JP2020524175A - 前立腺がんの診断のための18f標識化合物およびその使用 - Google Patents

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Abstract

本発明は、18F標識化合物およびその使用に関する。該化合物は、前立腺特異的膜抗原(PSMA)に選択的に結合し、陽電子放出断層撮影(PET)に用いた場合、短時間で鮮明な前立腺がん画像を得ることができる。

Description

本発明の背景
1.本発明の分野
本発明は、前立腺がんの診断のための18F標識化合物およびその使用に関する。
2.関連技術の記載
前立腺がんは、米国において、男性のがんの間で1位の原因であり、韓国において5位、世界において2位である。前立腺がんは、大抵、50歳以上の男の人で発展し、患者数は、年とともに迅速に増加する。大抵、ゆっくりと進行するが、悪性転移に発展すると、治療が極めて困難である。転移は、大抵、前立腺がんの周囲のリンパ節、骨盤骨、脊椎および膀胱から始まり、徐々に全身に広がる。
現在、前立腺特異抗原検査(PSA検査)およびデジタル直腸検査が、前立腺がんの診断に一次的に使用され、経直腸的超音波断層法(transrectal ultrasonography)、CT、MRIおよび全身の骨スキャン(Whole body bone scan)(WBBS)画像もまた用いられる。前立腺がん診断のためのバイオプシーもまた行われている。しかしながら、ほとんどの場合、診断精度は低く、疾患の初期診断は困難である。加えて、転移を決定することは困難であり、前立腺肥大症や前立腺炎などの良性疾患との区別が困難である。
PET(陽電子放出断層撮影(Positron Emission Tomography))は、疾患に特異的な代謝またはタンパク質を標的にした分子プローブ(Molecular probes)を用いた人体映像法である。この方法は、半減期の短い放射性同位元素を使用して、病気の初期段階で生化学的変化を観察することにより、早期診断、治療の評価、および、転移/再発の確認に利点がある。
18F]FDGは、がん細胞の増強されたグルコース代謝を観察することができるので、がん診断に使用される代表的なPET放射性医薬品である。かかる技法の一例は、以下の特許文献1に開示されている。しかしながら、前立腺がんの場合、[18F]FDGの摂取が高くなく診断に使用する難しく、加えて、[18F]フルオロコリン、[11C]アセタート、および、[18F]FACBCなどの化合物が、前立腺がんの診断に適用される。しかしながら、それらを用いた場合、診断の精度は高くなく、転移された小さなサイズの前立腺がんを観察しにくい。
前立腺特異膜抗原(Prostate-Specific Membrane Antigen)(PSMA)は、前立腺がんに特異的に過剰発現するタンパク質であり、グルタミン酸−尿素−リシン(glutamic acid-Urea-lysine)(GUL)の尿素ベースのジペプチド化合物が極めて選択的に結合することが知られている。GULベースの放射性同位元素が標識されたいくつかの化合物が、前立腺がん特異的診断薬物として開発されている。
それらの間で、18F−DCFPyLは、18F同位元素で標識されたGUL化合物であり、前立腺がんを診断するための最良のPETトレーサーの1つとして評価されている。18F−DCFPyLは、これまでに開発された化合物(18F−DCFBzL)に比べて相対的に親油性が低いため、in vivoで低い非特異的結合を有しており、すぐに腎臓を介して除去される。
近年、18F−YC88という化合物がさらに開発された。それは、18F−DCFPyL化合物よりもさらに低い親油性を有しており、非特異的結合をより低減することによって、迅速に除去される特徴がある。しかしながら、この化合物は、18F−DCFPyLに比べ、PSMAタンパク質の結合力が10倍減少し、経時的に前立腺がんのシグナルが大きく低減するという問題がある。
大韓民国公開特許第10-2016-0085769号 大韓民国公開特許第10-2011-0038725号
本発明の目的は、前立腺がんの正確な診断が可能な18F標識化合物およびその使用を提供することである。
本発明の目的は、上記目的に限定されない。本発明の目的は、以下の記載でより明らかになるものであり、特許請求の範囲に記載された手段と、その組み合わせで実現されるものである。
本発明の一態様に係る化合物は、下記式1によって表される。
式1において、YおよびZは、独立して、−(CHO−(CHCHO)−(CH−であり、ここでa、bおよびcは、独立して、0〜5の整数であり;Rは、水素、または置換基を有するC〜Cアルキルであり、ここで置換基は、C〜C12アリール、またはO、SおよびNからなる群から選択される1以上の元素を含有するC〜C10ヘテロアリールであり;Fは、18Fまたは19Fであり得る。
Yは、C〜Cアルキルであり、Fは、18Fであり得る。
本発明の別の態様に係る化合物は、下記式11によって表される。
式11において、Yは、−(CHO−(CHCHO)−(CH−であり、ここでa、bおよびcは、独立して、0〜5の整数であり;Rは、水素、または置換基を有するC〜Cアルキルであり、ここで置換基は、C〜C12アリール、またはO、SおよびNからなる群から選択される1以上の元素を含有するC〜C10ヘテロアリールである。
Yは、C〜Cアルキルであり得る。
本発明の別の態様に係る前立腺がんの治療または診断用医薬組成物は、式1の化合物またはその薬学的に許容し得る塩を含む。
本発明の別の態様に係る前立腺がんの画像診断用放射性医薬品は、式1の化合物またはその薬学的に許容し得る塩を含む。
画像診断は、磁気共鳴画像(MRI)または陽電子放出断層撮影(PET)を含むことができる。
本発明の態様によると、18Fが結合された式1の化合物は、高い親水性、優れたin vivoでの薬物動態特性、および、低い非特異的結合を有するため、鮮明な陽電子放出断層撮影(PET)画像を短時間で得ることができる。
図1aおよび図1bは、化合物[18F]1−6の調製ステップに従うRadio−TLCの結果を示した図である。 図1aおよび図1bは、化合物[18F]1−6の調製ステップに従うRadio−TLCの結果を示した図である。 図2は、化合物[18F]1−6の調製ステップに従うHPLC分離の結果を示した図である。 図3は、前立腺がんのマウスのMicroPET/CT画像の結果を示した図である。 図4a〜図4cは、腫瘍に対する筋肉、肝臓および脾臓の摂取割合を示したグラフである。 図4a〜図4cは、腫瘍に対する筋肉、肝臓および脾臓の摂取割合を示したグラフである。 図4a〜図4cは、腫瘍に対する筋肉、肝臓および脾臓の摂取割合を示したグラフである。 図5aおよび図5bは、経時的な臓器の生体分布を示したグラフである。 図5aおよび図5bは、経時的な臓器の生体分布を示したグラフである。
本発明の上記の目的、他の目的、特徴および利点は、添付された図面と関連し、以下の好ましい例を介して容易に理解される。しかしながら、本発明は、本明細書に記載の例に限定されず、他の形態で具体化されることができる。むしろ、ここで紹介されている例は、本開示が徹底的かつ完全になされることができるように、および、本発明の精神が当業者に十分に伝わるように提供されている。
以下、本発明の式1によって表される化合物について詳細に説明する。
本発明は、式1によって表される化合物を包含する。
式1において、
Yは、C〜Cのアルキルであり;
Zは、−(CHO−(CHCHO)−(CH−であり、ここでa、bおよびcは、独立して、0〜3の整数であり;
Rは、水素、または置換基を有するC〜Cアルキルであり、ここで置換基は、C〜C12アリール、またはO、SおよびNからなる群から選択される1以上の元素を含有するC〜C10ヘテロアリールであり;
Fは、18Fまたは19Fであり得る。
より具体的には、Yは、C〜Cアルキルであり;
Zは、−(CHO−(CHCHO)−(CH−であり、ここでa、bおよびcは、独立して、0〜3の整数であり;
Rは、水素、または置換基を有するC〜Cアルキルであり、ここで置換基は、C〜C12アリール、またはO、SおよびNからなる群から選択される1以上の元素を含有するC〜C10ヘテロアリールであり;
Fは、18Fであり得る。
本発明の式1の配位子は、構造的に芳香族アリール基に結合することができるので、親油性結合を介してPSMAタンパク質と付加的に結合することができる。加えて、18Fが結合された側鎖内のトリアゾール基は、化合物の極性を高めることができ、in vivoでの非特異的結合を低減させる。
かかる本発明のフッ素−18で標識された化合物は、優れたPSMAタンパク質との結合力および薬物動態特性を同時に有することができる。
本発明は、式1の化合物またはその薬学的に許容し得る塩を活性成分として含む、前立腺がんの治療または診断用医薬組成物を提供することができる。
また、本発明は、前立腺がんの治療モニタリングまたは画像診断が必要な対象に、診断用放射性医薬品の使用を提供することができる。かかる画像診断用放射性医薬品は、式1の化合物またはその薬学的に許容し得る塩を活性成分として含むことができる。ここで、画像診断は、磁気共鳴画像(MRI)または陽電子放出断層撮影(PET)を含むことができ、好ましくは陽電子放出断層撮影(PET)を用いて行うことができる。
上記の化合物において、放射性配位子は、PSMAが発現された前立腺がん組織に摂取され、他の臓器では除去されることができるため、PET画像は短時間で鮮明に得ることができる。
以下、本発明の式2によって表される化合物について詳細に説明する。
本発明は、以下の式11によって表される化合物を包含する。
式11において、
Yは、−(CHO−(CHCHO)−(CH−であり、ここでa、bおよびcは、独立して、0〜5の整数であり;
Rは、水素、または置換基を有するC〜Cアルキルであり、ここで置換基は、C〜C12アリール、またはO、SおよびNからなる群から選択される1以上の元素を含有するC〜C10ヘテロアリールである。
より具体的には、Yは、C〜Cアルキルであり;
Rは、水素、または置換基を有するC〜Cアルキルであり、ここで置換基は、C〜C12アリール、またはO、SおよびNからなる群から選択される1以上の元素を含有するC〜C10ヘテロアリールである。
例1 N−プロパジルアミン誘導体の調製
本発明の概略的な反応プロセスは、下記反応式1に示される。
例1−1 化合物3の調製(ステップ1)
4−アミノピリジン(2、9.0g、96mmol)をジクロロメタン(400mL)に溶解し、(Boc)O(25.0g、110mmol)を0℃で添加した。トリエチルアミン(20.0mL、140mmol)をゆっくりと添加し、これに続き2時間室温にて撹拌した。水を添加し、ジクロロメタンを用いて有機化合物を3回繰り返して抽出した。集められた有機溶媒を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮してカラムクロマトグラフィー(7%メタノール/ジクロロメタン)を用いて精製した。結果として、白色固体として化合物3(18.0g、97%)が得られた。
1H NMR (400 MHz、CDCl3) δ1.53 (s、9H)、7.29 (brs、1H)、7.34 (dd、J = 4.8、1.6 Hz、2H)、8.44 (dd、J = 4.8、1.6 Hz、2H);
13C NMR (100 MHz、CDCl3) δ28.2、81.6、112.3、145.8、150.4、152.0;MS (ESI) m/z 193 [M-H]-
例1−2 化合物4の調製(ステップ2)
ステップ1で合成した化合物3(18.0g、93mmol)をジメチルホルムアミド(DMF、400mL)に溶解し、水素化ナトリウム(7.4g、900mmol)を0℃で添加した。プロパジルブロマイド(8.6mL、110mmol)をゆっくりと添加し、これに続き2時間室温で撹拌した。メタノール(50mL)を0℃でゆっくりと添加し、これに続き30分間撹拌した。水を添加し、酢酸エチルを用いて有機化合物を3回繰り返して抽出した。集められた有機溶媒を塩化アンモニウム水溶液で3回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮し、カラムクロマトグラフィー(5%メタノール/ジクロロメタン)を用いて精製した。結果として、明るい黄色固体として化合物4(13.4g、62%)が得られた。
1H NMR (400 MHz、CDCl3) δ1.53 (s、9H)、2.31 (t、J = 2.6 Hz、1H)、4.43 (d、J = 2.4 Hz、2H)、7.38 (d、J = 5.2 Hz、2H)、8.54 (m、2H);
13C NMR (100 MHz、CDCl3) δ28.1、38.5、72.4、79.1、82.7、118.0、149.2、150.2、152.6;MS (ESI) m/z 233 [M+H]+
例1−3 化合物5の調製(ステップ3)
上記ステップ2で合成した化合物4(13.0g、56mmol)を4N塩酸含有ジオキサン(75mL)へ添加し、これに続き、室温にて6時間撹拌した。2N水酸化ナトリウム水溶液(500mL)を添加し、ジクロロメタンを用いて有機化合物を3回繰り返して抽出した。集められた有機溶媒を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮し、カラムクロマトグラフィー(60%酢酸エチル/ジクロロメタン、NHシリカゲル)を用いて精製した。結果として、明るい黄色固体として化合物5(6.8g、92%)が得られた。
1H NMR (400 MHz、CDCl3) δ2.27 (t、J = 2.6 Hz、1H)、3.97 (dd、J = 6.0、2.4 Hz、2H)、4.66 (brs、1H)、6.53 (dd、J = 4.8、1.6 Hz、2H)、8.26 (dd、J = 4.4、1.6Hz、2H);
13C NMR (100 MHz、CDCl3) δ32.4、72.0、79.4、108.1、150.1、152.3;MS (ESI) m/z 133 [M+H]+
例2 化合物8(N−プロパジル,N−(ピリジン−4−イルメチル)アミン)の調製
4−ピリジンカルボキシアルデヒド(7、0.5mL、4.7mmol)をジクロロメタン(10mL)に溶解し、プロパジルアミン(0.31mL、5.6mmol)を添加した。ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(1.5g、7.05mmol)をゆっくりと添加し、これに続き、室温にて2時間撹拌した。水を添加し、ジクロロメタンを用いて有機化合物を3回繰り返して抽出した。集められた有機溶媒を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮してカラムクロマトグラフィー(2%メタノール/ジクロロメタン)を用いて精製した。結果として、明るい赤色液体として化合物8(315mg、46%)が得られた。
1H NMR (400 MHz、CDCl3) δ2.28 (t、J = 2.4 Hz、1H)、3.45 (d、J = 2.4 Hz、2H)、3.93 (s、2H)、4.24 (brs、1H)、7.32 (dd、J = 5.2、0.8 Hz、2H)、8.57 (dd、J = 5.2、0.8 Hz、2H);
13C NMR (100 MHz、CDCl3) δ37.4、50.8、72.1、81.3、123.3、148.8、149.4;MS (ESI) m/z 147 [M+H]+
本発明の概略的な反応プロセスは、下記反応式2に示される。
例3 N−プロパジルアミン−尿素−GUL化合物の調製
本発明の概略的な反応プロセスは、下記反応式3に示される。
例3−1 化合物10−1の調製
トリホスゲン(107mg、0.36mmol)をアセトニトリル(5.0mL)に溶解し、アセトニトリル(10mL)に溶解したグルタミン酸−尿素−リシン(9、500mg、1.03mmol)を0℃でゆっくりと添加した。トリエチルアミン(0.50mL、3.61mmol)を添加し、これに続き、30分間撹拌した。プロパジルアミン(0.072mL、1.13mmol)を0℃で添加した。15分後、混合物を1時間室温にて撹拌し、次いで、減圧下で濃縮した。水を添加し、酢酸エチルを用いて有機化合物を3回繰り返して抽出した。集められた有機溶媒を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮してカラムクロマトグラフィー(2%メタノール/ジクロロメタン)を用いて精製した。結果として、白色固体として化合物10−1(492mg、84%)が得られた。
1H NMR (400 MHz、CDCl3) δ1.25-1.30 (m、2H)、1.44 (s、18H)、1.48 (s、9H)、1.51-1.60 (m、3H)、1.67-1.76 (m、1H)、1.80-1.90 (m、1H)、2.05-2.13 (m、1H)、2.18 (t、J = 2.6 Hz、1H)、2.29-2.40 (m、2H)、3.06-3.12 (m、1H)、3.30-3.36 (m、1H)、3.95-4.06 (m、2H)、4.08-4.14 (m、1H)、4.36 (sext、J = 4.4 Hz、1H)、5.64 (d、J = 7.6 Hz、1H)、5.69 (t、J = 5.2 Hz、1H)、5.89 (t、J = 5.4 Hz、1H)、6.11 (d、J = 8.4 Hz、1H);
13C NMR (100 MHz、CDCl3) δ23.4、27.7、27.8、27.9、28.0、29.6、29.7、31.7、32.1、39.4、53.3、54.2、70.5、80.7、81.4、81.5、83.1、158.0、158.2、172.0、172.3、174.6;MS (ESI) m/z 569 [M+H]+
例3−2 化合物10−2の調製
トリホスゲン(64mg、0.211mmol)をアセトニトリル(3.0mL)に溶解したこと、グルタミン酸−尿素−リシン(9、300mg、0.62mmol)をアセトニトリル(6mL)に溶解したこと、トリエチルアミン(0.302mL、2.17mmol)および例2で合成した化合物8(100mg、0.68mmol)を用いたことを除いて、例3−1と同様の方法で、明るい黄色固体として、化合物10−2(270mg、66%)が得られた。
1H NMR (400 MHz、CDCl3) δ1.22-1.30 (m、2H)、1.43 (s、9H)、1.45 (s、18H)、1.48-1.54 (m、2H)、1.59-1.64 (m、1H)、1.71-1.77 (m、1H)、1.79-1.88 (m、2H)、2.03-2.09 (m、1H)、2.27-2.32 (m、1H)、2.35 (t、J = 2.2 Hz、1H)、3.24 (sept、J = 6.2 Hz、2H)、4.07 (t、J = 2.4 Hz、2H)、4.27-4.35 (m、2H)、4.60 (dd、J = 20.4、17.2 Hz、2H)、4.92 (s、1H)、5.24 (d、J = 7.6 Hz、1H)、5.44 (d、J = 8.0 Hz、1H)、7.24 (d、J = 5.2 Hz、2H)、8.60 (d、J = 4.8 Hz、2H);
13C NMR (100 MHz、CDCl3) δ22.3、27.9、28.0、28.1、28.4、29.4、31.6、32.4、36.8、40.7、49.6、53.0、53.3、73.4、78.8、80.5、81.7、82.0、122.3、147.0、150.2、157.0、157.7、172.3、172.4、172.5;MS (ESI) m/z 660 [M+H]+
例3−3 化合物10−3の調製
例1−3で合成した化合物5(200mg、1.51mmol)をアセトニトリル(5.0mL)に溶解し、アセトニトリル(5.0mL)に溶解した4−ニトロフェニルクロロホルマート(305mg、1.51mmol)を0℃でゆっくりと添加した。トリエチルアミン(0.50mL、3.61mmol)を添加し、これに続き、30分間撹拌した。アセトニトリル(10mL)に溶解したグルタミン酸−尿素−リシン(9、886mg、1.82mmol)を0℃でゆっくりと添加し、次いで、ジイソプロピルアミン(0.324mL、1.82mmol)も添加した。15分後、混合物を100℃で12時間撹拌した。混合物を室温に冷やした後、水を添加し、酢酸エチルを用いて有機化合物を3回繰り返して抽出した。集められた有機溶媒を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮してカラムクロマトグラフィー(5%メタノール/ジクロロメタン)を用いて精製した。結果として、無色液体として化合物10−3(836mg、86%)が得られた。
1H NM(400 MHz、CDCl3) δ1.27-1.37 (m、2H)、1.43 (s、9H)、1.45 (s、18H)、1.50-1.55 (m、2H)、1.59-1.65 (m、1H)、1.72-1.88 (m、2H)、2.01-2.10 (m、1H)、2.27-2.34 (m、1H)、2.35 (t、J = 2.4 Hz、1H)、2.16 (q、J = 6.7 Hz、2H)、4.25-4.34 (m、2H)、4.50 (ddd、J = 25.2、18.0、2.4 Hz、2H)、5.21 (t、J = 5.8 Hz、1H)、5.48 (s、1H)、5.50 (s、1H)、7.32 (dd、J = 4.8、1.6 Hz、2H)、8.59 (d、J = 6.4 Hz、2H);
13C NMR (100 MHz、CDCl3) δ22.4、27.9、28.0、28.1、28.3、29.4、31.6、32.4、38.2、40.7、52.9、53.3、72.9、79.3、80.5、81.6、82.0、119.5、149.6、151.2、155.3、157.1、172.3、172.4、172.5;MS (ESI) m/z 646 [M+H]+
本発明の概略的な反応プロセスは、下記反応式4に示される。
例4 化合物10の脱保護化
本発明の概略的な反応プロセスは、下記反応式5に示される。
例4−1 化合物11−1の調製
例3−1で合成した化合物10−1(450mg、0.79mmol)を60%トリフルオロ酢酸/ジクロロメタン(2mL)に溶解し、これに続き、室温にて4時間撹拌した。減圧下で濃縮して高性能液体クロマトグラフィー(HPLC)を用いて精製した。結果として、白色固体として化合物11−1(280mg、88%)が得られた。
1H NMR (400 MHz、DMSO-d6) δ1.24-1.29 (m、2H)、1.32-1.39 (m、2H)、1.46-1.55 (m、1H)、1.60-1.67 (m、1H)、1.68-1.77 (m、1H)、1.84-1.92 (m、1H)、2.24 (td、J = 7.8、2.6 Hz、2H)、2.96 (q、J = 6.4 Hz、2H)、3.01 (t、J = 2.6 Hz、1H)、3.77 (dd、J = 5.6、2.4、2H)、4.05 (sext、J = 7.6 Hz、2H)、5.98 (t、J = 5.6 Hz、1H)、6.13 (t、J = 5.6、1H)、6.31 (d、J = 8.4 Hz、2H)、12.43 (brs、3H);
13C NMR (100 MHz、D2O) δ21.4、25.6、27.8、28.5、29.3、29.9、38.7、52.0、52.6、70.5、80.4、118.2、158.3、159.2、175.6、176.4;MS (ESI) m/z 399 [M-H]-
例4−2 化合物11−2の調製
例3−2で合成した化合物10−2(460mg、0.70mmol)を60%トリフルオロ酢酸/ジクロロメタン(2mL)に溶解し、これに続き、室温にて4時間撹拌した。反応物を減圧下で濃縮し高性能液体クロマトグラフィー(HPLC)を用いて精製した。結果として、白色固体として化合物11−2(289mg、84%)が得られた。
1H NMR (400 MHz、D2O) δ1.10-1.18 (m、2H)、1.29-1.36 (m、2H)、1.44-1.52 (m、1H)、1.56-1.63 (m、1H)、1.71-1.80 (m、1H)、1.91-1.99 (m、1H)、2.28 (t、J = 7.4 Hz、2H)、2.56 (t、J = 2.4 Hz、1H)、3.03 (td、J = 6.6、2.0 Hz、2H)、3.89 (dd、J = 8.6、5.0 Hz、1H)、3.98 (dd、J = 8.6、5.0 Hz、1H)、4.06 (d、J = 2.4 Hz、2H)、4.72 (s、2H)、7.78 (d、J = 5.6 Hz、2H)、8.55 (d、J = 4.8 Hz、2H);
13C NMR (100 MHz、D2O) δ22.3、27.3、28.7、30.6、31.3、37.7、40.2、50.9、53.9、54.3、74.0、78.6、124.8、140.9、158.7、158.8、159.2、160.3、178.0、178.6;MS (ESI) m/z 492 [M+H]+
例4−3 化合物11−3の調製
例3−3で合成した化合物10−3(650mg、1.01mmol)を60%トリフルオロ酢酸/ジクロロメタン(3mL)に溶解し、これに続き、室温にて4時間撹拌した。反応物を減圧下で濃縮して高性能液体クロマトグラフィー(HPLC)を用いて精製した。結果として、白色固体として化合物11−3(390mg、81%)が得られた。
1H NMR (400 MHz、D2O) δ1.21-1.26 (m、2H)、1.38-1.43 (m、2H)、1.46-1.53 (m、1H)、1.58-1.67 (m、1H)、1.69-1.74 (m、1H)、1.84-1.93 (m、1H)、2.22 (t、J = 7.6 Hz、2H)、2.61 (t、J = 0.8 Hz、1H)、3.12 (t、J = 6.6 Hz、2H)、3.92 (q、J = 6.5 Hz、2H)、4.45 (s、2H)、7.44 (d、J = 6.4 Hz、2H)、8.27 (d、J = 4.0 Hz、2H);
13C NMR (100 MHz、D2O) δ22.4、27.1、27.7、30.5、31.2、37.9、40.6、53.6、54.1、74.8、76.5、114.5、140.7、156.1、156.2、159.0、177.7、177.9、178.4;MS (ESI) m/z 478 [M+H]+
例5 クリックケミストリーを介したフッ素−トリアゾール−尿素−GUL化合物の調製
本発明の概略的な反応プロセスは、下記反応式6に示される。
例5−1 化合物1−1の調製
2−フルオロエチルトルエンスルホン酸(FCHCHOTs、82mg、0.38mmol)をジメチルホルムアミド(0.2mL)に溶解し、ナトリウムアジド(73mg、1.13mmol)を添加し、これに続き、60℃で12時間撹拌して、フルオロエチルアジド(12−1)を合成した。反応溶液をろ過し、エタノール(0.3mL)で洗浄した。ろ液に、例4−1で合成した化合物11−1(30mg、0.075mmol)が溶解している水溶液(0.5mL)をろ液に添加した。CuSO・5HO水溶液(0.5M、0.046mL、0.023mmol)およびアスコルビン酸ナトリウム水溶液(0.5M、0.076mL、0.038mmol)を順次添加し、これに続き、室温にて1時間撹拌した。反応混合物をろ過し、水で洗浄した。次いで、ろ液をHPLCで分離した。結果として、白色固体として化合物1−1(7mg、19%)が得られた。
1H NMR (400 MHz、D2O) δ1.17-1.28 (m、2H)、1.30-1.37 (m、2H)、1.50-1.59 (m、1H)、1.64-1.72 (m、1H)、1.77-1.87 (m、1H)、1.98-2.05 (m、1H)、2.36 (t、J = 7.4 Hz、2H)、2.96 (t、J = 6.4 Hz、2H)、4.03 (dd、J = 8.4、4.8 Hz、1H)、4.11 (dd、J = 8.8、5.6 Hz、1H)、4.24 (s、2H)、4.56-4.57 (m、1H)、4.65-4.68 (m、2H)、4.75 (t、J = 4.6 Hz、1H)、7.79 (s、1H);
13C NMR (100 MHz、D2O) δ22.0、26.1、28.5、29.9、30.4、34.9、39.4、50.7 (d、J = 19 Hz)、52.5、53.1、81.9 (d、J = 168 Hz)、124.0、146.2、159.5、160.2、176.2、177.1、177.2;MS (ESI) m/z 488 [M-H]-
例5−2 化合物1−2の調製
2−フルオロエチルトルエンスルホン酸(FCHCHOTs、89mg、0.41mmol)をジメチルホルムアミド(0.2mL)に溶解し、ナトリウムアジド(79mg、1.22mmol)を添加し、これに続き、60℃で12時間撹拌し、フルオロエチルアジド(12−1)を合成した。反応溶液をろ過し、エタノール(0.3mL)で洗浄した。例4−2で合成した化合物11−2(40mg、0.081mmol)が溶解している水溶液(0.5mL)をろ液に添加した。CuSO・5HO水溶液(0.5M、0.049mL、0.024mmol)およびアスコルビン酸ナトリウム水溶液(0.5M、0.081mL、0.041mmol)を順次添加し、これに続き、室温にて1時間撹拌した。反応混合物をろ過し、水で洗浄した。次いで、ろ液をHPLCで分離した。結果として、白色固体として化合物1−2(33mg、70%)が得られた。
1H NMR (400 MHz、D2O) δ1.21-1.34 (m、2H)、1.41-1.50 (m、2H)、1.59-1.68 (m、1H)、1.71-1.80 (m、1H)、1.86-1.96 (m、1H)、2.08-2.16 (m、1H)、2.45 (t、J = 7.2 Hz、2H)、3.16 (t、J = 6.6 Hz、2H)、4.09 (dd、J = 8.4、5.2 Hz、1H)、4.21 (dd、J = 8.8、5.6 Hz、1H)、4.63-4.70 (m、6H)、4.84 (s、2H)、7.72 (d、J = 6.0 Hz、2H)、7.93 (s、1H)、8.60 (dd、J = 6.8、1.2 Hz、2H);
13C NMR (100 MHz、D2O) δ22.1、26.0、28.5、29.9、30.4、40.0、42.6、50.5、50.6 (d、J = 19 Hz)、81.9 (d、J = 168 Hz)、124.6、124.7、140.6、143.5、159.0、159.2、160.6、176.1、177.0、177.1;MS (ESI) m/z 581 [M+H]+
例5−3 化合物1−3の調製
2−フルオロエチルトルエンスルホン酸(FCHCHOTs、91mg、0.42mmol)をDMF(0.2mL)に溶解し、NaN(82mg、1.26mmol)を添加し、これに続き、60℃で12時間撹拌し、フルオロエチルアジド(12−1)を合成した。反応溶液をろ過し、エタノール(0.3mL)で洗浄した。例4−3で合成した化合物11−3(40mg、0.084mmol)が溶解している水溶液(0.5mL)を、ろ液に添加した。CuSO・5HO水溶液(0.5M、0.050mL、0.025mmol)およびアスコルビン酸ナトリウム水溶液(0.5M、0.084mL、0.042mmol)を順次添加し、これに続き、室温にて1時間撹拌した。反応混合物をろ過し、水で洗浄した。次いで、ろ液をHPLCで分離した。結果として、白色固体として化合物1−3(27mg、57%)が得られた。
1H NMR (400 MHz、D2O) δ1.15-1.24 (m、2H)、1.36-1.43 (m、2H)、1.49-1.58 (m、1H)、1.63-1.72 (m、1H)、1.75-1.84 (m、1H)、1.96-2.05 (m、1H)、2.34 (t、J = 7.4 Hz、2H)、3.15 (t、J = 6.6 Hz、2H)、4.01 (dd、J = 8.8、5.2 Hz、1H)、4.10 (dd、J = 9.0、5.0 Hz、1H)、4.55-4.61 (m、3H)、4.73 (t、J = 4.4 Hz、1H)、5.05 (s、2H)、7.47 (d、J = 7.6 Hz、2H)、7.92 (s、1H)、8.27 (d、J = 7.6 Hz、2H);
13C NMR (100 MHz、D2O) δ22.2、26.1、27.5、29.9、30.4、40.4、43.2、50.7 (d、J = 19 Hz)、52.4、53.0、81.9 (d、J = 168 Hz)、114.4、124.7、140.7、142.3、156.4、156.8、159.2、176.1、176.9、177.1;MS (ESI) m/z 567 [M+H]+
例5−4 化合物1−4の調製
例4−1で合成した化合物11−1(40mg、0.10mmol)を水(0.5mL)に溶解して調製した溶液を、1−アジド−2−(2−フルオロエトキシ)エタン(12−2、16mg、0.12mmol)が溶解しているエタノール(0.5mL)に添加した。CuSO・5HO水溶液(0.5M、0.060mL、0.030mmol)およびアスコルビン酸ナトリウム水溶液(0.5M、0.100mL、0.050mmol)を順次添加し、これに続き、室温にて1時間撹拌した。反応混合物をろ過し、水で洗浄した。次いで、ろ液をHPLCで分離した。結果として、白色固体として化合物1−4(20mg、38%)が得られた。
1H NMR (400 MHz、D2O) δ1.14-1.22 (m、2H)、1.24-1.32 (m、2H)、1.45-1.54 (m、1H)、1.59-1.66 (m、1H)、1.72-1.82 (m、1H)、1.93-2.02 (m、1H)、2.31 (t、J = 7.2 Hz、2H)、2.91 (t、J = 6.8 Hz、2H)、3.51 (td、J = 4.0、0.8 Hz、1H)、3.58 (td、J = 4.0、0.8 Hz、1H)、3.81 (t、J = 4.8 Hz、2H)、3.98 (dd、J = 8.8、4.8 Hz、1H)、4.06 (dd、J = 9.2、5.2 Hz、1H)、4.20 (s、2H)、4.28 (td、J = 4.0、0.8 Hz、1H)、4.39 (td、J = 4.0、0.8 Hz、1H)、4.45 (t、J = 4.68 Hz、2H)、7.78 (s、1H);
13C NMR (100 MHz、D2O) δ22.0、26.0、28.4、29.9、30.4、34.7、39.4、50.3、52.4、53.0、68.6、69.7 (d、J = 18 Hz)、83.1 (d、J = 162 Hz)、124.3、145.8、159.2、160.1、176.1、177.0、177.1;MS (ESI) m/z 534 [M+H]+
例5−5。化合物1−5の調製
前記例4−2で合成した化合物11−2(40mg、0.081mmol)を水(0.5mL)に溶解して調製した溶液を、1−アジド−2−(2−フルオロエトキシ)エタン(12−2、13mg、0.097mmol)が溶解しているエタノール(0.5mL)に添加した。CuSO・5HO水溶液(0.5M、0.049mL、0.024mmol)およびアスコルビン酸ナトリウム水溶液(0.5M、0.081mL、0.041mmol)を順次添加し、これに続き、室温にて1時間撹拌した。反応混合物をろ過し、水で洗浄した。次いで、ろ液をHPLCで分離した。結果として、白色固体として化合物1−5(37mg、72%)が得られた。
1H NMR (400 MHz、D2O) δ1.16-1.23 (m、2H)、1.33-1.40 (m、2H)、1.52-1.60 (m、1H)、1.63-1.70 (m、1H)、1.81-1.88 (m、1H)、2.00-2.07 (m、1H)、2.38 (t、J = 7.4 Hz、2H)、3.07 (t、J = 6.8 Hz、2H)、3.57 (t、J = 4.0 Hz、1H)、3.65 (t、J = 4.0 Hz、1H)、3.83 (t、J = 5.0 Hz、2H)、4.02 (dd、J = 8.4、5.2 Hz、1H)、4.14 (dd、J = 9.0、5.0 Hz、1H)、4.34 (t、J = 4.0 Hz、1H)、4.45-4.49 (m、3H)、4.59 (s、2H)、4.75 (s、2H)、7.69 (d、J = 6.8 Hz、2H)、7.86 (s、1H)、8.55 (d、J = 6.8 Hz、2H);
13C NMR (100 MHz、D2O) δ22.2、26.2、28.6、29.9、30.5、40.1、42.7、49.9、50.6、52.5、53.2、68.7、69.7 (d、J = 19 Hz)、83.2 (d、J = 163 Hz)、124.7、124.9、140.7、143.5、159.1、159.2、160.7、176.1、177.0、177.1;MS (ESI) m/z 625 [M+H]+
例5−6 化合物1−6の調製
前記例4−3で合成した化合物11−3(40mg、0.084mmol)を水(0.5mL)に溶解して調製した溶液を、1−アジド−2−(2−フルオロエトキシ)エタン(12−2、13mg、0.10mmol)が溶解しているエタノール(0.5mL)に添加した。CuSO・5HO水溶液(0.5M、0.050mL、0.025mmol)およびアスコルビン酸ナトリウム水溶液(0.5M、0.084mL、0.042mmol)を順次添加し、これに続き、室温にて1時間撹拌した。反応混合物をろ過し、水で洗浄した。次いで、ろ液をHPLCで分離した。結果として、白色固体として化合物1−6(38mg、75%)が得られた。
1H NMR (400 MHz、D2O) δ1.20-1.28 (m、2H)、1.40-1.47 (m、2H)、1.54-1.62 (m、1H)、1.66-1.74 (m、1H)、1.77-1.86 (m、1H)、1.98-2.08 (m、1H)、2.36 (t、J = 7.4 Hz、2H)、3.17 (t、J = 6.8 Hz、2H)、3.52 (t、J = 3.8 Hz、1H)、3.60 (t、J = 4.0 Hz、1H)、3.83 (t、J = 5.0 Hz、2H)、4.05 (dd、J = 8.8、4.8 Hz、1H)、4.12 (dd、J = 9.2、5.2 Hz、1H)、4.28 (t、J = 4.0 Hz、1H)、4.40 (t、J = 3.8 Hz、1H)、4.48 (t、J = 5.0 Hz、2H)、5.06 (s、2H)、7.48 (d、J = 7.6 Hz、2H)、7.90 (s、1H)、8.28 (d、J = 7.6 Hz、2H);
13C NMR (100 MHz、D2O) δ22.3、26.2、27.6、29.9、30.5、40.5、43.3、50.0、52.5、53.1、68.7、69.7 (d、J = 19 Hz)、83.1 (d、J = 163 Hz)、114.4、124.7、140.7、142.1、156.4、156.8、159.2、176.1、176.9、177.1;MS (ESI) m/z 611 [M+H]+
例5−7 化合物1−7の調製
例4−1で合成した化合物11−1(40mg、0.10mmol)を水(0.5mL)に溶解して調製した溶液を、1−アジド−2−(2−フルオロエトキシ)エタン(12−3、21mg、0.12mmol)が溶解しているエタノール(0.5mL)に添加した。CuSO・5HO水溶液(0.5M、0.060mL、0.030mmol)およびアスコルビン酸ナトリウム水溶液(0.5M、0.100mL、0.050mmol)を順次添加し、これに続き、室温にて1時間撹拌した。反応混合物をろ過し、水で洗浄した。次いで、ろ液をHPLCで分離した。結果として、白色固体として化合物1−3(50mg、77%)が得られた。
1H NMR (400 MHz、D2O) δ1.16-1.26 (m、2H)、1.28-1.36 (m、2H)、1.49-1.58 (m、1H)、1.63-1.71 (m、1H)、1.76-1.85 (m、1H)、1.97-2.06 (m、1H)、2.35 (t、J = 7.4 Hz、2H)、2.94 (t、J = 6.4 Hz、2H)、3.49-3.50 (m、5H)、3.57 (td、J = 4.0、1.2 Hz、1H)、3.81 (t、J = 4.8 Hz、2H)、4.02 (dd、J = 8.8、4.8 Hz、1H)、4.10 (dd、J = 9.0、5.4 Hz、1H)、4.24 (s、2H)、4.34 (td、J = 4.4、1.2 Hz、1H)、4.45-4.49 (m、3H)、7.84 (s、1H);
13C NMR (100 MHz、D2O) δ22.0、26.1、28.4、29.9、30.4、34.6、39.4、50.5、52.4、53.0、68.4、69.3、69.4、69.7 (d、J = 19 Hz)、83.1 (d、J = 163 Hz)、124.5、145.5、159.2、160.1、176.2、177.0、177.1;MS (ESI) m/z 578 [M+H]+
例5−8 化合物1−8の調製
例4−2で合成した化合物11−2(40mg、0.081mmol)を水(0.5mL)に溶解して調製した溶液を、1−アジド−2−(2−フルオロエトキシ)エタン(12−3、17mg、0.097mmol)が溶解しているエタノール(0.5mL)に添加した。CuSO・5HO水溶液(0.5M、0.049mL、0.024mmol)およびアスコルビン酸ナトリウム水溶液(0.5M、0.081mL、0.041mmol)を順次添加し、これに続き、室温にて1時間撹拌した。反応混合物をろ過し、水で洗浄した。次いで、ろ液をHPLCで分離した。結果として、白色固体として化合物1−8(47mg、87%)が得られた。
1H NMR (400 MHz、D2O) δ1.13-1.25 (m、2H)、1.36 (quint、J = 7.0Hz、2H)、1.50-1.60 (m、1H)、1.63-1.72 (m、1H)、1.79-1.88 (m、1H)、2.00-2.09 (m、1H)、2.38 (t、J = 7.2 Hz、2H)、3.07 (t、J = 6.8 Hz、2H)、3.52 (s、4H)、3.54 (t、J = 4.0 Hz、1H)、3.62 (t、J = 4.0 Hz、1H)、3.80 (t、J = 5.2 Hz、2H)、4.02 (dd、J = 8.6、5.4 Hz、1H)、4.14 (dd、J = 9.0、5.0 Hz、1H)、4.38 (t、J = 4.0 Hz、1H)、4.46-4.51 (m、3H)、4.58 (s、2H)、4.75 (s、2H)、7.70 (d、J = 6.4 Hz、2H)、7.88 (s、1H)、8.55 (d、J = 6.8 Hz、2H);
13C NMR (100MHz、D2O) δ22.2、26.2、28.6、30.0、30.5、40.1、42.7、50.0、50.6、52.5、53.2、68.6、69.4、69.5、69.7 (d、J = 19Hz)、83.3 (d、J = 162Hz)、124.7、124.9、140.8、143.5、159.1、159.2、160.7、176.1、177.0、177.1;MS (ESI) m/z 669 [M+H]+
例5−9 化合物1−9の調製
例4−3で合成した化合物11−3(40mg、0.084mmol)を水(0.5mL)に溶解して調製した溶液を、1−アジド−2−(2−フルオロエトキシ)エタン(12−3、18mg、0.10mmol)が溶解しているエタノール(0.5mL)に添加した。CuSO・5HO水溶液(0.5M、0.050mL、0.025mmol)およびアスコルビン酸ナトリウム水溶液(0.5M、0.084mL、0.042mmol)を順次添加し、これに続き、室温にて1時間撹拌した。反応混合物をろ過し、水で洗浄した。次いで、ろ液をHPLCで分離した。結果として、白色固体として化合物1−9(30mg、55%)が得られた。
1H NMR (400 MHz、D2O) δ1.15-1.22 (m、2H)、1.35-1.40 (m、2H)、1.47-1.56 (m、1H)、1.61-1.68 (m、1H)、1.72-1.81 (m、1H)、1.93-2.03 (m、1H)、2.31 (t、J = 7.2 Hz、2H)、3.12 (t、J = 6.6 Hz、2H)、3.43 (s、4H)、3.46 (t、J = 4.0 Hz、1H)、3.54 (t、J = 4.0 Hz、1H)、3.75 (t、J = 4.8 Hz、2H)、3.99 (dd、J = 8.8、5.2 Hz、1H)、4.07 (dd、J = 9.2、5.2 Hz、1H)、4.30 (t、J = 4.0 Hz、1H)、4.41-4.44 (m、3H)、5.00 (s、2H)、7.43 (d、J = 7.6 Hz、2H)、7.87 (s、1H)、8.24 (d、J = 7.2 Hz、2H);
13C NMR (100 MHz、D2O) δ22.2、26.1、27.5、29.9、30.4、40.4、43.2、50.0、52.4、53.0、68.6、69.3、69.4、69.7 (d、J = 18 Hz)、83.1 (d、J = 162 Hz)、114.3、124.6、140.6、142.0、156.3、156.8、159.2、176.1、176.9、177.1;MS (ESI) m/z 655 [M+H]+
例6 125I−MIP1095化合物の合成
本発明の概略的な反応プロセスは、下記反応式7に示される。
例6−1 化合物13の調製(ステップ1)
トリホスゲン(21mg、0.071mmol)をジクロロメタン(5mL)に溶解し、ジクロロメタン(5mL)に溶解した4−ヨードアニリン(45mg、0.205mmol)を0℃でゆっくりと添加した。トリエチルアミン(0.57mL、0.410mmol)を添加し、これに続き、30分間撹拌した。ジクロロメタン(10mL)に溶解したグルタミン酸−尿素−リシン(9、100mg、0.205mmol)を0℃でゆっくりと添加した。トリエチルアミン(0.57mL、0.410mmol)を加えた。15分後、混合物を5時間室温にて撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、カラムクロマトグラフィー(2%メタノール/ジクロロメタン)を用いて精製した。結果として、白色液体として化合物13(66mg、44%)が得られた。
1H NMR (400 MHz、CDCl3) δ1.20-1.27 (m、2H)、1.37 (s、9H)、1.40 (s、9H)、1.44 (s、9H)、1.47-1.57 (m、2H)、1.71-1.81 (m、2H)、1.83-1.91 (m、1H)、2.03-2.11 (m、1H)、2.37 (sext、J = 8.2Hz、2H)、3.01-3.07 (m、1H)、3.51-3.56 (m、1H)、3.97-4.01 (m、1H)、4.26-4.32 (m、1H)、5.75 (d、J = 7.2 Hz、1H)、6.31 (q、J = 3.4 Hz、1H)、6.40 (d、J = 8.0 Hz、1H)、7.27 (d、J = 8.8 Hz、2H)、7.52 (d、J = 8.8 Hz、2H)、7.90 (s、1H);
13C NMR (100 MHz、CDCl3) δ24.5、27.1、27.8、27.9、28.0、29.6、31.7、32.0、39.1、53.8、54.9、81.0、81.8、83.6、83.7、120.2、137.5、140.2、155.6、158.5、171.8、172.0、175.3;MS (ESI) m/z 733 [M+H]+
例6−2 化合物14の調製(ステップ2)
上記ステップ1で合成した化合物13(50mg、0.068mmol)を1,4−ジオキサン(1.0mL)に溶解し、ヘキサメチル二すず(hexamethylditin、0.043mL、0.206mmol)およびビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)ジクロリド(4.8mg、0.005mmol)を順次添加し、これに続き、110℃で1.5時間撹拌した。混合物を室温に冷やした後、フッ化カリウム水溶液(50mL)を添加し、酢酸エチルを用いて有機化合物を3回繰り返して抽出した。集められた有機溶媒を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮し、カラムクロマトグラフィー(トリエチルアミン:酢酸エチル:n−ヘキサン、1:40:59)で精製した。結果として、白色固体として化合物14(28mg、53%)が得られた。
1H NMR (400 MHz、CDCl3) δ0.25 (s、9H)、1.22-1.29 (m、2H)、1.38 (s、9H)、1.41 (s、9H)、1.43 (s、9H)、1.48-1.59 (m、2H)、1.72-1.78 (m、1H)、1.81-1.91 (m、1H)、2.05-2.13 (m、2H)、2.34-2.43 (m、2H)、3.04-3.09 (m、1H)、3.51-3.55 (m、1H)、4.04 (pent、J = 4.9 Hz、1H)、4.33 (sext、J = 4.5 Hz、1H)、5.73 (d、J = 6.8 Hz 1H)、6.23 (br s、1H)、6.32 (d、J = 8.4 Hz、1H)、7.35 (d、J = 8.0 Hz、2H)、7.43 (d、J = 8.4 Hz、2H)、7.73 (s、1H);
13C NMR (100 MHz、CDCl3) δ-9.5、24.2、27.4、27.8、27.9、28.0、29.7、31.8、32.1、39.1、53.7、54.7、80.9、81.7、83.5、118.4、133.6、136.2、140.4、155.9、158.3、171.9、172.2、175.1;MS (ESI) m/z 771 [M+2H]+
例7 18F標識化合物([18F]1)の調製
本発明の概略的な反応プロセスは、下記反応式8に示される。
例7−1 [18F]1−1化合物の調製
Chromafix(登録商標)(HCO)に蒸留水(3mL)を注ぎ、[18F]フッ化物水溶液(508mCi)を通過させ、次いでエタノール(1mL)を注いだ。Krytofix222-カリウムメタンスルホナート(10mg)をエタノール(1mL)に溶解し、Chromafix(登録商標)を通過させ、溶液に100℃で窒素を吹き付け、溶媒を除去した。2−アジドエチル4−トルエンスルホナート13a(1.2mg)をt−ブタノール(500μL)に溶解し、[18F]フッ化物を含む反応槽に入れ、100℃で10分間反応させた([18F]12aの調製)。反応混合物を室温に冷やした。次いで、反応混合物の150μL(137mCi)を別の反応槽に入れ、エタノール(150μL)、それに溶解した化合物11a(1mg)を含む水溶液(100μL)、0.5M CuSO(5μL)および0.5Mアスコルビン酸ナトリウム(10μL)を順次添加し、これに続き、室温にて10分間反応させた。反応混合物に蒸留水(2mL)を添加し、ろ過し、HPLCで分離した。結果として、化合物[18F]1−1(55.3mCi)が得られた。
HPLC条件:カラム、XTerra MS C18(250mm x 10mm);移動相、5−30%アセトニトリル/水(0.1%TFA)、70分;流速、4mL/分;UV、230mm;保持時間、15−20分。
例7−2 [18F]1−2化合物の調製
例7−1で調製した[18F]12aを溶解して含むt−ブタノール150μL(122mCi)を別の反応槽に入れ、エタノール(150μL)、化合物11b(1.5mg)を溶解した水溶液(100μL)、0.5M CuSO(5μL)および0.5Mアスコルビン酸ナトリウム(10μL)を順次添加し、これに続き、室温にて10分間反応させた。反応混合物に蒸留水(2mL)を添加し、ろ過し、HPLCで分離した。結果として、化合物[18F]1−2(39mCi)が得られた。
HPLC条件:カラム、XTerra MS C18(250mm x 10mm);移動相、5−30%アセトニトリル/水(0.1%TFA)、50分;流速、4mL/分;UV、230mm;保持時間、17−20分。
例7−3 [18F]1−3化合物の調製
例7−1で調製した[18F]12aを溶解して含むt−ブタノール200μL(120mCi)を別の反応槽に入れ、エタノール(150μL)、化合物11c(1.5mg)を溶解した水溶液(100μL)、0.5M CuSO(5μL)および0.5Mアスコルビン酸ナトリウム(10μL)を順次添加し、これに続き、室温にて10分間反応させた。反応混合物に蒸留水(2mL)を添加し、ろ過し、HPLCで分離した。結果として、化合物[18F]1−3(19.9mCi)が得られた。
HPLC条件:カラム、XTerra MS C18(250mm x 10mm);移動相、5−30%アセトニトリル/水(0.1%TFA)、90分;流速、4mL/分;UV、230mm;保持時間、14−16分。
例7−4 [18F]1−4化合物の調製
Chromafix(登録商標)(HCO)に蒸留水(3mL)を注ぎ、[18F]フッ化物水溶液(493mCi)を通過させ、次いでエタノール(1mL)を注いだ。Krytofix222−カリウムメタンスルホナート(10mg)をエタノール(1mL)に溶解し、Chromafix(登録商標)を通過させ、溶液に100℃で窒素を吹き付け、溶媒を除去した。2−(2−アジドエトキシ)エチルメタンスルホナート13b(2.2mg)をt−ブタノール(500μL)に溶解し、[18F]フッ化物を含む反応槽に入れ、100℃で10分間反応させた([18F]12bの調製)。反応混合物を室温に冷やした。次いで、反応混合物の150μL(81.3mCi)を別の反応槽に入れ、エタノール(150μL)、それに溶解した化合物11a(2mg)を含む水溶液(100μL)、0.5M CuSO(5μL)および0.5Mアスコルビン酸ナトリウム(10μL)を順次添加し、これに続き、室温にて10分間反応させた。反応混合物に蒸留水(2mL)を添加し、ろ過し、HPLCで分離した。結果として、化合物[18F]1−4(16.8mCi)が得られた。
HPLC条件:カラム、XTerra MS C18(250mm x 10mm);移動相、5−30%アセトニトリル/水(0.1%TFA)、70分;流速、4mL/分;UV、254mm;保持時間、26−29分。
例7−5 [18F]1−5化合物の調製
例7−4で調製した[18F]12bを溶解して含むt−ブタノール150μL(88.4mCi)を別の反応槽に入れ、蒸留水(100μL)に溶解した化合物11b(1.5mg)、0.5M CuSO(5μL)および0.5Mアスコルビン酸ナトリウム(10μL)を順次添加し、これに続き、室温にて10分間反応させた。反応混合物に蒸留水(2mL)を添加し、ろ過し、HPLCで分離した。結果として、化合物[18F]1−5(26.5mCi)が得られた。
HPLC条件:カラム、XTerra MS C18(250mm x 10mm);移動相、5−30%アセトニトリル/水(0.1%TFA)、50分;流速、4mL/分;UV、254mm;保持時間、29分。
例7−6 [18F]1−6化合物の調製
例7−4で調製した[18F]12bを溶解して含むt−ブタノール100μL(88.0mCi)を別の反応槽に入れ、蒸留水(100μL)に溶かした化合物11c(2mg)、0.5M CuSO(5μL)および0.5Mアスコルビン酸ナトリウム(10μL)を順次添加し、これに続き、室温にて10分間反応させた。反応混合物に蒸留水(2mL)を添加し、ろ過し、HPLCで分離した。結果として、化合物[18F]1−6(16.1mCi)が得られた。
図1および図2は、化合物[18F]1−6の調製ステップに従うRadio−TLCおよびHPLC分離の結果を示したグラフである。
HPLC条件:カラム、XTerra MS C18(250mm x 10mm);移動相、5−30%アセトニトリル/水(0.1%TFA)、50分;流速、4mL/分;UV、254mm;保持時間、27分。
例7−7 [18F]1−7化合物の調製
Chromafix(登録商標)(HCO )に蒸留水(3mL)を注ぎ、[18F]フッ化物水溶液(574mCi)を通過させ、次いでエタノール(1mL)を注いだ。Krytofix222-カリウムメタンスルホナート(10mg)をエタノール(1mL)に溶解し、Chromafix(登録商標)を通過させ、溶液に100℃で窒素を吹き付け、溶媒を除去した。2−(2−(2−アジドエトキシ)エトキシ)エチルメタンスルホナート13c(2.7mg)をt−ブタノール(500μL)に溶解し、[18F]フッ化物を含む反応槽に入れ、100℃で10分間反応させた([18F]12cの調製)。反応が完了したら、100℃で窒素ガスを穏やかに吹き付け、溶媒を除去し、次いで、エタノール(300μL)に溶解した。それに溶解した[18F]12cを含むエタノール溶液100μL(87mCi)を別の反応槽に入れ、蒸留水(100μL)に溶かした化合物11a(2mg)、0.5M CuSO(5μL)および0.5Mアスコルビン酸ナトリウム(10μL)を順次添加し、これに続き、室温にて10分間反応させた。反応混合物に蒸留水(2mL)を添加し、ろ過し、HPLCで分離した。結果として、化合物[18F]1−7(31.2mCi)が得られた。
HPLC条件:カラム、XTerra MS C18(250 mm x 10mm);移動相、5−30%アセトニトリル/水(0.1%TFA)、50分;流速、4mL/分;UV、254mm;保持時間、29分。
例7−8 [18F]1−8化合物の調製
例7−7で調製した[18F]12cを溶解して含むエタノール溶液(100μL、87mCi)を別の反応槽に入れ、蒸留水(100μL)に溶かした化合物11b(1.5mg)、0.5M CuSO(5μL)および0.5Mアスコルビン酸ナトリウム(10μL)を順次添加し、これに続き、室温にて10分間反応させた。反応混合物に蒸留水(2mL)を添加し、ろ過し、HPLCで分離した。結果として、化合物[18F]1−8(26.5mCi)が得られた。
HPLC条件:カラム、XTerra MS C18(250mm x 10mm);移動相、5−30%アセトニトリル/水(0.1%TFA)、50分;流速、4mL/分;UV、254mm;保持時間、27分。
例7−9 [18F]1−9化合物の調製
例7−7で調製した[18F]12cを溶解して含むエタノール溶液(100μL、89mCi)を別の反応槽に入れ、蒸留水(100μL)に溶かした化合物11c(2mg)、0.5M CuSO(5μL)および0.5Mアスコルビン酸ナトリウム(10μL)を順次添加し、これに続き、室温にて10分間反応させた。反応混合物に蒸留水(2mL)を添加し、ろ過し、HPLCで分離した。結果として、化合物[18F]1−9(18.9mCi)が得られた。
HPLC条件:カラム、XTerra MS C18(250mm x 10mm);移動相、5−30%アセトニトリル/水(0.1%TFA)、50分;流速、4mL/分;UV、254mm;保持時間、27.5分。
比較例1 [125I]15([125I]MIP−1095)化合物の調製
例6−2で合成した化合物14(0.1mg)をエタノール(250μL)に溶解し、[125I]ヨウ化ナトリウム水溶液(4.6mCi、50μL)を添加し、これに続き撹拌した。1N HCl水溶液(100μL)および3%Hを添加し、これに続き、室温にて10分間撹拌した。0.1Mチオ硫酸ナトリウム水溶液(200μL)および蒸留水(18mL)を反応混合物に添加し、C-18 Sep-Pakを通過させ、これに続き、蒸留水(20mL)を注いだ。アセトニトリル(2.0mL)をC-18 Sep-Pakに注ぎ、次いで、溶液に窒素を吹き付け、アセトニトリルを除去した。ジクロロメタン(0.2mL)およびトリフルオロ酢酸(0.8mL)を添加し、これに続き、室温にて20分間撹拌した。溶液に窒素を吹き付け反応溶媒を除去した。反応混合物に蒸留水(2.0mL)を添加し、HPLCで分離した。結果として、化合物[125I]15(1.1mCi、24%)が得られた。
HPLC条件:カラム、XTerra MS C18(250mm x 10mm);移動相、30%アセトニトリル/水(0.1%TFA);流速、5mL/分;UV、254mm;保持時間、10.4分。
本発明の概略的な反応プロセスは、下記反応式9に示される。
参考例1 材料の調製
本明細書で用いたヒト前立腺がん細胞株(22RV1)は、American Type Culture Collection(ATCC)から購入した。PC3 PIP (PSMA+)およびPC3 flu (PSMA-)、ヒト前立腺がん細胞株は、Dr. Martin G. Pomper(Johns Hopkins Medical School、Baltimore、MD)から提供された。ヒト前立腺がん細胞株は、10%牛胎児血清(fetal bovine serum、FBS)および1%抗生物質/抗真菌剤を添加したRPMI1640培地で維持した。PC3 PIP (PSMA+)およびPC3 flu (PSMA-)細胞株の培養において、さらにピューロマイシン(Puromycin)を2μg/mLの濃度で添加した。
試験動物として、6週齢、雄のヌードマウス(Narabio、Seoul、Korea)を用いた。
実験例1 結合能の測定
本発明の例7で得られた18F標識化合物および比較例1で得られた[125I]15の、前立腺がん細胞株に対する結合能を確認するため、以下の実験を行った。
1%BSA(bovine serum albumin)添加RPMI1640培地を緩衝溶液として用いた。
22RV1細胞(5X10)を含む槽に[125I]15(0.1nM)を添加し、[18F]1−1〜[18F]1−9化合物を9つの濃度(1.00X10−4〜1.00X10−12M)でロードし、これに続き、37℃で2時間撹拌した。撹拌が完了した後、2mL PBS溶液で3回洗浄し、次いで、残存する放射能および50%阻害濃度(非線形回帰分析法)をガンマカウンター(2480 WIZARD2 Gamma Counter PerkinElmer Co.、MA)およびGraphPad Prism(GraphPad Software, Inc.、CA)を用いて測定した。
表1は、測定結果を示した表である。
結果として、表1に示されるとおり、ピリジンが尿素官能基に直接結合している[18F]1−6(例7−6)のIC50値が最良であり(5.08)、ピリジンがない[18F]1−3(例7−3)のIC50値は70倍以上も悪く、メチルピリジンが結合された[18F]1−9(例7−9)のIC50値は40倍以上も悪い。したがって、[18F]1−6(例7−6)のピリジンがPSMAタンパク質と高い親油性性結合を形成することが確認された。
例7−4〜例7−6を比較した。結果として、トリアゾール基および18F同位体の間の距離が長くなるにつれて、IC50値がだんだんよくなることが確認された。
したがって、尿素に直接結合するピリジンを有し、18F同位元素およびトリアゾール基の間にトリエチレングリコール基を有する[18F]1−6(例7−6)は、PSMAタンパク質に最も強く結合することが見出された。
18F]DCFPyL(比較例1)のIC50値は、30.71であった。したがって、本発明の[18F]1−6(例7−6)が、約6倍より高い結合能を有していることが確認された。
実験例2 細胞内在化(internalization)の測定
本発明の例7で得られた18F標識化合物および比較例1で得られた[125I]15の前立腺がん細胞株に対する細胞内在化の特徴を確認するため、以下の実験を行った。
PC-3 PIP(1X10/1mL)に、3.7MBq(100μCi)の例7−3、例7−6および比較例1を添加し、30、60および120分後に2mL PBS溶液で各2回洗浄した。次いで、Mem-PER Plus Membrane protein Extraction KitおよびNE-PER Nuclear and Cytoplasmic Extraction Kit(ThermoFisher Scientific)を用いて、膜タンパク質および細胞質タンパク質を分離した。全放射能に対する細胞質タンパク質における放射能の割合を得ることによって、内在化の割合(%)を確認した。
表2は、細胞内在化の割合を示した表である。
結果として、表2に示すように、3つの化合物が、有意差なく前立腺がん細胞に十分に内在化されており、内在化は、経時的に変化することなく、最初の30分以内にほとんど完了することが確認された。
実験例3 前立腺がん細胞株を移植したマウスのMicroPET/CT測定
本発明の例7で得られた18F標識化合物および比較例1で得られた[125I]15の前立腺特異的細胞膜抗体との結合特性を確認するために、以下の実験を行った。
PSMA+ PC-3 PIP細胞(ヒト前立腺がん細胞株)をヌードマウスの後肢の右に皮下注射し、コントロールとして、PSMA- PC-3 flu細胞をヌードマウスの後肢の左に皮下注射して、腫瘍モデルを調製した。加えて、例7−3および例7−6の各々5.5〜7.4MBq(200μL)ずつ静脈内注射し、small animal nanoScan PET/CT(Mediso、Budapest、Hungary)を用いて、60分間PET/CT画像を得た。得られたPET/CT画像の結果は、InterView(商標) FUSION software(Mediso)を用いて定量的に分析した。比較例1をコントロール化合物として用いた。
図3は、前立腺がんマウスのMicroPET/CTの結果を示した図である。図4a〜4cは、腫瘍と比較した筋肉、肝臓および脾臓の摂取割合を示したグラフである。
図3に示すように、例7−3、例7−6および比較例1は、腎臓および膀胱を介して迅速に排泄され、それらはPSMA+ PC-3 PIP腫瘍に選択的に結合することが確認された。図4a〜図4cに示すように、例7−3が、例7−6および比較例1に比べて、相対的に高い腫瘍/筋肉(筋肉に対する腫瘍の割合)および腫瘍/肝臓(肝臓に対する腫瘍の割合)の摂取割合を示すことが確認された。
実験例4 前立腺がんモデルマウスでの生体分布実験
本発明の例7で得られた18F標識化合物および比較例1で得られた[125I]15の前立腺がんマウスでの生体分布を確認するために、以下の実験を行った。
PSMA+ PC-3 PIP細胞(ヒト前立腺がん細胞株)をヌードマウス(6週齢、20−25g)の後肢の右側に皮下注射し、コントロールとして、PSMA-PC3 flu細胞をヌードマウスの後肢の左に皮下注射して、腫瘍モデルを調製した。例7−3と例7−6を合成し、マウスの尾静脈に3.7MBq(100μCi)の容量で例7−3および例7−6の化合物を夫々注射した。各臓器(血液、筋肉、脂肪、心臓、肺、肝臓、脾臓、胃、腸、腎臓、骨、腫瘍)、30分、1時間、2時間および4時間後に摘出し、これらの放射能をガンマカウンターを用いて測定した。
表3および表4は、例7−3および例7−6の化合物の各臓器における放射能の程度を示す。図5aおよび図5bは、経時的な臓器の生体分布を示したグラフある。
結果として、表3および4並びに図5に示すように、例7−3および例7−6の化合物の注射後30分後から、腫瘍摂取率(%ID/g)が10%超増加した。加えて、例7−3の化合物は、PSMA+ 腫瘍(PC-3 PIP)と比較して、PSMA腫瘍組織(PC-3 flu)摂取率が高く、腫瘍と比較して正常組織摂取率が優れていることが確認された。
本発明を上記態様に従って詳細に記載した。しかしながら本発明は、上記態様に限定されず、本発明の範囲を逸脱せずに、様々に改変することが可能である。

Claims (7)

  1. 以下の式1:
    式中、
    YおよびZは、独立して、−(CHO−(CHCHO)−(CH−であり、ここでa、bおよびcは、独立して、0〜5の整数であり;
    Rは、水素、または置換基を有するC〜Cアルキルであり、ここで置換基は、C〜C12アリール、または、O、SおよびNからなる群から選択される1以上の元素を含有するC〜C10ヘテロアリールであり;および
    Fは、18Fまたは19Fである、
    によって表される化合物。
  2. Yが、C〜Cアルキルであり、およびFが、18Fである、請求項1に記載の化合物。
  3. 以下の式11:
    式中、
    Yは、−(CHO−(CHCHO)−(CH−であり、ここでa、bおよびcは、独立して、0〜5の整数であり;および
    Rは、水素、または置換基を有するC〜Cアルキルであり、ここで置換基は、C〜C12アリール、またはO、SおよびNからなる群から選択される1以上の元素を含有するC〜C10ヘテロアリールである、
    によって表される化合物。
  4. Yが、C〜Cアルキルである、請求項3に記載の化合物。
  5. 請求項1に記載の化合物またはその薬学的に許容し得る塩を活性成分として含む、前立腺がんの治療または診断用医薬組成物。
  6. 請求項1に記載の化合物またはその薬学的に許容し得る塩を活性成分として含む、前立腺がんの画像診断用放射性医薬品。
  7. 画像診断が、磁気共鳴画像(MRI)または陽電子放出断層撮影(PET)を含む、請求項6に記載の放射性医薬品。
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