JP2014524419A - 放射標識された前立腺特異的膜抗原阻害剤 - Google Patents

Abstract

式Ｉ及び式ＩＩで表される化合物は、有望なＰＳＭＡ活性阻害剤である。

本発明はまた、放射性核種と式Ｉの化合物又は式ＩＩの化合物との錯体を含む医薬組成物、及びＰＳＭＡと関連する病気若しくは状態を処置又は診断するための式Ｉの化合物又は式ＩＩの化合物を含む放射性核種錯体の使用方法も提供する。

Description

本出願は、２０１１年８月５日出願の米国仮出願番号第６１／５１５，６７４の利益を主張するものであって、この内容を全て本明細書に参照として組み込む。

本技術は一般には、放射性医薬品分野、並びに核医学におけるトレーサ、造影剤としての及び様々な病状を処置するためのその使用に関する。

腫瘍が、その悪性の表現型に特有のたんぱく質を発現させたり、正常なタンパク質成分を正常細胞の数よりも多く過剰に発現させる場合があることはよく知られている。腫瘍細胞表面で特徴的なタンパク質が発現すると、当該腫瘍の表現型の同一性並びに生化学的組成及び活性を調べることによって病気を診断して特徴付ける機会が得られる。特定の腫瘍細胞表面のタンパク質と選択的に結合する放射性分子は、腫瘍を非浸潤性状態での撮像及び処置にとって魅力的な経路を提供する。特に本発明者らは、多数の癌細胞において過剰に発現されることの多い前立腺特異的膜抗原（ＰＳＭＡ）タンパク質に対する放射標識リガンドが、癌細胞の断層撮影及び選択的標的化にとって魅力的な経路を提供することを見出した。

少なくとも１００万人の男性が前立腺癌に苦しみ、そして６０歳〜８０歳までの米国人男性の６人に１人がこの病気であると推定される。毎年、前立腺癌と新たに診断される症例は３００，０００を超える。米国では男性の６人に１人が前立腺癌に侵されると考えられ、この病気による死亡率は肺癌に次いで２番目である。現在、手術、放射線療法、薬物療法及び最少侵襲治療に世界中で推定＄２０億が費やされており、米国では＄１０億が費やされている。再発性、転移性、アンドロゲン非依存性の前立腺癌には現在有効な治療法がない。前立腺癌の迅速な可視化及び具体的な標的化を可能にして放射線治療できるようにする新たな薬剤が現在必要とされている。

Ｎ−アセチル化α−結合酸性ジペプチダーゼ（ＮＡＡＬＡＤａｓｅ）はグルタミン酸カルボキシペプチダーゼＩＩ（ＧＣＰＩＩ）としても知られており、神経系内でＮ−アセチルアスパルチル−グルタミン酸塩（ＮＡＡＧ）をＮ−アセチルアスパラギン酸塩とグルタミン酸塩とに開裂させる神経ペプチダーゼである。４面体型中間体を介したＮＡＡＧのＮＡＡＬＤａｓｅによる加水分解を表す下記を参照。酵素は、共触媒に分類されるメタロペプチダーゼのＩＩ型タンパク質であり、活性部位に亜鉛原子を２個含んでいる。

神経系内におけるその特徴とは無関係に、ＮＡＡＬＡＤａｓｅの一形態は、ヒト前立腺腺癌において高濃度で発現して前立腺特異的膜抗原（ＰＳＭＡ）になるとみられていた。ＮＡＡＬＡＤａｓｅ／ＰＳＭＡ遺伝子が複数のｍＲＮＡスプライシング変種を産生することは知られており、そして以前の免疫組織化学的根拠に基づいて、ヒト脳及び前立腺は様々な酵素アイソフォームを発現すると考えられていた。

ヒト前立腺特異的膜抗原（ＰＳＭＡ）はまた、葉酸ヒドロラーゼＩ（ＦＯＬＨ１）としても知られており、正常なヒト前立腺上皮において主に発現されるが転移性疾患を包含する前立腺癌では亢進される膜貫通型の７５０アミノ酸ＩＩ型糖タンパク質である。ＰＳＭＡはポリγ−グルタミン酸型葉酸に対して反応性を有する特有のエクソペプチダーゼであって、ポリγ−グルタミル末端を逐次取り除くことができる。ＰＳＭＡは事実上全ての前立腺癌によって発現され、そしてその発現は更に、分化の乏しい転移性のホルモン抵抗性癌を増強するため、前立腺の撮像及び治療にとって極めて魅力的な標的である。ＰＳＭＡと相互作用しかつ適切な放射性核種を運ぶリガンドを開発することにより、前立腺癌の検出、処置及び管理にとって有望で新らしい標的選択肢が提供され得る。

放射性免疫複合体型の抗ＰＳＭＡモノクローナル抗体（ｍＡｂ）７Ｅ１１は、ＰＲＯＳＴＡＳＣＩＮＴスキャンとしても知られており、前立腺癌の転移及び再発を診断するのに現在使用されている。最近ではＰＳＭＡの細胞外領域と結合するモノクローナル抗体が開発されており、放射標識されると動物のＰＳＭＡ陽性前立腺腫瘍モデル内に蓄積することが分かっている。しかし、モノクローナル抗体を用いた診断及び腫瘍検出は、固形腫瘍内におけるモノクローナル抗体の低透過性によって制限されていた。そのため、低分子量の放射性医薬化合物を用いた腫瘍検出は有望であり、そしてモノクローナル抗体の放射性免疫複合体に対する有望な診断及び放射性医薬代替品として研究されている。

撮像又は治療のいずれかの目的のために放射性医薬品によって癌細胞を選択的に標的化することは困難な課題である。放射線造影又は癌の放射線治療に有用な様々な放射性核種が知られており、¹¹¹Ｉｎ、⁹⁰Ｙ、⁶⁸Ｇａ、¹⁷⁷Ｌｕ、^99mＴｃ、¹²³Ｉ及び¹³¹Ｉが挙げられる。近年、放射性核種−リガンド複合体と結合したグルタミン酸塩−尿素−グルタミン酸塩（ＧＵＧ）又はグルタミン酸塩−尿素−ジリン（ＧＵＬ）認識要素を含有する化合物にはＰＳＭＡに対して高い親和性を示すものがあることが分かった。重要なことに、本発明者らは、ＧＵＬ−放射性核種複合体及びＧＵＧ−放射性核種複合体の結合活性が、ＧＵＬ部位又はＧＵＧ部位を放射性核種基と結合するリンカー又はスペーサの性質及び寸法に少なくともある程度左右されることを見出した。本発明は、結合親和性とリンカーの長さとの関係だけでなく、結合親和性とリンカー基の化学的性質との関係、並びに病気を診断及び処置するための本発明のＧＵＬ放射性核種及びＧＵＧ放射性核種複合体の合成、特性評価及び使用方法の研究に焦点を合わせている。

一態様では、式Ｉ若しくは式ＩＩ又はこれらの金属錯体の範疇にある化合物が提供される。別の態様では、式Ｉ若しくは式ＩＩの化合物及び／又は金属錯体の薬学的に許容可能な組成物を使用して患者の１つ以上の領域のＸ線画像を得る方法が提供される。

一実施形態では、式ＩＩで表される化合物が提供される。

式ＩＩにおいて、Ｘ及びＹはそれぞれ独立して（ＣＨＲ¹）_m又はＣ（Ｏ）であり、置換基ＷはＨ、Ｏ、−（ＣＨＲ¹）_m−（ＣＨ₂）_p−又は−（ＣＨ₂）_p−Ｕであり、そして

は二重結合を有するという選択肢を表す。基Ｌは、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ₁−Ｃ₁₀）アルキレン、−［Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ（Ｚ）_d）−ＮＨ］_jＮＲ²Ｒ³、−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨＲ¹）−（ＣＨ₂）_p−Ｕ−、−（Ｃ₅−Ｃ₁₄）アリール−（Ｃ₁−Ｃ₁₀）アルキレン、Ｒ⁷−ベンジレン、−（Ｃ₅−Ｃ₁₄）ヘテロアリール−（Ｃ₁−Ｃ₁₀）アルキレン、−Ｃ（Ｏ）−［（ＣＨ₂）_p−Ｖ］_n−（ＣＨ₂）_q−Ｃ（Ｏ）−Ｕ、［Ｃ（Ｏ）−ＣＨ（Ｚ）_d−ＮＨ］_t−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨＲ¹）_m−（ＣＨ₂）_p−［Ｕ］_r、−Ｃ（Ｓ）−ＮＨ−ベンジレン、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ベンジレン、−［Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ（Ｚ）_d）−ＮＨ］_s−ベンジレン−、又は−（Ｃ₁−Ｃ₁₀）アルキレン−ＮＲ⁴Ｒ⁵である。

式ＩＩにおいて、Ｔは、Ｈ、−（Ｃ₁−Ｃ₁₀）アルキレン、ＲＣ（Ｏ）−（Ｃ₁−Ｃ₁₀）アルキレン、ＮＲ²Ｒ³−（Ｃ₁−Ｃ₁₀）アルキレン、−（Ｃ₅−Ｃ₁₄）ヘテロアリール−（Ｃ₁−Ｃ₁₀）アルキレン、−（Ｃ₅−Ｃ₁₄）アリール−（Ｃ₁−Ｃ₁₀）アルキレン又はＲ⁶−（Ｃ₅−Ｃ₁₄）ヘテロアリーレン−（Ｃ₁−Ｃ₁₀）アルキリデンであり、ここで、Ｕは、−ＯＲ、−ＣＯＲ、−（Ｃ₅−Ｃ₁₄）アリーレン又は−ＮＲ⁴Ｒ⁵である。式ＩＩにおいて、Ｖは、−ＮＨ−、−ＮＲ²−又は−ＮＲ²Ｒ³であり、そしてまた一方、Ｚは、−（ＣＨ₂）_p−ＣＯＯＨ、−（ＣＨ₂）_p−（Ｃ₅−Ｃ₁₄）アリール又は−（ＣＨ₂）_p−ＮＲ²Ｒ³である。

式ＩＩにおいて、Ｒ、Ｒ^a及びＲ^bはそれぞれ独立して、Ｈ、−ＯＨ、−（Ｃ₁−Ｃ₁₀）アルキル、−Ｏ（Ｃ₁−Ｃ₁₀）アルキル、−ＮＨＲ²又は−ＮＲ²Ｒ³であり、Ｒ¹及びＲ”’はそれぞれ独立して、Ｈ、−ＮＨ₂又は−（ＣＨ₂）_p−Ｕであり、そしてＲ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵及びＲ⁶はそれぞれ独立して、Ｈ、結合、（Ｃ₁−Ｃ₁₀）アルキレン、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｓ）、−Ｃ（Ｓ）−ＮＨ−ベンジル−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ベンジル−、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ₁−Ｃ₁₀）アルキレン、−（ＣＨ₂）_v−ＮＲ⁴、−（ＣＨ₂）_p−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ₂）_p−、−（ＣＨ₂−ＣＨ₂）_t−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ₂）_p−、−（ＣＨ₂）_p−ＣＯＲ、−（ＣＨ₂）_p−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−Ｃ［（ＣＨ₂）_p−ＣＯＲ］₃、−Ｃ［（ＣＨ₂）_p−ＣＯＲ］₃、又は−（ＣＨ₂）_p−（Ｃ₅−Ｃ₁₄）ヘテロアリールである。式ＩＩにおいて、Ｒ⁷はＯ（ＣＨ₂）_p−（Ｃ₅−Ｃ₁₄）ヘテロアリール−（ＣＨ₂）_p−Ｕであり、そしてＤは

から選択されるキレート剤である。

式ＩＩにおいて、下付き文字ｄ、ｊ、ｋ、ｍ、ｎ、ｐ、ｑ、ｒ、ｓ、ｔ及びｖはそれぞれ独立して、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９又は１０であり、この式で表される化合物において、アリール、アリールアルキレン、ベンジル、ヘテロアリール又はシクロアルキルは、−（Ｃ₁−Ｃ₁₀）アルキル、ハロゲン、−（Ｃ₁−Ｃ₁₀）ハロアルキル、−（Ｃ₁−Ｃ₁₀）アミノアルキル、−（Ｃ₁−Ｃ₁₀）ヒドロキシアルキル、−（ＣＨ₂）_p-Ｃ（Ｏ）−Ｕ及び−（Ｃ₃−Ｃ₈）シクロアルキルからなる群から選択される１個、２個又は３個の置換基で選択的に置換される。

式ＩＩは、Ｗが−（ＣＨ₂）₅−であり、Ｌが−Ｃ（Ｏ）ＣＨ₂−ではないか、又はＷが−ＣＨ（ＮＨ₂）−（ＣＨ₂）₄−であり、Ｌが−Ｃ（Ｏ）ＣＨ₂−ではないことを条件とする。

式ＩＩの化合物のうちいずれかの金属錯体もまた提供され得る。具体的には、式ＩＩの化合物の放射性核種錯体が提供される。代表的な放射性核種は、¹¹¹Ｉｎ、⁹⁰Ｙ、⁶⁸Ｇａ、⁶⁴Ｃｕ、¹⁵³Ｇｄ、¹⁵⁵Ｇｄ、¹⁵⁷Ｇｄ、Ｆｅ及び¹⁷⁷Ｌｕからなる群から選択される部分である。

一態様では、式Ｉの化合物、その薬学的に許容可能な塩、エステル又は溶媒和物が提供される。

式Ｉの化合物において、Ｘ及びＹはそれぞれ独立して、（ＣＨＲ¹）_m又はＣ（Ｏ）であり、そして置換基Ｗは、Ｈ又は−（ＣＨ₂）_p−Ｕである。

式Ｉ中の置換基Ｌは、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ₁−Ｃ₁₀）アルキレン、−［Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ（Ｚ）_d）−ＮＨ］_jＮＲ²Ｒ³、−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨＲ¹）−（ＣＨ₂）_p−Ｕ−、−（Ｃ₅−Ｃ₁₄）アリール−（Ｃ₁−Ｃ₁₀）アルキレン、Ｒ⁶Ｏ−ベンジレン、−（Ｃ₅−Ｃ₁₄）ヘテロアリール−（Ｃ₁−Ｃ₁₀）アルキレン、−Ｃ（Ｏ）−［（ＣＨ₂）_p−Ｖ］_n−（ＣＨ₂）_q−Ｃ（Ｏ）−Ｕ又は［Ｃ（Ｏ）−ＣＨ（Ｚ）_d−ＮＨ］_t−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨＲ¹）_m−（ＣＨ₂）_p−Ｕである。

式Ｉの化合物において、置換基Ｔは、Ｈ、−（Ｃ₁−Ｃ₁₀）アルキレン、ＲＣ（Ｏ）−（Ｃ₁−Ｃ₁₀）アルキレン、ＮＲ²Ｒ³−（Ｃ₁−Ｃ₁₀）アルキレン、−（Ｃ₅−Ｃ₁₄）ヘテロアリール−（Ｃ₁−Ｃ₁₀）アルキレン又は−（Ｃ₅−Ｃ₁₄）アリール−（Ｃ₁−Ｃ₁₀）アルキレンである。

式Ｉで表される化合物において、置換基Ｕは、−ＯＨ、−ＯＲ、−ＣＯＯＲ又は−ＮＲ⁴Ｒ⁵である。Ｖは、−ＮＨ−、−ＮＲ²−又は−ＮＲ²Ｒ³であり、そしてＺは、−（ＣＨ₂）_p−ＣＯＯＨ又は−（ＣＨ₂）_p−ＮＲ²Ｒ³であり、Ｒは、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ₁−Ｃ₁₀）アルキル又はＮＨＲ²である。

式Ｉにおいて、Ｒ¹は、水素、又はアミノ（−ＮＨ₂）基であり、また一方、Ｒ、Ｒ^a及びＲ^bはそれぞれ独立して、−Ｈ、−ＯＨ、−（Ｃ₁−Ｃ₁₀）アルキル、−Ｏ（Ｃ₁−Ｃ₁₀）アルキル又はＮＨＲ²である。

式Ｉの化合物において、置換基Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴及びＲ⁵は、それぞれ独立して、Ｈ、結合、（Ｃ₁−Ｃ₁₀）アルキレン、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｓ）、−Ｃ（Ｓ）−ＮＨ−ベンジル−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ベンジル−、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ₁−Ｃ₁₀）アルキレン、−（ＣＨ₂）_p−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ₂）_p−、−（ＣＨ₂−ＣＨ₂）_t−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ₂）_p−、−（ＣＨ₂）_p−ＣＯＲ、−（ＣＨ₂）_p−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−Ｃ［（ＣＨ₂）_p−ＣＯＲ］₃、−Ｃ［（ＣＨ₂）_p−ＣＯＲ］₃又は−（ＣＨ₂）_p−（Ｃ₅−Ｃ₁₄）ヘテロアリールである。

ＬがＲ⁶Ｏ−ベンジレンである場合、Ｒ⁶は、−Ｏ（ＣＨ₂）_p−（Ｃ₅−Ｃ₁₄）ヘテロアリール−（ＣＨ₂）_p−Ｕである。

キレート剤Ｄとしては、放射性核種と共に金属錯体を形成し得る任意の直鎖、分枝、環状又は脂環式、脂肪族ポリアザ／ポリカルボン酸部位が挙げられる。ある実施形態では、Ｄとしては下記のものが挙げられるが、これらに限定されない。

下付き文字ｄ、ｊ、ｋ、ｍ、ｎ、ｐ及びｔは、整数であり、それぞれ独立して、０、１、２、３、４、５又は６である。

式Ｉの化合物において、任意のアリール、ヘテロアリール又はシクロアルキルは、Ｗが−（ＣＨ₂）₅−又は−ＣＨ（ＮＨ₂）−（ＣＨ₂）₄−であって、Ｌが−Ｃ（Ｏ）ＣＨ₂−基でなければ、−（Ｃ₁−Ｃ₁₀）アルキル、−（Ｃ₁−Ｃ₁₀）ハロアルキル、−（Ｃ₁−Ｃ₁₀）アミノアルキル、−（Ｃ₁−Ｃ₁₀）ヒドロキシアルキル、−（ＣＨ₂）_p-Ｃ（Ｏ）−Ｕ及び−（Ｃ₃−Ｃ₈）シクロアルキルからなる群から選択される１個、２個又は３個の置換基で選択的に置換される。

特定の実施形態によれば、Ｔは下記のものから選択される。

ある実施形態では、式Ｉの化合物は放射性核種と錯体を形成する。放射性核種としては、例えば、¹¹¹Ｉｎ、⁹⁰Ｙ、⁶⁸Ｇａ、⁶⁴Ｃｕ、¹⁷⁷Ｌｕ、¹⁵³Ｇｄ、¹⁵⁵Ｇｄ、¹⁵⁷Ｇｄ又はＦｅを挙げることができる。

放射性核種と錯体を形成しない式Ｉの化合物では、キレート剤の遊離−Ｃ（Ｏ）ＯＨ基をエステル化してプロドラッグを形成することがある。代表的なプロドラッグとしては、限定されないが、直鎖又は分枝鎖（Ｃ₁−Ｃ₁₀）アルコールを用いて形成されるエステル類、例えば、エチルエステル類、プロピルエステル類、イソプロピルエステル類及びブチルエステル類が挙げられる。

式Ｉの化合物の化合物及び放射性核種錯体並びにこれらの製剤は、細胞増殖性疾患、例えば前立腺癌の処置に用いられる。

別の態様では、式Ｉの化合物、その薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物と、薬学的に許容可能な賦形剤と、を包含する製剤が提供される。

更に別の態様では、患者に有効量の式Ｉの化合物の金属錯体又はその薬学的に許容可能な塩、エステル若しくは溶媒和物を投与して患者の１つ以上の領域の画像を記録することによる、患者の１つ以上の領域のＸ線画像を得る方法が提供される。その方法は、前立腺特異的膜抗原（ＰＳＭＡ）を発現させる１個以上の組織を放射性核種と式Ｉの化合物又はその薬学的に許容可能な塩若しくは溶媒和物とを含む金属錯体と接触させて、前記１種以上の組織のＸ線画像を記録することとによってＰＳＭＡを発現させる１個以上の組織のＸ線画像を得るのに好適であり得る。前記方法は、脾臓組織、肝臓組織、又はＰＳＭＡ発現腫瘍組織などの組織を撮像するのに使用できる。

別の実施形態は、患者の１つ以上の領域のＸ線画像を得る方法であって、前記方法が、ＧＵＬ又はＧＵＧ部位を有する第１末端基と、放射性核種と錯体を形成するキレート剤部位を包含する第２末端基と、第１末端基を第２末端基と接続するリンカーと、を含む化合物を患者に投与する工程と、患者の１つ以上の領域のＸ線画像を記録する工程と、を含み、リンカーが、それぞれ式−ＣＯ₂Ｊで表される少なくとも２個のカルボキシル部位を含み、前記式において、Ｊはそれぞれ同一又は異なってよく、しかもそれぞれ独立して、Ｈ、低級アルキル及び薬学的に許容可能な有機塩又は無機塩から選択される、方法を提供する。

代表的なキレート剤部位としては、限定されないが、

基が挙げられる。

そのため、一実施形態では、リンカーは少なくとも３個のカルボキシル部位を含む。別の実施形態は、少なくとも４個のカルボキシル部位を有するリンカー、又は少なくとも５個のカルボキシル部位を有するリンカーを提供する。

ＬＮＣａｐ異種移植モデルマウスにおける（１１Ｓ，１６Ｓ，２０Ｓ）−１１−（２−カルボキシエチル）−１０，１３，１８−トリオキソ−１−（（４−（（１，４，７，１０−テトラキス（カルボキシメチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−２−イル）メチル）フェニル）アミノ）−１−チオキソ−２，９，１２，１７，１９−ペンタアザドコサン−１６，２０，２２−トリカルボキシレートの¹⁷⁷Ｌｕ錯体の組織生体内分布を表す。 ＬＮＣａｐ異種移植モデルマウスにおける（１０Ｓ，１７Ｓ，２１Ｓ）−１０−（ナフタレン−２−イルメチル）−８，１１，１９−トリオキソ−１−（（４−（（１，４，７，１０−テトラキス（カルボキシメチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−２−イル）メチル）フェニル）アミノ）−１−チオキオ−２，９，１２，１８，２０−ペンタアザトリコサン−１７，２１，２３−トリカルボン酸の¹⁷⁷Ｌｕ錯体の組織生体内分布を表す。 ＬＮＣａｐ異種移植モデルマウスにおける、実施例３の化合物の¹¹¹Ｉｎ類似体の組織生体内分布を表すグラフである。

２種類の放射性医薬品が存在する。（ｉ）血流又はかん流によって厳密に定められた生体内分布を有するものであって、糸球体濾過、食作用、肝細胞クリアランス及び骨吸収などの大容量系を対象とするもの、及び（ｉｉ）特異的な酵素又は受容体の結合相互作用によって定められた分布を有する低容量部位のものである。放射性医薬品は、２つ目の種類に属しており、また、重要な特定タンパク質又は受容体のために厳選された生物学的に活性な分子に放射性核種配位錯体を接合することによって合成される。

様々な生物学的に活性な分子（ＢＡＭ）は、キャリアとして使用できるが、小さな分子及び小さなペプチドの方が抗体又はタンパク質よりも有利である。例えば、小さな分子及び小さなペプチドは、拡散の増大、血中クリアランスの高速化及びバックグラウンド放射の軽減を示す。これらキャリアは、高スループット方式での類似体の簡便合成を可能にする。さらに、小さなペプチドは、安定性が向上しかつ標的酵素又は受容体に対する親和性が改善されたペプチド模倣薬又は小分子類似体へも容易に転換できる。

一態様では、癌細胞を処置及び撮像するための新規放射性医薬品としての式Ｉの化合物又は式ＩＩの化合物のＰＳＭＡ選択的インジウム錯体、イッテルビウム錯体、ガリウム錯体、銅錯体及びルテチウム錯体、ガドリニウム錯体及び鉄錯体の合成並びにこれらの使用方法が提供される。具体的には、化合物及びその放射性核種錯体は、前立腺癌を標的化するのに好適である。適切な金属キレート部位が特定種の放射性核種を錯体化するのに利用できるのであればどのような種類の放射性核種も使用できることに注意する必要がある。

化合物は、前立腺癌細胞表面で発現するＰＳＭＡに対して高い親和性を示す。式Ｉの化合物のＰＳＭＡに対する特異性は、認識モチーフであるグルタミン酸塩−尿素−グルタミン酸塩（ＧＵＧ）又はグルタミン酸塩−尿素−ジリン（ＧＵＬ）に起因するが、親和性は、ＧＵＬ部位又はＧＵＧ部位を放射性核種キレート剤に接合するリンカー基又はスペーサ基の性質及び寸法と関係がある。

「リンカー」、「スペーサ」、「リンカー基」又は「スペーサ基」という用語は本明細書において互換的に使用され、また、他の２つの特定基間の距離を結ぶ基又は間に「間隔が空いている」基を意味する。リンカー又はスペーサは、結合、有機若しくは無機の基又は原子であってよい。ある実施形態では、リンカー又はスペーサは、選択的に置換された（Ｃ₁−Ｃ₁₅）アルキレン基、（Ｃ₂−Ｃ₁₅）アルケニレン基又はａ（Ｃ₂−Ｃ₁₅）アルキニレン基である。代表的な置換基としては、限定されないが、カルボキシル基、カルボキシレート、ヒドロキシル基、及びアミノ（ＮＲ²Ｒ³）基が挙げられる。、他の実施形態では、リンカー又はスペーサは、（Ｃ₁−Ｃ₁₅）ポリオール、例えばポリエチレングリコール（ＰＥＧ）部位である。さらに別の実施形態では、リンカー又はスペーサとしては、アルキル基、窒素基、カルボニル基及び酸素基のうち任意の２種以上からなる主鎖が挙げられる。このようなリンカー又はスペーサ基は実施例全体に例示されているが、実施例は、使用され得る多くの種類のリンカー／スペーサのほんの一例にすぎない。

しかし、任意の特定の理論に帰するものではないが、本発明者らは、スペーサ内にあるか又はスペーサ部位にペンダントされた親水性又は極性の官能基が本発明の化合物のＰＳＭＡに対する親和性の向上に関与していると考えている。様々な官能基レベルの式Ｉの化合物類を迅速に合成できるやり方で得る手段を付与する合成方法論を提供することもまた、本発明の目的である。
［定義］
ここで便宜上、本明細書中及び添付の請求項中で使用する特定の用語を定義する。

本明細書で使用するとき、「約」は、当業者には理解されているが、使用される文脈に応じてある程度の幅がある。用語の使用が当業者に不明瞭な場合、使用されている文脈を考慮して、「約」とは、特定条件の±１０％までを意味する。

本明細書に例示的に説明される実施形態は、本明細書に具体的に開示されていない要素や限定がない場合は適切に実行される可能性がある。したがって、例えば「含む」、「包含する」、「含有する」などの用語は、広義に解釈されるべきであって、限定されるものではない。その上、本明細書で使用される用語及び表現は、説明用語として使用されたものであって、限定用語として使用されたものではなく、しかも図示して説明された特徴と同等のもの又はその一部を排除するような用語及び表現の使用を意図するものではなく、すなわち、請求項に記載された技術範囲内では様々な変更が可能であると考えられる。さらに、「から本質的になる」という言い回しには、具体的に列挙された要素と、請求項に記載された技術の基本的及び新規の特徴に実質上影響を及ぼさない追加要素と、が包含されることが分かるであろう。「からなる」という言い回しは、特定されていない要素を除外する。

要素を説明する文脈における（特に、以下の請求項の文脈における）「一つの（ａ、ａｎ）」及び「その（ｔｈｅ）」という用語並びに同様の指示対象の使用は、本明細書において特に指示しないか又は文脈と明確に相反しない限り、単数系と複数形の両方を網羅するものとする。

本明細書で使用するとき、「親油性基」及び「親油性部位」という用語は、極性又は水性環境よりも非極性又は非水性環境に対する親和性が大きい基、部位又は置換基を意味する。例えば、Ｍｅｒｒｉａｍ Ｗｅｂｓｔｅｒのオンライン辞書には、「親油性」が「脂質（例えば、脂肪）に対して親和性を有するもの」と定義されている。代表的な親油性部位としては、脂肪族炭化水素ラジカル、例えばアルキルラジカル、芳香族炭化水素ラジカル、及び長鎖アシルラジカルが挙げられ、これらの親油性はいずれも、構成要素である炭素の数が増加するにつれて増大する。一般に、親油性部位を特定の化合物に付加することで、標準的なオクタノール／水の分配係数決定プロトコルにおける当該化合物のオクタノールに対する親油性は増大し、また、このプロトコルを用いて化合物の相対的な疎水性（親油性）及び親水性を測定することも可能である。

「ルイス塩基」及び「ルイス塩基性」という用語は、特定の反応条件下で電子対を提供できる化学部位を意味する。ルイス塩基を、ルイス塩基及び金属イオンの同一性に応じて特定の錯体中で１個の電子を供与するものとみなすことができる場合もあるが、大抵の目的では、ルイス塩基は２個の電子を供与するものと解されることが多い。ルイス塩基部位の例としては、アルコール、チオール及びアミンなどの非荷電化合物、並びにアルコキシド、チオラート、カルバニオン及び様々な他の有機アニオンなどの荷電部位が挙げられる。特定の実施例では、ルイス塩基は酸化物（Ｏ₂ ^-）のように単一原子から構成されてもよい。特定の、あまり一般的でない環境では、ルイス塩基又はリガンドは正に荷電されることもある。ルイス塩基は、金属イオンに配位した場合、リガンドとよばれることが多い。

「リガンド」という用語は、別の種と何らかの方法で相互作用する種を意味する。一例では、リガンドは、ルイス酸と配位結合を形成できるルイス塩基であってよい。別の例では、リガンドは、金属イオンと配位結合を形成する種であり、多くの場合は有機種である。リガンドは、金属イオンに配位すると、当業者に既知の様々な結合形態をとることができ、例えば、末端結合（すなわち、１個の金属イオンとの結合したもの）及び架橋結合（すなわち、ルイス塩基の１個の原子が２個以上の金属イオンと結合したもの）が挙げられる。

「キレート剤」という用語は、金属イオンに供与可能な非共有電子対を２個以上有する分子、多くの場合は有機分子、そして大抵はルイス塩基を意味する。金属イオンは通常、２つ以上の電子対によってキレーと剤に配位する。「二座キレート剤」、「三座キレート剤」及び「四座キレート剤」という用語はそれぞれ、当該技術分野において認識されており、当該キレート剤によって配位された金属イオンへ容易に同時供与可能な電子対をそれぞれ２つ、３つ及び４つ有するキレート剤を意味する。通常、キレート剤の電子対は１個の金属イオンと配位結合を形成するが、特定の実施例では、キレート剤は２個以上の金属イオンと配位結合を形成することもあり、様々な結合形態が起こり得る。

「配位」という用語は、１個の多電子対供与体が１個の金属イオンと配位結合する（すなわち「配位する」）相互作用を意味する。

放射性核種という用語は、不安定な核を有する原子を意味し、前記不安定な核とは、核内に新たに形成された放射粒子に又は原子内電子に付与可能な過剰のエネルギーを特徴とする核である。放射性核種は、放射性崩壊を起こして、その過程で、亜原子イオン化粒子を放出し得る。代表的な亜原子イオン化粒子は、限定されないが、アルファ（α）粒子、ベータ（β）粒子及びガンマ（γ）線である。代表的な放射性核種としては、¹¹¹Ｉｎ、⁹⁰Ｙ、⁶⁸Ｇａ、⁶⁴Ｃｕ、¹⁷⁷Ｌｕ、^153/157/158Ｇｄ又はＦｅを挙げることができるが、これらに限定されない。しかし、前記用語はこれら４種の放射性核種に限定されない。

Ｆｍｏｃは、化学基であるフルオレニルメチルオキシカルボニルの略語である。

本明細書で使用するとき、「有効な量」又は「治療上有効な量」という言い回しは、任意の医学的処置に応用できる妥当な便益／リスク比で動物の少なくとも１種の細胞亜集団において所望の治療効果を発揮するのに有効な化合物、材料又は本発明の化合物を含む組成物、或いは他の活性成分の量を意味する。本発明の化合物に関する治療上有効な量とは、病気の処置又は予防において治療的有用性をもたらす治療薬単独の量、又は別の治療薬と組み合わせた量を意味する。本発明の化合物に関連して使用する場合、前記用語は、治療全般を改善させる量、病気の症状若しくは原因を軽減又は回避する量、或いは別の治療薬の治療効果を高める又は別の治療薬との相乗効果を増強させる量を包含し得る。

本明細書で使用するとき、「処置すること」又は「処置」という用語には診断、予防、治療及び治癒をも包含されるものとする。この処置を受ける患者は、必要としている任意の動物であって、霊長類、特にヒト、及び一般にウマ、ウシ、ブタ及びヒツジなどの他の哺乳動物、並びに家禽及びペットが挙げられる。

「予防する」、「予防すること」及び「予防」という用語は、予防薬又は治療薬を投与することで生じる患者の病気の発症、再発又は蔓延の予防を意味する。

「薬学的に許容可能な」という言い回しは、本明細書では、堅実な医学的判断の範疇において過剰な毒性、刺激、アレルギー反応又は他の問題点若しくは合併症を伴わずにヒト及び動物の組織と接触させて使用するのに適している、妥当な便益／リスク比に見合った化合物、材料、組成物及び／又は剤形を意味するのに用いられる。

「薬学的に許容可能なキャリア」という言い回しは、本明細書で使用するとき、対象化合物を１個の臓器又は体の一部分から別の臓器又は体の別の部分へ運搬又は搬送することに関与する薬学的に許容可能な材料、組成物又は媒体、例えば液状若しくは固体フィラー、希釈剤、賦形剤又は溶媒被包材料を意味する。キャリアはそれぞれ、製剤の他の成分と適合しかつ患者に有害ではないという意味で「許容される」ことが求められる。薬学的に許容可能なキャリアとして機能し得る材料のいくつかの例としては次のものが挙げられる。（１）糖類、例えばラクトース、グルコース及びスクロース、（２）でんぷん類、例えばコーンスターチ及びジャガイモでんぷん、（３）セルロース及びその誘導体、例えばカルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロース及び酢酸セルロース（４）粉末トラガカント、（５）モルト、（６）ゼラチン、（７）タルク、（８）賦形剤類、例えばココアバター及び座薬ワックス、（９）油類、例えばピーナツ油、綿実油、ベニバナ油、ごま油、オリーブ油、コーン油及び大豆油、（１０）グリコール類、例えばポリエチレングリコール、（１１）ポリオール類、例えばグリセリン、ソルビトール、マンニトール及びポリエチレングリコール、（１２）エステル類、例えばオレイン酸エチル及びラウリン酸エチル、（１３）寒天、（１４）緩衝剤、例えば水酸化マグネシウム及び水酸化アルミニウム、（１５）アルギン酸、（１６）発熱性物質を除去した水、（１７）等張食塩水、（１８）リンガー溶液、（１９）エチルアルコール、（２０）ｐＨ緩衝液、（２１）ポリエステル、ポリカーボネート及び／又はポリ酸無水、並びに（２２）製剤に用いられる他の非毒性相溶性物質。

「薬学的に許容可能な塩」は、本発明の化合物の薬学的に許容可能な有機若しくは無機の酸性酸又は塩基性塩である。代表的な薬学的に許容可能な塩としては、例えば、アルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩、アンモニウム塩、水溶性及び非水溶性の塩、例えば酢酸塩、アムソン酸塩（４，４−ジアミノスチルベン−２，２−ジスルホン酸塩）、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重炭酸塩、重硫酸塩、酸性酒石酸塩、ホウ酸塩、臭化物、酪酸塩、カルシウム、エデト酸カルシウム、カンシラート、炭酸塩、塩化物、クエン酸塩、クラブラリエート（ｃｌａｖｕｌａｒｉａｔｅ）、二塩酸塩、エデト酸塩、エジシル酸塩、エストレート、エシレート、フマル酸塩、グルセプテート、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコリルアルサニレート、ヘキサフルオロリン酸塩、ヘキシルレゾルシン酸塩、ヒドラバミン、臭化水素酸、塩酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、ヨウ化物、イソチオネート、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メシラート、臭化メチル、硝酸メチル、硫酸メチル、ムカート、ナプシレート、硝酸塩、Ｎ−メチルグルカミンアンモニウム塩、３ヒドロキシ２ナフトエ酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモン酸塩（１，１−メテン−ビス−２−ヒドロキシ−３−ナフトエ酸塩、アインボネート）、パントテン酸塩、リン酸塩／二リン酸塩、ピクリン酸塩、ポリガラクツロン酸塩、プロピオン酸塩、ｐトルエンスルホン酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、塩基性酢酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、スルホサリチル酸塩、スラミナート（ｓｕｒａｍａｔｅ）、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクル酸塩、トシレート、トリエチオダイド（ｔｒｉｅｔｈｉｏｄｉｄｅ）及び吉草酸塩が挙げられる。薬学的に許容可能な塩は、その構造中に荷電を帯びた原子を２個以上有することがある。この場合、薬学的に許容可能な塩は、カウンターイオンを複数有することがある。したがって、薬学的に許容可能な塩は、１個以上の荷電を帯びた原子及び／又は１個以上のカウンターイオンを有することがある。

「非経口投与」及び「非経口投与された」という言い回しは、本明細書で使用するとき、腸内投与及び局所投与以外の、通常は注射による投与形態を意味し、限定されないが、静脈内、筋肉内、動脈内、髄腔内、関節内、眼窩内、心臓内、皮内、腹腔内、経気管、皮下、表皮下、心房内、被膜下、くも膜下、脊髄内、胸骨内注射及び注入が挙げられる。

「全身投与」、「全身投与された」、「末梢投与」及び「末梢投与された」という言い回しは、本明細書で使用するとき、患者の身体に入ってそこで代謝及び他の同様の過程を受けさせるように、中枢神経系への直接投与とは違った方法で化合物、薬剤又は他の材料を投与すること、例えば皮下投与を意味する。

「アミノ酸」という用語は、天然か合成かにかかわらず、アミノ官能基と酸性官能基の両方を包含するあらゆる化合物を意味し、アミノ酸類似物及び誘導体が挙げられる。この属に含まれる代表的な化合物は、限定されないが、Ｌ−アミノ酸、Ｄ−アミノ酸類、α−アミノ酸類、β−アミノ酸類及びγ−アミノ酸類である。

「患者」としては、動物、例えばヒト、ウシ、ウマ、ヒツジ、子羊、ブタ、ニワトリ、シチメンチョウ、ウズラ、ネコ、イヌ、マウス、ラット、ウサギ又はモルモットが挙げられる。動物は哺乳動物、例えば非霊長類及び霊長類（例えばサル及びヒト）であり得る。一実施形態では、患者はヒト、例えばヒト乳幼児、小児、青年又は成人である。

「プロドラッグ」という用語は、患者へ投与したときに代謝過程で化学変換を起こしてから活性な薬剤となることが求められる化合物である、薬剤前駆体を意味する。式Ｉで表される化合物の代表的なプロドラッグは、エステル類及びアミド類、好ましくはアルキルエスエル類又は脂肪酸エステル類である。

「ヘテロ原子」という用語は、炭素又は水素以外の任意の原子を意味する。代表的なヘテロ原子としては、ホウ素、窒素、酸素、リン、硫黄及びセレンが挙げられる。

一般に、「置換された」とは、以下に定義するようなアルキル又はアルケニル基（例えばアルキル基）であって、その中に含まれる水素原子との１個以上の結合が、非水素原子又は非炭素原子との結合で置き換えられたものを意味する。置換基には、炭素原子又は水素原子との１個以上の結合が、ヘテロ原子との二重結合又は三重結合を包含する１個以上の結合で置き換えられた基も挙げられる。したがって、置換基は、別段の定めが限り、１個以上の置換基で置換されると考えられる。ある実施形態では、置換基は１個、２個、３個、４個、５個又は６個の置換基で置換される。置換基の例としては、ハロゲン類基（すなわち、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ及びＩ）、ヒドロキシル類、アルコキシ基、アルケノキシ基、アルキノキシ基、アリールオキシ基、アラルキルオキシ基、ヘテロサイクリルオキシ基及びヘテロサイクリルアルコキシ基、カルボニル類（オキソ）、カルボキシル類、エステル類、ウレタン類、オキシム類、ヒドロキシルアミン類、アルコキシアミン類、アラルコキシアミン類、チオール類、スルフィド類、スルホキシド類、スルホン類、スルホニル類、スルホンアミド類、アミン類、Ｎ−オキシド類、ヒドラジン類、ヒドラジド類、ヒドラゾン類、アジド類、アミド類、ウレア類、アミジン類、グアニジン類、エナミン類、イミド類、イソシアナート類、イソチオシアナート類、シアナート類、チオシアナート類、イミン類、ニトロ基類、ニトリル類（すなわち、ＣＮ）、ハロアルキル、アミノアルキル、ヒドロキシアルキル、シクロアルキルなどが挙げられる。

アルキル基には、炭素原子数１〜１２、典型的には炭素原子数１〜１０の直鎖及び分枝鎖アルキル基が包含され、ある実施形態では炭素原子数１〜８、１〜６又は１〜４の直鎖及び分枝鎖アルキル基が包含される。直鎖アルキル基の例としては、メチル基、エチル基、ｎプロピル基、ｎブチル基、ｎペンチル基、ｎヘキシル基、ヘプチル基及びｎオクチル基等の基が挙げられる。分枝アルキル基の例としては、イソプロピル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ネオペンチル基、イソペンチル基及び２，２−ジメチルプロピル基が挙げられるが、これらに限定されない。アルキル基は、置換されていてもよく、又は非置換であってもよい。炭素数について別段の定めがない限り、「低級アルキル」とは、先に定義したように、その主鎖構造内には１〜約１０個の炭素、或いは１〜約６個の炭素原子を有するアルキル基を意味する。同じく、「低級アルケニル」及び「低級アルキニル」も同様の鎖長を有する。

「アルキレン」及び「置換アルキレン」という用語はそれぞれ、二価のアルキル及び二価の置換アルキルを意味する。アルキレンの例としては、限定されないが、エチレン（ＣＨ₂ＣＨ₂）が挙げられる。「選択的に置換されたアルキレン」とは、アルキレン又は置換アルキレンを意味する。

「アルキルカルボニル」という用語は、−（Ｃ₁−Ｃ₈）アルキル−Ｃ（Ｏ）基を表し、前記式において、Ｃ₁−Ｃ₈アルキル基中の１個以上のメチレンはＣ（Ｏ）基で置換されている。代表的な例としては、アセチル基、プロピオニル基及びＣＨ₃（ＣＨ₂）₂Ｃ（Ｏ）−基が挙げられるが、これらに限定されない。

「環状アルキル」又は「シクロアルキル」という用語は、炭素原子数が３〜１４の飽和又は部分飽和非芳香族環状アルキル基であって、環ヘテロ原子を有さずしかも単環又は融合環系及び架橋環系を包含する多環を有するものを意味する。シクロアルキル基は、置換されていてもよく、又は非置換であってもよい。シクロアルキル基又は環状アルキル基には、環中の炭素原子数が３〜１４の単環式、二環式又は三環式アルキル基が包含され、或いはある実施形態では炭素原子数が３〜１２、３〜１０、３〜８又は３〜４、５、６若しくは７の単環式、二環式又は三環式アルキル基が包含される。代表的な単環式シクロアルキル基としては、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基及びシクロオクチル基が挙げられるが、これらに限定されない。二環式系又は三環式系としては、架橋シクロアルキル基と融合環の両者、例えばビシクロ［２．１．１］ヘキサン、アダマンチル、デカリニルなどが挙げられるが、これらに限定されない。

アルケニル基には、２個の炭素原子間に少なくとも１個の二重結合が存在すること以外は、先に定義した通りの直鎖及び分枝鎖シクロアルキル基が挙げられる。したがって、アルケニル基の炭素原子数は２〜１２であり、ある実施形態では炭素原子数は２〜１０であり、また、他の実施形態では炭素原子数は２〜８である。例としては、特に、ビニル、アリル、ＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ₃）、ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ₃）₂、Ｃ（ＣＨ₃）＝ＣＨ₂、Ｃ（ＣＨ₃）＝ＣＨ（ＣＨ₃）、Ｃ（ＣＨ₂ＣＨ₃）＝ＣＨ₂、シクロヘキセニル、シクロペンテニル、シクロヘキサジエニル、ブタジエニル、ペンタジエニル及びヘキサジエニルが挙げられるが、これらに限定されない。アルケニル基は、置換されていてもよく、又は非置換であってもよい。代表的な置換アルケニル基は、一置換であってもよく、又は二置換以上であってもよく、例えば前述のような置換基において、一置換、二置換又は三置換されていてよいが、これらに限定されない。

「アルケニレン」という用語は、二価のアルケンを意味する。アルケニレンの例としては、限定されないが、エテニレン、（ＣＨ＝ＣＨ）及びそのあらゆる立体異性体及び立体配座異性体が挙げられる。「置換アルケニレン」とは、二価の置換アルケンを意味する。「選択的に置換されたアルケニレン」とは、アルケニレン又は置換アルケニレンを意味する。

「アルキン」又は「アルキニル」とは、前記炭素原子数と少なくとも１個の三重結合とを有する直鎖及び分枝鎖不飽和炭化水素を意味する。（Ｃ₂−Ｃ₈）アルキニル基の例としては、アセチレン、プロピン、１−ブチン、２−ブチン、１−ペンチン、２−ペンチン、１−ヘキシン、２−ヘキシン、３−ヘキシン、１−ヘプチン、２−ヘプチン、３−ヘプチン、１−オクチン、２−オクチン、３−オクチン及び４−オクチンが挙げられるが、これらに限定されない。アルキニル基は、非置換であってもよく、又は本明細書において以降で説明するような１個以上の置換基で選択的に置換されていてもよい。

「アルキニレン」という用語は、二価のアルキンを意味する。アルキニレンの例としては、限定されないが、エチニレン、プロピニレンが挙げられる。「置換アルキニレン」とは、二価の置換アルキンを意味する。

アリール基は、ヘテロ原子を含まない環状芳香族炭化水素である。アリール基には、単環式系、二環式系及び多環式系が包含される。したがって、アリール基としては、フェニル基、アズレニル基、ヘプタレニル基、ビフェニレニル基、インダセニル基、フルオレニル基、フェナントレニル基、トリフェニレニル基、ピレニル基、ナフタセニル基、クリセニル基、ビフェニル基、アントラセニル基、インデニル基、インダニル基、ペンタレニル基及びナフチル基が挙げられるが、これらに限定されない。ある実施形態では、アリール基は、当該基の環部分に６〜１４個の炭素を含有するものであり、また、別の実施形態では当該基の環部分に６〜１２個又は６〜１０個の炭素原子を含有する。アリール基には、置換アリール基及び非置換アリール基の両方が包含される。置換アリール基は、一置換であってもよく、又は二置換以上であってもよい。例えば、一置換アリール基としては、２−置換、３−置換、４−置換、５−置換若しくは６−置換のフェニル基又はナフチル基が挙げられるが、これらに限定されず、先に挙げたもののなどの置換基で置換されていてもよい。

アラルキル基は、先に定義したように、アルキル基の水素結合又は炭素結合が先に定義されたようなアリール基との結合で置き換えられたアルキル基である。ある実施形態では、アラルキル基は、炭素原子を７〜２０個、炭素原子を７〜１４個又は炭素原子を７〜１０個含有する。

「ヘテロサイクリル」又はヘテロシクロアルキルとは、環員数が３以上の非芳香環化合物であって、その１個以上の炭素原子が、例えばＮ、Ｏ及びＳであるがこれらに限定されないヘテロ原子で置換されたものを意味する。ある実施形態では、ヘテロサイクリル基としては、環員数が３〜２０のものが挙げられるが、他のヘテロサイクリル基は環員数が３〜６、３〜１０、３〜１２又は３〜１５である。ヘテロサイクリル基には、例えばイミダゾリル基、イミダゾリニル基及びイミダゾリジニル基などの不飽和環系、部分飽和環系及び飽和環系が包含される。ヘテロサイクリル基は、置換されていてもよく、又は非置換であってもよい。ヘテロサイクリル基としては、アジリジニル基、アゼチジニル基、ピロリジニル基、イミダゾリジニル基、ピラゾリジニル基、チアゾリジニル基、テトラヒドロチオフェニル基、テトラヒドロフラニル基、ジオキソリル基、フラニル基、チオフェニル基、ピロリル基、ピロリニル基、イミダゾリル基、イミダゾリニル基、ピラゾリル基、ピラゾリニル基、トリアゾリル基、テトラゾリル基、オキサゾリル基、イソキサゾリル基、チアゾリル基、チアゾリニル基、イソチアゾリル基、チアジアゾリル基、オキサジアゾリル基、ピペリジル基、ピペラジニル基、モルホリニル基、チオモルホリニル基、テトラヒドロピラニル基、テトラヒドロチオピラニル基、オキサチアン基、ジオキシル基、ジチアニル基、ピラニル基、ピリジル基、ピリミジニル基、ピリダジニル基、ピラジニル基、トリアジニル基、ジヒドロピリジル基、ジヒドロジチイニル基、ジヒドロジチオニル基、ホモピペラジニル基、キヌクリジル基、インドリル基、インドリニル基、イソインドリル基、アザインドリル（ピロロピリジル）基、インダゾリル基、インドリジニル基、ベンゾトリアゾリル基、ベンズイミダゾリル基、ベンゾフラニル基、ベンゾチオフェニル基、ベンズチアゾリル基、ベンズオキサジアゾリル基、ベンズオキサジニル基、ベンゾジチイニル基、ベンズオキサチイニル基、ベンゾチアジニル基、ベンズオキサゾリル基、ベンゾチアゾリル基、ベンゾチアジアゾリル基、ベンゾ［１，３］ジオキソリル基、ピラゾロピリジル基、イミダゾピリジル（アザベンズイミダゾリル）基、トリアゾロピリジル基、イソキサゾロピリジル基、プリニル基、キサンチニル基、アデニニル基、グアニニル基、キノリニル基、イソキノリニル基、キノリジニル基、キノキサリニル基、キナゾリニル基、シンノリニル基、フタラジニル基、ナフチリジニル基、プテリジニル基、チアナフタレニル基、ジヒドロベンゾチアジニル基、ジヒドロベンゾフラニル基、ジヒドロインドリル基、ジヒドロベンゾジオキシニル基、テトラヒドロインドリル基、テトラヒドロインダゾリル基、テトラヒドロベンズイミダゾリル基、テトラヒドロベンゾトリアゾリル基、テトラヒドロピロロピリジル基、テトラヒドロピラゾロピリジル基、テトラヒドロイミダゾピリジル基、テトラヒドロトリアゾロピリジル基及びテトラヒドロキノリニル基が挙げられるが、これらに限定されない。ヘテロサイクリル基は、置換されていてもよく、又は非置換であってもよい。代表的な置換ヘテロサイクリル基は、一置換又は二置換以上であってよく、例えば２置換、３−置換、４−置換、５−置換若しくは６−置換のピリジル基又はモルホリニル基、又は先に挙げたものなどの様々な置換基で二置換されたピリジル基又はモルホリニル基であってよいが、これらに限定されない。

ヘテロアリール基は、５又はそれ以上の員環を含む芳香環化合物であり、その１個以上の環炭素原子は、例えばＮ、Ｏ及びＳであるがこれらに限定されないヘテロ原子で置換されている。ヘテロアリール基は、置換されていてもよく、又は非置換であってもよい。ヘテロアリール基としては、ピロリル基、ピラゾリル基、トリアゾリル基、テトラゾリル基、オキサゾリル基、イソキサゾリル基、チアゾリル基、ピリジル基、ピリダジニル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、チオフェニル基、ベンゾチオフェニル基、フラニル基、ベンゾフラニル基、インドリル基、アザインドリル（ピロロピリジル）基、インダゾリル基、ベンズイミダゾリル基、イミダゾピリジル（アザベンズイミダゾリル）基、ピラゾロピリジル基、トリアゾロピリジル基、ベンゾトリアゾリル、ベンズオキサゾリル基、ベンゾチアゾリル基、ベンゾチアジアゾリル基、イミダゾピリジル基、イソキサゾロピリジル基、チアナフタレニル基、プリニル基、キサンチニル基、アデニニル基、グアニニル基、キノリニル基、イソキノリニル基、テトラヒドロキノリニル基、キノキサリニル基及びキナゾリニル基などの基が挙げられるが、これらに限定されない。

アルコキシ基は、水素原子との結合が、先に定義された置換又は非置換アルキル基の炭素原子との結合で置き換えられたヒドロキシル基（−ＯＨ）である。直鎖アルコキシ基の例としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、ペントキシ、ヘキソキシなどが挙げられるが、これらに限定されない。分枝アルコキシ基の例としては、イソプロポキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、イソペントキシ、イソヘキソキシなどが挙げられるが、これらに限定されない。シクロアルコキシ基の例としては、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシなどが挙げられるが、これらに限定されない。アルコキシ基は、置換されていてもよく、又は非置換であってもよい。代表的な置換アルコキシ基は、先に挙げたものなどの置換基で一度以上置換されていてもよい。

「炭素環」という用語は、環原子がそれぞれ炭素である芳香環又は非芳香環を意味する。

「ニトロ」という用語は−ＮＯ₂を意味しており、「ハロゲン」という用語は、当該技術分野において認識されておりかつ−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ又は−Ｉを意味しており、「スルフヒドリル」という用語は、当該技術分野において認識されておりかつ−ＳＨを意味しており、「ヒドロキシル」という用語は−ＯＨを意味しており、そして「スルホニル」という用語は、当該技術分野において認識されておりかつ−ＳＯ₂ ^-を意味する。「ハロゲン化物」は、ハロゲンの対応するアニオンを表しており、そして「疑似ハロゲン化物」は、Ｃｏｔｔｏｎ及びｉｌｋｉｎｓｏｎ著の「Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｉｎｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」の５６０に明記された定義を有する。

「アミン又はアミノ」という用語は、−ＮＲ^cＲ^d基を意味しており、前記式において、Ｒ^c及びＲ^dはそれぞれ独立して、水素、（Ｃ₁−Ｃ₈）アルキル基、アリール基、ヘテロアリール基及びヘテロシクロアルキル基を意味する。Ｒ^c及びＲ^dが同一窒素原子に結合する場合、それらは窒素原子と合わせて５員環、６員環又は７員環を形成することがある。例えば、−ＮＲ^cＲ^dは、１−ピロリジニル環、ピリジニル環又は４−モルホリニル環を包含するように意図される。

「アミド」という用語は、当該技術分野ではアミノ置換カルボニルと認識され、そして一般式Ｃ（Ｏ）ＮＲ^cＲ^dで表すことができる部位を包含するものであり、前記式において、Ｒ^c及びＲ^dは先に定義された通りである。ある実施形態によれば、アミドは不安定であり得るイミド類を包含しない。

「ニトリル又はシアノ」という用語は、互換的に使用でき、しかもヘテロアリール環、アリール環及びヘテロシクロアルキル環の炭素原子と結合する−ＣＮ基を意味することもある。

「アミノアルキル」と言いう用語は、（Ｃ₁−Ｃ₁₀）アルキル基を意味し、前記式において、（Ｃ₁−Ｃ₁₀）アルキル基中の１個以上の水素原子は−ＮＲ^dＲ^e基で置き換えられており、Ｒ^d及びＲ^eは同一又は異なっていてよく、例えばＲ^d及びＲ^eはそれぞれ独立して、水素、（Ｃ₁−Ｃ₈）アルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、ヘテロシクロアルキル基、（Ｃ₁−Ｃ₈）ハロアルキル基及び（Ｃ₁−Ｃ₁₀）ヒドロキシアルキル基を意味する。アミノアルキル基の例としては、アミノメチル、アミノエチル、４−アミノブチル及び３−アミノブチリルが挙げられるが、これらに限定されない。

「ハロアルキル」という用語は、−Ｏ−（Ｃ₁−Ｃ₈）アルキル基を意味し、Ｃ₁−Ｃ₈アルキル基中の１個以上の水素原子はハロゲン原子で置換されており、同一又は異なっていてよい。ハロアルキル基の例としては、ジフルオロメトシー（ｄｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｏｃｙ）、トリフルオロメトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ、４−クロロブトキシ、３−ブロモプロピロキシ、ペンタクロロエトキシ及び１，１，１−トリフルオロ−２−ブロモ−２−クロロエトキシが挙げられるが、これらに限定されない
「ヒドロキシアルキル」という用語は、前記炭素原子数のアルキル基であって、アルキル基の水素原子のうち１個以上が−ＯＨ基で置き換えられたものを意味する。ヒドロキシアルキル基の例としては、−ＣＨ₂ＯＨ、−ＣＨ₂ＣＨ₂ＯＨ、−ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₂ＯＨ、−ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₂ＯＨ、−ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₂ＯＨ、−ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₂ＯＨ及びこれらの分枝形態が挙げられるが、これらに限定されない。

「ヒドロキシル」又は「ヒドロキシ」とは、−ＯＨ基を意味する。

「カルボキシル」及び「カルボキシレート」という用語には、次の一般式で表すことができるような部位が包含される。

前記式において、Ｅは、結合であるか又はＯ又はＳを表し、そしてＲ^f及びＲ^f'は独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アリール又は薬学的に許容可能な塩である。ＥがＯであり、そしてＲ^fが先に定義した通りである場合、本明細書では前記部位はカルボキシル基と呼ばれ、特にＲ^fが水素の場合、前記式は「カルボン酸」を表す。一般に、明示された酸素が硫黄で置き換えられた場合、前記式は「チオカルボニル」基を表す。

置換基−ＣＯ₂Ｈは、生物学的等価性置換成分、例えば、

などで置き換えてよく、前記式において、Ｒは、本明細書で定義されるようなＲ’及びＲ”と同じ意味を有する。例えば、Ｔｈｅ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ：Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９９６年）、２０３頁を参照。

「アルコキシル」又は「アルコキシ」という用語は、先に定義した通り、そこに酸素ラジカルが結合したアルキル基を意味する。代表的なアルコキシル基としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシなどが挙げられる。「エーテル」は、２個の炭化水素が酸素で共有結合されたものである。「エーテル」はまた、当該基の中に１個以上のエーテル基又は結合が存在し得るポリエーテルも包含する。「エーテル」にはまた、環状エーテル及びクラウンエーテルであって、環状基の中にエーテル結合があるものも包含される。

「（Ｃ₅−Ｃ₁₄）アリール−（Ｃ₁−Ｃ₁₀）アルキレン」という用語は、二価のアルキレンであって、Ｃ₁−Ｃ₁₀アルキレン基中の１個以上の水素原子が（Ｃ₃−Ｃ₁₄）アリール基で置き換えられたものを意味する。（Ｃ₃−Ｃ₁₄）アリール−（Ｃ₁−Ｃ₁₀）アルキレン基の例としては、限定されないが、１−フェニルブチレン、フェニル−２−ブチレン、１−フェニル−２−メチルプロピレン、フェニルメチレン、フェニルプロピレン及びナフチルエチレンが挙げられる。

「（Ｃ₅−Ｃ₁₄）ヘテロアリール−（Ｃ₁−Ｃ₁₀）アルキレン」という用語は、二価のアルキレンであって、前記式において、Ｃ₁−Ｃ₁₀アルキレン基中の１個以上の水素原子が（Ｃ₃−Ｃ₁₄）ヘテロアリール基で置き換えられたものを意味する。（Ｃ₃−Ｃ₁₄）ヘテロアリール−（Ｃ₁−Ｃ₁₀）アルキレン基の例としては、限定されないが、１−ピリジルブチレン、キノリニル−２−ブチレン及び１−ピリジル−２−メチルプロピレンが挙げられる。

「−（Ｃ₅−Ｃ₁₄）ヘテロアリーレン−（Ｃ₁−Ｃ₁₀）アルキレン−」という用語は、二価のアルキレンであって、Ｃ₁−Ｃ₁₀アルキレン基中の１個以上の水素原子が（Ｃ₃−Ｃ₁₄）ヘテロアリール基で置き換えられておりかつ（Ｃ₃−Ｃ₁₄）ヘテロアリール基の水素のうちの１個又はヘテロ原子のうちの１個が別の基、例えば（Ｃ₁−Ｃ₁₀）アルキル基と結合しているものを意味する。

「ベンジル」は

であるが、「ベンジレン」という用語は次の構造

で表される二価のベンジル部位を表す。

ハロゲンとは、塩素、臭素、フッ素又はヨウ素を意味する。

アルキル、ｍ、ｎなどの各表現の定義は、それが任意の構造内に二度以上生じる場合、同一構造内の他の場所におけるその定義とは無関係であるものとする。

トリフリル、トシル、メシル及びノナフリルという用語はそれぞれ、トリフルオロメタンスルホニル基、ｐ−トルエンスルホニル基、メタンスルホニル基及びノナフルオロブタンスルホニル基を意味する。トリフラート、トシラート、メシラート及びノナフラートという用語はそれぞれ、当該技術分野において認識されておりかつトリフルオロメタンスルホン酸エステル官能基、ｐ−トルエンスルホン酸エステル官能基、メタンスルホン酸エステル官能基及びノナフルオロブタンスルホン酸エステル官能基、並びにこれらの基を含有する分子を意味する。略語であるＭｅ、Ｅｔ、Ｐｈ、Ｔｆ、Ｎｆ、Ｔｓ及びＭｓはそれぞれ、メチル、エチル、フェニル、トリフルオロメタンスルホニル、ノナフルオロブタンスルホニル、ｐ−トルエンスルホニル及びメタンスルホニルを表す。当業者である有機科学者が利用するより包括的な略語リストは、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ各巻の第１号に掲載されており、このリストは通常、Ｓｔａｎｄａｒｄ Ｌｉｓｔ ｏｆ Ａｂｂｒｅｖｉａｔｉｏｎｓというタイトルの付いた表で示されている。

組成物中に含まれる特定の化合物は、具体的には幾何学的形状又は立体異性体で存在してよい。その上、化合物は、光学活性であってもよい。化合物はまた、シス−及びトランス−異性体、Ｒ−及びＳ−鏡像異性体、ジアステレオマー、（Ｄ）−異性体、（Ｌ）−異性体、これらのラセミ混合物、並びにこれらの他の混合物を包含していてもよい。更なる不斉炭素原子が置換基において、例えばアルキル基中に含まれていてもよい。例えば、化合物の特定の鏡像異性体が求められている場合、不斉合成によって調製されてもよく、又はキラル補助基による誘導体化によって調製されてもよく、生成されたジアステレオマー混合物を分離してキラル補助基を開裂することで純粋な所望の鏡像異性体が提供される。別法では、分子がアミノなどの塩基性官能基を含有するか又はカルボキシルなどの酸性官能基を含有する場合、適切な光学活性を有する酸又は塩基からジアステレオマー塩を形成した後、当業者に周知の分別結晶又はクロマトグラフ法によって形成されたジアステレオマーを分解し、その後、純粋な鏡像異性体を回収する。

「保護基」という用語は、本明細書で使用するとき、望ましくない化学変換から有望な反応性官能基を保護する一時的な置換基を意味する。このような保護基の例としては、カルボン酸のエステル、アルコールのシリルエーテル、並びにアルデヒド及びケトンのアセタール及びケタールがそれぞれ挙げられる。保護基化学分野についても見直されている（Ｇｒｅｅｎｅ，Ｔ．Ｗ．；Ｗｕｔｓ，Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、第３版、Ｗｉｌｅｙ：Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、１９９９年）。

特に指示がない限り、「立体異性体」とは、化合物の一立体異性体であって、当該化合物の他の立体異性体を実質上含まないものを意味する。したがって、１個の不斉中心を有する立体異性体として（ｓｔｅｒｅｏｍｅｒｉｃａｌｌｙ）純粋な化合物は、当該化合物の反対の鏡像異性体を実質上含まない。２個の不斉中心を有する立体異性体として純粋な化合物は、当該化合物の他のジアステレオマーを実質上含まない。立体異性体として純粋な典型的な化合物は、約８０重量％を超える当該化合物の１個の立体異性体と約２０重量％未満の当該化合物の他の立体異性体とを含み、例えば、約９０重量％を超える当該化合物の１個の立体異性体と約１０重量％未満の当該化合物の他の立体異性体とを含むか、又は約９５重量％を超える当該化合物の１個の立体異性体と約５重量％未満の当該化合物の他の立体異性体とを含むか、又は約９７重量％を超える当該化合物の１個の立体異性体と約３重量％未満の当該化合物の他の立体異性体とを含む。

示された構造と当該構造に付けられた名前とが矛盾する場合は、示された構造が支配する。さらに、構造又は構造の一部の立体化学が例えば太い線又は点線で示されていない場合、当該構造又は当該構造の一部はその全ての立体異性体を包含するものと解釈されるものとする。
［キレート剤化合物及びその合成］
本方法は、式Ｉ及び式ＩＩの化合物並びにこれらの薬学的に許容可能な塩、エステル又は溶媒和物を対象としている。式Ｉ及び式ＩＩの化合物はいずれも、ＰＳＭＡを発現させる前立腺癌組織の放射線造影用途及び放射線療法用途に有望なリガンドである。前記化合物は、リンカー又はスペーサを用いて結合された第１末端基及び第２末端基を包含する。第１末端基は、グルタミン−ウレア−リジン（ＧＵＬ）部位又はグルタミン−ウレア−グルタミン（ＧＵＧ）部位（以降参照）を含むトリペプチドであり、また一方、第２末端基は放射性核種キレート剤を含む。

一実施形態では、前記化合物は式ＩＩで表される。

式ＩＩにおいて、Ｘ及びＹはそれぞれ独立して、（ＣＨＲ¹）_m又はＣ（Ｏ）であり、置換基Ｗは、Ｈ、Ｏ、−（ＣＨＲ¹）_m−（ＣＨ₂）_p−又は−（ＣＨ₂）_p−Ｕであり、そして

は二重結合を有する選択肢を表す。Ｌ基は、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ₁−Ｃ₁₀）アルキレン、−［Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ（Ｚ）_d）−ＮＨ］_jＮＲ²Ｒ³、−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨＲ¹）−（ＣＨ₂）_p−Ｕ−，−（Ｃ₅−Ｃ₁₄）アリール−（Ｃ₁−Ｃ₁₀）アルキレン、Ｒ⁷−ベンジレン、−（Ｃ₅−Ｃ₁₄）ヘテロアリール−（Ｃ₁−Ｃ₁₀）アルキレン、−Ｃ（Ｏ）−［（ＣＨ₂）_p−Ｖ］_n−（ＣＨ₂）_q−Ｃ（Ｏ）−Ｕ、［Ｃ（Ｏ）−ＣＨ（Ｚ）_d−ＮＨ］_t−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨＲ¹）_m−（ＣＨ₂）_p−［Ｕ］_r、−Ｃ（Ｓ）−ＮＨ−ベンジレン、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ベンジレン、−［Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ（Ｚ）_d）−ＮＨ］_s−ベンジレン−、又は−（Ｃ₁−Ｃ₁₀）アルキレン−ＮＲ⁴Ｒ⁵から選択される。

式ＩＩにおいて、Ｔは、Ｈ，−（Ｃ₁−Ｃ₁₀）アルキレン、ＲＣ（Ｏ）−（Ｃ₁−Ｃ₁₀）アルキレン、ＮＲ²Ｒ³−（Ｃ₁−Ｃ₁₀）アルキレン、−（Ｃ₅−Ｃ₁₄）ヘテロアリール−（Ｃ₁−Ｃ₁₀）アルキレン、−（Ｃ₅−Ｃ₁₄）アリール−（Ｃ₁−Ｃ₁₀）アルキレン及びＲ⁶−（Ｃ₅−Ｃ₁₄）ヘテロアリーレン−（Ｃ₁−Ｃ₁₀）アルキリデンからなる群から選択され、ここで、Ｕは、−ＯＲ、−ＣＯＲ、−（Ｃ₅−Ｃ₁₄）アリーレン又は−ＮＲ⁴Ｒ⁵からなる群から選択される。

置換基Ｖは、−ＮＨ−、−ＮＲ²−又は−ＮＲ²Ｒ³からなる群から選択され、そしてまた一方、基Ｚは、−（ＣＨ₂）_p−ＣＯＯＨ、−（ＣＨ₂）_p−（Ｃ₅−Ｃ₁₄）アリール又は−（ＣＨ₂）_p−ＮＲ²Ｒ³であり得る。

式ＩＩの化合物中のＲ、Ｒ^a及びＲ^bは、それぞれ独立して、−Ｈ、ＯＨ、−（Ｃ₁−Ｃ₁₀）アルキル、−Ｏ（Ｃ₁−Ｃ₁₀）アルキル、−ＮＨＲ²又は−ＮＲ²Ｒ³であり得る。置換基Ｒ¹及びＲ”’はそれぞれ独立して、−Ｈ、−ＮＨ₂又は−（ＣＨ₂）_p−Ｕであり、そして基Ｒ²，Ｒ³，Ｒ⁴，Ｒ⁵及びＲ⁶はそれぞれ独立して、Ｈ、結合、（Ｃ₁−Ｃ₁₀）アルキレン、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｓ）、−Ｃ（Ｓ）−ＮＨ−ベンジル−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ベンジル−、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ₁−Ｃ₁₀）アルキレン、−（ＣＨ₂）_v−ＮＲ⁴、−（ＣＨ₂）_p−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ₂）_p−、−（ＣＨ₂−ＣＨ₂）_t−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ₂）_p−、−（ＣＨ₂）_p−ＣＯＲ、−（ＣＨ₂）_p−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−Ｃ［（ＣＨ₂）_p−ＣＯＲ］₃、−Ｃ［（ＣＨ₂）_p−ＣＯＲ］₃、又は−（ＣＨ₂）_p−（Ｃ₅−Ｃ₁₄）ヘテロアリールであり、ここで式ＩＩ中のＲ⁷は、−Ｏ（ＣＨ₂）_p−（Ｃ₅−Ｃ₁₄）ヘテロアリール−（ＣＨ₂）_p−Ｕである。

錯体を形成するために、式ＩＩは、放射性核種と相互作用して錯体形成し得るキレート剤基Ｄを提供する。代表的なこのようなキレート剤は、

から選択される化合物である。

式ＩＩ中の下付き文字ｄ、ｊ、ｋ、ｍ、ｎ、ｐ、ｑ、ｒ、ｓ、ｔ及びｖはそれぞれ独立して、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９又は１０である。さらに、式ＩＩの化合物中の任意のアリール、アリールアルキレン、ベンジル、ヘテロアリール又はシクロアルキルは、−（Ｃ₁−Ｃ₁₀）アルキル、ハロゲン、−（Ｃ₁−Ｃ₁₀）ハロアルキル、−（Ｃ₁−Ｃ₁₀）アミノアルキル、−（Ｃ₁−Ｃ₁₀）ヒドロキシアルキル、−（ＣＨ₂）_p-Ｃ（Ｏ）−Ｕ及び−（Ｃ₃−Ｃ₈）シクロアルキルからなる群から選択される１個、２個又は３個の置換基で選択的に置換され得る。

代表的な式ＩＩの化合物としては、次のものが挙げられるが、これらに限定されない。

一実施形態では、Ｌは、−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨＲ¹）−（ＣＨ₂）_p−Ｕ−であり、ここで、Ｒ¹はＨであり、そして下付き文字ｐは、１と１０を包含する１〜１０までの整数である。本実施形態によるＵ基は、−ＮＲ⁴Ｒ⁵であり、ここで、置換基Ｒ⁴又はＲ⁵のどちらか一方は水素であり、そしてもう一方の置換基は−Ｃ（Ｓ）ＮＨ−ベンジル−基である。典型的なこのようなリンカーは、

であり、ここでｐは４である。特定の式ＩＩの化合物では、［＞−Ｗ］_kは、−（ＣＨ₂）_p−Ｕ基であり、ここでｋは２である。一つ目の例では、Ｕは−（ＣＨ₂）_p−Ｃ（Ｏ）Ｒ基であり、ここで、Ｒは−ＯＨであり、そしてｐは１である。２番目の例では、Ｕはアリール基、例えば選択的に置換されたベンジル基である。

先の定義に適合する代表的な式ＩＩの化合物を次に示す。

上記式ＩＩの化合物の構造は本発明の化合物の薬学的に許容可能な塩及び／又は溶媒和物を例示するものではないが、薬学的に許容可能な塩及び／又は溶媒和物を包含することは本発明の範疇である。ある実施形態では、キレート剤基、例えばＤＯＴＡ基は放射性核種と錯体を形成しない。そのため、一実施形態では、ＤＯＴＡが錯体を形成していない場合、ＤＯＴＡ基のカルボン酸基は遊離酸の形態であってもよく、又は塩の形態であってもよい。遊離カルボン酸基をエステル化することで式Ｉの化合物のプロドラッグ形態を生成することも可能である。好適なエステルプロドラッグとしては、飽和及び不飽和Ｃ₈〜Ｃ₁₈脂肪酸を包含する様々なアルキルエステルが挙げられる。

本発明の化合物は、キレート剤基がリンカーによってＧＵＬ部位又はＧＵＧ部位と接合したグルタミン酸塩−尿素−リジン（ＧＵＬ）類似物又はグルタミン酸塩−尿素−グルタミン酸塩（ＧＵＧ）類似物である。

更に後述するように、リンカー基の長さ及び化学的性質は、式ＩＩの化合物と標的組織との結合親和力に影響を及ぼすと考えられる。そのため、式ＩＩの化合物としては、限定されないが、１個以上のカルボン酸基、メチレンカルボン酸（アセチル）基、置換若しくは非置換アリール基（例えば、ベンジル基若しくはナフチル基）、ヒドロキシル基、又はリンカーにペンダントしているアミノ基を有するリンカー基が挙げられる。

式ＩＩの化合物が放射線造影剤又は放射性医薬品として使用すべきか否かによって、様々な放射性核種が当該化合物と錯体化され得る。代表的な好適な放射性核種は、¹¹¹Ｉｎ、⁹⁰Ｙ、⁶⁸Ｇａ、⁶⁴Ｃｕ、¹⁵³Ｇｄ、¹⁵⁵Ｇｄ、¹⁵⁷Ｇｄ、Ｆｅ及び¹⁷⁷Ｌｕからなる群から選択されるものである。代表的な式ＩＩの化合物としては、表２に示すものが挙げられるが、これらに限定されない。

図１Ａ及び図１Ｂは、式ＩＩで表されるＧＵＧ−ＤＯＴＡ−¹⁷⁷Ｌｕ錯体（化合物（Ａ））及びＧＵＬ−ＤＯＴＡ−¹⁷⁷Ｌｕ錯体（化合物（Ｂ））の、ＬＮＣａｐ異種移植モデルマウスにおける生体内分布結果を表す。

棒グラフで示すように、化合物（Ａ）及び（Ｂ）はいずれも、投与後４時間ではＬＮＣａｐ腫瘍細胞内よりも腎臓内における濃度が高い。しかし、投与後２４時間及び９６時間では、いずれの化合物も腎臓よりもＬＮＣａｐ腫瘍細胞内における濃度が高い。実際、後者の時間間隔では、腎臓内における両化合物の濃度低下が著しかった。これらの結果は、前記化合物はＬＮＣａｐ腫瘍細胞保持マウスへの投与直後では腎臓内に蓄積されるが、蓄積された化合物は投与後、身体から迅速に排除されることを示している。対照的に、本発明の化合物は、腫瘍細胞内に蓄積されており、９６時間後に確認された腫瘍内濃度の低下はほんのわずかであった。まとめると、これらの結果からは、式ＩＩの化合物の放射性核種錯体の親和性が高いことから、ＬＮＣａｐ腫瘍細胞を選択的に標的にしてそれと結合することが分かる。

式Ｉ又は式ＩＩの化合物を、ＰＳＭＡ陽性（＋）ＬｎＣａｐ細胞を用いたヒト前立腺癌細胞結合アッセイでスクリーニングした。このスクリーニング結果からは、前記化合物がＰＳＭＡ（＋）細胞と特異的結合を示すかどうかが証明された。ＰＳＭＡ（＋）細胞と特異的結合を示した化合物については更に、ＰＳＭＡの既知の阻害剤であるＮ−［Ｎ−［（Ｓ）−１，３−ジカルボキシプロピル］カルバモイル］−Ｓ−３−ヨード−Ｌ−チロシン（ＤＣＩＴ）に対する競合的結合アッセイで評価してＩＣ₅₀値を算出した。

手短に言えば、ＬＮＣａＰ及びＰＣ３ヒト前立腺癌細胞は、メリーランド州ＲｏｃｋｖｉｌｌｅのＡｍｅｒｉｃａｎ Ｔｙｐｅ Ｃｕｌｔｕｒｅ Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎから入手した。ＬＮＣａＰ細胞は、１０％ウシ胎児血清（ＦＢＳ）を補填したＲＰＭＩ−１６４０培地内で維持された。放射標識された化合物の結合、及び非放射性（ｃｏｌｄ）誘導体とＬＮＣａＰ細胞との競合は、公表された方法に従って行った。細胞を１２穴プレートに約４ｘ１０⁵個／穴で播種して、３７℃／５％二酸化炭素の加湿インキュベータにおいて４８時間培養してから化合物を添加した。式Ｉ又は式ＩＩの化合物の溶液を調製し、０．５％ウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）と３ｎＭ ¹²³Ｉ ＤＣＩＴ（既知の阻害剤）との組み合わせを含む無血清培地で希釈した。全結合量は、試験化合物を含まない¹²³Ｉ−ＤＣＩＴを培養することによって求めた。プレートを室温で１時間温置した。細胞をプレートから取り出してエッペンドルフチューブに移した。試料を微量遠心機に１０Ｋ×ｇで１５秒間処理した。培地を吸引し、そしてペレットを新たに調製したアッセイ培地に散布することで２回洗浄してから、微量遠心機で処理した。¹²³Ｉ ＤＣＩＴの細胞結合量は、自動ガンマカウンタで細胞ペレットをカウントすることによって求めた。非特異的結合は、２ｕＭの放射標識されていない化合物又は２ホスホノメチル−ペンタン二酸（ＰＭＰＡ）で培養した後の細胞のカウント数として求めた。表３は、代表的な式ＩＩ錯体のＩＣ₅₀値を示す。

式Ｉの化合物又はその薬学的に許容可能な塩、エステル若しくは溶媒和としては、次のものが挙げられる。

式Ｉの化合物はまた、リンカー又はスペーサを用いて結合された第１末端基及び第２末端基も包含する。第１末端基は、グルタミン−ウレア−リジン（ＧＵＬ）部位又はグルタミン−ウレア−グルタミン（ＧＵＧ）部位（上記参照）を含むトリペプチドであり、
また一方、第２末端基は、

から選択される部位などのキレート剤であって、放射性核種と錯体化し得るものを含む。

式Ｉの化合物において、第１末端基中のＸ及びＹはそれぞれ独立して、（ＣＨＲ¹）_m又はＣ（Ｏ）である。Ｘが（ＣＨＲ¹）_mである場合、式Ｉの化合物は、ｍが２のときはＧＵＬ類似物である。ただし、下付き文字「ｍ」は、０と６を包含する０〜６までの任意の整数であり得る。別法として、Ｘがカルボニル（−Ｃ（Ｏ）−）である場合、ＧＵＧ認識モチーフを含む本発明の化合物が得られる。

式Ｉ及びＩＩの化合物は、前立腺癌を処置及び診断するための治療薬候補である。本発明者らは、リンカーの化学的性質及び寸法が、前立腺癌細胞表面で発現されるＰＳＭＡに対する式Ｉ及び式ＩＩの化合物の親和性に影響を及ぼすことを見出した。本発明者らは、（ａ）リンカーの寸法とＰＳＭＡの親和性との相関関係についての研究及び（ｂ）ＰＳＭＡ結合におけるリンカー領域内における極性基の寄与についての研究に構造−活性相関を利用した。

例として、本発明者らは、ＧＵＬ認識要素をＤＯＴＡ−インジウムキレートに結合するのにアミノヘキサン酸スペーサを用いると、ＰＳＭＡに対して適度な活性を示す式Ｉの化合物（１）が得られることを見出した（ＩＣ₅₀＝１７５ｎＭ）。

アミノ基の導入、例えばリジンを用いて認識モチーフをＤＯＴＡに結合すると、結合親和性が更に低下した。こうして、アミノヘキサン酸スペーサをリジンスペーサで置換することで、高い水溶性を示すがＰＳＭＡに対する親和性が２倍減少した化合物（２）が得られた（ＩＣ₅₀＝４４３ｎＭ）。

さらには、非金属化された式Ｉの化合物は、対応する放射性核種錯体に比べるとＰＳＭＡに対して高い親和性を示すことが確認された。

特定の理論に起因するものではないが、本発明者らは、非金属化された式Ｉの化合物の高い親和性は、その立体的な嵩高さの減少及び／又はＰＳＭＡとＤＯＴＡの遊離カルボン酸基との間で生じる更なる結合相互作用が原因であると考えている。一方、放射性核種錯体中では、ＤＯＴＡのカルボキシル基は金属配位相互作用に関与しているため、ＰＳＭＡの適切な位置にあるアミノ酸残基との相互作用には応じられない。

式Ｉの化合物のＰＳＭＡに対する結合親和性の総体的な低下への（ａ）又は（ｂ）の寄与割合を評価するために、本発明者らは、ＤＯＴＡテクネチウム−９９ｍ錯体のＰＳＭＡに対する親和性を調べて、この錯体と対応する非金属化化合物とのＩＣ₅₀値を比較した。テクネチウム−９９ｍ錯体では結合親和性の低下が確認されたが、これは、金属錯体種に対する結合親和性の低下の原因が多くの場合ＰＳＭＡとＤＯＴＡの遊離カルボン酸との間で生じる結合相互作用の低下にあることを示唆している。

一態様によれば、

は、式Ｉの化合物のリンカー部位、及び放射性核種とのその金属錯体を表す。したがって、一態様では、置換基Ｗは、Ｈ又は−（ＣＨ₂）_p−Ｕであり得る。Ｗが−（ＣＨ₂）_p−Ｕである場合、ｐは０、１、２、３、４、５又は６の値の整数であり、Ｕはヒドロキシル（−ＯＨ）、−ＯＲ、−ＣＯＯＲ又はＮＲ⁴Ｒ⁵である。例えば、Ｗはアセテートの−ＣＨ₂−ＣＯＯＨ（アセテート）基又はアルキルエステル、例えば、メチルエステル、エチルエステル、プロピルエステル又はｔ−ブチルエステルであり得る。

式Ｉの化合物において、Ｌは、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ₁−Ｃ₁₀）アルキレン、−［Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ（Ｚ）_d）−ＮＨ］_jＮＲ²Ｒ³、−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨＲ¹）−（ＣＨ₂）_p−Ｕ−、−（Ｃ₅−Ｃ₁₄）アリール−（Ｃ₁−Ｃ₁₀）アルキレン「、Ｒ⁶Ｏ−ベンジレン、−（Ｃ₅−Ｃ₁₄）ヘテロアリール−（Ｃ₁−Ｃ₁₀）アルキレン、［Ｃ（Ｏ）−ＣＨ（Ｚ）_d−ＮＨ］_t−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨＲ¹）_m−（ＣＨ₂）_p−Ｕ，、又は−Ｃ（Ｏ）−［（ＣＨ₂）_p−Ｖ］_n−（ＣＨ₂）_q−Ｃ（Ｏ）−Ｕであり得る。

ＴはＨ、−（Ｃ₁−Ｃ₁₀）アルキレン、ＲＣ（Ｏ）−（Ｃ₁−Ｃ₁₀）アルキレン、ＮＲ²Ｒ³−（Ｃ₁−Ｃ₁₀）アルキレン、−（Ｃ₅−Ｃ₁₄）ヘテロアリール、−（Ｃ₁−Ｃ₁₀）アルキレン又は−（Ｃ₅−Ｃ₁₄）アリール−（Ｃ₁−Ｃ₁₀）アルキレンである。Ｖは、−ＮＨ−、−ＮＲ²−又は−ＮＲ²Ｒ³であり、また一方、Ｚは−（ＣＨ₂）_p−ＣＯＯＨ又は−（ＣＨ₂）_p−ＮＲ²Ｒ³である。式Ｉの化合物において、基Ｒ、Ｒ^a及びＲ^bはそれぞれ独立して、−Ｈ、−ＯＨ、−（Ｃ₁−Ｃ₁₀）アルキル、−Ｏ（Ｃ₁−Ｃ₁₀）アルキル、又はＮＨＲ²であり、そしてＲ¹は、水素又は−ＮＨ₂である。基Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴及びＲ⁵はそれぞれ独立して、Ｈ、結合、（Ｃ₁−Ｃ₁₀）アルキレン、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｓ）、−Ｃ（Ｓ）−ＮＨ−ベンジル−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ベンジル−、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ₁−Ｃ₁₀）アルキレン、−（ＣＨ₂）_p−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ₂）_p−、−（ＣＨ₂−ＣＨ₂）_t−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ₂）_p−、−（ＣＨ₂）_p−ＣＯＲ、−（ＣＨ₂）_p−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−Ｃ［（ＣＨ₂）_p−ＣＯＲ］₃、−Ｃ［（ＣＨ₂）_p−ＣＯＲ］₃、又は−（ＣＨ₂）_p−（Ｃ₅−Ｃ₁₄）ヘテロアリールである。

式Ｉで表される化合物においてさらに、任意のアリール、ヘテロアリール又はシルクアルキルは、−（Ｃ₁−Ｃ₁₀）アルキル、−（Ｃ₁−Ｃ₁₀）ハロアルキル、−（Ｃ₁−Ｃ₁₀）アミノアルキル、−（Ｃ₁−Ｃ₁₀）ヒドロキシアルキル、−（ＣＨ₂）_p-Ｃ（Ｏ）−Ｕ及び−（Ｃ₃−Ｃ₈）シクロアルキルなどの１個、２個又は３個の置換基で選択的に置換されてよい。

一実施形態では、Ｌは−（Ｃ₅−Ｃ₁₄）アリール−（Ｃ₁−Ｃ１０）アルキレンであり、そしてＴは−（Ｃ₅−Ｃ₁₄）ヘテロアリール−（Ｃ₁−Ｃ₁₀）アルキレンである。このような実施形態では、Ｌは置換ベンジル、例えばＲ⁶Ｏ−ベンジレンであってよく、前記式において、Ｒ⁶は−Ｏ（ＣＨ₂）_p−（Ｃ₅−Ｃ₁₄）ヘテロアリール−（ＣＨ₂）_p−Ｕと定義される。代表的なヘテロアリール類としては、限定されないが、イミダゾール基、ピリジン基、１，２，３−トリアゾール基、１，２，４−トリアゾール基、オキサゾール基及びオキサジアゾール基が挙げられる。Ｌは、例えば、次の化学構造で表される部位であり得る。

置換基Ｔのヘテロアリール部位は、Ｌと同一であってもよく、又はＬと異なっていてもよい。一実施形態では、Ｔは、次の化学構造で表される化学的部位であり得る。

一態様では、式Ｉの化合物は次の構造を有する。

化合物３（ＩＣ₅₀＝４６ｎＭ）は、ジカルボキシイミダゾール官能性リンカーを用いると、前記アミノヘキサン酸リンカーを有する化合物１の親和性よりも１０倍大きな親和性でＰＳＭＡと結合する。

本発明による化合物はまた、ＤＯＴＡをグルタミン酸塩−尿素−リジン（ＧＵＬ）およびグルタミン酸塩−尿素−グルタミン酸塩（ＧＵＧ）認識配列に結合するためにエチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）を活用することもある。

さらに、ＥＤＴＡ基はそれぞれ、水溶性の向上によって腎クリアランスを増強させることで式Ｉの化合物の腎臓への曝露全体を軽減すると考えられる２個の遊離カルボン酸をも提供する。ＥＤＴＡリンカーは、本発明の化合物がＰＳＭＡとより密接に結合するように働くものと考えられる。理論に束縛されるものではないが、リンカー中の各ＥＤＴＡにおける２個の遊離カルボン酸基はＰＳＭＡのアミノ酸残基との結合相互作用に関与するため、式Ｉの化合物がこのタンパク質と結合するように働く可能性があると考えられる。したがって、ＥＤＴＡリンカーを有する式Ｉの化合物の放射性核種錯体は、特にアルキルリンカー又はリジンリンカーを有する化合物と比べるとＰＳＭＡと高い結合を示すと考えられる。

リンカー鎖に沿った極性基の位置が式Ｉの化合物とＰＳＭＡとの結合に影響を及ぼすか否かを更に調べるために、リンカーが定義されたメチレン基数を有する適切な官能性アルキル鎖であり、アルキル鎖の一方の末端でＧＵＬ又はＧＵＧモチーフに接続され、そしてアルキル鎖のもう一方の末端で１個以上のＥＤＴＡ部位が結合された化合物を合成した。

この実施形態によれば、置換基Ｗは水素であり、下付き文字ｋは０から６までの整数、例えば４、５又は６であり、置換基ＴはＨであり、そしてＬは−Ｃ（Ｏ）−［（ＣＨ₂）_p−Ｖ］_n−（ＣＨ₂）_q−Ｃ（Ｏ）−Ｕである。一実施形態では、Ｖは−ＮＲ²Ｒ³であり、Ｒ²はＨであり、そしてＲ³は、Ｒ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ₁−Ｃ₁₀）アルキレン、例えばメチレン−ＣＯＯＨ（−ＣＨ₂ＣＯＯＨ）基又はエチレン−ＣＯＯＨ基である。ＵはＮＲ⁴Ｒ⁵であり、ここで置換基Ｒ⁴はＨであり、そしてＲ⁵は−（ＣＨ₂）_p−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ₂）_p−基である。先の定義に適合する代表的な式Ｉの化合物を以下に示す。

前記の類の式Ｉの化合物は、高い親和性を示すＰＳＭＡのリガンドであった。構造活性に関する研究からは、カルボン酸基がリンカーにペンダントされた前記化合物では式Ｉの化合物のＰＳＭＡに対する親和性が増大することが示された。この観測結果は、ポリアスパラギン酸塩系又はポリグルタミン酸塩系のリンカーが果たす役割を裏付けるものである。そのために本発明の一実施形態では、ＰＳＭＡ認識配列ＧＵＧ又はＧＵＬとキレート剤ＤＯＴＡとの間のリンカー中に様々な数のアスパラギン酸塩単位又はグルタミン酸塩単位を有する、一連の化合物を合成した。一般には、４個、５個若しくは６個一組のアスパラギン酸残基又はグルタミン酸残基をリンカーとして使用する。ただし、リンカー中のアスパラギン酸残基又はグルタミン酸残基の数は２残基〜約１５残基までであり得る。さらに、アスパラギン酸残基とグルタミン酸残基との混合物を包含するリンカー、例えばアスパラギン酸残基とグルタミン酸残基とを交互に包含するリンカーを化合物中で使用してもよい。

リンカー中にアスパラギン酸残基、グルタミン酸残基、又はアスパラギン酸残基とグルタミン酸残基との混合物を有する式Ｉの化合物の結合に関する研究からは、これら残基の遊離カルボン酸基がＰＳＭＡタンパク質との結合相互作用に関与している場合があり、その結果、これら化合物のＰＳＭＡに対する親和性が増大したことが分かった。また、ポリグルタミン酸はＰＳＭＡの基質である。したがって、ポリグルタミン酸リンカーを有する式Ｉの化合物は、ＰＳＭＡに対して高い結合親和性を示すことがある。ポリアスパラギン酸リンカー又はポリグルタミン酸リンカーを有する式Ｉの化合物は、ＧＵＬ ｏ ＧＵＧ−ＰＳＭＡ認識部位と放射性核種キレート剤ＤＯＴＡとの間に５個のアスパラギン酸塩残基又はグルタミン酸塩残基を有する次の化合物である。

さらに別の実施形態では、以下に示す構造のアミノヘキサン酸基とリジンジペプチドとから形成されたハイブリッドリンカーを有する式Ｉの化合物が提供される。

先に示したように、２個のリジン基側鎖のε−アミノを用いてキレート剤であるＳＡＡＣ ＩＩとＤＯＴＡを接合している。ＰＳＭＡ及び病気の経過にかかわる他のタンパク質標的を対象とした小分子の薬物動態プロファイルの改善を目的とした実験から得られた結果に基づき、本発明者らは、ＳＡＡＣ ＩＩの接合によって、大抵は小分子の治療薬および造影剤の水溶性を改善することによって組織分布や腎クリアランスが改善されることを確認した。

この場合もまた、理論に束縛されるものではないが、ＧＵＬ又はＧＵＧ−ＰＳＭＡ認識部位とＤＯＴＡとの間のリンカー中にＣＩＭ、ＴＩＭ又はＨＩＭ−ＳＡＡＣ ＩＩキレート剤を導入したことで、式Ｉの化合物の組織分布及び腎クリアランスの薬物動態が改善されたものと考えられる。実際、リンカー中にＳＡＡＣ ＩＩ基を有する本発明の化合物及びその金属錯体は、水溶性の改善や良好な腎クリアランスを示し、そして前立腺癌細胞においてＰＳＭＡタンパク質に対する強い親和性を示した。

１個以上のカルボン酸部位を有しかつ式Ｉの化合物のリンカー領域への組み込みに適した化学基の例としては、限定されないが、次に示すもの、例えばＣＩＭ、ＴＩＭ及びＨＩＭが挙げられる。

リンカー中に１個以上のカルボン酸部位を供給する化学基が

である場合、Ｒ”’はそれぞれ独立して、

であり得る。

リンカーには、少なくとも２種のカルボキシル部位が包含されており、それぞれ式−ＣＯ₂Ｊで表される。さらに、Ｊはそれぞれ同一であってもよく、又は異なっていてもよく、そしてそれぞれ独立して、Ｈ、（Ｃ₁−Ｃ₆）低級アルキルおよび薬学的に許容可能な有機塩又は無機塩から選択される。

式Ｉの化合物において、Ｄはキレート剤基、例としてはＤＯＴＡ、ＮＯＴＡ Ｈ₃［（ｓａｌ）₃ ＴＥＴＡ］、Ｈ₂［（ｓａｌ）₂ ＴＥＴＡ］、Ｈ₃［（５−ＭｅＯｓａｌ）₃ ＴＡＭＥ］、ＤＴＰＡ又はＨＢＥＤなどの基であり、次の構造

で図示されるものである。

ある実施形態では、Ｄは非金属化２，２’，２”，２”’−（１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７，１０−テトラアリール）四酢酸（ＤＯＴＡ）であり、また一方、別の実施形態では、Ｄは先に例示された構造をベースとする非金属化キレート剤であり得る。

他の実施形態では、Ｄは、放射性核種と次に示すようなＤＯＴＡ、ＮＯＴＡ又はＨＢＥＤとの錯体形成によって形成される金属錯体であり得る。

別法として、Ｄは、適切な放射性核種と次の金属キレート剤との錯体化によって形成される金属錯体である。

本発明の式Ｉの化合物において、下付き文字ｄ、ｊ、ｋ、ｍ、ｎ、ｐ及びｔはそれぞれ独立して、０から６までの整数である。例として、下付き文字ｄ、ｊ、ｋ、ｍ、ｎ、ｐ及びｔはそれぞれ独立して、０、１、２、３、４、５又は６であり得る。アリール置換基、ヘテロアリール置換基又はシクロアリル置換基が式Ｉの化合物中に含まれる場合、これら置換基は−（Ｃ₁−Ｃ₁₀）アルキル、−（Ｃ₁−Ｃ₁₀）ハロアルキル、−（Ｃ₁−Ｃ₁₀）アミノアルキル、−（Ｃ₁−Ｃ₁₀）ヒドロキシアルキル、−（Ｃ₁−Ｃ₁₀）アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｕ及び−（Ｃ₃−Ｃ₈）シクロアルキルからなる群から選択される１個、２個又は３個の他の置換基で選択的に置換されることもある。

本発明の式Ｉに化合物が放射線造影剤として使用されるべきか又は放射性医薬品として使用されべきるかに応じて、異なる放射性核種をＤＯＴＡと錯体化する。代表的な放射性核種としては、例えば、¹¹¹Ｉｎ、⁹⁰Ｙ、⁶⁸Ｇａ、¹⁷⁷Ｌｕ、^99mＴｃ、⁶⁴Ｃｕ、¹⁵³Ｇｄ、¹⁵⁵Ｇｄ、¹⁵⁷Ｇｄ又はＦｅが挙げられる。本発明の一態様によれば、放射性核種は、¹¹¹Ｉｎ、⁹⁰Ｙ、⁶⁸Ｇａ、⁶⁴Ｃｕ、¹⁵³Ｇｄ、¹⁵⁵Ｇｄ、¹⁵⁷Ｇｄ、Ｆｅ又は¹⁷⁷Ｌｕである。

前記ＳＡＲの研究に基づき、ＧＵＬ又はＧＵＧ認識部位とキレート剤ＤＯＴＡとの間のリンカー中に１個以上のカルボキシル基又はＳＡＡＣ ＩＩ基を有する式Ｉの化合物は、低ナノモル域のＩＣ₅₀を有する有望なＰＳＭＡ阻害剤である。これら化合物はまた、その組織分布及び腎クリアランスの改善をある程度担う水溶性の改善も示した。

図２は、ＬＮＣａｐ異種移植モデルマウスにおけるＧＵＬ−ＤＯＴＡ−¹¹¹Ｉｎ錯体と疎水性アミノヘキサン酸リンカーとを用いた生体内分布の研究結果を示す。棒グラフで示すように、試験化合物ＭＩＰ−１４５０は腎臓に集中しており、つまり、腎臓での取り込みが高く、ＬＮＣａｐ腫瘍細胞内における取り込みが少ないことを表している。本発明者らは、ＭＩＰ−１４５０−ＬＮＣａｐ腫瘍細胞の生体内分布の低さは、ＬＮＣａｐ細胞表面で発現されるＰＳＭＡに対するこの化合物の親和性の低さが原因であり得るという仮説を立てている。上述の通り、リンカー領域内にカルボン酸基が含まれることで式Ｉの化合物のＰＳＭＡに対する親和性が増大することは予想外であった。この結合親和性の増大は、遊離カルボン酸基とＰＳＭＡのアミノ酸残基との更なる競合的結合相互作用にある程度原因がある。１個以上のカルボン酸基をリンカー基の一部として有する代表的な式Ｉの化合物−放射性核種錯体としては、限定されないが、次の化合物が挙げられる。

上記構造は本発明の化合物の薬学的に許容可能な塩及び／又は溶媒和物を例示するものではないが、薬学的に許容可能な塩の形態及び／又は溶媒和物を包含することは本発明の範疇である。ある実施形態では、キレート剤基、例えばＤＯＴＡ基は、放射性核種と錯体を形成しない。そのため、一実施形態では、ＤＯＴＡが錯体を形成していない場合、ＤＯＴＡ基のカルボン酸基は遊離酸の形態であってもよく、又は塩の形態であってもよい。さらに、遊離カルボン酸基をエステル化すると式Ｉの化合物のプロドラッグ形態が得られる可能性もある。好適なエステル型プロドラッグとしては、飽和及び不飽和Ｃ₈〜Ｃ₁₈脂肪酸を包含する様々なアルキルエステル類が挙げられる。

式Ｉ及び式ＩＩ並びにこれらの放射性核種が不斉中心を１つ以上有する場合、本発明は鏡像異性体だけでなく、あらゆるジアステレオ異性体をも包含する。さらに、天然のＬ型アミノ酸及びＤ型アミノ酸の両方を用いて式Ｉ及び式Ｉの化合物が合成される可能性もある。すなわち、本発明は、式Ｉ及び式ＩＩの化合物の立体異性体、互変異性体及びプロドラッグを包含する。
製剤
上述の通り、式Ｉ又は式ＩＩで表される化合物の錯体は、急速増殖細胞、例えばＰＳＭＡを発現させる前立腺癌細胞を処置するための放射線造影剤として又は治療薬として使用するのに適した放射性核種を１種以上含有し得る。したがって、一実施形態では、金属と、式Ｉ又は式ＩＩの化合物、これらの塩、溶媒和、立体異性体又は互変異性体と、薬学的に許容可能なキャリアと、を包含する錯体を含む医薬組成物が提供される。

一般に、式Ｉ若しくは式ＩＩの化合物の金属錯体又はこれらの医薬組成物は、経口投与されてもよく、又は非経口経路を通じて、通常は注射によって投与されてもよい。非経口経路としては、静脈内、筋肉内、動脈内、髄腔内、関節内、眼窩内、心臓内、皮内、腹腔内、経気管、皮下、表皮下、心房内、被膜下、くも膜下、脊髄内及び胸骨内注射及び注入が挙げられるが、これらに限定されない。ある実施形態では、前記化合物又はこれらの医薬組成物は経口投与される。このような組成物は、錠剤、丸剤、カプセル、半固形、粉末、溶液、懸濁液、エリキシル剤、エアロゾル又は任意の他の好適な組成物の形をとってよい。

別の態様によれば、生体内撮像及び放射線療法に適した医薬組成物が提供される。好適な医薬組成物は、一成分、すなわち放射性ヨードとして又は式Ｉ若しくは式ＩＩの化合物の放射活性のある金属キレート錯体としてのいずれかの放射性核種を撮像に十分な量で薬学的に許容可能な放射線媒体と併せて有する放射線造影剤又は放射線治療薬を含有含有してよい。放射線学上の媒体は、例えばヒト血清アルブミン、例えばトリス（ヒドロメチル）アミノメタン（及びその塩類）、リン酸塩、クエン酸塩、重炭酸塩などの水性緩衝溶液、滅菌水、生理食塩水、並びに塩素及び／又はジカルボン酸塩を含有するイオンバランス溶液或いはカルシウム、カリウム、ナトリウム及びマグネシウムなどの正常血漿カチオン類のように、注射又は吸入に好適でなければならない。

放射線学上の媒体中の造影剤又は治療薬の濃度は、撮像を上手く行うのに十分でなければならない。例えば、水溶液を使用する場合、投与量は約１．０〜５０ミリキュリーである。ただし、撮像又は治療目的で患者に与えられる実際の用量は、医師の行う処置によって決まる。造影剤又は治療薬は、患者の中に約１時間〜２４時間留まることができるように投与する必要があるが、期間はそれ以上長くても短くても許容される。したがって、水溶液を１〜１０ｍＬ含む簡易アンプルを調製してもよい。

撮像は、通常の方法で、例えば撮像を適切に行った後でガンマ線カメラなどの好適な装置で走査するのに十分な量の造影組成物を注射することによって行ってよい。特定の実施形態では、患者のある部分を撮像する方法は、（ｉ）放射性核種と錯体を形成する化合物の診断上有効な量を患者に投与して、患者のある部分に放射線を当てる工程と、（ｉｉ）患者の前記領域の画像を得る工程と、を含む。の特定の実施形態では、撮像される部分は頭部又は胸部である。他の実施形態では、式Ｉ又は式ＩＩの化合物及び錯体はＰＳＭＡタンパク質を標的とする。

そのため、ある実施形態では、組織、例えば脾臓組織、腎組織又はＰＳＭＡを発現させる腫瘍組織の撮像方法であって、組織を、放射活性のある金属及び式Ｉの化合物又は式ＩＩの化合物と接触させることによって合成された錯体に接触させる工程を含む方法が提供される。

別の態様では、患者のある部分を撮像する方法であって、金属と錯体を形成する式Ｉの化合物若しくは金属と錯体を形成する式ＩＩの化合物又は薬学的に許容可能な塩若しくは溶媒和物の診断上有効な量又は治療上有効な量を患者に投与する工程と、患者の前記領域の画像を得る工程と、を含む方法が提供される。錯体を形成するために使用される金属は、¹¹¹Ｉｎ、⁹⁰Ｙ、⁶⁸Ｇａ、⁶⁴Ｃｕ、¹⁵³Ｇｄ、¹⁵⁵Ｇｄ、¹⁵⁷Ｇｄ、Ｆｅ又は¹⁷⁷Ｌｕから選択される放射性核種である。

式Ｉ又は式ＩＩの化合物の量、或いは患者に投与される、金属と式Ｉ若しくは式ＩＩで表される化合物との錯体又はその塩、溶媒和、立体異性体若しくは互変異性体を含む製剤の量は、医師が日常的に使用するいくつかの生理学的要因によって決定され、生理学的要因としては、行うべき撮像の性質、撮像又は治療の標的となるべき組織、並びに放射性医薬品を用いて撮像又は処置すべき患者の体重及び病歴が挙げられる。

別の態様によれば、本発明は、放射性核種と錯体形成される式Ｉ若しくは式ＩＩの化合物又は前記錯体の薬学的に許容可能な塩若しくは溶媒和物の治療上有効な量を患者に投与して細胞増殖性疾患又は傷害を患っている患者を処置することによる、患者の処置方法を提供する。具体的には、本発明の放射性医薬品を用いて処置しようとしている細胞増殖性疾患又は傷害は、癌、例えば前立腺癌である。

一般的にこのように説明される本発明は、次の実施例を参照することによってより容易に理解できるが、実施例は例示目的で記載するものであって、本発明を限定するものではない。

［一般的な合成方法］
化合物と金属との一般的な錯体形成手順。本明細書において例示する場合、インジウムを金属として使用する。しかし、分かるように、本明細書に記載された他の金属を用いて同様の合成手順を行うことで、式Ｉの化合物と錯体を形成してもよい。従って、様々な実施例ではインジウムが具体的に示されているが、Ｙ、Ｇｓ、Ｌｕ錯体も同様に包含されると考えられる。その上、これら元素の様々な同位元素、例えば¹¹¹Ｉｎ、⁹⁰Ｙ、⁶⁸Ｇａ、⁶⁴Ｃｕ又は¹⁷⁷Ｌｕを錯体化してもよいとも考えられる。
インジウム錯体を構成するための一般的な実験条件
式Ｉの化合物のインジウム錯体は、市販のＩｎＣｌ₃を式Ｉの化合物と接触させることを伴う反応から好都合に単離される。手短に言えば、アセトニトリルとリン酸緩衝液の１：１の等容積混合液中の適切な式Ｉの化合物（１０^-6Ｍ〜１０^-4Ｍ）をＩｎＣｌ₃と共に密封バイアル瓶に入れる。反応混合物を１００℃で３０〜４５分間加熱させる。冷却後、反応は逆相高圧液体クロマトグラフィー（ＲＰ−ＨＰＬＣ）によって純度の解析を行い、また、必要があれば、ＲＰ−ＨＰＬＣ又はＣ１８ Ｓｅｐ Ｐａｋカラムを用いて精製してもよい。精製後の所望の生成物の平均収率は約２０％〜約９９％の範囲である。ただし、ＨＰＬＣでの精製後の放射化学的純度（ＲＣＰ）は、「無担体」生成物では常に≧９５％であった。初期成果では１０^-6Ｍ程度の低い濃度での放射標識が実証されたが、この試薬濃度での放射化学的収率度（ＲＣＹ）は≦８０％であった。９５％を上回るＲＣＹを得るために、反応混合物の反応温度及び試薬濃度を１０^-4Ｍまで増大させた。

同様の合成方法を用いて他の放射性核種を組み込んだ。さらに、放射性核種の導入は、式Ｉの化合物の脱保護前であってもよく、又は式Ｉの化合物の脱保護後であってもよい。
代表的な式Ｉ及び式ＩＩの化合物の合成
Ａ．スキーム１は、ＧＵＬ−ＨＥＸ−ＥＤＴＡ−ＤＯＴＡ類似物及びＧＵＧ−ＨＥＸ−ＥＤＴＡ−ＤＯＴＡ類似物のための一般合成経路図である。

目標化合物は、ＧＵＬ又はＧＵＧのｔ−ブチルエステル（それぞれ４及び５）を出発物質として用いて生成される。第１工程では、カルボキシベンジルオキシ（Ｃｂｚ）−保護されたアミノヘキサン酸をＧＵＬと反応させることで、保護された中間体（６）が得られる。また一方、ＧＵＧを認識部位として用いた場合、ＧＵＧをＣｂｚ−保護されたアミノヘキサン酸と接触させることで、保護された中間体（７）が得られる。触媒水素化によってＣｂｚ保護基を外した後、中間体（６）及び（７）をＥＤＴＡ二無水物と接触させ、次いで市販の保護されたＤＯＴＡ誘導体８と接触させた。その後、ｔ−ブチルエステル基を脱保護することで、所望のＥＤＴＡ−ＤＯＴＡ類似物９及び１０が得られた。９又は１０と所望の放射活性を有する金属同位元素又は放射活性のない金属同位元素との錯体形成により、所望の金属錯体Ｍ−（９）及びＭ−（１０）が得られた。

Ｂ．スキーム２は、ＰＳＭＡ認識配列とＤＯＴＡキレート剤との間にアスパラギン酸（Ａｓｐ）リンカー又はグルタミン酸（Ｇｌｕ）リンカーを使用する一般的な合成経路を示す。

この系では、２個、３個、４個、５個若しくは６個のＡｓｐ残基又はＧｌｕ残基が薬物動態改変リンカーとして働く可能性がある。合成には、適切に保護されたアスパラギン酸残基又はグルタミン酸残基にＧＵＬ（中間体４）を接触させた後、アミノ保護基を外し、そして第２保護されたアスパラギン酸残基又はグルタミン酸残基に更に接触させる工程が含まれる。上記の添加工程及び脱保護工程は、所望の数のアスパラギン酸残基又はグルタミン酸残基が結合して適切な大きさのリンカーが得られるまで連続して行うことができる。

前記スキーム２では、リンカー中に２個のアスパラギン酸残基又はグルタミン酸残基が含まれている。そのため、第２のアスパラギン酸残基又はグルタミン酸残基のＣｂｚ保護基を脱保護することによって化合物１２及び１３が得られた。１２又は１３を市販の活性ＤＯＴＡ誘導体１４に接合し、次いでｔ−ブチル保護基を脱保護することによって１５及び１６が得られた。１５又は１６と所望の放射活性を有する金属同位元素又は放射活性のない金属同位元素との錯体形成は容易であり、その結果、所望の金属錯体Ｍ−（１５）及びＭ−（１６）が得られた。３個、４個、５個、６個又はそれ以上のアスパラギン酸残基又はグルタミン酸残基を有する類似物の合成は、ジ−アスパラギン酸リンカー又はジ−グルタミン酸リンカーに関する前述の方法と類似の方法で進行する。

したがって、中間体１２及び１３を出発物質として用い、そして結合−脱保護順序を繰り返すことで、所望の類似物１７、１８、１９及び２０が得られた。ｔ−ブチルエステル保護基を脱保護し、次いで所望の放射活性を有する金属同位元素又は放射活性のない金属同位元素と錯体形成することによって、所望の金属錯体Ｍ−（１７）、Ｍ−（１８）、Ｍ−（１９）及びＭ−（２０）が得られた。

Ｃ．スキーム３は、薬物動態改変リンカーにキレート剤基を組み込むための一般的な合成経路を示す。

薬物動態改変リンカーへのキレート剤基の組み込みは、前述の方法と類似の方法で進行する。手短に言えば、遊離アミノ基を有するＧＵＬ−アルキレン中間体（６又は７）をＦｍｏｃ保護された誘導体２１（ＣＩＭ）、２２（ＴＩＭ）又は２３（ＨＩＭ）に標準的なペプチド結合条件下で接触させることで、保護された中間体２４〜２９が得られた。これら中間体を次いで、前記合成プロトコルを用いてＤＯＴＡに結合させる。生成された化合物（３０〜３５）を所望の放射性核種と錯体化することで、ＤＯＴＡ金属錯体Ｍ−（３０）〜Ｍ−（３５）が得られる。

Ｄ．スキーム４、５及び６は、ＧＵＬ−ＳＣＮ−Ｂｎ−ＤＯＴＡ化合物及びその金属錯体の合成方法を示す。

手短に言えば、ＧＵＬ複合体は、既知の保護された中間体（Ｓ）−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル２−（３−（（Ｓ）−６−アミノ−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−１−オキソヘキサン−２−イル）ウレイド）ペンタンジオアート（ＧＵＬ−（ＯｔＢｕ）₃）から調製した。Ｃｂｚ保護されたアミノ酸と標準的なアミノ結合を形成（ＥＤＣＩ、ＨＯＢｔ、ＤＩＰＥＡ）した後、Ｐｄ−Ｃ及びギ酸アンモニウムを用いた水素化によってＣｂｚ基を脱保護することによって、所望のＧＵＬ部位が得られた。所望により、追加のＣｂｚ保護されたアミノ酸を用いて前記順序を繰り返すことも可能である。一実施形態では、ＤＯＴＡキレート剤との接合用リンカーとして、直鎖アミノ酸、例えばＮ−Ｃｂｚ−６−ヘキサン酸を用いた。ＴＦＡによってｔ−ブチルエステル保護基を脱保護し、次いで市販のＳＣＮ−Ｂｎ−ＤＯＴＡと接合させ、そしてＨＰＬＣで精製することによって、最終的な純粋なリガンド複合体が得られた。

ＧＵＬ−ＳＣＮ−Ｂｎ−ＤＯＴＡ複合体と非放射性ルテチウムとの錯体形成を、ＧＵＬ−ＳＣＮ−Ｂｎ−ＤＯＴＡ複合体（ＭＩＰ１５２３）及びＬｕＣｌ₃の水溶液を３０分間加温し、次いで凍結乾燥することによってによって達成することで、所望の（１０Ｓ，１７Ｓ，２１Ｓ）−１０−（２−カルボキシエチル）−８，１１，１９−トリオキソ−１−（（４−（（１，４，７，１０−テトラキス（カルボキシメチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−２−イル）メチル）フェニル）アミノ）−１−チオキソ−２，９，１２，１８，２０−ペンタアザトリコサン−１７，２１，２３−トリカルボキシラート−Ｌｕ錯体が得られた。

前記スキーム５に示したプロトコルを用いて、（１０Ｓ，１７Ｓ，２１Ｓ）−１０−（４−フルオロベンジル）−８，１１，１９−トリオキソ−１−（（４−（（１，４，７，１０−テトラキス（カルボキシメチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−２−イル）メチル）フェニル）アミノ）−１−チオキソ−２，９，１２，１８，２０−ペンタアザトリコサン−１７，２１，２３−トリカルボン酸及びそのルテチウム錯体を合成した。

前記スキーム６に示したプロトコルを用いて、（１０Ｓ，１３Ｓ，２０Ｓ，２４Ｓ）−１３−（２−カルボキシエチル）−１０−（４−フルオロベンジル）−８，１１，１４，２２−テトラオキソ−１−（（４−（（１，４，７，１０−テトラキス（カルボキシメチル）−１，４，７，１０−トリアザシクロドデカン−２−イル）メチル）フェニル）アミノ）−１−チオキソ−２，９，１２，１５，２１，２３−ヘキサアザヘキサコサン−２０，２４，２６−トリカルボン酸及びそのルテチウム錯体を合成した。

Ｅ．スキーム７、８及び９は、ＧＵＧ−ＳＣＮ−Ｂｎ−ＤＯＴＡ化合物及びその金属錯体の合成経路を示す。ＧＵＧ−ＳＣＮ−Ｂｎ−ＤＯＴＡ化合物及びその金属錯体は、（Ｓ）−５−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−４−（３−（（Ｓ）−１，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブトキシ−１，５−ジオキソペンタン−２−イル）ウレイド）−５−オキサペンタン酸（ＧＵＧ−（ＯｔＢｕ）₃）を用いて合成した。標準的なアミド結合形成試薬、例えばＥＤＣＩ、ＨＯＢｔ、ＤＩＰＥＡを用いて、ＧＵＧの側鎖カルボン酸をアスパラギン酸メチルエステルのアミノ基又は他のアミンに接合した。

ＬｉＯＨ／ＭｅＯＨを用いた加水分解によってメチルエステルの脱保護を行うことにより、そのメチルエステルとして保護された追加のアミノ酸と結合し得るか又はモノ−Ｎ−Ｂｏｃ保護されたジアミノアルケンと結合し得るｔ−ブチルエステル保護された遊離酸が得られる。ｔ−ブチルエステル及びＢｏｃ保護基の脱保護は、トリフルオロ酢酸のジクロロメタン溶液（ＴＦＡ／ＤＣＭ）を用いて行った。市販のＳＣＮ−Ｂｕ−ＤＯＴＡとの接合後にＨＰＬＣで精製することによって、最終的な純粋なリガンド複合体が得られた。ＧＵＧ−ＳＣＮ−Ｂｎ−ＤＯＴＡ複合体を含有するＬｕＣｌ₃水溶液を３０分間加温してから凍結乾燥することでＧＵＧ−ＳＣＮ−Ｂｎ−ＤＯＴＡ複合体と非放射性ルテチウムとの錯体形成を行うことによって、純粋な所望のＬｕ錯体が得られた。

前記スキーム７に示したプロトコルを用いて、（１１Ｓ，１６Ｓ，２０Ｓ）−１１−（２−カルボキシエチル）−１０，１３，１８−トリオキソ−１−（（４−（（１，４，７，１０−テトラキス（カルボキシメチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−２−イル）メチル）フェニル）アミノ）−１−チオキソ−２，９，１２，１７，１９−ペンタアザドコサン−１６，２０，２２−トリカルボン酸及びそのルテチウム錯体を合成した。

前記スキーム８に示したプロトコルを用いて、（１３Ｓ，１７Ｓ）−１０，１５−ジオキソ−１−（（４−（（１，４，７，１０−テトラキス（カルボキシメチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−２−イル）メチル）フェニル）アミノ）−１−チオキソ−２，９，１４，１６−ペンタアザノナデカン−１３，１７，１９−トリカルボン酸及びそのルテチウム錯体を合成した。

前記スキーム９に示したプロトコルを用いて、（１１Ｓ，１６Ｓ，２０Ｓ）−１１−ベンジル−１０，１３，１８−トリオキソ−１−（（４−（（１，４，７，１０−テトラキス（カルボキシメチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−２−イル）メチル）フェニル）アミノ）−１−チオキソ−２，９，１２，１７，１９−ペンタアザドコサン−１６，２０，２２−トリカルボン酸及びそのルテチウム錯体を合成した。

スキーム１０は、２，２’−（（１Ｚ，１１Ｚ）−２，５，８，１１−テトラアザドデカ−１，１１−ジエン−１，１２−ジイル）ジフェノールキレート剤基をＧＵＬ−リンカー部位又はＧＵＧ−リンカー部位に接合して式Ｉ又は式ＩＩ化合物を生成するための代表的経路を提示している。

手短に言えば、４−イソシアナトベンズアルデヒドをＧＵＬリンカー複合体又はＧＵＧ−リンカー複合体と接触させることで、対応する４−ホルミルフェニル−１−チオウレアが提供される。次に、この部位をキレート剤と接触させることによって所望の式Ｉ−キレート剤化合物又は式ＩＩ−キレート剤化合物が得られる。キレート剤基とＧＵＬ−リンカー部位又はＧＵＧ−リンカー部位との接合は、還元的アミノ化条件下で行うことがある。

前記スキームに示した合成プロトコルを用いることで、更に以降で説明するような他の式Ｉの化合物及び式ＩＩの化合物を製造した。
［合成及び特性評価］
［実施例１］
（１４Ｓ，１８Ｓ）−１−（１−（２−（ビス（カルボキシメチル）アミノ）−２−オキソエチル）−１Ｈ−イミダゾル−２−イル）−８，１６−ジオキソ−２−（４−（（１−（３−（２−（４，７，１０−トリス（カルボキシメチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１−イル）アセトアミド）プロピル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−４−イル）メトキシ）ベンジル）−２，９，１５，１７−テトラアザイコサン−１４，１８，２０−トリカルボン酸インジウム錯体（ＭＩＰ−１４４５）

［工程１］６−（（４−（プロパ−２−イン−１−イルオキシ）ベンジル）アミノ）ヘキサン酸

６−アミノヘキサン酸（２．６２ｇ、２０ミリモル）と、４−（プロパ−２−イン−１−イルオキシ）ベンズアルデヒド（０．８０ｇ、５．０ミリモル）と、酢酸（０．５０ｍＬ）とのＤＣＥ（５０ｍＬ）溶液を８０℃で６０分間加熱した。反応混合物を０℃まで冷却して、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）₃（２．１１ｇ、１０ミリモル）で処理した。反応物を室温で１２時間攪拌し、水で分解した後、ＤＣＭで抽出した。有機層を減圧下で乾燥及び濃縮することで残渣を得て、それをＢｉｏｔａｇｅ ＳＰ４およびＤＣＭ中５〜５０％メタノールの勾配溶離を用いて精製した。目標化合物である６−（（４−（プロパ−２−イン−１−イルオキシ）ベンジル）アミノ）ヘキサン酸の収率は６２％（０．８５６ｇ）であった。¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ₆）：(？．１９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），６．８６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），４．７１（ｓ，２Ｈ），３．５６（ｓ，２Ｈ），３．４９（ｓ，１Ｈ），２．３９（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），２．００（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），１．４１−１．１９（ｍ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ），２７６．１（Ｍ＋Ｈ）⁺。

［工程２］６−（（（１−（２−（ビス（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−オキソエチル）アミノ）−２−オキソエチル）−１Ｈ−イミダゾル−２−イル）メチル）（４−（プロパ−２−イン−１−イルオキシ）ベンジル）アミノ）ヘキサン酸

６−（（４−（プロパ−２−イン−１−イルオキシ）ベンジル）アミノ）ヘキサン酸（０．７１５ｇ、２．６０ミリモル）と、ｔｅｒｔ−ブチル２，２’−（２−（２−ホルミル−１Ｈ−イミダゾル−１−イル）アセチルアザネジイル）ジアセテート（０．９９ｇ、２．６０ミリモル）と、酢酸（０．１０ｍＬ）とのＤＣＥ（８０ｍＬ）溶液を０℃においてＮａＢＨ（ＯＡｃ）₃（１．０５ｇ、５．０ミリモル）で処理した。反応混合物を０℃において３０分間そして室温において一晩撹拌して、水とメタノールで分解した。反応混合物を減圧化で濃縮して残渣を得て、それをＢｉｏｔａｇｅ ＳＰ４シリカゲルカラムによって精製することで６−（（（１−（２−（ビス（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−オキソエチル）アミノ）−２−オキソエチル）−１Ｈ−イミダゾル−２−イル）メチル）（４−（プロパ−２−イン−１−イルオキシ）ベンジル）アミノ）ヘキサン酸（０．３３１３ｇ、２０％）が得られた。¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ₆）：(？１．９０（ｓ，１Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），６．９４（ｓ，１Ｈ），６．８７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），６．７４（ｓ，１Ｈ），５．０２（ｓ，２Ｈ），４．７２（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，２Ｈ），４．２４（ｓ，２Ｈ），３．９４（ｓ，２Ｈ），３．４８（ｓ，２Ｈ），３．５１（ｓ，１Ｈ），３．４０（ｓ，２Ｈ），２．２１（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．１０（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），１．４５−１．３５（ｍ，２２Ｈ），１．１１−１．０６（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ），６４１．３（Ｍ＋Ｈ）⁺。

［工程３］（１４Ｓ，１８Ｓ）−トリ−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（１−（２−（ビス（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−オキソエチル）アミノ）−２−オキソエチル）−１Ｈ−イミダゾル−２−イル），−８，１６−ジオキソ−２−（４−（プロパ−２−イン−１−イルオキシ）ベンジル）−２，９，１５，１７−テトラアザイコサン−１４，１８，２０−トリカルボキシレート

（Ｓ）−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル２−（３−（（Ｓ）−６−アミノ−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−１−オキソヘキサン−２−イル）ウレイド）ペンタンジオエート（０．７４２ｇ、１．５２ミリモル）と、６−（（（１−（２−（ビス（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−オキソエチル）アミノ）−２−オキソエチル）−１Ｈ−イミダゾル−２−イル）メチル）（４−（プロパ−２−イン−１−イルオキシ）ベンジル）アミノ）ヘキサン酸（０．２４４ｇ、０．３８ミリモル）と、ＥＤＣＩ（０．２９０ｇ、１．５２ミリモル）と、ＨＯＢｔ（０．０５１ｇ、０．３８ミリモル）と、ＤＩＰＥＡ（０．４０ｍＬ）とのＤＣＥ（５．０ｍＬ）溶液を室温で４時間撹拌した。溶媒を蒸発させて残渣を得て、それをＤＣＭ／ＭｅＯＨを用いたＢｉｏｔａｇｅ ＳＰ４溶離によって精製することで（１４Ｓ，１８Ｓ）−トリ−ｔｅｒｔ−ブチル１−（１−（２−（ビス（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−オキソエチル）アミノ）−２−オキソエチル）−１Ｈ−イミダゾル−２−イル）−８，１６−ジオキソ−２−（４−（プロパ−２−イン−１−イルオキシ）ベンジル）−２，９，１５，１７−テトラアザイコサン−１４，１８，２０−トリカルボキシレート（０．３２３７ｇ、７７％）が白色固体として得られた。¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ₆）：(．６４（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），６．９３（ｓ，１Ｈ），６．８７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），６．７４（ｓ，１Ｈ），６．２６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．２２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），５．０２（ｓ，２Ｈ），４．７２（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，２Ｈ），４．２４（ｓ，２Ｈ），４．０３−３．８９（ｍ，４Ｈ），３．５１（ｔ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），３．４８（ｓ，２Ｈ），３．３９（ｓ，２Ｈ），２．９５（ｑ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），２．２２−２．１５（ｍ，４Ｈ），１．９４（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），１．８５−１．０４（ｍ，３４Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ），１１１１．６（Ｍ＋Ｈ）⁺。

［工程４］（１４Ｓ，１８Ｓ）−トリ−ｔｅｒｔ−ブチル２−（４−（（１−（３−アミノプロピル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−４−イル）メトキシ）ベンジル）−１−（１−（２−（ビス（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−オキソエチル）アミノ）−２−オキソエチル）−１Ｈ−イミダゾル−２−イル）−８，１６−ジオキソ−２，９，１５，１７−テトラアザイコサン−１４，１８，２０−トリカルボキシレート

（１４Ｓ，１８Ｓ）−トリ−ｔｅｒｔ−ブチル１−（１−（２−（ビス（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−オキソエチル）アミノ）−２−オキソエチル）−１Ｈ−イミダゾル−２−イル）−８，１６−ジオキソ−２−（４−（プロパ−２−イン−１−イルオキシ）ベンジル）−２，９，１５，１７−テトラアザイコサン−１４，１８，２０−トリカルボキシレート（６５ｍｇ、０．０５８６ミリモル）と３−アジドプロパン−１−アミン（２００ｍｇ、２．０ミリモル）とのＴＨＦ（２．０ｍＬ）及び水（０．５ｍＬ）の溶液に粉末銅（１０ｍｇ）及び１Ｎ ＣｕＳＯ₄（０．０５ｍＬ）を加えた。混合物を室温において窒素下で２時間撹拌し、ＤＣＭで希釈して、ＥＤＴＡの飽和水溶液で洗浄した。溶媒を減圧下で蒸発させて残渣を得て、それをＢｉｏｔａｇｅ ＳＰ４によって精製することで、（１４Ｓ，１８Ｓ）−トリ−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（４−（（１−（３−アミノプロピル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−４−イル）メトキシ）ベンジル）−１−（１−（２−（ビス（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−オキソエチル）アミノ）−２−オキソエチル）−１Ｈ−イミダゾル−２−イル）−８，１６−ジオキソ−２，９，１５，１７−テトラザイコサン−１４，１８，２０−トリカルボキシレート（１７．５ｍｇ、２５％）が得られた。ＭＳ（ＥＳＩ），６０５．８（Ｍ／２＋Ｈ）⁺。

［工程５］（（１４Ｓ，１８Ｓ）−１−（１−（２−（ビス（カルボキシメチル）アミノ）−２−オキソエチル）−１Ｈ−イミダゾル−２−イル）−８，１６−ジオキソ−２−（４−（（１−（３−（２−（４，７，１０−トリス（カルボキシメチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１−イル）アセトアミド）プロピル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−４−イル）メトキシ）ベンジル）−２，９，１５，１７−テトラアザイコサン−１４，１８，２０−トリカルボン酸（ＭＩＰ−１４５９）

（１４Ｓ，１８Ｓ）−トリ−ｔｅｒｔ−ブチル２−（４−（（１−（３−アミノプロピル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−４−イル）メトキシ）ベンジル）−１−（１−（２−（ビス（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−オキソエチル）アミノ）−２−オキソエチル）−１Ｈ−イミダゾル−２−イル）−８，１６−ジオキソ−２，９，１５，１７−テトラアザイコサン−１４，１８，２０−トリカルボキシレート（１７．５ｍｇ、０．０１４５ミリモル）と、２，２’，２’’−（１０−（２−（（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロル−１−イル）オキシ）−２−オキソエチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７−トリイル）三酢酸（３０ｍｇ、０．６０ミリモル）と、ＤＩＰＥＡ（０．２０ｍＬ）とのＤＭＦ（０．５０ｍＬ）溶液を室温において２時間撹拌した。溶媒を蒸発させて残渣を得て、そこにＴＦＡ（０．５０ｍＬ）及びＤＣＭ（０．５０ｍＬ）を加えた。混合物を室温において４時間撹拌した。溶媒を窒素流の下で除去して残渣を得て、それをＨＰＬＣによって精製することでＭＩＰ−１４５９（１０ｍｇ）が得られた。ＭＳ（ＥＳＩ），６５９．０（Ｍ／２＋Ｈ）⁺。

［工程６］（（１４Ｓ，１８Ｓ）−トリ−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（１−（２−（ビス（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−オキソエチル）−アミノ）−２−オキソエチル）−１Ｈ−イミダゾル−２−イル）−８，１６−ジオキソ−２−（４−（（１−（３−（２−（４，７，１０−トリス（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−オキソエチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１−イル）アセトアミド）プロピル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−４−イル）メトキシ）ベンジル）−２，９，１５，１７−テトラアザイコサン−１４，１８，２０−トリカルボキシレート（ＭＩＰ−１４５９−ブチル−エステルｔ）の合成

（１４Ｓ，１８Ｓ）−トリ−ｔｅｒｔ−ブチル１−（１−（２−（ビス（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−オキソエチル）アミノ）−２−オキソエチル）−１Ｈ−イミダゾル−２−イル）−８，１６−ジオキソ−２−（４−（プロパ−２−イン−１−イルオキシ）ベンジル）−２，９，１５，１７−テトラアザイコサン−１４，１８，２０−トリカルボキシレート（１４５ｍｇ、０．１３ミリモル）とトリ−ｔｅｒｔ−ブチル−２，２’，２’’−（１０−（２−（（３−アジドプロピル）アミノ）−２−オキソエチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７−トリイル）トリアセテート（５９ｍｇ、０．０９０ミリモル）とのＴＨＦ（５．０ｍＬ）及び水（１．０ｍＬ）の溶液に粉末銅（６．４ｍｇ）及び１Ｎ ＣｕＳＯ₄（０．０１ｍＬ）を加えた。混合物を室温において窒素下で一晩撹拌し、ＥｔＯＡｃで希釈して、ＥＤＴＡの飽和水溶液で洗浄した。溶媒を減圧下で蒸発させて残渣を得て、それをＢｉｏｔａｇｅ ＳＰ４によって精製することで（（１４Ｓ，１８Ｓ）−トリ−ｔｅｒｔ−ブチル１−（１−（２−（ビス（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−オキソエチル）アミノ）−２−オキソエチル）−１Ｈ−イミダゾル−２−イル）−８，１６−ジオキソ−２−（４−（（１−（３−（２−（４，７，１０−トリス（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−オキソエチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１−イル）アセトアミド）プロピル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−４−イル）メトキシ）ベンジル）−２，９，１５，１７−テトラアザイコサン−１４，１８，２０−トリカルボキシレート（２１．８ｍｇ）が得られた。ＭＳ（ＥＳＩ），８８３．２（Ｍ／２＋Ｈ）⁺。

［工程７］（１４Ｓ，１８Ｓ）−１−（１−（２−（ビス（カルボキシメチル）アミノ）−２−オキソエチル）−１Ｈ−イミダゾル−２−イル）−８，１６−ジオキソ−２−（４−（（１−（３−（２−（４，７，１０−トリス（カルボキシメチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１−イル）アセトアミド）プロピル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−４−イル）メトキシ）ベンジル）−２，９，１５，１７−テトラアザイコサン−１４，１８，２０−トリカルボン酸インジウム錯体（ＭＩＰ−１４４５）
（（１４Ｓ，１８Ｓ）−トリ−ｔｅｒｔ−ブチル１−（１−（２−（ビス（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−オキソエチル）アミノ）−２−オキソエチル）−１Ｈ−イミダゾル−２−イル）−８，１６−ジオキソ−２−（４−（（１−（３−（２−（４，７，１０−トリス（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−オキソエチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１−イル）アセトアミド）プロピル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−４−イル）メトキシ）ベンジル）−２，９，１５，１７−テトラアザイコサン−１４，１８，２０−トリカルボキシレート（２１ｍｇ，０．０１２ミリモル）のＴＦＡ（２．０ｍＬ）及びＤＣＭ（２．０ｍＬ）溶液を室温において一晩撹拌した。溶媒を窒素流の下で蒸発させて未精製の（（１４Ｓ，１８Ｓ）−１−（１−（２−（ビス（カルボキシメチル）アミノ）−２−オキソエチル）−１Ｈ−イミダゾル−２−イル）−８，１６−ジオキソ−２−（４−（（１−（３−（２−（４，７，１０−トリス（カルボキシメチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１−イル）アセトアミド）プロピル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−４−イル）メトキシ）ベンジル）−２，９，１５，１７−テトラアザイコサン−１４，１８，２０−トリカルボン酸（ＭＩＰ−１４５９）を得て、それをＩｎＣｌ₃（１０ｍｇ）を含む酢酸アンモニウム（０．３０ｍＬ、０．５０Ｎ）の水（０．５０ｍＬ）溶液に溶解させた。反応混合物を９５℃において１時間加熱し、ＨＰＬＣによって精製することで生成物（ＭＩＰ−１４４５（１ｍｇ））が得られた。ＭＳ（ＥＳＩ），７１４．９（Ｍ／２＋Ｈ）⁺。
［実施例２］
（１４Ｓ，１８Ｓ）−１−（１−（カルボキシメチル）−１Ｈ−イミダゾル−２−イル）−８，１６−ジオキソ−２−（４−（（１−（３−（２−（４，７，１０−トリス（カルボキシメチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１−イル）アセトアミド）プロピル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−４−イル）メトキシ）ベンジル）−２，９，１５，１７−テトラアザイコサン−１４，１８，２０−トリカルボン酸インジウム錯体（ＭＩＰ−１４７０）

［工程１］６−（（（１−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−オキソエチル）−１Ｈ−イミダゾル−２−イル）メチル）（４−（プロパ−２−イン−１−イルオキシ）ベンジル）アミノ）ヘキサン酸

６−（（４−（プロパ−２−イン−１−イルオキシ）ベンジル）アミノ）ヘキサン酸（０．４１２５ｇ、１．５０ミリモル）と、ｔｅｒｔ−ブチル２−（２−ホルミル−１Ｈ−イミダゾル−１−イル）アセテート（０．３１５ｇ、１．５０ミリモル）と、ＡｃＯＨ（０．０５ｍＬ）とのＤＣＥ（４０ｍＬ）溶液を０℃においてＮａＢＨ（ＯＡｃ）₃（０．６３６ｇ、３．０ミリモル）で処理した。反応混合物を０℃において３０分間そして室温において一晩撹拌して、水とメタノールで分解した。反応混合物を減圧化で濃縮して残渣を得て、それをシリカゲルを通じてＢｉｏｔａｇｅ ＳＰ４によって精製することで６−（（（１−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−オキソエチル）−１Ｈ−イミダゾル−２−イル）メチル）（４−（プロパ−２−イン−１−イルオキシ）ベンジル）アミノ）ヘキサン酸（０．２６８ｇ、３８％）が得られた。ＭＳ（ＥＳＩ），４７０．３（Ｍ＋Ｈ）⁺。

［工程２］（１４Ｓ，１８Ｓ）−トリ−ｔｅｒｔ−ブチル１−（１−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−オキソエチル）−１Ｈ−イミダゾル−２−イル），−８，１６−ジオキソ−２−（４−（プロパ−２−イン−１−イルオキシ）ベンジル）−２，９，１５，１７−テトラアザイコサン−１４，１８，２０−トリカルボキシレート

（Ｓ）−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル２−（３−（（Ｓ）−６−アミノ−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−１−オキソヘキサン−２−イル）ウレイド）ペンタンジオエート（０．４８０ｇ、１．０ミリモル）と、６−（（（１−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−オキソエチル）−１Ｈ−イミダゾル−２−イル）メチル）（４−（プロパ−２−イン−１−イルオキシ）ベンジル）アミノ）ヘキサン酸（０．２２０ｇ、０．４６８ミリモル）と、ＥＤＣＩ（０．１９１ｇ、１．０ミリモル）と、ＨＯＢｔ（０．１３５ｇ、１．０ミリモル）と、ＤＩＰＥＡ（０．４０ｍＬ）とのＤＣＥ（１０．０ｍＬ）溶液を室温で３時間撹拌した。溶媒を蒸発させて残渣を得て、それをＤＣＭ／ＭｅＯＨを用いたＢｉｏｔａｇｅ溶離によって精製することで（１４Ｓ，１８Ｓ）−トリ−ｔｅｒｔ−ブチル１−（１−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−オキソエチル）−１Ｈ−イミダゾル−２−イル）−８，１６−ジオキソ−２−（４−（プロパ−２−イン−１−イルオキシ）ベンジル）−２，９，１５，１７−テトラアザイコサン−１４，１８，２０−トリカルボキシレート（０．２５１ｇ、５７％）が得られた。ＭＳ（ＥＳＩ），９３９．５（Ｍ＋Ｈ）⁺。

［工程３］（１４Ｓ，１８Ｓ）−トリ−ｔｅｒｔ−ブチル２−（４−（（１−（３−アミノプロピル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−４−イル）メトキシ）ベンジル）−１−（１−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−オキソエチル）−１Ｈ−イミダゾル−２−イル）−８，１６−ジオキソ−２，９，１５，１７−テトラアザイコサン−１４，１８，２０−トリカルボキシレート

（１４Ｓ，１８Ｓ）−トリ−ｔｅｒｔ−ブチル１−（１−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−オキソエチル）−１Ｈ−イミダゾル−２−イル）−８，１６−ジオキソ−２−（４−（プロパ−２−イン−１−イルオキシ）ベンジル）−２，９，１５，１７−テトラアザイコサン−１４，１８，２０−トリカルボキシレート（２５０ｍｇ、０．２６６ミリモル）と３−アジドプロパン−１−アミン（２００ｍｇ、２．０ミリモル）とのＴＨＦ（５．０ｍＬ）及び水（１．０ｍＬ）の溶液に粉末銅（１７ｍｇ）及び１Ｎ ＣｕＳＯ₄（０．０５ｍＬ）を加えた。混合物を室温において窒素下で６時間撹拌し、ＤＣＭで希釈して、ＥＤＴＡの飽和水溶液で洗浄した。溶媒を減圧下で蒸発させて残渣を得て、それをＢｉｏｔａｇｅ ＳＰ４によって精製することで、（１４Ｓ，１８Ｓ）−トリ−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（４−（（１−（３−アミノプロピル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−４−イル）メトキシ）ベンジル）−１−（１−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−オキソエチル）−１Ｈ−イミダゾル−２−イル）−８，１６−ジオキソ−２，９，１５，１７−テトラザイコサン−１４，１８，２０−トリカルボキシレート（１５８ｍｇ、５７％）が黄色油として得られた。ＭＳ（ＥＳＩ），５２０．４（Ｍ／２＋Ｈ）⁺。

［工程４］（１４Ｓ，１８Ｓ）−１−（１−（カルボキシメチル）−１Ｈ−イミダゾル−２−イル）−８，１６−ジオキソ−２−（４−（（１−（３−（２−（４，７，１０−トリス（カルボキシメチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１−イル）アセトアミド）プロピル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−４−イル）メトキシ）ベンジル）−２，９，１５，１７−テトラアザイコサン−１４，１８，２０−トリカルボン酸（ＭＩＰ−１４６９）

（１４Ｓ，１８Ｓ）−トリ−ｔｅｒｔ−ブチル２−（４−（（１−（３−アミノプロピル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−４−イル）メトキシ）ベンジル）−１−（１−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−オキソエチル）−１Ｈ−イミダゾル−２−イル）−８，１６−ジオキソ−２，９，１５，１７−テトラアザイコサン−１４，１８，２０−トリカルボキシレート（１４８ｍｇ、０．１４３ミリモル）と、２，２’，２’’−（１０−（２−（（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロル−１−イル）オキシ）−２−オキソエチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７−トリイル）三酢酸（７１ｍｇ、０．１４３ミリモル）と、ＤＩＰＥＡ（０．３０ｍＬ）とのＤＭＦ（３．０ｍＬ）溶液を室温において一晩撹拌した。溶媒を蒸発させて残渣を得て、そこにＴＦＡ（３．０ｍＬ）及びＤＣＭ（３．０ｍＬ）を加えた。混合物を室温において一晩撹拌した。溶媒を窒素流の下で除去して残渣を得て、それをＨＰＬＣによって精製することでＭＩＰ−１４６７（３３．４ｍｇ）が白色固体として得られた。ＭＳ（ＥＳＩ），６０１．４（Ｍ／２＋Ｈ）⁺。

［工程５］（１４Ｓ，１８Ｓ）−１−（１−（カルボキシメチル）−１Ｈ−イミダゾル−２−イル）−８，１６−ジオキソ−２−（４−（（１−（３−（２−（４，７，１０−トリス（カルボキシメチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１−イル）アセトアミド）プロピル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−４−イル）メトキシ）ベンジル）−２，９，１５，１７−テトラアザイコサン−１４，１８，２０−トリカルボン酸インジウム錯体（ＭＩＰ−１４７０）
（１４Ｓ，１８Ｓ）−１−（１−（カルボキシメチル）−１Ｈ−イミダゾル−２−イル）−８，１６−ジオキソ−２−（４−（（１−（３−（２−（４，７，１０−トリス（カルボキシメチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１−イル）アセトアミド）プロピル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−４−イル）メトキシ）ベンジル）−２，９，１５，１７−テトラアザイコサン−１４，１８，２０−トリカルボン酸（１４．３ｍｇ、０．０１１９）と、酢酸アンモニウム（１．０ｍＬ，０．５０Ｎ）との水（２．０ｍＬ）溶液にＩｎＣｌ₃（９ｍｇ）を加えた。反応混合物を１００℃において４５分間加熱し、ＨＰＬＣによって精製することでＭＩＰ−１４７０（２．９ｍｇ）が得られた。ＭＳ（ＥＳＩ），６５７．２（Ｍ／２＋Ｈ）⁺。
［実施例３］
（８Ｓ，１５Ｓ，１９Ｓ）−８−アミノ−２，９，１７−トリオキソ−１−（４，７，１０−トリス（カルボキシメチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１−イル）−３，１０，１６，１８−テトラアザヘニコサン−１５，１９，２１−トリカルボン酸インジウム錯体（ＭＩＰ−１４５８）

［工程１］（８Ｓ，１５Ｓ，１９Ｓ）−トリ−ｔｅｒｔ−ブチル８−アミノ−２，９，１７−トリオキソ−１−（４，７，１０−トリス（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−オキソエチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１−イル）−３，１０，１６，１８−テトラアザヘニコサン−１５，１９，２１−トリカルボキシレート

（Ｓ）−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル２−（３−（（Ｓ）−６−アミノ−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−１−オキソヘキサン−２−イル）ウレイド）ペンタンジオエート（０．０４８ｇ、０．１０ミリモル）と、（Ｓ）−２−（（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）−６−（２−（４，７，１０−トリス（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−オキソエチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１−イル）アセトアミド）ヘキサン酸（５６ｍｇ、０．０６０７ミリモル）と、ＥＤＣＩ（１９ｍｇ，０．１０ミリモル）と、ＨＯＢｔ（１３．５ｍｇ，０．１０ミリモル）と、ＤＩＰＥＡ（０．１０ｍＬ）とのＤＣＭ（５．０ｍＬ）溶液を室温において２時間撹拌した。溶媒を蒸発させて残渣を得て、それをＤＣＭ〜ＤＣＭ中１０％ＭｅＯＨを用いたＢｉｏｔａｇｅ溶離によって精製することで、幾分不純物を含んだ（５Ｓ，１２Ｓ，１６Ｓ）−トリ−ｔｅｒｔ−ブチル１−（９Ｈ−フルオレン−９−イル）−３，６，１４−トリオキソ−５−（４−（２−（４，７，１０−トリス（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−オキソエチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１−イル）アアセトアミド）ブチル）−２−オキサ−４，７，１３，１５−テトラアザオクタデカン−１２，１６，１８−トリカルボキシレート（１１５ｍｇ）が得られた。ＭＳ（ＥＳＩ），６９７．０（Ｍ＋Ｈ）⁺。

幾分不純物を含んだ（５Ｓ，１２Ｓ，１６Ｓ）−トリ−ｔｅｒｔ−ブチル１−（９Ｈ−フルオレン−９−イル）−３，６，１４−トリオキソ−５−（４−（２−（４，７，１０−トリス（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−オキソエチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１−イル）アセトアミド）ブチル）−２−オキサ−４，７，１３，１５−テトラアザオクタデカン−１２，１６，１８−トリカルボキシレート（１１５ｍｇ）のＤＭＦ（０．３０ｍＬ）及びピぺリジン（０．３０ｍＬ）溶液を室温において１時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させて残渣を得て、それをＤＣＭ〜ＤＣＭ中１０％ＭｅＯＨを用いたＢｉｏｔａｇｅ溶離によって精製することで、（８Ｓ，１５Ｓ，１９Ｓ）−トリ−ｔｅｒｔ−ブチル８−アミノ−２，９，１７−トリオキソ−１−（４，７，１０−トリス（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−オキソエチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１−イル）−３，１０，１６，１８−テトラアザヘニコサン−１５，１９，２１−トリカルボキシレート（６４ｍｇ、９０％）が無色油として得られた。ＭＳ（ＥＳＩ），１１７１．６（Ｍ＋Ｈ）⁺。

［工程２］（８Ｓ，１５Ｓ，１９Ｓ）−８−アミノ−２，９，１７−トリオキソ−１−（４，７，１０−トリス（カルボキシメチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１−イル）−３，１０，１６，１８−テトラアザヘニコサン−１５，１９，２１−トリカルボン酸（ＭＩＰ−１４５７）

（（８Ｒ，１５Ｓ，１９Ｓ）−トリ−ｔｅｒｔ−ブチル８−アミノ−２，９，１７−トリオキソ−１−（４，７，１０−トリス（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−オキソエチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１−イル）−３，１０，１６，１８−テトラアザヘニコサン−１５，１９，２１−トリカルボキシレート（６４ｍｇ）のＴＦＡ（１．０ｍＬ）及びＤＣＭ（１．０ｍＬ）溶液を室温において一晩撹拌した。溶媒を窒素流の下で除去することで、未精製の（８Ｓ，１５Ｓ，１９Ｓ）−８−アミノ−２，９，１７−トリオキソ−１−（４，７，１０−トリス（カルボキシメチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１−イル）−３，１０，１６，１８−テトラアザヘニコサン−１５，１９，２１−トリカルボン酸（５７．９ｍｇ）が得られた。少量（９ｍｇ）の粗生成物をＨＰＬＣによって精製することで、純粋な（８Ｓ，１５Ｓ，１９Ｓ）−８−アミノ−２，９，１７−トリオキソ−１−（４，７，１０−トリス（カルボキシメチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１−イル）−３，１０，１６，１８−テトラアザヘニコサン−１５，１９，２１−トリカルボン酸（ＭＩＰ−１４５７（２．７ｍｇ））が白色固体として得られた。ＭＳ（ＥＳＩ），８３２．２（Ｍ−Ｈ）^-。

［工程３］（８Ｓ，１５Ｓ，１９Ｓ）−８−アミノ−２，９，１７−トリオキソ−１−（４，７，１０−トリス（カルボキシメチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１−イル）−３，１０，１６，１８−テトラアザヘニコサン−１５，１９，２１−トリカルボン酸インジウム錯体（ＭＩＰ−１４５８）
（８Ｓ，１５Ｓ，１９Ｓ）−８−アミノ−２，９，１７−トリオキソ−１−（４，７，１０−トリス（カルボキシメチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１−イル）−３，１０，１６，１８−テトラアザヘニコサン−１５，１９，２１−トリカルボン酸（１８ｍｇ）と、酢酸アンモニウム（０．５０ｍＬ、０．５０Ｎ）との水（２．０ｍＬ）溶液にＩｎＣｌ₃（９ｍｇ）を加えた。反応混合物を１００℃において４５分間加熱し、ＨＰＬＣによって精製することで表題の生成物（ＭＩＰ−１４５８（４．０ｍｇ））が得られた。ＭＳ（ＥＳＩ），９４６．４（Ｍ＋Ｈ）⁺。
［実施例４］
（１６Ｓ，２０Ｓ）−１０，１８−ジオキソ−１−（（４−（（１，４，７，１０−テトラキス（カルボキシメチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−２−イル）メチル）フェニル）アミノ）−１−チオキソ−２，１１，１７，１９−テトラアザドコサン−１６，２０，２２−トリカルボン酸（ＭＩＰ−１５１２）の合成

エレクトロスプレイイオン化質量分析：［ＭＳ（ＥＳＩ）］：（Ｍ＋Ｈ）⁺＝１０１３。
［実施例５］
（１６Ｓ，２０Ｓ）−１０，１８−ジオキソ−１−（（４−（（１，４，７，１０−テトラキス（カルボキシメチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−２−イル）メチル）フェニル）アミノ）−１−チオキソ−２，１１，１７，１９−テトラアザドコサン−１６，２０，２２−トリカルボキシレートＬｕ錯体（Ｌｕ−ＭＩＰ−１５１２）の合成

エレクトロスプレイイオン化質量分析：［ＭＳ（ＥＳＩ）］：（Ｍ＋Ｈ）⁺＝１１８２。
［実施例６］
（１０Ｓ，１７Ｓ，２１Ｓ）−１０−（２−カルボキシエチル）−８，１１，１９−トリオキソ−１−（（４−（（１，４，７，１０−テトラキス（カルボキシメチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−２−イル）メチル）フェニル）アミノ）−１−チオキソ−２，９，１２，１８，２０−ペンタアザトリコサン−１７，２１，２３−トリカルボン酸（ＭＩＰ−１５２３）の合成は、前記スキーム５に示した通りに行った。

［ＭＳ（ＥＳＩ）］：（Ｍ＋Ｈ）⁺＝１１１４。
［実施例７］
（１０Ｓ，１７Ｓ，２１Ｓ）−１０−（２−カルボキシエチル）−８，１１，１９−トリオキソ−１−（（４−（（１，４，７，１０−テトラキス（カルボキシメチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−２−イル）メチル）フェニル）アミノ）−１−チオキソ−２，９，１２，１８，２０−ペンタアザトリコサン−１７，２１，２３−トリカルボキシレートＬｕ錯体（Ｌｕ−ＭＩＰ−１５２３）の合成は、前記スキーム５に示した通りに行った。

［ＭＳ（ＥＳＩ）］：（Ｍ＋Ｈ）⁺＝１２８５。
［実施例８］
（１０Ｓ，１７Ｓ，２１Ｓ）−１０−ベンジル−８，１１，１９−トリオキソ−１−（（４−（（１，４，７，１０−テトラキス（カルボキシメチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−２−イル）メチル）フェニル）アミノ）−１−チオキソ−２，９，１２，１８，２０−ペンタアザトリコサン−１７，２１，２３−トリカルボン酸（ＭＩＰ−１５３０）の合成

［ＭＳ（ＥＳＩ）］：（Ｍ＋Ｈ）⁺＝１１３２。
［実施例９］
（１０Ｓ，１７Ｓ，２１Ｓ）−１０−ベンジル−８，１１，１９−トリオキソ−１−（（４−（（１，４，７，１０−テトラキス（カルボキシメチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−２−イル）メチル）フェニル）アミノ）−１−チオキソ−２，９，１２，１８，２０−ペンタアザトリコサン−１７，２１，２３−トリカルボキシレートＬｕ錯体（Ｌｕ−ＭＩＰ−１５３０）の合成

［ＭＳ（ＥＳＩ）］：（Ｍ＋Ｈ）⁺＝１３０３（Ｍ＋Ｈ）⁺。
［実施例１０］
（３Ｓ，７Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１４−ベンジル−５，１３，１６−トリオキソ−１７−（６−（３−（４−（（（Ｓ）−１，４，７，１０−テトラキス（カルボキシメチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−２−イル）メチル）フェニル）チオウレイド）ヘキサンアミド）−４，６，１２，１５−テトラアザノナデカン−１，３，７，１９−テトラカルボン酸（ＭＩＰ−１５３１）の合成

［ＭＳ（ＥＳＩ）］：（Ｍ＋Ｈ）⁺＝１２６１。
［実施例１１］
（３Ｓ，７Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１４−ベンジル−５，１３，１６−トリオキソ−１７−（６−（３−（４−（（（Ｓ）−１，４，７，１０−テトラキス（カルボキシメチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−２−イル）メチル）フェニル）チオウレイド）ヘキサンアミド）−４，６，１２，１５−テトラアザノナデカン−１，３，７，１９−テトラカルボキシレートＬｕ錯体（Ｌｕ−ＭＩＰ−１５３１）の合成

［ＭＳ（ＥＳＩ）］：（Ｍ＋Ｈ）⁺＝１４３２。
［実施例１２］
（１０Ｓ，１７Ｓ，２１Ｓ）−１０−（４−フルオロベンジル）−８，１１，１９−トリオキソ−１−（（４−（（１，４，７，１０−テトラキス（カルボキシメチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−２−イル）メチル）フェニル）アミノ）−１−チオキソ−２，９，１２，１８，２０−ペンタアザトリコサン−１７，２１，２３−トリカルボン酸（ＭＩＰ−１５４６）の合成は、前記スキーム６に示した通りに行った。

［ＭＳ（ＥＳＩ）］：（Ｍ＋Ｈ）⁺＝１１５０。
［実施例１３］
（１０Ｓ，１７Ｓ，２１Ｓ）−１０−（４−フルオロベンジル）−８，１１，１９−トリオキソ−１−（（４−（（１，４，７，１０−テトラキス（カルボキシメチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−２−イル）メチル）フェニル）アミノ）−１−チオキソ−２，９，１２，１８，２０−ペンタアザトリコサン−１７，２１，２３−トリカルボキシレートＬｕ錯体（Ｌｕ−ＭＩＰ−１５４６）の合成は、前記スキーム６に示した通りに行った。

［ＭＳ（ＥＳＩ）］：（Ｍ＋Ｈ）⁺＝１３２１。
［実施例１４］
（１０Ｓ，１７Ｓ，２１Ｓ）−１０−（ナフタレン−２−イルメチル）−８，１１，１９−トリオキソ−１−（（４−（（１，４，７，１０−テトラキス（カルボキシメチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−２−イル）メチル）フェニル）アミノ）−１−チオキソ−２，９，１２，１８，２０−ペンタアザトリコサン−１７，２１，２３−トリカルボン酸（ＭＩＰ−１５４５）の合成

［ＭＳ（ＥＳＩ）］：（Ｍ＋Ｈ）⁺＝１１８２。
［実施例１５］
（１０Ｓ，１７Ｓ，２１Ｓ）−１０−（ナフタレン−２−イルメチル）−８，１１，１９−トリオキソ−１−（（４−（（１，４，７，１０−テトラキス（カルボキシメチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−２−イル）メチル）フェニル）アミノ）−１−チオキソ−２，９，１２，１８，２０−ペンタアザトリコサン−１７，２１，２３−トリカルボキシレートＬｕ錯体（Ｌｕ−ＭＩＰ−１５４５）の合成

［ＭＳ（ＥＳＩ）］：（Ｍ＋Ｈ）⁺＝１３５２。
［実施例１６］
（１０Ｓ，１３Ｓ．２０Ｓ，２４Ｓ）−１３−（２−カルボキシエチル）−１０−（４−フルオロベンジル）−８，１１，１４，２２−テトラオキソ−１−（（４−（（１，４，７，１０−テトラキス（カルボキシメチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−２−イル）メチル）フェニル）アミノ）−１−チオキソ−２，９，１２，１５，２１，２３−ヘキサアザヘキサコサン−２０，２４，２６−トリカルボン酸（ＭＩＰ−１５５０）の合成は、前記スキーム７に示した通りに行った。

［ＭＳ（ＥＳＩ）］：（Ｍ＋Ｈ）⁺＝１２７９。
［実施例１７］
（１０Ｓ，１３Ｓ．２０Ｓ，２４Ｓ）−１３−（２−カルボキシエチル）−１０−（４−フルオロベンジル）−８，１１，１４，２２−テトラオキソ−１−（（４−（（１，４，７，１０−テトラキス（カルボキシメチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−２−イル）メチル）フェニル）アミノ）−１−チオキソ−２，９，１２，１５，２１，２３−ヘキサアザヘキサコサン−２０，２４，２６−トリカルボキシレートＬｕ錯体（Ｌｕ−ＭＩＰ−１５５０）の合成は、前記スキーム７に示した通りに行った。

［ＭＳ（ＥＳＩ）］：（Ｍ＋Ｈ）⁺＝１４５０。
［実施例１８］
（１１Ｓ，１６Ｓ，２０Ｓ）−１１−（２−カルボキシエチル）−１０，１３，１８−トリオキソ−１−（（４−（（１，４，７，１０−テトラキス（カルボキシメチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−２−イル）メチル）フェニル）アミノ）−１−チオキソ−２，９，１２，１７，１９−ペンタアザドコサン−１６，２０，２２−トリカルボン酸（ＭＩＰ−１５１９）の合成

［ＭＳ（ＥＳＩ）］：（Ｍ＋Ｈ）⁺＝１１００。
［実施例１９］
（１１Ｓ，１６Ｓ，２０Ｓ）−１１−（２−カルボキシエチル）−１０，１３，１８−トリオキソ−１−（（４−（（１，４，７，１０−テトラキス（カルボキシメチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−２−イル）メチル）フェニル）アミノ）−１−チオキソ−２，９，１２，１７，１９−ペンタアザドコサン−１６，２０，２２−トリカルボキシレートＬｕ錯体（Ｌｕ−ＭＩＰ−１５１９）の合成

［ＭＳ（ＥＳＩ）］：（Ｍ＋Ｈ）⁺＝１２７１。
［実施例２０］
（１３Ｓ，１７Ｓ）−１０，１５−ジオキソ−１−（（４−（（１，４，７，１０−テトラキス（カルボキシメチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−２−イル）メチル）フェニル）アミノ）−１−チオキソ−２，９，１４，１６−テトラアザノナデカン−１３，１７，１９−トリカルボン酸（ＭＩＰ−１５２６）の合成

［ＭＳ（ＥＳＩ）］：（Ｍ＋Ｈ）⁺＝９７０。
［実施例２１］
（１３Ｓ，１７Ｓ）−１０，１５−ジオキソ−１−（（４−（（１，４，７，１０−テトラキス（カルボキシメチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−２−イル）メチル）フェニル）アミノ）−１−チオキソ−２，９，１４，１６−テトラアザノナデカン−１３，１７，１９−トリカルボキシレートＬｕ錯体（Ｌｕ−ＭＩＰ−１５２６）の合成

［ＭＳ（ＥＳＩ）］：（Ｍ＋Ｈ）⁺＝１１４２。
［実施例２２］
（１１Ｓ，１６Ｓ，２０Ｓ）−１１−ベンジル−１０，１３，１８−トリオキソ−１−（（４−（（１，４，７，１０−テトラキス（カルボキシメチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−２−イル）メチル）フェニル）アミノ）−１−チオキソ−２，９，１２，１７，１９−ペンタアザドコサン−１６，２０，２２−トリカルボン酸（ＭＩＰ−１５４８）の合成

［ＭＳ（ＥＳＩ）］：（Ｍ＋Ｈ）⁺＝１１１８。
［実施例２３］
（１１Ｓ，１６Ｓ，２０Ｓ）−１１−ベンジル−１０，１３，１８−トリオキソ−１−（（４−（（１，４，７，１０−テトラキス（カルボキシメチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−２−イル）メチル）フェニル）アミノ）−１−チオキソ−２，９，１２，１７，１９−ペンタアザドコサン−１６，２０，２２−トリカルボキシレートＬｕ錯体（Ｌｕ−ＭＩＰ−１５４８）の合成

［ＭＳ（ＥＳＩ）］：（Ｍ＋Ｈ）⁺＝１２８９。

前記合成プロトコルを用いて、キレート剤が次のものから選択される部位である式Ｉ及び式ＩＩの化合物を合成することができる。

こうして得られた式Ｉ又は式ＩＩの化合物を次いで適切な放射性核種と錯体化して、画像診断に好適でしかも細胞増殖性疾患を処置するための治療薬として使用するのにも好適な放射性医薬品を得てもよい。前記キレート剤基を有する代表的な化合物としては次のものが挙げられるが、これらに限定されない。

［均等物］
特定の実施形態について例示しかつ説明してきたが、当該技術分野における通常の知識によれば、以下の請求項で定義するような広義の態様の技術から逸脱することなく変更及び修正が可能であると解されるべきである。

本開示は、本出願に記載の特定の実施形態の観点から限定されるものではない。当業者には明白なように、その趣旨及び範囲を逸脱することなく多くの修正及び変更が可能である。本明細書に列挙されたものに加えて、本開示の範疇に含まれる機能的に同等の方法及び組成物も前述の説明から当業者には明白であろう。このような修正及び変更は、添付の請求項の範疇に含まれるものとする。本開示は、添付の請求項に権利があるあらゆる均等物範囲に加えて、添付の請求項の条項によってのみ限定されるものである。本開示は、特定の方法、試薬、化合物、組成物又は生体系に限定されるものではなく、それらも当然変更できるものと解されるべきである。また、本明細書で使用する専門用語は、特定の実施形態のみを説明することを目的としており、これらに限定されるものではないと解されるべきである。

その上、本開示の特徴又は態様がマーカッシュグループについて説明している場合、当業者には、本開示がそれによってマーカアッシュグループの各構成要素又は構成要素のサブグループについて説明していることも分かるであろう。

当業者には分かるように、ありとあらゆる目的のために、特に記述説明を提示するという点で、本明細書に開示された全範囲は、ありとあらゆる考えられる部分範囲及びその部分範囲の組み合わせも網羅する。列挙した範囲はいずれも、少なくとも等分、３等分、４等分、５等分、１０等分などに分割された範囲を十分に説明しておりかつ分割可能であるものと容易にみなすことができる。非限定例として、本明細書に述べた範囲はそれぞれ、下部三分の一、中央の三分の一そして上部三分の一などに容易に分割され得る。当業者にも分かるように、「最大で」、「少なくとも」、「を上回る」、「未満」などのような言葉はいずれも、記載した数を包含し、しかも上述のように部分範囲に実質上分割可能な範囲を意味する。最後に、当業者には分かるように、ある範囲には、その範囲に挙げた最初の数と最後の数を包含する各要素がそれぞれ包含される。

本明細書中で参照された刊行物、特許出願、登録特許及び他の書類はいずれも、刊行物、特許出願、登録特許又は他の書類の全体がそれぞれ参照として組み込まれるように明確にかつ独立して表示されているかのように本明細書に参照として組み込まれる。参照として組み込まれた原文に含まれる定義は、本開示における定義と矛盾する範囲を排除する。

他の実施形態は以下の請求項に記述されている。

Claims (40)

1. 式ＩＩで表される化合物であって、
   

   

   前記式において、Ｘ及びＹはそれぞれ独立して、（ＣＨＲ¹）_m又はＣ（Ｏ）であり、
   Ｗは、Ｈ、＝Ｏ、−（ＣＨＲ¹）_m−（ＣＨ₂）_p−、又は−（ＣＨ₂）_p−Ｕであり、
   

   

   は、二重結合があるという選択肢を表し、
   Ｌは、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ₁−Ｃ₁₀）アルキレン、−［Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ（Ｚ）_d）−ＮＨ］_jＮＲ²Ｒ³、−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨＲ¹）−（ＣＨ₂）_p−Ｕ−、−（Ｃ₅−Ｃ₁₄）アリール−（Ｃ₁−Ｃ₁₀）アルキレン、Ｒ⁷−ベンジル、−（Ｃ₅−Ｃ₁₄）ヘテロアリール−（Ｃ₁−Ｃ₁₀）アルキレン、−Ｃ（Ｏ）−［（ＣＨ₂）_p−Ｖ］_n−（ＣＨ₂）_q−Ｃ（Ｏ）−Ｕ、［Ｃ（Ｏ）−ＣＨ（Ｚ）_d−ＮＨ］_t−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨＲ¹）_m−（ＣＨ₂）_p−［Ｕ］_r、−Ｃ（Ｓ）−ＮＨ−ベンジレン、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ベンジレン、−［Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ（Ｚ）_d）−ＮＨ］_s−ベンジレン−、又は−（Ｃ₁−Ｃ₁₀）アルキレン−ＮＲ⁴Ｒ⁵であり、
   Ｔは、Ｈ、−（Ｃ₁−Ｃ₁₀）アルキレン、ＲＣ（Ｏ）−（Ｃ₁−Ｃ₁₀）アルキレン、ＮＲ²Ｒ³−（Ｃ₁−Ｃ₁₀）アルキレン、−（Ｃ₅−Ｃ₁₄）ヘテロアリール−（Ｃ₁−Ｃ₁₀）アルキレン、−（Ｃ₅−Ｃ₁₄）アリール−（Ｃ₁−Ｃ₁₀）アルキレン及びＲ⁶−（Ｃ₅−Ｃ₁₄）ヘテロアリーレン−（Ｃ₁−Ｃ₁₀）アルキレンからなる群から選択され、
   Ｕは、−ＯＲ、−ＣＯＲ、−（Ｃ₅−Ｃ₁₄）アリーレン及びＮＲ⁴Ｒ⁵からなる群から選択され、
   Ｖは、−ＮＨ−、−ＮＲ²−及び−ＮＲ²Ｒ³からなる群から選択され、
   Ｚは、−（ＣＨ₂）_p−ＣＯＯＨ、−（ＣＨ₂）_p−（Ｃ₅−Ｃ₁₄）アリール、又は−（ＣＨ₂）_p−ＮＲ²Ｒ³であり、
   Ｒ、Ｒ^a及びＲ^bはそれぞれ独立して、−Ｈ、ＯＨ、−（Ｃ₁−Ｃ₁₀）アルキル、−Ｏ（Ｃ₁−Ｃ₁₀）アルキル、−ＮＨＲ²又は−ＮＲ²Ｒ³であり、
   Ｒ¹及びＲ”’はそれぞれ独立して、−Ｈ、−ＮＨ₂、又は−（ＣＨ₂）_p−Ｕであり、
   Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴ 及びＲ⁶はそれぞれ独立して、Ｈ、結合、（Ｃ₁−Ｃ₁₀）アルキレン、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｓ）、−Ｃ（Ｓ）−ＮＨ−ベンジル−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ベンジル−、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ₁−Ｃ₁₀）アルキレン、−（ＣＨ₂）_v−ＮＲ⁴、−（ＣＨ₂）_p−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ²）_p−、−（ＣＨ₂−ＣＨ₂）_t−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ₂）_p−、−（ＣＨ₂）_p−ＣＯＲ、−（ＣＨ₂）_p−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−Ｃ［（ＣＨ₂）_p−ＣＯＲ］₃、−Ｃ［（ＣＨ₂）_p−ＣＯＲ］₃、又は−（ＣＨ₂）_p−（Ｃ₅−Ｃ₁₄）ヘテロアリールであり、
   Ｒ⁷は、−Ｏ（ＣＨ₂）_p−（Ｃ₅−Ｃ₁₄）ヘテロアリール−（ＣＨ₂）_p−Ｕであり、
   Ｄは、
   

   

   であり、
   ｄ、ｊ、ｋ、ｍ、ｎ、ｐ、ｑ、ｒ、ｓ、ｔ及びｖは、それぞれ独立して、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９又は１０であり、
   任意のアリール、アリールアルキレン、ベンジル、ヘテロアリール、又はシクロアルキルは、−（Ｃ₁−Ｃ₁₀）アルキル、ハロゲン、−（Ｃ₁−Ｃ₁₀）ハロアルキル、−（Ｃ₁−Ｃ₁₀）アミノアルキル、−（Ｃ₁−Ｃ₁₀）ヒドロキシアルキル、−（ＣＨ₂）_p-Ｃ（Ｏ）−Ｕ及び−（Ｃ₃−Ｃ₈）シクロアルキルからなる群から選択される１個、２個又は３個の置換基で選択的に置換され、
   ただし、Ｗが−（ＣＨ₂）₅−又は−ＣＨ（ＮＨ₂）−（ＣＨ₂）₄−の場合、ＬはＣ（Ｏ）ＣＨ₂−ではないことを前提とする、化合物。
2. 次のものである、請求項１に記載の化合物。
   

   

   
3. 放射性核種と、請求項１に記載の化合物と、を含む金属錯体。
4. 前記放射性核種が、¹¹¹Ｉｎ、⁹⁰Ｙ、⁶⁸Ｇａ、⁶⁴Ｃｕ、¹⁵³Ｇｄ、¹⁵⁵Ｇｄ、¹⁵⁷Ｇｄ、Ｆｅ又は¹⁷⁷Ｌｕである、請求項３に記載の金属錯体。
5. 前記化合物が次のもの、
   

   

   

   又はその薬学的に許容可能な塩であり、Ｍが、¹¹¹Ｉｎ、⁹⁰Ｙ、⁶⁸Ｇａ、⁶⁴Ｃｕ又は¹⁷⁷Ｌｕである、請求項３に記載の化合物。
6. 式Ｉで表される化合物であって、
   

   

   前記式において、Ｘ及びＹはそれぞれ独立して、（ＣＨＲ¹）_m又はＣ（Ｏ）であり、
   Ｗは、Ｈ又は−（ＣＨ₂）_p−Ｕであり、
   Ｌは、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ₁−Ｃ₁₀）アルキレン、−［Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ（Ｚ）_d）−ＮＨ］_jＮＲ²Ｒ³、−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨＲ¹）−（ＣＨ₂）_p−Ｕ−、−（Ｃ₅−Ｃ₁₄）アリール−（Ｃ₁−Ｃ₁₀）アルキレン、Ｒ⁶Ｏ−ベンジレン、−（Ｃ₅−Ｃ₁₄）ヘテロアリール−（Ｃ₁−Ｃ₁₀）アルキレン、−Ｃ（Ｏ）−［（ＣＨ₂）_p−Ｖ］_n−（ＣＨ₂）_q−Ｃ（Ｏ）−Ｕ又は［Ｃ（Ｏ）−ＣＨ（Ｚ）_d−ＮＨ］_t−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨＲ¹）_m−（ＣＨ₂）_p−Ｕであり、
   Ｔは、Ｈ、−（Ｃ₁−Ｃ₁₀）アルキレン、ＲＣ（Ｏ）−（Ｃ₁−Ｃ₁₀）アルキレン、ＮＲ²Ｒ³−（Ｃ₁−Ｃ₁₀）アルキレン、−（Ｃ₅−Ｃ₁₄）ヘテロアリール、−（Ｃ₁−Ｃ₁₀）アルキレン又は−（Ｃ₅−Ｃ₁₄）アリール−（Ｃ₁−Ｃ₁₀）アルキレンからなる群から選択され、
   Ｕは、−ＯＲ、−ＣＯＲ及び−ＮＲ⁴Ｒ⁵からなる群から選択され、
   Ｖは、−ＮＨ−、−ＮＲ²−及び−ＮＲ²Ｒ³からなる群から選択され、
   Ｚは、−（ＣＨ₂）_p−ＣＯＯＨ又は−（ＣＨ₂）_p−ＮＲ²Ｒ³であり、
   Ｒ、Ｒ^a及びＲ^bはそれぞれ独立して、−Ｈ、ＯＨ、−（Ｃ₁−Ｃ₁₀）アルキル、−Ｏ（Ｃ₁−Ｃ₁₀）アルキル又は−ＮＨＲ²であり、
   Ｒ¹及びＲ”’はそれぞれ独立して、−Ｈ又は−ＮＨ₂であり、
   Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴ 及びＲ⁵はそれぞれ独立して、Ｈ、結合、（Ｃ₁−Ｃ₁₀）アルキレン、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｓ）、−Ｃ（Ｓ）−ＮＨ−ベンジル−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ベンジル−、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ₁−Ｃ₁₀）アルキレン、−（ＣＨ₂）_p−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ₂）_p−、−（ＣＨ₂−ＣＨ₂）_t−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ₂）_p−、−（ＣＨ₂）_p−ＣＯＲ、−（ＣＨ₂）_p−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−Ｃ［（ＣＨ₂）_p−ＣＯＲ］₃、−Ｃ［（ＣＨ₂）_p−ＣＯＲ］₃、又は−（ＣＨ₂）_p−（Ｃ₅−Ｃ₁₄）ヘテロアリールであり、
   Ｒ⁶は、−Ｏ（ＣＨ₂）_p−（Ｃ₅−Ｃ₁₄）ヘテロアリール−（ＣＨ₂）_p−Ｕであり、
   Ｄは、
   

   

   であり、
   ｄ、ｊ、ｋ、ｍ、ｎ、ｐ及びｔは、それぞれ独立して、０、１、２、３、４、５又は６であり、
   任意のアリール、ヘテロアリール又はシクロアルキルは、−（Ｃ₁−Ｃ₁₀）アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₁₀）ハロアルキル、−（Ｃ₁−Ｃ₁₀）アミノアルキル、−（Ｃ₁−Ｃ₁₀）ヒドロキシアルキル、−（ＣＨ₂）_p-Ｃ（Ｏ）−Ｕ及び−（Ｃ₃−Ｃ₈）シクロアルキルからなる群から選択される１個、２個又は３個の置換基で選択的に置換され、
   ただし、Ｗが−（ＣＨ₂）₅−又は−ＣＨ（ＮＨ₂）−（ＣＨ₂）₄−の場合、ＬはＣ（Ｏ）ＣＨ₂−ではないことを前提とする、化合物。
7. Ｘが（ＣＨＲ¹）_mであり、ＹがＣ（Ｏ）であり、Ｗが水素であり、そしてｋが５である、請求項６に記載の化合物。
8. Ｌが−Ｃ（Ｏ）ＣＨ₂−であり、そしてＴが水素である、請求項６に記載の化合物。
9. Ｒ¹が水素であり、そしてｍが２である、請求項６に記載の化合物。
10. Ｌが−Ｃ（Ｏ）−［（ＣＨ₂）_p−Ｖ］_n−（ＣＨ₂）_q−Ｃ（Ｏ）−Ｕ又は−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ₁−Ｃ₁₀）アルキレンである、請求項６に記載の化合物。
11. Ｌが−Ｃ（Ｏ）メチレンである、請求項１０に記載の化合物。
12. Ｌが−Ｃ（Ｏ）−［（ＣＨ₂）_p−Ｖ］_n−（ＣＨ₂）_q−Ｃ（Ｏ）−Ｕであり、そしてＴが水素である、請求項１０に記載の化合物。
13. ＶがＮＲ²であり、ｎが２であり、そしてｑが１である、請求項１２に記載の化合物。
14. ＵがＮＲ²Ｒ³である、請求項１２に記載の化合物。
15. Ｒ²が水素であり、そしてＲ³が−（ＣＨ₂）₂−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ₂）−である、請求項１４に記載の化合物。
16. ＬがＯＲ⁶−ベンジレンであり、そしてＴが−（Ｃ₅−Ｃ₁₄）ヘテロアリール−（Ｃ₁−Ｃ₁₀）アルキレンである、請求項６に記載の化合物。
17. ヘテロアリールがイミダゾールであって、−（Ｃ₁−Ｃ₁₀）アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｕで更に置換されている、請求項１６に記載の化合物。
18. Ｔが、
    

    

    からなる群から選択される、請求項１６に記載の化合物。
19. Ｔが
    

    

    である、請求項６に記載の化合物。
20. Ｒ”’がそれぞれ独立して
    

    

    である、請求項１９に記載の化合物。
21. Ｗが−（ＣＨ₂）−ＣＯＯＨであり、ｋが１であり、Ｌが−［Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ（Ｚ）_d）−ＮＨ］_j−ＮＲ²Ｒ³であり、そしてＴが水素である、請求項９に記載の化合物。
22. Ｒ²が水素であり、Ｒ³がＣ（Ｏ）ＣＨ₂−であり、そしてｊが４である、請求項２１に記載の化合物。
23. Ｗ及びＴが水素であり、ｋが５であり、そしてＬが［Ｃ（Ｏ）−ＣＨ（Ｚ）_d−ＮＨ］_t−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨＲ¹）_m−（ＣＨ₂）_p−Ｕである、請求項９に記載の化合物。
24. Ｚが−（ＣＨ₂）₄−ＮＲ²Ｒ³であり、そしてＵが−ＮＲ⁴Ｒ⁵である、請求項２３に記載の化合物。
25. ｍ及びｔが１であり、ｐが４であり、そしてＲ¹が−ＮＨ₂である、請求項２３に記載の化合物。
26. Ｒ⁴が水素であり、そしてＲ⁵がＣ（Ｏ）メチレンである、請求項２４に記載の化合物。
27. Ｒ²及びＲ³がそれぞれ独立して−（ＣＨ₂）_p−（Ｃ₅−Ｃ₁₄）ヘテロアリールである、請求項２４に記載の化合物。
28. ｐが１であり、そしてヘテロアリールがイミダゾールであって、−（Ｃ₁−Ｃ₁₀）アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｕで更に置換されている、請求項２３に記載の化合物。
29. 次のもの、
    

    

    

    又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物若しくはエステルである、請求項６に記載の化合物。
30. 放射性核種と、請求項６に記載の化合物と、を含む、金属錯体。
31. 前記放射性核種が、¹¹¹Ｉｎ、⁹⁰Ｙ、⁶⁸Ｇａ、⁶⁴Ｃｕ、¹⁵³Ｇｄ、¹⁵⁵Ｇｄ、¹⁵⁷Ｇｄ、Ｆｅ又は¹⁷⁷Ｌｕからなる群から選択される、請求項３０に記載の金属錯体。
32. 次のもの、
    

    

    

    

    又はその薬学的に許容可能な塩若しくは溶媒和物であり、Ｍが、¹¹¹Ｉｎ、⁹⁰Ｙ、⁸Ｇａ、⁶⁴Ｃｕ、又は¹⁷⁷Ｌｕである、請求項３０に記載の錯体。
33. 請求項６に記載の化合物若しくは請求項２８に記載の金属錯体又はそれらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物若しくはエステルと、薬学的に許容可能なキャリアと、を含む、医薬組成物。
34. 請求項３０に記載の金属錯体又はその薬学的に許容可能な塩若しくは溶媒和物の有効な量を患者に投与する工程と、患者の１つ以上の領域のＸ線画像を記録する工程と、を含む、患者の１つ以上の領域のＸ線画像を得る方法。
35. 前立腺特異的膜抗原（ＰＳＭＡ）を発現させる１個以上の組織のＸ線画像を得る方法であって、前記方法が、
    （ａ）ＰＳＭＡを発現させる前記の１個以上の組織を、放射性核種と請求項６の化合物又はその薬学的に許容可能な塩若しくは溶媒和物とを含む金属錯体に接触させる工程と、
    （ｂ）前記の１個以上の組織のＸ線画像を記録する工程と、を含む方法。
36. 前記の１個以上の組織が、前立腺組織、脾臓組織及び腎組織から選択される、請求項３５に記載の方法。
37. 患者の１つ以上の領域のＸ線画像を得る方法であって、前記方法が、
    ＰＳＭＡに対する親和性を有し、かつＧＵＬ又はＧＵＧ部位を含む第１末端基と、放射性核種と錯体を形成する
    

    

    からなる群から選択されるキレート剤を含む第２末端基と、前記第１末端基を前記第２末端基と接続するリンカーと、を含む化合物を患者に投与する工程と、
    前記患者の１つ以上の領域のＸ線画像を記録する工程と、
    を含み、前記リンカーが、式−ＣＯ₂Ｊでそれぞれ表される少なくとも２個のカルボキシル部位を含み、前記式において、Ｊはそれぞれ同一又は異なっていてよく、しかもそれぞれ独立して、Ｈ、低級アルキル及び薬学的に許容可能な有機塩又は無機塩から選択される、方法。
38. 前記リンカーは少なくとも３個のカルボキシル部位を含む、請求項３７に記載の方法。
39. 前記リンカーは少なくとも４個のカルボキシル部位を含む、請求項３７に記載の方法。
40. 前記リンカーは少なくとも５個のカルボキシル部位を含む、請求項３７に記載の方法。

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