CN113004376B - 一种用于冠状病毒感染活体显像的分子探针及制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种根据冠状病毒S蛋白氨基酸序列衍生出的能特异识别新型冠状病毒（包括SARS‑CoV‑2，SARS‑CoV或者MERS‑CoV等）S蛋白的多肽的方法及其应用，所述包括以下：1.具体涉及的多肽具有下列氨基酸序列：SLDQINVTFLDLEYEMKKLEEAIKKLEESYIDLKEL；2.这个多肽在体外能特异识别新冠病毒S蛋白；3.这个多肽能结合荧光标记物包括但不限于Cy5等，能实现细胞水平或活体水平的成像；4.这个多肽能标记NOTA、DOTA等连接物，能结合放射性核素，包括但不限于18F、64Cu、68Ga等，能实现活体PET/CT成像。因此本发明及其衍生物可以作为全身诊断新冠病毒感染疾病（COVID‑19）或者其他类似冠状病毒相关疾病的前体或先导物。

Description

一种用于冠状病毒感染活体显像的分子探针及制备方法
技术领域
本发明涉及生物医药应用技术领域，特别是涉及一种用于冠状病毒感染全身诊断的荧光或者放射性核素标记的分子探针及其制备方法。
背景技术
2019年开始的新型冠状病毒（SARS-CoV-2）引起的新型冠状病毒肺炎（COVID-19），造成全球大流行，对社会发展和经济生产构成严重威胁。研究和发展高效的检验方法用于新冠疾病的精准诊断，对防控新型冠状病毒感染和新冠肺炎治疗具有重要的意义。目前新冠肺炎的确诊主要依靠核酸检测，该方法虽特异性强，但因受限于取样部位和方法，故存在假阴性问题（Watson J, BMJ, 2020; 369:m1808. Woloshin S, NEJM, 2020; 383(6):e38）。根据此次新冠肺炎的临床诊疗经验，肺部影像的异常表现通常早于临床症状，因此影像学检查对于新冠肺炎的诊疗具有不可忽视的地位！国内外最新的诊疗方案均把影像学指标作为新冠肺炎早期筛查和诊断的重要依据(中华人民共和国国家卫生健康委员会，新型冠状病毒肺炎诊疗方案（试行第七版）。传统的影像学检查经常会出现与核酸检测结果不一致的情况，严重困扰了临床诊治和疫情防控。开发和应用好功能影像学工具（基于特征靶标的全身活体成像技术），如特异靶向性的 PET/CT 成像（充分结合功能成像和结构成像两种技术的优势），有望很好地解决临床诊断中影像学和核酸检测不一致的问题。
S 蛋白（spike protein，刺突蛋白）是新冠病毒进入宿主细胞必不可少的核心元件，对病毒介导的细胞进入和膜融合的激活都起极其重要的作用。研究发现，新冠病毒S蛋白上S1亚单位RBD（Receptor Binding Domain）与人体靶细胞上的ACE2（angiotensinconverting enzyme 2）受体特异性识别后，对病毒与细胞融合起关键作用的S2亚单位暴露出来（Yan R,Science, 2020; 367(6485):1444-1448）。根据最新报道的分子结构，S2 亚单位由三聚体单元 S2 中的七肽重复域（HR1 和 HR2）相互作用，形成六螺旋束（6-HB）结构的6-聚体，拉近了病毒和细胞的距离，利于病毒-细胞融合而释放 RNA 到人体细胞内。ShuaiXia 等研究发现从冠状病毒S蛋白的HR2区间衍生的多肽可以有效抑制冠状病毒细胞融合的6-聚体形成，并利用这个原理开发出衍生于S2蛋白的HR2多肽，因为这个区间新冠和SARS 病毒序列高度保守，这个多肽可以非常高效地抑制新冠病毒的细胞进入过程(Xia S,Cell research, 2020; 30(4):343-355)。根据这些文献报道，我们从SARS-CoV-2中S蛋白上S2亚基相对保守的HR2结构域，合成了这个 HR2-36 肽（HR-609）。同时，我们对HR-609进行了 NOTA，Biotin 以及 Cy5 的修饰，在蛋白、细胞以及活体水平评估此多肽能否在活体识别新冠病毒S 蛋白。我们的数据表明这个 HR-609不论进行 NOTA、Biotin 或者 Cy5 修饰，它们识别 S 蛋白的特异性都不受影响。因而，通过放射性核素标记HR-609制备具有高亲和力和功能活性的探针，利用核医学技术手段，可以实现新冠病毒感染的全身、无创、精准诊断。目前,国内外尚未有此类型文献和专利报道。
发明内容
本发明的目的是提供一种用于新型冠状病毒感染及全身诊断的荧光或者放射性核素标记的多肽探针及其制备方法。
识别新冠S蛋白的多肽，所述多肽包括如下所示的特征序列部分：
多肽HR-609：SLDQINVTFLDLEYEMKKLEEAIKKLEESYIDLKEL
本发明的实验方案：
本发明提供的用于新冠病毒感染全身诊断的分子探针，是以双功能偶联剂共价连接HR-609，能标记荧光染料或放射性核素等标记物，从而实现诊疗目的。
所述的HR-609为多肽分子，其功能是与新冠病毒S蛋白上S2亚单位HR1紧密结合。
所述的标记物包括但不限于荧光染料如Cy5等，放射性核素如68Ga，64Cu等。
本发明还提供了上述放射性核素标记的分子探针的制备方法，含有以下步骤：（1）HR-609与双功能偶联剂共价结合：将HR-609与双功能偶联剂共价连接，得到标记前体NOTA-HR-609；（2）放射性核素标记：应用放射性核素对标记前体进行标记，所述放射性核素选自68Ga或64Cu。
所述的共价连接反应是发生在双功能偶联剂的活化羧基与HR-609中糖苷上的伯胺之间。
上述方法中，放射性核素为64Cu，制备方法为向含有30-500μg的标记前体NOTA-HR-609溶于100μL的醋酸钠缓冲液（0.1-0.5 M，pH = 5.5）中（不易溶解的多肽可通过添加少量DMSO或超声助溶），加入65-85MBq的[64Cu]CuCl2（通常以CuCl2的化学形式存在于0.01 MHCl中），混合物在室温下反应30-60 min（时间一般控制在60 min之内）之后完成标记。可以使用HPLC或TLC测定标记率，若标记率大于95%，可无需纯化直接使用。若标记率小于90%时，Sep-pak C18柱分离纯化，得到64Cu-NOTA-HR-609。
优选地,室温（RT）下反应60min。
所述Sep-pak C18柱分离方法为：将标记后的产物用生理盐水稀释至1-2mL后，用注射器推入活化好的Sep-pak C18柱（分别用注射器吸取10 mL 无水乙醇、10 mL超纯水依次淋洗柱子），先用2 mL左右的生理盐水洗去未反应的64Cu离子，之后用少量乙醇将产物冲下，洗脱出目标化合物64Cu-NOTA-HR-609。
本发明提供了上述分子探针在新冠病毒感染或全身诊断中的应用。
本发明提供了上述分子探针在正电子发射型计算机断层成像（PET）中的应用。
本发明还提供了一种用于新冠病毒感染或全身诊断的显像剂,其含有本发明所述的放射性核素标记的分子探针。
64Cu-HR-609的体外稳定性实验表明,分子探针64Cu-NOTA-HR-609具有良好的稳定性。
64Cu-NOTA-HR-609 PET显像表明，分子探针64Cu-NOTA-HR-609对新冠病毒感染更具有特异性，可以有效区分新冠病毒感染和炎症组织，有望成为新冠病毒感染早期或全身精准诊断的新型显像剂。
本发明的优点和积极效果：本发明所提供的分子探针能够与新冠病毒S2亚基特异性识别，通过核医学技术手段，精准地对感染组织进行诊断定位；本发明采用的间接标记方法，既可减小对HR-609活性的影响，提高感染组织对分子探针的摄取，同时又可增强放射性分子探针的稳定性，在新冠病毒感染或全身诊断方面具有良好的应用前景。
附图说明
图1 体内靶向COVID-19的肽探针的设计策略图。（A）SARS-CoV-2主要通过呼吸道进入人体并引起感染。但是，该病毒可能存在于除肺外的胃肠道，肝脏，肾脏，甚至大脑或其他身体器官中。冠状病毒表面的刺突蛋白，包括融合前刺突（S1/S2复合体）和融合后刺突（S2亚基），可能是体内COVID-19成像的重要目标。我们设计的新型分子探针HR-609可以特异性识别S2亚基的中间状态，并可以用荧光染料或放射性核素（例如64Cu）进行标记，从而可以实现整个体内COVID-19的可视化检测。（B）展示了SARS-CoV，SARS-CoV-2和新冠状病毒B.1.1.7的最新变体中HR2域的序列比对，以及来自保守冠状病毒家族的36-mer肽HR-609的序列。HR-609可以匹配所有这些病毒株的S2亚基HR结构域。
图2 64Cu-NOTA-HR-609标记合成方法与步骤。
图3 刺突（S）蛋白靶向分子探针HR-609的体外表征。（A）Biotin-HR-609和S蛋白的饱和结合曲线。左：HR-609的Kd计算值为3.56±0.38 nM（n = 4）。中：HR-609的特异性结合数据在Scatchard图中以直线拟合。右：Biotin-HR-609的竞争抑制曲线； 经计算，HR-609的IC50为15.7±0.6 nM（n = 4）。（B）表达/不表达S蛋白的HEK-293细胞与抗S抗体和Cy5-HR-609孵育0.5小时后，行流式细胞术分析。对于FITC染色（抗S抗体）和Cy5染色（HR-609），仅S阳性细胞显示出强相关性（右上象限，88.61％）。（C）用Cy5-HR-609对表达/不表达S蛋白的HEK-293细胞孵育1小时进行免疫荧光染色后发现，仅在表达S蛋白的HEK-293细胞表面有荧光浓聚（白色箭头）。（比例尺：10μm）
图4 Cy5-HR-609动物体内/离体荧光成像实验。（A）高表达S蛋白（S（+））荷瘤鼠与不表达S蛋白（S(-)）荷瘤鼠以及阻断后于0 h、1 h、2 h、4 h、12 h、24 h、36 h、48 h采集的图像。（B）各时间点肿瘤（TUMOR）与肌肉（MUSCLE）荧光强度值的比值曲线（n = 5）。（C）在注射Cy5-HR-609 24小时后离体器官荧光成像。（D）各离体器官荧光强度值（n = 5）。（E）表达S蛋白荷瘤鼠与不表达S蛋白荷瘤鼠离体肿瘤与肾的荧光强度比值（n = 5），两者间有明显差异。
图5 64Cu-HR-609动物体内microPET/CT成像实验。（A）高表达S蛋白（S（+））荷瘤鼠与不表达S蛋白（S(-)）荷瘤鼠注射64Cu-HR-609后于1 h、4 h、8 h、12 h、24 h、36 h采集的图像。（B）各时间点肿瘤（TUMOR）与肌肉（MUSCLE）的放射性活度（n = 3）。（C）各时间点肿瘤与肌肉荧光强度值的比值曲线（n = 3）。
图6 高表达S蛋白（S（+））荷瘤鼠与不表达S蛋白（S(-)）肿瘤组织免疫组织化学（IHC）染色以及免疫荧光染色结果，提示S（+）肿瘤组织高表达S蛋白；HR-609与抗S蛋白抗体能很好的共定位，提示HR-609与S蛋白能特异识别。
具体实施方式
以下实施方式旨在说明本发明而不是对本发明的进一步限定。在背离本发明精神和实质的情况下，对本发明方法、步骤或条件所作的修改或替换，均属于本发明的范围。
若未特别指明，实施例中所用的技术手段为本领域技术人员所熟知的常规手段。
实例一 分子探针64Cu-NOTA-HR-609的制备
（1）NOTA-HR-609的合成
（2）放射性标记反应
将30-500μg的标记前体NOTA-HR-609溶于100μL的醋酸钠缓冲液（0.1-0.5 M，pH =5.5）中（不易溶解的多肽可通过超声助溶），加入65-85MBq的[64Cu]CuCl2（通常以CuCl2的化学形式存在于0.01 M HCl中），混合物在室温下反应30-60 min（时间一般控制在60 min之内）之后完成标记。可以使用HPLC或TLC测定标记率，若标记率大于95%，可无需纯化直接使用。若标记率小于90%时，Sep-pak C18柱分离纯化，得到分子探针64Cu-NOTA-HR-609。
（3）放射化学纯度和标记率
薄层色谱放射性扫描仪（Radio-TLC）测定分子探针64Cu-NOTA-HR-609的放射化学纯度大于95%，高效液相色谱（HPLC）测定分子探针64Cu-NOTA-HR-609的标记率大于95%。
实例二 分子探针Cy5-HR-609体外细胞实验
取稳定表达S蛋白的HEK293/SARS-CoV-2细胞放入流式管内，每管100μL，105个细胞，分为：a.阴性对照，不加抗体；b.阳性对照，先加入抗S2抗体，孵育30min，再加入AlexaFluor®488-AffiniPure Goat Anti-Human IgG孵育30 min；c.加入Cy5-HR-609，孵育1h；d.先加入抗S2抗体与Cy5-HR-609，孵育30min后，再加入Alexa Fluor®488-AffiniPureGoat Anti-Human IgG孵育30min。使用流式细胞仪（CytoFLEX，BECKMAN COULTER）进行分析。具体结果见图3。体外细胞实验表明Cy5-HR-609在细胞水平具有非常强的靶标目标蛋白的能力。
实例三 分子探针Cy5-HR-609体内动物实验
经中山大学附属第五医院伦理委员会批准，SCID鼠购于广东省实验动物中心，在适宜环境（21℃，湿度60%，15空气循环/h，12h光照/d，2次打扫/d）下自由进食饮水2天,进行环境预适应。之后，2.5%异氟烷吸入麻醉动物。在右侧腋窝处皮下注射混悬于PBS的高表达或不表达S蛋白的HEK293细胞，用于动物成瘤。待皮下瘤直径达到0.8-1.0 cm时进行荧光成像。尾静脉注射溶于40%环糊精溶液的Cy5-HR-609，剂量为4 mg/Kg，图像采集时间为0 h、1h、2 h、4 h、12 h、24 h、36 h、48 h。在皮下瘤与大腿肌肉上勾画感兴趣区（Region ofInterest，ROI），计算肿瘤与肌肉荧光值的比值。具体结果见图4。实验结果显示，Cy5-HR-609能在高表达S蛋白的皮下瘤内浓聚，并且与肌肉组织荧光值的比值维持在高位，而在不表达S蛋白的皮下瘤内未见明显浓聚，皮下瘤与肌肉荧光值的比值较低。
实例四 分子探针64Cu-HR-609体内动物实验
取实例三所述高表达与不表达S蛋白荷瘤鼠各3只，尾静脉注射分子探针64Cu-HR-609，放射性活度约250 μCi/只，然后进行micro PET/CT成像，图像采集时间为1 h、4 h、8h、12 h、24 h、36h。在皮下瘤与大腿肌肉上勾画ROI， 测量肿瘤放射性活度以及肿瘤与肌肉放射性活度比值。具体结果见图5。实验结果显示，64Cu-HR-609能在高表达S蛋白的皮下瘤内浓聚，并且与肌肉组织荧光值的比值维持在高位，而在不表达S蛋白的皮下瘤内未见明显浓聚，皮下瘤与肌肉荧光值的比值较低。
最后，特别需要说明的是，上文中已经用一般性说明及具体实施方案对本发明作了详尽的描述，但在本发明基础上，可以对之作一些修改或改进，这对本领域技术人员而言是显而易见的。因此，在不偏离本发明精神和实质的基础之上所做的修改或改进，均属于本发明要求保护的范围。
序列表
<110> 中山大学附属第五医院
<120> 一种用于冠状病毒感染活体显像的分子探针及制备方法技术领域
<160> 1
<170> SIPOSequenceListing 1.0
<210> 2
<211> 36
<212> PRT
<213> 2 Ambystoma laterale x Ambystoma jeffersonianum
<400> 2
Ser Leu Asp Gln Ile Asn Val Thr Phe Leu Asp Leu Glu Tyr Glu Met
1 5 10 15
Lys Lys Leu Glu Glu Ala Ile Lys Lys Leu Glu Glu Ser Tyr Ile Asp
20 25 30
Leu Lys Glu Leu
35

Claims (2)

1.一种多肽分子探针在制备用于新冠病毒感染诊断的显像剂中的应用，其特征在于：所述多肽分子探针由标记物、双功能偶联剂和多肽HR-609组成；所述标记物为放射性核素64Cu；所述双功能偶联剂为NOTA；所述多肽HR-609的氨基酸序列如SEQ ID NO.1所示。
2.一种用于新冠病毒感染诊断的显像剂，其特征在于：所述显像剂包含多肽分子探针；所述多肽分子探针由标记物、双功能偶联剂和多肽HR-609组成；所述标记物为放射性核素64Cu；所述双功能偶联剂为NOTA；所述多肽HR-609的氨基酸序列如SEQ ID NO.1所示。
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