CN113710286A

CN113710286A - 具有改善的组织特异性的前列腺特异性膜抗原(psma)配体

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Publication number: CN113710286A
Application number: CN202080028817.3A
Authority: CN
Inventors: 马提亚斯·埃德尔; 安-克里斯廷·巴兰斯基; 迈克尔·艾森胡特; 乌维·哈伯肯
Original assignee: Deutsches Krebsforschungszentrum DKFZ; Universitaet Heidelberg
Current assignee: Deutsches Krebsforschungszentrum DKFZ; Universitaet Heidelberg
Priority date: 2019-02-14
Filing date: 2020-02-14
Publication date: 2021-11-26
Also published as: US20220118121A1; WO2020165420A1; EP3923998A1; JP2022520799A

Abstract

本发明涉及式(1)的化合物，和包含所述化合物和放射性核素的络合物，以及相应的药物组合物，所述化合物具有以下结构，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R¹是H或‑CH₃、优选H，其中R²、R³和R⁴彼此独立地选自‑CO₂H、‑SO₂H、‑SO₃H、‑OSO₃H、‑PO₂H、‑PO₃H和‑OPO₃H₂，Q¹选自烷基芳基、芳基烷基、芳基、烷基杂芳基、杂芳基烷基和杂芳基，Q²选自芳基、烷基芳基、芳基烷基、环烷基、杂环烷基、杂芳基、杂芳基烷基和烷基杂芳基，A是衍生自选自以下螯合剂的螯合剂残基：1,4,7,10‑四氮杂环十二烷‑N,N’,N”,N”’‑四乙酸(＝DOTA)、N,N”‑双[2‑羟基‑5‑(羧乙基)苄基]乙二胺‑N,N"‑二乙酸、1,4,7‑三氮杂环壬烷‑1,4,7‑三乙酸(＝NOTA)、2‑(4,7‑双(羧甲基)‑1,4,7‑三氮杂环壬烷‑1‑基)戊二酸(NODAGA)、2‑(4,7,10‑三(羧甲基)‑1,4,7,10‑四氮杂环十二烷‑1‑基)戊二酸(DOTAGA)、1,4,7‑三氮杂环壬烷次膦酸(TRAP)、1,4,7‑三氮杂环壬烷次膦酸(TRAP)、1,4,7‑三氮杂环壬烷‑1‑[甲基(2‑羧乙基)次膦酸]‑4,7‑双[甲基(2‑羟基甲基)次膦酸](NOPO)、3,6,9,15‑四氮杂双环[9.3.1.]十五烷‑1(15),11,13‑三烯‑3,6,9‑三乙酸(＝PCTA)、N’‑{5‑[乙酰基(羟基)氨基]戊基}‑N‑[5‑({4‑[(5‑氨基戊基)(羟基)氨基]‑4‑氧代丁酰基}氨基)戊基]‑N‑羟基琥珀酰胺(DFO)、二亚乙基三胺五乙酸(DTPA)、反式环己基‑二亚乙基三胺五乙酸(CHX‑DTPA)、1‑氧杂‑4,7,10‑三氮杂环十二烷‑4,7,10‑三乙酸(oxo‑Do3A)、对异硫氰基苄基‑DTPA(SCN‑Bz‑DTPA)、1‑(对异硫氰基苄基)‑3‑甲基‑DTPA(1 B3M)、2‑(对异硫氰基苄基)‑4‑甲基‑DTPA(1 M3B)和1‑(2)‑甲基‑4‑异氰酸基苄基‑DTPA(MX‑DTPA)，X¹、X²、Y¹、Y²、Z¹和Z²彼此独立地是带电荷的氨基酸，q是0至3的整数，n、m和p彼此独立地是0至9的整数，n1、n2、m1、m2、p1、p2彼此独立地是0至3的整数，并且其中n1+n2>0，m1+m2>0，和p1+p2>0，并且其中n+m+p>0。此外，本发明涉及用于治疗、改善或预防表达PSMA的癌症、特别是前列腺癌和/或其转移的化合物、络合物和药物组合物

Description

具有改善的组织特异性的前列腺特异性膜抗原(PSMA)配体

技术领域

本发明一般地涉及放射性药物领域及其在核医学中作为示踪剂、显像剂以及用于治疗表达PSMA的癌症、特别是前列腺癌及其转移的各种疾病状态中的用途。

背景技术

前列腺癌(PCa)是美国和欧洲人群中的主要癌症。西半球至少有100至200万男性患有前列腺癌，据估计，这种疾病将在55至85岁的男性中发生六分之一。每年美国有超过300000例新确诊的前列腺癌病例。该疾病的死亡率仅次于肺癌。目前，具有高分辨率解剖结构的成像方法，例如计算机断层扫描(CT)、磁共振(MR)成像和超声在前列腺癌的临床成像中占主导地位。目前，全球估计每年有20亿美元用于手术、放射、药物治疗和微创治疗。然而，目前没有针对复发性、转移性、雄激素非依赖性前列腺癌的有效疗法。

目前临床上正在研究各种实验性低分子量PCa显像剂，包括放射性标记的胆碱类似物[¹⁸F]氟二氢睾酮([¹⁸F]FDHT)、抗1-氨基-3-[¹⁸F]氟环丁基-1-羧酸(抗[¹⁸F]F-FACBC、[¹¹C]乙酸盐和1-(2-脱氧-2-[¹⁸F]氟-L-阿拉伯呋喃糖基)-5-甲基脲嘧啶(-[¹⁸F]FMAU)(Scher,B等人,Eur J Nucl Med Mol Imaging 2007,34,45-53；Rinnab,L等人,BJU Int2007,100,786,793；Reske,S.N.等人,J Nucl Med 2006,47,1249-1254；Zophel,K.；Kotzerke,J.Eur J Nucl Med Mol Imaging 2004,31,756-759；Vees,H.等人,BJU Int2007,99,1415-1420；Larson,S.M.等人,J Nucl Med 2004,45,366-373；Schuster,D.M.等人,J Nucl Med 2007,48,56-63；Tehrani,O.S.等人,J Nucl Med 2007,48,1436-1441)。每种都通过不同的机制起作用，并且具有某些优点，例如尿中[¹¹C]胆碱的排泄量低，以及具有某些缺点，例如正电子发射放射性核素的物理半衰期短。

众所周知，肿瘤可表达与其恶性表型相关的独特蛋白质，或者可比正常细胞过表达更多数量的正常成分的蛋白质。肿瘤细胞表面不同蛋白质的表达提供了通过探测肿瘤的表型特征和生化组成与活性来诊断与表征疾病的机会。选择性结合特定肿瘤细胞表面蛋白的放射性分子为在非侵入性条件下成像和治疗肿瘤提供了有吸引力的途径。有前景的新系列低分子量显像剂靶向前列腺特异性膜抗原(PSMA)(Mease R.C.等人,Clin CancerRes.2008,14,3036-3043；Foss,C.A.等人,Clin Cancer Res 2005,11,4022-4028；Pomper,M.G.等人,Mol Imaging 2002,1,96-101；Zhou,J.等人,Nat Rev Drug Discov 2005,4,015-1026；WO 2013/022797)。

PSMA是跨膜、含750个氨基酸的II型糖蛋白，在PCa表面上有丰富并且受限的表达，特别是在不依赖雄性激素的晚期和转移性疾病中(Schulke,N.等人,Proc Natl Acad SciUSA 2003,100,12590-12595)。后者很重要，因为随着时间的推移几乎所有的PCa都变得不依赖于雄激素。PSMA具有治疗有前景的目标的标准(Schulke,N.等人,Proc.Natl.Acad.Sci.U S A 2003,100,12590-12595)。PSMA基因位于11号染色体的短臂上，同时作为叶酸水解酶和神经肽酶发挥作用。它具有相当于谷氨酸羧肽酶II(GCPII)(其称为“大脑PSMA”)的神经肽酶功能，并且可通过将V-乙酰天冬氨酰谷氨酸(NAAG)裂解为N-乙酰天冬氨酸(NAA)和谷氨酸来调节谷氨酸能传递(Nan,F.等人,J Med Chem 2000,43,772-774)。每个癌细胞有最多10⁶个PSMA分子，这进一步表明它是使用基于放射性核素的技术进行成像和治疗的理想靶点(Tasch,J.等人,Crit Rev Immunol 2001,21,249-261)。

抗PSMA单克隆抗体(mAb)7E11的放射免疫偶联物(称为

扫描)目前正用于诊断前列腺癌的转移和复发。然而，该试剂倾向于产生难以解释的图像(Lange,P.H.PROSTASCINT scan for staging prostate cancer.Urology 2001,57,402-406；Haseman,M.K.等人,Cancer Biother Radiopharm 2000,15,131-140；Rosenthal,S.A.等人,Tech Urol 2001,7,27-37)。最近，已开发出与PSMA细胞外结构域结合的单克隆抗体，其已被放射性标记并且显示在动物的PSMA阳性前列腺肿瘤模型中积累。然而，单克隆抗体在实体瘤中的低渗透性限制使用单克隆抗体的诊断和肿瘤检测。

用放射性药物选择性靶向癌细胞，无论是用于成像还是治疗目的都具有挑战性。已知多种放射性核素可用于放射成像或癌症放射治疗，包括¹¹¹In、⁹⁰Y、⁶⁸Ga、¹⁷⁷Lu、^99mTc、¹²³I和¹³¹I。最近已表明，一些含有谷氨酸-脲-谷氨酸(GUG)或谷氨酸-脲-赖氨酸(GUL)识别元件的化合物与放射性核素-配体偶联物相连，对PSMA表现出高亲和力。

在WO 2015/055318中，描述了具有改善的肿瘤靶向性能和药代动力学的新型显像剂。这些化合物包含与癌细胞的细胞膜特异性结合的基序，其中所述基序包括前列腺特异性膜抗原(PSMA)，即上述谷氨酸-脲-赖氨酸基序。WO2015/055318中描述的优选分子还包含通过酰胺键与作为螯合剂的DOTA的羧酸基团结合的接头。这些化合物中的一些已被证明是用于特异性靶向前列腺肿瘤的有希望的药剂。这些化合物用¹⁷⁷Lu(用于治疗目的)或⁶⁸Ga(用于诊断目的)标记，并且允许可视化和靶向前列腺癌以用于放射治疗目的。

然而，在放射性标记的PSMA抑制剂的治疗应用中，具有生理学PSMA表达的器官证明是剂量限制性的，从而使治疗成功率降至最低。特别地，放射性标记的PSMA抑制剂物质的高肾和唾液腺摄取是显著的，这在治疗应用的情况下会引起相当大的副作用。改善PSMA抑制剂肾脏吸收的尝试导致开发PSMA-617[Benesova,M.等人,(2016)J Med Chem 59,1761-75]，一种已在临床上与¹⁷⁷Lu或²²⁵Ac一起用于前列腺癌体内放射治疗的化合物。然而，唾液和泪腺摄取的减少尚未实现，在早期临床工作中仍描述为关键和剂量限制。在225Ac-PSMA-617的首次人体研究中，两名患有极度晚期和终末期疾病的患者表现出完全缓解。在这两个患者中，PSA值都低于检测限。伴随着68Ga-PSMA-11的诊断记录证实完全响应。

正如上面已经提到的，PSMA配体在唾液腺和泪腺中的大量积累，这在许多论文中都有描述，导致相当大的副作用。唾液腺和泪腺受到严重并且部分不可逆转的损伤，特别是在使用225Ac进行α治疗期间。例如，由此产生的口干代表剂量限制性副作用。

因此，仍然需要改善的PSMA配体，其为表达PSMA的癌症、特别是前列腺癌的检测、治疗和管理提供有利选择，并且优选对唾液腺和/或泪腺显示较少副作用，特别是显示唾液腺和/或泪腺摄取减少从而减少各自的副作用。

发明内容

通过提供具有权利要求中特征的实施方案来实现所述目的的解决方案。本发明人发现了新的化合物，它们是有用和有利的放射性药物，并且可在核医学中用作示踪剂、显像剂和用于治疗表达PSMA的癌症、特别是前列腺癌的各种疾病状态。下面更详细地描述这些化合物：

特别地，本发明涉及式(1)的化合物

或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R¹是H或-CH₃、优选H，其中R²、R³和R⁴彼此独立地选自-CO₂H、-SO₂H、-SO₃H、-OSO₃H、-PO₂H、-PO₃H和-OPO₃H₂，Q¹选自烷基芳基、芳基烷基、芳基、烷基杂芳基、杂芳基烷基和杂芳基，Q²选自芳基、烷基芳基、芳基烷基、环烷基、杂环烷基、杂芳基、杂芳基烷基和烷基杂芳基，A是衍生自选自以下螯合剂的螯合剂残基：1,4,7,10-四氮杂环十二烷-N,N’,N”,N”’-四乙酸(＝DOTA)、N,N”-双[2-羟基-5-(羧乙基)苄基]乙二胺-N,N”二乙酸、1,4,7-三氮杂环壬烷-1,4,7-三乙酸(＝NOTA)、2-(4,7-双(羧甲基)-1,4,7-三唑烷-1-基)戊二酸(NODAGA)、2-(4,7,10-三(羧甲基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1-基)戊二酸(DOTAGA)、1,4,7-三氮杂环壬烷次膦酸(TRAP)、1,4,7-三氮杂环壬烷次膦酸(TRAP)、1,4,7-三氮杂环壬烷-1-[甲基(2-羧乙基)次膦酸]-4,7-双[甲基(2-羟基甲基)次膦酸](NOPO)、3,6,9,15-四氮杂双环[9.3.1.]十五烷-1(15),11,13-三烯-3,6,9-三乙酸(＝PCTA)、N’-{5-[乙酰(羟基)氨基]戊基}-N-[5-({4-[(5-氨基戊基)(羟基)氨基]-4-氧代丁酰基}氨基)戊基]-N-羟基琥珀酰胺(DFO)、二亚乙基三胺五乙酸(DTPA)、反式环己基-二亚乙基三胺五乙酸(CHX-DTPA)、1-氧杂-4,7,10-三氮杂环十二烷-4,7,10-三乙酸(oxo-Do3A)、对异硫氰基苄基-DTPA(SCN-Bz-DTPA)、1-(对异硫氰基苄基)-3-甲基-DTPA(1B3M)、2-(对异硫氰基苄基)-4-甲基-DTPA(1M3B)和1-(2)-甲基-4-异氰酸基苄基-DTPA(MX-DTPA)，X¹、X²、Y¹、Y²、Z¹和Z²彼此独立地是带电荷的氨基酸，q是0至3的整数，n、m和p彼此独立地是0至9的整数，n1、n2、m1、m2、p1、p2彼此独立地是0至3的整数，并且其中n1+n2>0，m1+m2>0，且p1+p2>0，并且其中n+m+p>0。

此外，本发明涉及络合物，其包含

(a)放射性核素，和

(b)如上文或下文所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物。

此外，本发明涉及药物组合物，其包含如上文或下文所述的化合物，或如上文或下文所述的其药学上可接受的盐或溶剂化物，或如上文或下文所述的络合物。

此外，本发明涉及如上文或下文所述的化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物、或如上文或下文所述的络合物、或如上文或下文所述的药物组合物，其用于治疗或预防表达PSMA的癌症、特别是前列腺癌和/或其转移。

X¹、X²、Y¹、Y²、Z¹和Z²

如上所述，X¹、X²、Y¹、Y²、Z¹和Z²彼此独立地是带电荷的氨基酸。如本文所用，术语“带电荷的氨基酸”是指包含在生理pH下的水溶液中带负电(即，去质子化)或带正电(即，质子化)的侧链的氨基酸。应理解，该术语包括天然存在和非天然存在的带电荷的氨基酸，包括所有立体异构体，例如这些氨基酸的对映异构体和非对映异构体。最优选地，氨基酸是α-氨基酸。关于手性，L-氨基酸是优选的。

术语“带负电荷的氨基酸”包括但不限于天冬氨酸、谷氨酸、半胱氨酸、高半胱氨酸和高谷氨酸、高谷氨酸、Cys的磺酸衍生物、碘丙氨酸、高半胱酸、天冬氨酸(D)和谷氨酸(E)。更优选地，带负电荷的氨基酸是天冬氨酸或谷氨酸(E)。

术语“Cys的磺酸衍生物”优选指具有结构HO₂C-CH(NH₂)-CH-S(OH)(＝O)₂的氨基酸，CAS NO：498-40-8。

术语“带正电荷的氨基酸”包括但不限于，精氨酸、赖氨酸、组氨酸、高精氨酸、3-取代和4-取代的精氨酸类似物、N(δ)-甲基-精氨酸(δMA)、刀豆氨酸、刀豆氨酸的取代类似物、α-氨基-β-胍基丙酸、γ-胍基丁酸、瓜氨酸、3-胍基丙酸、4-{[氨基(亚氨基)甲基]氨基}丁酸、6-{[氨基(亚氨基)甲基]氨基}己酸、2-氨基-3-胍基丙酸、精氨酸异羟肟酸酯、胍丁胺(CAS#:2482-00-0)和NG-甲基精氨酸。最优选的带正电荷的氨基酸是赖氨酸(K)、组氨酸(H)和精氨酸(R)。

整数n、m和p、n1、n2、m1、m2、p1、p2

如上所述，n、m和p彼此独立地是0至9的整数，条件是n+m+p>0。

此外，n1、n2、m1、m2、p1和p2彼此独立地是0至3的整数，其中n1+n2>0，m1+m2>0，并且p1+p2>0。

因此，n1+n2至少为1，m1+m2至少为1，并且p1+p2至少为1。此外，n+m+p至少为1。

因此，式1的化合物包含至少一个带电荷的氨基酸。在(n1+n2)n+(m1+m2)m+(p1+p2)p＝1的情况下，化合物正好包含1个带电荷的氨基酸，即X¹、X₂、Y¹、Y²、Z¹或Z²。

优选地，n1、n2、m1、m2、p1、p2彼此独立地是0或1。

特别地，化合物包含至少2个带电荷的氨基酸。因此，(n1+n2)n+(m1+m2)m+(p1+p2)p优选至少为2，其中n1、n2、m1、m2、p1、p2更优选彼此独立地是0或1。更优选地，(n1+n2)n+(m1+m2)m+(p1+p2)p是2至20的整数，优选2至10，更优选4至8，更优选6，其中最优选n1、n2、m1、m2、p1和p2彼此独立地为0或1。

在化合物包含多于1个氨基酸的情况下，这些氨基酸优选通过酰胺键彼此直接连接，从而形成肽主链。因此，优选地，(n1+n2)n>1并且(m1+m2)m+(p1+p2)p＝0，或(m1+m2)m>1并且(n1+n2)n+(p1+p2)p＝0，或(p1+p2)p>1并且(m1+m2)m+(n1+n2)n＝0。

优选的实施方案1a:

根据第一优选的实施方案，(n1+n2)n>1，其中n1优选0或1并且n2优选0或1。

更优选地，(n1+n2)n是2至10、更优选4至8、更优选6，其中n1优选0或1，n2优选0或1。应理解，这包括例如X¹和X²的组合，例如((X¹)₁(X²)₀)₆、((X¹)₀(X²)₁)₆以及例如包含两种氨基酸的组合，例如((X¹)₁(X²)₁)₃。

根据该实施方案，n1和n2优选都是1和n是2至10、更优选2至5、更优选3。根据替代优选的实施方案，n1和n2优选都是1并且n优选是4。

优选地，根据实施方案(1a)的X¹或X²中的至少一个是带负电荷的氨基酸，并且X¹和X²中的至少一个是带正电荷的氨基酸。

更优选地，X¹和X²中的至少一个是组氨酸(H)并且X¹和X²中的至少一个是谷氨酸(E)。甚至更优选地，结构单元((X¹)_n1(X²)_n2)_n具有结构(HE)_n或(EH)_n，优选(EH)_n。

更优选地，根据该第一实施方案，(m1+m2)m+(p1+p2)p＝0。因此，根据该优选的实施方案，化合物优选具有结构(1a)

其中结构单元((X¹)_n1(X²)_n2)_n更优选具有结构(HE)_n或(EH)_n、更优选(EH)_n，并且其中n最优选是2至10、更优选2至5、更优选3或4。因此，根据一个优选的实施方案，结构单元((X¹)_n1(X²)_n2)_n具有结构(HE)₃或(EH)₃。根据进一步优选的实施方案，结构单元((X¹)_n1(X²)_n2)_n具有结构(HE)₄或(EH)₄、优选(HE)₄。

因此，以下结构(1a_1)是特别优选的：

此外，以下结构(1a_2)是优选的：

此外，以下结构(1a_3)是特别优选的：

根据优选的实施方案，该化合物选自化合物(1a-1)、(1a-2)和(1a-3)，更优选(1a-1)或(1a-3)。

如上所述，氨基酸E和H优选具有L-构型。

优选的实施方案1aa:

根据进一步优选的实施方案，(n1+n2)n>1，其中n1优选0或1并且n2优选0或1。

根据该实施方案，n1优选1并且n2优选0，并且n优选3或4，优选3。

X¹优选带负电或带正电的氨基酸，更优选地，X¹是组氨酸(H)或谷氨酸(E)、更优选组氨酸。

更优选地，根据该实施方案(1aa)，(m1+m2)m+(p1+p2)p＝0。因此，根据该优选的实施方案，化合物优选具有结构(1aa)

其中结构单元((X¹)_n1))_n是(H)_n或(E)_n、更优选(H)₃或(E)₃或(H)₄或(E)₄、特别是(H)₃或(E)₃。

因此，以下结构(1aa_1)是特别优选的：

此外，以下结构(1aa_2)是特别优选的：

因此，根据特别优选的实施方案，化合物具有选自结构(1a_1)、(1a_2)、(1a_3)、(1aa_2)和(1aa_1)的结构，更优选选自结构(1a_1)、(1a_3)、(1aa_2)和(1aa_1)的结构，更优选结构是(1a_1)或(1a_3)。

如上所述，氨基酸E和H优选具有L-构型。

优选的实施方案1b:

根据第二优选的实施方案，(m1+m2)n>1，其中m1优选0或1并且m2优选0或1。

更优选地，(m1+m2)m是2至10、更优选4至8、更优选6，其中m1优选0或1并且m2优选0或1。应理解，这包括例如Y¹和Y²的组合，例如((Y¹)₁(Y²)₀)₆、((Y¹)₀(Y²)₁)₆以及((Y¹)₁(Y²)₁)₃。

根据实施方案(1b)，m1和m2优选都是1并且m是2至10、更优选2至5、更优选3。

优选地，该实施方案中Y¹或Y²中的至少一个是带负电的氨基酸，并且Y¹和Y²中的至少一个是带正电的氨基酸。

更优选地，Y¹和Y²中的至少一个是组氨酸(H)并且Y¹和Y²中的至少一个是谷氨酸(E)。甚至更优选地，结构单元((Y¹)_m1(Y²)_m2)_m具有结构(HE)_m或(EH)_m、优选(EH)_m。

更优选地，根据实施方案(1b)，(n1+n2)n+(p1+p2)p＝0。因此，根据该优选的实施方案，化合物优选具有结构(1b)

其中结构单元((Y¹)_m1(Y²)_m2)_m更优选具有结构(HE)_m或(EH)_m、更优选(EH)_m，并且其中m最优选2至10、更优选2至5、更优选3。

因此，以下结构(1b_1)是特别优选的：

如上所述，氨基酸E和H优选具有L-构型。

优选的实施方案1bb:

根据进一步优选的实施方案，(m1+m2)n>1，其中m1优选0或1并且m2优选0或1。

根据实施方案(1bb)，m1优选1并且m2是0，并且m优选2至10、更优选2至5、更优选3。

Y¹优选带负电或带正电的氨基酸，更优选地，Y¹是组氨酸(H)或谷氨酸(E)、更优选组氨酸。

更优选地，根据实施方案(1b)，(n1+n2)n+(p1+p2)p＝0。因此，根据该优选的实施方案，化合物优选具有结构(1bb)

其中结构单元((Y¹)_m1)_m更优选具有结构(H)_m或(H)_m，其中m最优选2至10、更优选2至5、更优选3。

因此，以下结构(1bb_1)是优选的：

因此，以下结构(1bb_2)是优选的：

如上所述，氨基酸E和H优选具有L-构型。

优选的实施方案1c:

根据第三优选的实施方案，(p1+p2)p>1，其中p1优选0或1并且p2优选0或1。

更优选地，(p1+p2)p是2至10、更优选4至8、更优选6，其中p1优选0或1并且p2优选0或1。应理解，这包括例如Z¹和ZY²的组合，例如((Z¹)₁(Z²)₀)₆、((Z¹)₀(Z²)₁)₆以及((Z¹)₁(Z²)₁)₃。

根据实施方案(1c)，p1和p2优选都是1，并且p是2至10、更优选2至5、更优选3。

优选地，该实施方案中Z¹或Z²中的至少一个是带负电荷的氨基酸，并且Z¹和Z²中的至少一个是带正电荷的氨基酸。

更优选地，Z¹和Z²中的至少一个是组氨酸(H)并且Z¹和Z²中的至少一个是谷氨酸(E)。甚至更优选地，结构单元((Z¹)_p1(Z²)_p2)_p具有结构(HE)_p或(EH)_p、优选(EH)_p。

更优选地，根据实施方案(1c)，(n1+n2)n+(m1+m2)m＝0。因此，根据该优选的实施方案，化合物优选具有结构(1c)

其中结构单元((Z¹)_p1(Z²)_p2)_p更优选具有结构(HE)_p或(EH)_p、更优选(EH)_p，并且其中p最优选2至10、更优选2至5、更优选3。

因此，以下结构(1c_1)是特别优选的：

如上所述，氨基酸E和H优选具有L-构型。

优选的实施方案1cc:

根据进一步优选的实施方案，(p1+p2)p>1，其中p1优选0或1并且p2优选0或1。

更优选地，(p1+p2)p是2至10、更优选4至8、更优选6，其中p1优选0或1并且p2优选0或1。应理解，这包括例如Z¹和ZY²的组合，例如((Z¹)¹(Z²)₀)₆、((Z¹)₀(Z²)₁)₆以及((Z¹)₁(Z²)₁)₃。

根据实施方案(1cc)，p1优选1并且p2是0，p优选2至10、更优选2至5、更优选3。

Z¹优选带负电或带正电的氨基酸，更优选地，Z¹是组氨酸(H)或谷氨酸(E)、更优选组氨酸。

更优选地，根据实施方案(1c)，(n1+n2)n+(m1+m2)m＝0。因此，根据该优选的实施方案，化合物优选具有结构(1cc)

其中结构单元(Z¹)p更优选具有结构(H)_p或(E)_p,其中p最优选2至10、更优选2至5、更优选3。

因此，以下结构(1cc_1)是优选的：

此外，以下结构(1cc_2)是优选的：

如上所述，氨基酸E和H优选具有L-构型。

R¹、R²、R³和R⁴

R¹是H或-CH₃、优选H。

R²、R³和R⁴彼此独立地选自-CO₂H、-SO₂H、-SO₃H、-OSO₃H、-PO₂H、-PO₃H和-OPO₃H₂。更优选地，R²、R³和R⁴是CO₂H。

Q¹

Q¹优选地选自烷基芳基、芳基烷基、芳基、烷基杂芳基、杂芳基烷基和杂芳基，

本发明的上下文中使用的术语“芳基”是指任选经取代的5-元和6-元芳香环以及经取代或未经取代的多环芳香族基团(芳基)，例如三环或双环芳基。作为实例，可提及任选经取代的苯基或萘基。多环芳香族基团还可包含非芳香环。

本发明上下文中使用的术语“烷基芳基”是指其中至少一个质子已被烷基替代的芳基(烷基-芳基-)。

本发明上下文中使用的术语“芳基烷基”是指通过烷基连接的芳基(芳基-烷基-)。

本发明上下文中使用的术语“杂芳基”是指任选经取代的5-元和6-元芳香环和经取代或未经取代的多环芳香族基团，例如三环或双环芳基，其在环体系中含有一个或多于一个、例如1至4个如1个、2个、3个或4个杂原子。如果环体系中存在多于一个杂原子，则存在的至少两个杂原子可以相同或不同。合适的杂芳基对于本领域技术人员是已知的。可提及以下杂芳基残基作为非限制性实例：苯并二

唑基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、异噻唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、吡唑基、

唑基、异

唑基、吡啶基、吡嗪基、哒嗪基、苯并

唑基、苯并二

唑基、苯并噻唑基、苯并咪唑基、苯并噻吩基、亚甲基二氧苯基、萘啶基、喹啉基、异喹啉基、吲哚基、苯并呋喃基、嘌呤基、苯并呋喃基、去氮杂嘌呤基、哒嗪基和吲哚嗪基。

本发明上下文中使用的术语“烷基杂芳基”指其中至少一个质子已被烷基替代的杂芳基(烷基-杂芳基-)。

本发明上下文中使用的术语“杂芳基烷基”是指通过烷基连接的杂芳基(杂芳基-烷基-)。

本发明上下文中的术语“环烷基”指任选经取代的环烷基残基，其中它们可以是单环或多环基团。可提及任选经取代的环己基作为环烷基残基的优选实例。

本发明上下文中使用的术语“杂环烷基”指任选经取代的环烷基残基，其在环中具有至少一个杂原子，例如O、N或S，其中它们可以是单环或多环基团。

本发明上下文中使用的术语“经取代的环烷基残基”或“环杂烷基”指环烷基残基或环杂烷基残基，其中至少一个H已被合适的取代基替代。

优选地，Q¹包含选自萘基、苯基、联苯基、吲哚基、苯并噻唑基、萘基甲基、苯基甲基、联苯基甲基、吲哚基甲基和苯并噻唑基甲基的残基，更优选Q¹选自：

其中Q¹最优选

因此，化合物优选具有结构：

更优选地，选自如下的结构：

Q²

如上所述，Q²优选地选自芳基、烷基芳基、芳基烷基、环烷基、杂环烷基、杂芳基、杂芳基烷基和烷基杂芳基。

本发明上下文中使用的术语“芳基”指任选经取代的5-元和6-元芳香环以及经取代或未经取代的多环芳香族基团(芳基)，例如三环或双环芳基(-Ar-)。作为实例，可提及任选经取代的苯基或萘基。多环芳香族基团还可包含非芳香环，本发明上下文中的芳基。

本发明上下文中使用的术语“烷基芳基”指其中至少一个质子已被烷基替代的芳基(-烷基-芳基-)，其通过烷基连接至-CH₂-基团并且通过芳基连接至羰基。

本发明上下文中使用的术语“芳基烷基”指通过烷基连接至羰基并且通过芳基连接至-CH₂-基团的芳基(-芳基-烷基-)。

术语“杂芳基”(本发明上下文中使用的-杂芳基-，指任选经取代的5-元和6-元芳香环和经取代或未经取代的多环芳香族基团，例如三环或双环芳基，其在环体系中含有一个或多于一个、例如1个至4个，例如1个、2个、3个或4个杂原子。如果多于一个杂原子存在于环体系中，则存在的至少两个杂原子可以相同或不同。合适的杂芳基对于本领域技术人员是已知的。可提及以下杂芳基残基作为非限制性实例：苯并二

唑基、异

唑基、吡啶基，吡嗪基、哒嗪基、苯并

唑基、苯并二

本发明上下文中使用的术语“烷基杂芳基”指其中至少一个质子已被烷基替代的芳基(-烷基-杂芳基-)，其通过烷基连接至-CH₂-基团并且通过杂芳基连接至羰基。

本发明上下文中使用的术语“杂芳基烷基”指通过烷基连接至羰基和通过杂芳基连接至-CH₂-基团的杂芳基(-芳基-烷基-)。

本发明上下文中的术语“环烷基”(-环烷基-)指任选经取代的环状烷基残基，其中它们可以是单环或多环基团。可提及任选经取代的环己基作为环烷基残基的优选实例。

本发明上下文中使用的术语“杂环烷基”指任选经取代的环状烷基残基，其在环中具有至少一个杂原子，例如O、N或S，其中它们可以是单环或多环基团。

优选地，Q²是芳基或环烷基，更优选

最优选

应理解，Q²的任何立体异构体都可能包括在内。在Q²是

的情况下，应理解，其包括顺式异构体和反式异构体，特别优选反式异构体。

整数q是0至3的整数，最优选地，q是0或1、更优选1。

螯合剂残基A

A是衍生自选自以下螯合剂的螯合剂残基：1,4,7,10-四氮杂环十二烷-N,N’,N”,N”’-四乙酸(＝DOTA)、N,N”-双[2-羟基-5-(羧乙基)苄基]乙二胺-N,N”-二乙酸、1,4,7-三氮杂环壬烷-1,4,7-三乙酸(＝NOTA)、2-(4,7-双(羧甲基)-1,4,7-三氮杂环壬烷-1-基)戊二酸(NODAGA)、2-(4,7,10-三(羧甲基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1-基)戊二酸(DOTAGA)、1,4,7-三氮杂环壬烷次膦酸(TRAP)、1,4,7-三氮杂环壬烷次膦酸(TRAP)、1,4,7-三氮杂环壬烷-1-[甲基(2-羧乙基)次膦酸]-4,7-双[甲基(2-羟基甲基)次膦酸](NOPO)、3,6,9,15-四氮杂双环[9.3.1.]十五烷-1(15),11,13-三烯-3,6,9-三乙酸(＝PCTA)、N’-{5-[乙酰基(羟基)氨基]戊基}-N-[5-({4-[(5-氨基戊基)(羟基)氨基]-4-氧代丁酰基}氨基)戊基]-N-羟基琥珀酰胺(DFO)、二亚乙基三胺五乙酸(DTPA)、反式环己基-二亚乙基三胺五乙酸(CHX-DTPA)、1-氧杂-4,7,10-三氮杂环十二烷-4,7,10-三乙酸(oxo-Do3A)、对异硫氰基苄基-DTPA(SCN-Bz-DTPA)、1-(对异硫氰基苄基)-3-甲基-DTPA(1B3M)、2-(对异硫氰基苄基)-4-甲基-DTPA(1M3B)和1-(2)-甲基-4-异氰酸基苄基-DTPA(MX-DTPA)。

术语“螯合剂残基”以及通常还有术语“衍生自选自以下螯合剂的螯合剂残基”表示上述螯合剂，因此通常在“组”中定义的螯合剂已通过合适的官能团、优选通过螯合剂的前羧酸基团连接至化合物(I)的N-末端：

由此在螯合剂和化合物(I)之间形成酰胺键。如果(n1+n2)n>0，则螯合剂因此与氨基酸结构单元H-((X¹)_n1(X²)_n2)_n的N-末端基团连接，由此形成酰胺键。如果(n1+n2)n＝0并且q>0，则螯合剂连接至结构单元H–(NH-CH2-Q2-C(＝O))_q-的N-末端NH基团。如果(n1+n2)n＝0、q＝0并且(m1+m2)m>0，则螯合剂与氨基酸结构单元H-((Y¹)_m1(Y²)_m2)_m的N-末端基团连接，由此形成酰胺键。如果(n1+n2)n＝0、q＝0并且(m1+m2)m＝0，则螯合剂与氨基酸结构单元H-(NH-CH(Q¹)-C(＝O))-的N-末端基团连接，由此形成酰胺键。

优选地，A是具有选自以下结构的螯合剂残基

最优选地，A具有结构

络合物

如上所述，本发明还涉及络合物，其包含

(a)放射性核素，和

(b)化合物，如上文或下文所述，或其药学上可接受的盐或溶剂化物。

典型的药学上可接受的盐包括通过本发明的化合物与药学上可接受的无机酸或有机酸或有机碱或无机碱反应制备的那些盐。这种盐称为酸加成盐和碱加成盐。通常用于形成酸加成盐的酸是无机酸，例如盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、磷酸等，以及有机酸，例如对甲苯磺酸、甲磺酸、草酸、对-溴苯磺酸、碳酸、琥珀酸、柠檬酸、苯甲酸、乙酸等。这种药学上可接受的盐的实例是硫酸盐、焦硫酸盐、硫酸氢盐、亚硫酸盐、亚硫酸氢盐、磷酸盐、磷酸一氢盐、磷酸二氢盐、偏磷酸盐、焦磷酸盐、溴化物、碘化物、乙酸盐、丙酸盐、癸酸盐、辛酸盐、丙烯酸盐、甲酸盐、盐酸盐、二盐酸盐、异丁酸盐、己酸盐、庚酸盐、丙炔酸盐、草酸盐、丙二酸盐、琥珀酸盐、辛二酸盐、癸二酸盐、富马酸盐、马来酸盐、丁炔-1,4-二酸盐、己炔-1,6-二酸盐、苯甲酸盐、氯苯甲酸盐、甲基苯甲酸盐、羟基苯甲酸盐、甲氧基苯甲酸盐、邻苯二甲酸盐、二甲苯磺酸盐、苯乙酸盐、苯丙酸盐、苯丁酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、γ-羟基丁酸盐、乙醇酸盐、酒石酸盐、甲磺酸盐、丙磺酸盐、萘-1-磺酸盐、萘-2-磺酸盐、扁桃酸盐等。优选的药学上可接受的酸加成盐是与无机酸如盐酸和氢溴酸形成的盐，以及与有机酸如马来酸和甲磺酸形成的盐。胺基的盐还可包括季铵盐，其中氨基氮携带合适的有机基团，例如烷基、烯基、炔基或芳基烷基部分。碱加成盐包括衍生自无机碱的盐，例如铵或碱金属或碱土金属氢氧化物、碳酸盐、碳酸氢盐等。因此，用于制备本发明盐的这种碱包括氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化铵、碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氢氧化钙、碳酸钙等。特别优选钾盐和钠盐形式。应该认识到，形成本发明任何盐的一部分的特定抗衡离子通常不具有关键性质，只要盐作为整体是药理学上可接受的并且只要抗衡离子不会对盐作为整体带来不期望的性质即可。

术语“药学上可接受的溶剂化物”还包括本发明化合物的合适的溶剂化物，其中化合物与溶剂例如水、甲醇、乙醇、DMSO、乙腈或其混合物组合以形成合适的溶剂化物，例如相应的水合物、甲醇化物、乙醇化物、DMSO溶剂化物或乙腈化物。

放射性核素

取决于本发明的化合物是用作放射性显像剂或放射性药物，不同的放射性核素与螯合剂络合。

本发明的络合物可包含一种或多于一种放射性核素，优选一种放射性核素。这些放射性核素优选适合用作放射显像剂或用作治疗增殖细胞的治疗剂，例如表达PSMA的癌细胞，特别是表达PSMA的前列腺癌细胞。根据本发明，它们被称为“金属络合物”或“放射性药物”。

优选的成像方法是正电子发射断层成像(PET)或单光子发射计算机断层成像(SPECT)。

优选地，至少一种放射性核素选自⁸⁹Zr、⁴⁴Sc、¹¹¹In、⁹⁰Y、⁶⁶Ga、⁶⁷Ga、⁶⁸Ga、¹⁷⁷Lu、^99mTc、⁶⁰Cu、⁶¹Cu、⁶²Cu、⁶⁴Cu、⁶⁶Cu、⁶⁷Cu、¹⁴⁹Tb、¹⁵²Tb、¹⁵⁵Tb、¹⁵³Sm、¹⁶¹Tb、¹⁵³Gd、¹⁵⁵Gd、¹⁵⁷Gd、²¹³Bi、²²⁵Ac、²³⁰U、²²³Ra、¹⁶⁵Er、⁵²Fe、⁵⁹Fe和Pb(例如²⁰³Pb和²¹²Pb、²¹¹Pb、²¹³Pb、²¹⁴Pb、²⁰⁹Pb、¹⁹⁸Pb、¹⁹⁷Pb)的放射性核素。

更优选地，至少一种放射性核素选自⁹⁰Y、⁶⁸Ga、¹⁷⁷Lu、²²⁵Ac和²¹³Bi。更优选地，放射性核素是¹⁷⁷Lu或²²⁵Ac。

优选地，放射性核素的半衰期为至少30分钟，更优选至少1小时，更优选至少12小时，甚至更优选至少1天，最优选至少5天；还优选地，放射性核素的半衰期为至多1年，更优选至多6个月，还更优选至多1个月，甚至更优选至多14天。因此，优选地，放射性核素的半衰期为30分钟至1年，更优选12小时至6个月，甚至更优选1天至1个月，最优选5天至14天。

优选地，放射性核素是α-发射体和/或β-发射体，即放射性核素优选发射α-粒子(α-发射体)和/或β-辐射(β-发射体)。

优选地，在放射性核素是α-发射体的情况下，α-粒子的能量为1MeV至10MeV，更优选2MeV至8MeV，最优选4MeV至7MeV。

优选地，在放射性核素是β-发射体的情况下，β-辐射的能量为0.1MeV至10MeV，更优选0.25MeV至5MeV，最优选0.4MeV至2MeV。

发射β-辐射的优选放射性核素选自⁹⁰Y、¹⁷⁷Lu、⁵⁹Fe、⁶⁶Cu、⁶⁷Cu、¹⁶¹Tb、¹⁵³Sm、²¹²Pb、²¹¹Pb、²¹³Pb、²¹⁴Pb、²⁰⁹Pb。非常优选的发射β-辐射的放射性核素是¹⁷⁷Lu或⁹⁰Y，最优选¹⁷⁷Lu。优选在这种情况下，用途为诊断或治疗。

发射α-辐射的优选放射性核素例如选自²¹³Bi、²²⁵Ac、¹⁴⁹Tb、²³⁰U和²²³Ra、²¹³Bi、²³⁰U，更优选放射性核素是²²⁵Ac和/或²¹³Bi。非常优选的发射α-辐射的放射性核素是例如²²⁵Ac。优选在这种情况下，用途为治疗。

根据进一步的实施方案，放射性核素是正电子发射体。在这种情况下，放射性核素优选地选自⁸⁹Zr、⁴⁴Sc、⁶⁶Ga、⁶⁸Ga和⁶⁴Cu。在这种情况下，用途优选PET诊断。

根据进一步优选的实施方案，放射性核素是γ-发射体。在这种情况下，放射性核素优选地选自¹¹¹In、⁶⁷Ga、^99mTc、¹⁵⁵Tb、¹⁶⁵Er和²⁰³Pb。在这种情况下，用途优选SPECT诊断。

根据进一步优选的实施方案，放射性核素发射俄歇电子，并且优选通过电子捕获而衰减。在这种情况下，放射性核素优选地选自⁶⁷Ga、¹⁵⁵Tb、¹⁵³Gd、¹⁶⁵Er和²⁰³Pb。在这种情况下，用途优选治疗。

药物组合物

如上所述，本发明还涉及包含如上文或下文所述化合物或如上文或下文所述络合物的药物组合物。应理解，药物组合物优选分别包含治疗有效量的化合物和/或络合物。药物组合物还可包含至少一种有机或无机固体或液体和/或至少一种药学上可接受的载体。

如本文所用，术语“药物”和“药物组合物”涉及本发明的化合物和/或络合物以及任选的一种或多于一种药学上可接受的载体，即赋形剂。本发明的化合物可配制为药学上可接受的盐；盐已在上文中描述。药物组合物优选局部(locally)(例如肿瘤内)、局部(topically)或全身施用。常规用于药物施用的合适施用途径是口服、静脉内或肠胃外施用以及吸入。优选的施用途径是肠胃外施用。“肠胃外施用途径”指肠内和局部施用以外的施用方式，通常通过注射，包括但不限于静脉内、肌肉内、动脉内、鞘内、囊内、眶内、心内、皮内、腹膜内、经气管、皮下、表皮下、关节内、包膜下、蛛网膜下腔、脊柱内和胸骨内注射和输注。优选地，施用方式为静脉施用或输液。然而，取决于化合物的性质和作用方式，药物组合物也可通过其他途径施用。

此外，化合物可与其他药物组合施用，或者以普通药物组合物的形式，或者作为分离的药物组合物，其中所述分离的药物组合物可以试剂盒的形式提供。化合物优选地以通过将药物与标准药物载体按照常规程序组合制备的常规剂型施用。这些程序可涉及根据需要混合、制粒和压制或溶解成分为所需制剂。应理解，药学上可接受的载体或稀释剂的形式和特性取决于与其组合的活性成分的量、施用途径和其他众所周知的变量。

在与制剂的其他成分相容的意义上，赋形剂必须是可接受的，并且在合理的医学判断范围内，适用于与患者组织接触而没有过度毒性、刺激性、过敏反应，或其他问题或并发症，与合理的收益/风险比相称。优选地，赋形剂对其接受者无害。所用赋形剂可以是例如固体、凝胶或液体载体。固体载体的示例是乳糖、白土、蔗糖、滑石、明胶、琼脂、果胶、阿拉伯胶、硬脂酸镁、硬脂酸等。液体载体的示例是磷酸盐缓冲盐水溶液、糖浆、油例如花生油和橄榄油、水、乳液、各种类型的润湿剂、无菌溶液等。类似地，载体或稀释剂可包含本领域众所周知的延时材料，例如单独或与蜡一起的单硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯。所述合适的载体包括上述那些和本领域众所周知的其他载体，参见例如，Remington′sPharmaceutical Sciences,Mack Publishing Company,Easton,Pennsylvania。选择稀释剂以不影响组合的生物活性。这种稀释剂的实例是蒸馏水、生理盐水、林格氏溶液、葡萄糖溶液和汉克溶液。此外，药物组合物或制剂还可包含其他载体、佐剂或无毒、非治疗性、非免疫原性的稳定剂等。当使用输液或注射溶液时，它们优选为水溶液或悬浮液，可以在使用前例如从含有活性物质本身或与载体如甘露醇、乳糖、葡萄糖、白蛋白等一起制备它们。将现成的溶液灭菌，并且在适当时与赋形剂，例如与防腐剂、稳定剂、乳化剂、增溶剂、缓冲剂和/或用于调节渗透压的盐混合。可通过使用具有小孔径的过滤器的无菌过滤来实现灭菌，根据该孔径，组合物可根据需要冻干。也可添加少量抗生素以确保保持无菌。

治疗有效剂量指用于预防、改善或治疗伴随本说明书中提及的疾病或病症的症状的本发明药物组合物中的化合物的量。这种化合物的治疗功效和毒性可通过细胞培养物或实验动物中的标准药物程序确定，例如ED50(对50％的群体治疗有效的剂量)和LD50(对50％的群体致死的剂量)。治疗作用和毒性作用的剂量比是治疗指数，并且其可表示为比率，LD50/ED50。

施用方案将由主治医师和其他临床因素确定；优选根据上述任何一种方法确定。正如医学领域众所周知的，任何一名患者的剂量取决于许多因素，包括患者的体型、体表面积、年龄、待施用的特定化合物、性别、施用时间和途径、一般健康状况和共同施用的其他药物。可通过定期评估来监测进展情况。优选的剂量在下文中详细说明。可通过定期评估来监测进展情况。本文中提及的药物组合物和制剂至少施用一次以治疗或预防本说明书中所述的疾病或病症。然而，所述药物组合物可施用多于一次，例如1次至10次。优选地，药物组合物可以每1个月至6个月一次的频率施用，更优选每2个月至4个月一次。具体的药物组合物以制药领域众所周知的方式制备，并且包含至少一种上文提及的活性化合物，其与药学上可接受的载体或稀释剂混合或以其他方式缔合。为了制备那些具体的药物组合物，活性化合物通常与载体或稀释剂混合，或封闭或封装在胶囊、香囊、扁囊剂、纸或其他合适的容器或载体中。所得制剂适合施用方式，即以片剂、胶囊、栓剂、溶液、悬浮液等形式。剂量建议应在处方者或使用者说明中指明，以根据所考虑的接受者预测剂量调整。

如本文所用的术语“患者”涉及脊椎动物，优选哺乳动物，更优选人、猴、牛、马、猫或狗。优选地，哺乳动物是灵长类动物，更优选猴，最优选人类。

施用于患者的根据式(1)的化合物的剂量优选地定义为化合物剂量，即施用于患者的化合物的量。优选的诊断化合物剂量为1nmol/患者至10nmol/患者的总剂量；因此，优选地，诊断化合物的剂量为0.02nmol/kg体重至0.1nmol/kg体重。优选的治疗化合物剂量为10nmol/患者至100nmol/患者的总剂量；因此，优选地，治疗化合物的剂量为0.2nmol/kg体重至1nmol/kg体重。

如本领域技术人员将理解的，本文指定的络合物的剂量，即包含放射性核素和根据式(1)的化合物、优选由放射性核素和根据式(1)的化合物组成的络合物，优选表示为如上所述的化合物剂量，优选剂量与上文所述的相同。更优选地，络合物的剂量表示为活性剂量，即施用于患者的放射性量。优选地，调整活性剂量以避免如本文别处所述的不利影响。优选地，患者特异性剂量、优选患者特异性活性剂量，考虑如本文别处所述的相关因素、特别是考虑对各个患者观察到的治疗进展/或不良反应来确定。因此，优选地，将活性剂量调整为使得唾液腺的器官特异性剂量为至多30Sv，更优选小于20Sv，还更优选小于10Sv，最优选小于5Sv。

有效量可为向患者施用一次(单剂量)，活性剂量为约2MBq至约30MBq、优选4Mbq至30Mbq、更优选6Mbq至30Mbq、更优选8Mbq至30Mbq、更优选10Mbq至30Mbq、更优选15Mbq至30Mbq、优选20Mbq至30Mbq。因此，在这种情况下的优选治疗剂量为2MBq/患者至约30MBq/患者、优选4Mbq/患者至30Mbq/患者、更优选6Mbq/患者至30Mbq/患者、更优选8Mbq/患者至30Mbq/患者、更优选10Mbq/患者至30Mbq/患者、更优选15Mbq/患者至30Mbq/患者、优选20Mbq/患者至30Mbq/患者。优选所述活性剂量范围为每次施用约10MBq至30MBq，例如约10MBq、11MBq、12MBq、13MBq、14MBq、15MBq、16MBq、17MBq、18MBq、19MBq、20MBq、21MBq、22MBq、23MBq、24MBq、25MBq、26MBq、27MBq、28MBq、29MBq或30MBq，或上述任何两个值之间的任何范围。然而，如下文所述，取决于放射性核素发射的辐射类型和/或应用，可预想更高或更低的剂量。如本文所使用的，短语“有效量”或“治疗有效量”指化合物、材料或包含本发明化合物或其他活性成分的组合物的量，该量至少在患者体内具有适用于任何医学治疗的合理收益/风险比的细胞亚群。就本发明的化合物而言，治疗有效量指单独或与其他疗法组合在疾病的治疗或预防中提供治疗益处的治疗剂的量。与本发明的化合物结合使用，该术语可包括改善总体治疗、减少或避免疾病的症状或病因或增强另一种治疗剂的治疗功效或与另一种治疗剂的协同作用的量。

根据优选的实施方案，放射性核素是上文所述的β-发射体、更优选是¹⁷⁷Lu并且用途是诊断；在这种情况下，络合物的活性剂量优选为至少100kBq/kg体重、更优选至少500kBq/kg体重、最优选至少1MBq/kg体重。更优选放射性核素是上文所述的β-发射体、更优选是¹⁷⁷Lu并且用途是治疗、优选治疗如本文别处所述的前列腺癌；在这种情况下，络合物的活性剂量优选为至少25MBq/kg体重、更优选至少50MBq/kg体重、最优选至少80MBq/kg体重。因此，在这种情况下的优选治疗剂量为2Gbq/患者至10Gbq/患者、更优选4Gbq/患者至8GBq/患者、最优选约6GBq/患者。

更优选地，放射性核素是上文所述的α-发射体、更优选²²⁵Ac并且用途是治疗、优选治疗如本文别处所述的前列腺癌；在这种情况下，络合物的活性剂量为优选25kBq/kg至约500kBq/kg体重的所述患者，更优选地，络合物的活性剂量为至少75kBq/kg体重、更优选至少100kBq/kg体重、还更优选至少150kBq/kg体重、最优选至少200kBq/kg体重。因此，优选地，在这种情况下，络合物的活性剂量为75kBq/kg体重至500kBq/kg体重、更优选100kBq/kg体重至400kBq/kg体重、还更优选150kBq/kg体重至350kBq/kg体重、最优选200kBq/kg体重至300kBq/kg体重。

本发明还涉及如上文或下文所述的化合物、如上文或下文所述的络合物或如上文所述的药物组合物，其用于诊断、优选用于诊断细胞增殖性疾病或病症，特别是前列腺癌和/或其转移。此外，本发明还涉及如上文或下文所述的化合物、如上文或下文所述的络合物、或如上文或下文所述的药物组合物，其用于医学、优选用于治疗或预防细胞增殖性疾病或病症，特别是前列腺癌和/或其转移。

如本文所用，术语“诊断”指评估对象是否患有疾病或病症、优选细胞增殖性疾病或病症。如本领域技术人员将理解的，这样的评估虽然是优选的，但对于100％的研究对象通常可能不正确。然而，该术语要求一个、优选具有统计学显著性的部分对象可正确评估并且因此诊断。本领域技术人员可使用各种众所周知的统计评估工具，例如，置信区间的确定、p值确定、学生t-检验、Mann-Whitney检验等不费力地确定一部分是否具有统计学显著性。详细信息见Dowdy and Wearden,Statistics for Research,John Wiley&Sons,NewYork1983。优选的置信区间是至少50％、至少60％、至少70％、至少80％、至少90％或至少95％。p值优选为0.2、0.1或0.05。本领域技术人员将理解，诊断可包括进一步的诊断评估，例如目视和/或人工检查、对象样品中肿瘤生物标志物浓度的测定、X射线检查等。该术语包括对患者的个体诊断以及持续监测。监测，即在不同时间点诊断细胞增殖疾病或其伴随症状的存在与否，包括监测已知患有细胞增殖疾病的患者以及监测已知处于发展细胞增殖疾病风险中的对象。此外，监测还可用于确定患者是否得到成功治疗，或者细胞增殖性疾病的至少症状是否可通过某种疗法随着时间的推移而得到改善。此外，该术语还包括根据通常的分类方案对对象进行分类，例如本领域技术人员已知的T1至T4分期。

术语“治疗”指在显著程度上改善本文提及的疾病或病症或伴随其的症状。如本文所用的所述治疗还包括关于本文提及的疾病或病症的健康的完全恢复。应理解，如本文所使用的术语，治疗可能并非对所有待治疗的对象都有效。然而，该术语应要求优选地，患有本文提及的疾病或病症的对象的统计学显著部分可被成功治疗。本领域技术人员可使用各种众所周知的统计评估工具，如上文所述不费力地确定一部分是否具有统计学显著性。术语“预防”指在特定时间段内在对象中保持关于本文提及的疾病或病症的健康。将会理解，所述时间段可取决于已施用的药物化合物的量和本说明书别处讨论的对象的个体因素。应理解，预防可能不是对用根据本发明的化合物治疗的所有对象都有效。然而，该术语要求优选地，队列或群体的统计学显著部分的对象被有效地防止患有本文提及的疾病或病症或其伴随症状。优选地，该上下文中预想对象的群组或群体，其通常，即没有根据本发明的预防措施，将发展如本文中提及的疾病或病症。本领域技术人员可使用上文讨论的各种众所周知的统计评估工具不费力地确定一部分是否具有统计学显著性。

优选地，治疗和/或预防包括施用至少一种根据式(1)的化合物和/或至少一种如本文别处所述的络合物，更优选以如上文指定的活性剂量和/或化合物剂量施用。

如本文所用，术语“细胞增殖性疾病”涉及动物(包括人)的疾病，其特征在于一组体细胞(“癌细胞”)不受控制的生长。这种不受控制的生长可伴随侵入周围组织和周围组织的破坏和癌细胞可能扩散到身体其他部位(转移)。优选地，术语癌症还包括复发。因此，优选地，癌症是实体癌、其转移或复发。优选地，细胞增殖性疾病是包括表达PSMA的细胞的细胞的不受控制的增殖。

因此，优选地，细胞增殖性疾病是表达PSMA的癌症。术语“表达PSMA的癌症”指其癌细胞表达前列腺特异性膜抗原(PSMA)的任何癌症。可根据本发明治疗的优选癌症(或癌细胞)选自前列腺癌、常规肾细胞癌、膀胱移行细胞癌、肺癌、睾丸-胚胎癌、神经内分泌癌、结肠癌、脑肿瘤和乳腺癌，更优选选自PSMA阳性前列腺癌、PSMA阳性肾细胞癌、PSMA阳性膀胱移行细胞癌、PSMA阳性肺癌、PSMA阳性睾丸胚胎癌、PSMA阳性神经内分泌癌、PSMA阳性结肠癌、PSMA阳性脑肿瘤和PSMA阳性乳腺癌。本领域技术人员可通过本领域已知的方法确定癌症是否为PSMA阳性，例如体外通过癌症样品的免疫染色，或体内例如通过PSMA闪烁扫描，优选两者，如Kratochwil等人所述(2017,J Nucl Med 58(10):1624)。在本发明的特别优选的方面，所述表达PSMA的癌症是前列腺癌或乳腺癌、更优选前列腺癌；甚至更优选晚期前列腺癌。因此，优选地，细胞增殖性疾病为前列腺癌T2期、更优选T3期、最优选T4期。优选地，细胞增殖性疾病为转移性前列腺癌、更优选为转移性去势抵抗性前列腺癌。有利地，已显示在基于本发明的研究中，向患者施用本发明的化合物和/或络合物导致唾液腺和泪腺(即患者的唾液腺和泪腺)对所述化合物和/或络合物的摄取减少，与例如同时常用的PSMA-617的摄取相比。由于摄取减少，可避免和/或减少对唾液腺和/或泪腺的不良副作用。这是有利的，因为对唾液腺的不良副作用认为是剂量限制性的(参见Kratochwil等人(2017,J Nucl Med58(10):1624)。基于本发明的发现，与本领域中描述的化合物和络合物相比，可向患者施用较大量的化合物和络合物以及特别是高剂量的放射性。因此，治疗窗口比目前使用的化合物更宽。同样有利的是，本发明的化合物提供改善的诊断，因为无关组织和器官、特别是唾液腺、泪腺和/或肾脏的共同标签减少。

因此，本发明的化合物和/或络合物允许治疗表达PSMA的癌症、特别是前列腺癌及其转移，和/或诊断表达PSMA的癌症、特别是前列腺癌及其转移，其中避免和/或减少对患者唾液腺和/或泪腺的不良副作用。因此，所述治疗和/或诊断对唾液腺和/或泪腺具有较小或较不严重的不良副作用，或者优选根本不伴有对唾液腺和/或泪腺的不良副作用。优选地，本发明的化合物允许减少和/或避免对唾液腺和/或泪腺的不良副作用，同时保持治疗功效基本不变；因此，优选地，与PSMA-617相比，本发明的化合物的排泄性能基本上没有变化。

因此，本发明的化合物和/或络合物允许治疗表达PSMA的癌症、特别是前列腺癌及其转移，和/或诊断表达PSMA的癌症、特别是前列腺癌及其转移，其中避免口干。

优选地，如上文或下文所述的化合物，或如上文或下文所述的络合物，或如上文或下文所述的药物组合物，用于体内成像和放射疗法。合适的药物组合物可含有放射显像剂，或具有放射性核素作为元素、即放射性碘的放射治疗剂，或式(Ia)和/或(Ib)的化合物的放射性金属螯合物，其量足够用于成像，连同药学上可接受的放射载体。放射载体应适合注射或吸入，如人血清白蛋白；缓冲水溶液，例如三(氢甲基)-氨基甲烷(及其盐)、磷酸盐、柠檬酸盐、碳酸氢盐等；无菌水生理盐水；以及含有氯化物和/或碳酸氢盐或正常血浆的平衡离子溶液，如钙钾、钠和镁。

放射载体中显像剂或治疗剂的浓度应足以提供令人满意的成像。合适的剂量已在上文中描述。应施用显像剂或治疗剂从而在患者体内停留约1小时至10天，但更长和更短的时间段都是可接受的。因此，可制备便利的容纳1mL至10mL水溶液的安瓿。

成像可以本领域技术人员已知的方式进行，例如通过注射足够量的成像组合物以提供足够的成像，然后用合适的成像或扫描机器例如断层摄影机或伽马照相机进行扫描。在某些实施方案中，对患者的区域进行成像的方法包括以下步骤：(i)向患者施用诊断有效量的与放射性核素络合的化合物；(ii)将患者的某个区域暴露于扫描装置；(ii)获得患者的该区域的图像。在成像区域的某些实施方案中是头部或胸部。在其他实施方案中，式I(a)和/或(Ib)的化合物和络合物靶向PSMA蛋白。

因此，在一些实施方案中，提供对组织例如脾组织、肾组织或表PSMA的肿瘤组织进行成像的方法，包括将组织与通过接触放射性核素和式(Ia)和/或式(Ib)化合物而合成的络合物。

本发明的化合物，或者包含化合物的络合物或其盐、溶剂化物、立体异构体或互变异构体的制剂向患者施用的量取决于多种生理因素。这些因素是医生已知的，包括待进行成像的性质、待成像或治疗的目标组织以及使用放射性药物待成像或治疗的患者的体重和病史。

因此，在另一方面，本发明提供通过如上文或下文所述向患者施用治疗有效量的络合物来治疗患者的方法，以治疗患有细胞增殖性疾病或病症的患者。具体地，使用根据本发明的化合物、药物组合物或放射性药物待治疗或成像的细胞增殖性疾病或病症是癌症，例如前列腺癌和/或前列腺癌转移，例如在肺、肝、肾、骨、脑、脊髓、膀胱等中。

本发明的化合物可例如在溶液中以及在固相中使用例如标准肽偶联程序、如Fmoc固相偶联程序来合成。优选地，螯合剂在最后的偶联步骤中偶联到分子的剩余部分，然后是脱保护步骤，以及在固相化学的情况下，从树脂上裂解。然而，其他合成程序是可能的并且是本领域技术人员已知的。在实施例部分中详细描述本发明化合物的优选合成。

例如，本发明特别优选的化合物示于表1中：

表1：例如，优选的化合物

优选地，化合物因此具有选自以下结构的结构：

更优选地，化合物具有选自以下结构的结构：

更优选

特别优选地，化合物具有结构：

如上所述，氨基酸E和H优选具有L-构型。更优选地，化合物因此具有选自以下结构的结构：

甚至更优选地，化合物具有选自以下结构的结构：

并且甚至更优选地，化合物具有选自以下结构的结构：

总结本发明的发现，优选以下实施方案：

1.一种式(1)的化合物

或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R¹是H或-CH₃、优选H，其中R²、R³和R⁴彼此独立地选自-CO₂H、-SO₂H、-SO₃H、-OSO₃H、-PO₂H、-PO₃H和-OPO₃H₂，Q¹选自烷基芳基、芳基烷基、芳基、烷基杂芳基、杂芳基烷基和杂芳基，Q²选自芳基、烷基芳基、芳基烷基、环烷基、杂环烷基、杂芳基、杂芳基烷基和烷基杂芳基，A是衍生自选自以下螯合剂的螯合剂残基：1,4,7,10-四氮杂环十二烷-N,N’,N”,N”’-四乙酸(＝DOTA)、N,N”-双[2-羟基-5-(羧乙基)苄基]乙二胺-N,N”-二乙酸、1,4,7-三氮杂环壬烷-1,4,7-三乙酸(＝NOTA)、2-(4,7-双(羧甲基)-1,4,7-三氮杂环壬烷-1-基)戊二酸(NODAGA)、2-(4,7,10-三(羧甲基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1-基)戊二酸(DOTAGA)、1,4,7-三氮杂环壬烷次膦酸(TRAP)、1,4,7-三氮杂环壬烷次膦酸(TRAP)、1,4,7-三氮杂环壬烷-1-[甲基(2-羧乙基)次膦酸]-4,7-双[甲基(2-羟基甲基)次膦酸](NOPO)、3,6,9,15-四氮杂双环[9.3.1.]十五烷-1(15),11,13-三烯-3,6,9-三乙酸(＝PCTA)、N’-{5-[乙酰基(羟基)氨基]戊基}-N-[5-({4-[(5-氨基戊基)(羟基)氨基]-4-氧代丁酰基}氨基)戊基]-N-羟基琥珀酰胺(DFO)、二亚乙基三胺五乙酸(DTPA)、反式环己基-二亚乙基三胺五乙酸(CHX-DTPA)、1-氧杂-4,7,10-三氮杂环十二烷-4,7,10-三乙酸(oxo-Do3A)对异硫氰基苄基-DTPA(SCN-Bz-DTPA)、1-(对异硫氰基苄基)-3-甲基-DTPA(1B3M)、2-(对异硫氰基苄基)-4-甲基-DTPA(1M3B)和1-(2)-甲基-4-异氰酸基苄基-DTPA(MX-DTPA)，X¹、X²、Y¹、Y²、Z¹和Z²彼此独立地是带电荷的氨基酸，q是0至3的整数，n、m和p彼此独立地是0至9的整数，n1、n2、m1、m2、p1、p2彼此独立地是0至3的整数，并且其中n1+n2>0，m1+m2>0，和p1+p2>0，并且其中n+m+p>0。

2.根据实施方案1所述的化合物，其中A是具有选自以下结构的螯合剂残基

3.根据实施方案1或2所述的化合物，其中(n1+n2)n+(m1+m2)m+(p1+p2)p至少为2。

4.根据实施方案1至3中任一项所述的化合物，其中(n1+n2)n+(m1+m2)m+(p1+p2)p是2至20的整数，优选2至10、更优选4至8、更优选6。

5.根据实施方案1至4中任一项所述的化合物，其中Q¹优选包含选自萘基、苯基、联苯基、吲哚基、苯并噻唑基、萘基甲基、苯基甲基、联苯基甲基、吲哚基甲基和苯并噻唑基甲基的残基，更优选其中Q¹选自

优选其中Q¹是

6.根据实施方案1至5中任一项所述的化合物，其中R³、R²和R⁴是–CO₂H，并且R¹是H。

7.根据实施方案1至6中任一项所述的化合物，其中Q²是

优选

8.根据实施方案1至7中任一项所述的化合物，其中n1、n2、m1、m2、p1、p2彼此独立地是0或1。

9.根据实施方案1至8中任一项所述的化合物，其中X¹、X²、Y¹、Y²、Z¹和Z²在生理pH下彼此独立地是带正电荷或带负电荷的氨基酸。

10.根据实施方案9所述的化合物，其中带正电荷的氨基酸彼此独立地选自精氨酸、赖氨酸、组氨酸、高精氨酸、3-取代和4-取代的精氨酸类似物、N(δ)-甲基-精氨酸(δMA)、刀豆氨酸、刀豆氨酸的取代类似物、α-氨基-β-胍基丙酸、γ-胍基丁酸、瓜氨酸、3-胍基丙酸、4-{[氨基(亚氨基)甲基]氨基}丁酸、6-{[氨基(亚氨基)甲基]氨基}己酸、2-氨基-3-胍基丙酸、精氨酸异羟肟酸酯、胍丁胺(CAS#:2482-00-0)和NG-甲基-精氨酸，优选地，碱性氨基酸彼此独立地选自赖氨酸(K)、组氨酸(H)和精氨酸(R)。

11.根据实施方案9或10所述的化合物，其中带负电荷的氨基酸彼此独立地选自高谷氨酸、Cys的磺酸衍生物、碘丙氨酸、高半胱氨酸、天冬氨酸(D)、谷氨酸(E)，优选地，酸性氨基酸彼此独立地选自天冬氨酸和谷氨酸。

12.根据实施方案1至11中任一项所述的化合物，其中X¹和X²中的至少一个是带正电荷的氨基酸，并且X¹和X²中的至少一个是带负电荷的氨基酸。

13.根据实施方案1至12中任一项所述的化合物，其中X¹和X²中的至少一个是组氨酸(H)并且X¹和X²中的至少一个是谷氨酸(E)。

14.根据实施方案1至13中任一项所述的化合物，其中n1是0或1并且n2是0或1。

15.根据实施方案1至14中任一项所述的化合物，其中在结构单元((X¹)_n1(X²)_n2)_n中具有结构(HE)_n或(EH)_n、优选(EH)_n。

16.根据实施方案1至15中任一项所述的化合物，其中Y¹和Y²中的至少一个是带正电荷的氨基酸并且Y¹和Y²中的至少一个是带负电荷的氨基酸。

17.根据实施方案1至16中任一项所述的化合物，其中Y¹和Y²中的至少一个是组氨酸(H)并且Y¹和Y²中的至少一个是谷氨酸(E)。

18.根据实施方案1至17中任一项所述的化合物，其中m1是0或1并且m2是0或1。

19.根据实施方案1至18中任一项所述的化合物，其中在结构单元((Y¹)_m1(Y²)_m2)_m中具有结构(HE)_m或(EH)_m、优选(EH)m。

20.根据实施方案1至19中任一项所述的化合物，其中Z¹和Z²中的至少一个是带正电荷的氨基酸并且Z¹和Z²中的至少一个是带负电荷的氨基酸。

21.根据实施方案1至20中任一项所述的化合物，其中Z¹和Z²中的至少一个是组氨酸(H)并且Z¹和Z²中的至少一个是谷氨酸(E)。

22.根据实施方案1至21中任一项所述的化合物，其中p1是0或1并且p2是0或1。

23.根据实施方案1至22中任一项所述的化合物，其中在结构单元((Z¹)_p1(Z²)_p2)_p中具有结构(HE)_p或(EH)_p、优选(EH)_p。

24.根据实施方案1至23中任一项所述的化合物，其中n+m+p>1。

25.根据实施方案1至24中任一项所述的化合物，其中结构单元((X¹)_n1(X²)_n2)_n具有结构(HE)_n或(EH)_n，其中n是2至4、更优选3，并且其中m是0和p是0。

26.根据实施方案1至24中任一项所述的化合物，其中结构单元((Y¹)_m1(Y²)_m2)_m具有结构(HE)_m或(EH)_m，其中m是2至4、更优选3，并且其中n是0和p是0。

27.根据实施方案1至24中任一项所述的化合物，其中结构单元((Z¹)_p1(Z²)_p2)_p具有结构(HE)_p或(EH)_p，其中p是2至4、更优选3，并且其中n是0和m是0。

28.根据实施方案1至24中任一项所述的化合物，其具有结构

其中H和E优选具有L构型。

29.根据实施方案1至24中任一项所述的化合物，其具有结构

其中H和E优选具有L构型。

30.根据实施方案1至24中任一项所述的化合物，其具有结构

其中H和E优选具有L构型。

31.根据实施方案1至24中任一项所述的化合物，其具有结构

其中H和E优选具有L构型。

32.一种络合物，其包含

(a)放射性核素，和

(b)根据实施方案1至31中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。

33.根据实施方案32所述的络合物，其中放射性核素选自⁸⁹Zr、⁴⁴Sc、¹¹¹In、⁹⁰Y、⁶⁶Ga、⁶⁷Ga、⁶⁸Ga、¹⁷⁷Lu、^99mTc、⁶⁰Cu、⁶¹Cu、⁶²Cu、⁶⁴Cu、⁶⁶Cu、⁶⁷Cu、¹⁴⁹Tb、¹⁵²Tb、¹⁵⁵Tb、¹⁵³Sm、¹⁶¹Tb、¹⁵³Gd、¹⁵⁵Gd、¹⁵⁷Gd、²¹³Bi、²²⁵Ac、²³⁰U、²²³Ra、¹⁶⁵Er、⁵²Fe、⁵⁹Fe，和Pb(例如²⁰³Pb和²¹²Pb、²¹¹Pb、²¹³Pb、²¹⁴Pb、²⁰⁹Pb、¹⁹⁸Pb、¹⁹⁷Pb)的放射性核素。

34.一种药物组合物，其包含根据实施方案1至31中任一项所述的化合物或根据实施方案32或33所述的络合物。

35.根据实施方案1至31中任一项所述的化合物或根据实施方案32或33所述的络合物或根据权利要求34所述的药物组合物，其用于医学，优选用于治疗或预防表达PSMA的癌症、特别是前列腺癌和/或其转移。

36.根据实施方案35所述的化合物，其中减少和/或避免对唾液腺和/或泪腺的不良副作用。

37.根据实施方案1至31中任一项所述的化合物或根据实施方案32或33所述的络合物或根据权利要求34所述的药物组合物，其用于诊断。

38.根据实施方案37所述的化合物，其用于诊断癌症，优选表达PSMA的癌症、特别是前列腺癌和/或其转移。

39.根据实施方案35至38中任一项所述的化合物，其中放射性核素为β-发射体、更优选¹⁷⁷Lu，并且用途是诊断，更优选其中络合物的活性剂量为至少100kBq/kg体重、更优选至少500kBq/kg体重，最优选至少1MBq/kg体重。

40.根据实施方案34至38中任一项所述的化合物，其中放射性核素为α-发射体、更优选²²⁵Ac，并且用途是治疗，优选治疗表达PSMA的癌症、优选前列腺癌，其中络合物的活性剂量优选至少75kBq/kg体重、更优选至少100kBq/kg体重。

整个该说明书中引用的所有参考文献就具体提及的公开内容及其全部内容通过引用并入本文。

附图说明：

图1：小动物PET成像的药代动力学研究。在荷有LNCaP肿瘤的无胸腺裸鼠(右躯干)中注射0.5nmol ⁶⁸Ga标记的化合物达至60min p.i.之后肾脏的时间-活性曲线。SUV＝标准化摄取值。

图2.1至图2.10：小动物PET成像的药代动力学研究。在LNCaP-荷瘤无胸腺裸鼠(右躯干)中注射0.5nmol的相应⁶⁸Ga标记的化合物X(参见表5)达至60min p.i.之后肿瘤和肌肉的时间-活性曲线。SUV＝标准化摄取值。

图3.1-图3.10：小动物PET成像研究。从小动物PET成像中获得的在荷有LNCaP肿瘤的无胸腺裸鼠(右躯干)中注射0.5nmol的相应⁶⁸Ga标记的化合物X达至60min p.i.(图XA)和120min p.i.(图XB)(参见表6)的全身最大强度投影。

以下实施例将仅说明本发明。无论如何，它们不应解释为限制本发明的范围。

实施例

所有可商购获得的化学品均为分析级，无需进一步纯化即可使用。[⁶⁸Ga]GaCl₄ ^-得自⁶⁸Ge/⁶⁸Ga发生器(Eckert&Ziegler)。[¹⁷⁷Lu]LuCl₃得自ITG。使用反相高效液相色谱法(RP-HPLC；Chromolith RP-18e，100×4.6mm；Merck，Darmstadt，Germany)分析化合物。使用在24分钟内5％(A)(0.1％TFA水溶液)至50％B(0.1％TFA，在CH₃CN中)的线性梯度以1mL/分钟的流速进行分析型HPLC运行。

分析型HPLC运行使用系统Agilent 1200系列(Agilent Technologies，SantaClara，California，USA)进行。分别在220nm和280nm处测量UV吸光度。对于质谱分析，使用LC-MS SQ300(Perkin Elmer，Waltham，Massachusetts，USA)。

前体PSMA-617(2-[3-(1-羧基-5-{3-萘-2-基-2-[(4-{[2-(4,7,10-三羧甲基-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1-基)-乙酰氨基]-甲基}-环己烷羰基)-氨基]-丙酰氨基}-戊基)-脲基]-戊二酸)和PSMA-10([Glu-urea-Lys(Ahx)]₂-HBED-CC)购自ABX，Radeberg，Germany。

I.合成

I.1合成化合物PS1-PS10

除非另有说明，化合物合成如下：

药效团Glu-urea-Lys的合成根据

M等人(2012),EJNMMI Res.2(1):23进行。简而言之，合成开始于使用三光气形成谷氨酰部分的异氰酸酯。加入树脂固定的(2-氯三苯甲基树脂，Merck，Darmstadt)ε-烯丙氧基羰基保护的赖氨酸，并且在温和搅拌下反应16h。滤出树脂，并且通过在环境条件(1h，RT)下与Pd(PPh₃)₄(0.3当量)和吗啉(15当量)反应两次来除去烯丙氧基保护基团。通过标准Fmoc固相方案分离树脂并且引入接头。根据PS1-PS10的氨基酸序列，Fmoc保护的氨基酸(各自4当量)与HATU(4当量)和DIPEA(10当量)在DMF中偶联。在偶联序列的最后一个氨基酸之后，将三(tBu)DOTA(1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7,10-四乙酸的三(tBu)-酯)(各自4当量)与HATU(4当量)和DIPEA(10当量)在DMF中偶联。在室温下使用TFA/TIPS/H₂O(95/2.5/2.5，v/v/v)将产物从树脂上裂解3小时。

所有产物都使用RP-HPLC纯化并且用质谱法鉴定。

使用半制备柱进行纯化(SemiPrep，Chromolith RP-18e，100×10mm，Merck，Darmstadt，Germany)。溶剂A由0.1％TFA水溶液组成，溶剂B为CH₃CN中的0.1％TFA。

合成以下化合物：

表A：合成的化合物

I.2 ⁶⁸Ga–标记

将前体肽[2nmol，在HEPES缓冲液(1M，pH 7)中，40μL]加入40μL[⁶⁸Ga]GaCl₄ ^-(约30MBq)。将反应混合物在95℃下孵育15分钟。通过HPLC测定放射化学产率(RCY)。

I.3 ¹⁷⁷Lu-标记

将前体肽[1nmol，在HEPES缓冲液(0.1M，pH 7.2)中，50μL]加入10μL[¹⁷⁷Lu]LuCl₃(约30MBq)。将反应混合物在95℃下孵育15分钟。通过HPLC测定放射化学产率(RCY)。

I.4实施例1：合成DOTA-(EH)₃-CHx-2NaI-Lys-urea-Glu和DOTA-CHx-2NaI-(EH)₃-Lys-urea-Glu

药效团Glu-urea-Lys的合成根据

M等人(2012),EJNMMI Res.2(1):23进行。简而言之，合成开始于使用三光气形成谷氨酰部分的异氰酸酯。加入树脂固定的(2-氯三苯甲基树脂，Merck，Darmstadt)ε-烯丙氧基羰基保护的赖氨酸，并且在温和搅拌下反应16h。滤出树脂，并且通过在环境条件(1h，RT)下与Pd(PPh₃)₄(0.3当量)和吗啉(15当量)反应两次来除去烯丙氧基保护基团。通过标准Fmoc固相方案分离树脂并且引入接头。

合成DOTA-(EH)₃-CHx-2NaI-Lys-urea-Glu

在第一步中，将Fmoc-2-NaI-OH和N-Fmoc-氨甲环酸(各自4当量)与HATU(4当量)和DIPEA(10当量)在DMF中偶联。为了引入(HE)₃，使用HATU(4当量)和DIPEA(10当量)在DMF中进行Fmoc-His(Trt)-OH和Fmoc-Glu(otBu)-OH(4当量)的偶联。为了形成(HE)₃，分别重复Fmoc-His(Trt)-OH和Fmoc-Glu(otBu)-OH的偶联。随后，将三(tBu)DOTA(1,4,7,10四氮杂环十二烷-1,4,7,10-四乙酸的三(tBu)-酯)(各自4当量)与HATU(4当量)和DIPEA(10当量)在DMF中进行偶联。在室温下使用TFA/TIPS/H₂O(95/2.5/2.5，v/v/v)将产物从树脂上裂解3小时。

合成DOTA-CHx-2NaI-(EH)₃-Lys-urea-Glu

在第一步中，使用HATU(4当量)和DIPEA(10当量)在DMF中进行Fmoc-His(Trt)-OH和Fmoc-Glu(otBu)-OH(4当量)的偶联。为了形成(HE)₃，分别重复Fmoc-His(Trt)-OH和Fmoc-Glu(otBu)-OH的偶联。然后，将Fmoc-2-NaI-OH和N-Fmoc-氨甲环酸(各自4当量)与HATU(4当量)和DIPEA(10当量)在DMF中偶联。随后，将三(tBu)DOTA(1,4,7,10四氮杂环十二烷-1,4,7,10-四乙酸的三(tBu)-酯)(各自4当量)与HATU(4当量)和DIPEA(10当量)在DMF中进行偶联。在室温下使用TFA/TIPS/H2O(95/2.5/2.5，v/v/v)将产物从树脂上裂解3小时。

所有产物都使用RP-HPLC纯化并且用质谱法鉴定。

使用NUCLEOSIL柱(VP250/21，5μm颗粒，120-5C18；Macherey-Nagel，Düren，Germany)进行纯化。溶剂A由0.1％TFA水溶液组成，溶剂B为CH₃CN中的0.1％TFA。

¹⁷⁷Lu-标记

将前体肽[1nmol，在HEPES缓冲液(0.1M，pH 7.2)中，50μL]加入10μL[¹⁷⁷Lu]LuCl₃(约30MBq)。将反应混合物在95℃下孵育30分钟。通过HPLC测定放射化学产率(RCY)。

II.细胞分析

II.1细胞培养

将PSMA+LNCaP细胞(ATCC CRL-1740)在RPMI培养基中培养。将细胞在37℃、含5％CO₂的加湿空气中生长，并且用胰蛋白酶-乙二胺四乙酸收获。

II.2细胞结合和内化

竞争性细胞结合测定和内化实验根据Eder M等人(2012),Bioconjug Chem 23(4):688进行。

简而言之，将细胞(每孔10⁵个)与0.8nM的⁶⁸Ga标记放射性配体[Glu-urea-Lys(Ahx)]₂-HBED-CC(PSMA-10，前体，订购自ABX，Radeberg，Germany)溶液在12个不同浓度的分析物(0–5000nM,100μL/孔)存在下一起孵育。孵育后，除去混合物并且使用多屏真空歧管(Millipore，Billerica，MA)用PBS洗涤孔3次。使用伽马计数器(Packard Cobra II，GMI，Minnesota，USA)测量细胞结合放射性。50％抑制浓度(IC50)值通过使用非线性回归算法(GraphPad Software)拟合数据来计算。

对于内化实验，在孵育前24小时将每孔10⁵个细胞接种在聚L-赖氨酸包被的24孔细胞培养板中。洗涤后，将细胞与30nM的⁶⁸Ga-或¹⁷⁷Lu-放射性标记化合物分别在37℃和4℃下孵育45分钟。通过用1mL冰冷的PBS洗涤3次来终止细胞摄取。为了除去表面结合的放射性，将细胞与0.5mL甘氨酸-HCl的PBS溶液(50mM，pH＝2.8)孵育两次，持续5分钟。将细胞用1mL冰冷的PBS洗涤并且使用0.3N NaOH(0.5mL)裂解。在γ计数器中测量表面结合和内化的级分。细胞摄取计算为最初添加的与10⁵个细胞结合的放射性的百分比[％ID/10⁵个细胞]。

统计方面

所有实验至少一式三份进行，并且至少重复三次。定量数据表示为平均值±SD。如果适用，使用学生t检验比较平均值。认为P值<0.05具有统计学显著性。

III.μPET成像

对于μPET成像，将小鼠麻醉(2％异氟醚)，放入小动物PET扫描仪(PET Focus，Siemens)中，每只小鼠注射500pmol ⁶⁸Ga标记的肽。进行60分钟的动态扫描以及60分钟和120分钟p.i.的静态扫描。将图像重建并且转换为最大强度投影(MIP)图像和时间-活性曲线中显示的标准化摄取值(SUV)。使用ROI(感兴趣区域)技术进行定量并且表示为SUV_平均。

IV.结果

测定化合物的内化效率以研究接头对结合特性的影响。结果汇总于表1中。与参考PSMA-617相比，两种合成的化合物都显示出显著更高的特异性细胞表面结合和特异性内化。

表1.与标记有¹⁷⁷Lu的参考PSMA-617相比，研究化合物Glu-urea-Lys-2-Nal-Chx-(HE)₃-DOTA和Glu-urea-Lys-(HE)₃-2-Nal-Chx-DOTA的内化数据

表2:特异性结合亲和力

表3:⁶⁸Ga标记化合物的细胞表面结合和内化。

表4:⁶⁸Ga标记化合物的特异性细胞表面结合和内化。

PSMA+荷瘤balb/c裸鼠中的药代动力学研究：

LNCaP-荷瘤无胸腺裸鼠(右躯干)注射0.5nmol ⁶⁸Ga标记化合物达60min p.i.之后肾脏的时间-活性曲线如图1所示(SUV＝标准化摄取值)。

此外，在LNCaP-荷瘤无胸腺裸鼠(右躯干)注射0.5nmol ⁶⁸Ga标记化合物X达60minp.i.之后，肿瘤和肌肉的时间-活性曲线如下图所示(SUV＝标准化摄取值)：

表5:

表6.1-6-10:小动物PET成像研究。从小动物PET成像中获得的在LNCaP荷瘤无胸腺裸鼠(右躯干)中60和120min p.i.之后0.5nmol ⁶⁸Ga标记化合物X的全身最大强度投影。

Claims

1.一种式(1)的化合物

或其药学上可接受的盐或溶剂化物，

其中R¹是H或-CH₃，优选H，

其中R²、R³和R⁴彼此独立地选自-CO₂H、-SO₂H、-SO₃H、-OSO₃H、-PO₂H、-PO₃H和-OPO₃H₂，

Q¹选自烷基芳基、芳基烷基、芳基、烷基杂芳基、杂芳基烷基和杂芳基，

Q²选自芳基、烷基芳基、芳基烷基、环烷基、杂环烷基、杂芳基、杂芳基烷基和烷基杂芳基，

A是衍生自选自以下螯合剂的螯合剂残基：1,4,7,10-四氮杂环十二烷-N,N’,N”,N”’-四乙酸(＝DOTA)、N,N”-双[2-羟基-5-(羧乙基)苄基]乙二胺-N,N”-二乙酸、1,4,7-三氮杂环壬烷-1,4,7-三乙酸(＝NOTA)、2-(4,7-双(羧甲基)-1,4,7-三氮杂环壬烷-1-基)戊二酸(NODAGA)、2-(4,7,10-三(羧甲基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1-基)戊二酸(DOTAGA)、1,4,7-三氮杂环壬烷次膦酸(TRAP)、1,4,7-三氮杂环壬烷次膦酸(TRAP)、1,4,7-三氮杂环壬烷-1-[甲基(2-羧乙基)次膦酸]-4,7-双[甲基(2-羟基甲基)次膦酸](NOPO)、3,6,9,15-四氮杂双环[9.3.1.]十五烷-1(15),11,13-三烯-3,6,9-三乙酸(＝PCTA)、N’-{5-[乙酰基(羟基)氨基]戊基}-N-[5-({4-[(5-氨基戊基)(羟基)氨基]-4-氧代丁酰基}氨基)戊基]-N-羟基琥珀酰胺(DFO)、二亚乙基三胺五乙酸(DTPA)、反式环己基-二亚乙基三胺五乙酸(CHX-DTPA)、1-氧杂-4,7,10-三氮杂环十二烷-4,7,10-三乙酸(oxo-Do3A)、对异硫氰基苄基-DTPA(SCN-Bz-DTPA)、1-(对异硫氰基苄基)-3-甲基-DTPA(1B3M)、2-(对异硫氰基苄基)-4-甲基-DTPA(1M3B)和1-(2)-甲基-4-异氰酸基苄基-DTPA(MX-DTPA)，

X¹、X²、Y¹、Y²、Z¹和Z²彼此独立地是带电荷的氨基酸，

q是0至3的整数，

n、m和p彼此独立地是0至9的整数，

n1、n2、m1、m2、p1、p2彼此独立地是0至3的整数，

并且其中n1+n2>0，m1+m2>0，且p1+p2>0，

并且其中n+m+p>0。

2.根据权利要求1所述的化合物，其中A是具有选自以下结构的螯合剂残基

3.根据权利要求1或2所述的化合物，其中(n1+n2)n+(m1+m2)m+(p1+p2)p至少为2。

4.根据权利要求1至3中任一项所述的化合物，其中(n1+n2)n+(m1+m2)m+(p1+p2)p是2至20的整数，优选2至10、更优选4至8、更优选6。

5.根据权利要求1至4中任一项所述的化合物，其中Q¹优选地包含选自萘基、苯基、联苯基、吲哚基、苯并噻唑基、萘基甲基、苯基甲基、联苯基甲基、吲哚基甲基和苯并噻唑基甲基的残基，更优选其中Q¹选自

优选其中Q¹是

6.根据权利要求1至5中任一项所述的化合物，其中R³、R²和R⁴是–CO₂H，并且R¹是H。

7.根据权利要求1至6中任一项所述的化合物，其中Q²是

优选

8.根据权利要求1至7中任一项所述的化合物，其中X¹、X²、Y¹、Y²、Z¹和Z²在生理pH下彼此独立地是带正电荷或带负电荷的氨基酸，并且其中带正电荷的氨基酸彼此独立地选自精氨酸、赖氨酸、组氨酸、高精氨酸、3-取代和4-取代的精氨酸类似物、N(δ)-甲基-精氨酸(δMA)、刀豆氨酸、刀豆氨酸的取代类似物、α-氨基-β-胍基丙酸、γ-胍基丁酸、瓜氨酸、3-胍基丙酸、4-{[氨基(亚氨基)甲基]氨基}丁酸、6-{[氨基(亚氨基)甲基]氨基}己酸、2-氨基-3-胍基丙酸、精氨酸异羟肟酸酯、胍丁胺(CAS#:2482-00-0)和NG-甲基-精氨酸，优选地，碱性氨基酸彼此独立地选自赖氨酸(K)、组氨酸(H)和精氨酸(R)。

9.根据权利要求1至8中任一项所述的化合物，其中X¹、X²、Y¹、Y²、Z¹和Z²在生理pH下彼此独立地是带正电荷或带负电荷的氨基酸，并且其中带负电荷的氨基酸彼此独立地选自高谷氨酸、Cys的磺酸衍生物、碘丙氨酸、高半胱氨酸、天冬氨酸(D)、谷氨酸(E)，优选地，酸性氨基酸彼此独立地选自天冬氨酸和谷氨酸。

10.一种络合物，其包含

(a)放射性核素，和

(b)根据权利要求1至9中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。

11.根据权利要求10所述的络合物，其中所述放射性核素选自⁸⁸⁹Zr、⁴⁴Sc、¹¹¹In、⁹⁰Y、⁶⁶Ga、⁶⁷Ga、⁶⁸Ga、¹⁷⁷Lu、^99mTc、⁶⁰Cu、⁶¹Cu、⁶²Cu、⁶⁴Cu、⁶⁶Cu、⁶⁷Cu、¹⁴⁹Tb、¹⁵²Tb、¹⁵⁵Tb、¹⁵³Sm、¹⁶¹Tb、¹⁵³Gd、¹⁵⁵Gd、¹⁵⁷Gd、²¹³Bi、²²⁵Ac、²³⁰U、²²³Ra、¹⁶⁵Er、⁵²Fe、⁵⁹Fe和Pb(例如²⁰³Pb和²¹²Pb、²¹¹Pb、²¹³Pb、²¹⁴Pb、²⁰⁹Pb、¹⁹⁸Pb、¹⁹⁷Pb)的放射性核素。

12.一种药物组合物，其包含根据权利要求1至9中任一项所述的化合物或根据权利要求10或11所述的络合物。

13.根据权利要求1至9中任一项所述的化合物或根据权利要求10或11所述的络合物或根据权利要求12所述的药物组合物，其用于医学，优选用于治疗或预防表达PSMA的癌症、特别是前列腺癌和/或其转移。

14.根据权利要求1至9中任一项所述的化合物或根据权利要求10或11所述的络合物或根据权利要求12所述的药物组合物，其用于诊断。

15.根据权利要求14所述的化合物，其用于诊断癌症，优选诊断表达PSMA的癌症、特别是前列腺癌和/或其转移。