CN116983441A - 一种用于靶向pd-l1的环肽放射性药物及其制备方法和用途 - Google Patents

一种用于靶向pd-l1的环肽放射性药物及其制备方法和用途 Download PDF

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李进典
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Abstract

本发明公开了一种用于PD‑L1靶向的环状多肽放射性药物及其制备方法。该放射性药物为放射性核素‑双功能螯合剂‑PDLC6，放射性核素通过双功能螯合剂标记多肽，PDLC6多肽为12个氨基酸组成、通过二硫键缩合形成的6元环状结构，该放射性药物在活体内通过环肽PDLC6对PD‑L1的特异性识别实现对PD‑L1阳性肿瘤或者PD‑L1阳性病变，例如，心脑血管疾病、创伤、自身免疫性疾病、及肝肺纤维化等的特异性核医学正电子发射计算机断层(PET)显像诊断。

Description

一种用于靶向PD-L1的环肽放射性药物及其制备方法和用途
技术领域
本发明涉及医药技术领域，具体涉及涉及一种用于靶向PD-L1的环肽放射性药物及其制备方法和用途。
背景技术
在现有技术中，肿瘤免疫检查点治疗不断取得令人瞩目的进展，在黑色素瘤、非小细胞肺癌、结肠癌、肾细胞癌等肿瘤的治疗中展示了其强大的抗肿瘤活性和应用前景。尽管PD-1/PD-L1免疫阻断治疗已经在不同类型肿瘤中获得较满意的效果，但由于肿瘤微环境的异质性，不同患者、同一患者不同肿瘤部位甚至是同一肿瘤部位的不同发展时期对PD-1/PD-L1的表达都不一致，导致并不是所有患者都适用于这种治疗方式。多项临床研究表明，单独使用PD-L1抗体的患者，肿瘤治疗响应率仅有20％。PD-1/PD-L1免疫阻断疗法的预后与相关生物标记物的体内表达有关，其精准检测可以用来筛选最有可能对PD-1/PD-L1免疫治疗作出反应的患者，在早期将反应性与难治性肿瘤区分。
虽然常规活检与免疫组织化学染色和血液学生物标记物等检测方法已广泛应用于PD-L1表达的检测，但是由于在原发性肿瘤和转移瘤中PD-L1表达的高度异质性和时空表达的动态变化，这些常规检测手段并不能完全准确及全面的评估PD-L1的真实表达变化。近年来随着核医学正电子发射断层成像(Positron emission tomography，PET)分子影像技术的快速发展，该技术可以从活体分子水平无创地、定量和可视化动态监测相关免疫检查点的表达，为PD-L1表达水平提供更精确、实时、全面的信息，进而来筛选适合PD-L1免疫治疗的患者及对疗效进行预估。
近年来，靶向PD-L1的PET显像探针主要有放射性核素标记的抗体类89Zr-avelumab，89Zr-durvalumab，89Zr-atezolizumab，18F-BMS-98619，抗体类探针主要存在体内循环时间久，对病人的辐照射时间长；现有的放射性核素标记的小分子探针[18F]LN由于亲脂性高，导致正常器官的摄取较高，靶/非靶比值较低。而以18F-WL12为代表的多肽类分子在亲和力、正常组织清除等方面表现出良好的药代动力学性质，在PET显像探针方面具有明显的优势，因此具有非常大的临床核医学应用前景，所以开发新的理化性质更优、靶向性更好、显像效果更佳的靶向PD-L1的PET显像探针具有重要的临床价值和社会意义。
发明内容
本发明的目的是提供一种用于PD-L1特异性显像的环肽放射性药物及其制备方法和用途，该药物制备成本低、体内外稳定性好，具有良好的肿瘤显像效果。
本发明的目的是通过以下技术方案实现的：
本发明的第一方面提供了一种用于靶向PD-L1的环肽放射性药物，所述药物由放射性核素通过双功能螯合剂标记环肽形成，
其中，所述环肽结构为PDLC6，如式(I)所示：
所述放射性核素为68Ga、64Cu或18F；
所述双功能螯合剂为DOTA、NOTA或其衍生物中的任意一种或几种；
进一步的，所述双功能螯合剂为DOTA-NHS、NOTA-NHS、DOTAGA-NHS、NOTAGA-NHS、p-SCN-Bn-DOTA或p-SCN-Bn-NOTA；
本发明的第二方面提供了一种用上述于靶向PD-L1的环肽放射性药物制备方法，包括以下步骤：
S1双功能螯合剂-PDLP12的制备：将环肽PDLP12溶于适宜溶剂中，然后加入适量碱性试剂调节pH为弱碱性，加入所述环肽质量1.2～50倍当量的双功能螯合剂，混匀后室温反应2～24h，将反应混合溶液通过HPLC进行分离纯化，收集产物峰，将收集到的产物峰液体进行冻干，获得白色粉末即双功能螯合剂-PDLP12；
S2放射性核素-双功能螯合剂-PDLP12的制备：将步骤S1所得的双功能螯合剂-PDLP12溶解在溶于适量无菌注射用水中，加入弱酸性缓冲液调节pH至弱酸性，然后向其中加入5mCi～2Ci的放射性核素，80～120℃加热10～30min，制成放射性核素-双功能螯合剂-PDLP12；
进一步的，步骤S1中，所述适宜溶剂为注射用水、DMSO或DMF；
进一步的，步骤S1中，所述碱性试剂为三乙醇胺(TEA)或N,N'-二异丙基乙胺(DIEA)；
进一步的，步骤S1中，所述HPLC为半制备HPLC方法，色谱条件包括：流动相：A相有机相为含有0.1％v/v三氟乙酸的乙腈；B相水相为0.1％w/w三氟乙酸水溶液；洗脱条件：第0分钟：A相为20％v/v，B相为80％v/v；第25分钟：A相为45％v/v，B相为55％v/v；第25.1分钟：A相为100％v/v，B相为0％v/v；第30.0分钟停止洗脱；
进一步的，步骤S1中，所述产物峰的保留时间范围在10～13分钟；
进一步的，步骤S2中，所述弱酸性试剂为浓度0.5～2mol/L的NaAc缓冲液；
进一步的，当放射性核素为68Ga或64Cu，所述步骤S2包括以下步骤：将步骤S1所得的双功能螯合剂-PDLP12溶解在溶于适量无菌注射用水中，加入浓度为0.5～2mol/LNaAc缓冲液调节pH至4.0～6.5，然后向其中加入5MCi～2Ci的放射性核素离子，80～120℃水浴加热10～30min，冷却至常温，制成放射性核素68Ga或64Cu-双功能螯合剂-PDLP12；
或者进一步的，当放射性核素为18F，所述步骤S2包括以下步骤：将S1获得的双功能螯合剂-PDLP12与AlCl3溶液以及5MCi～2Ci放射性核素离子混合，调节pH至4.0～6.5，于80～120℃下反应10～30min，冷却至常温，制成放射性核素18F-双功能螯合剂-PDLP12，其中，所述双功能螯合剂-PDLP12与AlCl3溶液按照20～300μg双功能螯合剂-PDLP12：0.004～0.04mmol的AlCl3进行配比；
本发明的第三方面提供一种检测试剂，包含上述任一种用于靶向PD-L1的环肽放射性药物；
本发明的第四方面提供上述任一种用于靶向PD-L1的环肽放射性药物在制备治疗靶向PD-L1的PET显像探针中的用途。
对本发明进行进一步形象描述，放射性核素通过双功能螯合剂标记PDLC6多肽(PDLC6多肽为12个氨基酸组成的环状结构)，该放射性药物在活体内通过环肽PDLC6对PD-L1的特异性识别实现对PD-L1阳性肿瘤或者PD-L1阳性病变(自身免疫性疾病、心脑血管系统疾病等)的特异性核医学正电子发射计算机断层(Positron emission tomography，PET)显像诊断，该形成的放射性核素-双功能螯合剂标记PDLC6多肽结构示意图如图1所示，由式(I)所示多肽PDLC6多肽与DOTA、NOTA或二者衍生物以及放射性核素反应获得，代表DOTA或NOTA衍生物，/>代表放射性核素。
有益效果
本发明的PD-L1靶向环肽PDLC6为由共12个氨基酸组成的经二硫键环化的多肽，通过结构改造，预留出能够和双功能螯合基团缩合的氨基，实现功能的改变，将常规化疗药物改造成了核医学分子影像探针，从而拓展了其应用领域。环肽PDLC6通过预留的氨基和DOTA、NOTA或其衍生物偶联后以它们作为双功能螯合剂将放射性核素68Ga或64Cu或18F标记到该环肽分子上，从而在体内通过环肽与PD-L1的特异性识别，将放射性核素载带到高表达PD-L1的病变部位，例如发生肿瘤、炎症、创伤、纤维化的部位等，利用核医学正电子发射计算机显像技术对病变进行无创和实时动态的显像诊断。
通过该影响诊断，可以筛选出对PD-L1高表达的患者，对于使用抗体药物治疗该疾病具有积极的指导作用，不仅降低了患者使用药物的盲目性，而且也从临床角度收集到了PD-L1高表达患者病例数据，对于该靶点的进一步研究、开发新药物具有积极的指导意义。
附图说明
图1为放射性核素通过双功能螯合剂标记PDLC6多肽形成的用于靶向PD-L1的环肽放射性药物的结构示意图。
图2为实施例1制备的68Ga-DOTA-PDLC6的TLC结果。
图3为实施例2制备的68Ga-p-SCN-Bn-DOTA-PDLC6的TLC结果。
图4为实施例3制备的64Cu-NOTA-PDLC6的TLC结果。
图5为18FAl-NOTA-PDLC6的TLC结果。
图6为实施例1制备的68Ga-DOTA-PDLC6体外2h血清稳定性。
图7为注射68Ga-DOTA-PDLC6后在30、60和90min的荷B16F10肿瘤(PD-L1阳性)C57BL/6小鼠的PET/CT显像图。
具体实施方式：
以下结合附图和实施例对本发明作进一步的说明。
实施例1:68Ga-DOTA-PDLC6的合成与标记
(1)用于PD-L1靶向的环状多肽放射性药物，双功能螯合剂(DOTA)-PDLC6为DOTA-NHS，其结构如式(II)所示：
(2)用于PD-L1靶向的环肽放射性药物制备方法：
S1：称取1.0～100mg环肽PDLC6和2～20倍当量的双功能螯合剂溶解于注射用水中，其中，双功能螯合剂为DOTA-NHS，加入适量三乙醇胺(TEA)或N,N'-二异丙基乙胺(DIEA)调节pH至弱碱性(8.5-9.0)，混匀后室温过夜反应，反应结束后将反应液用注射用水稀释后经半制备HPLC进行分离纯化，收集产物峰，色谱条件包括：色谱柱：Phenomenex Gemini C18column(250×4.6mm,5μm)；流动相：A相为含有0.1％v/v三氟乙酸的乙腈；B相为含0.1％w/w三氟乙酸水溶液；洗脱条件：第0分钟：A相为20％v/v，B相为80％v/v；第25分钟：A相为45％v/v，B相为55％v/v；第25.1分钟：A相为100％v/v，B相为0％v/v；第30.0分钟停止洗脱；流速是1.0mL/min所述产物的保留时间tR为11.639分，旋蒸浓缩并经冻干机冻干成白色粉末即双功能螯合剂-PDLC6；
S2：将S1获得的双功能螯合剂-PDLC6溶于适量无菌注射用水中，所述双功能螯合剂-PDLC6：无菌注射用水质量比为1：1，取50～100μL加入750～850μL浓度为1mol/L的NaAc缓冲液，调节pH 4.0～6.5，然后向其中加入5～100mCi的放射性核素68Ga，115℃加热10～30min，制成放射性核素-双功能螯合剂-环肽。
标记率的测定采用快速薄层色谱法(iTLC)方法：固定相为玻璃纤维硅胶色谱纸，流动相为1mol/L醋酸铵：甲醇体积比为1:1的混合溶液，检测设备为Mini-Scan放射性TLC薄层扫描仪，其放射化学纯度为99.8％，参见图2。
实施例2:68Ga-p-SCN-Bn-DOTA-PDLC6的合成与标记
S1：称取3.0mg环肽PDLC6和1.2～5倍当量的双功能螯合剂溶解于DMSO中，其中，双功能螯合剂为p-SCN-Bn-DOTA，加入适量三乙醇胺(TEA)或三乙二胺TEAB调节pH至弱碱性(8.5-9.0)，混匀后在50℃反应4h，反应结束后将反应液用注射用水稀释后经半制备HPLC进行分离纯化，收集产物峰，色谱条件包括：色谱柱：Phenomenex Gemini C18 column(250×4.6mm,5μm)；流动相：A相有机相为含有0.1％v/v三氟乙酸的乙腈；B相水相为含0.1％w/w三氟乙酸水溶液；洗脱条件：第0分钟：A相为20％v/v，B相为80％v/v；第25分钟：A相为45％v/v，B相为55％v/v；第25.1分钟：A相为100％v/v，B相为0％v/v；第30.0分钟停止洗脱；流速是1.0mL/min所述产物的保留时间tR为11.639分，旋蒸浓缩并经冻干机冻干成白色粉末即双功能螯合剂-PDLC6，其结构如式(III)所示：
S2：将S1获得的双功能螯合剂-PDLC6溶于适量无菌注射用水中，所述双功能螯合剂-PDLC6：无菌注射用水质量比为1：1，取50～100μL加入750～850μL浓度为1mol/L的NaAc缓冲液，调节pH 4.0～6.5，然后向其中加入10～100mCi的放射性核素68Ga，115℃加热10～30min，制成放射性核素-双功能螯合剂-环肽。
标记率的测定采用快速薄层色谱法(iTLC)方法：固定相为玻璃纤维硅胶色谱纸，流动相为1mol/L醋酸铵：甲醇体积比为1:1的混合溶液，检测设备为Mini-Scan放射性TLC薄层扫描仪，其放射化学纯度为100％，参见图3。
实施例3:64Cu-NOTA-PDLC6的合成与标记
(1)用于PD-L1靶向的环状多肽放射性药物，为放射性核素-双功能螯合剂-环状多肽所述双功能螯合剂-PDLC6结构式为(III)：
(2)用于PD-L1靶向的环肽放射性药物制备方法：
S1：称取1.0mg环肽PDLC6和5～10倍环肽质量的双功能螯合剂溶解于注射用水中，其中，双功能螯合剂为DOTA-NHS，加入适量三乙醇胺(TEA)或N,N'-二异丙基乙胺(DIEA)调节pH至弱碱性(8.5-9.0)，混匀后室温下反应12h，反应结束后将反应液用注射用水稀释后经半制备HPLC进行分离纯化，收集产物峰，色谱条件包括：色谱柱：Phenomenex Gemini C18column(250×4.6mm,5μm)；流动相：A相有机相为含有0.1％v/v三氟乙酸的乙腈；B相水相为含0.1％w/w三氟乙酸水溶液；洗脱条件：第0分钟：A相为20％v/v，B相为80％v/v；第25分钟：A相为45％v/v，B相为55％v/v；第25.1分钟：A相为100％v/v，B相为0％v/v；第30.0分钟停止洗脱；流速是1.0mL/min所述产物的保留时间tR为10.89分，旋蒸浓缩并经冻干机冻干成白色粉末即双功能螯合剂-PDLC6；
S2：将S1获得的双功能螯合剂-PDLC6溶于适量无菌注射用水中，所述双功能螯合剂-PDLC6：无菌注射用水质量比为1：1，取50～150μL加入1mol/L的NaAc缓冲液，调节pH 4.0～6.5，然后向其中加入10～100mCi的放射性核素64Cu，100℃加热10～30min，制成放射性核素-双功能螯合剂-环肽。
标记率的测定采用快速薄层色谱法(iTLC)方法：固定相为玻璃纤维硅胶色谱纸，流动相为1mol/L醋酸铵：甲醇体积比为1:1的混合溶液，检测设备为Mini-Scan放射性TLC薄层扫描仪，其放射化学纯度为98.15％(参见图4)。
实施例4:18FAl-NOTA-PDLC6的合成与标记
(1)用于PD-L1靶向的环状多肽放射性药物，其中，双功能螯合剂为NOTA或其衍生物，例如，如式(III)所示化合物，放射性核素为18F：
(2)用于PD-L1靶向的环肽放射性药物制备方法：
S1：称取1.0mg环肽PDLC6和1.2～3倍环肽质量的双功能螯合剂溶解于注射用水中，其中，双功能螯合剂为DOTA-NHS，加入适量三乙醇胺(TEA)或N,N'-二异丙基乙胺(DIEA)调节pH至弱碱性8.5～9.0，混匀后室温下反应12h，反应结束后将反应液用注射用水稀释后经半制备HPLC进行分离纯化，收集产物峰，色谱条件包括：色谱柱：Phenomenex Gemini C18柱(250×4.6mm,5μm)；流动相：A相有机相为含有0.1％v/v三氟乙酸的乙腈；B相水相为含0.1％w/w三氟乙酸水溶液；洗脱条件：第0分钟：A相为20％v/v，B相为80％v/v；第25分钟：A相为45％v/v，B相为55％v/v；第25.1分钟：A相为100％v/v，B相为0％v/v；第30.0分钟停止洗脱；流速是1.0mL/min所述产物的保留时间tR为10.89分，旋蒸浓缩并经冻干机冻干成白色粉末即双功能螯合剂-PDLC6；
S2：将S1获得的双功能螯合剂-PDLP12溶于适量无菌注射用水中，所述双功能螯合剂-PDLP12：无菌注射用水质量比为1：1，取50μL双功能螯合剂-PDLP12水溶液与3μL、浓度为0.1mol/L AlCl3溶液以及50mCi～2Ci放射性核素离子混合，采用100μL 0.1mol/L醋酸缓冲液的调节pH至4.0～6.5，于95℃下反应30min，冷却至常温，制成放射性核素18F-双功能螯合剂-PDLP12。
标记率的测定采用薄层色谱法(TLC)方法：固定相为玻璃硅胶色谱板，流动相为乙腈：水体积比为95:5的混合溶液，检测设备为Mini-Scan放射性TLC薄层扫描仪，其放射化学纯度为99.43％(见图5)。
实施例5 68Ga-DOTA-PDLC6的体外稳定性测定
将约150μCi的68Ga-DOTA-PDLC6探针溶液加入0.1mL血清中，在37℃条件下孵育2h后测定放射化学纯度(iTLC分析)，观察探针的体外血清稳定性(见图6)。结果显示：68Ga-DOTA-PDLC6探针在血清中孵育2h后其放射化学纯度为98.25％，说明该探针在血清中保持了良好的稳定性。
实施例6 68Ga-DOTA-PDLC6的生物学评价
以下对按本发明上述实施例1的方法所制备的PD-L1靶向的探针68Ga-DOTA-PDLC6的PET/CT显像性能进行描述：
(1)小鼠黑色素瘤模型的制备
以黑色素瘤细胞为例建立小鼠肿瘤模型。将细胞用消化液(0.25wt％胰蛋白酶/0.02wt％EDTA)消化，无菌PBS冲洗后，将细胞重悬于无菌生理盐水中制成4×104/μL的细胞悬液。取4～5周龄C57BL/6小黑鼠，于右侧前肢腋部皮下接种4×106个细胞/只(约100μL)，饲养于SPF级动物房。2-3周后，待肿瘤平均直径达到0.6～0.8cm时用于实验。
(2)68Ga-DOTA-PDLC6在黑色素瘤模型中的MicroPET/CT显像
将(1)养殖的荷瘤小鼠(n＝5)麻醉后俯卧于PET/CT床位上，经尾静脉注射0.1mL约7.4MBq的探针，在注射探针30、60和90min后进行10min的静态采集。探讨分子探针在肿瘤模型中的肿瘤摄取率、肿瘤中滞留时间以及在正常组织如对侧肌肉的摄取情况(见图7)。结果显示：68Ga-DOTA-PDLC6探针在注射30min后即可被肿瘤摄取，在注射60min时肿瘤的摄取达到最大，与对侧肌肉有最高的靶/非靶比值。说明所考察探针能与肿瘤PD-L1很好的结合，能够用于肿瘤PD-L1表达的分子影像学的监测。

Claims (11)

1.一种用于靶向PD-L1的环肽放射性药物，其特征在于，所述药物由放射性核素通过双功能螯合剂标记环肽形成，
其中，所述环肽结构为PDLC6，如式(I)所示：
所述放射性核素为68Ga、64Cu或18F；
所述双功能螯合剂为DOTA、NOTA或其衍生物中的任意一种或几种。
2.根据权利要求1所述用于靶向PD-L1的环肽放射性药物，其特征在于，所述双功能螯合剂为DOTA-NHS、NOTA-NHS、DOTAGA-NHS、NOTAGA-NHS、p-SCN-Bn-DOTA或p-SCN-Bn-NOTA。
3.一种权利要求1～2任一项所述用于靶向PD-L1的环肽放射性药物制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
S1双功能螯合剂-PDLP12的制备：将环肽PDLP12溶于适宜溶剂中，然后加入适量碱性试剂调节pH为弱碱性，加入所述环肽质量1.2～50倍当量的双功能螯合剂，混匀后室温反应2～24h，将反应混合溶液通过HPLC进行分离纯化，收集产物峰，将收集到的产物峰液体进行冻干，获得白色粉末即双功能螯合剂-PDLP12；
S2放射性核素-双功能螯合剂-PDLP12的制备：将步骤S1所得的双功能螯合剂-PDLP12溶解在溶于适量无菌注射用水中，加入弱酸性缓冲液调节pH至弱酸性，然后向其中加入5MCi～2Ci的放射性核素，80～120℃水浴加热10～30min，制成放射性核素-双功能螯合剂-PDLP12。
4.根据权利要求3所述用于靶向PD-L1的环肽放射性药物制备方法，其特征在于，步骤S1中，所述适宜溶剂为注射用水、DMSO或DMF。
5.根据权利要求3所述用于靶向PD-L1的环肽放射性药物制备方法，其特征在于，步骤S1中，所述碱性试剂为三乙醇胺(TEA)或N,N'-二异丙基乙胺(DIEA)。
6.根据权利要求3所述用于靶向PD-L1的环肽放射性药物制备方法，其特征在于，步骤S1中，所述HPLC为半制备HPLC方法，色谱条件包括：流动相：A相有机相为含有0.1％v/v三氟乙酸的乙腈；B相水相为0.1％w/w三氟乙酸水溶液；洗脱条件：第0分钟：A相为20％v/v，B相为80％v/v；第25分钟：A相为45％v/v，B相为55％v/v；第25.1分钟：A相为100％v/v，B相为0％v/v；第30.0分钟停止洗脱。
7.根据权利要求3所述用于靶向PD-L1的环肽放射性药物制备方法，其特征在于，步骤S1中，所述产物峰的保留时间范围在10～13分钟。
8.根据权利要求3所述用于靶向PD-L1的环肽放射性药物制备方法，其特征在于，步骤S2中，所述弱酸性试剂为浓度0.5～2mol/L的NaAc缓冲液。
9.根据权利要求3所述用于靶向PD-L1的环肽放射性药物制备方法，其特征在于，当放射性核素为68Ga或64Cu，所述步骤S2包括以下步骤：
将步骤S1所得的双功能螯合剂-PDLP12溶解在溶于适量无菌注射用水中，加入浓度为0.5～2mol/LNaAc缓冲液调节pH至4.0～6.5，然后向其中加入5MCi～2Ci的放射性核素离子，80～120℃水浴加热10～30min，冷却至常温，制成放射性核素68Ga或64Cu-双功能螯合剂-PDLP12；
或者进一步的，当放射性核素为18F，所述步骤S2包括以下步骤：将S1获得的双功能螯合剂-PDLP12与AlCl3溶液以及5MCi～2Ci放射性核素离子混合，调节pH至4.0～6.5，于80～120℃下反应10～30min，冷却至常温，制成放射性核素18F-双功能螯合剂-PDLP12，其中，所述双功能螯合剂-PDLP12与AlCl3溶液按照20～300μg双功能螯合剂-PDLP12：0.004～0.04mmol的AlCl3进行配比。
10.一种检测试剂，其特征在于，包含权利要求1～2任一项所述用于靶向PD-L1的环肽放射性药物。
11.权利要求1～2任一项所述用于靶向PD-L1的环肽放射性药物在制备治疗靶向PD-L1的PET显像探针中的用途。
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