JP2020524175A - 前立腺がんの診断のための18f標識化合物およびその使用 - Google Patents
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Abstract
Description
1.本発明の分野
本発明は、前立腺がんの診断のための18F標識化合物およびその使用に関する。
前立腺がんは、米国において、男性のがんの間で1位の原因であり、韓国において5位、世界において2位である。前立腺がんは、大抵、50歳以上の男の人で発展し、患者数は、年とともに迅速に増加する。大抵、ゆっくりと進行するが、悪性転移に発展すると、治療が極めて困難である。転移は、大抵、前立腺がんの周囲のリンパ節、骨盤骨、脊椎および膀胱から始まり、徐々に全身に広がる。
Yは、C1〜C2アルキルであり、Fは、18Fであり得る。
Yは、C1〜C2アルキルであり得る。
本発明は、式1によって表される化合物を包含する。
Yは、C1〜C5のアルキルであり;
Zは、−(CH2)aO−(CH2CH2O)b−(CH2)c−であり、ここでa、bおよびcは、独立して、0〜3の整数であり;
Rは、水素、または置換基を有するC1〜C2アルキルであり、ここで置換基は、C6〜C12アリール、またはO、SおよびNからなる群から選択される1以上の元素を含有するC4〜C10ヘテロアリールであり;
Fは、18Fまたは19Fであり得る。
Zは、−(CH2)aO−(CH2CH2O)b−(CH2)c−であり、ここでa、bおよびcは、独立して、0〜3の整数であり;
Rは、水素、または置換基を有するC1〜C2アルキルであり、ここで置換基は、C6〜C12アリール、またはO、SおよびNからなる群から選択される1以上の元素を含有するC4〜C10ヘテロアリールであり;
Fは、18Fであり得る。
かかる本発明のフッ素−18で標識された化合物は、優れたPSMAタンパク質との結合力および薬物動態特性を同時に有することができる。
本発明は、以下の式11によって表される化合物を包含する。
Yは、−(CH2)aO−(CH2CH2O)b−(CH2)c−であり、ここでa、bおよびcは、独立して、0〜5の整数であり;
Rは、水素、または置換基を有するC1〜C2アルキルであり、ここで置換基は、C6〜C12アリール、またはO、SおよびNからなる群から選択される1以上の元素を含有するC4〜C10ヘテロアリールである。
Rは、水素、または置換基を有するC1〜C2アルキルであり、ここで置換基は、C6〜C12アリール、またはO、SおよびNからなる群から選択される1以上の元素を含有するC4〜C10ヘテロアリールである。
本発明の概略的な反応プロセスは、下記反応式1に示される。
4−アミノピリジン(2、9.0g、96mmol)をジクロロメタン(400mL)に溶解し、(Boc)2O(25.0g、110mmol)を0℃で添加した。トリエチルアミン(20.0mL、140mmol)をゆっくりと添加し、これに続き2時間室温にて撹拌した。水を添加し、ジクロロメタンを用いて有機化合物を3回繰り返して抽出した。集められた有機溶媒を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮してカラムクロマトグラフィー(7%メタノール/ジクロロメタン)を用いて精製した。結果として、白色固体として化合物3(18.0g、97%)が得られた。
13C NMR (100 MHz、CDCl3) δ28.2、81.6、112.3、145.8、150.4、152.0;MS (ESI) m/z 193 [M-H]-
ステップ1で合成した化合物3(18.0g、93mmol)をジメチルホルムアミド(DMF、400mL)に溶解し、水素化ナトリウム(7.4g、900mmol)を0℃で添加した。プロパジルブロマイド(8.6mL、110mmol)をゆっくりと添加し、これに続き2時間室温で撹拌した。メタノール(50mL)を0℃でゆっくりと添加し、これに続き30分間撹拌した。水を添加し、酢酸エチルを用いて有機化合物を3回繰り返して抽出した。集められた有機溶媒を塩化アンモニウム水溶液で3回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮し、カラムクロマトグラフィー(5%メタノール/ジクロロメタン)を用いて精製した。結果として、明るい黄色固体として化合物4(13.4g、62%)が得られた。
13C NMR (100 MHz、CDCl3) δ28.1、38.5、72.4、79.1、82.7、118.0、149.2、150.2、152.6;MS (ESI) m/z 233 [M+H]+
上記ステップ2で合成した化合物4(13.0g、56mmol)を4N塩酸含有ジオキサン(75mL)へ添加し、これに続き、室温にて6時間撹拌した。2N水酸化ナトリウム水溶液(500mL)を添加し、ジクロロメタンを用いて有機化合物を3回繰り返して抽出した。集められた有機溶媒を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮し、カラムクロマトグラフィー(60%酢酸エチル/ジクロロメタン、NHシリカゲル)を用いて精製した。結果として、明るい黄色固体として化合物5(6.8g、92%)が得られた。
13C NMR (100 MHz、CDCl3) δ32.4、72.0、79.4、108.1、150.1、152.3;MS (ESI) m/z 133 [M+H]+
4−ピリジンカルボキシアルデヒド(7、0.5mL、4.7mmol)をジクロロメタン(10mL)に溶解し、プロパジルアミン(0.31mL、5.6mmol)を添加した。ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(1.5g、7.05mmol)をゆっくりと添加し、これに続き、室温にて2時間撹拌した。水を添加し、ジクロロメタンを用いて有機化合物を3回繰り返して抽出した。集められた有機溶媒を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮してカラムクロマトグラフィー(2%メタノール/ジクロロメタン)を用いて精製した。結果として、明るい赤色液体として化合物8(315mg、46%)が得られた。
13C NMR (100 MHz、CDCl3) δ37.4、50.8、72.1、81.3、123.3、148.8、149.4;MS (ESI) m/z 147 [M+H]+
本発明の概略的な反応プロセスは、下記反応式3に示される。
トリホスゲン(107mg、0.36mmol)をアセトニトリル(5.0mL)に溶解し、アセトニトリル(10mL)に溶解したグルタミン酸−尿素−リシン(9、500mg、1.03mmol)を0℃でゆっくりと添加した。トリエチルアミン(0.50mL、3.61mmol)を添加し、これに続き、30分間撹拌した。プロパジルアミン(0.072mL、1.13mmol)を0℃で添加した。15分後、混合物を1時間室温にて撹拌し、次いで、減圧下で濃縮した。水を添加し、酢酸エチルを用いて有機化合物を3回繰り返して抽出した。集められた有機溶媒を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮してカラムクロマトグラフィー(2%メタノール/ジクロロメタン)を用いて精製した。結果として、白色固体として化合物10−1(492mg、84%)が得られた。
13C NMR (100 MHz、CDCl3) δ23.4、27.7、27.8、27.9、28.0、29.6、29.7、31.7、32.1、39.4、53.3、54.2、70.5、80.7、81.4、81.5、83.1、158.0、158.2、172.0、172.3、174.6;MS (ESI) m/z 569 [M+H]+
トリホスゲン(64mg、0.211mmol)をアセトニトリル(3.0mL)に溶解したこと、グルタミン酸−尿素−リシン(9、300mg、0.62mmol)をアセトニトリル(6mL)に溶解したこと、トリエチルアミン(0.302mL、2.17mmol)および例2で合成した化合物8(100mg、0.68mmol)を用いたことを除いて、例3−1と同様の方法で、明るい黄色固体として、化合物10−2(270mg、66%)が得られた。
13C NMR (100 MHz、CDCl3) δ22.3、27.9、28.0、28.1、28.4、29.4、31.6、32.4、36.8、40.7、49.6、53.0、53.3、73.4、78.8、80.5、81.7、82.0、122.3、147.0、150.2、157.0、157.7、172.3、172.4、172.5;MS (ESI) m/z 660 [M+H]+
例1−3で合成した化合物5(200mg、1.51mmol)をアセトニトリル(5.0mL)に溶解し、アセトニトリル(5.0mL)に溶解した4−ニトロフェニルクロロホルマート(305mg、1.51mmol)を0℃でゆっくりと添加した。トリエチルアミン(0.50mL、3.61mmol)を添加し、これに続き、30分間撹拌した。アセトニトリル(10mL)に溶解したグルタミン酸−尿素−リシン(9、886mg、1.82mmol)を0℃でゆっくりと添加し、次いで、ジイソプロピルアミン(0.324mL、1.82mmol)も添加した。15分後、混合物を100℃で12時間撹拌した。混合物を室温に冷やした後、水を添加し、酢酸エチルを用いて有機化合物を3回繰り返して抽出した。集められた有機溶媒を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮してカラムクロマトグラフィー(5%メタノール/ジクロロメタン)を用いて精製した。結果として、無色液体として化合物10−3(836mg、86%)が得られた。
13C NMR (100 MHz、CDCl3) δ22.4、27.9、28.0、28.1、28.3、29.4、31.6、32.4、38.2、40.7、52.9、53.3、72.9、79.3、80.5、81.6、82.0、119.5、149.6、151.2、155.3、157.1、172.3、172.4、172.5;MS (ESI) m/z 646 [M+H]+
本発明の概略的な反応プロセスは、下記反応式5に示される。
例3−1で合成した化合物10−1(450mg、0.79mmol)を60%トリフルオロ酢酸/ジクロロメタン(2mL)に溶解し、これに続き、室温にて4時間撹拌した。減圧下で濃縮して高性能液体クロマトグラフィー(HPLC)を用いて精製した。結果として、白色固体として化合物11−1(280mg、88%)が得られた。
13C NMR (100 MHz、D2O) δ21.4、25.6、27.8、28.5、29.3、29.9、38.7、52.0、52.6、70.5、80.4、118.2、158.3、159.2、175.6、176.4;MS (ESI) m/z 399 [M-H]-
例3−2で合成した化合物10−2(460mg、0.70mmol)を60%トリフルオロ酢酸/ジクロロメタン(2mL)に溶解し、これに続き、室温にて4時間撹拌した。反応物を減圧下で濃縮し高性能液体クロマトグラフィー(HPLC)を用いて精製した。結果として、白色固体として化合物11−2(289mg、84%)が得られた。
13C NMR (100 MHz、D2O) δ22.3、27.3、28.7、30.6、31.3、37.7、40.2、50.9、53.9、54.3、74.0、78.6、124.8、140.9、158.7、158.8、159.2、160.3、178.0、178.6;MS (ESI) m/z 492 [M+H]+
例3−3で合成した化合物10−3(650mg、1.01mmol)を60%トリフルオロ酢酸/ジクロロメタン(3mL)に溶解し、これに続き、室温にて4時間撹拌した。反応物を減圧下で濃縮して高性能液体クロマトグラフィー(HPLC)を用いて精製した。結果として、白色固体として化合物11−3(390mg、81%)が得られた。
13C NMR (100 MHz、D2O) δ22.4、27.1、27.7、30.5、31.2、37.9、40.6、53.6、54.1、74.8、76.5、114.5、140.7、156.1、156.2、159.0、177.7、177.9、178.4;MS (ESI) m/z 478 [M+H]+
本発明の概略的な反応プロセスは、下記反応式6に示される。
2−フルオロエチルトルエンスルホン酸(FCH2CH2OTs、82mg、0.38mmol)をジメチルホルムアミド(0.2mL)に溶解し、ナトリウムアジド(73mg、1.13mmol)を添加し、これに続き、60℃で12時間撹拌して、フルオロエチルアジド(12−1)を合成した。反応溶液をろ過し、エタノール(0.3mL)で洗浄した。ろ液に、例4−1で合成した化合物11−1(30mg、0.075mmol)が溶解している水溶液(0.5mL)をろ液に添加した。CuSO4・5H2O水溶液(0.5M、0.046mL、0.023mmol)およびアスコルビン酸ナトリウム水溶液(0.5M、0.076mL、0.038mmol)を順次添加し、これに続き、室温にて1時間撹拌した。反応混合物をろ過し、水で洗浄した。次いで、ろ液をHPLCで分離した。結果として、白色固体として化合物1−1(7mg、19%)が得られた。
13C NMR (100 MHz、D2O) δ22.0、26.1、28.5、29.9、30.4、34.9、39.4、50.7 (d、J = 19 Hz)、52.5、53.1、81.9 (d、J = 168 Hz)、124.0、146.2、159.5、160.2、176.2、177.1、177.2;MS (ESI) m/z 488 [M-H]-
2−フルオロエチルトルエンスルホン酸(FCH2CH2OTs、89mg、0.41mmol)をジメチルホルムアミド(0.2mL)に溶解し、ナトリウムアジド(79mg、1.22mmol)を添加し、これに続き、60℃で12時間撹拌し、フルオロエチルアジド(12−1)を合成した。反応溶液をろ過し、エタノール(0.3mL)で洗浄した。例4−2で合成した化合物11−2(40mg、0.081mmol)が溶解している水溶液(0.5mL)をろ液に添加した。CuSO4・5H2O水溶液(0.5M、0.049mL、0.024mmol)およびアスコルビン酸ナトリウム水溶液(0.5M、0.081mL、0.041mmol)を順次添加し、これに続き、室温にて1時間撹拌した。反応混合物をろ過し、水で洗浄した。次いで、ろ液をHPLCで分離した。結果として、白色固体として化合物1−2(33mg、70%)が得られた。
13C NMR (100 MHz、D2O) δ22.1、26.0、28.5、29.9、30.4、40.0、42.6、50.5、50.6 (d、J = 19 Hz)、81.9 (d、J = 168 Hz)、124.6、124.7、140.6、143.5、159.0、159.2、160.6、176.1、177.0、177.1;MS (ESI) m/z 581 [M+H]+
2−フルオロエチルトルエンスルホン酸(FCH2CH2OTs、91mg、0.42mmol)をDMF(0.2mL)に溶解し、NaN(82mg、1.26mmol)を添加し、これに続き、60℃で12時間撹拌し、フルオロエチルアジド(12−1)を合成した。反応溶液をろ過し、エタノール(0.3mL)で洗浄した。例4−3で合成した化合物11−3(40mg、0.084mmol)が溶解している水溶液(0.5mL)を、ろ液に添加した。CuSO4・5H2O水溶液(0.5M、0.050mL、0.025mmol)およびアスコルビン酸ナトリウム水溶液(0.5M、0.084mL、0.042mmol)を順次添加し、これに続き、室温にて1時間撹拌した。反応混合物をろ過し、水で洗浄した。次いで、ろ液をHPLCで分離した。結果として、白色固体として化合物1−3(27mg、57%)が得られた。
13C NMR (100 MHz、D2O) δ22.2、26.1、27.5、29.9、30.4、40.4、43.2、50.7 (d、J = 19 Hz)、52.4、53.0、81.9 (d、J = 168 Hz)、114.4、124.7、140.7、142.3、156.4、156.8、159.2、176.1、176.9、177.1;MS (ESI) m/z 567 [M+H]+
例4−1で合成した化合物11−1(40mg、0.10mmol)を水(0.5mL)に溶解して調製した溶液を、1−アジド−2−(2−フルオロエトキシ)エタン(12−2、16mg、0.12mmol)が溶解しているエタノール(0.5mL)に添加した。CuSO4・5H2O水溶液(0.5M、0.060mL、0.030mmol)およびアスコルビン酸ナトリウム水溶液(0.5M、0.100mL、0.050mmol)を順次添加し、これに続き、室温にて1時間撹拌した。反応混合物をろ過し、水で洗浄した。次いで、ろ液をHPLCで分離した。結果として、白色固体として化合物1−4(20mg、38%)が得られた。
13C NMR (100 MHz、D2O) δ22.0、26.0、28.4、29.9、30.4、34.7、39.4、50.3、52.4、53.0、68.6、69.7 (d、J = 18 Hz)、83.1 (d、J = 162 Hz)、124.3、145.8、159.2、160.1、176.1、177.0、177.1;MS (ESI) m/z 534 [M+H]+
前記例4−2で合成した化合物11−2(40mg、0.081mmol)を水(0.5mL)に溶解して調製した溶液を、1−アジド−2−(2−フルオロエトキシ)エタン(12−2、13mg、0.097mmol)が溶解しているエタノール(0.5mL)に添加した。CuSO4・5H2O水溶液(0.5M、0.049mL、0.024mmol)およびアスコルビン酸ナトリウム水溶液(0.5M、0.081mL、0.041mmol)を順次添加し、これに続き、室温にて1時間撹拌した。反応混合物をろ過し、水で洗浄した。次いで、ろ液をHPLCで分離した。結果として、白色固体として化合物1−5(37mg、72%)が得られた。
13C NMR (100 MHz、D2O) δ22.2、26.2、28.6、29.9、30.5、40.1、42.7、49.9、50.6、52.5、53.2、68.7、69.7 (d、J = 19 Hz)、83.2 (d、J = 163 Hz)、124.7、124.9、140.7、143.5、159.1、159.2、160.7、176.1、177.0、177.1;MS (ESI) m/z 625 [M+H]+
前記例4−3で合成した化合物11−3(40mg、0.084mmol)を水(0.5mL)に溶解して調製した溶液を、1−アジド−2−(2−フルオロエトキシ)エタン(12−2、13mg、0.10mmol)が溶解しているエタノール(0.5mL)に添加した。CuSO4・5H2O水溶液(0.5M、0.050mL、0.025mmol)およびアスコルビン酸ナトリウム水溶液(0.5M、0.084mL、0.042mmol)を順次添加し、これに続き、室温にて1時間撹拌した。反応混合物をろ過し、水で洗浄した。次いで、ろ液をHPLCで分離した。結果として、白色固体として化合物1−6(38mg、75%)が得られた。
13C NMR (100 MHz、D2O) δ22.3、26.2、27.6、29.9、30.5、40.5、43.3、50.0、52.5、53.1、68.7、69.7 (d、J = 19 Hz)、83.1 (d、J = 163 Hz)、114.4、124.7、140.7、142.1、156.4、156.8、159.2、176.1、176.9、177.1;MS (ESI) m/z 611 [M+H]+
例4−1で合成した化合物11−1(40mg、0.10mmol)を水(0.5mL)に溶解して調製した溶液を、1−アジド−2−(2−フルオロエトキシ)エタン(12−3、21mg、0.12mmol)が溶解しているエタノール(0.5mL)に添加した。CuSO4・5H2O水溶液(0.5M、0.060mL、0.030mmol)およびアスコルビン酸ナトリウム水溶液(0.5M、0.100mL、0.050mmol)を順次添加し、これに続き、室温にて1時間撹拌した。反応混合物をろ過し、水で洗浄した。次いで、ろ液をHPLCで分離した。結果として、白色固体として化合物1−3(50mg、77%)が得られた。
13C NMR (100 MHz、D2O) δ22.0、26.1、28.4、29.9、30.4、34.6、39.4、50.5、52.4、53.0、68.4、69.3、69.4、69.7 (d、J = 19 Hz)、83.1 (d、J = 163 Hz)、124.5、145.5、159.2、160.1、176.2、177.0、177.1;MS (ESI) m/z 578 [M+H]+
例4−2で合成した化合物11−2(40mg、0.081mmol)を水(0.5mL)に溶解して調製した溶液を、1−アジド−2−(2−フルオロエトキシ)エタン(12−3、17mg、0.097mmol)が溶解しているエタノール(0.5mL)に添加した。CuSO4・5H2O水溶液(0.5M、0.049mL、0.024mmol)およびアスコルビン酸ナトリウム水溶液(0.5M、0.081mL、0.041mmol)を順次添加し、これに続き、室温にて1時間撹拌した。反応混合物をろ過し、水で洗浄した。次いで、ろ液をHPLCで分離した。結果として、白色固体として化合物1−8(47mg、87%)が得られた。
13C NMR (100MHz、D2O) δ22.2、26.2、28.6、30.0、30.5、40.1、42.7、50.0、50.6、52.5、53.2、68.6、69.4、69.5、69.7 (d、J = 19Hz)、83.3 (d、J = 162Hz)、124.7、124.9、140.8、143.5、159.1、159.2、160.7、176.1、177.0、177.1;MS (ESI) m/z 669 [M+H]+
例4−3で合成した化合物11−3(40mg、0.084mmol)を水(0.5mL)に溶解して調製した溶液を、1−アジド−2−(2−フルオロエトキシ)エタン(12−3、18mg、0.10mmol)が溶解しているエタノール(0.5mL)に添加した。CuSO4・5H2O水溶液(0.5M、0.050mL、0.025mmol)およびアスコルビン酸ナトリウム水溶液(0.5M、0.084mL、0.042mmol)を順次添加し、これに続き、室温にて1時間撹拌した。反応混合物をろ過し、水で洗浄した。次いで、ろ液をHPLCで分離した。結果として、白色固体として化合物1−9(30mg、55%)が得られた。
13C NMR (100 MHz、D2O) δ22.2、26.1、27.5、29.9、30.4、40.4、43.2、50.0、52.4、53.0、68.6、69.3、69.4、69.7 (d、J = 18 Hz)、83.1 (d、J = 162 Hz)、114.3、124.6、140.6、142.0、156.3、156.8、159.2、176.1、176.9、177.1;MS (ESI) m/z 655 [M+H]+
本発明の概略的な反応プロセスは、下記反応式7に示される。
トリホスゲン(21mg、0.071mmol)をジクロロメタン(5mL)に溶解し、ジクロロメタン(5mL)に溶解した4−ヨードアニリン(45mg、0.205mmol)を0℃でゆっくりと添加した。トリエチルアミン(0.57mL、0.410mmol)を添加し、これに続き、30分間撹拌した。ジクロロメタン(10mL)に溶解したグルタミン酸−尿素−リシン(9、100mg、0.205mmol)を0℃でゆっくりと添加した。トリエチルアミン(0.57mL、0.410mmol)を加えた。15分後、混合物を5時間室温にて撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、カラムクロマトグラフィー(2%メタノール/ジクロロメタン)を用いて精製した。結果として、白色液体として化合物13(66mg、44%)が得られた。
13C NMR (100 MHz、CDCl3) δ24.5、27.1、27.8、27.9、28.0、29.6、31.7、32.0、39.1、53.8、54.9、81.0、81.8、83.6、83.7、120.2、137.5、140.2、155.6、158.5、171.8、172.0、175.3;MS (ESI) m/z 733 [M+H]+
上記ステップ1で合成した化合物13(50mg、0.068mmol)を1,4−ジオキサン(1.0mL)に溶解し、ヘキサメチル二すず(hexamethylditin、0.043mL、0.206mmol)およびビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)ジクロリド(4.8mg、0.005mmol)を順次添加し、これに続き、110℃で1.5時間撹拌した。混合物を室温に冷やした後、フッ化カリウム水溶液(50mL)を添加し、酢酸エチルを用いて有機化合物を3回繰り返して抽出した。集められた有機溶媒を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮し、カラムクロマトグラフィー(トリエチルアミン:酢酸エチル:n−ヘキサン、1:40:59)で精製した。結果として、白色固体として化合物14(28mg、53%)が得られた。
13C NMR (100 MHz、CDCl3) δ-9.5、24.2、27.4、27.8、27.9、28.0、29.7、31.8、32.1、39.1、53.7、54.7、80.9、81.7、83.5、118.4、133.6、136.2、140.4、155.9、158.3、171.9、172.2、175.1;MS (ESI) m/z 771 [M+2H]+
本発明の概略的な反応プロセスは、下記反応式8に示される。
Chromafix(登録商標)(HCO3)に蒸留水(3mL)を注ぎ、[18F]フッ化物水溶液(508mCi)を通過させ、次いでエタノール(1mL)を注いだ。Krytofix222-カリウムメタンスルホナート(10mg)をエタノール(1mL)に溶解し、Chromafix(登録商標)を通過させ、溶液に100℃で窒素を吹き付け、溶媒を除去した。2−アジドエチル4−トルエンスルホナート13a(1.2mg)をt−ブタノール(500μL)に溶解し、[18F]フッ化物を含む反応槽に入れ、100℃で10分間反応させた([18F]12aの調製)。反応混合物を室温に冷やした。次いで、反応混合物の150μL(137mCi)を別の反応槽に入れ、エタノール(150μL)、それに溶解した化合物11a(1mg)を含む水溶液(100μL)、0.5M CuSO4(5μL)および0.5Mアスコルビン酸ナトリウム(10μL)を順次添加し、これに続き、室温にて10分間反応させた。反応混合物に蒸留水(2mL)を添加し、ろ過し、HPLCで分離した。結果として、化合物[18F]1−1(55.3mCi)が得られた。
例7−1で調製した[18F]12aを溶解して含むt−ブタノール150μL(122mCi)を別の反応槽に入れ、エタノール(150μL)、化合物11b(1.5mg)を溶解した水溶液(100μL)、0.5M CuSO4(5μL)および0.5Mアスコルビン酸ナトリウム(10μL)を順次添加し、これに続き、室温にて10分間反応させた。反応混合物に蒸留水(2mL)を添加し、ろ過し、HPLCで分離した。結果として、化合物[18F]1−2(39mCi)が得られた。
例7−1で調製した[18F]12aを溶解して含むt−ブタノール200μL(120mCi)を別の反応槽に入れ、エタノール(150μL)、化合物11c(1.5mg)を溶解した水溶液(100μL)、0.5M CuSO4(5μL)および0.5Mアスコルビン酸ナトリウム(10μL)を順次添加し、これに続き、室温にて10分間反応させた。反応混合物に蒸留水(2mL)を添加し、ろ過し、HPLCで分離した。結果として、化合物[18F]1−3(19.9mCi)が得られた。
Chromafix(登録商標)(HCO3)に蒸留水(3mL)を注ぎ、[18F]フッ化物水溶液(493mCi)を通過させ、次いでエタノール(1mL)を注いだ。Krytofix222−カリウムメタンスルホナート(10mg)をエタノール(1mL)に溶解し、Chromafix(登録商標)を通過させ、溶液に100℃で窒素を吹き付け、溶媒を除去した。2−(2−アジドエトキシ)エチルメタンスルホナート13b(2.2mg)をt−ブタノール(500μL)に溶解し、[18F]フッ化物を含む反応槽に入れ、100℃で10分間反応させた([18F]12bの調製)。反応混合物を室温に冷やした。次いで、反応混合物の150μL(81.3mCi)を別の反応槽に入れ、エタノール(150μL)、それに溶解した化合物11a(2mg)を含む水溶液(100μL)、0.5M CuSO4(5μL)および0.5Mアスコルビン酸ナトリウム(10μL)を順次添加し、これに続き、室温にて10分間反応させた。反応混合物に蒸留水(2mL)を添加し、ろ過し、HPLCで分離した。結果として、化合物[18F]1−4(16.8mCi)が得られた。
例7−4で調製した[18F]12bを溶解して含むt−ブタノール150μL(88.4mCi)を別の反応槽に入れ、蒸留水(100μL)に溶解した化合物11b(1.5mg)、0.5M CuSO4(5μL)および0.5Mアスコルビン酸ナトリウム(10μL)を順次添加し、これに続き、室温にて10分間反応させた。反応混合物に蒸留水(2mL)を添加し、ろ過し、HPLCで分離した。結果として、化合物[18F]1−5(26.5mCi)が得られた。
例7−4で調製した[18F]12bを溶解して含むt−ブタノール100μL(88.0mCi)を別の反応槽に入れ、蒸留水(100μL)に溶かした化合物11c(2mg)、0.5M CuSO4(5μL)および0.5Mアスコルビン酸ナトリウム(10μL)を順次添加し、これに続き、室温にて10分間反応させた。反応混合物に蒸留水(2mL)を添加し、ろ過し、HPLCで分離した。結果として、化合物[18F]1−6(16.1mCi)が得られた。
Chromafix(登録商標)(HCO3 −)に蒸留水(3mL)を注ぎ、[18F]フッ化物水溶液(574mCi)を通過させ、次いでエタノール(1mL)を注いだ。Krytofix222-カリウムメタンスルホナート(10mg)をエタノール(1mL)に溶解し、Chromafix(登録商標)を通過させ、溶液に100℃で窒素を吹き付け、溶媒を除去した。2−(2−(2−アジドエトキシ)エトキシ)エチルメタンスルホナート13c(2.7mg)をt−ブタノール(500μL)に溶解し、[18F]フッ化物を含む反応槽に入れ、100℃で10分間反応させた([18F]12cの調製)。反応が完了したら、100℃で窒素ガスを穏やかに吹き付け、溶媒を除去し、次いで、エタノール(300μL)に溶解した。それに溶解した[18F]12cを含むエタノール溶液100μL(87mCi)を別の反応槽に入れ、蒸留水(100μL)に溶かした化合物11a(2mg)、0.5M CuSO4(5μL)および0.5Mアスコルビン酸ナトリウム(10μL)を順次添加し、これに続き、室温にて10分間反応させた。反応混合物に蒸留水(2mL)を添加し、ろ過し、HPLCで分離した。結果として、化合物[18F]1−7(31.2mCi)が得られた。
例7−7で調製した[18F]12cを溶解して含むエタノール溶液(100μL、87mCi)を別の反応槽に入れ、蒸留水(100μL)に溶かした化合物11b(1.5mg)、0.5M CuSO4(5μL)および0.5Mアスコルビン酸ナトリウム(10μL)を順次添加し、これに続き、室温にて10分間反応させた。反応混合物に蒸留水(2mL)を添加し、ろ過し、HPLCで分離した。結果として、化合物[18F]1−8(26.5mCi)が得られた。
例7−7で調製した[18F]12cを溶解して含むエタノール溶液(100μL、89mCi)を別の反応槽に入れ、蒸留水(100μL)に溶かした化合物11c(2mg)、0.5M CuSO4(5μL)および0.5Mアスコルビン酸ナトリウム(10μL)を順次添加し、これに続き、室温にて10分間反応させた。反応混合物に蒸留水(2mL)を添加し、ろ過し、HPLCで分離した。結果として、化合物[18F]1−9(18.9mCi)が得られた。
例6−2で合成した化合物14(0.1mg)をエタノール(250μL)に溶解し、[125I]ヨウ化ナトリウム水溶液(4.6mCi、50μL)を添加し、これに続き撹拌した。1N HCl水溶液(100μL)および3%H2O2を添加し、これに続き、室温にて10分間撹拌した。0.1Mチオ硫酸ナトリウム水溶液(200μL)および蒸留水(18mL)を反応混合物に添加し、C-18 Sep-Pakを通過させ、これに続き、蒸留水(20mL)を注いだ。アセトニトリル(2.0mL)をC-18 Sep-Pakに注ぎ、次いで、溶液に窒素を吹き付け、アセトニトリルを除去した。ジクロロメタン(0.2mL)およびトリフルオロ酢酸(0.8mL)を添加し、これに続き、室温にて20分間撹拌した。溶液に窒素を吹き付け反応溶媒を除去した。反応混合物に蒸留水(2.0mL)を添加し、HPLCで分離した。結果として、化合物[125I]15(1.1mCi、24%)が得られた。
本明細書で用いたヒト前立腺がん細胞株(22RV1)は、American Type Culture Collection(ATCC)から購入した。PC3 PIP (PSMA+)およびPC3 flu (PSMA-)、ヒト前立腺がん細胞株は、Dr. Martin G. Pomper(Johns Hopkins Medical School、Baltimore、MD)から提供された。ヒト前立腺がん細胞株は、10%牛胎児血清(fetal bovine serum、FBS)および1%抗生物質/抗真菌剤を添加したRPMI1640培地で維持した。PC3 PIP (PSMA+)およびPC3 flu (PSMA-)細胞株の培養において、さらにピューロマイシン(Puromycin)を2μg/mLの濃度で添加した。
試験動物として、6週齢、雄のヌードマウス(Narabio、Seoul、Korea)を用いた。
本発明の例7で得られた18F標識化合物および比較例1で得られた[125I]15の、前立腺がん細胞株に対する結合能を確認するため、以下の実験を行った。
1%BSA(bovine serum albumin)添加RPMI1640培地を緩衝溶液として用いた。
結果として、表1に示されるとおり、ピリジンが尿素官能基に直接結合している[18F]1−6(例7−6)のIC50値が最良であり(5.08)、ピリジンがない[18F]1−3(例7−3)のIC50値は70倍以上も悪く、メチルピリジンが結合された[18F]1−9(例7−9)のIC50値は40倍以上も悪い。したがって、[18F]1−6(例7−6)のピリジンがPSMAタンパク質と高い親油性性結合を形成することが確認された。
したがって、尿素に直接結合するピリジンを有し、18F同位元素およびトリアゾール基の間にトリエチレングリコール基を有する[18F]1−6(例7−6)は、PSMAタンパク質に最も強く結合することが見出された。
[18F]DCFPyL(比較例1)のIC50値は、30.71であった。したがって、本発明の[18F]1−6(例7−6)が、約6倍より高い結合能を有していることが確認された。
本発明の例7で得られた18F標識化合物および比較例1で得られた[125I]15の前立腺がん細胞株に対する細胞内在化の特徴を確認するため、以下の実験を行った。
結果として、表2に示すように、3つの化合物が、有意差なく前立腺がん細胞に十分に内在化されており、内在化は、経時的に変化することなく、最初の30分以内にほとんど完了することが確認された。
本発明の例7で得られた18F標識化合物および比較例1で得られた[125I]15の前立腺特異的細胞膜抗体との結合特性を確認するために、以下の実験を行った。
本発明の例7で得られた18F標識化合物および比較例1で得られた[125I]15の前立腺がんマウスでの生体分布を確認するために、以下の実験を行った。
Claims (7)
- 以下の式1:
YおよびZは、独立して、−(CH2)aO−(CH2CH2O)b−(CH2)c−であり、ここでa、bおよびcは、独立して、0〜5の整数であり;
Rは、水素、または置換基を有するC1〜C2アルキルであり、ここで置換基は、C6〜C12アリール、または、O、SおよびNからなる群から選択される1以上の元素を含有するC4〜C10ヘテロアリールであり;および
Fは、18Fまたは19Fである、
によって表される化合物。 - Yが、C1〜C2アルキルであり、およびFが、18Fである、請求項1に記載の化合物。
- 以下の式11:
Yは、−(CH2)aO−(CH2CH2O)b−(CH2)c−であり、ここでa、bおよびcは、独立して、0〜5の整数であり;および
Rは、水素、または置換基を有するC1〜C2アルキルであり、ここで置換基は、C6〜C12アリール、またはO、SおよびNからなる群から選択される1以上の元素を含有するC4〜C10ヘテロアリールである、
によって表される化合物。 - Yが、C1〜C2アルキルである、請求項3に記載の化合物。
- 請求項1に記載の化合物またはその薬学的に許容し得る塩を活性成分として含む、前立腺がんの治療または診断用医薬組成物。
- 請求項1に記載の化合物またはその薬学的に許容し得る塩を活性成分として含む、前立腺がんの画像診断用放射性医薬品。
- 画像診断が、磁気共鳴画像(MRI)または陽電子放出断層撮影(PET)を含む、請求項6に記載の放射性医薬品。
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