BR112020008011A2 - agentes de formação de imagem e radioterapêuticos direcionados à proteína-alfa de ativação de fibroblasto (fap-alfa) - Google Patents

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Sridhar Nimmagadda
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Stephanie Slania
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Abstract

  Agentes de formação de imagem e radioterapêuticos direcionados à proteína-alfa de ativação de fibroblasto (FAP-alfa) e seu uso em formação de imagem e tratamento de doenças e distúrbios relacionados a FAP-alfa são revelados.

Description

“AGENTES DE FORMAÇÃO DE IMAGEM E RADIOTERAPÊUTICOS DIRECIONADOS À PROTEÍNA-ALFA DE ATIVAÇÃO DE FIBROBLASTO (FAP- ALFA)” Referência remissiva a pedidos relacionados
[001]O presente pedido reivindica o benefício do pedido provisório US número 62/575.607, depositado em 23 de outubro de 2017, que é incorporado na presente invenção por referência na íntegra. Desenvolvimento ou pesquisa patrocinado pelo Governo Federal
[002]A presente invenção foi feita com apoio do governo sob NIH CA197470 concedida pelo National Cancer Institute do National Institutes of Health (HIH). O governo tem certos direitos sobre a invenção. Antecedentes
[003]Expressão de proteína- de ativação de fibroblasto (FAP-) foi detectada na superfície de fibroblastos no estroma circundando >90% dos canceres epiteliais examinados, incluindo canceres malignos de mama, colorretal, pele, próstata e pancreático. (Garin-Chesa, et al., 1990; Rettig, et al., 1993; Tuxhorn, et al., 2002; Scanlan, et al., 1994). É um marcador característico para fibroblasto associado a carcinoma (CAF), que desempenha um papel crítico na promoção de angiogênese, proliferação, invasão e inibição de morte de tumor de célula. (Allinen, et al., 2004; Franco, et al., 2010). Em tecidos de adultos saudáveis, a expressão de FAP-α é somente limitada a áreas de remodelagem de tecido ou cicatrização de ferimento. (Scanlan, et al., 1994; Yu, et al., 2010; Bae, et al., 2008; Kraman, et al., 2010). Além disso, células positivas de FAP-α- são observadas durante embriogênese em áreas de inflamação crônica, artrite e fibrose, bem como em tecido mole de sarcomas de osso. (Scanlan, et al., 1994; Yu, et al., 2010). Essas características tornam FAP- um alvo radioterapêutico e de formação de imagem potencial para câncer e doenças de inflamação.
[004]Como FAP- é expresso em estroma de tumor, anticorpos anti-FAP foram investigados em relação a radioimunoalvo de malignidades, incluindo F19 murino, sibrotuzumab (uma versão humanizada do anticorpo F19), ESC11, ESC14 e outros (Welt, et al., 1994; Scott, et al., 2003; Fischer, et al., 2012). Anticorpos também demonstraram a exequibilidade de formação de imagem de inflamação, como artrite reumatoide. (Laverman, et al., 2015). O uso de anticorpos como agentes de formação de imagem molecular, entretanto, apresenta limitações farmacocinéticas, incluindo depuração lenta de tecido não alvo e sangue (normalmente 2-5 dias ou mais tempo) e absorção não específica de órgão. Agentes com baixo peso molecular (LMW) demonstram farmacocinética mais rápida e um sinal específico mais alto nos tempos clinicamente convenientes após administração. Os mesmos também podem ser sintetizados em forma radiorrotulada mais facilmente e podem oferecer um percurso mais curto para aprovação reguladora. (Coenen, et al., 2010; Coenen, et al., 2012; Reilly, et al., 2015). Até a presente data, nenhum ligante LMW foi reportado com propriedades ideais para formação de imagem nuclear de FAP-.
Sumário
[005]Em alguns aspectos, a matéria presentemente revelada fornece um composto da fórmula (I): (I) em que: A é uma fração de direcionamento para FAP-α; B é qualquer grupo funcional ótico ou radiorrotulado adequado para formação de imagem ótica, formação de imagem PET, formação de imagem SPECT, ou radioterapia; e L é um ligador tendo bi-funcionalização adaptada para formar uma ligação química com B e A.
[006]Em aspectos específicos, A é uma fração de direcionamento à FAP-α tendo a estrutura de:
(X’); em que cada y é independentemente um número inteiro selecionado do grupo consistindo em 0, 1, e 2; R1x, R2x, e R3xʹ, são cada independentemente selecionado do grupo consistindo em H, OH, halogênio, C1-6alquila, -O-C1-6alquila, e -S-C1-6alquila; R3x é selecionado do grupo consistindo em H, -CN, -B(OH)2, - C(O)alquila, -C(O)arila-, -C=C-C(O)arila, -C=C-S(O)2arila, -CO2H, -SO3H, -SO2NH2, - PO3H2, e 5-tetrazolila; R4x é H; R5x, R6x, e R7x são cada independentemente selecionado do grupo consistindo em H, -OH, oxo, halogênio, -C1-6alquila, -O-C1-
6alquila, -S-C1-6alquila, -NR8xR9x, -OR12x, -Het2 e -Ar2; cada de C1-6alquila sendo opcionalmente substituído com 1 a 3 substituintes selecionados de -OH e halogênio; R8x, R9x, e R12x são cada independentemente selecionado do grupo consistindo em H, -OH, halo, -C1-6alquila, -O-C1-6alquila, -S-C1-6alquila, e -Ar3; R10x, R11x, R13x e R14x são cada independentemente selecionado do grupo consistindo em H, -OH, halogênio, -C1-6alquila, -O-C1-6alquila, e -S-C1-6alquila; Ar1, Ar2 e Ar3 são cada independentemente um monociclo aromático com 5 ou 6 membros opcionalmente compreendendo 1 ou 2 heteroátomos selecionados de O, N e S; cada de Ar1, Ar2 e Ar3 sendo opcionalmente e independentemente substituído com 1 a 3 substituintes selecionados de -NR10xR11x, -C1-6alquila, -O-C1-6alquila, e -S-C1-6alquila; Het2 é um monociclo não aromático com 5 ou 6 membros opcionalmente compreendendo 1 ou 2 heteroátomos selecionados de O, N e S; Het2 sendo opcionalmente substituído com 1 a 3 substituintes selecionados de -NR13xR14x, -C1-6alquila, -O-C1-6alquila, e -S- C1-6alquila; v é 0, 1, 2, ou 3; e representa um heterociclo mono- ou bicíclico aromático ou não aromático contendo 5-10 membros N, o heterociclo opcionalmente compreendendo ainda 1, 2 ou 3 heteroátomos selecionados de O, N e S; em que indica um ponto de ligação do ligante de ligação de FAP-α ao ligador, L, ou a fração repórter, B, em que o ponto de ligação pode ser através de qualquer dos átomos de carbono do heterociclo mono- ou bicíclico aromático ou não aromático contendo 5 a 10- membros N do mesmo; e estereoisômeros e sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo.
[007]Em aspectos mais específicos, A é uma fração de direcionar à FAP- tendo a estrutura de em que indica um ponto de ligação do ligante de ligação de FAP-α ao ligador, L, ou a fração repórter, B, em que o ponto de ligação pode ser através de quaisquer dos átomos de carbono 5, 6, 7, ou 8 do anel de quinolinil do mesmo; e estereoisômeros e sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo.
[008]Ainda em aspectos mais específicos, A é selecionado do grupo que consiste em .
[009]Em outros aspectos, a matéria presentemente revelada fornece uma composição farmacêutica compreendendo um composto da fórmula (I).
[010]Em alguns aspectos, a matéria presentemente revelada fornece um método para formação de imagem de uma doença ou distúrbio associado à proteína- de ativação de fibroblasto (FAP-), o método compreendendo administrar um composto da fórmula (I), em que o composto da fórmula (I) compreende um grupo funcional óptico ou radiorrotulado adequado para formação de imagem óptica, formação de imagem de PET, ou formação de imagem SPECT e obtenção de uma imagem.
[011]Em outros aspectos, a matéria presentemente revelada fornece um método para inibir proteína- de ativação de fibroblasto (FAP-), o método compreendendo administrar a um sujeito necessitando do mesmo uma quantidade eficaz de um composto da fórmula (I).
[012]Ainda em outros aspectos, a matéria presentemente revelada fornece um método para tratar um distúrbio ou doença relacionada a proteína- de ativação de fibroblasto (FAP-), o método compreendendo administrar a um sujeito necessitando de tratamento do mesmo uma quantidade eficaz de um composto da fórmula (I), em que o composto da fórmula (I) compreende um grupo funcional radiorrotulado adequado para radioterapia.
[013]Em certos aspectos, o distúrbio ou doença relacionada a (FAP-) é selecionado do grupo que consiste em uma doença proliferativa, incluindo, porém não limitado a, câncer de mama, câncer colorretal, câncer de ovário, câncer de próstata, câncer pancreático, câncer de rim, câncer de pulmão, melanoma, fibrosarcoma, sarcomas de tecido conectivo e de osso, carcinoma de célula renal carcinoma de célula gigante, carcinoma de célula escamosa, e adenocarcinoma; doenças caracterizadas por remodelagem de tecido e/ou inflamação crônica; distúrbios envolvendo disfunção endocrinológica; e distúrbios de coagulação de sangue.
[014]Certos aspectos da matéria presentemente revelada foram mencionados anteriormente, os quais são tratados totalmente ou em parte pela matéria presentemente revelada, outros aspectos tornar-se-ão evidentes à medida que a descrição prossegue quando tomada com relação aos Exemplos e figuras associadas como descrito melhor abaixo.
BREVE DESCRIÇÃO DAS FIGURAS
[015]O arquivo de pedido ou patente contém pelo menos um desenho executado a cores. Cópias dessa patente ou publicação do pedido de patente com desenhos em cores serão fornecidas pelo Departamento após solicitação e pagamento da taxa necessária.
[016]Tendo desse modo descrito a matéria atualmente revelada em termos gerais, será feita agora referência às figuras em anexo, que não são necessariamente traçadas em escala, e em que:
[017]A figura 1A, figura 1B e figura 1C mostram a via sintética e estruturas de agentes direcionados à FAP representativos, XY-FAP-01 e [111In]-XY-FAP-02. A figura 1A mostra a síntese de múltiplas etapas do precursor de ligante, terc-butila(S)- (3-((4-((2-(2-cianopirrolidin-1-ila)-2-oxoetila)carbamoíla)quinolin-6- ila)oxi)propila)carbamate. Após cada etapa, a mistura de reação foi carregada em um cartucho C18 de 25-g C18 e purificada com um gradiente de MeCN/água/TFA. A identidade dos produtos intermediários foi confirmada com 1H NMR. A figura 1B mostra a estrutura total de agente de formação de imagem óptico, XY-FAP-01. XY- FAP-01 foi produzido com uma reação de uma etapa entre o precursor e IRDye800CW-NHS. O produto principal foi obtido em um rendimento de 95% após purificação com HPLC. A figura 1C mostra a estrutura total do agente de formação de imagem SPECT, [111In]-XY-FAP-02. Primeiramente, o precursor foi funcionalizado com DOTA através de uma reação de uma etapa entre o precursor e
DOTA-GA(t-Bu)4-NHS. Produto não rotulado foi purificado através de HPLC para produzir XY-FAP-02. Radiorrotulação subsequente com 111In e purificação de HPLC resultaram no produto radiorrotulado, [111In]-XY-FAP-02.
[018]A figura 2 mostra a atividade inibidora de XY-FAP-01 em FAP recombinante humano. A atividade inibidora de XY-FAP-01 foi determinada usando um kit de ensaio de FAP fluorogênico. A atividade enzimática de FAP recombinante humano em um substrato nativo foi inibida em um modo dependente de concentração por XY-FAP-01. Curvas inibidoras semi-log de atividade de XY-FAP- 01 foram geradas e o valor Ki determinado de XY-FAP-01 era 1.26 nM;
[019]A figura 3A, figura 3B e figura 3C mostram a avaliação da atividade de ligação in vitro e especificidade de XY-FAP-01 e [111In]-XY-FAP-02. A figura 3A mostra a absorção dependente de concentração de XY-FAP-01 em várias linhagens de célula. Células incubadas com várias concentrações (faixa: 50 nM a 0.78 nM) de XY-FAP-01 foram convertidas em imagem com o Imageador Pearl Impulser LL-COR para avaliar a absorção de agente em várias linhas de células negativas-FAP e positivas-FAP (esquerda). Curvas de resposta de dose de absorção de XY-FAP-01 em linhagens de células positivas FAP (NCIH2228, U87, e SKMEL24) e linhagens de células negativas-FAP (PC3, NCIH226, e HCT116) foram geradas (direita). A figura 3B mostra a inibição de absorção de XY-FAP-01 em linhagens de células positivas-FAP. Células incubadas com 25-nM XY-FAP-01 foram incubadas com várias concentrações de um inibidor DPPIV e FAP, Talabostat, ou um inibidor de DPPIV-somente, Sitagliptin. A absorção de XY-FAP-01 foi medida e curvas de resposta de inibidor semi-log foram geradas tanto para Talabostat como Sitagliptin. A figura 3C mostra a absorção de [111In]-XY-FAP-02 em linhagens de células PC3 negativas-FAP e U87 positivas-FAP. As células foram incubadas com 1 µCi [111In]- XY-FAP-02 e foram lavadas com PBS frio. A radioatividade das pelotas de células foi medida e normalizada para a dose incubada;
[020]A figura 4 é uma tabela mostrando a biodistribuição de tecido ex vivo de [111In]-XY-FAP-01 em camundongos com tumor. A 5 min., 0,5 h, 2 h, 6 h e 12 h após injeção de 10 µCi [111In]-XY-FAP-01, camundongos NOD/SKID com xenoenxertos de tumor U87 e PC3 foram sacrificados e os tecidos foram coletados para análise de biodistribuição. Adicionalmente, os camundongos co-injetados com XY-FAP-02 não rotulado e 10 µCi [111In]-XY-FAP-01 foram sacrificados 6 h após-injeção para estudar o efeito de bloqueio na absorção do composto radiorrotulado. Os dados apresentados como média ± desvio padrão. A comparação do teste t aStudent’s de %ID/g média de tumor PC3 versus tumor U87 demonstrou diferença significativa entre os dois grupos em 5 min, 0,5 h, 2 h, e 6 h após injeção (p<0.0001). Nenhuma diferença significativa entre os dois grupos foi vista no estudo de bloqueio a 6 h. A comparação de teste t bStudent’s de %ID/g média de tumor PC3 versus tumor U87 demonstrou diferença significativa entre os dois grupos 12 h após injeção (p=0.0006). A comparação de teste t cStudent’s t de %ID/g entre tumor PC3 e tumores U87 6 h após injeção mostrou diferença significativa entre %ID/g de tumores no estudo de bloqueio 6 h versus os resultados de biodistribuição normais 6 h (p< 0.0001);
[021]A figura 5A e a figura 5B mostram a relação de atividade-tempo da biodistribuição ex vivo de [111In]-XY-FAP-02. A FIG. 5A mostra curvas de atividade de tecido (TACs) da atividade de [111In]-XY-FAP-02 em tumor U87, tumor PC3, e sangue. A figura 5B mostra as razões de %ID/g entre tumor U87 e tumor PC3 tumor, sangue e músculo (mm) versus tempo;
[022]A figura 6 mostra a formação de imagem-NIRF serial de XY-FAP-01 em camundongos com tumor. Camundongos NOD/SKID com xenoenxertos de tumor U87 positivos-FAP (círculo amarelo) e PC3 negativos-FAP (círculo vermelho) foram injetados com 10 nmol de XY-FAP-01 através da veia da cauda seguido por formação de imagem de NIRF serial no Imageador Pearl Impulse LI-COR. Imagens representativas a 0,5 h, 1 h, 2,5 h e 4 h após injeção são mostradas;
[023]A figura 7 mostra imagens SPECT-CT de [111In]-XY-FAP-02 em 30 min., 2 h, 6 h e 24 h após injeção em camundongos fêmeas NOD/SKID com xenoenxertos de tumor U87 e PC3 nos flancos superiores; e
[024]A figura 8 mostra imagens SPEC-CT tridimensionais de [111In]-XY-FAP- 02 em 30 min., 2 h, 6 h e 24 h após injeção em camundongos fêmeas NOD/SKID com xenoenxertos de tumor U87 e PC3 nos flancos superiores.
DESCRIÇÃO DETALHADA
[025]A matéria presentemente revelada será descrita agora mais completamente a seguir com referência às figuras em anexo, nas quais algumas, porém não todas as modalidades da matéria presentemente revelada são mostradas. Números similares se referem a elementos similares do início ao fim. A matéria presentemente revelada pode ser incorporada em muitas formas diferentes e não deve ser interpretada como limitada às modalidades expostas aqui; ao invés, essas modalidades são fornecidas de modo que essa revelação atenda a exigências legais aplicáveis. Realmente, muitas modificações e outras modalidades da matéria presentemente revelada exposta na presente invenção virá à mente de uma pessoa versada na técnica à qual a matéria presentemente revelada pertence tendo o benefício dos ensinamentos apresentados nas descrições acima e nas figuras associadas. Portanto, deve ser entendido que a matéria atualmente revelada não deve ser limitada às modalidades específicas reveladas e que modificações e outras modalidades pretendem ser incluídas no escopo das reivindicações anexas. Agentes de formação de imagem e radioterapêuticos direcionados à Proteína- de ativação de fibroblasto (FAP-)
[026]FAP- é uma protease de serina de membrana integral tipo II da família de oligopeptidase de prolila, que são distinguidas por sua capacidade em clivar a ligação de peptídeo Pro-AA (onde AA representa qualquer aminoácido). Foi mostrado desempenhar um papel em câncer por modificar peptídeos de sinalização bioativa através dessa atividade enzimática (Kelly, et al., 2005; Edrosada, et al., 2006). A expressão de FAP- foi detectada na superfície de fibroblastos no estroma circundando mais de 90% dos canceres epiteliais, incluindo, porém não limitado a, canceres malignos de mama, colorretal, pele, próstata, pancreático, e similares, e doenças de inflamação, incluindo, porém não limitadas a artrite, fibrose e similares, quase sem nenhuma expressão em tecidos saudáveis. Por conseguinte, formação de imagem e agentes radioterapêuticos direcionados especificamente à FAP- são de importância clínica.
[027]FAP- existe como um homodímero para realizar sua função enzimática. Inibidores seletivamente direcionados à FAP- foram reportados (Lo, et al., 2009; Tsai, et al., 2010; Ryabtsova, et al., 2012; Poplawski, et al., 2013; Jansen, et al., 2013; Jansen, et al., 2014). A matéria atualmente revelada fornece, em parte, uma fração de direcionamento seletivo à FAP- que pode ser modificada com um corante ótico, um complexo de quelação de radiometal, e outros grupos protéticos radiorrotulados, fornecendo, assim, uma plataforma para direcionamento para formação de imagem e radioterapia à FAP-.
[028]Formação de imagem molecular de radionuclídeo, incluindo tomografia de emissão de pósitron (PET), é a técnica de formação de imagem molecular mais madura sem limitações de penetração de tecido. Devido a suas vantagens de alta sensibilidade e capacidade de quantificação, formação de imagem molecular de radionuclídeo desempenha um papel importante em pesquisa clínica e pré-clínica (Youn, et al., 2012; Chen, et al., 2014). Muitos radionuclídeos, principalmente emissores  e alfa, foram pesquisados em relação à radioimunoterapia direcionada e incluem tanto radio halogênios como radiometais (vide a Tabela 1 para radionuclídeos terapêuticos representativos).
Tabela 1. Radionuclídeos terapêuticos representativos
Emissores de partícula-β 90Y, 131I, 177Lu, 153Sm, 186Re, 188Re, 67Cu, 212Pb Emissores de partícula-α 225Ac, 213Bi, 212Bi, 211At, 212Pb Emissores de elétron Auger 125I, 123I, 67Ga, 111In
[029]A fração de ligação específica e altamente potente direcionada à FAP- permite seu uso em formação de imagens nucleares e radioterapia. A matéria atualmente revelada fornece a primeira síntese de agentes de formação de imagem nucleares e radioterapia com base nesse fração de direcionamento dual à FAP-.
[030]Por conseguinte, em algumas modalidades, a matéria atualmente revelada fornece ligantes com baixo peso molecular (LMW) seletivos e potentes de FAP-, isto é, um inibidor seletivo de FAP-, conjugado com uma fração de direcionamento exequível para modificação com corantes óticos e grupos de radiorrotulação, incluindo meios de quelação de metal e complexos de metal, que permitem formação de imagem ótica in vivo, formação de imagem nuclear (ótica, PET e SPECT), e radioterapia de direcionamento à FAP-. De modo importante, os compostos atualmente revelados podem ser modificados, por exemplo, conjugados com, grupos de rotulação sem perder significativamente sua potência. A abordagem atualmente revelada permite a rotulação conveniente do ligante de FAP- permite a rotulação conveniente do ligante de FAP- com corantes óticos e isótopos PET ou SPECT, incluindo, porém não limitado a 68Ga, 64Cu, 18F, 86Y, 90Y, 89Zr, 111In, 99mTc, 125I, 124I, Para Aplicações de formação de imagem relacionadas a FAP-α. Além disso, a abordagem atualmente revelada permite a radiorrotulação do ligante de FAP-α com isótopos radioterapêuticos, incluindo porém limitado a 90Y, 177Lu, 125I, 131I, 211At, 111In, 153Sm, 186Re, 188Re, 67Cu, 212Pb, 225Ac, 213Bi, 212Bi, 212Pb, e 67Ga, para radioterapia relacionada a FAP-α .
[031]Em uma modalidade específica, um agente ótico conjugado com IRDye-800CW (XY-FAP-01) foi sintetizado e mostrou absorção seletiva in vitro em uma linhagem de célula U87 FAP-+ e in vivo em um tumor U87 FAP-+ e claramente detectou o tumor. Em outra modalidade específica, um ligante rotulado 111In (XY-FAP-02-[111In]) foi obtido com sucesso em alto rendimento e pureza a partir de seu precursor com um meio de quelação de metal. O estudo in vivo mostrou radiotraçador claro de tumor em camundongos com tumores U87 positivos para FAP- com absorção de órgão não específico mínima, que permite uma formação de imagem específica de tumores que expressam FAP-. A fração de direcionar à FAP- atualmente revelada pode ser adaptada para uso com corantes óticos e radioisótopos conhecidos na técnica para aplicações de formação de imagem terapêuticas direcionadas à FAP-.
[032]Mais particularmente, em algumas modalidades, a matéria presentemente revelada fornece um composto da estrutura geral da fórmula (I): (I) em que: A é uma fração de direcionamento à FAP-; B é qualquer grupo funcional ótico ou radiorrotulado adequado para formação de imagem ótica, imagem tomográfica de emissão de pósitron (PET), imagem de tomografia computadorizada por emissão de fóton único (SPECT) ou radioterapia e L é um ligador tendo bi- funcionalização adaptada para formar uma ligação química com B e A.
[033]Frações representativas de direcionamento à FAP- são reveladas na publicação do pedido de patente U.S. no. US2014/0357650 para Novel FAP Inhibitors de Jansen et al., publicada em 4 de dezembro de 2014; patente U.S. No.
9.346.814 para Novel FAP Inhibitors de Jansen et al., expedida em 24 de maio de 2016; e publicação da patente PCT Internacional No. WO 2013/107820 para Novel FAP Inhibitors de Jansen et al., publicada em 25 de julho de 2013, cada uma das quais é incorporada por referência na íntegra.
[034]Mais particularmente, a patente US número 9.346.814 de Jansen et al., revela inibidores de FAP- da fórmula (X), ou um estereoisômero, tautômero, racemato, sal, hidrato, ou solvato do mesmo, que são adequados para uso com a matéria presentemente revelada:
(X); em que: R1x e R2x são cada independentemente selecionado do grupo consistindo em H, OH, halogênio, C1-6alquila, -O-C1-6alquila, e -S-C1-6alquila; R3x é selecionado do grupo consistindo em H, -CN, -B(OH)2, -C(O)alquila, - C(O)arila-, -C=C-C(O)arila, -C=C-S(O)2arila, -CO2H, -SO3H, -SO2NH2, -PO3H2, e 5- tetrazolila; R4x é H; R5x, R6x, e R7x são cada independentemente selecionado do grupo consistindo em H, -OH, oxo, halogênio, -C1-6alquila, -O-C1-6alquila, -S-C1-6alquila, - NR8xR9x, -OR12x, -Het2 e -Ar2; cada de C1-6alquila sendo opcionalmente substituído com 1 a 3 substituintes selecionados de -OH e halogênio; R8x, R9x, e R12x são cada independentemente selecionado do grupo consistindo em H, -OH, halo, -C1-6alquila, -O-C1-6alquila, -S-C1-6alquila, e -Ar3; R10x, R11x, R13x e R14x são cada independentemente selecionado do grupo consistindo em H, -OH, halogênio, -C1-6alquila, -O-C1-6alquila, e -S-C1-6alquila; Ar1, Ar2 e Ar3 são cada independentemente um monociclo aromático com 5 ou 6 membros opcionalmente compreendendo 1 ou 2 heteroátomos selecionados de O, N e S; cada de Ar1, Ar2 e Ar3 sendo opcionalmente e independentemente substituído com 1 a 3 substituintes selecionados de -NR10xR11x, -C1-6alquila, -O-C1-6alquila, e -S- C1-6alquila; Het2 é um monociclo não aromático com 5 ou 6 membros opcionalmente compreendendo 1 ou 2 heteroátomos selecionados de O, N e S; Het2 sendo opcionalmente substituído com 1 a 3 substituintes selecionados de -NR13xR14x, -C1- 6alquila, -O-C1-6alquila, e -S-C1-6alquila; v é 0, 1, 2, ou 3; e representa um heterociclo mono- ou bicíclico aromático ou não aromático contendo 5-10 membros N, o heterociclo opcionalmente compreendendo ainda 1, 2 ou 3 heteroátomos selecionados de O, N e S.
[035]Em modalidades específicas, é selecionado do grupo que consiste em: em que * indica o ponto de ligação do heterociclo mono- ou bicíclico aromático ou não aromático contendo N 5 a 10 membros com –(CH2)v-.
[036]Por conseguinte, em algumas modalidades, A é uma fração de direcionamento à FAP- tendo a estrutura de:
(X’); em que cada y é independentemente um número inteiro selecionado do grupo que consiste em 0, 1 e 2; R1x, R2x, e R3xʹ, são cada independentemente selecionado do grupo consistindo em H, OH, halogênio, C1-6alquila, -O-C1-6alquila, e -S-C1-6alquila; R3x é selecionado do grupo consistindo em H, -CN, -B(OH)2, -C(O)alquila, - C(O)arila-, -C=C-C(O)arila, -C=C-S(O)2arila, -CO2H, -SO3H, -SO2NH2, -PO3H2, e 5- tetrazolila; R4x é H; R5x, R6x, e R7x são cada independentemente selecionado do grupo consistindo em H, -OH, oxo, halogênio, -C1-6alquila, -O-C1-6alquila, -S-C1-6alquila, - NR8xR9x, -OR12x, -Het2 e -Ar2; cada de C1-6alquila sendo opcionalmente substituído com 1 a 3 substituintes selecionados de -OH e halogênio; R8x, R9x, e R12x são cada independentemente selecionado do grupo consistindo em H, -OH, halo, -C1-6alquila, -O-C1-6alquila, -S-C1-6alquila, e -Ar3; R10x, R11x, R13x e R14x são cada independentemente selecionado do grupo consistindo em H, -OH, halogênio, -C1-6alquila, -O-C1-6alquila, e -S-C1-6alquila; Ar1, Ar2 e Ar3 são cada independentemente um monociclo aromático com 5 ou 6 membros opcionalmente compreendendo 1 ou 2 heteroátomos selecionados de O, N e S; cada de Ar1, Ar2 e Ar3 sendo opcionalmente e independentemente substituído com 1 a 3 substituintes selecionados de -NR10xR11x, -C1-6alquila, -O-C1-6alquila, e -S- C1-6alquila;
Het2 é um monociclo não aromático com 5 ou 6 membros opcionalmente compreendendo 1 ou 2 heteroátomos selecionados de O, N e S; Het2 sendo opcionalmente substituído com 1 a 3 substituintes selecionados de -NR13xR14x, -C1- 6alquila, -O-C1-6alquila, e -S-C1-6alquila; v é 0, 1, 2, ou 3; e representa um heterociclo mono- ou bicíclico aromático ou não aromático contendo N 5 a 10 membros, o heterociclo compreendendo ainda opcionalmente 1, 2 ou 3 heteroátomos selecionados de O, N e S; em que indica um ponto de ligação do ligante de ligação de FAP- com um ligador, por exemplo, L ou uma fração repórter, como um grupo funcional ótico ou radiorrotulado adequado para formação de imagem ótica, formação de imagem de PET, formação de imagem de SPECT ou radioterapia, em que o ponto de ligação pode ser através de qualquer dos átomos de carbono do heterociclo mono- ou bicíclico aromático ou não aromático contendo N 5 a 10 membros dos mesmos; e estereoisômeros e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
[037] Em modalidades específicas, é selecionado do grupo que consiste em:
[038]Em algumas modalidades, A é uma fração de direcionamento à FAP- tendo a estrutura de: y(R1x) (R2x)y y(R3x') N C N
H O N
O 5 6 7 8 N Em que y, R1x, R2x e R3x’ são definidos como anteriormente; indica um ponto de ligação do ligante de ligação de FAP- com um ligador, por exemplo, L, ou uma fração repórter, como um grupo funcional ótico ou radiorrotulado adequado para formação de imagemótica, formação de imagem de PET, formação de imagem SPECT ou radioterapia, em que o ponto de ligação pode ser através de qualquer um dos átomos de carbono 5, 6, 7 ou 8 do anel de quinolinila dos mesmos; e estereoisômeros e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
[039]Em modalidades específicas, A é selecionado do grupo que consiste em:
[040]Em modalidades mais específicas, A é selecionado do grupo que consiste em: E estereoisômeros dos mesmos.
[041]Ainda em modalidades mais específicas, A é selecionado do grupo que consiste em:
[042]Em algumas modalidades, a combinação de L e B pode ser representada por: Em que as subunidades associadas aos elementos p1, p2, p3 e p4 podem estar em qualquer ordem, t é um número inteiro selecionado do grupo que consiste em 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, e 8; p1, p3, e p4 são cada independentemente 0 ou 1; p2 é um número inteiro selecionado do grupo que consiste em 0, 1, 2, e 3, e quando p2 é 2 ou 3, cada R1 é igual ou diferente; m1 e m2 são cada, um número inteiro independentemente selecionado do grupo que consiste em 0, 1, 2, 3, 4, 5, e 6; W1 é selecionado do grupo que consiste em uma ligação, –S–, –C(=O)–NR–, e –NR– C(=O)–; W2 é selecionado do grupo que consiste em uma ligação -S-, -CH2-C(=O)- NR-, –C(O)–, –NRC(O)–, –NR'C(O)NR–, –NRC(S)NR'2–, –NRC(O)O–, –OC(O)NR–, –OC(O)–, –C(O)NR–, –NR–C(O)–, –C(O)O–, –(O–CH2–CH2)q– e –(CH2-CH2-O)q–, em que q é selecionado do grupo que consiste em 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, e 8; cada R ou R' é independentemente H, alquila, alquila substituída, cicloalquila, cicloalquila substituída, heterocicloalquila, heterocicloalquila substituída, arila, arila substituída, heteroarila, heteroarila substituída e –OR4, em que R4 é selecionado do grupo que consiste em H, alquila, alquila substituída, cicloalquila, cicloalquila substituída, heterocicloalquila e heterocicloalquila substituída, em que q é definido como imediatamente acima; Tz é um grupo de triazol que pode estar presente ou ausente e, se presente, é selecionado do grupo que consiste em e ; cada R1 é independentemente H, C1-C6 alquila, C3-C12 arila, -(CH2)q-C3-C12 arila, -C4-C16 alquil arila, ou -(CH2)q-C4-C16 alquil arila; R2 e R3 são cada independentemente H e -CO2R5, em que R5 é selecionado do grupo que consiste em H, C1-C6 alquila, C3-C12 arila, e C4-C16 alquil arila, em que quando um de R2 ou R3 é CO2R5, então o outro é H; V é selecionado do grupo que consiste em –C(O)–, -C(S)-, –NRC(O)–, –NRC(S)–, e –OC(O)–; B é qualquer grupo funcional ótico ou radiorrotulado adequado para radioterapia ou formação de imagem ótica, PET, ou SPECT; e estereoisômeros e farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
[043]Em algumas modalidades, L tem a seguinte estrutura geral:
Em que p1, p2, p3, m1, m2, q, t, Tz, W2, R, R1, R2, R3, e V são definidos como anteriormente. Em algumas modalidades, L é selecionado do grupo que consiste em -L1-, - L2-L3-, e -L1-L2-L3-, em que: L1 é -NR-(CH2)q-[O-CH2-CH2-O]q-(CH2)q-C(=O)-; L2 é -NR-(CH2)q-C(COOR5)-NR-; e L3 é -(O=)C-(CH2)q-C(=O)-; Em que cada q é independentemente um número inteiro selecionado do grupo que consiste e 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, e 8; e R e R5 são como definido acima.
[044]Em modalidades específicas, L é: -(CR6H)q-(CH2)q-C(=O)-NR-(CH2)q-O- ou -NR-(CH2)q-O-; Em que cada q e R é definido acima; e R6 é H ou –COOR5.
[045]Ainda em modalidades mais específicas, L é selecionado do grupo que consiste em:
em que u é um número inteiro selecionado de 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 e 8; e R e R5 são como definido acima.
[046]Ligadores adequados são revelados na publicação do pedido de patente U.S. número US2011/0064657 A1, para "Labeled Inhibitors of Prostate Specific Membrane Antigen (PSMA), Biological Evaluation, and Use as Imaging Agents," publicada em 17 de março de 2011 de Pomper et al., e publicação do pedido de patente U.S. no. US2012/0009121 A1, para "PSMA-Targeting Compounds and Uses Thereof," publicada em 12 de janeiro de 2012 de Pomper et al, cada uma das quais é incorporada por referência na íntegra.
[047]Em algumas modalidades, B é um grupo protético radiorrotulado compreendendo um radioisótopo selecionado do grupo que consiste em 18F, 124I, 125I, 131I, e 211At. Grupos protéticos radiorrotulados representativos incluem, porém não são limitados a: em que cada X é independentemente um radioisótopo selecionado do grupo que consiste em 18F, 124I, 125I, 131I, e 211At; cada R e R’ é definido acima; e cada n é independentemente um inteiro selecionado do grupo que consiste em 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, e 20.
[048]Em modalidades mais específicas, o grupo protético radiorrotulado é selecionado do grupo que consiste em:
[049]Em outras modalidades, B compreende um agente de quelação. Agentes de quelação representativos incluem, porém não são limitados a:
; ; ;
; ; ;
; ; ;
; ; ;
; ; ;
; ; ;
; ;
; ;
; ;
; ; ;
; ; ;
, ,e .
[050]Em algumas modalidades, B compreende um corante ótico, por exemplo, em modalidades específicas, um corante fluorescente. Em algumas modalidades, a fração de corante fluorescente compreende carbocianina, indocarbocianina, oxacarbocianina, tiacarbocianina e merocianina, polimetina, coumarina, rodamina, xantena, fluoresceína, boro-dipirrometano (BODIPY) Cy5, Cy5.5, Cy7, VivoTag-680, VivoTag-S680, VivoTag-S750, AlexaFluor660, AlexaFluor680, AlexaFluor700, AlexaFluor750, AlexaFluor790, Dy677, Dy676, Dy682, Dy752, Dy780, DyLight547, Dylight647, HiLyte Fluor 647, HiLyte Fluor 680, HiLyte Fluor 750, IRDye 800CW, IRDye 800RS, IRDye 700DX, ADS780WS, ADS830WS, e ADS832WS.
[051]Corantes óticos representativos incluem, porém não são limitados a: ;
;
;
;
; ;
;
; ; ; ; e
[052]Em algumas modalidades, a matéria presentemente revelada fornece um composto selecionado do grupo que consiste em: e
[053]Em modalidades específicas, o composto é selecionado do grupo que consiste em:
e B. Composições farmacêuticas e administração
[054]Em outro aspecto a presente revelação fornece um produto farmacêutico compreendendo um composto da fórmula (I) em mistura com um veículo, diluente, excipiente ou adjuvante farmaceuticamente aceitável. uma pessoa versada na técnica reconhecerá que as composições farmacêuticas incluem os sais ou hidratos farmaceuticamente aceitáveis dos compostos descritos acima.
[055]Sais farmaceuticamente aceitáveis são em geral bem conhecidos por aqueles com conhecimentos comuns na técnica e incluem sais de compostos ativos que são preparados com bases ou ácidos relativamente não tóxicos, dependendo das frações de substituinte específicas encontradas nos compostos descritos na presente invenção. Quando compostos da presente revelação contêm funcionalidades relativamente ácidas, sais de adição de base podem ser obtidos por contatar a forma neutra de tais compostos com uma quantidade suficiente da base desejada, pura ou em um solvente inerte adequado ou por permuta de íons, pelo que um contra íon básico 9base) em um complexo iônico é substituído por outro. Os exemplos de sais de adição de base farmaceuticamente aceitáveis incluem sal de sódio, potássio, cálcio, amônio, amino orgânico ou de magnésio, ou um sal similar.
[056]Quando compostos da presente revelação contêm funcionalidades relativamente básicas, sais de adição de ácido podem ser obtidos por contatar a forma neutra de tais compostos com uma quantidade suficiente do ácido desejado, puro ou em um solvente inerte adequado ou por permuta de íons, pelo que um contra íon ácido (ácido) em um complexo iônico é substituído por outro. Os exemplos de sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis incluem aqueles derivados de ácidos inorgânicos como ácidos clorídrico, bromídrico, nítrico, carbônico, monohidrogencarbônico, fosfórico, monohidrogenfosfórico, diidrogenfosfórico, sulfúrico, monohidrogensulfúrico, hidriódico, ou fosforoso e similares, bem como os sais derivados de ácidos orgânicos relativamente não tóxicos como acético, propiônico, isobutírico, maleico, malônico, benzóico, succínico, subérico, fumárico, láctico, mandélico, ftálico, benzenossulfônico, p- toluenossulfônico, cítrico, tartárico, metanossulfônico e similares. São também incluídos sais de aminoácidos como arinato e similares, e sais de ácidos orgânicos como ácidos glucurônico ou galactunórico e similares (vide, por exemplo, Berge et al, “Pharmaceutical Salts”, Journal of Pharmaceutical Science, 1977, 66, 1-19). Certos compostos específicos da presente revelação contêm funcionalidades tanto básicas como ácidas que permitem que os compostos sejam convertidos em sais de adição de ácido ou base.
[057] Por conseguinte, sais farmaceuticamente aceitáveis adequados para uso com a matéria presentemente revelada incluem, como exemplo, porém não limitação, acetato, benzenosulfonato, benzoato, bicarbonato, bitartrato, brometo, edetato de cálcio, carnsilato, carbonato, citrato, edetato, edisilato, estolato, esilato,
fumarato, gluceptato, gluconato, glutamato, glicolilarsanilato, hexilresorcinato, hidrabamina, bromidreto, cloridreto, hidroxinaftoato, iodeto, isetionato, lactato, lactobionato, malato, maleato, mandelato, mesilato, mucato, napsilato, nitrato, pamoato (embonato), pantotenato, fosfato/difosfato, poligalacturonato, salicilato, estearato, subacetato, succinato, sulfato, tanato, tartrato, ou teoclato. Outros sais farmaceuticamente aceitáveis podem ser encontrados em, por exemplo, Remington: The Science and Practice of Pharmacy (20ª ed.) Lippincott, Williams & Wilkins (2000).
[058] Em aplicações terapêuticas e/ou diagnósticas, os compostos da revelação podem ser formulados para uma variedade de modos de administração, incluindo administração sistêmica e tópica ou localizada. Técnicas e formulações podem ser em geral encontradas em Remington: The Science and Practice of Pharmacy (20ª ed.) Lippincott, Williams & Wilkins (2000).
[059]Dependendo das condições específicas sendo tratadas, tais agentes podem ser formulados em formas de dosagem líquida ou solida e administradas sistemicamente ou localmente. Os agentes podem ser fornecidos, por exemplo, em uma forma de liberação lenta controlada ou regulada como sabido por aqueles versados na técnica. Técnicas para formulação e administração podem ser encontradas em Remington: The Science and Practice of Pharmacy (20ª ed.) Lippincott, Williams & Wilkins (2000). Vias adequadas podem incluir administração oral, bucal, por pulverização por inalação, sublingual, retal, transdérmica, vaginal, transmucosa, nasal ou intestinal; fornecimento parenteral, incluindo injeções intramusculares, subcutâneas, intramedular, bem como injeções intratecais, intraventricular direta, intravenosa, intra-articular, intra-esternal, intra-sinovial, intra- hepática, intralesional, intracraniana, intraperitoneal, intranasal ou intraocular ou outros modos de fornecimento.
[060]Para injeção, os agentes da revelação podem ser formulados e diluídos em soluções aquosas, como em tampões fisiologicamente compatíveis como solução de Hank, solução de Ringer, ou tampão de solução salina fisiológica. Para tal administração transmucosa, meios de penetração apropriados para a barreira a ser permeada são usados na formulação. Tais meios de penetração são em geral conhecidos na técnica.
[061]O uso de veículos inertes farmaceuticamente aceitáveis para formular os compostos da presente invenção revelados para a prática da revelação em dosagens adequadas para administração sistêmica está compreendido no escopo da revelação. Com escolha adequada de veículo e prática de fabricação adequada, as composições da presente revelação, em particular, aquelas formuladas como soluções, podem ser administradas por via parenteral, como por injeção intravenosa. Os compostos podem ser formulados facilmente usando veículos farmaceuticamente aceitáveis bem conhecidos na técnica em dosagens adequadas para administração oral. Tais veículos permitem que os compostos da revelação sejam formulados como tabletes, pílulas, cápsulas, líquidos, géis, xaropes, pastas, suspensões e similares, para ingestão oral por um indivíduo (por exemplo, patente) a ser tratado).
[062]Para fornecimento por inalação ou nasal, os agentes da revelação também podem ser formulados por métodos conhecidos por aqueles versados na técnica e podem incluir, por exemplo, porém não limitado a, exemplos de substâncias de solubilização, diluição ou dispersão, como solução salina; ´preservativos, como álcool de benzila; promotores de absorção e fluorocarbonos.
[063]Composições farmacêuticas adequadas para uso na presente revelação incluem composições em que os ingredientes ativos estão contidos em uma quantidade eficaz para obter sua finalidade pretendida. A determinação das quantidades eficazes está compreendida na capacidade daqueles versados na técnica, especialmente à luz da revelação detalhada fornecida na presente invenção. Em geral, os compostos de acordo com a revelação são eficazes em uma faixa de dosagem ampla. Por exemplo, no tratamento de humanos adultos, as dosagens de 0,01 a 1000 mg, de 0,5 a 100 mg, de 1 a 50 mg por dia, e de 5 a 40 mg por dia são exemplos de dosagens que podem ser usadas. Uma dosagem não limitadora é 10 a 30 mg por dia. A dosagem exata dependerá da via de administração, da forma na qual o composto é administrado, o indivíduo a ser tratado, o peso corpóreo do indivíduo a ser tratado, a biodisponibilidade do(s) composto(s), a toxicidade de absorção, distribuição, metabolismo, e excreção (ADME) do(s) composto(s) e a preferência e experiencia do médico atendente.
[064]Além dos ingredientes ativos, essas composições farmacêuticas podem conter veículos farmaceuticamente aceitáveis adequados compreendendo excipientes e meios auxiliares que facilitam o processamento dos compostos ativos em preparados que podem ser usados farmaceuticamente. Os preparados formulados para administração oral podem estar na forma de tabletes, drágeas, cápsulas ou soluções.
[065]Preparados farmacêuticos para uso oral podem ser obtidos por combinar os compostos ativos com excipientes sólidos, opcionalmente triturando uma mistura resultante, e processando a mistura de grânulos, após adicionar meios auxiliares adequados, se desejado, para obter tabletes ou núcleos de drágea. Excipientes adequados são, em particular, cargas como açucares, incluindo lactose, sacarose, manitol, ou sorbitol; preparados de celulose, por exemplo, amido de milho, amido de trigo, amido de arroz, amido de batata, gelatina, goma tragacanto, metil celulose, hidroxi propil metil celulose, carboximetil-celulose de sódio (CMC) e/ou polivinil pirrolidona (PVP: povidona). Se desejado, agentes desintegrantes podem ser adicionados, como a polivinil pirrolidona reticulada, ágar ou ácido algínico ou um sal do mesmo como alginato de sódio.
[066]Núcleos de drágea são fornecidas com revestimentos adequados. Para essa finalidade, soluções de açúcar concentradas podem ser usadas, que podem conter opcionalmente goma arábica, talco, polivinil pirrolidona, carbopol gel, polietileno glicol (PEG), e/ou dióxido de titânio, soluções de laca, e solventes orgânicos adequados ou misturas de solventes. Corantes ou pigmentos podem ser adicionados aos tabletes ou revestimentos de drágea para identificação ou para caracterizar combinações diferentes de doses de composto ativo.
[067]Preparados farmacêuticos que podem ser usados incluem oralmente capsulas de encaixe feitas de gelatina, bem como cápsulas seladas, macias feitas de gelatina e um plastificante, como glicerol ou sorbitol. As cápsulas de encaixe podem conter os ingredientes ativos em mistura com carga como lactose, aglutinantes como amidos, e/ou lubrificantes como talco ou estearato de magnésio e, opcionalmente, estabilizadores. Em cápsulas macias, os compostos ativos podem ser dissolvidos ou suspensos em líquidos adequados, como óleos graxos, parafina líquida ou polietileno glicóis líquidos (PEGs). Além disso, estabilizadores podem ser adicionados. C. Métodos de formação de imagem usando os compostos da fórmula (I) ou composições farmacêuticas da mesma
[068]Em algumas modalidades, a matéria presentemente revelada fornece um método para formação de imagem de uma doença ou distúrbio associado à proteína- de ativação de fibroblasto (FAP-), o método compreendendo administrar um composto da fórmula (I), em que o composto da fórmula (I) compreende um grupo funcional radiorrotulado ou ótico adequado para formação de imagem ótico, formação de imagem de PET ou formação de imagem SPECT, e obtenção de uma imagem.
[069]Por conseguinte, em algumas modalidades, a matéria presentemente revelada fornece um método para formação de imagem uma ou mais células, órgãos, ou tecidos, o método compreendendo expor células ou administrar a um indivíduo uma quantidade eficaz de um composto da fórmula (I) com um rótulo ótico ou radioisotópico adequado para formação de imagem. Em algumas modalidades, um ou mais órgãos ou tecidos incluem tecido de próstata, tecido de rim, tecido de cérebro, tecido vascular ou tecido de tumor.
[070]Os métodos de formação de imagem da invenção são adequados para formação de imagem de qualquer processo fisiológico ou característica na qual FAP-  esteja envolvido, por exemplo, identificar áreas de tecidos ou alvos que apresentam ou expressam altas concentrações de FAP-. Processos fisiológicos nos quais FAP- está envolvido incluem, porém não são limitados a: (a) doenças de proliferação (incluindo, porém não limitado a câncer); (b) remodelagem de tecido e/ou inflamação crônica (incluindo, porém não limitado a, doença fibrótica, cicatrização de ferimento, formação de queloide, osteoartrite, artrite reumatoide e distúrbios relacionados envolvendo degradação de cartilagem); e (c) distúrbios endocrinológicos (incluindo, porém não limitado a distúrbios de metabolismo de glicose).
[071]Em certas modalidades, o composto radiorrotulado é estável in vivo.
[072]Em certas modalidades, o composto radiorrotulado é detectado por tomografia de emissão de pósitron (PET) ou tomografia computada por emissão de fóton único (SPECT).
[073]Em certas modalidades, a fração de repórter ótico é detectada por fluorescência, como microscopia de fluorescência.
[074]Em certas modalidades, os compostos atualmente revelados são excretados de tecidos do corpo rapidamente para evitar exposição prolongada à radiação do composto radiorrotulado administrado ao indivíduo. Tipicamente, os compostos atualmente revelados são eliminados do corpo em menos de aproximadamente 24 horas. Mais tipicamente, os compostos atualmente revelados são eliminados do corpo em menos de aproximadamente 16 horas, 12 horas, 8 horas, 6 horas, 4 horas, 2 horas, 90 minutos, ou 60 minutos. Compostos exemplificadores são eliminados entre aproximadamente 60 minutos e aproximadamente 120 minutos. Em certas modalidades, os compostos atualmente revelados são estáveis in vivo de modo que substancialmente todo, por exemplo, mais de aproximadamente 50%, 60%, 70%, 80%, ou 90% do composto injetado não é metabolizado pelo corpo antes da excreção.
[075]Adicionalmente, para aplicações in vitro, como aplicações de pesquisa e diagnóstico in vitro, fluidos corpóreos e amostras de células dos indivíduos acima serão adequados para uso, como mamíferos, particularmente primatas como seres humanos, amostras de sangue, urina ou tecido, ou amostras de sangue urina ou tecido dos animais mencionados para aplicações veterinárias.
[076]Outras modalidades fornecem kits compreendendo um composto da fórmula (I). em certas modalidades, o kit fornece composições farmacêuticas embaladas compreendendo um veículo farmaceuticamente aceitável e um composto da fórmula (I). em certas modalidades a composição farmacêutica embalada compreenderá os precursores de reação necessários para gerar o composto da fórmula (I) após combinação com um precursor radiorrotulado. Outras composições farmacêuticas embaladas compreendem ainda sinais compreendendo pelo menos um de: instruções para preparar compostos da fórmula (I) a partir de precursores fornecidos, instruções para usar a composição para formação de imagem de células ou tecidos expressando FAP-.
[077]Em certas modalidades, um kit contendo de aproximadamente 1 a aproximadamente 30 mCi do agente de formação de imagem rotulado por radionuclídeo descrito acima, em combinação com um veículo farmaceuticamente aceitável, é fornecido. O agente de formação de imagem e veículo podem ser fornecidos em solução ou em forma liofilizada. Quando o agente de formação de imagem e veículo do kit estão em forma liofilizada, o kit pode opcionalmente conter um meio de reconstituição fisiologicamente aceitável e estéril como água, solução salina, solução salina tamponada e similar. O kit pode fornecer um composto da fórmula (I) em solução ou em forma liofilizada, e esses componentes do kit podem conter opcionalmente estabilizadores como NaCl, silicato, tampões de fosfato, ácido ascórbico, ácido gentísico, e similar. A estabilização adicional dos componentes de kit pode ser fornecida nessa modalidade, por exemplo, por fornecer o agente redutor em uma forma resistente à oxidação. A determinação e a otimização de tais estabilizadores e métodos de estabilização estão bem compreendidas no nível de habilidade na técnica.
[078]Em certas modalidades, um kit fornece um precursor não radiorrotulado para ser combinado com um reagente radiorrotulado no local.
[079]Agentes de formação de imagem podem ser usados de acordo com os métodos atualmente revelados por uma pessoa versada na técnica. Imagens podem ser geradas em virtude das diferenças em aparelho SPECT e similar. A extensão de acúmulo do agente de formação de imagem pode ser quantificada usando métodos conhecidos para quantificar emissões radioativas ou fluorescência. Uma abordagem de formação de imagem particularmente útil emprega mais de um agente de formação de imagem para executar estudos simultâneos.
[080]Em geral, uma quantidade eficaz de modo detectável do agente de formação de imagem da invenção é administrada a um sujeito. Uma “quantidade eficaz de modo detectável” do agente de formação de imagem é definida como uma quantidade suficiente para fornecer uma imagem aceitável usando equipamento que está disponível para uso clínico. Uma quantidade eficaz de modo detectável do agente de formação de imagem pode ser administrada em mais de uma injeção. A quantidade eficaz de modo detectável do agente de formação de imagem da invenção pode variar de acordo com fatores como o grau de suscetibilidade do indivíduo, idade, sexo e peso do indivíduo, respostas idiossincráticas do indivíduo e a dosimetria. Quantidades eficazes de modo detectável do agente de formação de imagem também podem variar de acordo com fatores relacionados a filme e instrumento. A otimização de tais fatores está bem compreendida no nível de habilidade na técnica. A quantidade de agente de formação de imagem usada para fins de diagnóstico e a duração do estudo de formação de imagem dependerão do radionuclídeo usado para rotular o agente, da massa do corpo do paciente, da natureza e gravidade da condição sendo tratada, da natureza de tratamentos terapêuticos aos quais o paciente foi submetido, e das respostas idiossincráticas do paciente. Finalmente, o médico atendente decidirá a quantidade de agente de formação de imagem a administrar a cada paciente individual e a duração do estudo de formação de imagem. D. Métodos de tratar um distúrbio ou doença relacionada a FAP- usando os compostos da fórmula (I) ou composições farmacêuticas da mesma
[081]Em outras modalidades, os compostos atualmente revelados da fórmula (I) podem ser usados para tratar um indivíduo afligido com um ou mais distúrbios ou doenças relacionadas a FAP- incluindo, porém não limitado a: (a) proliferação (incluindo, porém não limitado a câncer); (b) remodelagem de tecido e/ou inflamação crônica (incluindo, porém não limitado a doença fibrótica, cicatrização de ferimento, formação de queloide, osteoartrite, artrite reumatóide e distúrbios relacionados envolvendo degradação de cartilagem); e (c) distúrbios endocrinológicos (incluindo, porém não limitado a distúrbios de metabolismo de glicose).
[082]Por conseguinte, em algumas modalidades, um ou mais distúrbio ou doença relacionada a FAP- é selecionado do grupo que consiste em uma doença proliferativa, incluindo, porém não limitada a, câncer de mama, câncer colorretal, câncer do ovário, câncer de próstata, câncer pancreático, câncer do rim, câncer do pulmão, melanoma, fibrosarcoma, sarcomas de tecido conectivo e de osso, carcinoma de célula renal, carcinoma de célula gigante, carcinoma de célula escamosa e adenocarcinoma; doenças caracterizadas por remodelagem de tecido e/ou inflamação crônica, distúrbios envolvendo disfunção endocrinológica; e distúrbios de coagulação de sangue.
[083]Em geral, a “quantidade eficaz” de um agente ativo ou dispositivo de fornecimento de fármaco se refere à quantidade necessária para eliciar a resposta biológica desejada. Como será reconhecido por aqueles com conhecimentos comuns nessa técnica, a quantidade eficaz de um agente ou dispositivo pode variar dependendo de tais fatores como o ponto final biológico desejado, o agente a ser fornecido, a formação da composição farmacêutica, o tecido alvo e similar.
[084]Em outras modalidades, o método pode ser posto em prática in vitro ou ex vivo por introduzir, e preferivelmente misturar, o composto e célula(s) ou tumor(es) em um ambiente controlado, como um tubo ou prato de cultura. O método pode ser posto em prática in vivo, em cujo caso contatar significa expor o alvo em um indivíduo a pelo menos um composto da matéria atualmente revelada, como administrar o composto a um indivíduo através de qualquer via adequada. De acordo com a matéria atualmente revelada, contatar pode compreender introduzir, expor e similar, o composto em um sítio distante das células a serem contatadas, e permitir que as funções corpóreas do indivíduo, ou movimentos naturais (por exemplo, difusão) ou induzidos pelo homem (por exemplo, agitação) de fluidos resultem em contato do composto com o alvo.
[085]O indivíduo tratado pelos métodos atualmente revelados em suas muitas modalidades é desejavelmente um indivíduo humano, embora deva ser entendido que os métodos descritos na presente invenção são eficazes com relação a todas as espécies de vertebrados, que são destinados a serem incluídos no termo “indivíduo.” Por conseguinte, um “indivíduo” pode incluir um indivíduo humano para fins médicos, como para o tratamento de uma condição ou doença existente ou o tratamento profilático para prevenir o início de uma condição ou doença, ou um indivíduo animal (não humano) para fins médicos, veterinários ou fins de desenvolvimento. Indivíduos animais adequados incluem mamíferos que incluem, porém não são limitados a primatas, por exemplo, humanos, macacos, símios e similares; bovinos, por exemplo, gado, bois e similares; ovinos, por exemplo, carneiros e similares; caprinos, por exemplo, cabras e similares; porcinos, por exemplo, porcos, javalis e similares; equinos, por exemplo, cavalos, burros, zebras e similares; felinos, incluindo gatos domésticos e selvagens; caninos, incluindo cães; lagomorfos, incluindo coelhos, lebres e similares; e roedores, incluindo camundongos, ratos e similares. Um animal pode ser um animal transgênico. Em algumas modalidades, o indivíduo é um ser humano incluindo, porém não limitado a, indivíduos fetais, neonatais, crianças, juvenis e adultos. Além disso, um “indivíduo” pode incluir um paciente afligido com ou suspeito de estar afligido com uma condição ou doença. Desse modo, os termos “indivíduo” e “paciente” são usados de modo intercambiável na presente invenção. Em algumas modalidades, o indivíduo é humano. Em outras modalidades, o indivíduo é não humano.
[086]Como usado aqui, o termo “tratamento” pode incluir inverter, aliviar, inibir o avanço de, prevenir ou reduzir a probabilidade da doença, ou condição à qual tal termo se aplica, ou um ou mais sintomas ou manifestações dessa doença ou condição.
[087]“Prevenção” se refere a fazer com que não ocorra uma doença, condição, ou sintoma ou manifestação dessa, ou piora da gravidade dessa. Por conseguinte, os compostos atualmente revelados podem ser administrados de modo profilático para prevenir ou reduzir a incidência ou recorrência da doença ou condição. II.Definições
[088] Embora termos específicos sejam empregados na presente invenção, os mesmos são usados em um sentido genérico e descritivo apenas e não para fins de limitação. A menos que de outro modo definido, todos os termos técnicos e científicos usados na presente invenção têm o mesmo significado como comumente entendido por uma pessoa com conhecimentos comuns na técnica à qual essa matéria atualmente descrita pertence.
[089]Embora se acredite que os termos a seguir em relação a compostos da fórmula (I) sejam bem entendidos por uma pessoa com conhecimentos comuns na técnica, as seguintes definições são expostas para facilitar explicação da matéria atualmente revelada. Essas definições pretendem suplementar e ilustrar, não preclude, as definições que seriam evidentes para uma pessoa com conhecimentos comuns na técnica após exame da presente revelação.
[090]Os termos substituído, quer precedido pelo termo “opcionalmente” ou não, e substituinte, como usados aqui, se referem à capacidade, como reconhecido por uma pessoa versada nessa técnica, de alterar um grupo funcional por outro grupo funcional em uma molécula, com a condição de que a valência de todos os átomos seja mantida. Quando mais de uma posição em qualquer estrutura dada pode ser substituída com mais de um substituinte selecionado de um grupo especificado, o substituinte pode ser igual ou diferente em toda posição. Os substituintes também podem ser adicionalmente substituídos (por exemplo, um substituinte de grupo de arila pode ter outro substituinte do mesmo, como outro grupo de arila, que é adicionalmente substituído em uma ou mais posições).
[091]Onde grupos substituintes ou grupos de ligação são especificados por suas fórmulas químicas convencionais, escritos da esquerda para a direita, os mesmos abrangem igualmente o substituinte quimicamente idêntico que resultaria da escrita da estrutura da direita para a esquerda, por exemplo, -CH2O- é equivalente a -OCH2-; -C(=O)O- é equivalente a -OC(=O)-; -OC(=O)NR- é equivalente a -NRC(=O)O-, e similar.
[092]Quando o termo “independentemente selecionado” é usado, os substituintes sendo mencionados (por exemplo, grupos R, como grupos R1, R2, e similares, ou variáveis, como “m” e “n”) podem ser idênticos ou diferentes. Por exemplo, ambos R1 e R2 podem ser alquilas substituídas, ou R1 pode ser hidrogênio e R2 pode ser uma alquila substituída e similares.
[093]Os termos “um”, “uma” ou “um(uma)”, quando usados em referência a um grupo de substituintes na presente invenção, significam pelo menos um. Por exemplo, onde um composto é substituído com “uma” alquila ou arila, o composto é opcionalmente substituído com pelo menos uma alquila e/ou pelo menos uma arila. Além disso, quando uma fração é substituída com um substituinte R, o grupo pode ser mencionado como “substituído-R”. Quando uma fração é substituída-R, a fração é substituída com pelo menos um substituinte R e cada substituinte R é opcionalmente diferente.
[094]Um denominado grupo “R” terá em geral a estrutura que é reconhecida na técnica como correspondendo a um grupo tendo o nome, a menos que especificado de outro modo na presente invenção. Para fins de ilustração, certos grupos “R” representativos como exposto acima são definidos abaixo.
[095]As descrições de compostos da presente revelação são limitadas por princípios de ligação química conhecida por aqueles versados na técnica. Por conseguinte, onde um grupo pode ser substituído por um ou mais de um número de substituintes, tais substituições são selecionadas de modo a estarem em conformidade com princípios de ligação química e fornecer compostos que não são inerentemente instáveis e/ou seriam conhecidos por uma pessoa com conhecimentos comuns na técnica como prováveis de serem instáveis em condições ambientes, como aquosas, neutras e várias condições fisiológicas conhecidas. Por exemplo, uma heterocicloalquila ou heteroarila é ligada ao restante da molécula através de um heteroátomo de anel em conformidade com princípios de ligação química conhecida por aqueles versados na técnica desse modo evitando compostos inerentemente instáveis.
[096]A menos que de outro modo explicitamente definido, um “grupo substituinte,” como usado aqui, inclui um grupo funcional selecionado de uma ou mais das frações a seguir, que são definidas aqui: O termo hidrocarboneto, como usado aqui, se refere a qualquer grupo químico compreendendo hidrogênio e carbono. O hidrocarboneto pode ser substituído ou não substituído. Como seria conhecido por uma pessoa versada nessa técnica, todas as valências devem ser atendidas ao fazer quaisquer substituições. O hidrocarboneto pode ser insaturado, saturado, ramificado, não ramificado, cíclico, policíclico ou heterocíclico. Hidrocarbonetos ilustrativos são adicionalmente definidos abaixo e incluem, por exemplo, metila, etila, n-propila, isopropila, ciclopropila, alila, vinila, n-butila, terc-butila, etinila, cicloexila e similares.
[097]O termo “alquila”, por si próprio ou como parte de outro substituinte, significa, a menos que de outro modo mencionado, um grupo de hidrocarboneto acíclico ou cíclico, de cadeia reta (isto é, não ramificada) ou ramificada, ou combinações dos mesmos, ou combinação dos mesmos, que podem ser totalmente saturados, mono- ou poliinsaturados e podem incluir grupos di- e multivalentes, tendo o número de átomos de carbono designados (isto é, C1-C10 significa um a dez carbonos, incluindo 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 e 10 carbonos). Em modalidades específicas, o termo “alquila” se refere a C1-20 inclusive, incluindo, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18 19 e 20 carbonos, radicais de hidrocarboneto linear (isto é “cadeia reta”) ramificado, ou cíclico, saturado ou pelo menos parcialmente e em alguns casos totalmente insaturado (isto é alquenila e alquinila) derivados de uma fração de hidrocarboneto contendo entre um e vinte átomos de carbono por remoção de um único átomo de hidrogênio.
[098]Grupos de hidrocarboneto saturado representativos incluem, porém não são limitados a, metila, etila, n-propila, isopropila, n-butila, isobutila, sec-butila, terc-
butila, n-pentila, sec-pentila, isopentila, neopentila, n-hexila, sec-hexila, n-heptila, n- octila, n-decila, n-undecila, dodecila, cicloexila, (cicloexil) metila, ciclopropil metila e homólogos e isômeros dos mesmos.
[099]“Ramificado” se refere a um grupo de alquila no qual um grupo de alquila inferior como metila, etila ou propila, é ligado a uma cadeia de alquila linear. “Alquila inferior” se refere a um grupo de alquila tendo 1 a aproximadamente 8 átomos de carbono (isto é, uma alquila C1-8) por exemplo, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ou 8 átomos de carbono. “Alquila superior” se refere a um grupo de alquila tendo aproximadamente 10 a aproximadamente 20 átomos de carbono, por exemplo, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 ou 20 átomos de carbono. Em certas modalidades, “alquila” se refere, em particular, a alquilas de cadeia reta C1-8. Em outras modalidades, “alquila” se refere, em particular, a alquilas de cadeia ramificada C3-8.
[0100]Grupos de alquila podem ser opcionalmente substituídos (uma “alquila substituída”) com um ou mais substituintes de grupo de alquila, que podem ser iguais ou diferentes. O termo “substituinte de grupo de alquila” inclui, porém não é limitado a alquila, alquila substituída, halo, alquilamino, arilamino, acila, hidroxila, ariloxila, alcoxila, alquil tio, aril tio, aralquiloxila, aralquiltio, carboxila, alcoxicarbonila, oxo e cicloalquila. Pode ser opcionalmente inserido ao longo da cadeia de alquila um ou mais átomos de oxigênio, enxofre ou nitrogênio substituído ou não substituído, em que o substituinte de nitrogênio é hidrogênio, alquila inferior (também mencionado aqui como “alquilamino alquila”) ou arila.
[0101]Desse modo, como usado na presente invenção, o termo “alquila substituída” inclui grupos de alquila, como definido aqui, nos quais um ou mais átomos ou grupos funcionais do grupo de alquila são substituídos com outro átomo ou grupo funcional, incluindo, por exemplo, alquila, alquila substituída, halogênio, arila, arila substituída, alcoxila, hidroxila, nitro, amino, alquil amino, dialquil amino, sulfato e mercapto.
[0102]O termo “heteroalquila”, por si só ou em combinação com outro termo, significa, a menos que de outro modo mencionado, uma cadeia reta ou ramificada estável, ou grupo de hidrocarboneto cíclico, ou combinações dos mesmos, consistindo em pelo menos um átomo de carbono e pelo menos um heteroátomo selecionado do grupo que consiste em O, N, P, Si e S, e em que os átomos de nitrogênio, fósforo, e enxofre podem ser opcionalmente oxidados e o heteroátomo de nitrogênio pode ser opcionalmente quaternizado. O(s) heteroátomo(s) O, N, P e S e Si pode(m) ser colocado(s) em qualquer posição interior do grupo de heteroalquila ou na posição na qual o grupo de alquila é ligado ao restante da molécula. Os exemplos incluem, porém não são limitados a, -CH2-CH2-O-CH3, -CH2-CH2-NH-CH3, -CH2-CH2-N(CH3)-CH3, -CH2-S-CH2-CH3, -CH2-CH25-S(O)-CH3, -CH2-CH2-S(O)2-CH3, -CH=CH-O-CH3, -Si(CH3)3, -CH2-CH=N-OCH3, -CH=CH-N(CH3)- CH3, O-CH3, -O-CH2-CH3, e -CN. Até dois ou três heteroátomos podem ser consecutivos, como, por exemplo, -CH2-NH-OCH3 e -CH2-O-Si(CH3)3.
[0103]Como descrito acima, grupos de heteroalquila, como usados na presente invenção, incluem aqueles grupos que são ligados ao resto da molécula através de um heteroátomo, como, -C(O)NR’, -NR’R”, -OR’, -SR, -S(O)R, e/ou – S(O2)R’. Onde “heteroalquila” é citada, seguido por citações de grupos de heteroalquila específicos, como -NR’R ou similares, será entendido que os termos heteroalquila e -NR’R” não são redundantes ou mutuamente exclusivos. Ao invés, os grupos de heteroalquila específicos são citados para adicionar clareza. Desse modo, o termo “heteroalquila” não deve ser interpretado aqui como excluindo grupos de heteroalquila específicos, como -NR'R” ou similares.
[0104]“Cíclico” e “cicloalquila” se referem a um sistema de anel mono- ou multicíclico não aromático de aproximadamente 3 a aproximadamente 10 átomos de carbono, por exemplo, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ou 10 átomos de carbono. O grupo de cicloalquila pode ser opcionalmente parcialmente insaturado. O grupo de cicloalquila também pode ser opcionalmente substituído com um substituinte de grupo de alquila como definido na presente invenção, oxo, e/ou alquileno. Pode ser opcionalmente inserido ao longo da cadeia de alquila cíclica um ou mais átomos de oxigênio, enxofre ou nitrogênio substituído não substituído, em que o substituinte de nitrogênio é hidrogênio, alquila não substituída, alquila substituída, arila, ou arila substituída, desse modo fornecendo um grupo heterocíclico. Anéis de cicloalquila monocíclica representativos incluem ciclopentila, cicloexila, e cicloeptila. Anéis de cicloalquila multicíclico incluem adamantila, octaidronaftila, decalina, cânfora, canfano e noradamantila e sistemas de anel fundido, como diidro- e tetraidronaftaleno e similares.
[0105]O termo “cicloalquil alquila”, como usado na presente invenção, se refere a um grupo de cicloalquila como definido acima, que é ligado à fração molecular de origem através de um grupo de alquila, também como definido acima. os exemplos de grupos de cicloalquil alquila incluem ciclopropil metila e ciclopentil etila.
[0106]Os termos “cicloheteroalquila” ou “heterocicloalquila” se referem a um sistema de anel não aromático, sistema de anel insaturado ou parcialmente insaturado, como um sistema de anel cicloalquila substituído ou não substituído com 3 a 10 membros, incluindo um ou mais heteroátomos, que podem ser iguais ou diferentes, e são selecionados do grupo que consiste em nitrogênio (N), oxigênio (O), enxofre (S), fósforo (P) e silício (Si), e opcionalmente podem incluir uma ou mais ligações duplas.
[0107]O anel de cicloheteroalquila pode ser opcionalmente fundido com ou de outro modo ligado a outros anéis de cicloeteroalquila e/ou anéis de hidrocarboneto não aromáticos. Anéis heterocíclicos incluem aqueles tendo de um a três heteroátomos independentemente selecionados entre oxigênio, enxofre e nitrogênio, em que os heteroátomos de nitrogênio e enxofre podem opcionalmente ser oxidados e o heteroátomo de nitrogênio pode ser opcionalmente quaternizado. Em certas modalidades, o termo heterocíclico se refere a um anel com 5, 6 ou 7 membros não aromático ou um grupo policíclico em que pelo menos um átomo de anel é um heteroátomo selecionado entre O, S e N (em que os heteroátomos de nitrogênio e enxofre podem ser opcionalmente oxidados), incluindo, porém não limitado a um grupo bi- ou tricíclico, compreendendo anéis com seis membros fundidos tendo entre um e três heteroátomos independentemente selecionados de oxigênio, enxofre e nitrogênio, em que (i) cada anel com 5 membros tem 0 a 2 ligações duplas, cada anel com 6 membros tem 0 a 2 ligações duplas, e cada anel com 7 membros tem 0 a 3 ligações duplas, (ii) os heteroátomos de nitrogênio e enxofre podem ser opcionalmente oxidados, (iii) o heteroátomo de nitrogênio pode ser opcionalmente quaternizado, e (iv) qualquer dos anéis heterocíclicos acima pode ser fundido com um anel de arila ou heteroarila. Sistemas de anel de cicloeteroalquila representativos incluem, porém não são limitados a pirrolidinil, pirrolinil, imidazolidinil, imidazolinil, pirazolidinil, pirazolinil, piperidila, piperazinil, indolinil, quinuclidinil, morfolinil, tiomorfolinil, tiadiazinanil, tetraidrofuranil, e similares.
[0108]Os termos “cicloalquila” e “heterocicloalquila” por eles próprios ou em combinação com outros termos, representam, a menos que de outro modo mencionado, versões cíclicas de “alquila” e “heteroalquila”, respectivamente. Adicionalmente, para heterocicloalquila, um heteroátomo pode ocupar a posição na qual o heterociclo é ligado ao restante da molécula. Os exemplos de cicloalquila incluem, porém não são limitados a ciclopentil, ciclohexil, 1-ciclohexenil, 3- ciclohexenil, cicloheptil, e similares. Os exemplos de heterocicloalquila incluem, porém não são limitados a 1-(1,2,5,6-tetraidropiridil), 1-piperidinil, 2-piperidinil, 3- piperidinil, 4- morfolinil, 3-morfolinil, tetraidrofuran-2-ila, tetraidrofuran-3-ila, tetraidrothien-2-ila, tetraidrothien-3-ila, 1 -piperazinil, 2-piperazinil, e similares. Os termos “cicloalquileno” e “heeterocicloalquileno” se referem aos derivados divalentes de cicloalquila e heterocicloalquila, respectivamente.
[0109]Um grupo de alquila insaturado é um tendo uma ou mais ligações duplas ou ligações triplas. Os exemplos de grupos de alquila insaturados incluem, porém não são limitados a, vinil, 2-propenil, crotila, 2-isopentenil, 2-(butadienil), 2,4- pentadienil, 3-(l,4-pentadienil), etinila, 1- e 3-propinila, 3-butinil e os homólogos e isômeros superiores. Grupos de alquila que são limitados a grupos de hidrocarboneto são denominados “homoalquila.”
[0110]Mais particularmente, o termo “alquenila” como usado na presente invenção se refere a um grupo monovalente derivado de uma fração de hidrocarboneto ramificado ou reto C1-20 inclusive tendo pelo menos uma ligação dupla de carbono-carbono pela remoção de uma molécula de hidrogênio única. Grupos de alquenila incluem, por exemplo, etenil (isto é, vinil), propenil, butenil, 1- metil-2-buten-1-ila, pentenil, hexenil, octenil, alenil, e butadienil.
[0111]O termo “cicloalquenila” como usado aqui se refere a um hidrocarboneto cíclico contendo pelo menos uma ligação dupla de carbono-carbono. Os exemplos de grupos de cicloalquenila incluem ciclopropenil, ciclobutenil, ciclopentenil, ciclopentadienil, ciclohexenil, 1,3-ciclohexadienil, cicloheptenil, cicloheptatrienil, e ciclooctenil.
[0112]O termo “alquinila” como usado na presente invenção se refere a um grupo monovalente derivado de um hidrocarboneto C1-20 reto ou ramificado de um número designado de átomos de carbono contendo pelo menos uma ligação tripla de carbono-carbono. Os exemplos de “alquinila” incluem etinila, 2-propinila (propargila), 1-propinila, pentinila, hexinila, e grupos de heptinila e similares.
[0113]O termo “alquileno” por si só ou uma parte de outro substituinte se refere a um grupo de hidrocarboneto alifático bivalente reto ou ramificado derivado de um grupo de alquila tendo 1 a aproximadamente 20 átomos de carbono, por exemplo, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, ou 20 átomos de carbono. O grupo de alquileno pode ser reto, ramificado ou cíclico. O grupo de alquila também pode ser opcionalmente insaturado e/ou substituído com um ou mais “substituintes do grupo alquila”. Pode ser opcionalmente inserido ao longo do grupo de alquileno um ou mais átomos de oxigênio, enxofre ou nitrogênio substituído ou não substituído (também mencionado aqui como “alquilamino alquila”), em que o substituinte de nitrogênio é alquila como anteriormente descrito. Grupos de alquileno exemplificadores incluem metileno (–CH2–); etileno (–CH2–CH2–); propileno (– (CH2)3–); ciclohexileno (–C6H10–); –CH=CH–CH=CH–; –CH=CH–CH2–; - CH2CH2CH2CH2-, -CH2CH=CHCH2-, -CH2CsCCH2-, -CH2CH2CH(CH2CH2CH3)CH2-, -(CH2)q-N(R)-(CH2)r–, em que cada de q e r é independentemente um número inteiro de 0 a aproximadamente 20, por exemplo, 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, ou 20, e R é hidrogênio ou alquila inferior; metileno dioxila (– O–CH2–O–); e etileno dioxila (-O-(CH2)2–O–). Um grupo de alquileno pode ter aproximadamente 2 a aproximadamente 3 átomos de carbono e pode ter ainda 6-20 carbonos. Tipicamente, um grupo de alquila (ou alquileno) terá 1 a 24 átomos de carbono, com aqueles grupos tendo 10 ou menos átomos de carbono sendo algumas modalidades da presente revelação. Uma “alquila inferior” ou “alquileno inferior” é um grupo de alquila ou alquileno de cadeia mais curta, tendo em geral oito ou menos átomos de carbono.
[0114]O termo “heteroalquileno” por si só ou como parte de outro substituinte significa um grupo divalente derivado de heteroalquila, como exemplificado, porém não limitado a -CH2-CH2-S-CH2-CH2- e -CH2-S-CH2-CH2-NH-CH2-. Para grupos de heteroalquileno, heteroátomos também podem ocupar qualquer um ou ambos dos terminais de cadeia (por exemplo, alquilenoxo, alquilenodioxo, alquilenoamino, alquilenodiamino, e similares). Ainda adicionalmente, para grupos de ligação de alquileno e heteroalquileno, nenhuma orientação do grupo de ligação é implícita pela direção na qual a fórmula do grupo de ligação é escrita. Por exemplo, a fórmula
-C(O)OR’- representa tanto -C(O)OR’- e –R’OC(O)-.
[0115]O termo “arila” significa, a menos que de outro modo mencionado, um substituinte de hidrocarboneto aromático que pode ser um anel único ou múltiplos anéis (como de 1 a 3 anéis) que são fundidos juntos ou ligados de modo covalente. O termo “heteroarila” se refere a grupos de arila (ou anéis) que contêm de um a quatro heteroátomos (em cada anel separado no caso de múltiplos anéis) selecionados de N, O, e S, em que os átomos de nitrogênio e enxofre são opcionalmente oxidados, e o(s) átomo(s) de nitrogênio são opcionalmente quaternizados. Um grupo de heteroarila pode ser ligado ao restante da molécula através de um carbono ou heteroátomo. Exemplos não limitadores de grupos de arila e heteroarila incluem fenil, 1-naftila, 2-naftila, 4-bifenil, 1-pirrolila, 2-pirrolila, 3- pirrolila, 3-pirazolila, 2-imidazolila, 4-imidazolila, pirazinil, 2-oxazolila, 4-oxazolila, 2- phenil-4- oxazolila, 5-oxazolila, 3-isoxazolila, 4-isoxazolila, 5-isoxazolila, 2-tiazolila, 4- tiazolila, 5- tiazolila, 2-furila, 3-furila, 2-thienil, 3-thienil, 2-piridila, 3-piridila, 4-piridila, 2-pirimidila, 4- pirimidila, 5-benzotiazolila, purinil, 2-benzimidazolila, 5-indolila, 1- isoquinolila, 5- isoquinolila, 2-quinoxalinil, 5-quinoxalinil, 3-quinolila, e 6-quinolyl. Substituintes para cada dos sistemas de anel de arila e heteroarila acima mencionados são selecionados do grupo de substituintes aceitáveis descritos abaixo. Os termos “arileno” e “heteroarileno” se referem às formas divalentes de arila e heteroarila, respectivamente.
[0116]Para brevidade, o termo “arila” quando usado em combinação com outros termos (por exemplo, ariloxi, ariltioxi, arilalquila) inclui ambos os anéis de arila e heteroarila como definido acima. desse modo, os termos “arilalquila” e heteroaril alquila” pretendem incluir esses grupos nos quais um grupo de arila ou heteroarila é ligado a um grupo de alquila (por exemplo, benzila, fenetila, piridil metila, furil metila, e similar) incluindo aqueles grupos de alquila nos quais um átomo de carbono (por exemplo, um grupo de metileno) foi substituído, por exemplo, por um átomo de oxigênio (por exemplo, fenoximetila, 2-piridiloxi metila, 3-(1-naftiloxi) propila e similar). Entretanto, o termo “haloarila” como usado aqui pretende cobrir somente arilas substituídas com um ou mais halogênios.
[0117]Onde uma heteroalquila, heterocicloalquila ou heteroarila inclui um número específico de membros (por exemplo, “3 a 7 membros”), o termo “membro” se refere a um carbono ou heteroátomo.
[0118]Além disso, uma estrutura representada em geral pela fórmula: (R)n ou Como usado aqui se refere a uma estrutura de anel, por exemplo, porém não limitado a, um 3-carbono, um 4-carbono, um 5-carbono, um 6-carbono, um 7- carbono, e similar, composto cíclico alifático e/ou aromático, incluindo uma estrutura de anel saturado, uma estrutura de anel parcialmente saturado, e uma estrutura de anel insaturado, compreendendo um grupo R substituinte, em que o grupo R pode estar presente ou ausente, e quando presente, um ou mais grupos R podem ser individualmente substituídos em um ou mais átomos de carbono disponíveis da estrutura de anel. A presença ou ausência do grupo R e número de grupos R é determinada pelo valor da variável “n”, que é um número inteiro em geral tendo um valor que varia de 0 ao número de átomos de carbono no anel disponíveis para substituição. Cada grupo R, se mais de um, é substituído em um carbono disponível da estrutura de anel ao invés de em outro grupo R. por exemplo, a estrutura acima onde n é 0 a 2 compreenderia grupos de composto incluindo, porém não limitado a: E similares.
[0119]Uma linha tracejada representando uma ligação em uma estrutura de anel cíclico indica que a ligação pode estar presente ou ausente no anel. Isto é, uma linha tracejada representando uma ligação em uma estrutura de anel cíclico indica que a estrutura de anel é selecionada do grupo que consiste em uma estrutura de anel saturada, uma estrutura de anel parcialmente saturado e uma estrutura de anel insaturado.
[0120]O símbolo ( ) indica o ponto de ligação de uma fração ao restante da molécula.
[0121]Quando um átomo nomeado de um anel aromático ou um anel aromático heterocíclico é definido como estando “ausente”, o átomo nomeado é substituído por uma ligação direta.
[0122]Cada dos termos acima (por exemplo, “alquila,” “heteroalquila,” “cicloalquila” e “heterocicloalquila”, “arila,” “heteroarila,” “fosfonato,” e “sulfonato” bem como seus derivados divalentes) pretendem incluir formas tanto substituídas como não substituídas do grupo indicado. Substituintes opcionais para cada tipo de grupo são fornecidos abaixo.
[0123]Substituintes para grupos derivados monovalentes e divalentes de alquila, heteroalquila, cicloalquila, heterocicloalquila (incluindo aqueles grupos frequentemente mencionados como alquileno, alquenila, heteroalquileno, heteroalquenila, alquinila, cicloalquila, heterocicloalquila, cicloalquenila, e heterocicloalquenila) podem ser um ou mais de uma variedade de grupos selecionados de, porém não limitados a -OR’, =O, =NR’, =N-OR’, -NR’R”, -SR’, - halogênio, -SiR’R”R’”, -OC(O)R’, -C(O)R’, -CO2R’,-C(O)NR’R”, -OC(O)NR’R”, - NR”C(O)R’, -NR’-C(O)NR”R’”, -NR”C(O)OR’, -NR-C(NR’R”)=NR’”, -S(O)R’, -S(O)2R’, -S(O)2NR’R”, -NRSO2R’, -CN e -NO2 em um número que varia de zero a (2m’+l), onde m’ é o número total de átomos de carbono em tais grupos. R’, R”, R’” e R”” cada pode se referir independentemente a hidrogênio, heteroalquila substituída ou não substituída, cicloalquila substituída ou não substituída, heterocicloalquila substituída ou não substituída, arila substituída ou não substituída (por exemplo: arila substituída com 1-3 halogênios), alquila substituída ou não substituída, grupos de alcoxi ou tioalcoxi, ou grupos arilalquila. Como usado aqui, um grupo “alcoxi” é uma alquila ligada ao restante da molécula através de um oxigênio divalente. Quando um composto da revelação inclui mais de um grupo R, por exemplo, cada dos grupos R é impendentemente selecionado como são cada grupo R’, R”, R’” e R”” quando mais de um desses grupos está presente. Quando R’ e R” são ligados ao mesmo átomo de nitrogênio, podem ser combinados com o átomo de nitrogênio para formar um anel com 4-, 5-, 6-, ou 7- membros. Por exemplo, -NR’R” pretende incluir, porém não é limitado a, 1- pirrolidinila e 4-morfolinila. A partir da discussão acima de substituintes, uma pessoa versada na técnica entenderá que o termo “alquila” pretende incluir grupos incluindo átomos de carbono ligados a grupos diferentes dos grupos de hidrogênio, como haloalquila (por exemplo, -CF3 e -CH2CF3) e acila (por exemplo, -C(O)CH3, -C(O)CF3, -C(O)CH2OCH3, e similares).
[0124]Similar aos substituintes descritos para grupos de alquila acima, substituintes exemplificadores para grupos de arila e heteroarila (bem como seus derivados divalentes), são variados e são selecionados, por exemplo, de: halogênio, , -OR’, -NR’R”, -SR’, -SiR’R”R’”, -OC(O)R’, -C(O)R’, -CO2R’, -C(O)NR’R”, - OC(O)NR’R”, -NR”C(O)R’, -NR’-C(O)NR”R’”, -NR”C(O)OR’, -NR-C(NR’R”R’”)=NR””, -NR-C(NR’R”)=NR’” -S(O)R’, -S(O)2R’, -S(O)2NR’R”, -NRSO2R’, -CN e -NO2, -R’, -N3, -CH(Ph)2, fluoro(C1-C4)alcoxo, e fluoro(C1-C4)alquila, em um número que varia de zero ao número total de valências abertas no sistema de anel aromático; e onde R’, R”, R’” e R”” podem ser independentemente selecionados entre hidrogênio, alquila substituída ou não substituída, heteroalquila substituída ou não substituída, cicloalquila substituída não substituída, heterocicloalquila substituída ou não substituída, arila substituída ou não substituída e heteroarila substituída ou não substituída. Quando um composto da revelação inclui mais de um grupo R, cada dos grupos R é independentemente selecionado como são cada grupo R’, R”, R’” e R”” quando mais de um desses grupos está presente.
[0125]Dois dos substituintes em átomos adjacentes de anel de arila ou heteroarila pode formar opcionalmente um anel da fórmula -T-C(O)-(CRR’)q-U-, em que T e U são independentemente -NR-, -O-, -CRR’- ou uma ligação única e q é um número inteiro de 0 a 3. Alternativamente, dois dos substituintes em átomos adjacentes de anel de arila ou heteroarila podem ser opcionalmente substituídos com um substituinte da fórmula -A-(CH2)r-B-, em que A e B são independentemente -CRR’-, -O-, -NR-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -S(O)2NR’- ou uma ligação única, e r é um inteiro de 1 a 4.
[0126]Uma das ligações únicas do anel novo assim formado pode ser opcionalmente substituída com uma ligação dupla. Alternativamente, dois dos substituintes em átomos adjacentes de anel de arila ou heteroarila podem ser opcionalmente substituídos com um substituinte da fórmula -(CRR’)s-X’- (C”R’”)d-, onde s e d são independentemente inteiros de 0 a 3 e X’ é -O-, -NR’-, -S-, -S(O)-, - S(O)2-, ou -S(O)2NR’-. Os substituintes R, R’, R” e R’” podem ser independentemente selecionados entre hidrogênio, alquila substituída ou não substituída, cicloalquila substituída ou não substituída, heterocicloalquila substituída ou não substituída, arila substituída ou não substituída e heteroarila substituída ou não substituída.
[0127]Como usado aqui, o termo “acila” se refere a um grupo ácido orgânico em que o -OH do grupo carbonila foi substituído com outro substituinte e tem a fórmula geral RC(=0)-, em que R é um grupo de alquila, alquenila, alquinila, arila, carbocíclico, heterocíclico ou heterocíclico aromático como definido na presente invenção). Como tal, o termo “acila” inclui especificamente grupos de arilacila, como um grupo 2-(furan-2-ila)acetila)- e um 2-fenilacetila. Exemplos específicos de grupos de acila incluem acetila e benzoíla. Grupos de acila também pretendem incluir amidas, -RC(=O)NR’, ésteres, -RC(=O)OR’, cetonas, -RC(=O)R’, e aldeídos -RC(=O)H.
[0128]Os termos “alcoxila” ou “alcoxi” são usados de modo intercambiável na presente invenção e se referem a um grupo saturado (isto é, alquila-O-) ou insaturado (isto é, alquenila-O- e alquinila-O-) ligado à fração molecular de origem através de um átomo de oxigênio, em que os termos “alquila”,” “alquenila” e “alquinila” são como anteriormente descritos e podem incluir cadeias de oxo- hidrocarboneto C1-20 inclusive, lineares, ramificadas, ou cíclicas, saturadas ou insaturadas, incluindo, por exemplo, metoxila, etoxila, propoxila, isopropoxila, n- butoxila, sec-butoxila, terc-butoxila, e n-pentoxila, neopentoxila, n-hexoxila, e similares.
[0129]O termo “alcoxoalquila” como usado aqui se refere a um éter de alquila-O-alquila, por exemplo, um grupo de metoxi etila ou um etoximetila.
[0130]“Ariloxila” se refere a um grupo de arila-O- em que o grupo de arila é como anteriormente descrito, incluindo uma arila substituída. O termo “ariloxila” como usado aqui pode se referir a feniloxila ou hexiloxila e alquila, alquila substituída, halo ou alcoxila substituída feniloxila ou hexiloxila.
[0131]“Aralquila” se refere a um grupo de aril-alquila em que arila e alquila são como anteriormente descrito e inclui arila substituída e alquila substituída. Grupos de aralquila exemplificadores incluem benzila, feniletila e naftil metila.
[0132]“Aralquiloxila” se refere a um grupo de aralquila-O- em que o grupo aralquila é como anteriormente descrito. Um grupo de aralquiloxila exemplificador é benziloxila, isto é, C6H5-CH2-O-. Um grupo de aralquiloxila pode ser opcionalmente substituído.
[0133]“Alcoxicarbonila” se refere a um grupo de alquila- O-C(=O)– Grupos de alcoxicarbonila exemplificadores incluem metoxicarbonila, etoxicarbonila,
butiloxicarbonila, e terc-butiloxicarbonila.
[0134]“Ariloxicarbonila” se refere a um grupo de arila-O-C(=0)-. Grupos de ariloxicarbonila exemplificadores incluem fenoxi- e naftoxi-carbonila.
[0135]“Aralcoxicarbonila” se refere a um grupo de aralquila-O-C(=0)-. Um grupo de aralcoxicarbonila exemplificador é benziloxicarbonila.
[0136]“Carbamoíla” se refere a um grupo de amida da fórmula -C(=0)NH2. “Alquilcarbamoíla” se refere a um grupo R’RN-C(=0)- em que um de R e R’ é hidrogênio e o outro de R e R’ é alquila e/ou alquila substituída como anteriormente descrito. “Dialquilcarbamoíla” se refere a um grupo R’RN-C(=0)- em que cada de R e R’ é independentemente alquila e/ou alquila substituída como anteriormente descrito.
[0137]O termo carbonildioxila, como usado na presente invenção, se refere a um grupo de carbonato da fórmula -O-C(=O)-OR.
[0138]“Aciloxila” se refere a um grupo acila-O- em que acila é como anteriormente descrito.
[0139]O termo “amino” se refere ao grupo -NH2 também se refere a um grupo contendo nitrogênio como sabido na técnica derivado de amônia pela substituição de um ou mais radicais de hidrogênio por radicais orgânicos. Por exemplo, os termos “acilamino” e “alquilamino” se referem a radicais orgânicos N- substituídos específicos com grupos de substituinte de acila e alquila respectivamente.
[0140]Uma “aminoalquila” como usado na presente invenção se refere a um grupo amino covalentemente ligado a um ligador de alquileno. Mais particularmente, os termos alquilamino, dialquilamino, e trialquilamino como usados na presente invenção se referem a um, dois, ou três, respectivamente, grupos de alquila, como anteriormente definido, ligados à fração molecular de origem através de um átomo de nitrogênio. O termo alquilamino se refere a um grupo tendo a estrutura -NHR’ em que R’ é um grupo alquila, como anteriormente definido, ao passo que o termo dialquilamino se refere a um grupo tendo a estrutura -NR’R”, em que R’ e R” são individualmente independentemente selecionados do grupo que consiste em grupos de alquila. O termo trialquilamino se refere a um grupo tendo a estrutura -NR’R”R’”, em que R’, R’’ e R’” são individualmente independentemente selecionados do grupo que consiste em grupos de alquila. Adicionalmente, R’, R’’ e/ou R’” tomados juntos podem ser opcionalmente –(CH2)k- onde k é um número inteiro de 2 a 6. Os exemplos incluem, porém não são limitados a, metilamino, dimetilamino, etilamino, dietilamino, dietilaminocarbonila, metiletil amino, isopropilamino, piperidino, trimetilamino e propilamino.
[0141]O grupo amino é -NR’R”, em que R’ e R” são tipicamente selecionados de hidrogênio, alquila substituída ou não substituída, heteroalquila substituída ou não substituída, cicloalquila substituída ou não substituída, heterocicloalquila substituída ou não substituída, arila substituída ou não substituída ou heteroarila substituída ou não substituída.
[0142]Os termos alquiltioéter e tioalcoxila se referem a um grupo saturado (isto é, alquila-S-) ou insaturado (isto é, alquenila-S- e alquinila-S-) ligado à fração molecular de origem através de um átomo de enxofre. Os exemplos de frações de tioalcoxila incluem, porém não são limitados a, metiltio, etiltio, propiltio, isopropiltio, n-butiltio e similares.
[0143]“Acilamino” se refere a um grupo acila-NH- em que acila é como anteriormente descrito. “Aroílamino” se refere a um grupo de aroíla-NH- em que aroíla é como anteriormente descrito.
[0144]O termo “carbonila” se refere ao grupo -COOH. Tais grupos também são mencionados na presente invenção como uma fração de “ácido carboxílico”.
[0145]Os termos “halo”, “haleto”, ou “halogênio” como usados na presente invenção se referem a grupos de flúor, cloro, bromo e iodo. Adicionalmente, termos como “haloalquila” pretendem incluir monoaloalquila e polialquila. Por exemplo, o termo “halo(C1-C4)alquila” pretende incluir, porém não limitado a, trifluorometila, 2,2,2-trifluorometila, 4-clorobutila, 3-bromopropila e similar.
[0146]O termo “hidroxila” se refere ao grupo -OH.
[0147]O termo “hidroxialquila” se refere a um grupo de alquila substituído com um grupo -OH.
[0148]O termo “mercapto” se refere ao grupo -SH.
[0149]O termo “oxo” como usado na presente invenção significa um átomo de oxigênio que é ligado duplamente a um átomo de carbono ou a outro elemento.
[0150]O termo “nitro” se refere ao grupo -NO2.
[0151]O termo “tio” se refere a um composto descrito anteriormente na presente invenção em que um átomo de oxigênio ou carbono é substituído por um átomo de enxofre.
[0152]O termo “sulfato” se refere ao grupo -SO4.
[0153]O termo tioidroxila ou tiol, como usado na presente invenção, se refere a um grupo da fórmula -SH.
[0154]Mais particularmente, o termo “sulfeto” se refere ao composto tendo um grupo da fórmula -SR.
[0155]O termo “sulfona” se refere ao composto tendo um grupo sulfonila - S(O2)R.
[0156]O termo “sulfóxido” se refere a um composto tendo um grupo sulfinila - S(O)R.
[0157]O termo ureido se refere a um grupo de ureia da fórmula -NH-CO-NH2.
[0158]Em todo o relatório descritivo e reivindicações, um nome ou fórmula química dada abrangerá todos os tautômeros, congêneres e óticos e estereoisômeros, bem como misturas racêmicas onde tais isômeros e misturas existem.
[0159]Certos compostos da presente revelação podem possuir átomos de carbono assimétricos (centros quirais ou óticos) ou ligações duplas; os enantiômeros, racematos, diastereômeros, tautômeros, isômeros geométricos, formas estereoisoméricas que podem ser definidas, em termos de estereoquímica absoluta, como (R)- ou (S)- ou como D- ou L- para aminoácidos, e isômeros individuais são abrangidos no escopo da presente revelação. Os compostos da presente revelação não incluem aqueles que são conhecidos na técnica como sendo demasiadamente instáveis para sintetizar e/ou isolar. A presente revelação pretende incluir compostos em formas racêmica, escalêmica e oticamente pura. (R)- e (S)-, ou D- e L-isômeros oticamente ativos podem ser preparados usando synthons quirais ou reagentes quirais, ou resolvidos usando técnicas convencionais. Quando os compostos descritos na presente invenção contêm ligações olefínicas ou outros centros de assimetria geométrica, e a menos que especificado de outro modo, pretende-se que os compostos incluam isômeros geométricos tanto E como Z.
[0160]A menos que de outro mencionado, estruturas mostradas na presente invenção pretendem também incluir todas as formas estereoquímicas da estrutura, isto é, as configurações R e S para cada centro assimétrico. Portanto, isômeros estereoquímicos únicos bem como misturas enantioméricas e diastereoméricas dos presentes compostos estão compreendidos no escopo da revelação.
[0161]Será evidente para uma pessoa versada na técnica que certos compostos da presente revelação podem existir em formas tautoméricas, todas essas formas tautoméricas dos compostos estando compreendidas no escopo da revelação. O termo “tautômero”, como usado na presente invenção, se refere a um de dois ou mais isômeros estruturais que existem em equilíbrio e que são facilmente convertidos de uma forma isomérica para outra.
[0162]Como usado na presente invenção o termo “monômero” se refere a uma molécula que pode ser submetida à polimerização, contribuindo desse modo unidades constitucionais para a estrutura essencial de uma macromolécula ou polímero.
[0163]Um “polímero” é uma molécula de massa de molécula relativa alta, cuja estrutura compreende essencialmente a múltipla repetição de unidade derivada de moléculas de massa molecular relativa baixa, isto é, um monômero.
[0164]Um “dendrímero” são macromoléculas no formato de estrela altamente ramificadas com dimensões em escala de nanômetro.
[0165]Como usado aqui, um “oligômero” inclui algumas unidades de monômero, por exemplo, em contraste com um polímero que pode potencialmente compreender um número ilimitado de monômeros. Dímeros, trímeros e tetrâmeros são exemplos não limitadores de oligômeros.
[0166]O termo “grupo de proteção” se refere a frações químicas que bloqueiam algumas ou todas as frações reativas de um composto e evitam que tais frações participem em reações químicas até que o grupo de proteção seja removido, por exemplo, aquelas frações listadas e descritas em T. W. Greene, P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3ª ed. John Wiley & Sons (1999). Pode ser vantajoso, onde grupos de proteção diferentes estão empregados, que cada grupo de proteção (diferente) seja removível por um meio diferente. Grupos de proteção que são clivados sob condições de reação totalmente diferentes permitem remoção diferencial de tais grupos de proteção. Por exemplo, grupos de proteção podem ser removidos por ácido, base e hidrogenólise. Grupos como tritila, dimetoxitritila, acetal e terc-butil dimetil silila são instáveis em ácido e podem ser usados para proteger frações reativas de carboxi e hidroxi na presença de grupos de amino protegidos com grupos Cbz, que são removíveis por hidrogenólise, e grupos Fmoc, que são instáveis em base. Frações reativas de hidróxi e ácido carboxílico podem ser bloqueados com grupos instáveis em base como, sem limitação, metila, etila e acetila na presença de aminas bloqueadas com grupos instáveis em ácido como carbamato de terc-butila ou com carbamatos que são ambos estáveis em base e ácido porém removíveis hidroliticamente.
[0167]Frações reativas de hidroxi e ácido carboxílico podem ser também bloqueadas com grupos de proteção removíveis de forma hidrolítica como o grupo de benzila, enquanto grupos de amina capazes de ligação de hidrogênio com ácidos podem ser bloqueados com grupos instáveis em base como Fmoc. Frações reativas de ácido carboxílico podem ser bloqueadas com grupos de proteção removíveis de modo oxidativo como 2,4-dimetoxibenzila, enquanto grupos de amino coexistentes podem ser bloqueados com carbamatos de silila fluoridelabile.
[0168]Grupos de bloqueio de alila são úteis na presença de grupos de proteção de ácido e base uma vez que os anteriores são estáveis e podem ser subsequentemente removidos por catalisadores de ácido-pi ou metal. Por exemplo, um ácido carboxílico bloqueado com alila pode ser desprotegido com uma reação catalisada por paládio(O) na presença de grupos de proteção de carbamato de t- butila instável em ácido ou amina de acetato base-labile. Ainda outra forma de grupo de proteção é uma resina à qual um composto ou intermediário pode ser ligado. Desde que o resíduo seja ligado à resina, esse rupo funcional é bloqueado e não pode reagir. Após liberado da resina, o grupo funcional é disponível para reagir.
[0169]Grupos de proteção/bloqueio típicos incluem, porém não são limitados às seguintes frações:
[0170]Seguindo convenção da lei de patentes de longa data, os termos “um”, “uma” e “o, a” se referem a “um ou mais” quando usados nesse pedido, incluindo nas reivindicações. Desse modo, por exemplo, referência a “um indivíduo” inclui uma pluralidade de indivíduos, a menos que o contexto claramente seja ao contrário (por exemplo, uma pluralidade de indivíduos) etc.
[0171]Em todo esse relatório descritivo e reivindicações, os termos “compreendem”, “compreende” e “compreendendo” são usados em um sentido não exclusivo, exceto onde o contexto exija de outro modo. De forma semelhante, o termo “inclui” e suas variantes gramaticais pretendem ser não limitadoras, de modo que a citação de itens em uma lista não seja para a exclusão de outros itens similares que podem ser substituídos ou adicionados aos itens listados.
[0172]Para fins desse relatório descritivo e reivindicações apensas, a menos que de outro modo indicado, todos os números que expressam quantidades, tamanhos, dimensões, proporções, formatos, formulações, parâmetros,
percentagens, quantidades, características, e outros valores numéricos usados no relatório descritivo e nas reivindicações, devem ser entendidos como sendo modificados em todas as instâncias pelo termo “aproximadamente” embora o termo “aproximadamente” possa não aparecer expressamente com o valor, quantidade ou faixa. Por conseguinte, a menos que indicado ao contrário, os parâmetros numéricos expostos no seguinte relatório descritivo e reivindicações em anexo não são e não necessitam ser exatos, porém podem ser aproximados e/ou maiores ou menores como desejado, refletindo tolerâncias, fatores de conversão, arredondamento, erro de medição e similar, e outros fatores conhecidos por aqueles versados na técnica dependendo das propriedades desejadas que se procura serem obtidas pela matéria presentemente revelada. Por exemplo, o termo “aproximadamente”, ao se referir a um valor pode pretender abranger variações de, em algumas modalidades,  100% em algumas modalidades 50%, em algumas modalidades  20%, em algumas modalidades  10%, em algumas modalidades 10%, em algumas modalidades 5%, em algumas modalidades 1%, em algumas modalidades 0,5% e em algumas modalidades 0,1% a partir da quantidade especificada, visto que tais variações são apropriadas para realizar os métodos revelados ou empregar as composições reveladas.
[0173]Além disso, o termo “aproximadamente” quando usado com relação a um ou mais números ou faixas numérica, devem ser entendidas como se referindo a todos esses números, incluindo todos os números em uma faixa e modifica essa faixa por estender os limites acima e abaixo dos valores numéricos expostos. A citação de faixas numéricas por pontos finais inclui todos os números, por exemplo, números inteiros, incluindo frações dos mesmos, subsumidas compreendidas nessa faixa (por exemplo, a citação de 1 a 5 inclui 1, 2, 3, 4, e 5, bem como frações da mesma, por exemplo, 1,5, 2,25, 3,75, 4,1 e similares) e qualquer faixa compreendida nessa faixa.
EXEMPLOS
[0174]Os seguintes Exemplos foram incluídos para fornecer orientação para uma pessoa com conhecimentos comuns na técnica para pôr em prática modalidades representativas da matéria atualmente revelada. À luz da presente revelação e do nível geral de habilidade na técnica, aqueles versados podem reconhecer que os seguintes Exemplos pretendem ser exemplificadores somente e que inúmeros alterações, modificações e alterações podem ser empregadas sem se afastar do escopo da matéria presentemente revelada. As descrições sintéticas e exemplos específicos que se seguem são destinados somente para fins de ilustração, e não devem ser interpretados como limitando de modo algum fazer os compostos da revelação por outros métodos. Exemplo 1 Procedimentos experimentais 1,1 Síntese de XY-FAP-01
[0175]Glicinato de metila (6-hidroxiquinolina-4-carbonila) (3): 6- Hidroxiquinolina-4-ácido carboxílico (1) 210 mg (1,1 mmol), sal HCl de glicinato de metila (2) 143 mg (1,1 mmol), HBTU 420 mg (1,1 mmol) e HOBt 170 mg (1,1 mmol) foram dissolvidos em 12 mL de DMF seco. À solução, 0,77 mL de DIPEA (4.4 mmol) foi adicionado. A reação foi agitada em temperatura ambiente por 6 h. Após o solvente ser removido a vácuo, a mistura foi carregada em um cartucho C18 de 25 g (Silicycle, Canadá) e o produto foi purificado com um gradiente de MeCN/água/TFA (0/100/0.1 a 90/10/0.1). 290 mg do produto 3 foram obtidos como um pó amarelo com um rendimento de 76%. 1H-NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.69 (s, 1H), 7.94 (d, J
= 7.92 Hz, 1H), 7.57−7.51 (m, 3H), 7.42−7.37 (m, 1H), 4.21 (s, 2H), 3.81 (s, 3H). 13C-NMR (100 MHz, CD3OD): δ 172.4, 160.9, 145.1, 143.7, 129.7, 129.4, 128.3,
121.8, 119.6, 112.4, 109.1, 56.8, 44.8. MS: calculado para [C13H13N2O4]+, 261.3 [M + H]+; encontrado 261.1.
[0176]Glicinato de metila (6-(3-((terc- butoxicarbonila)amino)propoxi)quinolina-4-carbonila) (5): Glicinato de metila (6- hidroxiquinolina-4-carbonila) (3) 360 mg (1,0 mmol), carbamato de terc-butila (3- bromopropila) (4) 500 mg (2,1 mmol) foram dissolvidos em 20 mL DMF. Cs2CO3 1 g (3.0 mmol) foi adicionado à solução e a reação foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. Após filtração, o solvente foi removido a vácuo e a mistura restante foi carregada em um cartucho C18 de 25 g (Silicycle, Canadá). O produto foi purificado com um gradiente MeCN/água/TFA (0/100/0.1 a 90/10/0.1). 270 mg do produto 5 foram obtidos com um rendimento de 54%. 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ
8.68−8.37 (m, 2H), 8.02 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.72−7.64 (m, 1H), 7.40 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 4.94 (br s, 1H), 4.41−4.31 (m, 2H), 4.27−4.18 (m, 2H), 3.85 (s, 3H),
3.44−3.30 (m, 2H), 2.13−2.00 (m, 2H), 1.43 (s, 9H). 13C NMR (100 MHz, CDCl3): δ
170.1, 167.2, 158.4, 144.7, 142.3, 128.4, 126.1, 124.7, 119.1, 103.7, 79.5, 60.4,
52.5, 41.4, 37.7, 29.3, 28.4. MS: calculado para [C21H28N3O6]+, 418.5 [M + H]+; encontrado 418.3
[0177] Carbamato de terc-butila (S)-(3-((4-((2-(2-cianopirrolidin-1-ila)-2-
oxoetila)carbamoíla)quinolin-6-ila)oxi)propila) (7): O Composto 5 110 mg (0.21 mmol) e LiOH 30 mg (1.2 mmol) foi agitado em 4 mL de H2O/THF (1/1) por 6 horas. Após a maior parte do THF ser removido a vácuo, a mistura foi carregada em um cartucho C18 de 25 g (Silicycle, Canadá) e eluído com um gradiente de MeCN/água/TFA (0/100/0.1 a 90/10/0.1) para remover os sais. O produto 6 obtido foi misturado com (S)-pirrolidina-2-carbonitrila 53 mg (0,4 mmol), HOBT 68 mg (0,4 mmol), HBTU 152 mg (0,4 mmol) e DIPEA 0,56 mL (1.6 mmol) em 10 mL DMF seco. Após 6 horas, o solvente foi removido a vácuo e a mistura restante foi carregada em um cartucho C18 25 g (Silicycle, Canadá). O produto foi purificado com um gradiente de MeCN/água/TFA (0/100/0.1 a 90/10/0.1). 99 mg de 7 foram obtidos com um rendimento de 80%. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.73 (s, 1H), 7.95 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 7.68 (br s, 1H), 7.63−7.56 (m, 1H), 7.56−7.48 (m, 1H), 7.38−7.29 (m, 1H), 5.27 (br s, 1H), 4.84−4.72 (m, 1H), 4.46−4.35 (m, 1H), 4.33−4.20 (m, 1H), 4.17−4.09 (m, 2H), 3.78−3.64 (m, 1H), 3.59−3.46 (m, 1H), 3.36 (s, 2H), 2.38−2.17 (m, 4H), 1.42 (s, 9H), 1.35−1.27 (m, 2H). 13C NMR (100 MHz, CDCl3): δ 167.6, 167.5, 157.9, 156.2,
146.3, 130.2, 125.7, 123.7, 119.3, 118.0, 103.3, 79.0, 65.9, 46.8, 45.7, 42.2, 37.6,
29.8, 29.3, 28.4, 25.1. MS: calculado para [C25H32N5O5]+, 482.6 [M + H]+; encontrado
482.3.
[0178]XY-FAP01. O Composto 7 (1 mg, 1.7 µmol) foi tratado com 1 mL de solução de TFA/cloreto de metileno (1/1) por 2 h. O solvente foi removido a vácuo e o material restante redissolvido em 0,5 mL de DMSO. À solução, LICOR800CW- NHS éster 0,5 mg (0.43 µmol) e Et3N 10 µL foram adicionados. Após 1 h em temperatura ambiente, o solvente foi removido e o produto foi purificado por HPLC. 0,5 mg de produto foi obtido com um rendimento de 85%. Condição HPLC: coluna
Phenomenex, Luna 10 x 250 mm, 10 u. Gradiente 10/90/0.1 MeCN/H2O/TFA a 80/20/0.1 MeCN/H2O/TFA em 15 min. em um fluxo de 3 mL/min. O produto foi eluído a 10,1 min. MS: Calculado para [C66H76N7O17S4]+, 1366.4[M+H]+; encontrado 1366.8.
1.2 Síntese de XY-FAP-02
[0179]2,2’,2”-10-(1-Carboxi-4-((3-((4-((2-((S)-2-cianopirrolidin-1-ila)-2- oxoetila)carbamoíla)quinolin-6-ila)oxi)propila) amino)-4-oxobutila)-1,4,7,10- tetraazaciclododecano-1,4,7-triila)ácido triacético (XY-FAP-02): O Composto 7 (15 mg, 31,3 µmol) foi tratado com uma solução de 1-mL de TFA/cloreto de metileno (1/1) por 1 h. O solvente foi removido a vácuo e o material restante redissolvido em 0,5 mL de DMF. À solução, DIPEA (27 µL, 156,5 µmol) foi adicionado, seguido por adição em gotas de uma solução de DOTA-GA(t-Bu)4-NHS (25 mg, 31.3 µL) em 0,5 mL de DMF. A mistura de reação foi agitada por 4 h em temperatura ambiente e então concentrada a vácuo. O intermediário protegido-t-Bu foi desprotegido in situ sem purificação adicional usando uma mistura de 1 mL de TFA, H2O e trietilasilano (TES) (95:2.5:2.5). A mistura de reação foi então concentrada e purificada por HPLC semipreparativo, para fornecer o produto como um sólido branco (8,5 mg, 33% de rendimento). MS: calculado para [C39H54N9O12]+, 840.9 [M + H]+; encontrado 840.5. HPLC (10 mm x 250 mm coluna Phenomenex Luna C18, 10 µm, fase móvel 95/5/0,1% a 75/25/0,1% água/acetonitrila/TFA durante 20 min, fluxo de 5 mL/min) XY-FAP-02 eluído a 11.8 min.
[0180]XY-XY-FAP-02-[In]. 113/115Índio(III) 2,2',2''-(10-(1-Carboxi-4-((3-((4-((2- ((S)-2-cianopirrolidin-1-ila)-2-oxoetila)carbamoíla)quinolin-6-ila)oxi)propila) amino)-4- oxobutila)-1,4,7,10-tetraazaciclododecano-1,4,7-triila)triacetato (XY-FAP-02-[In]): À de 2 mg (2.4 mol) de XY-FAP-02 em 1 mL de 0.2M AcONa, uma solução de 1,4 mg (4.6 mol) de In(NO3)3 em 0,5 mL de água é adicionada e aquecida em um banho a 60 °C durante 30 min. Após resfriar em temperatura ambiente, a mistura foi purificada por HPLC semipreparativo. O produto foi obtido como um sólido branco (1,8 mg, 79% de rendimento). MS: calculado para [C39H51N9O12In]+, 951.7 [M + H]+; encontrado 952.5. HPLC (10 mm x 250 mm coluna Phenomenex Luna C18, 10 µm, fase móvel 95/5/0,1% a 75/25/0,1% de água/acetonitrila/TFA durante 20 min, fluxo 5 mL/min) XY-FAP-02-[In] eluído a 14.0 min.
[0181]1.3 Métodos de radiorrotulação. Brevemente, 20 mg de solução de XY-FAP-02 em 20 mL de 0.2 M NaOAc foram adicionados a uma solução de 10 mL 4.6 mCi 111InCl3 (Nordion, Ottawa, Canadá) e ajustado em um pH final de 5.5-
6. A mistura foi aquecida em um banho de água a 70 °C durante 30 min e, após término da reação, foi diluída com 200 mL de água para purificação HPLC. A solução foi purificada usando uma coluna Phenomenex 5 µm C18 Luna 4.6 x 250 mm2 (Torrance, CA) com um regime de fluxo de 0,6 mL/min com água (0,1% TFA) (A) e MeCN (0,1% TFA) (B) como os solventes de eluição. Uma solução isocrática de 88% A e 12% B foi utilizada para purificação, resultando no composto rotulado , 111In-XY-FAP-02, eluindo primeiramente a 18.6 min seguido pelo material de partida não rotulado a 23.5 min. 3.2 mCi do composto rotulado foi obtido como produto puro com um rendimento de 69%. Outra reação com a condição idêntica foi realizada com 74% de rendimento. A radioatividade coletada foi diluída com 20 mL de água e carregada sobre Sep-Pak ativado (WAT020515, Waters, Milford, MA). Após o Sep-Pak ser lavado com 10 mL de água, 111In-XY-FAP-02 foi eluído com 1,5 mL de etanol. O etanol foi evaporado sob um fluxo suave de N2 (até um volume total de < 50 μL). A solução resultante foi formulada em solução salina para os estudos de biodistribuição e de formação de imagem.
[0182]1.4 Ensaio de inibição de FAP. A atividade de inibição de XY-FAP-01 foi determinada usando um Kit de Ensaio FAP fluorogênico (BPS Bioscience, San Diego, CA). Brevemente, XY-FAP-01, substrato de DPP e FAP recombinante foram carregados em uma placa de 96 poços para iniciar a reação de enzima. A reação foi deixada por 10 minutos em temperatura ambiente antes da fluorescência ser medida com uma leitora de placa de múltiplos rótulos VICTOR3 V (PerkinElmer Inc., Waltham, MA). Os dados foram normalizados e curvas de inibição semi-log foram geradas para determinar o valor IC50 (concentração de XY-FAP-01 onde a atividade de enzima é 50% inibida) para XY-FAP-01 e constante de inibição de enzima subsequente (Ki) usando a conversão Cheng-Prusoff. A geração de curvas de inibição semi-log e valores IC50 foram feitos usando GraphPad Prism (San Diego, CA).
[0183]1.5 Linhagens de células. Seis linhagens de células de câncer humano foram usadas para avaliar a ligação de uma FAP: glioblastoma (U-87-MG), melanoma (SK-MEL-24), próstata (PC-3), câncer de pulmão de célula não pequena (NCI-H2228), carcinoma colorretal (HCT 116), e carcinoma de célula escamosa de pulmão (NCI-H226). A partir da literatura, linhagens de células U-87-MG, SK-MEL- 24, e NCI-H2228 foram identificadas como tendo altos níveis de expressão de FAP [FAP-positivo (+)] ao passo que células PC-3, NCI-H226, e HCT 116 expressaram níveis muito baixos de FAP [FAP-negativo(-)]. Esses perfis de expressão foram adicionalmente confirmados através de citometria de fluxo com um anticorpo anti- FAP conjugado com APC (R&D Systems, Minneapolis, MN) e PCR em tempo real quantitativo. Todas as linhagens de células foram adquiridas da American Type Culture Collection (ATCC, Manassas, VA).
[0184]Células U-87-MG foram mantidas em meio MEM (Corning Cellgro,
Manassas, VA), contendo soro bovino fetal a 10% (FBS) (Sigma-Aldrich, St. Louis, MO) e 1% de penicilina-estreptomicina (Corning Cellgro, Manassas, VA), suplementado com bicarbonato de sódio (Corning), piruvato de sódio (Gibco, Gaithersburg, MD), e aminoácidos não essenciais MEM (Gibco). Células SK-MEL- 24foram mantidas em meio MEM, contendo 15% FBS e 1% de penicilina- estreptomicina, suplementado com bicarbonato de sódio, piruvato de sódio e aminoácidos não essenciais MEM. Células PC-3 foram cultivadas em meio F-12K de Ham (Corning Cellgro) suplementadas com 10% FBS e 1% de penicilina- estreptomicina. Células NCI-H2228, NCI-H226, e HCT 116 foram cultivadas em meio RPMI 1640 (Corning Cellgro) suplementadas com 10% de FBS e 1% de penicilina- estreptomicina. Todas as culturas de células foram mantidas a 37 °C e 5% de dióxido de carbono (CO2) em um incubador umidificado.
[0185]1.6 Estudos de absorção celular. Todos os estudos de ligação específica e absorção celular foram realizados em triplicata para assegurar capacidade de reprodução. As células foram desprendidas usando 0,05% de tripsina (Corning), suspensas novamente em 1 milhão de alíquotas de células em tampão de ligação e incubadas com várias concentrações (faixa, 50 nM a 0.78 nM) de XY-FAP- 01 por 1 hora a 37 °C e 5% de CO2. Para avaliar a absorção específica de XY-FAP- 02, células foram pré-bloqueadas com um FAP e inibidor específico de DPP-IV (Val- boroPro, MilliporeSigma, Burlington, MA) ou um inibidor específico de DPP-IV (Sitagliptin, Santa Cruz Biotechnology, Inc., Dallas, TX) em várias concentrações (faixa, 10-10 M a 10-4 M) antes de uma incubação com 25 nM de solução de XY-FAP- 02 em tampão de ligação por 1 hora a 37 °C e 5% de CO2. A absorção celular terminou por lavar as células com PBS gelado (1x) três vezes. As células foram suspensas novamente em tampão de ligação e transferidas para uma placa com 96 poços para formação de imagem. As Imagens foram captadas no Imageador LI-COR Pearl Impulse (Lincoln, NE) usando um comprimento de onda de excitação de 785 nm e detecção do comprimento de onda de emissão a 800 nm. As imagens foram analisadas usando o Software LI-COR Pearl Impulse (Versão 2.0) e a intensidade de fluorescência foi corrida para sinal de segundo plano e normalizada para a área de poço.
[0186]Absorção celular de 111In-XY-FAP-02 também foi avaliada em células. Alíquotas de células (1 milhão) foram incubadas com 1 µCi 111In-XY-FAP-02 em solução salina por 30 minutos a 37 °C e 5% de CO2. As células foram lavadas três vezes com PBS frio (1x) e a atividade das pelotas de células foi medida com o contador de poço gama 1282 CompuGamma CS (Pharmacia/LKB Nuclear, Inc., Gaithersburg, MD). A percentagem de absorção da atividade administrada foi calculada por comparação com amostras de uma dose padrão.
[0187]1.7 Formação de imagem de fluorescência quase infravermelha de animal pequeno (NIFR). Imagens NIRF foram captadas no Imageador LI-COR Pearl Impulse usando um comprimento de onda de excitação de 785 nm e comprimento de onda de detecção de 800 nm. Camundongos utilizados para estudos de formação de imagem foram anestesiados com 3% de isofluorano (v/v) e mantidos em 1,5% de isofluorano durante o procedimento de formação de imagem. Camundongos NOD/SKID com xenoenxertos de tumor FAP+ U-87-MG e FAP- PC-3 foram injetados com 10 nmol de XY-FAP-01 através de injeção na veia da cauda e imagens foram captadas a 30 min, 1 h, 2 h, 2.5 h, e 4 h após a injeção do traçador. Os dados foram exibidos e analisados usando o Software LI-COR Pearl Impulse (Versão 2.0).
[0188]1.8 Formação de imagem de SPECT-CT de animal pequeno. Estudos de SPECT-CT foram realizados em camundongos NOD/SKID com xenoenxertos de tumor FAP+ U-87-MG e FAP- PC-3. Para estudos de formação de imagem, os camundongos foram anestesiados com 3% de isoflurano antes de serem colocados no scanner bed e mantidos aquecidos com uma fonte de luz externa. Níveis de isoflurano foram diminuídos para 1,5% para o resto do procedimento de formação de imagem. Após os camundongos serem injetados com 300 µCi 111In-XY-FAP-02 em 200 µL de solução salina, a formação de imagem SPECT-CT foi realizado usando um scanner SPECT Gamma Medica-Ideas equipado com CT (Northridge, CA) nos pontos de tempo indicados (30 min, 2 h, 6 h, e 24 h) após injeção de radiotraçador. Uma varredura CT foi realizada ao término de cada varredura SPECT para registro anatômico em conjunto. Conjuntos de dados obtidos foram reconstruídos usando o software Gamma Medica-Ideas fornecido e visualização final de dados e geração de imagens foram preparadas usando software Amira® (FEI, Hillsboro, OR).
[0189]1.9 Biodistribuição ex-vivo. Camundongos NOD/SKID com xenoenxertos de tumor FAP+ U-87-MG e FAP- PC-3 foram injetados com 10 µCi 111In-XY-FAP-02 em 200 µL de solução salina através da veia da cauda. Em 5 min, 30 min, 2 h, 6 h, e 12 h após injeção, camundongos (n=4) foram sacrificados por asfixia CO2 e o sangue foi imediatamente coleado por punctura cardíaca. Adicionalmente, o coração, pulmões, fígado, estômago, pâncreas, baço, gordura, rim, intestino delgado, intestino grosso, bexiga, músculo, fêmur, xenoenxerto de FAP+ U-87-MG, e xenoenxerto de FAP- PC-3 foram coletados para análise de biodistribuição. Cada tecido foi pesado e a radioatividade foi medida usando um contador gama automatizado 2480 Wizard2 (PerkinElmer, Waltham, MA). Medições de radioatividade foram corrigidas em relação à diminuição e comparadas com amostras de uma diluição padrão da dose inicial para percentagem calculada de dose injetada por grama (%ID/g).
[0190]Para estudos de bloqueio, camundongos (n=5 por grupo) foram injetados em conjunto com XY-FAP-02 não rotulado (50 µg por camundongo) e 10 µCi 111In-XY-FAP-02 em 200 µL de solução salina. Camundongos (n=5) injetados com 10 µCi 111In-XY-FAP-02 em 200 µL de solução salina serviram como controle. Em 6 h após injeção, os camundongos foram sacrificados, os tecidos foram coletados e a radioatividade foi medida com o contador de poço gama.
[0191]1.10 Análise de dados. Os dados são expressos em média ± desvio padrão (SD). Prism software (GraphPAD, San Diego, CA) foi usado para análise e importância estatística foi calculada usando um teste de Student’s t de duas caudas. Um valor-P <0.05 foi considerado significativo.
[0192]1.11 Modelo de tumor de xenoenxerto. Camundongos fêmeas NOD/SCID com 6 semanas de idade foram injetadas por via subcutânea nos flancos esquerdo e direito superiores com 1 milhão de células U87(FAP+) e células PC3 (FAP-) em meios RPMI 1640 suplementados com 1% de FBS. Os camundongos foram monitorados em relação ao tamanho do tumor e usados para formação de imagem ótica ou SPECT/CT quando o tamanho de tumor atingiu em torno de 100 mm3. Exemplo 2 Resultados representativos
[0193]2.1 Ensaio de inibição de FAP. XY-FAP-01 demonstrou alta afinidade de ligação com FAP recombinante humano. A constante de inibição de enzima (Ki) para o composto foi determinada como sendo 1.26 nM.
[0194]2.2 Estudos de absorção celular. Linhagens de células positivas-FAP mostraram absorção dependente de concentração de XY-FAP-01 ao passo que linhagens de células negativas-FAP não mostraram ligação significativa de XY-FAP- 01 em todas as concentrações (vide, por exemplo, FIG. 3A). A ligação saturada de XY-FAP-01 foi observada na concentração de 25 nM, que foi subsequentemente usada como a concentração base para todos os estudos de inibição de ligação. Quando pré-bloqueado com um inibidor específico de DPP-IV e FAP, a ligação de XY-FAP-01 foi significativamente inibida em células positivas-FAP (FIG. 3B). De modo interessante, esse fenômeno não foi observado em linhagens de células positivas-FAP pré-bloqueadas com um inibidor específico de DPP-IV. Esses resultados justificam adicionalmente a especificidade de XY-FAP-01 para FAP em relação a DPPIV, uma vez que o bloqueio de DPPIV não resultou em alteração de capacidade de ligação de XY-FAP-01.
[0195]Especificidade similar foi observada, com o análogo radioativo, 111In- XY-FAP-02. Linhagem de célula positive FAP, U-87-MG, demonstrou mais de 30% de absorção de dose radioativa administrada após incubação ao passo que a linhagem de célula negativa FAP, PC-3, teve absorção de 0,01% de dose administrada (FIG. 3C). Tomados juntos, esses resultados suportam a especificidade de XY-FAP-01 e 111In-XY-FAP-02 no envolvimento de FAP in vitro.
[0196]2.3 Biodistribuição ex-vivo. Biodistribuição Ex-vivo de resultados de 111In-XY-FAP-02 correlacionou com os resultados de formação de imagem observados (figura 4). Inicialmente, a atividade de poça de sangue é muito alta, com mais de 10% de %ID/g em 30 minutos após injeção.. Com depuração do composto, vemos a atividade de poça de sangue cair significativamente após 2 horas de distribuição e permaneceu menor que 5% de %ID/g de 2 horas após injeção (FIG. 5A). Alta atividade foi também observada no pâncreas, intestinos delgados e bexiga até 2 horas após injeção. Absorção positive de tumor teve pico em 30 minutos após injeção e permaneceu entre 13-11% %ID/g até 6 horas. Eliminação de tumor foi observada em 12 horas após injeção, com %ID/g caindo abaixo de 5%. O xenoenxerto PC-3, FAP negative tinha menos de 3,5% de %ID/g para todos os pontos de tempo.
[0197]Co-injeção de composto frio com 111In-XY-FAP-02 resultou em bloqueio significativo de absorção de traçador em xenoenxertos de U-87, com %ID/g caindo de 11,20% sem bloqueio versus 0,27% com bloqueio (p < 0.0001). Adicionalmente, com composto frio resultou em %ID/g de todos os tecidos caindo significativamente, com a maioria dos valores sendo menores que 0,1%. Essa diminuição em absorção é mais provável devido ao bloqueio de ligação não específica de traçador a tecidos não alvo e o bloqueio de ligação específica de FAP em xenoenxertos de U-87.
[0198]2.4 Formação de imagem de fluorescência quase infravermelha de animal pequeno (NIRF). Formação de imagem de NIRF de XY-FAP-01 demonstrou absorção específica de traçador no xenoenxerto U-87-MG tão cedo quanto 30 minutos após injeção 9figura 6). Após uma hora de distribuição, depuração de traçador através da bexiga foi observada com absorção retida de traçador no xenoenxerto positivo FAP. A absorção de traçador foi retida no xenoenxerto positivo após quatro horas de distribuição. Em contraste, nenhuma absorção significativa de traçador foi observada no tumor negativo FAP em todos os pontos de tempo de formação de imagem. Referências
[0199]Todas as publicações, pedidos de patente patentes e outras referências mencionadas no relatório descritivo são indicativas do nível daqueles versados na técnica à qual a matéria presentemente revelada pertence. Todas as publicações, pedidos de patente, patentes e outras referências (por exemplo, websites, bancos de dados, etc.) mencionados no relatório descritivo são incorporados pela presente por referência na íntegra até o mesmo ponto como se cada publicação individual, pedido de patente, patente e outra referência fosse especifica e individualmente indicada como sendo incorporada por referência. Será entendido que, embora um número de pedidos de patente, patentes e outras referências sejam mencionadas aqui, tal referência não constitui uma admissão de que quaisquer desses documentos faça parte do conhecimento geral comum na técnica. No caso de um conflito entre o relatório descritivo e quaisquer das referências incorporadas, o relatório descritivo (incluindo quaisquer emendas das mesmas, que possam ser baseadas em uma referência incorporada). Significados de termos aceitos na técnica padrão são usados aqui a menos que indicado de outro modo. Abreviaturas padrão para vários termos são usados na presente invenção.
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[0200] Embora a matéria acima tenha sido descrita em algum detalhe por meio de ilustração e exemplo para fins de clareza e compreensão, será entendido por aqueles versados na técnica que certas alterações e modificações podem ser postas em prática compreendidas no escopo das reivindicações apensas.

Claims (27)

REIVINDICAÇÕES
1. Composto CARACTERIZADO pelo fato de que apresenta a fórmula (I): (I) em que: A é uma fração de direcionamento à FAP-α; B é qualquer grupo funcional ótico ou radiorrotulado adequado para formação de imagem ótica, formação de imagem de PET, formação de imagem SPECT, ou radioterapia; e L é um ligador tendo bi-funcionalização adaptada para formar uma ligação química com B e A.
2.Composto, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que A é uma fração de direcionamento à FAP-α tendo a estrutura de: (X’); em que cada y é independentemente um número inteiro selecionado do grupo consistindo em 0, 1, e 2; R1x, R2x, e R3xʹ, são cada independentemente selecionado do grupo consistindo em H, OH, halogênio, C1-6alquila, -O-C1-6alquila, e -S-C1-6alquila; R3x é selecionado do grupo consistindo em H, -CN, -B(OH)2, - C(O)alquila, -C(O)arila-, -C=C-C(O)arila, -C=C-S(O)2arila, -CO2H, -SO3H, - SO2NH2, -PO3H2, e 5-tetrazolila; R4x é H;
R5x, R6x, e R7x são cada independentemente selecionado do grupo consistindo em H, -OH, oxo, halogênio, -C1-6alquila, -O-C1-6alquila, -S-C1-
6alquila, -NR8xR9x, -OR12x, -Het2 e -Ar2; cada de C1-6alquila sendo opcionalmente substituído com 1 a 3 substituintes selecionados de -OH e halogênio; R8x, R9x, e R12x são cada independentemente selecionado do grupo consistindo em H, -OH, halo, -C1-6alquila, -O-C1-6alquila, -S-C1-6alquila, e -Ar3; R10x, R11x, R13x e R14x são cada independentemente selecionado do grupo consistindo em H, -OH, halogênio, -C1-6alquila, -O-C1-6alquila, e -S-C1-
6alquila; Ar1, Ar2 e Ar3 são cada independentemente um monociclo aromático com 5 ou 6 membros opcionalmente compreendendo 1 ou 2 heteroátomos selecionados de O, N e S; cada de Ar1, Ar2 e Ar3 sendo opcionalmente e independentemente substituído com 1 a 3 substituintes selecionados de - NR10xR11x, -C1-6alquila, -O-C1-6alquila, e -S-C1-6alquila; Het2 é um monociclo não aromático com 5 ou 6 membros opcionalmente compreendendo 1 ou 2 heteroátomos selecionados de O, N e S; Het2 sendo opcionalmente substituído com 1 a 3 substituintes selecionados de -NR13xR14x, -C1-6alquila, -O-C1-6alquila, e -S-C1-6alquila; v é 0, 1, 2, ou 3; e representa um heterociclo mono- ou bicíclico aromático ou não aromático contendo 5-10 membros N, o heterociclo opcionalmente compreendendo ainda 1, 2 ou 3 heteroátomos selecionados de O, N e S; em que indica um ponto de ligação do ligante de ligação de FAP-α ao ligador, L, ou a fração repórter, B, em que o ponto de ligação pode ser através de qualquer dos átomos de carbono do heterociclo mono- ou bicíclico aromático ou não aromático contendo 5 a 10 membros N do mesmo; e estereoisômeros e sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo.
3.Composto, de acordo com a reivindicação 2, CARACTERIZADO pelo fato de que é selecionado do grupo consistindo em: e ; em que * indica o ponto de ligação do heterociclo mono- ou bicíclico aromático ou não aromático contendo 5 a 10 membros N para –(CH2)v–.
4.Composto, de acordo com a reivindicação 2, CARACTERIZADO pelo fato de que A é uma fração de direcionamento à FAP-α tendo a estrutura de:
; em que indica um ponto de ligação do ligante de ligação de FAP-α ao ligador, L, ou a fração repórter, B, em que o ponto de ligação pode ser através de quaisquer dos átomos de carbono 5, 6, 7, ou 8 do anel de quinolinil do mesmo; e estereoisômeros e sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo.
5.Composto, de acordo com a reivindicação 4, CARACTERIZADO pelo fato de que A é selecionado do grupo consistindo em: ;e .
6.Composto, de acordo com a reivindicação 5, CARACTERIZADO pelo fato de que A é selecionado do grupo consistindo em: ;e ; e estereoisômeros do mesmo.
7.Composto, de acordo com a reivindicação 5, CARACTERIZADO pelo fato de que A é selecionado do grupo consistindo em:
;e .
8.Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, CARACTERIZADO pelo fato de que L e B são selecionados do grupo consistindo em (a), (b), (c), ou (d): (a) ; em que: p1, p2, p3 e p4 podem estar em qualquer ordem; t é um número inteiro selecionado do grupo consistindo em 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, e 8; p1, p3, e p4 são cada independentemente 0 ou 1; p2 é um número inteiro selecionado do grupo consistindo em 0, 1, 2, e 3, e quando p2 é 2 ou 3, cada R1 é igual ou diferente; m1 e m2 são cada um número inteiro independentemente selecionado do grupo consistindo em 0, 1, 2, 3, 4, 5, e 6; W1 é selecionado do grupo consistindo em uma ligação, –S–, – C(=O)–NR–, e –NR–C(=O)–; W2 é selecionado do grupo consistindo em uma ligação, -S-, -CH2- C(=O)-NR-, –C(O)–, –NRC(O)–, –NR'C(O)NR–, –NRC(S)NR'2–, –NRC(O)O–, –OC(O)NR–, –OC(O)–, –C(O)NR–, –NR–C(O)–, –C(O)O–, –(O–CH2–CH2)q– e –(CH2-CH2-O)q, em que q é selecionado do grupo consistindo em 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, e 8;
cada R ou R' é independentemente H, alquila, alquila substituída, cicloalquila, cicloalquila substituída, heterocicloalquila, heterocicloalquila substituída, arila, arila substituída, heteroarila, heteroarila substituída, e –OR4, em que R4 é selecionado do grupo consistindo em H, alquila, alquila substituída, cicloalquila, cicloalquila substituída, heterocicloalquila, e heterocicloalquila substituída, em que q é definido como imediatamente acima; Tz é um grupo de triazol que pode estar presente ou ausente, e, se presente, é selecionado do grupo consistindo em e ; cada R1 é independentemente H, C1-C6 alquila, C3-C12 arila, -(CH2)q- C3-C12 arila, -C4-C16 alquil arila, ou -(CH2)q-C4-C16 alquil arila; R2 e R3 são cada independentemente H e -CO2R5, em que R5 é selecionado do grupo consistindo em H, C1-C6 alquila, C3-C12 arila, e C4-C16 alquil arila, em que quando um de R2 ou R3 é CO2R5, então o outro é H; V é selecionado do grupo consistindo em –C(O)–, -C(S)-, –NRC(O)–, –NRC(S)–, e –OC(O)–;
(b) em que p1, p2, p3, m1, m2, Tz, W2, R, R1, R2, R3, e V são definidos como acima; (c)-L1-, -L2-L3-, ou -L1-L2-L3-, em que: L1 é -NR-(CH2)q-[O-CH2-CH2-O]q-(CH2)q-C(=O)-; L2 é -NR-(CH2)q-C(COOR5)-NR-; e L3 é -(O=)C-(CH2)q-C(=O)-;
em que cada q é independentemente um número inteiro selecionado do grupo consistindo em 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, e 8; e R e R5 são como definido acima; (d) B-(CR6H)q-(CH2)q-C(=O)-NR-(CH2)q-O- ou B-NR-(CH2)q-O-; em que cada q e R é definido acima; e R6 é H ou –COOR5; e B é qualquer grupo funcional ótico ou radiorrotulado adequado para formação de imagem ótica, formação de imagem de PET, formação de imagem SPECT, ou radioterapia; e estereoisômeros e sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo.
9. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-8, CARACTERIZADO pelo fato de que L é selecionado do grupo consistindo em: ;e em que u é um número inteiro selecionado de 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, e 8; e R e R5 são como definidos acima.
10.Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9, CARACTERIZADO pelo fato de que B é um grupo protético radiorrotulado compreendendo um radioisótopo selecionado do grupo consistindo em 18F, 124I, 125I, 131I, e 211At.
11.Composto, de acordo com a reivindicação 10, CARACTERIZADO pelo fato de que o grupo protético radiorrotulado é selecionado do grupo consistindo em: ;e em que cada X é independentemente um radioisótopo selecionado do grupo consistindo em 18F, 124I, 125I, 131I, e 211At; cada R e R’ é definido acima; e cada n é independentemente um número inteiro selecionado do grupo consistindo em 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, e 20.
12.Composto de acordo com a reivindicação 11, CARACTERIZADO pelo fato de que o grupo protético radiorrotulado é selecionado do grupo consistindo em:
;e .
13.Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9, CARACTERIZADO pelo fato de que B compreende um agente de quelação.
14.Composto. de acordo com a reivindicação 13, CARACTERIZADO pelo fato de que o agente de quelação é selecionado do grupo consistindo em: ; ; ; ; ; ; ; ; ;
; ; ;
; ; ;
; ; ;
; ;
; ;
; ;
; ; ; ; ; ; , ,e .
15.Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9, CARACTERIZADO pelo fato de que B compreende um corante ótico.
16.Composto, de acordo com a reivindicação 15, CARACTERIZADO pelo fato de que o corante ótico compreende um corante fluorescente.
17.Composto, de acordo com a reivindicação 16, CARACTERIZADO pelo fato de que o corante fluorescente é selecionado do grupo consistindo em carbocianina, indocarbocianina, oxacarbocianina, tiacarbocianina e merocianina, polimetina, coumarina, rodamina, xantena, fluoresceína, boro- dipirrometano (BODIPY), Cy5, Cy5.5, Cy7, VivoTag-680, VivoTag-S680,
VivoTag-S750, AlexaFluor660, AlexaFluor680, AlexaFluor700, AlexaFluor750, AlexaFluor790, Dy677, Dy676, Dy682, Dy752, Dy780, DyLight547, Dylight647, HiLyte Fluor 647, HiLyte Fluor 680, HiLyte Fluor 750, IRDye 800CW, IRDye 800RS, IRDye 700DX, ADS780WS, ADS830WS, e ADS832WS.
18.Composto, de acordo com a reivindicação 15, CARACTERIZADO pelo fato de que o corante ótico é selecionado do grupo consistindo em: ; ; ; ;
; ;
; ;
;
; ; e
.
19.Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9, CARACTERIZADO pelo fato de que o composto é selecionado do grupo consistindo em: e .
20. Composto, de acordo com a reivindicação 19, CARACTERIZADO pelo fato de que o composto é selecionado do grupo que consiste em: e .
21.Composição farmacêutica CARACTERIZADA pelo fato de compreender o composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 20.
22. Composição, de acordo com a reivindicação 21, CARACTERIZADA pelo fato de que compreende ainda um ou mais veículos, diluentes, excipientes ou adjuvantes farmaceuticamente aceitáveis.
23. Método para formação de imagem de um distúrbio ou doença associada à proteína-α de ativação de fibroblasto (FAP-α), o método sendo CARACTERIZADO pelo fato de compreender administrar um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 20 ou uma composição farmacêutica como definida na reivindicação 21 a um indivíduo, em que o composto da fórmula (I) compreende um grupo funcional ótico ou radiorrotulado adequado para formação de imagem ótica, formação de imagem de PET, ou formação de imagem SPECT; e obtenção de uma imagem.
24. Método para inibir proteína-α de ativação de fibroblasto (FAP-α), o método sendo CARACTERIZADO pelo fato de compreender administrar a um indivíduo necessitando da mesma uma quantidade eficaz de um composto de como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 20 ou uma composição farmacêutica como definida na reivindicação 21.
25.Método para tratar um distúrbio ou doença relacionada à proteína- α de ativação de fibroblasto (FAP-α), o método sendo CARACTERIZADO pelo fato de compreender administrar a um indivíduo necessitando de tratamento do mesmo uma quantidade eficaz de um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 20 ou uma composição farmacêutica como definida na reivindicação 21, em que o composto da fórmula (I) compreende um grupo funcional radiorrotulado adequado para radioterapia.
26.Método, de acordo com a reivindicação 25, CARACTERIZADO pelo fato de que o distúrbio ou doença relacionada a (FAP-α) é selecionado do grupo que consiste em uma doença proliferativa; doenças caracterizadas por remodelagem de tecido e/ou inflamação crônica, distúrbios envolvendo disfunção endocrinológica; e distúrbios de coagulação de sangue.
27.Método, de acordo com a reivindicação 26, CARACTERIZADO pelo fato de que a doença proliferativa é selecionada do grupo consistindo em câncer de mama, câncer colorretal, câncer de ovário, câncer da próstata, câncer pancreático, câncer de rim, câncer de pulmão, melanoma, fibrosarcoma, sarcomas de tecido conetivo e de osso, carcinoma de célula renal, carcinoma de célula gigante, carcinoma de célula escamosa e adenocarcinoma.
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