CN102253174A - 一种受体显像剂标记的化学动力学研究的方法 - Google Patents
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Abstract
一种受体显像剂标记的化学动力学研究的方法,具体涉及一种NMDA受体显像剂99Tcm-N-ethyl-N2S2-Memantine标记的化学动力学研究的方法,属于放射性药物分析技术领域。本发明方法为在四组小瓶(每组3只)中分别加入0.02mL(1mg/mL)N-ethyl-N2S2-Memantine,0.08mL(40mg/mL)GH,0.05mL(10mg/mL)EDTA-2Na,0.035mL(2mg/mL)SnF2、0.8mL磷酸盐缓冲液(1mol/L,pH6.5)和37MBqNa99TcmO4,四组小瓶分别于70、80、90及100℃孵育反应,用毛细管分别于2,5,10,20,30,40和60min取样,用TLC法测定标记率,计算反应级数n、速率常数k、活化能Ea、半衰期t1/2。随反应温度升高,速率常数增大,半衰期缩短,表明提高反应温度能加快标记反应。
Description
技术领域
本发明一种受体显像剂标记的化学动力学研究的方法,具体涉及一种NMDA受体显像剂99Tcm-N-ethyl-N2S2-Memantine标记的化学动力学研究的方法,属于放射性药物分析技术领域。
背景技术
近年来,神经精神疾病在社会总负担中的排名已名列前茅,严重影响了人类的健康和社会发展。研究N-甲基-D-天冬氨酸受体(N-methy-D-aspatrate receptor,NMDA受体)与神经精神疾病的关系正成为目前研究的热点。NMDA受体作为主要的离子型谷氨酸受体,是一种受配体和膜电位双重调节的配体门控离子通道。NMDA受体有多个特殊的结合位点,如H+、Zn2+、Mg2+、非竞争性拮抗剂、谷氨酸、甘氨酸、多胺、氧化还原位点等,还可发生如磷酸化等修饰性改变。高钙电导是NMDA受体的特点之一,也是NMDA受体与Glu兴奋性神经毒性、触发突触长时程增强(long-term potentiation,LTP)效应、学习记忆形成机制密切相关的原因,NMDA受体是神经元突触可塑性及大脑皮质和海马神经元LTP的主要调控者。NMDA受体的过度激活引起兴奋性神经元持续去极化,导致Ca2+内流,胞内钙超载引起细胞死亡。这可能在神经疾病如帕金森病、老年痴呆症、亨廷顿、精神分裂症、疼痛、脑卒中等和精神疾病(如精神分裂症、双向情感障碍)等的发生发展过程中发挥着重要的作用[Lau C G, Zukin R S. NMDA receptor trafficking in synaptic plasticity and neuropsychiatric disorders.[J]. Nat Rev Neurosci, 2007, 8(6): 413-426. Labrie V, Lipina T, Roder J C. Mice with reduced NMDA receptor glycine affinity model some of the negative and cognitive symptoms of schizophrenia[J]. Psychopharmacology, 2008, 200(2): 217-230.]。核医学脑受体显像因其功能性、分子水平面等特征,具有其它检测手段无可替代的优势。通过NMDA受体显像剂检测神经系统中特定区域的NMDA受体的分布、数目(密度)和功能(亲和力)等变化,从分子水平上展现脑的生理、病理状态,对神经精神疾病作出早期诊断,并用于观察病情进展、指导合理用药以及疗效评价和预后判断,具有重要的理论和实用价值。
为此,我们以NMDA受体拮抗剂美金刚胺为先导化合物,自主设计和合成了一种新的美金刚胺衍生物1-N-[N-[2-(S-巯基乙基)]-N-[2-[N-[2-(S-巯基乙基)氨基]乙基]氨基乙基]氨基-3,5-二甲基金刚烷(N-ethyl-N2S2-Memantine)(已申请专利,申请号201010196575.7),该化合物保留了美金刚胺的活性基团,并连接一个S2N2基团以便与99Tcm螯合,在还原剂SnF2的作用下,以配体交换法用99Tcm标记获得99Tcm-N-ethyl-N2S2-Memantine。在标记探索过程中,通过对标记反应的化学动力学研究,进行标记条件的优化,获得放射性化学纯度在90%以上的99Tcm-N-ethyl-N2S2-Memantine,室温下放置6h后放射性化学纯度仍然高于90%,证明稳定性良好。
在研究中,我们依据化学动力学基本原理[傅献彩,沈文霞,姚天扬. 物理化学. 第四版. 北京:高等教育出版社,1990. 700-755.],设计和编制了适于研究放射性药物标记反应化学动力学的计算机软件,计算出反应级数、速率常数、反应活化能、半衰期等化学动力学参数,用以定量地研究标记反应和确定最佳标记条件。
发明内容
本发明的目的是建立标记反应研究的化学动力学方法,对进行自主制备的NMDA受体显像剂99Tcm-N-ethyl-N2S2-Memantine锝标记进行化学动力学研究。提供一种NMDA受体显像剂99Tcm-N-ethyl-N2S2-Memantine标记的化学动力学研究的方法。
本发明的技术方案:一种NMDA受体显像剂99Tcm-N-ethyl-N2S2-Memantine标记的化学动力学研究的方法,
(1)结合动力学实验数据的获得,计算标记率:
在每组3瓶的4组西林瓶中各加0.08mL 浓度为40mg/mL的葡庚糖酸钠GH溶液、0.05mL浓度为10mg/mL的乙二胺四乙酸二钠EDTA-2Na溶液、0.035mL 浓度为2mg/mL的SnF2盐酸溶液、0.02mL浓度为1mg/mL的N-ethyl-N2S2-Memantine的70%乙醇溶液、37MBq Na99TcmO4淋洗液、加pH=6.5的磷酸盐缓冲液(pH=6.5,Na2HPO4·12H2O和KH2PO4,1mol/L的磷酸调pH)至总体积为1mL,分别置于70、80、90、100℃的水浴中反应,并于2、5、10、20、30、40、60min分别用玻璃点样毛细管取样,点样于聚酰胺薄膜条进行层析,展开剂体积比为甲醇︰乙醚︰氨水=2︰5︰0.25,展开后,剪成10段,用γ-Counter测量生成的99Tcm-N-ethyl-N2S2-Memantine的计数(Rf=0.9~1.0),计算标记率;
(2)确定反应级数n:
用各温度、各时间点的结合动力学实验数据按下列公式计算各级反应速率常数,以其中方差最小的某级反应确定反应级数n;
一级反应,n=1,反应物A得产物:ln[a/(a-x)] = k1x;
二级反应,n=2,反应物A+反应物B得产物,a = b时:1/(a-x) – 1/a = k2t;
二级反应,n=2,反应物 A+反应物B得产物,a ≠ b时:1/(a-b)ln[b(a-x)/a(b-x)] = k2t;
三级反应,n=3,反应物A+反应物B+反应物C得产物,a = b = c时:
[1/(a-x)2– 1/a2]/2 = k3t;
零级反应,n=0:x = k0t;
式中:a为反应物A的起始浓度,b为反应物B的起始浓度,c为反应物C的起始浓度,k为反应速率常数,t为时间,x为t时刻产物浓度,n为反应级数;
并计算获得各温度下的速率常数k;
(3)温度对反应速率的影响:
根据各温度下的速率常数k,反映温度对反应速率的影响;
(4)反应活化能:
根据阿仑尼乌斯公式计算标记反应的活化能:
ln(k2 / k1) = (Ea/R)(1/T1 – 1/T2) 式中:Ea为反应活化能,T为绝对温度,R为里德堡常数:R=8.314 J/mol·K;
(5)半衰期
半衰期t1/2为反应物消耗一半所需时间,各级反应时间的半衰期可按下列公式计算:
一级反应:t1/2 = ln2/k1
二级反应:a = b时:t1/2 = 1/(k2a)
二级反应:a ≠ b时:t1/2 (A) ≠ t1/2 (B)
三级反应:a = b = c时:t1/2 = 3/(2k3a2)
零级反应:t1/2 = a / (2k0)。
本发明的有益效果:放射性药物的标记通常是采用一些常用的方法,99mTc的标记尤其如此。一般而言,具有反应速度较快、标记率较高等特点。因此,很少对其反应动力学进行深入的研究。但在有些药物尤其是新药的标记中,对药物性质尚不够了解,往往会由于动力学原因而被错误地认为标记不上放射性核素。更多遇到的情况是许多放射性药物的标记率总是难以提高到理想的程度,比如难以提高到大于90%以上,或者是标记率不稳定,时高时低,固然可能存在其他影响因素,但反应动力学是非常重要的原因之一。N-ethyl-N2S2-Memantine是我们设计研制的新化合物,对其理化性质尚有许多需要探索之处。尽管用N2S2作为螯合基团在其他放射性药物中有所应用,但由于各自分子结构不同,其与99Tcm的标记反应也就不尽相同。标记反应的化学动力学研究使我们对N-ethyl-N2S2-Memantine的99Tcm标记反应有了较为理性而深入的认识,能从理论高度来剖析标记反应的内在实质,从而指导我们的实验研究,少走弯路,事半功倍。所阐述的化学动力学研究方法和编制的计算机软件对于其他放射性药物的标记反应研究也是提供了有效手段。
在标记探索过程中,通过对标记反应的化学动力学研究,进行标记条件的优化,获得放射性化学纯度在90%以上的99Tcm-N-ethyl-N2S2-Memantine,室温下放置6h后放射性化学纯度仍然高于90%,证明稳定性良好。
具体实施方式
1、主要试剂
标记前体:1-N-[N-[2-(S-巯基乙基)]-N-[2-[N-[2-(S-巯基乙基)氨基]乙基]氨基乙基]氨基-3,5-二甲基金刚烷(1-N-[N-[2-(S-thioethyl)]-N-[2-[N-[2-(S-thioethyl)amino]ethyl]aminoethyl]amino-3,5-dimethyladamantane, N-ethyl-N2S2-Memantine),课题组自行设计、合成,并已申请专利,发明名称《一种N-乙基-N2S2-美金刚胺的制备方法》,申请号201010196575.7,由本单位江苏省原子医学研究所对外提供该产品。
氟化亚锡:北京百灵威公司。
乙二胺四乙酸二钠(EDTA-2Na):国药集团化学试剂公司。
葡庚糖酸钠(GH):江原制药厂。
其它试剂为国产分析纯。
聚酰胺薄膜:浙江省台州市路桥四甲生化塑料厂。
2、仪器
Wizard 1470γ-Counter:美国Perkin Elmer仪器公司。
pH300型pH计:上海天达仪器有限公司。
AC-2105型分析天平:德国Sartorius公司。
钼-锝发生器(Na99TcmO4):中核高通公司。
XW-80A型涡旋混合器:上海医科大学仪器厂。
玻璃点样毛细管:华西医科大学仪器厂。
3、结果
(1)结合动力学实验数据
表1 99Tcm-N-ethyl-N2S2-Memantine结合动力学的标记率%(x±SD,n=3)
(2)反应级数的确定
用各温度、各时间点的实验数据(表1)按(2)各个速率常数计算式计算零级、一级、二级、三级反应的速率常数,以速率常数方差最小方法确定反应级数为n = 1。
(3)速率常数计算结果
在计算反应级数的同时,计算得到不同温度和时间下的速率常数k1,结果列于表2。
表2 不同温度和时间下的速率常数k1(min-1)
(4)反应活化能计算结果
根据(3)各活化能计算式,计算得到反应温度为70、80、90、100℃时的平均反应活化能Ea分别为11.87、10.05、11.60、16.01(kJ·mol-1),总平均反应活化能为12.38(kJ·mol-1)。
(5)半衰期计算结果
根据(4)各半衰期计算式,计算得到反应温度为70、80、90、100℃时的半衰期t1/2分别为13.11、11.45、11.05、9.07 min。
4、讨论
核素标记反应是制备放射性药物极为重要的步骤。长期以来,人们对于标记反应实验研究的关注胜于对反应理论研究的关注、对于标记反应热力学的关注胜于对反应动力学的关注。比如,通常对某个化学分子或生物分子能否标上放射性核素、反应的程度如何(即标记率如何)这些属于热力学范畴的实验结果比较关注,很少从理论上去研究标记反应的焓、熵、自由能的变化,而这些物理量恰恰是决定标记反应能否进行的关键因素。对标记反应的动力学研究就更为欠缺,往往在标记不上放射性核素时,采用提高反应温度或配体交换法进行摸索。有些标记反应从实验结果看,似乎标记不上,但实际上可能是热力学上认为是可以反应的、而只是动力学上反应速度太慢,以至认为不能进行放射性核素标记,倘若进行动力学研究,观察温度对反应速率常数的影响等,就能找到正确的答案。有些标记反应在直接标记标不上时,则采用配体交换法有可能标上,其实质是降低了标记反应的活化能,使反应能快速进行。也有些标记反应实际上可不使用配体交换法,但被不必要地应用了配体交换法,引入了过渡配体,有时甚至导致错误地认为标记上了,但事实上可能只是生成了过渡配体与放射性核素的络合物,其实研究一下加入及不加入过渡配体时标记反应的活化能,就能知晓是否需要采用配体交换法。因此,深入进行标记反应的理论研究,就能达到事半功倍的效果。
在对NMDA受体显像剂N-ethyl-N2S2-Memantine进行锝标记时,起初我们在室温下用直接标记法进行标记,结果非常令人失望,看不出被标上的迹象;后将反应置于100℃水浴进行,或在室温下加入交换配体葡庚糖酸钠(GH),仍无济于事;最后,在加入GH和置于100℃水浴反应,并在各反应时间用玻璃点样毛细管取样、层析分离纯化,发现标记率随反应时间的延长而增高。于是启发我们对该标记反应进行化学动力学研究。
表1列出了不同温度下各反应时间的标记率的实验数据。由表1可见,在同一反应温度下,标记率随反应时间的延长而增高;还可见,在同一反应时间,标记率随反应温度的升高而增高。鉴于N-ethyl-N2S2-Memantine有很好的热稳定性,考虑到实验方便起见,可以将最适反应温度定为100℃、反应时间定为40~60min,此时标记率>95%,尽管在较低的反应温度如70℃时,相同的反应时间下已有很好的标记率(91.4%和95.4%)。然而值得指出的是,对于一些热稳定性较差的被标记物而言,温度因素是至关紧要的,此时动力学研究就显得尤为重要。
用表1实验数据按式计算各级反应速率常数,进而计算确定反应级数n为1。应当指出,严格地讲,该反应级数应该称为表观反应级数。99Tcm标记N-ethyl-N2S2-Memantine至少是一个双分子反应,而双分子反应至少是二级反应,但必须注意到在反应体系中,N-ethyl-N2S2-Memantine的摩尔数远远大于99Tcm的摩尔数,以至标记反应前后的N-ethyl-N2S2-Memantine浓度可近似视为不变。因此,在此情况下,表观反应级数为1提示真实反应实质上是个二级反应,亦即反应是个双分子基元反应,或者说反应是一分子的N-ethyl-N2S2-Memantine螯合一分子的99Tcm。
在确定反应级数的同时,已进行了反应速率常数的计算,结果列于表2。由表2可见,随着反应温度升高,速率常数增大,表明提高反应温度有利于加大反应速率。若用平均速率常数的对数(lnk)对反应温度的倒数(1/T,T为绝对温度)作图,呈现线性关系,拟合的线性方程为lnk = -1442/T + 1.2054,相关系数r = 0.9665。该结果附合阿仑尼乌斯公式中lnk 与1/T成线性关系的论证[傅献彩,沈文霞,姚天扬. 物理化学. 第四版. 北京:高等教育出版社,1990. 700-755.]。
反应活化能的大小决定了反应的难易程度,活化能越高,反应越难进行。一些热力学上认为能够进行的反应,在实验中却观察不到反应的发生,原因就是在于反应活化能太高,在所给的实验条件下,无法克服能垒而生成产物。所以常常需要提高反应温度以向反应体系提供能量,或者是在反应体系中加入辅助反应物质(如交换配体)或催化剂等来改变反应历程以降低反应活化能,使反应能够进行。我们采取加入交换配体GH和提高反应温度来降低反应活化能和向反应体系提供更大的能量。计算所得总平均反应活化能Ea为12.38(kJ·mol-1),表明在所择反应条件下,标记反应已不难进行,从而获得了较高的标记率。
半衰期t1/2表明了反应物消耗一半所需时间(注:此处半衰期t1/2并非放射性核素衰变的半衰期),计算得到反应温度为70、80、90、100℃时的半衰期t1/2分别为13.11、11.45、11.05、9.07 min。表明随着反应温度的提高,反应速度得以加快,因此,提高温度有利于反应的快速进行。
Claims (1)
1.一种NMDA受体显像剂99Tcm-N-ethyl-N2S2-Memantine标记的化学动力学研究的方法,其特征在于
(1)结合动力学实验数据的获得,计算标记率:
在每组3瓶的4组西林瓶中各加0.08mL 浓度为40mg/mL的葡庚糖酸钠GH溶液、0.05mL浓度为10mg/mL的乙二胺四乙酸二钠EDTA-2Na溶液、0.035mL 浓度为2mg/mL的SnF2盐酸溶液、0.02mL浓度为1mg/mL的N-ethyl-N2S2-Memantine的70%乙醇溶液、37MBq Na99TcmO4淋洗液、加pH=6.5的磷酸盐缓冲液至总体积为1mL,分别置于70、80、90、100℃的水浴中反应,并于2、5、10、20、30、40、60min分别用玻璃点样毛细管取样,点样于聚酰胺薄膜条进行层析,展开剂体积比为甲醇︰乙醚︰氨水=2︰5︰0.25,展开后,剪成10段,用γ-Counter测量生成的99Tcm-N-ethyl-N2S2-Memantine的计数,Rf=0.9~1.0,计算标记率;
(2)确定反应级数n:
用各温度、各时间点的结合动力学实验数据按下列公式计算各级反应速率常数,以其中方差最小的某级反应确定反应级数n;
一级反应,n=1,反应物A得产物:ln[a/(a-x)] = k1x;
二级反应,n=2,反应物A+反应物B得产物,a = b时:1/(a-x) – 1/a = k2t;
二级反应,n=2,反应物 A+反应物B得产物,a ≠ b时:1/(a-b)ln[b(a-x)/a(b-x)] = k2t;
三级反应,n=3,反应物A+反应物B+反应物C得产物,a = b = c时:
[1/(a-x)2– 1/a2]/2 = k3t;
零级反应,n=0:x = k0t;
式中:a为反应物A的起始浓度,b为反应物B的起始浓度,c为反应物C的起始浓度,k为反应速率常数,t为时间,x为t时刻产物浓度,n为反应级数;
并计算获得各温度下的速率常数k;
(3)温度对反应速率的影响:
根据各温度下的速率常数k,反映温度对反应速率的影响;
(4)反应活化能:
根据阿仑尼乌斯公式计算标记反应的活化能:
ln(k2 / k1) = (Ea/R)(1/T1 – 1/T2) 式中:Ea为反应活化能,T为绝对温度,R为里德堡常数:R=8.314 J/mol·K;
(5)半衰期
半衰期t1/2为反应物消耗一半所需时间,各级反应时间的半衰期按下列公式计算:
一级反应:t1/2 = ln2/k1
二级反应:a = b时:t1/2 = 1/(k2a)
二级反应:a ≠ b时:t1/2 (A) ≠ t1/2 (B)
三级反应:a = b = c时:t1/2 = 3/(2k3a2)
零级反应:t1/2 = a / (2k0)。
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Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
C06 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
C10 | Entry into substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
C02 | Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001) | ||
WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |
Application publication date: 20111123 |