CN116730983A - 一种靶向前列腺特异性抗原的化合物及其制备方法与应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种靶向前列腺特异性抗原的化合物及其制备方法与应用，属于放射性药物化学技术领域，所述靶向前列腺特异性抗原的化合物为：苯丙氨酸衍生物（SDHYX）或其药用可接受的盐，所述苯丙氨酸衍生物的结构式如式（Ⅰ）所示，本发明还公开了所述苯丙氨酸衍生物的制备方法和应用。该苯丙氨酸衍生物与前列腺特异性膜抗原(PSMA)有很高的结合力，特别适合用于人体前列腺癌诊断、分期和疗效评估。式（Ⅰ）。
Description
技术领域
本发明属于放射性药物化学技术领域，具体涉及一种靶向前列腺特异性抗原的化合物及其制备方法与应用。
背景技术
前列腺癌（PCa）是一种实体恶性肿瘤，是男性中最常见的癌症，也是全球男性癌症相关死亡的第三大常见原因。前列腺癌易发生转移，与原发性肿瘤相邻的淋巴结通常是转移的第一个部位，其次是转移到肝脏、肺和骨骼，大多数肿瘤最终会发展成去势抵抗性前列腺癌（CRPC）或转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）。初次治疗后，大约30%~40%的患者发生生化复发（BCR）；在潜在的挽救性治疗方案后，患者通常接受雄激素剥夺疗法（ADT）治疗，然而患者经过ADT治疗2~8年后，前列腺特异性抗原（PSA）开始再次上升，预后较差，因此前列腺癌的早期诊断尤为重要。然而，当PSA很低时(PSA<10ng/mL)，常规检查手段(血清PSA、B超、骨扫描、CT和MRI等)在探测淋巴结和骨转移灶的灵敏度和特异性上都有较大局限性，只有PSA达到很高水平时才能发现局部复发或远处转移灶，但此时已错过最好的治疗时机。
前列腺特异性膜抗原（PSMA）是一种具有谷氨酸-羧肽酶活性的II型跨膜蛋白，具有较大的细胞外结构域，并且在前列腺癌细胞上显示出显着的过表达。PSMA受体的致癌信号作用机制为作用于谷氨酸受体并激活Pi3 K和Akt生长途径。它在90%的转移性前列腺癌中过表达，在低分化、转移性和雄激素非依赖型前列腺癌细胞中的表达进一步增加，而在正常组织中生理表达水平较低（前列腺、小肠、唾液腺和泪腺以及肾脏），因此PSMA已成为前列腺癌特异性诊断和治疗的重要靶点。
迄今为止，已经开发了几种临床一线68Ga配体靶向PSMA，例如PSMA-11，PSMA-I&T和PSMA-617。然而，这几种临床一线68Ga配体靶向PSMA在诊疗方面存在多种问题，例如示踪剂在非靶组织中的积累，导致假阳性结果，例如乳糜泻和星状交感神经节可以表现出一定水平的PSMA示踪剂摄取，从而可以产生淋巴结转移的假象。因此开发一种高体内外稳定性、高活性、高肿瘤靶/非靶比值、低腺体摄取的PSMA靶向化合物十分重要。
发明内容
为了克服上述问题，本发明提供了一种靶向前列腺特异性抗原的化合物及其制备方法与应用。
本发明的第一方面，提供一种苯丙氨酸衍生物（SDHYX）或药学上可接受的盐，其结构式如式（Ⅰ）所示：
式（Ⅰ）。
在一种或多种实施方式中，所述药学上可接受的盐是指常规的无毒性的盐，包括但不限于无机酸盐、有机酸盐、无机碱盐和有机碱盐，其中无机酸盐包括但不限于盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、磷酸盐和硝酸盐；有机酸盐包括但不限于醋酸盐、丙酸盐、草酸盐、琥珀酸盐、乳酸盐、苹果酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、马来酸盐、延胡索酸盐、甲磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐和抗坏血酸盐；无机碱盐包括但不限于钠盐、钾盐、钙盐、锌盐、镁盐和铝盐；有机碱盐包括但不限于精氨酸盐、苄星盐、胆碱盐、二乙胺盐、二醇胺盐、甘氨酸盐、赖氨酸盐、葡甲胺盐、乙醇胺盐和氨基丁三醇盐。此外，本领域熟练技术人员可以根据溶解度、稳定性、容易制剂等取某种盐而舍去另一种盐。这些盐的测定和最优化在熟练技术人员的经验范围内。
本发明的第二方面，提供一种用于结合PSMA的分子探针，所述分子探针包括上述苯丙氨酸衍生物或其药用可接受的盐。
本发明的第三方面，提供一种放射性标记的配合物，所述配合物包括放射性核素和上述苯丙氨酸衍生物或其药用可接受的盐。
在一种或多种实施方式中，所述放射性核素包括选自94Tc、99mTc、90In、111In、67Ga、68Ga、86Y、90Y、177Lu、151Tb、64Cu、67Cu、55Co、57Co、43Sc、44Sc、47Sc、225Ac、213Bi、212Bi、212Pb、227Th、153Sm、166Ho、152Gd、153Gd、157Gd或166Dy中的一种或几种；进一步优选为68Ga。
本发明的第四方面，提供一种靶向PSMA的肿瘤显像剂，所述肿瘤显像剂包括第三方面的放射性标记的配合物。
本发明的第五方面，提供第一方面的苯丙氨酸衍生物或其药学上可接受的盐，或第三方面的放射性标记的配合物在制备靶向PSMA的肿瘤显像剂中的应用。
本发明的第六方面，提供第一方面的苯丙氨酸衍生物或其药学上可接受的盐，或第三方面的放射性标记的配合物在制备人体前列腺癌诊断、分期或疗效评估的产品中的应用。
本发明的第七方面，提供第三方面的放射性标记的配合物的制备方法，所述方法包括如下步骤：
将苯丙氨酸衍生物（SDHYX）溶解于NaOAc缓冲液中，后加入68GaCl3溶液，在90℃~100℃下反应15~20min，即得放射性标记的配合物68Ga-SDHYX。
在一种或多种实施例中，所述NaOAc缓冲液的浓度为0.1 M，pH为4.0~4.6。
在一种或多种实施例中，所述SDHYX在NaOAc缓冲液的浓度为20~25 μM，优选为20μM。
在一种或多种实施例中，所述苯丙氨酸衍生物（SDHYX）的物质的量与68GaCl3放射性活度之比为8nmol：4~6mCi；优选为8nmol：5mCi。
在一种或多种实施例中，所述68GaCl3溶液是利用0.05N 盐酸进行淋洗；进一步的所述68GaCl3放射性活度与盐酸的体积之比为7.25~12.5mCi：1mL，优选为10 mCi：1mL。
在一种或多种实施例中，反应条件为在95℃下反应20min。
本发明的有益效果在于：
（1）本发明提供的放射性标记的配合物68Ga-SDHYX在体内外稳定性高，在体外60min后，降解率小于5%；在体内60min后，在血液中的稳定性高于88%，在尿液中放射性占比仍大于80%。
（2）本发明提供的放射性标记的配合物68Ga-SDHYX在体内药物动力学更好，在注射放射性标记的配合物30min后就有极高的肿瘤与背景摄取值比值，非特异性组织摄取低，同时本发明提供的放射性标记的配合物68Ga-SDHYX能够延时成像，在注射放射性标记的配合物90min后，在肿瘤中还会存在极高的肿瘤与背景摄取值比值。
（3）本发明中苯丙氨酸衍生物（SDHYX）与PSMA蛋白有着较强的受体结合力，K i值达到1.2±0.1nM。
（4）在前列腺癌模型鼠体内的PET/CT显像结果中表明，本发明提供的放射性标记的配合物68Ga-SDHYX在PSMA表达的前列腺癌肿瘤中摄取较高，可以用于PSMA高表达肿瘤的显像、疗效监测等。
附图说明
构成本发明的一部分的说明书附图用来提供对本发明的进一步理解，本发明的示意性实施例及其说明用于解释本发明，并不构成对本发明的不当限定。
图1为本发明实施例1~4中化合物的合成路线；
图2为本发明实施例5~8中化合物的合成路线；
图3为本发明实施例9~13中化合物的合成路线；
图4为本发明实施例1中化合物1的质谱图；
图5为本发明实施例1中化合物1的氢谱图；
图6为本发明实施例2中化合物2的质谱图；
图7为本发明实施例3中化合物3的质谱图；
图8为本发明实施例3中化合物3的氢谱图；
图9为本发明实施例4中化合物4的质谱图；
图10为本发明实施例5中化合物5的质谱图；
图11为本发明实施例5中化合物5的氢谱图；
图12为本发明实施例6中化合物6的质谱图；
图13为本发明实施例7中化合物7的质谱图；
图14为本发明实施例8中化合物8的质谱图；
图15为本发明实施例9中化合物9的质谱图；
图16为本发明实施例9中化合物9的氢谱图；
图17为本发明实施例10中化合物10的氢谱图
图18为本发明实施例11中化合物11的质谱图；
图19为本发明实施例12中化合物12的质谱图；
图20为本发明实施例13中苯丙氨酸衍生物（SDHYX）的质谱图；
图21为本发明实施例14中合成的放射性标记的配合物68Ga-SDHYX分离纯化后的HPLC测定结果；
图22为本发明实验例1中放射性标记的配合物68Ga-SDHYX在PBS缓冲液60min后放化纯度检测图；
图23为本发明实验例1中放射性标记的配合物68Ga-SDHYX在体外人血清60min后放化纯度检测图；
图24为本发明实验例2中放射性标记的配合物68Ga-SDHYX在健康雄性裸鼠体内5、30、60min后血液和尿液中的稳定性图；
图25为本发明对比例1中放射性标记的配合物68Ga-化合物13在健康雄性裸鼠体内注射60min后，健康雄性裸鼠血液放化纯度检测图；
图26为本发明对比例1中放射性标记的配合物68Ga-化合物13在健康雄性裸鼠体内5、30、60min后血液中的稳定性图；
图27为本发明对比例1中放射性标记的配合物68Ga-化合物14在PBS缓冲液60min后放化纯度检测图；
图28为本发明对比例1中放射性标记的配合物68Ga-化合物14在体外人血清60min后放化纯度检测图；
图29为本发明实验例4中放射性标记的配合物68Ga-SDHYX与细胞受体结合曲线图；
图30为本发明实验例4中放射性标记的配合物68Ga-SDHYX与细胞受体解离曲线图；
图31为本发明实验例5中放射性标记的配合物68Ga-SDHYX竞争实验曲线图；
图32为本发明实验例5中放射性标记的配合物68Ga-SDHYX饱和实验曲线图；
图33为本发明实验例6中放射性标记的配合物68Ga-SDHYX在健康雄性裸鼠体内的清除曲线图；
图34为本发明实验例7中荷瘤鼠在注射放射性标记的配合物68Ga-SDHYX在30min和90min后，在血液、肿瘤及其它主要脏器和组织标准吸收值图；
图35为本发明实验例7中荷瘤鼠在注射放射性标记的配合物68Ga-SDHYX后PET/CT显像图，其中a为荷瘤鼠在注射放射性标记的配合物68Ga-SDHYX后，30min的PET/CT显像图；b为荷瘤鼠在注射放射性标记的配合物68Ga-SDHYX后，90min的PET/CT显像图；
图36为本发明实验例8中荷瘤鼠注射阻断剂PSMA617，30min后再注射放射性标记的配合物68Ga-SDHYX后PET/CT显像图，其中a为荷瘤鼠在注射放射性标记的配合物68Ga-SDHYX后，30min的PET/CT显像图；b为荷瘤鼠在注射放射性标记的配合物68Ga-SDHYX后，90min的PET/CT显像图。
具体实施方式
参见图1~图3，本发明实施例1~13化合物的合成路线。
实施例1：合成化合物1
将反式-4-（叔丁氧羰基氨基甲基）环己基羧酸（500mg，1eq，1.95mmol），赖氨酸（572mg，1eq，1.95mmol），2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯（HATU）（739mg，1eq，1.95mmol），N,N-二异丙基乙胺（DIPEA）（1267.5mg，5eq，9.75mmol）溶于40mLDMF中，常温下搅拌过夜。反应体系用100mL乙酸乙酯和100mL饱和食盐水萃取五次，除去DMF，有机相用无水硫酸钠干燥，抽滤，浓缩。TLC法配合碘染检测，用硅胶柱分离纯化（二氯甲烷：甲醇=100:1~二氯甲烷：甲醇=15:1）浓缩后得到产物白色固体化合物1（800mg），产率77.2%。化合物1的质谱如图4所示，氢谱如图5所示。
实施例2：合成化合物2
将化合物1（500mg，1eq，0.938mmol）溶于10mL甲醇中，向其中加入钯碳（0.1eq），抽真空后，氢气条件下常温搅拌过夜。反应体系抽滤，浓缩，得到白色固体化合物2（350mg），产率93%。化合物2的质谱如图6所示。
实施例3：合成化合物3
将化合物2（200mg，1eq，0.501mmol），HATU（285mg，1.5eq，0.752 mmol），十碳羧酸（103mg，1.2eq，0.602mmol），DIPEA（325mg，5eq，2.506mmol）溶于25mLDMF中，常温下搅拌过夜。反应体系用100mL乙酸乙酯和100mL饱和食盐水萃取五次，除去DMF，有机相用无水硫酸钠干燥，抽滤，浓缩。TLC法检测，用硅胶柱分离纯化（二氯甲烷：甲醇=100:1~二氯甲烷：甲醇=15:1）浓缩后得到产物白色固体化合物3（251mg），产率90.6%。化合物3的质谱图如图7所示，氢谱图如图8所示。
实施例4：合成化合物4
将化合物3（251mg，1eq，0.454mmol）溶于10mL四氢呋喃的10mL水中，在冰浴条件下，在15分钟内，向其中缓缓滴加3mLNaOH溶液（55mg，3eq，1.362mol），反应30分钟后置于常温下反应3小时。将反应体系浓缩，用1mol稀盐酸溶液调节pH值至6，用50mL二氯甲烷和50mL饱和食盐水萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，抽滤，浓缩，得到白色固体化合物4（200mg），产率82%。化合物4的质谱图如图9所示。
实施例5：合成化合物5
将Boc-溴乙胺（220mg，1eq，0.982mmol），喹啉甲酯（200mg，1eq，0.985mmol），碳酸钾（408mg，3eq，2.943mmol）溶于25mL DMF中，加热50℃下搅拌过夜。反应体系用100mL乙酸乙酯和100mL饱和食盐水萃取五次，除去DMF，有机相用无水硫酸钠干燥，抽滤，浓缩。TLC法检测，用硅胶柱分离纯化（石油醚：乙酸乙酯=3:1~石油醚：乙酸乙酯=1:1）浓缩后得到黄色固体化合物5（120mg），产率79.6%。化合物5的质谱图如图10所示，氢谱图如图11所示。
实施例6：合成化合物6
将化合物5（120mg，1eq，0.347mmol）溶于20mL四氢呋喃和去离子水的混合溶液中，其中，四氢呋喃和去离子水的体积比为1:1，在冰浴条件下，在15分钟内，向其中缓缓滴加3mLNaOH溶液（42mg，3eq，1.056mol），反应30分钟后置于常温下反应3小时。将反应体系浓缩，用1mol稀盐酸溶液调节pH值至6，用50mL二氯甲烷和50mL饱和食盐水萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，抽滤，浓缩。得到白色固体化合物6（100mg），产率87.6%。化合物6的质谱图如图12所示。
实施例7：合成化合物7
将化合物6（100mg，1eq，0.301mmol），HATU（171mg，1.5eq，0.452mmol），苯丙氨酸甲酯盐酸盐（77mg，1.2eq，0.361mmol），DIPEA（194mg，5eq，1.505mmol）溶于20mLDMF中，常温下搅拌过夜。反应体系用100mL乙酸乙酯和100mL饱和食盐水萃取五次，除去DMF，有机相用无水硫酸钠干燥，抽滤，浓缩。TLC法检测，用硅胶柱分离纯化（石油醚：乙酸乙酯=2:1~石油醚：乙酸乙酯=1:1）浓缩后得到产物白色固体化合物7（120mg），产率81.2%。化合物7的质谱图如图13所示。
实施例8：合成化合物8
将化合物7（120mg）溶于12mL二氯甲烷中，向其中加入4mL三氟乙酸，常温搅拌4小时。反应体系用1mol/L NaOH溶液调节pH值至6，而后用50mL二氯甲烷和50mL水萃取，有机相加入无水硫酸钠干燥，抽滤，浓缩。得到黄色固体化合物8（85mg），产率89.3%。化合物8的质谱图如图14所示。
实施例9：合成化合物9
将中间体化合物8（100mg，1eq，0.254mmol），HATU（145mg，1.5eq，0.762mmol），中间体化合物4（150mg，1eq，0.361mmol），DIPEA（165mg，5eq，1.27mmol）溶于20mLDMF中，常温下搅拌过夜。反应体系先后分别用100mL乙酸乙酯和100mL饱和食盐水萃取五次，除去DMF，有机相用无水硫酸钠干燥，抽滤，浓缩。TLC法检测，用硅胶柱分离纯化（石油醚：乙酸乙酯=2:1~石油醚：乙酸乙酯=1:1）浓缩后得到产物白色固体化合物9（242mg），产率95%。化合物9的质谱图如图15所示，化合物9的氢谱图如图16所示。
实施例10：合成化合物10
将化合物9（242mg，1eq，0.264mmol）溶于10mL四氢呋喃的10mL水中，在冰浴条件下，在15分钟内，向其中缓缓滴加3mLNaOH溶液（32mg，3eq，0.794mmol），反应30分钟后置于常温下反应3小时。将反应体系浓缩，用1mol稀盐酸溶液调节pH值至6，用50mL二氯甲烷和50mL饱和食盐水萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，抽滤，浓缩。得到白色固体化合物10（200mg），产率84%。化合物10的质谱图如图17所示。
实施例11：合成化合物11
将化合物10（200mg，1eq，0.222mmol），HATU（126mg，1.5eq，0.333mmol），PSMA（108mg，1eq，0.222mmol），DIPEA（144mg，5eq，1.11mmol）溶于20mLDMF中，常温下搅拌过夜。反应体系用100mL乙酸乙酯和100mL饱和食盐水萃取五次，除去DMF，有机相用无水硫酸钠干燥，抽滤，浓缩。TLC法检测，用硅胶柱分离纯化（二氯甲烷：甲醇=50:1~二氯甲烷：甲醇=10:1）浓缩后得到产物白色固体化合物11（200mg），产率65.7%。化合物11的质谱图如图18所示。
实施例12：合成化合物12
将化合物11（200mg）溶于10mL氯仿中，向其中滴加5mL三氟乙酸，常温搅拌4小时。反应体系浓缩，得到黄色油状物。将黄色固体溶于10mL色谱级甲醇中，用HPLC（反相色谱柱，5%含0.1%TFA的乙腈-95%含0.1%TFA的乙腈，流速3mL/min）纯化，得到白色固体化合物12（130mg），产率81.2%。化合物12的质谱图如图19所示。
实施例13：合成苯丙氨酸衍生物（SDHYX）
将化合物12（5mg，1eq，0.004mol），DOTA-NHS（3.8mg，1.1eq，0.0044mmol），DIPEA（5.9mg，10eq，0.045mmol）溶于DMF中，40°C下搅拌过夜。反应体系浓缩，而后用2mL色谱级甲醇溶解，用HPLC（反相色谱柱，5%含0.1%TFA的乙腈-95%含0.1%TFA的乙腈，流速3mL/min）纯化。冻干得白色固体即为SDHYX（3.5mg），产率64.8%。SDHYX的质谱图如图20所示。
实施例14：合成放射性标记的配合物68Ga-SDHYX
将SDHYX（8nmol）溶解于400μL的NaOAc缓冲液（浓度为0.1 M，pH为4.0~4.6）中，后加入500μL的68GaCl3溶液（5mCi），在95℃下反应20min，即得放射性标记的配合物68Ga-SDHYX。其中68GaCl3溶液是利用0.05N 盐酸进行淋洗制得的。
将制备合成的放射性标记的配合物68Ga-SDHYX用带有放射性检测器的分析型HPLC进行放化纯度检测，结果如图21所示。
其中，HPLC流动相（A=0.1%TFA/水，B=0.1%TFA/乙腈），Zorbax 5 μ C18 100 Å（250 × 4.6 mm，5 µm），具体洗脱条件见表1所示。
表1 HPLC洗脱条件
实验例1：体外稳定性研究
将15μL的实施例14中制备的68Ga-SDHYX加入到185μL、pH=7.4的PBS缓冲液以及185μL人血清中，分别在37℃下孵育30min和60min。孵育结束后，PBS缓冲液中样品直接取出注入Radio-HPLC进行放化纯度检测；人血清中样品加入无水乙醇并离心、过滤，然后用Radio-HPLC进行放化纯度检测。68Ga-SDHYX加入PBS缓冲液中样品孵育60min后的放化纯度检测结果如图22所示，68Ga-SDHYX加入人血清中样品孵育60min后的放化纯度检测结果如图23所示。表2为68Ga-SDHYX加入PBS缓冲液以及人血清中，分别在37℃下孵育30min和60min后稳定性结果。
表268Ga-SDHYX加入PBS缓冲液以及人血清中，分别在37℃下孵育30min和60min后稳定性结果
实验结果表明，68Ga-SDHYX在PBS缓冲液以及人血清中放射化学纯度无明显变化，均大于95%，并且68Ga-SDHYX在PBS缓冲液以及人血清中孵育60min后，68Ga-SDHYX降解率小于5%，说明68Ga-SDHYX在体外具有良好的稳定性。
实验例2：体内稳定性研究
取9只健康雄性裸鼠评价制备的68Ga-SDHYX在体内的代谢稳定性。每只裸鼠经尾静脉注射约7.4 MBq实施例14中制备的68Ga-SDHYX，注射5、30、60min后，分别取3只裸鼠收集尿液和血液样本，处理后注入Radio-HPLC进行放化纯度检测，观察68Ga-SDHYX在不同样本中的放射性化学纯度，结果如图24所示。
实验结果表明放射性配合物68Ga-SDHYX的体内稳定性较强，60min后68Ga-SDHYX在血液中的稳定性高于93%；此外，60min后尿液中发现68Ga-SDHYX的放射性占比仍大于90%，说明68Ga-SDHYX在体内较稳定。
对比例1
68Ga-SDHYX在体内外具有良好的稳定性是由于SDHYX存在苯丙酰胺官能团和十碳酸官能团，如果去掉苯丙酰胺官能团，配合物的在体内稳定性会发生改变；如果同时去掉苯丙氨酸官能团和十碳酸官能团，配合物在体内和体外的稳定性均会发生改变。
去掉苯丙酰胺后的配合物的前体化合物（化合物13）如下图所示：
按照实施例14中相同的制备方法制备合成放射性标记的配合物68Ga-化合物13，后按照实验例2中体内稳定性测试的方法对于放射性标记的配合物68Ga-化合物13的体内血液稳定性进行研究。在注射60min后，血液中68Ga-化合物13的放化纯度检测如图25所示。注射8Ga-化合物13，5、30、60min后，健康雄性裸鼠体内的8Ga-化合物13放化纯度检测的结果如图26所示。由此可以看出放射性标记的配合物68Ga-SDHYX，如果去掉苯丙酰胺官能团，放射性标记的配合物的在体内稳定性会发生改变。
去掉苯丙酰胺官能团和十碳酸官能团后的配合物的前体化合物（化合物14）如下图所示：
按照实施例14中相同的制备方法制备合成放射性标记的配合物68Ga-化合物14，后按照实验例1中体外稳定性测试的方法对于放射性标记的配合物68Ga-化合物14的体外稳定性进行研究。放射性标记的配合物68Ga-化合物14加入PBS缓冲液中样品孵育60min后的放化纯度检测结果如图27所示，68Ga-化合物14加入人血清中样品孵育60min后的放化纯度检测结果如图28所示。表3为8Ga-化合物14加入PBS缓冲液以及人血清中，分别在37℃下孵育30min和60min后稳定性结果。
表3为8Ga-化合物14加入PBS缓冲液以及人血清中，分别在37℃下孵育30min和60min后稳定性结果
结果表明，去掉苯丙酰胺和十碳酸后的配合物的前体化合物在体外人血清中的稳定明显下降。由此表明，苯丙酰胺和十碳酸的官能团在提高68Ga-SDHYX体内外稳定性方面起到了重要的作用。
实验例3：亲水亲脂性研究
取5μL（约0.1MBq）的实施例14中制备的68Ga-SDHYX用pH=7.4的HEPES缓冲液稀释至500 μL，然后继续加入500 μL正辛醇并剧烈振荡。从水相和有机相各取出400 μL液体测量其放射性计数。脂水分配系数通过公式[Log(有机相的放射性计数/水相的放射性计数)]计算出，logDo/w=-2.066±0.048。实验结果表明放射性示踪剂68Ga-SDHYX01具有较好的亲水性。
实验例4：细胞结合与解离实验
细胞培养：在5% CO2，37℃细胞培养箱中，含10%小牛血清的RPMI 1640培养基中培养前列腺癌细胞（LNCaP细胞）。
将2×105个LNCaP细胞在MatTek玻璃底培养皿培养24h后，用PBS洗涤，然后在37℃与实施例14中制备的68Ga-SDHYX（1nM）孵育5、10、15、30、60、45、90min。孵育结束后，用冷PBS洗涤细胞3次，通过伽玛计数器检测细胞内放射性计数，从而拟合出细胞受体结合曲线，其结果如图29所示。
将2×105个LNCaP细胞在MatTek玻璃底培养皿培养24h后，用PBS洗涤，然后在37℃与实施例14中制备的68Ga-SDHYX（1nM）孵育90min。用冷PBS洗涤细胞3次，用正常培养基孵育5、10、15、30、45、60min。孵育结束后，用冷PBS洗涤细胞3次，通过伽玛计数器检测细胞内放射性计数，从而拟合出细胞受体解离曲线，其结果如图30所示。
实验结果表明60min内细胞对68Ga-SDHYX的摄取达到最高，随后趋于平稳；68Ga-SDHYX与PSMA蛋白的结合常数结合常数（K on）为0.1332 nM-1min-1、解离常数（K off）为0.2937min-1，根据K d=K off/K on计算得到K d=为2.2nM。
实验例5：受体结合力实验
竞争实验：在培养LNCaP细胞的细胞孔内，加入5nM的125I-SIB-PSMA617（最终浓度为0.5nM）及浓度为10-13~10-4M的SDHYX（SDHYX最终浓度为：10-14~10-5M）进行竞争性结合。孵育2 h后，测定细胞表面和细胞内的放射性计数，通过Graphpad Prism软件拟合出竞争结合曲线如图31所示，得出SDHYX与PSMA的竞争结合常数K i。
其中，125I-SIB-PSMA617的制备方法如下：在反应体系中加入50μg式（Ⅱ）所示的化合物15、50 μL的0.5 mg/mL的ATE(1%的乙酸/甲醇溶液)、10 μL的1.0 mg/mL的NCS甲醇溶液、10μL的磷酸盐缓冲溶液(PBS)和30MBq的无载体NaI室温下反应5 min，浓缩、冻干得到25μg化合物15(125I-SIB)（化合物16）。在反应体系中加入25μg化合物16、50μg PSMA-617、100μL DMF和15μL DIPEA室温下反应8小时，经HPLC纯化得55μg125I-SIB-PSMA617。
；
式（Ⅱ）。
其中，PSMA-617是已证实可以特异性靶向PSMA的小分子化合物。其结构式如式（Ⅲ）所示：
；
式（Ⅲ）。
饱和实验：向LNCaP细胞中加入浓度为0.675、1.25、2.5、5、10、15nM制备的68Ga-SDHYX，37℃孵育2 h，测定细胞表面和细胞内的放射性计数，得到68Ga-SDHYX与PSMA膜蛋白的结合容量（特异性结合+非特异性结合）。非特异性结合通过共孵育68Ga-SDHYX和PSMA-617（100nM）得到，进而通过Graphpad Prism软件拟合出饱和结合曲线如图32所示，得到68Ga-SDHYX与受体最大特异性结合容量（B max）和结合力（K d），结果如表4所示。
表468Ga-SDHYX与受体最大特异性结合容量（B max）、结合力（K d）和SDHYX与PSMA结合（K i）
竞争实验结果表明SDHYX与PSMA蛋白有着较强的受体结合力，K i值达到1.2±0.1nM。
如图32所示，68Ga-SDHYX与PSMA蛋白K d为4.7±1.40nM、B max为2563±300 fmol/mg；K d与计算所得一致。
实验例6：体内血清清除率研究
取9只健康雄性裸鼠评价实施例14中制备的68Ga-SDHYX在体内的代谢稳定性。每只裸鼠经尾静脉注射约7.4 MBq制备的68Ga-SDHYX，注射1、5、10、15、30、45、60、90min后，分别取3只裸鼠血液样本，通过伽玛计数器检测放射性计数，进而通过Graphpad Prism软件拟合清除曲线，结果如图33所示。
实验结果表明，注射68Ga-SDHYX 40-60min后，血液中的放射性滞留达到平衡，但仍保持一定水平（约25% ID），可能因为68Ga-SDHYX与血液中的蛋白存在一定的非特异性结合。
实验例7：体内生物学分布研究
裸鼠皮下瘤模型的建立：体外培养前列腺癌LNCaP细胞，用无血清培养液洗涤和离心，进行活细胞计数后用戊巴比妥钠溶液注射小鼠腹腔（50 mg/kg）麻醉裸鼠，将100 μL含4×106个前列腺癌细胞的无血清悬液注入裸鼠前肢左侧腋下，注射后5天开始观测裸鼠的状况，得到荷瘤鼠模型。
取荷瘤鼠10只，分为两组，尾静脉注射约7.4 MBq实施例14中制备的68Ga-SDHYX。注射后30和90min分别处死5只小鼠，取血液、肿瘤及其它主要脏器和组织，称重并测定放射性计数，经放射性衰变校正后计算每克组织的放射性占总注入放射性的百分比（%ID/g）。结果如表5和图34所示。
表5血液、肿瘤及其它主要脏器和组织注射68Ga-SDHYX 30和90min后放射性计数结果
实验结果表明，肿瘤对68Ga-SDHYX有较高的放射性摄取（仅次于肾脏）；此外除了血液、脾和肺，其他正常组织的放射性摄取均很低。
实验例8：68Ga-SDHYX在荷瘤鼠中的PET/CT显像
取荷瘤小鼠6只，分为两组，一组为实验组，一组为阻断组，每组3只小鼠。实验组直接尾静脉注射约37MBq68Ga-SDHYX，阻断组注射PSMA617 30min后尾静脉注射约37MBq的68Ga-SDHYX。注射68Ga-SDHYX后30、90min分别麻醉荷瘤小鼠行PET/CT显像，三维模式采集20min静态图像。OSEM3D/MAP法重建，获得衰减校正后的PET/CT融合图像。观察实验组肿瘤成像情况，并对照抑制组结果验证68Ga-SDHYX01的靶向特异性，结果如图35和36所示。
实验结果显示实验组肿瘤部位有明显的68Ga-SDHYX放射性摄取，抑制组肿瘤的放射性沉积显著降低；表明68Ga-SDHYX特异性靶向PSMA膜蛋白，可以用于PSMA高表达肿瘤的显像、疗效监测等。
以上所述仅为本发明的优选实施例而已，并不用于限制本发明，对于本领域的技术人员来说，本发明可以有各种更改和变化。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (9)
1.一种苯丙氨酸衍生物或其药用可接受的盐，其特征在于，所述苯丙氨酸衍生物结构式如式（Ⅰ）所示：
式（Ⅰ）。
2.如权利要求1所述的苯丙氨酸衍生物或其药用可接受的盐，其特征在于，所述药学上可接受的盐是指常规的无毒性的盐，包括但不限于无机酸盐、有机酸盐、无机碱盐和有机碱盐，其中无机酸盐包括但不限于盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、磷酸盐和硝酸盐；有机酸盐包括但不限于醋酸盐、丙酸盐、草酸盐、琥珀酸盐、乳酸盐、苹果酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、马来酸盐、延胡索酸盐、甲磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐和抗坏血酸盐；无机碱盐包括但不限于钠盐、钾盐、钙盐、锌盐、镁盐和铝盐；有机碱盐包括但不限于精氨酸盐、苄星盐、胆碱盐、二乙胺盐、二醇胺盐、甘氨酸盐、赖氨酸盐、葡甲胺盐、乙醇胺盐和氨基丁三醇盐。
3.一种用于结合PSMA的分子探针，其特征在于，所述分子探针包括权利要求1所述的苯丙氨酸衍生物或其药用可接受的盐。
4.一种放射性标记的配合物，其特征在于，所述配合物包括放射性核素和权利要求1所述的苯丙氨酸衍生物或其药用可接受的盐。
5.如权利要求4所述的放射性标记的配合物，其特征在于，所述放射性核素包括选自94Tc、99mTc、90In、111In、67Ga、68Ga、86Y、90Y、177Lu、151Tb、64Cu、67Cu、55Co、57Co、43Sc、44Sc、47Sc、225Ac、213Bi、212Bi、212Pb、227Th、153Sm、166Ho、152Gd、153Gd、157Gd或166Dy中的一种或几种。
6.如权利要求5所述的放射性标记的配合物，其特征在于，所述放射性核素为68Ga。
7.一种靶向PSMA的肿瘤显像剂，其特征在于，所述肿瘤显像剂包括权利要求4~6任一项所述的放射性标记的配合物。
8.权利要求1~2任一项所述的苯丙氨酸衍生物或其药用可接受的盐，或权利要求4~6任一项所述的放射性标记的配合物在制备靶向PSMA的肿瘤显像剂中的应用。
9.权利要求1~2任一项所述的苯丙氨酸衍生物或其药用可接受的盐，或权利要求4~6任一项所述的放射性标记的配合物在制备人体前列腺癌诊断、分期或疗效评估的产品中的应用。
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Citations (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE102007058220A1 (de) * | 2007-12-03 | 2009-06-04 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Dimere macrocyclisch substituierte Benzolderivate |
| US20160256579A1 (en) * | 2015-03-03 | 2016-09-08 | Isotopia Molecular Imaging Ltd. | Method for labeling a prostate-specific membrane antigen ligand with a radioactive isotope |
| WO2019075583A1 (en) * | 2017-10-22 | 2019-04-25 | British Columbia Cancer Agency Branch | NOVEL RADIOMETAL BINDING COMPOUNDS FOR THE DIAGNOSIS OR TREATMENT OF CANCER EXPRESSING A PROSTATE-SPECIFIC MEMBRANE ANTIGEN |
| CN112851637A (zh) * | 2021-01-22 | 2021-05-28 | 北京瑞达福明科技有限公司 | 一种psma抑制剂、化合物及其制备方法与用途 |
| CN113372285A (zh) * | 2021-05-28 | 2021-09-10 | 西南医科大学附属医院 | 前列腺特异性膜抗原抑制剂、其放射性核素标记物及制法和应用 |
| CN114401947A (zh) * | 2019-06-21 | 2022-04-26 | 省卫生服务机构 | 靶向前列腺特异性膜抗原的放射性标记化合物 |
| WO2022183993A1 (zh) * | 2021-03-01 | 2022-09-09 | 烟台蓝纳成生物技术有限公司 | 一种前列腺特异性膜抗原靶向化合物及其制备方法和应用 |
| CN116194155A (zh) * | 2020-06-04 | 2023-05-30 | 哥本哈根大学 | 用于前列腺癌放射疗法和成像的靶向psma的基于脲的配体 |
-
2023
- 2023-08-10 CN CN202311004971.9A patent/CN116730983B/zh active Active
Patent Citations (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE102007058220A1 (de) * | 2007-12-03 | 2009-06-04 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Dimere macrocyclisch substituierte Benzolderivate |
| US20160256579A1 (en) * | 2015-03-03 | 2016-09-08 | Isotopia Molecular Imaging Ltd. | Method for labeling a prostate-specific membrane antigen ligand with a radioactive isotope |
| WO2019075583A1 (en) * | 2017-10-22 | 2019-04-25 | British Columbia Cancer Agency Branch | NOVEL RADIOMETAL BINDING COMPOUNDS FOR THE DIAGNOSIS OR TREATMENT OF CANCER EXPRESSING A PROSTATE-SPECIFIC MEMBRANE ANTIGEN |
| CN114401947A (zh) * | 2019-06-21 | 2022-04-26 | 省卫生服务机构 | 靶向前列腺特异性膜抗原的放射性标记化合物 |
| CN116194155A (zh) * | 2020-06-04 | 2023-05-30 | 哥本哈根大学 | 用于前列腺癌放射疗法和成像的靶向psma的基于脲的配体 |
| CN112851637A (zh) * | 2021-01-22 | 2021-05-28 | 北京瑞达福明科技有限公司 | 一种psma抑制剂、化合物及其制备方法与用途 |
| WO2022183993A1 (zh) * | 2021-03-01 | 2022-09-09 | 烟台蓝纳成生物技术有限公司 | 一种前列腺特异性膜抗原靶向化合物及其制备方法和应用 |
| CN113372285A (zh) * | 2021-05-28 | 2021-09-10 | 西南医科大学附属医院 | 前列腺特异性膜抗原抑制剂、其放射性核素标记物及制法和应用 |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| 胡四龙;许晓平;章英剑;: "以核素标记前列腺特异性膜抗原小分子抑制剂为探针的前列腺癌分子影像研究进展", 肿瘤影像学, no. 03 * |
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| Publication number | Publication date |
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