KR20230024258A - 약학 제형들 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 불화규소 및 킬레이트기를 함유하는 방사성혼성제를 포함하는 약학 조성물에 관한 것이며, 여기서 상기 불소가 18F이거나 상기 킬레이트기가 킬레이트화 방사성 금속을 함유하고, 상기 조성물은 4.0-6.0의 pH를 가지며, 0.1mM-200mM 시트르산염 완충액; 1㎎/㎖-100㎎/㎖ 에탄올; 및 5㎎/㎖-10㎎/㎖ 염화나트륨을 더 포함한다.
Description
본 발명은 불화규소 및 킬레이트기를 함유하는 방사성혼성제(radiohybrid agent)의 약학 조성물에 관한 것이며, 상기 불소는 불소-18(18F)이거나 상기 킬레이트기는 킬레이트화 방사성 금속을 함유한다. 상기 조성물은 4.0-6.0의 pH를 가지며, 0.1mM-200mM 시트르산염 완충액; 1㎎/㎖-100㎎/㎖ 에탄올; 및 5㎎/㎖-10㎎/㎖ 염화나트륨을 더 포함한다.
전립선암
전립선암(PCa)은 지난 수십 년에 걸쳐 낮은 생존율에 비해 높은 발병률을 가지는 남성들에서 가장 흔한 악성 질환으로 남아있다. 전립선암에서의 과발현으로 인하여, 전립선 특이 막 항원(prostate-specific membrane antigen: PSMA) 또는 글루타메이트 카르복시펩티다아제(glutamate carboxypeptidase) II(GCP II)는 PCa의 내부 방사선요법 및 영상화를 위한 매우 민감한 방사성 표지된 제제들의 개발을 위하여 우수한 표적으로 그 적격성을 입증하였다. 전립선 특이 막 항원은 그 촉매 중심이 가교 하이드로옥시도 리간드(hydroxido ligand)를 가지는 두 개의 아연(II) 이온들을 포함하는 세포외 가수분해 효소이다. 이는 전이성 및 호르몬 무반응 전립선 암종에서 높게 상향 조절되지만, 신장, 침샘, 소장, 뇌에서 및 낮은 정도까지 건강한 전립선 조직에서 그 생리학적 발현도 보고되었다. 장 내에서, PSMA는 프테로일글루타메이트(pteroylglutamate)(폴산염(folate))로의 프테로일폴리(pteroylpoly)-γ-글루타메이트(glutamate)의 전환에 의해 폴산염의 흡수를 용이하게 한다. 뇌 속에서, 이는 N-아세틸(acetyl)-라스파르틸(Laspartyl)-L-글루타메이트(glutamate)(NAAG)를 N-아세틸(acetyl)-L-아스파르테이트(aspartate) 및 글루타메이트로 가수분해한다.
전립선 특이 막 항원(PSMA)
전립선 특이 막 항원(PSMA)은 전립선암 상피 세포들에 대해 크게 과발현되는 II형 막 횡단 당단백질이다. 그 명칭에도 불구하고, PSMA 또한 변화하는 정도로 폭넓게 다양한 비-전립선암들의 신생 혈관 구조에서 발현된다. 이들 중에서 PSMA 발현을 입증하는 가장 흔한 비-전립선암들은 유방, 폐, 결장 및 신장 세포 암종을 포함한다.
PSMA를 표적으로 하는 분자들의 일반적인 필수 구조들은 P1' 글루타메이트 모이어티(moiety)에 연결되는 아연 결합기(요소, 포스피네이트(phosphinate) 또는 포스포라미데이트(phosphoramidate)와 같은)를 포괄하는 결합 단위를 포함하며, PSMA에 대해 높은 친화도와 특이성을 보장하고, 통상적으로 효과기 기능성과 더 연계된다. 상기 효과기 부분은 구조적 변형들을 대해 일정한 정도의 내성까지 보다 유연하다.
PSMA를 표적으로 하는 분자들의 두 범주들이 현재 임상 현장에서 사용되고 있다. 일측에는 PSMA I&T 또는 관련 화합물들과 같은 방사성핵종 복합체 형성을 위한 킬레이트 단위(chelating unit)들을 가지는 추적자들이 존재한다. 타측에는 표적으로 하는 단위 및 효과기 분자들을 포함하는 소분자들이 존재한다.
18
F 표지화
최근에, 몇몇 그룹들은 PCa 진단을 위한 새로운 18F-표지된 요소계 억제제들의 개발에 집중하고 있다. 상기 18F-표지된 요소계 PSMA 억제제 18F-DCFPyl은 원발성 및 전이성 PCa의 검출에서 유망한 결과들을 입증하였다. PSMA-617의 구조에 기초하여, 상기 18F-표지 유사체 PSMA-1007가 최근에 개발되었고, 상당한 종양-대-기관 비율을 보여주었다.
18F 표지들을 도입하기 위한 유망한 접근 방식은 불화규소 수용체(silicon-fluoride acceptor)(SIFA)들의 사용이다. 불화규소 수용체들은, 예를 들면, Lindner 등의 "Bioconjugate Chemistry 25"(738-749(2014))에 기재되어 있다. 불화규소 결합을 보전하기 위해, 불화규소 수용체들의 사용은 규소 원자 주위에 입체적으로 요구되는 기들의 필요성을 가져온다. 이는 결국 불화규소 수용체들을 높은 소수성으로 만든다. 표적 분자, 특히 PSMA인 표적 분자에 대한 결합의 측면에서, 상기 불화규소 수용체에 의해 제공되는 소수성 모이어티(moiety)는 Zhang 등의 "Journal of the American Chemical Society"(132, 12711-12716(2010))에 기재되어 있는 소수성 포켓을 가지는 방사선-진단 또는 방사선-치료 화합물의 상호작용들을 구현하기 위한 목적으로 개발될 수 있다. 그렇지만 결합 이전에, 상기 분자들 내로 도입되는 보다 높은 친유성은 적절한 생체 내의 생체 분배, 즉 비-표적 조직 내의 낮은 비특이적 결합을 가지는 방사성 의약품들의 개발에 대해 심각한 문제점을 야기한다.
많은 시도들에도 불구하고, 불화규소 수용체들에 의해 야기되는 소수성 문제는 최근 들어 친수성 킬레이터(chelator) 모이어티를 가지는 제제들의 사용에 의해서만 해결되었다. 국제 특허 출원 제WO2019/020831호에는 SIFA 모이어티 및 금속 킬레이터 모두를 자기는 새로운 유형의 방사성혼성제(radiohybrid agent)기 기재되어 있다. 여기에 설명된 화합물들의 개발에서 발명자들은 환자 전달을 위한 개선된 약학 제형들을 확인하였다. 여기에 설명된 제형들은 이전에 설명된 제형들에 대해 향상된 방사선 안정성과 저장 수명을 보여준다.
상술한 관점에서, 본 발명이 기초로 하는 기술적 문제점은 기초하여 불화규소 수용체 및 금속 킬레이터를 함유하며, 동시에 바람직한 약학적 안정성 특징들로 특징지어지는 향상된 방사선 진단 제형들을 제공하는 것으로 여겨질 수 있다.
다음의 기재로부터 명백하게 알 수 있는 바와 같이, 본 발명은 표적으로서 전립선 특이 막 항원(prostate-specific membrane antigen: PSMA)에 대해 높은 친화도로 결합하는 특정한 방식들로 조제된 특이적 접합체(conjugate)들을 이용하여 원리 검증을 구현하였다. 화합물들이 제조되고, 저장되는 조성물은 제제들의 화학적 및 방사 화학적 안정성에 영향을 미친다. 이에 따라, 본 발명이 기초로 하는 다른 기술적 문제점은 암, 바람직하게는 전립선암인 의학적 표지를 위한 개선된 진단을 제공하는 것으로 여겨질 수 있다.
이들 기술적인 문제점들은 특허 청구 범위의 주제들에 의해 해결된다. 이에 따라, 제1 측면에서, 본 발명은 불화규소 및 킬레이트기(chelating group)를 함유하는 방사성혼성제(radiohybrid agent)를 포함하는 약학 조성물에 관한 것이며, 여기서 상기 불소는 불소-18(18F)이거나, 상기 킬레이트기는 킬레이트화(chelated) 방사성 금속을 함유하고, 상기 조성물은 4.0-6.0의 pH를 가지며,
(a) 0.1mM-200mM 시트르산염 완충액(citrate buffer);
(b) 1㎎/㎖-100㎎/㎖ 에탄올; 및
(c) 5㎎/㎖-10㎎/㎖ (염화나트륨)을 더 포함한다.
여기에 개시되는 선택적인 조성물들은 불화규소 및 킬레이트기를 함유하는 방사성혼성제의 약학 조성물에 관한 것이며, 여기서 상기 불소는 18F이거나, 상기 킬레이트는 킬레이트화 방사성 금속을 함유하며, 상기 조성물은 (a) 50-200mM 시트르산염 완충액 및/또는; (b) 10㎎/㎖-100㎎/㎖ 에탄올을 포함하고 및/또는; (c) 4.0-6.0의 pH를 가진다.
상기 제형은 높은 농도의 시트르산염 완충액 내에서 제조될 수 있으며, 이후에 보다 낮은 시트르산염 농도까지 희석될 수 있다. 상기 에탄올 농도도 희석에 의해 낮아질 수 있다. 상기 조성물은 염화나트륨을 함유하는 용액(식염수)로 희석될 수 있다.
여기에 개시되는 바와 같은 조성물을 생산하는 방법이 개시되며, 상기 방법은 불화규소 및 킬레이트기를 함유하는 방사성혼성제의 제형을 제조하는 단계를 포함하며, 여기서 상기 불소가 18F이거나 상기 킬레이트가 킬레이트화 방사성 금속을 함유하고, 상기 조성물은 4.0-6.0의 pH를 가지며, 적어도 10mM의 시트르산염 농도를 가지고, 염화나트륨의 용액으로 상기 시트르산염 농도를 희석하는 단계를 포함한다.
상기 약학 조성물은 50-200mM 시트르산염 완충액을 포함할 수 있다.
상기 약학 조성물은 10㎎/㎖-100㎎/㎖ 에탄올을 포함할 수 있다.
상기 약학 조성물은 4.0 내지 6.0의 pH를 가질 수 있다.
상기 약학 조성물은 킬레이트화 방사성 금속 또는 18F 불소를 포함할 수 있다.
상기 약학 조성물은 Sc, Cu, Ga, Y, In, Tb, Ho, Lu, Re, Pb, Ac, Th 또는 Er의 양이온들로부터 선택되는 킬레이트화 방사성 금속을 포함할 수 있다.
상기 약학 조성물은 18F 불소 및 비방사성의 킬레이트화 금속 이온을 포함할 수 있다.
상기 약학 조성물은 19F 불소 및 방사성의 킬레이트화 금속 이온을 포함할 수 있다.
상기 약학 조성물은 상기 금속이 방사성이고, 상기 불소가 19F인 조성물이 될 수 있다.
상기 약학 조성물은 상기 불소가 18F이고, 상기 금속이 비방사성인 조성물이 될 수 있다.
상기 약학 조성물은 177Lu, 90Y, 225Ac, 68Ga 또는 67Ga로부터 선택되는 킬레이트화 방사성 금속 양이온을 포함할 수 있다.
상기 약학 조성물은 60mM-120mM 시트르산염 완충액을 포함할 수 있다.
상기 약학 조성물은 0.1mM-200mM 시트르산염 완충액을 포함할 수 있다.
상기 약학 조성물은 0.1mM-120mM 시트르산염 완충액을 포함할 수 있다.
상기 약학 조성물은 0.1mM-50mM 시트르산염 완충액을 포함할 수 있다.
상기 약학 조성물은 0.1mM-20mM 시트르산염 완충액을 포함할 수 있다.
상기 약학 조성물은 1mM-15mM 시트르산염 완충액을 포함할 수 있다.
상기 약학 조성물은 10mM(±15%) 시트르산염 완충액을 포함할 수 있다.
상기 약학 조성물은 10mM(±10%) 시트르산염 완충액을 포함할 수 있다.
상기 약학 조성물은 10mM(±5%) 시트르산염 완충액을 포함할 수 있다.
상기 약학 조성물은 10mM(±2%) 시트르산염 완충액을 포함할 수 있다.
상기 약학 조성물은 10mM(±1%) 시트르산염 완충액을 포함할 수 있다.
상기 약학 조성물은 10mM 시트르산염 완충액을 포함할 수 있다.
상기 약학 조성물은 1mM-10mM 시트르산염 완충액을 포함할 수 있다.
상기 약학 조성물은 1mM-10mM(±15%) 시트르산염 완충액을 포함할 수 있다.
상기 약학 조성물은 1mM-10mM(±10%) 시트르산염 완충액을 포함할 수 있다.
상기 약학 조성물은 1mM-10mM(±5%) 시트르산염 완충액을 포함할 수 있다.
상기 약학 조성물은 1mM-10mM(±2%) 시트르산염 완충액을 포함할 수 있다.
상기 약학 조성물은 1mM-10mM(±1%) 시트르산염 완충액을 포함할 수 있다.
상기 약학 조성물은 무수 시트르산(anhydrous citric acid) 또는 선택적으로 시트르산 일수화물(monohydrate), 혹은 이들의 염들(시트르산나트륨(sodium citrate)을 포함)로 조제될 수 있다. 상기 약학 조성물은 시트르산 일수화물을 사용하여 조제될 수 있다.
상기 약학 조성물은 1.5㎎/㎖-2.5㎎/㎖ 시트르산(무수물(anhydrous basis))으로 조제될 수 있다.
상기 약학 조성물은 1.9㎎/㎖(±10%) 시트르산(무수물)으로 조제될 수 있다.
상기 약학 조성물은 1.9㎎/㎖(±5%) 시트르산(무수물)으로 조제될 수 있다.
상기 약학 조성물은 1.9㎎/㎖(±2%) 시트르산(무수물)으로 조제될 수 있다.
상기 약학 조성물은 1.9㎎/㎖(±1%) 시트르산(무수물)으로 조제될 수 있다.
상기 약학 조성물은 1.9㎎/㎖ 시트르산(무수물)으로 조제될 수 있다.
상기 약학 조성물은 4.5-5.5의 pH를 가질 수 있다.
상기 약학 조성물은 5(±15%)의 pH를 가질 수 있다.
상기 약학 조성물은 5(±10%)의 pH를 가질 수 있다.
상기 약학 조성물은 5(±5%)의 pH를 가질 수 있다.
상기 약학 조성물은 5(±2%)의 pH를 가질 수 있다.
상기 약학 조성물은 5(±1%)의 pH를 가질 수 있다.
상기 약학 조성물은 5의 pH를 가질 수 있다.
상기 약학 조성물은 5.1의 pH를 가질 수 있다.
상기 약학 조성물은 4.9의 pH를 가질 수 있다.
상기 약학 조성물은 5㎎/㎖-100㎎/㎖ 에탄올을 포함할 수 있다.
상기 약학 조성물은 10㎎/㎖-100㎎/㎖ 에탄올을 포함할 수 있다.
상기 약학 조성물은 10㎎/㎖-70㎎/㎖ 에탄올을 포함할 수 있다.
상기 약학 조성물은 40㎎/㎖-60㎎/㎖ 에탄올을 포함할 수 있다.
상기 약학 조성물은 50㎎/㎖(±15%) 에탄올을 포함할 수 있다.
상기 약학 조성물은 50㎎/㎖(±10%) 에탄올을 포함할 수 있다.
상기 약학 조성물은 50㎎/㎖(±5%) 에탄올을 포함할 수 있다.
상기 약학 조성물은 50㎎/㎖(±2%) 에탄올을 포함할 수 있다.
상기 약학 조성물은 50㎎/㎖(±1%) 에탄올을 포함할 수 있다.
상기 약학 조성물은 50㎎/㎖ 에탄올을 포함할 수 있다.
상기 약학 조성물은 5㎎/㎖-50㎎/㎖(±15%) 에탄올을 포함할 수 있다.
상기 약학 조성물은 5㎎/㎖-50㎎/㎖(±10%) 에탄올을 포함할 수 있다.
상기 약학 조성물은 5㎎/㎖-50㎎/㎖(±5%) 에탄올을 포함할 수 있다.
상기 약학 조성물은 5㎎/㎖-50㎎/㎖(±2%) 에탄올을 포함할 수 있다.
상기 약학 조성물은 5㎎/㎖-50㎎/㎖(±1%) 에탄올을 포함할 수 있다.
상기 약학 조성물은 5㎎/㎖-50㎎/㎖ 에탄올을 포함할 수 있다.
상기 약학 조성물은 5㎎/㎖-10㎎/㎖ 염화나트륨을 포함할 수 있다.
상기 약학 조성물은 6㎎/㎖-9㎎/㎖ 염화나트륨을 포함할 수 있다.
상기 약학 조성물은 7.2㎎/㎖(±15%) 염화나트륨을 포함할 수 있다.
상기 약학 조성물은 7.2㎎/㎖(±10%) 염화나트륨을 포함할 수 있다.
상기 약학 조성물은 7.2㎎/㎖(±5%) 염화나트륨을 포함할 수 있다.
상기 약학 조성물은 7.2㎎/㎖(±2%) 염화나트륨을 포함할 수 있다.
상기 약학 조성물은 7.2㎎/㎖(±1%) 염화나트륨을 포함할 수 있다.
상기 약학 조성물은 7.2㎎/㎖ 염화나트륨을 포함할 수 있다.
상기 약학 조성물에서, 상기 시트르산염 완충액은 시트르산 및 수산화나트륨으로부터 제조될 수 있다. 선택적으로, 상기 시트르산염 완충액은 적절한 양의 시트르산나트륨 및 HCl을 사용하여 제조될 수 있다.
상기 약학 조성물에서, 1㎎/㎖-3㎎/㎖ 시트르산(무수물) 및 0.5㎎/㎖-1.0㎎/㎖ 수산화나트륨이 상기 시트르산염 완충액을 제조하기 위해 사용될 수 있다.
상기 약학 조성물에서, 1.9㎎/㎖(±15%) 시트르산(무수물) 및 0.75㎎/㎖(±15%) 수산화나트륨이 상기 시트르산염 완충액을 제조하기 위해 사용될 수 있다.
상기 약학 조성물에서, 1.9㎎/㎖(±10%) 시트르산(무수물) 및 0.75㎎/㎖(±10%) 수산화나트륨이 상기 시트르산염 완충액을 제조하기 위해 사용될 수 있다.
상기 약학 조성물에서, 1.9㎎/㎖(±5%) 시트르산(무수물) 및 0.75㎎/㎖(±5%) 수산화나트륨이 상기 시트르산염 완충액을 제조하기 위해 사용될 수 있다.
상기 약학 조성물에서, 1.9㎎/㎖(±2%) 시트르산(무수물) 및 0.75㎎/㎖(±2%) 수산화나트륨이 상기 시트르산염 완충액을 제조하기 위해 사용될 수 있다.
상기 약학 조성물에서, 1.9㎎/㎖(±1%) 시트르산(무수물) 및 0.75㎎/㎖(±1%) 수산화나트륨이 상기 시트르산염 완충액을 제조하기 위해 사용될 수 있다.
상기 약학 조성물에서, 1.9㎎/㎖ 시트르산(무수물) 및 0.75㎎/㎖ 수산화나트륨이 상기 시트르산염 완충액을 제조하기 위해 사용될 수 있다.
상기 약학 조성물은 5mCi/㎖-500mCi/㎖의 합성의 종료(end of synthesis: EOS) 방사능 농도(radioactive concentration: RAC)를 가질 수 있다.
상기 약학 조성물은 5mCi/㎖-200mCi/㎖의 합성의 종료(EOS) 방사능 농도(RAC)를 가질 수 있다.
상기 약학 조성물은 50mCi/㎖-100mCi/㎖의 합성의 종료(EOS) 방사능 농도(RAC)를 가질 수 있다.
상기 약학 조성물은 10mCi/㎖-100mCi/㎖의 합성의 종료(EOS) 방사능 농도(RAC)를 가질 수 있다.
"합성의 종료(end of synthesis)"라는 표현은 표지된 화합물이 생성물 수집 바이알(vial) 내에 수집되는 시간의 시점을 지칭한다.
상기 약학 조성물은 20mCi/㎖-90mCi/㎖의 합성의 종료(EOS) 방사능 농도(RAC)를 가질 수 있다.
상기 약학 조성물은 적어도 35mCi/㎖의 합성의 종료(EOS) 방사능 농도(RAC)를 가질 수 있다.
상기 약학 조성물은 10mM(±15%) 시트르산염 완충액, 50㎎/㎖(±15%) 에탄올 및 7.2㎎/㎖(±15%) 염화나트륨을 포함할 수 있고, 5(±15%)의 pH를 가질 수 있다.
상기 약학 조성물은 10mM(±10%) 시트르산염 완충액, 50㎎/㎖(±10%) 에탄올 및 7.2㎎/㎖(±10%) 염화나트륨을 포함할 수 있고, 5(±10%)의 pH를 가질 수 있다.
상기 약학 조성물은 10mM(±5%) 시트르산염 완충액, 50㎎/㎖(±5%) 에탄올 및 7.2㎎/㎖(±5%) 염화나트륨을 포함할 수 있고, 5(±5%)의 pH를 가질 수 있다.
상기 약학 조성물은 10mM(±2%) 시트르산염 완충액, 50㎎/㎖(±2%) 에탄올 및 7.2㎎/㎖(±2%) 염화나트륨을 포함할 수 있고, 5(±2%)의 pH를 가질 수 있다.
상기 약학 조성물은 10mM(±1%) 시트르산염 완충액, 50㎎/㎖(±1%) 에탄올 및 7.2㎎/㎖(±1%) 염화나트륨을 포함할 수 있고, 5(±1%)의 pH를 가질 수 있다.
상기 약학 조성물은 10mM 시트르산염 완충액, 50㎎/㎖ 에탄올 및 7.2㎎/㎖ 염화나트륨을 포함할 수 있고, 5의 pH를 가질 수 있다.
상기 약학 조성물은 불화규소 및 킬레이트기를 함유하는 방사성혼성제를 포함할 수 있으며, 여기서 상기 불소는 18F이거나, 상기 킬레이트는 킬레이트화 방사성 금속을 함유하고, 상기 조성물은 5.0(±15%)의 pH를 가지며,
(a) 10mM(±15%) 시트르산염 완충액;
(b) 50㎎/㎖(±15%) 에탄올; 및
(c) 7.2㎎/㎖(±15%) 염화나트륨을 더 포함한다.
상기 약학 조성물은 불화규소 및 킬레이트기를 함유하는 방사성혼성제를 포함할 수 있으며, 여기서 상기 불소는 18F이거나, 상기 킬레이트는 킬레이트화 방사성 금속을 함유할 수 있고, 상기 조성물은 5.0(±10%)의 pH를 가지며,
(a) 10mM(±10%) 시트르산염 완충액;
(b) 50㎎/㎖(±10%) 에탄올; 및
(c) 7.2㎎/㎖(±10%) 염화나트륨을 더 포함한다.
상기 약학 조성물은 불화규소 및 킬레이트기를 함유하는 방사성혼성제를 포함할 수 있으며, 여기서 상기 불소는 18F이거나, 상기 킬레이트기는 킬레이트화 방사성 금속을 함유하고, 상기 조성물은 5.0(±5%)의 pH를 가지며,
(a) 10mM(±5%) 시트르산염 완충액;
(b) 50㎎/㎖(±5%) 에탄올; 및
(c) 7.2㎎/㎖(±5%) 염화나트륨을 더 포함한다.
상기 약학 조성물은 불화규소 및 킬레이트기를 함유하는 방사성혼성제를 포함할 수 있으며, 여기서 상기 불소는 18F이거나, 상기 킬레이트기는 킬레이트화 방사성 금속을 함유하고, 상기 조성물은 5.0(±2%)의 pH를 가지며,
(a) 10mM(±2%) 시트르산염 완충액;
(b) 50㎎/㎖(±2%) 에탄올; 및
(c) 7.2㎎/㎖(±2%) 염화나트륨을 더 포함한다.
상기 약학 조성물은 불화규소 및 킬레이트기를 함유하는 방사성혼성제를 포함할 수 있으며, 여기서 상기 불소는 18F이거나, 상기 킬레이트기는 킬레이트화 방사성 금속을 함유하고, 상기 조성물은 5.0(±1%)의 pH를 가지며,
(a) 10mM(±1%) 시트르산염 완충액;
(b) 50㎎/㎖(±1%) 에탄올; 및
(c) 7.2㎎/㎖(±1%) 염화나트륨을 더 포함한다.
상기 약학 조성물은 불화규소 및 킬레이트기를 함유하는 방사성혼성제를 포함할 수 있으며, 여기서 상기 불소는 18F이거나, 상기 킬레이트기는 킬레이트화 방사성 금속을 함유하고, 상기 조성물은 5.0의 pH를 가지며,
(a) 10mM 시트르산염 완충액;
(b) 50㎎/㎖ 에탄올; 및
(c) 7.2㎎/㎖ 염화나트륨을 더 포함한다.
상기 약학 조성물은 투여 이전에 염화나트륨 용액으로 희석될 수 있다. 상기 약학 조성물은 투여 이전에 염화나트륨 용액으로 10-폴드(fold) 또는 그 이상까지 희석될 수 있다. 상기 투여 이전에 희석제로 사용되는 염화나트륨 용액은 9㎎/㎖(±5%) 염화나트륨의 수성 용액이 될 수 있다.
염화나트륨 용액으로 희석 후, 상기 약학 조성물은 1.1mM(±15%) 시트르산염 완충액을 포함할 수 있다.
염화나트륨 용액으로 희석 후, 상기 약학 조성물은 1.1mM(±10%) 시트르산염 완충액을 포함할 수 있다.
염화나트륨 용액으로 희석 후, 상기 약학 조성물은 1.1mM(±5%) 시트르산염 완충액을 포함할 수 있다.
염화나트륨 용액으로 희석 후, 상기 약학 조성물은 1.1mM(±2%) 시트르산염 완충액을 포함할 수 있다.
염화나트륨 용액으로 희석 후, 상기 약학 조성물은 1.1mM(±1%) 시트르산염 완충액을 포함할 수 있다.
염화나트륨 용액으로 희석 후, 상기 약학 조성물은 1.1mM 시트르산염 완충액을 포함할 수 있다.
염화나트륨 용액으로 희석 후, 상기 약학 조성물은 5.3㎎/㎖(±15%) 에탄올을 포함할 수 있다.
염화나트륨 용액으로 희석 후, 상기 약학 조성물은 5.3㎎/㎖(±10%) 에탄올을 포함할 수 있다.
염화나트륨 용액으로 희석 후, 상기 약학 조성물은 5.3㎎/㎖(±5%) 에탄올을 포함할 수 있다.
염화나트륨 용액으로 희석 후, 상기 약학 조성물은 5.3㎎/㎖(±2%) 에탄올을 포함할 수 있다.
염화나트륨 용액으로 희석 후, 상기 약학 조성물은 5.3㎎/㎖(±1%) 에탄올을 포함할 수 있다.
염화나트륨 용액으로 희석 후, 상기 약학 조성물은 5.3㎎/㎖ 에탄올을 포함할 수 있다.
염화나트륨 용액으로 희석 후, 상기 약학 조성물은 5-10㎎/㎖ 염화나트륨을 포함할 수 있다.
염화나트륨 용액으로 희석 후, 상기 약학 조성물은 8.8㎎/㎖(±15%) 염화나트륨을 포함할 수 있다.
염화나트륨 용액으로 희석 후, 상기 약학 조성물은 8.8㎎/㎖(±10%) 염화나트륨을 포함할 수 있다.
염화나트륨 용액으로 희석 후, 상기 약학 조성물은 8.8㎎/㎖(±5%) 염화나트륨을 포함할 수 있다.
염화나트륨 용액으로 희석 후, 상기 약학 조성물은 8.8㎎/㎖(±2%) 염화나트륨을 포함할 수 있다.
염화나트륨 용액으로 희석 후, 상기 약학 조성물은 8.8㎎/㎖(±1%) 염화나트륨을 포함할 수 있다.
염화나트륨 용액으로 희석 후, 상기 약학 조성물은 8.8㎎/㎖ 염화나트륨을 포함할 수 있다.
염화나트륨 용액으로 희석 후, 상기 약학 조성물은 1.1mM(±15%) 시트르산염 완충액, 5.3㎎/㎖(±15%) 에탄올 및 8.8㎎/㎖(±15%) 염화나트륨을 포함할 수 있으며, 5.1(±15%)의 pH를 가질 수 있다.
염화나트륨 용액으로 희석 후, 상기 약학 조성물은 1.1mM(±10%) 시트르산염 완충액, 5.3㎎/㎖(±10%) 에탄올 및 8.8㎎/㎖(±10%) 염화나트륨을 포함할 수 있으며, 5.1(±10%)의 pH를 가질 수 있다.
염화나트륨 용액으로 희석 후, 상기 약학 조성물은 1.1mM(±5%) 시트르산염 완충액, 5.3㎎/㎖(±5%) 에탄올 및 8.8㎎/㎖(±5%) 염화나트륨을 포함할 수 있으며, 5.1(±5%)의 pH를 가질 수 있다.
염화나트륨 용액으로 희석 후, 상기 약학 조성물은 1.1mM(±2%) 시트르산염 완충액, 5.3㎎/㎖(±2%) 에탄올 및 8.8㎎/㎖(±2%) 염화나트륨을 포함할 수 있으며, 5.1(±2%)의 pH를 가질 수 있다.
염화나트륨 용액으로 희석 후, 상기 약학 조성물은 1.1mM(±1%) 시트르산염 완충액, 5.3㎎/㎖(±1%) 에탄올 및 8.8㎎/㎖(±1%) 염화나트륨을 포함할 수 있으며, 5.1(±1%)의 pH를 가질 수 있다.
염화나트륨 용액으로 희석 후, 상기 약학 조성물은 1.1mM 시트르산염 완충액, 5.3㎎/㎖ 에탄올 및 8.8㎎/㎖ 염화나트륨을 포함할 수 있으며, 5.1의 pH를 가질 수 있다.
상기 약학 조성물은 pH를 감소시켜 생성물 안정성을 개선할 수 있다. 시험 동안에 생성물이 염기성 조건들 하에서는 덜 안정하며, 가수 분해된 실라놀(silanol) 생성물(OH-에 의한 F-의 전위)을 산출하는 것이 확인되었다. pH 보조를 감소시키는 것은 상기 생성물을 안정화시키며, pH 5의 시트르산염이 선택되었다.
에탄올이 방사선 분해 보호제로 사용되었다. 에탄올의 양의 최적화는 여기에 설명되는 바와 같은 안정화된 물질의 개발을 가져온다.
다른 양들의 구성 성분들이 결합될 수 있다. 예를 들면, 상기 완충액은 4.5-5.5의 pH 및 70㎎/㎖까지의 에탄올을 가지는 0.1mM-200mM 시트르산염 완충액이 될 수 있다. 상기 조성물은 혈액 등장성(blood isotonicity)을 위해 추가적인 염들을 함유할 수 있다. 상기 조성물은 염화나트륨을 함유한다.
상기 약학 조성물은 PSMA와 결합할 수 있다.
상기 약학 조성물은 다음으로부터 선택되는 방사성혼성제 및 이들의 이성질체들과 염들을 포함할 수 있다.
여기서, M3+는 킬레이트화 방사성 또는 비방사성 금속이다.
상기 제제들은, 예를 들면 COOH로서 도시한 기들 중에서 하나 또는 그 이상의 기들이 이들의 염들이 될 수 있도록 약학적으로 허용 가능한 염(pharmaceutically acceptable salt)들의 형태가 될 수 있다.
상기 약학 조성물은 다음을 포함하는 방사성혼성제 또는 이의 이성질체나 염을 포함할 수 있다.
상기 약학 조성물은 암 진단 또는 영상화 작용제(imaging agent)로 사용될 수 있다.
상기 약학 조성물은 필요로 하는 환자에서 암을 영상화 및/또는 진단하는 방법에 사용될 수 있다. 따라서, 필요로 하는 환자에게 본 발명의 접합체(conjugate), 화합물 또는 조성물을 투여하는 단계를 포함하는 암을 영상화 및/또는 진단하는 방법도 여기에 제공된다.
상기 약학 조성물은 암의 치료에 사용될 수 있다.
상기 약학 조성물은 신생 혈관형성(neoangiogenesis)/혈관형성(angiogenesis)의 진단, 영상화 또는 방지를 위해 사용될 수 있다.
상기 약학 조성물은 암 진단 또는 영상화 작용제로 사용될 수 있거나, 암의 치료에 사용될 수 있으며, 여기서 상기 암은 전립선, 유방, 폐, 결장 또는 신장 세포 암종이다.
상기 약학 조성물은 셋의 별도의 모이어티(moiety)들을 가지는 방사성혼성제를 포함한다. 상기 셋의 별도의 모이어티들은 a) PSMA와 결합할 수 있는 하나 또는 그 이상의 리간드들, (b) 규소 및 불소 원자 사이의 공유 결합을 포함하는 불화규소 수용체(silicon-fluoride acceptor: SIFA) 모이어티, 그리고 (c) 킬레이트화 비방사성 또는 방사성 양이온을 함유하는 하나 또는 그 이상의 킬레이트기들이다.
질병 관련 표적 분자들과 결합할 수 있는 특정 리간드들은 고리형 펩티드(cyclic peptide)들이 될 수 있지만, 이러한 고리형 펩티드은 소수성 SIFA 모이어티(moiety)의 문제가 다른 킬레이트 모이어티의 부존재에서 해결되지 않기 때문에 여기서 상정되는 바와 같은 킬레이트기들은 아니다. 따라서 본 발명의 조성물의 방사성혼성체(radiohybrid)는 PSMA와 결합할 수 있는 리간드들 이외에도 친수성 킬레이트기를 요구한다. 상기 친수성 킬레이트기가 상기 SIFA 모이어티에 의해 야기되는 상기 조성물의 방사성혼성체의 소수성 성질을 감소시키기 위해 요구된다.
본 발명의 제1 측면과 관련하여 상기 리간드는 기능적 표현들로 정의된다. 이는 본 발명이 구조적 표현들에서의 상기 리간드의 특정 성질에 의존하지 않기 때문인 경우이다. 오히려, 본 발명의 중요한 측면은 단일의 분자 내의 불화규소 수용체 및 킬레이터(chelator) 또는 킬레이트(chelate)의 결합이다. 이들 두 구조적 요소들인 상기 SIFA 및 상기 킬레이터는 공간적 근접성을 나타낸다. 바람직하게는, 상기 두 요소들의 두 원자들 사이의 가장 짧은 거리는 25Å 이하이고, 보다 바람직하게는 20Å 이하이며, 더욱 바람직하게는 15Å 보다 작다. 선택적으로나 추가적으로, 25개 보다 많지 않는 공유 결합들, 바람직하게는 20개 보다 많지 않은 화학 결합들, 더욱 보다 바람직하게는 15개 보다 많지 않은 화학 결합들이 상기 SIFA 모이어티의 원자 및 원자 킬레이터를 분리하는 것이 바람직하다.
상기 사항 (c)에 따른 양이온은 방사성 또는 비-방사성 양이온이 될 수 있다. 예들은 다음에 상세하게 열거된. 그 결과, 접합체들이 상기 SIFA 모이어티에 방사성으로 표지될 수 있거나, 상기 SIFA 모이어티에 방사성으로 표지되지 않을 수 있다. 전자의 경우, 상기 킬레이트기는 냉(비-방사성) 이온의 복합체가 될 수 있거나, 어떠한 이온도 없을 수 있다. 후자의 경우, 상기 킬레이터는 방사성 양이온일 것이다.
본 발명자들은, 이에 한정되는 것은 아니지만, DOTAGA 또는 DOTA와 같은 친수성 킬레이터에 이웃하는 상기 불화규소 수용체의 배치가 화합물의 전체적인 소수성을 생체 내의 투여를 위해 적합한 화합물로 되는 범위 내로 전환시키는 정도까지 상기 SIFA 모이어티의 친유성을 차단하거나, 충분히 보상하는 점을 발견하였다.
상기 조성물들의 방사성혼성체들, 특히 본 발명의 PSMA 표적화 방사성혼성체들의 다른 이점은 PSMA I&T와 같은 다른 PSMA 표적화 방사성 의약품들과 비교할 때에 이들의 마우스(mouse)들의 신장 내에서의 이들의 놀랍게도 낮은 축적이다. 특정한 이론에 구속되지 않고, 킬레이터와 구조적 요소 SIFA의 결합은 신장 내에서의 축적의 예기치 않은 감소를 제공하는 것으로 여겨진다.
바람직한 실시예에서, 본 발명에 따른 리간드는 펩티드, 펩티드 모사체(peptidomimetic) 또는 아미노산들을 포함하는 치환기들로 치환된 요소(urea)를 포함하거나 구성된다. 펩티드나 펩티드 모사체를 포함하는 리간드 또한 비-펩티드 및 비-펩티드 모사체 부분을 포함하는 것이 이해될 것이다. 분자량의 측면에서, 15kDa 보다 작거나, 10kDa 보다 작거나, 5kDa 보다 작은 분자량으로 주어지는 것이 우선된다. 이에 따라, 작은 단백질들도 "리간드(ligand)"라는 표현으로 포괄된다. 표적 분자들은 특히 제한되지 않으며, 효소들, 수용체들, 에피토프(epitope)들, 전달체(transporter)들, 세포 표면 분자들 및 세포외 기질의 단백질들을 포함한다. 질병 관련인 표적들이 바람직하다. 정해진 질병에 인과적으로 관련되거나, 정해진 질병에서 높게 과발현되거나 및/또는 정해진 질병으로 고통 받는 환자에 유익한 효과를 야기할 수 있는 억제를 가지는 표적들이 바람직하다. 상기 리간드들은 바람직하게는 50nM 보다 작거나, 20nM 보다 작거나, 5nM 보다 작은 IC50으로 발현되는 바람직한 친화도를 가지는 높은 친화도의 리간드들이다.
전립선 특이 막 항원(prostate-specific membrane antigen: PSMA)에 높은 친화도로 결합하는 리간드들이 특히 바람직하다.
바람직하게는, 상기 불화규소 수용체(SIFA) 모이어티는 화학식 (I)로 나타내는 구조를 가진다.
[화학식 (I)]
여기서, F는 19F 및 18F를 모두 포괄하는 것으로 이해되며, R1S 및 R2S는 독립적으로 선형 또는 분지된 C3 내지 C10 알킬기이고, 바람직하게는 R1S 및 R2S는 이소프로필(isopropyl) 및 삼차 부틸(tert-butyl)로부터 선택되며, 보다 바람직하게는 R1S 및 R2S는 삼차 부틸이고; R3S는 하나 또는 그 이상의 방향족 및 하나 또는 그 이상의 지방족 단위들 및/또는 O 및 S로부터 선택되는 3개까지의 헤테로원자(heteroatom)들을 포함할 수 있는 C1 내지 C20 탄화수소기이며, 바람직하게는 R3S는 방향족 고리를 포함하고, 하나 또는 그 이상의 지방족 단위들을 포함할 수 있는 C6 내지 C10 탄화수소기이며; 보다 바람직하게는 R3S는 페닐 고리이고, 가장 바람직하게는, R3S는 Si를 함유하는 치환기 및
로 표시되는 결합이 파라-위치(para-position)에 있는 페닐 고리이며, 여기서 상기 SIFA 모이어티는
로 표시되는 결합을 통해 상기 접합체의 나머지에 부착된다.
보다 바람직하게는, 상기 불화규소 수용체(SIFA) 모이어티는 화학식 (Ia)로 나타내는 구조를 가진다.
[화학식 (Ia)]
여기서, t-Bu는 삼차부틸기를 나타내고;
F는 19F 및 18F를 포괄하는 것으로 이해된다.
바람직한 킬레이트기는 다음 사항 (i), 사항 (ii) 또는 사항 (iii) 중에서 적어도 하나를 포함한다.
(i) 2 또는 그 이상, 보다 바람직하게는 3 또는 그 이상의 8 내지 20의 고리 원자들을 가지는 대환식(macrocyclic) 고리 구조가 산소 원자들 또는 질소 원자들로부터 선택된다. 바람직하게는, 6 또는 그 이하의 고리 원자들이 산소 원자들 또는 질소 원자들로부터 선택된다. 3 또는 4의 고리 원자들이 질소 원자들 또는 산소 원자들인 것이 특히 바람직하다. 상기 산소 및 질소 원자들 중에서, 질소 원자들이 주어지는 것이 선호된다. 상기 대환식 고리 구조와의 결합에서, 바람직한 킬레이트기는 2 내지 6과 같이 2 또는 그 이상, 바람직하게는 2 내지 4의 카르복실기(carboxyl group)들 및/또는 히드록실기(hydroxyl group)들을 포함할 수 있다. 상기 카르복실기들 및 상기 히드록실기들 중에서, 상기 카르복실기들이 선호된다.
(ii) 2 또는 그 이상, 보다 바람직하게는 3 또는 그 이상의 8 내지 20의 주요 사슬(골격) 원자들을 가지는 비순환 개방 사슬 킬레이트 구조는 산소 원자들 또는 질소 원자들로부터 선택되는 헤테로원자들이다. 바람직하게는, 6 또는 그 이하의 골격 원자들이 산소 원자들 또는 질소 원자들로부터 선택된다. 상기 산소 원자들 또는 상기 질소 원자들 중에서, 상기 질소 원자들이 선호된다. 보다 바람직하게는, 상기 개방 사슬 킬레이트 구조는 산소 원자들 또는 질소 원자들로부터 선택되는 2 또는 그 이상, 보다 바람직하게는 3 또는 그 이상의 헤테로원자들, 2 내지 6과 같이 2 또는 그 이상, 바람직하게는 2 내지 4의 카르복실기들 및/또는 히드록실기들을 포함하는 구조이다. 상기 카르복실기들 및 상기 히드록실기들 중에서, 상기 히드록실기가 주어지는 것이 선호된다.
(iii) 분지된 킬레이트 구조는 4가(quarternary) 탄소 원자를 함유한다. 바람직하게는, 상기 4차 탄소는 원자는 상기 SIFA/리간드 모이어티 이외에도 3개의 동일한 킬레이트기들로 치환된다. 상기 치환된 킬레이트기들은 아미드(amide)를 포함할 수 있다. 상기 치환된 킬레이트기들 방향족기(aromatic group)를 포함할 수 있다. 상기 치환된 킬레이트기들은 하이드록시피리디논(hydroxypyridinone)을 포함할 수 있다.
바람직한 특정 예들에서, 상기 킬레이트기는 비스(bis)(카브록시메틸(carboxymethyl))-1,4,8,11-테트라아자비시클로(tetraazabicyclo)[6.6.2]헥사데칸(hexadecane)(CBTE2a), 시클로헥실(cyclohexyl)-1,2-디아민테트라아세트산(diaminetetraacetic acid)(CDTA), 4-(1,4,8,11-테트라아자시클로테트라데스(tetraazacyclotetradec)-1-일(yl))-메틸벤조산(methylbenzoic acid)(CPTA), N'-[5-[아세틸(acetyl)(하이드록시(hydroxy))아미노(amino)]펜틸(pentyl)]-N-[5-[[4-[5-아미노펜틸(aminopentyl)-(하이드록시(hydroxy))아미노(amino)]-4-옥소부타노일(oxobutanoyl)]아미노(amino)]펜틸(pentyl)]-N-하이드록시부탄디아미드(hydroxybutandiamide)(DFO), 4,11-비스(bis)(카르복시메틸(carboxymethyl))-1,4,8,11-테트라아자비시클로(tetraazabicyclo)[6.6.2]헥사데칸(hexadecan)(DO2A) 1,4,7,10-테트라시클로도데칸(tetracyclododecan)-N,N',N'',N'''-테트라아세트산(tetraacetic acid)(DOTA), α-(2-카르복시에틸(carboxyethyl))-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸(tetraazacyclododecane)-1,4,7,10-테트라아세트산(tetraacetic acid)(DOTAGA), 1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸(tetraazacyclododecane)-N, N', N'', N''' 1,4,7,10-테트라(tetra)(메틸렌(methylene))포스폰산(phosphonic acid)(DOTMP), N,N'-디피리독실에틸렌디아민(dipyridoxylethylendiamine)-N,N'-디아세테이트(diacetate)-5,5'-비스(bis)(포스페이트(phosphat))(DPDP), 디에틸렌 트리아민(diethylene triamine)-N,N',N''-펜타(penta)(메틸렌(methylene))포스폰산(phosphonic acid)(DTMP), 디에틸렌트리아민펜타아세트산(diethylenetriaminepentaacetic acid)(DTPA), 에틸렌디아민(ethylenediamine)-N,N'-테트라아세트산(tetraacetic acid)(EDTA), 에틸렌글리콜(ethyleneglycol)-O,O-비스(bis)(2-아미노에틸(aminoethyl))-N,N,N',N'-테트라아세트산(tetraacetic acid)(EGTA), N,N-비스(bis)(하이드록시벤질(hydroxybenzyl))-에틸렌디아민(ethylenediamine)-N,N'-디아세트산(diacetic acid)(HBED), 하이드록시에틸디아민트리아세트산(hydroxyethyldiaminetriacetic acid)(HEDTA), 1-(p-니트로벤질(nitrobenzyl))-1,4,7,10-테트라아자시클로데칸(tetraazacyclodecan)-4,7,10-트리아세테이트(triacetate)(HP-DOA3), 6-하이드라지닐(hydrazinyl)-N-메틸피리딘(methylpyridine)-3-카르복사미드(carboxamide)(HYNIC), 테트라(tetra) 3-하이드록시(hydroxy)-N-메틸(methyl)-2-피리디논(pyridinone) 킬레이터들, Me-3,2-HOPO의 약어로 표기되는 (4-((4-(3-(비스(bis)(2-(3-하이드록시(hydroxy)-1-메틸(methyl)-2-옥소(oxo)-1,2-디하이드로피리딘(dihydropyridine)-4-카르복사미도(carboxamido))에틸(ethyl))아미노(amino))-2-((비스(bis)(2-(3-하이드록시(hydroxy)-1-메틸(methyl)-2-옥소(oxo)-1,2-디하이드로피리딘(dihydropyridine)-4-카르복사아미도(carboxamido))에틸(ethyl))아미노(amino))메틸(methyl))프로필(propyl))페닐(phenyl))아미노(amino))-4-옥소뷰탄산(oxobutanoic acid), 1,4,7-트리아자시클로노난(triazacyclononan)-1-숙신산(succinic acid)-4,7-디아세트산(diacetic acid)(NODASA), 1-(1-카르복시(carboxy)-3-카르복시프로필(carboxypropyl))-4,7-(카르복시(carbooxy))-1,4,7-트리아자시클로노난(triazacyclononane)(NODAGA), 1,4,7-트리아자시클로노난트리아세트산(triazacyclononanetriacetic acid)(NOTA), 4,11-비스(bis)(카르복시메틸(carboxymethyl))-1,4,8,11-트리아자시클로(tetraazabicyclo)[6.6.2]헥사데탄(hexadecane)(TE2A), 1,4,8,11-테트라아자시클로 도데칸(tetraazacyclododecane)-1,4,8,11-테트라아세트산(tetraacetic acid)(TETA), 트리스(tris)(하이드록시피리디논(hydroxypyridinone))(THP), 테르피리딘(terpyridin)-비스(bis)(메틸렌아민테트라아세트산(methyleneamintetraacetic acid)(TMT), 1,4,7-트리아자시클로노난(triazacyclononane)-1,4,7-트리스(tris)[메틸렌(methylene)(2-타르복시에틸(carboxyethyl))포스핀산(phosphinic acid)](TRAP), 1,4,7,10-테트라아지시클로트리데칸(tetraazacyclotridecan)-N,N',N'',N'''-테트라아세트산(tetraacetic acid)(TRITA), 3-[[4,7-비스(bis)[[2-카르복시에틸(carboxyethyl)(하이드록시(hydroxy))포스포릴(phosphoryl)]메틸(methyl)]-1,4,7-트리아조난(triazonan)-1-일(yl)]메틸(methyl)-하이드록시(hydroxy)-포스포릴(phosphoryl)]프로피온산(propanoic acid), 그리고 트리에틸렌테트라아민헥사아세트산(triethylenetetraaminehexaacetic acid)(TTHA)로부터 선택되는 킬레이트제(chelating agent)의 잔기이며, 상기 잔기는 상기 킬레이트제 내에 함유된 카르복실기를 에스테르 또는 아미드 결합을 통해 상기 접합체의 나머지와 공유 결합으로 결합시켜 제공된다.
특정한 킬레이터들이 다음에 도시된다.
위의 예시적인 킬레이트제들 중에서, TRAP, DOTA 및 DOTAGA으로부터 선택되는 킬레이트제가 주어지는 것이 특히 선호된다.
금속- 또는 양이온-킬레이트 대환식 및 비순환 화합물들은 해당 기술 분야에 잘 알려져 있으며, 수많은 제조업자들로부터 구입 가능하다. 본 발명에 따른 킬레이트 모이어티는 특별히 한정되는 않지만, 수많은 모이어티들이 해당 기술 분야의 숙련자에 의해 추가적인 노력 없이도 규격 제품 방식으로 사용될 수 있다.
상기 킬레이트기는 비방사성인 킬레이트화 양이온을 포함할 수 있다.
상기 킬레이트기에 의해 킬레이트화될 수 있는 양이온들의 바람직한 예들은 Sc, Cr, Mn, Co, Fe, Ni, Cu, Ga, Zr, Y, Tc, Ru, Rh, Pd, Ag, In, Sn, Te, Pr, Pm, Tb, Sm, Gd, Tb, Ho, Dy, Er, Yb, Tm, Lu, Re, Pt, Hg, Au, PbAt, Bi, Ra, Ac 및 Th의 비방사성 양이온들; 보다 바람직하게는 Sc, Cu, Ga, Y, In, Tb, Ho, Lu, Re, Pb, Bi, Ac, Th 및 Er의 양이온들이다. 상기 양이온은 Ga가 될 수 있다. 상기 양이온은 Lu가 될 수 있다.
상기 킬레이트기는 방사성인 킬레이트화 양이온을 포함할 수 있다.
상기 킬레이트기에 의해 킬레이트화될 수 있는 양이온들의 바람직한 예들은 43Sc, 44Sc, 47Sc, 51Cr, 52mMn, 58Co, 52Fe, 56Ni, 57Ni, 62Cu, 64Cu, 67Cu, 66Ga, 67Ga, 68Ga, 89Zr, 90Y, 89Y, <Tc, 99mTc, 97Ru, 105Rh, 109Pd, 111Ag, 110mIn, 111In, 113mIn, 114mIn, 117mSn, 121Sn, 127Te, 142Pr, 143Pr, 149Pm, 151Pm, 149Tb, 152Tb, 155Tb, 161Tb, 153Sm, 157Gd, 161Tb, 166Ho, 165Dy, 169Er, 169Yb, 175Yb, 172Tm, 177Lu, 186Re, 188Re, 191Pt, 197Hg, 198Au, 199Au, 212Pb, 203Pb, 211At, 212Bi, 213Bi, 223Ra, 225Ac 및 227Th, 18F을 포함하는 양이온 분자 또는 18F-[AlF]2+와 같은 양이온들이며; 보다 바람직하게는 44Sc, 47Sc, 64Cu, 67Cu, 68Ga, 90Y, 111In, 161Tb, 166Ho, 177Lu, 188Re, 212Pb, 212Bi, 213Bi, 225Ac 및 227Th 또는 18F를 포함하는 양이온 분자의 양이온들이다. 양이온들은 Lu-177, Y-90, 또는 Ac-225로부터 선택될 수 있다.
바람직한 양이온들은 68Ga와 같은 양전자 방출 동위원소(positron emitting isotope)들이 될 수 있다.
이에 따라, 상기 리간드는 바람직하게는 전립선 특이 막 항원(PSMA)과 결합할 수 있다.
보다 바람직하게는, 상기 리간드는 화학식 (II)로 나타내어지는 구조를 가진다.
[화학식 (II)]
여기서, m은 2 내지 6, 바람직하게는 2 내지 4, 보다 바람직하게는 2인 정수이며; n은 2 내지 6, 바람직하게는 2 내지 4, 보다 바람직하게는 2 또는 3인 정수이고; R1L은 CH2, NH 또는 O, 바람직하게는 NH이며; R3L은 CH2, NH 또는 O, 바람직하게는 NH이고; R2L은 C 또는 P(OH), 바람직하게는 C이며; 상기 리간드는
로 표시되는 결합을 통해 상기 접합체의 나머지에 부착된다.
상기 리간드는 화학식 (IIa)로 나타내어지는 구조를 가진다.
[화학식 (IIa)]
여기서, n은 2 내지 6의 정수이며; 상기 리간드는
로 표시되는 결합을 통해 상기 접합체의 나머지에 부착된다.
수많은 PSMA 결합체들이 해당 기술 분야에 알려져 있으며, 모두 본 발명에 따라 적합하다. 앞서의 바람직한 실시예는 PSMA 결합체들의 바람직한 그룹의 구조적 정의이다.
제1 측면의 접합체는 화학식 (III)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염인 것이 특히 바람직하다.
[화학식 (III)]
여기서, SIFA는 규소와 불소 사이에 공유 결합을 포함하고, 18F로 표지되는 불화규소 수용체(SIFA) 모이어티이며, 바람직하게는 SIFA는 앞서 정의한 화학식 (I) 및 보다 바람직하게는 화학식 (Ia)의 SIFA 모이어티이고;
m은 2 내지 6, 바람직하게는 2 또는 3, 보다 바람직하게는 2인 정수이며;
n은 2 내지 6, 바람직하게는 2 또는 3, 보다 바람직하게는 2 또는 4인 정수이고;
R1L은 CH2, NH 또는 O, 바람직하게는 NH이며;
R3L은 CH2, NH 또는 O, 바람직하게는 NH이고;
R2L은 C 또는 P(OH), 바람직하게는 C이며;
X1은 아미드 결합, 에테르 결합, 티오에테르 결합, 에스테르 결합, 티오에스테르 결합, 요소 가교 및 아민 결합으로부터 선택되고, 바람직하게는 아미드 결합이며;
X2는 아미드 결합, 에테르 결합, 티오에테르 결합, 에스테르 결합, 티오에스테르 결합, 요소 가교 및 아민 결합으로부터 선택되고, 바람직하게는 아미드 결합이고;
L1은 올리고아미드(oligoamide), 올리고에테르(oligoether), 올리고티오에테르(oligothioether), 올리고에스테르(oligoester), 올리고티오에스테르(oligothioester), 올리고우레아(oligourea), 올리고(oligo)(에테르-아미드(ether-amide)), 올리고(oligo)(티오에테르-아미드(thioether-amide)), 올리고(oligo)(에스테르-아미드(ester-amide)), 올리고(oligo)(티오에스테르-아미드(thioester-amide)), 올리고(oligo)(우레아-아미드(urea-amide)), 올리고(oligo)(에테르-티오에테르(ether-thioether)), 올리고(oligo)(에테르-에스테르(ether-ester)), 올리고(oligo)(에테르-티오에스테르(ether-thioester)), 올리고(oligo)(에테르-우레아(ether-urea)), 올리고(oligo)(티오에테르-에스테르(thioether-ester)), 올리고(oligo)(티오에테르-티오에스테르(thioether-thioester)), 올리고(oligo)(티오에테르-우레아(thioether-urea)), 올리고(oligo)(에스테르-티오에스테르(ester-thioester)), 올리고(oligo)(에스테르-우레아(ester-urea)), 그리고 올리고(oligo)(티오에스테르-우레아(thioester-urea))로부터 선택되는 구조를 가지며, 바람직하게는 올리고아미드 및 올리고(에스테르-아미드)로부터 선택되는 구조를 가지는 이가의 연결기(linking group)이다.
L1은 -OH, -OCH3, -COOH, -COOCH3, -NH2 및 -NHC(NH)NH2로부터 독립적으로 선택되는 하나 또는 그 이상의 치환기들로 선택적으로 치환될 수 있다.
X3은 아미드 결합과 에스테르 결합, 에테르, 아민, 다음 화학식의 연결기로부터 선택되며;
여기서, NH기에서
로 표시되는 결합은 RB에 대한 결합이며, 다른
로 표시되는 결합은 SIFA에 대한 결합이고; 바람직하게는 X3은 아미드 결합이며; RB는 삼가의 결합기(coupling group)이다.
X4는 아미드 결합, 에테르 결합, 티오에테르 결합, 에스테르 결합, 티오에스테르 결합, 요소 가교, 아민 결합, 다음 화학식의 연결기로부터 선택되며:
여기서,
로 표시되는 아미드 결합은 상기 킬레이트기로 형성되고, 다른
로 표시되는 결합은 RB에 대한 결합을 나타내며; 다음 화학식의 연결기로부터 선택되고:
여기서, 카르보닐 말단에서
로 표시되는 결합은 킬레이트기로 형성되고, 다른
로 표시되는 결합은 RB에 대한 결합이며; 바람직하게는 X4는 아미드 결합이다.
RCH는 킬레이트화 비방사성 또는 방사성 양이온, 바람직하게는 비방사성 또는 방사성 금속 양이온을 함유하는 킬레이트기이며, 여기서 상기 킬레이트기 및 상기 선택적인 킬레이트화 양이온의 바람직한 실시예들은 앞서 정의된 바와 같다.
올리고아미드, 올리고에테르, 올리고티오에테르, 올리고에스테르, 올리고티오에스테르, 올리고우레아, 올리고(에테르-아미드), 올리고(티오에테르-아미드e), 올리고(에스테르-아미드), 올리고(티오에스테르-아미드), 올리고(우레아-아미드), 올리고(에테르-티오에테르), 올리고(에테르-에스테르), 올리고(에테르-티오에스테르), 올리고(에테르-우레아), 올리고(티오에테르-에스테르), 올리고(티오에테르-티오에스테르), 올리고(티오에테르-우레아), 올리고(에스테르-티오에스테르), 올리고(에스테르-우레아), 그리고 올리고(티오에스테르-우레아)에서 사용되는 바와 같은 "올리고(oligo)"라는 용어는 바람직하게는 2 내지 20, 보다 바람직하게는 2 내지 10의 하위 단위들이 동일한 용어들에서 특정되는 유형의 결합들에 의해 연결되는 기를 지칭하는 것으로 이해되어야 할 것이다. 숙련된 판독자에게 이해될 것인 바와 같이, 두 가지 다른 유형들의 결합들이 괄호 내에 표시될 경우, 모든 유형들의 결합들은 관련된 기 내에 포함된다(예를 들어, "올리고(에스테르-아미드)" 내에 에스테르 결합들 및 아미드 결합들이 포함된다).
L1이 그 골격 내에 전체 1 내지 5, 보다 바람직하게는 전체 1 내지 3, 가장 바람직하게는 전체 1 또는 2의 아미드 및/또는 에스테르 결합들, 바람직하게는 아미드 결합들을 포함하는 것이 바람직하다.
올리고아미드라는 용어는 이에 따라 NHCO 또는 CONH로부터 선택되는 기들이 사이에 배치되는 CH2 또는 CHR 기들의 사슬을 가지는 모이어티로 설명된다. 상기 R 모이어티의 각각의 발생은 -OH, -OCH3, -COOH, -COOCH3, -NH2 및 -NHC(NH)NH2로부터 선택되는 선택적인 치환기이다.
또한, -X1-L1-X2-가 다음의 구조 (L-1) 및 구조 (L-2) 중에서 하나를 나타내는 것이 바람직하다.
-NH-C(O)-R6-C(O)-NH-R7-NH-C(O)- (L-1)
-C(O)-NH-R8-NH-C(O)-R9-C(O)-NH-R10-NH-C(O)- (L-2)
여기서, R6 내지 R10은 C2 내지 C10 알킬렌, 바람직하게는 선형의 C2 내지 C10 알킬렌으로부터 독립적으로 선택되며, 알킬렌기들은 각기 -OH, -OCH3, -COOH, -COOCH3, -NH2 및 -NHC(NH)NH2로부터 독립적으로 선택되는 하나 또는 그 이상의 치환기들로 치환될 수 있다.
R6 및 R7 내의 탄소 원자들의 전체 숫자가 선택적인 치환기들 내에 포함된 탄소 원자들을 제외하고 4 내지 20, 보다 바람직하게는 4 내지 16인 것이 특히 바람직하다. R8 내지 R10 내의 탄소 원자들의 전체 숫자가 선택적인 치환기들 내에 포함된 탄소 원자들을 제외하고 6 내지 20, 보다 바람직하게는 6 내지 16인 것이 특히 바람직하다.
-X1-L1-X2-가 다음의 구조 (L-3) 및 구조 (L-4) 중에서 하나를 나타내는 것이 특히 바람직하다.
-NH-C(O)-R11-C(O)-NH-R12-CH(COOH)-NH-C(O)- (L-3)
-C(O)-NH-CH(COOH)-R13-NH-C(O)-R14-C(O)-NH-R15-CH(COOH)-NH-C(O)- (L-4)
여기서, R11 내지 R15는 C2 내지 C8 알킬렌, 바람직하게는 선형의 C2 내지 C2 알킬렌으로부터 독립적으로 선택된다.
R11 및 R12 또는 R13 내지 R15 내의 전체 탄소 원자들의 숫자가 각기 8 내지 18, 보다 바람직하게는 8 내지 12, 보다 더 바람직하게는 9 또는 10인 것이 특히 바람직하다.
바람직하게는, RB는 화학식 (IV)로 나타내어지는 구조를 가진다.
[화학식 (IV)]
여기서, A는 N, CR16으로부터 선택되며, R16은 H 또는 C1-C6 알킬 및 5 내지 7 원자의 카르보사이클릭(carbocyclic) 또는 헤테로사이클릭(heterocyclic) 기이고; 바람직하게는 A는 N 및 CH로부터 선택되며, 보다 바람직하게는 A는 CH이고; (CH2)a에서
로 표시되는 결합은 X2로 형성되며, a는 0 내지 4, 바람직하게는 0 또는 1, 가장 바람직하게는 0의 정수이고; (CH2)b에서
로 표시되는 결합은 X3으로 형성되며, b는 0 내지 4, 바람직하게는 0 내지 2, 보다 바람직하게는 0 또는 1의 정수이고; (CH2)c에서
로 표시되는 결합은 X4로 형성되며, c는 0 내지 4, 바람직하게는 0 내지 2, 보다 바람직하게는 0 또는 1의 정수이다.
본 발명에 따른 접합체로서 더욱 보다 바람직한 것은 다음 화학식 (IIIa)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이다.
[화학식 (IIIa)]
여기서, m, n, R1L, R2L, R3L, X1, L1, b, c, X4 및 RCH는 이들의 모든 바람직한 실시예들을 포함하여 앞서 정의한 바와 같다.
화학식 (IIIa)의 화합물에서 b＋c≥ 1인 것이 바람직하다.
또한, 화학식 (IIIa)의 화합물에서 b＋c≤3인 것이 바람직하다.
화학식 (IIIa)의 화합물에서 b가 1이고, c가 0인 것이 더욱 바람직하다.
또한, 화학식 (III)의 화합물에서 -X4-RCH가 상기 접합체의 나머지에 결합되는 아미드를 통해 이의 카르복실기들 중에서 하나와 결합되는 DOTA 및 DOTAGA로부터 선택되는 킬레이트제의 잔기를 나타내는 것이 바람직하다.
화학식 (III)의 화합물의 바람직한 실시예에서, 상기 화합물은 화학식 (IIIb)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이다.
[화학식 (IIIb)]
여기서, m, n, R1L, R2L, R3L, X1, L1, b, c, X4 및 RCH는 앞서 정의한 바와 같으며; r은 0 또는 1이다.
-N(H)-RCH가 상기 접합체의 나머지에 결합되는 아미드를 통해 이의 카르복실기들 중에서 하나와 결합되는 DOTA 및 DOTAGA로부터 선택되는 킬레이트제의 잔기를 나타내는 것이 특히 바람직하다.
PET 영상화에 사용되기 위해, 상기 조성물들의 방사성혼성체들은 양전자 방출 원자를 요구한다. 상기 조성물들의 방사성혼성체들은 의학적 용도를 위해 18F를 포함한다. 가장 바람직한 본 발명의 방사성혼성체들은 F가 18F를 포함하며, M3+가 비방사성 또는 방사성 금속 양이온을 지칭하는 것이다.
여기에 도시한 구조들이 COOH 기들을 가지는 것으로 도시되지만, 상기 용액의 pH가 상기 기들이 염들 또는 산들인지에 영향을 미친다. 산성 기들의 일부는 대전된 염들이 될 수 있다. 따라서 여기에 개시되는 화합물들은 도시한 화합물들의 카르복실레이트(carboxylate) 염들을 포함한다. 다음 화합물들 또는 이들의 염들의 조성물들이 여기에 포함된다.
PSMA-SIFA1(5) 및 이들의 이성질체들
PSMA-SIFA2(6) 및 이의 이성질체들
PSMA-SIFA3(7) 및 이의 이성질체들
PSMA-SIFA4(8) 및 이의 이성질체들
PSMA-SIFA5(9) 및 이의 이성질체들
PSMA-SIFA(10) 및 이의 이성질체들
PSMA-SIFA(11) 및 이의 이성질체들
상기 조성물들의 이들 가장 바람직한 방사성혼성체들을 위한 바람직한 표지화 계획은 앞서 여기에 설명한 바와 같다.
"약학 조성물(pharmaceutical composition)"이라는 표현은 포유류의 투여를 위해 적합한 형태로 생체에 적합한 운반체와 함께 악제를 포함하는 조성물을 지칭한다. '생체에 적합한 운반체(biocompatible carrier)'는 상기 조성물이 생리학적으로 용인될 수 있도록, 즉 독성이나 과도한 불편함이 없이 포유류 신체에 투여될 수 있도록 약제가 현탁되거나 용해되는 유체, 특히 액체이다. 상기 생체에 적합한 운반체는 적절하게는 주사를 위한 멸균 주사용 증류수 또는 식염수와 같은 수성 용액과 같은 주사 가능한 운반체이다.
상기 약학 조성물은 약학적으로 허용 가능한 운반체들, 부형제(excipient)들 및/또는 희석제(diluent)들을 더 포함할 수 있다. 적합한 약학적으로 허용 가능한 운반체들, 부형제들 및/또는 희석제들의 예들은 해당 기술 분야에 잘 알려져 있으며, 인산 완충 식염수 용액들, 물, 오일/물 에멀션(emulsion)들과 같은 에멀션들, 다양한 유형들의 습윤제(wetting agent)들, 멸균 용액들 등을 포함한다. 이러한 운반체들을 포함하는 조성물들은 잘 알려진 종래의 방법들로 조제될 수 있다. 이들 약학 조성물들은 적절한 도스(dose)로 대상에 투여될 수 있다. 적합한 조성물들의 투여는 상이한 방식들, 예를 들면, 정맥 내, 복강 내, 피하, 근육 내, 국소, 피내, 비강 내 또는 기관지 내의 투여에 의해 효과적일 수 있다. 상기 투여가, 예를 들어, 췌장 내의 부위 또는 뇌동맥 내로 또는 직접 뇌 조직 내로 주사 및/또는 전달에 의해 수행되는 것이 특히 바람직하다. 또한, 상기 조성물들은, 예를 들어, 췌장이나 뇌와 같은 외부 또는 내부의 표적 부위에 대한 유전자총 전달(biolistic delivery)에 의해 표적 부위로 직접 투여될 수 있다. 복용 요법은 담당 의사 및 임상 인자들에 의해 결정될 것이다. 의료 기술 분야에 잘 알려진 바와 같이, 임의의 하나의 환자를 위한 투약은 환자의 사이즈, 체표면적, 연령, 투여되는 특정한 화합물, 성별, 시간과 투여의 루트, 일반적인 건강, 그리고 동시에 투여되는 다른 약물들을 포함하여 많은 인자들에 좌우된다. 약학적으로 활성인 물질은 도스 당 0.1ng 내지 10㎎/㎏의 체중의 양으로 존재할 수 있지만, 이러한 예시적인 범위의 위 또는 아래의 도스들도 특히 앞서 언급한 인자들을 고려하여 상정된다.
다른 측면에서, 본 발명은 진단 의학에서의 사용을 위해 여기에 개시되는 바와 같은 하나 또는 그 이상의 본 발명의 조성물을 제공한다.
의학에서의 바람직한 사용은 핵 분자 영상화로도 호칭되는 핵 진단 영상화와 같은 핵의학 및/또는 바람직하게는 병든 조직에 대한 PSMA의 과발현과 연관된 질병들의 표적 방사선 요법에서의 사용이다.
다른 측면에서, 본 발명은 암, 바람직하게는 전립선암을 진단하거나 및/또는 병기 결정(staging)하는 방법에서의 사용을 위한 앞서 여기에 정의된 바와 같은 본 발명의 조성물들을 제공한다. 전립선암은 PSMA를 발현시키는 유일한 암은 아니다. PSMA 발현을 입증하는 비-전립선암들은 유방, 폐, 결장 및 신장 세포 암종을 포함한다. 따라서 PSMA 결합 모이어티를 가지는 여기에 설명되는 방사성혼성체를 함유하는 임의의 조성물이 PSMA 발현을 가지는 암의 진단, 영상화 또는 치료에 사용될 수 있다.
바람직한 표지들은, 이에 한정되는 것은 아니지만, 고등급의 신경 교종, 폐암, 특히 전립선암과 전이성 전립선암과 같은 암의 검출이나 병기 결정, 중간 위험도 내지 고위험도의 원발성 전립선암이 있는 환자들에서의 전이성 질병의 검출, 그리고 생화학적으로 재발하는 전립선암이 있는 환자들에서의 심지어 낮은 혈청 PSA 값들에서의 전이성 부위들의 검출이다. 다른 바람직한 표지는 신생 혈관 형성의 영상화 및 시각화이다.
치료, 특히 방사선 치료되는 대상에 대한 의학적 표지의 측면에서, 암은 바람직한 표지이다. 전립선암은 특히 바람직한 표지이다.
다른 측면에서, 본 발명은 암, 바람직하게는 전립선암을 진단하거나 및/또는 병기 결정하는 방법에서 사용되기 위한 앞서 여기에 정의된 바와 같은 방사성혼성체들의 접합체 또는 화합물을 포함하는 조성물을 제공한다.
실시예 1
화합물 rh-PSMA-7.3의 갈륨 킬레이트(gGallium chelate)가 국제 공개 특허 제WO2019/020831호 및 유럽 공개 특허 제EP19154500.3호에 이미 기재되어 있는 바와 같이 제조되었다.
rhPSMA-7.3(D-Dap, (S)-DOTA-GA)
Fmoc-D-Dap(Dde)-OH(2.0eq.)가 DMF 중의 HOAt(2.0eq.), TBTU(2.0eq.) 및 2,4,6-트리메틸피리딘(trimethylpyridine)(6.7eq.)의 혼합물 내에서 예비 활성화되었고, 2.5시간 동안 수지 결합 펩티드에 첨가되었다. 직교 Dde-탈보호(deprotection)가 NMP 및 DMF의 혼합물 내에 용해된 이미다졸(imidazole) 및 하이드록실아민하이드로클로라이드(hydroxylamine hydrochloride)를 사용하여 3시간 동안 수행되었다. SiFA-BA(1.5eq.)는 DMF 중의 활성화 시약들로서 HOAt(1.5eq.), TBTU(1.5eq.) 및 DIPEA(4.5eq.)를 가지는 곁사슬의 유리 아민과 2시간 동안 반응하였다. 5분 동안 및 후속하여 15분 동안의 Fmoc-탈보호(DMF(v/v, 8㎖/g 수지 중의 20% 피페리딘(piperidine)) 후, 상기 수지는 이후에 DMF(8 x 5㎖/g 수지))로 완전하게 세척되었다. (R)-DOTA-GA(tBu)4(2.0eq.)는 DMF 중의 HOAT(2.0eq.), TBTU(2.0eq.) 및 2,4,6-트리메틸피리딘(6.7eq.)와 2.5시간 동안 접합되었다. 산 불안정 보호기들의 동시 탈보호와 함께 상기 수지로부터의 분할이 TFA 중에서 수행되었다(완전히 보호된 수지 결합 펩티드가 TFA/TIPS/물(v/v/v; 95/2.5/2.5)의 혼합물 중에 용해되었고, 30분 동안 흔들어졌다). 용액은 여과로 제거되었고, 상기 수지는 추가적인 30분 동안 동일한 방식으로 처리되었다. 두 여과물들은 결합되었고, 추가로 5시간 동안 교반되었으며, 질소의 흐름 하에서 농축되었다. 삼차 부탄올(tert-butanol) 및 물의 혼합물 중의 잔기를 용해시키고, 후속하여 동결 건조한 후에 원료 펩티드가 얻어졌다). 상기 펩티드의 natGa-복합화가 수행되었다. 상기 펩티드(1.0eq.)는 H2O 중의 tBuOH의 3:1(v/v) 혼합물 내에 용해되었고, Ga(NO3)3(3.5eq.)의 수성 용액이 첨가되었다. 30분 동안 75℃에서 결과적인 혼합물을 가열한 후에 상기 펩티드는 RP-HPLC에 의해 정제되었다.
18
F-표지화
수성 18F-가 10㎖의 물로 미리 조절된 SAX 카트리지(셉-팩 아셀 플러스((Sep-Pak Accell Plus) QMA 카보네이트 라이트(Carbonate light))로 통과되었다. 10㎖의 에어로 건조시킨 후, 물은 20㎖의 에어가 수반되어 10㎖의 무수 아세토니트릴(acetonitrile)로 상기 카트리지를 세정하여 제거되었다. 18F가 500㎕의 무수 아세토니트릴 중에 용해된 100μmol의 [K+⊂2.2.2]OH-로 용리되었다. 표지화 이전에, 무수 아세토니트릴(1M, 30㎕) 중의 30μmol의 옥살산이 첨가되었다. 이러한 혼합물은 10nmol-25nmol의 PSMA-SiFA(무수 DMSO 중의 1mM)의 플루오르화를 위한 전체 또는 부분 표본으로 이용되었다. 결과적인 반응 혼합물은 5분 동안 실온에서 배양되었다. 추적자(tracer)의 정제를 위해, 10㎖의 H2O를 수반하여 10㎖의 EtOH로 미리 조정된 셉-팩 C18 라이트 카트리지가 사용되었다. 표지화 혼합물은 9㎖의 PBS(pH 3)로 희석되었고, 10㎖의 H2O가 수반되어 상기 카트리지로 통과되었다. 상기 펩티드는 물중의 EtOH의 500㎕의 4:1 혼합물(v/v)로 용리되었다. 표지된 화합물의 방사선화학 순도는 방사선 RP-HPLC 및 방사선-TLC(실리카 겔(Silica gel) 60 RP-18 F254s, 이동상(mobile phase): 10%의 2M 수성 NaOAc 및 1%의 TFA로 보강된 H2O 중의 MeCN의 3:2 혼합물(v/v))에 의해 결정되었다.
선택적으로, [18F]rhPSMA-7.3이 다음과 같이 [18F]불화물 이온 및 [19F]rhPSMA-7.3 사이의 동위체 교환에 의해 자동화된 합성 모듈 상에서 제조되었다.
[18F]불화물 이온의 형태로 불소-18이 양성자들로 18O가 농후한 물의 방사에 의해 사이클로트론(cyclotron) 내에서 18O(p, n)18F 핵반응으로부터 제조된다. [18F]불화물이 먼저 18O가 농후한 물의 회수를 위해 이온 교환 수지상에 고정된다. [18F]불화물은 이후에 아세토니트릴 및 물중의 탄산칼륨의 용액으로 용리된다. 용리물은 반응 용기 내로 이송되며, 질소의 흐름 하에서 가열에 의해 중발된다. DMSO, 아세토니트릴 및 아세트산 용액 중의 [19F]rhPSMA-7.3이 상기 반응 용기에 첨가되고, [18F]rhPSMA-7.3를 형성하도록 친핵성 [18F]불화물과 적어도 1분 동안 반응된다. [18F]rhPSMA-7.3의 원료 용액은 물로 희석되고, 소수성 고상 추출에 의해 정제된다. 불순물들은 상기 카트리지를 물로 세정하여 제거된다. [18F]rhPSMA-7.3은 에탄올-물 용액으로 용리되며, 등장 조제 완충액으로 희석하여 조제된다. 조제된 용액은 0.2㎛ 필터를 통한 여과에 의해 살균된다.
희석은 적용 가능할 경우에 주사를 위해 등장 염화나트륨 용액을 사용하여 수행된다.
물질의 배치들이 시트르산나트륨＋HCl으로부터 만들어진 시트르산염 완충액 또는 시트르산＋NaOH로부터 만들어진 시트르산염 완충액 내에 제조된다.
방사선 안정성이 정확한 18F-Si 화합물 및 분해된 유리 18F의 레벨을 비교하기 위해 다양한 pH 레벨들로 인산염 및 시트르산염 완충액들 중에서 측정되었다.
가장 안정한 제형은 시트르산염 완충액 중의 pH 5.0이었다. 시트르산염 완충액 중의 pH를 증가시키는 것은 유리 18F의 양의 증가를 가져왔다(OH에 의해 변위되는 것으로 추정됨). 동일한 pH(6.0)에서 인산염 완충액은 시트르산염 완충액 보다 덜 안정한 생성물을 가져온다.
방사선화학 및 화학적 순도가 시트르산염 완충액 또는 시트르산염 완충 식염수를 함유하는 다양한 제형들에 대해 평가되었다(표 1).
| 엔트리 | EOS에서 방사능 농도 (mCi/㎖) |
제형 | pH | HLPC에 의한 방사화학 순도(%) | TLC에 의한 [18F]불순물 (%) |
화학적 순도(%) | |||
| T0 | T=10h | T0 | T=10h | T0 | T=10h | ||||
| 1 | 27 | 100mM 시트르산염 완충액, 5% 에탄올 | 5.0 | 98.6 | 98.7 | 1.6 | 1.5 | 98.6 | 96.9 |
| 2 | 26 | 100mM 시트르산염 완충액, 5% 에탄올 | 5.5 | 99.5 | 99.5 | 1.9 | 2.5 | 99.1 | 96.7 |
| 3 | 12 | 100mM 시트르산염 완충액, 5% 에탄올 | 6.0 | 99.5 | >99.5 | 1.2 | 1.5 | N/A | N/A |
| 4 | 51 | 100mM 시트르산염 완충액, 5% 에탄올 | 6.5 | 99.5 | >99.5 | <1.0 | 1.4 | N/A | N/A |
| 5 | 56 | 10mM 시트르산염 완충 식염수, 5% 에탄올 | 5.0 | 98.7 | 98.9 | 1.2 | 1.1 | 98.3 | 96.7 |
| 6 | 34 | 10mM 시트르산염 완충 식염수, 5% 에탄올 | 6.0 | 99.3 | 99.6 | 1.0 | 1.9 | 99.6 | 98.8 |
주사를 위한 염화나트륨 용액으로의 희석(0.9%w/v)에 따라, 상기 제형의 pH(엔트리 5, 표 1: 10mM 시트르산염 완충 식염수, 5% 에탄올)가 유지된다.
| 엔트리 | 희석 인자 | 시트르산염 완충액(mM) | 염화나트륨 (㎎/㎖) |
에탄올 (㎎/㎖) |
pH |
| 1 | 1 | 10 | 7.2 | 50.0 | 5.0 |
| 2 | 1.8 | 5.6 | 8.0 | 27.8 | 5.0 |
| 3 | 3 | 3.3 | 8.4 | 16.7 | 5.0 |
| 4 | 5 | 2.0 | 8.6 | 10.0 | 5.0 |
| 5 | 7 | 1.4 | 8.7 | 7.1 | 5.1 |
| 6 | 9.4 | 1.1 | 8.8 | 5.3 | 5.1 |
Claims (26)
- 불화규소 및 킬레이트기(chelating group)를 함유하는 방사성혼성제(radiohybrid agent)를 포함하는 약학 조성물에서, 상기 불소는 18F이거나 상기 킬레이트기는 킬레이트화(chelated) 방사성 금속을 함유하고, 상기 조성물은 4.0-6.0의 pH를 가지며,
a) 0.1-200mM 시트르산염 완충액(citrate buffer);
b) 1-100 ㎎/㎖ 에탄올; 및
c) 5-10 ㎎/㎖ 염화나트륨을 더 포함하는 것을 특징으로 하는 약학 조성물. - 제1항에 있어서, 1mM-15mM 시트르산염 완충액을 포함하는 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
- 제1항에 있어서, 1mM-10mM(±10%) 시트르산염 완충액을 포함하는 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
- 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 5㎎/㎖-50㎎/㎖(±10%) 에탄올을 포함하는 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
- 제4항에 있어서, 5㎎/㎖-50㎎/㎖ 에탄올을 포함하는 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
- 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 4.5 내지 5.5의 pH를 가지는 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
- 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물은 6㎎/㎖-9㎎/㎖ 염화나트륨을 포함하는 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
- 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 시트르산염 완충액은 시트르산과 수산화나트륨, 또는 시트르산나트륨과 염산으로부터 제조되는 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
- 제8항에 있어서, 1㎎/㎖-3㎎/㎖ 시트르산 및 0.5㎎/㎖-1.0㎎/㎖ 수산화나트륨이 상기 시트르산염 완충액을 제조하기 위해 사용되는 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
- 제8항에 있어서, 1.9㎎/㎖ 시트르산 및 0.75㎎/㎖ 수산화나트륨이 상기 시트르산염 완충액을 제조하기 위해 사용되는 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
- 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 금속은 방사성이며, 상기 불소는 19F인 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
- 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 킬레이트화 금속은 Sc, Cu, Ga, Y, In, Tb, Ho, Lu, Re, Pb, Bi, Ac, Th 또는 Er의 양이온들로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
- 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 불소는 18F이며, 상기 금속은 비-방사성인 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
- 제12항에 있어서, 상기 킬레이트화 방사성 금속 양이온은 양전자 방출 동위원소인 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
- 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 5mCi/㎖-200mCi/㎖의 합성의 종료(EOS) 방사능 농도(RAC)를 가지는 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
- 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 1mM-10mM(±10%) 시트르산염 완충액, 5㎎/㎖-50㎎/㎖(±10%) 에탄올 및 6㎎/㎖-9㎎/㎖ 염화나트륨을 포함하며, 4.5 내지 5.5의 pH를 가지는 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
- 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 10mM 시트르산염 완충액, 50㎎/㎖ 에탄올 및 7.2㎎/㎖ 염화나트륨을 포함하며, pH 5인 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
- 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 투여 이전에 염화나트륨 용액으로 희석되는 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
- 제18항에 있어서, 1.1mM(±10%) 시트르산염 완충액, 5.3㎎/㎖(±10%) 에탄올 및 8.8㎎/㎖(±10%) 염화나트륨을 포함하며, 4.5 내지 5.5의 pH를 가지는 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
- 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 방사성혼성제는 다음으로부터 선택되는 화합물 및 이들의 염들 또는 이성질체들이며,
여기서, M3+는 킬레이트화 방사성 또는 비방사성 금속인 것을 특징으로 하는 약학 조성물. - 제20항에 있어서, 상기 방사성혼성제는 다음의 화합물 또는 이의 이성질체인 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
- 암 진단 또는 영상화 작용제로 사용되기 위한 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항에 정의된 약학 조성물.
- 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항에 따른 조성물을 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 암을 영상화 및/또는 진단하는 방법.
- 신생 혈관형성(neoangiogenesis)/혈관형성(angiogenesis)의 진단, 영상화 또는 예방을 위한 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항에 정의된 약학 조성물.
- 암 진단 또는 영상화 작용제로 사용되기 위한 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항에 정의된 약학 조성물에 있어서, 상기 암은 전립선, 유방, 폐, 결장 및 신장 세포 암종인 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
- 제1항 내지 제25항 중 어느 한 항에 정의된 조성물을 생산하는 방법에 있어서, 불화규소 및 킬레이트기를 함유하는 방사성혼성제의 제형을 제조하는 단계를 포함하며, 상기 불소는 18F이거나, 상기 킬레이트기는 킬레이트화 방사성 금속을 함유하고, 상기 조성물은 4.0-6.0의 pH 및 적어도 10mM의 시트르산염 농도를 가지며, 염화나트륨의 용액의 상기 시트르산염 농도를 희석하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
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