JPH10507180A - Ｔｃ又はｒｅで放射性標識されたソマトスタチン類似体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 テクネチウム又はレニウム放射性核種で標識されたキレート−ヘキサペプチド錯体は、ソマトスタチン受容体を有する腫瘍の選択的検出又は治療に有用である。特に、式（Ｉ）（式中、Ｒ³は本明細書に定義の通りである）のヘキサペプチドは、Ｎ₃Ｓ₂キレートに結合し得且つ放射性核種で標識し得る。得られた錯体は、ある種の腫瘍のラジオイメージング剤として又は治療用放射性医薬品として有用である。

Description

【発明の詳細な説明】 ＴＣ又はＲＥで放射性標識されたソマトスタチン類似体 発明の背景 過去数年間に、種々のヒト腫瘍、例えば、下垂体腫瘍、神経内分泌系腫瘍、乳 房腫瘍、胃腸膵腫瘍及びそれらの転移部においてソマトスタチン受容体が高発現 することが証明された。それらの腫瘍のうちには、慣用の診断法では正確な位置 がつきとめにくい小型又は遅増殖性腫瘍が含まれている。 ソマトスタチン受容体のｉｎ ｖｉｔｒｏ視覚化は、放射性ヨウ素化ソマトス タチン類似体、例えば、［¹²⁵Ｉ−Ｔｙｒ¹¹］ソマトスタチン−１４〔Ｔａｙｌ ｏｒ，Ｊ．Ｅ．ら，Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ（１９８８）４３：４２１〕、又 は［¹²⁵Ｉ］２０４−０９０とも称される［¹²⁵Ｉ−Ｔｙｒ³］ＳＭＳ ２０１−９ ９５〔Ｒｅｕｂｉ，Ｊ．Ｃ．ら，Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓ．（１９８７）４０６：８ ９１；Ｒｅｕｂｉ，Ｊ．Ｃ．ら，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｅｎｄｏｃｒ．Ｍｅｔａｂ．（ １９８７）６５：１１２７；Ｒｅｕｂｉ，Ｊ．Ｃ．ら，Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ． （１９８７）４７：５５１；Ｒｅｕｂｉ，Ｊ．Ｃ．ら，Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ． （１９８７） ４７：５７５８〕を用いた腫瘍組織のオートラジオグラフィーにより行われてき た。 ソマトスタチンペプチドのなかには治療用又はｉｎ ｖｉｖｏ診断用に有用な ものもあるが、医療に一般に用いられている放射性アイソタイプの全てがキレー ト化又は標識しやすいものであったわけではない。発明の要旨 本発明によれば、合成ヘキサペプチドは、テクニチウム又はレニウムのような 検出可能成分に対する少なくとも１個のキレート化基を保有する二官能リガンド によりキレート化され、さらに、該キレート化は比較的温和な条件下に行われる 。 本発明に有用な合成ヘキサペプチドは、Ｔｅｔ．Ｌｅｔｔｅｒｓ，第３２巻： ３６，４６７５−４６７８ページ（１９９１）に開示されているものである。以 下の化合物が最も有用である： 〔式中、Ｒ³は、水素か、又は、ｔ−ブトキシカルボニル（ｔ−ｂｏｃ）、フル オレニルメトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）及びイソニコチニルオキシカルボニル （ｉ−Ｎｏｃ）からなる群から選択されるアミノ保護基である〕。 この化合物は、適切な結合部位に結合し得ると共に、放射性核種に結合し得る キレート基を含むという希有な性質を有している。Ｔｃ−ｍ９９、Ｉｎ−１１１ 、Ｒｅ−１８６又はＲｅ−１８８のような金属同位体は、イメージングに関して は、標準的なハロゲン同位体（Ｉ−１２３、Ｉ−１３１、Ｉ−１２５）より実質 的に優れているが、該金属同位体は、該ハロゲン同位体に比べてはるかにペプチ ドやタンパク質に結合しにくい。 合成ヘキサペプチドは、別発明（１９９４年１０月１３日出願のＡｔｔｏｒｎ ｅｙ Ｄｏｃｋｅｔ １９２１５，米特許出願第０８／３２２，８８１号）である Ｎ₃Ｓ₂キレート群によりキレート化し得る。このＮ₃Ｓ₂キレート（又はリガンド ）群は、以下の構造： 〔式中、Ｒは、水素、１〜４個の炭素原子を有する低級アルキル、又は低級アル キルカルボキシル（ここで、低級アルキルは１〜４個の炭素原子を有する）であ り； Ｒ¹は、水素、ｐ−低級アルキルオキシル（１〜４個の炭素原子）ベンジル（ 例えばｐ−メトキシルベンジル、トリチル）のような適当な保護基であるか、あ るいは、Ｒ¹とＲ¹が結合して、２つの「Ｓ」基間で結合を形成し； Ｒ²は、 であってよい遊離アミノ又はイソチオシアナート基であり； ｎ又はｍは独立に、１〜４の整数である〕 を有する。 これらのリガンドは、Ｒ¹とＲ¹が結合してジスルフィド結合を形成する環状ア プローチか、又はＲ¹及びＲ¹が水素若しくは保護基である場合開鎖アプローチを 用いて作成する。 環状アプローチでは、低級アルカノールのような適当な溶媒中還流下に、トリ ス（２−アミノエチル）アミンと適切なジチオ−ジアルデヒドとを反応させる。 場合によってその後で、環状アミンを第２級アミン基上で反応させて所望のＲ基 を得、次いで、トリエチルアミン及びジクロロメタン中で適切なＮ−ヒドロキシ スクシンイミドエステルと反応させて、Ｒ²がアミノ基である化合物を得、場合 によってその後で、チオホスゲンと反応させて、対応イソチオシアナート誘導体 を得る。 開鎖アプローチは、還流下に、ジエチレントリアミンを、順次、無水フタル酸 、ｐ−ニトロベンジルブロミド及び６Ｎ ＨＣｌと反応させて、適切なＮ′−（ ４−ニトロベンジル）−ビス−（２′−フタルイミドエチル）アミンを得、次い で、これにペンダント封鎖基を結合させ、所望ならその後で、アミノ基と反応さ せイソチオシアナートにするも のである。 次いで、Ｎ₃Ｓ₂リガンドを、メタノール性溶液中でグルコヘプトナート試薬（ 市販されている）のような放射性同位体と反応させ、４０−８０℃で１〜４時間 加熱することにより、適切な放射性同位体で標識し得る。あるいは、Ｎ₃Ｓ₂リガ ンドを適切なペプチド又はタンパク質と結合させ、次いで類似の手順を用いて放 射性標識してもよい。 従って、Ｎ₃Ｓ₂リガンドは、標識後にラジオイメージング剤として又は適切な 腫瘍を治療するための放射性医薬品として有用である。最初にリガンドをペプチ ド又はタンパク質と結合させる場合、ペプチド又はタンパク質のアミノ基と反応 させるために、先ずＲ²にイソチオシアナート基を導入し、その後で、適切な放 射性標識物質でキレート化する。 先に述べたように、リガンドを、所望の合成ヘキサペプチド、好ましくは： と結合させる。 好ましい放射性同位体は、レニウム又はテクネチウムのうちの１種、好ましく は、それぞれ、Ｒｅ−１８６又はＴｃ−ｍ９９である。 いかなる検出可能成分であってもよい他の放射性同位体を用いてもよい。検出 可能成分とは、治療法又はｉｎ ｖｉｖｏ診断法で検出可能な特性を示す任意の 成分、好ましくは、金属イオン、例えば、検出可能な放射線を放出する金属イオ ンか又はＮＭＲ緩和特性に影響を与え得る金属イオンを意味する。 適当な検出可能金属イオンには、例えば、ＣＡＴスキャン（コンピューター体 軸断層撮影法）に用いられるような、重金属成分又は希土類金属イオン、常磁性 金属イオン、例えば、Ｇｄ³⁺、Ｆｅ³⁺、Ｍｎ²⁺及びＣｒ²⁺、蛍光金属イオン、例 えば、Ｅｕ³⁺、及び放射性核種、例えば、γ線放出放射性核種、β線放出放射性 核種、α線放出放射性核種、ポジトロン放出放射性核種（例えば、⁶⁸Ｇａ）が含 まれる。 本発明の化合物は、標準テストにより示されるように、常磁性金属イオン、γ 線放出金属イオン又はポジトロン放出放射性核種との錯体を形成する場合には、 例えば、特定 の（ペプチド）受容体陽性腫瘍及びその転移部を視覚化するためのイメージング 剤として、また、α線若しくはβ線放射性核種との錯体を形成する場合には、（ ペプチド）受容体陽性腫瘍及びその転移部のｉｎ ｖｉｖｏ治療用の放射性医薬 品として有用である。 ラジオイメージングする器官又は系に特異的な放射性同位体を選択する。例え ば、過去数年間に、種々のヒト腫瘍、例えば、下垂体腫瘍、中枢神経系腫瘍、乳 房腫瘍、胃腸膵腫瘍及びそれらの転移部においてソマトスタチン受容体が高発現 することが証明された。それらの腫瘍のうちには、慣用の診断法では正確な位置 がつきとめにくい小型又は遅増殖性腫瘍が含まれているが、ソマストスタチンの ｉｎ ｖｉｔｒｏ視覚化は、放射性ヨウ素化ソマトスタチン類似体を用いた腫瘍 組織のオートラジオグラフィーによって行われてきた。 イメージング剤として用いる場合、本発明の化合物は、非経口的に、好ましく は静脈内に、例えば注射用溶剤又は懸濁剤の形態で、好ましくは一回の注射で投 与し得る。適切な用量は、例えば、的確なキレート化リガンド及び用いられる検 出可能成分、例えば放射性核種のタイプに応じて 異なるのは勿論である。注射に適当な用量は、当業界では公知のフォトスキャン 手順によりイメージングし得る範囲である。０．１〜５０ｍＣｉ、好ましくは０ ．１〜３０ｍＣｉ、より好ましくは０．１〜２０ｍＣｉの放射能を有する用量で 投与するのが有利であろう。望ましい用量範囲は、用いられるγ線放出放射性核 種に応じて、０．１〜５０ｍＣｉ、好ましくは０．１〜３０ｍＣｉ、例えば、３ 〜１５ｍＣｉのγ線放出放射性核種で標識した化合物１〜２００μｇであろう。 腫瘍形成部位に該化合物が豊富であるかどうかは、対応するイメージング法に 従い、例えば、それぞれ好ましくはコンピューター支援された、スキャナー、γ 線カメラ、回転式γ線カメラ；ＰＥＴスキャナー（ポジトロン放出断層撮影）； ＭＲＩ装置又はＣＡＴスキャン装置のような核医学イメージング器具を用いて調 べることができる。 本発明の化合物は、ペプチド受容体陽性腫瘍及びその転移部のｉｎ ｖｉｖｏ 治療を要する患者の治療にも用い得、該治療は、該患者に、治療上有効量の該化 合物を投与することを含む。 本発明の治療法を実施する際に用いられる用量は、例え ば、治療すべき特定の症状、例えば、腫瘍の大きさ、用いられる特定の化合物、 例えば、腫瘍における該化合物の半減期、並びに、所望の療法に応じて異なるこ とは勿論である。一般に、該用量は、各器官に対する放射能分布及び検出された 標的の取り込み量に基づいて計算する。例えば、該化合物は、１日当たり、体重 １ｋｇにつき、０．１〜３ｍＣｉ、例えば、１〜３ｍＣｉ、好ましくは、１〜１ ．５ｍＣｉの放射能を有する用量範囲で投与し得る。１日当たりの望ましい用量 範囲は、体重１ｋｇにつき、０．１〜３ｍＣｉ、例えば、０．１〜１．５ｍＣｉ のα線又はβ線放出放射性核種で標識されたリガンド１〜２００μｇであり、該 用量を１日に４回までの用量に分割して投与するのが便宜的である。 これらの化合物は、慣用の経路で、特に非経口的に、例えば、注射用溶剤又は 懸濁剤の形態で投与し得る。該化合物は、注入、例えば、３０〜６０分かけた注 入により投与するのも有利である。腫瘍が形成された部位によっては、該化合物 を、腫瘍部位のできるだけ近くに、例えば、カテーテルを介して投与し得る。投 与モードは、用いられる化合物の解離速度及び分泌速度に応じて選択し得る。 これらの化合物は、遊離形態でも、慣用的に製造し得且つ遊離化合物と同程度 の活性を示す塩のような医薬上許容し得る形態でも投与し得る。 本発明の方法に用いる化合物は、患者に投与する直前に調剤するのが好ましい 。即ち、所望の検出可能な金属イオン、特に、所望のα線、β線又はγ線放射性 核種による放射性標識を投与の直前に実施する。 さらに、該化合物は、下垂体、胃腸膵、中枢神経系、乳房、前立腺、卵巣又は 結腸の腫瘍、小型細胞肺ガン、パラガングリオーマ、神経芽腫、褐色細胞腫、髄 様甲状腺ガン、骨髄腫などやその転移部、またリンパ腫のような腫瘍のイメージ ング又は治療に適している。 本発明は、他の態様により、 （ｉ）遊離形態若しくは医薬上許容し得る塩形態の本発明の放射性標識化合物と 共に、１腫以上の医薬上許容し得る担体若しくは希釈剤を含む医薬組成物；又は （ii）遊離形態若しくは医薬上許容し得る塩形態の本発明のキレート−ペプチド 化合物と共に、１腫以上の医薬上許容し得る担体若しくは希釈剤を含む医薬組成 物 を提供する。 そのような組成物は慣用的に製造し得る。 本発明の組成物は、キレート−ペプチド化合物と金属イオンの混合についての 説明書、及び得られた放射性標識化合物の投与についての説明書を添えた別々の パッケージとして提供し得る。該組成物は、ツインパック形態、即ち、別々の単 位用量のリガンドと検出可能な金属イオンとを含む１つのパッケージとして、両 成分の混合及び得られた生成物の投与についての説明書を添えて提供してもよい 。該単位剤形は希釈剤又は担体を含んでいてもよい。 実験 材料及び方法 ：特に断りのない限り、全ての反応は、オーブン乾燥したフラスコ 中、アルゴン雰囲気下に、室温で、磁気攪拌しながら実施した。有機溶媒は、抽 出後にＭｇＳＯ₄で脱水、濾過し、ロータリーエバポレーター上で減圧下に除去 した。試薬用溶媒、出発物質及び重水素化溶媒は、Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉ ｃａｌ Ｃｏ．（Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ，ＷＩ）から購入し、それ以上精製せずに 用いた。 Ｂｒｕｋｅｒ Ｍｏｄｅｌ ＡＭ ５００、ＡＭ ４００、及びＡＭ ３００で¹Ｈ ＮＭＲスペクトルを得た。試料をＣＤＣｌ₃、ＭｅＯＤ₄又はＤＭＳＯ−ｄ₆に溶 解し、内部 基準として溶媒即ちテトラメチルシラン共鳴を用い、化学シフトはδ値で表した 。多重度は、ｓ（一重項）、ｄ（二重項）、ｔ（三重項）、ｑ（四重項）及びｍ （多重項）として表す。共鳴線の相対ピーク高は多重度に従って整数で表す。¹³ Ｃ ＮＭＲスペクトルは、７５．５ＭＨｚ(7)Ｂｒｕｋｅｒ ＡＭ−３００分光計 で記録し、各炭素原子の置換度は、完全デカップリング及びＤＥＰＴ構成１３５ °パルス系列実験により測定した。¹³Ｃの場合、炭素及びプロトン信号は、ヘテ ロ相互作用実験により決定した。 赤外（ＩＲ）スペクトル（溶液セル−溶媒としてＣＤＣｌ₃）をＰｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ ６８１赤外スペクトル分光光度計で記録した。融点は、Ｔｈｏｍａ ｓ Ｈｏｏｖｅｒ毛管融点測定装置で測定したが、補正はしていない。質量分析 （ＭＳ）は、Ｆｉｎｎｉｇａｎ ４５００単一四重極質量分析計を用い、ＣＩ（ メタンガス）又はＦＡＢモードで記録し、Ｏｎｅｉｄａ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｓｅ ｒｖｉｃｅｓ，Ｉｎｃ．（Ｗｈｉｔｅｓｂｏｒｏ，ＮＹ）に従って行った。フラ ッシュクロマトグラフィーは、固定相としてＭｅｒｃｋ シリカゲル６０（２３ ０−４００メッシュ）を用い、以下の溶媒：メタノール（Ｍ）、塩化メチレン（ Ｃ）、 水酸化アンモニウム（Ｈ）を用い、実質的に文献１に記載のように実施した。第１部 ：Ｎ₃Ｓ₂キレートへの環状アプローチ Ｎ₃Ｓ₂−イソチオシアナート（１１）ＴＰＰＢＩの合成 ３，３，１３，１３−テトラメチル−１，２−ジチア−５，８，１１−トリアザ シクロトリデカン−８−イル−エタンアミン（４） 丸底フラスコに、トリス（２−アミノエチル）−アミン（１）（９８９ｍｇ， ６．７６ｍｍｏｌ）、参考文献（２ｂ）に従って調製したα，α′−ジチオジイ ソブチルアルデヒド（２）（１，３８０ｍｇ，６．６９ｍｍｏｌ）及びエタノー ル（２００ｍｌ）を装入した。混合物を室温で１．５時間攪拌し、次いで、３時 間還流させた。冷却後、揮発性物質を真空除去して、ガラス固体として粗ジイミ ン３を得た。ジイミン３の¹Ｈ ＮＭＲ分析により、７．５８ｐｐｍに集中した３ つの単重項（１７：６７：１７）を得、イミンの形成を確認した。 還流エタノール（２００ｍｌ）中の粗ジイミン３に、ホ ウ水素化ナトリウム（１．３４６ｇ，３５．５８ｍｍｏｌ）を２部にわけ、３． ５時間かけて加えた。反応混合物を合計１７時間還流させ、アセトン（１００ｍ ｌ）を加えて、過剰な試薬を破壊した。冷却後、溶媒を真空除去し、水を加え、 生成物を５％ＭｅＯＨ／ＣＨ₂Ｃｌ₂で抽出した。有機層を脱水（ＭｇＳＯ₄）、 濾過、真空濃縮して、黄色油状物を得た。該油状物を、８２．５％ Ｃ／１５． ０％ Ｍ／２．５％ Ｈを用いるフラッシュクロマトグラフィーにかけ、薄黄色の 粘性油状物としてアミン４（１．２６８ｇ，収率５９．５％）を得た。¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃中）：δ２．８３（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ，Ｎ−Ｃ Ｈ₂ＣＨ₂−ＮＨ₂），２．７２（ｓ，４Ｈ，２Ｎ−ＣＨ₂−Ｃ−Ｓ），２．７０（ ｍ，４Ｈ，２Ｎ−ＣＨ₂ＣＨ₂−ＮＨ），２．５８（ｍ，４Ｈ，２Ｎ−ＣＨ₂−Ｃ Ｈ₂−ＮＨ），２．５０（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ，Ｎ−ＣＨ₂ＣＨ₂−ＮＨ₂） ，１．７３（広幅ｓ，４Ｈ，４ＮＨ），１．３３（ｓ，１２Ｈ，４ＣＨ₃−Ｃ− Ｓ）ｐｐｍ。¹³Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃中）：５９．２（ｔ，２ＮＨ−ＣＨ₂−Ｃ −Ｓ），５６．６（ｔ，Ｎ−ＣＨ₂ＣＨ₂−ＮＨ₂），５４．５（ｔ，２Ｎ−ＣＨ₂ ＣＨ₂−ＮＨ）， ５０．５（ｓ，２ＣＨ₃−Ｃ−Ｓ），４７．４（ｔ，２Ｎ−ＣＨ₂ＣＨ₂−ＮＨ） ，３９．６（ｔ，Ｎ−ＣＨ₂ＣＨ₂−ＮＨ₂），２７．４（ｑ，４ＣＨ₃−Ｃ−Ｓ） ｐｐｍ。ＭＳ（ｍ／ｚ，ＣＩ）：３２１（１００，Ｍ⁺＋１）。ＩＲ（ＣＤＣｌ₃ ）：３３５０，２９４０，２８２０，１４５５，１３６０，１１２０ｃｍ^-1。 ３，３，１３，１３−テトラメチル−１，２−ジチア−５，８，１１−トリアザ シクロトリデカン−８−イル−（２′−Ｎ−フタロイル）−エタンアミン（５） 丸底フラスコに、アミン４（１１１．２ｍｇ，０．３４７ｍｍｏｌ）、Ｎ−カ ルボエトキシフタルイミド（１０８．３ｍｇ，０．４９４ｍｍｏｌ）及びジクロ ロメタン（１０ｍｌ）を装入した。反応混合物を室温で１時間攪拌し、溶媒を真 空除去した。残渣を、９０％ Ｃ／９．５％ Ｍ／０．５％ Ｈを用いるフラッシ ュクロマトグラフィーにかけ、黄色っぽい油状物としてフタレート５（１１９． ２ｍｇ，７６．３％）を得た。¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃中）：δ７．８６（ｍ，２Ｈ，Ｈ₂及びＨ₅−Ａｒ），７ ．７１（ｍ，２Ｈ，Ｈ₃及びＨ₄− Ａｒ），３．８４（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ，Ｎ−ＣＨ₂ＣＨ₂−ＮＰｈｔｈ） ，２．８１（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ，Ｎ−ＣＨ₂ＣＨ₂−ＮＰｈｔｈ），２． ６９（ｍ，４Ｈ，２Ｎ−ＣＨ₂ＣＨ₂−ＮＨ），２．６６（ｍ，４Ｈ，２Ｎ−ＣＨ₂ ＣＨ₂−ＮＨ），２．５９（ｓ，４Ｈ，２Ｎ−ＣＨ₂−Ｃ−Ｓ），１．８７（広 幅ｍ，２Ｈ，２ＮＨ），１．２３（ｓ，１２Ｈ，４ＣＨ₃−Ｃ−Ｓ）ｐｐｍ。¹³ Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃中）：１６８．１（ｓ，２ＣＯ），１３３．７（ｄ，Ｃ₃ 及びＣ₄−Ａｒ），１３１．９（ｓ，Ｃ₁及びＣ₆−Ａｒ），１２３．３（ｄ，Ｃ₂ 及びＣ₅−Ａｒ），５８．７（ｔ，２ＮＨ−ＣＨ₂−Ｃ−Ｓ），５３．９（ｔ，２ Ｎ−ＣＨ₂ＣＨ₂−ＮＨ），５２．８（ｔ，Ｎ−ＣＨ₂ＣＨ₂−ＮＰｈｔｈ），５０ ．２（ｓ，２ＣＨ₃−Ｃ−Ｓ），４７．６（ｔ，２Ｎ−ＣＨ₂ＣＨ₂−ＮＨ），３ ５．８（ｔ，Ｎ−ＣＨ₂ＣＨ₂−ＮＰｈｔｈ），２７．３（ｑ，４ＣＨ₃−Ｃ−Ｓ ）ｐｐｍ。ＭＳ（ｍ／ｚ，ＣＩ）：４５１（１００，Ｍ⁺＋１）。ＩＲ（ＣＤＣ ｌ₃）：３４００，２９５０，２８１０，１７７０，１７０５，１４６５，１３ ９５ｃｍ^-1。 ３，３，５，１１，１３，１３−ヘキサメチル−１，２−ジチア−５，８，１１ −トリアザシクロトリデカン−８−イル−エタンアミン（７） 丸底フラスコに、フタレート５（７７５．７ｍｇ，１．７２ｍｍｏｌ）、ギ酸 （１０ｍｌ，２６５ｍｍｏｌ）及びホルムアルデヒド（水中３７重量％，１５ｍ ｌ，２００ｍｍｏｌ）を装入した。反応混合物を２０時間還流させ、次いで、冷 却し、溶媒を真空除去した。固体残渣に１０％ＫＯＨ溶液を加え、化合物を５％ ＭｅＯＨ／ＣＨ₂Ｃｌ₂で抽出した。有機溶媒を脱水（ＭｇＳＯ₄）、濾過、真空 濃縮して、粘性油状物として粗な６を得た。 丸底フラスコに、粗６、ヒドラジン一水和物（１ｍｌ，２０．６ｍｍｏｌ）及 びエタノール（４０ｍｌ）を加えた。反応混合物を２０時間還流させ、次いで冷 却した。溶媒を真空除去し、水を加え、残渣を５％ＭｅＯＨ／ＣＨ₂Ｃｌ₂で抽出 した。有機溶媒を脱水（ＭｇＳＯ₄）、濾過、真空濃縮して、黄色っぽい粘性油 状物を得た。粗生成物を、８０％ Ｃ／１９．５％ Ｍ／１．０％ Ｈを用いるフ ラッシュクロマトグラフィーにかけ、薄黄色の油状物としてジメチルテトラアミ ン７（３７５ｍｇ，４からの全収率６２． ４％）を得た。¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃中）：δ２．７８（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ，Ｎ−Ｃ Ｈ₂ＣＨ₂−ＮＨ₂），２．７２（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，４Ｈ，２Ｎ−ＣＨ₂ＣＨ₂ −ＮＣＨ₃），２．６３（ｓ，４Ｈ，２Ｎ−ＣＨ₂−Ｃ−Ｓ），２．６０（ｔ，Ｊ ＝５．５Ｈｚ，４Ｈ，２Ｎ−ＣＨ₂ＣＨ₂−ＮＣＨ₃），２．４２（ｔ，Ｊ＝５． ９Ｈｚ，２Ｈ，Ｎ−ＣＨ₂ＣＨ₂−ＮＨ₂），２．３６（ｓ，６Ｈ，２ＮＣＨ₃）， １．７７（広幅ｓ，２Ｈ，ＮＨ₂），１．２８（ｓ，１２Ｈ，４ＣＨ₃−Ｃ−Ｓ） ｐｐｍ。¹³Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃中）：６７．２（ｔ，２Ｎ−ＣＨ₂−Ｃ−Ｓ） ，５７．９（ｔ，２Ｎ−ＣＨ₂ＣＨ₂−ＮＣＨ₃），５５．６（ｔ，Ｎ−ＣＨ₂ＣＨ₂ −ＮＨ₂），５２．１（ｔ，２Ｎ−ＣＨ₂ＣＨ₂−ＮＣＨ₃），５１．３（ｓ，２ ＣＨ₃−Ｃ−Ｓ），４５．１（ｑ，２ＮＣＨ₃），３９．５（ｔ，Ｎ−ＣＨ₂ＣＨ₂ −ＮＨ₂），２７．４（ｑ，４ＣＨ₃−Ｃ−Ｓ）ｐｐｍ。ＭＳ（ｍ／ｚ，ＣＩ）： ３４９（１００，Ｍ⁺＋１）。ＩＲ（ＣＤＣｌ₃）：２９６０，２８００，１４５ ５，１３５５，１３１０，１１００ｃｍ^-1。 ４−アミノ−Ｎ−［２−（３，３，５，１１，１３，１３−ヘキサメチル−１， ２−ジチア−５，８，１１−トリアザシクロ−トリデカン−８−イル）エチル］ ベンズアミド（１０） 丸底フラスコに、ジメチルテトラアミン７（５１４．９ｍｇ，１．４８ｍｍｏ ｌ）、ｔＢｏｃ−ｐ−アミノベンゾイル Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドエステ ル（８）（４９３．８ｍｇ，１．４８ｍｍｏｌ，参考文献３に従って調製）、ト リエチルアミン（０．２１ｍｌ，１．５１ｍｍｏｌ）及びジクロロメタン（４０ ｍｌ）を装入した。反応混合物を室温で１２時間攪拌し、溶媒を真空除去して、 粗な９を得た。 丸底フラスコに、粗９、ジクロロメタン（１０ｍｌ）及びトリフルオロ酢酸（ １０ｍｌ）を加え、得られた混合物を室温で１時間攪拌した。溶媒を真空除去し 、残渣を、９４．５％ Ｃ／５．０％ Ｍ／０．５％ Ｈを用いるフラッシュクロ マトグラフィーにかけて精製し、黄白色の固体としてアニリン１０（３４５．８ ｍｇ，ジメチルテトラアミン７からの全収率５０．８％）を得た。¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃中）：δ７．６５（ｄ，Ｊ＝８． ６Ｈｚ，２Ｈ，Ｈ₂及びＨ₆−Ａｒ），６．８７（広幅ｓ，１Ｈ，ＮＨ−ＣＯ）， ６．６７（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ，Ｈ₃及びＨ₅−Ａｒ），３．９５（ｓ，２ Ｈ，ＮＨ₂），３．４９（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ，Ｎ−ＣＨ₂ＣＨ₂−ＮＣＯ ），２．７４（ｍ，４Ｈ，２Ｎ−ＣＨ₂ＣＨ₂−ＮＣＨ₃），２．６５（ｍ，４Ｈ ，２Ｎ−ＣＨ₂ＣＨ₂−ＮＣＨ₃），２．６１（ｓ，４Ｈ，２Ｎ−ＣＨ₂−Ｃ−Ｓ） ，２．５３（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ，Ｎ−ＣＨ₂ＣＨ₂−ＮＣＯ），２．３０ （ｓ，６Ｈ，２ＮＣＨ₃），１．２９（ｓ，１２Ｈ，４ＣＨ₃−Ｃ−Ｓ）ｐｐｍ。¹³ Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃中）：１６７．１（ｓ，ＮＨＣＯ），１４９．６（ｓ， Ｃ₁−Ａｒ），１２８．６（ｄ，Ｃ₃及びＣ₅−Ａｒ），１２３．９（ｓ，Ｃ₄−Ａ ｒ），１１３．９（ｄ，Ｃ₂及びＣ₆−Ａｒ），６７．２（ｔ，Ｎ−ＣＨ₂−Ｃ− Ｓ），５７．６（ｔ，２Ｎ−ＣＨ₂ＣＨ₂−ＮＣＨ₃），５３．７（ｔ，Ｎ−ＣＨ₂ ＣＨ₂−ＮＨＣＯ），５３．４（ｓ，２ＣＨ₃−Ｃ−Ｓ），５１．４（ｔ，２Ｎ− ＣＨ₂ＣＨ₂−ＮＣＨ₃），４５．０（ｑ，２ＮＣＨ₃），３７．０（ｔ，Ｎ−ＣＨ₂ ＣＨ₂−ＮＨＣＯ），２７．２（ｑ，４ＣＨ₃−Ｃ−Ｓ）ｐｐｍ。ＭＳ（ｍ／ｚ ，ＦＡＢ）：４６８．２（１００，Ｍ⁺ ＋１）。ＩＲ（ＣＤＣｌ₃）：３４０５，２９６０，２８００，１６２０，１４ ９５，１２８０，１１００，８３５ｃｍ^-1。 ４−イソチオシアナート−Ｎ−［２−（３，３，５，１１，１３，１３−ヘキサ メチル−１，２−ジチア−５，８，１１−トリアザシクロトリデカン−８−イル ）エチル］ベンズアミド（１１）［ＴＰＰＢＩ］ アニリン１０（５３．３ｍｇ，０．１１４ｍｍｏｌ）及びジクロロメタン（５ ｍｌ）を含有する丸底フラスコに、ジクロロメタン中のチオホスゲン（０．６０ ｍｌ，０．１２０ｍｍｏｌ）の０．２００７Ｍ溶液を加えた。不均一反応混合物 を室温で１時間攪拌し、溶媒を真空除去して、赤みがかった固体としてイソチオ シアナート１１（６７．８ｍｇ，１１６％）を得た。¹ Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆中）：δ８．８８（広幅ｓ，１Ｈ，ＮＨ−ＣＯ）， ７．９９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ，Ｈ₂及びＨ₆−Ａｒ），７．５４（ｄ，Ｊ ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ，Ｈ₃及びＨ₅−Ａｒ），３．４９（ｍ，２Ｈ，Ｎ−ＣＨ₂Ｃ Ｈ₂−ＮＣＯ），３．４０（ｍ，８Ｈ，２Ｎ−ＣＨ₂ ＣＨ₂−ＮＣＨ₃），３．０１（ｓ，４Ｈ，２Ｎ−ＣＨ₂−Ｃ−Ｓ），２．８９（ ｓ，６Ｈ，２ＮＣＨ₃），２．７１（ｍ，２Ｈ，Ｎ−ＣＨ₂ＣＨ₂−ＮＣＯ），１ ．４５（ｓ，１２Ｈ，４ＣＨ₃−Ｃ−Ｓ）ｐｐｍ。ＭＳ（ｍ／ｚ，ＣＩ）：５１ ０（１００，Ｍ⁺＋１）。ＩＲ（ＣＤＣｌ₃）：３４００，２９６０，２１００， １６４０，１６００，１５４５，１５００，１４７０，１３００ｃｍ^-1。 Ｓｏｍａｔｏｓｃａｎ（Ｆｍｏｃ）ＴＰＰＢＩ（１３）の調製 ５ｍｌ容量のＲｅａｃｔｉ−Ｖｉａｌ（Ｐｉｅｒｃｅ）中で、重炭酸／リン酸 緩衝液（０．２Ｍ，ｐＨ８．２，１００μｌ，調製直後）を加えながら、Ｓｏｍ ａｔｏｓｃａｎ−Ｆｍｏｃ（１２）［シクロ（Ｔｒｐ−Ｌｙｓ（Ｆｍｏｃ）−Ｖ ａｌ−Ｌｙｓ−ＮＭｅ−Ｐｈｅ−Ｔｙｒ）］（１．９７ｍｇ，１．５１５μｍｏ ｌ）、ＴＰＰＢＩ（１１）（８．４ｍｇ，１６．４９５μｍｏｌ）及びＤＭＦ（ ４００μｌ）を攪拌した。不均一溶液をＨＰＬＣでモニターし、室温で４時間撹 拌した。溶媒を真空除去し、残渣を１Ｎ ＨＣｌ（３００μｌ）とＭｅＯＨ（１ ００μｌ）に分配した。該溶液 を、３０％→１００％勾配のアセトニトリル：水（０．１％ＴＦＡを含む）を用 いるＨＰＬＣ（Ｈａｍｉｌｔｏｎ ＰＲＰ−１ １２−２０μｍ分取カラム ２５ ０×２１．５ｍｍ）に４０分（流速１２ｍｌ／分）かけて精製し、純粋Ｓｏｍａ ｔｏｓｃａｎ（Ｆｍｏｃ）−ＴＰＰＢＩ（１３）（Ｒ_t＝２０．６４分）を得た 。 ＭＳ（Ｅｌｅｃｔｒｏｓｐｒａｙ，Ｈｙｐｅｒｍａｓｓ）７９９．４（ｚ＝２） ；化合物の質量：計算値＝１５９６．８；実測値＝１５９７．８。第２部 ：Ｎ₃Ｓ₂キレートへの非環状アプローチ 非環状ジメルカプトアニシジンアリールイソチオシアナートの合成 開鎖Ｎ₃Ｓ₂−アリールイソチオシアナート（２１）の合成ビス（２′−フタルイ ミドエチル）アミン（１５） これは、参考文献４に従って調製した。 無水フタル酸（３２ｇ，０．２２ｍｏｌ）を３３３ｍｌの温クロロホルムに溶 解し、混合物を濾過してフタル酸^* を除去した。クロロホルム（６４ｍｌ）に溶解したジエチレントリアミン１４（ ７．９７ｇ，０．０７７ｍｏｌ）の溶液を、５０℃の温度に維持した無水フタル 酸混合物にゆっくり（５０分かけて）加えた。添加終了後、温度を１１０℃に上 げた。次いで、反応混合物を４８時間攪拌し、ゆっくり濃縮した。次いで、濃縮 溶液を活性炭で処理した。減圧下に溶媒を蒸発させて、３１．８ｇの黄色固体を 回収した。該固体を、順次、エーテル、エタノールですり砕き、次いで、塩化メ チレンに溶解した。塩化メチレン溶液を１０％炭酸ナトリウム（３×５００ｍｌ ）、水及び飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで脱 水、濾過、減圧下に蒸発乾涸して、薄黄色の固体（１４．４７ｇ，５２％）を得 た。該生成物の一部（４．４５ｇ）を、溶離系として塩化メチレン、酢酸エチル 及びトリエチルアミン（７９／２０／１）を用いるフラッシュクロマトグラフィ ーにかけて精製し、２．７９８ｇのビス（フタルイミドエチル）アミン（１５） を得た。^* ６．９６ｇのフタル酸を回収した。¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃中）：δ７．７０（ｍ，８Ｈ，Ｈ−Ａｒ（ｐｈｔｈ）） ，３．７７（ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，４Ｈ， −ＮＨ（−ＣＨ₂−ＣＨ₂−ＮＰｈｔｈ）₂），２．９５（ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，４Ｈ ，−ＮＨ（−ＣＨ₂−ＣＨ₂−ＮＰｈｔｈ）₂），１．４１（広幅，１Ｈ，−ＮＨ （−ＣＨ₂−ＣＨ₂−ＮＰｈｔｈ）₂）ｐｐｍ。ＩＲ（ＣＤＣｌ₃／ＮａＣｌ中）： ３４６０（Ｎ−Ｈ，ｗ，ｓｅｃ−アミン），２９４０−２８２０（Ｃ−Ｈ），１ ７７０−１７１０（Ｃ＝Ｏ，Ｐｈｔｈ），１４６５，１４２５，１３９０，１３ ６０，１１８５，１０３５ｃｍ^-1。ＭＳ（ＥＩ；ｍ／ｚ）：３６３（０．４，Ｍ⁺ ），３６４（４，Ｍ⁺＋１），２１６（３，Ｍ⁺−Ｐｈｔｈ），２０４（１８） ，２０３（１００，Ｍ⁺−（Ｐｈｔｈ−ＣＨ₂°）），１７４（５７，Ｐｈｔｈ− ＣＨ₂−ＣＨ₂ ⁺），１６０（５），１４７（６），１３０（１２）、５６（６） 。 Ｎ′−（４−ニトロベンジル）ビス（２′−フタルイミドエチル）アミン（１６ ） （参考文献４参照）２５０ｍｌ容量の丸底フラスコ中で、水酸化カリウム（１ ．６ｇ，２８ｍｍｏｌ）を温エタノール（１００ｍｌ）に溶解した。該エタノー ル性溶液に、ビス（２′−フタルイミドエチル）アミン（１５）（１０． ０２ｇ，２８ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を磁気攪拌し、２時間半還流させた後、 ｐ−ニトロベンジルブロミド（５．９５ｇ，２８ｍｍｏｌ；１当量）を加えた。 反応混合物をさらに１６時間加熱還流させ、次いで、温濾過した。得られた固体 を無水エタノールで洗浄し、真空乾燥して、７．４４１ｇ（５４％）の白色固体 （ｐ−ニトロベンジルビスフタルイミド）を得た。濾液を減圧下に蒸発させて、 ８．１９ｇの黄色固体を得た。この残渣を、溶離剤として塩化メチレン−メタノ ール（９８／２）系を用いるフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル：４０ ０ｇ）にかけて精製し、３．１３ｇ（２３％）の所望生成物を得た。アルキル化 反応により、１０．５７１ｇのＮ′−（４−ニトロベンジル）ビス（２′−フタ ルイミドエチル）アミン（１６）を得た。¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃中）：δ７．７０（ｍ，１０Ｈ，Ｈ−Ａｒ（Ｐｈｔｈ） ＋ο（Ｈ）−Ａｒ−ＮＯ₂），７．２０（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ，ｍ（Ｈ）−Ａ ｒ−ＮＯ₂），３．７５（ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，４Ｈ，−ＮＨ（−ＣＨ₂−ＣＨ₂−Ｎ Ｐｈｔｈ）₂），３．７１（ｓ，２Ｈ，−Ｎ−ＣＨ₂−Ａｒ−ＮＯ₂），２．８０ （ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，４Ｈ，− ＮＨ（−ＣＨ₂−ＣＨ₂−ＮＰｈｔｈ）₂）ｐｐｍ。ＭＳ（ＥＩ；ｍ／ｚ）：４９ ８（１，Ｍ⁺），４９９（０．６，Ｍ⁺＋１），３６２（１，Ｍ⁺−°ＣＨ₂Ａｒ− ＮＯ₂），３３９（３２，Ｍ⁺＋１−（Ｐｈｔｈ−ＣＨ₂ ^●）），３３８（１００ ，Ｍ⁺−（Ｐｈｔｈ−ＣＨ₂ ^●）），３２４（２，Ｍ⁺−（Ｐｈｔｈ−ＣＨ₂−ＣＨ₂ ^● ）），１７４（５８，Ｐｈｔｈ−ＣＨ₂−ＣＨ₂ ⁺），１７３（４２），１６５ （６），１６３（８），１６１（６），１６０（４３），１４９（１２），１３ ６（２４），１３０（１２），１０６（２１），１０５（１２），１０４（１７ ），９０（２２），８９（１８），７８（２３），７７（２１），７６（１２） 。Ｎ′−（４−ニトロベンジル）ビス（２′−フタルイミドエチル）アミンの加水 分解 冷却器を備えた２５０ｍｌ容量の丸底フラスコに、Ｎ′−（４−ニトロベンジ ル）ビス（２′−フタルイミドエチル）アミン（１６）（２．８０ｇ，５．６２ ｍｍｏｌ）及び６Ｎ塩酸（１５０ｍｌ）を導入した。反応混合物を攪拌し、２３ 時間還流させた。溶液を氷浴で冷却し、濾過した。濾液をエーテル（３×１００ ｍｌ）で洗浄し、真空脱水し て、黄色泡状物（２．１７ｇ）を得た。残渣を水（１０ｍｌ）に溶解し、該溶液 のｐＨを、１Ｎ 水酸化ナトリウム溶液（２５ｍｌ）で塩基性とした。次いで、 混合物を塩化メチレン（３×７５ｍｌ）で抽出した。有機抽出物を合わせ、硫酸 マグネシウムで脱水、濾過、蒸発乾涸して、薄いオレンジ色（経時的に暗赤色に 変化）の油状物としてＮ′−（４−ニトロベンジル）ビス（２′−アミノエチル ）アミン（１７）１．３４７ｇを得た。 注：ｐ−ニトロベンジルトリアミン（１７）は、短期間の場合は、アルゴン不活 性雰囲気下に暗所で貯蔵する。長期にわたる貯蔵の場合は、該化合物を塩酸塩の 形態で維持する方がよい。¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃中）：δ８．１３（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ，ο（Ｈ）− Ａｒ−ＮＯ₂），７．４６（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ，ｍ（Ｈ）−Ａｒ−ＮＯ₂）， ３．６５（（ｓ，２Ｈ，−Ｎ−ＣＨ₂−Ａｒ−ＮＯ₂），２．７４（ｔ，Ｊ＝６Ｈ ｚ，４Ｈ，−Ｎ（−ＣＨ₂−ＣＨ₂−ＮＨ₂）₂），２．５０（ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，４ Ｈ，−Ｎ（−ＣＨ₂−ＣＨ₂−ＮＨ₂）₂），１．４３（広幅ｓ，４Ｈ，−Ｎ（−Ｃ Ｈ₂−ＣＨ₂−ＮＨ₂）₂））ｐｐｍ。ＩＲ（フィルム）：３３７０ −３２９０（Ｎ−Ｈ，−ＮＨ₂），２９４０−２８００（Ｃ−Ｈ），１６０５（ Ｃ＝Ｃ，Ａｒ），１５１０（Ｎ＝Ｏ，Ａｒ），１４５０，１３４０（Ｎ＝Ｏ，Ａ ｒ），１１０５，１０１０，８５０（Ｃ−Ｎ，Ａｒ−ＮＯ₂），７３０ｃｍ^-1。 Ｎ′−４−アミノベンジル−ジエチレントリアミン（１８） これは、参考文献４に従って調製した。¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃中）：δ７．０８（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ，Ｈ₃及び Ｈ₅−Ａｒ），６．６４（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ，Ｈ₂及びＨ₆−Ａｒ），３ ．６２（広幅ｓ，２Ｈ，Ａｒ−ＮＨ₂），３．４８（ｓ，２Ｈ，Ｎ−ＣＨ₂−Ａｒ ），２．７４（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，４Ｈ，２Ｎ−ＣＨ₂ＣＨ₂−ＮＨ₂），２． ５０（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，４Ｈ，２Ｎ−ＣＨ₂ＣＨ₂−ＮＨ₂），１．５２（広 幅ｓ，４Ｈ，２ＮＨ₂）ｐｐｍ。 Ｎ，Ｎ″−ビス［２−（（４−メトキシベンジル）チオ）−２−メチル−プロピ オニル］−Ｎ′−（４−アミノベンジル）−ジエチレントリアミン（２０） エタノール（２０ｍｌ）に溶解したアニリン１８（２３０ｍｇ，１．１０ｍｍ ｏｌ，調製直後のもの）の溶液に、ジクロロメタン（１０ｍｌ）に溶解した２− ［（ｐ−メトキシ−ベンジル）チオ］−２−メチルプロピオン酸クロリド１９（ １．３３ｇ，５．１０ｍｍｏｌ，参考文献５に従って調製）の溶液を１５分かけ て加えた。得られた溶液を４８時間攪拌し、溶媒を真空除去し、１Ｎ ＮａＯＨ を加え、生成物をＣＨ₂Ｃｌ₂で抽出した。有機層を水で洗浄し、脱水（ＭｇＳＯ₄ ）、濾過、真空濃縮して、赤色油状物を得た。該油状物を、５％ＭｅＯＨ／Ｃ Ｈ₂Ｃｌ₂を用いるフラッシュクロマトグラフィーにかけ、黄色油状物としてアニ リン２０（１２６ｍｇ，収率１７．５％）を得た。¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃中）：δ７．１５（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，４Ｈ，２Ｈ₃及 びＨ₅−Ａｒ−ＯＣＨ₃），７．０７（ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ，Ｈ₃及びＨ₅− Ａｒ−ＮＨ₂），７．０７（ｍ，２Ｈ，２ＮＨＣＯ），６．７８（ｄ，Ｊ＝８． ６Ｈｚ，４Ｈ，２Ｈ₂及びＨ₆−Ａｒ−ＯＣＨ₃），６．５８（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈ ｚ，２Ｈ，Ｈ₂及びＨ₆−Ａｒ−ＮＨ₂），３．７４（ｓ，６Ｈ，２ＣＨ₃Ｏ），３ ．７２ （広幅ｓ，２Ｈ，ＮＨ₂），３．６５（ｓ，４Ｈ，２Ｓ−ＣＨ₂−Ａｒ），３．４ ９（ｓ，２Ｈ，Ｎ−ＣＨ₂−Ａｒ），３．２４（ｑ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，４Ｈ，２ Ｎ−ＣＨ₂ＣＨ₂−ＮＨＣＯ），２．５５（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，４Ｈ，２Ｎ−Ｃ Ｈ₂ＣＨ₂−ＮＨＣＯ），１．５０（ｓ，１２Ｈ，４ＣＨ₃−Ｃ−Ｓ）ｐｐｍ。¹³ Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃中）：δ１７４．６（ｓ，２ＮＣＯ），１５８．９（ｓ， ２Ｃ₁−Ａｒ−ＯＣＨ₃），１４６．０（ｓ，Ｃ₁−Ａｒ−ＮＨ₂），１３０．２（ ｄ，Ｃ₃及びＣ₅−Ａｒ−ＮＨ₂＋２Ｃ₃及びＣ₅−Ａｒ−ＯＣＨ₃），１２９．６（ ｓ，２Ｃ₁及びＣ₄−Ａｒ−ＯＣＨ₃），１２９．１（ｓ，Ｃ４−Ａｒ−ＮＨ₂）， １１５．４（ｄ，Ｃ₂及びＣ₆−Ａｒ−ＮＨ₂），１１４．３（ｄ，２Ｃ₂及びＣ₆ −Ａｒ−ＯＣＨ₃），５８．３（ｔ，Ｎ−ＣＨ₂−Ａｒ），５５．５（ｑ，２ＣＨ₃ Ｏ），５３．０（ｔ，２Ｎ−ＣＨ₂ＣＨ₂−ＮＨＣＯ），５０．３（Ｓ，２Ｓ− Ｃ−ＣＨ₃），３７．８（ｔ，２Ｎ−ＣＨ₂ＣＨ₂−ＮＨＣＯ），３４．４（ｔ， ２Ｓ−ＣＨ₂−Ａｒ），２７．１（ｑ，４ＣＨ₃−Ｃ−Ｓ）ｐｐｍ。ＭＳ（ｍ／ｚ ，ＦＡＢ）：６５３．５（１００，ＭＨ⁺）。ＩＲ（ＣＤＣｌ₃）：３３８０，３ ０００，２９３０，２８３５，１６６５，１ ５１０，１２４５，１１９５，１１７５，１０３５ｃｍ^-1。 Ｎ，Ｎ″−ビス［２−（（４−メトキシベンジル）チオ）−２−メチル−プロピ オニル］−Ｎ′−（４−イソチオシアナートベンジル）−ジエチレントリアミン （２１） アニリン２０（５５．７ｍｇ，０．０８５３ｍｍｏｌ）及びジクロロメタン（ ５ｍｌ）を充填した丸底フラスコに、ジクロロメタン中のチオホスケン（０．４ ２ｍｌ，０．０８４５ｍｍｏｌ）の０．２０１１Ｍ溶液を加えた。不均一反応混 合物を室温で１時間撹拌し、溶媒を真空除去して、茶色の固体としてイソチオシ アナート２１（６８．９ｍｇ，１１６％）を得た。¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃中）：δ７．７２（ｍ，２Ｈ，２ＮＨＣＯ），７．６５ （ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ，Ｈ₂及びＨ₆−Ａｒ−ＮＣＳ），７．２５（ｔ，Ｊ ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ，Ｈ₃及びＨ₅−Ａｒ−ＮＣＳ），７．１７（ｄ，Ｊ＝８．５ Ｈｚ，４Ｈ，２Ｈ₃及びＨ₅−Ａｒ−ＯＣＨ₃），６．８０（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ ，４Ｈ，２Ｈ₂及びＨ₆−Ａｒ−ＯＣＨ₃），４．１４（ｓ，２Ｈ，Ｎ−ＣＨ₂−Ａ ｒ）， ３．７７（ｓ，６Ｈ，２ＣＨ₃Ｏ），３．７０（ｓ，４Ｈ，２Ｓ−ＣＨ₂−Ａｒ） ，３．５８（ｍ，４Ｈ，２Ｎ−ＣＨ₂ＣＨ₂−ＮＨＣＯ），３．０１（ｍ，４Ｈ， ２Ｎ−ＣＨ₂ＣＨ₂−ＮＨＣＯ），１．５３（ｓ，１２Ｈ，４ＣＨ₃−Ｃ−Ｓ）ｐ ｐｍ。ＩＲ（ＣＤＣｌ₃）：３３００，２９３０，２０８０，１６５５，１６０ ５，１５１０，１２４５，１１７０，１０３０ｃｍ^-1。第３部 ：非環状ジメルカプトアニシジンアルキルイソチオ シアナートの合成 開鎖Ｎ₃Ｓ₂−アルキルアニシジン２６の合成 Ｎ，Ｎ−ビス（２−アミノエチル）−Ｎ′−ｔ−ブチル−オキシカルボニル−１ ，２−エタンジアミン（２２） ＣＨ₂Ｃｌ₂（３００ｍｌ）に溶解したトリス（２−アミノエチル）アミン（１ ）（１９．５ｇ，１３３．６ｍｍｏｌ）の溶液をドライアイス−アセトン浴中で −７８℃に冷却しながら、該溶液に、ＣＨ₂Ｃｌ₂（１００ｍｌ）中のジ−ｔ−ブ チルジカーボネート（１４．６ｇ，６６．９ｍｍ ｏｌ）を３０分かけてゆっくり加えた。反応混合物を室温までゆっくり温め、１ ８時間攪拌した。１Ｎ ＮａＯＨを加え、有機層を脱水（ＭｇＳＯ₄）、濾過、真 空濃縮して、薄黄色の油状物としてアミン２２（９．０７ｇ，５５％）を得た。¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃中）：δ５．６２（広幅ｍ，１Ｈ，ＮＨ−ＣＯ），３． １８（ｍ，２Ｈ，Ｎ−ＣＨ₂ＣＨ₂−ＮＣＯ），２．９８（ｍ，４Ｈ，２Ｎ−ＣＨ₂ ＣＨ₂−ＮＨ₂），２．８０（ｍ，４Ｈ，２Ｎ−ＣＨ₂ＣＨ₂−ＮＨ₂），２．５７ （ｍ，２Ｈ，Ｎ−ＣＨ₂ＣＨ₂−ＮＨＣＯ），２．５７（ｍ，４Ｈ，２ＮＨ₂）， １．４４（ｓ，９Ｈ，３ＣＨ₃−Ｃ−Ｏ）ｐｐｍ。ＭＳ（ｍ／ｚ，ＣＩ）：２４ ７（１００，ＭＨ⁺）。ＩＲ（ＣＤＣｌ₃）：３２８０，２９６５，２８１５，１ ６９５，１５００，１１６５，９０５，７３０ｃｍ−１。 Ｎ，Ｎ″−ビス［２−（（４−メトキシベンジル）チオ）−２−メチル−プロピ オニル］−Ｎ′−［２−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル）アミノエチル］−ジエ チレントリアミン（２３） ＣＨ₂Ｃｌ₂（２５ｍｌ）に溶解したｔＢｏｃ誘導体２２（５５５．３ｍｇ，２ ．２５ｍｍｏｌ）の溶液を０℃に冷却しながら、該溶液に、ジクロロメタン（１ ０ｍｌ）中の２−［（ｐ−メトキシベンジル）チオ］−２−メチルプロピオン酸 クロリド１９（１．５４ｇ，６．８５ｍｍｏｌ，参考文献５に従って調製）を５ 分かけて加えた。得られた溶液を室温に温め、１２時間攪拌した。溶媒を真空除 去し、１Ｎ ＮａＯＨを加え、生成物をＣＨ₂Ｃｌ₂で抽出した。有機層を水で洗 浄、脱水（ＭｇＳＯ₄）、濾過、真空濃縮して、黄色油状物を得た。該油状物を 、５％ＭｅＯＨ／ＣＨ₂Ｃｌ₂を用いるフラッシュクロマトグラフィーにかけ、黄 色油状物としてｔＢｏｃ誘導体２３（９３８ｍｇ，収率６０．２％）を得た。¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃中）：δ７．１６（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，４Ｈ，２Ｈ₃及 びＨ₅−Ａｒ−ＯＣＨ₃），７．０７（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ，２ＮＨ−ＣＯ ），６．８１（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，４Ｈ，２Ｈ₂及びＨ₆−Ａｒ−ＯＣＨ₃）， ４．９８（広幅ｓ，１Ｈ，ＮＨ−ＣＯ），３．７７（ｓ，６Ｈ，２ＣＨ₃Ｏ）， ３．６３（ｓ，４Ｈ，２Ｓ−ＣＨ₂−Ａｒ），３．１７（ｍ，６Ｈ，３Ｎ−ＣＨ₂ ＣＨ₂−ＮＨＣＯ），２．５６（ｍ，６Ｈ，３Ｎ−ＣＨ₂ＣＨ₂−ＮＨＣＯ），１ ．５３（ｓ，１２Ｈ，４ＣＨ₃−Ｃ−Ｓ），１．４２（ｓ，９Ｈ，３ＣＨ₃−Ｃ− Ｏ）ｐｐｍ。ＭＳ（ｍ／ｚ，ＣＩ）：６９１（９，ＭＨ⁺）。ＩＲ（ＣＤＣｌ₃） ：３３８０，２９７０，２９３０，２８３０，１７００，１６５０，１５００， １２４５，１１７０，１０３０，８３０ｃｍ^-1。 Ｎ，Ｎ″−ビス［２−（（４−メトキシベンジル）チオ）−２−メチル−プロピ オニル］−Ｎ′−（２−アミノエチル）−ジエチレントリアミン（２４） ＣＨ₂Ｃｌ₂（３０ｍｌ）に溶解した２３（８５８．３ｍｇ，１．２４ｍｍｏｌ ）の５０％ＴＦＡ溶液を室温で１時間攪拌した。溶媒を真空除去し、１Ｎ Ｎａ ＯＨを加え、生成物をＣＨ₂Ｃｌ₂で抽出した。有機層を水で洗浄、脱水（ＭｇＳ Ｏ₄）、濾過、真空濃縮して、黄色油状物を得た。該油状物を、９０．５％ Ｃ／ ９．５％ Ｍ／０．５％ Ｈを用いるフラッシュクロマトグラフィーにかけ、黄色 油状物としてアミン２４（７３４ｍｇ，収率９５．１％）を得た。¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃中）：δ７．２５（ｍ，２Ｈ，２ ＮＨ−ＣＯ），７．１６（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，４Ｈ，２Ｈ₃及びＨ₅−Ａｒ−Ｏ ＣＨ₃），６．８１（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，４Ｈ，２Ｈ₂及びＨ₆−Ａｒ−ＯＣＨ₃ ），３．７７（ｓ，６Ｈ，２ＣＨ₃Ｏ），３．６９（ｓ，４Ｈ，２Ｓ−ＣＨ₂−Ａ ｒ），３．２３（ｑ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，４Ｈ，２Ｎ−ＣＨ₂ＣＨ₂−ＮＨＣＯ）， ２．７２（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ，Ｎ−ＣＨ₂ＣＨ₂−ＮＨ₂），２．５４（ ｍ，６Ｈ，Ｎ−ＣＨ₂ＣＨ₂−ＮＨ₂＋２Ｎ−ＣＨ₂ＣＨ₂−ＮＨ−ＣＯ），１．６ ０（広幅ｓ，２Ｈ，ＮＨ₂），１．５２（ｓ，１２Ｈ，４ＣＨ₃−Ｃ−Ｓ）ｐｐｍ 。¹³Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃中）：δ１７４．３（ｓ，２ＮＨ−ＣＯ），１５８． ３（ｓ，２Ｃ₁−Ａｒ−ＯＣＨ₃），１２９．６（ｄ，２Ｃ₂及びＣ₆−Ａｒ−ＯＣ Ｈ₃），１２８．９（ｓ，２Ｃ₄−Ａｒ−ＯＣＨ₃），１１３．６（ｄ，２Ｃ₃及び Ｃ₅−Ａｒ−ＯＣＨ₃），５４．８（ｑ，２ＣＨ₃Ｏ），５４．２（ｔ，Ｎ−ＣＨ₂ ＣＨ₂−ＮＨ₂），５３．６（ｔ，２Ｎ−ＣＨ₂ＣＨ₂−ＮＨＣＯ），４９．４（ｓ ，２Ｓ−Ｃ−ＣＨ₃），３８．５（ｔ，２Ｎ−ＣＨ₂ＣＨ₂−ＮＨＣＯ），３７． ６（ｔ，Ｎ−ＣＨ₂ＣＨ₂−ＮＨ₂），３３．６（ｔ，２Ｓ−ＣＨ₂−Ａｒ），２６ ．４（ｑ，４ＣＨ₃−Ｃ−Ｓ） ｐｐｍ。ＭＳ（ｍ／ｚ，ＣＩ）：５９１（３１，ＮＨ⁺）。ＩＲ（ＣＤＣｌ₃）： ３７７０，２９３０，２８３０，１６５５，１５１０，１２４５，１１７０，１ ０３０，８３０ｃｍ^-1。 Ｎ，Ｎ″−ビス［２−（（４−メトキシベンジル）チオ）−２−メチル−プロピ オニル］−Ｎ′−（２−イソチオシアノエチル）−ジエチレントリアミン（２５ ） アニリン２４（２８．８ｍｇ，０．０４８７ｍｍｏｌ）及びジクロロメタン（ １０ｍｌ）を含有する丸底フラスコに、ジクロロメタン中のチオホスゲン（０． ２２ｍｌ，０．０５０９ｍｍｏｌ）の０．２２１１Ｍ溶液を加えた。不均一反応 混合物を室温で１時間攪拌し、溶媒を真空除去した。この粗生成物を、１００％ ＥｔＯＡｃを用いるフラッシュクロマトグラフィーにかけ、透明な油状物として イソチオシアナート２５（１８．９ｍｇ，収率６１．３％）を得た。¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃中）：δ７．１７（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，４Ｈ，２Ｈ₃及 びＨ₅−Ａｒ−ＯＣＨ₃），７．０７（ｍ，２Ｈ，２ＮＨ−ＣＯ），６．８２（ｄ ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，４Ｈ，２Ｈ₂及びＨ₆−Ａｒ−ＯＣＨ₃），３．７ ８（ｓ，６Ｈ，２ＣＨ₃Ｏ），３．７０（ｓ，４Ｈ，２Ｓ−ＣＨ₂−Ａｒ），３． ４９（Ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ，Ｎ−ＣＨ₂ＣＨ₂−ＮＣＳ），３．２１（ｑ， Ｊ＝６．２Ｈｚ，４Ｈ，２Ｎ−ＣＨ₂ＣＨ₂−ＮＨＣＯ），２．７８（ｔ，Ｊ＝５ ．９Ｈｚ，２Ｈ，Ｎ−ＣＨ₂ＣＨ₂−ＮＣＳ），２．５８（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ， ４Ｈ，２Ｎ−ＣＨ₂ＣＨ₂−ＮＨＣＯ），１．５４（ｓ，１２Ｈ，４ＣＨ₃−Ｃ− Ｓ）ｐｐｍ。ＭＳ（ｍ／ｚ，ＣＩ）：６３３（２５，ＭＨ⁺）。 ＩＲ（ＣＤＣｌ₃）：３３７０，２９５０，２９２０，２８５０，２１００，１ ７２０，１６５５，１６１０，１５１０，１２４５，１１７０，１０３０，８３ ０ｃｍ^-1。 Ｎ，Ｎ″−ビス［２−（（４−メトキシベンジル）チオ）−２−メチル−プロピ オニル］−Ｎ′−（２−［［［４−メトキシフェニル）アミノ］チオキソメチル ］アミノエチル］−ジエチレントリアミン（２６） イソチオシアナート２５（１８．９ｍｇ，０．０２９８６ｍｍｏｌ）、トリエ チルアミン（７．２６ｍｇ，０．０７１７５ｍｍｏｌ）、アニシジン（６．９ｍ ｇ，０．０５６０２ｍｍｏｌ）及びＣＨＣｌ₃（１５ｍｌ）の溶液を３ 時間還流させ、溶媒を真空除去した。この粗生成物を、１００％ＥｔＯＡｃを用 いるフラッシュクロマトグラフィーにかけ、透明な油状物としてアニシジン誘導 体２６（１９．８ｍｇ，収率８７．６％）を得た。¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃中）：δ８．１７（広幅ｓ，１Ｈ，ＮＨ−ＣＳ−ＮＨ− Ａｒ），７．２８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ，Ｈ₂及びＨ₆−Ａｒ−Ｎ），７． １５（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，４Ｈ，２Ｈ₃及びＨ₅−Ａｒ−ＯＣＨ₃），７．０６ （広幅ｓ，１Ｈ，ＮＨ−ＣＳ−ＮＨ−Ａｒ），７．０６（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ， ２Ｈ，２ＮＨ−ＣＯ），６．９０（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ，Ｈ₃及びＨ₅−Ａ ｒ−Ｎ），６．８２（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，４Ｈ，２Ｈ₂及びＨ₆−Ａｒ−ＯＣＨ₃ ），３．７９（ｓ，３Ｈ，ＣＨ₃Ｏ−Ａｒ−Ｎ），３．７７（ｓ，６Ｈ，２ＣＨ₃ Ｏ−Ａｒ−ＣＨ₂），３．６７（ｓ，４Ｈ，２Ｓ₂−ＣＨ₂−Ａｒ），３．６１（ ｑ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，２Ｈ，Ｎ−ＣＨ₂ＣＨ₂−ＮＨＣＳ）、３．１４（ｑ，Ｊ＝ ６．２Ｈｚ，４Ｈ，２Ｎ−ＣＨ₂ＣＨ₂−ＮＨＣＯ），２．６９（ｔ，Ｊ＝５．６ Ｈｚ，２Ｈ，Ｎ−ＣＨ₂ＣＨ₂−ＮＨＣＳ），２．５２（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，４ Ｈ，２Ｎ−ＣＨ₂ＣＨ₂−ＮＨ−ＣＯ），１．５１（広幅 ｓ，１２Ｈ，４ＣＨ₃−Ｃ−Ｓ）ｐｐｍ。¹³Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃中）：δ１８ １．９（ｓ，Ｎ−ＣＳ−Ｎ），１７５．２（ｓ，２ＮＨ−ＣＯ），１５８．８（ ｓ，３Ｃ₁−Ａｒ−ＯＣＨ₃），１３０．０（ｓ，Ｃ₁−Ａｒ−Ｎ），１３０．０ （ｄ，２Ｃ₂及びＣ₆−Ａｒ−ＯＣＨ₃），１２９．２（ｓ，２Ｃ₄−Ａｒ−ＯＣＨ₃ ），１２７．０（ｄ，Ｃ₂及びＣ₆−Ａｒ−Ｎ），１１４．５（ｄ，Ｃ₃及びＣ₅ −Ａｒ−Ｎ），１１４．２（ｄ，２Ｃ₃及びＣ₅−Ａｒ−ＯＣＨ₃），５５．４（ ｑ，３ＣＨ₃Ｏ），５４．４（ｔ，２Ｎ−ＣＨ₂ＣＨ₂−ＮＨＣＯ），５２．９（ ｔ，Ｎ−ＣＨ₂ＣＨ₂−ＮＨＣＳ），５０．１（ｓ，２Ｓ−Ｃ−ＣＨ₃），４２． ８（ｔ，Ｎ−ＣＨ₂ＣＨ₂−ＮＨＣＳ），３８．３（ｔ，２Ｎ−ＣＨ₂ＣＨ₂−ＮＨ ＣＯ），３４．２（ｔ，２Ｓ−ＣＨ₂−Ａｒ），２８．３（ｑ，４ＣＨ₃−Ｃ−Ｓ ）ｐｐｍ。ＭＳ（ｍ／ｚ，ＦＡＢ）：７５６（４．２，Ｍ⁺）。ＩＲ（ＣＤＣｌ₃ ）：３３２０，２９６０，１７２０，１６５５，１５１０，１２９０，１２４５ ，１０３０ｃｍ^-1。第４部 ：Ｎ₃Ｓ₂キレートの標識 非環状ジメルカプト−Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリス（２−アミノエチル）アミンの合成 Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（３，３，５，１１，１３，１３−ヘキサメチル−１， ２−ジチア−５，８，１１−トリアザ−シクロトリデカン−８−イル）エチルア ミン（２７） ⁶ の調製 ２５ｍｌ容量の丸底フラスコ中の２−(３，３，１３，１３−テトラメチル− １，２−ジチア−５，８，１１−トリアザ−シクロトリデカン−８−イル)エチ ルアミン４（２０２．６ｍｇ，０．６３ｍｍｏｌ）に、濃ギ酸（４ｍｌ）及び３ ７％ホルムアルデヒド溶液（３．７ｍｌ）を加えた。混合物を加熱還流し、２５ 時間攪拌した。次いで、溶液を室温に冷却し、エーテル（５０ｍｌ）で３回抽出 した。２７％水酸化アンモニウムを加えて水性層を塩基性（〜１０−１１）とし 、塩化メチレン（４×５０ｍｌ）で抽出した。有機層を、順次、水（５０ｍｌ） 及び飽和塩化ナトリウム溶液（２×５０ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウム で脱水、濾過した。溶媒を真空除去し、黄色油状物として１７６ｍｇ（７４％） のテトラメチル化テトラアミンジスル フィド２７を得た。粗生成物を、溶離剤として塩化メチレン、メタノール及び水 酸化アンモニウム（８４．５／１５／０．５）の混合物を用いるフラッシュクロ マトグラフィーにかけて精製し、純粋なＮ，Ｎ−ジメチル−２−（３，３，５， １１，１３，１３−ヘキサメチル−１，２−ジチア−５，８，１１−トリアザ− シクロトリデカン−８−イル）エチルアミン２７（１０８ｍｇ）を回収した。 Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（３，３，５，１１，１３，１３−ヘキサメチル−１， ２−ジチア−５，８，１１−トリアザ−シクロトリデカン−８−イル）エチルア ミン（２７） ¹ Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃中）：δ２．７１（ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，４ Ｈ，−Ｎ−ＣＨ₂−ＣＨ₂−Ｎ（ＣＨ₃）−），２．６４（ｓ，４Ｈ，−Ｎ−ＣＨ₂ −Ｃ（ＣＨ₃）₂−Ｓ−），２．６２（ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，４Ｈ，−Ｎ−ＣＨ₂−Ｃ Ｈ₂−Ｎ（ＣＨ₃）−），２．５２（ｍ，２Ｈ，−ＣＨ₂−ＣＨ₂−Ｎ（ＣＨ₃）₂） ，２．４６（ｍ，２Ｈ，−ＣＨ₂−ＣＨ₂−Ｎ（ＣＨ₃）₂），２．３７（ｓ，６Ｈ ，−ＣＨ₂−Ｎ（ＣＨ₃）−ＣＨ₂−），２．２５（ｓ，６Ｈ，−ＣＨ₂−ＣＨ₂− Ｎ（ＣＨ₃）₂），１．２８（ｓ，１２ Ｈ，−Ｓ−Ｃ（ＣＨ₃）₂−）ｐｐｍ。¹³Ｃ ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃中） ：δ７４．８，６７．７，５７．６，５７．２，５３．９，５１．７，５１．３ ，４５．９，４５．１，２６．９ｐｐｍ。ＭＳ（ＥＩ；ｍ／ｚ）：３７６（４， Ｍ⁺），３７７（２，Ｍ⁺＋１），３７８（０．６，Ｍ⁺＋２），３１８（１，Ｍ⁺ −（（ＣＨ₃）₂Ｎ−ＣＨ₂°）），２６２（３），２５５（１），２４６（１） ，１８７（７），１５６（９），１４４（８），１３３（９），１３０（１６） ，１１３（１７），１０１（２７），９９（２１），９８（１２），７２（３２ ），７１（２８），７０（４２），５８（１００），５６（１３），５５（１３ ），４３（３１），４２（３８）。 Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（３，３，５，１１，１３，１３−ヘキサメチル−１， ２−ジチア−５，８，１１−トリアザ−シクロトリデカン−８−イル）エチルア ミン（２７） ⁶ の還元 ガス送込み装置、磁気攪拌棒、栓及びドライアイス冷却器を備えた５０ｍｌ容 量の三首フラスコに、１８．９ｍｇ（０．５μｍｏｌ）のテトラメチル化テトラ アミンジスル フィド（２７）を導入した。冷却器にアセトンとドライアイスを充填し、フラス コの内容物をドライアイス浴で冷却した。次いで、フラスコに、約２５ｍｌの量 までアンモニア液を導入した。溶液を数分攪拌し、３６ｍｇ（１．６ｍｍｏｌ） のナトリウムを加えた。混合物を３０分間攪拌し、塩化アンモニウム（１７２ｍ ｇ）を慎重に加えた。次いで、冷却浴を除去して、アンモニアを蒸発させた。白 色の残渣を４５ｍｌのＭｉｌｌｉ−Ｑ水で溶かし、濃塩酸を加えて、溶液のｐＨ を１とした。混合物をエーテル（３×５０ｍｌ）で抽出し、３７％水酸化アンモ ニウムを加えて、混合物のｐＨを約９とした。塩基性溶液をエーテル（５０ｍｌ ）で４回抽出した。有機層を合わせ、順次、水（１×３０ｍｌ）、ブライン（２ ×３０ｍｌ）で洗浄した。エーテル性層を無水硫酸マグネシウムで脱水、濾過し た。次いで、溶媒を減圧下に除去して、黄色油状物１６ｍｇを得た。該油状物を そのまま用いてＴｃ−ｍ９９−テクネチウム標識実験を行った。 注：この油状物をＨＰＬＣで分析すると、該油状物が、２．５／１の割合の２種 の成分：出発物質と還元化合物からなる混合物であることが判明した。分析に用 いたＨＰＬＣ条 件は以下の通りであった：１０→５０％勾配のアセトニトリル（０．１％ＴＦＡ を含む）を用いたＨａｍｉｌｔｏｎ ＰＲＰ−Ｉ １０μｍ 分析カラムで４０分 ；保持時間：テトラメチルテトラアミンジスルフィド＝７．７３分；テトラメチ ルテトラアミンジチオール＝２１．５５分。 Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（３，３，５，１１，１３，１３−ヘキサメチル−１， ２−ジチア−５，８，１１−トリアザ−シクロトリデカン−８−イル）エチルア ミンを還元して得られた混合物のＴｃ−ｍ９９−テクニチウム標識 実験Ａ ： １．５ｍｌ容量のプラスチック円錐バイアルに、Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（３ ，３，５，１１，１３，１３−ヘキサメチル−１，２−ジチア−５，８，１１− トリアザ−シクロトリデカン−８−イル）エチルアミンを還元して得られた混合 物のメタノール性溶液（〜２μｇ／μｌ）を３０μｌ、０．１ｍｌのＴｃ−ｍ９ ９−テクネチウムグルコヘプトネート（１ｍｌの過^99mテクネチウム酸ナトリウ ムを用いてＦＲＯＳＳＴＩＭＡＧＥ ＧＬＵＣＯＨＥＰＴＯＮ ＡＴＥキットからバイアルを再構成して調製）を導入した。この溶液をボルテッ クスミキサーで２０秒間攪拌し、２時間半６３℃で加熱した。次いで、混合物を 、アセトン及び正常サリン中で移動させるＩＴＬＣ^@(インスタント薄層クロマト グラフィー)にかけて分析すると、放射能の９０％がキレートで標識されたこと が判明した。標識混合物をＨＰＬＣ分析^*にかけると、３種の放射性生成物の存 在が示された。第１の放射性化合物は^99mテクネチウムグルコヘプトネート（Ｒ_T ：２．５９分；１９％）であり、他の２種の化合物は、^99mＴｃ−Ｎ₃Ｓ₂キレー ト化種(Ｒ_T：２０．７２分及び２３．０８分；それぞれ、６８％及び８％)であ ると同定された。実験Ｂ ： １．５ｍｌ容量のプラスチック円錐バイアルに、Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（３ ，３，５，１１，１３，１３−ヘキサメチル−１，２−ジチア−５，８，１１− トリアザ−シクロトリデカン−８−イル）エチルアミンを還元して得られた混合 物のメタノール性溶液（〜２μｇ／μｌ）を３０μｌ、０．２ｍｌの^99mテクネ チウムグルコヘプトネート（１ｍｌの過Ｔｃ−ｍ９９テクネチウム酸ナトリウム を用 いＦＲＯＳＳＴＩＭＡＧＥ ＧＬＵＣＯＨＥＰＴＯＮＡＴＥキットからバイアル を再構成して調製）を導入した。この溶液をボルテックスミキサーで２０秒間攪 拌し、６５℃で１時間加熱した。次いで、混合物を、アセトン及び正常サリン中 で移動させるＩＴＬＣ^@（インスタント薄層クロマトグラフィー）にかけて分析 すると、放射能の８５％がキレートで標識されたことが判明した。標識混合物を ＨＰＬＣ分析^*にかけると、３種の放射性生成物の存在が示された。第１の放射 性化合物はＴｃ−ｍ９９テクネチウムグルコヘプトネート（Ｒ_T：２．７２分； ３０％）であり、他の２種の化合物は、^99mＴｃ−Ｎ₃Ｓ₂キレート化種（Ｒ_T：２ ０．７０分及び２３．０８分；それぞれ、５６％及び８％）であると同定された 。^@ ：Ｇｅｌｍａｎ ＳＧクロマトグラフィーペーパー。^* ：高性能液体クロマトグラフィー分析は、１０→５０％アセトニトリル（＋Ｔ ＦＡ）勾配を用い、Ｈａｍｉｌｔｏｎ ＰＲＰ−Ｉ １０μｍ分析カラムを備えた Ｗａｔｅｒｓ６２５ＬＣ装置で４０分間、流速１ｍｌ／分で実施した。

【手続補正書】特許法第１８４条の８第１項 【提出日】１９９６年１０月１７日 【補正内容】 ４．リンカー： が、 である、請求項１に記載の化合物。 ５．Ｒ³が水素である、請求項１に記載の化合物。 ６．Ｔｃ−ｍ９９又はＲｅ−１８６に結合してキレートを形成する、請求項５に 記載の化合物。 ７．式： 〔式中、ｍ及びｎは独立に１〜４の整数である〕 の化合物。 ８．Ｔｃ−ｍ９９又はＲｅ−１８６に結合してキレートを形成する、請求項７に 記載の化合物。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，Ｍ Ｃ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ， ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ)， ＡＬ，ＡＭ，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，Ｃ Ｎ，ＣＺ，ＥＥ，ＦＩ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＧ ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＴ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ， ＭＫ，ＭＮ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＲＵ，Ｓ Ｇ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ ，ＵＺ (72)発明者 デユフール，ジヤン−マルク カナダ国、ケベツク・アシユ・９・アシ ユ・３・エル・１、カークランド、トラン ス・カナダ・ハイウエイ・16711 (72)発明者 ホーガン，キース・テイー カナダ国、ケベツク・アシユ・９・アシ ユ・３・エル・１、カークランド、トラン ス・カナダ・ハイウエイ・16711

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．式： 〔式中、Ｒは、水素、１〜４個の炭素原子を有する低級アルキル、及び低級アル キルカルボキシル（ここで、低級アルキルは、１〜４個の炭素原子を有する）か らなる群から選択され； Ｒ¹は、水素、硫黄保護基からなる群から選択されるか、あるいは、Ｒ¹とＲ¹ が結合して、２つの「Ｓ」基間で結合を形成し； ｍ及びｎは独立に１〜４の整数であり； Ｒ³は、水素又はアミノ保護基であり； リンカー： は、 からなる群から選択される〕 の化合物。 ２．Ｒ¹の定義において、硫黄保護基が、ｐ−低級アルキルオキシル（１〜４個 の炭素原子）ベンジル、ｐ−メトキシルベンジル及びトリチルからなる群から選 択される、請求項１に記載の化合物。 ３．Ｒ³の定義において、アミノ保護基が、ｔ−ブトキシカルボニル（ｔ−ｂｏ ｃ）、フルオレニルメトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）及びイソニコチニルオキシ カルボニル（ｉ−Ｎｏｃ）からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物 。 ４．リンカー： が、 である、請求項１に記載の化合物。 ５．Ｒ³が水素である、請求項１に記載の化合物。 ６．Ｔｃ−ｍ９９又はＲｅ−１８６に結合してキレートを形成する、請求項５に 記載の化合物。 ７．式： 〔式中、ｍ及びｎは独立に１〜４の整数である〕 の化合物。 ８．Ｔｃ−ｍ９９又はＲｅ−１８６に結合してキレートを形成する、請求項７に 記載の化合物。 ９．放射性同位体で標識された請求項１、２、３、４、５又は７に記載の化合物 を含むラジオイメージング又は放射性医薬品。 １０．放射性同位体で標識された請求項１、２、３、４、５又は７に記載の化合 物を含むキレート。 １１．腫瘍のラジオイメージング又は放射性医薬品での治療に用いるための、請 求項１、２、３、４、５、６、７又は８に記載の化合物。 １２．ラジオイメージング剤又は放射性医薬品の製造における、請求項１、２、 ３、４、５、６、７又は８に記載の化合物の使用。 １３．医薬上許容し得る注射又は注入媒体中の、放射性同位体で標識された、請 求項１、２、３、４、５又は７に記載の化合物を含む注射又は注入組成物。 １４．医薬上許容し得る担体と組み合わせた、遊離形態又は医薬上許容し得る塩 形態の請求項１、２、３、４、５又は７に記載の放射性標識化合物を含む医薬組 成物。 １５．医薬上許容し得る担体と組み合わせた、遊離形態又は医薬上許容し得る塩 形態の、放射性同位体で標識された請求項１、２、３、４、５又は７に記載の化 合物に結合してキレートを形成したペプチド又はタンパク質を含む医薬組成物。