JP2023532233A - 大環状化合物及びその使用方法 - Google Patents

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Abstract

提供されるのは、Ｅ３ユビキチンリガーゼ結合モチーフ（ＥＵＬＢＭ）と少なくとも１つのアミノ酸とを含む大環状化合物、並びに、がん又は線維症状態を処置するための、そのような大環状ＥＵＬＢＭの製造及び使用方法である。また、少なくとも１つのアミノ酸によって結合されたＥ３ユビキチンリガーゼ結合モチーフ（ＥＵＬＢＭ）と標的タンパク質結合モチーフ（ＴＰＢＭ）とを含む大環状ヘテロ二官能性の分解の化学誘導剤（ＣＩＤＥ）、並びにそのような大環状ヘテロ二官能性ＣＩＤＥの製造及び使用方法も提供される。【選択図】なし

Description

関連出願の相互参照
［０００１］ 本出願は、２０２０年６月２３日に出願された米国仮特許出願第６３／０４３，０７１号の利益及び優先権を主張し、該仮特許出願はその内容全体が参照により本明細書に援用される。
配列表
［０００２］ 本出願は、ＡＳＣＩＩ形式にて電子的に提出された配列表（その全体が参照により本明細書に援用される）を含む。２０２１年６月２１日に作成された当該ＡＳＣＩＩコピーは、Ｐ３５７４９－ＵＳ＿ＳＬ．ｔｘｔという名前で、大きさは５７，５３５バイトである。
背景技術
［０００３］ 細胞の維持と正常な機能には、細胞タンパク質の制御された分解が必要である。例えば、制御タンパク質の分解は、ＤＮＡ複製、染色体分離などの細胞周期のイベントのトリガーとなる。したがって、このようなタンパク質の分解は、細胞の増殖、分化、及び死に影響を与える。
［０００４］ 低分子阻害剤は、細胞内タンパク質に対する主要な標的療法である。例えば、最近の知見では、ブロモドメイン及び末端外（ＢＥＴ）ファミリーであるブロモドメイン含有タンパク質（ＢＲＤ４など）の低分子阻害が、がん、炎症、線維症、及びウイルス複製などの多様なヒト疾患において臨床的有用性を有する可能性があることが実証されている。例えば、Stratton MS, Haldar SM and McKinsey TA. BRD4 inhibition for the treatment of pathological organ fibrosis F1000Research 2017, 6:F1000 Faculty Rev:1015; Prinjha et al., Trends Pharm. Sci., 33(3):146-153 (2012); 及びMuller et al., Expert Rev., 13(29):1-20 (September 2011)参照。これは、根底にあるメカニズムが転写調節あるために可能となっている。したがって、上記ファミリー全体でのブロモドメインの選択的阻害は、ヒトの機能障害における新規治療剤として様々な好機を生み出す。
［０００５］ タンパク質の阻害剤は細胞内のタンパク質活性をブロック又は低下させることができるが、低分子阻害剤には限界がある。第一に、標的タンパク質は、低分子阻害剤と結合するポケット又は活性部位を有している必要があるが、ヒトプロテオームの約７５％には低分子にアクセスできるポケットがなく、したがってこの戦略を用いても新薬の開発につながるものではないと推定される。第二に、治療効果を得るのに十分な細胞内濃度を維持するためには、持続的に高い全身薬物濃度が必要であり、これはしばしばオフターゲット効果と副作用を引き起こす。第三に、低分子は通常、マルチドメインタンパク質の１つのドメインの活性のみを破壊する。他のドメインの機能活性及び他のタンパク質との相互作用は保持される。例えば、ＢＲＤ４はマルチドメインタンパク質であり、２つの重要なブロモドメインを含むいくつかの機能ドメインを含んでいる。ＢＲＤ４阻害剤はこれらのドメインのサブセット及び結果として生じるＢＲＤ４活性にしか影響を与えることができないかもしれず、一方、ＢＲＤ４タンパク質レベルの枯渇は、ＢＲＤ４ノックダウン実験によって再現される更に重大な影響をもたらすと予想される。がん細胞では、マルチドメインキナーゼの阻害は、他の代替キナーゼを介して、その下流のシグナル伝達カスケードのフィードバックの代償性活性化を引き起こす可能性がある。最後に、多くのがん遺伝子は、高度に変異しており、タンパク質構造のコンフォメーション変化及び発現レベルの変化を引き起こし、結果として薬剤耐性をもたらす。
［０００６］ 細胞内のタンパク質分解は、活性を低下させるだけでなく、標的タンパク質を完全に除去することも可能である。したがって、細胞のタンパク質分解経路を利用することにより、タンパク質レベル及びタンパク質活性を低下させる手段の提供が可能になる。細胞の主要なタンパク質分解経路の１つは、ユビキチン－プロテアソームシステムとして知られている。このシステムでは、タンパク質をユビキチン化することによって、タンパク質がプロテアソームによる分解の標的になる。タンパク質のユビキチン化は、標的タンパク質に結合し、そのタンパク質にユビキチン分子を付加するＥ３ユビキチンリガーゼによって達成される。Ｅ３ユビキチンリガーゼは、ユビキチンをタンパク質に付加するためにＥ３ユビキチンリガーゼにとってユビキチンが利用可能であるようにするＥ１ユビキチンリガーゼ及びＥ２ユビキチンリガーゼを含む経路の一部である。
［０００７］ この分解経路を薬理学的に利用するために、分解の化学的誘導剤（ＣＩＤＥ）によって標的タンパク質の分解を誘導するヘテロ二機能性低分子が開発された。ＣＩＤＥは細胞内のユビキチン－プロテアソームシステムを利用して、標的タンパク質を選択的に分解する。ＣＩＤＥは、Ｅ３ユビキチンリガーゼを分解対象のタンパク質と結びつける。プロテアソームによるタンパク質の分解を促進するために、ＣＩＤＥは、Ｅ３ユビキチンリガーゼに結合する基と分解対象のタンパク質に結合する基で構成されている。これらの基は通常、リンカーで接続されている。この分子コンストラクトは、Ｅ３ユビキチンリガーゼをタンパク質に近づけることができるため、ユビキチン化され、プロテアソームによる分解の標的になるる。
［０００８］ 治療可能性を有するＥ３ユビキチンリガーゼの一つにＥ３リガーゼ複合体ＶＣＢの基質認識サブユニットであるフォンヒッペル・リンダウ（ＶＨＬ）腫瘍抑制因子があり、これもエロンギンＢ及びＣ、Ｃｕｌ２及びＲｂｘ１から成る。ＶＨＬの主な内因性基質は低酸素誘導因子１α（ＨＩＦ－１α）であり、低酸素レベルに応答して血管新生促進因子ＶＥＧＦや赤血球誘導サイトカインであるエリスロポエチンなどの遺伝子をアップレギュレートする転写因子である。ＨＩＦ－１αは恒常的に発現するが、その細胞内レベルは、プロリルヒドロキシラーゼドメイン（ＰＨＤ）タンパク質によるヒドロキシル化とその後のＶＨＬを介したユビキチン化により正常酸素圧条件下では非常に低く保たれる。
［０００９］ 細胞内タンパク質の標的療法において、ＣＩＤＥは低分子阻害剤に関連する多くの問題に対応するが、新たな一連の課題ももたらす。例えば、低分子ＣＩＤＥの効力は、しばしば標的タンパク質、ＣＩＤＥ、及びユビキチンシステムの間で形成される三元複合体の安定性に依存する。したがって、効率的なＣＩＤＥ設計の重要な側面は、標的タンパク質とユビキチンシステムとの間の三元複合体の安定化である。典型的な（線状）ＣＩＤＥ分子は、長くて柔軟なリンカー配列を含んでいる。これは、複数のコンフォメーションと結合時高エントロピーペナルティ（high entropic binding penalty）を示す動的分子をもたらすため、２つのタンパク質間の三元構造の安定化には理想的ではない。
［００１０］ したがって、がん、線維症、免疫障害などの疾患におけるＢＲＤ４のようなブロモドメインタンパク質などの望まれない又は欠陥のあるタンパク質が関与する疾患及び状態の処置にｔ愛するニーズ、並びにそのようなタンパク質を阻害又は分解できる化合物に対するニーズが存在する。
［００１１］ 本明細書で提供されるのは、Ｅ３ユビキチンリガーゼ結合モチーフ（ＥＵＬＢＭ）と少なくとも１つのアミノ酸とを含む大環状化合物、並びにそのような大環状ＥＵＬＢＭの製造及び使用方法である。また、本明細書では、少なくとも１つのアミノ酸によって結合されたＥ３ユビキチンリガーゼ結合モチーフ（ＥＵＬＢＭ）と標的タンパク質結合モチーフ（ＴＰＢＭ）とを含む大環状ヘテロ二官能性の分解の化学誘導剤（ＣＩＤＥ）、並びにそのような大環状ヘテロ二官能性ＣＩＤＥの製造及び使用方法も提供される。
［００１２］ ある態様では、本明細書で提供されるのは、ＥＵＬＢＭと少なくとも１つのアミノ酸とを含む大環状化合物である。実施態様において、ＥＵＬＢＭと３つ以上のアミノ酸が環状ポリペチドを形成する。実施態様において、ＥＵＬＢＭは、ＶＨＬ結合モチーフである。実施態様において、大環状化合物は、前記大環状化合物中の少なくとも１つのアミノ酸にコンジュゲートしたＴＰＢＭを更に含む。
［００１３］ ある態様では、本明細書で提供されるのは、式：
Figure 2023532233000001
（式中、Ｘ１、Ｘ２、Ｌ１Ａ、Ｌ１Ｂ、Ｌ１Ｃ、Ｌ２Ａ、Ｌ２Ｂ、Ｌ２Ｃは、各々独立して、結合又はアミノ酸である）
を有する化合物である。
［００１４］ 別の態様では、Ｘ１はＥＵＬＢＭであり、Ｌ１Ａ、Ｌ１Ｂ、Ｌ１Ｃ、Ｘ２、Ｌ２Ａ、Ｌ２Ｂ、Ｌ２Ｃは、各々独立して、結合又はアミノ酸である。
［００１５］ 更に別の態様では、Ｘ１はＥＵＬＢＭであり、Ｘ２はＴＰＢＭであり、Ｌ１Ａ、Ｌ１Ｂ、Ｌ１Ｃ、Ｌ２Ａ、Ｌ２Ｂ、Ｌ２Ｃは、各々独立して、結合又はアミノ酸である。
［００１６］ 他の態様では、Ｘ２はＤ－αアミノ酸又はＤ－δアミノ酸であり、Ｌ２ＣはＤ－αアミノ酸又はＤ－βアミノ酸又は結合である。Ｌ２Ａ及びＬ２Ｂは、各々独立して、結合又はアミノ酸である。Ｌ１Ａ、Ｌ１Ｂ及びＬ１Ｃは、各々独立して、結合又はアミノ酸である。
［００１７］ ある態様では、本明細書で提供されるのは、配列番号１－６８から成る群より選択される配列を含む環状ＶＨＬ結合モチーフオリゴペプチドである。
［００１８］ ある態様では、本明細書で提供されるのは、配列番号６９－１１１から成る群より選択される配列を含み、ＶＨＬ結合モチーフなどのＥＵＬＢＭに結合して大環状ＥＵＬＢＭを形成する環状オリゴペプチドである。
［００１９］ ある態様では、実施態様も含む本明細書で提供されるのは、本明細書に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩と薬学的に許容される添加物とを含む医薬組成物である。
［００２０］ ある態様では、本明細書で提供されるのは、がんを処置する方法であって、該処置を必要とする対象に、本明細書に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩の治療的有効量を投与することを含む方法である。
［００２１］ ある態様では、本明細書で提供されるのは、特発性肺線維症（ＩＰＦ）などの線維性状態を処置する方法であって、該処置を必要とする対象に、本明細書に記載の化合物の治療的有効量又はその薬学的に許容される塩の治療的有効量を投与することを含む方法である。
［００２２］ ある態様では、本明細書で提供されるのは、ＣＩＤＥに組み込むことができる大環状ＥＵＬＢＭである。
Ｉ．定義
［００２３］ ここに使用される略語は、化学及び生物学の技術分野における一般的な意味を有する。ここに示される化学構造及び化学式は、化学技術分野で知られる化学原子価の標準的な規則に従って構築されている。
［００２４］ 置換基が従来の化学式で指定され、左から右に記述されている場合、それらは右から左に記述した場合の化学的に同一の置換基も等しく包含する。例えば、－ＣＨ２Ｏ－は－ＯＣＨ２－に等しい。
［００２５］ 用語「アルキル」は、それ自体で又は別の置換基の一部として、特に断らない限り、直鎖（すなわち非分岐）若しくは分岐炭素鎖（又は炭素）又はこれらの組み合わせを意味し、完全飽和でもポリ不飽和でもよく、一価、二価及び多価のラジカルを含み得る。上記アルキルは、指定された数の炭素を含み得る（例：Ｃ１－Ｃ１０は、１－１０個の炭素を意味する）。アルキルは、非環化鎖である。飽和炭化水素ラジカルの例としては、限定されないが、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、ｔ－ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、メチルなどの基、例えばｎ－ペンチル、ｎ－ヘキシル、ｎ－ヘプチル、ｎ－オクチル等のホモログ及び異性体がある。不飽和アルキル基は、１つ以上の二重結合又は三重結合を有するものである。不飽和アルキル基の例としては、限定されないが、ビニル、２－プロペニル、クロチル、２－イソペンテニル、２－（ブタジエニル）、２，４－ペンタジエニル、３－（１，４－ペンタジエニル）、エチニル、１－及び３－プロピニル、３－ブチニル、並びにより高次のホモログ及び異性体が挙げられる。アルコキシは、酸素リンカー（－Ｏ－）を介して分子の残りの部分に結合したアルキルである。アルキル部分は、アルケニル部分であってもよい。アルキル部分は、アルキニル部分であってもよい。アルキル部分は、完全飽和であってもよい。アルケニルは、１つ以上の二重結合に加えて、２つ以上の二重結合及び／又は１つ以上の三重結合を含んでもよい。アルキニルは、１つ以上の三重結合に加えて、２つ以上の三重結合及び／又は１つ以上の三重結合を含んでもよい。
［００２６］ 「アルキレン」という用語は、それ自体で又は別の置換基の一部として、特に断らない限り、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－によって例示されるがこれに限定されるものではない、アルキルから誘導された二価のラジカルを意味する。アルキル（又はアルキレン）基は、典型的には１‐２４個の炭素原子を有するが、本明細書では、１０個以下の炭素原子を有するものが好ましい。「低級アルキル」又は「低級アルキレン」は、一般に８個以下の炭素原子を有する、より短い鎖のアルキル又はアルキレン基である。用語「アルケニレン」は、それ自体で又は別の置換基の一部として、特に断らない限り、アルケンから誘導された二価のラジカルを意味する。
［００２７］ 「ヘテロアルキル」という用語は、それ自体で又は別の用語と組み合わせて、特に断らない限り、少なくとも１つの炭素原子と少なくとも１つのヘテロ原子（例：Ｏ、Ｎ、Ｐ、Ｓｉ、Ｓ）とを含む安定した直鎖又は分岐鎖又はこれらの組み合わせを意味し、窒素原子及び硫黄原子は任意選択で酸化されたものでもよく、窒素ヘテロ原子は任意選択で四級化されたものでもよい。ヘテロ原子（例：Ｏ、Ｎ、Ｓ、Ｓｉ又はＰ）は、ヘテロアルキル基の内部の任意の位置に配置されても、アルキル基が分子の残りの部分に結合している位置に配置されてもよい。ヘテロアルキルは、非環化鎖である。例としては、以下のものが挙げられますが、これらに限定されるものではない：－ＣＨ２－ＣＨ２－Ｏ－ＣＨ３、－ＣＨ２－ＣＨ２－ＮＨ－ＣＨ３、－ＣＨ２－ＣＨ２－Ｎ（ＣＨ３）－ＣＨ３，－ＣＨ２－Ｓ－ＣＨ２－ＣＨ３、－ＣＨ２－Ｓ－ＣＨ２、－Ｓ（Ｏ）－ＣＨ３、－ＣＨ２－ＣＨ２－Ｓ（Ｏ）２－ＣＨ３、－ＣＨ＝ＣＨ－Ｏ－ＣＨ３、－Ｓｉ（ＣＨ３）３、－ＣＨ２－ＣＨ＝Ｎ－ＯＣＨ３、－ＣＨ＝ＣＨ－Ｎ（ＣＨ３）－ＣＨ３、－Ｏ－ＣＨ３、－Ｏ－ＣＨ２－Ｈ３、及び－ＣＮ。ヘテロ原子は、例えば－ＣＨ２－ＮＨ－ＯＣＨ３及び－ＣＨ２－Ｏ－Ｓｉ（ＣＨ３）３など、最大２つ又は３つまで連続してもよい。ヘテロアルキル部分は、１つのヘテロ原子（例：Ｏ、Ｎ、Ｓ、Ｓｉ又はＰ）を含んでもよい。ヘテロアルキル部分は、２つの場合により異なるヘテロ原子（例：Ｏ、Ｎ、Ｓ、Ｓｉ又はＰ）を含んでもよい。ヘテロアルキル部分は、３つの場合により異なるヘテロ原子（例：Ｏ、Ｎ、Ｓ、Ｓｉ又はＰ）を含んでもよい。ヘテロアルキル部分は、４つの場合により異なるヘテロ原子（例：Ｏ、Ｎ、Ｓ、Ｓｉ又はＰ）を含んでもよい。ヘテロアルキル部分は、５つの場合により異なるヘテロ原子（例：Ｏ、Ｎ、Ｓ、Ｓｉ又はＰ）を含んでもよい。ヘテロアルキル部分は、８つまでの場合により異なるヘテロ原子（例：Ｏ、Ｎ、Ｓ、Ｓｉ又はＰ）を含んでもよい。「ヘテロアルケニル」という用語は、それ自体で又は別の用語と組み合わせて、特に断らない限り、少なくとも１つの二重結合を含むヘテロアルキルを意味する。ヘテロアルケニルは、１つ以上の二重結合に加えて、２つ以上の二重結合及び／又は１つ以上の三重結合を場合によって含み得る。「ヘテロアルキニル」という用語は、それ自体で又は別の用語と組み合わせて、特に断らない限り、少なくとも１つの三重結合を含むヘテロアルキルを意味する。場合によって、ヘテロアルキニルは、１つ以上の三重結合に加えて、２つ以上の三重結合及び／又は１つ以上の二重結合を含み得る。
［００２８］ 同様に、「ヘテロアルキレン」という用語は、それ自体で又は別の置換基の一部として、特に断らない限り、ＣＨ２－ＣＨ２－Ｓ－ＣＨ２－ＣＨ２－及び－ＣＨ２－Ｓ－ＣＨ２－ＣＨ２－ＮＨ－ＣＨ２－によって例示されるがこれらに限定されるものではない、ヘテロアルキルから誘導された二価のラジカルを意味する。ヘテロアルキレン基については、ヘテロ原子は、鎖末端のいずれか又は両方を占めることもできる（例：アルキレンオキシ、アルキレンジオキシ、アルキレンアミノ、アルキレンジアミノ等）。更に、アルキレン結合基及びヘテロアルキレン結合基については、結合基の式が書かれる方向によって結合基の配向が暗示されることはない。例えば、式－Ｃ（Ｏ）２Ｒ’－は、－Ｃ（Ｏ）２Ｒ’－と－Ｒ’Ｃ（Ｏ）２－の両方を表す。上記のように、本明細書で使用されるヘテロアルキル基には、ヘテロ原子を介して分子の残りの部分に結合しているヘテロアルキル基、例えば－Ｃ（Ｏ）Ｒ’、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ’、－ＮＲ’Ｒ’’、－ＯＲ’、－ＳＲ’、及び／又は－ＳＯ２Ｒ’が含まれる。「ヘテロアルキル」が記載され、その後に－ＮＲ’Ｒ’’などの特定のヘテロアルキル基が記載される場合、用語ヘテロアルキルと－ＮＲ’Ｒ’’は、重複するものでも相互に排他的なものでもないことが理解されるであろう。むしろ、その特定のヘテロアルキル基は、明確性を付加するために記載されている。したがって、用語「ヘテロアルキル」は、本明細書では、－ＮＲ’Ｒ’’などの特定のヘテロアルキル基を除外すると解釈されるべきではない。
［００２９］ 用語「シクロアルキル」及び「ヘテロシクロアルキル」は、それ自体で又は他の用語と組み合わせて、特に断らない限り、「アルキル」の環状バージョン及び「ヘテロアルキル」の環状バージョンを意味する。シクロアルキル及びヘテロシクロアルキルは芳香族ではない。更に、ヘテロシクロアルキルについては、ヘテロ原子は、複素環が分子の残りの部分に結合している位置を占めることができる。シクロアルキルの例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、１－シクロヘキセニル、３－シクロヘキセニル、シクロヘプチル等が挙げられるが、これらに限定されるものではない。へテロシクロアルキルの例としては、１－（１，２，５，６－テトラヒドロピリジル）、１－ピペリジニル、２－ピペリジニル、３－ピペリジニル、４－モルホリニル、３－モルホリニル、テトラヒドロフラン－２－イル、テトラヒドロフラン－３－イル、テトラヒドロチエン－２－イル、テトラヒドロチエン－３－イル、１－ピペラジニル、２－ピペラジニル等が挙げられるが、これらに限定されるものではない。「シクロアルキレン」及び「ヘテロシクロアルキレン」は、単独で又は別の置換基の一部として、それぞれシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルから誘導された二価のラジカルを意味する。
［００３０］ 実施態様において、用語「シクロアルキル」は、単環式、二環式又は多環式シクロアルキル環系を意味する。実施態様において、単環式環系は、３から８個の炭素原子を含有する環式炭化水素基であり、そのような基は飽和でも不飽和でもよいが、芳香族ではない。実施態様において、シクロアルキル基は完全飽和である。単環式シクロアルキルの例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘプチル、及びシクロオクチルが含まれる。二環式シクロアルキル環系は、架橋単環式環又は縮合二環式環である。実施態様において、架橋単環式環は、単環式シクロアルキル環を含有し、単環式環の２つの非隣接炭素原子は、１個から３個の追加の炭素原子のアルキレン架橋（すなわち（ＣＨ２）ｗの形態の架橋基、ここで、ｗは１、２又は３）によって結合している。二環系の代表例には、限定されないが、ビシクロ［３．１．１］ヘプタン、ビシクロ［２．２．１］ヘプタン、ビシクロ２．２．２］オクタン、ビシクロ［３．２．２］ノナン、ビシクロ［３．３．１］］ノナン、及びビシクロ［４．２．１］ノナンが含まれる。実施態様において、縮合二環式シクロアルキル環系は、フェニル、単環式シクロアルキル、単環式シクロアルケニル、単環式ヘテロシクリル又は単環式ヘテロアリールのいずれかと縮合した単環式シクロアルキル環を含む。実施態様において、架橋又は縮合二環式シクロアルキルは、単環式シクロアルキル環内に含まれる任意の炭素原子を介して親分子部分に結合している。実施態様において、シクロアルキル基は、独立してオキソ又はチアである１つ又は２つの基で置換されていてもよい。実施態様において、縮合二環式シクロアルキルは、フェニル環、５員若しくは６員の単環式シクロアルキル、５員若しくは６員の単環式シクロアルケニル、５員若しくは６員の単環式ヘテロシクリル、又は５員若しくは６員の単環式ヘテロアリールのいずれかと縮合した５員若しくは６員の単環式シクロアルキル環であり、ここで、縮合二環式シクロアルキルは、独立してオキソ又はチアである１つ又は２つの基で置換されていてもよい。実施態様において、多環式シクロアルキル環系は、（ｉ）二環式アリール、二環式ヘテロアリール、二環式シクロアルキル、二環式シクロアルケニル、及び二環式ヘテロシクリルから成る群より選択される１つの環系；又は（ｉｉ）フェニル、二環式アリール、単環式若しくは二環式ヘテロアリール、単環式若しくは二環式シクロアルキル、単環式若しくは二環式シクロアルケニル、及び単環式若しくは二環式ヘテロシクリルから成る群より独立して選択される２つの他の環系のいずれかに縮合した単環式シクロアルキル環（基本環）である。実施態様において、多環式シクロアルキルは、基本環内に含まれる任意の炭素原子を介して親分子部分に結合している。実施態様において、多環式シクロアルキル環系は、（ｉ）二環式アリール、二環式ヘテロアリール、二環式シクロアルキル、二環式シクロアルケニル、及び二環式ヘテロシクリルから成る群より選択される１つの環系；又は（ｉｉ）フェニル、単環式ヘテロアリール、単環式シクロアルキル、単環式シクロアルケニル、及び単環式ヘテロシクリルから成る群より独立して選択される２つの他の環系のいずれかに縮合した単環式シクロアルキル環（基本環）である。多環式シクロアルキル基の例としては、テトラデカヒドロフェナントレニル、ペルヒドロフェノチアジン－１－イル、及びペルヒドロフェノキサジン－１－イルが挙げられるが、これらに限定されない。
［００３１］ 実施態様において、シクロアルキルは、シクロアルケニルである。「シクロアルケニル」という用語は、その明白な通常の意味に従って使用される。実施態様において、シクロアルケニルは、単環式、二環式又は多環式シクロアルケニル環系である。実施態様において、単環式シクロアルケニル環系は、３個から８個の炭素原子を含む環状炭化水素基であり、そのような基は不飽和である（すなわち、少なくとも１つの環状炭素‐炭素二重結合を含む）が、芳香族ではない。単環式シクロアルケニル環系の例には、シクロペンテニル及びシクロヘキセニルが含まれる。実施態様において、二環式シクロアルケニル環は、架橋単環式環又は縮合二環式環である。実施態様において、架橋単環式環は、単環式シクロアルケニル環を含有し、単環式環の２つの非隣接炭素原子は、１個から３個の追加の炭素原子のアルキレン架橋（すなわち（ＣＨ２）ｗの形態の架橋基、ここでｗは１、２又は３）によって結合している。二環式シクロアルケニルの代表例には、ノルボルネニル及びビシクロ［２．２．２］オクト２エニルが含まれるが、これらに限定されない。実施態様において、縮合二環式シクロアルケニル環系は、フェニル、単環式シクロアルキル、単環式シクロアルケニル、単環式ヘテロシクリル又は単環式ヘテロアリールのいずれかと縮合した単環式シクロアルケニル環を含む。実施態様において、架橋又は縮合二環式シクロアルケニルは、単環式シクロアルケニル環内に含まれる任意の炭素原子を介して親分子部分に結合している。実施態様において、シクロアルケニル基は、独立してオキソ又はチアである１つ又は２つの基で置換されていてもよい。実施態様において、多環式シクロアルケニル環は、（ｉ）二環式アリール、二環式ヘテロアリール、二環式シクロアルキル、二環式シクロアルケニル、及び二環式ヘテロシクリルから成る群より選択される１つの環系；又は（ｉｉ）フェニル、二環式アリール、単環式若しくは二環式ヘテロアリール、単環式若しくは二環式シクロアルキル、単環式若しくは二環式シクロアルケニル、及び単環式若しくは二環式ヘテロシクリルから成る群より独立して選択される２つの環系のいずれかに縮合した単環式シクロアルケニル環（基本環）である。実施態様において、多環式シクロアルケニルは、基本環内に含まれる任意の炭素原子を介して親分子部分に結合している。実施態様において、多環式シクロアルケニル環は、（ｉ）二環式アリール、二環式ヘテロアリール、二環式シクロアルキル、二環式シクロアルケニル、及び二環式ヘテロシクリルから成る群より選択される１つの環系；又は（ｉｉ）フェニル、単環式ヘテロアリール、単環式シクロアルキル、単環式シクロアルケニル、及び単環式ヘテロシクリルから成る群より独立して選択される２つの環系のいずれかに縮合した単環式シクロアルキル環（基本環）である。
［００３２］ 実施態様において、ヘテロシクロアルキルは、ヘテロシクリルである。本明細書で使用される「ヘテロシクリル」という用語は、単環式、二環式又は多環式複素環を意味する。ヘテロシクリル単環式複素環は、Ｏ、Ｎ及びＳから成る群より独立して選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含む３、４、５、６又は７員環であり、環は飽和でも不飽和でもよいが、芳香族ではない。３員環又は４員環は、Ｏ、Ｎ及びＳから成る群より選択されるヘテロ原子を１つ含む。５員環は、０個又は１個の二重結合と、Ｏ、Ｎ及びＳから成る群より選択されるヘテロ原子を１つ、２つ又は３つ含むことができる。６員環又は７員環は、０個、１個又は２個の二重結合と、Ｏ、Ｎ及びＳから成る群より選択されるヘテロ原子を１つ、２つ又は３つ含む。
［００３３］ ヘテロシクリル単環式複素環は、ヘテロシクリル単環式複素環内に含まれる任意の炭素原子又は任意の窒素原子を介して親分子部分に接続されている。ヘテロシクリル単環式複素環の代表例には、限定されないがアゼチジニル、アゼパニル、アジリジニル、ジアゼパニル、１，３－ジオキサニル、１，３－ジオキソラニル、１，３－ジチオラニル、１，３－ジチアニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、イソチアゾリニル、イソチアゾリジニル、イソキサゾリニル、イソキサゾリジニル、モルホリニル、オキサジアゾリニル、オキサジアゾリジニル、オキサゾリニル、オキサゾリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピラニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、ピロリニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、チアジアゾリニル、チアジアゾリジニル、チアゾリニル、チアゾリジニル、チオモルホリニル、１，１－ジオキシドチオモルホリニル（チオモルホリンスルホン）、チオピラニル、及びトリスチアニルが含まれる。
［００３４］ 二環式複素環は、フェニル、単環式シクロアルキル、単環式シクロアルケニル、単環式複素環又は単環式ヘテロアリールのいずれかに縮合した単環式複素環である。ヘテロシクリル二環式複素環は、二環式環系の単環式複素環部分内に含まれる任意の炭素原子又は任意の窒素原子を介して親分子部分に接続されている。二環式ヘテロシクリルの代表例としては、限定されないが、２，３－ジヒドロベンゾフラン－２－イル、２，３－ジヒドロベンゾフラン－３－イル、インドリン－１－イル、インドリン－２－イル、インドリン－３－イル、２，３－ジヒドロベンゾチエン－２－イル、デカヒドロキノリニル、デカヒドロイソキノリニル、オクタヒドロ－１Ｈ－インドリル、及びオクタヒドロベンゾフラニルが含まれる。二環式ヘテロシクリル基の例には、ベンゾジアゼピン及びトリアゾロジアゼピンが含まれるが、これらに限定されない。
ベンゾジアゼピンの非限定的な例は
Figure 2023532233000002
であり、ここで、トリアゾロピンは置換されていても無置換であってもよい。トリアゾロジアゼピンの非限定的な例は
Figure 2023532233000003
であり、ここで、トリアゾロピンは置換されていても無置換であってもよい。実施態様において、ヘテロシクリル基は、独立してオキソ又はチアである１つ又は２つの基で置換されていてもよい。特定の実施態様において、二環式ヘテロシクリルは、フェニル環、５員若しくは６員の単環式シクロアルキル、５員若しくは６員の単環式シクロアルケニル、５員若しくは６員の単環式ヘテロシクリル、又は５員若しくは６員の単環式ヘテロアリールと縮合した５員若しくは６員の単環式へテロシクリル環であり、ここで、二環式へテロシクリルは、独立してオキソ又はチアである１つ又は２つの基で置換されていてもよい。
［００３５］ 多環式ヘテロシクリル環系は、（ｉ）二環式アリール、二環式ヘテロアリール、二環式シクロアルキル、二環式シクロアルケニル、及び二環式ヘテロシクリルから成る群より選択される１つの環系；又は（ｉｉ）フェニル、二環式アリール、単環式若しくは二環式ヘテロアリール、単環式若しくは二環式シクロアルキル、単環式若しくは二環式シクロアルケニル、及び単環式若しくは二環式ヘテロシクリルから成る群より独立して選択される２つの他の環系のいずれかに縮合した単環式ヘテロシクリル環（基本環）である。多環式ヘテロシクリルは、基本環内に含まれる任意の炭素原子又は窒素原子を介して親分子部分に結合している。実施態様において、多環式ヘテロシクリル環系は、（ｉ）二環式アリール、二環式ヘテロアリール、二環式シクロアルキル、二環式シクロアルケニル、及び二環式ヘテロシクリルから成る群より選択される１つの環系；又は（ｉｉ）フェニル、単環式ヘテロアリール、単環式シクロアルキル、単環式シクロアルケニル、及び単環式ヘテロシクリルから成る群より独立して選択される２つの他の環系のいずれかに縮合した単環式ヘテロシクリル環（基本環）である。多環式ヘテロシクリル基の例には、限定されないが、チエノトリアゾロジアゼピン及びトリアゾロベンゾジアゼピンが含まれる。
［００３６］ チエノトリアゾロジアゼピンの非限定的な例は、
Figure 2023532233000004
であり、ここで、チエノトリアゾロジアゼピンは置換されていても無置換であってもよい。
［００３７］ 「ベンゾトリアゾロジアゼピン」又は「トリアゾロベンゾジアゼピン」の非限定的な例は
Figure 2023532233000005
であり、ここで、ベンゾトリアゾロジアゼピン又はトリアゾロベンゾジアゼピンは置換されていても無置換であってもよい。
［００３８］ 「ハロ」又は「ハロゲン」という用語は、それ自体で又は別の置換基の一部として、特に断らない限り、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素原子を意味する。加えて、「ハロアルキル」などの用語は、モノハロアルキル及びポリハロアルキルを含むことを意味する。例えば、「ハロ（Ｃ１－Ｃ４）アルキル」という用語は、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、２，２，２－トリフルオロエチル、４－クロロブチル、３－ブロモプロピル等を含むがこれらに限定されない。
［００３９］ 用語「アシル」は、特に断らない限り、－Ｃ（Ｏ）Ｒを意味し、ここでＲは、置換若しくは無置換アルキル、置換若しくは無置換シクロアルキル、置換若しくは無置換ヘテロアルキル、置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは無置換アリール、又は置換若しくは無置換ヘテロアリールである。
［００４０］ 「アリール」という用語は、特に断らない限り、多価不飽和の芳香族炭化水素置換基を意味し、これは、単一の環であっても、互いに縮合した（すなわち縮合環アリール）又は共有結合した複数の環（好ましくは１－３個の環）であってもよい。縮合環アリールとは、互いに縮合した複数の環であり、その縮合環の少なくとも１つがアリール環であるものをいう。用語「ヘテロアリール」は、Ｎ、Ｏ又はＳなどの少なくとも１つのヘテロ原子を含むアリール基（又は環）を指し、ここで窒素及び硫黄原子は場合によって酸化されており、窒素原子（１又は複数）は場合によって四級化されている。したがって、用語「ヘテロアリール」は、縮合環ヘテロアリール基（すなわち、縮合環の少なくとも１つがヘテロ芳香環である、互いに縮合した複数の環）を含む。５，６縮合環ヘテロアリーレンとは、互いに縮合した２つの環を指し、一方の環が５員を有し、他方の環は６員を有し、少なくとも１つの環がヘテロアリール環である。同様に、６，６縮合環ヘテロアリーレンとは、互いに縮合した２つの環を指し、一方の環が６員を有し、他方の環も６員を有し、少なくとも１つの環がヘテロアリール環である。また、６，５縮合環ヘテロアリーレンは、互いに縮合した２つの環を指し、一方の環が６員を有し、他方の環は５員を有し、少なくとも１つの環がヘテロアリール環である。ヘテロアリール基は、炭素又はヘテロ原子を介して分子の残りの部分に結合することができる。アリール及びヘテロアリール基の非限定的な例としては、フェニル、ナフチル、ピロリル、ピラゾリル、ピリダジニル、トリアジニル、ピリミジニル、イミダゾリル、ピラジニル、プリニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、フリル、チエニル、ピリジル、ピリミジル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾイル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラン、イソベンゾフラニル、インドリル、イソインドリル、ベンゾチオフェニル、イソキノリル、キノキサリニル、キノリル、１－ナフチル、２－ナフチル、４－ビフェニル、１－ピロリル、２－ピロリル、３－ピロリル、３－ピラゾリル、２－イミダゾリル、４－イミダゾリル、ピラジニル、２－オキサゾリル、４－オキサゾリル、２－フェニル－４－オキサゾリル、５－オキサゾリル、３－イソオキサゾリル、４－イソオキサゾリル、５－イソオキサゾリル、２－チアゾリル、４－チアゾリル、５－チアゾリル、２－フリル、３－フリル、２－チエニル、３－チエニル、２－ピリジル、３－ピリジル、４－ピリジル、２－ピリミジル、４－ピリミジル、５－ベンゾチアゾリル、プリニル、２－ベンズイミダゾリル、５－インドリル、１－イソキノリル、５－イソキノリル、２－キノキサリニル、５－キノキサリニル、３－キノリル及び６－キノリルが含まれる。上述したアリール環系及びヘテロアリール環系のそれぞれの置換基は、以下に記載する許容可能な置換基の群より選択される。「アリーレン」及び「ヘテロアリーレン」は、単独で又は別の置換基の一部として、それぞれアリール、ヘテロアリールから誘導された二価のラジカルを意味する。ヘテロアリール基置換基は、環状ヘテロ原子窒素に－Ｏ－結合していてもよい。
［００４１］ 縮合環ヘテロシクロアルキル－アリールは、ヘテロシクロアルキルに縮合したアリールである。縮合環ヘテロシクロアルキル－ヘテロアリールは、ヘテロシクロアルキルに縮合したヘテロアリールである。縮合環ヘテロシクロアルキル－シクロアルキルは、シクロアルキルに縮合したヘテロシクロアルキルである。縮合環ヘテロシクロアルキル－ヘテロシクロアルキルは、別のヘテロシクロアルキルに縮合したヘテロシクロアルキルである。縮合環ヘテロシクロアルキル－アリール、縮合環ヘテロシクロアルキル－ヘテロアリール、縮合環ヘテロシクロアルキル－シクロアルキル、又は縮合環ヘテロシクロアルキル－ヘテロシクロアルキルは、各々独立して、無置換であっても本明細書に記載の１又は複数の置換基で置換されていてもよい。
［００４２］ スピロ環は、隣接する環が単一の原子を介して結合している２つ以上の環である。スピロ環内の個々の環は同一であっても異なっていてもよい。スピロ環の個々の環は、置換されていても無置換であってもよく、スピロ環のセット内の他の個々の環とは異なる置換基を有していてもよい。スピロ環内の個々の環の可能な置換基は、スピロ環の一部でない場合と同じ環の可能な置換基（例えば、シクロアルキル又はヘテロシクロアルキル環の置換基）である。スピロ環は、置換若しくは無置換シクロアルキル、置換若しくは無置換シクロアルキレン、置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル、又は置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキレンであり得、スピロ環基内の個々の環は、全ての環が１つの種類であるものを含め、上記のリストのうちのいずれかであり得る（例えば、全ての環が置換ヘテロシクロアルキレンで、各環は同じ置換ヘテロシクロアルキレンであっても異なる置換ヘテロシクロアルキレンであってもよい）。スピロ環系に言及する場合、複素環式スピロ環とは、少なくとも１つの環が複素環であり、各環が異なる環であってもよいスピロ環を意味する。スピロ環系に言及する場合、置換スピロ環とは、少なくとも１つの環が置換されており、各置換基が異なっていてもよいことを意味する。
［００４３］ 記号
Figure 2023532233000006
は、分子又は化学式の残りの部分への化学部分の連結点（point of attachment）を示す。同様に、ハッシュ結合（「－－－－」）は、分子又は次の式：
Figure 2023532233000007
（式中、末端アミン及び末端カルボニルに結合したハッシュ結合は、分子の残りの部分への化学部分の連結点を示す）などの化学式の残りの部分への化学部分の連結点を示す。
［００４４］ 本明細書で使用される「オキソ」という用語は、炭素原子に二重結合している酸素を意味する。
［００４５］ 本明細書で使用される「アルキルスルホニル」という用語は、式－Ｓ（Ｏ２）－Ｒ’を有する部分を意味し、ここでＲ’は上で定義した置換又は無置換アルキル基である。Ｒ’は特定の数の炭素を有していてもよい（例：「Ｃ１－Ｃ４アルキルスルホニル」）。
［００４６］ アルキレン部分に共有結合したアリーレン部分としての用語「アルキルアリーレン」（本明細書ではアルキレンリンカーとも呼ばれる）。実施態様において、アルキルアリーレン基は以下の式を有する。
Figure 2023532233000008
［００４７］ アルキルアリーレン部分は、アルキレン部分又はアリーレンリンカー（例えば炭素２、３、４又は６）上で、ハロゲン、オキソ、－Ｎ３、－ＣＦ３、－ＣＣｌ３、－ＣＢｒ３、－ＣＩ３、－ＣＮ、－ＣＨＯ、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＣＯＯＨ、－ＣＯＮＨ２、－ＮＯ２、－ＳＨ、－ＳＯ２ＣＨ３－ＳＯ３Ｈ、－ＯＳＯ３Ｈ、－ＳＯ２ＮＨ２、－ＮＨＮＨ２、－ＯＮＨ２、－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＨ２、置換若しくは無置換Ｃ１－Ｃ５アルキル又は置換若しくは無置換２‐５員ヘテロアルキルで（例えば１つの置換基で）置換されていてもよい。実施態様において、アルキルアリーレンは、無置換である。
［００４８］ 上記の各用語（例：「アルキル」、「ヘテロアルキル」、「シクロアルキル」、「ヘテロシクロアルキル」、「アリール」、及び「ヘテロアリール」）には、示されたラジカルの置換形態及び無置換形態の両方が含まれる。各種のラジカルの好ましい置換基を以下に示す。
［００４９］ アルキルラジカル及びヘテロアルキルラジカル（アルキレン、アルケニル、ヘテロアルキレン、ヘテロアルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニル、及びヘテロシクロアルケニルと通常呼ばれる基を含む）の置換基は、限定されないが、ゼロから（２ｍ’＋１）の範囲の数の、－ＯＲ’、＝Ｏ、＝ＮＲ’、＝Ｎ－ＯＲ’、－ＮＲ’Ｒ’’、－ＳＲ’、－ハロゲン、－ＳｉＲ’Ｒ’’Ｒ’’’、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、－Ｃ（Ｏ）Ｒ’、－ＣＯ２Ｒ’、－ＣＯＮＲ’Ｒ’’、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’、－ＮＲ’’Ｃ（Ｏ）Ｒ’、－ＮＲ’－Ｃ（Ｏ）ＮＲ’’Ｒ’’’、－ＮＲ’’Ｃ（Ｏ）２Ｒ’、－ＮＲ－Ｃ（ＮＲ’Ｒ’’Ｒ’’’）＝ＮＲ’’’’、－ＮＲ－Ｃ（ＮＲ’Ｒ’’）＝ＮＲ’’’、－Ｓ（Ｏ）Ｒ’、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’Ｒ’’、－ＮＲＳＯ２Ｒ’、－ＮＲ’ＮＲ’’Ｒ’’’、－ＯＮＲ’Ｒ’’、－ＮＲ’Ｃ（Ｏ）ＮＲ’’ＮＲ’’’Ｒ’’’’、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＮＲ’ＳＯ２Ｒ’’、－ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｒ’’、－ＮＲ’Ｃ（Ｏ）－ＯＲ’’、－ＮＲ’ＯＲ’’から選択される様々な基のうちの１又は複数とすることができ、ここでｍ’は、これらの基の炭素原子の総数である。Ｒ、Ｒ’、Ｒ’’、Ｒ’’’及びＲ’’’は、各々好ましくは独立して水素、置換若しくは無置換ヘテロアルキル、置換若しくは無置換シクロアルキル、置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは無置換アリール（例：１－３のハロゲンで置換されたアリール）、置換若しくは無置換ヘテロアリール、置換若しくは無置換アルキル、アルコキシ若しくはチオアルコキシ基又はアリールアルキル基を指す。本明細書に記載の化合物が２つ以上のＲ基を含む場合、これらのＲ基の各々は、例えば各Ｒ’、Ｒ’’、Ｒ’’’及びＲ’’’基（基が２つ以上存在する場合）のように、独立して選択される。Ｒ’とＲ’’が同じ窒素原子に結合している場合、それらは、窒素原子と結合して４員、５員、６員又は７員環を形成することができる。例えば、－ＮＲ’Ｒ’’には、限定されないが、１－ピロリジニル及び４－モルホリニルが含まれる。上記の置換基の議論から、当業者であれば、「アルキル」という用語は、ハロアルキル（例：－ＣＦ３及び－ＣＨ２ＣＦ３）及びアシル（例：－Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、－Ｃ（Ｏ）ＣＦ３、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＯＣＨ３等）など、水素基以外の基に結合した炭素原子を含む基を含むことが意図されることが分かるであろう。
［００５０］ アルキルラジカルについて記載された置換基と同様に、アリール基及びヘテロアリール基の置換基も様々であり、例えば、ゼロから芳香族環系の開放原子価（open valency）の総数までの範囲の数で、－ＯＲ’、－ＮＲ’Ｒ’’、－ＳＲ’、－ハロゲン、－ＳｉＲ’Ｒ’’Ｒ’’’、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、－Ｃ（Ｏ）Ｒ’、－ＣＯ２Ｒ’、－ＣＯＮＲ’Ｒ’’、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’、－ＮＲ’’Ｃ（Ｏ）Ｒ’、－ＮＲ’－Ｃ（Ｏ）ＮＲ’’Ｒ’’’、－ＮＲ’’Ｃ（Ｏ）２Ｒ’、－ＮＲ－Ｃ（ＮＲ’Ｒ’’Ｒ’’’）＝ＮＲ’’’’、－ＮＲ－Ｃ（ＮＲ’Ｒ’’）＝ＮＲ’’’、－Ｓ（Ｏ）Ｒ’、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’Ｒ’’、－ＮＲＳＯ２Ｒ’、－ＮＲ’ＮＲ’’Ｒ’’’、－ＯＮＲ’Ｒ’’、－ＮＲ’Ｃ（Ｏ）ＮＲ’’ＮＲ’’’Ｒ’’’’、－ＣＮ、－ＮＯ２、－Ｒ’、－Ｎ３、－ＣＨ（Ｐｈ）２、フルオロ（Ｃ１－Ｃ４）アルコキシ、及びフルオロ（Ｃ１－Ｃ４）アルキル、－ＮＲ’ＳＯ２Ｒ’’、－ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｒ’’、－ＮＲ’Ｃ（Ｏ）－ＯＲ’’、－ＮＲ’ＯＲ’から選択され、ここでＲ’、Ｒ’’、Ｒ’’’及びＲ’’’は、好ましくは、水素、置換又は無置換アルキル、置換又は無置換ヘテロアルキル、置換又は無置換シクロアルキル、置換又は無置換ヘテロシクロアルキル、置換又は無置換アリール、及び置換又は無置換ヘテロアリールから独立して選択される。本明細書に記載の化合物が２つ以上のＲ基を含む場合、これらのＲ基の各々は、例えば各Ｒ’、Ｒ’’、Ｒ’’’及びＲ’’’基（基が２つ以上存在する場合）のように、独立して選択される。
［００５１］ 環の置換基（例：シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキレン、ヘテロシクロアルキレン、アリーレン又はヘテロアリーレン）は、環の特定の原子上ではなく環上にある置換基として表すことができる（通常、浮遊置換基（floating substituent）という）。そのような場合、該置換基は（化学原子価の規則に従って）環原子のいずれかに結合していてもよく、縮合環又はスピロ環の場合、これら縮合環又はスピロ環の１つの構成原子に付随するものとして表された１つの置換基（単一の環上の浮遊置換基）が、縮合環又はスピロ環上の置換基（複数の環上の浮遊置換基）であってもよい。置換基が特定の原子ではなく環に結合していて（浮遊置換基）、且つ該置換基の下付き文字が１より大きい整数である場合、その複数の置換基が同じ原子、同じ環、異なる原子、異なる縮合環、異なるスピロ環上のものであってもよく、各置換基は異なっていてもよい。分子の残りの部分と環との連結点が単一の原子に限定されない場合（浮遊置換基）、連結点は、該環のいずれの原子であってもよく、縮合環又はスピロ環の場合は、化学原子価の規則に従い、縮合環又スピロ環のいずれの原子でもよい。環、縮合環又はスピロ環が１又は複数の環状ヘテロ原子を含み、且つ該環、縮合環又はスピロ環が１つ又は複数の浮遊置換基（分子の残りの部分への連結点を含むが、これに限定されない）と共に示されている場合、浮遊置換基はヘテロ原子に結合していてもよい。浮遊置換基を有する構造又は式において、環状ヘテロ原子が１又は複数の水素に結合して示されている場合（例：環原子への２つの結合と水素への３番目の結合を有する環窒素）、ヘテロ原子が浮遊置換基に結合すると、該置換基は、化学原子価の規則に従い、該水素を置換すると理解されるであろう。
［００５２］ ２つ以上の置換基が結合して、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル又はヘテロシクロアルキル基を形成してもよい。このようないわゆる環形成置換基は、必ずというわけではないが、典型的には、環状基本構造に結合していることが見出される。ある実施態様では、環形成置換基は、該基本構造の隣接構成要素に結合している。例えば、環状基本構造の隣接構成要素に結合した２つの環形成置換基は、縮合環構造を形成する。別の実施態様では、環形成置換基は、基本構造の単一の構成要素に結合している。例えば、環状基本構造の単一の構成要素に結合した２つの環形成置換基は、スピロ環構造を形成する。更に別の実施態様では、環形成置換基は、基本構造の非隣接構成要素に結合している。
［００５３］ アリール環又はヘテロアリール環の隣接する原子上の置換基のうちの２つの置換基は、式－Ｔ－Ｃ（Ｏ）－（ＣＲＲ’）ｑ－Ｕ－（式中、ＴとＵは独立して－ＮＲ－、－Ｏ－、－ＣＲＲ’－又は単結合であり、ｑは０から３の整数である）の環を形成してもよい。或いは、アリール環又はヘテロアリール環の隣接する原子上の置換基のうちの２つの置換基は、式－Ａ－（ＣＨ２）ｒ－Ｂ－（式中、ＡとＢは独立して－ＣＲＲ’－、－Ｏ－、－ＮＲ－、－Ｓ－、－Ｓ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）２－、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’－又は単結合であり、ｒは１から４の整数である）の置換基で置き換えられていてもよい。このように形成された新しい環の単結合のうちの１つは、二重結合で置き換えられていてもよい。或いは、アリール環又はヘテロアリール環の隣接する原子上の置換基のうちの２つの置換基は、式－（ＣＲＲ’）ｓ－Ｘ’－（Ｃ’’Ｒ’’Ｒ’’’）ｄ－（式中、ｓとｄは独立して０から３の整数であり、Ｘ’は－Ｏ－、－ＮＲ’－、－Ｓ－、－Ｓ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）２－又は－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’－である）の置換基で置き換えられていてもよい。置換基Ｒ、Ｒ’、Ｒ’’及びＲ’’’は、好ましくは、水素、置換若しくは無置換アルキル、置換若しくは無置換ヘテロアルキル、置換若しくは無置換シクロアルキル、置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは無置換アリール、及び置換若しくは無置換ヘテロアリールから独立して選択される。
［［００５４］ 本明細書で使用される場合、「ヘテロ原子」又は「環状ヘテロ原子」という用語は、酸素（Ｏ）、窒素（Ｎ）、硫黄（Ｓ）、リン（Ｐ）、及びケイ素（Ｓｉ）を含むことを意味する。
［００５５］ 本明細書で使用される「置換基」とは、以下の部分から選択される基を意味する。
（Ａ） オキソ、ハロゲン、ＣＣｌ３、－ＣＢｒ３、－ＣＦ３、－ＣＩ３、－ＣＨ２Ｃｌ、－ＣＨ２Ｂｒ、－ＣＨ２Ｆ、－ＣＨ２Ｉ、－ＣＨＣｌ２、－ＣＨＢｒ２、－ＣＨＦ２、－ＣＨＩ２、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＣＯＯＨ、－ＣＯＮＨ２、－ＮＯ２、－ＳＨ、－ＳＯ３Ｈ、－ＳＯ４Ｈ、－ＳＯ２ＮＨ２、－ＮＨＮＨ２、－ＯＮＨ２、－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＨ２、－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、－ＮＨＳＯ２Ｈ、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、－ＮＨＣ（Ｏ）ＯＨ、－ＮＨＯＨ、－ＯＣＣｌ３、－ＯＣＦ３、－ＯＣＢｒ３、－ＯＣＩ３、－ＯＣＨＣｌ２、－ＯＣＨＢｒ２、－ＯＣＨＩ２、－ＯＣＨＦ２、－Ｎ３、無置換アルキル（例：Ｃ１－Ｃ８アルキル、Ｃ１－Ｃ６アルキル又はＣ１－Ｃ４アルキル）、無置換ヘテロアルキル（例：２－８員ヘテロアルキル、２－６員ヘテロアルキル又は２－４員ヘテロアルキル）、無置換シクロアルキル（例：Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル又はＣ５－Ｃ６シクロアルキル、無置換ヘテロシクロアルキル（例：３－８員ヘテロシクロアルキル、３－６員ヘテロシクロアルキル又は５－６員ヘテロシクロアルキル）、無置換アリール（例：Ｃ６－Ｃ１０アリール、Ｃ１０アリール、又はフェニル）、又は無置換ヘテロアリール（例：５－１０員ヘテロアリール、５－９員ヘテロアリール又は５－６員ヘテロアリール）、並びに
（Ｂ） アルキル（例：Ｃ１－Ｃ８アルキル、Ｃ１－Ｃ６アルキル又はＣ１－Ｃ４アルキル、ヘテロアルキル（例：２－８員ヘテロアルキル、２－６員ヘテロアルキル、又は２－４員ヘテロアルキル）、シクロアルキル（例：Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル又はＣ５－Ｃ６シクロアルキル）、ヘテロシクロアルキル（例：３－８員ヘテロシクロアルキル、３－６員ヘテロシクロアルキル又は５－６員ヘテロシクロアルキル）、アリール（例：Ｃ６－Ｃ１０アリール、Ｃ１０アリール、又はフェニル）、ヘテロアリール（例：５－１０員ヘテロアリール、５－９員ヘテロアリール又は５－６員ヘテロアリール）であって、以下から選択される少なくとも１つの置換基で置換されているもの：
（ｉ） オキソ、ハロゲン、－ＣＣｌ３、－ＣＢｒ３、－ＣＦ３、－ＣＩ３、－ＣＨ２Ｃｌ、－ＣＨ２Ｂｒ、－ＣＨ２Ｆ、－ＣＨ２Ｉ、－ＣＨＣｌ２、－ＣＨＢｒ２、－ＣＨＦ２、－ＣＨＩ２、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＣＯＯＨ、－ＣＯＮＨ２、－ＮＯ２、－ＳＨ、－ＳＯ３Ｈ、－ＳＯ４Ｈ、－ＳＯ２ＮＨ２、－ＮＨＮＨ２、－ＯＮＨ２、－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＨ２、－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、－ＮＨＳＯ２Ｈ、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、－ＮＨＣ（Ｏ）ＯＨ、－ＮＨＯＨ、－ＯＣＣｌ３、－ＯＣＦ３、－ＯＣＢｒ３、－ＯＣＩ３、－ＯＣＨＣｌ２、－ＯＣＨＢｒ２、－ＯＣＨＩ２、－ＯＣＨＦ２、－Ｎ３、－無置換アルキル（例：Ｃ１－Ｃ８アルキル、Ｃ１－Ｃ６アルキル又はＣ１－Ｃ４アルキル）、無置換ヘテロアルキル（例：２－８員ヘテロアルキル、２－６員ヘテロアルキル又は２－４員ヘテロアルキル）、無置換シクロアルキル（例：Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル又はＣ５－Ｃ６シクロアルキル）、無置換ヘテロシクロアルキル（例：３－８員ヘテロシクロアルキル、３－６員ヘテロシクロアルキル又は５－６員ヘテロシクロアルキル）、無置換アリール（例：Ｃ６－Ｃ１０アリール、Ｃ１０アリール、又はフェニル）、又は無置換ヘテロアリール（例：５－１０員ヘテロアリール、５－９員ヘテロアリール又は５－６員ヘテロアリール）、及び
（ｉｉ） アルキル（例：Ｃ１－Ｃ８アルキル、Ｃ１－Ｃ６アルキル又はＣ１－Ｃ４アルキル）、ヘテロアルキル（例：２－８員ヘテロアルキル、２－６員ヘテロアルキル、又は２－４員ヘテロアルキル）、シクロアルキル（例：Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル又はＣ５－Ｃ６シクロアルキル）、ヘテロシクロアルキル（例：３－８員ヘテロシクロアルキル、３－６員ヘテロシクロアルキル又は５－６員ヘテロシクロアルキル）、アリール（例：Ｃ６－Ｃ１０アリール、Ｃ１０アリール、又はフェニル）、ヘテロアリール（例：５－１０員ヘテロアリール、５－９員ヘテロアリール又は５－６員ヘテロアリール）であって、以下から選択される少なくとも１つの置換基で置換されているもの：
（ａ） オキソ、ハロゲン、－ＣＣｌ３、－ＣＢｒ３、－ＣＦ３、－ＣＩ３、－ＣＨ２Ｃｌ、－ＣＨ２Ｂｒ、－ＣＨ２Ｆ、－ＣＨ２Ｉ、－ＣＨＣｌ２、－ＣＨＢｒ２、－ＣＨＦ２、－ＣＨＩ２、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＣＯＯＨ、－ＣＯＮＨ２、－ＮＯ２、－ＳＨ、－ＳＯ３Ｈ、－ＳＯ４Ｈ、－ＳＯ２ＮＨ２、－ＮＨＮＨ２、－ＯＮＨ２、－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＨ２、－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、－ＮＨＳＯ２Ｈ、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、－ＮＨＣ（Ｏ）ＯＨ、－ＮＨＯＨ、－ＯＣＣｌ３、－ＯＣＦ３、－ＯＣＢｒ３、－ＯＣＩ３、－ＯＣＨＣｌ２、－ＯＣＨＢｒ２、－ＯＣＨＩ２、－ＯＣＨＦ２、－Ｎ３、無置換アルキル（例：Ｃ１－Ｃ８アルキル、Ｃ１－Ｃ６アルキル又はＣ１－Ｃ４アルキル）、無置換ヘテロアルキル（例：２－８員ヘテロアルキル、２－６員ヘテロアルキル又は２－４員ヘテロアルキル）、無置換シクロアルキル（例：Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル又はＣ５－Ｃ６シクロアルキル）、無置換ヘテロシクロアルキル（例：３－８員ヘテロシクロアルキル、３－６員ヘテロシクロアルキル又は５－６員ヘテロシクロアルキル）、無置換アリール（例：Ｃ６－Ｃ１０アリール、Ｃ１０アリール、又はフェニル）、又は無置換ヘテロアリール（例：５－１０員ヘテロアリール、５－９員ヘテロアリール又は５－６員ヘテロアリール）、及び
（ｂ） アルキル（例：Ｃ１－Ｃ８アルキル、Ｃ１－Ｃ６アルキル又はＣ１－Ｃ４アルキル）、ヘテロアルキル（例：２－８員ヘテロアルキル、２－６員ヘテロアルキル又は２－４員ヘテロアルキル）、シクロアルキル（例：Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル又はＣ５－Ｃ６シクロアルキル）、ヘテロシクロアルキル（例：３－８員ヘテロシクロアルキル、３－６員ヘテロシクロアルキル又は５－６員ヘテロシクロアルキル）、アリール（例：Ｃ６－Ｃ１０アリール、Ｃ１０アリール、又はフェニル）、ヘテロアリール（例：５－１０員ヘテロアリール、５－９員ヘテロアリール又は５－６員ヘテロアリール）であって、オキソ、ハロゲン、－ＣＣｌ３、－ＣＢｒ３、－ＣＦ３、－ＣＩ３、－ＣＨ２Ｃｌ、－ＣＨ２Ｂｒ、－ＣＨ２Ｆ、－ＣＨ２Ｉ、－ＣＨＣｌ２、－ＣＨＢｒ２、－ＣＨＦ２、－ＣＨＩ２、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＣＯＯＨ、－ＣＯＮＨ２、－ＮＯ２、－ＳＨ、－ＳＯ３Ｈ、－ＳＯ４Ｈ、－ＳＯ２ＮＨ２、－ＮＨＮＨ２、－ＯＮＨ２、－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＨ２、－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、－ＮＨＳＯ２Ｈ、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、－ＮＨＣ（Ｏ）ＯＨ、－ＮＨＯＨ、－ＯＣＣｌ３、－ＯＣＦ３、－ＯＣＢｒ３、－ＯＣＩ３、－ＯＣＨＣｌ２、－ＯＣＨＢｒ２、－ＯＣＨＩ２、－ＯＣＨＦ２、－Ｎ３、無置換アルキル（例：Ｃ１－Ｃ８アルキル、Ｃ１－Ｃ６アルキル又はＣ１－Ｃ４アルキル）、無置換ヘテロアルキル（例：２－８員ヘテロアルキル、２－６員ヘテロアルキル、又は２－４員ヘテロアルキル）、無置換シクロアルキル（例：Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル又はＣ５－Ｃ６シクロアルキル）、無置換ヘテロシクロアルキル（例：３－８員ヘテロシクロアルキル、３－６員ヘテロシクロアルキル又は５－６員ヘテロシクロアルキル）、無置換アリール（例：Ｃ６－Ｃ１０アリール、Ｃ１０アリール、又はフェニル）、又は無置換ヘテロアリール（例：５－１０員ヘテロアリール、５－９員ヘテロアリール又は５－６員ヘテロアリール）から選択される少なくとも１つの置換基で置換されているもの。
［００５６］ 本明細書で使用される「サイズ限定置換基」（「size-limited substituent」又は「size-limited substituent group」）は、「置換基」について上述した全ての置換基から選択される基を意味し、各置換又は無置換アルキルは置換又は無置換Ｃ１－Ｃ２０アルキルであり、各置換又は無置換ヘテロアルキルは置換又は無置換の２－２０員ヘテロアルキルであり、各置換又は無置換シクロアルキルは置換又は無置換Ｃ３－Ｃ８シクロアルキルであり、各置換又は無置換ヘテロシクロアルキルは置換又は無置換の３－８員ヘテロシクロアルキルであり、各置換又は無置換アリールは置換又は無置換Ｃ６－Ｃ１０アリールであり、各置換又は無置換ヘテロアリールは置換又は無置換の５－１０員ヘテロアリールである。
［００５７］ 本明細書で使用される「低級置換基」（「lower substituent」又は「lower substituent group」）は、「置換基」について上述した全ての置換基から選択される基を意味し、各置換又は無置換アルキルは置換又は無置換Ｃ１－Ｃ８アルキルであり、各置換又は無置換ヘテロアルキルは置換又は無置換の２－８員ヘテロアルキルであり、各置換又は無置換シクロアルキルは置換又は無置換Ｃ３－Ｃ７シクロアルキルであり、各置換又は無置換ヘテロシクロアルキルは置換又は無置換の３－７員ヘテロシクロアルキルであり、各置換又は無置換アリールは各置換又は無置換フェニルであり、各置換又は無置換ヘテロアリールは置換又は無置換の５－６員ヘテロアリールである。
［００５８］ いくつかの実施態様では、本明細書の化合物に記載の各置換された基（substituted group）は、少なくとも１つの置換基（substituent group）で置換されている。より具体的には、いくつかの実施態様において、本明細書の化合物に記載の各置換アルキル、置換ヘテロアルキル、置換シクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、置換アリール、置換ヘテロアリール、置換アルキレン、置換ヘテロアルキレン、置換シクロアルキレン、置換ヘテロシクロアルキレン、置換アリーレン、及び／又は置換ヘテロアリーレンは、少なくとも１つの置換基で置換されている。他の実施態様では、これらの基の少なくとも１つ又は全てが、少なくとも１つのサイズ限定置換基で置換されている。他の実施態様では、これらの基の少なくとも１つ又は全てが、少なくとも１つの低級置換基で置換されている。
［００５９］ 本明細書に記載の化合物の他の実施態様では、各置換若しくは無置換アルキルは置換若しくは無置換Ｃ１－Ｃ２０アルキルであってもよく、各置換若しくは無置換ヘテロアルキルは置換若しくは無置換の２－２０員ヘテロアルキルであり、各置換若しくは無置換シクロアルキルは置換若しくは無置換Ｃ３－Ｃ８シクロアルキルであり、各置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキルは置換若しくは無置換の３－８員ヘテロシクロアルキルであり、各置換若しくは無置換アリールは置換若しくは無置換Ｃ６－Ｃ１０アリールであり、且つ／又は各置換若しくは無置換ヘテロアリールは置換若しくは無置換の５－１０員ヘテロアリールである。本明細書に記載の化合物の他の実施態様では、各置換若しくは無置換アルキレンは置換若しくは無置換Ｃ１－Ｃ２０アルキレンであり、各置換若しくは無置換ヘテロアルキレンは置換若しくは無置換の２－２０員ヘテロアルキレンであり、各置換若しくは無置換シクロアルキレンは置換若しくは無置換Ｃ３－Ｃ８シクロアルキレンであり、各置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキレンは置換若しくは無置換の３－８員ヘテロシクロアルキレンであり、各置換若しくは無置換アリーレンは置換若しくは無置換Ｃ６－Ｃ１０アリーレンであり、且つ／又は各置換若しくは無置換ヘテロアリーレンは置換若しくは無置換の５－１０員ヘテロアリーレンである。
［００６０］ いくつかの実施態様では、各置換若しくは無置換アルキルは置換若しくは無置換Ｃ１－Ｃ８アルキルであり、各置換若しくは無置換ヘテロアルキルは置換若しくは無置換の２－８員ヘテロアルキルであり、各置換若しくは無置換シクロアルキルは置換若しくは無置換Ｃ３－Ｃ７シクロアルキルであり、各置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキルは置換若しくは無置換の３－７員ヘテロシクロアルキルであり、各置換若しくは無置換アリールは置換若しくは無置換Ｃ６－Ｃ１０アリールであり、且つ／又は各置換若しくは無置換ヘテロアリールは置換若しくは無置換の５－９員ヘテロアリールである。いくつかの実施態様では、各置換若しくは無置換アルキレンは置換若しくは無置換Ｃ１－Ｃ８アルキレンであり、各置換若しくは無置換ヘテロアルキレンは置換若しくは無置換の２－８員ヘテロアルキレンであり、各置換若しくは無置換シクロアルキレンは置換若しくは無置換Ｃ３－Ｃ７シクロアルキルであり、各置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキレンは置換若しくは無置換の３－７員ヘテロシクロアルキレンであり、各置換若しくは無置換アリーレンは置換若しくは無置換Ｃ６－Ｃ１０アリーレンであり、且つ／又は各置換若しくは無置換ヘテロアリーレンは置換若しくは無置換の５－９員ヘテロアリーレンである。いくつかの実施態様では、化合物は、後述の実施例のセクション、図又は表に示される化学種である。
［００６１］ 実施態様において、置換若しくは無置換の部分（例：置換若しくは無置換アルキル、置換若しくは無置換ヘテロアルキル、置換若しくは無置換シクロアルキル、置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは無置換アリール、置換若しくは無置換ヘテロアリール、置換若しくは無置換アルキレン、置換若しくは無置換ヘテロアルキレン、置換若しくは無置換シクロアルキレン、置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキレン、置換若しくは無置換アリーレン、及び／又は置換若しくは無置換ヘテロアリーレン）は無置換である（例えば、それぞれ、無置換アルキル、無置換ヘテロアルキル、無置換シクロアルキル、無置換ヘテロシクロアルキル、無置換アリール、無置換ヘテロアリール、無置換アルキレン、無置換ヘテロアルキレン、無置換シクロアルキレン、無置換ヘテロシクロアルキレン、無置換アリーレン、及び／又は無置換ヘテロアリーレンである）。実施態様において、置換若しくは無置換の部分（例：置換若しくは無置換アルキル、置換若しくは無置換ヘテロアルキル、置換若しくは無置換シクロアルキル、置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは無置換アリール、置換若しくは無置換ヘテロアリール、置換若しくは無置換アルキレン、置換若しくは無置換ヘテロアルキレン、置換若しくは無置換シクロアルキレン、置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキレン、置換若しくは無置換アリーレン、及び／又は置換若しくは無置換ヘテロアリーレン）は置換されている（例えば、それぞれ、置換アルキル、置換ヘテロアルキル、置換シクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、置換アリール、置換ヘテロアリール、置換アルキレン、置換ヘテロアルキレン、置換シクロアルキレン、置換ヘテロシクロアルキレン、置換アリーレン、及び／又は置換ヘテロアリーレンである）。
［００６２］ 実施態様において、置換部分（例：置換アルキル、置換ヘテロアルキル、置換シクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、置換アリール、置換ヘテロアリール、置換アルキレン、置換ヘテロアルキレン、置換シクロアルキレン、置換ヘテロシクロアルキレン、置換アリーレン、及び／又は置換ヘテロアリーレン）は少なくとも１つの置換基で置換されており、置換部分が複数の置換基で置換されている場合、各置換基、場合によって異なっていてもよい。実施態様において、置換部分が複数の置換基で置換されている場合、各置換基は異なっている。
［００６３］ 実施態様において、置換部分（例：置換アルキル、置換ヘテロアルキル、置換シクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、置換アリール、置換ヘテロアリール、置換アルキレン、置換ヘテロアルキレン、置換シクロアルキレン、置換ヘテロシクロアルキレン、置換アリーレン、及び／又は置換ヘテロアリーレン）は少なくとも１つのサイズ限定置換基で置換されており、置換部分が複数の置換基で置換されている場合、各サイズ限定置換基は、場合によって異なっていてもよい。実施態様において、置換部分が複数のサイズ限定置換基で置換されている場合、各サイズ限定置換基は異なっている。
［００６４］ 実施態様において、置換部分（例：置換アルキル、置換ヘテロアルキル、置換シクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、置換アリール、置換ヘテロアリール、置換アルキレン、置換ヘテロアルキレン、置換シクロアルキレン、置換ヘテロシクロアルキレン、置換アリーレン、及び／又は置換ヘテロアリーレン）は少なくとも１つの低級置換基で置換されており、置換部分が複数の低級置換基で置換されている場合、各低級置換基は、場合によって異なっていてもよい。実施態様において、置換部分が複数の低級置換基で置換されている場合、各低級置換基は異なっている。
［００６５］ 実施態様において、置換部分（例：置換アルキル、置換ヘテロアルキル、置換シクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、置換アリール、置換ヘテロアリール、置換アルキレン、置換ヘテロアルキレン、置換シクロアルキレン、置換ヘテロシクロアルキレン、置換アリーレン、及び／又は置換ヘテロアリーレン）は少なくとも１つの置換基、サイズ限定置換基又は低級置換基で置換されており、置換部分が、置換基、サイズ限定置換基及び低級置換基から選択される複数の基で置換されている場合、各置換基、サイズ限定置換基及び／又は低級置換基は、場合によって異なっていてもよい。実施態様において、置換部分が、置換基、サイズ限定置換基及び低級置換基から選択される複数の基で置換されている場合、各置換基、サイズ限定置換基及び／又は低級置換基は異なっている。
［００６６］ 本開示の特定の化合物は、不斉炭素原子（光学中心又はキラル中心）又は二重結合を有し、エナンチオマー、ラセミ体、ジアステレオマー、互変異性体、幾何異性体、絶対立体化学の観点から、（Ｒ）－若しくは（Ｓ）－として又はアミノ酸の場合（Ｄ）－若しくは（Ｌ）－として定義できる立体異性体、及び個々の異性体は、本開示の範囲内に包含される。本開示の化合物には、不安定すぎて合成及び／又は単離できないことが当技術分野で知られているものは含まれない。本開示は、ラセミ体及び光学的に純粋な形態の化合物を含むことを意味する。光学活性な（Ｒ）－及び（Ｓ）－異性体又は（Ｄ）－及び（Ｌ）－異性体は、キラルシンソン又はキラル試薬を用いて調製することも、従来の技術を使用して分解することもできる。本明細書に記載の化合物がオレフィン結合又は幾何学的非対称性の他の中心を含む場合、特に断らない限り、化合物がＥ幾何異性体とＺ幾何異性体の双方を含むことが意図される。
［００６７］ 本明細書において、「異性体」という用語は、原子の数及び種類が同じであり、したがって分子量も同じであるが、原子の構造的配置又は立体配置に関しては異なる化合物を指す。
［００６８］ 本明細書で使用される「互変異性体」という用語は、平衡状態で存在し、ある異性体から別の異性体に容易に変換される２つ以上の構造異性体のうちの１つを指す。
［００６９］ 本開示の特定の化合物が互変異性型で存在し得ることは当業者には明らかであり、化合物のそのような互変異性型は全て本開示の範囲内である。
［００７０］ 特に断らない限り、本明細書に示される構造はまた、その構造の全ての立体化学形態；すなわち、各不斉中心のＲ及びＳの立体配置を含むことも意図される。したがって、本化合物の単一の立体化学異性体及びエナンチオマーとジアステレオマーとの混合物は、本開示の範囲内である。
［００７１］ 特に断らない限り、本明細書に示される構造はまた、１又は複数の同位体濃縮された原子の存在のみが異なっている複数の化合物を包含することが意図される。例えば、重水素若しくは三重水素による水素の置換、又は１３Ｃ若しくは１４Ｃ濃縮炭素による炭素の置換を除いて、本構造を有する化合物は、本開示の範囲内である。
［００７２］ 本開示の化合物はまた、そのような化合物を構成する原子の１又は複数に、天然に存在しない割合の原子同位体を含有し得る。例えば、本開示の化合物は、例えばトリチウム（３Ｈ）、ヨウ素１２５（１２５Ｉ）又は炭素１４（１４Ｃ）などの放射性同位体で放射性標識されていてもよい。本開示の化合物の全ての同位体バリエーションは、放射性であろうとなかろうと、本開示の範囲内に包含される。
［００７３］ 本願を通して、選択肢はマーカッシュ群、例えば、複数の可能なアミノ酸を含む各アミノ酸位置で書かれていることに留意されたい。マーカッシュ群の各構成要素は別々に考慮されることによって別の実施態様を構成するものとし、また、マーカッシュ群は単一のユニットとして読まれるべきではないことが特に企図される。
［００７４］ 本明細書で使用する場合、「バイオコンジュゲート反応性部分」及び「バイオコンジュゲート反応性基」という用語は、バイオコンジュゲート反応性基の原子又は分子間の会合の結果としてバイオコンジュゲート（例えば、共有リンカー又はバイオコンジュゲートリンカー）を形成することができる部分又は基を指す。この会合は直接的であっても間接的であってもよい。例えば、本明細書で提供される第１のバイオコンジュゲート反応性基（例えば、－ＮＨ２、－ＣＯＯＨ、－Ｎ－ヒドロキシスクシンイミド又は－マレイミド）と第２のバイオコンジュゲート反応性基（例えば、スルフヒドリル、含硫アミノ酸、アミン、アミン側鎖含有アミノ酸、又はカルボキシレート）の間のコンジュゲートは、例えば共有結合又はリンカー（例：第２のリンカーの第１のリンカー）による直接的なものであっても、例えば非共有結合（例：静電相互作用（例：イオン結合、水素結合、ハロゲン結合）、ファンデルワールス相互作用（例：双極子－双極子、双極子－誘起双極子、ロンドン分散力）、環積層（π効果）、疎水性相互作用など）による間接的なものであってもよい。実施態様において、第１のバイオコンジュゲート反応性基と第２のバイオコンジュゲート反応性基との間に形成されるリンカーは、共有結合性リンカーである。第１のバイオコンジュゲート基と第２のバイオコンジュゲートとの間の反応は、リンカー部分（これは本明細書においてバイオコンジュゲートリンカーと称されることがある）をもたらし得る。実施態様において、バイオコンジュゲートリンカーはペプチド部分を含む。実施態様において、ペプチド部分はペプチド模倣ペプチド部分である。実施態様において、バイオコンジュゲート又はバイオコンジュゲートリンカーは、求核置換（例：アミン及びアルコールとハロゲン化アシル、活性エステルとの反応）、求電子置換（例：エナミン反応）、並びに炭素－炭素及び炭素－ヘテロ原子多重結合への付加（例：マイケル反応、ディールス・アルダー付加）を含むがこれらに限定されないバイオコンジュゲート化学（すなわち２つのバイオコンジュゲート反応性基の会合）を用いて形成される。これらの反応及び他の有用な反応は、例えば、March, ADVANCED ORGANIC CHEMISTRY, 3rd Ed., John Wiley & Sons, New York, 1985; Hermanson, BIOCONJUGATE TECHNIQUES, Academic Press, San Diego, 1996; 及びFeeney et al., MODIFICATION OF PROTEINS; Advances in Chemistry Series, Vol. 198, American Chemical Society, Washington, D.C., 1982で論じられている。実施態様において、第１のバイオコンジュゲート反応性基（例：マレイミド部分）は第２のバイオコンジュゲート反応性基（例：スルフヒドリル）に共有結合している。実施態様において、第１のバイオコンジュゲート反応性基（例：ハロアセチル部分）は第２のバイオコンジュゲート反応性基（例：スルフヒドリル）に共有結合している。実施態様において、第１のバイオコンジュゲート反応性基（例：ピリジル部分）は第２のバイオコンジュゲート反応性基（例：スルフヒドリル）に共有結合している。実施態様において、第１のバイオコンジュゲート反応性基（例：－Ｎ－ヒドロキシスクシンイミド部分）は第２のバイオコンジュゲート反応性基（例：アミン）に共有結合している。実施態様において、第１のバイオコンジュゲート反応性基（例：マレイミド部分）は第２のバイオコンジュゲート反応性基（例：スルフヒドリル）に共有結合している。実施態様において、第１のバイオコンジュゲート反応性基（例：－スルホ－Ｎ－ヒドロキシスクシンイミド部分）は第２のバイオコンジュゲート反応性基（例：アミン）に共有結合している。
［００７５］ 本明細書のバイオコンジュゲート化学に使用される有用なバイオコンジュゲート反応部分には、例えば以下が含まれる。
（ａ） Ｎ－ヒドロキシスクシンイミドエステル、Ｎ－ヒドロキシベンズトリアゾールエステル、酸ハロゲン化物、アシルイミダゾール、チオエステル、ｐ－ニトロフェニルエステル、アルキル、アルケニル、アルキニル及び芳香族エステルを含むがこれらに限定されないカルボキシル基及びこられの様々な誘導体；
（ｂ） エステル、エーテル、アルデヒドなどに変換できるヒドロキシル基
（ｃ） ハロゲン化物が例えばアミン、カルボン酸アニオン、チオールアニオン、カルバニオン又はアルコキシドイオンなどの求核基で後に置換され、それによってハロゲン原子の部位における新しい基の共有結合をもたらすことができるハロアルキル基；
（ｄ） 例えばマレイミド（「maleimido」又は「maleimide」）基のようなディールス・アルダー反応に関与することができるジエノフィル基；
（ｅ） 例えばイミン、ヒドラゾン、セミカルバゾン又はオキシムなどのカルボニル誘導体の形成を介して、又はグリニャール付加若しくはアルキルリチウム付加などの機構を介して、その後の誘導体化が可能になるようなアルデヒド基又はケトン基；
（ｆ） 後にアミンと反応して例えばスルホンアミドを形成するためのハロゲン化スルホニル基；
（ｇ） ジスルフィドへの変換、ハロゲン化アシルとの反応、金などの金属への結合又はマレイミドとの反応が可能なチオール基；
（ｈ） 例えばアシル化、アルキル化又は酸化され得るアミン基又はスルフヒドリル基（例えばシステインに存在）；
（ｉ） 例えば環化付加、アシル化、マイケル付加などを受けることができるアルケン；
（ｊ） 例えばアミン及びヒドロキシル化合物と反応することができるエポキシド；
（ｋ） ホスホルアミダイトなど、核酸合成に有用な標準的な官能基；
（ｌ） 金属酸化ケイ素結合；並びに
（ｍ） 例えばリン酸ジエステル結合を形成するための反応性リン基（例えばホスフィン）への金属結合
（ｎ） 銅触媒を用いた環化付加クリックケミストリーによりアルキンに結合したアジド
（ｏ） ビオチンコンジュゲートは、アビジン又はストレプトアビジンと反応して、アビジン－ビオチン複合体又はストレプトアジン－ビオチン複合体を形成することができる。
［００７６］ バイオコンジュゲートの反応性基は、本明細書に記載のコンジュゲートの化学的安定性に関与しない、又は干渉しないように選択され得る。あるいは、反応性官能基は、保護基の存在によって架橋反応に関与することから保護され得る。実施態様において、バイオコンジュゲートは、マレイミドなどの不飽和結合とスルフヒドリル基との反応から得られる分子実体を含む。
［００７７］ 「アナログ」（「analog」又は「analogue」）は、化学及び生物学における平易な通常の意味に従って用いられ、別の化合物（すなわち、いわゆる「参照」化合物）と構造的に類似しているが、組成が異なる（例えば、ある原子が異なる元素の原子で置き換えられた場合、又は特定の官能基が存在する場合、又はある官能基が別の官能基で置き換えられた場合）又は参照化合物の１若しくは複数のキラル中心の絶対立体化学が異なる化学化合物を指す。したがって、アナログとは、参照化合物と機能及び外観は類似又は同等であるが、構造又は起源は類似でも同等でもない化合物である。
［００７８］ 本明細書で使用される用語「ａ」又は「ａｎ」は、１又は複数を意味する。更に、「ａ［ｎ］で置換された」という語句は、本明細書で使用される場合、指定された基が挙げられた置換基の１若しくは複数又は全てで置換されていてもよいｉことを意味する。例えば、アルキル又はヘテロアリール基などの基が「無置換Ｃ１－Ｃ２０アルキル又は無置換の２－２０員ヘテロアルキルで置換されている、」場合、その基は１若しくは複数の無置換Ｃ１－Ｃ２０アルキル及び又は１若しくは複数の無置換の２－２０員ヘテロアルキルを含んでいてもよい。
［００７９］ 更に、ある部分が置換基で置換されている場合、その基を「Ｒ置換されている」ということがある。ある部分がＲ置換されている場合、その部分は少なくとも１つのＲ置換基で置換されており、場合によって、各Ｒ置換基は異なっている。特定のＲ基がある化合物属（chemical genuｓ）の記述（例えば式（Ｉ））に存在する場合、その特定のＲ基の各出現を区別するために、ローマ字の記号が使用されることがある。例えば、複数のＲ１３置換基が存在する場合、各Ｒ１３置換基をＲ１３Ａ、Ｒ１３Ｂ、Ｒ１３Ｃ、Ｒ１３Ｄ等と区別することができ、Ｒ１３Ａ、Ｒ１３Ｂ、Ｒ１３Ｃ、Ｒ１３Ｄ等の各々は、Ｒ１３の定義の範囲内で、場合によって異なって定義される。
［００８０］ 本明細書で使用される場合、用語「約」は、当業者が指定された値と合理的に類似すると考える、指定された値を含む数値の範囲を意味する。実施態様において、約とは、当技術分野で一般に許容される測定値を用いた標準偏差の範囲内であることを意味する。実施態様において、約とは、指定された値の±１０％に及ぶ範囲を意味する。実施態様において、約は、指定された値を含む。
［００８１］ 「検出剤」又は「検出部分」は、分光学的、光化学的、生化学的、免疫化学的、化学的、磁気共鳴画像法又は他の物理的手段などの適切な手段によって検出可能な組成物である。例えば、有用な検出剤としては、８Ｆ、３２Ｐ、３３Ｐ、４５Ｔｉ、４７Ｓｃ、５２Ｆｅ、５９Ｆｅ、６２Ｃｕ、６４Ｃｕ、６７Ｃｕ、６７Ｇａ、６８Ｇａ、７７Ａｓ、８６Ｙ、９０Ｙ、８９Ｓｒ、８９Ｚｒ、９４Ｔｃ、９４Ｔｃ、９９ｍＴｃ、９９Ｍｏ、１０５Ｐｄ、１０５Ｒｈ、１１１Ａｇ、１１１Ｉｎ、１２３Ｉ、１２４Ｉ、１２５Ｉ、１３１Ｉ、１４２Ｐｒ、１４３Ｐｒ、１４９Ｐｍ、１５３Ｓｍ、１５４－１５８１Ｇｄ、１６１Ｔｂ、１６６Ｄｙ、１６６Ｈｏ、１６９Ｅｒ、１７５Ｌｕ、１７７Ｌｕ、１８６Ｒｅ、１８８Ｒｅ、１８９Ｒｅ、１９４Ｉｒ、１９８Ａｕ、１９９Ａｕ、２１１Ａｔ、２１１Ｐｂ、２１２Ｂｉ、２１２Ｐｂ、２１３Ｂｉ、２２３Ｒａ、２２５Ａｃ、Ｃｒ、Ｖ、Ｍｎ、Ｆｅ、Ｃｏ、Ｎｉ、Ｃｕ、Ｌａ、Ｃｅ、Ｐｒ、Ｎｄ、Ｐｍ、Ｓｍ、Ｅｕ、Ｇｄ、Ｔｂ、Ｄｙ、Ｈｏ、Ｅｒ、Ｔｍ、Ｙｂ、Ｌｕ、３２Ｐ、フルオロフォア（例：蛍光色素）、高電子密度試薬、酵素（例：ＥＬＩＳＡで通常使用されるもの）、ビオチン、ジゴキシゲニン、常磁性分子、常磁性ナノ粒子、超小型超常磁性酸化鉄（「ＵＳＰＩＯ」）ナノ粒子、ＵＳＰＩＯナノ粒子凝集体、超常磁性酸化鉄（「ＳＰＩＯ」）ナノ粒子、ＳＰＩＯナノ粒子凝集体、単結晶酸化鉄ナノ粒子、単結晶酸化鉄、ナノ粒子造影剤、リポソーム；ガドリニウムキレート（「Ｇｄ－キレート」）分子、ガドリニウム、放射性同位元素、放射性核種（例：炭素１１、窒素１３、酸素１５、フッ素１８、ルビジウム８２）、フルオロデオキシグルコース（例：フッ素１８標識）、ガンマ線放出核種、ポジトロン放出核種放射性標識グルコース、放射性標識水放射性標識アンモニア、バイオコロイド、マイクロバブル（例：アルブミン、ガラクトース、脂質及び／又はポリマーを含むマイクロバブルシェル；空気、重質ガス（１又は複数種）、ペルフルオロカーボン、窒素、オクタフルオロプロパン、ペルフレキサン脂質マイクロスフィア、ペルフルトレン等を含むマイクロバブルガスコアなど）、ヨウ素化造影剤（例：イオヘキソール、イオジキサノール、イオベルソール、イオパミドール、イオキシラン、イオプロミド、ダイアトリゾエート、メトリゾエート、イオキサグレート）、硫酸バリウム、二酸化トリウム、金、金ナノ粒子、金ナノ粒子凝集体、フルオロフォア、二光子フルオロフォア、又はハプテン及びタンパク質又は、例えば放射性標識を標識ペプチドと特異的に反応性であるペプチド若しくは抗体に組み込むことによって検出可能にすることができる他の実体が挙げられる。検出部分は、一価の検出剤であっても、別の組成物と結合を形成することができる検出剤であってもよい。
［００８２］ 本開示の実施態様に従ってイメージング剤及び／又は標識財として使用可能な放射性物（例：放射性同位体）としては、限定されないが、８Ｆ、３２Ｐ、３３Ｐ、４５Ｔｉ、４７Ｓｃ、５２Ｆｅ、５９Ｆｅ、６２Ｃｕ、６４Ｃｕ、６７Ｃｕ、６７Ｇａ、６８Ｇａ、７７Ａｓ、８６Ｙ、９０Ｙ、８９Ｓｒ、８９Ｚｒ、９４Ｔｃ、９４Ｔｃ、９９ｍＴｃ、９９Ｍｏ、１０５Ｐｄ、１０５Ｒｈ、１１１Ａｇ、１１１Ｉｎ、１２３Ｉ、１２４Ｉ、１２５Ｉ、１３１Ｉ、１４２Ｐｒ、１４３Ｐｒ、１４９Ｐｍ、１５３Ｓｍ、１５４－１５８１Ｇｄ、１６１Ｔｂ、１６６Ｄｙ、１６６Ｈｏ、１６９Ｅｒ、１７５Ｌｕ、１７７Ｌｕ、１８６Ｒｅ、１８８Ｒｅ、１８９Ｒｅ、１９４Ｉｒ、１９８Ａｕ、１９９Ａｕ、２１１Ａｔ、２１１Ｐｂ、２１２Ｂｉ、２１２Ｐｂ、２１３Ｂｉ、２２３Ｒａ、及び２２５Ａｃが挙げられる。本開示の実施態様に従って追加のイメージング剤として使可能な常磁性イオンとしては、限定されないが、遷移金属及びランタニド金属（例：原子番号２１－２９、４２、４３、４４、又は５７－７１の金属）が挙げられる。これらの金属には、Ｃｒ、Ｖ、Ｍｎ、Ｆｅ、Ｃｏ、Ｎｉ、Ｃｕ、Ｌａ、Ｃｅ、Ｐｒ、Ｎｄ、Ｐｍ、Ｓｍ、Ｅｕ、Ｇｄ、Ｔｂ、Ｄｙ、Ｈｏ、Ｅｒ、Ｔｍ、Ｙｂ、及びＬｕのイオンが含まれる。
［００８３］ 本開示の化合物についての記述は、当業者に知られている化学結合の原理によって限定される。したがって、基が多数の置換基のうちの１又は複数で置換されている場合、そのような置換は、化学結合の原則に従うように、且つ本質的には不安定ではなく且つ／又は水性、中性及びいくつかの既知の生理的条件などの周囲条件下で不安定である可能性があることが当業者に知られている化合物が生じるように選択される。例えば、ヘテロシクロアルキル又はヘテロアリールは、当業者に知られている化学結合の原理に従って環ヘテロ原子を介して分子の残りの部分に結合し、それによって本質的に不安定な化合物を回避する。
［００８４］ 用語「脱離基」は、化学における通常の意味に従って使用され、脱離基が結合している原子又は化学部分（本明細書では「脱離基反応性部分」とも呼ばれる）と相補的反応性部分（すなわち、脱離基反応性部分と反応する化学部分）とが関与する化学反応（例：結合形成、還元的脱離、縮合、クロスカップリング反応）の後に分子から分離して、脱離基の反応性部分と相補的反応性部分との間に新しい結合を形成する部分（例：原子、官能基、分子）を意味する。したがって、脱離基反応性部分及び相補的反応性部分は、相補的反応性基対を形成する。脱離基の非限定的な例としては、水素、水酸化物、有機スズ部分（例：有機スズヘテロアルキル）、ハロゲン（例：Ｂｒ）、パーフルオロアルキルスルホネート（例：トリフレート）、トシレート、メシレート、水、アルコール、ナイトレート、ホスフェート、チオエーテル、アミン、アンモニア、フッ化物、カルボン酸、フェノキシド、ボロン酸、ボロン酸エステル、及びアルコキシドが挙げられる。実施態様において、脱離基を有する２つの分子を接触させ、反応及び／又は結合形成（例：アシロイン縮合、アルドール縮合、クライゼン縮合、スティル反応）により、脱離基がそれぞれの分子から分離される。実施態様において、脱離基は、バイオコンジュゲート反応性部分である。実施態様において少なくとも２つの脱離基を接触させて、脱離基が反応、相互作用又は物理的に接触するのに十分に近位にあるようにする。実施態様において、脱離基は、反応を促進するように設計されている。
［００８５］ 用語「脱離基」は、有機化学における通常の意味に従って用いられ、保護基を除去する前に行われる１又は複数の化学反応中にヘテロ原子、ヘテロシクロアルキル又はヘテロアリールに共有結合した、ヘテロ原子、ヘテロシクロアルキル又はヘテロアリールの反応性を防げる部分を意味する。典型的には、保護基は、ヘテロ原子を試薬と反応させる（例：化学還元）ことが望ましくない多段階（multipart）合成の一部分の間にヘテロ原子（例：Ｏ）に結合されている。保護の後、保護基を（例えば、ｐＨを調節することによって）除去することができる。実施態様では、保護基はアルコール保護基である。アルコール保護基の非限定的な例には、ｔｅｒｔ－ブチル、アセチル、ベンゾイル、ベンジル、メトキシメチルエーテル（Ｍｏｍ）、テトラヒドロピラニル（Ｔｈｐ）、及びシリルエーテル（例：トリメチルシリル（Ｔｍｓ））が含まれる。実施態様では、保護基はアミン保護基である。アミン保護基の非限定的な例には、カルボベンジルオキシ（Ｃｂｚ）、ｔｅｒｔ－ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）、９－フルオレニルメチルオキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）、アリロキシカルボニル（Ａｌｌｏｃ）、（４，４－ジメチル－２，６－ジオキソシクロヘキシリデン）エチル（Ｄｄｅ）、１－（４，４－ジメチル２，６－ジオキソシクロヘキサ－１－イリデン）－３－メチルブチル（ｉｖＤｄｅ）、アセチル、ベンゾイル、ベンジル、カルバメート、ｐ－メトキシベンジルエーテル（Ｐｍｂ）、及びトシル（Ｔｓ）が含まれる。
［００８６］ 当業者であれば、化合物又は化合物属（例：本明細書に記載の属）の可変部分（例：部分又はリンカー）が、全ての原子価が満たされている独立した（standalone）化合物の名称又は式によって記載される場合、該可変部分の満たされていない原子価（１又は複数）は、該可変部分が使用される状況によって決定されることを理解するであろう。例えば、本明細書に記載の化合物の可変部分が単結合を介して該化合物の残りの部分に接続（例：結合）されている場合、その可変部分は、独立した化合物の一価形態（すなわち、満たされていない原子価により単結合を形成することができる）を表すと理解される（例えば、ある実施態様において可変部分が「メタン」と称されているが、可変部分が単結合によって化合物の残りの部分に結合していることが分かっている場合、当業者は、可変部分は実際にはメタンの一価形態、すなわちメチル又は－ＣＨ３である）。同様に、リンカー可変部分（例：本明細書に記載のＬ１、Ｌ２又はＬ３）について、当業者は、該可変部分が独立した化合物の二価形態（例えば、可変部分が、ある実施態様において、「ＰＥＧ」又は「ポリエチレングリコール」に割り当てられているが、２つの別々の結合によって可変部分が化合物の残りの部分に接続されている場合、当業者は、可変部分が、独立した化合物ＰＥＧではなくＰＥＧの二価（すなわち、２つの満たされていない原子価を介して２つの結合を形成することができる）形態であることを理解するであろう。
［００８７］ 「外因性」という用語は、所与の細胞又は生物体の外部に由来する分子又は物質（例：化合物、核酸又はタンパク質）を指す。例えば、本明細書で言及される「外因性プロモーター」は、それを発現する植物に由来しないプロモーターである。逆に、「内因性」又は「内因性プロモーター」という用語は、所定の細胞若しくは生物体に固有であるが又はその内部から生じる分子若しくは物質を指す。
［００８８］ 用語「脂質部分」は、化学における通常の意味に従って使用され、典型的には脂肪族炭化水素鎖によって特徴付けられる疎水性分子を意味する。実施態様において、脂質部分は、３から１００個の炭素から成る炭素鎖を含む。実施態様において、脂質部分は、５から５０個の炭素から成る炭素鎖を含む。実施態様において、脂質部分は、５から２５個の炭素から成る炭素鎖を含む。実施態様において、脂質部分は、８から５２５個の炭素から成る炭素鎖を含む。脂質部分は、飽和又は不飽和炭素鎖を含んでいてもよく、置換されていてもよい。実施態様において、脂質部分は末端で荷電部分により置換されていてもよい。実施態様において、脂質部分は、末端でカルボン酸部分により置換されていてもよいアルキル又はヘテロアルキルである。
［００８９］ 荷電部分とは、電子密度が豊富な官能基（すなわち陰性）又は電子密度が不足している官能基（すなわち陽性）をいう。荷電部分の非限定的な例としては、カルボン酸、アルコール、ホスフェート、アルデヒド、及びスルホンアミドが挙げられる。実施態様において、荷電部分は水素結合を形成することができる。
［００９０］ 「カップリング試薬」という用語は、当技術分野における平易な通常の意味に従って用いられ、化学反応に関与し、（例えば、バイオコンジュゲート反応性部分間、バイオコンジュゲート反応性部分とカップリング試薬との間の）共有結合の形成をもたらす物質（例：化合物又は溶液）をいう。実施態様において、試薬のレベルは、化学反応の過程で枯渇する。これは、通常、化学反応の過程で消費されない溶媒とは対照的である。カップリング試薬の非限定的な例には、ベンゾトリアゾール－１－イル－オキシトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＢＯＰ）、７－アザベンゾトリアゾール－１－イルオキシ）トリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＡＯＰ）、６－クロロ－ベンゾトリアゾール－１－イルオキシ－トリス－ピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＣｌｏｃｋ）、１－［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジニウム３－オキシドヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）、又は２－（１Ｈ－ベンゾトリアゾール－１－イル）－１，１，３，３－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＢＴＵ）が含まれる。
［００９１］ 「溶液」という用語は、ａｃｃｏｒで使用され（is used in accor and）、微量成分（例：溶質又は化合物）が主要成分（例：溶媒）内に均一に分布している液体混合物を指す。
［００９２］ 本明細書で使用される「有機溶媒」という用語は、化学における通常の意味に従って使用され、炭素を含む溶媒をいう。有機溶媒の非限定的な例には、酢酸、アセトン、アセトニトリル、ベンゼン、１－ブタノール、２－ブタノール、２－ブタノン、ｔ－ブチルアルコール、四塩化炭素、クロロベンゼン、クロロホルム、シクロヘキサン、１，２－ジクロロエタン、ジエチレングリコール、ジエチルエーテル、ジグリム（ジエチレングリコール、ジメチルエーテル）、１，２－ジメトキシエタン（グリム、ＤＭＥ）、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、１，４－ジオキサン、エタノール、酢酸エチル、エチレングリコール、グリセリン、ヘプタン、ヘキサメチルホスホルアミド（ＨＭＰＡ）、ヘキサメチル亜リン酸トリアミド（ＨＭＰＴ）、ヘキサン、メタノール、メチル ｔ－ブチル エーテル（ＭＴＢＥ）、塩化メチレン、Ｎ－メチル－２－ピロリドン（ＮＭＰ）、ニトロメタン、ペンタン、石油エーテル（リグロイン）、１－プロパノール、２－プロパノール、ピリジン、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、トルエン、トリエチルアミン、ｏ－キシレン、ｍ－キシレン、又はｐ－キシレンが含まれる。実施態様において、有機溶媒は、クロロホルム、ジクロロメタン、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン若しくはジオキサンであるか、又はこれらを含む。
［００９３］ 本明細書で使用される場合、用語「塩」は、本発明の方法で使用される化合物の酸塩又は塩基塩を指す。許容される塩の具体的な例は、鉱酸（塩酸、臭化水素酸、リン酸など）の塩、有機酸（酢酸、プロピオン酸、グルタミン酸、クエン酸など）の塩、四級アンモニウム（ヨウ化メチル、ヨウ化エチルなど）の塩である。
［００９４］ 本明細書で使用される用語「結合する」（「bind」）及び「結合した（された）（「bound」）は、その平易な通常の意味に従って使用され、原子間又は分子間の会合を意味する。この会合は直接的であっても間接的であってもよい。例えば、結合した原子又は分子は、例えば共有結合又はリンカー（例：第１のリンカー又は第２のリンカー）などによる直接的なものであっても、例えば非共有結合（例：静電相互作用（例：イオン結合、水素結合、ハロゲン結合）、ファンデルワールス相互作用（例；双極子－双極子、双極子－誘起双極子、ロンドン分散力）、環積層（π効果）、疎水性相互作用など）による間接的なものであってもよい。
［００９５］ 本明細書で使用される用語「結合することができる」は、標的（例：ＶＨＬリガーゼ、ＢＲＤ４タンパク質）に測定可能に結合することができる部分（例えば、本明細書に記載の化合物）をいう。実施態様において、ある部分が標的に結合することができる場合、その部分は約２０μＭ、１０μＭ、５μＭ、１μＭ、５００ｎＭ、２５０ｎＭ、１００ｎＭ、７５ｎＭ、５０ｎＭ、２５ｎＭ、１５ｎＭ、１０ｎＭ、５ｎＭ、１ｎＭ又は約０．１ｎＭ未満のＫｄで結合することができる。
［００９６］ 本明細書で使用される場合、２つの部分に言及するときの用語「コンジュゲートした／された／している」（「conjugated」）は、２つの部分が結合していることを意味し、２つの部分を接続する結合（１又は複数）は共有結合であっても非共有結合であってもよい。実施態様において、ＣＩＤＥの標的タンパク質結合モチーフとＣＩＤＥのＥ３ユビキチンリガーゼ結合モチーフは互いに共有結合している（例えば、直接的に又は環状ペプチドなどの共有結合した媒体を介して）。実施態様において、２つの部分は、ＣＩＤＥの標的タンパク質結合モチーフとその標的タンパク質結合パートナーとの間の相互作用及びＣＩＤＥのＥ３ユビキチンリガーゼ結合モチーフとそのＥ３ユビキチンリガーゼ結合パートナーとの間の相互作用など、非共有結合（例：イオン結合（１又は複数）、ファンデルワールス結合（１又は複数）／相互作用、水素結合（１又は複数）、極性結合（１又は複数）又はこれらの組み合わせ若しくは混合物によるもの）して三元複合体を形成している。
［００９７］ 本明細書で使用される「非求核性塩基」という用語は、求核性に乏しい、立体障害のある塩基を指す。
［００９８］ 本明細書で使用される「求核剤」という用語は、電子対を求電子剤に供与して、反応に関連して化学結合を形成する化学種を指す。自由電子対又は少なくとも１つのπ結合を持つ全ての分子又はイオンは、求核剤として機能し得る。
［００９９］ 本明細書で使用される「強酸」という用語は、水溶液中で完全に解離又はイオン化する酸を指す。一般的な強酸の例としては、塩酸（ＨＣｌ）、硝酸（ＨＮＯ３）、硫酸（Ｈ２ＳＯ４）、臭化水素酸（ＨＢｒ）、ヨウ化水素酸（ＨＩ）、過塩素酸（ＨＣｌＯ４）又は塩素酸（ＨＣｌＯ３）が挙げられる。
［０１００］ 本明細書で使用される「カルボカチオン安定化溶媒」という用語は、カルボカチオンと双極子－双極子相互作用を形成し、それによってカルボカチオンを安定化することができる任意の極性プロトン性溶媒を指す。
［０１０１］ 「アミノ酸」又は「アミノ酸残基」という用語は、天然アミノ酸及び合成（非天然）アミノ酸、並びに天然アミノ酸と同様に機能するアミノ酸アナログ及びアミノ酸模倣体を指す。天然アミノ酸とは、遺伝暗号によってコードされたアミノ酸と、後に修飾されているアミノ酸、例えばヒドロキシプロリン、γ－カルボキシグルタミン酸、Ｏ－ホスホセリンなどである。アミノ酸アナログとは、天然アミノ酸と同じ基本化学構造、すなわち、α炭素、カルボキシル基、アミノ基、及び１つ又は２つのＲ基を有する化合物を指し、例えばホモセリン、ノルロイシン、メチオニンスルホキシド、メチオニンメチルスルホニウム、アミノイソ酪酸などである。このようなアナログは、修飾されたＲ基（例：ノルロイシン）又は修飾されたペプチド骨格を有するが、天然アミノ酸と同じ基本化学構造を保持する。アミノ酸模倣体とは、アミノ酸の一般的な化学構造とは異なる構造を有するが、天然アミノ酸と同様に機能する化合物を指す。「天然に存在しないアミノ酸」及び「非天然アミノ酸」という用語は、自然界に存在しないアミノ酸アナログ、合成アミノ酸及びアミノ酸模倣体を指す。実施態様において、アミノ酸はＤ－アミノ酸である。実施態様において、アミノ酸はＬ－アミノ酸である。実施態様において、アミノ酸は天然アミノ酸である。実施態様において、アミノ酸は天然αアミノ酸（すなわち、１又は複数の天然アミノ酸側鎖を有するαアミノ酸）である。実施態様において、アミノ酸は非天然αアミノ酸（すなわち、１又は複数の非天然アミノ酸側鎖を有するαアミノ酸）である。実施態様において、アミノ酸は天然βアミノ酸（すなわち、１又は複数の天然アミノ酸側鎖を有するβアミノ酸）である。実施態様において、アミノ酸は非天然βアミノ酸（すなわち、１又は複数の非天然アミノ酸側鎖を有するβアミノ酸）である。実施態様において、アミノ酸は天然γアミノ酸（すなわち、１又は複数の天然アミノ酸側鎖を有するγアミノ酸）である。実施態様において、アミノ酸は非天然γアミノ酸（すなわち、１又は複数の非天然アミノ酸側鎖を有するγアミノ酸）である。実施態様において、アミノ酸は天然δアミノ酸（すなわち、１又は複数の天然アミノ酸側鎖を有するδアミノ酸）である。実施態様において、アミノ酸は非天然δアミノ酸（すなわち、１又は複数の非天然アミノ酸側鎖を有するδアミノ酸）である。
［０１０２］ アミノ酸は、本明細書では、一般的に知られている３文字記号、ＩＵＰＡＣ－ＩＵＢ生化学命名委員会が推奨する１文字記号のいずれかによって、又は本開示において別途規定されるように称される。
［０１０３］ 「大環状分子」又は「大環状化合物」という用語は、本明細書では、環に１２個以上の原子を含み、環が置換されていてもよい分子を指すのに用いられる。実施態様において、大環状分子は環状ペプチドである。実施態様において、大環状分子は、環に１６から３０個の原子を含む環状ペプチドである。実施態様において、大環状分子は、環に１６から２８個の原子を含む環状ペプチドである。実施態様において、大環状分子は、環に１８から２４個の原子を含む環状ペプチドである。実施態様において、大環状分子は、環に少なくとも１６個の原子を含む。実施態様において、大環状分子は、環に少なくとも１７個の原子を含む。実施態様において、大環状分子は、環に少なくとも１８個の原子を含む。実施態様において、大環状分子は、環に１８個の原子を含む。実施態様において、大環状分子は、環に１９個の原子を含む。実施態様において、大環状分子は、環に２０個の原子を含む。実施態様において、大環状分子は、環に２１個の原子を含む環状ペプチドである。実施態様において、大環状分子は、環に２２個の原子を含む環状ペプチドである。実施態様において、大環状分子は、環に２３個の原子を含む環状ペプチドである。実施態様において、大環状分子は、環に２４個の原子を含む。
［０１０４］ 本明細書で使用される「ペプチド」は、Ｎ末端及びＣ末端のアミド結合を介して結合された少なくとも２つのアミノ酸又はアミノ酸残基のポリマーを指す。ペプチドは、アミノ酸を含まない部分にコンジュゲートしていてもよい。実施態様において、ペプチドは、１又は複数の非天然アミノ酸を含む。実施態様において、ペプチド内の非天然アミノ酸は、Ｄ－アミノ酸である。実施態様において、ペプチド模倣ペプチド（peptidomimetic peptide）内の天然アミノ酸は、天然αアミノ酸（すなわち、１又は複数の天然アミノ酸側鎖を有するαアミノ酸）である。実施態様において、ペプチド模倣ペプチド内の非天然アミノ酸は、非天然αアミノ酸（すなわち、１又は複数の非天然アミノ酸側鎖を有するαアミノ酸）である。実施態様において、ペプチド模倣ペプチド内のアミノ酸は、天然βアミノ酸（すなわち、１又は複数の天然アミノ酸側鎖を有するβアミノ酸）である。実施態様において、ペプチド模倣ペプチド内のアミノ酸は、非天然βアミノ酸（すなわち、１又は複数の非天然アミノ酸側鎖を有するβアミノ酸）である。実施態様において、ペプチド模倣ペプチド内のアミノ酸は、天然γアミノ酸（すなわち、１又は複数の天然アミノ酸側鎖を有するγアミノ酸）である。実施態様において、ペプチド模倣ペプチド内のアミノ酸は、非天然γアミノ酸（すなわち、１又は複数の非天然アミノ酸側鎖を有するγアミノ酸）である。実施態様において、ペプチド模倣ペプチド内の非天然アミノ酸は、δアミノ酸（すなわち、１又は複数の天然又は非天然側鎖を有するδアミノ酸）である。実施態様において、ペプチド模倣ペプチド内の非天然アミノ酸は、Ｎ－メチル化などのＮ－アルキル化アミノ酸である。実施態様において、ペプチド模倣ペプチド内の非天然アミノ酸は、Ｃα二置換を含む非天然アミノ酸（すなわち第三級Ｃαを有するアミノ酸、例えばアミノイソ酪酸）である。実施態様において、２つのアミノ酸間のペプチド結合は、トリアゾール、チアゾール、オキサゾール、イソキサゾール、オキサジアゾールなどのヘテロアリール基によって置換されている。実施態様において、この結合は、２つのアミノ酸間のペプチド結合がチオアミド、スルホンアミド、デプシペプチド（エステル結合）、チオデプシペプチド（チオエステル結合）、チオエーテル、エーテル、アルケン又はフルオロアルケンによって置換されているペプチド模倣結合である。
［０１０５］ 本明細書で使用される「ペプチド部分」は、二価ペプチド部分（すなわち、ペプチドの二価形態）を指す。実施態様において、ペプチド部分は、本明細書に示される大環状分子の一部を形成する。実施態様において、二価性は、二価ペプチドのＮ末端とＣ末端にある（すなわち、ペプチド部分は、二価ペプチドのＮ末端及びＣ末端で大環状分子環の残りの部分に結合する）。
［０１０６］ タンパク質中のアミノ酸残基は、タンパク質内で特定の残基と同じ本質的な構造上の位置（essential structural position）を占めている場合、その特定の残基に「対応」する。例えば、選択されたタンパク質中の選択された残基は、それがＶｏｎ Ｈｉｐｐｅｌ－Ｌｉｎｄａｕ腫瘍抑制因子のＨｉｓ１１５と同じ本質的な空間的関係又は他の構造的関係を占める場合、Ｖｏｎ Ｈｉｐｐｅｌ－Ｌｉｎｄａｕ腫瘍抑制因子のＨｉｓ１１５に対応する。いくつかの実施態様では、選択されたタンパク質がＶｏｎ Ｈｉｐｐｅｌ－Ｌｉｎｄａｕ腫瘍抑制因子タンパク質と最大の相同性を有するように整列されている場合、整列された選択タンパク質中のＨｉｓ１１５と整列する位置は、Ｈｉｓ１１５に対応するという。例えば、選択されたタンパク質の構造がＥ３リガーゼ又はＢＲＤ４タンパク質などのその標的タンパク質と最大限に対応するように整列されている場合、一次配列アライメントの代わりに三次元構造アライメントも使用でき、構造全体が比較される。この場合、構造モデルにおいてＨｉｓ１１５と同じ本質的な位置を占めるアミノ酸がＨｉｓ残基に対応するという。
［０１０７］ 「接触させる（こと）」は、その平易な通常の意味に従って用いられ、少なくとも２つの異なる種（例えば、生体分子又は細胞を含む化合物）が、反応、相互作用又は物理的接触のために十分に近接することを可能にするプロセスを指す。
［０１０８］ 「接触させる（こと）」という用語は、２つの種の反応、相互作用又は物理的接触を可能にすることを含み得、２つの種は、本明細書に記載の化合物とタンパク質又は酵素であり得る。いくつかの実施態様では、接触は、本明細書に記載の化合物を、シグナル伝達経路に関与するタンパク質又は酵素と相互作用させることを含む。
［０１０９］ 用語「Ｅ３ユビキチンリガーゼ結合モチーフ」又は「ＥＵＬＢＭ」は、Ｅ３ユビキチンリガーゼに結合することができる、本明細書に示される大環状分子の部分を指す。実施態様において、Ｅ３ユビキチンリガーゼ結合モチーフは、大環状分子に共有結合しているＥ３ユビキチンリガーゼリガンドの一価形態である。実施態様において、Ｅ３ユビキチンリガーゼ結合モチーフは、大環状分子に組み込まれたＥ３ユビキチンリガーゼリガンドのニ価形態である。Ｅ３ユビキチンリガーゼの基質認識サブユニットには、例えば、Ｖｏｎ Ｈｉｐｐｅｌ－Ｌｉｎｄａｕ（ＶＨＬ）、セレブロン（ＣＲＢＮ）、アポトーシス阻害剤（ＩＡＰ）、及びマウスダブルミニッツ２ホモログ（ＭＤＭ２）リガーゼが含まれる。
［０１１０］ 用語「ＶＨＬ」及び「ＶＨＬタンパク質」は、その平易な通常の意味に従って用いられ、Ｖｏｎ Ｈｉｐｐｅｌ－Ｌｉｎｄａｕ腫瘍抑制タンパク質（そのホモログ、アイソフォーム、機能的断片を含む）であって、通常Ｅ３ユビキチンリガーゼ複合体の構成要素を形成しているものを指す。典型的には、ＶＨＬは、Ｅ３ユビキチンリガーゼ複合体の基質認識構成要素である。実施態様において、Ｅ３ユビキチンリガーゼは、ユビキチンをロードしたＥ２ユビキチン結合酵素をリクルートし、タンパク質基質を認識し、Ｅ２からタンパク質基質へのユビキチンの転移を補助するか又は直接触媒する、タンパク質である。典型的には、ユビキチンは、イソペプチド結合によって標的タンパク質上のリジンに結合している。実施態様において、Ｅ３ユビキチンリガーゼは、ユビキチンのＬｙｓ４８結合鎖でその基質をポリユビキチン化し、プロテアソームによる破壊のために基質を標的化する。この用語は、ＶＨＬ活性を（例えば、野生型ＶＨＬと比較して少なくとも３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％又は１００％の活性の範囲内に）維持するＶｏｎ Ｈｉｐｐｅｌ－Ｌｉｎｄａｕ腫瘍抑制タンパク質又はそのバリアントの任意の組換え型又は天然型を含む。実施態様において、ＶＨＬ遺伝子によってコードされたＶＨＬタンパク質は、ＵｎｉＰｒｏｔ Ｐ４０３３７又はＲｅｆＳｅｑ（タンパク質）ＮＰ ０００５４２に示されるか又はそれに対応するアミノ酸配列を有する。実施態様において、ＶＨＬ遺伝子は、ＲｅｆＳｅｑ（ｍＲＮＡ）ＮＭ０００５５１に示される核酸配列を有する。実施態様において、アミノ酸配列又は核酸配列は、本出願の出願時に知られている配列である。実施態様において、該配列はＧＩ：４５０７８９１に対応する。実施態様において、該配列はＮＰ０００５４２．１に対応する。実施態様において、該配列はＮＭ０００５５１．３に対応する。実施態様において、該配列はＧＩ：３１９６５５７３６に対応する。
［０１１１］ 用語「ＶＨＬ結合モチーフ」は、ＶＨＬに結合することができる、本明細書に示される大環状分子の部分を指す。実施態様において、ＶＨＬ結合モチーフは、大環状分子に共有結合しているＶＨＬリガンドの一価形態である。実施態様において、ＶＨＬ結合モチーフは、大環状分子に組み込まれたＶＨＬリガンドのニ価形態である。ＶＨＬ結合モチーフとして有用なＶＨＬリガンドは、例えばCrews et al., (WO 2013/106646)に示されている。有用なＶＨＬリガンドの例には、
Figure 2023532233000009
が含まれる。類似の化学構造を包含し、本明細書で提供される大環状分子コンストラクト内での使用に適合したＶＨＬリガンドは、本明細書ではＶＨＬ結合モチーフと呼ばれることがある。実施態様では、ＶＨＬリガンドを本明細書に開示される大環状分子内に結合することによって、本明細書に提供される大環状コンストラクト内での使用に適合化され、ここで、本明細書に例示されるように、ＶＨＬリガンドの末端カルボニル部分が大環状分子のアミン部分に結合して第１のアミド結合を形成し、ＶＨＬリガンドの末端アミン部分が大環状分子のカルボニルに結合して第２のアミド結合を形成している。
［０１１２］ 用語「標的タンパク質結合モチーフ」又は「ＴＰＢＭ」は、標的タンパク質に結合することができる、本明細書に示す大環状分子の部分を指す。本明細書で使用される場合、標的タンパク質結合モチーフは、標的タンパク質部分又はリガンドを含む。実施態様において、標的タンパク質結合モチーフは、大環状分子に共有結合している標的タンパク質リガンドの一価形態を含む。実施態様において、標的タンパク質結合モチーフは、大環状分子に組み込まれている標的タンパク質リガンドのニ価形態を含む。
［０１１３］ 実施態様において、標的タンパク質は、ブロモドメイン及び末端外（ＢＥＴ）ファミリーであるブロモドメイン含有タンパク質（ＢＲＤ４タンパク質など）から選択される。「ＢＲＤ４」及び「ＢＲＤ４」及び「ＢＲＤ４タンパク質」という用語は、平易な通常の意味に従って使用され、ブロモドメイン含有タンパク質４タンパク質（そのホモログ、アイソフォーム、及び機能的断片を含む）を指す。実施態様において、ＢＲＤ４はＢＥＴ（ブロモドメイン及び末端外ドメイン）ファミリーのメンバーであり、ＢＥＴファミリーにはＢＲＤ２、ＢＲＤ３及びＢＲＤｔも含まれる。ＢＲＤ４は、他のＢＥＴファミリーのメンバーと同様に、典型的には、アセチル化リジン残基を認識する２つのブロモドメインを含む。この用語は、ＢＲＤ４活性を（例えば、野生型ＢＲＤ４と比較して少なくとも３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％又は１００％の活性の範囲内に）維持するＢＲＤ４タンパク質又はそのバリアントの任意の組換え型又は天然型を含む。実施態様において、ＢＲＤ４遺伝子によってコードされたＢＲＤ４タンパク質は、ＵｎｉＰｒｏｔ Ｏ６０８８５又はＲｅｆＳｅｑ（タンパク質）ＮＰ ４９０５９７に示されるか又はそれに対応するアミノ酸配列を有する。実施態様において、ＢＲＤ４遺伝子は、ＲｅｆＳｅｑ（ｍＲＮＡ）ＮＭ０５８２４３に示される核酸配列を有する。実施態様において、アミノ酸配列又は核酸配列は、本出願の出願時に知られている配列である。実施態様において、該配列はＧＩ：１９７１８７３１に対応する。実施態様において、該配列はＮＰ４９０５９７．１に対応する。実施態様において、該配列はＮＭ０５８２４３．２に対応する。実施態様において、該配列はＧＩ：１１２７８９５５９に対応する。
［０１１４］ 実施態様において、用語「ＢＲＤ４結合モチーフ」は、ＢＲＤ４と結合することができ、いくつかの実施態様ではＢＲＤ４の機能を阻害することもできるＢＲＤ４リガンドを含む環状ペプチド又は大環状分子の部分を指す。ＢＲＤ４リガンド部分の例は、式
Figure 2023532233000010
を有するＪＱ１である。他のＢＲＤ４リガンドは、例えば、参照により本明細書に援用されるTian Lu, Wenchao Lu & Cheng Luo, A patent review of BRD4 inhibitors (2013-2019), Expert Opinion on Therapeutic Patents, 30:1, 57-81(2020)に見出すことができる。
［００９５］ 本明細書で使用される「標的化部分」又は「標的タンパク質リガンド」は、標的タンパク質に結合することができる標的タンパク質結合モチーフ内の一価の化学部分を指す。実施態様において、標的化部分はＢＲＤ４標的化部分又はＢＲＤ４リガンドである。
［０１１５］ 用語「薬学的に許容される塩」とは、本明細書に記載の化合物に見られる特定の置換基に応じて、比較的非毒性の酸又は塩基で調製される活性化合物の塩を含むことを意味する。本開示の化合物が比較的酸性の官能基を含有するとき、そのような化合物の中性形態を純粋な又は適切な不活性溶媒中の十分な量の所望の塩基と接触させることにより、塩基付加塩を得ることができる。薬学的に許容される塩基付加塩の例としては、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、アンモニウム塩、有機アミノ塩又はマグネシウム塩、又は類似の塩が挙げられる。本開示の化合物が比較的塩基性の官能基を含有するとき、そのような化合物の中性形態を純粋な又は適切な不活性溶媒中の十分な量の所望の酸と接触させることにより、酸付加塩を得ることができる。薬学的に許容される酸付加塩の例には、塩酸、臭化水素酸、硝酸、炭酸、一水素炭酸、リン酸、一水素リン酸、二水素リン酸、硫酸、一水素硫酸、ヨウ化水素酸又は亜リン酸等のような無機酸由来のもの、並びに酢酸、プロピオン酸、イソブチル酸、マレイン酸、マロン酸、安息香酸、コハク酸、スベリン酸、フマル酸、乳酸、マンデル酸、フタル酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ－トリルスルホン酸、クエン酸、酒石酸、シュウ酸、メタンスルホン酸等のような比較的非毒性の有機酸由来の塩が含まれる。また、アルギン酸塩等のアミノ酸の塩、及びグルクロン酸又はガラクツロン（ｇａｌａｃｔｕｎｏｒｉｃ）酸等の有機酸の塩も含まれる（例えば、Berge et al., “Pharmaceutical Salts”, Journal of Pharmaceutical Science, 1977, 66, 1-19を参照のこと）。本開示のいくつかの特定の化合物は、該化合物が塩基付加塩又は酸付加塩のいずれかに変換されることを可能にする塩基性官能基と酸性官能基の両方を含有する。
［０１１６］ したがって、本開示の化合物は、例えば薬学的に許容される酸との塩として存在してもよい。本開示は、そのような塩を含む。結晶形態そのような塩の非限定的な例としては、塩酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩、硫酸塩、メタンスルホン酸塩、硝酸塩、マレイン酸塩、酢酸塩、クエン酸塩、フマル酸塩、プロピオン酸塩、酒石酸塩（例：（＋）－酒石酸塩、（－）－酒石酸塩、又はラセミ混合物を含むこれらの混合物）、コハク酸塩、安息香酸塩、及びグルタミン酸などのアミノ酸との塩、第四級アンモニウム塩（例：ヨウ化メチル、ヨウ化エチルなど）が挙げられる。これらの塩は、当業者に既知の方法で調製することができる。
［０１１７］ 化合物の中性形態は、塩を塩基又は酸と接触させ、従来の方法で親化合物を単離することにより再生されることが好ましい。化合物の親形態は、極性溶媒への溶解性など、特定の物理的性質が様々な塩形態とは異なる場合がある。
［０１１８］ 塩形態に加えて、本開示は、化合物をプロドラッグ形態でも提供する。本明細書に記載の化合物のプロドラッグとは、生理的条件下で容易に化学変化を受け、本開示の化合物を提供するような化合物である。本明細書に記載の化合物のプロドラッグは、投与後にｉｎ ｖｉｖｏで変換され得る。更に、プロドラッグは、例えば適切な酵素又は化学試薬と接触させた場合などに、ｅｘ ｖｉｖｏ環境で化学的又は生化学的方法によって本開示の化合物に変換することができる。
［０１１９］ 本開示の特定の化合物は、水和形態を含む溶媒和形態と非溶媒和形態のいずれでも存在し得る。一般に、溶媒和形態は、非溶媒和形態と同等であり、本開示の範囲内に包含される。本開示の特定の化合物は、複数の結晶又は非晶質形態で存在し得る。一般に、全ての物理的形態は、本開示によって企図される使用に対して同等であり、本開示の範囲内にあることが意図される。
［０１２０］ 「薬学的に許容される添加物」及び「薬学的に許容される担体」は、活性剤の対象への投与及び対象による吸収を補助する物質を指し、患者に重大な有害毒性作用を引き起こすことなく本開示の組成物に含めることが可能である。薬学的に許容される添加物の非限定的な例としては、水、ＮａＣｌ、通常の生理食塩水、乳酸リンゲル液、通常のスクロース、通常のグルコース、結合剤、充填剤、崩壊剤、潤滑剤、コーティング剤、甘味料、香料、食塩水（リンゲル液など）、アルコール、油、ゼラチン；ラクトース、アミロース、デンプンなどの糖質、脂肪酸エステル、ヒドロキシメチルセルロース、ポリビニルピロリジン、色素等が挙げられる。このような調製物は滅菌することができ、所望により、潤滑剤、保存剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、浸透圧に影響を与えるための塩、緩衝剤、着色料、及び／又は芳香物質などの、本開示の化合物と有害な反応を起こさない助剤と混合することも可能である。当業者であれば、他の医薬品添加物が本開示において有用であることを認識するであろう。
［０１２１］ 「阻害剤」とは、当該化合物の非存在などのように、コントロールと比較して活性を低下させる化合物（例：本明細書に記載の化合物）又は既知の不活性を有する化合物を指す。
［０１２２］ 本明細書で定義されるように、タンパク質－阻害剤相互作用に関する用語「阻害」（「inhibition」）、「阻害する」（「inhibit」）、「阻害すること」（「inhibiting」）などは、阻害剤の非存在下でのタンパク質の活性又は機能と比較して、タンパク質の活性又は機能に負の影響を与える（例えば、低下させる）ことを意味する。実施態様において、阻害とは、阻害剤の非存在下でのタンパク質の濃度又はレベルと比較して、タンパク質の濃度又はレベルに負の影響を与える（例えば、低下ｉさせる）ことを意味する。実施態様において、阻害は、疾患又は疾患の症状の軽減を指す。実施態様において、阻害は、特定のタンパク質標的の活性の低下を指す。したがって、阻害は、少なくとも部分的には、刺激を部分的又は完全に遮断すること、活性化を低下させる、妨げる若しくは遅延させること、又はシグナル伝達若しくは酵素活性若しくはタンパク質の量を不活性化させ、脱感作若しくは下方制御することを含む。実施態様において、阻害は、直接的な相互作用（例えば、阻害剤が標的タンパク質に結合する）に起因する標的タンパク質の活性の低下を指す。実施態様において、阻害は、間接的相互作用（例えば、阻害剤が標的タンパク質を活性化するタンパク質に結合し、それによって標的タンパク質の活性化を妨げること）による標的タンパク質の活性の低下を指す。
［０１２３］ 本開示において、「含む」（「comprises」、「comprising」、「containing」）及び「有する」（「having」）などは、米国特許法でそれらに帰せられる意味を有し、「含む」（「includes」、「including」）などを意味し得る。同様に、「本質的に～から成る」（「consisting essentially of」）又は「本質的に成る」（「consists essentially」）は、米国特許法で定められた意味を持ち、この用語は、列挙されているものの基本的又は新規の特徴が列挙されているもの以上のものの存在によって変化しない限り、列挙されるもの以上のものの存在を可能にするオープンエンドであるが、先行技術の実施態様は除外される。
［０１２４］ 本明細書で使用する場合、「がん」という用語は、白血病、リンパ腫、癌腫、肉腫など、哺乳類（例：ヒト）に見られる全ての種類のがん、新生物又は悪性腫瘍を指す。本明細書で提供される化合物又は方法で処置され得る例示的ながんには、脳がん、神経膠腫、膠芽細胞腫、神経芽細胞腫、前立腺がん、結腸直腸がん、膵臓がん、髄芽腫、黒色腫、子宮頸がん、胃がん、卵巣がん、肺がん、頭部のがん、ホジキン病、及び非ホジキンリンパ腫が含まれる。本明細書で提供される化合物又は方法で処置され得る例示的ながんには、甲状腺、内分泌系、脳、乳房、頸部、結腸、頭頚部、肝臓、腎臓、肺、卵巣、膵臓、直腸、胃、及び子宮のがんが含まれる。追加の例には、甲状腺癌、胆管細胞癌、膵臓腺癌、皮膚皮膚黒色腫、結腸腺癌、直腸腺癌、胃腺癌、食道癌、頭頸部扁平上皮癌、乳房浸潤癌、肺腺癌、肺扁平上皮癌、非小細胞肺癌、中皮腫、多発性骨髄腫、神経芽細胞腫、神経膠腫、多形神経膠芽腫、卵巣がん、横紋筋肉腫、原発性血小板増加症、原発性マクログロブリン血症、原発性脳腫瘍、悪性膵臓インスリノーマ（pancreatic insulanoma）、悪性カルチノイド、膀胱がん、前悪性皮膚病変、精巣がん、甲状腺 がん、神経芽細胞腫、食道がん、尿生殖器管がん、悪性高カルシウム血症、子宮内膜がん、副腎皮質がん、内分泌又は外分泌膵臓の新生物、甲状腺髄様がん、甲状腺髄様癌、黒色腫、結腸直腸がん、乳頭様甲状腺がん、肝細胞癌又は前立腺がんが含まれる。
［０１２５］ 「線維性状態」又は「線維症」という用語は、臓器又は組織の正常な機能の破壊をもたらす、臓器又は組織における組織リモデリングを伴うあらゆる状態を指す。多くの場合、この状態は、組織への炎症又は損傷に反応して、正常な実質組織を線維状組織及び／又は結合組織並びにそれらの構成要素に置き換えることから生じる。線維症状態は、嚢胞性線維症、特発性肺線維症などの肺線維症として、並びに進行性大規模線維症、強皮症／全身性硬化症及び放射線誘発性肺損傷として肺に発生し得る。架橋性線維症及び肝硬変など、線維症状態は肝臓でも発生する可能性がある。線維症状態は更に、脳にはグリア性瘢痕として、心臓には心筋線維症、間質性線維症及び置換性線維形成として、動脈には動脈硬化として、関節にはアテローム線維症（ａｔｈｒｏｆｉｂｒｏｓｉｓ）及び癒着性関節包炎として、腸にはクローン病として、手と指にはデュピュイトラン拘縮として、皮膚にはケロイド、腎系線維症（nephrogenic system fibrosis）及び強皮症／全身性硬化症として、縦隔には縦隔線維症として、後腹膜には後腹膜線維症として、骨髄には骨髄線維症として、陰茎にはペイロニー病として発生し得る。
［０１２６］ 「特発性肺線維症」又は「ＩＰＦ」という用語は、原因不明の慢性且つ進行性の線維化間質性肺炎で、肺に限局しており、通常の間質性肺炎（ＵＩＰ）の放射線学的及び／又は病理組織学的パターンを伴うものを指す。肺組織が瘢痕化し厚くなるにつれ、肺が血流に酸素を運ぶのがより困難になる。その結果、脳、心臓、その他の臓器は、正しく機能するために必要な酸素を得られなくなる。ＩＰＦはまた、正常な肺の領域、線維症の領域、及び末梢神経と胸膜下の実質に影響を及ぼす間質性炎症の領域が交互に現れることによって特徴付けることができる。線維症の特徴として、上皮下筋線維芽細胞／線維芽細胞病巣、及びコラーゲンと細胞外マトリックスの沈着の増加が挙げられる。この過剰な瘢痕組織は、肺胞壁の硬化と伸展性の低下を引き起こし、総肺容量の不可逆的な損失と毛細血管への酸素運搬能力の低下をもたらす。
［０１２７］ ＩＰＦは、多くの間質性肺疾患（ＩＬＤ）と同様の特徴を持ち、その多くは肺線維症をもたらす。ＩＬＤとして知られる肺の関連疾患は２００以上あり、ＩＬＤはびまん性実質性肺疾患又はＤＰＬＤとも呼ばれる。ＩＬＤは肺胞の周囲にある間質という空間を冒すことから、１つのグループとして分類される。ただし、ＩＬＤは肺の他の部分も冒すことがある。
［０１２８］ ＩＬＤには特発性間質性肺炎（ＩＩＰ）と呼ばれるサブグループがあり、この場合肺組織が炎症を起こし、瘢痕化が起こることもある。本明細書では、「肺炎」は炎症を表すために用いられ、細菌性肺炎のような感染症を表すものではない。ＩＩＰは、いくつかの病理学的サブタイプに分類することができる。これらのサブタイプには、通常の間質性肺炎（ＵＩＰ）、非特異性間質性肺炎（ＮＳＩＰ）、剥離性間質性肺炎（ＤＩＰ）、呼吸細器気管支炎関連間質性肺疾患（ＲＢ－ＩＬＤ）、急性間質性肺炎（ＡＩＰ）、特発性器質化肺炎（ＣＯＰ）、及びリンパ球性間質性肺炎（ＬＩＰ）などが含まれる。ＩＰＦはＩＩＰのサブタイプであり、ＩＰＦで見られる病理学的パターンは実質的にＵＩＰのものである。
［０１２９］ ＩＰＦの対象は、高分解能コンピューター断層撮影（ＨＲＣＴ）スキャンで、次の３つの特徴：（１）胸膜下、基底部優位の線維症、（２）網状異常、（３）牽引性気管支拡張を伴う又は伴わない蜂巣肺の存在、を伴うＵＩＰパターンを有する。更に、ＩＰＦの対象は、ｉｎｃｏｎｓｉｓｔｅｔ ｗｉｔｈ ＵＩＰパターンの次の特徴：（ｉ）上葉又は中葉優位の肺線維症；（ｉｉ）気管支血管周囲優位の線維症；（ｉｉｉ）広範なすりガラス影（網状影より範囲が広い）；（ｉｖ）多数の微小結節（両側性、上葉優位）；（ｖ）嚢胞散在（多発性、両側性、蜂巣肺領域から離れて分布）；（ｖｉ）びまん性モザイク減衰／エアトラッピング（両側性、３葉以上）；並びに（ｖｉｉ）気管支肺区域（１又は複数）及び／又は葉（１又は複数）のコンソリデーション、のいずれも有していない。これらの基準は、米国胸部学会（ＡＴＳ）、欧州呼吸器学会（ＥＲＳ）、日本呼吸器学会（ＪＲＳ）、及びラテンアメリカ胸部学会（ＡＬＡＴ）の公式ステートメントである。（Raghu G, et al. Am J Respir Crit Care Med. (2011) 183: (6):788-824参照）
［０１３０］ ＩＰＦの対象はまた、病理組織学的にＵＩＰが確認されながらＨＲＣＴスキャンでｐｏｓｓｉｂｌｅ ＵＩＰパターンを有することもある。そのような対象は、ＨＲＣＴスキャンで次の２つの特徴：（１）胸膜下、基底部優位の線維症及び（２）網状異常、を有する。更に、ｉｎｃｏｎｓｉｓｔｅｔ ｗｉｔｈ ＵＩＰパターンであるの次の特徴：（ｉ）上葉又は中葉優位の肺線維症；（ｉｉ）気管支血管周囲優位の線維症；（ｉｉｉ）広範なすりガラス影（網状影より範囲が広い）；（ｉｖ）多数の微小結節（両側性、上葉優位）；（ｖ）嚢胞散在（多発性、両側性、蜂巣肺領域から離れて分布）；（ｖｉ）びまん性モザイク減衰／エアトラッピング（両側性、３葉以上）；並びに（ｖｉｉ）気管支肺区域（１又は複数）及び／又は葉（１又は複数）のコンソリデーション、がない。（上掲のRaghu G, et al.参照）。
［０１３１］ 病理組織学的なＵＩＰパターンの確認の場合、次の４つの基準：（Ｉ）胸膜下／傍中隔に優位に分布する顕著な線維症／構造改変±蜂巣肺のエビデンス；（２）肺実質における斑状の線維症の存在（３）線維芽細胞巣の存在；及び（４）他の診断を示唆する、例えば硝子膜、器質化肺炎、肉芽腫、蜂巣肺から離れた部分で顕著な間質の炎症細胞浸潤、顕著な気道中心性病変等のＵＩＰの診断に反する特徴がないことが満たされる。（上掲のＲａｇｈｕ参照）。
［０１３２］ 「処置する（こと）」（「treating」）又は「処置」（「treatment」）という用語は、症状の減少、寛解、軽減；又は傷害、病理若しくは状態を患者にとってより耐えられるものにすること；変性若しくは減退の速度を遅くすること；変性の最終点をより衰弱しにくくすること；患者の身体的若しくは精神的健康を改善することなどのあらゆる客観的又は主観的パラメーターを含む、傷害、疾病、病理又は状態の治療又は改善における成功の兆候を指す。症状の処置又は改善は、身体検査、神経精神医学的検査及び／又は精神医学的評価の結果を含む、客観的又は主観的なパラメーターに基づくこととする。用語「処置する」及びその活用形は、傷害、病理、状態又は疾病の予防を含み得る。実施態様において、処置することは予防することである。実施態様において、処置することは予防することを含まない。
［０１３３］ 本明細書で使用される（且つ当技術分野で十分に理解されている）「処置する」又は「処置」はまた、臨床結果を含む、対象の状態において有益な又は望ましい結果を得るためのあらゆるアプローチを広く含む。有益な又は所望の臨床結果には、限定されないが、１又は複数の症状又は状態の緩和又は改善、疾患の範囲の縮小、疾患の状態の安定化（すなわち、悪化しないこと）、疾患の感染又は伝播の防止、疾患の進行の遅延又は減速、病状の改善又は緩和、疾患の再発の減少、及び部分又は全体、検出可能又は検出不可能を問わず、寛解が含まれる。言い換えれば、本明細書で使用される「処置」は、疾患の治癒、改善又は予防を含む。処置とは、疾患の発生を予防すること、疾患の伝播を防ぐこと、疾患の症状を緩和すること、疾患の根本原因を完全に若しくは部分的に取り除くこと、疾患の期間を短縮すること、又はこれらの組み合わせを行うことなどが考えられる。
［０１３４］ 本明細書で使用される「処置する（こと）」及び「処置」は、予防処置を含む。処置方法には、治療的有効量の活性剤を対象に投与することが含まれる。投与ステップは、単剤投与で構成されてもよいし、一連の投与を含んでもよい。処置期間の長さは、状態の重症度、患者の年齢、活性剤の濃度、処置に使用される組成物の活性又はこれらの組み合わせなどの様々な因子に依存する。また、処置又は予防のために使用される薬剤の有効量は、特定の処置又は予防計画の過程で増加又は減少し得ることが理解されるであろう。投与量の変化は、当技術分野で知られている標準的な診断アッセイによって生じ、明らかになることがある。いくつかの実施態様では、慢性投与が必要とされ得る。例えば、本発明の組成物は、患者を処置するのに十分な量と期間、対象に投与される。実施態様において、この処置すること又は処置は、予防的処置ではない。
［０１３５］ 「患者」又は「処置を必要とする対象」とは、本明細書で提供される医薬組成物の投与によって処置することができる疾患又は状態に罹患しているか又はなりやすい生物を指す。非限定的な例には、ヒト、他の哺乳動物、ウシ、ラット、マウス、イヌ、サル、ヤギ、ヒツジ、ウシ、シカ、及び他の非哺乳動物が含まれる。いくつかの実施態様では、患者はヒトである。
［０１３６］ 「有効量」とは、化合物が存在しない場合と比較して、その化合物が記載された目的を達成するのに十分な量である（例えば、それが投与された効果を達成する、疾患を処置する、酵素活性を低下させる、酵素活性を増加させる、シグナル伝達経路を減少させる、又は疾患若しくは状態の１若しくは複数の症状を低減させる）。「有効量」の例は、疾患の１又は複数の症状の処置、予防又は軽減に寄与するのに十分な量であり、「治療的有効量」とも呼ばれる。１又は複数の症状の「軽減」（及びこの句の文法上の等価物）とは、１又は複数の症状の重症度又は頻度の減少、或いは１又は複数の症状の除去を意味する。薬物の「予防的有効量」は、対象に投与されたときに、意図された予防的効果、例えば、傷害、疾患、病理又は状態の発症（又再発）を予防又は遅延させる効果、或いは傷害、疾患、病理若しくは状態又はこれらの症状の発症（又は再発）の可能性を低減する効果を有する薬物の量である。完全な予防効果は、必ずしも１用量の投与で生じるとは限らず、一連の用量の投与後にのみ生じ得る。したがって、予防的有効量は１回又は複数回の投与で投与され得る。本明細書で使用される「活性低下量」は、アンタゴニストが存在しない場合と比較して酵素の活性を低下させるのに必要なアンタゴニストの量を指す。本明細書で使用する「機能破壊量」とは、アンタゴニストが存在しない場合と比較して、酵素又はタンパク質の機能を破壊するのに必要なアンタゴニストの量を指す。正確な量は処置の目的によって異なり、既知の技術を用いて当業者によって確認可能である（例えば、Lieberman, Pharmaceutical Dosage Forms (vols. 1-3, 1992); Lloyd, The Art, Science and Technology of Pharmaceutical Compounding (1999); Pickar, Dosage Calculations (1999); 及びRemington: The Science and Practice of Pharmacy, 20th Edition, 2003, Gennaro, Ed., Lippincott, Williams & Wilkins参照）。
［０１３７］ 本明細書に記載の任意の化合物について、治療的有効量は最初に細胞培養アッセイから決定することができる。目標濃度は、本明細書に記載の方法又は当技術分野で既知の方法を使用して測定した場合の、本明細書に記載の方法を達成することができる活性化合物の濃度である。
［０１３８］ 当技術分野で周知のように、ヒトでの使用のための治療的有効量は、動物モデルから決定することも可能である。例えば、動物で有効であることが判明している濃度を達成するようにヒトへの投与量を処方することができる。ヒトでの投与量は、化合物の有効性をモニターすることと、上記のように投与量を上方又は下方に調整することとによって調整することができる。上記の方法及び他の方法に基づいてヒトにおいて最大の有効性を達成するように用量を調整することは、十分に当業者の能力の範囲内である。
［０１３９］ 本明細書で使用される「治療的有効量」という用語は、上記のように、障害を改善するのに十分な治療剤の量を指す。例えば、所与のパラメーターについて、治療的有効量は、少なくとも５％、１０％、１５％、２０％、２５％、４０％、５０％、６０％、７５％、８０％、９０％又は少なくとも１００％の増加又は減少を示す。治療効果は、「－倍」の増加又は減少で表すこともできる。例えば、治療的有効量は、コントロールに対して少なくとも１．２倍、１．５倍、２倍、５倍又はそれ以上の効果を有し得る。
［０１４０］ 投与量は、患者の要求及び使用される化合物に応じて変化させることができる。本開示の文脈において、患者に投与される用量は、長期間にわたって患者に有益な治療反応をもたらすのに十分であるものとする。また、用量の大きさは、あらゆる有害な副作用の存在、性質及び程度によっても決定される。特定の状況に対する適切な投与量の決定は、医師の技量の範囲内である。一般に、処置は、化合物の至適用量未満の少ない投与量で開始される。この投与量は、その後、状況に応じて至適効果が得られるまで、少しずつ増やされる。投与量及び投与間隔は、処置される特定の臨床適応症に有効な投与化合物のレベルを提供するために個別に調整することができる。これにより、個人の病状の重症度に見合った治療計画が提供される。
［０１４１］ 本明細書で使用される場合、用語「投与すること」（「ａｄｍｉｎｉｓｔｅｒｉｎｇ」）は、経口投与、坐剤としての投与、局所接触、静脈内、非経口、腹腔内、筋肉内、病巣内、髄腔内、鼻腔内若しくは皮下投与、又は徐放デバイス、例えばミニ浸透圧ポンプを対象に埋め込むことを意味する。投与は、非経口及び経粘膜（例：頬側、舌下、口蓋、歯肉、鼻腔、膣、直腸の、又は経皮）を含む任意の経路によるものである。非経口投与には、例えば、静脈内、筋肉内、動脈内、皮内、皮下、腹腔内、脳室内、及び頭蓋内が含まれる。他の送達様式には、限定されないが、リポソーム製剤、静脈内注入、経皮パッチなどの使用が含まれる。実施態様において、投与することは、列挙された活性剤以外の活性剤の投与を含まない。
［０１４２］ 本明細書で使用される「三元複合体」という用語は、３つの異なる部分（標的タンパク質、ＣＩＤＥ、及びＥ３ユビキチンリガーゼなどのユビキチン系成分）の間の同時相互作用によって形成されるタンパク質複合体を指す。特に、ＣＩＤＥの標的タンパク質結合モチーフとその標的タンパク質結合パートナーとの間及びＣＩＤＥのＥ３ユビキチンリガーゼ結合モチーフとそのＥ３ユビキチンリガーゼ結合パートナーとの間の相互作用又は会合によってタンパク質複合体が形成される。この相互作用は非共有結合性であってもよい。三元複合体の形成は、静的であっても、一過性であっても、断続的であってもよい。
［０１４３］ 本明細書で使用される「分解する」又は「分解」という用語は、タンパク質中の１つ以上のペプチド結合のタンパク質分解又は加水分解を指す。タンパク質分解は、免疫蛍光、免疫ブロット、ＥＬＩＳＡ、免疫組織化学、質量分析又は放射性標識による標的タンパク質レベルのモニタリングを含む、当技術分野で既知の任意の適切な方法によって測定することができる。
ＩＩ．化合物
［０１４４］ また、本開示は、少なくとも１つのペプチドによって結合されたＥ３ユビキチンリガーゼ結合モチーフ（ＥＵＬＢＭと標的タンパク質結合モチーフ（ＴＰＢＭ）とを含む大環状ヘテロ二官能性の分解の化学誘導剤（ＣＩＤＥ）、並びにそのような大環状ヘテロ二官能性ＣＩＤＥの製造及び使用方法に関する。また、本明細書では、環状ペプチド及び大環状ＥＵＬＢＭも提供される。
［０１４５］ ある態様では、本明細書で提供されるのは、式：
Figure 2023532233000011
（式中、Ｘ１、Ｘ２、Ｌ１Ａ、Ｌ１Ｂ、Ｌ１Ｃ、Ｌ２Ａ、Ｌ２Ｂ、Ｌ２Ｃは、各々独立して、結合又はアミノ酸である）
を有する化合物である。
［０１４６］ ある態様では、Ｘ１はＥＵＬＢＭである。
［０１４７］ 別の態様では、Ｘ１はＶＨＬ結合モチーフである。
［０１４８］ 更なる態様では、Ｘ１は、ヒドロキシプロリンを含むＶＨＬ結合モチーフである。
［０１４９］ 更なる別の態様では、Ｘ２はＤ－αアミノ酸又はＤ－δアミノ酸である。
［０１５０］ 更なる別の態様では、Ｘ２は、Ｄ－αアミノ酸又はＤ－δアミノ酸を含むＴＰＢＭである。
［０１５１］ 更なる別の態様では、Ｘ１はＶＨＬ結合モチーフであり、Ｘ２は、Ｄ－αアミノ酸又はＤ－δアミノ酸を含むＴＰＢＭである。
［０１５２］ 更なる別の態様では、Ｘ１はヒドロキシプロリンを含むＶＨＬ結合モチーフであり、Ｘ２は、Ｄ－αアミノ酸又はＤ－δアミノ酸を含むＴＰＢＭである。
［０１５３］ ある態様では、Ｘ１はＥＵＬＢＭであり、Ｘ２はＴＰＢＭであり、Ｌ１Ａ、Ｌ１Ｂ、Ｌ１Ｃ、Ｌ２Ａ、Ｌ２Ｂ、Ｌ２Ｃは、各々独立して結合又はアミノ酸である。
［０１５４］ 更に別の態様では、Ｘ１はＶＨＬ結合モチーフであり、Ｘ２はＴＰＢＭであり、Ｌ１Ａ、Ｌ１Ｂ、Ｌ１Ｃ、Ｌ２Ａ、Ｌ２Ｂ、Ｌ２Ｃは、各々独立して、結合又はアミノ酸である。
［０１５５］ 更に別の態様では、Ｘ１はヒドロキシプロリンを含むＶＨＬ結合モチーフであり、Ｘ２はＴＰＢＭであり、Ｌ１Ａ、Ｌ１Ｂ、Ｌ１Ｃ、Ｌ２Ａ、Ｌ２Ｂ、Ｌ２Ｃは、各々独立して、結合又はアミノ酸である。
［０１５６］ ある態様では、Ｘ１はＥＵＬＢＭであり、Ｘ２はＤ－αアミノ酸又はＤ－δアミノ酸を含むＴＰＢＭであり、Ｌ１Ａ、Ｌ１Ｂ、Ｌ１Ｃ、Ｌ２Ａ、Ｌ２Ｂ、Ｌ２Ｃは、各々独立して結合又はアミノ酸である。
［０１５７］ 更に別の態様では、Ｘ１はＶＨＬ結合モチーフであり、Ｘ２はＤ－αアミノ酸又はＤ－δアミノ酸を含むＴＰＢＭであり、Ｌ１Ａ、Ｌ１Ｂ、Ｌ１Ｃ、Ｌ２Ａ、Ｌ２Ｂ、Ｌ２Ｃは、各々独立して、結合又はアミノ酸である。
［０１５８］ 更に別の態様では、Ｘ１はヒドロキシプロリンを含むＶＨＬ結合モチーフであり、Ｘ２はＤ－αアミノ酸又はＤ－δアミノ酸を含むＴＰＢＭであり、Ｌ１Ａ、Ｌ１Ｂ、Ｌ１Ｃ、Ｌ２Ａ、Ｌ２Ｂ、Ｌ２Ｃは、各々独立して、結合又はアミノ酸である。
［０１５９］ 別の態様では、Ｘ１はＥＵＬＢＭであり、Ｌ１Ａ、Ｌ１Ｂ、Ｌ１Ｃ、Ｘ２、Ｌ２Ａ、Ｌ２Ｂ、Ｌ２Ｃは、各々独立して、結合又はアミノ酸である。
［０１６０］ 別の態様では、Ｘ１はＶＨＬ結合モチーフであり、Ｌ１Ａ、Ｌ１Ｂ、Ｌ１Ｃ、Ｘ２、Ｌ２Ａ、Ｌ２Ｂ、Ｌ２Ｃは、各々独立して、結合又はアミノ酸である。
［０１６０］ 別の態様では、Ｘ１はＶＨＬ結合モチーフであり、Ｌ１Ａ、Ｌ１Ｂ、Ｌ１Ｃ、Ｘ２、Ｌ２Ａ、Ｌ２Ｂ、Ｌ２Ｃは、各々独立して、結合又はアミノ酸である。
［０１６２］ ある態様では、Ｘ１はＥＵＬＢＭであり、Ｘ２はＤ－αアミノ酸又はＤ－δアミノ酸であり、Ｌ１Ａ、Ｌ１Ｂ、Ｌ１Ｃ、Ｌ２Ａ、Ｌ２Ｂ、Ｌ２Ｃは、各々独立して、結合又はアミノ酸である。
［０１６３］ 別の態様では、Ｘ１はＶＨＬ結合モチーフであり、Ｘ２はＤ－αアミノ酸又はＤ－δアミノ酸であり、Ｌ１Ａ、Ｌ１Ｂ、Ｌ１Ｃ、Ｌ２Ａ、Ｌ２Ｂ、Ｌ２Ｃは、各々独立して、結合又はアミノ酸である。
［０１６４］ 別の態様では、Ｘ１はヒドロキシプロリンを含むＶＨＬ結合モチーフであり、Ｘ２はＤ－αアミノ酸又はＤ－δアミノ酸であり、Ｌ１Ａ、Ｌ１Ｂ、Ｌ１Ｃ、Ｌ２Ａ、Ｌ２Ｂ、Ｌ２Ｃは、各々独立して、結合又はアミノ酸である。
［０１６５］ 他の態様では、Ｘ２はＤ－αアミノ酸又はＤ－δアミノ酸であり、Ｌ２ＣはＤ－αアミノ酸又はＤ－βアミノ酸又は結合である。Ｌ２Ａ及びＬ２Ｂは、各々独立して、結合又はアミノ酸である。Ｌ１Ａ、Ｌ１Ｂ及びＬ１Ｃは、各々独立して、結合又はアミノ酸である。
［０１６６］ ある態様では、Ｘ１はＥＵＬＢＭであり、Ｘ２はＤ－αアミノ酸又はＤ－δアミノを含むＴＰＢＭであり、Ｌ２ＣはＤ－αアミノ酸又はＤ－βアミノ酸又は結合である。Ｌ２Ａ及びＬ２Ｂは、各々独立して、結合又はアミノ酸である。Ｌ１Ａ、Ｌ１Ｂ及びＬ１Ｃは、各々独立して、結合又はアミノ酸である。
［０１６７］ 更に別の態様では、Ｘ１はＶＨＫ結合モチーフであり、Ｘ２はＤ－αアミノ酸又はＤ－δアミノ酸を含むＴＰＢＭであり、Ｌ２ＣはＤ－αアミノ酸又はＤ－βアミノ酸又は結合である。Ｌ２Ａ及びＬ２Ｂは、各々独立して、結合又はアミノ酸である。Ｌ１Ａ、Ｌ１Ｂ及びＬ１Ｃは、各々独立して、結合又はアミノ酸である。
［０１６８］ 更に別の態様では、Ｘ１はＶＨＫ結合モチーフであり、Ｘ２はＤ－αアミノ酸又はＤ－δアミノ酸を含むＴＰＢＭであり、Ｌ２ＣはＤ－αアミノ酸又はＤ－βアミノ酸又は結合である。Ｌ２Ａ及びＬ２Ｂは、各々独立して、結合又はアミノ酸である。Ｌ１Ａ、Ｌ１Ｂ及びＬ１Ｃは、各々独立して、結合又はアミノ酸である。
Ｘ １
［０１６９］ Ｘ１は、ＶＨＬ結合モチーフなどのＥ３ユビキチンリガーゼ結合モチーフ（ＥＵＬＢＭ）である。実施態様において、Ｘ１は、式－Ｘ１Ａ－Ｘ１Ｂ－Ｘ１Ｃ－（式中、Ｘ１Ａは、Ｌ１Ｃに結合したＬ－αアミノ酸であり、Ｘ１Ｂは、Ｌ－ヒドロキシプロリン又はＬ－フルオロヒドロキシプロリンであり、Ｘ１Ｃは、Ｌ２Ｃに結合したＤ－αアミノ酸又はＤ－βアミノ酸である）を有する。
［０１７０］ Ｘ１Ａは、結合であってもアミノ酸であってもよい。実施態様において、Ｘ１Ａは、Ｌ－αアミノ酸又はＬ－βアミノ酸である。実施態様において、Ｘ１Ａは、Ｌ－Ｔｌｅ、Ｌ－ｂＭｅ－Ｉｌｅ、Ｌ－Ｖａｌ、Ｌ－Ａｌａ、Ｌ－Ａｂｕ、Ｌ－Ｐｅｎ、Ｌ－Ｃｈａ、Ｌ－Ｃｐａ、Ｌ－Ｃｂａ、Ｌ－ｂＭｅ２ＡｌｌｙｌＧｌｙ、Ｌ－ＡｄａＧｌｙ、Ｌ－Ｔｌｅ－Ｔｒｉａ、ＮＭｅ－Ｌ－Ｔｌｅ－Ｔｒｉａ、Ｌ－Ｔｌｅ－Ｔｒｉａ－ＣｙＰ又はＬ－ＴｈｐＧｌｙである。
［０１７１］ 実施態様において、Ｘ１Ａは、－ＮＨ－Ｌ１３Ａ－Ｌ１３Ｂ－Ｃ（Ｒ１Ａ）（Ｒ１Ｂ）－Ｃ（Ｏ）－又は
Figure 2023532233000012
であり、上式中、Ｘ１ＡアミンはＬ１Ｃに結合しており、Ｘ１ＡカルボニルはＸ１Ｂに結合している。Ｌ１３Ａは、結合、無置換Ｃ１－Ｃ８アルキレン又は無置換２－８員ヘテロアルキレンである。Ｌ１３Ｂは、結合、置換若しくは無置換Ｃ１－Ｃ８アルキレン、無置換アリーレン又は無置換ヘテロアリーレンである。Ｒ１Ａ及びＲ１Ｂは、各々独立して、水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６シクロアルキル、トリアゾリル又はＣ１－Ｃ６チオールである。
［０１７２］ 実施態様において、置換Ｌ１３Ｂ（例：置換Ｃ１－Ｃ８アルキレン）は少なくとも１つの置換基、サイズ限定置換基又は低級置換基で置換されており、置換Ｌ１３Ｂが、置換基、サイズ限定置換基及び低級置換基から選択される複数の基で置換されている場合、各置換基、サイズ限定置換基及び／又は低級置換基は、場合によって異なっていてもよい。実施態様において、Ｌ１３Ｂが置換されている場合、それは少なくとも１つの置換基で置換されている。実施態様において、Ｌ１３Ｂが置換されている場合、それは少なくとも１つのサイズ限定置換基で置換されている。実施態様において、Ｌ１３Ｂが置換されている場合、それは少なくとも１つの低級置換基で置換されている。
［０１７３］ 実施態様において、Ｘ１Ａは、－ＮＨ－Ｃ（Ｒ１Ａ）（Ｒ１Ｂ）－Ｃ（Ｏ）－又は
Figure 2023532233000013
であり、
ここで、Ｘ１ＡアミンはＬ１Ｃに結合しており、Ｘ１ＡカルボニルはＸ１Ｂに結合している。Ｒ１Ａ及びＲ１Ｂは、各々独立して、水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ８アルケニル、Ｃ１－Ｃ６シクロアルキル、トリアゾリル又はＣ１－Ｃ６チオールである。
［０１７４］ 実施態様において、Ｒ１Ｂは水素である。
［０１７５］ 実施態様において、Ｘ１Ａは、－ＮＨ－ＣＨ（Ｒ１Ａ）－Ｃ（Ｏ）－又は
Figure 2023532233000014
であり、
上式中、Ｘ１ＡアミンはＬ１Ｃに結合しており、Ｘ１ＡカルボニルはＸ１Ｂに結合している。Ｒ１Ａは、水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ８アルケニル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、トリアゾリル又はＣ１－Ｃ６チオールである。
［０１７６］ 実施態様において、Ｒ１Ａは、無置換Ｃ１－Ｃ６アルキルである。実施態様において、Ｒ１Ａは、無置換Ｃ１－Ｃ６チオールである。実施態様において、Ｒ１Ａは、無置換Ｃ３－Ｃ６シクロアルキルである。実施態様において、Ｒ１Ａは、メチル、エチル、イソプロピル、ｔ－ブチル、イソプロピル－チオール、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、テトラヒドロピラニル、及びアダマンタニルから成る群より選択される。実施態様において、Ｒ１Ａは、ｔｅｒｔ－ブチルである。
［０１７７］ 実施態様において、Ｘ１Ａは、
Figure 2023532233000015
である。
［０１７８］ 実施態様において、Ｘ１Ａは、－ＮＲ１６－Ｌ１３Ａ－Ｌ１３Ｂ－Ｃ（Ｒ１Ａ）（Ｒ１Ｂ）－Ｃ（Ｏ）－又は
Figure 2023532233000016
であり、ここで、Ｘ１ＡアミンはＬ１Ｃに結合しており、Ｘ１ＡカルボニルはＸ１Ｂに結合しており、Ｌ１３Ｂは置換されていてもよいトリアゾリレン（triazolylene）であり、又はＲ１Ａは置換されていてもよいトリアゾリルである。
［０１７９］ 実施態様において、Ｒ１Ａは、置換されていてもよいトリアゾリルであり、Ｘ１Ａは式：
Figure 2023532233000017
を有し、式中、Ｘ１ＡアミンはＬ１Ｃに結合しており、Ｘ１ＡカルボニルはＸ１Ｂに結合している。
［０１８０］ 実施態様において、Ｘ１Ａはトリアゾリル置換されたＧｌｙ又はアルファアミノ酸である。
［０１８１］ 実施態様において、Ｌ１３Ｂは、Ｃ１－Ｃ６アルキレン、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキレン、Ｃ１－Ｃ６ヘテロアルキレン、Ｃ３－Ｃ６ヘテロシクロアルキレン又はＣ１－Ｃ６チオレンである。例えば、実施態様において、Ｒ１Ａは、置換されていてもよいトリアゾリルであり、Ｌ１３ＢはＣ２チオレンであり、Ｘ１Ａは、式：
Figure 2023532233000018
を有する。実施態様において、Ｒ１Ａは、置換されていてもよいトリアゾリルであり、Ｌ１３ＢはＣ６ヘテロシクロアルキレンであり、Ｘ１Ａは式：
Figure 2023532233000019
を有する。
［０１８２］ 実施態様において、Ｌ１３Ａ及びＬ１３Ｂは、各々独立して、結合、
Figure 2023532233000020
から選択される。
［０１８３］ 実施態様において、Ｌ１３Ａは、結合、
Figure 2023532233000021
から選択される。
［０１８４］ 実施態様において、Ｌ１３Ｂは、置換されていてもよいトリアゾリレンであり、Ｘ１Ａは式：
Figure 2023532233000022
（式中、Ｘ１ＡアミンはＬ１Ｃに結合しており、Ｘ１ＡカルボニルはＸ１Ｂに結合している）を有する。
［０１８５］ 実施態様において、Ｒ１５は、水素、ハロゲン、－ＣＮ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１５ＡＲ１５Ｂ、置換又は無置換Ｃ１－Ｃ６アルキル、置換又は無置換２－６員ヘテロアルキル、置換又は無置換Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、置換又は無置換フェニル、及び置換又は無置換５－６員ヘテロアリールから選択され、Ｒ１５Ａ及びＲ１５Ｂは独立して水素及び置換又は無置換Ｃ１－Ｃ６アルキルから選択される。
［０１８６］ 実施態様において、Ｒ１５は水素である。実施態様において、Ｒ１５はハロゲンである。実施態様において、Ｒ１５は－ＣＮである。実施態様において、Ｒ１５は－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１５ＡＲ１５Ｂである。実施態様において、Ｒ１５は、置換又は無置換Ｃ１－Ｃ６アルキルである。実施態様において、Ｒ１５は、置換又は無置換２－６員ヘテロアルキルである。実施態様において、Ｒ１５は、置換又は無置換Ｃ３－Ｃ６シクロアルキルである。実施態様において、Ｒ１５は、置換又は無置換フェニルである。実施態様において、Ｒ１５は、置換又は無置換５－６員ヘテロアリールである。実施態様において、Ｒ１５は、無置換Ｃ１－Ｃ６アルキルである。実施態様において、Ｒ１５は、無置換２－６員ヘテロアルキルである。実施態様において、Ｒ１５は、無置換Ｃ３－Ｃ６シクロアルキルである。実施態様において、Ｒ１５は、無置換フェニルである。実施態様において、Ｒ１５は、無置換５－６員ヘテロアリールである。
［０１８７］ 実施態様において、置換Ｒ１５（例：置換アルキル、置換ヘテロアルキル、置換シクロアルキル、置換フェニル、及び／又は置換ヘテロアリール）は少なくとも１つの置換基、サイズ限定置換基又は低級置換基で置換されており、置換Ｒ１５Ａが、置換基、サイズ限定置換基及び低級置換基から選択される複数の基で置換されている場合、各置換基、サイズ限定置換基及び／又は低級置換基は、場合によって異なっていてもよい。実施態様において、Ｒ１５が置換されている場合、それは少なくとも１つの置換基で置換されている。実施態様において、Ｒ１５が置換されている場合、それは少なくとも１つのサイズ限定置換基で置換されている。実施態様において、Ｒ１５が置換されている場合、それは少なくとも１つの低級置換基で置換されている。
［０１８８］ 実施態様において、置換Ｒ１５Ａ（例：置換アルキル）は少なくとも１つの置換基、サイズ限定置換基又は低級置換基で置換されており、置換Ｒ１５Ａが、置換基、サイズ限定置換基及び低級置換基から選択される複数の基で置換されている場合、各置換基、サイズ限定置換基及び／又は低級置換基は、場合によって異なっていてもよい。実施態様において、Ｒ１５Ａが置換されている場合、それは少なくとも１つの置換基で置換されている。実施態様において、Ｒ１５Ａが置換されている場合、それは少なくとも１つのサイズ限定置換基で置換されている。実施態様において、Ｒ１５Ａが置換されている場合、それは少なくとも１つの低級置換基で置換されている。
［０１８９］ 実施態様において、置換Ｒ１５Ｂ（例：置換アルキル）は少なくとも１つの置換基、サイズ限定置換基又は低級置換基で置換されており、置換Ｒ１５Ｂが、置換基、サイズ限定置換基及び低級置換基から選択される複数の基で置換されている場合、各置換基、サイズ限定置換基及び／又は低級置換基は、場合によって異なっていてもよい。実施態様において、Ｒ１５Ｂが置換されている場合、それは少なくとも１つの置換基で置換されている。実施態様において、Ｒ１５Ｂが置換されている場合、それは少なくとも１つのサイズ限定置換基で置換されている。実施態様において、Ｒ１５Ｂが置換されている場合、それは少なくとも１つの低級置換基で置換されている。
［０１９０］ 実施態様において、Ｌ１３Ｂは、置換されていてもよいトリアゾリレンであり、Ｌ１３Ａは、結合、置換若しくは無置換Ｃ１－Ｃ８アルキレン、無置換Ｃ５－Ｃ６アリーレン又は置換若しくは無置換２－８員ヘテロアルキレン、又はこれらの組み合わせである。実施態様において、Ｌ１３Ａは、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、及び－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３ＡＲ１３Ｂから選択される１又は複数の置換基で置換されていてもよく、ここでＲ１３Ａ及びＲ１３Ｂは、各々独立して、水素及び置換又は無置換Ｃ１－Ｃ６アルキルから選択される。
［０１９１］ 実施態様において、置換Ｒ１３Ａ（例：置換アルキル）は少なくとも１つの置換基、サイズ限定置換基又は低級置換基で置換されており、置換Ｒ１３Ａが、置換基、サイズ限定置換基及び低級置換基から選択される複数の基で置換されている場合、各置換基、サイズ限定置換基及び／又は低級置換基は、場合によって異なっていてもよい。実施態様において、Ｒ１３Ａが置換されている場合、それは少なくとも１つの置換基で置換されている。実施態様において、Ｒ１３Ａが置換されている場合、それは少なくとも１つのサイズ限定置換基で置換されている。実施態様において、Ｒ１３Ａが置換されている場合、それは少なくとも１つの低級置換基で置換されている。
［０１９２］ 実施態様において、置換Ｒ１３Ｂ（例：置換アルキル）は少なくとも１つの置換基、サイズ限定置換基又は低級置換基で置換されており、置換Ｒ１３Ｂが、置換基、サイズ限定置換基及び低級置換基から選択される複数の基で置換されている場合、各置換基、サイズ限定置換基及び／又は低級置換基は、場合によって異なっていてもよい。実施態様において、Ｒ１３Ｂが置換されている場合、それは少なくとも１つの置換基で置換されている。実施態様において、Ｒ１３Ｂが置換されている場合、それは少なくとも１つのサイズ限定置換基で置換されている。実施態様において、Ｒ１３Ｂが置換されている場合、それは少なくとも１つの低級置換基で置換されている。
［０１９３］ このような実施態様において、Ｌ１３ＡはＬ１３Ａ１－Ｌ１３Ａ２－Ｌ１３Ａ３であり、ここでＬ１３Ａ１、Ｌ１３Ａ２及びＬ１３Ａ３は、各々独立して、結合、－ＮＨ－、－Ｓ－、－Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－ＯＣ（Ｏ）－、－ＮＨＣ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－、－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ－、－ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ－、－Ｃ（Ｓ）－、置換若しくは無置換アルキレン（例：Ｃ１－Ｃ８、Ｃ１－Ｃ６、Ｃ１－Ｃ４又はＣ１－Ｃ２）、置換若しくは無置換ヘテロアルキレン（例：２－８員、２－６員、４－６員、２－３員又は４－５員）、置換若しくは無置換シクロアルキレン（例：Ｃ３－Ｃ８、Ｃ３－Ｃ６、Ｃ４－Ｃ６又はＣ５－Ｃ６）、置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキレン（例：３－８員、３－６員、４－６員、４－５員又は５－６員）、置換若しくは無置換アリーレン（例：Ｃ６－Ｃ１０又はフェニレン）、又は置換若しくは無置換ヘテロアリーレン（例：５－１０員、５－９員又は５－６員）から選択される。
［０１９４］ 実施態様において、Ｌ１３Ｂは、置換されていてもよいトリアゾリレンであり、Ｌ１３Ａは、
Figure 2023532233000023
から選択される。実施態様において、－ＮＲ１６－Ｌ１３Ａ－は、構造
Figure 2023532233000024
を有する。
［０１９５］ Ｒ１６は、Ｌ１３Ａに結合して５員又は６員複素環を形成するＣ１－Ｃ６アルキレン、Ｃ１－Ｃ６アルキル又はＨであり得る。実施態様において、Ｒ１６は、Ｌ１３Ａに再び結合して５員又は６員複素環を形成するアルキレンである。実施態様において、－ＮＲ１６－Ｌ１３Ａ－は、構造
Figure 2023532233000025
を有する。実施態様において、－ＮＲ１６－Ｌ１３Ａ－は、構造
Figure 2023532233000026
を有する。
［０１９６］ 実施態様において、－Ｎ－Ｒ１６－Ｌ１３Ａ－は、
Figure 2023532233000027
から成る群より選択される。実施態様において、－ＮＲ１６－Ｌ１３Ａ－は、構造
Figure 2023532233000028
を有する。
［０１９７］ 実施態様において、Ｘ１Ａは、
Figure 2023532233000029
であり、Ｘ１ＡアミンはＬ１Ｃに結合しており、Ｘ１ＡカルボニルはＸ１Ｂに結合している。
［０１９８］ Ｌ１３Ａは、Ｌ１３Ａ１－Ｌ１３Ａ２－Ｌ１３Ａ３である。
［０１９９］ Ｌ１３Ｂは、Ｌ１３Ｂ１－Ｌ１３Ｂ２－Ｌ１３Ｂ３である。
［０２００］ Ｌ１３Ａ１、Ｌ１３Ａ２、Ｌ１３Ａ３、Ｌ１３Ｂ１、Ｌ１３Ｂ２、Ｌ１３Ｂ３は独立して結合、－ＮＨ－、－Ｓ－、－Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－ＯＣ（Ｏ）－、－ＮＨＣ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－、－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ－、－ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ－、－Ｃ（Ｓ）－、置換又は無置換アルキレン（例：Ｃ１－Ｃ８、Ｃ１－Ｃ６、Ｃ１－Ｃ４又はＣ１－Ｃ２）、置換又は無置換ヘテロアルキレン（例：２－８員、２－６員、４－６員、２－３員又は４－５員）、置換又は無置換シクロアルキレン（例：Ｃ３－Ｃ８、Ｃ３－Ｃ６、Ｃ４－Ｃ６又はＣ５－Ｃ６）、置換又は無置換ヘテロシクロアルキレン（例：３－８員、３－６員、４－６員、４－５員又は５－６員）、置換又は無置換アリーレン（例：Ｃ６－Ｃ１０又はフェニレン）、及び置換又は無置換ヘテロアリーレン（例：５－１０員、５－９員又は５－６員）から成る群より選択される。
［０２０１］ Ｒ１５は、水素、ハロゲン、－ＣＮ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１５ＡＲ１５Ｂ、置換又は無置換アルキル、置換又は無置換ヘテロアルキル、置換又は無置換シクロアルキル、置換又は無置換アリール、及び置換又は無置換５－６員ヘテロアリールから選択され、Ｒ１５Ａ及びＲ１５Ｂは独立して水素及び置換又は無置換アルキルから選択される。
［０２０２］ Ｒ１６は、Ｈ、又はＬ１３Ａに結合して５員若しくは６員環を形成するアルキルである。
［０２０３］ 実施態様において、置換Ｌ１３Ａ１（例：置換アルキレン、置換ヘテロアルキレン、置換ヘテロシクロアルキレン、及び／又は置換ヘテロアリーレン）は少なくとも１つの置換基、サイズ限定置換基又は低級置換基で置換されており、置換Ｌ１３Ａ１が、置換基、サイズ限定置換基及び低級置換基から選択される複数の基で置換されている場合、各置換基、サイズ限定置換基及び／又は低級置換基は、場合によって異なっていてもよい。実施態様において、Ｌ１３Ａ１が置換されている場合、それは少なくとも１つの置換基で置換されている。実施態様において、Ｌ１３Ａ１が置換されている場合、それは少なくとも１つのサイズ限定置換基で置換されている。実施態様において、Ｌ１３Ａ１が置換されている場合、それは少なくとも１つの低級置換基で置換されている。
［０２０４］ 実施態様において、置換Ｌ１３Ａ２（例：置換アルキレン、置換ヘテロアルキレン、置換ヘテロシクロアルキレン、及び／又は置換ヘテロアリーレン）は少なくとも１つの置換基、サイズ限定置換基又は低級置換基で置換されており、置換Ｌ１３Ａ２が、置換基、サイズ限定置換基及び低級置換基から選択される複数の基で置換されている場合、各置換基、サイズ限定置換基及び／又は低級置換基は、場合によって異なっていてもよい。実施態様において、Ｌ１３Ａ２が置換されている場合、それは少なくとも１つの置換基で置換されている。実施態様において、Ｌ１３Ａ２が置換されている場合、それは少なくとも１つのサイズ限定置換基で置換されている。実施態様において、Ｌ１３Ａ２が置換されている場合、それは少なくとも１つの低級置換基で置換されている。
［０２０５］ 実施態様において、置換Ｌ１３Ａ３（例：置換アルキレン、置換ヘテロアルキレン、置換ヘテロシクロアルキレン、及び／又は置換ヘテロアリーレン）は少なくとも１つの置換基、サイズ限定置換基又は低級置換基で置換されており、置換Ｌ１３Ａ３が、置換基、サイズ限定置換基及び低級置換基から選択される複数の基で置換されている場合、各置換基、サイズ限定置換基及び／又は低級置換基は、場合によって異なっていてもよい。実施態様において、Ｌ１３Ａ３が置換されている場合、それは少なくとも１つの置換基で置換されている。実施態様において、Ｌ１３Ａ３が置換されている場合、それは少なくとも１つのサイズ限定置換基で置換されている。実施態様において、Ｌ１３Ａ３が置換されている場合、それは少なくとも１つの低級置換基で置換されている。
［０２０６］ 実施態様において、置換Ｌ１３Ｂ１（例：置換アルキレン、置換ヘテロアルキレン、置換ヘテロシクロアルキレン、及び／又は置換ヘテロアリーレン）は少なくとも１つの置換基、サイズ限定置換基又は低級置換基で置換されており、置換Ｌ１３Ｂ１が、置換基、サイズ限定置換基及び低級置換基から選択される複数の基で置換されている場合、各置換基、サイズ限定置換基及び／又は低級置換基は、場合によって異なっていてもよい。実施態様において、Ｌ１３Ｂ１が置換されている場合、それは少なくとも１つの置換基で置換されている。実施態様において、Ｌ１３Ｂ１が置換されている場合、それは少なくとも１つのサイズ限定置換基で置換されている。実施態様において、Ｌ１３Ｂ１が置換されている場合、それは少なくとも１つの低級置換基で置換されている。
［０２０７］ 実施態様において、置換Ｌ１３Ｂ２（例：置換アルキレン、置換ヘテロアルキレン、置換ヘテロシクロアルキレン、及び／又は置換ヘテロアリーレン）は少なくとも１つの置換基、サイズ限定置換基又は低級置換基で置換されており、置換Ｌ１３Ｂ２が、置換基、サイズ限定置換基及び低級置換基から選択される複数の基で置換されている場合、各置換基、サイズ限定置換基及び／又は低級置換基は、場合によって異なっていてもよい。実施態様において、Ｌ１３Ｂ２が置換されている場合、それは少なくとも１つの置換基で置換されている。実施態様において、Ｌ１３Ｂ２が置換されている場合、それは少なくとも１つのサイズ限定置換基で置換されている。実施態様において、Ｌ１３Ｂ２が置換されている場合、それは少なくとも１つの低級置換基で置換されている。
［０２０８］ 実施態様において、置換Ｌ１３Ｂ３（例：置換アルキレン、置換ヘテロアルキレン、置換ヘテロシクロアルキレン、及び／又は置換ヘテロアリーレン）は少なくとも１つの置換基、サイズ限定置換基又は低級置換基で置換されており、置換Ｌ１３Ｂ３が、置換基、サイズ限定置換基及び低級置換基から選択される複数の基で置換されている場合、各置換基、サイズ限定置換基及び／又は低級置換基は、場合によって異なっていてもよい。実施態様において、Ｌ１３Ｂ３が置換されている場合、それは少なくとも１つの置換基で置換されている。実施態様において、Ｌ１３Ｂ３が置換されている場合、それは少なくとも１つのサイズ限定置換基で置換されている。実施態様において、Ｌ１３Ｂ３が置換されている場合、それは少なくとも１つの低級置換基で置換されている。
［０２０９］ 実施態様において、Ｌ１３Ａは、結合、無置換Ｃ１－Ｃ８アルキレン、オルト－ビス－エチルベンゼン、又は無置換２－８員ヘテロアルキレンであり；Ｌ１３Ｂは、結合、置換若しくは無置換Ｃ１－Ｃ８アルキレン、無置換アリーレン、又は無置換ヘテロアリーレンであり、Ｒ１Ａ及びＲ１Ｂは、各々独立して、水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６シクロアルキル又はＣ１－Ｃ６チオールである。
［０２１０］ Ｌ１３Ａは、結合、無置換Ｃ１－Ｃ８アルキレン又は無置換２－８員ヘテロアルキレンである。
［０２１１］ 実施態様において、Ｌ１３Ｂは、結合、置換若しくは無置換Ｃ１－Ｃ８アルキレン、無置換アリーレン又は無置換ヘテロアリーレンである。
［０２１２］ 実施態様において、Ｒ１Ａ及びＲ１Ｂは、各々独立して、水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１－Ｃ６チオール、又はトリアゾールである。
［０２１３］ 実施態様において、Ｘ１Ａは
Figure 2023532233000030
である。実施態様において、Ｘ１Ａは
Figure 2023532233000031
である。実施態様において、Ｘ１Ａは
Figure 2023532233000032
である。実施態様において、Ｘ１Ａは
Figure 2023532233000033
である。実施態様において、
Figure 2023532233000034
実施態様において、Ｘ１Ａは
Figure 2023532233000035
である。実施態様において、Ｘ１Ａは
Figure 2023532233000036
である。実施態様において、Ｘ１Ａは
Figure 2023532233000037
である。実施態様において、Ｘ１Ａは
Figure 2023532233000038
である。実施態様において、Ｘ１Ａは
Figure 2023532233000039
である。実施態様において、Ｘ１Ａは
Figure 2023532233000040
である。実施態様において、Ｘ１Ａは
Figure 2023532233000041
である。
［０２１４］ 実施態様において、Ｘ１Ａは
Figure 2023532233000042
であり、Ｒ１Ａ及びＲ１Ｂは、実施態様を含めて本明細書に記載のとおりである。実施態様において、Ｘ１Ａは
Figure 2023532233000043
であり、Ｒ１Ａ及びＲ１Ｂは、実施態様を含めて本明細書に記載のとおりである。実施態様において、Ｘ１Ａは
Figure 2023532233000044
であり、Ｒ１Ａ及びＲ１Ｂは、実施態様を含めて本明細書に記載のとおりである。
［０２１５］ 実施態様において、Ｘ１Ａは
Figure 2023532233000045
である。実施態様において、Ｘ１Ａは
Figure 2023532233000046
である。実施態様において、Ｘ１Ａは
Figure 2023532233000047
である。
［０２１６］ Ｘ１Ｂは、式
Figure 2023532233000048
を有する置換プロリンであってもよく、ここで、Ｘ１Ｂ窒素はＸ１Ａカルボニルに結合しており、Ｘ１ＢカルボニルはＸ１Ｃのアミンに結合している。Ｒ２及びＲ５０は、各々独立して、水素、ヒドロキシル又はハロゲンである。
［０２１７］ 実施態様において、Ｒ２はヒドロキシルであり、Ｒ５０は水素である。
［０２１８］ 実施態様において、Ｒ２はヒドロキシルであり、Ｒ５０はフルオロである。
［０２１９］ 実施態様において、Ｘ１Ｂは、Ｌ－ヒドロキシプロリン（Ｌ－Ｈｙｐ）又はＬ－フルオロヒドロキシプロリン（Ｆ－Ｌ－Ｈｙｐ）である。
［０２２０］ 実施態様において、Ｘ１Ｂは
Figure 2023532233000049
である。
［０２２１］ Ｘ１Ｃは、結合であってもアミノ酸であってもよい。実施態様において、Ｘ１Ｃは、αアミノ酸又はβアミノ酸である。実施態様において、Ｘ１Ｃは、Ｄ－αアミノ酸又はＤ－βアミノ酸である。
［０２２２］ 実施態様において、Ｘ１Ｃは、Ｄ－ＭＴＰＧ、Ｄ－ＢｉＰｈｅ、Ｄ－Ａｌａ、Ａｉｂ、Ｄ－Ｂｔａ、Ｌ－Ｂｔａ、Ｄ－ｂＭｔｐｇ、Ｌ－ｂＭｔｐｇ、Ｄ－ＭｔＰｈｅ、Ｌ－ＢｉＰｈｅ、Ｌ－Ｔｙｒ（Ｏ－Ｍｅ）、Ｄ－ｂＢｉＰｈｅ、及びＤ－Ｐｈｅ（４Ｉ）から成る群より選択される。
［０２２３］ 実施態様において、Ｘ１Ｃは、Ｄ－ＭＴＰＧ、Ｄ－ＢｉＰｈｅ、Ｄ－Ａｌａ、Ａｉｂ、Ｄ－Ｂｔａ、Ｄ－ＭｔＰｈｅ、及びＤ－Ｐｈｅ（４Ｉ）から成る群より選択される。
［０２２４］ 実施態様において、Ｘ１Ｃは式
Figure 2023532233000050
を有し、式中、アミンはＸ１Ｂに結合しており、カルボニルはＬ２Ｃに結合している。Ｒ３Ａ及びＲ３Ｂは、各々独立して、水素、オキソ、ハロゲン；－ＣＣｌ３、－ＣＢｒ３、－ＣＦ３、－ＣＩ３、－ＣＨ２Ｃｌ、－ＣＨ２Ｂｒ、－ＣＨ２Ｆ、－ＣＨ２Ｉ、－ＣＨＣｌ２、－ＣＨＢｒ２、－ＣＨＦ２、及び－ＣＨＩ２などのハロアルキル；－ＯＣＣｌ３、－ＯＣＢｒ３、－ＯＣＦ３、－ＯＣＩ３、－ＯＣＨ２Ｃｌ、－ＯＣＨ２Ｂｒ、－ＯＣＨ２Ｆ、－ＯＣＨ２Ｉ、－ＯＣＨＣｌ２、－ＯＣＨＢｒ２、－ＯＣＨＦ２、及び－ＯＣＨＩ２などの－Ｏ－ハロアルキル；－ＣＮ、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＣＯＯＨ、－ＣＯＮＨ２、－ＮＯ２、－ＳＨ、－ＳＯ３Ｈ、－ＳＯ４Ｈ、－ＳＯ２ＮＨ２、－ＮＨＮＨ２、－ＯＮＨ２、－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＨ２、－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、－ＮＨＳＯ２Ｈ、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、－ＮＨＣ（Ｏ）ＯＨ、－ＮＨＯＨ、置換若しくは無置換アルキル、置換若しくは無置換ヘテロアルキル、置換若しくは無置換シクロアルキル、置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは無置換アリール、置換若しくは無置換ビアリール、置換若しくは無置換ヘテロアリール、又は置換若しくは無置換ビヘテロアリールである。変数ｎ１８は、０又は１である。
［０２２５］ 実施態様において、置換Ｒ３Ａ（例：置換アルキル、置換ヘテロアルキル、置換シクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、置換アリール、置換ビアリ―ル、置換ヘテロアリール、及び／又は置換ビヘテロアリール）は少なくとも１つの置換基、サイズ限定置換基又は低級置換基で置換されており、置換Ｒ３Ａが、置換基、サイズ限定置換基及び低級置換基から選択される複数の基で置換されている場合、各置換基、サイズ限定置換基及び／又は低級置換基は、場合によって異なっていてもよい。実施態様において、Ｒ３Ａが置換されている場合、それは少なくとも１つの置換基で置換されている。実施態様において、Ｒ３Ａが置換されている場合、それは少なくとも１つのサイズ限定置換基で置換されている。実施態様において、Ｒ３Ａが置換されている場合、それは少なくとも１つの低級置換基で置換されている。
［０２２６］ 実施態様において、置換Ｒ３Ｂ（例：置換アルキル、置換ヘテロアルキル、置換シクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、置換アリール、置換ビアリ―ル、置換ヘテロアリール、及び／又は置換ビヘテロアリール）は少なくとも１つの置換基、サイズ限定置換基又は低級置換基で置換されており、置換Ｒ３Ｂが、置換基、サイズ限定置換基及び低級置換基から選択される複数の基で置換されている場合、各置換基、サイズ限定置換基及び／又は低級置換基は、場合によって異なっていてもよい。実施態様において、Ｒ３Ｂが置換されている場合、それは少なくとも１つの置換基で置換されている。実施態様において、Ｒ３Ｂが置換されている場合、それは少なくとも１つのサイズ限定置換基で置換されている。実施態様において、Ｒ３Ｂが置換されている場合、それは少なくとも１つの低級置換基で置換されている。
［０２２７］ 実施態様において、Ｒ３Ｂは、水素又はＣ１－Ｃ３アルキルである。
［０２２８］ 実施態様において、Ｒ３Ａは、水素、Ｃ１－Ｃ４アルキル又は
Figure 2023532233000051
である。
［０２２９］ 実施態様において、Ｒ３Ａは、
Figure 2023532233000052
である。
［０２３０］ Ｌ３は、結合、置換若しくは無置換アルキレン、又は置換若しくは無置換ヘテロアルキレンである。実施態様において、Ｌ３は、結合、無置換Ｃ１－Ｃ２アルキレンである。実施態様において、Ｌ３は結合である。実施態様において、Ｌ３はメチレンである。
［０２３１］ 実施態様において、置換Ｌ３（例：置換アルキレン及び／又は置換ヘテロアルキレン）は少なくとも１つの置換基、サイズ限定置換基又は低級置換基で置換されており、置換Ｌ３が、置換基、サイズ限定置換基及び低級置換基から選択される複数の基で置換されている場合、各置換基、サイズ限定置換基及び／又は低級置換基は、場合によって異なっていてもよい。実施態様において、Ｌ３が置換されている場合、それは少なくとも１つの置換基で置換されている。実施態様において、Ｌ３が置換されている場合、それは少なくとも１つのサイズ限定置換基で置換されている。実施態様において、Ｌ３が置換されている場合、それは少なくとも１つの低級置換基で置換されている。
［０２３２］ Ａ１は、Ｃ５－Ｃ６アリール、５－６員ヘテロアリール又は５－６員ヘテロシクロアルキルである。Ａ１は、Ｃ５－Ｃ６アリール、５－６員ヘテロアリール又は５－６員ヘテロシクロアルキルである。実施態様において、Ａ１は、Ｃ５－Ｃ６アリール、５－６員ヘテロアリール又は５－６員ヘテロシクロアルキルである。実施態様において、Ａ１はフェニルである。実施態様において、Ａ１はチエニルである。
［０２３３］ 実施態様において、Ｒ３Ａは
Figure 2023532233000053
である。
［０２３４］ Ｒ９は、水素、置換Ｃ１－Ｃ４アルキル、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＣＯＯＨ、－ＣＯＮＨ２、－ＮＯ２、－ＳＨ、－ＳＯ３Ｈ、－ＳＯ４Ｈ、－ＳＯ２ＮＨ２、－ＮＨＮＨ２、－ＯＮＨ２、－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＨ２、－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、－ＮＨＳＯ２Ｈ、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、－ＮＨＣ（Ｏ）ＯＨ、－ＮＨＯＨ、－ＯＣＣｌ３、－ＯＣＦ３、－ＯＣＢｒ３、－ＯＣＩ３、－ＯＣＨＣｌ２、－ＯＣＨＢｒ２、－ＯＣＨＩ２、－ＯＣＨＦ２、－Ｎ３、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、又はヘテロシクロアルキルであり、該アリール、ヘテロアリール及びヘテロシクロアルキルは、１若しくは複数の置換基で置換されていてもよい。
［０２３５］ 実施態様において、置換Ｒ９（例：置換アリール、置換ヘテロアリール、置換シクロアルキル、及び／又は置換ヘテロシクロアルキル）は少なくとも１つの置換基、サイズ限定置換基又は低級置換基で置換されており、置換Ｒ９が、置換基、サイズ限定置換基及び低級置換基から選択される複数の基で置換されている場合、各置換基、サイズ限定置換基及び／又は低級置換基は、場合によって異なっていてもよい。実施態様において、Ｒ９が置換されている場合、それは少なくとも１つの置換基で置換されている。実施態様において、Ｒ９が置換されている場合、それは少なくとも１つのサイズ限定置換基で置換されている。実施態様において、Ｒ９が置換されている場合、それは少なくとも１つの低級置換基で置換されている。
［０２３６］ 実施態様において、Ｒ９は、－ＣＣｌ３、－ＣＢｒ３、－ＣＦ３、－ＣＩ３、－ＣＨ２Ｃｌ、－ＣＨ２Ｂｒ、－ＣＨ２Ｆ、－ＣＨ２Ｉ、－ＣＨＣｌ２、－ＣＨＢｒ２、－ＣＨＦ２、及び－ＣＨＩ２から成る群より選択されるハロゲン－置換Ｃ１－Ｃ４アルキルである。
［０２３７］ 実施態様において、Ｒ９は、水素、無置換Ｃ１－Ｃ４アルキル、ハロゲン、Ｃ５－Ｃ６アリール、５－６員ヘテロアリール又は５－６員ヘテロシクロアルキルであり、該アリール、ヘテロアリール及びヘテロシクロアルキルは、無置換Ｃ１－Ｃ４アルキル及びハロゲンから成る群より選択される１又は複数の置換基で置換されていてもよい。
［０２３８］ 実施態様において、Ｒ９は水素である。
［０２３９］ 実施態様において、Ｒ９は、置換又は無置換ヘテロアリールである。実施態様において、Ｒ９は、無置換ヘテロアリールである。実施態様において、Ｒ９は、置換ヘテロアリールである。
［０２４０］ 実施態様において、Ｒ９は、置換若しくは無置換フラニル、置換若しくは無置換ピロリル、置換若しくは無置換チエニル、置換若しくは無置換イミダゾリル、置換若しくは無置換ピラゾリル、置換若しくは無置換オキサゾリル、置換若しくは無置換イソオキサゾリル、置換若しくは無置換チアゾリル、置換若しくは無置換イソチアゾリル、又置換若しくは無置換ベンゾチアゾリルである。
［０２４１］ 実施態様において、Ｒ９は、置換フラニル、置換ピロリル、置換チエニル、置換イミダゾリル、置換ピラゾリル、置換オキサゾリル、置換イソオキサゾリル、置換チアゾリル、置換イソチアゾリル、又は置換ベンゾチアゾリルである。
［０２４２］ 実施態様において、Ｒ９は、置換又は無置換チアゾリルである。実施態様において、チアゾリルは、少なくとも１つの無置換Ｃ１－Ｃ６アルキルで置換されている。実施態様において、チアゾリルは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、及びｔｅｒｔ－ブチルから選択される少なくとも１つの置換地で置換されている。実施態様において、チアゾリルは、少なくとも１つのメチルで置換されている。
［０２４３］ 実施態様において、Ｒ９は、無置換アリールである。実施態様において、Ｒ９はフェニルである。実施態様において、Ｒ９はハロゲンである。実施態様において、Ｒ９は、メチルで置換されたチアゾリルである。
［０２４４］ 実施態様において、Ａはフェニルであり、Ｒ９はフェニルである。実施態様において、Ａはフェニルであり、Ｒ９は無置換フェニルである。実施態様において、Ａはフェニルであり、Ｒ９はメチルで置換されたチアゾリルである。実施態様において、Ａはフェニルであり、Ｒ９はヨウ素である。実施態様において、Ａはチエニルであり、Ｒ９は臭素である。
［０２４５］ 実施態様において、Ｌ３はメチレンであり、Ａはフェニルであり、Ｒ９はメチルで置換されたチアゾリルである。実施態様において、Ｌ３はメチレンであり、Ａはフェニルであり、Ｒ９はメチルで置換されたチアゾリルであり、ｎ１８は１である。実施態様において、ｎ１８は０である。
［０２４６］ 実施態様において、Ｒ３Ａは
Figure 2023532233000054
である。
［０２４７］ 実施態様において、Ｒ３Ａは
Figure 2023532233000055
である。
［０２４８］ 実施態様において、Ｒ３Ａは
Figure 2023532233000056
である。
［０２４９］ 実施態様において、Ｒ３Ａは
Figure 2023532233000057
である。
［０２５０］ 実施態様において、Ｒ３Ａは
Figure 2023532233000058
である。
［０２５１］ 実施態様において、Ｘ１Ｃは、
Figure 2023532233000059
［０２５２］ 実施態様において、Ｘ１Ｃは、
Figure 2023532233000060
［０２５３］ Ｘ１は、以下の構造を有していてもよい。
Figure 2023532233000061
ここで、Ｘ１ＡのアミンはＬ１Ｃに結合しており、＊はＬ２Ｃへの結合点を示す。Ｌ１３Ａは結合、無置換Ｃ１－Ｃ８アルキレン、無置換２－８員ヘテロアルキレン又は無置換３－８員ヘテロシクロアルキレンである。Ｌ１３Ｂは、結合、置換若しくは無置換Ｃ１－Ｃ８アルキレン、無置換アリーレン又は無置換ヘテロアリーレンである。Ｒ１Ａ及びＲ１Ｂは、各々独立して、水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６シクロアルキル又はＣ１－Ｃ６チオールである。Ｒ２及びＲ５０は、各々独立して、水素、ヒドロキシル又はハロゲンである。Ｒ１０は、水素又は無置換Ｃ１－Ｃ３アルキルである。Ｒ３Ｂは、水素又はＣ１－Ｃ３アルキルである。変数ｎ１８は、０又は１である。Ｒ３Ａは、メチル、
Figure 2023532233000062
［０２５４］ 実施態様において、Ｘ１は、以下の構造を有する。
Figure 2023532233000063
ここで、Ｘ１ＡのアミンはＬ１Ｃに結合しており、＊はＬ２Ｃへの連結点を示す。Ｌ１３Ａは結合、無置換Ｃ１－Ｃ８アルキレン、無置換２－８員ヘテロアルキレン又は無置換３－８員ヘテロシクロアルキレンである。Ｌ１３Ｂは、結合、置換若しくは無置換Ｃ１－Ｃ８アルキレン、無置換アリーレン又は無置換ヘテロアリーレンである。Ｒ１Ａは、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６シクロアルキル又はＣ１－Ｃ６チオールである。Ｒ２はヒドロキシルであり、Ｒ５０は水素、ヒドロキシル又はハロゲンである。Ｒ１０は、水素又は無置換Ｃ１－Ｃ３アルキルである。変数ｎ１８は、０又は１である。Ｒ３Ａは、メチル、
Figure 2023532233000064
から成る群より選択される。
［０２５５］［０２５６］ 実施態様において、－Ｘ１－又は－Ｘ１Ａ－Ｘ１Ｂ－Ｘ１Ｃ－は、
Figure 2023532233000065
から成る群より選択される。
実施態様において、Ｌ１３Ａ及びＬ１３Ｂは、各々結合である。
［０２５７］ 実施態様において、Ｒ１Ａは、メチル、エチル、イソプロピル、ｔ－ブチル、イソプロピル－チオール、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、アダマンタニル、及びテトラヒドロピラニルから成る群より選択される。
［０２５８］ 実施態様において、Ｒ１Ｂは水素である。
［０２５９］ 実施態様において、Ｒ２は、ヒドロキシルであり、Ｒ５０は水素である。
［０２６０］ 実施態様において、Ｒ１０は水素である。
［０２６１］ 実施態様において、Ｒ３Ａはメチルであり、Ｒ３Ｂは水素である。
［０２６２］ 実施態様において、Ｒ３Ａ及びＲ３Ｂは、各々メチルである。
［０２６３］ 実施態様において、Ｘ１は、
Figure 2023532233000066
Figure 2023532233000067
Figure 2023532233000068
Figure 2023532233000069
Figure 2023532233000070
Figure 2023532233000071
から成る群より選択される。
［０２６４］ 実施態様において、Ｘ１は、式－Ｘ１Ａ－Ｘ１Ｂ－Ｘ１Ｃ－を有するＶＨＬ結合モチーフなどのＥ３ユビキチンリガーゼ結合モチーフ（ＥＵＬＢＭ）であり、式中、Ｘ１ＡはＬ－Ｔｌｅ．、Ｌ－ｂＭｅ－Ｉｌｅ、Ｌ－Ａｂｕ、Ｌ－Ｖａｌ、Ｌ－Ａｌａ、Ｌ－Ｐｅｎ、Ｌ－Ｃｈａ、Ｌ－Ｃｐａ、Ｌ－Ｃｂａ、Ｌ－ｂＭｅ２ＡｌｌｙｌＧｌｙ、Ｌ－ＡｄａＧｌｙ、Ｌ－Ｔｌｅ－Ｔｒｉａ、ＮＭｅ－Ｌ－Ｔｌｅ－Ｔｒｉａ、Ｌ－Ｔｌｅ－Ｔｒｉａ－Ｃｙｐ、及びＬ－ＴｈｐＧｌｙから選択され；Ｘ１ＢはＬ－ヒドロキシプロリン又はＬ－フルオロヒドロキシプロリンであり；Ｘ１ＣはＤ－ＭＴＰＧ、Ｌ－ＭＴＰＧ、Ｄ－ＢｉＰｈｅ、Ｄ－Ａｌａ、Ａｉｂ、Ｄ－Ｂｔａ、Ｄ－ｂＭｔｐｇ、Ｄ－ＭｔＰｈｅ、Ｄ－Ｆｅ、Ｄ－Ｆｅ（４Ｉ）から選択される。
Ｌ ２Ｃ
［０２６５］ 実施態様において、Ｌ２Ｃは結合であるか、又はＸ１及びＬ２Ｂとペプチド結合若しくはペプチド模倣結合を形成する天然若しくは非天然アミノ酸である。Ｌ２Ｃが天然又は非天然アミノ酸である場合、Ｌ２Ｃのアミノ基がＸ１に結合してもよく、Ｌ２ＣのカルボニルがＬ２Ｂに結合していてもよい。実施態様において、Ｌ２Ｃは、グリシン、Ｄ－αアミノ酸又はＤ－βアミノ酸である。
［０２６６］ 実施態様において、Ｌ２Ｃはグリシンである。
［０２６７］ 実施態様において、Ｌ２Ｃは、Ｄ－αアミノ酸である。
［０２６８］ 実施態様において、Ｌ２Ｃは、Ｄ－βアミノ酸である。
［０２６９］ 実施態様において、Ｌ２Ｃは、Ｇｌｙ、Ｄ－Ａｌａ、Ｌ－Ａｌａ、ｂＡｌａ、Ｄ－ＰｙｒＡｌａ、Ｄ－Ｐｈｅ、Ｄ－ＢｉＰｈｅ、Ｄ－Ｖａｌ、Ｄ－Ｇｌｎ、Ｄ－Ｌｙｓ、及びＤ－Ｌｙｓ（Ｎ３）から成る群より選択される。
［０２７０］ 実施態様において、Ｌ２Ｃは、Ｇｌｙ、Ｄ－Ａｌａ、ｂＡｌａ、Ｄ－ＰｙｒＡｌａ、Ｄ－Ｐｈｅ、Ｄ－ＢｉＰｈｅ、Ｄ－Ｖａｌ、Ｄ－Ｇｌｎ、Ｄ－Ｌｙｓ、及びＤ－Ｌｙｓ（Ｎ３）から成る群より選択される。
［０２７１］ 実施態様において、Ｌ２Ｃは、
Figure 2023532233000072
から選択され、ここで、Ｌ２ＣカルボニルはＬ２Ｂと結合している。
［０２７２］ 実施態様において、Ｌ２Ｃは、
Figure 2023532233000073
から成る群より選択される。
［０２７３］ 実施態様において、Ｌ２Ｃは
Figure 2023532233000074
であり、ここで、Ｌ２ＣカルボニルはＬ２Ｂに結合している。実施態様において、Ｌ２Ｃは
Figure 2023532233000075
であり、ここで、Ｌ２ＣカルボニルはＬ２Ｂに結合している。実施態様において、Ｌ２Ｃは
Figure 2023532233000076
であり、ここで、Ｌ２ＣカルボニルはＬ２Ｂに結合している。実施態様において、Ｌ２Ｃは
Figure 2023532233000077
であり、ここで、Ｌ２ＣカルボニルはＬ２Ｂに結合している。実施態様において、Ｌ２Ｃは
Figure 2023532233000078
であり、ここで、Ｌ２ＣカルボニルはＬ２Ｂに結合している。実施態様において、Ｌ２Ｃは
Figure 2023532233000079
であり、ここで、Ｌ２ＣカルボニルはＬ２Ｂに結合している。実施態様において、Ｌ２Ｃは
Figure 2023532233000080
であり、ここで、Ｌ２ＣカルボニルはＬ２Ｂに結合している。実施態様において、Ｌ２Ｃは
Figure 2023532233000081
であり、ここで、Ｌ２ＣカルボニルはＬ２Ｂに結合している。実施態様において、Ｌ２Ｃは
Figure 2023532233000082
であり、ここで、Ｌ２ＣカルボニルはＬ２Ｂに結合している。実施態様において、Ｌ２Ｃは
Figure 2023532233000083
であり、ここで、Ｌ２ＣカルボニルはＬ２Ｂに結合している。実施態様において、Ｌ２Ｃは
Figure 2023532233000084
であり、ここで、Ｌ２ＣカルボニルはＬ２Ｂに結合している。実施態様において、Ｌ２Ｃは
Figure 2023532233000085
であり、ここで、Ｌ２ＣカルボニルはＬ２Ｂに結合している。実施態様において、Ｌ２Ｃは
Figure 2023532233000086
であり、ここで、Ｌ２ＣカルボニルはＬ２Ｂに結合している。実施態様において、Ｌ２Ｃは
Figure 2023532233000087
であり、ここで、Ｌ２ＣカルボニルはＬ２Ｂに結合している。
［０２７４］ 実施態様において、Ｌ２Ｃは、
Figure 2023532233000088
から成る群より選択され、ここで、Ｌ２ＣカルボニルはＸ２Ａアミンに結合しており、Ｌ２ＣアミンはＸ１Ｃカルボニルに結合している。
Figure 2023532233000089
［０２７５］ 実施態様において、Ｌ２Ｂは、Ｌ２ＣとＬ２Ａとの間の結合であるか、又はＬ２Ｃ及びＬ２Ａとペプチド結合若しくはペプチド模倣結合を形成する天然若しくは非天然アミノ酸である。Ｌ２Ｂが天然又は非天然アミノ酸である場合、Ｌ２Ｂのアミノ基がＬ２Ｃに結合していてもよく、Ｌ２ＢのカルボニルがＬ２Ａに結合していてもよい。
［０２７６］ 実施態様において、Ｌ２Ｂは、Ｌ２ＣとＬ２Ａとの間の結合である。
Figure 2023532233000090
［０２７７］ 実施態様において、Ｌ２Ａは、Ｌ２ＢとＸ２との間の結合であるか、又はＬ２Ｂ及びＸ２とペプチド結合若しくはペプチド模倣結合を形成する天然若しくは非天然アミノ酸である。Ｌ２Ａが天然又は非天然アミノ酸である場合、Ｌ２Ｂのアミノ基がＬ２Ｃに結合していてもよく、Ｌ２ＡのカルボニルがＸ２に結合していてもよい。
［０２７８］ 実施態様において、Ｌ２Ａは結合である。
［０２７９］ 実施態様において、Ｌ２Ａは、Ｌ２ＢとＸ２との間の結合である。
［０２８０］ 実施態様において、Ｌ２Ａ、Ｌ２Ｂ、及びＬ２Ｃは、Ｘ１とＸ２との間に単結合を形成している。
［０２８１］ 実施態様において、Ｌ２Ａ及びＬ２Ｂは、Ｌ２ＣとＸ２との間に単結合を形成している。
Figure 2023532233000091
［０２８２］ 実施態様において、Ｌ１Ａは、Ｘ２とＬ１Ｂとの間の結合であるか、又はＸ２及びＬ１Ｂとペプチド結合若しくはペプチド模倣結合を形成する天然若しくは非天然アミノ酸である。Ｌ１Ａが天然又は非天然アミノ酸である場合、Ｌ１Ａのアミノ基がＸ２に結合していてもよく、Ｌ１ＡのカルボニルがＬ１Ｂに結合していてもよい。
［０２８３］ 実施態様において、Ｌ１Ａは結合である。
［０２８４］ 実施態様において、Ｌ１Ａは、Ｘ２とＬ１Ｂとの間の結合である。
Figure 2023532233000092
［０２８５］ 実施態様において、Ｌ１Ｂは、結合であるか、又はＬ１Ａ及びＬ１Ｃとペプチド結合若しくはペプチド模倣結合を形成する天然若しくは非天然アミノ酸である。Ｌ１Ｂが天然又は非天然アミノ酸である場合、Ｌ１ＢのアミンがＬ１Ａに結合していてもよく、Ｌ１ＢのカルボニルがＬ１Ｃに結合していてもよい。
［０２８６］ 実施態様において、Ｌ１Ｂは結合である。
［０２８７］ 実施態様において、Ｌ１Ｂは、結合又はＬ－αアミノ酸である。
［０２８８］ 実施態様において、Ｌ１Ｂは、Ｌ１ＡとＬ１Ｃとの間の結合である。
［０２８９］ 実施態様において、Ｌ１Ｂは、Ｌ－αアミノ酸である。
［０２９０］ 実施態様において、Ｌ１Ｂは、Ｌ－Ｇｌｎ又はＬ－Ａｌａである。
［０２９１］ 実施態様において、Ｌ１Ｂは
Figure 2023532233000093
である。実施態様において、Ｌ１ＢカルボニルはＬ１Ｃに結合している。
Figure 2023532233000094
［０２９２］ 実施態様において、Ｌ１Ｃは、結合であるか、又はＬ１Ｂ及びＸ１とペプチド結合若しくはペプチド模倣結合を形成する天然若しくは非天然アミノ酸である。Ｌ１Ｂが天然又は非天然アミノ酸である場合、Ｌ１ＣのアミンがＬ１Ｂに結合していてもよく、Ｌ１ＣのカルボニルがＸ１に結合していてもよい。
［０２９３］ 実施態様において、Ｌ１Ｃは、Ｄ－αアミノ酸、γアミノ酸、δアミノ酸、又はεアミノ酸である。実施態様において、Ｌ１Ｃは、Ｄ－αアミノ酸である。実施態様において、Ｌ１Ｃは、γアミノ酸である。実施態様において、Ｌ１Ｃは、δアミノ酸である。実施態様において、Ｌ１Ｃは、εアミノ酸である。
［０２９４］ 実施態様において、Ｌ１Ｃは、Ｄ－Ｃｙｓ（Ｓ－ａｃ）、Ｇｌｙ、Ｄ－ｈＣｙｓ（Ｓ－ａｃ）、ＮＭｅ－Ｄ－Ｃｙｓ（Ｓ－ａｃ）、Ｏ１Ｐｅｎ、ＮＭｅ－Ｏ１Ｐｅｎ、ＧＡＢＡ、Ａｖａ、ＡＥＰ、Ａｈｘ、Ａｈｐ、Ｓ１Ｐｅｎ、Ｄ－Ｃｙｓ（３Ｇｌｙ、Ｓ－ａｃ）、Ｌ－Ｇｌｎ、Ｌ－Ａｌａ、ＮＭｅ－Ａｖａ、２－ＡｍｉｎｏＭｅＰｈｅＡｃ、ＮＭｅ－Ａｍａｘ、αＭｅ－Ａｖａ、βＭｅ－Ａｖａ、γＭｅ－Ａｖａ、δＭｅ－Ａｖａ、及び４ＰｉｐＡｃから成る群より選択される。実施態様において、Ｌ１Ｃは、Ｄ－Ｃｙｓ（Ｓ－ａｃ）、Ｇｌｙ、Ｄ－ｈＣｙｓ（Ｓ－ａｃ）、ＮＭｅ－Ｄ－Ｃｙｓ（Ｓ－ａｃ）、Ｏ１Ｐｅｎ、ＮＭｅ－Ｏ１Ｐｅｎ、ＧＡＢＡ、Ａｖａ、ＡＥＰ、Ａｈｘ、Ａｈｐ、Ｓ１Ｐｅｎ、ＮＭｅ－Ａｖａ、２－ＡｍｉｎｏＭｅＰｈｅＡｃ、Ｎｍｅ－ＡＨｘ、αＭｅ－Ａｖａ、βＭｅ－Ａｖａ、γＭｅ－Ａｖａ、及び４ＰｉｐＡｃから成る群より選択される。実施態様において、Ｌ１Ｃは、Ｄ－Ｃｙｓ（Ｓ－ａｃ）である。実施態様において、Ｌ１Ｃは、Ｇｌｙである。実施態様において、Ｌ１Ｃは、Ｄ－ｈＣｙｓ（Ｓ－ａｃ）である。実施態様において、Ｌ１Ｃは、ＮＭｅ－Ｄ－Ｃｙｓ（Ｓ－ａｃ）である。実施態様において、Ｌ１Ｃは、Ｏ１Ｐｅｎである。実施態様において、Ｌ１Ｃは、ＮＭｅ－Ｏ１Ｐｅｎである。実施態様において、Ｌ１Ｃは、ＧＡＢＡである。実施態様において、Ｌ１Ｃは、Ａｖａである。実施態様において、Ｌ１Ｃは、ＡＥＰである。実施態様において、Ｌ１Ｃは、Ａｈｘである。実施態様において、Ｌ１Ｃは、Ａｈｐである。実施態様において、Ｌ１Ｃは、Ｓ１Ｐｅｎである。実施態様において、Ｌ１Ｃは、ＮＭｅ－Ａｖａである。実施態様において、Ｌ１Ｃは、ＡｍｉｎｏＭｅＰｈｅＡｃである。実施態様において、Ｌ１Ｃは、Ｎｍｅ－Ａｈｘである。実施態様において、Ｌ１Ｃは、αＭｅ－Ａｖａである。実施態様において、Ｌ１Ｃは、βＭｅ－Ａｖａである。実施態様において、Ｌ１Ｃは、γＭｅ－Ａｖａである。実施態様において、Ｌ１Ｃは、４ＰｉｐＡｃである。
［０２９５］ 実施態様において、Ｌ１Ｃは、Ｘ２に結合した窒素原子を含む置換又は無置換アルキレンリンカーである。アルキレンリンカーの１又は複数の炭素原子は、Ｎ、Ｏ又はＳなどのヘテロ原子で置換されていてもよい。置換又は無置換のアルキレンリンカーＬ１Ｃは、リンカーＬ１Ｃの両端の間に配置されたアリーレンユニットを介在させることができる。アリーレン単位は、オルト、メタ又はパラ配置を介してリンカーＬ１Ｃのアルキン部分を分離してもよい。実施態様において、アルキレンは、アルキル、ｇｅｍ－ジアルキル、スピロ環式炭素環（spirocylcic carbocycle）又は複素環、オキソ、アルコキシ、チオ等で置換され得る。置換とヘテロ原子の置き換えが組み合わさって、アミド及びエステルなどの官能基を形成することができる。実施態様において、アルキレンリンカーＬ１Ｃは、５－１０個の直線状原子、又は５－８個の直線状原子を含むことができる。
［０２９６］ 実施態様において、Ｌ１Ｃは、
Figure 2023532233000095
である。
［０２９７］ 実施態様において、Ｌ１Ｃは、
Figure 2023532233000096
である。
［０２９８］ 実施態様において、Ｌ１Ｃは、
Figure 2023532233000097
である。
［０２９９］ 実施態様において、Ｌ１Ｃは、結合、
Figure 2023532233000098
であり、ここで、Ｌ１ＣカルボニルはＸ１に結合している。
［０３００］ 実施態様において、Ｌ１Ｃは、
Figure 2023532233000099
であり、ここで、Ｌ１ＣカルボニルはＸ１に結合している。
［０３０１］ 実施態様において、Ｌ１Ｃは
Figure 2023532233000100
から成る群より選択される。
［０３０２］ 実施態様において、Ｌ１Ｃは結合である。実施態様において、Ｌ１Ｃは
Figure 2023532233000101
である。実施態様において、Ｌ１Ｃは
Figure 2023532233000102
である。実施態様において、Ｌ１Ｃは
Figure 2023532233000103
である。実施態様において、Ｌ１Ｃは
Figure 2023532233000104
である。実施態様において、Ｌ１Ｃは：
Figure 2023532233000105
である。実施態様において、Ｌ１Ｃは：
Figure 2023532233000106
である。実施態様において、Ｌ１Ｃは、
Figure 2023532233000107
である。実施態様において、Ｌ１Ｃは
Figure 2023532233000108
である。実施態様において、Ｌ１Ｃは
Figure 2023532233000109
である。実施態様において、Ｌ１Ｃは
Figure 2023532233000110
である。実施態様において、Ｌ１Ｃは
Figure 2023532233000111
である。実施態様において、Ｌ１Ｃは、
Figure 2023532233000112
である。実施態様において、Ｌ１Ｃは
Figure 2023532233000113
である。実施態様において、Ｌ１Ｃは、
Figure 2023532233000114
である。実施態様において、Ｌ１Ｃは
Figure 2023532233000115
である。実施態様において、Ｌ１Ｃは
Figure 2023532233000116
である。実施態様において、Ｌ１Ｃは
Figure 2023532233000117
である。実施態様において、Ｌ１Ｃは
Figure 2023532233000118
である。実施態様において、Ｌ１Ｃは、
Figure 2023532233000119
である。実施態様において、Ｌ１Ｃは、
Figure 2023532233000120
である。実施態様において、Ｌ１Ｃは、
Figure 2023532233000121
である。実施態様において、Ｌ１Ｃは、
Figure 2023532233000122
である。実施態様において、Ｌ１Ｃは、
Figure 2023532233000123
である。
［０３０３］ 実施態様において、Ｌ１Ａ、Ｌ１Ｂ、及びＬ１Ｃは、Ｘ１とＸ２との間に単結合を形成している。
［０３０４］ 実施態様において、Ｌ１Ａ及びＬ１Ｂは、Ｌ１ＣとＸ２との間に単結合を形成している。
Figure 2023532233000124
［０３０５］ 実施態様において、Ｘ２は、Ｌ１Ｂ及びＸ１とペプチド結合又はペプチド模倣結合を形成する天然又は非天然アミノ酸である。Ｌ１ＣのアミンはＬ１Ｂに結合していてもよく、Ｌ１ＣのカルボニルはＸ１に結合していてもよい。
［０３０６］ 実施態様では、Ｘ２はＤ－αアミノ酸又はＤ－δアミノ酸である。
［０３０７］ 実施態様において、Ｘ２は、標的タンパク質結合モチーフ（ＴＰＢＭ）である。Ｘ２は、標的化部分を含む。標的化部分は、Ｘ２の別の部分と結合を形成する大環状分子に共有結合又はコンジュゲートした標的タンパク質リガンドの一価形態であってもよく、標的化部分は、Ｌ１Ａ及びＬ２Ａと結合を形成する大環状分子に組み込まれた標的タンパク質リガンドのニ価形態であってもよい。
［０３０８］ 標的タンパク質リガンドの一価形態は、Ｘ２の一部とペプチド、スルホンアミド、エステル、チオエーテル、エーテル又はトリアゾール結合を形成することを含む任意の適切な方法で大環状分子に結合又はコンジュゲートしていてもよい。実施態様において、一価の標的タンパク質リガンドが結合又はコンジュゲートしているＸ２の部分は、Ｌ１Ａ及びＬ２Ａと結合を形成する少なくとも１つの天然アミノ又は非天然アミノ酸である。例えば、１又は複数のアミノ酸は、Ｌ１Ａ及びＬ２Ａとペプチド結合又はペプチド模倣結合を形成してもよい。少なくとも１つのアミノ酸としては、Ｄ－αアミノ酸又はＤ－δアミノ酸が挙げられる。
［０３０９］ 実施態様では、Ｘ２は、Ｄ－αアミノ酸又はＤ－δアミノ酸を含むＴＰＢＭである。
［０３１０］ 実施態様において、Ｘ２は、Ｄ－αアミノ酸を含む。
［０３１１］ 実施態様において、Ｘ２としてはＤ－δアミノ酸が挙げられる。
［０３１２］ 実施態様において、－Ｘ２Ａ－Ｌ１０－は、Ｄ－Ｄａｐ、Ｄ－Ｄａｐ－ＮＭｅ、Ｄ－ｂ２Ｏｒｎ、Ｄ－Ｄａｂ、Ｌ－Ｄａｐ、Ｄ－Ｐｉｐ、Ｄ－ｂＬｙｓ、Ｄ－Ｄａｐ（Ｐｅｇ３）、（Ｄ／Ｌ）－ジアミノ酢酸、Ｄ－Ｏｒｎ、Ｌ－Ｏｒｎ、Ｄ－Ｌｙｓ４ｅｎｅ又はＮＭｅ－Ｄ－Ｄａｐである。
［０３１３］ 実施態様において、－Ｘ２Ａ－Ｌ１０－は、Ｄ－Ｄａｐ、Ｄ－Ｄａｐ－ＮＭｅ、ＮＭｅ－Ｄ－－Ｄａｐ、Ｄ－ｂ２Ｏｒｎ、及びＤ－Ｐｉｐから成る群より選択される。［０３１４］ 実施態様において、Ｘ２は、以下の構造を有する。
Figure 2023532233000125
式中、Ｘ２Ａは、Ｌ１Ａ及びＬ２Ａと結合を形成する少なくとも１つの天然又は非天然アミノ酸である。式ＩＩＡにおいて、標的タンパク質リガンドＸ３は、任意の適切なリンカーＬ１０を介してＸ２Ａに結合しているか又はコンジュゲートしている。式ＩＩＢにおいて、第１一級又は第ニ級アミンは、任意の適切なリンカーＬ１１を介してＸ２Ａに結合しており、Ｒ１１は水素又は無置換Ｃ１－５アルキルである。
［０３１５］ 実施態様において、Ｘ２は、以下の式を有する。
Figure 2023532233000126
式中、Ｘ２Ａは、Ｌ１Ａ及びＬ２Ａと結合を形成する少なくとも１つの天然又は非天然アミノ酸であり；Ｌ１０は、結合、ペプチドリンカー又は非ペプチドリンカーであり；Ｘ３は、標的化部分である。
［０３１６］ 実施態様において、Ｘ２は式
Figure 2023532233000127
を有し、式中、Ｘ２ＡはＬ１Ａ及びＬ２Ａと結合を形成する少なくとも１つの天然又は非天然アミノ酸であり；Ｌ１１は結合又は置換若しくは無置換アルキレンであり；Ｒ１１は水素又は無置換Ｃ１－Ｃ５アルキルである。
［０３１７］ 実施態様において、置換Ｌ１１（例：置換アルキレン）は少なくとも１つの置換基、サイズ限定置換基又は低級置換基で置換されており、置換Ｌ１１が、置換基、サイズ限定置換基及び低級置換基から選択される複数の基で置換されている場合、各置換基、サイズ限定置換基及び／又は低級置換基は、場合によって異なっていてもよい。実施態様において、Ｌ１１が置換されている場合、それは少なくとも１つの置換基で置換されている。実施態様において、Ｌ１１が置換されている場合、それは少なくとも１つのサイズ限定置換基で置換されている。実施態様において、Ｌ１１が置換されている場合、それは少なくとも１つの低級置換基で置換されている。
［０３１８］ 実施態様において、式ＩＩＡは、
Figure 2023532233000128
である。
［０３１９］ 実施態様において式ＩＩＢは、
Figure 2023532233000129
である。
［０３２０］ 実施態様では、Ｘ２Ａとしては、Ｄ－αアミノ酸又はＤ－δアミノ酸が挙げられる。
［０３２１］ 実施態様において、Ｘ２Ａは式
Figure 2023532233000130
を有し、Ｘ２ＡカルボニルはＬ１Ａに結合しており、Ｘ２ＡアミンはＬ２Ａに結合しており、第３の連結点は、式ＩＩＡのＬ１０又は式ＩＩＢのＬ１１に結合しており；Ｌ１２及びＬ１３は、各々独立して、結合又は置換若しくは無置換の飽和、不飽和若しくは部分不飽和Ｃ１－Ｃ１０アルキルであり；Ｒ１２は水素又は無置換Ｃ１－Ｃ５アルキルであり、或いはＲ１２は、Ｌ１０又はＬ１１と結合して無置換ヘテロシクロアルキルを形成していてもよい。実施態様において、Ｘ２Ａは式
Figure 2023532233000131
を有し、Ｘ２ＡカルボニルはＬ１Ａアミノに結合しており、Ｘ２ＡアミンはＬ２Ａカルボニルに結合しており、第３の連結点はＬ１０に結合しており；Ｌ１２及びＬ１３は、各々独立して、結合又は置換若しくは無置換の飽和、不飽和若しくは部分不飽和Ｃ１－Ｃ１０アルキルであり；Ｒ１２は水素又は無置換Ｃ１－Ｃ５アルキルである。
［０３２２］ 実施態様において、置換Ｌ１２（例：置換Ｃ１－Ｃ１０アルキレン）は少なくとも１つの置換基、サイズ限定置換基又は低級置換基で置換されており、置換Ｌ１２が、置換基、サイズ限定置換基及び低級置換基から選択される複数の基で置換されている場合、各置換基、サイズ限定置換基及び／又は低級置換基は、場合によって異なっていてもよい。実施態様において、Ｌ１２が置換されている場合、それは少なくとも１つの置換基で置換されている。実施態様において、Ｌ１２が置換されている場合、それは少なくとも１つのサイズ限定置換基で置換されている。実施態様において、Ｌ１２が置換されている場合、それは少なくとも１つの低級置換基で置換されている。
［０３２３］ 実施態様において、置換Ｌ１３（例：置換Ｃ１－Ｃ１０アルキレン）は少なくとも１つの置換基、サイズ限定置換基又は低級置換基で置換されており、置換Ｌ１３が、置換基、サイズ限定置換基及び低級置換基から選択される複数の基で置換されている場合、各置換基、サイズ限定置換基及び／又は低級置換基は、場合によって異なっていてもよい。実施態様において、Ｌ１３が置換されている場合、それは少なくとも１つの置換基で置換されている。実施態様において、Ｌ１３が置換されている場合、それは少なくとも１つのサイズ限定置換基で置換されている。実施態様において、Ｌ１３が置換されている場合、それは少なくとも１つの低級置換基で置換されている。
［０３２４］ 実施態様において、Ｒ１２は水素である。
［０３２５］ 実施態様において、Ｒ１２はメチルである。
［０３２６］ 実施態様において、Ｌ１２及びＬ１３は、各々結合である。
［０３２７］ 実施態様において、Ｌ１２及びＬ１３は、各々独立して、無置換の飽和Ｃ１－Ｃ１０アルキルである。
［０３２８］ 実施態様において、Ｌ１２及びＬ１３は、各々独立して、無置換の不飽和Ｃ１－Ｃ１０アルキルである。
［０３２９］ 実施態様において、Ｌ１２及びＬ１３は、各々独立して、無置換の部分飽和Ｃ１－Ｃ１０アルキルである。
［０３３０］ 実施態様において、Ｌ１２は結合であり、Ｌ１３は無置換の飽和Ｃ１－Ｃ１０アルキルである。
［０３３１］ 実施態様において、Ｌ１２は結合であり、Ｌ１３はメチレンある。
［０３３２］ 実施態様において、Ｌ１２は無置換の飽和Ｃ１－Ｃ１０アルキルであり、Ｌ１３は結合である。
［０３３３］ 実施態様において、Ｌ１２はメチレンあり、Ｌ１３は結合である。
［０３３４］ 実施態様において、Ｌ１２は結合であり、Ｌ１３は無置換の不飽和Ｃ１－Ｃ１０アルキルである。
［０３３５］ 実施態様において、Ｌ１２は無置換の不飽和Ｃ１－Ｃ１０アルキルであり、Ｌ１３は結合である。
［０３３６］ 実施態様において、Ｌ１２は結合であり、Ｌ１３は無置換の部分飽和Ｃ１－Ｃ１０アルキルである。
［０３３７］ 実施態様において、Ｌ１２は無置換の部分飽和Ｃ１－Ｃ１０アルキルであり、Ｌ１３は結合である。
［０３３８］ 実施態様において、Ｌ１２は無置換の不飽和Ｃ１－Ｃ１０アルキルであり、Ｌ１３は無置換の飽和Ｃ１－Ｃ１０アルキルである。
［０３３９］ 実施態様において、Ｌ１２は無置換の飽和Ｃ１－Ｃ１０アルキルであり、Ｌ１３は無置換の不飽和Ｃ１－Ｃ１０アルキルである。
［０３４０］ 実施態様において、Ｌ１２は無置換の飽和Ｃ１－Ｃ１０アルキルであり、Ｌ１３は無置換の部分飽和Ｃ１－Ｃ１０アルキルである。
［０３４１］ 実施態様において、Ｌ１２は無置換の不飽和Ｃ１－Ｃ１０アルキルであり、Ｌ１３は無置換の部分飽和Ｃ１－Ｃ１０アルキルである。
［０３４２］ 実施態様において、Ｌ１２は無置換の部分飽和Ｃ１－Ｃ１０アルキルであり、Ｌ１３は無置換の飽和Ｃ１－Ｃ１０アルキルである。
［０３４３］ 実施態様において、Ｌ１２は無置換の部分飽和Ｃ１－Ｃ１０アルキルであり、Ｌ１３は無置換の不飽和Ｃ１－Ｃ１０アルキルである。
［０３４４］ Ｘ２Ａの例は、
Figure 2023532233000132
であり、
ここで、Ｘ２ＡカルボニルはＬ１Ａアミノに結合しており、Ｘ２ＡアミンはＬ２Ａカルボニルに結合しており、第３の連結点はＬ１０に結合している。
［０３４５］ Ｌ１０は、結合、ペプチドリンカー又は非ペプチドリンカーを含む任意の適切なリンカーであってよい。実施態様において、Ｌ１０は、－Ｎ（Ｒ１０５）Ｃ（Ｏ）、－若しくは－（ＣＨ（Ｒ１１２））ｎ１２－Ｎ（Ｒ１１０）－Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ２）ｎ１４－［Ｏ－ＣＨ２－ＣＨ２］ｎ１３－Ｎ（Ｒ１１６）－などのペプチドリンカー、或いは－（ＣＨ（Ｒ１１２））ｎ１２－Ｎ（Ｒ１１０）－、－（ＣＨ（Ｒ１１２））ｎ１２－Ｃ（Ｏ）－－Ｓ（Ｏ）２－、－Ｎ（Ｒ１０５）－、－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－ＯＣ（Ｏ）－、置換若しくは無置換アルキレン、置換若しくは無置換ヘテロアルキレン、置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキレン又は置換若しくは無置換ヘテロアリーレンなどの非ペプチドリンカーである。
［０３４６］ Ｒ１０５、Ｒ１１０、Ｒ１１２、及びＲ１１６は、各々独立して、水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル、ハロゲン、－ＣＣｌ３、－ＣＢｒ３、－ＣＦ３、－ＣＩ３、－ＣＨ２Ｃｌ、－ＣＨ２Ｂｒ、－ＣＨ２Ｆ、－ＣＨ２Ｉ、－ＣＨＣｌ２、－ＣＨＢｒ２、－ＣＨＦ２、－ＣＨＩ２、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＣＯＯＨ、－ＣＯＮＨ２、－ＮＯ２、－ＳＨ、－ＳＯ３Ｈ、－ＳＯ４Ｈ、－ＳＯ２ＮＨ２、－ＮＨＮＨ２、－ＯＮＨ２、－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＨ２、－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、－ＮＨＳＯ２Ｈ、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、－ＮＨＣ（Ｏ）ＯＨ、－ＮＨＯＨ、－ＯＣＣｌ３、－ＯＣＦ３、－ＯＣＢｒ３、－ＯＣＩ３、－ＯＣＨＣｌ２、－ＯＣＨＢｒ２、－ＯＣＨＩ２、－ＯＣＨＦ２、－Ｎ３、無置換アルキル又は無置換ヘテロアルキルである。
［０３４７］ 実施態様において、Ｒ１０５、Ｒ１１０、Ｒ１１２、及びＲ１１６は、各々独立して、水素又は無置換Ｃ１－Ｃ６アルキルである。
［０３４８］ 実施態様において、Ｒ１０５、Ｒ１１０、Ｒ１１２、及びＲ１１６は、各々独立して、水素又は無置換メチルである。
［０３４９］ 実施態様において、Ｒ１０５は、水素又は無置換Ｃ１－Ｃ６アルキルである。
［０３５０］ 実施態様において、Ｒ１０５は水素である。
［０３５１］ 変数ｎ１２、ｎ１３、ｎ１４及びｎ１８は、各々独立して、０から６の整数である。
［０３５２］ 実施態様において、置換Ｌ１０（例：置換アルキレン、置換ヘテロアルキレン、置換ヘテロシクロアルキレン、及び／又は置換ヘテロアリーレン）は少なくとも１つの置換基、サイズ限定置換基又は低級置換基で置換されており、置換Ｌ１０が、置換基、サイズ限定置換基及び低級置換基から選択される複数の基で置換されている場合、各置換基、サイズ限定置換基及び／又は低級置換基は、場合によって異なっていてもよい。実施態様において、Ｌ１０が置換されている場合、それは少なくとも１つの置換基で置換されている。実施態様において、Ｌ１０が置換されている場合、それは少なくとも１つのサイズ限定置換基で置換されている。実施態様において、Ｌ１０が置換されている場合、それは少なくとも１つの低級置換基で置換されている。
［０３５３］ 実施態様において、Ｌ１０は、オキサジアゾリレン（oxadiazolylene）である。実施態様において、Ｌ１０は、トリアゾリレンである。実施態様において、Ｌ１０は、エステルリンカーである。
［０３５４］ 実施態様において、Ｌ１０は、－（ＣＨ（Ｒ１１２））ｎ１２－Ｎ（Ｒ１１０）－である。
［０３５５］ 実施態様において、Ｒ１１０は、水素又は無置換Ｃ１－Ｃ６アルキルである。
［０３５６］ 実施態様において、Ｒ１１０は、水素である。
［０３５７］ 実施態様において、Ｒ１１２は、水素又は無置換Ｃ１－Ｃ６アルキルである。
［０３５８］ 実施態様において、Ｒ１１２は水素である。
［０３５９］ 実施態様において、Ｒ１１０は、水素又は無置換メチルである。
［０３６０］ 実施態様において、ｎ１２は、０、１、２、３又は４である。
［０３６１］ 実施態様において、ｎ１２は、１である。
［０３６２］ 実施態様において、ｎ１８は、１である。
［０３６３］ 実施態様において、Ｒ１１２は水素又は無置換メチルであり、ｎ１２は１であり、ｎ１８は１である。
［０３６４］ 実施態様において、Ｌ１０は、－（ＣＨ（Ｒ１１２））ｎ１２－Ｎ（Ｒ１１０）－であり、ここで、Ｒ１１０及びＲ１１２は、各々独立して、水素又はＣ１－Ｃ６アルキルであり、ｎ１２は０から６の整数である。
［０３６５］ 実施態様において、Ｌ１０は、－（ＣＨ２）ｎ５－Ｎ（Ｒ１０５）－であり、ここで、Ｒ１０５は水素又は無置換メチルであり、ｎ５は０、１、２、３又は４である。
［０３６６］ 実施態様において、Ｌ１０は－ＣＨ２－ＮＨ－である。
［０３６７］ 実施態様において、－ＣＨ（Ｒ１１２）ｎ１２－の炭素は、Ｘ２のアルファ炭素に結合している。実施態様において、Ｌ１０が－（ＣＨ（Ｒ１１２））ｎ１２－Ｎ（Ｒ１１０）－である場合、Ｒ１１０は場合によって、Ｒ１２と無置換ヘテロシクロアルキルを形成していてもよい。
［０３６８］ 実施態様において、Ｌ１０は場合によって、
Figure 2023532233000133
のようなＸ２Ａの骨格アミンと共に無置換ヘテロシクロアルキレンを形成していてもよい。
［０３７０］ Ｌ１１は、結合又は置換若しくは無置換アルキレンを含む任意の適切なリンカーであってよい。
［０３７１］ 実施態様において、Ｘ２は、
Figure 2023532233000134
から選択されるＴＰＢＭであり、ここで、Ｘ２カルボニルはＬ１Ａに結合しており、Ｘ３はその実施態様を含む本明細書で定義されているとおりである。
［０３７２］ 実施態様において、Ｘ２は、
Figure 2023532233000135
ここで、Ｘ２カルボニルはＬ１Ａに結合されており、Ｘ３はその実施態様を含む本明細書で定義されているとおりである。
［０３７３］ 実施態様において、Ｘ２は
Figure 2023532233000136
である。実施態様において、Ｘ２は
Figure 2023532233000137
である。実施態様において、Ｘ２は
Figure 2023532233000138
である。実施態様において、Ｘ２は
Figure 2023532233000139
である。実施態様において、Ｘ２は
Figure 2023532233000140
である。実施態様において、Ｘ２は
Figure 2023532233000141
である。実施態様において、Ｘ２は
Figure 2023532233000142
である。
Figure 2023532233000143
［０３７４］ Ｘ３は、ＢＲＤ４標的化部分などの標的化部分又はリガンドであってもよい。
［０３７５］ 実施態様において、Ｘ３は、トリアゾロジアゼピン又はイソオキサゾールアゼピンなどのアゼピン誘導体である。実施態様において、Ｘ３は、チエノトリアゾロジアゼピンである。実施態様において、Ｘ３は、ベンゾトリアゾロジアゼピンである。実施態様において、Ｘ３は、チエノイソオキサゾロアゼピンである。実施態様において、Ｘ３は、ベンゾイソオキサゾロアゼピンである。
［０３７６］ 実施態様において、Ｘ３は、置換（例えば、少なくとも１つの置換基、サイズ限定置換基又は低級置換基で置換された）又は無置換トリアゾロジアゼピンである。実施態様において、Ｘ３は、置換（例えば、少なくとも１つの置換基、サイズ限定置換基又は低級置換基で置換された）又は無置換チエノトリアゾロジアゼピンである。実施態様において、Ｘ３は、置換（例えば、少なくとも１つの置換基、サイズ限定置換基又は低級置換基で置換された）又は無置換ベンゾトリアゾロジアゼピンである。実施態様において、Ｘ３は、置換（例えば、少なくとも１つの置換基、サイズ限定置換基又は低級置換基で置換された）又は無置換イソオキサゾールアゼピンである。実施態様において、Ｘ３は、置換（例えば、少なくとも１つの置換基、サイズ限定置換基又は低級置換基で置換された）又は無置換チエノイソオキサゾロアゼピンである。実施態様において、Ｘ３は、置換（例えば、少なくとも１つの置換基、サイズ限定置換基又は低級置換基で置換された）又は無置換ベンゾイソオキサゾロアゼピンである。各置換基、サイズ限定置換基又は低級置換基は、場合によって異なっている。
［０３７７］ 標的化部分又はリガンドであるＸ３は、以下の式を有する誘導体などのアゼピン誘導体であってもよく、
Figure 2023532233000144
ここで、
［０３７８］ 環Ａと環Ｂは、各々独立して、Ｃ５－６炭素環、５－６員複素環、Ｃ５－６アリール又は５－６員ヘテロアリールである。例えば、環Ａと環Ｂは、トリアゾ環、イソオキサゾロ環、チエノ環、ベンゾ環、フラニル環、セレノフェニル環、及びピリジル環から選択される環を含んでいてもよい。実施態様では、環Ａはトリアゾであり、環Ｂはチエノである。実施態様では、環Ａはトリアゾであり、環Ｂはベンゾである。実施態様では、環Ａはイソオキサゾロであり、環Ｂはチエノである。実施態様では、環Ａはイソオキサゾロであり、環Ｂはチエノである。
［０３７９］ 各Ｒ１１３は独立して水素、無置換Ｃ１－Ｃ４アルキル、－Ｏ－Ｒ１１３Ａ又は－ＣＦ３であり、ここで、Ｒ１１３Ａは無置換Ｃ１－Ｃ４アルキルである。実施態様において、Ｒ１１３は、無置換メチルである。変数ｎ２１は、１、２又は３である。実施態様において、ｎ２１は１である。
［０３８０］ 各Ｒ１０７は独立して水素、ハロゲン、又はハロゲン若しくはヒドロキシルで置換されていてもよいＣ１－Ｃ４アルキルである。変数ｎ２０は、１、２又は３である。実施態様において、ｎ２０は１である。
［０３８１］ 各Ｒ１０８は、独立して、ハロゲン、又はハロゲン、無置換Ｃ１－Ｃ４アルキル、無置換Ｃ１－Ｃ４アルコキシ、シアノ、－ＮＲ１０９－（ＣＨ２）ｖ５－Ｒ１１０若しくは－ＮＲ１０９－Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ２）ｖ５－Ｒ１１０で置換されていてもよいフェニルである。Ｒ１０９は、水素又は無置換Ｃ１－Ｃ４アルキルである。変数ｖ５は、０から４の整数である。Ｒ１１０は、ハロゲンで置換されていてもよいフェニル又はハロゲンで置換されていてもよいピリジルである。変数ｎ１９は、１又は２である。実施態様において、ｎ１９は１である。
［０３８２］ Ｌ１５は、標的化部分Ｘ３をＬ１０に結合する任意の適切なリンカーである。例えば、Ｌ１５は、結合、アルキレン、アミン又はカルボニルリンカーであり得る。カルボニルリンカーはアルキレン－カルボニルリンカーであってもよく、アミンリンカーはアルキレン－アミノリンカーであってもよい。実施態様において、Ｌ１５は、－（ＣＨ２）ｎ１１Ｃ（Ｏ）－などのカルボニルリンカーである。実施態様において、Ｌ１５は、－（ＣＨ２）ｎ１１ＮＨ－などのアミンリンカーである。変数ｎ１１は、０、１、２又は３の整数であってもよい。実施態様において、Ｌ１５は－（ＣＨ２）ｎ１１Ｃ（Ｏ）－であり、ここで、ｎ１１は１である。実施態様において、Ｌ１５は－（ＣＨ２）ｎ１１ＮＨ－であり、ここで、ｎ１１は０である。実施態様において、Ｌ１５のカルボニルは、Ｌ１０のアミンと結合を形成している。実施態様では、Ｌ１５のアミンは、Ｌ１０のカルボニルと結合を形成している。実施態様において、Ｌ１５とＬ１０との間の結合はペプチド結合である。
［０３８３］ 実施態様において、Ｌ１５は、結合、－（ＣＨ２）ｎ１１Ｃ（Ｏ）－、－（ＣＨ２）ｎ１１ＮＨ－であり、ここで、ｎ１１は０、１、２又は３である。
［０３８４］ 標的化部分又はリガンドは、以下の式を有する誘導体などのトリアゾロジアゼピン誘導体であってもよく、
Figure 2023532233000145
ここで、
［０３８５］ 環Ａは、Ｃ５－６炭素環、５－６員複素環、Ｃ５－６アリール又は５－６員ヘテロアリールである。環Ａは、チエノ環、ベンゾ環、フラン環、セレノフェニン環、及びピリジル環から成る群より選択される環を含んでいてもよい。
［０３８６］ 各Ｒ１０７は、独立して、水素、ハロゲン又はハロゲン若しくはヒドロキシルで置換されていてもよいＣ１－Ｃ４アルキルである。変数ｎ２０は、１、２又は３である。実施態様において、ｎ２０は１である。
［０３８７］ 各Ｒ１０８は、独立して、ハロゲン、又はハロゲン、無置換Ｃ１－Ｃ４アルキル、無置換Ｃ１－Ｃ４アルコキシ、シアノ、－ＮＲ１０９－（ＣＨ２）ｖ５－Ｒ１１０若しくは－ＮＲ１０９－Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ２）ｖ５－Ｒ１１０で置換されていてもよいフェニルである。Ｒ１０９は、水素又は無置換Ｃ１－Ｃ４アルキルである。変数ｖ５は、０から４の整数である。Ｒ１１０は、ハロゲンで置換されていてもよいフェニル又はハロゲンで置換されていてもよいピリジルである。変数ｎ１９は、１又は２である。実施態様において、ｎ１９は１である。
［０３８８］ Ｒ１１３は、水素、無置換Ｃ１－Ｃ４アルキル、－Ｏ－Ｒ１１３Ａ又は－ＣＦ３であり、ここで、Ｒ１１３Ａは無置換Ｃ１－Ｃ４アルキルである。実施態様において、Ｒ１１３はメチルである。
［０３８９］ Ｌ１５は、カルボニルリンカー－（ＣＨ２）ｎ１１Ｃ（Ｏ）－又は－（ＣＨ２）ｎ１１ＮＨ－であり、ここで、ｎ１１は０、１、２又は３である。実施態様において、Ｌ１５は－（ＣＨ２）ｎ１１Ｃ（Ｏ）－であり、ここで、ｎ１１は１である。実施態様において、Ｌ１５は－（ＣＨ２）ｎ１１ＮＨ－であり、ここで、ｎ１１は０である。
［０３９０］ 標的化部分又はリガンドは、式：
Figure 2023532233000146
を有する誘導体などのトリアゾロジアゼピン誘導体であってもよい。
［０３９１］ Ｘ４は、Ｓ又は－ＣＨ＝ＣＨ－である。実施態様において、Ｘ４は－ＣＨ＝ＣＨ－である。実施態様において、Ｘ４はＳである。
［０３９２］ Ｒ１０６は、水素又は無置換Ｃ１－Ｃ４アルキルである。実施態様において、Ｒ１０６は水素である。実施態様において、Ｒ１０６は、無置換Ｃ１－Ｃ４アルキルである。
［０３９３］ Ｒ１０７は、水素、ハロゲン、又はハロゲン若しくはヒドロキシルで置換されていてもよいＣ１－Ｃ４アルキルである。
［０３９４］ 各Ｒ１０８は、独立して、ハロゲン、又はハロゲン、無置換Ｃ１－Ｃ４アルキル、無置換Ｃ１－Ｃ４アルコキシ、シアノ、－ＮＲ１０９－（ＣＨ２）ｖ５－Ｒ１１０若しくは－ＮＲ１０９－Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ２）ｖ５－Ｒ１１０で置換されていてもよいフェニルである。Ｒ１０９は、水素又は無置換Ｃ１－Ｃ４アルキルである。変数ｖ５は、０から４の整数である。Ｒ１１０は、ハロゲンで置換されていてもよいフェニル又はハロゲンで置換されていてもよいピリジルである。変数ｎ１９は、１又は２である。実施態様において、ｎ１９は１である。
［０３９５］ Ｒ１１３は、水素、無置換Ｃ１－Ｃ４アルキル、－Ｏ－Ｒ１１３Ａ又は－ＣＦ３であり、ここで、Ｒ１１３Ａは無置換Ｃ１－Ｃ４アルキルである。実施態様において、Ｒ１１３はメチルである。
［０３９６］ Ｌ１５は、カルボニルリンカー－（ＣＨ２）ｎ１１Ｃ（Ｏ）－又は－（ＣＨ２）ｎ１１ＮＨ－であり、ここで、ｎ１１は０、１、２又は３である。実施態様において、Ｌ１５は－（ＣＨ２）ｎ１１Ｃ（Ｏ）－であり、ここで、ｎ１１は１である。実施態様において、Ｌ１５は－（ＣＨ２）ｎ１１ＮＨ－であり、ここで、ｎ１１は０である。
［０３９７］ 実施態様において、Ｘ３は、（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル ２－（４－（４－クロロフェニル）－２，３，９－ トリメチル－６Ｈ－チエノ［３，２－ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ジアゼピン－６－イル）アセテート（ＪＱ１）などのチエノトリアゾロジアゼピン誘導体、並びにＷＯ２００６１２９６２３、ＷＯ２００９０８４６９３及びＷＯ２０１１１４３６５１（これらの内容は参照により本明細書に援用される）に開示されているものなどの誘導体である。その他のチエノトリアゾロジアゼピン誘導体は、ＷＯ２０１１１４３６６９に開示されており、その内容は、参照により本明細書に援用される。
［０３９８］ 実施態様において、Ｘ３は、式：
Figure 2023532233000147
を有する。
Ｒ１０６はＣ１－Ｃ４アルキルである。Ｒ１０７は、水素、ハロゲン、又はハロゲン若しくはヒドロキシルで置換されていてもよいＣ１－Ｃ４アルキルである。Ｒ１０８は、ハロゲン、又はハロゲン、Ｃ１－Ｃ４アルキル、Ｃ１－Ｃ４アルコキシ若しくはシアノで置換されていてもよいフェニル、－ＮＲ１０９－（ＣＨ２）ｖ５－Ｒ１１０又は－ＮＲ１０９－Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ２）ｖ５－Ｒ１１０である。Ｒ１０９は、水素又はＣ１－Ｃ４アルキルである。変数ｖ５は、０から４の整数である。Ｒ１１０は、ハロゲンで置換されていてもよいフェニル又はハロゲンで置換されていてもよいピリジルである。
［０３９９］ Ｌ１５は、カルボニルリンカー－（ＣＨ２）ｎ１１Ｃ（Ｏ）－又は－（ＣＨ２）ｎ１１ＮＨ－であり、ここで、ｎ１１は０、１、２又は３である。実施態様において、Ｌ１５は－（ＣＨ２）ｎ１１Ｃ（Ｏ）－であり、ここで、ｎ１１は１である。実施態様において、Ｌ１５は－（ＣＨ２）ｎ１１ＮＨ－であり、ここで、ｎ１１は０である。
［０４００］ 実施態様において、Ｒ１０７はＣ１－Ｃ４アルキルであり、Ｒ１０８はハロゲンである。
［０４０１］ 実施態様において、Ｒ１０６及びＲ１０７は、各々メチルである。
［０４０２］ 実施態様において、Ｒ１０８はクロロである。
［０４０３］ 実施態様において、Ｘ３は、
Figure 2023532233000148
である。
［０４０４］ 実施態様において、Ｘ３は、
Figure 2023532233000149
である。
［０４０５］ 標的化部分又はリガンドは、式：
Figure 2023532233000150
を有する誘導体などのトリアゾロジアゼピン誘導体であってもよい。
［０４０６］ 各Ｒ１０７は、独立して、水素、ハロゲン、又はハロゲン若しくはヒドロキシルで置換されていてもよいＣ１－Ｃ４アルキルである。変数ｎ２０は、１、２又は３である。実施態様において、ｎ２０は１である。
［０４０７］ 各Ｒ１０８は、独立して、ハロゲン、又はハロゲン、無置換Ｃ１－Ｃ４アルキル、無置換Ｃ１－Ｃ４アルコキシ、シアノ、－ＮＲ１０９－（ＣＨ２）ｖ５－Ｒ１１０若しくは－ＮＲ１０９－Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ２）ｖ５－Ｒ１１０で置換されていてもよいフェニルである。Ｒ１０９は、水素又は無置換Ｃ１－Ｃ４アルキルである。変数ｖ５は、０から４の整数である。Ｒ１１０は、ハロゲンで置換されていてもよいフェニル又はハロゲンで置換されていてもよいピリジルである。変数ｎ１９は、１又は２である。実施態様において、ｎ１９は１である。
［０４０８］ Ｒ１１３は、水素、無置換Ｃ１－Ｃ４アルキル、－Ｏ－Ｒ１１３Ａ又は－ＣＦ３であり、ここで、Ｒ１１３Ａは無置換Ｃ１－Ｃ４アルキルである。実施態様において、Ｒ１１３はメチルである。
［０４０９］ Ｌ１５は、カルボニルリンカー－（ＣＨ２）ｎ１１Ｃ（Ｏ）－又は－（ＣＨ２）ｎ１１ＮＨ－であり、ここで、ｎ１１は０、１、２又は３である。実施態様において、Ｌ１５は－（ＣＨ２）ｎ１１Ｃ（Ｏ）－であり、ここで、ｎ１１は１である。実施態様において、Ｌ１５は－（ＣＨ２）ｎ１１ＮＨ－であり、ここで、ｎ１１は０である。
［０４１０］ トリアゾロベンゾジアゼピン誘導体には、ベンジルＮ－（１－メチルｌ－６－フェニル－４Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン－４－イル）カルバメート（ＧＷ８４１８１９Ｘ）のような化合物、並びにＵＳ５１８５３３１に開示されている他の化合物；２－［（４Ｓ）－６－（４－クロロフェニル）－８－メトキシ－１－メチル－４Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン－４－イル］－Ｎ－エチルアセトアミド（モリブレシブ）やＷＯ２０１１０５４５５３、ＷＯ２０１１０５４８４４及びＷＯ２０１１０５４８４５に開示されている他の化合物が含まれ、これらの文献の内容は参照により本明細書に援用される。その他のトリアゾロベンゾジアゼピンには、ＵＳ４１６３１０４に開示されている化合物やＷＯ２０１１１６１０３１に開示されているものなどの８－クロロ－１，４－ジメチル－６－フェニル－４ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－Ａ］［１，３，４］ベンゾトリアゼピンが含まれてもよく、これらの文献の内容は参照により本明細書に援用される。
［０４１１］ 実施態様において、Ｘ３は、
Figure 2023532233000151
から選択される。
［０４１２］ 標的化部分又はリガンドは、以下の式を有する誘導体などのイソオキサゾロアゼピン誘導体であってもよい。
Figure 2023532233000152
ここで、
［０４１３］ 環Ａは、Ｃ５－６炭素環、５－６員複素環、Ｃ５－６アリール又は５－６員ヘテロアリールである。環Ａは、チエノ環、ベンゾ環、フラン環、セレノフェニン環、及びピリジル環から成る群より選択される環を含んでいてもよい。
［０４１４］ 各Ｒ１０７は、独立して、水素、ハロゲン、又はハロゲン若しくはヒドロキシルで置換されていてもよいＣ１－Ｃ４アルキルである。変数ｎ２０は、１、２又は３である。実施態様において、ｎ２０は１である。
［０４１５］ 各Ｒ１０８は、独立して、ハロゲン、又はハロゲン、無置換Ｃ１－Ｃ４アルキル、無置換Ｃ１－Ｃ４アルコキシ、シアノ、－ＮＲ１０９－（ＣＨ２）ｖ５－Ｒ１１０若しくは－ＮＲ１０９－Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ２）ｖ５－Ｒ１１０で置換されていてもよいフェニルである。Ｒ１０９は、水素又は無置換Ｃ１－Ｃ４アルキルである。変数ｖ５は、０から４の整数である。Ｒ１１０は、ハロゲンで置換されていてもよいフェニル又はハロゲンで置換されていてもよいピリジルである。変数ｎ１９は、１又は２である。実施態様において、ｎ１９は１である。
［０４１６］ Ｒ１１３は、水素、無置換Ｃ１－Ｃ４アルキル、－Ｏ－Ｒ１１３Ａ又は－ＣＦ３であり、ここで、Ｒ１１３Ａは無置換Ｃ１－Ｃ４アルキルである。実施態様において、Ｒ１１３はメチルである。
［０４１７］ Ｌ１５は、カルボニルリンカー－（ＣＨ２）ｎ１１Ｃ（Ｏ）－又は－（ＣＨ２）ｎ１１ＮＨ－であり、ここで、ｎ１１は０、１、２又は３である。実施態様において、Ｌ１５は－（ＣＨ２）ｎ１１Ｃ（Ｏ）－であり、ここで、ｎ１１は１である。実施態様において、Ｌ１５は－（ＣＨ２）ｎ１１ＮＨ－であり、ここで、ｎ１１は０である。
［０４１８］ 標的化部分又はリガンドは、式：
Figure 2023532233000153
を有する誘導体などのイソオキサゾロアゼピン誘導体であってもよい。
［０４１９］ Ｘ４は、Ｓ又は－ＣＨ＝ＣＨ－である。実施態様において、Ｘ４は－ＣＨ＝ＣＨ－である。実施態様において、Ｘ４はＳである。
［０４２０］ Ｒ１０６は、水素又は無置換Ｃ１－Ｃ４アルキルである。実施態様において、Ｒ１０６は水素である。実施態様において、Ｒ１０６は、無置換Ｃ１－Ｃ４アルキルである。
［０４２１］ Ｒ１０７は、水素、ハロゲン、又はハロゲン若しくはヒドロキシルで置換されていてもよいＣ１－Ｃ４アルキルである。
［０４２２］ 各Ｒ１０８は、独立して、ハロゲン、又はハロゲン、無置換Ｃ１－Ｃ４アルキル、無置換Ｃ１－Ｃ４アルコキシ、シアノ、－ＮＲ１０９－（ＣＨ２）ｖ５－Ｒ１１０若しくは－ＮＲ１０９－Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ２）ｖ５－Ｒ１１０で置換されていてもよいフェニルである。Ｒ１０９は、水素又は無置換Ｃ１－Ｃ４アルキルである。変数ｖ５は、０から４の整数である。Ｒ１１０は、ハロゲンで置換されていてもよいフェニル又はハロゲンで置換されていてもよいピリジルである。変数ｎ１９は、１又は２である。実施態様において、ｎ１９は１である。
［０４２３］ Ｒ１１３は、水素、無置換Ｃ１－Ｃ４アルキル、－Ｏ－Ｒ１１３Ａ又は－ＣＦ３であり、ここで、Ｒ１１３Ａは無置換Ｃ１－Ｃ４アルキルである。実施態様において、Ｒ１１３はメチルである。
［０４２４］ Ｌ１５は、カルボニルリンカー－（ＣＨ２）ｎ１１Ｃ（Ｏ）－又は－（ＣＨ２）ｎ１１ＮＨ－であり、ここで、ｎ１１は０、１、２又は３である。実施態様において、Ｌ１５は－（ＣＨ２）ｎ１１Ｃ（Ｏ）－であり、ここで、ｎ１１は１である。実施態様において、Ｌ１５は－（ＣＨ２）ｎ１１ＮＨ－であり、ここで、ｎ１１は０である。
［０４２５］ 実施態様において、Ｘ３は、式：
Figure 2023532233000154
を有する。
Ｒ１０６はＣ１－Ｃ４アルキルである。Ｒ１０７は、水素、ハロゲン、又はハロゲン若しくはヒドロキシルで置換されていてもよいＣ１－Ｃ４アルキルである。Ｒ１０８は、ハロゲン、又はハロゲン、Ｃ１－Ｃ４アルキル、Ｃ１－Ｃ４アルコキシ若しくはシアノで置換されていてもよいフェニル、－ＮＲ１０９－（ＣＨ２）ｖ５－Ｒ１１０又は－ＮＲ１０９－Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ２）ｖ５－Ｒ１１０である。Ｒ１０９は、水素又はＣ１－Ｃ４アルキルである。変数ｖ５は、０から４の整数である。Ｒ１１０は、ハロゲンで置換されていてもよいフェニル又はハロゲンで置換されていてもよいピリジルである。Ｌ１５は、カルボニルリンカー－（ＣＨ２）ｎ１１Ｃ（Ｏ）－又は－（ＣＨ２）ｎ１１ＮＨ－であり、ここで、ｎ１１は０、１、２又は３である。実施態様において、Ｌ１５は－（ＣＨ２）ｎ１１Ｃ（Ｏ）－であり、ここで、ｎ１１は１である。実施態様において、Ｌ１５は－（ＣＨ２）ｎ１１ＮＨ－であり、ここで、ｎ１１は０である。
［０４２６］ 実施態様において、Ｒ１０７はＣ１－Ｃ４アルキルであり、Ｒ１０８はハロゲンである。
［０４２７］ 実施態様において、Ｒ１０６及びＲ１０７は、各々メチルである。
［０４２８］ 実施態様において、Ｒ１０８はクロロである。
［０４２９］ 実施態様において、Ｘ３は、（Ｓ）－２－（４－クロロフェニル）－２，３，９－トリメチル－６Ｈ－イソオキサゾロ［５，４－ｃ］チエノ［２，３－ｅ］アゼピン－６－イル）アセトアミド（ＣＰＩ－３）などのチエノイソオキサゾロアゼピン誘導体、並びにGehling et al., Discovery, Design, and Optimization of Isoxazole Azepine BET Inhibitors, ACS Med. Chem. Lett. 2013, 4, 835－840及びM. C. Hewitt et al., Development of methyl isoxazoloazepines as inhibitors of BET, Bioorg. Med. Chem. Lett. 25 (2015) 1842－1848（これらの内容は参照により本明細書に援用される）に開示されているようなものの誘導体である。
［０４３０］ 実施態様において、Ｘ３は、
Figure 2023532233000155
である。
［０４３１］ 標的化部分又はリガンドは、式：
Figure 2023532233000156
を有する誘導体などのベンゾイソオキサゾロアゼピン誘導体であってもよい。
［０４３２］ 各Ｒ１０７は、独立して、水素、ハロゲン、又はハロゲン若しくはヒドロキシルで置換されていてもよいＣ１－Ｃ４アルキルである。変数ｎ２０は、１、２又は３である。実施態様において、ｎ２０は１である。
［０４３３］ 各Ｒ１０８は、独立して、ハロゲン、又はハロゲン、無置換Ｃ１－Ｃ４アルキル、無置換Ｃ１－Ｃ４アルコキシ、シアノ、－ＮＲ１０９－（ＣＨ２）ｖ５－Ｒ１１０若しくは－ＮＲ１０９－Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ２）ｖ５－Ｒ１１０で置換されていてもよいフェニルである。Ｒ１０９は、水素又は無置換Ｃ１－Ｃ４アルキルである。変数ｖ５は、０から４の整数である。Ｒ１１０は、ハロゲンで置換されていてもよいフェニル又はハロゲンで置換されていてもよいピリジルである。変数ｎ１９は、１又は２である。実施態様において、ｎ１９は１である。
［０４３４］ Ｒ１１３は、水素、無置換Ｃ１－Ｃ４アルキル、－Ｏ－Ｒ１１３Ａ又は－ＣＦ３であり、ここで、Ｒ１１３Ａは無置換Ｃ１－Ｃ４アルキルである。実施態様において、Ｒ１１３はメチルである。
［０４３５］ Ｌ１５は、カルボニルリンカー－（ＣＨ２）ｎ１１Ｃ（Ｏ）－又は－（ＣＨ２）ｎ１１ＮＨ－であり、ここで、ｎ１１は０、１、２又は３である。実施態様において、Ｌ１５は－（ＣＨ２）ｎ１１Ｃ（Ｏ）－であり、ここで、ｎ１１は１である。実施態様において、Ｌ１５は－（ＣＨ２）ｎ１１ＮＨ－であり、ここで、ｎ１１は０である。
［０４３６］ ベンゾイソオキサゾロアゼピン誘導体としては、Albrecht et al., Identification of a Benzoisoxazoloazepine Inhibitor (CPI-0610) of the Bromodomain and Extra-Terminal (BET) Family as a Candidate for Human Clinical Trials, J. Med. Chem. 2016, 59, 1330－1339及びWO2012075383（これらの内容は参照により本明細書に援用される）に記載されているように、２－［（４Ｓ）－６－（４－クロロフェニル）－１－メチル－４Ｈ－［１，２］オキサゾロ［５，４－ｄ］［２］ベンザゼピン－４－イル］アセトアミド（ＣＰＩ－０６１０）などの化合物が挙げられる。
［０４３７］ 実施態様において、Ｘ３は、
Figure 2023532233000157
である。
［０４３８］ 実施態様において、Ｘ３は、Gilan et al., Science 368, 387-394 (2020）に開示された４－アセトアミド－３－フルオロ－Ｎ－（（１ｒ，４Ｓ）－４－ヒドロキシシクロヘキシル）－５－（（Ｓ）－１－フェニルエトキシ）ベンズアミド（ＧＳＫ０４６）であり、以下の構造を有する。
Figure 2023532233000158
［０４３９］ 実施態様において、Ｘ３は、その内容が参照により本明細書に援用されるＷＯ２０１７／０３７１１６に開示された化合物、例えば、１－ベンジル－Ｎ５－シクロプロピル－Ｎ３－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３，５－ジカルボキサミド（ＧＳＫ－６２０）及び１－ベンジル－Ｎ３，Ｎ５－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３，５－ジカルボキサミドから選択され、これらの構造は、次のとおりである。
それぞれ、
Figure 2023532233000159
［０４４０］ 実施態様において、Ｘ３は、
Figure 2023532233000160
［０４４１］ 実施態様において、Ｘ３は、
Figure 2023532233000161
である。
［０４４２］ 別の態様では、本明細書で提供されるのは、以下の式を有する化合物である。
Figure 2023532233000162
上式中、
Ｘ１は、式－Ｘ１Ａ－Ｘ１Ｂ－Ｘ１Ｃ－（式中、Ｘ１ＡはＬ－Ｔｌｅ、Ｌ－ｂＭｅ－Ｉｌｅ、Ｌ－Ｖａｌ、Ｌ－Ａｌａ、Ｌ－Ａｂｕ、Ｌ－Ｐｅｎ、Ｌ－Ｃｈａ、Ｌ－Ｃｐａ、Ｌ－Ｃｂａ、Ｌ－ｂＭｅ２ＡｌｌｙｌＧｌｙ、Ｌ－ＡｄａＧｌｙ又はＬ－ＴｈｐＧｌｙから選択され；Ｘ１ＢはＬ－ヒドロキシプロリン又はＬ－フルオロヒドロキシプロリンであり；Ｘ１ＣはＤ－ＭＴＰＧ、Ｄ－ＢｉＰｈｅ、Ｄ－Ａｌａ、Ａｉｂ、Ｄ－Ｂｔａ、Ｄ－ＭｔＰｈｅ、及びＰｈｅ（４Ｉ）から選択される）を有する、ＶＨＬ結合モチーフなどのＥ３ユビキチンリガーゼ結合モチーフであり；
Ｌ２Ｃは、Ｇｌｙ、Ｄ－Ａｌａ、ｂＡｌａ、Ｄ－ＰｙｒＡｌａ、Ｄ－Ｐｈｅ、Ｄ－ＢｉＰｈｅ、Ｄ－Ｖａｌ、Ｄ－Ｇｌｎ、Ｄ－Ｌｙｓ、及びｉＤ－Ｌｙｓ（Ｎ３）から成る群より選択され；
Ｌ２Ａ及びＬ２Ｂは、Ｌ２ＣとＸ２との間に単結合を形成しており；
Ｌ２Ａ及びＬ２Ｂは、Ｌ１ＣとＸ２との間に単結合を形成しており；
Ｌ１Ｃは、Ｄ－Ｃｙｓ（Ｓ－ａｃ）、Ｇｌｙ、Ｄ－ｈＣｙｓ（Ｓ－ａｃ）、ＮＭｅ－Ｄ－Ｃｙｓ（Ｓ－ａｃ）、Ｏ１Ｐｅｎ、ＮＭｅ－Ｏ１Ｐｅｎ、ＧＡＢＡ、Ａｖａ、ＡＥＰ、Ａｈｘ、Ａｈｐ、Ｓ１Ｐｅｎ、ＮＭｅ－Ａｖａ、２－ＡｍｉｎｏＭｅＰｈｅＡｃ、Ｎｍｅ－Ａｈｘ、αＭｅ－Ａｖａ、βＭｅ－Ａｖａ、γＭｅ－Ａｖａ、及び４ＰｉｐＡｃから成る群より選択され；
Ｘ２は、式
Figure 2023532233000163
を有する標的タンパク質結合モチーフであり、式中、
Ｘ２Ａ－Ｌ１０－は、Ｄ－Ｄａｐ、Ｄ－Ｄａｐ－ＮＭｅ、ＮＭｅ－Ｄ－Ｄａｐ、Ｄ－ｂ２Ｏｒｎ、及びＤ－Ｐｉｐから成る群より選択され、
Ｘ３は、ｔｅｒｔ－ブチル （Ｓ）－２－（４－（４－クロロフェニル）－２，３，９－トリメチル－６Ｈ－チエノ［３，２－ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ジアゼピン－６－イル）アセテート、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－２－（２，３，９－トリメチル－４－フェニル－６Ｈ－チエノ［３，２－ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ジアゼピン－６－イル）アセテート、ベンジルＮ－（１－メチル－６－フェニル－４Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン－４－イル）カルバメート、２－［（４Ｓ）－６－（４－クロロフェニル）－８－メトキシ－１－メチル－４Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン－４－ｙｌ］－Ｎ－エチルアセトアミド、８－クロロ－１，４－ジメチル－６－フェニル－４ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－Ａ］［１，３，４］ベンゾトリアゼピン、（Ｓ）－２－（４－（４－クロロフェニル）－２，３，９－トリメチル－６Ｈ－イソオキサゾロ［５，４－ｃ］チエノ［２，３－ｅ］アゼピン－６－イル）アセトアミド、２－［（４Ｓ）－６－（４－クロロフェニル）－１－メチル－４Ｈ－［１，２］オキサゾロ［５，４－ｄ］［２］ベンゾアゼピン－４－イル］アセトアミド、４－アセトアミド－３－フルオロ－Ｎ－（（１ｒ，４Ｓ）－４－ヒドロキシシクロヘキシル）－５－（（Ｓ）－１－フェニルエトキシ）ベンズアミド、１－ベンジル－Ｎ５－シクロプロピル－Ｎ３－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３，５－ジカルボキサミド、及び１－ベンジル－Ｎ３，Ｎ５－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３，５－ジカルボキサミドから成る群より選択される。
［０４４３］ 更なる態様において、本明細書で提供されるのは、以下の式を有する化合物である。
Figure 2023532233000164
上式中、
Ｘ１は、式－Ｘ１Ａ－Ｘ１Ｂ－Ｘ１Ｃ－を有する、ＶＨＬ結合モチーフなどのＥ３ユビキチンリガーゼ結合モチーフであり、ここで、
Ｘ１Ａは、－ＮＨ－ＣＨ（Ｒ１Ａ）－Ｃ（Ｏ）－又は
Figure 2023532233000165
であり、
Ｘ１ＡアミンはＬ１Ｃに結合しており、Ｘ１ＡカルボニルはＸ１Ｂに結合しており、
Ｒ１Ａは水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ８アルケニル、Ｃ１－Ｃ６シクロアルキル、又はＣ１－Ｃ６チオールである。
Ｘ１Ｂは
Figure 2023532233000166
であり、ここで、Ｘ１Ｂ窒素はＸ１Ａカルボニルに結合しており、Ｘ１ＢカルボニルはＸ１Ｃのアミンに結合しており、Ｒ２及びＲ５０は、各々独立して、水素、ヒドロキシル又はハロゲンであり；
Ｘ１Ｃは
Figure 2023532233000167
であり、アミンはＸ１Ｂに結合しており、カルボニルはＬ２Ｃに結合しており；Ｒ３Ａは水素、Ｃ１－Ｃ４アルキル又は
Figure 2023532233000168
であり、ここで
Ｌ３は結合又はメチレンであり；Ａ１はＣ５－Ｃ６アリール、５－６員ヘテロアリール又は５－６員ヘテロシクロアルキルであり、
Ａ１はＣ５－Ｃ６アリール、５－６員ヘテロアリール又は５－６員ヘテロシクロアルキルであり、
Ｒ９は水素、無置換Ｃ１－Ｃ４アルキル、ハロゲン、Ｃ５－Ｃ６アリール、５－６員ヘテロアリール又は５－６員ヘテロシクロアルキルであり、該アリール、ヘテロアリール及びヘテロシクロアルキルは、無置換Ｃ１－Ｃ４アルキル及びハロゲンから成る群より選択される１又は複数の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ３Ｂは、水素又はＣ１－Ｃ３アルキルであり；
ｎ１８は０又は１であり；
Ｌ２Ｃは、
Figure 2023532233000169
から成る群より選択され、
ここで、Ｌ２ＣカルボニルはＬ２Ｂに結合しており、Ｌ２ＢアミンはＸ１Ｃに結合しており；
Ｌ２ＡとＬ２Ｂは、Ｌ２ＣとＸ２との間に単結合を形成しており；
Ｌ１ＡとＬ１Ｂは、Ｌ１ＣとＸＸ２との間に単結合を形成しており；
Ｌ１Ｃは、
Figure 2023532233000170
から選択され、Ｌ１ＣアミンはＬ１Ｂに結合しており、Ｌ１ＣカルボニルはＸ１Ａに結合しており；
Ｘ２は、式
Figure 2023532233000171
を有する標的タンパク質結合モチーフであり、
式中、Ｘ２Ａは式
Figure 2023532233000172
を有し、Ｘ２ＡカルボニルはＬ１Ａに結合しており、Ｘ２ＡアミンはＬ２Ａに結合しており、第３の連結点はＬ１０に結合しており；
Ｌ１２及びＬ１３は、各々独立して、結合又は置換若しくは無置換の飽和、不飽和若しくは部分不飽和Ｃ１－Ｃ１０アルキルであり；
Ｒ１２は、水素又は無置換Ｃ１－Ｃ５アルキルであるか、或いはＲ１２は、Ｌ１０と結合して無置換ヘテロシクロアルキルを形成していてもよく；
Ｘ３は、
Figure 2023532233000173
であり、ここで、
環Ａと環Ｂは、各々独立して、トリアゾ環、イソオキサゾロ環、チエノ環、ベンゾ環、フラニル環、セレノフェニル環、及びピリジル環から成る群より選択され；
各Ｒ１１３は、独立して、水素、無置換Ｃ１－Ｃ４アルキル、－Ｏ－Ｒ１１３Ａ又は－ＣＦ３であり、Ｒ１１３Ａは無置換Ｃ１－Ｃ４アルキルであり；
ｎ２１は、１、２又は３であり；
各Ｒ１０７は、独立して、水素、ハロゲン、又はハロゲン若しくはヒドロキシルで置換されていてもよいＣ１－Ｃ４アルキルであり；
ｎ２０は、１、２又は３であり；
各Ｒ１０８は、独立して、ハロゲン、又はハロゲン、無置換Ｃ１－Ｃ４アルキル、無置換Ｃ１－Ｃ４アルコキシ、シアノ、－ＮＲ１０９－（ＣＨ２）ｖ５－Ｒ１１０若しくは－ＮＲ１０９－Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ２）ｖ５－Ｒ１１０で置換されていてもよいフェニルであり；
ｎ１９は１又は２である。
環状オリゴペプチドＥＵＬＢＭ
［０４４４］ ある態様では、本明細書で提供されるのは、環状オリゴペプチド及び大環状ＥＵＬＢＭである。このような実施態様では、Ｘ２はＤ－αアミノ酸又はＤ－δアミノ酸を含む。実施態様において、Ｘ２は、式ＩＩＢの構造を有し、
Figure 2023532233000174
上式中、Ｘ２Ａは、Ｌ１Ａ及びＬ２Ａと結合を形成する少なくとも１つの天然又は非天然アミノ酸であり、第一級又は第二級アミンが任意の適切なリンカー、Ｌ１１を介してＸ２Ａに結合しており、Ｒ１１は水素、無置換Ｃ１－５アルキルであるか、或いはＲ１１は、Ｘ２Ａと結合して無置換ヘテロシクロアルキルを形成していてもよい。
［０４４５］ このような実施態様では、Ｘ２は、
Figure 2023532233000175
から選択される。
［０４４６］ 実施態様において、アミノ酸配列－Ｌ２Ｃ－Ｌ２Ｂ－Ｌ２Ａ－Ｘ２－Ｌ１Ａ－Ｌ１Ｂ－Ｌ１Ｃ－は、ＶＨＬ結合モチーフなどのＥＵＬＢＭに結合して、大環状ＥＵＬＢＭを形成している。特に、Ｌ１Ｃのカルボニル基とＬ２Ｃのアミノ基がＥＵＬＢＭに結合して、大環状ＥＵＬＢＭを形成していてもよい。実施態様において、環状オリゴペプチド－Ｌ２Ｃ－Ｌ２Ｂ－Ｌ２Ａ－Ｘ２－Ｌ１Ａ－Ｌ１Ｂ－Ｌ１Ｃ－は、
Figure 2023532233000176
Figure 2023532233000177
Figure 2023532233000178
Figure 2023532233000179
Figure 2023532233000180
であり、ここで、Ｌ１Ｃのカルボニル基とＬ２Ｃのアミノ基がＥＵＬＢＭに結合している。Ｒ５２Ａ及びＲ５２Ｂは、各々独立して、水素、Ｃ１－Ｃ４アルキル、－ＣＨ２－フェニル、－ＣＨ２－ビフェニル、－ＣＨ２－ピリジル、－ＣＨ２－ＣＨ２－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ２又は－（ＣＨ２）ｎ１５－Ｒ１１１である。変数ｎ１５は、１から４の整数である。Ｒ１１１は、－ＮＨ２、Ｎ３又は－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ２である。Ｒ５３は、水素、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、－［ＣＨ２］ｎ１６－ＮＨ２－又は－［Ｃ（Ｏ）ＮＨ－ＣＨ２］ｎ１７－Ｃ（Ｏ）ＮＨ２－である。変数ｎ１６及びｎ１７の各々は、独立して１から３の整数である。Ｒ５４は、水素又は無置換Ｃ１－Ｃ６アルキルである。Ｌ１１は、結合又は置換若しくは無置換アルキレンである。Ｒ１１は、水素、無置換Ｃ１－５アルキル又は保護基である。実施態様において、Ｌ２Ａ及びＬ２Ｂは、Ｌ２ＣとＸ２との間に結合を形成し；Ｌ１Ａ及びＬ１Ｂは、Ｘ２とＬ１Ｃとの間に結合を形成し、又はＬ１Ａ、Ｌ１Ｂ及びＬ１Ｃは、Ｘ２とＸ１Ａとの間に結合を形成している。
［０４４７］ 実施態様において、－Ｌ２Ｃ－Ｌ２Ｂ－Ｌ２Ａ－Ｘ２－Ｌ１Ａ－Ｌ１Ｂ－Ｌ１Ｃ－は、
Figure 2023532233000181
Figure 2023532233000182
Figure 2023532233000183
Figure 2023532233000184
Figure 2023532233000185
Figure 2023532233000186
から成る群よる選択され、ここで、Ｌ１Ｃのカルボニル基とＬ２Ｃのアミノ基はＥＵＬＢＭに結合しており、Ｒ５２Ａ、Ｒ５２Ｂ、Ｒ５３、Ｒ５４、Ｌ１１、及びＲ１１は、実施態様を含む本明細書で定義されているとおりである。実施態様において、Ｌ２Ａ及びＬ２Ｂは、Ｌ２ＣとＸ２との間に結合を形成し；Ｌ１Ａ及びＬ１Ｂは、Ｘ２とＬ１Ｃとの間に結合を形成し、又はＬ１Ａ、Ｌ１Ｂ及びＬ１Ｃは、Ｘ２とＸ１Ａとの間に結合を形成している。
［０４４８］ 実施態様において、本発明の化合物は、
Figure 2023532233000187
Figure 2023532233000188
Figure 2023532233000189
Figure 2023532233000190
Figure 2023532233000191
Figure 2023532233000192
Figure 2023532233000193
Figure 2023532233000194
Figure 2023532233000195
Figure 2023532233000196
Figure 2023532233000197
Figure 2023532233000198
Figure 2023532233000199
Figure 2023532233000200
から成る群より選択されるか、又はその薬学的に許容される塩である。
［０４４９］ 実施態様において、本発明の化合物は、
Figure 2023532233000201
Figure 2023532233000202
Figure 2023532233000203
Figure 2023532233000204
Figure 2023532233000205
Figure 2023532233000206
Figure 2023532233000207
Figure 2023532233000208
Figure 2023532233000209
Figure 2023532233000210
から成る群より選択されるか、又はこれらの薬学的に許容される塩である。
［０４５０］ 実施態様において、環状オリゴペプチドＥＵＬＢＭは、環状オリゴペプチドＣＩＤＥに組み込まれている。実施態様において、環状ペプチドＥＵＬＢＭは、環状オリゴペプチドＣＩＤＥの合成の際の中間体である。
環状オリゴペプチドＣＩＤＥ
［０４５１］ 実施態様において、ＴＰＢＭとしてＸ２を含むアミノ酸配列－Ｌ２Ｃ－Ｌ２Ｂ－Ｌ２Ａ－Ｘ２－Ｌ１Ａ－Ｌ１Ｂ－Ｌ１Ｃ－がＥＵＬＢＭに結合して、環状オリゴペプチド大環状ヘテロ二官能性ＣＩＤＥを形成している。特に、Ｌ１Ｃのカルボニル基とＬ２Ｃのアミノ基がＥＵＬＢＭに結合していてもよい。実施態様において、アミノ酸配列－Ｌ２Ｃ－Ｌ２Ｂ－Ｌ２Ａ－Ｘ２－Ｌ１Ａ－Ｌ１Ｂ－Ｌ１Ｃ－は、
Figure 2023532233000211
Figure 2023532233000212
Figure 2023532233000213
Figure 2023532233000214
であり、ここで、Ｌ１Ｃ又はＸ２のカルボニル基とＬ２Ｃのアミノ基がＥＵＬＢＭに結合している。Ｒ５２Ａ及びＲ５２Ｂは独立して水素、Ｃ１－Ｃ４アルキル、－ＣＨ２－フェニル、－ＣＨ２－ビフェニル、－ＣＨ２－ピリジル、－ＣＨ２－ＣＨ２－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ２又は－（ＣＨ２）ｎ１５－Ｒ１１１である。変数ｎ１５は、１から４の整数である。Ｒ１１１は、－ＮＨ２、Ｎ３又は－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ２である。Ｒ５３は、水素、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、－［ＣＨ２］ｎ１６－ＮＨ２－又は－［Ｃ（Ｏ）ＮＨ－ＣＨ２］ｎ１７－Ｃ（Ｏ）ＮＨ２－である。変数ｎ１６及びｎ１７の各々は、独立して、１から３の整数である。Ｒ５４は、水素又は無置換Ｃ１－Ｃ６アルキルである。実施態様において、Ｌ２Ａ及びＬ２Ｂは、Ｌ２ＣとＸ２との間に結合を形成し；Ｌ１Ａ及びＬ１Ｂは、Ｘ２とＬ１Ｃとの間に結合を形成し、又はＬ１Ａ、Ｌ１Ｂ及びＬ１Ｃは、Ｘ２とＸ１Ａとの間に結合を形成している。
［０４５２］ 実施態様において、－Ｌ２Ｃ－Ｌ２Ｂ－Ｌ２Ａ－Ｘ２－Ｌ１Ａ－Ｌ１Ｂ－Ｌ１Ｃ－は、
Figure 2023532233000215
Figure 2023532233000216
Figure 2023532233000217
Figure 2023532233000218
Figure 2023532233000219
であり、ここで、Ｌ１Ｃのカルボニル基及びＬ２Ｃのアミノ基はＥＵＬＢＭに結合しており、Ｒ５２Ａ、Ｌ１０、Ｘ３Ｒ５２Ｂ、Ｒ５３、及びＲ５４は、実施態様を含む本明細書で定義されているとおりである。
［０４５３］ 実施態様において、－Ｌ２Ｃ－Ｌ２Ｂ－Ｌ２Ａ－Ｘ２－Ｌ１Ａ－Ｌ１Ｂ－Ｌ１Ｃ－は、
Figure 2023532233000220
であり、ここで、Ｌ１Ｃのカルボニル基及びＬ２Ｃのアミノ基はＥＵＬＢＭに結合しており、Ｒ５２Ａ、Ｌ１０、Ｘ３Ｒ５３、及びＲ５４は実施態様を含む本明細書で定義されているとおりである。
［０４５４］ 実施態様において、－Ｌ２Ｃ－Ｌ２Ｂ－Ｌ２Ａ－Ｘ２－Ｌ１Ａ－Ｌ１Ｂ－Ｌ１Ｃ－は、
Figure 2023532233000221
であり、ここで、Ｌ１Ｃのカルボニル基及びＬ２Ｃのアミノ基はＥＵＬＢＭに結合しており、Ｒ５２Ａ、Ｌ１０、Ｘ３、Ｒ５３、及びＲ５４は実施態様を含む本明細書で定義されているとおりである。
［０４５５］ 実施態様において、－Ｌ２Ｃ－Ｌ２Ｂ－Ｌ２Ａ－Ｘ２－Ｌ１Ａ－Ｌ１Ｂ－Ｌ１Ｃ－は、
Figure 2023532233000222
であり、ここで、Ｌ１Ｃのカルボニル基及びＬ２Ｃのアミノ基はＥＵＬＢＭに結合しており、Ｒ５２Ａ、Ｌ１０、Ｘ３、及びＲ５４は実施態様を含む本明細書で定義されているとおりである。
［０４５６］ 実施態様において、－Ｌ２Ｃ－Ｌ２Ｂ－Ｌ２Ａ－Ｘ２－Ｌ１Ａ－Ｌ１Ｂ－Ｌ１Ｃ－は、
Figure 2023532233000223
であり、ここで、Ｌ１Ｃのカルボニル基及びＬ２Ｃのアミノ基はＥＵＬＢＭに結合しており、Ｒ５２Ａ、Ｌ１０、Ｘ３、Ｒ５３、及びＲ５４は実施態様を含む本明細書で定義されているとおりである。
［０４５７］ 実施態様において、－Ｌ２Ｃ－Ｌ２Ｂ－Ｌ２Ａ－Ｘ２－Ｌ１Ａ－Ｌ１Ｂ－Ｌ１Ｃ－は、
Figure 2023532233000224
であり、ここで、Ｌ１Ｃのカルボニル基及びＬ２Ｃのアミノ基はＥＵＬＢＭに結合しており、Ｒ５２Ａ、Ｌ１０、Ｘ３、及びＲ５４は実施態様を含む本明細書で定義されているとおりである。
［０４５８］ 実施態様において、－Ｌ２Ｃ－Ｌ２Ｂ－Ｌ２Ａ－Ｘ２－Ｌ１Ａ－Ｌ１Ｂ－Ｌ１Ｃ－は、
Figure 2023532233000225
であり、ここで、Ｌ１Ｃのカルボニル基及びＬ２Ｃのアミノ基はＥＵＬＢＭに結合しており、Ｒ５２Ａ、Ｌ１０、Ｘ３、及びＲ５４は実施態様を含む本明細書で定義されているとおりである。
［０４５９］ 実施態様において、－Ｌ２Ｃ－Ｌ２Ｂ－Ｌ２Ａ－Ｘ２－Ｌ１Ａ－Ｌ１Ｂ－Ｌ１Ｃ－は、
Figure 2023532233000226
であり、ここで、Ｌ１Ｃのカルボニル基及びＬ２Ｃのアミノ基はＥＵＬＢＭに結合しており、Ｒ５２Ａ、Ｌ１０、Ｘ３、及びＲ５４は実施態様を含む本明細書で定義されているとおりである。
［０４６０］ 実施態様において、－Ｌ２Ｃ－Ｌ２Ｂ－Ｌ２Ａ－Ｘ２－Ｌ１Ａ－Ｌ１Ｂ－Ｌ１Ｃ－は、
Figure 2023532233000227
であり、ここで、Ｘ２のカルボニル基及びＬ２Ｃのアミノ基はＥＵＬＢＭに結合しており、Ｒ５２Ａ、Ｌ１０、及びＸ３は実施態様を含む本明細書で定義されているとおりである。
［０４６１］ 実施態様において、－Ｌ２Ｃ－Ｌ２Ｂ－Ｌ２Ａ－Ｘ２－Ｌ１Ａ－Ｌ１Ｂ－Ｌ１Ｃ－は、
Figure 2023532233000228
であり、ここで、Ｘ２のカルボニル基及びＬ２Ｃのアミノ基はＥＵＬＢＭに結合しており、Ｒ５２Ａ、Ｌ１０、及びＸ３は実施態様を含む本明細書で定義されているとおりである。
［０４６２］ 実施態様において、－Ｌ２Ｃ－Ｌ２Ｂ－Ｌ２Ａ－Ｘ２－Ｌ１Ａ－Ｌ１Ｂ－Ｌ１Ｃ－は、
Figure 2023532233000229
であり、ここで、Ｘ２のカルボニル基及びＬ２Ｃのアミノ基はＥＵＬＢＭに結合しており、Ｒ５２Ａ、Ｌ１０、及びＸ３は実施態様を含む本明細書で定義されているとおりである。
［０４６３］ 実施態様において、－Ｌ２Ｃ－Ｌ２Ｂ－Ｌ２Ａ－Ｘ２－Ｌ１Ａ－Ｌ１Ｂ－Ｌ１Ｃ－は、
Figure 2023532233000230
であり、ここで、Ｌ１Ｃのカルボニル基及びＬ２Ｃのアミノ基はＥＵＬＢＭに結合しており、Ｒ５２Ａ、Ｌ１０、Ｘ３、及びＲ５４は実施態様を含む本明細書で定義されているとおりである。
［０４６４］ 実施態様において、－Ｌ２Ｃ－Ｌ２Ｂ－Ｌ２Ａ－Ｘ２－Ｌ１Ａ－Ｌ１Ｂ－Ｌ１Ｃ－は、
Figure 2023532233000231
であり、ここで、Ｌ１Ｃのカルボニル基及びＬ２Ｃのアミノ基はＥＵＬＢＭに結合しており、Ｒ５２Ａ、Ｌ１０、Ｘ３、及びＲ５４は実施態様を含む本明細書で定義されているとおりである。
［０４６５］ 実施態様において、－Ｌ２Ｃ－Ｌ２Ｂ－Ｌ２Ａ－Ｘ２－Ｌ１Ａ－Ｌ１Ｂ－Ｌ１Ｃ－は、
Figure 2023532233000232
であり、ここで、Ｌ１Ｃのカルボニル基及びＬ２Ｃのアミノ基はＥＵＬＢＭに結合しており、Ｒ５２Ａ、Ｌ１０、及びＸ３は実施態様を含む本明細書で定義されているとおりである。
［０４６６］ 実施態様において、－Ｌ２Ｃ－Ｌ２Ｂ－Ｌ２Ａ－Ｘ２－Ｌ１Ａ－Ｌ１Ｂ－Ｌ１Ｃ－は、
Figure 2023532233000233
であり、ここで、Ｌ１Ｃのカルボニル基及びＬ２Ｃのアミノ基はＥＵＬＢＭに結合しており、Ｒ５２Ａ、Ｌ１０、Ｘ３、Ｒ５２Ｂ、Ｒ５３、及びＲ５４は実施態様を含む本明細書で定義されているとおりである。
［０４６７］ 実施態様において、－Ｌ２Ｃ－Ｌ２Ｂ－Ｌ２Ａ－Ｘ２－Ｌ１Ａ－Ｌ１Ｂ－Ｌ１Ｃ－は、
Figure 2023532233000234
であり、ここで、Ｌ１Ｃのカルボニル基及びＬ２Ｃのアミノ基はＥＵＬＢＭに結合しており、Ｒ５２Ａ、Ｌ１０、Ｘ３、Ｒ５３、及びＲ５４は実施態様を含む本明細書で定義されているとおりである。
［０４６８］ 実施態様において、－Ｌ２Ｃ－Ｌ２Ｂ－Ｌ２Ａ－Ｘ２－Ｌ１Ａ－Ｌ１Ｂ－Ｌ１Ｃ－は、
Figure 2023532233000235
であり、ここで、Ｌ１Ｃのカルボニル基及びＬ２Ｃのアミノ基はＥＵＬＢＭに結合しており、Ｒ５２Ａ、Ｌ１０、及びＸ３は実施態様を含む本明細書で定義されているとおりである。
［０４６９］ 実施態様において、－Ｌ２Ｃ－Ｌ２Ｂ－Ｌ２Ａ－Ｘ２－Ｌ１Ａ－Ｌ１Ｂ－Ｌ１Ｃ－は、
Figure 2023532233000236
であり、ここで、Ｌ１Ｃのカルボニル基及びＬ２Ｃのアミノ基はＥＵＬＢＭに結合しており、Ｒ５２Ａ、Ｌ１０、及びＸ３は実施態様を含む本明細書で定義されているとおりである。
［０４７０］ 実施態様において、－Ｌ２Ｃ－Ｌ２Ｂ－Ｌ２Ａ－Ｘ２－Ｌ１Ａ－Ｌ１Ｂ－Ｌ１Ｃ－は、
Figure 2023532233000237
であり、ここで、Ｌ１Ｃのカルボニル基及びＬ２Ｃのアミノ基はＥＵＬＢＭに結合しており、Ｒ５２Ａ、Ｌ１０、及びＸ３は実施態様を含む本明細書で定義されているとおりである。
［０４７１］ 実施態様において、－Ｌ２Ｃ－Ｌ２Ｂ－Ｌ２Ａ－Ｘ２－Ｌ１Ａ－Ｌ１Ｂ－Ｌ１Ｃ－は、
Figure 2023532233000238
であり、ここで、Ｌ１Ｃのカルボニル基及びＬ２Ｃのアミノ基はＥＵＬＢＭに結合しており、Ｒ５２Ａ、Ｌ１０、及びＸ３は実施態様を含む本明細書で定義されているとおりである。
［０４７２］ 実施態様において、－Ｌ２Ｃ－Ｌ２Ｂ－Ｌ２Ａ－Ｘ２－Ｌ１Ａ－Ｌ１Ｂ－Ｌ１Ｃ－は、
Figure 2023532233000239
であり、ここで、Ｌ１Ｃのカルボニル基及びＬ２Ｃのアミノ基はＥＵＬＢＭに結合しており、Ｒ５２Ａ、Ｌ１０、及びＸ３は実施態様を含む本明細書で定義されているとおりである。
［０４７３］ 実施態様において、－Ｌ２Ｃ－Ｌ２Ｂ－Ｌ２Ａ－Ｘ２－Ｌ１Ａ－Ｌ１Ｂ－Ｌ１Ｃ－は、
Figure 2023532233000240
であり、ここで、Ｌ１Ｃのカルボニル基及びＬ２Ｃのアミノ基はＥＵＬＢＭに結合しており、Ｒ５２Ａ、Ｌ１０、及びＸ３は実施態様を含む本明細書で定義されているとおりである。
［０４７４］ 実施態様において、－Ｌ２Ｃ－Ｌ２Ｂ－Ｌ２Ａ－Ｘ２－Ｌ１Ａ－Ｌ１Ｂ－Ｌ１Ｃ－は、
Figure 2023532233000241
であり、ここで、Ｌ１Ｃのカルボニル基及びＬ２Ｃのアミノ基はＥＵＬＢＭに結合しており、Ｒ５２Ａ、Ｌ１０、及びＸ３は実施態様を含む本明細書で定義されているとおりである。
［０４７５］ 実施態様において、Ｒ５２Ａは、水素、メチル、－ＣＨ２－フェニル、－ＣＨ２－ビフェニル、－ＣＨ２－ピリジル、イソプロピル、－ＣＨ２－ＣＨ２－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ２、－（ＣＨ２）４－Ｎ３又は－（ＣＨ２）４－ＮＨ２である。実施態様において、Ｒ５２Ａは水素である。実施態様において、Ｒ５２Ａはメチルである。実施態様において、Ｒ５２Ａは－ＣＨ２－フェニルである。実施態様において、Ｒ５２Ａは－ＣＨ２－ｂビフェニルである。実施態様において、Ｒ５２Ａは－ＣＨ２－ピリジルである。実施態様において、Ｒ５２Ａはイソプロピルである。実施態様において、Ｒ５２Ａは－ＣＨ２－ＣＨ２－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ２である。実施態様において、Ｒ５２Ａは－（ＣＨ２）４－Ｎ３である。実施態様において、Ｒ５２Ａは－（ＣＨ２）４－ＮＨ２である。実施態様において、Ｒ５２Ａ及びＲ５２Ｂは、各々水素である。実施態様において、Ｒ５２Ａはメチルである。実施態様において、Ｒ５２Ａは－（ＣＨ２）ｎ１５－Ｒ１１１である。
［０４７６］ 実施態様において、Ｒ５２Ｂは、水素又はＣ１－Ｃ４アルキルである。
［０４７７］ 実施態様において、Ｒ５３は水素、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、－ＣＨ２－ＣＨ２－ＮＨ２、及び－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－ＣＨ２－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－ＣＨ２－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－ＣＨ２－Ｃ（Ｏ）ＮＨ２である。実施態様において、Ｒ５３は水素である。実施態様において、Ｒ５３は、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、－ＣＨ２－ＣＨ２－ＮＨ２である。実施態様において、Ｒ５３は、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－ＣＨ２－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－ＣＨ２－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－ＣＨ２－Ｃ（Ｏ）ＮＨ２である。
［０４７８］ 実施態様において、Ｒ５４は、水素又はメチルである。実施態様において、Ｒ５４は水素である。実施態様において、Ｒ５４はメチルである。
［０４７９］ 実施態様において、Ｒ５３は－Ｃ（Ｏ）ＮＨ２である。
［０４８０］ 実施態様において、ｎ１６は、２である。
［０４８１］ 実施態様において、ｎ１７は、２である。
［０４８２］ 実施態様において、Ｌ２Ａ及びＬ２ＢはＬ２ＣとＸ２との間に単結合を形成しており、Ｌ１Ａ及びＬ１ＢはＬ１ＣとＸ２との間に単結合を形成しているが、これは、Ｌ１ＣとＸ２との間及びＬ２ＣとＸ２との間に直接結合があること、すなわちＬ１ＡとＬ１Ｂ及びＬ２ＡとＬ２Ｂがヌルであることを意味している。
［０４８３］ 実施態様において、
－Ｘ１Ａ－Ｘ１Ｂ－は
Figure 2023532233000242
であり；
Ｘ１Ｃは、
Figure 2023532233000243
から成る群より選択され；
Ｌ２Ｃは、
Figure 2023532233000244
から成る群より選択され；
Ｌ２Ａ 及びＬ２Ｂは、Ｌ２ＣとＸ２との間に単結合を形成し；
Ｘ２は、
Figure 2023532233000245
から成る群より選択され、ここで、
Ｘ３は、
Figure 2023532233000246
であり；
Ｌ１Ａ 及びＬ１Ｂは、Ｘ２とＬ１Ｃとの間に単結合を形成しており；
Ｌ１Ｃは、
Figure 2023532233000247
から成る群より選択される。
［０４８４］ 実施態様において、－Ｘ１Ａ－Ｘ１Ｂ－は、
Figure 2023532233000248
から成る群より選択され；
Ｘ１Ｃは、
Figure 2023532233000249
から成る群より選択され；
Ｌ２Ｃは、
Figure 2023532233000250
から成る群より選択され；
Ｌ２Ａ 及びＬ２Ｂは、Ｌ２ＣとＸ２との間に単結合を形成しており；
Ｘ２は、
Figure 2023532233000251
から成る群より選択され、ここで、
Ｘ３は、
Figure 2023532233000252
であり；
Ｌ１Ａ及びＬ１Ｂは、Ｘ２とＬ１Ｃとの間に単結合を形成しており、ここで、Ｌ１Ｃは
Figure 2023532233000253
であるか、又は
Ｌ１Ａ、Ｌ１Ｂ、及びＬ１ＣがＸ２とＸ１との間に単結合を形成している。
［０４８５］ 実施態様において、Ｘ１は式－Ｘ１Ａ－Ｘ１Ｂ－Ｘ１Ｃ－を有し、式中、Ｘ１Ａは
Figure 2023532233000254
であり、ここでＬ１３Ａ及びＬ１３Ｂは単結合を形成しており、Ｒ１Ａ及びＲ１Ｂは独立して水素又はＣ１－Ｃ６アルキルであり；Ｘ１Ｂは
Figure 2023532233000255
であり、ここでＲ２がヒドロキシルであり、Ｒ５０が水素であり；Ｘ１Ｃは
Figure 2023532233000256
であり、ここでＲ３Ａが
Figure 2023532233000257
であり、Ｒ３Ｂが水素であり、ｎ１８は０であり；－Ｌ２Ｃ－Ｌ２Ｂ－Ｌ２Ａ－Ｘ２－Ｌ１Ａ－Ｌ１Ｂ－Ｌ１Ｃ－は
Figure 2023532233000258
であり、ここでＲ５２Ａ及びＲ５４は、各々独立して、水素又はＣ１－Ｃ４アルキルであり；Ｒ５３は－Ｃ（Ｏ）ＮＨ２又は－［ＣＨ２］ｎ１６－Ｃ（Ｏ）ＮＨ２－であり、ｎ１６は１から３の整数であり；Ｌ１０は－（ＣＨ（Ｒ１１２））ｎ１２－Ｎ（Ｒ１１０）－であり、ここでＲ１１０は水素又は無置換Ｃ１－Ｃ６アルキルであり、Ｒ１１２は水素であり、ｎ１２は１であり；Ｘ３は
Figure 2023532233000259
である。
［０４８６］ 実施態様において、Ｘ１は式－Ｘ１Ａ－Ｘ１Ｂ－Ｘ１Ｃ－を有し、式中、Ｘ１Ａは
Figure 2023532233000260
であり、ここでＬ１３Ａ及びＬ１３Ｂは単結合を形成しており、Ｒ１Ａ及びＲ１Ｂは独立して水素又はＣ１－Ｃ６アルキルであり；Ｘ１Ｂは
Figure 2023532233000261
であり、ここでＲ２がヒドロキシルであり、Ｒ５０が水素であり；Ｘ１Ｃは
Figure 2023532233000262
であり、ここでＲ３Ａが
Figure 2023532233000263
であり、Ｒ３Ｂが水素であり、ｎ１８は０であり；－Ｌ２Ｃ－Ｌ２Ｂ－Ｌ２Ａ－Ｘ２－Ｌ１Ａ－Ｌ１Ｂ－Ｌ１Ｃ－は
Figure 2023532233000264
であり、ここでＲ５２Ａ及びＲ５４は独立して水素又はＣ１－Ｃ４アルキルであり；Ｒ５３は－Ｃ（Ｏ）ＮＨ２又は－［ＣＨ２］ｎ１６－Ｃ（Ｏ）ＮＨ２－であり、ｎ１６は１から３の整数であり；Ｌ１０は－（ＣＨ（Ｒ１１２））ｎ１２－Ｎ（Ｒ１１０）－であり、ここでＲ１１０及びＲ１１２は独立して水素であり、ｎ１２は１であり；Ｘ３は
Figure 2023532233000265
である。
［０４８７］ 実施態様において、Ｘ１は式－Ｘ１Ａ－Ｘ１Ｂ－Ｘ１Ｃ－を有し、式中、Ｘ１Ａは
Figure 2023532233000266
であり、ここでＬ１３Ａ及びＬ１３Ｂは単結合を形成しており、Ｒ１Ａ及びＲ１Ｂは独立して水素又はＣ１－Ｃ６アルキルであり；Ｘ１Ｂは
Figure 2023532233000267
であり、ここでＲ２がヒドロキシルであり、Ｒ５０が水素であり；Ｘ１Ｃは
Figure 2023532233000268
であり、ここでＲ３Ａが
Figure 2023532233000269
であり、Ｒ３Ｂが水素であり、ｎ１８は０であり；－Ｌ２Ｃ－Ｌ２Ｂ－Ｌ２Ａ－Ｘ２－Ｌ１Ａ－Ｌ１Ｂ－Ｌ１Ｃ－は
Figure 2023532233000270
であり、ここでＲ５２Ａ、Ｒ５２Ｂ、及びＲ５４は独立して水素又はＣ１－Ｃ４アルキルであり；Ｒ５３は－Ｃ（Ｏ）ＮＨ２又は－［ＣＨ２］ｎ１６－Ｃ（Ｏ）ＮＨ２－であり、ここでｎ１６は１から３の整数であり；Ｌ１０は－（ＣＨ（Ｒ１１２））ｎ１２－Ｎ（Ｒ１１０）－であり、ここでＲ１１０及びＲ１１２は独立して水素であり、ｎ１２は１であり；Ｘ３は
Figure 2023532233000271
である。
［０４８８］ 実施態様において、Ｘ１は式－Ｘ１Ａ－Ｘ１Ｂ－Ｘ１Ｃ－を有し、式中、Ｘ１Ａは
Figure 2023532233000272
であり、ここでＬ１３Ａ及びＬ１３Ｂは単結合を形成しており、Ｒ１Ａ及びＲ１Ｂは独立して水素又はＣ１－Ｃ６アルキルであり；Ｘ１Ｂは
Figure 2023532233000273
であり、ここでＲ２がヒドロキシルであり、Ｒ５０が水素であり；Ｘ１Ｃは
Figure 2023532233000274
であり、ここでＲ３Ａが
Figure 2023532233000275
であり、Ｒ３Ｂが水素であり、ｎ１８は０であり；－Ｌ２Ｃ－Ｌ２Ｂ－Ｌ２Ａ－Ｘ２－Ｌ１Ａ－Ｌ１Ｂ－Ｌ１Ｃ－は
Figure 2023532233000276
であり、ここでＲ５２Ａ、Ｒ５２Ｂ、及びＲ５４は独立して水素又はＣ１－Ｃ４アルキルであり；Ｒ５３は－Ｃ（Ｏ）ＮＨ２又は－［ＣＨ２］ｎ１６－Ｃ（Ｏ）ＮＨ２－であり、ここでｎ１６は１から３の整数であり；Ｌ１０は－（ＣＨ（Ｒ１１２））ｎ１２－Ｎ（Ｒ１１０）－であり、ここでＲ１１０及びＲ１１２は独立して水素であり、ｎ１２は１であり；Ｘ３は
Figure 2023532233000277
である。
［０４８９］ 実施態様において、Ｘ１は式－Ｘ１Ａ－Ｘ１Ｂ－Ｘ１Ｃ－を有し、式中、Ｘ１Ａは
Figure 2023532233000278
であり、ここでＬ１３Ａ及びＬ１３Ｂは単結合を形成しており、Ｒ１Ａ及びＲ１Ｂは独立して水素又はＣ１－Ｃ６アルキルであり；Ｘ１Ｂは
Figure 2023532233000279
であり、ここでＲ２がヒドロキシルであり、Ｒ５０が水素であり；Ｘ１Ｃは
Figure 2023532233000280
であり、ここでＲ３ＡがＣ１－Ｃ４アルキルであり、Ｒ３Ｂが水素であり、ｎ１８は０であり；－Ｌ２Ｃ－Ｌ２Ｂ－Ｌ２Ａ－Ｘ２－Ｌ１Ａ－Ｌ１Ｂ－Ｌ１Ｃ－は
Figure 2023532233000281
であり、ここでＲ５２Ａ及びＲ５４は独立して水素又はＣ１－Ｃ４アルキルであり；Ｒ５３は－Ｃ（Ｏ）ＮＨ２又は－［ＣＨ２］ｎ１６－Ｃ（Ｏ）ＮＨ２－であり、ここでｎ１６は１から３の整数であり；Ｌ１０は－（ＣＨ（Ｒ１１２））ｎ１２－Ｎ（Ｒ１１０）－であり、ここでＲ１１０及びＲ１１２は独立して水素であり、ｎ１２は１であり；Ｘ３は
Figure 2023532233000282
である。
［０４９０］ 実施態様において、Ｘ１は式－Ｘ１Ａ－Ｘ１Ｂ－Ｘ１Ｃ－を有し、式中、Ｘ１Ａは
Figure 2023532233000283
であり、ここでＬ１３Ａ及びＬ１３Ｂ は単結合を形成しており、Ｒ１Ａ及びＲ１Ｂは独立して水素又はＣ１－Ｃ６アルキルであり；Ｘ１Ｂは
Figure 2023532233000284
であり、ここでＲ２がヒドロキシルであり、Ｒ５０が水素であり；Ｘ１Ｃは
Figure 2023532233000285
であり、ここでＲ３Ａが
Figure 2023532233000286
であり、Ｒ３Ｂが水素であり、ｎ１８は０又は１であり；－Ｌ２Ｃ－Ｌ２Ｂ－Ｌ２Ａ－Ｘ２－Ｌ１Ａ－Ｌ１Ｂ－Ｌ１Ｃ－は
Figure 2023532233000287
であり、ここでＲ５２Ａ及びＲ５４は独立して水素又はＣ１－Ｃ４アルキルであり；Ｌ１０は－（ＣＨ（Ｒ１１２））ｎ１２－Ｎ（Ｒ１１０）－であり、ここでＲ１１０及びＲ１１２は独立して水素であり、ｎ１２は１であり；Ｘ３は
Figure 2023532233000288
である。
［０４９１］ 実施態様において、Ｘ１は式－Ｘ１Ａ－Ｘ１Ｂ－Ｘ１Ｃ－を有し、式中、Ｘ１Ａは
Figure 2023532233000289
であり、ここでＬ１３Ａ及びＬ１３Ｂ は単結合を形成しており、Ｒ１Ａ及びＲ１Ｂは独立して水素又はＣ１－Ｃ６アルキルであり；Ｘ１Ｂは
Figure 2023532233000290
であり、ここでＲ２がヒドロキシルであり、Ｒ５０が水素であり；Ｘ１Ｃは
Figure 2023532233000291
であり、ここでＲ３Ａが
Figure 2023532233000292
であり、Ｒ３Ｂが水素であり、ｎ１８は０であり；－Ｌ２Ｃ－Ｌ２Ｂ－Ｌ２Ａ－Ｘ２－Ｌ１Ａ－Ｌ１Ｂ－Ｌ１Ｃ－は
Figure 2023532233000293
であり、ここでＲ５２Ａ、Ｒ５３、及びＲ５４は独立して水素又はＣ１－Ｃ４アルキルであり；Ｌ１０は－（ＣＨ（Ｒ１１２））ｎ１２－Ｎ（Ｒ１１０）－であり、ここでＲ１１０及びＲ１１２は独立して水素であり、ｎ１２は１であり；Ｘ３は
Figure 2023532233000294
である。
［０４９２］ 実施態様において、Ｘ１は式－Ｘ１Ａ－Ｘ１Ｂ－Ｘ１Ｃ－を有し、式中、Ｘ１Ａは
Figure 2023532233000295
であり、ここでＬ１３Ａ及びＬ１３Ｂは単結合を形成しており、Ｒ１Ａ及びＲ１Ｂは独立して水素又はＣ１－Ｃ６アルキルであり；Ｘ１Ｂは
Figure 2023532233000296
であり、ここでＲ２がヒドロキシルであり、Ｒ５０が水素であり；Ｘ１Ｃは
Figure 2023532233000297
であり、ここでＲ３Ａが
Figure 2023532233000298
であり、Ｒ３Ｂが水素であり、ｎ１８は０であり；－Ｌ２Ｃ－Ｌ２Ｂ－Ｌ２Ａ－Ｘ２－Ｌ１Ａ－Ｌ１Ｂ－Ｌ１Ｃ－は
Figure 2023532233000299
であり、ここでＲ５２Ａ、Ｒ５３、及びＲ５４は独立して水素又はＣ１－Ｃ４アルキルであり；Ｌ１０は－（ＣＨ（Ｒ１１２））ｎ１２－Ｎ（Ｒ１１０）－であり、ここでＲ１１０及びＲ１１２は独立して水素であり、ｎ１２は１であり；Ｘ３は
Figure 2023532233000300
である。
［０４９３］ 実施態様において、Ｘ１は
Figure 2023532233000301
であり、；Ｌ２Ｃは
Figure 2023532233000302
であり；Ｌ２Ｂは結合であり；Ｌ２Ａは結合であり；Ｘ２は
Figure 2023532233000303
であり；Ｘ２Ａは
Figure 2023532233000304
であり；Ｌ１０は－（ＣＨ（Ｒ１１２））ｎ１２－Ｎ（Ｒ１１０）－であり、ここで、Ｒ１１０及びＲ１１２は独立して水素であり、ｎ１２は１であり；Ｘ３は
Figure 2023532233000305
であり；Ｌ１Ａは結合であり；Ｌ１Ｂは結合であり；Ｌ１Ｃは
Figure 2023532233000306
である。
［０４９４］ 実施態様において、Ｘ１は式－Ｘ１Ａ－Ｘ１Ｂ－Ｘ１Ｃ－を有し、式中、Ｘ１Ａは
Figure 2023532233000307
であり、ここでＬ１３Ａ及びＬ１３Ｂは単結合を形成しており、Ｒ１Ａ及びＲ１Ｂは独立して水素又はＣ１－Ｃ６アルキルであり；Ｘ１Ｂは
Figure 2023532233000308
であり、ここでＲ２がヒドロキシルであり、Ｒ５０が水素であり；Ｘ１Ｃは
Figure 2023532233000309
であり、ここでＲ３Ａが
Figure 2023532233000310
であり、Ｒ３Ｂが水素であり、ｎ１８は０であり；－Ｌ２Ｃ－Ｌ２Ｂ－Ｌ２Ａ－Ｘ２－Ｌ１Ａ－Ｌ１Ｂ－Ｌ１Ｃ－は
Figure 2023532233000311
であり、ここでＲ５２Ａ、Ｒ５３、及びＲ５４は独立して水素又はＣ１－Ｃ４アルキルであり；Ｌ１０は－（ＣＨ（Ｒ１１２））ｎ１２－Ｎ（Ｒ１１０）－であり、ここでＲ１１０及びＲ１１２は独立して水素であり、ｎ１２は１であり；Ｘ３は
Figure 2023532233000312
である。
［０４９５］ 実施態様において、Ｘ１は式－Ｘ１Ａ－Ｘ１Ｂ－Ｘ１Ｃ－を有し、式中Ｘ１Ａは
Figure 2023532233000313
であり、ここでＬ１３ＡとＬ１３Ｂは単結合を形成しており、Ｒ１ＡとＲ１Ｂは独立して水素又はＣ１－Ｃ６アルキルであり；Ｘ１Ｂは
Figure 2023532233000314
であり、ここでＲ２はヒドロキシルであり、Ｒ５０は水素であり；Ｘ１Ｃは
Figure 2023532233000315
であり、ここでＲ３Ａは
Figure 2023532233000316
であり、Ｒ３Ｂは水素であり、ｎ１８は０であり；Ｌ２Ｃは
Figure 2023532233000317
であり；Ｌ２Ａ及びＬ２ＢはＬ２ＣとＸ２との間に単結合を形成しており；Ｘ２は
Figure 2023532233000318
であり；Ｌ１Ａ及びＬ１ＢはＬ１ＣとＸ２との間に単結合を形成しており；Ｌ１Ｃは
Figure 2023532233000319
である。
［０４９６］ 実施態様において、Ｘ１は式－Ｘ１Ａ－Ｘ１Ｂ－Ｘ１Ｃ－を有し、式中、Ｘ１Ａは
Figure 2023532233000320
であり、ここでＬ１３Ａ及びＬ１３Ｂは単結合を形成しており、Ｒ１Ａ及びＲ１Ｂは独立して水素又はＣ１－Ｃ６アルキルであり；Ｘ１Ｂは
Figure 2023532233000321
であり、ここでＲ２がヒドロキシルであり、Ｒ５０が水素であり；Ｘ１Ｃは
Figure 2023532233000322
であり、ここでＲ３Ａが
Figure 2023532233000323
であり、Ｒ３Ｂが水素であり、ｎ１８は０であり；Ｌ２Ｃは
Figure 2023532233000324
であり；Ｌ２Ａ及びＬ２ＢはＬ２ＣとＸ２との間に単結合を形成しており；Ｘ２は
Figure 2023532233000325
であり、Ｘ２Ａは
Figure 2023532233000326
であり；Ｌ１０は－（ＣＨ（Ｒ１１２））ｎ１２－Ｎ（Ｒ１１０）－であり、ここでＲ１１０及びＲ１１２は独立して水素であり、ｎ１２は１であり；Ｌ１Ａは結合であり；Ｌ１Ｂは
Figure 2023532233000327
であり；Ｌ１Ｃは
Figure 2023532233000328
であり；Ｘ３は
Figure 2023532233000329
である。
［０４９７］ 実施態様において、Ｘ１は式－Ｘ１Ａ－Ｘ１Ｂ－Ｘ１Ｃ－を有し、式中、Ｘ１Ａは
Figure 2023532233000330
であり、ここでＬ１３Ａ及びＬ１３Ｂは単結合を形成しており、Ｒ１Ａ及びＲ１Ｂは独立して水素又はＣ１－Ｃ６アルキルであり；Ｘ１Ｂは
Figure 2023532233000331
であり、ここでＲ２がヒドロキシルであり、Ｒ５０が水素であり；Ｘ１Ｃは
Figure 2023532233000332
であり、ここでＲ３Ａ及びＲ３Ｂが各々メチルであり、ｎ１８は０であり；－Ｌ２Ｃ－Ｌ２Ｂ－Ｌ２Ａ－Ｘ２－Ｌ１Ａ－Ｌ１Ｂ－Ｌ１Ｃ－は
Figure 2023532233000333
であり、ここでＲ５２Ａ及びＲ５４は独立して水素又はＣ１－Ｃ４アルキルであり；Ｒ５３は－Ｃ（Ｏ）ＮＨ２又は－［ＣＨ２］ｎ１６－Ｃ（Ｏ）ＮＨ２－であり、ここでｎ１６は１から３の整数であり；Ｌ１０は－（ＣＨ（Ｒ１１２））ｎ１２－Ｎ（Ｒ１１０）－であり、ここでＲ１１０は水素又は無置換Ｃ１－Ｃ６アルキルであり、Ｒ１１２は水素であり、ｎ１２は１であり；Ｘ３は
Figure 2023532233000334
である。
［０４９８］ 実施態様において、Ｘ１は式－Ｘ１Ａ－Ｘ１Ｂ－Ｘ１Ｃ－を有し、式中、Ｘ１Ａは
Figure 2023532233000335
であり、ここでＬ１３Ａ及びＬ１３Ｂは単結合を形成しており、Ｒ１Ａ及びＲ１Ｂは独立して水素又はＣ１－Ｃ６アルキルであり；Ｘ１Ｂは
Figure 2023532233000336
であり、ここでＲ２がヒドロキシルであり、Ｒ５０が水素であり；Ｘ１Ｃは
Figure 2023532233000337
であり、ここでＲ３Ａが
Figure 2023532233000338
であり、Ｒ３Ｂが水素であり、ｎ１８は０であり；－Ｌ２Ｃ－Ｌ２Ｂ－Ｌ２Ａ－Ｘ２－Ｌ１Ａ－Ｌ１Ｂ－Ｌ１Ｃ－は
Figure 2023532233000339
であり、ここでＲ５２Ａ及びＲ５４は独立して水素又はＣ１－Ｃ４アルキルであり；Ｌ１０は－（ＣＨ（Ｒ１１２））ｎ１２－Ｎ（Ｒ１１０）－であり、ここでＲ１１０は水素又は無置換Ｃ１－Ｃ６アルキルであり、Ｒ１１２は水素であり、ｎ１２は１であり；Ｘ３は
Figure 2023532233000340
である。
［０４９９］ 実施態様において、Ｘ１は式－Ｘ１Ａ－Ｘ１Ｂ－Ｘ１Ｃ－を有し、式中、Ｘ１Ａは
Figure 2023532233000341
であり、ここでＬ１３Ａ及びＬ１３Ｂは単結合を形成しており、Ｒ１Ａ及びＲ１Ｂは独立して水素又はＣ１－Ｃ６アルキルであり；Ｘ１Ｂは
Figure 2023532233000342
であり、ここでＲ２がヒドロキシルであり、Ｒ５０が水素であり；Ｘ１Ｃは
Figure 2023532233000343
であり、ここでＲ３Ａが
Figure 2023532233000344
であり、Ｒ３Ｂが水素であり、ｎ１８は０であり；－Ｌ２Ｃ－Ｌ２Ｂ－Ｌ２Ａ－Ｘ２－Ｌ１Ａ－Ｌ１Ｂ－Ｌ１Ｃ－は
Figure 2023532233000345
であり、ここでＲ５２Ａは－ＣＨ２－フェニル、
－ＣＨ２－ビフェニル、－ＣＨ２－ピリジル又は－（ＣＨ２）ｎ１５－Ｒ１１１であり、ここでＲ１１１は－ＮＨ２又は－Ｎ３であり、ｎ１５は１から４の整数であり；Ｒ５３及びＲ５４は独立して水素又はＣ１－Ｃ４アルキルであり；Ｌ１０は－（ＣＨ（Ｒ１１２））ｎ１２－Ｎ（Ｒ１１０）－であり、ここでＲ１１０及びＲ１１２は独立して水素であり；ｎ１２は１であり；Ｘ３は
Figure 2023532233000346
である。
［０５００］ 実施態様において、Ｘ１は式－Ｘ１Ａ－Ｘ１Ｂ－Ｘ１Ｃ－を有し、式中、Ｘ１Ａは
Figure 2023532233000347
であり、ここでＬ１３Ａ及びＬ１３Ｂは単結合を形成しており、Ｒ１Ａ及びＲ１Ｂは独立して水素又はＣ１－Ｃ６アルキルであり；Ｘ１Ｂは
Figure 2023532233000348
であり、ここでＲ２がヒドロキシルであり、Ｒ５０が水素であり；Ｘ１Ｃは
Figure 2023532233000349
であり、ここでＲ３Ａが
Figure 2023532233000350
であり、Ｒ３Ｂが水素であり、ｎ１８は０であり；－Ｌ２Ｃ－Ｌ２Ｂ－Ｌ２Ａ－Ｘ２－Ｌ１Ａ－Ｌ１Ｂ－Ｌ１Ｃ－は
Figure 2023532233000351
であり、ここでＲ５２Ａ、Ｒ５３、及びＲ５４は独立して水素又はＣ１－Ｃ４アルキルであり；Ｌ１０は－（ＣＨ（Ｒ１１２））ｎ１２－Ｎ（Ｒ１１０）－であり、ここでＲ１１０は水素又は無置換Ｃ１－Ｃ６アルキルであり、Ｒ１１２は水素であり、ｎ１２は１であり；Ｘ３は
Figure 2023532233000352
である。
［０５０１］ 実施態様において、Ｘ１は式－Ｘ１Ａ－Ｘ１Ｂ－Ｘ１Ｃ－を有し、式中、Ｘ１Ａは
Figure 2023532233000353
であり、ここでＲ１５及びＲ１６は水素であり、Ｌ１３Ａは
Figure 2023532233000354
であり、Ｒ１Ａ及びＲ１Ｂは独立して水素又はＣ１－Ｃ６アルキルであり；Ｘ１Ｂは
Figure 2023532233000355
であり、ここでＲ２がヒドロキシルであり、Ｒ５０が水素であり；Ｘ１Ｃは
Figure 2023532233000356
であり、ここでＲ３Ａが
Figure 2023532233000357
であり、Ｒ３Ｂが水素であり、ｎ１８は０であり；－Ｌ２Ｃ－Ｌ２Ｂ－Ｌ２Ａ－Ｘ２－Ｌ１Ａ－Ｌ１Ｂ－Ｌ１Ｃ－は
Figure 2023532233000358
であり、ここでＲ５２Ａは、水素又はＣ１－Ｃ４アルキルであり；Ｌ１０は－（ＣＨ（Ｒ１１２））ｎ１２－Ｎ（Ｒ１１０）－であり、ここでＲ１１０及びＲ１１２は独立して水素であり、ｎ１２は１であり；Ｘ３は
Figure 2023532233000359
である。
［０５０２］ 実施態様において、Ｘ１は式－Ｘ１Ａ－Ｘ１Ｂ－Ｘ１Ｃ－を有し、式中、Ｘ１Ａは
Figure 2023532233000360
であり、ここでＬ１３Ａ及びＬ１３Ｂは単結合を形成しており、Ｒ１Ａ及びＲ１Ｂは独立して水素又はＣ１－Ｃ６アルキルであり；Ｘ１Ｂは
Figure 2023532233000361
であり、ここでＲ２がヒドロキシルであり、Ｒ５０が水素であり；Ｘ１Ｃは
Figure 2023532233000362
であり、ここでＲ３Ａが
Figure 2023532233000363
であり、Ｒ３Ｂが水素であり、ｎ１８は０であり；－Ｌ２Ｃ－Ｌ２Ｂ－Ｌ２Ａ－Ｘ２－Ｌ１Ａ－Ｌ１Ｂ－Ｌ１Ｃ－は
Figure 2023532233000364
であり、ここでＲ５２Ａ及びＲ５４は独立して水素又はＣ１－Ｃ４アルキルであり；Ｌ１０は－（ＣＨ（Ｒ１１２））ｎ１２－Ｎ（Ｒ１１０）－であり、ここでＲ１１０は水素又は無置換Ｃ１－Ｃ６アルキルであり、Ｒ１１２は水素であり、ｎ１２は１であり；Ｘ３は
Figure 2023532233000365
である。
［０５０３］ 実施態様において、Ｘ１は式－Ｘ１Ａ－Ｘ１Ｂ－Ｘ１Ｃ－を有し、式中、Ｘ１Ａは
Figure 2023532233000366
であり、ここでＬ１３Ａ及びＬ１３Ｂは単結合を形成しており、Ｒ１Ａ及びＲ１Ｂは独立して水素又はＣ１－Ｃ６アルキルであり；Ｘ１Ｂは
Figure 2023532233000367
であり、ここでＲ２がヒドロキシルであり、Ｒ５０が水素であり；Ｘ１Ｃは
Figure 2023532233000368
であり、ここでＲ３Ａが
Figure 2023532233000369
であり、Ｒ３Ｂが水素であり、ｎ１８は０であり；－Ｌ２Ｃ－Ｌ２Ｂ－Ｌ２Ａ－Ｘ２－Ｌ１Ａ－Ｌ１Ｂ－Ｌ１Ｃ－は
Figure 2023532233000370
であり、ここでＲ５２Ａ及びＲ５４は独立して水素又はＣ１－Ｃ４アルキルであり；Ｌ１０は－（ＣＨ（Ｒ１１２））ｎ１２－Ｎ（Ｒ１１０）－であり、ここでＲ１１０は水素又は無置換Ｃ１－Ｃ６アルキルであり、Ｒ１１２は水素であり、ｎ１２は１であり；Ｘ３は
Figure 2023532233000371
である。
［０５０４］ 実施態様において、Ｘ１は式－Ｘ１Ａ－Ｘ１Ｂ－Ｘ１Ｃ－を有し、式中、Ｘ１Ａは
Figure 2023532233000372
であり、ここでＬ１３Ａ及びＬ１３Ｂは単結合を形成しており、Ｒ１Ａ及びＲ１Ｂは独立して水素又はＣ１－Ｃ６アルキルであり；Ｘ１Ｂは
Figure 2023532233000373
であり、ここでＲ２がヒドロキシルであり、Ｒ５０が水素であり；Ｘ１Ｃは
Figure 2023532233000374
であり、ここでＲ３Ａが
Figure 2023532233000375
であり、Ｒ３Ｂが水素であり、ｎ１８は０であり；－Ｌ２Ｃ－Ｌ２Ｂ－Ｌ２Ａ－Ｘ２－Ｌ１Ａ－Ｌ１Ｂ－Ｌ１Ｃ－は
Figure 2023532233000376
であり、ここでＲ５２Ａ及びＲ５４は独立して水素又はＣ１－Ｃ４アルキルであり；Ｌ１０は－（ＣＨ（Ｒ１１２））ｎ１２－Ｎ（Ｒ１１０）－であり、ここでＲ１１０は水素又は無置換Ｃ１－Ｃ６アルキルであり、Ｒ１１２は水素であり、ｎ１２は１であり；Ｘ３は
Figure 2023532233000377
である。
［０５０５］ 実施態様において、Ｘ１は式－Ｘ１Ａ－Ｘ１Ｂ－Ｘ１Ｃ－を有し、式中、Ｘ１Ａは
Figure 2023532233000378
であり、ここでＬ１３Ａ及びＬ１３Ｂは単結合を形成しており、Ｒ１Ａ及びＲ１Ｂは独立して水素又はＣ１－Ｃ６アルキルであり；Ｘ１Ｂは
Figure 2023532233000379
であり、ここでＲ２がヒドロキシルであり、Ｒ５０が水素であり；Ｘ１Ｃは
Figure 2023532233000380
であり、ここでＲ３Ａが
Figure 2023532233000381
であり、Ｒ３Ｂが水素であり、ｎ１８は０であり；－Ｌ２Ｃ－Ｌ２Ｂ－Ｌ２Ａ－Ｘ２－Ｌ１Ａ－Ｌ１Ｂ－Ｌ１Ｃ－は
Figure 2023532233000382
であり、ここでＲ５２Ａ及びＲ５４は独立して水素又はＣ１－Ｃ４アルキルであり；Ｌ１０は－（ＣＨ（Ｒ１１２））ｎ１２－Ｎ（Ｒ１１０）－であり、ここでＲ１１０は水素又は無置換Ｃ１－Ｃ６アルキルであり、Ｒ１１２は水素であり、ｎ１２は１であり；Ｘ３は
Figure 2023532233000383
である。
［０５０６］ 実施態様において、Ｘ１は式－Ｘ１Ａ－Ｘ１Ｂ－Ｘ１Ｃ－を有し、式中、Ｘ１Ａは
Figure 2023532233000384
であり、ここでＬ１３Ａ及びＬ１３Ｂは単結合を形成しており、Ｒ１Ａ及びＲ１Ｂは独立して水素又はＣ１－Ｃ６アルキルであり；Ｘ１Ｂは
Figure 2023532233000385
であり、ここでＲ２がヒドロキシルであり、Ｒ５０が水素であり；Ｘ１Ｃは
Figure 2023532233000386
であり、ここでＲ３Ａが
Figure 2023532233000387
であり、Ｒ３Ｂが水素であり、ｎ１８は０であり；－Ｌ２Ｃ－Ｌ２Ｂ－Ｌ２Ａ－Ｘ２－Ｌ１Ａ－Ｌ１Ｂ－Ｌ１Ｃ－は
Figure 2023532233000388
であり、ここでＲ５２Ａ、Ｒ５２Ｂ、Ｒ５３、及びＲ５４は独立して水素又はＣ１－Ｃ４アルキルであり；Ｌ１０は－（ＣＨ（Ｒ１１２））ｎ１２－Ｎ（Ｒ１１０）－であり、ここでＲ１１０及びＲ１１２は独立して水素であり、ｎ１２は１であり；Ｘ３は
Figure 2023532233000389
である。
［０５０７］ 実施態様において、Ｘ１は式－Ｘ１Ａ－Ｘ１Ｂ－Ｘ１Ｃ－を有し、式中、Ｘ１Ａは
Figure 2023532233000390
であり、ここでＬ１３Ａ及びＬ１３Ｂは単結合を形成しており、Ｒ１Ａ及びＲ１Ｂは独立して水素又はＣ１－Ｃ６アルキルであり；Ｘ１Ｂは
Figure 2023532233000391
であり、ここでＲ２がヒドロキシルであり、Ｒ５０が水素であり；Ｘ１Ｃは
Figure 2023532233000392
であり、ここでＲ３Ａが
Figure 2023532233000393
であり、Ｒ３Ｂが水素であり、ｎ１８は０であり；－Ｌ２Ｃ－Ｌ２Ｂ－Ｌ２Ａ－Ｘ２－Ｌ１Ａ－Ｌ１Ｂ－Ｌ１Ｃ－は
Figure 2023532233000394
であり、ここでＲ５２Ａは－ＣＨ２－ＣＨ２－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ２であり、Ｒ５３及びＲ５４は独立して水素又はＣ１－Ｃ４アルキルであり；Ｌ１０は－（ＣＨ（Ｒ１１２））ｎ１２－Ｎ（Ｒ１１０）－であり、ここでＲ１１０及びＲ１１２は独立して水素であり、ｎ１２は１であり；Ｘ３は
Figure 2023532233000395
である。
［０５０８］ 実施態様において、Ｘ１は式－Ｘ１Ａ－Ｘ１Ｂ－Ｘ１Ｃ－を有し、式中、Ｘ１Ａは
Figure 2023532233000396
であり、ここでＬ１３Ａ及びＬ１３Ｂは単結合を形成しており、Ｒ１Ａ及びＲ１Ｂは独立して水素又はＣ１－Ｃ６アルキルであり；Ｘ１Ｂは
Figure 2023532233000397
であり、ここでＲ２がヒドロキシルであり、Ｒ５０が水素であり；Ｘ１Ｃは
Figure 2023532233000398
であり、ここでＲ３Ａが
Figure 2023532233000399
であり、Ｒ３Ｂが水素であり、ｎ１８は０であり；－Ｌ２Ｃ－Ｌ２Ｂ－Ｌ２Ａ－Ｘ２－Ｌ１Ａ－Ｌ１Ｂ－Ｌ１Ｃ－は
Figure 2023532233000400
であり、ここでＲ５２Ａ、Ｒ５２Ｂ、Ｒ５３、及びＲ５４は独立して水素又はＣ１－Ｃ４アルキルであり；Ｌ１０は－（ＣＨ（Ｒ１１２））ｎ１２－Ｎ（Ｒ１１０）－であり、ここでＲ１１０及びＲ１１２は独立して水素であり、ｎ１２は１であり；Ｘ３は
Figure 2023532233000401
である。
［０５０９］ 実施態様において、Ｘ１は式－Ｘ１Ａ－Ｘ１Ｂ－Ｘ１Ｃ－を有し、式中、Ｘ１Ａは
Figure 2023532233000402
であり、ここでＬ１３Ａ及びＬ１３Ｂは単結合を形成しており、Ｒ１Ａ及びＲ１Ｂは独立して水素又はＣ１－Ｃ６アルキルであり；Ｘ１Ｂは
Figure 2023532233000403
であり、ここでＲ２がヒドロキシルであり、Ｒ５０が水素であり；Ｘ１Ｃは
Figure 2023532233000404
であり、ここでＲ３Ａが
Figure 2023532233000405
であり、Ｒ３Ｂが水素であり、ｎ１８は０であり；Ｌ２Ｃはであり；Ｌ２Ａ、Ｌ２Ｂ、及びＬ２Ｃは各々結合であり；Ｘ２は
Figure 2023532233000406
であり、Ｘ２Ａは
Figure 2023532233000407
であり；Ｌ１０は－（ＣＨ（Ｒ１１２））ｎ１２－Ｎ（Ｒ１１０）－であり、ここでＲ１１０及びＲ１１２は独立して水素であり、ｎ１２は１であり；Ｌ１Ａ及びＬ１Ｂは各々結合であり；Ｌ１Ｃは
Figure 2023532233000408
であり；Ｘ３は
Figure 2023532233000409
である。
［０５１０］ 実施態様において、Ｘ１は式－Ｘ１Ａ－Ｘ１Ｂ－Ｘ１Ｃ－を有し、式中、Ｘ１Ａは
Figure 2023532233000410
であり、ここでＬ１３Ａ及びＬ１３Ｂは単結合を形成しており、Ｒ１Ａ及びＲ１Ｂは独立して水素又はＣ１－Ｃ６アルキルであり；Ｘ１Ｂは
Figure 2023532233000411
であり、ここでＲ２がヒドロキシルであり、Ｒ５０が水素であり；Ｘ１Ｃは
Figure 2023532233000412
であり、ここでＲ３Ａが
Figure 2023532233000413
であり、Ｒ３Ｂが水素であり、ｎ１８は０又は１であり；－Ｌ２Ｃ－Ｌ２Ｂ－Ｌ２Ａ－Ｘ２－Ｌ１Ａ－Ｌ１Ｂ－Ｌ１Ｃ－は
Figure 2023532233000414
であり、ここでＲ５２Ａ及びＲ５４は独立して水素又はＣ１－Ｃ４アルキルであり；Ｌ１０は－（ＣＨ（Ｒ１１２））ｎ１２－Ｎ（Ｒ１１０）－であり、ここでＲ１１０及びＲ１１２は独立して水素であり、ｎ１２は１であり；Ｘ３は
Figure 2023532233000415
である。
［０５１１］ 実施態様において、Ｘ１は式－Ｘ１Ａ－Ｘ１Ｂ－Ｘ１Ｃ－を有し、式中、Ｘ１Ａは
Figure 2023532233000416
であり、ここでＲ１５は水素であり、Ｒ１６は水素又は無置換メチルであり、Ｌ１３Ａは
Figure 2023532233000417
であり、Ｒ１Ａ及びＲ１Ｂは独立して水素又はＣ１－Ｃ６アルキルであり；Ｘ１Ｂは
Figure 2023532233000418
であり、ここでＲ２がヒドロキシルであり、Ｒ５０が水素であり；Ｘ１Ｃは
Figure 2023532233000419
であり、ここでＲ３Ａが
Figure 2023532233000420
であり、Ｒ３Ｂが水素であり、ｎ１８は０であり；－Ｌ２Ｃ－Ｌ２Ｂ－Ｌ２Ａ－Ｘ２－Ｌ１Ａ－Ｌ１Ｂ－Ｌ１Ｃ－は
Figure 2023532233000421
であり、ここでＲ５２Ａは、水素又はＣ１－Ｃ４アルキルであり；Ｌ１０は－（ＣＨ（Ｒ１１２））ｎ１２－Ｎ（Ｒ１１０）－であり、ここでＲ１１０は水素又は無置換メチルであり、Ｒ１１２は水素であり、ｎ１２は１であり；Ｘ３は
Figure 2023532233000422
である。
［０５１２］ 実施態様において、Ｘ１は式－Ｘ１Ａ－Ｘ１Ｂ－Ｘ１Ｃ－を有し、式中、Ｘ１Ａは
Figure 2023532233000423
であり、ここでＲ１５は水素であり、Ｒ１６は水素又は無置換メチルであり、Ｌ１３Ａは
Figure 2023532233000424
であり、Ｒ１Ａ及びＲ１Ｂは独立して水素又はＣ１－Ｃ６アルキルであり；Ｘ１Ｂは
Figure 2023532233000425
であり、ここでＲ２がヒドロキシルであり、Ｒ５０が水素であり；Ｘ１Ｃは
Figure 2023532233000426
であり、ここでＲ３Ａが
Figure 2023532233000427
であり、Ｒ３Ｂが水素であり、ｎ１８は０であり；Ｌ２Ａ、Ｌ２Ｂ、及びＬ２Ｃは各々結合であり；Ｘ２は
Figure 2023532233000428
であり、Ｘ２Ａは
Figure 2023532233000429
であり；Ｌ１０は－（ＣＨ（Ｒ１１２））ｎ１２－Ｎ（Ｒ１１０）－であり、ここでＲ１１０及びＲ１１２は独立して水素であり、ｎ１２は１であり；Ｌ１Ａ、Ｌ１Ｂ、及びＬ１Ｃは各々結合であり；Ｘ３は
Figure 2023532233000430
である。
［０５１３］ 実施態様において、Ｘ１は式－Ｘ１Ａ－Ｘ１Ｂ－Ｘ１Ｃ－を有し、式中、Ｘ１Ａは
Figure 2023532233000431
であり、ここでＲ１５は水素であり、Ｒ１６は水素又は無置換メチルであり、Ｌ１３Ａは
Figure 2023532233000432
であり、Ｒ１Ａ及びＲ１Ｂは独立して水素又はＣ１－Ｃ６アルキルであり；Ｘ１Ｂは
Figure 2023532233000433
であり、ここでＲ２がヒドロキシルであり、Ｒ５０が水素であり；Ｘ１Ｃは
Figure 2023532233000434
であり、ここでＲ３Ａが
Figure 2023532233000435
であり、Ｒ３Ｂが水素であり、ｎ１８は０であり；Ｌ２Ａ、Ｌ２Ｂ、及びＬ２Ｃは各々結合であり；Ｘ２は
Figure 2023532233000436
であり、Ｘ２Ａは
Figure 2023532233000437
であり；Ｌ１０は－（ＣＨ（Ｒ１１２））ｎ１２－Ｎ（Ｒ１１０）－であり、ここでＲ１１０及びＲ１１２は独立して水素であり、ｎ１２は１であり；Ｌ１Ａ、Ｌ１Ｂ、及びＬ１Ｃは各々結合であり；Ｘ３は
Figure 2023532233000438
である。
［０５１４］ 実施態様において、Ｘ１は式－Ｘ１Ａ－Ｘ１Ｂ－Ｘ１Ｃ－を有し、式中、Ｘ１Ａは
Figure 2023532233000439
であり、ここでＲ１５は水素であり、Ｒ１６は水素又は無置換メチルであり、Ｌ１３Ａは
Figure 2023532233000440
であり、Ｒ１Ａ及びＲ１Ｂは独立して水素又はＣ１－Ｃ６アルキルであり；Ｘ１Ｂは
Figure 2023532233000441
であり、ここでＲ２がヒドロキシルであり、Ｒ５０が水素であり；Ｘ１Ｃは
Figure 2023532233000442
であり、ここでＲ３Ａが
Figure 2023532233000443
であり、Ｒ３Ｂが水素であり、ｎ１８は０であり；Ｌ２Ａ、Ｌ２Ｂ、及びＬ２Ｃは各々結合であり；Ｘ２は
Figure 2023532233000444
であり、Ｘ２Ａは
Figure 2023532233000445
であり；Ｌ１０は－（ＣＨ（Ｒ１１２））ｎ１２－Ｎ（Ｒ１１０）－であり、ここでＲ１１０及びＲ１１２は独立して水素であり、ｎ１２は１であり；Ｌ１Ａ及びＬ１Ｂは各々結合であり；Ｌ１Ｃは
Figure 2023532233000446
であり；Ｘ３は
Figure 2023532233000447
である。
［０５１５］ 更なる態様において、本明細書で提供されるのは、以下の式を有する化合物であり：
Figure 2023532233000448
上式中、
Ｘ１は、式－Ｘ１Ａ－Ｘ１Ｂ－Ｘ１Ｃ－を有するＶＨＬ結合モチーフであり、式中、
Ｘ１Ａは
Figure 2023532233000449
ここで、Ｘ１ＡアミンはＬ１Ｃに結合しており、Ｘ１ＡカルボニルはＸ１Ｂに結合しており；
Ｌ１３Ａは、Ｌ１３Ａ１－Ｌ１３Ａ２－Ｌ１３Ａ３であり；
Ｌ１３Ｂは、Ｌ１３Ｂ１－Ｌ１３Ｂ２－Ｌ１３Ｂ３であり；
Ｌ１３Ａ１、Ｌ１３Ａ２、Ｌ１３Ａ３、Ｌ１３Ｂ１、Ｌ１３Ｂ２、Ｌ１３Ｂ３は、独立して、結合、－ＮＨ－、－Ｓ－、－Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－ＯＣ（Ｏ）－、－ＮＨＣ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－、－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ－、－ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ－、－Ｃ（Ｓ）－、置換又は無置換アルキレン、置換又は無置換ヘテロアルキレン、置換又は無置換シクロアルキレン、置換又は無置換ヘテロシクロアルキレン、置換又は無置換アリーレン、及び置換又は無置換ヘテロアリーレンから成る群より選択され；
Ｒ１５は、水素、ハロゲン、－ＣＮ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１５ＡＲ１５Ｂ、置換又は無置換アルキル、置換又は無置換ヘテロアルキル、置換又は無置換シクロアルキル、置換又は無置換アリール、及び置換又は無置換ヘテロアリールから選択され、ここでＲ１５Ａ及びＲ１５Ｂは独立して水素及び置換又は無置換アルキルから選択され；
Ｒ１６は、Ｈ、又はＬ１３Ａに結合して５若しくは６員環を形成するアルキルであり；
Ｘ１Ｂは
Figure 2023532233000450
であり、ここで、Ｘ１Ｂ窒素はＸ１Ａカルボニル結合しており、Ｘ１ＢカルボニルはＸ１Ｃアミンに結合しており、Ｒ２及びＲ５０は、各々独立して、水素、ヒドロキシル又はハロゲンであり；
Ｘ１Ｃは
Figure 2023532233000451
であり、ここで、Ｘ１ＣアミンはＸ１Ｂカルボニルに結合しており、Ｘ１ＣカルボニルはＬ２Ｃアミンに結合しており；
Ｒ３Ａは、水素、Ｃ１－Ｃ４アルキル又は
Figure 2023532233000452
であり、ここで
Ｌ３は結合又はメチレンであり、
Ａ１は、Ｃ５－Ｃ６アリール、５－６員ヘテロアリール又は５－６員ヘテロシクロアルキルであり、
Ｒ９は、水素、無置換Ｃ１－Ｃ４アルキル、ハロゲン、Ｃ５－Ｃ６アリール、５－６員ヘテロアリール、及び５－６員ヘテロシクロアルキルから成る群であり、該アリール、ヘテロアリール及びヘテロシクロアルキルは、無置換Ｃ１－Ｃ４アルキル及びハロゲンから選択される１又は複数の置換基で置換されていてもよく；
ｎ１８は０又は１であり；
Ｌ２Ｃは、
Figure 2023532233000453
から成る群より選択され、Ｌ２ＣカルボニルはＸ２Ａアミンに結合しており、Ｌ２ＣアミンはＸ１Ｃカルボニルに結合しており；
Ｌ２Ａ及びＬ２Ｂは、Ｌ２ＣとＸ２との間に単結合を形成しており；
Ｌ１Ａ及びＬ１Ｂは、Ｌ１とＸ２との間に単月結合を形成しており；
Ｌ１Ｃは結合又はグリシンであり；
Ｘ２は、以下の式を有する標的タンパク質結合モチーフであり：
Figure 2023532233000454
、式中、
Ｘ２Ａは式
Figure 2023532233000455
を有し、ここでＸ２ＡカルボニルはＬ１Ｃアミンに結合しており、Ｘ２ＡアミンはＬ２Ｃカルボニルに結合しており、第３の連結点はＬ１０に結合しており、
Ｌ１０は－（ＣＨ（Ｒ１１２））ｎ１２－Ｎ（Ｒ１１０）－であり、ここでＲ１１０及びＲ１１２は、各々独立して、水素又はＣ１－Ｃ６アルキルであり、ｎ１２は０から６の整数であり；
Ｌ１２及びＬ１３は、各々独立して、結合又は置換若しくは無置換の飽和、不飽和若しくは部分不飽和Ｃ１－Ｃ１０アルキルであり；
Ｒ１２は、水素又は無置換Ｃ１－Ｃ５アルキルであるか、或いはＲ１２は、Ｌ１０と結合して無置換ヘテロシクロアルキルを形成していてもよく；
Ｘ３は、式：
Figure 2023532233000456
を有し、式中、
Ｌ１５は、結合、－（ＣＨ２）ｎ１１Ｃ（Ｏ）－、－（ＣＨ２）ｎ１１ＮＨ－（ここでｎ１１は０、１、２又は３である）であり；
環Ａと環Ｂは、各々独立して、トリアゾ環、イソオキサゾロ環、チエノ環、ベンゾ環、フラニル環、セレノフェニル環、及びピリジル環から成る群より選択され；
各Ｒ１１３は、独立して、水素、無置換Ｃ１－Ｃ４アルキル、－Ｏ－Ｒ１１３Ａ又は－ＣＦ３であり、ここでＲ１１３Ａは無置換Ｃ１－Ｃ４アルキルであり；ｎ２１は、１、２又は３であり；
各Ｒ１０７は、独立して、水素、ハロゲン、又はハロゲン若しくはヒドロキシルで置換されていてもよいＣ１－Ｃ４アルキルであり；ｎ２０は１、２又は３であり；
各Ｒ１０８は、独立して、ハロゲン、又はハロゲン、無置換Ｃ１－Ｃ４アルキル、無置換Ｃ１－Ｃ４アルコキシ、シアノ、－ＮＲ１０９－（ＣＨ２）ｖ５－Ｒ１１０若しくは－ＮＲ１０９－Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ２）ｖ５－Ｒ１１０で置換されていてもよいフェニルであり；ｎ１９は、１又は２である。
［０５１６］ 実施態様において、本発明の化合物は、
Figure 2023532233000457
Figure 2023532233000458
Figure 2023532233000459
から成る群より選択される。
［０５１７］ ある態様では、環状オリゴペプチドを含む化合物が提供され、ここで、環状オリゴペプチドは、表１に記載の配列番号１－６８及び１１２－１２０から成る群より選択されたアミノ酸配列を含んでおり、その配列中の最初のアミノ酸のアミノ基が、その配列中の最後のアミノ酸のカルボニル基とペプチド結合を形成して環状オリゴペプチドを形成している。
Figure 2023532233000460
Figure 2023532233000461
Figure 2023532233000462
［０５１８］ 実施態様において、開示された化合物には環状オリゴペプチドが含まれ、環状オリゴペプチドは、配列番号１、３－８、１５－２１、２３、２４、２７、３１、３２、３６－４４、４６、４９－５９、６２－６３、６６－６８、及び１１２－１２０から成る群より選択されるアミノ酸配列を含む。
［０５１９］ ある態様において、環状ポリペプチドに組み込まれたＶＨＬ結合モチーフなどのＥＵＬＢＭを有する環状オリゴペプチドを含む化合物が提供され、環状オリゴペプチドは、表２に記載の配列番号６９－１１１から成る群より選択されるアミノ酸配列を含んでおり、最初のアミノ酸がＥＵＬＢＭの第１の連結点に結合しており、最後のアミノ酸がＥＵＬＢＭの第２の連結点に結合している。実施態様では、ＥＵＬＢＭの第１の連結点と第２の連結点は同じ連結点である。実施態様において、本発明の化合物には、環状ポリペプチドに組み込まれたＥＵＬＢＭを有する環状オリゴペプチドが含まれ、環状オリゴペプチドは、配列番号６９－１１１から成る群より選択されるアミノ酸配列を含む。
Figure 2023532233000463
Figure 2023532233000464
［０５２０］ 実施態様において、開示の化合物は、環状ポリペプチドに組み込まれたＥＵＬＢＭを有する環状オリゴペプチドを含み、環状オリゴペプチドは、配列番号６９－７３、７８－８２、８４、８６、８９－９６、９８－１０７、及び１１０－１１１から成る群より選択されるアミノ酸配列を含む。実施態様において、開示の化合物は、環状ポリペプチドに組み込まれたＥＵＬＢＭを有する環状オリゴペプチドを含み、環状オリゴペプチドは、Ｇｌｙ、Ｄ－Ｄａｐ；Ｌ－Ａｌａ、Ｄ－Ｄａｐ；Ｄ－Ａｌａ、Ｄ－Ｄａｐ；Ｄ－Ｖａｌ、Ｄ－Ｄａｐ；Ｇｌｙ、Ｄ－Ｄａｐ－ＮＭｅ；Ｄ－ｂ２Ｏｒｎ、Ｏ１Ｐｅｎ；Ｄ－ｂ２Ｏｒｎ、Ｇｌｙから成る群より選択されるジペプチドを含む。実施態様において、開示の化合物は、環状ポリペプチドの中に組み込まれたＥＵＬＢＭを有する環状オリゴペプチドを含み、環状オリゴペプチドは、Ｄ－ｂ２Ｏｒｎなどの単一ペプチドを含む。
［０５２１］ 実施態様において、開示の化合物は、配列番号１のアミノ酸配列を含む環状オリゴペプチドを含む。実施態様において、開示の化合物は、配列番号２のアミノ酸配列を含む環状オリゴペプチドを含む。実施態様において、開示の化合物は、配列番号３のアミノ酸配列を含む環状オリゴペプチドを含む。実施態様において、開示の化合物は、配列番号４のアミノ酸配列を含む環状オリゴペプチドを含む。実施態様において、開示の化合物は、配列番号５のアミノ酸配列を含む環状オリゴペプチドを含む。実施態様において、開示の化合物は、配列番号６のアミノ酸配列を含む環状オリゴペプチドを含む。実施態様において、開示の化合物は、配列番号７のアミノ酸配列を含む環状オリゴペプチドを含む。実施態様において、開示の化合物は、配列番号８のアミノ酸配列を含む環状オリゴペプチドを含む。実施態様において、開示の化合物は、配列番号９のアミノ酸配列を含む環状オリゴペプチドを含む。実施態様において、開示の化合物は、配列番号１０のアミノ酸配列を含む環状オリゴペプチドを含む。実施態様において、開示の化合物は、配列番号１１のアミノ酸配列を含む環状オリゴペプチドを含む。実施態様において、開示の化合物は、配列番号１２のアミノ酸配列を含む環状オリゴペプチドを含む。実施態様において、開示の化合物は、配列番号１３のアミノ酸配列を含む環状オリゴペプチドを含む。実施態様において、開示の化合物は、配列番号１４のアミノ酸配列を含む環状オリゴペプチドを含む。実施態様において、開示の化合物は、配列番号１５のアミノ酸配列を含む環状オリゴペプチドを含む。実施態様において、開示の化合物は、配列番号１６のアミノ酸配列を含む環状オリゴペプチドを含む。実施態様において、開示の化合物は、配列番号１７のアミノ酸配列を含む環状オリゴペプチドを含む。実施態様において、開示の化合物は、配列番号１８のアミノ酸配列を含む環状オリゴペプチドを含む。実施態様において、開示の化合物は、配列番号１９のアミノ酸配列を含む環状オリゴペプチドを含む。実施態様において、開示の化合物は、配列番号２０のアミノ酸配列を含む環状オリゴペプチドを含む。実施態様において、開示の化合物は、配列番号２１のアミノ酸配列を含む環状オリゴペプチドを含む。実施態様において、開示の化合物は、配列番号２２のアミノ酸配列を含む環状オリゴペプチドを含む。実施態様において、開示の化合物は、配列番号２３のアミノ酸配列を含む環状オリゴペプチドを含む。実施態様において、開示の化合物は、配列番号２４のアミノ酸配列を含む環状オリゴペプチドを含む。実施態様において、開示の化合物は、配列番号２５のアミノ酸配列を含む環状オリゴペプチドを含む。実施態様において、開示の化合物は、配列番号２６のアミノ酸配列を含む環状オリゴペプチドを含む。実施態様において、開示の化合物は、配列番号２７のアミノ酸配列を含む環状オリゴペプチドを含む。実施態様において、開示の化合物は、配列番号２８のアミノ酸配列を含む環状オリゴペプチドを含む。実施態様において、開示の化合物は、配列番号２９のアミノ酸配列を含む環状オリゴペプチドを含む。実施態様において、開示の化合物は、配列番号３０のアミノ酸配列を含む環状オリゴペプチドを含む。実施態様において、開示の化合物は、配列番号３１のアミノ酸配列を含む環状オリゴペプチドを含む。実施態様において、開示の化合物は、配列番号３２のアミノ酸配列を含む環状オリゴペプチドを含む。実施態様において、開示の化合物は、配列番号３３のアミノ酸配列を含む環状オリゴペプチドを含む。実施態様において、開示の化合物は、配列番号３４のアミノ酸配列を含む環状オリゴペプチドを含む。実施態様において、開示の化合物は、配列番号３５のアミノ酸配列を含む環状オリゴペプチドを含む。実施態様において、開示の化合物は、配列番号３６のアミノ酸配列を含む環状オリゴペプチドを含む。実施態様において、開示の化合物は、配列番号３７のアミノ酸配列を含む環状オリゴペプチドを含む。実施態様において、開示の化合物は、配列番号３８のアミノ酸配列を含む環状オリゴペプチドを含む。実施態様において、開示の化合物は、配列番号３９のアミノ酸配列を含む環状オリゴペプチドを含む。実施態様において、開示の化合物は、配列番号４０のアミノ酸配列を含む環状オリゴペプチドを含む。実施態様において、開示の化合物は、配列番号４１のアミノ酸配列を含む環状オリゴペプチドを含む。実施態様において、開示の化合物は、配列番号４２のアミノ酸配列を含む環状オリゴペプチドを含む。実施態様において、開示の化合物は、配列番号４３のアミノ酸配列を含む環状オリゴペプチドを含む。実施態様において、開示の化合物は、配列番号４４のアミノ酸配列を含む環状オリゴペプチドを含む。実施態様において、開示の化合物は、配列番号４５のアミノ酸配列を含む環状オリゴペプチドを含む。実施態様において、開示の化合物は、配列番号４６のアミノ酸配列を含む環状オリゴペプチドを含む。実施態様において、開示の化合物は、配列番号４７のアミノ酸配列を含む環状オリゴペプチドを含む。実施態様において、開示の化合物は、配列番号４８のアミノ酸配列を含む環状オリゴペプチドを含む。実施態様において、開示の化合物は、配列番号４９のアミノ酸配列を含む環状オリゴペプチドを含む。実施態様において、開示の化合物は、配列番号５０のアミノ酸配列を含む環状オリゴペプチドを含む。実施態様において、開示の化合物は、配列番号５１のアミノ酸配列を含む環状オリゴペプチドを含む。実施態様において、開示の化合物は、配列番号５２のアミノ酸配列を含む環状オリゴペプチドを含む。実施態様において、開示の化合物は、配列番号５３のアミノ酸配列を含む環状オリゴペプチドを含む。実施態様において、開示の化合物は、配列番号５４のアミノ酸配列を含む環状オリゴペプチドを含む。実施態様において、開示の化合物は、配列番号５５のアミノ酸配列を含む環状オリゴペプチドを含む。実施態様において、開示の化合物は、配列番号５６のアミノ酸配列を含む環状オリゴペプチドを含む。実施態様において、開示の化合物は、配列番号５７のアミノ酸配列を含む環状オリゴペプチドを含む。実施態様において、開示の化合物は、配列番号５８のアミノ酸配列を含む環状オリゴペプチドを含む。実施態様において、開示の化合物は、配列番号５９のアミノ酸配列を含む環状オリゴペプチドを含む。実施態様において、開示の化合物は、配列番号６０のアミノ酸配列を含む環状オリゴペプチドを含む。実施態様において、開示の化合物は、配列番号６１のアミノ酸配列を含む環状オリゴペプチドを含む。実施態様において、開示の化合物は、配列番号６２のアミノ酸配列を含む環状オリゴペプチドを含む。実施態様において、開示の化合物は、配列番号６３のアミノ酸配列を含む環状オリゴペプチドを含む。実施態様において、開示の化合物は、配列番号６４のアミノ酸配列を含む環状オリゴペプチドを含む。実施態様において、開示の化合物は、配列番号６５のアミノ酸配列を含む環状オリゴペプチドを含む。実施態様において、開示の化合物は、配列番号６６のアミノ酸配列を含む環状オリゴペプチドを含む。実施態様において、開示の化合物は、配列番号６７のアミノ酸配列を含む環状オリゴペプチドを含む。実施態様において、開示の化合物は、配列番号６８のアミノ酸配列を含む環状オリゴペプチドを含む。実施態様において、開示の化合物は、配列番号６９のアミノ酸配列を含む環状オリゴペプチドを含む。実施態様において、開示の化合物は、配列番号７０のアミノ酸配列を含む環状オリゴペプチドを含む。実施態様において、開示の化合物は、配列番号７１のアミノ酸配列を含む環状オリゴペプチドを含む。実施態様において、開示の化合物は、配列番号７２のアミノ酸配列を含む環状オリゴペプチドを含む。実施態様において、開示の化合物は、配列番号７３のアミノ酸配列を含む環状オリゴペプチドを含む。実施態様において、開示の化合物は、配列番号７４のアミノ酸配列を含む環状オリゴペプチドを含む。実施態様において、開示の化合物は、配列番号７５のアミノ酸配列を含む環状オリゴペプチドを含む。実施態様において、開示の化合物は、配列番号７６のアミノ酸配列を含む環状オリゴペプチドを含む。実施態様において、開示の化合物は、配列番号７７のアミノ酸配列を含む環状オリゴペプチドを含む。実施態様において、開示の化合物は、配列番号７８のアミノ酸配列を含む環状オリゴペプチドを含む。実施態様において、開示の化合物は、配列番号７９のアミノ酸配列を含む環状オリゴペプチドを含む。実施態様において、開示の化合物は、配列番号８０のアミノ酸配列を含む環状オリゴペプチドを含む。実施態様において、開示の化合物は、配列番号８１のアミノ酸配列を含む環状オリゴペプチドを含む。実施態様において、開示の化合物は、配列番号８２のアミノ酸配列を含む環状オリゴペプチドを含む。実施態様において、開示の化合物は、配列番号８３のアミノ酸配列を含む環状オリゴペプチドを含む。実施態様において、開示の化合物は、配列番号８４のアミノ酸配列を含む環状オリゴペプチドを含む。実施態様において、開示の化合物は、配列番号８５のアミノ酸配列を含む環状オリゴペプチドを含む。実施態様において、開示の化合物は、配列番号８６のアミノ酸配列を含む環状オリゴペプチドを含む。実施態様において、開示の化合物は、配列番号８７のアミノ酸配列を含む環状オリゴペプチドを含む。実施態様において、開示の化合物は、配列番号８８のアミノ酸配列を含む環状オリゴペプチドを含む。実施態様において、開示の化合物は、配列番号８９のアミノ酸配列を含む環状オリゴペプチドを含む。実施態様において、開示の化合物は、配列番号９０のアミノ酸配列を含む環状オリゴペプチドを含む。実施態様において、開示の化合物は、配列番号９１のアミノ酸配列を含む環状オリゴペプチドを含む。実施態様において、開示の化合物は、配列番号９２のアミノ酸配列を含む環状オリゴペプチドを含む。実施態様において、開示の化合物は、配列番号９３のアミノ酸配列を含む環状オリゴペプチドを含む。実施態様において、開示の化合物は、配列番号９４のアミノ酸配列を含む環状オリゴペプチドを含む。実施態様において、開示の化合物は、配列番号９５のアミノ酸配列を含む環状オリゴペプチドを含む。実施態様において、開示の化合物は、配列番号９６のアミノ酸配列を含む環状オリゴペプチドを含む。実施態様において、開示の化合物は、配列番号９７のアミノ酸配列を含む環状オリゴペプチドを含む。実施態様において、開示の化合物は、配列番号９８のアミノ酸配列を含む環状オリゴペプチドを含む。実施態様において、開示の化合物は、配列番号９９のアミノ酸配列を含む環状オリゴペプチドを含む。実施態様において、開示の化合物は、配列番号１００のアミノ酸配列を含む環状オリゴペプチドを含む。実施態様において、開示の化合物は、配列番号１０１のアミノ酸配列を含む環状オリゴペプチドを含む。実施態様において、開示の化合物は、配列番号１０２のアミノ酸配列を含む環状オリゴペプチドを含む。実施態様において、開示の化合物は、配列番号１０３のアミノ酸配列を含む環状オリゴペプチドを含む。実施態様において、開示の化合物は、配列番号１０４のアミノ酸配列を含む環状オリゴペプチドを含む。実施態様において、開示の化合物は、配列番号１０５のアミノ酸配列を含む環状オリゴペプチドを含む。実施態様において、開示の化合物は、配列番号１０６のアミノ酸配列を含む環状オリゴペプチドを含む。実施態様において、開示の化合物は、配列番号１０７のアミノ酸配列を含む環状オリゴペプチドを含む。実施態様において、開示の化合物は、配列番号１０８のアミノ酸配列を含む環状オリゴペプチドを含む。実施態様において、開示の化合物は、配列番号１０９の
アミノ酸配列を含む環状オリゴペプチドを含む。実施態様において、開示の化合物は、配列番号１１０のアミノ酸配列を含む環状オリゴペプチドを含む。実施態様において、開示の化合物は、配列番号１１１のアミノ酸配列を含む環状オリゴペプチドを含む。実施態様において、開示の化合物は、配列番号１１２のアミノ酸配列を含む環状オリゴペプチドを含む。実施態様において、開示の化合物は、配列番号１１３のアミノ酸配列を含む環状オリゴペプチドを含む。実施態様において、開示の化合物は、配列番号１１４のアミノ酸配列を含む環状オリゴペプチドを含む。実施態様において、開示の化合物は、配列番号１１５のアミノ酸配列を含む環状オリゴペプチドを含む。実施態様において、開示の化合物は、配列番号１１６のアミノ酸配列を含む環状オリゴペプチドを含む。実施態様において、開示の化合物は、配列番号１１７のアミノ酸配列を含む環状オリゴペプチドを含む。実施態様において、開示の化合物は、配列番号１１８のアミノ酸配列を含む環状オリゴペプチドを含む。実施態様において、開示の化合物は、配列番号１１９のアミノ酸配列を含む環状オリゴペプチドを含む。実施態様において、開示の化合物は、配列番号１２０のアミノ酸配列を含む環状オリゴペプチドを含む。実施態様において、開示の化合物は、ジペプチドＧｌｙ、Ｄ－Ｄａｐを含む環状オリゴペプチドを含む。実施態様において、開示の化合物は、ジペプチドＤ－Ａｌａ、Ｄ－Ｄａｐを含む環状オリゴペプチドを含む。実施態様において、開示の化合物は、ジペプチドＤ－Ｖａｌ、Ｄ－Ｄａｐを含む環状オリゴペプチドを含む。実施態様において、開示の化合物は、ジペプチドＧｌｙ、Ｄ－Ｄａｐ－ＮＭｅを含む環状オリゴペプチドを含む。実施態様において、開示の化合物は、ジペプチドＤ－ｂ２Ｏｒｎ、Ｇｌｙを含む環状オリゴペプチドを含む。実施態様において、開示の化合物はペプチドＤ－ｂ２Ｏｒｎを含む環状オリゴペプチドを含む。
［０５２２］ 実施態様において、Ｘ１Ａは、Ｌ－Ｔｌｅ、Ｌ－Ｖａｌ、Ｌ－Ａｌａ、Ｌ－Ａｂｕ、Ｌ－Ｐｅｎ、Ｌ－Ｃｈａ、Ｌ－Ｃｐａ、Ｌ－Ｃｂａ、Ｌ－ｂＭｅ２ＡｌｌｙｌＧｌｙ、Ｌ－ＡｄａＧｌｙ、Ｌ－ｂＭｅ－Ｉｌｅ、及びＬ－ＴｈｐＧｌｙから成る群より選択される。
［０５２３］ 実施態様において、Ｘ１ＢはＬ－Ｈｙｐから成る群より選択される。
［０５２４］ 実施態様において、Ｘ１ＣはＤ－ＭＴＰＧ、Ｌ－ＭＴＰＧ、Ｌ－ｂＭＴＰＧ、Ｄ－ｂＭＴＰＧ、Ｄ－ＢｉＰｈｅ、Ｌ－ＢｉＰｈｅ、Ｄ－ＭＴｔＰｈｅ、Ａｉｂ、Ｌ－Ｂｔａ、Ｄ－Ｂｔａ、及びＤ－Ａｌａから成る群より選択される。
［０５２５］ 実施態様において、Ｌ１Ａ、Ｌ１Ｂ、Ｌ２Ａ、及びＬ２Ｂは、各々結合である。
［０５２６］ 実施態様において、Ｘ１Ａは、Ｌ－Ｔｌｅ、Ｌ－Ｖａｌ、Ｌ－Ａｌａ、Ｌ－Ａｂｕ、Ｌ－Ｐｅｎ、Ｌ－Ｃｈａ、Ｌ－Ｃｐａ、Ｌ－Ｃｂａ、Ｌ－ｂＭｅ２ＡｌｌｙｌＧｌｙ、Ｌ－ＡｄａＧｌｙ、Ｌ－ｂＭｅ－Ｉｌｅ、及びＬ－ＴｈｐＧｌｙから成る群より選択され；Ｘ１ＢはＬ－Ｈｙｐから成る群より選択され；Ｘ１Ｃは、Ｄ－ＭＴＰＧ、Ｌ－ＭＴＰＧ、Ｌ－ｂＭＴＰＧ、Ｄ－ｂＭＴＰＧ、Ｄ－ＢｉＰｈｅ、Ｌ－ＢｉＰｈｅ、Ｄ－ＭＴｔＰｈｅ、Ａｉｂ、Ｌ－Ｂｔａ、Ｄ－Ｂｔａ、及びＤ－Ａｌａから成る群より選択される。
［０５２７］ 実施態様において、Ｌ１Ｃは、Ｇｌｙ、Ａｖａ、Ａｈｘ、Ａｈｐ、ＡＥＰ、ＧＡＢＡ、Ｌ－Ｃｙｓ、Ｄ－ｈＣｙｓ、Ｄ－Ｃｙｓ（Ｓ－ａｃ）、Ｄ－ｈＣｙｓ（Ｓ－ａｃ）、Ｄ－Ｃｙｓ（３Ｇｌｙ Ｓ－ａｃ）、ＮＭｅ－Ｄ－Ｃｙｓ（Ｓ－ａｃ）、Ｏ１Ｐｅｎ、ＮＭｅ－Ｏ１Ｐｅｎ、Ｓ１Ｐｅｎから成る群より選択される。
［０５２８］ 実施態様において、Ｌ２Ｃは、Ｇｌｙ、ｂＡｌａ、Ｌ－Ａｌａ、Ｄ－Ａｌａ、Ｄ－ＰｙｒＡｌａ、Ｄ－Ｖａｌ、Ｄ－Ｐｈｅ、Ｄ－ＢｉＰｈｅ、Ｄ－Ｇｌｎ、Ｄ－Ｌｙｓ、及びＤ－Ｌｙｓ（Ｎ３）から成る群より選択される。
［０５２９］ 実施態様において、Ｘ２は、Ｄ－Ｄａｐ、Ｄ－Ｄａｐ－ＮＭｅ、Ｄ－ｂＬｙｓ、Ｄ－Ｄａｐ（Ｐｅｇ３）、Ｄ－ｂ２Ｏｒｎ、Ｌ－ジアミノ酢酸酸、及びＤ－ジアミノ酢酸から成る群より選択される。
［０５３０］ 実施態様において、Ｌ１Ａ、Ｌ１Ｂ、Ｌ２Ａ、及びＬ２Ｂは各々結合であり；Ｌ１Ｃは、Ｇｌｙ、Ａｖａ、Ａｈｘ、Ａｈｐ、ＡＥＰ、ＧＡＢＡ、Ｌ－Ｃｙｓ、Ｄ－ｈＣｙｓ、Ｄ－Ｃｙｓ（Ｓ－ａｃ）、Ｄ－ｈＣｙｓ（Ｓ－ａｃ）、Ｄ－Ｃｙｓ（３Ｇｌｙ Ｓ－ａｃ）、ＮＭｅ－Ｄ－Ｃｙｓ（Ｓ－ａｃ）、Ｏ１Ｐｅｎ、ＮＭｅ－Ｏ１Ｐｅｎ、Ｓ１Ｐｅｎから成る群より選択され；Ｌ２Ｃは、Ｇｌｙ、ｂＡｌａ、Ｌ－Ａｌａ、Ｄ－Ａｌａ、Ｄ－ＰｙｒＡｌａ、Ｄ－Ｖａｌ、Ｄ－Ｐｈｅ、Ｄ－ＢｉＰｈｅ、Ｄ－Ｇｌｎ、Ｄ－Ｌｙｓ、及びＤ－Ｌｙｓ（Ｎ３）から成る群より選択され；Ｘ２は、Ｄ－Ｄａｐ、Ｄ－Ｄａｐ－ＮＭｅ、Ｄ－ｂＬｙｓ、Ｄ－Ｄａｐ（Ｐｅｇ３）、Ｄ－ｂ２Ｏｒｎ、Ｌ－ジアミノ酢酸、及びＤ－ジアミノ酢酸から成る群より選択される。
［０５３１］ 実施態様において、Ｘ１Ａは、Ｌ－Ｔｌｅ、Ｌ－Ｖａｌ、Ｌ－Ａｌａ、Ｌ－Ａｂｕ、Ｌ－Ｐｅｎ、Ｌ－Ｃｈａ、Ｌ－Ｃｐａ、Ｌ－Ｃｂａ、Ｌ－ｂＭｅ２ＡｌｌｙｌＧｌｙ、Ｌ－ＡｄａＧｌｙ、Ｌ－ｂＭｅ－Ｉｌｅ、及びＬ－ＴｈｐＧｌｙから成る群より選択され；Ｘ１ＢはＬ－Ｈｙｐから成る群より選択され；Ｘ１Ｃは、Ｄ－ＭＴＰＧ、Ｌ－ＭＴＰＧ、Ｌ－ｂＭＴＰＧ、Ｄ－ｂＭＴＰＧ、Ｄ－ＢｉＰｈｅ、Ｌ－ＢｉＰｈｅ、Ｄ－ＭＴｔＰｈｅ、Ａｉｂ、Ｌ－Ｂｔａ、Ｄ－Ｂｔａ、及びＤ－Ａｌａから成る群より選択され；Ｌ１Ａ、Ｌ１Ｂ、Ｌ２Ａ及びＬ２Ｂは各々結合であり；Ｌ１Ｃは、Ｇｌｙ、Ａｖａ、Ａｈｘ、Ａｈｐ、ＡＥＰ、ＧＡＢＡ、Ｌ－Ｃｙｓ、Ｄ－ｈＣｙｓ、Ｄ－Ｃｙｓ（Ｓ－ａｃ）、Ｄ－ｈＣｙｓ（Ｓ－ａｃ）、Ｄ－Ｃｙｓ（３Ｇｌｙ Ｓ－ａｃ）、ＮＭｅ－Ｄ－Ｃｙｓ（Ｓ－ａｃ）、Ｏ１Ｐｅｎ、ＮＭｅ－Ｏ１Ｐｅｎ、Ｓ１Ｐｅｎから成群より選択され；Ｌ２Ｃは、Ｇｌｙ、ｂＡｌａ、Ｌ－Ａｌａ、Ｄ－Ａｌａ、Ｄ－ＰｙｒＡｌａ、Ｄ－Ｖａｌ、Ｄ－Ｐｈｅ、Ｄ－ＢｉＰｈｅ、Ｄ－Ｇｌｎ、Ｄ－Ｌｙｓ、及びＤ－Ｌｙｓ（Ｎ３）から成る群より選択され；Ｘ２は、Ｄ－Ｄａｐ、Ｄ－Ｄａｐ－ＮＭｅ、Ｄ－ｂＬｙｓ、Ｄ－Ｄａｐ（Ｐｅｇ３）、Ｄ－ｂ２Ｏｒｎ、Ｌ－ジアミノ酢酸、及びＤ－ジアミノ酢酸から成る群より選択される。
［０５３２］ 実施態様において、Ｘ１Ａは、Ｌ－Ｔｌｅ、Ｌ－Ｔｌｅ－Ｔｒｉａ、ＮＭｅ－Ｌ－Ｔｌｅ－－Ｔｒｉａ及びＬ－Ｔｌｅ－Ｔｒｉａ－ＣｙＰから成る群より選択される。
［０５３３］ 実施態様において、Ｘ１ＢはＬ－Ｈｙｐから成る群より選択される。
［０５３４］ 実施態様において、Ｘ１Ｃは、Ｄ－ＭＴＰＧ、Ｌ－ＭＴＰＧ、Ｌ－ｂＭＴＰＧ、Ｄ－ｂＭＴＰＧ、Ｄ－ＢｉＰｈｅ、Ｌ－ＢｉＰｈｅ、Ｄ－ＭＴｔＰｈｅ、Ａｉｂ、Ｌ－Ｂｔａ、Ｄ－Ｂｔａ、及びＤ－Ａｌａから成る群より選択される。実施態様において、Ｌ１Ａ、Ｌ１Ｂ、Ｌ２Ａ、及びＬ２Ｂは、各々結合である。
［０５３５］ 実施態様において、Ｘ１Ａは、Ｌ－Ｔｌｅ、Ｌ－Ｔｌｅ－Ｔｒｉａ、ＮＭｅ－Ｌ－Ｔｌｅ－Ｔｒｉａ、及びＬ－Ｔｌｅ－Ｔｒｉａ－ＣｙＰから成る群より選択され；Ｘ１ＢはＬ－Ｈｙｐから成る群より選択され；Ｘ１Ｃは、Ｄ－ＭＴＰＧ、Ｌ－ＭＴＰＧ、Ｌ－ｂＭＴＰＧ、Ｄ－ｂＭＴＰＧ、Ｄ－ＢｉＰｈｅ、Ｌ－ＢｉＰｈｅ、Ｄ－ＭＴｔＰｈｅ、Ａｉｂ、Ｌ－Ｂｔａ、Ｄ－Ｂｔａ、及びＤ－Ａｌａから成る群より選択される。
［０５３６］ 実施態様において、Ｌ１Ｃは結合又はＧｌｙである。
［０５３７］ 実施態様において、Ｌ２Ｃは、Ｇｌｙ、ｂＡｌａ、Ｌ－Ａｌａ、Ｄ－Ａｌａ、Ｄ－ＰｙｒＡｌａ、Ｄ－Ｖａｌ、Ｄ－Ｐｈｅ、Ｄ－ＢｉＰｈｅ、Ｄ－Ｇｌｎ、Ｄ－Ｌｙｓ、及びＤ－Ｌｙｓ（Ｎ３）から成る群より選択される。
［０５３８］ 実施態様において、Ｘ２は、Ｄ－Ｄａｐ、Ｄ－Ｄａｐ－ＮＭｅ、Ｄ－ｂＬｙｓ、Ｄ－Ｄａｐ（Ｐｅｇ３）、Ｄ－ｂ２Ｏｒｎ、Ｌ－ジアミノ酢酸酸、及びＤ－ジアミノ酢酸から成る群より選択される。
［０５３９］ 実施態様において、Ｌ１Ａ、Ｌ１Ｂ、Ｌ２Ａ、及びＬ２Ｂは各々結合であり；Ｌ１Ｃは結合又はＧｌｙであり；Ｘ２は、Ｄ－Ｄａｐ、Ｄ－Ｄａｐ－ＮＭｅ、Ｄ－ｂＬｙｓ、Ｄ－Ｄａｐ（Ｐｅｇ３）、Ｄ－ｂ２Ｏｒｎ、Ｌ－ジアミノ酢酸、及びＤ－ジアミノ酢酸から成る群より選択される。
［０５４０］ 実施態様において、Ｘ１Ａは、Ｌ－Ｔｌｅ、Ｌ－Ｔｌｅ－Ｔｒｉａ、ＮＭｅ－Ｌ－Ｔｌｅ－Ｔｒｉａ、及びＬ－Ｔｌｅ－Ｔｒｉａ－ＣｙＰから成る群より選択され；Ｘ１ＢはＬ－Ｈｙｐから成る群より選択され；Ｘ１Ｃは、Ｄ－ＭＴＰＧ、Ｌ－ＭＴＰＧ、Ｌ－ｂＭＴＰＧ、Ｄ－ｂＭＴＰＧ、Ｄ－ＢｉＰｈｅ、Ｌ－ＢｉＰｈｅ、Ｄ－ＭＴｔＰｈｅ、Ａｉｂ、Ｌ－Ｂｔａ、Ｄ－Ｂｔａ、及びＤ－Ａｌａから成る群より選択され；Ｌ１Ａ、Ｌ１Ｂ、Ｌ２Ａ、及びＬ２Ｂは各々結合であり；Ｌ１Ｃは結合又はＧｌｙ、Ａｖａ、Ａｈｘ、Ａｈｐ、ＡＥＰ、ＧＡＢＡ、Ｌ－Ｃｙｓ、Ｄ－ｈＣｙｓ、Ｄ－Ｃｙｓ（Ｓ－ａｃ）、Ｄ－ｈＣｙｓ（Ｓ－ａｃ）、Ｄ－Ｃｙｓ（３Ｇｌｙ Ｓ－ａｃ）、ＮＭｅ－Ｄ－Ｃｙｓ（Ｓ－ａｃ）、Ｏ１Ｐｅｎ、ＮＭｅ－Ｏ１Ｐｅｎ、Ｓ１Ｐｅｎであり；Ｌ２Ｃは、Ｇｌｙ、ｂＡｌａ、Ｌ－Ａｌａ、Ｄ－Ａｌａ、Ｄ－ＰｙｒＡｌａ、Ｄ－Ｖａｌ、Ｄ－Ｐｈｅ、Ｄ－ＢｉＰｈｅ、Ｄ－Ｇｌｎ、Ｄ－Ｌｙｓ、及びＤ－Ｌｙｓ（Ｎ３）から成る群より選択され；Ｘ２は、Ｄ－Ｄａｐ、Ｄ－Ｄａｐ－ＮＭｅ、Ｄ－ｂＬｙｓ、Ｄ－Ｄａｐ（Ｐｅｇ３、Ｄ－ｂ２Ｏｒｎ、Ｌ－ジアミノ酢酸、及びＤ－ジアミノ酢酸から成る群より選択される。
［０５４１］ ある態様では、
Figure 2023532233000465
Figure 2023532233000466
Figure 2023532233000467
Figure 2023532233000468
Figure 2023532233000469
Figure 2023532233000470
Figure 2023532233000471
Figure 2023532233000472
Figure 2023532233000473
Figure 2023532233000474
Figure 2023532233000475
Figure 2023532233000476
Figure 2023532233000477
Figure 2023532233000478
から成る群より選択される化合物又はその薬学的に許容される塩が提供される。
［０５４２］ 実施態様において、本発明の化合物は、
Figure 2023532233000479
Figure 2023532233000480
Figure 2023532233000481
Figure 2023532233000482
Figure 2023532233000483
Figure 2023532233000484
Figure 2023532233000485
Figure 2023532233000486
Figure 2023532233000487
から成る群より選択されるか、又はその薬学的に許容される塩である。
［０５４３］ 実施態様において、本明細書で提供される化合物は
Figure 2023532233000488
であるか、又はその薬学的に許容される塩である。実施態様において、本明細書で提供される化合物は
Figure 2023532233000489
であるか、又はその薬学的に許容される塩である。実施態様において、本明細書で提供される化合物は
Figure 2023532233000490
であるか、又はその薬学的に許容される塩である。実施態様において、本明細書で提供される化合物は
Figure 2023532233000491
であるか、又はその薬学的に許容される塩である。実施態様において、本明細書で提供される化合物は
Figure 2023532233000492
であるか、又はその薬学的に許容される塩である。実施態様において、本明細書で提供される化合物は
Figure 2023532233000493
であるか、又はその薬学的に許容される塩である。実施態様において、本明細書で提供される化合物は
Figure 2023532233000494
であるか、又はその薬学的に許容される塩である。実施態様において、本明細書で提供される化合物は
Figure 2023532233000495
であるか、又はその薬学的に許容される塩である。実施態様において、本明細書で提供される化合物は
Figure 2023532233000496
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Figure 2023532233000497
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Figure 2023532233000498
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Figure 2023532233000499
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Figure 2023532233000500
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Figure 2023532233000501
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Figure 2023532233000502
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Figure 2023532233000503
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Figure 2023532233000504
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Figure 2023532233000505
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Figure 2023532233000507
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Figure 2023532233000508
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Figure 2023532233000509
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Figure 2023532233000510
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Figure 2023532233000514
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Figure 2023532233000515
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Figure 2023532233000517
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Figure 2023532233000518
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Figure 2023532233000519
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Figure 2023532233000520
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Figure 2023532233000521
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Figure 2023532233000522
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Figure 2023532233000523
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Figure 2023532233000524
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Figure 2023532233000525
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Figure 2023532233000528
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Figure 2023532233000529
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Figure 2023532233000530
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Figure 2023532233000531
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Figure 2023532233000532
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Figure 2023532233000534
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Figure 2023532233000535
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Figure 2023532233000536
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Figure 2023532233000538
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Figure 2023532233000539
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Figure 2023532233000540
であるか、又はその薬学的に許容される塩である。実施態様において、本明細書で提供される化合物は
Figure 2023532233000541
であるか、又はその薬学的に許容される塩である。実施態様において、本明細書で提供される化合物は
Figure 2023532233000542
であるか、又はその薬学的に許容される塩である。実施態様において、本明細書で提供される化合物は
Figure 2023532233000543
であるか、又はその薬学的に許容される塩である。実施態様において、本明細書で提供される化合物は
Figure 2023532233000544
であるか、又はその薬学的に許容される塩である。実施態様において、本明細書で提供される化合物は
Figure 2023532233000545
であるか、又はその薬学的に許容される塩である。実施態様において、本明細書で提供される化合物は
Figure 2023532233000546
であるか、又はその薬学的に許容される塩である。実施態様において、本明細書で提供される化合物は
Figure 2023532233000547
であるか、又はその薬学的に許容される塩である。実施態様において、本明細書で提供される化合物は
Figure 2023532233000548
であるか、又はその薬学的に許容される塩である。実施態様において、本明細書で提供される化合物は
Figure 2023532233000549
であるか、又はその薬学的に許容される塩である。実施態様において、本明細書で提供される化合物は
Figure 2023532233000550
であるか、又はその薬学的に許容される塩である。実施態様において、本明細書で提供される化合物は
Figure 2023532233000551
であるか、又はその薬学的に許容される塩である。実施態様において、本明細書で提供される化合物は
Figure 2023532233000552
であるか、又はその薬学的に許容される塩である。実施態様において、本明細書で提供される化合物は
Figure 2023532233000553
であるか、又はその薬学的に許容される塩である。実施態様において、本明細書で提供される化合物は
Figure 2023532233000554
であるか、又はその薬学的に許容される塩である。実施態様において、本明細書で提供される化合物は
Figure 2023532233000555
であるか、又はその薬学的に許容される塩である。実施態様において、本明細書で提供される化合物は
Figure 2023532233000556
であるか、又はその薬学的に許容される塩である。実施態様において、本明細書で提供される化合物は
Figure 2023532233000557
であるか、又はその薬学的に許容される塩である。実施態様において、本明細書で提供される化合物は
Figure 2023532233000558
であるか、又はその薬学的に許容される塩である。実施態様において、本明細書で提供される化合物は
Figure 2023532233000559
であるか、又はその薬学的に許容される塩である。実施態様において、本明細書で提供される化合物は
Figure 2023532233000560
（２０７）であるか、又はその薬学的に許容される塩である。実施態様において、本明細書で提供される化合物は
Figure 2023532233000561
（２０８）であるか、又はその薬学的に許容される塩である。実施態様において、本明細書で提供される化合物は
Figure 2023532233000562
（２０６）であるか、又はその薬学的に許容される塩である。実施態様において、本明細書で提供される化合物は
Figure 2023532233000563
（２０２）であるか、又はその薬学的に許容される塩である。実施態様において、本明細書で提供される化合物は
Figure 2023532233000564
（２０３）であるか、又はその薬学的に許容される塩である。実施態様において、本明細書で提供される化合物は
Figure 2023532233000565
（２０５）であるか、又はその薬学的に許容される塩である。実施態様において、本明細書で提供される化合物は
Figure 2023532233000566
（２０４）であるか、又はその薬学的に許容される塩である。実施態様において、本明細書で提供される化合物は
Figure 2023532233000567
（２０１）であるか、又はその薬学的に許容される塩である。実施態様において、本明細書で提供される化合物は
Figure 2023532233000568
（２００）であるか、又はその薬学的に許容される塩である。
タンパク質複合体
［０５４４］ ある態様において、本明細書に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩に非共有結合したＶＨＬタンパク質及び標的タンパク質を含む複合体が提供されるが、ここでＶＨＬタンパク質はＶＨＬ結合モチーフに結合しており、標的タンパク質は標的タンパク質結合モチーフに結合している。
［０５４５］ 実施態様において、標的タンパク質はＢＲＤ４タンパク質であり、標的タンパク質結合モチーフはＢＲＤ４結合モチーフである。
［０５４６］ 実施態様において、ＶＨＬ結合モチーフは、Ｈｉｓ １１０、Ｓｅｒ １１１、Ｔｙｒ １１２、及びＨｉｓ １１５から選択されるＶＨＬタンパク質の少なくとも１つのアミノ酸残基と接触している。
［０５４７］ 実施態様において、ＢＲＤ４結合モチーフは、Ｌｅｕ ９２、Ｃｙｓ １３６、Ａｓｎ １４０、及びＩｌｅ １４６から選択されるＢＲＤ４タンパク質の少なくとも１つのアミノ酸残基と接触している。
［０５４８］ 態様において、がんの処置に使用するための、実施態様を含む本明細書に記載の化合物が提供される。
［０５４９］ 態様において、線維症状態の処置に使用するための、実施態様を含む本明細書に記載の化合物が提供される。
ＩＩＩ．医薬組成物
［０５５０］ ある態様では、実施態様も含む本明細書で提供されるのは、本明細書に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩と薬学的に許容される添加物とを含む医薬組成物である。
［０５５１］ 実施態様において、医薬組成物は、がんを処置するのに使用するためのものである。
［０５５２］ 実施態様において、医薬組成物は、特発性肺線維症（ＩＰＦ）などの線維症を処置するのに使用するためのものである。
ＩＶ．使用方法
［０５５３］ ある態様において、本明細書で提供されるのは、がんを処置する方法であって、該処置を必要とする対象に、治療的有効量の本明細書に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩を投与することを含む方法である。
［０５５４］ ある態様において、本明細書で提供されるのは、線維症状態を処置する方法であって、該処置を必要とする対象に、治療的有効量の本明細書に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩を投与することを含む方法である。
［０５５５］ ある態様において、本明細書で提供されるのは、特発性肺線維症（ＩＰＦ）などの線維症を処置する方法であって、該処置を必要とする対象に、治療的有効量の本明細書に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩を投与することを含む方法である。
Ｖ．実施態様
［０５５６］ 実施態様Ｐ１． Ｅ３ユビキチンリガーゼ結合モチーフ（ＥＵＬＢＭ）と少なくとも１つのアミノ酸とを含む大環状化合物。
［０５５７］ 実施態様Ｐ２． ＥＵＬＢＭ及び３つ以上のアミノ酸が環状ポリペプチドを形成している、実施態様Ｐ１に記載の大環状化合物。
［０５５８］ 実施態様Ｐ３． ＥＵＬＢＭがＶＨＬ結合モチーフである、実施態様Ｐ１に記載の大環状化合物。
［０５５９］ 実施態様Ｐ４． 前記大環状化合物中の少なくとも１つのアミノ酸にコンジュゲートした標的タンパク質結合モチーフ（ＴＰＢＭ）を更に含む、実施態様Ｐ１に記載の大環状化合物。
［０５６０］ 実施態様Ｐ５． 式：
Figure 2023532233000569
（上式中、
Ｘ１はＥＵＬＢＭであり；
Ｘ２はＤ－αアミノ酸又はＤ－δアミノ酸であり；
Ｌ２ＣはＤ－αアミノ酸又はＤ－βアミノ酸又は結合であり；
Ｌ２Ｂは結合又はアミノ酸であり；
Ｌ２Ａは結合又はアミノ酸であり；
Ｌ１Ａ、Ｌ１Ｂ及びＬ１Ｃは、各々独立して、結合又はアミノ酸である）
を有する化合物。
［０５６１］ 実施態様Ｐ６． Ｌ２Ｂが結合である、実施態様Ｐ５に記載の化合物。
［０５６２］ 実施態様Ｐ７． Ｌ２Ａが結合である、実施態様Ｐ５からＰ６のいずれか一項に記載の化合物。
［０５６３］ 実施態様Ｐ８． Ｌ１Ａが結合である、実施態様Ｐ５からＰ７のいずれか一項に記載の化合物。
［０５６４］ 実施態様Ｐ９． Ｌ１Ｂが結合又はＬ－αアミノ酸である、実施態様Ｐ５からＰ８のいずれか一項に記載の化合物。
［０５６５］ 実施態様Ｐ１０． Ｌ１ＢがＬ－Ｇｌｎ又はＬ－Ａｌａである、実施態様Ｐ５からＰ９のいずれか一項に記載の化合物。
［０５６６］ 実施態様Ｐ１１． Ｌ１ＣがＤ－αアミノ酸である、実施態様Ｐ５からＰ１０のいずれか一項に記載の化合物。
［０５６７］ 実施態様Ｐ１２． Ｌ１Ｃが、Ｄ－Ｃｙｓ（Ｓ－ａｃ）、Ｇｌｙ、Ｄ－ｈＣｙｓ（Ｓ－ａｃ）、ＮＭｅ－Ｄ－Ｃｙｓ（Ｓ－ａｃ）、Ｏ１Ｐｅｎ、ＮＭｅ－Ｏ１Ｐｅｎ、ＧＡＢＡ、Ａｖａ、ＡＥＰ、Ａｈｘ、Ａｈｐ、Ｓ１Ｐｅｎ、ＮＭｅ－Ａｖａ、２－ＡｍｉｎｏＭｅＰｈｅＡｃ、Ｎｍｅ－Ａｈｘ、δＭｅ－Ａｖａ、αＭｅ－Ａｖａ、βＭｅ－Ａｖａ、及び４ＰｉｐＡｃから成る群より選択される、実施態様Ｐ５からＰ１１のいずれか一項に記載の化合物。
［０５６８］ 実施態様Ｐ１３． Ｘ１が、ヒドロキシプロリンを含むＶＨＬ結合モチーフである、実施態様Ｐ５からＰ１２のいずれか一項に記載の化合物。
［０５６９］ 実施態様Ｐ１４． Ｘ１が式－Ｘ１Ａ－Ｘ１Ｂ－Ｘ１Ｃ－を有し、式中、
Ｘ１Ａは、Ｌ１Ｃに結合結合したＬ－αアミノ酸又はＬ－βアミノ酸であり；
Ｘ１Ｂは、Ｌ－ヒドロキシプロリン又はＬ－フルオロヒドロキシプロリンであり；
Ｘ１Ｃは、Ｌ２Ｃに結合したＤ－αアミノ酸又はＤ－βアミノ酸である、
実施態様Ｐ５からＰ１３のいずれか一項に記載の化合物。
［０５７０］ 実施態様Ｐ１５． Ｘ１Ａが、Ｌ－Ｔｌｅ、Ｌ－ｂＭｅ－Ｉｌｅ、Ｌ－Ｔｌｅ－Ｔｒｉａ、Ｌ－Ｖａｌ、Ｌ－Ａｌａ、Ｌ－Ｐｅｎ、Ｌ－Ｃｈａ、Ｌ－Ｃｐａ、Ｌ－Ｃｂａ、Ｌ－ｂＭｅ２ＡｌｌｙｌＧｌｙ、Ｌ－ＡｄａＧｌｙ、及びＬ－ＴｈｐＧｌｙから成る群より選択される、実施態様Ｐ１４に記載の化合物。
［０５７１］ 実施態様Ｐ１６． Ｘ１Ｃが、Ｄ－ＭＴＰＧ、Ｄ－ＢｉＰｈｅ、Ｄ－Ａｌａ、Ａｉｂ、Ｄ－Ｂｔａ、Ｌ－Ｂｔａ、Ｄ－ｂＭｔｐｇ、Ｌ－ｂＭｔｐｇ、Ｄ－ＭｔＰｈｅ、Ｌ－ＢｉＰｈｅ、Ｌ－Ｔｙｒ（Ｏ－Ｍｅ）、Ｄ－ｂＢｉＰｈｅ、及びＤ－Ｐｈｅ（４Ｉ）から成る群より選択される、実施態様Ｐ１４に記載の化合物。
［０５７２］ 実施態様Ｐ１７． Ｌ２Ｃが、Ｇｌｙ、Ｄ－Ａｌａ、Ｌ－Ａｌａ、ｂＡｌａ、Ｄ－ＰｙｒＡｌａ、Ｄ－Ｐｈｅ、Ｄ－ＢｉＰｈｅ、Ｄ－Ｖａｌ、Ｄ－Ｇｌｎ、Ｄ－Ｌｙｓ、及びＤ－Ｌｙｓ（Ｎ３）から成る群より選択される、実施態様Ｐ５からＰ１６のいずれか一項に記載の化合物。
［０５７３］ 実施態様Ｐ１８． Ｘ２が、Ｄ－αアミノ酸又はＤ－δアミノ酸を含むＴＰＢＭである、実施態様Ｐ５からＰ１７のいずれか一項に記載の化合物。
［０５７４］ 実施態様Ｐ１９．Ｘ２が式：
Figure 2023532233000570
を有し、式中、
Ｘ２Ａは、Ｌ１Ａ及びＬ２Ａと結合を形成する少なくとも１つの天然又は非天然アミノ酸であり；
Ｌ１０は、結合、ペプチドリンカー又は非ペプチドリンカーであり；
Ｘ３は標的化部分である、
実施態様Ｐ１８に記載の化合物。
［０５７５］ 実施態様Ｐ２０． Ｘ２Ａが式：
Figure 2023532233000571
を有し、式中、
Ｘ２ＡカルボニルはＬ１Ａアミノに結合しており、Ｘ２ＡアミンはＬ２Ａカルボニルに結合しており、第３の連結点はＬ１０に結合しており；
Ｌ１２及びＬ１３は、各々独立して、結合又は置換若しくは無置換の飽和、不飽和若しくは部分不飽和Ｃ１－Ｃ１０アルキルであり；
Ｒ１２は、水素又は無置換Ｃ１－Ｃ５アルキルである、
実施態様Ｐ１９に記載の化合物。
［０５７６］ 実施態様Ｐ２１． Ｌ１０が－（ＣＨ（Ｒ１１２））ｎ１２－Ｎ（Ｒ１１０）－であり、ここでＲ１１０及びＲ１１２は各々独立して水素又はＣ１－Ｃ６アルキルであり、ｎ１２は０から６の整数である、実施態様Ｐ１９又はＰ２０に記載の化合物。
［０５７７］ 実施態様Ｐ２２． －Ｘ２Ａ－Ｌ１０－が、Ｄ－Ｄａｐ、Ｄ－Ｄａｐ－ＮＭｅ、Ｄ－ｂ２Ｏｒｎ、Ｄ－Ｄａｂ、Ｌ－Ｄａｐ、Ｄ－Ｐｉｐ、Ｄ－ｂＬｙｓ、Ｄ－Ｄａｐ（Ｐｅｇ３）、（Ｄ／Ｌ）－ジアミノ酢酸、Ｄ－Ｏｒｎ、Ｌ－Ｏｒｎ、及びＮＭｅ－Ｄ－Ｄａｐから成る群より選択される、実施態様Ｐ１９又はＰ２０に記載の化合物。
［０５７８］ 実施態様Ｐ２３． Ｘ３がトリアゾロジアゼピン又はイソオキサゾールアゼピンである、実施態様Ｐ１９からＰ２２のいずれか一項に記載の化合物。
［０５７９］ 実施態様Ｐ２４． Ｘ３が、チエノトリアゾロジアゼピン、ベンゾトリアゾロジアゼピン、チエノイソオキサゾロアゼピン、及びベンゾイソオキサゾロアゼピンから成る群より選択される、実施態様Ｐ１９からＰ２３のいずれか一項に記載の化合物。
［０５８０］ 実施態様Ｐ２５． Ｘ３が、
Figure 2023532233000572
Figure 2023532233000573
から成る群より選択される、実施態様Ｐ１９からＰ２４のいずれか一項に記載の化合物。
［０５８１］ 実施態様Ｐ２６． Ｌ２Ｃ－Ｌ２Ｂ－Ｌ２Ａ－Ｘ２－Ｌ１Ａ－Ｌ１Ｂ－Ｌ１Ｃが、
Figure 2023532233000574
Figure 2023532233000575
Figure 2023532233000576
Figure 2023532233000577
Figure 2023532233000578
から成る群より選択され、
上式中、
Ｒ５２Ａ及びＲ５２Ｂは独立して水素、Ｃ１－Ｃ４アルキル、－ＣＨ２－フェニル、－ＣＨ２－ビフェニル、－ＣＨ２－ピリジル、－ＣＨ２－ＣＨ２－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ２、及び－（ＣＨ２）ｎ１５－Ｒ１１１から成る群より選択され、ｎ１５は１から４の整数であり、Ｒ１１１は、－ＮＨ２、Ｎ３、及び－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ２から成る群より選択され；
Ｒ５３は、水素、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、－［ＣＨ２］ｎ１６－ＮＨ２－、及び－［Ｃ（Ｏ）ＮＨ－ＣＨ２］ｎ１７－Ｃ（Ｏ）ＮＨ２－から成る群より選択され、ｎ１６及びｎ１７の各々は独立して１から３の整数であり；
Ｒ５４は、水素又は無置換Ｃ１－Ｃ６アルキルであり；
Ｌ１０は、結合、ペプチドリンカー又は非ペプチドリンカーであり；
Ｘ３は標的化部分である、
実施態様Ｐ１９に記載の化合物。
［０５８２］ 実施態様Ｐ２７． 実施態様Ｐ１からＰ２６のいずれか一項に記載の化合物であって、
Figure 2023532233000579
Figure 2023532233000580
Figure 2023532233000581
Figure 2023532233000582
Figure 2023532233000583
Figure 2023532233000584
Figure 2023532233000585
Figure 2023532233000586
から成る群より選択される化合物、又はその薬学的に許容される塩。
［０５８３］ 実施態様Ｐ２８． Ｘ２が式：
Figure 2023532233000587
を有し、式中、
Ｘ２Ａは、Ｌ１Ａ及びＬ２Ａと結合を形成す少なくとも１つの天然又は非天然アミノ酸であり；
Ｌ１１は結合又は置換若しくは無置換アルキレンであり；
Ｒ１１は水素又は無置換ｉＣ１－５アルキルである、
実施態様Ｐ５からＰ１７のいずれか一項に記載の化合物。
［０５８４］ 実施態様Ｐ２９． －Ｌ２Ｃ－Ｌ２Ｂ－Ｌ２Ａ－Ｘ２－Ｌ１Ａ－Ｌ１Ｂ－Ｌ１Ｃ－が、
Figure 2023532233000588
Figure 2023532233000589
Figure 2023532233000590
Figure 2023532233000591
から成る群より選択され、上式中、
Ｌ１Ｃのカルボニル基とＬ２Ｃのアミノ基はＸ１に結合しており；
Ｒ５２Ａ及びＲ５２Ｂは、各々独立して、水素、Ｃ１－Ｃ４アルキル、－ＣＨ２－フェニル、－ＣＨ２－ビフェニル、－ＣＨ２－ピリジル、－ＣＨ２－ＣＨ２－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ２、及び－（ＣＨ２）ｎ１５－Ｒ１１１から成る群より選択され、ｎ１５は１から４の整数であり、Ｒ１１１は、－ＮＨ２、Ｎ３又は－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ２であり；
Ｒ５３は、水素、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、－［ＣＨ２］ｎ１６－ＮＨ２－又は－［Ｃ（Ｏ）ＮＨ－ＣＨ２］ｎ１７－Ｃ（Ｏ）ＮＨ２－であり、ｎ１６及びｎ１７は、各々独立して、１から３の整数であり；
Ｒ５４は、水素又は無置換Ｃ１－Ｃ６アルキルであり；
Ｌ１１は、結合又は置換若しくは無置換アルキレンであり；
Ｒ１１は、水素、無置換Ｃ１－５アルキル又は保護基である、
実施態様Ｐ２８に記載の化合物。
［０５８５］ 実施態様Ｐ３０． 実施態様Ｐ２７－Ｐ２９のいずれか一項に記載の化合物であって、
Figure 2023532233000592
Figure 2023532233000593
Figure 2023532233000594
Figure 2023532233000595
Figure 2023532233000596
Figure 2023532233000597
Figure 2023532233000598
Figure 2023532233000599
から成る群より選択される化合物、又はその薬学的に許容される塩。
［０５８６］ 実施態様Ｐ３１． 式：
Figure 2023532233000600
を有する化合物であって、
上式中、
Ｘ１は、式－Ｘ１Ａ－Ｘ１Ｂ－Ｘ１Ｃ－を有するＶＨＬ結合モチーフであり、式中、
Ｘ１Ａは、Ｌ－Ｔｌｅ、Ｌ－ｂＭｅ－Ｉｌｅ、Ｌ－Ｔｌｅ－Ｔｒｉａ、Ｌ－Ｖａｌ、Ｌ－Ａｌａ、Ｌ－Ｐｅｎ、Ｌ－Ｃｈａ、Ｌ－Ｃｐａ、Ｌ－Ｃｂａ、Ｌ－ｂＭｅ２ＡｌｌｙｌＧｌｙ、Ｌ－ＡｄａＧｌｙ、及びＬ－ＴｈｐＧｌｙから成る群より選択され；
Ｘ１Ｂは、Ｌ－Ｈｙｐ又はＦ－Ｌ－Ｈｙｐであり；
Ｘ１Ｃは、Ｄ－ＭＴＰＧ、Ｄ－ＢｉＰｈｅ、Ｄ－Ａｌａ、Ａｉｂ、Ｄ－Ｂｔａ、Ｄ－ＭｔＰｈｅ、及びＤ－Ｐｈｅ（４Ｉ）から成る群より選択され；
Ｌ２Ｃは、Ｇｌｙ、Ｄ－Ａｌａ、ｂＡｌａ、Ｄ－ＰｙｒＡｌａ、Ｄ－Ｐｈｅ、Ｄ－ＢｉＰｈｅ、Ｄ－Ｖａｌ、Ｄ－Ｇｌｎ、Ｄ－Ｌｙｓ、及びＤ－Ｌｙｓ（Ｎ３）から成る群より選択され；
Ｌ２Ａ及びＬ２Ｂは、Ｌ２ＣとＸ２との間に単結合を形成しており；
Ｌ１Ａ及びＬ１Ｂは、Ｌ１ＣとＸ２との間に単結合を形成しており；
Ｌ１Ｃは、Ｄ－Ｃｙｓ（Ｓ－ａｃ）、Ｇｌｙ、Ｄ－ｈＣｙｓ（Ｓ－ａｃ）、ＮＭｅ－Ｄ－Ｃｙｓ（Ｓ－ａｃ）、Ｏ１Ｐｅｎ、ＮＭｅ－Ｏ１Ｐｅｎ、ＧＡＢＡ、Ａｖａ、ＡＥＰ、Ａｈｘ、Ａｈｐ、Ｓ１Ｐｅｎ、ＮＭｅ－Ａｖａ、２－ＡｍｉｎｏＭｅＰｈｅＡｃ、Ｎｍｅ－Ａｈｘ、αＭｅ－Ａｖａ、βＭｅ－Ａｖａ、γＭｅ－Ａｖａ、及び４ＰｉｐＡｃから成る群より選択され；
Ｘ２は、式：
Figure 2023532233000601
を有する標的タンパク質結合モチーフであり、式中、
Ｘ２Ａ－Ｌ１０－は、Ｄ－Ｄａｐ、Ｄ－Ｄａｐ－ＮＭｅ、ＮＭｅ－Ｄ－Ｄａｐ、Ｄ－ｂ２Ｏｒｎ、及びＤ－Ｐｉｐから成る群より選択され、
Ｘ３は、ｔｅｒｔ－ブチル （Ｓ）－２－（４－（４－クロロフェニル）－２，３，９－トリメチル－６Ｈ－チエノ［３，２－ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ジアゼピン－６－イル）アセテート、ｔｅｒｔ－ブチル （Ｓ）－２－（２，３，９－トリメチル－４－フェニル－６Ｈ－チエノ［３，２－ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ジアゼピン－６－イル）アセテート、ベンジルＮ－（１－メチル－６－フェニル－４Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン－４－イル）カルバメート、２－［（４Ｓ）－６－（４－クロロフェニル）－８－メトキシ－１－メチル－４Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン－４－ｙｌ］－Ｎ－エチルアセトアミド、８－クロロ－１，４－ジメチル－６－フェニル－４ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－Ａ］［１，３，４］ベンゾトリアゼピン、（Ｓ）－２－（４－（４－クロロフェニル）－２，３，９－トリメチル－６Ｈ－イソオキサゾロ［５，４－ｃ］チエノ［２，３－ｅ］アゼピン－６－イル）アセトアミド、２－［（４Ｓ）－６－（４－クロロフェニル）－１－メチル－４Ｈ－［１，２］オキサゾロ［５，４－ｄ］［２］ベンゾアゼピン－４－イル］アセトアミド、４－アセトアミド－３－フルオロ－Ｎ－（（１ｒ，４Ｓ）－４－ヒドロキシシクロヘキシル）－５－（（Ｓ）－１－フェニルエトキシ）ベンズアミド、１－ベンジル－Ｎ５－シクロプロピル－Ｎ３－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３，５－ジカルボキサミド、及び１－ベンジル－Ｎ３，Ｎ５－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３，５－ジカルボキサミドから成る群より選択される、化合物。
［０５８７］ 実施態様Ｐ３２． 式：
Figure 2023532233000602
を有する化合物であって、
上式中、
Ｘ１は、式－Ｘ１Ａ－Ｘ１Ｂ－Ｘ１Ｃ－を有するＶＨＬ結合モチーフであり、ここで、
Ｘ１Ａは、－ＮＨ－ＣＨ（Ｒ１Ａ）－Ｃ（Ｏ）－又は
Figure 2023532233000603
であり、
（ここで、Ｘ１ＡアミンはＬ１Ｃに結合しており、Ｘ１ＡカルボニルはＸ１Ｂアミンに結合しており、
Ｒ１Ａは、水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ８アルケニル、Ｃ１－Ｃ６シクロアルキル又はＣ１－Ｃ６チオールである）
Ｘ１Ｂは
Figure 2023532233000604
であり（ここで、Ｘ１Ｂ窒素はＸ１Ａカルボニルに結合しておリ、Ｘ１ＢカルボニルはＸ１Ｃアミンに結合しており、Ｒ２及びＲ５０は、各々独立して、水素、ヒドロキシル又はハロゲンである）、
Ｘ１Ｃは
Figure 2023532233000605
であり（ここで、Ｘ１ＣアミンはＸ１Ｂカルボニルに結合しておリ、Ｘ１ＣカルボニルはＬ２Ｃアミンに結合しており；Ｒ３Ａは水素、Ｃ１－Ｃ４アルキル又は
Figure 2023532233000606
であり、ここで、
Ｌ３は結合又はメチレンであり、
Ａ１は、Ｃ５－Ｃ６アリール、５－６員ヘテロアリール又は ５－６員ヘテロシクロアルキルであり、
Ｒ９は、水素、無置換Ｃ１－Ｃ４ アルキル、ハロゲン、Ｃ５－Ｃ６アリール、５－６員ヘテロアリール、及び５－６員ヘテロシクロアルキルから成る群であり、該アリール、ヘテロアリール及びヘテロシクロアルキルは、無置換Ｃ１－Ｃ４アルキル及びハロゲンから選択される１又は複数の置換基で置換されていてもよく、
ｎ１８は０又は１である）；
Ｌ２Ｃは、
Figure 2023532233000607
から成る群より選択され、
ここでＬ２ＣカルボニルはＬ２Ｂアミンに結合しており、Ｌ２ＣアミンはＸ１Ｃ カルボニルに結合しており；
Ｌ２Ａ及びＬ２Ｂは、Ｌ２ＣとＸ２との間に単結合を形成しており；
Ｌ１Ａ及びＬ１Ｂは、Ｌ１ＣとＸ２との間に単結合を形成しており；
Ｌ１Ｃは、結合、
Figure 2023532233000608
から成る群より選択され、ここでＬ１ＣアミンはＬ１Ｂカルボニルに結合しており、Ｌ１ＣカルボニルはＸ１Ａアミンに結合しており、
Ｘ２は、式
Figure 2023532233000609
を有する標的タンパク質結合モチーフである（ここで、
Ｘ２Ａは式
Figure 2023532233000610
を有し、ここでＸ２ＡカルボニルはＬ１Ａアミンに結合しており、Ｘ２ＡアミンはＬ２Ａカルボニルに結合しており、第３の連結点はＬ１０に結合しており、
Ｌ１２及びＬ１３は、各々独立して、結合又は置換若しくは無置換の飽和、不飽和若しくは部分不飽和Ｃ１－Ｃ１０アルキルであり；
Ｒ１２は、水素又は不飽和Ｃ１－Ｃ５アルキルであるか、或いはＲ１２は、Ｌ１０と結合して無置換ヘテロシクロアルキルを形成していてもよく；
Ｘ３は、式
Figure 2023532233000611
を有し、式中、
環Ａと環Ｂは、各々独立して、トリアゾ環、イソオキサゾロ環、チエノ環、ベンゾ環、フラニル環、セレノフェニル環、及びピリジル環から成る群より選択され；
各Ｒ１１３は、独立して、水素、無置換Ｃ１－Ｃ４アルキル、－Ｏ－Ｒ１１３Ａ又は－ＣＦ３であり、Ｒ１１３Ａは無置換Ｃ１－Ｃ４アルキルであり；ｎ２１は、１、２又は３であり；
各Ｒ１０７は、独立して、水素、ハロゲン、又はハロゲン若しくはヒドロキシルで置換されていてもよいＣ１－Ｃ４アルキルであり；ｎ２０は、１、２又は３であり；
各Ｒ１０８は、独立して、ハロゲン、又はハロゲン、無置換Ｃ１－Ｃ４アルキル、無置換Ｃ１－Ｃ４アルコキシ、シアノ、－ＮＲ１０９－（ＣＨ２）ｖ５－Ｒ１１０若しくは－ＮＲ１０９－Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ２）ｖ５－Ｒ１１０で置換されていてもよいフェニルであり；ｎ１９は１又は２である）、化合物。
［０５８８］ 実施態様Ｐ３３． 配列番号１－６８から成る群より選択される配列を含む環状ペプチドを含む化合物であって、前記配列中の最初のアミノ酸のアミン末端が、前記配列中の最後のアミノ酸のカルボキシル末端に共有結合している、化合物。
［０５８９］ 実施態様Ｐ３４． 環状ポリペプチドに組み込まれたＥＵＬＢＭを有する環状オリゴペプチドを含む化合物であって、環状オリゴペプチドが、配列番号６９－１１１から成る群より選択されるアミノ酸配列を含む、化合物。
［０５９０］ 実施態様Ｐ３５． アミノ酸配列の最初のアミノ酸がＥＵＬＢＭの第１の連結点に結合しており、アミノ酸配列の最後のアミノ酸がＥＵＬＢＭの第２の連結点に結合している、実施態様Ｐ３４に記載の化合物。
［０５９１］ 実施態様Ｐ３６． ＥＵＬＢＭの第１の連結点と第２の連結点が同じ連結点である、実施態様Ｐ３５に記載の化合物。
［０５９２］ 実施態様Ｐ３７． 実施態様Ｐ４、Ｐ１８－Ｐ２７、Ｐ３１、及びＰ３２に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩に非共有結合したＶＨＬタンパク質及び標的タンパク質を含む複合体であって、ＶＨＬタンパク質がＥＵＬＢＭに結合しており、標的タンパク質は標的タンパク質結合モチーフに結合している、複合体。
［０５９３］ 実施態様Ｐ３８． 標的タンパク質がＢＲＤ４タンパク質であり、標的タンパク質結合モチーフはＢＲＤ４結合モチーフである、実施態様Ｐ３７に記載の複合体。
［０５９４］ 実施態様Ｐ３９． がんの処置に使用するための、実施態様Ｐ４、Ｐ１８－Ｐ２７、Ｐ３１及びＰ３２に記載の化合物。
［０５９５］ 実施態様Ｐ４０． 線維症状態の処置に使用するための、実施態様Ｐ４、Ｐ１８－Ｐ２７、Ｐ３１及びＰ３２に記載の化合物。
［０５９６］ 実施態様Ｐ４１． がんの処置のための、実施態様Ｐ４、Ｐ１８－Ｐ２７、Ｐ３１及びＰ３２に記載の化合物の使用。
［０５９７］ 実施態様Ｐ４２． 線維症状態の処置のための、実施態様Ｐ４、Ｐ１８－Ｐ２７、Ｐ３１及びＰ３２に記載の化合物の使用。
［０５９８］ 実施態様Ｐ４３． 実施態様Ｐ４、Ｐ１８－Ｐ２７、Ｐ３１及びＰ３２に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される添加物とを含む、医薬組成物。
［０５９９］ 実施態様Ｐ４４． がんの処置に使用するための、実施態様Ｐ４１に記載の医薬組成物。
［０６００］ 実施態様Ｐ４５． 線維症状態の処置に使用するための、実施態様Ｐ４１に記載の医薬組成物。
［０６０１］ 実施態様Ｐ４６． がんを処置する方法であって、該処置を必要とする対象に、実施態様Ｐ４、Ｐ１８－Ｐ２７、Ｐ３１及びＰ３２のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩の治療的有効量を投与することを含む、方法。
［０６０２］ 実施態様Ｐ４７． 線維症状態を処置する方法であって、該処置を必要とする対象に、実施態様Ｐ４、Ｐ１８－Ｐ２７、Ｐ３１及びＰ３２のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩の治療的有効量を投与することを含む、方法。
［０６０３］ 実施態様Ｐ４８． ここに記載される発明。
［０６０４］ 本明細書に記載された例及び実施態様は単に説明のためのものであり、それらに照らして様々な修正又は変更が、当業者に示唆され、本願の主旨及び範囲並びに添付の請求項の範囲に含まれるものと理解される。ここで引用されている全ての刊行物、特許及び特許出願は事実上、全体が参照により本明細書に援用される。
［０６０５］ 使用されている略語の意味： Ｂｏｃ，ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル
Ｂｏｃ－Ｄ－ｂ２Ｏｒｎ（Ｆｍｏｃ）－ＯＨ，Ｂｏｃ－Ｄ－ベータ２－ホモオルニチン－Ｆｍｏｃ－Ｎ－イプシロン
ＤＣＭ，ジクロロメタン
ＤＩＣ，Ｎ，Ｎ’－ジイソプロピルカルボジイミド
ＤＩＰＥＡ，ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＦ，ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ，ジメチルスルホキシド
ＤＴＴ，１，４－ジチオスレイトール
Ｆｍｏｃ，フルオレニルメチルオキシカルボニル
Ｆｍｏｃ－ＡＥＥＥＡ－ＯＨ，Ｆｍｏｃ－１１－アミノ－３，６，９－トリオキサアウンデカン酸
Ｆｍｏｃ－ＡＥＰ－ＯＨ，Ｆｍｏｃ－６－アミノ－４－オキサヘキサン酸
Ｆｍｏｃ－Ａｈｐ－ＯＨ，Ｆｍｏｃ－７－アミノヘプタン酸
Ｆｍｏｃ－Ａｈｘ－ＯＨ，Ｆｍｏｃ－６－アミノヘキサン酸
Ｆｍｏｃ－Ａｉｂ－ＯＨ，Ｆｍｏｃ－２－アミノイソ酪酸
Ｆｍｏｃ－アルファ－アミノ－Ｄ－Ｇｌｙ（Ｂｏｃ）－ＯＨ，（Ｒ）－２－（Ｆｍｏｃ－アミノ）－２－（Ｂｏｃ－アミノ）－酢酸
Ｆｍｏｃ－アルファ－アミノ－Ｌ－Ｇｌｙ（Ｂｏｃ）－ＯＨ，（Ｓ）－２－（Ｆｍｏｃ－アミノ）－２－（Ｂｏｃ－アミノ）－酢酸
Ｆｍｏｃ－Ａｖａ－ＯＨ，Ｆｍｏｃ－５－アミノ吉草酸
Ｆｍｏｃ－Ｄ－Ｂｔａ－ＯＨ，Ｆｍｏｃ－Ｄ－２－（５－ブロモチエニル）アラニン
Ｆｍｏｃ－Ｄ－Ｂｉｐ－ＯＨ，Ｆｍｏｃ－Ｄ－アラニン（４，４’－ビフェニル）－ＯＨ
Ｆｍｏｃ－Ｄ－ｂＢｉｐ－ＯＨ，Ｆｍｏｃ－Ｄ－ベータ－ホモアラニン（４，４’－ビフェニル）－ＯＨ
Ｆｍｏｃ－Ｄ－ｂＭｔｐｇ－ＯＨ，Ｆｍｏｃ－４－メチルチアゾール－Ｄ－ベータ－フェニルグリシン－ＯＨ
Ｆｍｏｃ－Ｌ－ｂＭｔｐｇ－ＯＨ，Ｆｍｏｃ－４－メチルチアゾール－Ｌ－ベータ－フェニルグリシン－ＯＨ
Ｆｍｏｃ－Ｄ－Ｄａｂ（Ｂｏｃ）－ＯＨ，Ｆｍｏｃ－Ｎ－ガンマ－Ｂｏｃ－Ｄ－２，４－ジアミノ酪酸
Ｆｍｏｃ－Ｄ－Ｄａｐ（Ｂｏｃ）－ＯＨ，Ｆｍｏｃ－Ｎ－ベータ－Ｂｏｃ－Ｄ－２，３－ジアミノプロピオン酸
Ｆｍｏｃ－Ｄ－Ｄａｐ（ｂＮＭＥＢｏｃ）－ＯＨ，Ｆｍｏｃ－Ｎ－ベータＭｅ－Ｂｏｃ－Ｄ－２，３－ジアミノプロピオン酸
Ｆｍｏｃ－Ｄ－ホモＣｙｓ（Ｔｒｔ）－ＯＨ，Ｆｍｏｃ－Ｄ－ホモシステイン（トリチル）－ＯＨ
Ｆｍｏｃ－Ｄ－Ｌｙｓ（Ｎ３）－ＯＨ，Ｎ－アルファ－Ｆｍｏｃ－イプシロン－アジド－Ｄ－リシン
Ｆｍｏｃ－Ｄ－ＭｔＰｈｅ－ＯＨ，Ｆｍｏｃ－４－メチルチアゾ－ル－Ｄ－フェニルアラニン－ＯＨ
Ｆｍｏｃ－Ｄ－Ｐｉｐ（Ｂｏｃ）－ＯＨ，（Ｒ）－１－（Ｆｍｏｃ）－４－（Ｂｏｃ）ピペラジン－２－カルボン酸
Ｆｍｏｃ－Ｄ－Ｐｙｒ－ＯＨ，Ｆｍｏｃ－Ｌ－Ａｌａ（４’－ピリジル）－ＯＨ
Ｆｍｏｃ－ＧＡＢＡ－ＯＨ，Ｆｍｏｃ－ガンマ－アミノ酪酸
Ｆｍｏｃ－Ｌ－ｂＭｅ－Ｉｌｅ－ＯＨ，Ｆｍｏｃ－Ｌ－ベータ－メチルイソロイシン
Ｆｍｏｃ－Ｌ－ｂＬｙｓ（Ｂｏｃ）－ＯＨ，Ｆｍｏｃ－Ｌ－β－ホモＬｙｓ（Ｂｏｃ）－ＯＨ
Ｆｍｏｃ－Ｌ－Ｂｔａ－ＯＨ，Ｆｍｏｃ－Ｌ－２－（５－ブロモチエニル）アラニン
Ｆｍｏｃ－Ｌ－ｃｉｓ－Ｈｙｐ（ｔＢｕ）－ＯＨ，Ｆｍｏｃ－Ｏ－ｔｅｒｔ－ブチル－Ｌ－ｃｉｓ－ヒドロキシプロリン
Ｆｍｏｃ－Ｌ－Ｈｙｐ（ｔＢｕ）－ＯＨ，Ｆｍｏｃ－Ｏ－ｔｅｒｔ－ブチル－Ｌ－ｔｒａｎｓ－ヒドロキシプロリン
Ｆｍｏｃ－Ｌ－Ｔｙｒ（ＯＭｅ）－ＯＨ，Ｆｍｏｃ－Ｏ－メチル－Ｌ－チロシン
Ｆｍｏｃ－Ｌ－Ｔｌｅ－ＯＨ，Ｆｍｏｃ－Ｌ－α－ｔｅｒｔ－ブチル－グリシン－ＯＨ
Ｆｍｏｃ－Ｌ－Ｔｌｅ－Ｔｒｉａ－ＣｙＰ－ＯＨ，Ｆｍｏｃ－アミノメチル－シクロプロピル－トリアゾ―ル－Ｌ－ｔｅｒｔ－ブチル－グリシン－ＯＨ
Ｆｍｏｃ－Ｌ－Ｔｌｅ－Ｔｒｉａ－ＯＨ，Ｆｍｏｃ－２－アミノエトキシメチル－トリアゾ―ル－Ｌ－ｔｅｒｔ－ブチル－グリシン－ＯＨ
Ｆｍｏｃ－Ｍｔｐｇ－ＯＨ，Ｆｍｏｃ－４－メチルチアゾール－フェニルグリシン－ＯＨ
Ｆｍｏｃ－ＮＭｅ－Ｌ－Ｔｌｅ－Ｔｒｉａ－ＯＨ，Ｆｍｏｃ－２－メチルアミノエトキシメチル－トリアゾ―ル－Ｌ－ｔｅｒｔ－ブチル－グリシン－ＯＨ
Ｆｍｏｃ－ＮＭｅ－Ｏ１Ｐｅｎ－ＯＨ，Ｆｍｏｃ－５－メチルアミノ－３－オキサペンタン酸
Ｆｍｏｃ－Ｏ１Ｐｅｎ－ＯＨ，Ｆｍｏｃ－５－アミノ－３－オキサペンタン酸
Ｆｍｏｃ－Ｓ１Ｐｅｎ－ＯＨ，Ｆｍｏｃ－５－アミノ－３－チオペンタン酸
ＨＡＴＵ，Ｏ－（７－アザベンゾトリアゾール－１－ｙｌ）－Ｎ，Ｎ，Ｎ，Ｎ－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
ＨＦＩＰ，ヘキサフルオロイソプロパノール
ＨＯＡｔ，１－ヒドロキシ－７－アザベンゾトリアゾール
ＨＰＬＣ，高圧液体クロマトグラフィー
Ｉ－ＢＥＴ７２６，４－［（２Ｓ，４Ｒ）－１－アセチル－４－［（４－クロロフェニル）アミノ］－１，２，３，４－テトラヒドロ－２－メチル－６－キノリニル］－安息香酸
ＪＱ１，（Ｓ）－２－（４－（４－クロロフェニル）－２，３，９－トリメチル－６Ｈ－チエノ［３，２－ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ジアゼピン－６－イル）酢酸
（－）－ＪＱ１，（Ｒ）－２－（４－（４－クロロフェニル）－２，３，９－トリメチル－６Ｈ－チエノ［３，２－ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ジアゼピン－６－イル）酢酸
Ｌ－Ａｂｕ，Ｌ－アミノ酪酸
Ｏｘｙｍａ，シアノ（ヒドロキシイミノ）酢酸エチル
ＰｙＡＯＰ，（７－アザベンゾトリアゾール－１－イルオキシ）トリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート
ｔＢｕ，第三級ブチル
ＴＥＡ，トリエチルアミン
ＴＦＡ，トリフルオロ酢酸
ＴＩＳ，トリイソプロピルシラン
［０６０６］ アミノ酸構造：
Figure 2023532233000612
Figure 2023532233000613
Figure 2023532233000614
Figure 2023532233000615
Figure 2023532233000616
Figure 2023532233000617
Figure 2023532233000618
Figure 2023532233000619
Figure 2023532233000620
Figure 2023532233000621
Figure 2023532233000622
化学合成
［０６０７］ 一般的な合成スキーム
［０６０８］ 実施例１ 化合物１及び２の合成。
Figure 2023532233000624
［０６０９］ 工程１． 自動固相ペプチド合成。 ペプチド合成装置の反応器に、リンクアミド樹脂（０．２５ｍｍｏｌ）を添加した。この樹脂を、マイクロ波自動ペプチド合成機Ｌｉｂｅｒｔｙ Ｂｌｕｅ（ＣＥＭ社）を用い、ＤＭＦで膨潤させた（１０分）。溶媒を留去し、以下の方法で第１のアミノ酸をカップリングした。リンクアミド樹脂を１０ｍＬの２０％４－メチルピペリジンのＤＭＦ溶液と共に７５℃で１５秒、続いて９０℃で５０秒と２回インキュベートすることにより、リンクアミド樹脂からＦｍｏｃ基を除去した。その樹脂を７ｍＬ ＤＭＦで４回洗浄した。Ｆｍｏｃ－Ｄ－Ｃｙｓ（Ｔｒｔ）－ＯＨ（４．０当量）、Ｏｘｙｍａ（４．０当量）、ＤＩＣ（４．０当量）を含む５ｍＬ ＤＭＦを反応器に加えることにより、カップリングを開始させた。この反応混合物を、７５℃まで１５秒間加熱した後、９０℃で１１０秒間インキュベートし、窒素をバブリングすることにより混ぜ合わせた。この脱保護、洗浄、カップリングの順序を次のビルディングブロックについて順次繰り返した：Ｆｍｏｃ－Ｄ－Ｄａｐ（Ｂｏｃ）－ＯＨ、Ｆｍｏｃ－グリシン、Ｆｍｏｃ－Ｄ－Ｍｔｐｇ－ＯＨ、Ｆｍｏｃ－Ｌ－Ｈｙｐ（ｔＢｕ）－ＯＨ、及びＦｍｏｃ－Ｌ－Ｔｌｅ－ＯＨ。末端Ｆｍｏｃ－Ｌ－ｔｅｒｔ－ロイシンのＦｍｏｃ基を上記のように脱保護し、上記樹脂をＤＣＭを用いて１５ｍＬポリプロピレンフリットの容器に移した。続いて、ＤＣＭを用いてよく洗浄した（３ｘ１０ｍＬ）。
［０６１０］ 工程２． Ｃｌ－アセチル基の導入。 １０％無水クロロ酢酸を１０当量のＴＥＡを含むＤＣＭと混合し、当該樹脂に添加した。この混合物を３０分間インキュベートし、ＤＣＭ、ＤＭＦ、ＤＣＭを用いて３回ずつ、よく洗浄した。
［０６１１］ 工程３． 直鎖ペプチドの切断とグローバル脱保護（global deprotection）。 ３％ＴＩＳ、２％水を含むＴＦＡを混合することにより、切断／脱保護溶液を調製する。この溶液を上記樹脂に添加し、１時間反応させる。切断手順を２回繰り返し、遊離ペプチドを含む濾液を１００ｍＬの丸底フラスコに回収する。回収した溶液から溶媒を減圧中で除去する。遊離した脱保護ペプチドを５０ｍＬの冷ジエチルエーテル（－２０℃）を用いて沈殿させた。沈殿したペプチドを遠心分離で回収する。
［０６１２］ 工程４． 溶液中環化（in-solution cyclization）とペプチドの精製。 沈殿した粗物質を２０％アセトニトリルを含む水３００ｍＬに再懸濁させ、１０ｍＭ重炭酸アンモニウムを加えてｐＨを上げ、環化を誘導した。環化反応を４時間インキュベートした。環化の完了後、溶媒を凍結乾燥により除去した。粗環化物質をＤＭＳＯと再懸濁させ、逆相分取ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｃ１８ Ｌｕｎａ ３０ｘ２５０ｍｍ、１５％－５０％アセトニトリル勾配使用）；移動相Ａ（水中０．１％ＴＦＡ）、移動相Ｂ（１００％アセトニトリル）により精製した。所望の生成物画分をプールし、凍結乾燥（lyophilization）により凍結乾燥させた（freeze-dried）。
［０６１３］ 工程５． ＪＱ－１カップリング。 ０．５ｍＬ ＤＭＦ中ＪＱ－１カルボン酸（環化ペプチドに対して０．９５当量）、ＨＡＴＵ（２．０当量）、ＨＯＡｔ（２．０当量）、ＤＩＰＥＡ（２．０当量））の反応混合物を調製する。工程４で得られた乾燥環化ペプチドに、ＪＱ１反応混合物を加える。ＪＱ－１カルボン酸が消費されるまで、ＬＣ－ＭＳで反応をモニターする。逆相ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ ５μｍ Ｃ１８（２） １５０ ｘ ４．６ ４０％－７０％アセトニトリル勾配使用）；移動相Ａ（水中０．１％ＴＦＡ）、移動相Ｂ（１００％アセトニトリル）により最終生成物を精製し、両方の立体異性体を分離する。所望の生成物を凍結乾燥させ、ＨＰＬＣ純度９５％超の白色粉末として最終化合物を得ることができた。化合物1: rt 1.3 min, MS (ESI+) (M + H)+の予測質量: 1142.35 Da, 測定質量 1142.4 Da. 化合物2: rt 1.37 min, MS (ESI+) (M + H)+の予想質量: 1142.35 Da, 測定質量: 1142.4 Da.
［０６１４］ 実施例２ 化合物３の合成
Figure 2023532233000625
工程１． 自動固相ペプチド合成。 ペプチド合成装置の反応器に、リンクアミド樹脂（０．２５ｍｍｏｌ）を添加した。この樹脂を、マイクロ波自動ペプチド合成機Ｌｉｂｅｒｔｙ Ｂｌｕｅ（ＣＥＭ社）を用い、ＤＭＦで膨潤させた（１０分）。溶媒を留去し、以下の方法で第１のアミノ酸をカップリングした。
［０６１５］ リンクアミド樹脂を１０ｍＬの２０％４－メチルピペリジンのＤＭＦ溶液と共に７５℃で１５秒、続いて９０℃で５０秒と２回インキュベートすることにより、リンクアミド樹脂からＦｍｏｃ基を除去した。その樹脂を７ｍＬ ＤＭＦで４回洗浄した。Ｆｍｏｃ－Ｄ－ｈｏｍｏＣｙｓ（Ｔｒｔ）－ＯＨ（４．０当量）、Ｏｘｙｍａ（４．０当量）、ＤＩＣ（４．０当量）を含む５ｍＬ ＤＭＦを反応器に加えることにより、カップリングを開始させた。この反応混合物を、７５℃まで１５秒間加熱した後、９０℃で１１０秒間インキュベートし、窒素をバブリングすることにより混ぜ合わせた。この脱保護、洗浄、カップリングの順序を次のビルディングブロックについて順次繰り返した：Ｆｍｏｃ－Ｄ－Ｄａｐ（Ｂｏｃ）－ＯＨ、Ｆｍｏｃ－グリシン、Ｆｍｏｃ－Ｄ－Ｍｔｐｇ－ＯＨ、Ｆｍｏｃ－Ｌ－Ｈｙｐ（ｔＢｕ）－ＯＨ、及びＦｍｏｃ－Ｌ－Ｔｌｅ－ＯＨ。末端Ｆｍｏｃ－Ｌ－ｔｅｒｔ－ロイシンのＦｍｏｃ基を上記のように脱保護し、上記樹脂をＤＣＭを用いて１５ｍＬポリプロピレンフリットの容器に移した。続いて、ＤＣＭを用いてよく洗浄した（３ｘ １０ｍＬ）。
［０６１６］ 工程２． Ｃｌ－アセチル基の導入。 １０％無水クロロ酢酸を１０当量のＴＥＡを含むＤＣＭと混合し、当該樹脂に添加した。この混合物を３０分間インキュベートし、ＤＣＭ、ＤＭＦ、ＤＣＭを用いて３回ずつ、よく洗浄した。
［０６１７］ 工程３． 直鎖ペプチドの切断とグローバル脱保護。 ３％ＴＩＳ、２％水を含むＴＦＡを混合することにより、切断／脱保護溶液を調製する。この溶液を上記樹脂に添加し、１時間反応させる。切断手順を２回繰り返し、遊離ペプチドを含む濾液を１００ｍＬの丸底フラスコに回収する。回収した溶液から溶媒を減圧中で除去する。遊離した脱保護ペプチドを５０ｍＬの冷ジエチルエーテル（－２０℃）を用いて沈殿させた。沈殿したペプチドを遠心分離で回収する。
［０６１８］ 工程４． 溶液中環化とペプチドの精製 沈殿した粗物質を２０％アセトニトリルを含む水３００ｍＬに再懸濁させ、１０ｍＭ重炭酸アンモニウムを加えてｐＨを上げ、環化を誘導した。環化反応を４時間インキュベートした。環化の完了後、溶媒を凍結乾燥により除去した。粗環化物質をＤＭＳＯと再懸濁させ、逆相分取ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｃ１８ Ｌｕｎａ ３０ ｘ ２５０ｍｍ、１５％－５０％アセトニトリル勾配使用）；移動相Ａ（水中０．１％ＴＦＡ）、移動相Ｂ（１００％アセトニトリル）により精製した。所望の生成物画分をプールし、凍結乾燥により凍結乾燥させた。
［０６１９］ 工程５． ＪＱ－１カップリング。 ０．５ｍＬ ＤＭＦ中ＪＱ－１カルボン酸（環化ペプチドに対して０．９５当量）、ＨＡＴＵ（２．０当量）、ＨＯＡｔ（２．０当量）、ＤＩＰＥＡ（２．０当量））の反応混合物を調製する。工程４で得られた乾燥環化ペプチドに、ＪＱ１反応混合物を加える。ＪＱ－１カルボン酸が消費されるまで、ＬＣ－ＭＳで反応をモニターする。逆相ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ ５μｍ Ｃ１８（２） １５０ ｘ ４．６ ４０％－７０％アセトニトリル勾配使用）；移動相Ａ（水中０．１％ＴＦＡ）、移動相Ｂ（１００％アセトニトリル）により最終生成物を精製する。所望の生成物を凍結乾燥させ、ＨＰＬＣ純度９５％超の白色粉末として最終化合物を得ることができた。化合物3: rt 1.32 min, MS (ESI+) (M + H)+の予想質量: 1156.37 Da, 測定質量: 1156.4 Da.
［０６２０］ 実施例３ 化合物４の合成
Figure 2023532233000626
工程１． 自動固相ペプチド合成。 ペプチド合成装置の反応器に、リンクアミド樹脂（０．２５ｍｍｏｌ）を添加した。この樹脂を、マイクロ波自動ペプチド合成機Ｌｉｂｅｒｔｙ Ｂｌｕｅ（ＣＥＭ社）を用い、ＤＭＦで膨潤させた（１０分）。溶媒を留去し、以下の方法で第１のアミノ酸をカップリングした。
［０６２１］ リンクアミド樹脂を１０ｍＬの２０％４－メチルピペリジンのＤＭＦ溶液と共に７５℃で１５秒、続いて９０℃で５０秒と２回インキュベートすることにより、リンクアミド樹脂からＦｍｏｃ基を除去した。その樹脂を７ｍＬ ＤＭＦで４回洗浄した。Ｆｍｏｃ－Ｄ－Ｃｙｓ（Ｔｒｔ）－ＯＨ（４．０当量）、Ｏｘｙｍａ（４．０当量）、ＤＩＣ（４．０当量）を含む５ｍＬ ＤＭＦを反応器に加えることにより、カップリングを開始させた。この反応混合物を、７５℃まで１５秒間加熱した後、９０℃で１１０秒間インキュベートし、窒素をバブリングすることにより混ぜ合わせた。この脱保護、洗浄、カップリングの順序を次のビルディングブロックについて順次繰り返した：Ｆｍｏｃ－Ｄ－Ｄａｐ（Ｂｏｃ）－ＯＨ、Ｆｍｏｃ－ベータ－アラニン、Ｆｍｏｃ－Ｄ－Ｍｔｐｇ－ＯＨ、Ｆｍｏｃ－Ｌ－Ｈｙｐ（ｔＢｕ）－ＯＨ、及びＦｍｏｃ－Ｌ－Ｔｌｅ－ＯＨ。末端Ｆｍｏｃ－Ｌ－ｔｅｒｔ－ロイシンのＦｍｏｃ基を上記のように脱保護し、上記樹脂をＤＣＭを用いて１５ｍＬポリプロピレンフリットの容器に移した。続いて、ＤＣＭを用いてよく洗浄した（３ｘ １０ｍＬ）。
［０６２２］ 工程２． Ｃｌ－アセチル基の導入。 １０％無水クロロ酢酸を１０当量のＴＥＡを含むＤＣＭと混合し、当該樹脂に添加した。この混合物を３０分間インキュベートし、ＤＣＭ、ＤＭＦ、ＤＣＭを用いて３回ずつ、よく洗浄した。
［０６２３］ 工程３． 直鎖ペプチドの切断とグローバル脱保護。 ３％ＴＩＳ、２％水を含むＴＦＡを混合することにより、切断／脱保護溶液を調製する。この溶液を上記樹脂に添加し、１時間反応させる。切断手順を２回繰り返し、遊離ペプチドを含む濾液を１００ｍＬの丸底フラスコに回収する。回収した溶液から溶媒を減圧中で除去する。遊離した脱保護ペプチドを５０ｍＬの冷ジエチルエーテル（－２０℃）を用いて沈殿させた。沈殿したペプチドを遠心分離で回収する。
［０６２４］ 工程４． 溶液中環化とペプチドの精製。 沈殿した粗物質を２０％アセトニトリルを含む水３００ｍＬに再懸濁させ、１０ｍＭ重炭酸アンモニウムを加えてｐＨを上げ、環化を誘導した。環化反応を４時間インキュベートした。環化の完了後、溶媒を凍結乾燥により除去した。粗環化物質をＤＭＳＯと再懸濁させ、逆相分取ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｃ１８ Ｌｕｎａ ３０ ｘ ２５０ｍｍ、１５％－５０％アセトニトリル勾配使用）；移動相Ａ（水中０．１％ＴＦＡ）、移動相Ｂ（１００％アセトニトリル）により精製した。所望の生成物画分をプールし、凍結乾燥により凍結乾燥させた。
［０６２５］ 工程５．ＪＱ－１カップリング。 ０．５ｍＬ ＤＭＦ中ＪＱ－１カルボン酸（環化ペプチドに対して０．９５当量）、ＨＡＴＵ（２．０当量）、ＨＯＡｔ（２．０当量）、ＤＩＰＥＡ（２．０当量））の反応混合物を調製する。工程４で得られた乾燥環化ペプチドに、ＪＱ１反応混合物を加える。ＪＱ－１カルボン酸が消費されるまで、ＬＣ－ＭＳで反応をモニターする。逆相ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ ５μｍ Ｃ１８（２） １５０ ｘ ４．６ ４０％－７０％アセトニトリル勾配使用）；移動相Ａ（水中０．１％ＴＦＡ）、移動相Ｂ（１００％アセトニトリル）により最終生成物を精製する。所望の生成物を凍結乾燥させ、ＨＰＬＣ純度９５％超の白色粉末として最終化合物を得ることができた。化合物4: rt 1.34 min, MS (ESI+) (M + H)+の予想質量: 1156.37 Da, 測定質量: 1156.4 Da.
［０６２６］ 実施例４ 化合物５の合成
Figure 2023532233000627
工程１． 自動固相ペプチド合成。 ペプチド合成装置の反応器に、リンクアミド樹脂（０．２５ｍｍｏｌ）を添加した。この樹脂を、マイクロ波自動ペプチド合成機Ｌｉｂｅｒｔｙ Ｂｌｕｅ（ＣＥＭ社）を用い、ＤＭＦで膨潤させた（１０分）。溶媒を留去し、以下の方法で第１のアミノ酸をカップリングした。リンクアミド樹脂を１０ｍＬの２０％４－メチルピペリジンのＤＭＦ溶液と共に７５℃で１５秒、続いて９０℃で５０秒と２回インキュベートすることにより、リンクアミド樹脂からＦｍｏｃ基を除去した。その樹脂を７ｍＬ ＤＭＦで４回洗浄した。Ｆｍｏｃ－Ｄ－ｈｏｍｏＣｙｓ（Ｔｒｔ）－ＯＨ（４．０当量）、Ｏｘｙｍａ（４．０当量）、ＤＩＣ（４．０当量）を含む５ｍＬ ＤＭＦを反応器に加えることにより、カップリングを開始させた。この反応混合物を、７５℃まで１５秒間加熱した後、９０℃で１１０秒間インキュベートし、窒素をバブリングすることにより混ぜ合わせた。この脱保護、洗浄、カップリングの順序を次のビルディングブロックについて順次繰り返した：Ｆｍｏｃ－Ｄ－Ｄａｐ（Ｂｏｃ）－ＯＨ、Ｆｍｏｃ－ベータ－アラニン、Ｆｍｏｃ－Ｄ－Ｍｔｐｇ－ＯＨ、Ｆｍｏｃ－Ｌ－Ｈｙｐ（ｔＢｕ）－ＯＨ、及びＦｍｏｃ－Ｌ－Ｔｌｅ－ＯＨ。末端Ｆｍｏｃ－Ｌ－ｔｅｒｔ－ロイシンのＦｍｏｃ基を上記のように脱保護し、上記樹脂をＤＣＭを用いて１５ｍＬポリプロピレンフリットの容器に移した。続いて、ＤＣＭを用いてよく洗浄した（３ｘ １０ｍＬ）。
［０６２７］ 工程２． Ｃｌ－アセチル基の導入。 １０％無水クロロ酢酸を１０当量のＴＥＡを含むＤＣＭと混合し、当該樹脂に添加した。この混合物を３０分間インキュベートし、ＤＣＭ、ＤＭＦ、ＤＣＭを用いて３回ずつ、よく洗浄した。
［０６２８］ 工程３． 直鎖ペプチドの切断とグローバル脱保護。 ３％ＴＩＳ、２％水を含むＴＦＡを混合することにより、切断／脱保護溶液を調製する。この溶液を上記樹脂に添加し、１時間反応させる。切断手順を２回繰り返し、遊離ペプチドを含む濾液を１００ｍＬの丸底フラスコに回収する。回収した溶液から溶媒を減圧中で除去する。遊離した脱保護ペプチドを５０ｍＬの冷ジエチルエーテル（－２０℃）を用いて沈殿させた。沈殿したペプチドを遠心分離で回収する。
［０６２９］ 工程４． 溶液中環化とペプチドの精製。 沈殿した粗物質を２０％アセトニトリルを含む水３００ｍＬに再懸濁させ、１０ｍＭ重炭酸アンモニウムを加えてｐＨを上げ、環化を誘導した。環化反応を４時間インキュベートした。環化の完了後、溶媒を凍結乾燥により除去した。粗環化物質をＤＭＳＯと再懸濁させ、逆相分取ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｃ１８ Ｌｕｎａ ３０ ｘ ２５０ｍｍ、１５％－５０％アセトニトリル勾配使用）；移動相Ａ（水中０．１％ＴＦＡ）、移動相Ｂ（１００％アセトニトリル）により精製した。所望の生成物画分をプールし、凍結乾燥により凍結乾燥させた。
工程５． ＪＱ－１カップリング。 ０．５ｍＬ ＤＭＦ中ＪＱ－１カルボン酸（環化ペプチドに対して０．９５当量）、ＨＡＴＵ（２．０当量）、ＨＯＡｔ（２．０当量）、ＤＩＰＥＡ（２．０当量））の反応混合物を調製する。工程４で得られた乾燥環化ペプチドに、ＪＱ１反応混合物を加える。ＪＱ－１カルボン酸が消費されるまで、ＬＣ－ＭＳで反応をモニターする。逆相ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ ５μｍ Ｃ１８（２） １５０ ｘ ４．６ ４０％－７０％アセトニトリル勾配使用）；移動相Ａ（水中０．１％ＴＦＡ）、移動相Ｂ（１００％アセトニトリル）により最終生成物を精製し、主な立体異性体を分離する。所望の生成物を凍結乾燥させ、ＨＰＬＣ純度９５％超の白色粉末として最終化合物を得ることができた。化合物5: rt 1.35 min, MS (ESI+) (M + H)+の予想質量: 1170.39 Da, 測定質量: 1170.4 Da.
実施例５ 化合物８の合成
Figure 2023532233000628
［０６３０］ 工程１． 自動固相ペプチド合成。
ペプチド合成装置の反応器に、リンクアミド樹脂（０．２５ｍｍｏｌ）を添加した。この樹脂を、マイクロ波自動ペプチド合成機Ｌｉｂｅｒｔｙ Ｂｌｕｅ（ＣＥＭ社）を用い、ＤＭＦで膨潤させた（１０分）。溶媒を留去し、以下の方法で第１のアミノ酸をカップリングした。リンクアミド樹脂を１０ｍＬの２０％４－メチルピペリジンのＤＭＦ溶液と共に７５℃で１５秒、続いて９０℃で５０秒と２回インキュベートすることにより、リンクアミド樹脂からＦｍｏｃ基を除去した。その樹脂を７ｍＬ ＤＭＦで４回洗浄した。Ｆｍｏｃ－Ｄ－Ｃｙｓ（Ｔｒｔ）－ＯＨ（４．０当量）、Ｏｘｙｍａ（４．０当量）、ＤＩＣ（４．０当量）を含む５ｍＬ ＤＭＦを反応器に加えることにより、カップリングを開始させた。この反応混合物を、７５℃まで１５秒間加熱した後、９０℃で１１０秒間インキュベートし、窒素をバブリングすることにより混ぜ合わせた。この脱保護、洗浄、カップリングの順序を次のビルディングブロックについて順次繰り返した：Ｆｍｏｃ－Ｄ－Ｄａｐ（Ｂｏｃ）－ＯＨ、Ｆｍｏｃ－グリシン、Ｆｍｏｃ－Ｄ－アラニン－ＯＨ、Ｆｍｏｃ－Ｌ－Ｈｙｐ（ｔＢｕ）－ＯＨ、及びＦｍｏｃ－Ｌ－Ｔｌｅ－ＯＨ。末端Ｆｍｏｃ－Ｌ－ｔｅｒｔ－ロイシンのＦｍｏｃ基を上記のように脱保護し、上記樹脂をＤＣＭを用いて１５ｍＬポリプロピレンフリットの容器に移した。続いて、ＤＣＭを用いてよく洗浄した（３ｘ １０ｍＬ）。
［０６３１］ 工程２． Ｃｌ－アセチル基の導入。 １０％無水クロロ酢酸を１０当量のＴＥＡを含むＤＣＭと混合し、当該樹脂に添加した。この混合物を３０分間インキュベートし、ＤＣＭ、ＤＭＦ、ＤＣＭを用いて３回ずつ、よく洗浄した。
［０６３２］ 工程３． 直鎖ペプチドの切断とグローバル脱保護。 ３％ＴＩＳ、２％水を含むＴＦＡを混合することにより、切断／脱保護溶液を調製する。この溶液を上記樹脂に添加し、１時間反応させる。切断手順を２回繰り返し、遊離ペプチドを含む濾液を１００ｍＬの丸底フラスコに回収する。回収した溶液から溶媒を減圧中で除去する。遊離した脱保護ペプチドを５０ｍＬの冷ジエチルエーテル（－２０℃）を用いて沈殿させた。沈殿したペプチドを遠心分離で回収する。
［０６３３］ 工程４． 溶液中環化とペプチドの精製。 沈殿した粗物質を２０％アセトニトリルを含む水３００ｍＬに再懸濁させ、１０ｍＭ重炭酸アンモニウムを加えてｐＨを上げ、環化を誘導した。環化反応を４時間インキュベートした。環化の完了後、溶媒を凍結乾燥により除去した。粗環化物質をＤＭＳＯと再懸濁させ、逆相分取ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｃ１８ Ｌｕｎａ ３０ ｘ ２５０ｍｍ、１５％－５０％アセトニトリル勾配使用）；移動相Ａ（水中０．１％ＴＦＡ）、移動相Ｂ（１００％アセトニトリル）により精製した。所望の生成物画分をプールし、凍結乾燥により凍結乾燥させた。
工程５． ＪＱ－１カップリング。 ０．５ｍＬ ＤＭＦ中ＪＱ－１カルボン酸（環化ペプチドに対して０．９５当量）、ＨＡＴＵ（２．０当量）、ＨＯＡｔ（２．０当量）、ＤＩＰＥＡ（２．０当量））の反応混合物を調製する。工程４で得られた乾燥環化ペプチドに、ＪＱ１反応混合物を加える。ＪＱ－１カルボン酸が消費されるまで、ＬＣ－ＭＳで反応をモニターする。逆相ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ ５μｍ Ｃ１８（２） １５０ ｘ ４．６ ４０％－７０％アセトニトリル勾配使用）；移動相Ａ（水中０．１％ＴＦＡ）、移動相Ｂ（１００％アセトニトリル）により最終生成物を精製する。所望の生成物を凍結乾燥させ、ＨＰＬＣ純度９５％超の白色粉末として最終化合物を得ることができた。化合物8: rt 1.21 min, MS (ESI+) (M + H)+の予想質量: 983.34 Da, 測定質量: 983.3 Da.結晶構造解析で構造が確認された。
実施例６ 化合物９及び１０の合成
Figure 2023532233000629
［０６３４］ 工程１． 自動固相ペプチド合成。 ペプチド合成装置の反応器に、リンクアミド樹脂（０．２５ｍｍｏｌ）を添加した。この樹脂を、マイクロ波自動ペプチド合成機Ｌｉｂｅｒｔｙ Ｂｌｕｅ（ＣＥＭ社）を用い、ＤＭＦで膨潤させた（１０分）。溶媒を留去し、以下の方法で第１のアミノ酸をカップリングした。リンクアミド樹脂を１０ｍＬの２０％４－メチルピペリジンのＤＭＦ溶液と共に７５℃で１５秒、続いて９０℃で５０秒と２回インキュベートすることにより、リンクアミド樹脂からＦｍｏｃ基を除去した。その樹脂を７ｍＬ ＤＭＦで４回洗浄した。Ｆｍｏｃ－Ｄ－Ｃｙｓ（Ｔｒｔ）－ＯＨ（４．０当量）、Ｏｘｙｍａ（４．０当量）、ＤＩＣ（４．０当量）を含む５ｍＬ ＤＭＦを反応器に加えることにより、カップリングを開始させた。この反応混合物を、７５℃まで１５秒間加熱した後、９０℃で１１０秒間インキュベートし、窒素をバブリングすることにより混ぜ合わせた。この脱保護、洗浄、カップリングの順序を次のビルディングブロックについて順次繰り返した：Ｆｍｏｃ－Ｄ－Ｄａｂ（Ｂｏｃ）－ＯＨ、Ｆｍｏｃ－グリシン、Ｆｍｏｃ－Ｍｔｐｇ－ＯＨ、Ｆｍｏｃ－Ｌ－Ｈｙｐ（ｔＢｕ）－ＯＨ、及びＦｍｏｃ－Ｌ－Ｔｌｅ－ＯＨ。末端Ｆｍｏｃ－Ｌ－ｔｅｒｔ－ロイシンのＦｍｏｃ基を上記のように脱保護し、上記樹脂をＤＣＭを用いて１５ｍＬポリプロピレンフリットの容器に移した。続いて、ＤＣＭを用いてよく洗浄した（３ｘ １０ｍＬ）。
［０６３５］ 工程２． Ｃｌ－アセチル基の導入。 １０％無水クロロ酢酸を１０当量のＴＥＡを含むＤＣＭと混合し、当該樹脂に添加した。この混合物を３０分間インキュベートし、ＤＣＭ、ＤＭＦ、ＤＣＭを用いて３回ずつ、よく洗浄した。
［０６３６］ 工程３． 直鎖ペプチドの切断とグローバル脱保護。 ３％ＴＩＳ、２％水を含むＴＦＡを混合することにより、切断／脱保護溶液を調製する。この溶液を上記樹脂に添加し、１時間反応させる。切断手順を２回繰り返し、遊離ペプチドを含む濾液を１００ｍＬの丸底フラスコに回収する。回収した溶液から溶媒を減圧中で除去する。遊離した脱保護ペプチドを５０ｍＬの冷ジエチルエーテル（－２０℃）を用いて沈殿させた。沈殿したペプチドを遠心分離で回収する。
［０６３７］ 工程４． 溶液中環化とペプチドの精製。 沈殿した粗物質を２０％アセトニトリルを含む水３００ｍＬに再懸濁させ、１０ｍＭ重炭酸アンモニウムを加えてｐＨを上げ、環化を誘導した。環化反応を４時間インキュベートした。環化の完了後、溶媒を凍結乾燥により除去した。粗環化物質をＤＭＳＯと再懸濁させ、逆相分取ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｃ１８ Ｌｕｎａ ３０ ｘ ２５０ｍｍ、１５％－５０％アセトニトリル勾配使用）；移動相Ａ（水中０．１％ＴＦＡ）、移動相Ｂ（１００％アセトニトリル）により精製した。所望の生成物画分をプールし、凍結乾燥により凍結乾燥させた。
工程５．ＪＱ－１カップリング。 ０．５ｍＬ ＤＭＦ中ＪＱ－１カルボン酸（環化ペプチドに対して０．９５当量）、ＨＡＴＵ（２．０当量）、ＨＯＡｔ（２．０当量）、ＤＩＰＥＡ（２．０当量））の反応混合物を調製する。工程４で得られた乾燥環化ペプチドに、ＪＱ１反応混合物を加える。ＪＱ－１カルボン酸が消費されるまで、ＬＣ－ＭＳで反応をモニターする。逆相ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ ５μｍ Ｃ１８（２） １５０ ｘ ４．６ ４０％－７０％アセトニトリル勾配使用）；移動相Ａ（水中０．１％ＴＦＡ）、移動相Ｂ（１００％アセトニトリル）により最終生成物を精製し、両方の立体異性体を分離する。所望の生成物を凍結乾燥させ、ＨＰＬＣ純度９５％超の白色粉末として最終化合物を得ることができた。化合物9: rt 1.34 min, MS (ESI+) (M + H)+の予想質量: 1156.37 Da, 測定質量: 1156.4 Da.化合物10: rt 1.39 min, MS (ESI+) (M + H)+の予想質量: 1156.37 Da, 測定質量: 1156.4 Da.
実施例７ 化合物１１の合成
Figure 2023532233000630
［０６３８］ 工程１． 自動固相ペプチド合成。 ペプチド合成装置の反応器に、リンクアミド樹脂（０．２５ｍｍｏｌ）を添加した。この樹脂を、マイクロ波自動ペプチド合成機Ｌｉｂｅｒｔｙ Ｂｌｕｅ（ＣＥＭ社）を用い、ＤＭＦで膨潤させた（１０分）。溶媒を留去し、以下の方法で第１のアミノ酸をカップリングした。リンクアミド樹脂を１０ｍＬの２０％４－メチルピペリジンのＤＭＦ溶液と共に７５℃で１５秒、続いて９０℃で５０秒と２回インキュベートすることにより、リンクアミド樹脂からＦｍｏｃ基を除去した。その樹脂を７ｍＬ ＤＭＦで４回洗浄した。Ｆｍｏｃ－グリシン－ＯＨ（４．０当量）、Ｏｘｙｍａ（４．０当量）、ＤＩＣ（４．０当量）を含む５ｍＬ ＤＭＦを反応器に加えることにより、カップリングを開始させた。この反応混合物を、７５℃まで１５秒間加熱した後、９０℃で１１０秒間インキュベートし、窒素をバブリングすることにより混ぜ合わせた。この脱保護、洗浄、カップリングの順序を次のビルディングブロックについて順次繰り返した：Ｆｍｏｃ－グリシン－ＯＨ、Ｆｍｏｃ－グリシン－ＯＨ、Ｆｍｏｃ－Ｃｙｓ（Ｔｒｔ）－ＯＨ、Ｆｍｏｃ－Ｄ－Ｄａｐ（Ｂｏｃ）－ＯＨ、Ｆｍｏｃ－グリシン、Ｆｍｏｃ－Ｍｔｐｇ－ＯＨ、Ｆｍｏｃ－Ｌ－Ｈｙｐ（ｔＢｕ）－ＯＨ、及びＦｍｏｃ－Ｌ－Ｔｌｅ－ＯＨ。末端Ｆｍｏｃ－Ｌ－ｔｅｒｔ－ロイシンのＦｍｏｃ基を上記のように脱保護し、上記樹脂をＤＣＭを用いて１５ｍＬポリプロピレンフリットの容器に移した。続いて、ＤＣＭを用いてよく洗浄した（３ｘ １０ｍＬ）。
［０６３９］ 工程２． Ｃｌ－アセチル基の導入。 １０％無水クロロ酢酸を１０当量のＴＥＡを含むＤＣＭと混合し、当該樹脂に添加した。この混合物を３０分間インキュベートし、ＤＣＭ、ＤＭＦ、ＤＣＭを用いて３回ずつ、よく洗浄した。
［０６４０］ 工程３． 直鎖ペプチドの切断とグローバル脱保護。 ３％ＴＩＳ、２％水を含むＴＦＡを混合することにより、切断／脱保護溶液を調製する。この溶液を上記樹脂に添加し、１時間反応させる。切断手順を２回繰り返し、遊離ペプチドを含む濾液を１００ｍＬの丸底フラスコに回収する。回収した溶液から溶媒を減圧中で除去する。遊離した脱保護ペプチドを５０ｍＬの冷ジエチルエーテル（－２０℃）を用いて沈殿させた。沈殿したペプチドを遠心分離で回収する。
［０６４１］ 工程４． 溶液中環化とペプチドの精製。 沈殿した粗物質を２０％アセトニトリルを含む水３００ｍＬに再懸濁させ、１０ｍＭ重炭酸アンモニウムを加えてｐＨを上げ、環化を誘導した。環化反応を４時間インキュベートした。環化の完了後、溶媒を凍結乾燥により除去した。粗環化物質をＤＭＳＯと再懸濁させ、逆相分取ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｃ１８ Ｌｕｎａ ３０ ｘ ２５０ｍｍ、１５％－５０％アセトニトリル勾配使用）；移動相Ａ（水中０．１％ＴＦＡ）、移動相Ｂ（１００％アセトニトリル）により精製した。所望の生成物画分をプールし、凍結乾燥により凍結乾燥させた。
［０６４２］ 工程５．ＪＱ－１カップリング。 ０．５ｍＬ ＤＭＦ中ＪＱ－１カルボン酸（環化ペプチドに対して０．９５当量）、ＨＡＴＵ（２．０当量）、ＨＯＡｔ（２．０当量）、ＤＩＰＥＡ（２．０当量））の反応混合物を調製する。工程４で得られた乾燥環化ペプチドに、ＪＱ１反応混合物を加える。ＪＱ－１カルボン酸が消費されるまで、ＬＣ－ＭＳで反応をモニターする。逆相ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ ５μｍ Ｃ１８（２） １５０ ｘ ４．６ ４０％－７０％アセトニトリル勾配使用）；移動相Ａ（水中０．１％ＴＦＡ）、移動相Ｂ（１００％アセトニトリル）により最終生成物を精製する。所望の生成物を凍結乾燥させ、ＨＰＬＣ純度９５％超の白色粉末として最終化合物を得ることができた。化合物11: rt 1.19 min, MS (ESI+) (M + H)+の予想質量: 1313.42 Da, 測定質量: 1313.4 Da.
実施例８ 化合物１２の合成
Figure 2023532233000631
［０６４３］ 工程１． 自動固相ペプチド合成。 ペプチド合成装置の反応器に、リンクアミド樹脂（０．２５ｍｍｏｌ）を添加した。この樹脂を、マイクロ波自動ペプチド合成機Ｌｉｂｅｒｔｙ Ｂｌｕｅ（ＣＥＭ社）を用い、ＤＭＦで膨潤させた（１０分）。溶媒を留去し、以下の方法で第１のアミノ酸をカップリングした。リンクアミド樹脂を１０ｍＬの２０％４－メチルピペリジンのＤＭＦ溶液と共に７５℃で１５秒、続いて９０℃で５０秒と２回インキュベートすることにより、リンクアミド樹脂からＦｍｏｃ基を除去した。その樹脂を７ｍＬ ＤＭＦで４回洗浄した。Ｆｍｏｃ－Ｄ－Ｃｙｓ（Ｔｒｔ）－ＯＨ（４．０当量）、Ｏｘｙｍａ（４．０当量）、ＤＩＣ（４．０当量）を含む５ｍＬ ＤＭＦを反応器に加えることにより、カップリングを開始させた。この反応混合物を、７５℃まで１５秒間加熱した後、９０℃で１１０秒間インキュベートし、窒素をバブリングすることにより混ぜ合わせた。この脱保護、洗浄、カップリングの順序を次のビルディングブロックについて順次繰り返した：Ｆｍｏｃ－Ｄ－Ｄａｐ（Ｂｏｃ）－ＯＨ、Ｆｍｏｃ－Ｌ－アラニン、Ｆｍｏｃ－Ｄ－Ｍｔｐｇ－ＯＨ、Ｆｍｏｃ－Ｌ－Ｈｙｐ（ｔＢｕ）－ＯＨ、及びＦｍｏｃ－Ｌ－Ｔｌｅ－ＯＨ。末端Ｆｍｏｃ－Ｌ－ｔｅｒｔ－ロイシンのＦｍｏｃ基を上記のように脱保護し、上記樹脂をＤＣＭを用いて１５ｍＬポリプロピレンフリットの容器に移した。続いて、ＤＣＭを用いてよく洗浄した（３ｘ １０ｍＬ）。
工程２． Ｃｌ－アセチル基の導入。 １０％無水クロロ酢酸を１０当量のＴＥＡを含むＤＣＭと混合し、当該樹脂に添加した。この混合物を３０分間インキュベートし、ＤＣＭ、ＤＭＦ、ＤＣＭを用いて３回ずつ、よく洗浄した。
［０６４４］ 工程３． 直鎖ペプチドの切断とグローバル脱保護。 ３％ＴＩＳ、２％水を含むＴＦＡを混合することにより、切断／脱保護溶液を調製する。この溶液を上記樹脂に添加し、１時間反応させる。切断手順を２回繰り返し、遊離ペプチドを含む濾液を１００ｍＬの丸底フラスコに回収する。回収した溶液から溶媒を減圧中で除去する。遊離した脱保護ペプチドを５０ｍＬの冷ジエチルエーテル（－２０℃）を用いて沈殿させた。沈殿したペプチドを遠心分離で回収する。
［０６４５］ 工程４． 溶液中環化とペプチドの精製。 沈殿した粗物質を２０％アセトニトリルを含む水３００ｍＬに再懸濁させ、１０ｍＭ重炭酸アンモニウムを加えてｐＨを上げ、環化を誘導した。環化反応を４時間インキュベートした。環化の完了後、溶媒を凍結乾燥により除去した。粗環化物質をＤＭＳＯと再懸濁させ、逆相分取ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｃ１８ Ｌｕｎａ ３０ ｘ ２５０ｍｍ、１５％－５０％アセトニトリル勾配使用）；移動相Ａ（水中０．１％ＴＦＡ）、移動相Ｂ（１００％アセトニトリル）により精製した。所望の生成物画分をプールし、凍結乾燥により凍結乾燥させた。
［０６４６］ 工程５． ＪＱ－１カップリング。 ０．５ｍＬ ＤＭＦ中ＪＱ－１カルボン酸（環化ペプチドに対して０．９５当量）、ＨＡＴＵ（２．０当量）、ＨＯＡｔ（２．０当量）、ＤＩＰＥＡ（２．０当量））の反応混合物を調製する。工程４で得られた乾燥環化ペプチドに、ＪＱ１反応混合物を加える。ＪＱ－１カルボン酸が消費されるまで、ＬＣ－ＭＳで反応をモニターする。逆相ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ ５μｍ Ｃ１８（２） １５０ ｘ ４．６ ４０％－７０％アセトニトリル勾配使用）；移動相Ａ（水中０．１％ＴＦＡ）、移動相Ｂ（１００％アセトニトリル）により最終生成物を精製する。所望の生成物を凍結乾燥させ、ＨＰＬＣ純度９５％超の白色粉末として最終化合物を得ることができた。化合物12: rt 1.28 min, MS (ESI+) (M + H)+の予想質量: 1156.37 Da, 測定質量: 1156.4 Da.
実施例９ 化合物１３及び１４の合成
Figure 2023532233000632
［０６４７］ 工程１． 自動固相ペプチド合成。 ペプチド合成装置の反応器に、リンクアミド樹脂（０．２５ｍｍｏｌ）を添加した。この樹脂を、マイクロ波自動ペプチド合成機Ｌｉｂｅｒｔｙ Ｂｌｕｅ（ＣＥＭ社）を用い、ＤＭＦで膨潤させた（１０分）。溶媒を留去し、以下の方法で第１のアミノ酸をカップリングした。リンクアミド樹脂を１０ｍＬの２０％４－メチルピペリジンのＤＭＦ溶液と共に７５℃で１５秒、続いて９０℃で５０秒と２回インキュベートすることにより、リンクアミド樹脂からＦｍｏｃ基を除去した。その樹脂を７ｍＬ ＤＭＦで４回洗浄した。Ｆｍｏｃ－Ｄ－Ｃｙｓ（Ｔｒｔ）－ＯＨ（４．０当量）、Ｏｘｙｍａ（４．０当量）、ＤＩＣ（４．０当量）を含む５ｍＬ ＤＭＦを反応器に加えることにより、カップリングを開始させた。この反応混合物を、７５℃まで１５秒間加熱した後、９０℃で１１０秒間インキュベートし、窒素をバブリングすることにより混ぜ合わせた。この脱保護、洗浄、カップリングの順序を次のビルディングブロックについて順次繰り返した：Ｆｍｏｃ－Ｌ－Ｄａｐ（Ｂｏｃ）－ＯＨ、Ｆｍｏｃ－グリシン、Ｆｍｏｃ－Ｄ－Ｍｔｐｇ－ＯＨ、Ｆｍｏｃ－Ｌ－Ｈｙｐ（ｔＢｕ）－ＯＨ、及びＦｍｏｃ－Ｌ－Ｔｌｅ－ＯＨ。末端Ｆｍｏｃ－Ｌ－ｔｅｒｔ－ロイシンのＦｍｏｃ基を上記のように脱保護し、上記樹脂をＤＣＭを用いて１５ｍＬポリプロピレンフリットの容器に移した。続いて、ＤＣＭを用いてよく洗浄した（３ｘ １０ｍＬ）。
［０６４８］ 工程２． Ｃｌ－アセチル基の導入。 １０％無水クロロ酢酸を１０当量のＴＥＡを含むＤＣＭと混合し、当該樹脂に添加した。この混合物を３０分間インキュベートし、ＤＣＭ、ＤＭＦ、ＤＣＭを用いて３回ずつ、よく洗浄した。
［０６４９］ 工程３． 直鎖ペプチドの切断とグローバル脱保護。 ３％ＴＩＳ、２％水を含むＴＦＡを混合することにより、切断／脱保護溶液を調製する。この溶液を上記樹脂に添加し、１時間反応させる。切断手順を２回繰り返し、遊離ペプチドを含む濾液を１００ｍＬの丸底フラスコに回収する。回収した溶液から溶媒を減圧中で除去する。遊離した脱保護ペプチドを５０ｍＬの冷ジエチルエーテル（－２０℃）を用いて沈殿させた。沈殿したペプチドを遠心分離で回収する。
［０６５０］ 工程４． 溶液中環化とペプチドの精製。 沈殿した粗物質を２０％アセトニトリルを含む水３００ｍＬに再懸濁させ、１０ｍＭ重炭酸アンモニウムを加えてｐＨを上げ、環化を誘導した。環化反応を４時間インキュベートした。環化の完了後、溶媒を凍結乾燥により除去した
粗環化物質をＤＭＳＯと再懸濁させ、逆相分取ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｃ１８ Ｌｕｎａ ３０ ｘ ２５０ｍｍ、１５％－５０％アセトニトリル勾配使用）；移動相Ａ（水中０．１％ＴＦＡ）、移動相Ｂ（１００％アセトニトリル）により精製した。所望の生成物画分をプールし、凍結乾燥により凍結乾燥させた。
［０６５１］ 工程５． ＪＱ－１カップリング。 ０．５ｍＬ ＤＭＦ中ＪＱ－１カルボン酸（環化ペプチドに対して０．９５当量）、ＨＡＴＵ（２．０当量）、ＨＯＡｔ（２．０当量）、ＤＩＰＥＡ（２．０当量））の反応混合物を調製する。工程４で得られた乾燥環化ペプチドに、ＪＱ１反応混合物を加える。ＪＱ－１カルボン酸が消費されるまで、ＬＣ－ＭＳで反応をモニターする。逆相ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ ５μｍ Ｃ１８（２） １５０ ｘ ４．６ ４０％－７０％アセトニトリル勾配使用）；移動相Ａ（水中０．１％ＴＦＡ）、移動相Ｂ（１００％アセトニトリル）により最終生成物を精製し、両方の立体異性体を分離する。所望の生成物を凍結乾燥させ、ＨＰＬＣ純度９５％超の白色粉末として最終化合物を得ることができた。化合物13: rt 1.31 min, MS (ESI+) (M + H)+の予想質量: 1142.36 Da, 測定質量: 1142.4 Da.化合物14: rt 1.36 min, MS (ESI+) (M + H)+の予想質量: 1142.36 Da, 測定質量: 1142.4 Da.
実施例１０ 化合物１５の合成
Figure 2023532233000633
［０６５２］ 工程１． 自動固相ペプチド合成。 ペプチド合成装置の反応器に、リンクアミド樹脂（０．２５ｍｍｏｌ）を添加した。この樹脂を、マイクロ波自動ペプチド合成機Ｌｉｂｅｒｔｙ Ｂｌｕｅ（ＣＥＭ社）を用い、ＤＭＦで膨潤させた（１０分）。溶媒を留去し、以下の方法で第１のアミノ酸をカップリングした。リンクアミド樹脂を１０ｍＬの２０％４－メチルピペリジンのＤＭＦ溶液と共に７５℃で１５秒、続いて９０℃で５０秒と２回インキュベートすることにより、リンクアミド樹脂からＦｍｏｃ基を除去した。その樹脂を７ｍＬ ＤＭＦで４回洗浄した。Ｆｍｏｃ－Ｄ－ＮＭｅＣｙｓ（Ｔｒｔ）－ＯＨ（４．０当量）、Ｏｘｙｍａ（４．０当量）、ＤＩＣ（４．０当量）を含む５ｍＬ ＤＭＦを反応器に加えることにより、カップリングを開始させた。この反応混合物を、７５℃まで１５秒間加熱した後、９０℃で１１０秒間インキュベートし、窒素をバブリングすることにより混ぜ合わせた。この脱保護、洗浄、カップリングの順序を次のビルディングブロックについて順次繰り返した：Ｆｍｏｃ－Ｄ－Ｄａｐ（Ｂｏｃ）－ＯＨ、Ｆｍｏｃ－グリシン、Ｆｍｏｃ－Ｄ－Ｍｔｐｇ－ＯＨ、Ｆｍｏｃ－Ｌ－Ｈｙｐ（ｔＢｕ）－ＯＨ、及びＦｍｏｃ－Ｌ－Ｔｌｅ－ＯＨ。末端Ｆｍｏｃ－Ｌ－ｔｅｒｔ－ロイシンのＦｍｏｃ基を上記のように脱保護し、上記樹脂をＤＣＭを用いて１５ｍＬポリプロピレンフリットの容器に移した。続いて、ＤＣＭを用いてよく洗浄した（３ｘ １０ｍＬ）。
［０６５３］ 工程２． Ｃｌ－アセチル基の導入。 １０％無水クロロ酢酸を１０当量のＴＥＡを含むＤＣＭと混合し、当該樹脂に添加した。この混合物を３０分間インキュベートし、ＤＣＭ、ＤＭＦ、ＤＣＭを用いて３回ずつ、よく洗浄した。
［０６５４］ 工程３． 直鎖ペプチドの切断とグローバル脱保護。 ３％ＴＩＳ、２％水を含むＴＦＡを混合することにより、切断／脱保護溶液を調製する。この溶液を上記樹脂に添加し、１時間反応させる。切断手順を２回繰り返し、遊離ペプチドを含む濾液を１００ｍＬの丸底フラスコに回収する。回収した溶液から溶媒を減圧中で除去する。遊離した脱保護ペプチドを５０ｍＬの冷ジエチルエーテル（－２０℃）を用いて沈殿させた。沈殿したペプチドを遠心分離で回収する。
［０６５５］ 工程４． 溶液中環化とペプチドの精製。 沈殿した粗物質を２０％アセトニトリルを含む水３００ｍＬに再懸濁させ、１０ｍＭ重炭酸アンモニウムを加えてｐＨを上げ、環化を誘導した。環化反応を４時間インキュベートした。環化の完了後、溶媒を凍結乾燥により除去した
粗環化物質をＤＭＳＯと再懸濁させ、逆相分取ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｃ１８ Ｌｕｎａ ３０ ｘ ２５０ｍｍ、１５％－５０％アセトニトリル勾配使用）；移動相Ａ（水中０．１％ＴＦＡ）、移動相Ｂ（１００％アセトニトリル）により精製した。所望の生成物画分をプールし、凍結乾燥により凍結乾燥させた。
［０６５６］ 工程５． ＪＱ－１カップリング。 ０．５ｍＬ ＤＭＦ中ＪＱ－１カルボン酸（環化ペプチドに対して０．９５当量）、ＨＡＴＵ（２．０当量）、ＨＯＡｔ（２．０当量）、ＤＩＰＥＡ（２．０当量））の反応混合物を調製する。工程４で得られた乾燥環化ペプチドに、ＪＱ１反応混合物を加える。ＪＱ－１カルボン酸が消費されるまで、ＬＣ－ＭＳで反応をモニターする。逆相ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ ５μｍ Ｃ１８（２） １５０ ｘ ４．６ ４０％－７０％アセトニトリル勾配使用）；移動相Ａ（水中０．１％ＴＦＡ）、移動相Ｂ（１００％アセトニトリル）により最終生成物を精製する。所望の生成物を凍結乾燥させ、ＨＰＬＣ純度９５％超の白色粉末として最終化合物を得ることができた。化合物15: rt 1.32 min, MS (ESI+) (M + H)+の予想質量: 1156.37 Da, 測定質量: 1156.4 Da.
実施例１１ 化合物１８の合成
Figure 2023532233000634
［０６５７］ 工程１． 自動固相ペプチド合成。 ペプチド合成装置の反応器に、リンクアミド樹脂（０．２５ｍｍｏｌ）を添加した。この樹脂を、マイクロ波自動ペプチド合成機Ｌｉｂｅｒｔｙ Ｂｌｕｅ（ＣＥＭ社）を用い、ＤＭＦで膨潤させた（１０分）。溶媒を留去し、以下の方法で第１のアミノ酸をカップリングした。リンクアミド樹脂を１０ｍＬの２０％４－メチルピペリジンのＤＭＦ溶液と共に７５℃で１５秒、続いて９０℃で５０秒と２回インキュベートすることにより、リンクアミド樹脂からＦｍｏｃ基を除去した。その樹脂を７ｍＬ ＤＭＦで４回洗浄した。Ｆｍｏｃ－Ｄ－Ｃｙｓ（Ｔｒｔ）－ＯＨ（４．０当量）、Ｏｘｙｍａ（４．０当量）、ＤＩＣ（４．０当量）を含む５ｍＬ ＤＭＦを反応器に加えることにより、カップリングを開始させた。この反応混合物を、７５℃まで１５秒間加熱した後、９０℃で１１０秒間インキュベートし、窒素をバブリングすることにより混ぜ合わせた。この脱保護、洗浄、カップリングの順序を次のビルディングブロックについて順次繰り返した：Ｆｍｏｃ－Ｄ－Ｄａｐ（Ｂｏｃ）－ＯＨ、Ｆｍｏｃ－グリシン、Ｆｍｏｃ－Ｄ－ＢｉＰｈｅ－ＯＨ、Ｆｍｏｃ－Ｌ－Ｈｙｐ（ｔＢｕ）－ＯＨ、及びＦｍｏｃ－Ｌ－Ｔｌｅ－ＯＨ。末端Ｆｍｏｃ－Ｌ－ｔｅｒｔ－ロイシンのＦｍｏｃ基を上記のように脱保護し、上記樹脂をＤＣＭを用いて１５ｍＬポリプロピレンフリットの容器に移した。続いて、ＤＣＭを用いてよく洗浄した（３ｘ １０ｍＬ）。
［０６５８］ 工程２． Ｃｌ－アセチル基の導入。 １０％無水クロロ酢酸を１０当量のＴＥＡを含むＤＣＭと混合し、当該樹脂に添加した。この混合物を３０分間インキュベートし、ＤＣＭ、ＤＭＦ、ＤＣＭを用いて３回ずつ、よく洗浄した。
［０６５９］ 工程３． 直鎖ペプチドの切断とグローバル脱保護。 ３％ＴＩＳ、２％水を含むＴＦＡを混合することにより、切断／脱保護溶液を調製する。この溶液を上記樹脂に添加し、１時間反応させる。切断手順を２回繰り返し、遊離ペプチドを含む濾液を１００ｍＬの丸底フラスコに回収する。回収した溶液から溶媒を減圧中で除去する。遊離した脱保護ペプチドを５０ｍＬの冷ジエチルエーテル（－２０℃）を用いて沈殿させた。沈殿したペプチドを遠心分離で回収する。
［０６６０］ 工程４． 溶液中環化とペプチドの精製。 沈殿した粗物質を２０％アセトニトリルを含む水３００ｍＬに再懸濁させ、１０ｍＭ重炭酸アンモニウムを加えてｐＨを上げ、環化を誘導した。環化反応を４時間インキュベートした。環化の完了後、溶媒を凍結乾燥により除去した。粗環化物質をＤＭＳＯと再懸濁させ、逆相分取ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｃ１８ Ｌｕｎａ ３０ ｘ ２５０ｍｍ、１５％－５０％アセトニトリル勾配使用）；移動相Ａ（水中０．１％ＴＦＡ）、移動相Ｂ（１００％アセトニトリル）により精製した。所望の生成物画分をプールし、凍結乾燥により凍結乾燥させた。
［０６６１］ 工程５． ＪＱ－１カップリング。 ０．５ｍＬ ＤＭＦ中ＪＱ－１カルボン酸（環化ペプチドに対して０．９５当量）、ＨＡＴＵ（２．０当量）、ＨＯＡｔ（２．０当量）、ＤＩＰＥＡ（２．０当量））の反応混合物を調製する。工程４で得られた乾燥環化ペプチドに、ＪＱ１反応混合物を加える。ＪＱ－１カルボン酸が消費されるまで、ＬＣ－ＭＳで反応をモニターする。逆相ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ ５μｍ Ｃ１８（２） １５０ ｘ ４．６ ４０％－７０％アセトニトリル勾配使用）；移動相Ａ（水中０．１％ＴＦＡ）、移動相Ｂ（１００％アセトニトリル）により最終生成物を精製する。所望の生成物を凍結乾燥させ、ＨＰＬＣ純度９５％超の白色粉末として最終化合物を得ることができた。化合物18: rt 1.54 min, MS (ESI+) (M + H)+の予想質量: 1135.40 Da, 測定質量: 1135.4 Da.
実施例１２ 化合物１９の合成
Figure 2023532233000635
［０６６２］ 工程１． 自動固相ペプチド合成。 ペプチド合成装置の反応器に、リンクアミド樹脂（０．２５ｍｍｏｌ）を添加した。この樹脂を、マイクロ波自動ペプチド合成機Ｌｉｂｅｒｔｙ Ｂｌｕｅ（ＣＥＭ社）を用い、ＤＭＦで膨潤させた（１０分）。溶媒を留去し、以下の方法で第１のアミノ酸をカップリングした。リンクアミド樹脂を１０ｍＬの２０％４－メチルピペリジンのＤＭＦ溶液と共に７５℃で１５秒、続いて９０℃で５０秒と２回インキュベートすることにより、リンクアミド樹脂からＦｍｏｃ基を除去した。その樹脂を７ｍＬ ＤＭＦで４回洗浄した。Ｆｍｏｃ－Ｄ－Ｃｙｓ（Ｔｒｔ）－ＯＨ（４．０当量）、Ｏｘｙｍａ（４．０当量）、ＤＩＣ（４．０当量）を含む５ｍＬ ＤＭＦを反応器に加えることにより、カップリングを開始させた。この反応混合物を、７５℃まで１５秒間加熱した後、９０℃で１１０秒間インキュベートし、窒素をバブリングすることにより混ぜ合わせた。この脱保護、洗浄、カップリングの順序を次のビルディングブロックについて順次繰り返した：Ｆｍｏｃ－Ｄ－Ｄａｐ（Ｂｏｃ）－ＯＨ、Ｆｍｏｃ－グリシン、Ｆｍｏｃ－Ｌ－ＢｉＰｈｅ－ＯＨ、Ｆｍｏｃ－Ｌ－Ｈｙｐ（ｔＢｕ）－ＯＨ、及びＦｍｏｃ－Ｌ－Ｔｌｅ－ＯＨ。末端Ｆｍｏｃ－Ｌ－ｔｅｒｔ－ロイシンのＦｍｏｃ基を上記のように脱保護し、上記樹脂をＤＣＭを用いて１５ｍＬポリプロピレンフリットの容器に移した。続いて、ＤＣＭを用いてよく洗浄した（３ｘ １０ｍＬ）。
［０６６３］ 工程２． Ｃｌ－アセチル基の導入。 １０％無水クロロ酢酸を１０当量のＴＥＡを含むＤＣＭと混合し、当該樹脂に添加した。この混合物を３０分間インキュベートし、ＤＣＭ、ＤＭＦ、ＤＣＭを用いて３回ずつ、よく洗浄した。
［０６６４］ 工程３． 直鎖ペプチドの切断とグローバル脱保護。 ３％ＴＩＳ、２％水を含むＴＦＡを混合することにより、切断／脱保護溶液を調製する。この溶液を上記樹脂に添加し、１時間反応させる。切断手順を２回繰り返し、遊離ペプチドを含む濾液を１００ｍＬの丸底フラスコに回収する。回収した溶液から溶媒を減圧中で除去する。遊離した脱保護ペプチドを５０ｍＬの冷ジエチルエーテル（－２０℃）を用いて沈殿させた。沈殿したペプチドを遠心分離で回収する。
［０６６５］ 工程４． 溶液中環化とペプチドの精製。 沈殿した粗物質を２０％アセトニトリルを含む水３００ｍＬに再懸濁させ、１０ｍＭ重炭酸アンモニウムを加えてｐＨを上げ、環化を誘導した。環化反応を４時間インキュベートした。環化の完了後、溶媒を凍結乾燥により除去した。粗環化物質をＤＭＳＯと再懸濁させ、逆相分取ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｃ１８ Ｌｕｎａ ３０ ｘ ２５０ｍｍ、１５％－５０％アセトニトリル勾配使用）；移動相Ａ（水中０．１％ＴＦＡ）、移動相Ｂ（１００％アセトニトリル）により精製した。所望の生成物画分をプールし、凍結乾燥により凍結乾燥させた。
［０６６６］ 工程５． ＪＱ－１カップリング。 ０．５ｍＬ ＤＭＦ中ＪＱ－１カルボン酸（環化ペプチドに対して０．９５当量）、ＨＡＴＵ（２．０当量）、ＨＯＡｔ（２．０当量）、ＤＩＰＥＡ（２．０当量））の反応混合物を調製する。工程４で得られた乾燥環化ペプチドに、ＪＱ１反応混合物を加える。ＪＱ－１カルボン酸が消費されるまで、ＬＣ－ＭＳで反応をモニターする。逆相ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ ５μｍ Ｃ１８（２） １５０ ｘ ４．６ ４０％－７０％アセトニトリル勾配使用）；移動相Ａ（水中０．１％ＴＦＡ）、移動相Ｂ（１００％アセトニトリル）により最終生成物を精製する。所望の生成物を凍結乾燥させ、ＨＰＬＣ純度９５％超の白色粉末として最終化合物を得ることができた。化合物19: rt 1.56 min, MS (ESI+) (M + H)+の予想質量: 1135.40 Da, 測定質量: 1135.4 Da.
実施例１３ 化合物２０の合成
Figure 2023532233000636
［０６６７］ 工程１． 自動固相ペプチド合成。 ペプチド合成装置の反応器に、リンクアミド樹脂（０．２５ｍｍｏｌ）を添加した。この樹脂を、マイクロ波自動ペプチド合成機Ｌｉｂｅｒｔｙ Ｂｌｕｅ（ＣＥＭ社）を用い、ＤＭＦで膨潤させた（１０分）。溶媒を留去し、以下の方法で第１のアミノ酸をカップリングした。リンクアミド樹脂を１０ｍＬの２０％４－メチルピペリジンのＤＭＦ溶液と共に７５℃で１５秒、続いて９０℃で５０秒と２回インキュベートすることにより、リンクアミド樹脂からＦｍｏｃ基を除去した。その樹脂を７ｍＬ ＤＭＦで４回洗浄した。Ｆｍｏｃ－Ｄ－Ｃｙｓ（Ｔｒｔ）－ＯＨ（４．０当量）、Ｏｘｙｍａ（４．０当量）、ＤＩＣ（４．０当量）を含む５ｍＬ ＤＭＦを反応器に加えることにより、カップリングを開始させた。この反応混合物を、７５℃まで１５秒間加熱した後、９０℃で１１０秒間インキュベートし、窒素をバブリングすることにより混ぜ合わせた。この脱保護、洗浄、カップリングの順序を次のビルディングブロックについて順次繰り返した：Ｆｍｏｃ－Ｄ－Ｄａｐ（Ｂｏｃ）－ＯＨ、Ｆｍｏｃ－グリシン、Ｆｍｏｃ－Ｌ－Ｂｔａ－ＯＨ、Ｆｍｏｃ－Ｌ－Ｈｙｐ（ｔＢｕ）－ＯＨ、及びＦｍｏｃ－Ｌ－Ｔｌｅ－ＯＨ。末端Ｆｍｏｃ－Ｌ－ｔｅｒｔ－ロイシンのＦｍｏｃ基を上記のように脱保護し、上記樹脂をＤＣＭを用いて１５ｍＬポリプロピレンフリットの容器に移した。続いて、ＤＣＭを用いてよく洗浄した（３ｘ １０ｍＬ）。
［０６６８］ 工程２． Ｃｌ－アセチル基の導入。 １０％無水クロロ酢酸を１０当量のＴＥＡを含むＤＣＭと混合し、当該樹脂に添加した。この混合物を３０分間インキュベートし、ＤＣＭ、ＤＭＦ、ＤＣＭを用いて３回ずつ、よく洗浄した。
［０６６９］ 工程３． 直鎖ペプチドの切断とグローバル脱保護。 ３％ＴＩＳ、２％水を含むＴＦＡを混合することにより、切断／脱保護溶液を調製する。この溶液を上記樹脂に添加し、１時間反応させる。切断手順を２回繰り返し、遊離ペプチドを含む濾液を１００ｍＬの丸底フラスコに回収する。回収した溶液から溶媒を減圧中で除去する。遊離した脱保護ペプチドを５０ｍＬの冷ジエチルエーテル（－２０℃）を用いて沈殿させた。沈殿したペプチドを遠心分離で回収する。
［０６７０］ 工程４． 溶液中環化とペプチドの精製。 沈殿した粗物質を２０％アセトニトリルを含む水３００ｍＬに再懸濁させ、１０ｍＭ重炭酸アンモニウムを加えてｐＨを上げ、環化を誘導した。環化反応を４時間インキュベートした。環化の完了後、溶媒を凍結乾燥により除去した。粗環化物質をＤＭＳＯと再懸濁させ、逆相分取ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｃ１８ Ｌｕｎａ ３０ ｘ ２５０ｍｍ、１５％－５０％アセトニトリル勾配使用）；移動相Ａ（水中０．１％ＴＦＡ）、移動相Ｂ（１００％アセトニトリル）により精製した。所望の生成物画分をプールし、凍結乾燥により凍結乾燥させた。
［０６７１］ 工程５． ＪＱ－１カップリング。 ０．５ｍＬ ＤＭＦ中ＪＱ－１カルボン酸（環化ペプチドに対して０．９５当量）、ＨＡＴＵ（２．０当量）、ＨＯＡｔ（２．０当量）、ＤＩＰＥＡ（２．０当量））の反応混合物を調製する。工程４で得られた乾燥環化ペプチドに、ＪＱ１反応混合物を加える。ＪＱ－１カルボン酸が消費されるまで、ＬＣ－ＭＳで反応をモニターする。逆相ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ ５μｍ Ｃ１８（２） １５０ ｘ ４．６ ４０％－７０％アセトニトリル勾配使用）；移動相Ａ（水中０．１％ＴＦＡ）、移動相Ｂ（１００％アセトニトリル）により最終生成物を精製する。所望の生成物を凍結乾燥させ、ＨＰＬＣ純度９５％超の白色粉末として最終化合物を得ることができた。化合物20: rt 1.58 min, MS (ESI+) (M + H)+の予想質量: 1143.24 Da, 測定質量: 1143.2 Da.
実施例１４ 化合物２１の合成
Figure 2023532233000637
［０６７２］ 工程１． 自動固相ペプチド合成。 ペプチド合成装置の反応器に、リンクアミド樹脂（０．２５ｍｍｏｌ）を添加した。この樹脂を、マイクロ波自動ペプチド合成機Ｌｉｂｅｒｔｙ Ｂｌｕｅ（ＣＥＭ社）を用い、ＤＭＦで膨潤させた（１０分）。溶媒を留去し、以下の方法で第１のアミノ酸をカップリングした。リンクアミド樹脂を１０ｍＬの２０％４－メチルピペリジンのＤＭＦ溶液と共に７５℃で１５秒、続いて９０℃で５０秒と２回インキュベートすることにより、リンクアミド樹脂からＦｍｏｃ基を除去した。その樹脂を７ｍＬ ＤＭＦで４回洗浄した。Ｆｍｏｃ－Ｄ－Ｃｙｓ（Ｔｒｔ）－ＯＨ（４．０当量）、Ｏｘｙｍａ（４．０当量）、ＤＩＣ（４．０当量）を含む５ｍＬ ＤＭＦを反応器に加えることにより、カップリングを開始させた。この反応混合物を、７５℃まで１５秒間加熱した後、９０℃で１１０秒間インキュベートし、窒素をバブリングすることにより混ぜ合わせた。この脱保護、洗浄、カップリングの順序を次のビルディングブロックについて順次繰り返した：Ｆｍｏｃ－Ｄ－Ｄａｐ（Ｂｏｃ）－ＯＨ、Ｆｍｏｃ－グリシン、Ｆｍｏｃ－Ｄ－Ｍｔｐｇ－ＯＨ、Ｆｍｏｃ－Ｌ－Ｈｙｐ（ｔＢｕ）－ＯＨ、及びＦｍｏｃ－Ｌ－Ｔｌｅ－ＯＨ。末端Ｆｍｏｃ－Ｌ－ｔｅｒｔ－ロイシンのＦｍｏｃ基を上記のように脱保護し、上記樹脂をＤＣＭを用いて１５ｍＬポリプロピレンフリットの容器に移した。続いて、ＤＣＭを用いてよく洗浄した（３ｘ １０ｍＬ）。
［０６７３］ 工程２． Ｃｌ－アセチル基の導入。 １０％無水クロロ酢酸を１０当量のＴＥＡを含むＤＣＭと混合し、当該樹脂に添加した。この混合物を３０分間インキュベートし、ＤＣＭ、ＤＭＦ、ＤＣＭを用いて３回ずつ、よく洗浄した。
［０６７４］ 工程３． 直鎖ペプチドの切断とグローバル脱保護。 ３％ＴＩＳ、２％水を含むＴＦＡを混合することにより、切断／脱保護溶液を調製する。この溶液を上記樹脂に添加し、１時間反応させる。切断手順を２回繰り返し、遊離ペプチドを含む濾液を１００ｍＬの丸底フラスコに回収する。回収した溶液から溶媒を減圧中で除去する。遊離した脱保護ペプチドを５０ｍＬの冷ジエチルエーテル（－２０℃）を用いて沈殿させた。沈殿したペプチドを遠心分離で回収する。
［０６７５］ 工程４． 溶液中環化とペプチドの精製沈殿した粗物質を２０％アセトニトリルを含む水３００ｍＬに再懸濁させ、１０ｍＭ重炭酸アンモニウムを加えてｐＨを上げ、環化を誘導した。環化反応を４時間インキュベートした。環化の完了後、溶媒を凍結乾燥により除去した。粗環化物質をＤＭＳＯと再懸濁させ、逆相分取ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｃ１８ Ｌｕｎａ ３０ ｘ ２５０ｍｍ、１５％－５０％アセトニトリル勾配使用）；移動相Ａ（水中０．１％ＴＦＡ）、移動相Ｂ（１００％アセトニトリル）により精製した。所望の生成物画分をプールし、凍結乾燥により凍結乾燥させた。
［０６７６］ 工程５． Ｉ－ＢＥＴ７２６カップリング０．５ｍＬ ＤＭＦ中Ｉ－ＢＥＴ７２６カルボン酸（環化ペプチドに対して０．９５当量）、ＨＡＴＵ（２．０当量）、ＨＯＡｔ（２．０当量）、ＤＩＰＥＡ（２．０当量））の反応混合物を調製する。工程４で得られた乾燥環化ペプチドに、Ｉ－ＢＥＴ７２６反応混合物を加える。ＪＱ－１カルボン酸が消費されるまで、ＬＣ－ＭＳで反応をモニターする。逆相ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ ５μｍ Ｃ１８（２） １５０ ｘ ４．６ ４０％－７０％アセトニトリル勾配使用）；移動相Ａ（水中０．１％ＴＦＡ）、移動相Ｂ（１００％アセトニトリル）により最終生成物を精製する。所望の生成物を凍結乾燥させ、ＨＰＬＣ純度９５％超の白色粉末として最終化合物を得ることができた。化合物21: rt 1.16 min, MS (ESI+) (M + H)+の予想質量: 1176.42 Da, 測定質量: 1176.4 Da.
実施例１５ 化合物２２の合成
Figure 2023532233000638
［０６７７］ 工程１． 自動固相ペプチド合成。 ペプチド合成装置の反応器に、リンクアミド樹脂（０．２５ｍｍｏｌ）を添加した。この樹脂を、マイクロ波自動ペプチド合成機Ｌｉｂｅｒｔｙ Ｂｌｕｅ（ＣＥＭ社）を用い、ＤＭＦで膨潤させた（１０分）。溶媒を留去し、以下の方法で第１のアミノ酸をカップリングした。リンクアミド樹脂を１０ｍＬの２０％４－メチルピペリジンのＤＭＦ溶液と共に７５℃で１５秒、続いて９０℃で５０秒と２回インキュベートすることにより、リンクアミド樹脂からＦｍｏｃ基を除去した。その樹脂を７ｍＬ ＤＭＦで４回洗浄した。Ｆｍｏｃ－Ｄ－Ｃｙｓ（Ｔｒｔ）－ＯＨ（４．０当量）、Ｏｘｙｍａ（４．０当量）、ＤＩＣ（４．０当量）を含む５ｍＬ ＤＭＦを反応器に加えることにより、カップリングを開始させた。この反応混合物を、７５℃まで１５秒間加熱した後、９０℃で１１０秒間インキュベートし、窒素をバブリングすることにより混ぜ合わせた。この脱保護、洗浄、カップリングの順序を次のビルディングブロックについて順次繰り返した：Ｆｍｏｃ－Ｄ－Ｄａｐ（Ｂｏｃ）－ＯＨ、Ｆｍｏｃ－グリシン、Ｆｍｏｃ－Ｄ－Ｍｔｐｇ－ＯＨ、Ｆｍｏｃ－Ｌ－Ｈｙｐ（ｔＢｕ）－ＯＨ、及びＦｍｏｃ－Ｌ－Ｔｌｅ－ＯＨ。末端Ｆｍｏｃ－Ｌ－ｔｅｒｔ－ロイシンのＦｍｏｃ基を上記のように脱保護し、上記樹脂をＤＣＭを用いて１５ｍＬポリプロピレンフリットの容器に移した。続いて、ＤＣＭを用いてよく洗浄した（３ｘ １０ｍＬ）。
［０６７８］ 工程２． Ｃｌ－アセチル基の導入。 １０％無水クロロ酢酸を１０当量のＴＥＡを含むＤＣＭと混合し、当該樹脂に添加した。この混合物を３０分間インキュベートし、ＤＣＭ、ＤＭＦ、ＤＣＭを用いて３回ずつ、よく洗浄した。
［０６７９］ 工程３． 直鎖ペプチドの切断とグローバル脱保護。 ３％ＴＩＳ、２％水を含むＴＦＡを混合することにより、切断／脱保護溶液を調製する。この溶液を上記樹脂に添加し、１時間反応させる。切断手順を２回繰り返し、遊離ペプチドを含む濾液を１００ｍＬの丸底フラスコに回収する。回収した溶液から溶媒を減圧中で除去する。遊離した脱保護ペプチドを５０ｍＬの冷ジエチルエーテル（－２０℃）を用いて沈殿させた。沈殿したペプチドを遠心分離で回収する。
［０６８０］ 工程４． 溶液中環化とペプチドの精製。 沈殿した粗物質を２０％アセトニトリルを含む水３００ｍＬに再懸濁させ、１０ｍＭ重炭酸アンモニウムを加えてｐＨを上げ、環化を誘導した。環化反応を４時間インキュベートした。環化の完了後、溶媒を凍結乾燥により除去した。粗環化物質をＤＭＳＯと再懸濁させ、逆相分取ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｃ１８ Ｌｕｎａ ３０ ｘ ２５０ｍｍ、１５％－５０％アセトニトリル勾配使用）；移動相Ａ（水中０．１％ＴＦＡ）、移動相Ｂ（１００％アセトニトリル）により精製した。所望の生成物画分をプールし、凍結乾燥により凍結乾燥させた。
［０６８１］ 工程５． ＢＥＴスルホンカップリング。 ０．５ｍＬ ＤＭＦ中ＢＥＴスルホンカルボン酸（環化ペプチドに対して０．９５当量）、ＨＡＴＵ（２．０当量）、ＨＯＡｔ（２．０当量）、ＤＩＰＥＡ（２．０当量））の反応混合物を調製する。工程４で得られた乾燥環化ペプチドに、ＢＥＴスルホン反応混合物を加える。ＪＱ－１カルボン酸が消費されるまで、ＬＣ－ＭＳで反応をモニターする。逆相ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ ５μｍ Ｃ１８（２） １５０ ｘ ４．６ ４０％－７０％アセトニトリル勾配使用）；移動相Ａ（水中０．１％ＴＦＡ）、移動相Ｂ（１００％アセトニトリル）により最終生成物を精製する。所望の生成物を凍結乾燥させ、ＨＰＬＣ純度９５％超の白色粉末として最終化合物を得ることができた。化合物22: rt 1.19 min, MS (ESI+) (M + H)+の予想質量: 1242.38 Da, 測定質量: 1242.4 Da.
実施例１６ 化合物２３の合成
Figure 2023532233000639
［０６８２］ 工程１． 自動固相ペプチド合成。 ペプチド合成装置の反応器に、リンクアミド樹脂（０．２５ｍｍｏｌ）を添加した。この樹脂を、マイクロ波自動ペプチド合成機Ｌｉｂｅｒｔｙ Ｂｌｕｅ（ＣＥＭ社）を用い、ＤＭＦで膨潤させた（１０分）。溶媒を留去し、以下の方法で第１のアミノ酸をカップリングした。リンクアミド樹脂を１０ｍＬの２０％４－メチルピペリジンのＤＭＦ溶液と共に７５℃で１５秒、続いて９０℃で５０秒と２回インキュベートすることにより、リンクアミド樹脂からＦｍｏｃ基を除去した。その樹脂を７ｍＬ ＤＭＦで４回洗浄した。Ｆｍｏｃ－Ｄ－Ｃｙｓ（Ｔｒｔ）－ＯＨ（４．０当量）、Ｏｘｙｍａ（４．０当量）、ＤＩＣ（４．０当量）を含む５ｍＬ ＤＭＦを反応器に加えることにより、カップリングを開始させた。この反応混合物を、７５℃まで１５秒間加熱した後、９０℃で１１０秒間インキュベートし、窒素をバブリングすることにより混ぜ合わせた。この脱保護、洗浄、カップリングの順序を次のビルディングブロックについて順次繰り返した：Ｆｍｏｃ－Ｄ－Ｄａｐ（Ｂｏｃ）－ＯＨ、Ｆｍｏｃ－グリシン、Ｆｍｏｃ－Ｄ－Ｂｔａ－ＯＨ、Ｆｍｏｃ－Ｌ－Ｈｙｐ（ｔＢｕ）－ＯＨ、及びＦｍｏｃ－Ｌ－Ｔｌｅ－ＯＨ。末端Ｆｍｏｃ－Ｌ－ｔｅｒｔ－ロイシンのＦｍｏｃ基を上記のように脱保護し、上記樹脂をＤＣＭを用いて１５ｍＬポリプロピレンフリットの容器に移した。続いて、ＤＣＭを用いてよく洗浄した（３ｘ １０ｍＬ）。
［０６８３］ 工程２． Ｃｌ－アセチル基の導入。 １０％無水クロロ酢酸を１０当量のＴＥＡを含むＤＣＭと混合し、当該樹脂に添加した。この混合物を３０分間インキュベートし、ＤＣＭ、ＤＭＦ、ＤＣＭを用いて３回ずつ、よく洗浄した。
［０６８４］ 工程３． 直鎖ペプチドの切断とグローバル脱保護。 ３％ＴＩＳ、２％水を含むＴＦＡを混合することにより、切断／脱保護溶液を調製する。この溶液を上記樹脂に添加し、１時間反応させる。切断手順を２回繰り返し、遊離ペプチドを含む濾液を１００ｍＬの丸底フラスコに回収する。回収した溶液から溶媒を減圧中で除去する。遊離した脱保護ペプチドを５０ｍＬの冷ジエチルエーテル（－２０℃）を用いて沈殿させた。沈殿したペプチドを遠心分離で回収する。
［０６８５］ 工程４． 溶液中環化とペプチドの精製。 沈殿した粗物質を２０％アセトニトリルを含む水３００ｍＬに再懸濁させ、１０ｍＭ重炭酸アンモニウムを加えてｐＨを上げ、環化を誘導した。環化反応を４時間インキュベートした。環化の完了後、溶媒を凍結乾燥により除去した
粗環化物質をＤＭＳＯと再懸濁させ、逆相分取ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｃ１８ Ｌｕｎａ ３０ ｘ ２５０ｍｍ、１５％－５０％アセトニトリル勾配使用）；移動相Ａ（水中０．１％ＴＦＡ）、移動相Ｂ（１００％アセトニトリル）により精製した。所望の生成物画分をプールし、凍結乾燥により凍結乾燥させた。
［０６８６］ 工程５． ＪＱ－１カップリング。 ０．５ｍＬ ＤＭＦ中ＪＱ－１カルボン酸（環化ペプチドに対して０．９５当量）、ＨＡＴＵ（２．０当量）、ＨＯＡｔ（２．０当量）、ＤＩＰＥＡ（２．０当量））の反応混合物を調製する。工程４で得られた乾燥環化ペプチドに、ＪＱ１反応混合物を加える。ＪＱ－１カルボン酸が消費されるまで、ＬＣ－ＭＳで反応をモニターする。逆相ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ ５μｍ Ｃ１８（２） １５０ ｘ ４．６ ４０％－７０％アセトニトリル勾配使用）；移動相Ａ（水中０．１％ＴＦＡ）、移動相Ｂ（１００％アセトニトリル）により最終生成物を精製する。所望の生成物を凍結乾燥させ、ＨＰＬＣ純度９５％超の白色粉末として最終化合物を得ることができた。化合物23: rt 1.59 min, MS (ESI+) (M + H)+の予想質量: 1143.24 Da, 測定質量: 1143.3 Da.
実施例１７ 化合物２４の合成
Figure 2023532233000640
［０６８７］ 工程１． 自動固相ペプチド合成。 ペプチド合成装置の反応器に、リンクアミド樹脂（０．２５ｍｍｏｌ）を添加した。この樹脂を、マイクロ波自動ペプチド合成機Ｌｉｂｅｒｔｙ Ｂｌｕｅ（ＣＥＭ社）を用い、ＤＭＦで膨潤させた（１０分）。溶媒を留去し、以下の方法で第１のアミノ酸をカップリングした。リンクアミド樹脂を１０ｍＬの２０％４－メチルピペリジンのＤＭＦ溶液と共に７５℃で１５秒、続いて９０℃で５０秒と２回インキュベートすることにより、リンクアミド樹脂からＦｍｏｃ基を除去した。その樹脂を７ｍＬ ＤＭＦで４回洗浄した。Ｆｍｏｃ－Ｄ－Ｃｙｓ（Ｔｒｔ）－ＯＨ（４．０当量）、Ｏｘｙｍａ（４．０当量）、ＤＩＣ（４．０当量）を含む５ｍＬ ＤＭＦを反応器に加えることにより、カップリングを開始させた。この反応混合物を、７５℃まで１５秒間加熱した後、９０℃で１１０秒間インキュベートし、窒素をバブリングすることにより混ぜ合わせた。この脱保護、洗浄、カップリングの順序を次のビルディングブロックについて順次繰り返した：Ｆｍｏｃ－Ｄ－Ｄａｐ（Ｂｏｃ）－ＯＨ、Ｆｍｏｃ－グリシン、Ｆｍｏｃ－Ｌ－Ｔｙｒ（ＯＭｅ）－ＯＨ、Ｆｍｏｃ－Ｌ－Ｈｙｐ（ｔＢｕ）－ＯＨ、及びＦｍｏｃ－Ｌ－Ｔｌｅ－ＯＨ。末端Ｆｍｏｃ－Ｌ－ｔｅｒｔ－ロイシンのＦｍｏｃ基を上記のように脱保護し、上記樹脂をＤＣＭを用いて１５ｍＬポリプロピレンフリットの容器に移した。続いて、ＤＣＭを用いてよく洗浄した（３ｘ １０ｍＬ）。
［０６８８］ 工程２． Ｃｌ－アセチル基の導入。 １０％無水クロロ酢酸を１０当量のＴＥＡを含むＤＣＭと混合し、当該樹脂に添加した。この混合物を３０分間インキュベートし、ＤＣＭ、ＤＭＦ、ＤＣＭを用いて３回ずつ、よく洗浄した。
［０６８９］ 工程３． 直鎖ペプチドの切断とグローバル脱保護。 ３％ＴＩＳ、２％水を含むＴＦＡを混合することにより、切断／脱保護溶液を調製する。この溶液を上記樹脂に添加し、１時間反応させる。切断手順を２回繰り返し、遊離ペプチドを含む濾液を１００ｍＬ の丸底フラスコに回収する。回収した溶液から溶媒を減圧中で除去する。遊離した脱保護ペプチドを５０ｍＬの冷ジエチルエーテル（－２０℃）を用いて沈殿させた。沈殿したペプチドを遠心分離で回収する。
［０６９０］ 工程４． 溶液中環化とペプチドの精製。 沈殿した粗物質を２０％アセトニトリルを含む水３００ｍＬに再懸濁させ、１０ｍＭ重炭酸アンモニウムを加えてｐＨを上げ、環化を誘導した。環化反応を４時間インキュベートした。環化の完了後、溶媒を凍結乾燥により除去した。粗環化物質をＤＭＳＯと再懸濁させ、逆相分取ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｃ１８ Ｌｕｎａ ３０ ｘ ２５０ｍｍ、１５％－ ５０％アセトニトリル勾配使用）；移動相Ａ（ 水中 ０．１％ＴＦＡ ）、移動相Ｂ（１００％アセトニトリル）により精製した。所望の生成物画分をプールし、凍結乾燥により凍結乾燥させた。
［０６９１］ 工程５．ＪＱ－１カップリング０．５ｍＬ ＤＭＦ中ＪＱ－１カルボン酸（環化ペプチドに対して０．９５当量）、ＨＡＴＵ（２．０当量）、ＨＯＡｔ（２．０当量）、ＤＩＰＥＡ（２．０当量））の反応混合物を調製する。工程４で得られた乾燥環化ペプチドに、ＪＱ１反応混合物を加える。ＪＱ－１カルボン酸が消費されるまで、ＬＣ－ＭＳで反応をモニターする。逆相ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ ５μｍ Ｃ１８（２） １５０ ｘ ４．６ ４０％－７０％アセトニトリル勾配使用）；移動相Ａ（水中０．１％ＴＦＡ）、移動相Ｂ（１００％アセトニトリル）により最終生成物を精製する。所望の生成物を凍結乾燥させ、ＨＰＬＣ純度９５％超の白色粉末として最終化合物を得ることができた。化合物24: rt 1.53 min, MS (ESI+) (M + H)+の予想質量: 1089.38 Da, 測定質量: 1089.4 Da.
実施例１８ 化合物２５の合成
Figure 2023532233000641
［０６９２］ 工程１． 自動固相ペプチド合成。 ペプチド合成装置の反応器に、リンクアミド樹脂（０．２５ｍｍｏｌ）を添加した。この樹脂を、マイクロ波自動ペプチド合成機Ｌｉｂｅｒｔｙ Ｂｌｕｅ（ＣＥＭ社）を用い、ＤＭＦで膨潤させた（１０分）。溶媒を留去し、以下の方法で第１のアミノ酸をカップリングした。リンクアミド樹脂を１０ｍＬの２０％４－メチルピペリジンのＤＭＦ溶液と共に７５℃で１５秒、続いて９０℃で５０秒と２回インキュベートすることにより、リンクアミド樹脂からＦｍｏｃ基を除去した。その樹脂を７ｍＬ ＤＭＦで４回洗浄した。Ｆｍｏｃ－Ｄ－Ｃｙｓ（Ｔｒｔ）－ＯＨ（４．０当量）、Ｏｘｙｍａ（４．０当量）、ＤＩＣ（４．０当量）を含む５ｍＬ ＤＭＦを反応器に加えることにより、カップリングを開始させた。この反応混合物を、７５℃まで１５秒間加熱した後、９０℃で１１０秒間インキュベートし、窒素をバブリングすることにより混ぜ合わせた。この脱保護、洗浄、カップリングの順序を次のビルディングブロックについて順次繰り返した：Ｆｍｏｃ－Ｄ－Ｐｉｐ（Ｂｏｃ）－ＯＨ、Ｆｍｏｃ－グリシン、Ｆｍｏｃ－Ｍｔｐｇ－ＯＨ、Ｆｍｏｃ－Ｌ－Ｈｙｐ（ｔＢｕ）－ＯＨ、及びＦｍｏｃ－Ｌ－Ｔｌｅ－ＯＨ。末端Ｆｍｏｃ－Ｌ－ｔｅｒｔ－ロイシンのＦｍｏｃ基を上記のように脱保護し、上記樹脂をＤＣＭを用いて１５ｍＬポリプロピレンフリットの容器に移した。続いて、ＤＣＭを用いてよく洗浄した（３ｘ １０ｍＬ）。
［０６９３］ 工程２． Ｃｌ－アセチル基の導入。 １０％無水クロロ酢酸を１０当量のＴＥＡを含むＤＣＭと混合し、当該樹脂に添加した。この混合物を３０分間インキュベートし、ＤＣＭ、ＤＭＦ、ＤＣＭを用いて３回ずつ、よく洗浄した。
［０６９４］ 工程３． 直鎖ペプチドの切断とグローバル脱保護。 ３％ＴＩＳ、２％水を含むＴＦＡを混合することにより、切断／脱保護溶液を調製する。この溶液を上記樹脂に添加し、１時間反応させる。切断手順を２回繰り返し、遊離ペプチドを含む濾液を１００ｍＬの丸底フラスコに回収する。回収した溶液から溶媒を減圧中で除去する。遊離した脱保護ペプチドを５０ｍＬの冷ジエチルエーテル（－２０℃）を用いて沈殿させた。沈殿したペプチドを遠心分離で回収する。
［０６９５］ 工程４． 溶液中環化とペプチドの精製。 沈殿した粗物質を２０％アセトニトリルを含む水３００ｍＬに再懸濁させ、１０ｍＭ重炭酸アンモニウムを加えてｐＨを上げ、環化を誘導した。環化反応を４時間インキュベートした。環化の完了後、溶媒を凍結乾燥により除去した。粗環化物質をＤＭＳＯと再懸濁させ、逆相分取ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｃ１８ Ｌｕｎａ ３０ ｘ ２５０ｍｍ、１５％－５０％アセトニトリル勾配使用）；移動相Ａ（水中０．１％ＴＦＡ）、移動相Ｂ（１００％アセトニトリル）により精製した。所望の生成物画分をプールし、凍結乾燥により凍結乾燥させた。
［０６９６］ 工程５． ＪＱ－１カップリング。 ０．５ｍＬ ＤＭＦ中ＪＱ－１カルボン酸（環化ペプチドに対して０．９５当量）、ＨＡＴＵ（２．０当量）、ＨＯＡｔ（２．０当量）、ＤＩＰＥＡ（２．０当量））の反応混合物を調製する。工程４で得られた乾燥環化ペプチドに、ＪＱ１反応混合物を加える。ＪＱ－１カルボン酸が消費されるまで、ＬＣ－ＭＳで反応をモニターする。逆相ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ ５μｍ Ｃ１８（２） １５０ ｘ ４．６ ４０％－７０％アセトニトリル勾配使用）；移動相Ａ（水中０．１％ＴＦＡ）、移動相Ｂ（１００％アセトニトリル）により最終生成物を精製する。所望の生成物を凍結乾燥させ、ＨＰＬＣ純度９５％超の白色粉末として最終化合物を得ることができた。化合物25: rt 1.41 min, MS (ESI+) (M + H)+の予想質量: 1168.37 Da, 測定質量: 1168.4 Da.
実施例１９ 化合物２６及び３１の合成
Figure 2023532233000642
［０６９７］ 工程１． 自動固相ペプチド合成。 ペプチド合成装置の反応器に、リンクアミド樹脂（０．２５ｍｍｏｌ）を添加した。この樹脂を、マイクロ波自動ペプチド合成機Ｌｉｂｅｒｔｙ Ｂｌｕｅ（ＣＥＭ社）を用い、ＤＭＦで膨潤させた（１０分）。溶媒を留去し、以下の方法で第１のアミノ酸をカップリングした。リンクアミド樹脂を１０ｍＬの２０％４－メチルピペリジンのＤＭＦ溶液と共に７５℃で１５秒、続いて９０℃で５０秒と２回インキュベートすることにより、リンクアミド樹脂からＦｍｏｃ基を除去した。その樹脂を７ｍＬ ＤＭＦで４回洗浄した。Ｆｍｏｃ－Ｄ－Ｃｙｓ（Ｔｒｔ）－ＯＨ（４．０当量）、Ｏｘｙｍａ（４．０当量）、ＤＩＣ（４．０当量）を含む５ｍＬ ＤＭＦを反応器に加えることにより、カップリングを開始させた。この反応混合物を、７５℃まで１５秒間加熱した後、９０℃で１１０秒間インキュベートし、窒素をバブリングすることにより混ぜ合わせた。この脱保護、洗浄、カップリングの順序を次のビルディングブロックについて順次繰り返した：Ｆｍｏｃ－Ｄ－Ｄａｐ（Ｂｏｃ）－ＯＨ、Ｆｍｏｃ－Ｄ－アラニン、Ｆｍｏｃ－Ｄ－Ｍｔｐｇ－ＯＨ、Ｆｍｏｃ－Ｌ－Ｈｙｐ（ｔＢｕ）－ＯＨ、及びＦｍｏｃ－Ｌ－Ｔｌｅ－ＯＨ。末端Ｆｍｏｃ－Ｌ－ｔｅｒｔ－ロイシンのＦｍｏｃ基を上記のように脱保護し、上記樹脂をＤＣＭを用いて１５ｍＬポリプロピレンフリットの容器に移した。続いて、ＤＣＭを用いてよく洗浄した（３ｘ １０ｍＬ）。
［０６９８］ 工程２． Ｃｌ－アセチル基の導入。 １０％無水クロロ酢酸を１０当量のＴＥＡを含むＤＣＭと混合し、当該樹脂に添加した。この混合物を３０分間インキュベートし、ＤＣＭ、ＤＭＦ、ＤＣＭを用いて３回ずつ、よく洗浄した。
［０６９９］ 工程３． 直鎖ペプチドの切断とグローバル脱保護。 ３％ＴＩＳ、２％水を含むＴＦＡを混合することにより、切断／脱保護溶液を調製する。この溶液を上記樹脂に添加し、１時間反応させる。切断手順を２回繰り返し、遊離ペプチドを含む濾液を１００ｍＬの丸底フラスコに回収する。回収した溶液から溶媒を減圧中で除去する。遊離した脱保護ペプチドを５０ｍＬの冷ジエチルエーテル（－２０℃）を用いて沈殿させた。沈殿したペプチドを遠心分離で回収する。
［０７００］ 工程４． 溶液中環化とペプチドの精製。 沈殿した粗物質を２０％アセトニトリルを含む水３００ｍＬに再懸濁させ、１０ｍＭ重炭酸アンモニウムを加えてｐＨを上げ、環化を誘導した。環化反応を４時間インキュベートした。環化の完了後、溶媒を凍結乾燥により除去した。粗環化物質をＤＭＳＯと再懸濁させ、逆相分取ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｃ１８ Ｌｕｎａ ３０ ｘ ２５０ｍｍ、１５％－５０％アセトニトリル勾配使用）；移動相Ａ（水中０．１％ＴＦＡ）、移動相Ｂ（１００％アセトニトリル）により精製した。所望の生成物画分をプールし、凍結乾燥により凍結乾燥させた。
［０７０１］ 工程５． ＪＱ－１カップリング。 ０．５ｍＬ ＤＭＦ中ＪＱ－１カルボン酸（環化ペプチドに対して０．９５当量）、ＨＡＴＵ（２．０当量）、ＨＯＡｔ（２．０当量）、ＤＩＰＥＡ（２．０当量））の反応混合物を調製する。工程４で得られた乾燥環化ペプチドに、ＪＱ１反応混合物を加える。ＪＱ－１カルボン酸が消費されるまで、ＬＣ－ＭＳで反応をモニターする。逆相ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ ５μｍ Ｃ１８（２） １５０ ｘ ４．６ ４０％－７０％アセトニトリル勾配使用）；移動相Ａ（水中０．１％ＴＦＡ）、移動相Ｂ（１００％アセトニトリル）により最終生成物を精製し、両方の立体異性体を分離する。所望の生成物を凍結乾燥させ、ＨＰＬＣ純度９５％超の白色粉末として最終化合物を得ることができた。化合物26: rt 1.35 min, MS (ESI+) (M + H)+の予想質量: 1156.37 Da, 測定質量: 1156.4 Da.化合物31: rt 1.38 min, MS (ESI+) (M + H)+の予想質量: 1156.37 Da, 測定質量: 1156.4 Da.以下によって立体化学が確認された：
実施例２０ 化合物２７の合成
Figure 2023532233000643
［０７０２］ 工程１． 自動固相ペプチド合成。 ペプチド合成装置の反応器に、リンクアミド樹脂（０．２５ｍｍｏｌ）を添加した。この樹脂を、マイクロ波自動ペプチド合成機Ｌｉｂｅｒｔｙ Ｂｌｕｅ（ＣＥＭ社）を用い、ＤＭＦで膨潤させた（１０分）。溶媒を留去し、以下の方法で第１のアミノ酸をカップリングした。リンクアミド樹脂を１０ｍＬの２０％４－メチルピペリジンのＤＭＦ溶液と共に７５℃で１５秒、続いて９０℃で５０秒と２回インキュベートすることにより、リンクアミド樹脂からＦｍｏｃ基を除去した。その樹脂を７ｍＬ ＤＭＦで４回洗浄した。Ｆｍｏｃ－Ｄ－Ｃｙｓ（Ｔｒｔ）－ＯＨ（４．０当量）、Ｏｘｙｍａ（４．０当量）、ＤＩＣ（４．０当量）を含む５ｍＬ ＤＭＦを反応器に加えることにより、カップリングを開始させた。この反応混合物を、７５℃まで１５秒間加熱した後、９０℃で１１０秒間インキュベートし、窒素をバブリングすることにより混ぜ合わせた。この脱保護、洗浄、カップリングの順序を次のビルディングブロックについて順次繰り返した：Ｆｍｏｃ－Ｄ－Ｄａｐ（Ｂｏｃ）－ＯＨ、Ｆｍｏｃ－グリシン、Ｆｍｏｃ－Ｄ－Ｍｔｐｇ－ＯＨ、Ｆｍｏｃ－Ｌ－ｃｉｓ－Ｈｙｐ（ｔＢｕ）－ＯＨ、及びＦｍｏｃ－Ｌ－Ｔｌｅ－ＯＨ。末端Ｆｍｏｃ－Ｌ－ｔｅｒｔ－ロイシンのＦｍｏｃ基を上記のように脱保護し、上記樹脂をＤＣＭを用いて１５ｍＬポリプロピレンフリットの容器に移した。続いて、ＤＣＭを用いてよく洗浄した（３ｘ １０ｍＬ）。
［０７０３］ 工程２． Ｃｌ－アセチル基の導入。 １０％無水クロロ酢酸を１０当量のＴＥＡを含むＤＣＭと混合し、当該樹脂に添加した。この混合物を３０分間インキュベートし、ＤＣＭ、ＤＭＦ、ＤＣＭを用いて３回ずつ、よく洗浄した。
［０７０４］ 工程３． 直鎖ペプチドの切断とグローバル脱保護。 ３％ＴＩＳ、２％水を含むＴＦＡを混合することにより、切断／脱保護溶液を調製する。この溶液を上記樹脂に添加し、１時間反応させる。切断手順を２回繰り返し、遊離ペプチドを含む濾液を１００ｍＬの丸底フラスコに回収する。回収した溶液から溶媒を減圧中で除去する。遊離した脱保護ペプチドを５０ｍＬの冷ジエチルエーテル（－２０℃）を用いて沈殿させた。沈殿したペプチドを遠心分離で回収する。
［０７０５］ 工程４． 溶液中環化とペプチドの精製。 沈殿した粗物質を２０％アセトニトリルを含む水３００ｍＬに再懸濁させ、１０ｍＭ重炭酸アンモニウムを加えてｐＨを上げ、環化を誘導した。環化反応を４時間インキュベートした。環化の完了後、溶媒を凍結乾燥により除去した。粗環化物質をＤＭＳＯと再懸濁させ、逆相分取ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｃ１８ Ｌｕｎａ ３０ ｘ ２５０ｍｍ、１５％－５０％アセトニトリル勾配使用）；移動相Ａ（水中０．１％ＴＦＡ）、移動相Ｂ（１００％アセトニトリル）により精製した。所望の生成物画分をプールし、凍結乾燥により凍結乾燥させた。
［０７０６］ 工程５． ＪＱ－１カップリング。 ０．５ｍＬ ＤＭＦ中ＪＱ－１カルボン酸（環化ペプチドに対して０．９５当量）、ＨＡＴＵ（２．０当量）、ＨＯＡｔ（２．０当量）、ＤＩＰＥＡ（２．０当量））の反応混合物を調製する。工程４で得られた乾燥環化ペプチドに、ＪＱ１反応混合物を加える。ＪＱ－１カルボン酸が消費されるまで、ＬＣ－ＭＳで反応をモニターする。逆相ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ ５μｍ Ｃ１８（２） １５０ ｘ ４．６ ４０％－７０％アセトニトリル勾配使用）；移動相Ａ（水中０．１％ＴＦＡ）、移動相Ｂ（１００％アセトニトリル）により最終生成物を精製する。所望の生成物を凍結乾燥させ、ＨＰＬＣ純度９５％超の白色粉末として最終化合物を得ることができた。化合物27: rt 1.3 min, MS (ESI+) (M + H)+の予想質量: 1142.36 Da, 測定質量: 1142.4 Da.
実施例２１ 化合物２８の合成
Figure 2023532233000644
［０７０７］ 工程１． 自動固相ペプチド合成。 ペプチド合成装置の反応器に、リンクアミド樹脂（０．２５ｍｍｏｌ）を添加した。この樹脂を、マイクロ波自動ペプチド合成機Ｌｉｂｅｒｔｙ Ｂｌｕｅ（ＣＥＭ社）を用い、ＤＭＦで膨潤させた（１０分）。溶媒を留去し、以下の方法で第１のアミノ酸をカップリングした。リンクアミド樹脂を１０ｍＬの２０％４－メチルピペリジンのＤＭＦ溶液と共に７５℃で１５秒、続いて９０℃で５０秒と２回インキュベートすることにより、リンクアミド樹脂からＦｍｏｃ基を除去した。その樹脂を７ｍＬ ＤＭＦで４回洗浄した。Ｆｍｏｃ－Ｌ－Ｃｙｓ（Ｔｒｔ）－ＯＨ（４．０当量）、Ｏｘｙｍａ（４．０当量）、ＤＩＣ（４．０当量）を含む５ｍＬ ＤＭＦを反応器に加えることにより、カップリングを開始させた。この反応混合物を、７５℃まで１５秒間加熱した後、９０℃で１１０秒間インキュベートし、窒素をバブリングすることにより混ぜ合わせた。この脱保護、洗浄、カップリングの順序を次のビルディングブロックについて順次繰り返した：Ｆｍｏｃ－Ｄ－Ｄａｐ（Ｂｏｃ）－ＯＨ、Ｆｍｏｃ－グリシン、Ｆｍｏｃ－Ｍｔｐｇ－ＯＨ、Ｆｍｏｃ－Ｌ－Ｈｙｐ（ｔＢｕ）－ＯＨ、及びＦｍｏｃ－Ｌ－Ｔｌｅ－ＯＨ。末端Ｆｍｏｃ－Ｌ－ｔｅｒｔ－ロイシンのＦｍｏｃ基を上記のように脱保護し、上記樹脂をＤＣＭを用いて１５ｍＬポリプロピレンフリットの容器に移した。続いて、ＤＣＭを用いてよく洗浄した（３ｘ １０ｍＬ）。
［０７０８］ 工程２． Ｃｌ－アセチル基の導入。 １０％無水クロロ酢酸を１０当量のＴＥＡを含むＤＣＭと混合し、当該樹脂に添加した。この混合物を３０分間インキュベートし、ＤＣＭ、ＤＭＦ、ＤＣＭを用いて３回ずつ、よく洗浄した。
［０７０９］ 工程３． 直鎖ペプチドの切断とグローバル脱保護。 ３％ＴＩＳ、２％水を含むＴＦＡを混合することにより、切断／脱保護溶液を調製する。この溶液を上記樹脂に添加し、１時間反応させる。切断手順を２回繰り返し、遊離ペプチドを含む濾液を１００ｍＬの丸底フラスコに回収する。回収した溶液から溶媒を減圧中で除去する。遊離した脱保護ペプチドを５０ｍＬの冷ジエチルエーテル（－２０℃）を用いて沈殿させた。沈殿したペプチドを遠心分離で回収する。
［０７１０］ 工程４． 溶液中環化とペプチドの精製。 沈殿した粗物質を２０％アセトニトリルを含む水３００ｍＬに再懸濁させ、１０ｍＭ重炭酸アンモニウムを加えてｐＨを上げ、環化を誘導した。環化反応を４時間インキュベートした。環化の完了後、溶媒を凍結乾燥により除去した。粗環化物質をＤＭＳＯと再懸濁させ、逆相分取ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｃ１８ Ｌｕｎａ ３０ ｘ ２５０ｍｍ、１５％－５０％アセトニトリル勾配使用）；移動相Ａ（水中０．１％ＴＦＡ）、移動相Ｂ（１００％アセトニトリル））により精製した。所望の生成物画分をプールし、凍結乾燥により凍結乾燥させた。
［０７１１］ 工程５． ＪＱ－１カップリング。 ０．５ｍＬ ＤＭＦ中ＪＱ－１カルボン酸（環化ペプチドに対して０．９５当量）、ＨＡＴＵ（２．０当量）、ＨＯＡｔ（２．０当量）、ＤＩＰＥＡ（２．０当量））の反応混合物を調製する。工程４で得られた乾燥環化ペプチドに、ＪＱ１反応混合物を加える。ＪＱ－１カルボン酸が消費されるまで、ＬＣ－ＭＳで反応をモニターする。逆相ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ ５μｍ Ｃ１８（２） １５０ ｘ ４．６ ４０％－７０％アセトニトリル勾配使用）；移動相Ａ（水中０．１％ＴＦＡ）、移動相Ｂ（１００％アセトニトリル）により最終生成物を精製する。所望の生成物を凍結乾燥させ、ＨＰＬＣ純度９５％超の白色粉末として最終化合物を得ることができた。化合物28: rt 1.31 min, MS (ESI+) (M + H)+の予想質量: 1142.36 Da, 測定質量: 1142.4 Da.
実施例２２ 化合物２９の合成
Figure 2023532233000645
［０７１２］ 工程１． 自動固相ペプチド合成。 ペプチド合成装置の反応器に、リンクアミド樹脂（０．２５ｍｍｏｌ）を添加した。この樹脂を、マイクロ波自動ペプチド合成機Ｌｉｂｅｒｔｙ Ｂｌｕｅ（ＣＥＭ社）を用い、ＤＭＦで膨潤させた（１０分）。溶媒を留去し、以下の方法で第１のアミノ酸をカップリングした。リンクアミド樹脂を１０ｍＬの２０％４－メチルピペリジンのＤＭＦ溶液と共に７５℃で１５秒、続いて９０℃で５０秒と２回インキュベートすることにより、リンクアミド樹脂からＦｍｏｃ基を除去した。その樹脂を７ｍＬ ＤＭＦで４回洗浄した。Ｆｍｏｃ－Ｄ－Ｃｙｓ（Ｔｒｔ）－ＯＨ（４．０当量）、Ｏｘｙｍａ（４．０当量）、ＤＩＣ（４．０当量）を含む５ｍＬ ＤＭＦを反応器に加えることにより、カップリングを開始させた。この反応混合物を、７５℃まで１５秒間加熱した後、９０℃で１１０秒間インキュベートし、窒素をバブリングすることにより混ぜ合わせた。この脱保護、洗浄、カップリングの順序を次のビルディングブロックについて順次繰り返した：Ｆｍｏｃ－Ｄ－Ｄａｐ（ｂＮＭｅＢｏｃ）－ＯＨ、Ｆｍｏｃ－グリシン、Ｆｍｏｃ－Ｍｔｐｇ－ＯＨ、Ｆｍｏｃ－Ｌ－Ｈｙｐ（ｔＢｕ）－ＯＨ、及びＦｍｏｃ－Ｌ－Ｔｌｅ－ＯＨ。末端Ｆｍｏｃ－Ｌ－ｔｅｒｔ－ロイシンのＦｍｏｃ基を上記のように脱保護し、上記樹脂をＤＣＭを用いて１５ｍＬポリプロピレンフリットの容器に移した。続いて、ＤＣＭを用いてよく洗浄した（３ｘ １０ｍＬ）。
［０７１３］ 工程２． Ｃｌ－アセチル基の導入。 １０％無水クロロ酢酸を１０当量のＴＥＡを含むＤＣＭと混合し、当該樹脂に添加した。この混合物を３０分間インキュベートし、ＤＣＭ、ＤＭＦ、ＤＣＭを用いて３回ずつ、よく洗浄した。
［０７１４］ 工程３． 直鎖ペプチドの切断とグローバル脱保護。 ３％ＴＩＳ、２％水を含むＴＦＡを混合することにより、切断／脱保護溶液を調製する。この溶液を上記樹脂に添加し、１時間反応させる。切断手順を２回繰り返し、遊離ペプチドを含む濾液を１００ｍＬの丸底フラスコに回収する。回収した溶液から溶媒を減圧中で除去する。遊離した脱保護ペプチドを５０ｍＬの冷ジエチルエーテル（－２０℃）を用いて沈殿させた。沈殿したペプチドを遠心分離で回収する。
［０７１５］ 工程４． 溶液中環化とペプチドの精製。 沈殿した粗物質を２０％アセトニトリルを含む水３００ｍＬに再懸濁させ、１０ｍＭ重炭酸アンモニウムを加えてｐＨを上げ、環化を誘導した。環化反応を４時間インキュベートした。環化の完了後、溶媒を凍結乾燥により除去した。粗環化物質をＤＭＳＯと再懸濁させ、逆相分取ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｃ１８ Ｌｕｎａ ３０ ｘ ２５０ｍｍ、１５％－５０％アセトニトリル勾配使用）；移動相Ａ（水中０．１％ＴＦＡ）、移動相Ｂ（１００％アセトニトリル）により精製した。所望の生成物画分をプールし、凍結乾燥により凍結乾燥させた。
［０７１６］ 工程５． ＪＱ－１カップリング。 ０．５ｍＬ ＤＭＦ中ＪＱ－１カルボン酸（環化ペプチドに対して０．９５当量）、ＨＡＴＵ（２．０当量）、ＨＯＡｔ（２．０当量）、ＤＩＰＥＡ（２．０当量））の反応混合物を調製する。工程４で得られた乾燥環化ペプチドに、ＪＱ１反応混合物を加える。ＪＱ－１カルボン酸が消費されるまで、ＬＣ－ＭＳで反応をモニターする。逆相ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ ５μｍ Ｃ１８（２） １５０ ｘ ４．６ ４０％－７０％アセトニトリル勾配使用）；移動相Ａ（水中０．１％ＴＦＡ）、移動相Ｂ（１００％アセトニトリル）により最終生成物を精製する。所望の生成物を凍結乾燥させ、ＨＰＬＣ純度９５％超の白色粉末として最終化合物を得ることができた。化合物29: rt 1.36 min, MS (ESI+) (M + H)+の予想質量: 1156.37 Da, 測定質量: 1156.4 Da.
実施例２３ 化合物３４の合成
Figure 2023532233000646
［０７１７］ 工程１． 自動固相ペプチド合成。 ペプチド合成装置の反応器に、リンクアミド樹脂（０．２５ｍｍｏｌ）を添加した。この樹脂を、マイクロ波自動ペプチド合成機Ｌｉｂｅｒｔｙ Ｂｌｕｅ（ＣＥＭ社）を用い、ＤＭＦで膨潤させた（１０分）。溶媒を留去し、以下の方法で第１のアミノ酸をカップリングした。リンクアミド樹脂を１０ｍＬの２０％４－メチルピペリジンのＤＭＦ溶液と共に７５℃で１５秒、続いて９０℃で５０秒と２回インキュベートすることにより、リンクアミド樹脂からＦｍｏｃ基を除去した。その樹脂を７ｍＬ ＤＭＦで４回洗浄した。Ｆｍｏｃ－Ｄ－Ｃｙｓ（Ｔｒｔ）－ＯＨ（４．０当量）、Ｏｘｙｍａ（４．０当量）、ＤＩＣ（４．０当量）を含む５ｍＬ ＤＭＦを反応器に加えることにより、カップリングを開始させた。この反応混合物を、７５℃まで１５秒間加熱した後、９０℃で１１０秒間インキュベートし、窒素をバブリングすることにより混ぜ合わせた。この脱保護、洗浄、カップリングの順序を次のビルディングブロックについて順次繰り返した：Ｆｍｏｃ－Ｄ－Ｄａｐ（Ｂｏｃ）－ＯＨ、Ｆｍｏｃ－グリシン、Ｆｍｏｃ－Ａｉｂ－ＯＨ、Ｆｍｏｃ－Ｌ－Ｈｙｐ（ｔＢｕ）－ＯＨ、及びＦｍｏｃ－Ｌ－Ｔｌｅ－ＯＨ。末端Ｆｍｏｃ－Ｌ－ｔｅｒｔ－ロイシンのＦｍｏｃ基を上記のように脱保護し、上記樹脂をＤＣＭを用いて１５ｍＬポリプロピレンフリットの容器に移した。続いて、ＤＣＭを用いてよく洗浄した（３ｘ １０ｍＬ）。
［０７１８］ 工程２． Ｃｌ－アセチル基の導入。 １０％無水クロロ酢酸を１０当量のＴＥＡを含むＤＣＭと混合し、当該樹脂に添加した。この混合物を３０分間インキュベートし、ＤＣＭ、ＤＭＦ、ＤＣＭを用いて３回ずつ、よく洗浄した。
［０７１９］ 工程３． 直鎖ペプチドの切断とグローバル脱保護。 ３％ＴＩＳ、２％水を含むＴＦＡを混合することにより、切断／脱保護溶液を調製する。この溶液を上記樹脂に添加し、１時間反応させる。切断手順を２回繰り返し、遊離ペプチドを含む濾液を１００ｍＬの丸底フラスコに回収する。回収した溶液から溶媒を減圧中で除去する。遊離した脱保護ペプチドを５０ｍＬの冷ジエチルエーテル（－２０℃）を用いて沈殿させた。沈殿したペプチドを遠心分離で回収する。
［０７２０］ 工程４． 溶液中環化とペプチドの精製。 沈殿した粗物質を２０％アセトニトリルを含む水３００ｍＬに再懸濁させ、１０ｍＭ重炭酸アンモニウムを加えてｐＨを上げ、環化を誘導した。環化反応を４時間インキュベートした。環化の完了後、溶媒を凍結乾燥により除去した。粗環化物質をＤＭＳＯと再懸濁させ、逆相分取ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｃ１８ Ｌｕｎａ ３０ ｘ ２５０ｍｍ、１５％－５０％アセトニトリル勾配使用）；移動相Ａ（水中０．１％ＴＦＡ）、移動相Ｂ（１００％アセトニトリル）により精製した。所望の生成物画分をプールし、凍結乾燥により凍結乾燥させた。
［０７２１］ 工程５． ＪＱ－１カップリング。 ０．５ｍＬ ＤＭＦ中ＪＱ－１カルボン酸（環化ペプチドに対して０．９５当量）、ＨＡＴＵ（２．０当量）、ＨＯＡｔ（２．０当量）、ＤＩＰＥＡ（２．０当量））の反応混合物を調製する。工程４で得られた乾燥環化ペプチドに、ＪＱ１反応混合物を加える。ＪＱ－１カルボン酸が消費されるまで、ＬＣ－ＭＳで反応をモニターする。逆相ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ ５μｍ Ｃ１８（２） １５０ ｘ ４．６ ４０％－７０％アセトニトリル勾配使用）；移動相Ａ（水中０．１％ＴＦＡ）、移動相Ｂ（１００％アセトニトリル）により最終生成物を精製する。所望の生成物を凍結乾燥させ、ＨＰＬＣ純度９５％超の白色粉末として最終化合物を得ることができた。化合物34: rt 1.25 min, MS (ESI+) (M + H)+の予想質量: 997.36 Da, 測定質量: 997.4 Da.
実施例２４ 化合物４９の合成
Figure 2023532233000647
［０７２２］ 工程１． 自動固相ペプチド合成 ペプチド合成装置の反応器に、リンクアミド樹脂（０．２５ｍｍｏｌ）を添加した。この樹脂を、マイクロ波自動ペプチド合成機Ｌｉｂｅｒｔｙ Ｂｌｕｅ（ＣＥＭ社）を用い、ＤＭＦで膨潤させた（１０分）。溶媒を留去し、以下の方法で第１のアミノ酸をカップリングした。リンクアミド樹脂を１０ｍＬの２０％４－メチルピペリジンのＤＭＦ溶液と共に７５℃で１５秒、続いて９０℃で５０秒と２回インキュベートすることにより、リンクアミド樹脂からＦｍｏｃ基を除去した。その樹脂を７ｍＬ ＤＭＦで４回洗浄した。Ｆｍｏｃ－Ｄ－Ｃｙｓ（Ｔｒｔ）－ＯＨ（４．０当量）、Ｏｘｙｍａ（４．０当量）、ＤＩＣ（４．０当量）を含む５ｍＬ ＤＭＦを反応器に加えることにより、カップリングを開始させた。この反応混合物を、７５℃まで１５秒間加熱した後、９０℃で１１０秒間インキュベートし、窒素をバブリングすることにより混ぜ合わせた。この脱保護、洗浄、カップリングの順序を次のビルディングブロックについて順次繰り返した：Ｆｍｏｃ－Ｄ－Ｄａｐ（Ｂｏｃ）－ＯＨ、Ｆｍｏｃ－グリシン、Ｆｍｏｃ－Ａｉｂ－ＯＨ、Ｆｍｏｃ－Ｌ－Ｈｙｐ（ｔＢｕ）－ＯＨ、及びＦｍｏｃ－Ｌ－Ｔｌｅ－ＯＨ。末端Ｆｍｏｃ－Ｌ－ｔｅｒｔ－ロイシンのＦｍｏｃ基を上記のように脱保護し、上記樹脂をＤＣＭを用いて１５ｍＬポリプロピレンフリットの容器に移した。続いて、ＤＣＭを用いてよく洗浄した（３ｘ １０ｍＬ）。
［０７２３］ 工程２． Ｃｌ－アセチル基の導入。 １０％無水クロロ酢酸を１０当量のＴＥＡを含むＤＣＭと混合し、当該樹脂に添加した。この混合物を３０分間インキュベートし、ＤＣＭ、ＤＭＦ、ＤＣＭを用いて３回ずつ、よく洗浄した。
［０７２４］ 工程３． 直鎖ペプチドの切断とグローバル脱保護。 ３％ＴＩＳ、２％水を含むＴＦＡを混合することにより、切断／脱保護溶液を調製する。この溶液を上記樹脂に添加し、１時間反応させる。切断手順を２回繰り返し、遊離ペプチドを含む濾液を１００ｍＬの丸底フラスコに回収する。回収した溶液から溶媒を減圧中で除去する。遊離した脱保護ペプチドを５０ｍＬの冷ジエチルエーテル（－２０℃）を用いて沈殿させた。沈殿したペプチドを遠心分離で回収する。
［０７２５］ 工程４． 溶液中環化とペプチドの精製。 沈殿した粗物質を２０％アセトニトリルを含む水３００ｍＬに再懸濁させ、１０ｍＭ重炭酸アンモニウムを加えてｐＨを上げ、環化を誘導した。環化反応を４時間インキュベートした。環化の完了後、溶媒を凍結乾燥により除去した。粗環化物質をＤＭＳＯと再懸濁させ、逆相分取ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｃ１８ Ｌｕｎａ ３０ ｘ ２５０ｍｍ、１５％－５０％アセトニトリル勾配使用）；移動相Ａ（水中０．１％ＴＦＡ）、移動相Ｂ（１００％アセトニトリル）により精製した。所望の生成物画分をプールし、凍結乾燥により凍結乾燥させた。
［０７２６］ 工程５． ＰＥ３とＪＱ－１のカップリング。 ０．５ｍＬ ＤＭＦ中Ｆｍｏｃ－ＡＥＥＥＡ－ＯＨ（環化ペプチドに対して１．１当量）、ＨＡＴＵ（２．０当量）、ＨＯＡｔ（２．０当量）、ＤＩＰＥＡ（２．０当量））の反応混合物を調製し、乾燥環化ペプチドに加える。この反応物（ｒｅａｃｔｉｏｎ）を３時間インキュベートした後、２０％４－メチルピペリジンを含むＤＭＦ０．５ｍＬを用いてＦｍｏｃ脱保護を行った。反応生成物をジエチルエーテル沈殿で沈殿させた。０．５ｍＬ ＤＭＦ中ＪＱ－１カルボン酸（環化ペプチドに対して０．９５当量）、ＨＡＴＵ（２．０当量）、ＨＯＡｔ（２．０当量）、ＤＩＰＥＡ（２．０当量））の反応混合物を調製することにより、ＪＱ１を導入した。ＪＱ１反応混合物をＰＥＧ修飾ペプチドに添加する。ＪＱ－１カルボン酸が消費されるまで、ＬＣ－ＭＳで反応をモニターする。逆相ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ ５μｍ Ｃ１８（２） １５０ ｘ ４．６ ４０％－７０％アセトニトリル勾配使用）；移動相Ａ（水中０．１％ＴＦＡ）、移動相Ｂ（１００％アセトニトリル）により最終生成物を精製する。所望の生成物を凍結乾燥させ、ＨＰＬＣ純度９５％超の白色粉末として最終化合物を得ることができた。化合物49: rt 1.21 min, MS (ESI+) (M + H)+の予測質量: 1331.46 Da, 測定質量 1331.5 Da.
実施例２５ 化合物５０及び５１の合成
Figure 2023532233000648
［０７２７］ 工程１． 自動固相ペプチド合成。 ペプチド合成装置の反応器に、リンクアミド樹脂（０．２５ｍｍｏｌ）を添加した。この樹脂を、マイクロ波自動ペプチド合成機Ｌｉｂｅｒｔｙ Ｂｌｕｅ（ＣＥＭ社）を用い、ＤＭＦで膨潤させた（１０分）。溶媒を留去し、以下の方法で第１のアミノ酸をカップリングした。リンクアミド樹脂を１０ｍＬの２０％４－メチルピペリジンのＤＭＦ溶液と共に７５℃で１５秒、続いて９０℃で５０秒と２回インキュベートすることにより、リンクアミド樹脂からＦｍｏｃ基を除去した。その樹脂を７ｍＬ ＤＭＦで４回洗浄した。Ｆｍｏｃ－Ｄ－Ｃｙｓ（Ｔｒｔ）－ＯＨ（４．０当量）、Ｏｘｙｍａ（４．０当量）、ＤＩＣ（４．０当量）を含む５ｍＬ ＤＭＦを反応器に加えることにより、カップリングを開始させた。この反応混合物を、７５℃まで１５秒間加熱した後、９０℃で１１０秒間インキュベートし、窒素をバブリングすることにより混ぜ合わせた。この脱保護、洗浄、カップリングの順序を次のビルディングブロックについて順次繰り返した：Ｆｍｏｃ－Ｄ－Ｄａｐ（Ｂｏｃ）－ＯＨ、Ｆｍｏｃ－グリシン－ＯＨ、Ｆｍｏｃ－Ｍｔｐｇ－ＯＨ、Ｆｍｏｃ－Ｌ－Ｈｙｐ（ｔＢｕ）－ＯＨ、及びＦｍｏｃ－Ｌ－Ｔｌｅ－ＯＨ。末端Ｆｍｏｃ－Ｌ－ｔｅｒｔ－ロイシンのＦｍｏｃ基を上記のように脱保護し、上記樹脂をＤＣＭを用いて１５ｍＬポリプロピレンフリットの容器に移した。続いて、ＤＣＭを用いてよく洗浄した（３ｘ １０ｍＬ）。
［０７２８］ 工程２． Ｃｌ－アセチル基の導入。 １０％無水クロロ酢酸を１０当量のＴＥＡを含むＤＣＭと混合し、当該樹脂に添加した。この混合物を３０分間インキュベートし、ＤＣＭ、ＤＭＦ、ＤＣＭを用いて３回ずつ、よく洗浄した。
［０７２９］ 工程３． 直鎖ペプチドの切断とグローバル脱保護。 ３％ＴＩＳ、２％水を含むＴＦＡを混合することにより、切断／脱保護溶液を調製する。この溶液を上記樹脂に添加し、１時間反応させる。切断手順を２回繰り返し、遊離ペプチドを含む濾液を１００ｍＬの丸底フラスコに回収する。回収した溶液から溶媒を減圧中で除去する。遊離した脱保護ペプチドを５０ｍＬの冷ジエチルエーテル（－２０℃）を用いて沈殿させた。沈殿したペプチドを遠心分離で回収する。
［０７３０］ 工程４． 溶液中環化とペプチドの精製。 沈殿した粗物質を２０％アセトニトリルを含む水３００ｍＬに再懸濁させ、１０ｍＭ重炭酸アンモニウムを加えてｐＨを上げ、環化を誘導した。環化反応を４時間インキュベートした。環化の完了後、溶媒を凍結乾燥により除去した。粗環化物質をＤＭＳＯと再懸濁させ、逆相分取ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｃ１８ Ｌｕｎａ ３０ ｘ ２５０ｍｍ、１５％－５０％アセトニトリル勾配使用）；移動相Ａ（水中０．１％ＴＦＡ）、移動相Ｂ（１００％アセトニトリル）により精製した。所望の生成物画分をプールし、凍結乾燥により凍結乾燥させた。
［０７３１］ 工程５． 標的タンパク質結合部分４（Target Protein-binding moiety 4）カップリング。 ０．５ｍＬ ＤＭＦ中標的タンパク質結合部分４（環化ペプチドに対して０．９５当量）、ＨＡＴＵ（２．０当量）、ＨＯＡｔ（２．０当量）、ＤＩＰＥＡ（２．０当量））の反応混合物を調製する。工程４で得られた乾燥環化ペプチドに、標的タンパク質結合部分４反応混合物を加える。標的タンパク質結合部分４消費されるまで、ＬＣ－ＭＳで反応をモニターする。逆相ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ ５μｍ Ｃ１８（２） １５０ ｘ ４．６ ４０％－７０％アセトニトリル勾配使用）；移動相Ａ（水中０．１％ＴＦＡ）、移動相Ｂ（１００％アセトニトリル）により最終生成物を精製し、両方の立体異性体を分離する。所望の生成物を凍結乾燥させ、ＨＰＬＣ純度９５％超の白色粉末として最終化合物を得ることができた。化合物50: rt 1.32 min, MS (ESI+) (M + H)+の予測質量: 1138.38 Da, 測定質量 1138.4 Da.化合物51: rt 1.34 min, MS (ESI+) (M + H)+の予測質量: 1138.38 Da, 測定質量 1138.4 Da.
実施例２６ 化合物５３の合成
Figure 2023532233000649
［０７３２］ 工程１． 自動固相ペプチド合成。 ペプチド合成装置の反応器に、リンクアミド樹脂（０．２５ｍｍｏｌ）を添加した。この樹脂を、マイクロ波自動ペプチド合成機Ｌｉｂｅｒｔｙ Ｂｌｕｅ（ＣＥＭ社）を用い、ＤＭＦで膨潤させた（１０分）。溶媒を留去し、以下の方法で第１のアミノ酸をカップリングした。リンクアミド樹脂を１０ｍＬの２０％４－メチルピペリジンのＤＭＦ溶液と共に７５℃で１５秒、続いて９０℃で５０秒と２回インキュベートすることにより、リンクアミド樹脂からＦｍｏｃ基を除去した。その樹脂を７ｍＬ ＤＭＦで４回洗浄した。Ｆｍｏｃ－Ｄ－Ｃｙｓ（Ｔｒｔ）－ＯＨ（４．０当量）、Ｏｘｙｍａ（４．０当量）、ＤＩＣ（４．０当量）を含む５ｍＬ ＤＭＦを反応器に加えることにより、カップリングを開始させた。この反応混合物を、７５℃まで１５秒間加熱した後、９０℃で１１０秒間インキュベートし、窒素をバブリングすることにより混ぜ合わせた。この脱保護、洗浄、カップリングの順序を次のビルディングブロックについて順次繰り返した：Ｆｍｏｃ－Ｄ－Ｄａｐ（Ｂｏｃ）－ＯＨ、Ｆｍｏｃ－グリシン、Ｆｍｏｃ－Ｍｔｐｇ－ＯＨ、Ｆｍｏｃ－Ｌ－Ｈｙｐ（ｔＢｕ）－ＯＨ、及びＦｍｏｃ－Ｌ－Ｔｌｅ－ＯＨ。末端Ｆｍｏｃ－Ｌ－ｔｅｒｔ－ロイシンのＦｍｏｃ基を上記のように脱保護し、上記樹脂をＤＣＭを用いて１５ｍＬポリプロピレンフリットの容器に移した。続いて、ＤＣＭを用いてよく洗浄した（３ｘ １０ｍＬ）。
［０７３３］ 工程２． Ｃｌ－アセチル基の導入。 １０％無水クロロ酢酸を１０当量のＴＥＡを含むＤＣＭと混合し、当該樹脂に添加した。この混合物を３０分間インキュベートし、ＤＣＭ、ＤＭＦ、ＤＣＭを用いて３回ずつ、よく洗浄した。
［０７３４］ 工程３． 直鎖ペプチドの切断とグローバル脱保護。 ３％ＴＩＳ、２％水を含むＴＦＡを混合することにより、切断／脱保護溶液を調製する。この溶液を上記樹脂に添加し、１時間反応させる。切断手順を２回繰り返し、遊離ペプチドを含む濾液を１００ｍＬの丸底フラスコに回収する。回収した溶液から溶媒を減圧中で除去する。遊離した脱保護ペプチドを５０ｍＬの冷ジエチルエーテル（－２０℃）を用いて沈殿させた。沈殿したペプチドを遠心分離で回収する。
［０７３５］ 工程４． 溶液中環化とペプチドの精製。 沈殿した粗物質を２０％アセトニトリルを含む水３００ｍＬに再懸濁させ、１０ｍＭ重炭酸アンモニウムを加えてｐＨを上げ、環化を誘導した。環化反応を４時間インキュベートした。環化の完了後、溶媒を凍結乾燥により除去した。粗環化物質をＤＭＳＯと再懸濁させ、逆相分取ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｃ１８ Ｌｕｎａ ３０ ｘ ２５０ｍｍ、１５％－５０％アセトニトリル勾配使用）；移動相Ａ（水中０．１％ＴＦＡ）、移動相Ｂ（１００％アセトニトリル）により精製した。所望の生成物画分をプールし、凍結乾燥により凍結乾燥させた。
［０７３６］ 工程５． （－）－ＪＱ１カップリング。 ０．５ｍＬ ＤＭＦ中（－）－ＪＱ１カルボン酸（環化ペプチドに対して０．９５当量）、ＨＡＴＵ（２．０当量）、ＨＯＡｔ（２．０当量）、ＤＩＰＥＡ（２．０当量））の反応混合物を調製する。工程４で得られた乾燥環化ペプチドに、（－）－ＪＱ１反応混合物を加える。（－）－ＪＱ１カルボン酸が消費されるまで、ＬＣ－ＭＳで反応をモニターする。逆相ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ ５μｍ Ｃ１８（２） １５０ ｘ ４．６ ４０％－７０％アセトニトリル勾配使用）；移動相Ａ（水中０．１％ＴＦＡ）、移動相Ｂ（１００％アセトニトリル）により最終生成物を精製する。所望の生成物を凍結乾燥させ、ＨＰＬＣ純度９５％超の白色粉末として最終化合物を得ることができた。化合物53: rt 1.2 min, MS (ESI+) (M + H)+の予測質量: 1142.36 Da, 測定質量 1142.4 Da.
実施例２７ 化合物６８の合成
Figure 2023532233000650
［０７３７］ 工程１． 自動固相ペプチド合成。 ペプチド合成装置の反応器に、リンクアミド樹脂（０．２５ｍｍｏｌ）を添加した。この樹脂を、マイクロ波自動ペプチド合成機Ｌｉｂｅｒｔｙ Ｂｌｕｅ（ＣＥＭ社）を用い、ＤＭＦで膨潤させた（１０分）。溶媒を留去し、以下の方法で第１のアミノ酸をカップリングした。リンクアミド樹脂を１０ｍＬの２０％４－メチルピペリジンのＤＭＦ溶液と共に７５℃で１５秒、続いて９０℃で５０秒と２回インキュベートすることにより、リンクアミド樹脂からＦｍｏｃ基を除去した。その樹脂を７ｍＬ ＤＭＦで４回洗浄した。Ｆｍｏｃ－Ｄ－Ｃｙｓ（Ｔｒｔ）－ＯＨ（４．０当量）、Ｏｘｙｍａ（４．０当量）、ＤＩＣ（４．０当量）を含む５ｍＬ ＤＭＦを反応器に加えることにより、カップリングを開始させた。この反応混合物を、７５℃まで１５秒間加熱した後、９０℃で１１０秒間インキュベートし、窒素をバブリングすることにより混ぜ合わせた。この脱保護、洗浄、カップリングの順序を次のビルディングブロックについて順次繰り返した：Ｆｍｏｃ－アルファ－アミノ－Ｄ－Ｇｌｙ（Ｂｏｃ）－ＯＨ、Ｆｍｏｃ－グリシン、Ｆｍｏｃ－Ｍｔｐｇ－ＯＨ、Ｆｍｏｃ－Ｌ－Ｈｙｐ（ｔＢｕ）－ＯＨ、及びＦｍｏｃ－Ｌ－Ｔｌｅ－ＯＨ。末端Ｆｍｏｃ－Ｌ－ｔｅｒｔ－ロイシンのＦｍｏｃ基を上記のように脱保護し、上記樹脂をＤＣＭを用いて１５ｍＬポリプロピレンフリットの容器に移した。続いて、ＤＣＭを用いてよく洗浄した（３ｘ １０ｍＬ）。
［０７３８］ 工程２． Ｃｌ－アセチル基の導入。 １０％無水クロロ酢酸を１０当量のＴＥＡを含むＤＣＭと混合し、当該樹脂に添加した。この混合物を３０分間インキュベートし、ＤＣＭ、ＤＭＦ、ＤＣＭを用いて３回ずつ、よく洗浄した。
［０７３９］ 工程３． 直鎖ペプチドの切断とグローバル脱保護。 ３％ＴＩＳ、２％水を含むＴＦＡを混合することにより、切断／脱保護溶液を調製する。この溶液を上記樹脂に添加し、１時間反応させる。切断手順を２回繰り返し、遊離ペプチドを含む濾液を１００ｍＬの丸底フラスコに回収する。回収した溶液から溶媒を減圧中で除去する。遊離した脱保護ペプチドを５０ｍＬの冷ジエチルエーテル（－２０℃）を用いて沈殿させた。沈殿したペプチドを遠心分離で回収する。
［０７４０］ 工程４． 溶液中環化とペプチドの精製。 沈殿した粗物質を２０％アセトニトリルを含む水３００ｍＬに再懸濁させ、１０ｍＭ重炭酸アンモニウムを加えてｐＨを上げ、環化を誘導した。環化反応を４時間インキュベートした。環化の完了後、溶媒を凍結乾燥により除去した。粗環化物質をＤＭＳＯと再懸濁させ、逆相分取ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｃ１８ Ｌｕｎａ ３０ ｘ ２５０ｍｍ、１５％－５０％アセトニトリル勾配使用）；移動相Ａ（水中０．１％ＴＦＡ）、移動相Ｂ（１００％アセトニトリル）により精製した。所望の生成物画分をプールし、凍結乾燥により凍結乾燥させた。
［０７４１］ 工程５． ＪＱ１カップリング。 ０．５ｍＬ ＤＭＦ中ＪＱ１カルボン酸（環化ペプチドに対して０．９５当量）、ＨＡＴＵ（２．０当量）、ＨＯＡｔ（２．０当量）、ＤＩＰＥＡ（２．０当量））の反応混合物を調製する。工程４で得られた乾燥環化ペプチドに、ＪＱ１反応混合物を加える。ＪＱ１カルボン酸が消費されるまで、ＬＣ－ＭＳで反応をモニターする。逆相ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ ５μｍ Ｃ１８（２） １５０ ｘ ４．６ ４０％－７０％アセトニトリル勾配使用）；移動相Ａ（水中０．１％ＴＦＡ）、移動相Ｂ（１００％アセトニトリル）により最終生成物を精製する。所望の生成物を凍結乾燥させ、ＨＰＬＣ純度９５％超の白色粉末として最終化合物を得ることができた。化合物68: rt 1.24 min, MS (ESI+) (M + H)+の予測質量: 1128.34 Da, 測定質量 1128.3 Da.
実施例２８ 化合物６９の合成
Figure 2023532233000651
［０７４２］ 工程１． 自動固相ペプチド合成。 ペプチド合成装置の反応器に、リンクアミド樹脂（０．２５ｍｍｏｌ）を添加した。この樹脂を、マイクロ波自動ペプチド合成機Ｌｉｂｅｒｔｙ Ｂｌｕｅ（ＣＥＭ社）を用い、ＤＭＦで膨潤させた（１０分）。溶媒を留去し、以下の方法で第１のアミノ酸をカップリングした。リンクアミド樹脂を１０ｍＬの２０％４－メチルピペリジンのＤＭＦ溶液と共に７５℃で１５秒、続いて９０℃で５０秒と２回インキュベートすることにより、リンクアミド樹脂からＦｍｏｃ基を除去した。その樹脂を７ｍＬ ＤＭＦで４回洗浄した。Ｆｍｏｃ－Ｄ－Ｃｙｓ（Ｔｒｔ）－ＯＨ（４．０当量）、Ｏｘｙｍａ（４．０当量）、ＤＩＣ（４．０当量）を含む５ｍＬ ＤＭＦを反応器に加えることにより、カップリングを開始させた。この反応混合物を、７５℃まで１５秒間加熱した後、９０℃で１１０秒間インキュベートし、窒素をバブリングすることにより混ぜ合わせた。この脱保護、洗浄、カップリングの順序を次のビルディングブロックについて順次繰り返した：Ｆｍｏｃ－アルファ－アミノ－Ｌ－Ｇｌｙ（Ｂｏｃ）－ＯＨ、Ｆｍｏｃ－グリシン、Ｆｍｏｃ－Ｍｔｐｇ－ＯＨ、Ｆｍｏｃ－Ｌ－Ｈｙｐ（ｔＢｕ）－ＯＨ、及びＦｍｏｃ－Ｌ－Ｔｌｅ－ＯＨ。末端Ｆｍｏｃ－Ｌ－ｔｅｒｔ－ロイシンのＦｍｏｃ基を上記のように脱保護し、上記樹脂をＤＣＭを用いて１５ｍＬポリプロピレンフリットの容器に移した。続いて、ＤＣＭを用いてよく洗浄した（３ｘ １０ｍＬ）。
［０７４３］ 工程２． Ｃｌ－アセチル基の導入。 １０％無水クロロ酢酸を１０当量のＴＥＡを含むＤＣＭと混合し、当該樹脂に添加した。この混合物を３０分間インキュベートし、ＤＣＭ、ＤＭＦ、ＤＣＭを用いて３回ずつ、よく洗浄した。
［０７４４］ 工程３． 直鎖ペプチドの切断とグローバル脱保護。 ３％ＴＩＳ、２％水を含むＴＦＡを混合することにより、切断／脱保護溶液を調製する。この溶液を上記樹脂に添加し、１時間反応させる。切断手順を２回繰り返し、遊離ペプチドを含む濾液を１００ｍＬの丸底フラスコに回収する。回収した溶液から溶媒を減圧中で除去する。遊離した脱保護ペプチドを５０ｍＬの冷ジエチルエーテル（－２０℃）を用いて沈殿させた。沈殿したペプチドを遠心分離で回収する。
［０７４５］ 工程４． 溶液中環化とペプチドの精製。 沈殿した粗物質を２０％アセトニトリルを含む水３００ｍＬに再懸濁させ、１０ｍＭ重炭酸アンモニウムを加えてｐＨを上げ、環化を誘導した。環化反応を４時間インキュベートした。環化の完了後、溶媒を凍結乾燥により除去した。粗環化物質をＤＭＳＯと再懸濁させ、逆相分取ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｃ１８ Ｌｕｎａ ３０ ｘ ２５０ｍｍ、１５％－５０％アセトニトリル勾配使用）；移動相Ａ（水中０．１％ＴＦＡ）、移動相Ｂ（１００％アセトニトリル））により精製した。所望の生成物画分をプールし、凍結乾燥により凍結乾燥させた。
［０７４６］ 工程５． ＪＱ１カップリング。 ０．５ｍＬ ＤＭＦ中ＪＱ１カルボン酸（環化ペプチドに対して０．９５当量）、ＨＡＴＵ（２．０当量）、ＨＯＡｔ（２．０当量）、ＤＩＰＥＡ（２．０当量））の反応混合物を調製する。工程４で得られた乾燥環化ペプチドに、ＪＱ１反応混合物を加える。ＪＱ１カルボン酸が消費されるまで、ＬＣ－ＭＳで反応をモニターする。逆相ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ ５μｍ Ｃ１８（２） １５０ ｘ ４．６ ４０％－７０％アセトニトリル勾配使用）；移動相Ａ（水中０．１％ＴＦＡ）、移動相Ｂ（１００％アセトニトリル）により最終生成物を精製する。所望の生成物を凍結乾燥させ、ＨＰＬＣ純度９５％超の白色粉末として最終化合物を得ることができた。化合物69: rt 1.27 min, MS (ESI+) (M + H)+の予測質量: 1128.34 Da, 測定質量 1128.3 Da.
［０７４７］ ラクタム大環状化合物の一般的な合成スキーム
実施例２９ 化合物１６及び１７の合成
Figure 2023532233000653
［０７４８］ 工程１． 最初のアミノ酸をロードする。 ２－クロロトリチルクロリド（ＣＴＣ）樹脂（０．２５ｍｍｏｌ）をプラスチック製合成容器に加えた。１０ｍＬ ＤＣＭを加え、窒素下で３０分間この樹脂を膨潤させた。減圧下で当該樹脂を排出した後、ＤＣＭ中Ｆｍｏｃ－Ｏ１Ｐｅｎ－ＯＨ（２．０当量）とＤＩＰＥＡ（５．０当量）の混合物を添加した。当該樹脂を１時間揺動させ、この反応混合物を濾過した。当該樹脂に１０％メタノール、１０％ＤＩＰＥＡのＤＣＭ溶液を加え、その混合物を１０分間揺動させた。その後、減圧下で溶媒を留去し、当該樹脂を１０ｍＬ ＤＣＭ、１０ｍＬ ＤＭＦで３回洗浄し、減圧中で乾燥させた。
［０７４９］ 工程２． 自動固相ペプチド合成。 Ｌｉｂｅｒｔｙ Ｂｌｕｅ自動マイクロ波ペプチド合成装置（ＣＥＭ社）を用い、工程１の樹脂をＤＭＦで膨潤させ（１０分）、反応器内で混合した。溶媒を留去し、以下の方法で第２のアミノ酸をカップリングした。当該樹脂を２０％４－メチルピペ
リジンのＤＭＦ溶液１０ｍＬと共に７５℃で１５秒、続いて９０℃で５０秒と２回インキュベートすることにより、第１のアミノ酸ビルディングブロックからＦｍｏｃ基を除去した。その樹脂を７ｍＬ ＤＭＦで４回洗浄した。Ｆｍｏｃ－Ｄ－Ｄａｐ（Ｂｏｃ）－ＯＨ（４．０当量）、Ｏｘｙｍａ（４．０当量）、ＤＩＣ（４．０当量）を含む５ｍＬ ＤＭＦを反応器に加えることにより、カップリングを開始させた。この反応混合物を、７５℃まで１５秒間加熱した後、９０℃で１１０秒間インキュベートし、窒素をバブリングすることにより混ぜ合わせた。この脱保護、洗浄、カップリングの順序を次のビルディングブロックについて順次繰り返した：Ｆｍｏｃ－グリシン、Ｆｍｏｃ－Ｍｔｐｇ－ＯＨ、Ｆｍｏｃ－Ｌ－Ｈｙｐ（ｔＢｕ）－ＯＨ、及びＦｍｏｃ－Ｌ－Ｔｌｅ－ＯＨ。末端Ｆｍｏｃ－Ｌ－ｔｅｒｔ－ロイシンのＦｍｏｃ基を上記のように脱保護し、上記樹脂をＤＣＭを用いて１５ｍＬポリプロピレンフリットの容器に移した。続いて、ＤＣＭを用いてよく洗浄した（３ｘ １０ｍＬ）。
［０７５０］ 工程３． 直鎖ペプチドを上記樹脂から切断する。 ２０％ＨＦＩＰを含むＤＣＭ １０ｍＬを混ぜ合わせることにより、切断カクテルを調製する。ポリプロピレンフリットの容器に切断混合物（cleavage mixture）を加え、３０分間インキュベートすることにより、上記樹脂から直鎖ペプチドを切断した。切断手順を２回繰り返し、遊離ペプチドを含む濾液を１００ｍＬの丸底フラスコに回収する。回収した溶液から溶媒を減圧下で除去する。
［０７５１］ 工程４． 溶液中環化。 乾燥切断ペプチドを２５０ｍＬ ＤＣＭと再懸濁させる。ＰｙＡＯＰ（２．０当量）、ＨＯＡｔ（２．０当量）、ＤＩＰＥＡ（４．０当量）をＤＣＭ中で混合して、環化混合物を調製する。この環化混合物を上記直鎖状ペプチドを含むＤＣＭに加え、３時間反応させる。
［０７５２］ 工程５． グローバル脱保護とペプチド精製。 この環化ペプチド溶液から溶媒を減圧中で除去する。３％ＴＩＳ、２％水を含むＴＦＡを混合することにより、脱保護溶液を調製する。この溶液を半乾燥環化ペプチドに添加し、１時間反応させる。減圧下でＴＦＡを除去する。環化脱保護されたペプチドを５０ｍＬの冷ジエチルエーテル（－２０℃）と混合し、該化合物を沈殿させる。沈殿したペプチドを遠心分離で回収する。沈殿した粗物質をＤＭＳＯと再懸濁させ、逆相分取ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｃ１８ Ｌｕｎａ ３０ ｘ ２５０ｍｍ、３０％－６０％アセトニトリル勾配使用）；移動相Ａ（水中０．１％ＴＦＡ）、移動相Ｂ（１００％アセトニトリル）により精製した。所望の生成物画分をプールし、凍結乾燥により凍結乾燥させた。
［０７５３］ 工程６． ＪＱ－１カップリング。 ０．５ｍＬ ＤＭＦ中ＪＱ－１カルボン酸（環化ペプチドに対して０．９５当量）、ＨＡＴＵ（２．０当量）、ＨＯＡｔ（２．０当量）、ＤＩＰＥＡ（２．０当量））の反応混合物を調製する。工程４で得られた乾燥環化ペプチドに、ＪＱ１反応混合物を加える。ＪＱ－１カルボン酸が消費されるまで、ＬＣ－ＭＳで反応をモニターする。逆相ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ ５μｍ Ｃ１８（２） １５０ ｘ ４．６ ４０％－７０％アセトニトリル勾配使用）；移動相Ａ（水中０．１％ＴＦＡ）、移動相Ｂ（１００％アセトニトリル）により最終生成物を精製し、両方の立体異性体を分離する。所望の生成物を凍結乾燥させ、ＨＰＬＣ純度９５％超の白色粉末として最終化合物を得ることができた。化合物16: rt 1.34 min, MS (ESI+) (M + H)+の予想質量: 1083.37 Da, 測定質量: 1083.4 Da.化合物17: rt 1.37 min, MS (ESI+) (M + H)+の予想質量: 1083.37 Da, 測定質量: 1083.4 Da.結晶構造解析で立体化学が確認された。
実施例３０ 化合物３２及び３０の合成
Figure 2023532233000654
［０７５４］ 工程１． 最初のアミノ酸をロードする。 ２－クロロトリチルクロリド（ＣＴＣ）樹脂（０．２５ｍｍｏｌ）をプラスチック製合成容器に加えた。１０ｍＬ ＤＣＭを加え、窒素下で３０分間この樹脂を膨潤させた。減圧下で当該樹脂を排出した後、ＤＣＭ中Ｆｍｏｃ－ＡＥＰ－ＯＨ（２．０当量）とＤＩＰＥＡ（５．０当量）の混合物を添加した。当該樹脂を１時間揺動させ、この反応混合物を濾過した。当該樹脂に１０％メタノール、１０％ＤＩＰＥＡのＤＣＭ溶液を加え、その混合物を１０分間揺動させた。その後、減圧下で溶媒を留去し、当該樹脂を１０ｍＬ ＤＣＭ、１０ｍＬ ＤＭＦで３回洗浄し、減圧中で乾燥させた。
［０７５５］ 工程２． 自動固相ペプチド合成。Ｌｉｂｅｒｔｙ Ｂｌｕｅ自動マイクロ波ペプチド合成装置（ＣＥＭ社）を用い、工程１の樹脂をＤＭＦで膨潤させ（１０分）、反応器内で混合した。溶媒を留去し、以下の方法で第２のアミノ酸をカップリングした。当該樹脂を２０％４－メチルピペリジンのＤＭＦ溶液１０ｍＬと共に７５℃で１５秒、続いて９０℃で５０秒と２回インキュベートすることにより、第１のアミノ酸ビルディングブロックからＦｍｏｃ基を除去した。その樹脂を７ｍＬ ＤＭＦで４回洗浄した。Ｆｍｏｃ－Ｄ－Ｄａｐ（Ｂｏｃ）－ＯＨ（４．０当量）、Ｏｘｙｍａ（４．０当量）、ＤＩＣ（４．０当量）を含む５ｍＬ ＤＭＦを反応器に加えることにより、カップリングを開始させた。この反応混合物を、７５℃まで１５秒間加熱した後、９０℃で１１０秒間インキュベートし、窒素をバブリングすることにより混ぜ合わせた。この脱保護、洗浄、カップリングの順序を次のビルディングブロックについて順次繰り返した：Ｆｍｏｃ－グリシン、Ｆｍｏｃ－Ｍｔｐｇ－ＯＨ、Ｆｍｏｃ－Ｌ－Ｈｙｐ（ｔＢｕ）－ＯＨ、及びＦｍｏｃ－Ｌ－Ｔｌｅ－ＯＨ。末端Ｆｍｏｃ－Ｌ－ｔｅｒｔ－ロイシンのＦｍｏｃ基を上記のように脱保護し、上記樹脂をＤＣＭを用いて１５ｍＬポリプロピレンフリットの容器に移した。続いて、ＤＣＭを用いてよく洗浄した（３ｘ １０ｍＬ）。
［０７５６］ 工程３． 直鎖ペプチドを上記樹脂から切断する。 ２０％ＨＦＩＰを含むＤＣＭ １０ｍＬを混ぜ合わせることにより、切断カクテルを調製する。ポリプロピレンフリットの容器に切断混合物を加え、３０分間インキュベートすることにより、上記樹脂から直鎖ペプチドを切断した。切断手順を２回繰り返し、遊離ペプチドを含む濾液を１００ｍＬの丸底フラスコに回収する。回収した溶液から溶媒を減圧下で除去する。
［０７５７］ 工程４． 溶液中環化。 乾燥切断ペプチドを２５０ｍＬ ＤＣＭと再懸濁させる。ＰｙＡＯＰ（２．０当量）、ＨＯＡｔ（２．０当量）、ＤＩＰＥＡ（４．０当量）をＤＣＭ中で混合して、環化混合物を調製する。この環化混合物を上記直鎖状ペプチドを含むＤＣＭに加え、３時間反応させる。
［０７５８］ 工程５． 全体の脱保護とペプチド精製。 この環化ペプチド溶液から溶媒を減圧中で除去する。３％ＴＩＳ、２％水を含むＴＦＡを混合することにより、脱保護溶液を調製する。この溶液を半乾燥環化ペプチドに添加し、１時間反応させる。減圧下でＴＦＡを除去する。環化脱保護されたペプチドを５０ｍＬの冷ジエチルエーテル（－２０℃）と混合し、該化合物を沈殿させる。沈殿したペプチドを遠心分離で回収する。沈殿した粗物質をＤＭＳＯと再懸濁させ、逆相分取ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｃ１８ Ｌｕｎａ ３０ ｘ ２５０ｍｍ、３０％－６０％アセトニトリル勾配使用）；移動相Ａ（水中０．１％ＴＦＡ）、移動相Ｂ（１００％アセトニトリル）により精製した。所望の生成物画分をプールし、凍結乾燥により凍結乾燥させた。
［０７５９］ 工程６． ＪＱ－１カップリング。 ０．５ｍＬ ＤＭＦ中ＪＱ－１カルボン酸（環化ペプチドに対して０．９５当量）、ＨＡＴＵ（２．０当量）、ＨＯＡｔ（２．０当量）、ＤＩＰＥＡ（２．０当量））の反応混合物を調製する。工程４で得られた乾燥環化ペプチドに、ＪＱ１反応混合物を加える。ＪＱ－１カルボン酸が消費されるまで、ＬＣ－ＭＳで反応をモニターする。逆相ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ ５μｍ Ｃ１８（２） １５０ ｘ ４．６ ４０％－７０％アセトニトリル勾配使用）；移動相Ａ（水中０．１％ＴＦＡ）、移動相Ｂ（１００％アセトニトリル）により最終生成物を精製し、両方の立体異性体を分離する。所望の生成物を凍結乾燥させ、ＨＰＬＣ純度９５％超の白色粉末として最終化合物を得ることができた。化合物32: rt 1.36 min, MS (ESI+) (M + H)+の予測質量: 1097.39 Da, 測定質量 1097.4 Da.化合物30: rt 1.39 min, MS (ESI+) (M + H)+の予想質量: 1097.39 Da, 測定質量: 1097.4 Da.
実施例３１ 化合物３３の合成
Figure 2023532233000655
［０７６０］ 工程１． 第１のアミノ酸をロードする。 ２－クロロトリチルクロリド（ＣＴＣ）樹脂（０．２５ｍｍｏｌ）をプラスチック製合成容器に加えた。１０ｍＬ ＤＣＭを加え、窒素下で３０分間この樹脂を膨潤させた。減圧下で当該樹脂を排出した後、ＤＣＭ中Ｆｍｏｃ－Ｌ－アラニン－ＯＨ（２．０当量）とＤＩＰＥＡ（５．０当量）の混合物を添加した。当該樹脂を１時間揺動させ、この反応混合物を濾過した。当該樹脂に１０％メタノール、１０％ＤＩＰＥＡのＤＣＭ溶液を加え、その混合物を１０分間揺動させた。その後、減圧下で溶媒を留去し、当該樹脂を１０ｍＬ ＤＣＭ、１０ｍＬ ＤＭＦで３回洗浄し、減圧中で乾燥させた。
［０７６１］ 工程２． 自動固相ペプチド合成。 Ｌｉｂｅｒｔｙ Ｂｌｕｅ自動マイクロ波ペプチド合成装置（ＣＥＭ社）を用い、工程１の樹脂をＤＭＦで膨潤させ（１０分）、反応器内で混合した。溶媒を留去し、以下の方法で第２のアミノ酸をカップリングした。当該樹脂を２０％４－メチルピペリジンのＤＭＦ溶液１０ｍＬと共に７５℃で１５秒、続いて９０℃で５０秒と２回インキュベートすることにより、第１のアミノ酸ビルディングブロックからＦｍｏｃ基を除去した。その樹脂を７ｍＬ ＤＭＦで４回洗浄した。Ｆｍｏｃ－Ｄ－Ｄａｐ（Ｂｏｃ）－ＯＨ（４．０当量）、Ｏｘｙｍａ（４．０当量）、ＤＩＣ（４．０当量）を含む５ｍＬ ＤＭＦを反応器に加えることにより、カップリングを開始させた。この反応混合物を、７５℃まで１５秒間加熱した後、９０℃で１１０秒間インキュベートし、窒素をバブリングすることにより混ぜ合わせた。この脱保護、洗浄、カップリングの順序を次のビルディングブロックについて順次繰り返した：Ｆｍｏｃ－グリシン、Ｆｍｏｃ－Ｍｔｐｇ－ＯＨ、Ｆｍｏｃ－Ｌ－Ｈｙｐ（ｔＢｕ）－ＯＨ、Ｆｍｏｃ－Ｌ－Ｔｌｅ－ＯＨ、及びＦｍｏｃ－グリシン－ＯＨ。末端Ｆｍｏｃ－グリシンのＦｍｏｃ基を上記のように脱保護し、上記樹脂をＤＣＭを用いて１５ｍＬポリプロピレンフリットの容器に移した。続いて、ＤＣＭを用いてよく洗浄した（３ｘ １０ｍＬ）。
［０７６２］ 工程３． 直鎖ペプチドを上記樹脂から切断する。 ２０％ＨＦＩＰを含むＤＣＭ １０ｍＬを混ぜ合わせることにより、切断カクテルを調製する。ポリプロピレンフリットの容器に切断混合物を加え、３０分間インキュベートすることにより、上記樹脂から直鎖ペプチドを切断した。切断手順を２回繰り返し、遊離ペプチドを含む濾液を１００ｍＬの丸底フラスコに回収する。回収した溶液から溶媒を減圧下で除去する。
［０７６３］ 工程４． 溶液中環化。 乾燥切断ペプチドを２５０ｍＬ ＤＣＭと再懸濁させる。ＰｙＡＯＰ（２．０当量）、ＨＯＡｔ（２．０当量）、ＤＩＰＥＡ（４．０当量）をＤＣＭ中で混合して、環化混合物を調製する。この環化混合物を上記直鎖状ペプチドを含むＤＣＭに加え、３時間反応させる。
［０７６４］ 工程５． 全体の脱保護とペプチド精製。 この環化ペプチド溶液から溶媒を減圧中で除去する。３％ＴＩＳ、２％水を含むＴＦＡを混合することにより、脱保護溶液を調製する。この溶液を半乾燥環化ペプチドに添加し、１時間反応させる。減圧下でＴＦＡを除去する。環化脱保護されたペプチドを５０ｍＬの冷ジエチルエーテル（－２０℃）と混合し、該化合物を沈殿させる。沈殿したペプチドを遠心分離で回収する。沈殿した粗物質をＤＭＳＯと再懸濁させ、逆相分取ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｃ１８ Ｌｕｎａ ３０ ｘ ２５０ｍｍ、３０％－６０％アセトニトリル勾配使用）；移動相Ａ（水中０．１％ＴＦＡ）、移動相Ｂ（１００％アセトニトリル）により精製した。所望の生成物画分をプールし、凍結乾燥により凍結乾燥させた。
［０７６５］ 工程６． ＪＱ－１カップリング。 ０．５ｍＬ ＤＭＦ中ＪＱ－１カルボン酸（環化ペプチドに対して０．９５当量）、ＨＡＴＵ（２．０当量）、ＨＯＡｔ（２．０当量）、ＤＩＰＥＡ（２．０当量））の反応混合物を調製する。工程４で得られた乾燥環化ペプチドに、ＪＱ１反応混合物を加える。ＪＱ－１カルボン酸が消費されるまで、ＬＣ－ＭＳで反応をモニターする。逆相ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ ５μｍ Ｃ１８（２） １５０ ｘ ４．６ ４０％－７０％アセトニトリル勾配使用）；移動相Ａ（水中０．１％ＴＦＡ）、移動相Ｂ（１００％アセトニトリル）により最終生成物を精製する。所望の生成物を凍結乾燥させ、ＨＰＬＣ純度９５％超の白色粉末として最終化合物を得ることができた。化合物33: rt 1.34 min, MS (ESI+) (M + H)+の予測質量: 1110.38 Da, 測定質量 1110.4 Da.
実施例３２ 化合物３５の合成
Figure 2023532233000656
［０７６６］ 工程１． 第１のアミノ酸をロードする。 ２－クロロトリチルクロリド（ＣＴＣ）樹脂（０．２５ｍｍｏｌ）をプラスチック製合成容器に加えた。１０ｍＬ ＤＣＭを加え、窒素下で３０分間この樹脂を膨潤させた。減圧下で当該樹脂を排出した後、ＤＣＭ中Ｆｍｏｃ－Ｏ１Ｐｅｎ－ＯＨ（２．０当量）とＤＩＰＥＡ（５．０当量）の混合物を添加した。当該樹脂を１時間揺動させ、この反応混合物を濾過した。当該樹脂に１０％メタノール、１０％ＤＩＰＥＡのＤＣＭ溶液を加え、その混合物を１０分間揺動させた。その後、減圧下で溶媒を留去し、当該樹脂を１０ｍＬ ＤＣＭ、１０ ｍＬ ＤＭＦで３回洗浄し、減圧中で乾燥させた。
［０７６７］ 工程２． 自動固相ペプチド合成。 Ｌｉｂｅｒｔｙ Ｂｌｕｅ自動マイクロ波ペプチド合成装置（ＣＥＭ社）を用い、工程１の樹脂をＤＭＦで膨潤させ（１０分）、反応器内で混合した。溶媒を留去し、以下の方法で第２のアミノ酸をカップリングした。当該樹脂を２０％４－メチルピペリジンのＤＭＦ溶液１０ｍＬと共に７５℃で１５秒、続いて９０℃で５０秒と２回インキュベートすることにより、第１のアミノ酸ビルディングブロックからＦｍｏｃ基を除去した。その樹脂を７ｍＬ ＤＭＦで４回洗浄した。Ｆｍｏｃ－Ｄ－Ｄａｐ（Ｂｏｃ）－ＯＨ（４．０当量）、Ｏｘｙｍａ（４．０当量）、ＤＩＣ（４．０当量）を含む５ｍＬ ＤＭＦを反応器に加えることにより、カップリングを開始させた。この反応混合物を、７５℃まで１５秒間加熱した後、９０℃で１１０秒間インキュベートし、窒素をバブリングすることにより混ぜ合わせた。この脱保護、洗浄、カップリングの順序を次のビルディングブロックについて順次繰り返した：Ｆｍｏｃ－アラニｉン、Ｆｍｏｃ－Ｍｔｐｇ－ＯＨ、Ｆｍｏｃ－Ｌ－Ｈｙｐ（ｔＢｕ）－ＯＨ、及びＦｍｏｃ－Ｌ－Ｔｌｅ－ＯＨ。末端Ｆｍｏｃ－ＴｌｅのＦｍｏｃ基を上記のように脱保護し、上記樹脂をＤＣＭを用いて１５ｍＬポリプロピレンフリットの容器に移した。続いて、ＤＣＭを用いてよく洗浄した（３ｘ １０ｍＬ）。
［０７６８］ 工程３． 直鎖ペプチドを上記樹脂から切断する。 ２０％ＨＦＩＰを含むＤＣＭ １０ｍＬを混ぜ合わせることにより、切断カクテルを調製する。ポリプロピレンフリットの容器に切断混合物を加え、３０分間インキュベートすることにより、上記樹脂から直鎖ペプチドを切断した。切断手順を２回繰り返し、遊離ペプチドを含む濾液を１００ｍＬの丸底フラスコに回収する。回収した溶液から溶媒を減圧下で除去する。
［０７６９］ 工程４． 溶液中環化。 乾燥切断ペプチドを２５０ｍＬ ＤＣＭと再懸濁させる。ＰｙＡＯＰ（２．０当量）、ＨＯＡｔ（２．０当量）、ＤＩＰＥＡ（４．０当量）をＤＣＭ中で混合して、環化混合物を調製する。この環化混合物を上記直鎖状ペプチドを含むＤＣＭに加え、３時間反応させる。
［０７７０］ 工程５． グローバル脱保護とペプチド精製。 この環化ペプチド溶液から溶媒を減圧中で除去する。３％ＴＩＳ、２％水を含むＴＦＡを混合することにより、脱保護溶液を調製する。この溶液を半乾燥環化ペプチドに添加し、１時間反応させる。減圧下でＴＦＡを除去する。環化脱保護されたペプチドを５０ｍＬの冷ジエチルエーテル（－２０℃）と混合し、該化合物を沈殿させる。沈殿したペプチドを遠心分離で回収する。沈殿した粗物質をＤＭＳＯと再懸濁させ、逆相分取ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｃ１８ Ｌｕｎａ ３０ ｘ ２５０ｍｍ、３０％－６０％アセトニトリル勾配使用）；移動相Ａ（水中０．１％ＴＦＡ）、移動相Ｂ（１００％アセトニトリル）により精製した。所望の生成物画分をプールし、凍結乾燥により凍結乾燥させた。
［０７７１］ 工程６． ＪＱ－１カップリング。 ０．５ｍＬ ＤＭＦ中ＪＱ－１カルボン酸（環化ペプチドに対して０．９５当量）、ＨＡＴＵ（２．０当量）、ＨＯＡｔ（２．０当量）、ＤＩＰＥＡ（２．０当量））の反応混合物を調製する。工程４で得られた乾燥環化ペプチドに、ＪＱ１反応混合物を加える。ＪＱ－１カルボン酸が消費されるまで、ＬＣ－ＭＳで反応をモニターする。逆相ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ ５μｍ Ｃ１８（２） １５０ ｘ ４．６ ４０％－７０％アセトニトリル勾配使用）；移動相Ａ（水中０．１％ＴＦＡ）、移動相Ｂ（１００％アセトニトリル）により最終生成物を精製する。所望の生成物を凍結乾燥させ、ＨＰＬＣ純度９５％超の白色粉末として最終化合物を得ることができた。化合物35: rt 1.36 min, MS (ESI+) (M + H)+の予想質量: 1097.39 Da, 測定質量: 1097.9 Da.
実施例３３ 化合物３６及び３７の合成
Figure 2023532233000657
［０７７２］ 工程１． 第１のアミノ酸をロードする。 ２－クロロトリチルクロリド（ＣＴＣ）樹脂（０．２５ｍｍｏｌ）をプラスチック製合成容器に加えた。１０ｍＬ ＤＣＭを加え、窒素下で３０分間この樹脂を膨潤させた。減圧下で当該樹脂を排出した後、ＤＣＭ中Ｆｍｏｃ－グリシン－ＯＨ（２．０当量）とＤＩＰＥＡ（５．０当量）の混合物を添加した。当該樹脂を１時間揺動させ、この反応混合物を濾過した。当該樹脂に１０％メタノール、１０％ＤＩＰＥＡのＤＣＭ溶液を加え、その混合物を１０分間揺動させた。その後、減圧下で溶媒を留去し、当該樹脂を１０ｍＬ ＤＣＭ、１０ｍＬ ＤＭＦで３回洗浄し、減圧中で乾燥させた。
［０７７３］ 工程２．自動固相ペプチド合成 Ｌｉｂｅｒｔｙ Ｂｌｕｅ自動マイクロ波ペプチド合成装置（ＣＥＭ社）を用い、工程１の樹脂をＤＭＦで膨潤させ（１０分）、反応器内で混合した。溶媒を留去し、以下の方法で第２のアミノ酸をカップリングした。当該樹脂を２０％４－メチルピペリジンのＤＭＦ溶液１０ｍＬと共に７５℃で１５秒、続いて９０℃で５０秒と２回インキュベートすることにより、第１のアミノ酸ビルディングブロックからＦｍｏｃ基を除去した。その樹脂を７ｍＬ ＤＭＦで４回洗浄した。Ｆｍｏｃ－Ｌ－ｂＬｙｓ（Ｂｏｃ）－ＯＨ（４．０当量）、Ｏｘｙｍａ（４．０当量）、ＤＩＣ（４．０当量）を含む５ｍＬ ＤＭＦを反応器に加えることにより、カップリングを開始させた。この反応混合物を、７５℃まで１５秒間加熱した後、９０℃で１１０秒間インキュベートし、窒素をバブリングすることにより混ぜ合わせた。この脱保護、洗浄、カップリングの順序を次のビルディングブロックについて順次繰り返した：Ｆｍｏｃ－グリシン、Ｆｍｏｃ－Ｍｔｐｇ－ＯＨ、Ｆｍｏｃ－Ｌ－Ｈｙｐ（ｔＢｕ）－ＯＨ、Ｆｍｏｃ－Ｌ－Ｔｌｅ－ＯＨ。末端Ｆｍｏｃ－ＴｌｅのＦｍｏｃ基を上記のように脱保護し、上記樹脂をＤＣＭを用いて１５ｍＬポリプロピレンフリットの容器に移した。続いて、ＤＣＭを用いてよく洗浄した（３ｘ １０ｍＬ）。
［０７７４］ 工程３． 直鎖ペプチドを上記樹脂から切断する。 ２０％ＨＦＩＰを含むＤＣＭ １０ｍＬを混ぜ合わせることにより、切断カクテルを調製する。ポリプロピレンフリットの容器に切断混合物を加え、３０分間インキュベートすることにより、上記樹脂から直鎖ペプチドを切断した。切断手順を２回繰り返し、遊離ペプチドを含む濾液を１００ｍＬの丸底フラスコに回収する。回収した溶液から溶媒を減圧下で除去する。
［０７７５］ 工程４． 溶液中環化。 乾燥切断ペプチドを２５０ｍＬ ＤＣＭと再懸濁させる。ＰｙＡＯＰ（２．０当量）、ＨＯＡｔ（２．０当量）、ＤＩＰＥＡ（４．０当量）をＤＣＭ中で混合して、環化混合物を調製する。この環化混合物を上記直鎖状ペプチドを含むＤＣＭに加え、３時間反応させる。
［０７７６］ 工程５． グローバル脱保護とペプチド精製。 この環化ペプチド溶液から溶媒を減圧中で除去する。３％ＴＩＳ、２％水を含むＴＦＡを混合することにより、脱保護溶液を調製する。この溶液を半乾燥環化ペプチドに添加し、１時間反応させる。減圧下でＴＦＡを除去する。環化脱保護されたペプチドを５０ｍＬの冷ジエチルエーテル（－２０℃）と混合し、該化合物を沈殿させる。沈殿したペプチドを遠心分離で回収する。沈殿した粗物質をＤＭＳＯと再懸濁させ、逆相分取ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｃ１８ Ｌｕｎａ ３０ ｘ ２５０ｍｍ、３０％－６０％アセトニトリル勾配使用）；移動相Ａ（水中０．１％ＴＦＡ）、移動相Ｂ（１００％アセトニトリル）により精製した。所望の生成物画分をプールし、凍結乾燥により凍結乾燥させた。
［０７７７］ 工程６． ＪＱ－１カップリング。 ０．５ｍＬ ＤＭＦ中ＪＱ－１カルボン酸（環化ペプチドに対して０．９５当量）、ＨＡＴＵ（２．０当量）、ＨＯＡｔ（２．０当量）、ＤＩＰＥＡ（２．０当量））の反応混合物を調製する。工程４で得られた乾燥環化ペプチドに、ＪＱ１反応混合物を加える。ＪＱ－１カルボン酸が消費されるまで、ＬＣ－ＭＳで反応をモニターする。逆相ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ ５μｍ Ｃ１８（２） １５０ ｘ ４．６ ４０％－７０％アセトニトリル勾配使用）；移動相Ａ（水中０．１％ＴＦＡ）、移動相Ｂ（１００％アセトニトリル）により最終生成物を精製し、両方の立体異性体を分離する。所望の生成物を凍結乾燥させ、ＨＰＬＣ純度９５％超の白色粉末として最終化合物を得ることができた。化合物36: rt 1.26 min, MS (ESI+) (M + H)+の予想質量: 1095.41 Da, 測定質量: 1095.4 Da.化合物37: rt 1.29 min, MS (ESI+) (M + H)+の予想質量: 1095.41 Da, 測定質量: 1095.4 Da.
実施例３４ 化合物３８及び３９の合成
Figure 2023532233000658
［０７７８］ 工程１． 第１のアミノ酸をロードする。 ２－クロロトリチルクロリド（ＣＴＣ）樹脂（０．２５ｍｍｏｌ）をプラスチック製合成容器に加えた。１０ｍＬ ＤＣＭを加え、窒素下で３０分間この樹脂を膨潤させた。減圧下で当該樹脂を排出した後、ＤＣＭ中Ｆｍｏｃ－Ａｈｘ－ＯＨ（２．０当量）とＤＩＰＥＡ（５．０当量）の混合物を添加した。当該樹脂を１時間揺動させ、この反応混合物を濾過した。当該樹脂に１０％メタノール、１０％ＤＩＰＥＡのＤＣＭ溶液を加え、その混合物を１０分間揺動させた。その後、減圧下で溶媒を留去し、当該樹脂を１０ｍＬ ＤＣＭ、１０ｍＬ ＤＭＦで３回洗浄し、減圧中で乾燥させた。
［０７７９］ 工程２． 自動固相ペプチド合成。 Ｌｉｂｅｒｔｙ Ｂｌｕｅ自動マイクロ波ペプチド合成装置（ＣＥＭ社）を用い、工程１の樹脂をＤＭＦで膨潤させ（１０分）、反応器内で混合した。溶媒を留去し、以下の方法で第２のアミノ酸をカップリングした。 当該樹脂を２０％４－メチルピペリジンのＤＭＦ溶液１０ｍＬと共に７５℃で１５秒、続いて９０℃で５０秒と２回インキュベートすることにより、第１のアミノ酸ビルディングブロックからＦｍｏｃ基を除去した。その樹脂を７ｍＬ ＤＭＦで４回洗浄した。Ｆｍｏｃ－Ｄ－Ｄａｐ（Ｂｏｃ）－ＯＨ（４．０当量）、Ｏｘｙｍａ（４．０当量）、ＤＩＣ（４．０当量）を含む５ｍＬ ＤＭＦを反応器に加えることにより、カップリングを開始させた。この反応混合物を、７５℃まで１５秒間加熱した後、９０℃で１１０秒間インキュベートし、窒素をバブリングすることにより混ぜ合わせた。この脱保護、洗浄、カップリングの順序を次のビルディングブロックについて順次繰り返した：Ｆｍｏｃ－グリシン、Ｆｍｏｃ－Ｍｔｐｇ－ＯＨ、Ｆｍｏｃ－Ｌ－Ｈｙｐ（ｔＢｕ）－ＯＨ、及びＦｍｏｃ－Ｌ－Ｔｌｅ－ＯＨ。末端Ｆｍｏｃ－ＴｌｅのＦｍｏｃ基を上記のように脱保護し、上記樹脂をＤＣＭを用いて１５ｍＬポリプロピレンフリットの容器に移した。続いて、ＤＣＭを用いてよく洗浄した（３ｘ １０ｍＬ）。
［０７８０］ 工程３． 直鎖ペプチドを上記樹脂から切断する。 ２０％ＨＦＩＰを含むＤＣＭ １０ｍＬを混ぜ合わせることにより、切断カクテルを調製する。ポリプロピレンフリットの容器に切断混合物を加え、３０分間インキュベートすることにより、上記樹脂から直鎖ペプチドを切断した。切断手順を２回繰り返し、遊離ペプチドを含む濾液を１００ｍＬの丸底フラスコに回収する。回収した溶液から溶媒を減圧下で除去する。
［０７８１］ 工程４． 溶液中環化。 乾燥切断ペプチドを２５０ｍＬ ＤＣＭと再懸濁させる。ＰｙＡＯＰ（２．０当量）、ＨＯＡｔ（２．０当量）、ＤＩＰＥＡ（４．０当量）をＤＣＭ中で混合して、環化混合物を調製する。この環化混合物を上記直鎖状ペプチドを含むＤＣＭに加え、３時間反応させる。
［０７８２］ 工程５． グローバル脱保護とペプチド精製。 この環化ペプチド溶液から溶媒を減圧中で除去する。３％ＴＩＳ、２％水を含むＴＦＡを混合することにより、脱保護溶液を調製する。この溶液を半乾燥環化ペプチドに添加し、１時間反応させる。減圧下でＴＦＡを除去する。環化脱保護されたペプチドを５０ｍＬの冷ジエチルエーテル（－２０℃）と混合し、該化合物を沈殿させる。沈殿したペプチドを遠心分離で回収する。沈殿した粗物質をＤＭＳＯと再懸濁させ、逆相分取ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｃ１８ Ｌｕｎａ ３０ ｘ ２５０ｍｍ、３０％－６０％アセトニトリル勾配使用）；移動相Ａ（水中０．１％ＴＦＡ）、移動相Ｂ（１００％アセトニトリル）により精製した。所望の生成物画分をプールし、凍結乾燥により凍結乾燥させた。
［０７８３］ 工程６． ＪＱ－１カップリング。 ０．５ｍＬ ＤＭＦ中ＪＱ－１カルボン酸（環化ペプチドに対して０．９５当量）、ＨＡＴＵ（２．０当量）、ＨＯＡｔ（２．０当量）、ＤＩＰＥＡ（２．０当量））の反応混合物を調製する。工程４で得られた乾燥環化ペプチドに、ＪＱ１反応混合物を加える。ＪＱ－１カルボン酸が消費されるまで、ＬＣ－ＭＳで反応をモニターする。逆相ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ ５μｍ Ｃ１８（２） １５０ ｘ ４．６ ４０％－７０％アセトニトリル勾配使用）；移動相Ａ（水中０．１％ＴＦＡ）、移動相Ｂ（１００％アセトニトリル）により最終生成物を精製し、両方の立体異性体を分離する。所望の生成物を凍結乾燥させ、ＨＰＬＣ純度９５％超の白色粉末として最終化合物を得ることができた。化合物38: rt 1.33 min, MS (ESI+) (M + H)+の予想質量: 1095.41 Da, 測定質量: 1095.4 Da.化合物39: rt 1.36 min, MS (ESI+) (M + H)+の予想質量: 1095.41 Da, 測定質量: 1095.4 Da.結晶構造解析で立体化学が確認された。
実施例３５ 化合物４０の合成
Figure 2023532233000659
［０７８４］ 工程１． 第１のアミノ酸をロードする。 ２－クロロトリチルクロリド（ＣＴＣ）樹脂（０．２５ｍｍｏｌ）をプラスチック製合成容器に加えた。１０ｍＬ ＤＣＭを加え、窒素下で３０分間この樹脂を膨潤させた。減圧下で当該樹脂を排出した後、ＤＣＭ中Ｆｍｏｃ－Ｏ１Ｐｅｎ－ＯＨ（２．０当量）とＤＩＰＥＡ（５．０当量）の混合物を添加した。当該樹脂を１時間揺動させ、この反応混合物を濾過した。当該樹脂に１０％メタノール、１０％ＤＩＰＥＡのＤＣＭ溶液を加え、その混合物を１０分間揺動させた。その後、減圧下で溶媒を留去し、当該樹脂を１０ｍＬ ＤＣＭ、１０ｍＬ ＤＭＦで３回洗浄し、減圧中で乾燥させた。
［０７８５］ 工程２． 自動固相ペプチド合成。 Ｌｉｂｅｒｔｙ Ｂｌｕｅ自動マイクロ波ペプチド合成装置（ＣＥＭ社）を用い、工程１の樹脂をＤＭＦで膨潤させ（１０分）、反応器内で混合した。溶媒を留去し、以下の方法で第２のアミノ酸をカップリングした。当該樹脂を２０％４－メチルピペリジンのＤＭＦ溶液１０ｍＬと共に７５℃で１５秒、続いて９０℃で５０秒と２回インキュベートすることにより、第１のアミノ酸ビルディングブロックからＦｍｏｃ基を除去した。その樹脂を７ｍＬ ＤＭＦで４回洗浄した。Ｆｍｏｃ－Ｄ－Ｄａｐ（Ｂｏｃ）－ＯＨ（４．０当量）、Ｏｘｙｍａ（４．０当量）、ＤＩＣ（４．０当量）を含む５ｍＬ ＤＭＦを反応器に加えることにより、カップリングを開始させた。この反応混合物を、７５℃まで１５秒間加熱した後、９０℃で１１０秒間インキュベートし、窒素をバブリングすることにより混ぜ合わせた。この脱保護、洗浄、カップリングの順序を次のビルディングブロックについて順次繰り返した：Ｆｍｏｃ－グリシン－ＯＨ、Ｆｍｏｃ－Ｄ－Ｂｉｐ－ＯＨ、Ｆｍｏｃ－Ｌ－Ｈｙｐ（ｔＢｕ）－ＯＨ、及びＦｍｏｃ－Ｌ－Ｔｌｅ－ＯＨ。末端Ｆｍｏｃ－Ｌ－ｔｅｒｔ－ロイシンのＦｍｏｃ基を上記のように脱保護し、上記樹脂をＤＣＭを用いて１５ｍＬポリプロピレンフリットの容器に移した。続いて、ＤＣＭを用いてよく洗浄した（３ｘ １０ｍＬ）。
［０７８６］ 工程３． 直鎖ペプチドを上記樹脂から切断する。 ２０％ＨＦＩＰを含むＤＣＭ １０ｍＬを混ぜ合わせることにより、切断カクテルを調製する。ポリプロピレンフリットの容器に切断混合物を加え、３０分間インキュベートすることにより、上記樹脂から直鎖ペプチドを切断した。切断手順を２回繰り返し、遊離ペプチドを含む濾液を１００ｍＬの丸底フラスコに回収する。回収した溶液から溶媒を減圧下で除去する。
［０７８７］ 工程４． 溶液中環化。 乾燥切断ペプチドを２５０ｍＬ ＤＣＭと再懸濁させる。ＰｙＡＯＰ（２．０当量）、ＨＯＡｔ（２．０当量）、ＤＩＰＥＡ（４．０当量）をＤＣＭ中で混合して、環化混合物を調製する。この環化混合物を上記直鎖状ペプチドを含むＤＣＭに加え、３時間反応させる。
［０７８８］ 工程５． グローバル脱保護とペプチド精製。 この環化ペプチド溶液から溶媒を減圧中で除去する。３％ＴＩＳ、２％水を含むＴＦＡを混合することにより、脱保護溶液を調製する。この溶液を半乾燥環化ペプチドに添加し、１時間反応させる。減圧下でＴＦＡを除去する。環化脱保護されたペプチドを５０ｍＬの冷ジエチルエーテル（－２０℃）と混合し、該化合物を沈殿させる。沈殿したペプチドを遠心分離で回収する。沈殿した粗物質をＤＭＳＯと再懸濁させ、逆相分取ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｃ１８ Ｌｕｎａ ３０ ｘ ２５０ｍｍ、３０％－６０％アセトニトリル勾配使用）；移動相Ａ（水中０．１％ＴＦＡ）、移動相Ｂ（１００％アセトニトリル）により精製した。所望の生成物画分をプールし、凍結乾燥により凍結乾燥させた。
［０７８９］ 工程６． ＪＱ－１カップリング。 ０．５ｍＬ ＤＭＦ中ＪＱ－１カルボン酸（環化ペプチドに対して０．９５当量）、ＨＡＴＵ（２．０当量）、ＨＯＡｔ（２．０当量）、ＤＩＰＥＡ（２．０当量））の反応混合物を調製する。工程５で得られた乾燥環化ペプチドに、ＪＱ１反応混合物を加える。ＪＱ－１カルボン酸が消費されるまで、ＬＣ－ＭＳで反応をモニターする。逆相ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ ５μｍ Ｃ１８（２） １５０ ｘ ４．６ ４０％－８０％アセトニトリル勾配使用）；移動相Ａ（水中０．１％ＴＦＡ）、移動相Ｂ（１００％アセトニトリル）により最終生成物を分離する。所望の生成物を凍結乾燥させ、ＨＰＬＣ純度９５％超の白色粉末として最終化合物を得ることができた。化合物40: rt 1.59 min, MS (ESI+) (M + H)+の予想質量: 1076.42 Da, 測定質量: 1076.4 Da.結晶構造解析で構造が確認された。
実施例３６ 化合物４１の合成
Figure 2023532233000660
［０７９０］ 工程１． 第１のアミノ酸をロードする。 ２－クロロトリチルクロリド（ＣＴＣ）樹脂（０．２５ｍｍｏｌ）をプラスチック製合成容器に加えた。１０ｍＬ ＤＣＭを加え、窒素下で３０分間この樹脂を膨潤させた。減圧下で当該樹脂を排出した後、ＤＣＭ中Ｆｍｏｃ－Ｏ１Ｐｅｎ－ＯＨ（２．０当量）とＤＩＰＥＡ（５．０当量）の混合物を添加した。当該樹脂を１時間揺動させ、この反応混合物を濾過した。当該樹脂に１０％メタノール、１０％ＤＩＰＥＡのＤＣＭ溶液を加え、その混合物を１０分間揺動させた。その後、減圧下で溶媒を留去し、当該樹脂を１０ｍＬ ＤＣＭ、１０ｍＬ ＤＭＦで３回洗浄し、減圧中で乾燥させた。
［０７９１］ 工程２． 自動固相ペプチド合成。 Ｌｉｂｅｒｔｙ Ｂｌｕｅ自動マイクロ波ペプチド合成装置（ＣＥＭ社）を用い、工程１の樹脂をＤＭＦで膨潤させ（１０分）、反応器内で混合した。溶媒を留去し、以下の方法で第２のアミノ酸をカップリングした。当該樹脂を２０％４－メチルピペリジンのＤＭＦ溶液１０ｍＬと共に７５℃で１５秒、続いて９０℃で５０秒と２回インキュベートすることにより、第１のアミノ酸ビルディングブロックからＦｍｏｃ基を除去した。その樹脂を７ｍＬ ＤＭＦで４回洗浄した。Ｆｍｏｃ－Ｄ－Ｄａｐ（Ｂｏｃ）－ＯＨ（４．０当量）、Ｏｘｙｍａ（４．０当量）、ＤＩＣ（４．０当量）を含む５ｍＬ ＤＭＦを反応器に加えることにより、カップリングを開始させた。この反応混合物を、７５℃まで１５秒間加熱した後、９０℃で１１０秒間インキュベートし、窒素をバブリングすることにより混ぜ合わせた。この脱保護、洗浄、カップリングの順序を次のビルディングブロックについて順次繰り返した：Ｆｍｏｃ－Ｄ－アラニン－ＯＨ、Ｆｍｏｃ－Ｄ－Ｂｉｐ－ＯＨ、Ｆｍｏｃ－Ｌ－Ｈｙｐ（ｔＢｕ）－ＯＨ、及びＦｍｏｃ－Ｌ－Ｔｌｅ－ＯＨ。末端Ｆｍｏｃ－Ｌ－ｔｅｒｔ－ロイシンのＦｍｏｃ基を上記のように脱保護し、上記樹脂をＤＣＭを用いて１５ｍＬポリプロピレンフリットの容器に移した。続いて、ＤＣＭを用いてよく洗浄した（３ｘ １０ｍＬ）。
［０７９２］ 工程３． 直鎖ペプチドを上記樹脂から切断する。 ２０％ＨＦＩＰを含むＤＣＭ １０ｍＬを混ぜ合わせることにより、切断カクテルを調製する。ポリプロピレンフリットの容器に切断混合物を加え、３０分間インキュベートすることにより、上記樹脂から直鎖ペプチドを切断した。切断手順を２回繰り返し、遊離ペプチドを含む濾液を１００ｍＬの丸底フラスコに回収する。回収した溶液から溶媒を減圧下で除去する。
［０７９３］ 工程４． 溶液中環化。 乾燥切断ペプチドを２５０ｍＬ ＤＣＭと再懸濁させる。ＰｙＡＯＰ（２．０当量）、ＨＯＡｔ（２．０当量）、ＤＩＰＥＡ（４．０当量）をＤＣＭ中で混合して、環化混合物を調製する。この環化混合物を上記直鎖状ペプチドを含むＤＣＭに加え、３時間反応させる。
［０７９４］ 工程５． グローバル脱保護とペプチド精製。 この環化ペプチド溶液から溶媒を減圧中で除去する。３％ＴＩＳ、２％水を含むＴＦＡを混合することにより、脱保護溶液を調製する。この溶液を半乾燥環化ペプチドに添加し、１時間反応させる。減圧下でＴＦＡを除去する。環化脱保護されたペプチドを５０ｍＬの冷ジエチルエーテル（－２０℃）と混合し、該化合物を沈殿させる。沈殿したペプチドを遠心分離で回収する。沈殿した粗物質をＤＭＳＯと再懸濁させ、逆相分取ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｃ１８ Ｌｕｎａ ３０ ｘ ２５０ｍｍ、３０％－６０％アセトニトリル勾配使用）；移動相Ａ（水中０．１％ＴＦＡ）、移動相Ｂ（１００％アセトニトリル）により精製した。所望の生成物画分をプールし、凍結乾燥により凍結乾燥させた。
［０７９５］ 工程６． ＪＱ－１カップリング。 ０．５ｍＬ ＤＭＦ中ＪＱ－１カルボン酸（環化ペプチドに対して０．９５当量）、ＨＡＴＵ（２．０当量）、ＨＯＡｔ（２．０当量）、ＤＩＰＥＡ（２．０当量））の反応混合物を調製する。工程５で得られた乾燥環化ペプチドに、ＪＱ１反応混合物を加える。ＪＱ－１カルボン酸が消費されるまで、ＬＣ－ＭＳで反応をモニターする。逆相ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ ５μｍ Ｃ１８（２） １５０ ｘ ４．６ ４５％－８５％アセトニトリル勾配使用）；移動相Ａ（水中０．１％ＴＦＡ）、移動相Ｂ（１００％アセトニトリル）により最終生成物を分離する。所望の生成物を凍結乾燥させ、ＨＰＬＣ純度９５％超の白色粉末として最終化合物を得ることができた。化合物41: rt 1.63 min, MS (ESI+) (M + H)+の予想質量: 1090.44 Da, 測定質量: 1090.4 Da.
実施例３７ 化合物４２の合成
Figure 2023532233000661
［０７９６］ 工程１． 第１のアミノ酸をロードする。 ２－クロロトリチルクロリド（ＣＴＣ）樹脂（０．２５ｍｍｏｌ）をプラスチック製合成容器に加えた。１０ｍＬ ＤＣＭを加え、窒素下で３０分間この樹脂を膨潤させた。減圧下で当該樹脂を排出した後、ＤＣＭ中Ｆｍｏｃ－Ｏ１Ｐｅｎ－ＯＨ（２．０当量）とＤＩＰＥＡ（５．０当量）の混合物を添加した。当該樹脂を１時間揺動させ、この反応混合物を濾過した。当該樹脂に１０％メタノール、１０％ＤＩＰＥＡのＤＣＭ溶液を加え、その混合物を１０分間揺動させた。その後、減圧下で溶媒を留去し、当該樹脂を１０ｍＬ ＤＣＭ、１０ｍＬ ＤＭＦで３回洗浄し、減圧中で乾燥させた。
［０７９７］ 工程２． 自動固相ペプチド合成。 Ｌｉｂｅｒｔｙ Ｂｌｕｅ自動マイクロ波ペプチド合成装置（ＣＥＭ社）を用い、工程１の樹脂をＤＭＦで膨潤させ（１０分）、反応器内で混合した。溶媒を留去し、以下の方法で第２のアミノ酸をカップリングした。 当該樹脂を２０％４－メチルピペリジンのＤＭＦ溶液１０ｍＬと共に７５℃で１５秒、続いて９０℃で５０秒と２回インキュベートすることにより、第１のアミノ酸ビルディングブロックからＦｍｏｃ基を除去した。その樹脂を７ｍＬ ＤＭＦで４回洗浄した。Ｆｍｏｃ－Ｄ－Ｄａｐ（Ｂｏｃ）－ＯＨ（４．０当量）、Ｏｘｙｍａ（４．０当量）、ＤＩＣ（４．０当量）を含む５ｍＬ ＤＭＦを反応器に加えることにより、カップリングを開始させた。この反応混合物を、７５℃まで１５秒間加熱した後、９０℃で１１０秒間インキュベートし、窒素をバブリングすることにより混ぜ合わせた。この脱保護、洗浄、カップリングの順序を次のビルディングブロックについて順次繰り返した：Ｆｍｏｃ－Ｄ－バリン－ＯＨ、Ｆｍｏｃ－Ｄ－Ｂｉｐ－ＯＨ、Ｆｍｏｃ－Ｌ－Ｈｙｐ（ｔＢｕ）－ＯＨ、及びＦｍｏｃ－Ｌ－Ｔｌｅ－ＯＨ。末端Ｆｍｏｃ－Ｌ－ｔｅｒｔ－ロイシンのＦｍｏｃ基を上記のように脱保護し、上記樹脂をＤＣＭを用いて１５ｍＬポリプロピレンフリットの容器に移した。続いて、ＤＣＭを用いてよく洗浄した（３ｘ １０ｍＬ）。
［０７９８］ 工程３． 直鎖ペプチドを上記樹脂から切断する。 ２０％ＨＦＩＰを含むＤＣＭ １０ｍＬを混ぜ合わせることにより、切断カクテルを調製する。ポリプロピレンフリットの容器に切断混合物を加え、３０分間インキュベートすることにより、上記樹脂から直鎖ペプチドを切断した。切断手順を２回繰り返し、遊離ペプチドを含む濾液を１００ｍＬの丸底フラスコに回収する。回収した溶液から溶媒を減圧下で除去する。
［０７９９］ 工程４． 溶液中環化。 乾燥切断ペプチドを２５０ｍＬ ＤＣＭと再懸濁させる。ＰｙＡＯＰ（２．０当量）、ＨＯＡｔ（２．０当量）、ＤＩＰＥＡ（４．０当量）をＤＣＭ中で混合して、環化混合物を調製する。この環化混合物を上記直鎖状ペプチドを含むＤＣＭに加え、３時間反応させる。
［０８００］ 工程５． グローバル脱保護とペプチド精製。 この環化ペプチド溶液から溶媒を減圧中で除去する。３％ＴＩＳ、２％水を含むＴＦＡを混合することにより、脱保護溶液を調製する。この溶液を半乾燥環化ペプチドに添加し、１時間反応させる。減圧下でＴＦＡを除去する。環化脱保護されたペプチドを５０ｍＬの冷ジエチルエーテル（－２０℃）と混合し、該化合物を沈殿させる。沈殿したペプチドを遠心分離で回収する。沈殿した粗物質をＤＭＳＯと再懸濁させ、逆相分取ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｃ１８ Ｌｕｎａ ３０ ｘ ２５０ｍｍ、３０％－６０％アセトニトリル勾配使用）；移動相Ａ（水中０．１％ＴＦＡ）、移動相Ｂ（１００％アセトニトリル）により精製した。所望の生成物画分をプールし、凍結乾燥により凍結乾燥させた。
［０８０１］ 工程６． ＪＱ－１カップリング。 ０．５ｍＬ ＤＭＦ中ＪＱ－１カルボン酸（環化ペプチドに対して０．９５当量）、ＨＡＴＵ（２．０当量）、ＨＯＡｔ（２．０当量）、ＤＩＰＥＡ（２．０当量））の反応混合物を調製する。工程５で得られた乾燥環化ペプチドに、ＪＱ１反応混合物を加える。ＪＱ－１カルボン酸が消費されるまで、ＬＣ－ＭＳで反応をモニターする。逆相ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ ５μｍ Ｃ１８（２） １５０ ｘ ４．６ ５０％－９０％アセトニトリル勾配使用）；移動相Ａ（水中０．１％ＴＦＡ）、移動相Ｂ（１００％アセトニトリル）により最終生成物を分離する。所望の生成物を凍結乾燥させ、ＨＰＬＣ純度９５％超の白色粉末として最終化合物を得ることができた。化合物42: rt 1.7 min, MS (ESI+) (M + H)+の予想質量: 1118.46 Da, 測定質量: 1118.5 Da.結晶構造解析で構造が確認された。
実施例３８ 化合物４３の合成
Figure 2023532233000662
［０８０２］ 工程１． 第１のアミノ酸をロードする。 ２－クロロトリチルクロリド（ＣＴＣ）樹脂（０．２５ｍｍｏｌ）をプラスチック製合成容器に加えた。１０ｍＬ ＤＣＭを加え、窒素下で３０分間この樹脂を膨潤させた。減圧下で当該樹脂を排出した後、ＤＣＭ中Ｆｍｏｃ－Ｏ１Ｐｅｎ－ＯＨ（２．０当量）とＤＩＰＥＡ（５．０当量）の混合物を添加した。当該樹脂を１時間揺動させ、この反応混合物を濾過した。当該樹脂に１０％メタノール、１０％ＤＩＰＥＡのＤＣＭ溶液を加え、その混合物を１０分間揺動させた。その後、減圧下で溶媒を留去し、当該樹脂を１０ｍＬ ＤＣＭ、１０ｍＬ ＤＭＦで３回洗浄し、減圧中で乾燥させた。
［０８０３］ 工程２． 自動固相ペプチド合成。 Ｌｉｂｅｒｔｙ Ｂｌｕｅ自動マイクロ波ペプチド合成装置（ＣＥＭ社）を用い、工程１の樹脂をＤＭＦで膨潤させ（１０分）、反応器内で混合した。溶媒を留去し、以下の方法で第２のアミノ酸をカップリングした。当該樹脂を２０％４－メチルピペリジンのＤＭＦ溶液１０ｍＬと共に７５℃で１５秒、続いて９０℃で５０秒と２回インキュベートすることにより、第１のアミノ酸ビルディングブロックからＦｍｏｃ基を除去した。その樹脂を７ｍＬ ＤＭＦで４回洗浄した。Ｆｍｏｃ－Ｄ－Ｄａｐ（Ｂｏｃ）－ＯＨ（４．０当量）、Ｏｘｙｍａ（４．０当量）、ＤＩＣ（４．０当量）を含む５ｍＬ ＤＭＦを反応器に加えることにより、カップリングを開始させた。この反応混合物を、７５℃まで１５秒間加熱した後、９０℃で１１０秒間インキュベートし、窒素をバブリングすることにより混ぜ合わせた。この脱保護、洗浄、カップリングの順序を次のビルディングブロックについて順次繰り返した：Ｆｍｏｃ－Ｄ－Ｐｙｒ－ＯＨ、Ｆｍｏｃ－Ｄ－Ｂｉｐ－ＯＨ、Ｆｍｏｃ－Ｌ－Ｈｙｐ（ｔＢｕ）－ＯＨ、及びＦｍｏｃ－Ｌ－Ｔｌｅ－ＯＨ。末端Ｆｍｏｃ－Ｌ－ｔｅｒｔ－ロイシンのＦｍｏｃ基を上記のように脱保護し、上記樹脂をＤＣＭを用いて１５ｍＬポリプロピレンフリットの容器に移した。続いて、ＤＣＭを用いてよく洗浄した（３ｘ １０ｍＬ）。
［０８０４］ 工程３． 直鎖ペプチドを上記樹脂から切断する。 ２０％ＨＦＩＰを含むＤＣＭ １０ｍＬを混ぜ合わせることにより、切断カクテルを調製する。ポリプロピレンフリットの容器に切断混合物を加え、３０分間インキュベートすることにより、上記樹脂から直鎖ペプチドを切断した。切断手順を２回繰り返し、遊離ペプチドを含む濾液を１００ｍＬの丸底フラスコに回収する。回収した溶液から溶媒を減圧下で除去する。
［０８０５］ 工程４． 溶液中環化。 乾燥切断ペプチドを２５０ｍＬ ＤＣＭと再懸濁させる。ＰｙＡＯＰ（２．０当量）、ＨＯＡｔ（２．０当量）、ＤＩＰＥＡ（４．０当量）をＤＣＭ中で混合して、環化混合物を調製する。この環化混合物を上記直鎖状ペプチドを含むＤＣＭに加え、３時間反応させる。
［０８０６］ 工程５． グローバル脱保護とペプチド精製。 この環化ペプチド溶液から溶媒を減圧中で除去する。３％ＴＩＳ、２％水を含むＴＦＡを混合することにより、脱保護溶液を調製する。この溶液を半乾燥環化ペプチドに添加し、１時間反応させる。減圧下でＴＦＡを除去する。環化脱保護されたペプチドを５０ｍＬの冷ジエチルエーテル（－２０℃）と混合し、該化合物を沈殿させる。沈殿したペプチドを遠心分離で回収する。沈殿した粗物質をＤＭＳＯと再懸濁させ、逆相分取ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｃ１８ Ｌｕｎａ ３０ ｘ ２５０ｍｍ、３０％－６０％アセトニトリル勾配使用）；移動相Ａ（水中０．１％ＴＦＡ）、移動相Ｂ（１００％アセトニトリル）により精製した。所望の生成物画分をプールし、凍結乾燥により凍結乾燥させた。
［０８０７］ 工程６． ＪＱ－１カップリング。 ０．５ｍＬ ＤＭＦ中ＪＱ－１カルボン酸（環化ペプチドに対して０．９５当量）、ＨＡＴＵ（２．０当量）、ＨＯＡｔ（２．０当量）、ＤＩＰＥＡ（２．０当量））の反応混合物を調製する。工程５で得られた乾燥環化ペプチドに、ＪＱ１反応混合物を加える。ＪＱ－１カルボン酸が消費されるまで、ＬＣ－ＭＳで反応をモニターする。逆相ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ ５μｍ Ｃ１８（２） １５０ ｘ ４．６ ４０％－８５％アセトニトリル勾配使用）；移動相Ａ（水中０．１％ＴＦＡ）、移動相Ｂ（１００％アセトニトリル）により最終生成物を分離する。所望の生成物を凍結乾燥させ、ＨＰＬＣ純度９５％超の白色粉末として最終化合物を得ることができた。化合物43: rt 1.65 min, MS (ESI+) (M + H)+の予測質量: 1167.46 Da, 測定質量 1167.5 Da.
実施例３９ 化合物４４の合成
Figure 2023532233000663
［０８０８］ 工程１． 第１のアミノ酸をロードする。 ２－クロロトリチルクロリド（ＣＴＣ）樹脂（０．２５ｍｍｏｌ）をプラスチック製合成容器に加えた。１０ｍＬ ＤＣＭを加え、窒素下で３０分間この樹脂を膨潤させた。減圧下で当該樹脂を排出した後、ＤＣＭ中Ｆｍｏｃ－Ｏ１Ｐｅｎ－ＯＨ（２．０当量）とＤＩＰＥＡ（５．０当量）の混合物を添加した。当該樹脂を１時間揺動させ、この反応混合物を濾過した。当該樹脂に１０％メタノール、１０％ＤＩＰＥＡのＤＣＭ溶液を加え、その混合物を１０分間揺動させた。その後、減圧下で溶媒を留去し、当該樹脂を１０ｍＬ ＤＣＭ、１０ｍＬ ＤＭＦで３回洗浄し、減圧中で乾燥させた。
［０８０９］ 工程２． 自動固相ペプチド合成。 Ｌｉｂｅｒｔｙ Ｂｌｕｅ自動マイクロ波ペプチド合成装置（ＣＥＭ社）を用い、工程１の樹脂をＤＭＦで膨潤させ（１０分）、反応器内で混合した。溶媒を留去し、以下の方法で第２のアミノ酸をカップリングした。当該樹脂を２０％４－メチルピペリジンのＤＭＦ溶液１０ｍＬと共に７５℃で１５秒、続いて９０℃で５０秒と２回インキュベートすることにより、第１のアミノ酸ビルディングブロックからＦｍｏｃ基を除去した。その樹脂を７ｍＬ ＤＭＦで４回洗浄した。Ｆｍｏｃ－Ｄ－Ｄａｐ（Ｂｏｃ）－ＯＨ（４．０当量）、Ｏｘｙｍａ（４．０当量）、ＤＩＣ（４．０当量）を含む５ｍＬ ＤＭＦを反応器に加えることにより、カップリングを開始させた。この反応混合物を、７５℃まで１５秒間加熱した後、９０℃で１１０秒間インキュベートし、窒素をバブリングすることにより混ぜ合わせた。この脱保護、洗浄、カップリングの順序を次のビルディングブロックについて順次繰り返した：Ｆｍｏｃ－Ｄ－フェニルアラニン－ＯＨ、Ｆｍｏｃ－Ｄ－Ｂｉｐ－ＯＨ、Ｆｍｏｃ－Ｌ－Ｈｙｐ（ｔＢｕ）－ＯＨ、及びＦｍｏｃ－Ｌ－Ｔｌｅ－ＯＨ。末端Ｆｍｏｃ－Ｌ－ｔｅｒｔ－ロイシンのＦｍｏｃ基を上記のように脱保護し、上記樹脂をＤＣＭを用いて１５ｍＬポリプロピレンフリットの容器に移した。続いて、ＤＣＭを用いてよく洗浄した（３ｘ １０ｍＬ）。
［０８１０］ 工程３． 直鎖ペプチドを上記樹脂から切断する。 ２０％ＨＦＩＰを含むＤＣＭ １０ｍＬを混ぜ合わせることにより、切断カクテルを調製する。ポリプロピレンフリットの容器に切断混合物を加え、３０分間インキュベートすることにより、上記樹脂から直鎖ペプチドを切断した。切断手順を２回繰り返し、遊離ペプチドを含む濾液を１００ｍＬの丸底フラスコに回収する。回収した溶液から溶媒を減圧下で除去する。
［０８１１］ 工程４． 溶液中環化。 乾燥切断ペプチドを２５０ｍＬ ＤＣＭと再懸濁させる。ＰｙＡＯＰ（２．０当量）、ＨＯＡｔ（２．０当量）、ＤＩＰＥＡ（４．０当量）をＤＣＭ中で混合して、環化混合物を調製する。この環化混合物を上記直鎖状ペプチドを含むＤＣＭに加え、３時間反応させる。
［０８１２］ 工程５． グローバル脱保護とペプチド精製。 この環化ペプチド溶液から溶媒を減圧中で除去する。３％ＴＩＳ、２％水を含むＴＦＡを混合することにより、脱保護溶液を調製する。この溶液を半乾燥環化ペプチドに添加し、１時間反応させる。減圧下でＴＦＡを除去する。環化脱保護されたペプチドを５０ｍＬの冷ジエチルエーテル（－２０℃）と混合し、該化合物を沈殿させる。沈殿したペプチドを遠心分離で回収する。沈殿した粗物質をＤＭＳＯと再懸濁させ、逆相分取ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｃ１８ Ｌｕｎａ ３０ ｘ ２５０ｍｍ、３０％－６０％アセトニトリル勾配使用）；移動相Ａ（水中０．１％ＴＦＡ）、移動相Ｂ（１００％アセトニトリル）により精製した。所望の生成物画分をプールし、凍結乾燥により凍結乾燥させた。
［０８１３］ 工程６． ＪＱ－１カップリング。 ０．５ｍＬ ＤＭＦ中ＪＱ－１カルボン酸（環化ペプチドに対して０．９５当量）、ＨＡＴＵ（２．０当量）、ＨＯＡｔ（２．０当量）、ＤＩＰＥＡ（２．０当量））の反応混合物を調製する。工程５で得られた乾燥環化ペプチドに、ＪＱ１反応混合物を加える。ＪＱ－１カルボン酸が消費されるまで、ＬＣ－ＭＳで反応をモニターする。逆相ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ ５μｍ Ｃ１８（２） １５０ ｘ ４．６ ５０％－９０％アセトニトリル勾配使用）；移動相Ａ（水中０．１％ＴＦＡ）、移動相Ｂ（１００％アセトニトリル）により最終生成物を分離する。所望の生成物を凍結乾燥させ、ＨＰＬＣ純度９５％超の白色粉末として最終化合物を得ることができた。化合物44: rt 1.73 min, MS (ESI+) (M + H)+の予測質量: 1166.47 Da, 測定質量 1166.5 Da.
実施例４０ 化合物４５の合成
Figure 2023532233000664
［０８１４］ 工程１． 第１のアミノ酸をロードする。 ２－クロロトリチルクロリド（ＣＴＣ）樹脂（０．２５ｍｍｏｌ）をプラスチック製合成容器に加えた。１０ｍＬ ＤＣＭを加え、窒素下で３０分間この樹脂を膨潤させた。減圧下で当該樹脂を排出した後、ＤＣＭ中Ｆｍｏｃ－Ｏ１Ｐｅｎ－ＯＨ（２．０当量）とＤＩＰＥＡ（５．０当量）の混合物を添加した。当該樹脂を１時間揺動させ、この反応混合物を濾過した。当該樹脂に１０％メタノール、１０％ＤＩＰＥＡのＤＣＭ溶液を加え、その混合物を１０分間揺動させた。その後、減圧下で溶媒を留去し、当該樹脂を１０ｍＬ ＤＣＭ、１０ｍＬ ＤＭＦで３回洗浄し、減圧中で乾燥させた。
［０８１５］ 工程２． 自動固相ペプチド合成。 Ｌｉｂｅｒｔｙ Ｂｌｕｅ自動マイクロ波ペプチド合成装置（ＣＥＭ社）を用い、工程１の樹脂をＤＭＦで膨潤させ（１０分）、反応器内で混合した。溶媒を留去し、以下の方法で第２のアミノ酸をカップリングした。当該樹脂を２０％４－メチルピペリジンのＤＭＦ溶液１０ｍＬと共に７５℃で１５秒、続いて９０℃で５０秒と２回インキュベートすることにより、第１のアミノ酸ビルディングブロックからＦｍｏｃ基を除去した。その樹脂を７ｍＬ ＤＭＦで４回洗浄した。Ｆｍｏｃ－Ｄ－Ｄａｐ（Ｂｏｃ）－ＯＨ（４．０当量）、Ｏｘｙｍａ（４．０当量）、ＤＩＣ（４．０当量）を含む５ｍＬ ＤＭＦを反応器に加えることにより、カップリングを開始させた。この反応混合物を、７５℃まで１５秒間加熱した後、９０℃で１１０秒間インキュベートし、窒素をバブリングすることにより混ぜ合わせた。この脱保護、洗浄、カップリングの順序を次のビルディングブロックについて順次繰り返した：Ｆｍｏｃ－Ｄ－Ｂｉｐ－ＯＨ、Ｆｍｏｃ－Ｄ－Ｂｉｐ－ＯＨ、Ｆｍｏｃ－Ｌ－Ｈｙｐ（ｔＢｕ）－ＯＨ、及びＦｍｏｃ－Ｌ－Ｔｌｅ－ＯＨ。末端Ｆｍｏｃ－Ｌ－ｔｅｒｔ－ロイシンのＦｍｏｃ基を上記のように脱保護し、上記樹脂をＤＣＭを用いて１５ｍＬポリプロピレンフリットの容器に移した。続いて、ＤＣＭを用いてよく洗浄した（３ｘ １０ｍＬ）。
［０８１６］ 工程３． 直鎖ペプチドを上記樹脂から切断する。 ２０％ＨＦＩＰを含むＤＣＭ １０ｍＬを混ぜ合わせることにより、切断カクテルを調製する。ポリプロピレンフリットの容器に切断混合物を加え、３０分間インキュベートすることにより、上記樹脂から直鎖ペプチドを切断した。切断手順を２回繰り返し、遊離ペプチドを含む濾液を１００ｍＬの丸底フラスコに回収する。回収した溶液から溶媒を減圧下で除去する。
［０８１７］ 工程４． 溶液中環化。 乾燥切断ペプチドを２５０ｍＬ ＤＣＭと再懸濁させる。ＰｙＡＯＰ（２．０当量）、ＨＯＡｔ（２．０当量）、ＤＩＰＥＡ（４．０当量）をＤＣＭ中で混合して、環化混合物を調製する。この環化混合物を上記直鎖状ペプチドを含むＤＣＭに加え、３時間反応させる。
［０８１８］ 工程５． グローバル脱保護とペプチド精製。 この環化ペプチド溶液から溶媒を減圧中で除去する。３％ＴＩＳ、２％水を含むＴＦＡを混合することにより、脱保護溶液を調製する。この溶液を半乾燥環化ペプチドに添加し、１時間反応させる。減圧下でＴＦＡを除去する。環化脱保護されたペプチドを５０ｍＬの冷ジエチルエーテル（－２０℃）と混合し、該化合物を沈殿させる。沈殿したペプチドを遠心分離で回収する。沈殿した粗物質をＤＭＳＯと再懸濁させ、逆相分取ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｃ１８ Ｌｕｎａ ３０ ｘ ２５０ｍｍ、３０％－６０％アセトニトリル勾配使用）；移動相Ａ（水中０．１％ＴＦＡ）、移動相Ｂ（１００％アセトニトリル）により精製した。所望の生成物画分をプールし、凍結乾燥により凍結乾燥させた。
［０８１９］ 工程６． ＪＱ－１カップリング。 ０．５ｍＬ ＤＭＦ中ＪＱ－１カルボン酸（環化ペプチドに対して０．９５当量）、ＨＡＴＵ（２．０当量）、ＨＯＡｔ（２．０当量）、ＤＩＰＥＡ（２．０当量））の反応混合物を調製する。工程５で得られた乾燥環化ペプチドに、ＪＱ１反応混合物を加える。ＪＱ－１カルボン酸が消費されるまで、ＬＣ－ＭＳで反応をモニターする。逆相ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ ５μｍ Ｃ１８（２） １５０ ｘ ４．６ ６５％－９５％アセトニトリル勾配使用）；移動相Ａ（水中０．１％ＴＦＡ）、移動相Ｂ（１００％アセトニトリル）により最終生成物を分離する。所望の生成物を凍結乾燥させ、ＨＰＬＣ純度９５％超の白色粉末として最終化合物を得ることができた。化合物45: rt 1.82 min, MS (ESI+) (M + H)+の予測質量: 1242.50 Da, 測定質量 1242.5 Da.
実施例４１ 化合物４６及び４７の合成
Figure 2023532233000665
［０８２０］ 工程１． 第１のアミノ酸をロードする。 ２－クロロトリチルクロリド（ＣＴＣ）樹脂（０．２５ｍｍｏｌ）をプラスチック製合成容器に加えた。１０ｍＬ ＤＣＭを加え、窒素下で３０分間この樹脂を膨潤させた。減圧下で当該樹脂を排出した後、ＤＣＭ中Ｆｍｏｃ－Ｓ１Ｐｅｎ－ＯＨ（２．０当量）とＤＩＰＥＡ（５．０当量）の混合物を添加した。当該樹脂を１時間揺動させ、この反応混合物を濾過した。当該樹脂に１０％メタノール、１０％ＤＩＰＥＡのＤＣＭ溶液を加え、その混合物を１０分間揺動させた。その後、減圧下で溶媒を留去し、当該樹脂を１０ｍＬ ＤＣＭ、１０ｍＬ ＤＭＦで３回洗浄し、減圧中で乾燥させた。
［０８２１］ 工程２． 自動固相ペプチド合成。 Ｌｉｂｅｒｔｙ Ｂｌｕｅ自動マイクロ波ペプチド合成装置（ＣＥＭ社）を用い、工程１の樹脂をＤＭＦで膨潤させ（１０分）、反応器内で混合した。溶媒を留去し、以下の方法で第２のアミノ酸をカップリングした。当該樹脂を２０％４－メチルピぺリジンのＤＭＦ溶液１０ｍＬと共に７５℃で１５秒、続いて９０℃で５０秒と２回インキュベートすることにより、第１のアミノ酸ビルディングブロックからＦｍｏｃ基を除去した。その樹脂を７ｍＬ ＤＭＦで４回洗浄した。Ｆｍｏｃ－Ｄ－Ｄａｐ（Ｂｏｃ）－ＯＨ（４．０当量）、Ｏｘｙｍａ（４．０当量）、ＤＩＣ（４．０当量）を含む５ｍＬ ＤＭＦを反応器に加えることにより、カップリングを開始させた。この反応混合物を、７５℃まで１５秒間加熱した後、９０℃で１１０秒間インキュベートし、窒素をバブリングすることにより混ぜ合わせた。この脱保護、洗浄、カップリングの順序を次のビルディングブロックについて順次繰り返した：Ｆｍｏｃ－グリシン、Ｆｍｏｃ－Ｍｔｐｇ－ＯＨ、Ｆｍｏｃ－Ｌ－Ｈｙｐ（ｔＢｕ）－ＯＨ、及びＦｍｏｃ－Ｌ－Ｔｌｅ－ＯＨ。末端Ｆｍｏｃ－Ｌ－ｔｅｒｔ－ロイシンのＦｍｏｃ基を上記のように脱保護し、上記樹脂をＤＣＭを用いて１５ｍＬポリプロピレンフリットの容器に移した。続いて、ＤＣＭを用いてよく洗浄した（３ｘ １０ｍＬ）。
［０８２２］ 工程３． 直鎖ペプチドを上記樹脂から切断する。 ２０％ＨＦＩＰを含むＤＣＭ １０ｍＬを混ぜ合わせることにより、切断カクテルを調製する。ポリプロピレンフリットの容器に切断混合物を加え、３０分間インキュベートすることにより、上記樹脂から直鎖ペプチドを切断した。切断手順を２回繰り返し、遊離ペプチドを含む濾液を１００ｍＬの丸底フラスコに回収する。回収した溶液から溶媒を減圧下で除去する。
［０８２３］ 工程４． 溶液中環化。 乾燥切断ペプチドを２５０ｍＬ ＤＣＭと再懸濁させる。ＰｙＡＯＰ（２．０当量）、ＨＯＡｔ（２．０当量）、ＤＩＰＥＡ（４．０当量）をＤＣＭ中で混合して、環化混合物を調製する。この環化混合物を上記直鎖状ペプチドを含むＤＣＭに加え、３時間反応させる。
［０８２４］ 工程５． グローバル脱保護とペプチド精製。 この環化ペプチド溶液から溶媒を減圧中で除去する。３％ＴＩＳ、２％水を含むＴＦＡを混合することにより、脱保護溶液を調製する。この溶液を半乾燥環化ペプチドに添加し、１時間反応させる。減圧下でＴＦＡを除去する。環化脱保護されたペプチドを５０ｍＬの冷ジエチルエーテル（－２０℃）と混合し、該化合物を沈殿させる。沈殿したペプチドを遠心分離で回収する。沈殿した粗物質をＤＭＳＯと再懸濁させ、逆相分取ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｃ１８ Ｌｕｎａ ３０ ｘ ２５０ｍｍ、３０％－６０％アセトニトリル勾配使用）；移動相Ａ（水中０．１％ＴＦＡ）、移動相Ｂ（１００％アセトニトリル）により精製した。所望の生成物画分をプールし、凍結乾燥により凍結乾燥させた。
［０８２５］ 工程６． ＪＱ－１カップリング。 ０．５ｍＬ ＤＭＦ中ＪＱ－１カルボン酸（環化ペプチドに対して０．９５当量）、ＨＡＴＵ（２．０当量）、ＨＯＡｔ（２．０当量）、ＤＩＰＥＡ（２．０当量））の反応混合物を調製する。工程４で得られた乾燥環化ペプチドに、ＪＱ１反応混合物を加える。ＪＱ－１カルボン酸が消費されるまで、ＬＣ－ＭＳで反応をモニターする。逆相ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ ５μｍ Ｃ１８（２） １５０ ｘ ４．６ ４０％－７０％アセトニトリル勾配使用）；移動相Ａ（水中０．１％ＴＦＡ）、移動相Ｂ（１００％アセトニトリル）により最終生成物を精製し、両方の立体異性体を分離する。所望の生成物を凍結乾燥させ、ＨＰＬＣ純度９５％超の白色粉末として最終化合物を得ることができた。化合物46: rt 1.38 min, MS (ESI+) (M + H)+の予測質量: 1099.35 Da, 測定質量 1099.4 Da.化合物47: rt 1.42 min, MS (ESI+) (M + H)+の予想質量: 1099.35 Da, 測定質量: 1099.4 Da.結晶構造解析で立体化学が確認された。
実施例４２ 化合物４８の合成
Figure 2023532233000666
［０８２６］ 工程１． 第１のアミノ酸をロードする。 ２－クロロトリチルクロリド（ＣＴＣ）樹脂（０．２５ｍｍｏｌ）をプラスチック製合成容器に加えた。１０ｍＬ ＤＣＭを加え、窒素下で３０分間この樹脂を膨潤させた。減圧下で当該樹脂を排出した後、ＤＣＭ中Ｆｍｏｃ－Ｄ－Ｄａｐ（Ｂｏｃ）－ＯＨ（２．０当量）とＤＩＰＥＡ（５．０当量）の混合物を添加した。当該樹脂を１時間揺動させ、この反応混合物を濾過した。当該樹脂に１０％メタノール、１０％ＤＩＰＥＡのＤＣＭ溶液を加え、その混合物を１０分間揺動させた。その後、減圧下で溶媒を留去し、当該樹脂を１０ｍＬ ＤＣＭ、１０ｍＬ ＤＭＦで３回洗浄し、減圧中で乾燥させた。
［０８２７］ 工程２． 自動固相ペプチド合成。 Ｌｉｂｅｒｔｙ Ｂｌｕｅ自動マイクロ波ペプチド合成装置（ＣＥＭ社）を用い、工程１の樹脂をＤＭＦで膨潤させ（１０分）、反応器内で混合した。溶媒を留去し、以下の方法で第２のアミノ酸をカップリングした。当該樹脂を２０％４－メチルピペリジンのＤＭＦ溶液１０ｍＬと共に７５℃で１５秒、続いて９０℃で５０秒と２回インキュベートすることにより、第１のアミノ酸ビルディングブロックからＦｍｏｃ基を除去した。その樹脂を７ｍＬ ＤＭＦで４回洗浄した。Ｆｍｏｃ－グリシン－ＯＨ（４．０当量）、Ｏｘｙｍａ（４．０当量）、ＤＩＣ（４．０当量）を含む５ｍＬ ＤＭＦを反応器に加えることにより、カップリングを開始させた。この反応混合物を、７５℃まで１５秒間加熱した後、９０℃で１１０秒間インキュベートし、窒素をバブリングすることにより混ぜ合わせた。この脱保護、洗浄、カップリングの順序を次のビルディングブロックについて順次繰り返した：Ｆｍｏｃ－Ｄ－Ｂｉｐ－ＯＨ及びＦｍｏｃ－Ｌ－Ｈｙｐ（ｔＢｕ）－ＯＨ。末端残基のＦｍｏｃ基を上記のように脱保護し、上記樹脂をＤＣＭを用いて１５ｍＬポリプロピレンフリットの容器に移した。続いて、ＤＣＭを用いてよく洗浄した（３ｘ １０ｍＬ）。
［０８２８］ 工程３． 直鎖ペプチドを上記樹脂から切断する。 ２０％ＨＦＩＰを含むＤＣＭ １０ｍＬを混ぜ合わせることにより、切断カクテルを調製する。ポリプロピレンフリットの容器に切断混合物を加え、３０分間インキュベートすることにより、上記樹脂から直鎖ペプチドを切断した。切断手順を２回繰り返し、遊離ペプチドを含む濾液を１００ｍＬの丸底フラスコに回収する。回収した溶液から溶媒を減圧下で除去する。
［０８２９］ 工程４． 溶液中環化。 乾燥切断ペプチドを２５０ｍＬ ＤＣＭと再懸濁させる。ＰｙＡＯＰ（２．０当量）、ＨＯＡｔ（２．０当量）、ＤＩＰＥＡ（４．０当量）をＤＣＭ中で混合して、環化混合物を調製する。この環化混合物を上記直鎖状ペプチドを含むＤＣＭに加え、３時間反応させる。
［０８３０］ 工程５． グローバル脱保護とペプチド精製。 この環化ペプチド溶液から溶媒を減圧中で除去する。３％ＴＩＳ、２％水を含むＴＦＡを混合することにより、脱保護溶液を調製する。この溶液を半乾燥環化ペプチドに添加し、１時間反応させる。減圧下でＴＦＡを除去する。環化脱保護されたペプチドを５０ｍＬの冷ジエチルエーテル（－２０℃）と混合し、該化合物を沈殿させる。沈殿したペプチドを遠心分離で回収する。沈殿した粗物質をＤＭＳＯと再懸濁させ、逆相分取ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｃ１８ Ｌｕｎａ ３０ ｘ ２５０ｍｍ、３０％－６０％アセトニトリル勾配使用）；移動相Ａ（水中０．１％ＴＦＡ）、移動相Ｂ（１００％アセトニトリル）により精製した。所望の生成物画分をプールし、凍結乾燥により凍結乾燥させた。
［０８３１］ 工程６． ＪＱ－１カップリング。 ０．５ｍＬ ＤＭＦ中ＪＱ－１カルボン酸（環化ペプチドに対して０．９５当量）、ＨＡＴＵ（２．０当量）、ＨＯＡｔ（２．０当量）、ＤＩＰＥＡ（２．０当量））の反応混合物を調製する。工程５で得られた乾燥環化ペプチドに、ＪＱ１反応混合物を加える。ＪＱ－１カルボン酸が消費されるまで、ＬＣ－ＭＳで反応をモニターする。逆相ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ ５μｍ Ｃ１８（２） １５０ ｘ ４．６ ４０％－８０％アセトニトリル勾配使用）；移動相Ａ（水中０．１％ＴＦＡ）、移動相Ｂ（１００％アセトニトリル）により最終生成物を分離する。所望の生成物を凍結乾燥させ、ＨＰＬＣ純度９５％超の白色粉末として最終化合物を得ることができた。化合物48: rt 1.63 min, MS (ESI+) (M + H)+の予想質量: 1100.43 Da, 測定質量: 1100.4 Da.
実施例４３ 化合物５２の合成
Figure 2023532233000667
［０８３２］ 工程１． 第１のアミノ酸をロードする。 ２－クロロトリチルクロリド（ＣＴＣ）樹脂（０．２５ｍｍｏｌ）をプラスチック製合成容器に加えた 。１０ｍＬ ＤＣＭを加え、窒素下で３０分間この樹脂を膨潤させた。減圧下で当該樹脂を排出した後、ＤＣＭ中Ｆｍｏｃ－Ｏ１Ｐｅｎ－ＯＨ（２．０当量）とＤＩＰＥＡ（５．０当量）の混合物を添加した。当該樹脂を１時間揺動させ、この反応混合物を濾過した。当該樹脂に１０％メタノール、１０％ＤＩＰＥＡのＤＣＭ溶液を加え、その混合物を１０分間揺動させた。その後、減圧下で溶媒を留去し、当該樹脂を１０ｍＬ ＤＣＭ、１０ｍＬ ＤＭＦで３回洗浄し、減圧中で乾燥させた。
［０８３３］ 工程２． 自動固相ペプチド合成。 Ｌｉｂｅｒｔｙ Ｂｌｕｅ自動マイクロ波ペプチド合成装置（ＣＥＭ社）を用い、工程１の樹脂をＤＭＦで膨潤させ（１０分）、反応器内で混合した。溶媒を留去し、以下の方法で第２のアミノ酸をカップリングした。当該樹脂を２０％４－メチルピペリジンのＤＭＦ溶液１０ｍＬと共に７５℃で１５秒、続いて９０℃で５０秒と２回インキュベートすることにより、第１のアミノ酸ビルディングブロックからＦｍｏｃ基を除去した。その樹脂を７ｍＬ ＤＭＦで４回洗浄した。Ｆｍｏｃ－Ｄ－Ｄａｐ（Ｂｏｃ）－ＯＨ（４．０当量）、Ｏｘｙｍａ（４．０当量）、ＤＩＣ（４．０当量）を含む５ｍＬ ＤＭＦを反応器に加えることにより、カップリングを開始させた。この反応混合物を、７５℃まで１５秒間加熱した後、９０℃で１１０秒間インキュベートし、窒素をバブリングすることにより混ぜ合わせた。この脱保護、洗浄、カップリングの順序を次のビルディングブロックについて順次繰り返した：Ｆｍｏｃ－Ｄ－バリン－ＯＨ、Ｆｍｏｃ－Ｄ－Ｂｉｐ－ＯＨ、Ｆｍｏｃ－Ｌ－Ｈｙｐ（ｔＢｕ）－ＯＨ、及びＦｍｏｃ－Ｌ－Ｔｌｅ－ＯＨ。末端Ｆｍｏｃ－Ｌ－ｔｅｒｔ－ロイシンのＦｍｏｃ基を上記のように脱保護し、上記樹脂をＤＣＭを用いて１５ｍＬポリプロピレンフリットの容器に移した。続いて、ＤＣＭを用いてよく洗浄した（３ｘ １０ｍＬ）。
［０８３４］ 工程３． 直鎖ペプチドを上記樹脂から切断する。 ２０％ＨＦＩＰを含むＤＣＭ １０ｍＬを混ぜ合わせることにより、切断カクテルを調製する。ポリプロピレンフリットの容器に切断混合物を加え、３０分間インキュベートすることにより、上記樹脂から直鎖ペプチドを切断した。切断手順を２回繰り返し、遊離ペプチドを含む濾液を１００ｍＬの丸底フラスコに回収する。回収した溶液から溶媒を減圧下で除去する。
［０８３５］ 工程４． 溶液中環化。 乾燥切断ペプチドを２５０ｍＬ ＤＣＭと再懸濁させる。ＰｙＡＯＰ（２．０当量）、ＨＯＡｔ（２．０当量）、ＤＩＰＥＡ（４．０当量）をＤＣＭ中で混合して、環化混合物を調製する。この環化混合物を上記直鎖状ペプチドを含むＤＣＭに加え、３時間反応させる。
［０８３６］ 工程５． グローバル脱保護とペプチド精製。 この環化ペプチド溶液から溶媒を減圧中で除去する。３％ＴＩＳ、２％水を含むＴＦＡを混合することにより、脱保護溶液を調製する。この溶液を半乾燥環化ペプチドに添加し、１時間反応させる。減圧下でＴＦＡを除去する。環化脱保護されたペプチドを５０ｍＬの冷ジエチルエーテル（－２０℃）と混合し、該化合物を沈殿させる。沈殿したペプチドを遠心分離で回収する。沈殿した粗物質をＤＭＳＯと再懸濁させ、逆相分取ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｃ１８ Ｌｕｎａ ３０ ｘ ２５０ｍｍ、３０％－６０％アセトニトリル勾配使用）；移動相Ａ（水中０．１％ＴＦＡ）、移動相Ｂ（１００％アセトニトリル）により精製した。所望の生成物画分をプールし、凍結乾燥により凍結乾燥させた。
［０８３７］ 工程６． 標的タンパク質結合部分４（Target Protein-binding moiety 4）カップリング。 ０．５ｍＬ ＤＭＦ中標的タンパク質結合部分４（環化ペプチドに対して０．９５当量）、ＨＡＴＵ（２．０当量）、ＨＯＡｔ（２．０ 当量）、ＤＩＰＥＡ（２．０当量））の反応混合物を調製する。工程４で得られた乾燥環化ペプチドに、標的タンパク質結合部分４反応混合物を加える。標的タンパク質結合部分４消費されるまで、ＬＣ－ＭＳで反応をモニターする。逆相ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ ５μｍ Ｃ１８（２） １５０ ｘ ４．６ ５０％－９０％アセトニトリル勾配使用）；移動相Ａ（水中０．１％ＴＦＡ）、移動相Ｂ（１００％アセトニトリル）により最終生成物を精製し、両方の立体異性体を分離する。所望の生成物を凍結乾燥させ、ＨＰＬＣ純度９５％超の白色粉末として最終化合物を得ることができた。化合物52: rt 1.68 min, MS (ESI+) (M + H)+の予測質量: 1114.49 Da, 測定質量 1114.5 Da.結晶構造解析で構造が確認された。
実施例４４ 化合物５４の合成
Figure 2023532233000668
［０８３８］ 工程１． 第１のアミノ酸をロードする。 ２－クロロトリチルクロリド（ＣＴＣ）樹脂（０．２５ｍｍｏｌ）をプラスチック製合成容器に加えた。１０ｍＬ ＤＣＭを加え、窒素下で３０分間この樹脂を膨潤させた。減圧下で当該樹脂を排出した後、ＤＣＭ中Ｆｍｏｃ－Ｏ１Ｐｅｎ－ＯＨ（２．０当量）とＤＩＰＥＡ（５．０当量）の混合物を添加した。当該樹脂を１時間揺動させ、この反応混合物を濾過した。当該樹脂に１０％メタノール、１０％ＤＩＰＥＡのＤＣＭ溶液を加え、その混合物を１０分間揺動させた。その後、減圧下で溶媒を留去し、当該樹脂を１０ｍＬ ＤＣＭ、１０ｍＬ ＤＭＦで３回洗浄し、減圧中で乾燥させた。
［０８３９］ 工程２． 自動固相ペプチド合成。 Ｌｉｂｅｒｔｙ Ｂｌｕｅ自動マイクロ波ペプチド合成装置（ＣＥＭ社）を用い、工程１の樹脂をＤＭＦで膨潤させ（１０分）、反応器内で混合した。溶媒を留去し、以下の方法で第２のアミノ酸をカップリングした。当該樹脂を２０％４－メチルピペリジンのＤＭＦ溶液１０ｍＬと共に７５℃で１５秒、続いて９０℃で５０秒と２回インキュベートすることにより、第１のアミノ酸ビルディングブロックからＦｍｏｃ基を除去した。その樹脂を７ｍＬ ＤＭＦで４回洗浄した。Ｆｍｏｃ－Ｄ－Ｄａｐ（Ｂｏｃ）－ＯＨ（４．０当量）、Ｏｘｙｍａ（４．０当量）、ＤＩＣ（４．０当量）を含む５ｍＬ ＤＭＦを反応器に加えることにより、カップリングを開始させた。この反応混合物を、７５℃まで１５秒間加熱した後、９０℃で１１０秒間インキュベートし、窒素をバブリングすることにより混ぜ合わせた。この脱保護、洗浄、カップリングの順序を次のビルディングブロックについて順次繰り返した：Ｆｍｏｃ－グリシン、Ｆｍｏｃ－Ｄ－ｂＭｔｐｇ－ＯＨ、Ｆｍｏｃ－Ｌ－Ｈｙｐ（ｔＢｕ）－ＯＨ、及びＦｍｏｃ－Ｌ－Ｔｌｅ－ＯＨ。末端Ｆｍｏｃ－Ｌ－ｔｅｒｔ－ロイシンのＦｍｏｃ基を上記のように脱保護し、上記樹脂をＤＣＭを用いて１５ｍＬポリプロピレンフリットの容器に移した。続いて、ＤＣＭを用いてよく洗浄した（３ｘ １０ｍＬ）。
［０８４０］ 工程３． 直鎖ペプチドを上記樹脂から切断する。 ２０％ＨＦＩＰを含むＤＣＭ １０ｍＬを混ぜ合わせることにより、切断カクテルを調製する。ポリプロピレンフリットの容器に切断混合物を加え、３０分間インキュベートすることにより、上記樹脂から直鎖ペプチドを切断した。切断手順を２回繰り返し、遊離ペプチドを含む濾液を１００ｍＬの丸底フラスコに回収する。回収した溶液から溶媒を減圧下で除去する。
［０８４１］ 工程４． 溶液中環化。 乾燥切断ペプチドを２５０ｍＬ ＤＣＭと再懸濁させる。ＰｙＡＯＰ（２．０当量）、ＨＯＡｔ（２．０当量）、ＤＩＰＥＡ（４．０当量）をＤＣＭ中で混合して、環化混合物を調製する。この環化混合物を上記直鎖状ペプチドを含むＤＣＭに加え、３時間反応させる。
［０８４２］ 工程５． グローバル脱保護とペプチド精製。 この環化ペプチド溶液から溶媒を減圧中で除去する。３％ＴＩＳ、２％水を含むＴＦＡを混合することにより、脱保護溶液を調製する。この溶液を半乾燥環化ペプチドに添加し、１時間反応させる。減圧下でＴＦＡを除去する。環化脱保護されたペプチドを５０ｍＬの冷ジエチルエーテル（－２０℃）と混合し、該化合物を沈殿させる。沈殿したペプチドを遠心分離で回収する。沈殿した粗物質をＤＭＳＯと再懸濁させ、逆相分取ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｃ１８ Ｌｕｎａ ３０ ｘ ２５０ｍｍ、３０％－６０％アセトニトリル勾配使用）；移動相Ａ（水中０．１％ＴＦＡ）、移動相Ｂ（１００％アセトニトリル）により精製した。所望の生成物画分をプールし、凍結乾燥により凍結乾燥させた。
［０８４３］ 工程６． ＪＱ－１カップリング。 ０．５ｍＬ ＤＭＦ中ＪＱ－１カルボン酸（環化ペプチドに対して０．９５当量）、ＨＡＴＵ（２．０当量）、ＨＯＡｔ（２．０当量）、ＤＩＰＥＡ（２．０当量））の反応混合物を調製する。工程４で得られた乾燥環化ペプチドに、ＪＱ１反応混合物を加える。ＪＱ－１カルボン酸が消費されるまで、ＬＣ－ＭＳで反応をモニターする。逆相ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ ５μｍ Ｃ１８（２） １５０ ｘ ４．６ ４０％－７０％アセトニトリル勾配使用）；移動相Ａ（水中０．１％ＴＦＡ）、移動相Ｂ（１００％アセトニトリル）により最終生成物を精製する。所望の生成物を凍結乾燥させ、ＨＰＬＣ純度９５％超の白色粉末として最終化合物を得ることができた。化合物54: rt 1.33 min, MS (ESI+) (M + H)+の予測質量: 1097.39 Da, 測定質量 1097.4 Da.結晶構造解析で構造が確認された。
実施例４５ 化合物５５の合成
Figure 2023532233000669
［０８４４］ 工程１． 第１のアミノ酸をロードする。 ２－クロロトリチルクロリド（ＣＴＣ）樹脂（０．２５ｍｍｏｌ）をプラスチック製合成容器に加えた。１０ｍＬ ＤＣＭを加え、窒素下で３０分間この樹脂を膨潤させた。減圧下で当該樹脂を排出した後、ＤＣＭ中Ｆｍｏｃ－Ｏ１Ｐｅｎ－ＯＨ（２．０当量）とＤＩＰＥＡ（５．０当量）の混合物を添加した。当該樹脂を１時間揺動させ、この反応混合物を濾過した。当該樹脂に１０％メタノール、１０％ＤＩＰＥＡのＤＣＭ溶液を加え、その混合物を１０分間揺動させた。その後、減圧下で溶媒を留去し、当該樹脂を１０ｍＬ ＤＣＭ、１０ｍＬ ＤＭＦで３回洗浄し、減圧中で乾燥させた。
［０８４５］ 工程２． 自動固相ペプチド合成。 Ｌｉｂｅｒｔｙ Ｂｌｕｅ自動マイクロ波ペプチド合成装置（ＣＥＭ社）を用い、工程１の樹脂をＤＭＦで膨潤させ（１０分）、反応器内で混合した。溶媒を留去し、以下の方法で第２のアミノ酸をカップリングした。当該樹脂を２０％４－メチルピペリジンのＤＭＦ溶液１０ｍＬと共に７５℃で１５秒、続いて９０℃で５０秒と２回インキュベートすることにより、第１のアミノ酸ビルディングブロックからＦｍｏｃ基を除去した。その樹脂を７ｍＬ ＤＭＦで４回洗浄した。Ｆｍｏｃ－Ｄ－Ｄａｐ（Ｂｏｃ）－ＯＨ（４．０当量）、Ｏｘｙｍａ（４．０当量）、ＤＩＣ（４．０当量）を含む５ｍＬ ＤＭＦを反応器に加えることにより、カップリングを開始させた。この反応混合物を、７５℃まで１５秒間加熱した後、９０℃で１１０秒間インキュベートし、窒素をバブリングすることにより混ぜ合わせた。この脱保護、洗浄、カップリングの順序を次のビルディングブロックについて順次繰り返した：Ｆｍｏｃ－グリシン、Ｆｍｏｃ－Ｌ－ｂＭｔｐｇ－ＯＨ、Ｆｍｏｃ－Ｌ－Ｈｙｐ（ｔＢｕ）－ＯＨ、及びＦｍｏｃ－Ｌ－Ｔｌｅ－ＯＨ。末端Ｆｍｏｃ－Ｌ－ｔｅｒｔ－ロイシンのＦｍｏｃ基を上記のように脱保護し、上記樹脂をＤＣＭを用いて１５ｍＬポリプロピレンフリットの容器に移した。続いて、ＤＣＭを用いてよく洗浄した（３ｘ １０ｍＬ）。
［０８４６］ 工程３． 直鎖ペプチドを上記樹脂から切断する。２０％ＨＦＩＰを含むＤＣＭ １０ｍＬを混ぜ合わせることにより、切断カクテルを調製する。ポリプロピレンフリットの容器に切断混合物を加え、３０分間インキュベートすることにより、上記樹脂から直鎖ペプチドを切断した。切断手順を２回繰り返し、遊離ペプチドを含む濾液を１００ｍＬの丸底フラスコに回収する。回収した溶液から溶媒を減圧下で除去する。
［０８４７］ 工程４． 溶液中環化。 乾燥切断ペプチドを２５０ｍＬ ＤＣＭと再懸濁させる。ＰｙＡＯＰ（２．０当量）、ＨＯＡｔ（２．０当量）、ＤＩＰＥＡ（４．０当量）をＤＣＭ中で混合して、環化混合物を調製する。この環化混合物を上記直鎖状ペプチドを含むＤＣＭに加え、３時間反応させる。
［０８４８］ 工程５． グローバル脱保護とペプチド精製。 この環化ペプチド溶液から溶媒を減圧中で除去する。３％ＴＩＳ、２％水を含むＴＦＡを混合することにより、脱保護溶液を調製する。この溶液を半乾燥環化ペプチドに添加し、１時間反応させる。減圧下でＴＦＡを除去する。環化脱保護されたペプチドを５０ｍＬの冷ジエチルエーテル（－２０℃）と混合し、該化合物を沈殿させる。沈殿したペプチドを遠心分離で回収する。沈殿した粗物質をＤＭＳＯと再懸濁させ、逆相分取ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｃ１８ Ｌｕｎａ ３０ ｘ ２５０ｍｍ、３０％－６０％アセトニトリル勾配使用）；移動相Ａ（水中０．１％ＴＦＡ）、移動相Ｂ（１００％アセトニトリル））により精製した。所望の生成物画分をプールし、凍結乾燥により凍結乾燥させた。
［０８４９］ 工程６． ＪＱ－１カップリング。 ０．５ｍＬ ＤＭＦ中ＪＱ－１カルボン酸（環化ペプチドに対して０．９５当量）、ＨＡＴＵ（２．０当量）、ＨＯＡｔ（２．０当量）、ＤＩＰＥＡ（２．０当量））の反応混合物を調製する。工程４で得られた乾燥環化ペプチドに、ＪＱ１反応混合物を加える。ＪＱ－１カルボン酸が消費されるまで、ＬＣ－ＭＳで反応をモニターする。逆相ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ ５μｍ Ｃ１８（２） １５０ ｘ ４．６ ４０％－７０％アセトニトリル勾配使用）；移動相Ａ（水中０．１％ＴＦＡ）、移動相Ｂ（１００％アセトニトリル）により最終生成物を精製する。所望の生成物を凍結乾燥させ、ＨＰＬＣ純度９５％超の白色粉末として最終化合物を得ることができた。化合物55: rt 1.35 min, MS (ESI+) (M + H)+の予測質量: 1097.39 Da, 測定質量 1097.4 Da.結晶構造解析で構造が確認された。
実施例４６ 化合物５６の合成
Figure 2023532233000670
［０８５０］ 工程１． 第１のアミノ酸をロードする。 ２－クロロトリチルクロリド（ＣＴＣ）樹脂（０．２５ｍｍｏｌ）をプラスチック製合成容器に加えた。１０ｍＬ ＤＣＭを加え、窒素下で３０分間この樹脂を膨潤させた。減圧下で当該樹脂を排出した後、ＤＣＭ中Ｆｍｏｃ－Ｄ－Ｄａｐ（Ｂｏｃ）－ＯＨ（２．０当量）とＤＩＰＥＡ（５．０当量）の混合物を添加した。当該樹脂を１時間揺動させ、この反応混合物を濾過した。当該樹脂に１０％メタノール、１０％ＤＩＰＥＡのＤＣＭ溶液を加え、その混合物を１０分間揺動させた。その後、減圧下で溶媒を留去し、当該樹脂を１０ｍＬ ＤＣＭ、１０ｍＬ ＤＭＦで３回洗浄し、減圧中で乾燥させた。
［０８５１］ 工程２． 自動固相ペプチド合成。 Ｌｉｂｅｒｔｙ Ｂｌｕｅ自動マイクロ波ペプチド合成装置（ＣＥＭ社）を用い、工程１の樹脂をＤＭＦで膨潤させ（１０分）、反応器内で混合した。溶媒を留去し、以下の方法で第２のアミノ酸をカップリングした。当該樹脂を２０％４－メチルピペリジンのＤＭＦ溶液１０ｍＬと共に７５℃で１５秒、続いて９０℃で５０秒と２回インキュベートすることにより、第１のアミノ酸ビルディングブロックからＦｍｏｃ基を除去した。その樹脂を７ｍＬ ＤＭＦで４回洗浄した。Ｆｍｏｃ－Ｄ－アラニン－ＯＨ（４．０当量）、Ｏｘｙｍａ（４．０当量）、ＤＩＣ（４．０当量）を含む５ｍＬ ＤＭＦを反応器に加えることにより、カップリングを開始させた。この反応混合物を、７５℃まで１５秒間加熱した後、９０℃で１１０秒間インキュベートし、窒素をバブリングすることにより混ぜ合わせた。この脱保護、洗浄、カップリングの順序を次のビルディングブロックについて順次繰り返した：Ｆｍｏｃ－Ｄ－Ｂｉｐ－ＯＨ及びＦｍｏｃ－Ｌ－Ｈｙｐ（ｔＢｕ）－ＯＨ。末端残基のＦｍｏｃ基を上記のように脱保護し、上記樹脂をＤＣＭを用いて１５ｍＬポリプロピレンフリットの容器に移した。続いて、ＤＣＭを用いてよく洗浄した（３ｘ １０ｍＬ）。
［０８５２］ 工程３． 直鎖ペプチドを上記樹脂から切断する。 ２０％ＨＦＩＰを含むＤＣＭ １０ｍＬを混ぜ合わせることにより、切断カクテルを調製する。ポリプロピレンフリットの容器に切断混合物を加え、３０分間インキュベートすることにより、上記樹脂から直鎖ペプチドを切断した。切断手順を２回繰り返し、遊離ペプチドを含む濾液を１００ｍＬの丸底フラスコに回収する。回収した溶液から溶媒を減圧下で除去する。
［０８５３］ 工程４． 溶液中環化。 乾燥切断ペプチドを２５０ｍＬ ＤＣＭと再懸濁させる。ＰｙＡＯＰ（２．０当量）、ＨＯＡｔ（２．０当量）、ＤＩＰＥＡ（４．０当量）をＤＣＭ中で混合して、環化混合物を調製する。この環化混合物を上記直鎖状ペプチドを含むＤＣＭに加え、３時間反応させる。
［０８５４］ 工程５． グローバル脱保護とペプチド精製。 この環化ペプチド溶液から溶媒を減圧中で除去する。３％ＴＩＳ、２％水を含むＴＦＡを混合することにより、脱保護溶液を調製する。この溶液を半乾燥環化ペプチドに添加し、１時間反応させる。減圧下でＴＦＡを除去する。環化脱保護されたペプチドを５０ｍＬの冷ジエチルエーテル（－２０℃）と混合し、該化合物を沈殿させる。沈殿したペプチドを遠心分離で回収する。沈殿した粗物質をＤＭＳＯと再懸濁させ、逆相分取ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｃ１８ Ｌｕｎａ ３０ ｘ ２５０ｍｍ、３０％－６０％アセトニトリル勾配使用）；移動相Ａ（水中０．１％ＴＦＡ）、移動相Ｂ（１００％アセトニトリル）により精製した。所望の生成物画分をプールし、凍結乾燥により凍結乾燥させた。
［０８５５］ 工程６． ＪＱ－１カップリング。 ０．５ｍＬ ＤＭＦ中ＪＱ－１カルボン酸（環化ペプチドに対して０．９５当量）、ＨＡＴＵ（２．０当量）、ＨＯＡｔ（２．０当量）、ＤＩＰＥＡ（２．０当量））の反応混合物を調製する。工程５で得られた乾燥環化ペプチドに、ＪＱ１反応混合物を加える。ＪＱ－１カルボン酸が消費されるまで、ＬＣ－ＭＳで反応をモニターする。逆相ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ ５μｍ Ｃ１８（２） １５０ ｘ ４．６ ４０％－８０％アセトニトリル勾配使用）；移動相Ａ（水中０．１％ＴＦＡ）、移動相Ｂ（１００％アセトニトリル）により最終生成物を分離する。所望の生成物を凍結乾燥させ、ＨＰＬＣ純度９５％超の白色粉末として最終化合物を得ることができた。化合物56: rt 1.64 min, MS (ESI+) (M + H)+の予想質量: 1114.45 Da, 測定質量: 1114.5 Da.
実施例４７ 化合物５７の合成
Figure 2023532233000671
［０８５６］ 工程１． 第１のアミノ酸をロードする。 ２－クロロトリチルクロリド（ＣＴＣ）樹脂（０．２５ｍｍｏｌ）をプラスチック製合成容器に加えた。１０ｍＬ ＤＣＭを加え、窒素下で３０分間この樹脂を膨潤させた。減圧下で当該樹脂を排出した後、ＤＣＭ中Ｆｍｏｃ－Ｏ１Ｐｅｎ－ＯＨ（２．０当量）とＤＩＰＥＡ（５．０当量）の混合物を添加した。当該樹脂を１時間揺動させ、この反応混合物を濾過した。当該樹脂に１０％メタノール、１０％ＤＩＰＥＡのＤＣＭ溶液を加え、その混合物を１０分間揺動させた。その後、減圧下で溶媒を留去し、当該樹脂を１０ｍＬ ＤＣＭ、１０ｍＬ ＤＭＦで３回洗浄し、減圧中で乾燥させた。
［０８５７］ 工程２． 自動固相ペプチド合成。 Ｌｉｂｅｒｔｙ Ｂｌｕｅ自動マイクロ波ペプチド合成装置（ＣＥＭ社）を用い、工程１の樹脂をＤＭＦで膨潤させ（１０分）、反応器内で混合した。溶媒を留去し、以下の方法で第２のアミノ酸をカップリングした。当該樹脂を２０％４－メチルピペリジンのＤＭＦ溶液１０ｍＬと共に７５℃で１５秒、続いて９０℃で５０秒と２回インキュベートすることにより、第１のアミノ酸ビルディングブロックからＦｍｏｃ基を除去した。その樹脂を７ｍＬ ＤＭＦで４回洗浄した。Ｆｍｏｃ－Ｄ－Ｄａｐ（Ｂｏｃ）－ＯＨ（４．０当量）、Ｏｘｙｍａ（４．０当量）、ＤＩＣ（４．０当量）を含む５ｍＬ ＤＭＦを反応器に加えることにより、カップリングを開始させた。この反応混合物を、７５℃まで１５秒間加熱した後、９０℃で１１０秒間インキュベートし、窒素をバブリングすることにより混ぜ合わせた。この脱保護、洗浄、カップリングの順序を次のビルディングブロックについて順次繰り返した：Ｆｍｏｃ－Ｄ－アラニン－ＯＨ、Ｆｍｏｃ－Ｄ－Ｂｉｐ－ＯＨ、Ｆｍｏｃ－Ｌ－Ｈｙｐ（ｔＢｕ）－ＯＨ、及びＦｍｏｃ－Ｌ－Ｔｌｅ－ＯＨ。末端Ｆｍｏｃ－Ｌ－ｂＭｅ－ＩｌｅのＦｍｏｃ基を上記のように脱保護し、上記樹脂をＤＣＭを用いて１５ｍＬポリプロピレンフリットの容器に移した。続いて、ＤＣＭを用いてよく洗浄した（３ｘ １０ｍＬ）。
［０８５８］ 工程３． 直鎖ペプチドを上記樹脂から切断する。 ２０％ＨＦＩＰを含むＤＣＭ １０ｍＬを混ぜ合わせることにより、切断カクテルを調製する。ポリプロピレンフリットの容器に切断混合物を加え、３０分間インキュベートすることにより、上記樹脂から直鎖ペプチドを切断した。切断手順を２回繰り返し、遊離ペプチドを含む濾液を１００ｍＬの丸底フラスコに回収する。回収した溶液から溶媒を減圧下で除去する。
［０８５９］ 工程４． 溶液中環化。 乾燥切断ペプチドを２５０ｍＬ ＤＣＭと再懸濁させる。ＰｙＡＯＰ（２．０当量）、ＨＯＡｔ（２．０当量）、ＤＩＰＥＡ（４．０当量）をＤＣＭ中で混合して、環化混合物を調製する。この環化混合物を上記直鎖状ペプチドを含むＤＣＭに加え、３時間反応させる。
［０８６０］ 工程５． グローバル脱保護とペプチド精製。 この環化ペプチド溶液から溶媒を減圧中で除去する。３％ＴＩＳ、２％水を含むＴＦＡを混合することにより、脱保護溶液を調製する。この溶液を半乾燥環化ペプチドに添加し、１時間反応させる。減圧下でＴＦＡを除去する。環化脱保護されたペプチドを５０ｍＬの冷ジエチルエーテル（－２０℃）と混合し、該化合物を沈殿させる。沈殿したペプチドを遠心分離で回収する。沈殿した粗物質をＤＭＳＯと再懸濁させ、逆相分取ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｃ１８ Ｌｕｎａ ３０ ｘ ２５０ｍｍ、３０％－６０％アセトニトリル勾配使用）；移動相Ａ（水中０．１％ＴＦＡ）、移動相Ｂ（１００％アセトニトリル）により精製した。所望の生成物画分をプールし、凍結乾燥により凍結乾燥させた。
［０８６１］ 工程６． ＪＱ－１カップリング。 ０．５ｍＬ ＤＭＦ中ＪＱ－１カルボン酸（環化ペプチドに対して０．９５当量）、ＨＡＴＵ（２．０当量）、ＨＯＡｔ（２．０当量）、ＤＩＰＥＡ（２．０当量））の反応混合物を調製する。工程５で得られた乾燥環化ペプチドに、ＪＱ１反応混合物を加える。ＪＱ－１カルボン酸が消費されるまで、ＬＣ－ＭＳで反応をモニターする。逆相ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ ５μｍ Ｃ１８（２） １５０ ｘ ４．６ ４０％－９０％アセトニトリル勾配使用）；移動相Ａ（水中０．１％ＴＦＡ）、移動相Ｂ（１００％アセトニトリル）により最終生成物を分離する。所望の生成物を凍結乾燥させ、ＨＰＬＣ純度９５％超の白色粉末として最終化合物を得ることができた。化合物57: rt 1.69 min, MS (ESI+) (M + H)+の予想質量: 1104.45 Da, 測定質量: 1104.5 Da.
実施例４８ 化合物５８の合成
Figure 2023532233000672
［０８６２］ 工程１． 第１のアミノ酸をロードする。 ２－クロロトリチルクロリド（ＣＴＣ）樹脂（０．２５ｍｍｏｌ）をプラスチック製合成容器に加えた。１０ｍＬ ＤＣＭを加え、窒素下で３０分間この樹脂を膨潤させた。減圧下で当該樹脂を排出した後、ＤＣＭ中Ｆｍｏｃ－Ａｖａ－ＯＨ（２．０当量）とＤＩＰＥＡ（５．０当量）の混合物を添加した。当該樹脂を１時間揺動させ、この反応混合物を濾過した。当該樹脂に１０％メタノール、１０％ＤＩＰＥＡのＤＣＭ溶液を加え、その混合物を１０分間揺動させた。その後、減圧下で溶媒を留去し、当該樹脂を１０ｍＬ ＤＣＭ、１０ｍＬ ＤＭＦで３回洗浄し、減圧中で乾燥させた。
［０８６３］ 工程２． 自動固相ペプチド合成。 Ｌｉｂｅｒｔｙ Ｂｌｕｅ自動マイクロ波ペプチド合成装置（ＣＥＭ社）を用い、工程１の樹脂をＤＭＦで膨潤させ（１０分）、反応器内で混合した。溶媒を留去し、以下の方法で第２のアミノ酸をカップリングした。当該樹脂を２０％４－メチルピペリジンのＤＭＦ溶液１０ｍＬと共に７５℃で１５秒、続いて９０℃で５０秒と２回インキュベートすることにより、第１のアミノ酸ビルディングブロックからＦｍｏｃ基を除去した。その樹脂を７ｍＬ ＤＭＦで４回洗浄した。Ｆｍｏｃ－Ｄ－Ｄａｐ（Ｂｏｃ）－ＯＨ（４．０当量）、Ｏｘｙｍａ（４．０当量）、ＤＩＣ（４．０当量）を含む５ｍＬ ＤＭＦを反応器に加えることにより、カップリングを開始させた。この反応混合物を、７５℃まで１５秒間加熱した後、９０℃で１１０秒間インキュベートし、窒素をバブリングすることにより混ぜ合わせた。この脱保護、洗浄、カップリングの順序を次のビルディングブロックについて順次繰り返した：Ｆｍｏｃ－Ｄ－アラニン－ＯＨ、Ｆｍｏｃ－Ｄ－Ｂｉｐ－ＯＨ、Ｆｍｏｃ－Ｌ－Ｈｙｐ（ｔＢｕ）－ＯＨ、及びＦｍｏｃ－Ｌ－Ｔｌｅ－ＯＨ。末端Ｆｍｏｃ－Ｌ－ｔｅｒｔ－ロイシンのＦｍｏｃ基を上記のように脱保護し、上記樹脂をＤＣＭを用いて１５ｍＬポリプロピレンフリットの容器に移した。続いて、ＤＣＭを用いてよく洗浄した（３ｘ １０ｍＬ）。
［０８６４］ 工程３． 直鎖ペプチドを上記樹脂から切断する。 ２０％ＨＦＩＰを含むＤＣＭ １０ｍＬを混ぜ合わせることにより、切断カクテルを調製する。ポリプロピレンフリットの容器に切断混合物を加え、３０分間インキュベートすることにより、上記樹脂から直鎖ペプチドを切断した。切断手順を２回繰り返し、遊離ペプチドを含む濾液を１００ｍＬの丸底フラスコに回収する。回収した溶液から溶媒を減圧下で除去する。
［０８６５］ 工程４． 溶液中環化。 乾燥切断ペプチドを２５０ｍＬ ＤＣＭと再懸濁させる。ＰｙＡＯＰ（２．０当量）、ＨＯＡｔ（２．０当量）、ＤＩＰＥＡ（４．０当量）をＤＣＭ中で混合して、環化混合物を調製する。この環化混合物を上記直鎖状ペプチドを含むＤＣＭに加え、３時間反応させる。
［０８６６］ 工程５． グローバル脱保護とペプチド精製。 この環化ペプチド溶液から溶媒を減圧中で除去する。３％ＴＩＳ、２％水を含むＴＦＡを混合することにより、脱保護溶液を調製する。この溶液を半乾燥環化ペプチドに添加し、１時間反応させる。減圧下でＴＦＡを除去する。環化脱保護されたペプチドを５０ｍＬの冷ジエチルエーテル（－２０℃）と混合し、該化合物を沈殿させる。沈殿したペプチドを遠心分離で回収する。沈殿した粗物質をＤＭＳＯと再懸濁させ、逆相分取ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｃ１８ Ｌｕｎａ ３０ ｘ ２５０ｍｍ、３０％－６０％アセトニトリル勾配使用）；移動相Ａ（水中０．１％ＴＦＡ）、移動相Ｂ（１００％アセトニトリル）により精製した。所望の生成物画分をプールし、凍結乾燥により凍結乾燥させた。
［０８６７］ 工程６． ＪＱ－１カップリング。 ０．５ｍＬ ＤＭＦ中ＪＱ－１カルボン酸（環化ペプチドに対して０．９５当量）、ＨＡＴＵ（２．０当量）、ＨＯＡｔ（２．０当量）、ＤＩＰＥＡ（２．０当量））の反応混合物を調製する。工程５で得られた乾燥環化ペプチドに、ＪＱ１反応混合物を加える。ＪＱ－１カルボン酸が消費されるまで、ＬＣ－ＭＳで反応をモニターする。逆相ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ ５μｍ Ｃ１８（２） １５０ ｘ ４．６ ４０％－９０％アセトニトリル勾配使用）；移動相Ａ（水中０．１％ＴＦＡ）、移動相Ｂ（１００％アセトニトリル）により最終生成物を分離する。所望の生成物を凍結乾燥させ、ＨＰＬＣ純度９５％超の白色粉末として最終化合物を得ることができた。化合物58: rt 1.66 min, MS (ESI+) (M + H)+の予想質量: 1088.46 Da, 測定質量: 1088.5 Da.
実施例４９ 化合物５９の合成
Figure 2023532233000673
［０８６８］ 工程１． 第１のアミノ酸をロードする。 ２－クロロトリチルクロリド（ＣＴＣ）樹脂（０．２５ｍｍｏｌ）をプラスチック製合成容器に加えた。１０ｍＬ ＤＣＭを加え、窒素下で３０分間この樹脂を膨潤させた。減圧下で当該樹脂を排出した後、ＤＣＭ中Ｆｍｏｃ－ＧＡＢＡ－ＯＨ（２．０当量）とＤＩＰＥＡ（５．０当量）の混合物を添加した。当該樹脂を１時間揺動させ、この反応混合物を濾過した。当該樹脂に１０％メタノール、１０％ＤＩＰＥＡのＤＣＭ溶液を加え、その混合物を１０分間揺動させた。その後、減圧下で溶媒を留去し、当該樹脂を１０ｍＬ ＤＣＭ、１０ｍＬ ＤＭＦで３回洗浄し、減圧中で乾燥させた。
［０８６９］ 工程２． 自動固相ペプチド合成。 Ｌｉｂｅｒｔｙ Ｂｌｕｅ自動マイクロ波ペプチド合成装置（ＣＥＭ社）を用い、工程１の樹脂をＤＭＦで膨潤させ（１０分）、反応器内で混合した。溶媒を留去し、以下の方法で第２のアミノ酸をカップリングした。当該樹脂を２０％４－メチルピペリジンのＤＭＦ溶液１０ｍＬと共に７５℃で１５秒、続いて９０℃で５０秒と２回インキュベートすることにより、第１のアミノ酸ビルディングブロックからＦｍｏｃ基を除去した。その樹脂を７ｍＬ ＤＭＦで４回洗浄した。Ｆｍｏｃ－Ｄ－Ｄａｐ（Ｂｏｃ）－ＯＨ（４．０当量）、Ｏｘｙｍａ（４．０当量）、ＤＩＣ（４．０当量）を含む５ｍＬ ＤＭＦを反応器に加えることにより、カップリングを開始させた。この反応混合物を、７５℃まで１５秒間加熱した後、９０℃で１１０秒間インキュベートし、窒素をバブリングすることにより混ぜ合わせた。この脱保護、洗浄、カップリングの順序を次のビルディングブロックについて順次繰り返した：Ｆｍｏｃ－Ｄ－アラニン－ＯＨ、Ｆｍｏｃ－Ｄ－Ｂｉｐ－ＯＨ、Ｆｍｏｃ－Ｌ－Ｈｙｐ（ｔＢｕ）－ＯＨ、及びＦｍｏｃ－Ｌ－Ｔｌｅ－ＯＨ。末端Ｆｍｏｃ－Ｌ－ｔｅｒｔ－ロイシンのＦｍｏｃ基を上記のように脱保護し、上記樹脂をＤＣＭを用いて１５ｍＬポリプロピレンフリットの容器に移した。続いて、ＤＣＭを用いてよく洗浄した（３ｘ １０ｍＬ）。
［０８７０］ 工程３． 直鎖ペプチドを上記樹脂から切断する。 ２０％ＨＦＩＰを含むＤＣＭ １０ｍＬを混ぜ合わせることにより、切断カクテルを調製する。ポリプロピレンフリットの容器に切断混合物を加え、３０分間インキュベートすることにより、上記樹脂から直鎖ペプチドを切断した。切断手順を２回繰り返し、遊離ペプチドを含む濾液を１００ｍＬの丸底フラスコに回収する。回収した溶液から溶媒を減圧下で除去する。
［０８７１］ 工程４． 溶液中環化。 乾燥切断ペプチドを２５０ｍＬ ＤＣＭと再懸濁させる。ＰｙＡＯＰ（２．０当量）、ＨＯＡｔ（２．０当量）、ＤＩＰＥＡ（４．０当量）をＤＣＭ中で混合して、環化混合物を調製する。この環化混合物を上記直鎖状ペプチドを含むＤＣＭに加え、３時間反応させる。
［０８７２］ 工程５． グローバル脱保護とペプチド精製。 この環化ペプチド溶液から溶媒を減圧中で除去する。３％ＴＩＳ、２％水を含むＴＦＡを混合することにより、脱保護溶液を調製する。この溶液を半乾燥環化ペプチドに添加し、１時間反応させる。減圧下でＴＦＡを除去する。環化脱保護されたペプチドを５０ｍＬの冷ジエチルエーテル（－２０℃）と混合し、該化合物を沈殿させる。沈殿したペプチドを遠心分離で回収する。沈殿した粗物質をＤＭＳＯと再懸濁させ、逆相分取ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｃ１８ Ｌｕｎａ ３０ ｘ ２５０ｍｍ、３０％－６０％アセトニトリル勾配使用）；移動相Ａ（水中０．１％ＴＦＡ）、移動相Ｂ（１００％アセトニトリル）により精製した。所望の生成物画分をプールし、凍結乾燥により凍結乾燥させた。
［０８７３］ 工程６． ＪＱ－１カップリング。 ０．５ｍＬ ＤＭＦ中ＪＱ－１カルボン酸（環化ペプチドに対して０．９５当量）、ＨＡＴＵ（２．０当量）、ＨＯＡｔ（２．０当量）、ＤＩＰＥＡ（２．０当量））の反応混合物を調製する。工程５で得られた乾燥環化ペプチドに、ＪＱ１反応混合物を加える。ＪＱ－１カルボン酸が消費されるまで、ＬＣ－ＭＳで反応をモニターする。逆相ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ ５μｍ Ｃ１８（２） １５０ ｘ ４．６ ４０％－９０％アセトニトリル勾配使用）；移動相Ａ（水中０．１％ＴＦＡ）、移動相Ｂ（１００％アセトニトリル）により最終生成物を分離する。所望の生成物を凍結乾燥させ、ＨＰＬＣ純度９５％超の白色粉末として最終化合物を得ることができた。化合物59: rt 1.65 min, MS (ESI+) (M + H)+の予想質量: 1074.44 Da, 測定質量: 1074.4 Da.
実施例５０ 化合物６０の合成
Figure 2023532233000674
［０８７４］ 工程１． 第１のアミノ酸をロードする。 ２－クロロトリチルクロリド（ＣＴＣ）樹脂（０．２５ｍｍｏｌ）をプラスチック製合成容器に加えた。１０ｍＬ ＤＣＭを加え、窒素下で３０分間この樹脂を膨潤させた。減圧下で当該樹脂を排出した後、ＤＣＭ中Ｆｍｏｃ－Ａｈｘ－ＯＨ（２．０当量）とＤＩＰＥＡ（５．０当量）の混合物を添加した。当該樹脂を１時間揺動させ、この反応混合物を濾過した。当該樹脂に１０％メタノール、１０％ＤＩＰＥＡのＤＣＭ溶液を加え、その混合物を１０分間揺動させた。その後、減圧下で溶媒を留去し、当該樹脂を１０ｍＬ ＤＣＭ、１０ｍＬ ＤＭＦで３回洗浄し、減圧中で乾燥させた。
［０８７５］ 工程２． 自動固相ペプチド合成。 Ｌｉｂｅｒｔｙ Ｂｌｕｅ自動マイクロ波ペプチド合成装置（ＣＥＭ社）を用い、工程１の樹脂をＤＭＦで膨潤させ（１０分）、反応器内で混合した。溶媒を留去し、以下の方法で第２のアミノ酸をカップリングした。当該樹脂を２０％４－メチルピペリジンのＤＭＦ溶液１０ｍＬと共に７５℃で１５秒、続いて９０℃で５０秒と２回インキュベートすることにより、第１のアミノ酸ビルディングブロックからＦｍｏｃ基を除去した。その樹脂を７ｍＬ ＤＭＦで４回洗浄した。Ｆｍｏｃ－Ｄ－Ｄａｐ（Ｂｏｃ）－ＯＨ（４．０当量）、Ｏｘｙｍａ（４．０当量）、ＤＩＣ（４．０当量）を含む５ｍＬ ＤＭＦを反応器に加えることにより、カップリングを開始させた。この反応混合物を、７５℃まで１５秒間加熱した後、９０℃で１１０秒間インキュベートし、窒素をバブリングすることにより混ぜ合わせた。この脱保護、洗浄、カップリングの順序を次のビルディングブロックについて順次繰り返した：Ｆｍｏｃ－Ｄ－アラニン－ＯＨ、Ｆｍｏｃ－Ｄ－Ｂｉｐ－ＯＨ、Ｆｍｏｃ－Ｌ－Ｈｙｐ（ｔＢｕ）－ＯＨ、及びＦｍｏｃ－Ｌ－Ｔｌｅ－ＯＨ。末端Ｆｍｏｃ－Ｌ－ｔｅｒｔ－ロイシンのＦｍｏｃ基を上記のように脱保護し、上記樹脂をＤＣＭを用いて１５ｍＬポリプロピレンフリットの容器に移した。続いて、ＤＣＭを用いてよく洗浄した（３ｘ １０ｍＬ）。
［０８７６］ 工程３． 直鎖ペプチドを上記樹脂から切断する。 ２０％ＨＦＩＰを含むＤＣＭ １０ｍＬを混ぜ合わせることにより、切断カクテルを調製する。ポリプロピレンフリットの容器に切断混合物を加え、３０分間インキュベートすることにより、上記樹脂から直鎖ペプチドを切断した。切断手順を２回繰り返し、遊離ペプチドを含む濾液を１００ｍＬの丸底フラスコに回収する。回収した溶液から溶媒を減圧下で除去する。
［０８７７］ 工程４． 溶液中環化。 乾燥切断ペプチドを２５０ｍＬ ＤＣＭと再懸濁させる。ＰｙＡＯＰ（２．０当量）、ＨＯＡｔ（２．０当量）、ＤＩＰＥＡ（４．０当量）をＤＣＭ中で混合して、環化混合物を調製する。この環化混合物を上記直鎖状ペプチドを含むＤＣＭに加え、３時間反応させる。
［０８７８］ 工程５． グローバル脱保護とペプチド精製。この環化ペプチド溶液から溶媒を減圧中で除去する。３％ＴＩＳ、２％水を含むＴＦＡを混合することにより、脱保護溶液を調製する。この溶液を半乾燥環化ペプチドに添加し、１時間反応させる。減圧下でＴＦＡを除去する。環化脱保護されたペプチドを５０ｍＬの冷ジエチルエーテル（－２０℃）と混合し、該化合物を沈殿させる。沈殿したペプチドを遠心分離で回収する。沈殿した粗物質をＤＭＳＯと再懸濁させ、逆相分取ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｃ１８ Ｌｕｎａ ３０ ｘ ２５０ｍｍ、３０％－６０％アセトニトリル勾配使用）；移動相Ａ（水中０．１％ＴＦＡ）、移動相Ｂ（１００％アセトニトリル）により精製した。所望の生成物画分をプールし、凍結乾燥により凍結乾燥させた。
［０８７９］ 工程６． ＪＱ－１カップリング。 ０．５ｍＬ ＤＭＦ中ＪＱ－１カルボン酸（環化ペプチドに対して０．９５当量）、ＨＡＴＵ（２．０当量）、ＨＯＡｔ（２．０当量）、ＤＩＰＥＡ（２．０当量））の反応混合物を調製する。工程５で得られた乾燥環化ペプチドに、ＪＱ１反応混合物を加える。ＪＱ－１カルボン酸が消費されるまで、ＬＣ－ＭＳで反応をモニターする。逆相ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ ５μｍ Ｃ１８（２） １５０ ｘ ４．６ ５０％－９０％アセトニトリル勾配使用）；移動相Ａ（水中０．１％ＴＦＡ）、移動相Ｂ（１００％アセトニトリル）により最終生成物を分離する。所望の生成物を凍結乾燥させ、ＨＰＬＣ純度９５％超の白色粉末として最終化合物を得ることができた。化合物60: rt 1.68 min, MS (ESI+) (M + H)+の予想質量: 1102.47 Da, 測定質量: 1102.5 Da.
実施例５１ 化合物６１の合成
Figure 2023532233000675
［０８８０］ 工程１． 第１のアミノ酸をロードする。 ２－クロロトリチルクロリド（ＣＴＣ）樹脂（０．２５ｍｍｏｌ）をプラスチック製合成容器に加えた。１０ｍＬ ＤＣＭを加え、窒素下で３０分間この樹脂を膨潤させた。減圧下で当該樹脂を排出した後、ＤＣＭ中Ｆｍｏｃ－Ａｈｐ－ＯＨ（２．０当量）とＤＩＰＥＡ（５．０当量）の混合物を添加した。当該樹脂を１時間揺動させ、この反応混合物を濾過した。当該樹脂に１０％メタノール、１０％ＤＩＰＥＡのＤＣＭ溶液を加え、その混合物を１０分間揺動させた。その後、減圧下で溶媒を留去し、当該樹脂を１０ｍＬ ＤＣＭ、１０ｍＬ ＤＭＦで３回洗浄し、減圧中で乾燥させた。
［０８８１］ 工程２． 自動固相ペプチド合成。 Ｌｉｂｅｒｔｙ Ｂｌｕｅ自動マイクロ波ペプチド合成装置（ＣＥＭ社）を用い、工程１の樹脂をＤＭＦで膨潤させ（１０分）、反応器内で混合した。溶媒を留去し、以下の方法で第２のアミノ酸をカップリングした。当該樹脂を２０％４－メチルピペリジンのＤＭＦ溶液１０ｍＬと共に７５℃で１５秒、続いて９０℃で５０秒と２回インキュベートすることにより、第１のアミノ酸ビルディングブロックからＦｍｏｃ基を除去した。その樹脂を７ｍＬ ＤＭＦで４回洗浄した。Ｆｍｏｃ－Ｄ－Ｄａｐ（Ｂｏｃ）－ＯＨ（４．０当量）、Ｏｘｙｍａ（４．０当量）、ＤＩＣ（４．０当量）を含む５ｍＬ ＤＭＦを反応器に加えることにより、カップリングを開始させた。この反応混合物を、７５℃まで１５秒間加熱した後、９０℃で１１０秒間インキュベートし、窒素をバブリングすることにより混ぜ合わせた。この脱保護、洗浄、カップリングの順序を次のビルディングブロックについて順次繰り返した：Ｆｍｏｃ－Ｄ－アラニン－ＯＨ、Ｆｍｏｃ－Ｄ－Ｂｉｐ－ＯＨ、Ｆｍｏｃ－Ｌ－Ｈｙｐ（ｔＢｕ）－ＯＨ、及びＦｍｏｃ－Ｌ－Ｔｌｅ－ＯＨ。末端Ｆｍｏｃ－Ｌ－ｔｅｒｔ－ロイシンのＦｍｏｃ基を上記のように脱保護し、上記樹脂をＤＣＭを用いて１５ｍＬポリプロピレンフリットの容器に移した。続いて、ＤＣＭを用いてよく洗浄した（３ｘ １０ｍＬ）。
［０８８２］ 工程３． 直鎖ペプチドを上記樹脂から切断する。 ２０％ＨＦＩＰを含むＤＣＭ １０ｍＬを混ぜ合わせることにより、切断カクテルを調製する。ポリプロピレンフリットの容器に切断混合物を加え、３０分間インキュベートすることにより、上記樹脂から直鎖ペプチドを切断した。切断手順を２回繰り返し、遊離ペプチドを含む濾液を１００ｍＬの丸底フラスコに回収する。回収した溶液から溶媒を減圧下で除去する。
［０８８３］ 工程４． 溶液中環化。 乾燥切断ペプチドを２５０ｍＬ ＤＣＭと再懸濁させる。ＰｙＡＯＰ（２．０当量）、ＨＯＡｔ（２．０当量）、ＤＩＰＥＡ（４．０当量）をＤＣＭ中で混合して、環化混合物を調製する。この環化混合物を上記直鎖状ペプチドを含むＤＣＭに加え、３時間反応させる。
［０８８４］ 工程５． グローバル脱保護とペプチド精製。 この環化ペプチド溶液から溶媒を減圧中で除去する。３％ＴＩＳ、２％水を含むＴＦＡを混合することにより、脱保護溶液を調製する。この溶液を半乾燥環化ペプチドに添加し、１時間反応させる。減圧下でＴＦＡを除去する。環化脱保護されたペプチドを５０ｍＬの冷ジエチルエーテル（－２０℃）と混合し、該化合物を沈殿させる。沈殿したペプチドを遠心分離で回収する。沈殿した粗物質をＤＭＳＯと再懸濁させ、逆相分取ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｃ１８ Ｌｕｎａ ３０ ｘ ２５０ｍｍ、３０％－６０％アセトニトリル勾配使用）；移動相Ａ（水中０．１％ＴＦＡ）、移動相Ｂ（１００％アセトニトリル）により精製した。所望の生成物画分をプールし、凍結乾燥により凍結乾燥させた。
［０８８５］ 工程６． ＪＱ－１カップリング。 ０．５ｍＬ ＤＭＦ中ＪＱ－１カルボン酸（環化ペプチドに対して０．９５当量）、ＨＡＴＵ（２．０当量）、ＨＯＡｔ（２．０当量）、ＤＩＰＥＡ（２．０当量））の反応混合物を調製する。工程５で得られた乾燥環化ペプチドに、ＪＱ１反応混合物を加える。ＪＱ－１カルボン酸が消費されるまで、ＬＣ－ＭＳで反応をモニターする。逆相ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ ５μｍ Ｃ１８（２） １５０ ｘ ４．６ ５０％－９０％アセトニトリル勾配使用）；移動相Ａ（水中０．１％ＴＦＡ）、移動相Ｂ（１００％アセトニトリル）により最終生成物を分離する。所望の生成物を凍結乾燥させ、ＨＰＬＣ純度９５％超の白色粉末として最終化合物を得ることができた。化合物61: rt 1.7 min, MS (ESI+) (M + H)+の予想質量: 1116.49 Da, 測定質量: 1116.5 Da.
実施例５２ 化合物６２の合成
Figure 2023532233000676
［０８８６］ 工程１． 第１のアミノ酸をロードする。 ２－クロロトリチルクロリド（ＣＴＣ）樹脂（０．２５ｍｍｏｌ）をプラスチック製合成容器に加えた。１０ｍＬ ＤＣＭを加え、窒素下で３０分間この樹脂を膨潤させた。減圧下で当該樹脂を排出した後、ＤＣＭ中Ｆｍｏｃ－Ｏ１Ｐｅｎ－ＯＨ（２．０当量）とＤＩＰＥＡ（５．０当量）の混合物を添加した。当該樹脂を１時間揺動させ、この反応混合物を濾過した。当該樹脂に１０％メタノール、１０％ＤＩＰＥＡのＤＣＭ溶液を加え、その混合物を１０分間揺動させた。その後、減圧下で溶媒を留去し、当該樹脂を１０ｍＬ ＤＣＭ、１０ｍＬ ＤＭＦで３回洗浄し、減圧中で乾燥させた。
［０８８７］ 工程２． 自動固相ペプチド合成。 Ｌｉｂｅｒｔｙ Ｂｌｕｅ自動マイクロ波ペプチド合成装置（ＣＥＭ社）を用い、工程１の樹脂をＤＭＦで膨潤させ（１０分）、反応器内で混合した。溶媒を留去し、以下の方法で第２のアミノ酸をカップリングした。当該樹脂を２０％４－メチルピぺリジンのＤＭＦ溶液１０ｍＬと共に７５℃で１５秒、続いて９０℃で５０秒と２回インキュベートすることにより、第１のアミノ酸ビルディングブロックからＦｍｏｃ基を除去した。その樹脂を７ｍＬ ＤＭＦで４回洗浄した。Ｆｍｏｃ－Ｄ－Ｄａｐ（Ｂｏｃ）－ＯＨ（４．０当量）、Ｏｘｙｍａ（４．０当量）、ＤＩＣ（４．０当量）を含む５ｍＬ ＤＭＦを反応器に加えることにより、カップリングを開始させた。この反応混合物を、７５℃まで１５秒間加熱した後、９０℃で１１０秒間インキュベートし、窒素をバブリングすることにより混ぜ合わせた。この脱保護、洗浄、カップリングの順序を次のビルディングブロックについて順次繰り返した：Ｆｍｏｃ－ベータ－アラニン－ＯＨ、Ｆｍｏｃ－Ｄ－Ｂｉｐ－ＯＨ、Ｆｍｏｃ－Ｌ－Ｈｙｐ（ｔＢｕ）－ＯＨ、及びＦｍｏｃ－Ｌ－Ｔｌｅ－ＯＨ。末端Ｆｍｏｃ－Ｌ－ｔｅｒｔ－ロイシンのＦｍｏｃ基を上記のように脱保護し、上記樹脂をＤＣＭを用いて１５ｍＬポリプロピレンフリットの容器に移した。続いて、ＤＣＭを用いてよく洗浄した（３ｘ １０ｍＬ）。
［０８８８］ 工程３． 直鎖ペプチドを上記樹脂から切断する。 ２０％ＨＦＩＰを含むＤＣＭ １０ｍＬを混ぜ合わせることにより、切断カクテルを調製する。ポリプロピレンフリットの容器に切断混合物を加え、３０分間インキュベートすることにより、上記樹脂から直鎖ペプチドを切断した。切断手順を２回繰り返し、遊離ペプチドを含む濾液を１００ｍＬの丸底フラスコに回収する。回収した溶液から溶媒を減圧下で除去する。
［０８８９］ 工程４． 溶液中環化。 乾燥切断ペプチドを２５０ｍＬ ＤＣＭと再懸濁させる。ＰｙＡＯＰ（２．０当量）、ＨＯＡｔ（２．０当量）、ＤＩＰＥＡ（４．０当量）をＤＣＭ中で混合して、環化混合物を調製する。この環化混合物を上記直鎖状ペプチドを含むＤＣＭに加え、３時間反応させる。
［０８９０］ 工程５． グローバル脱保護とペプチド精製。 この環化ペプチド溶液から溶媒を減圧中で除去する。３％ＴＩＳ、２％水を含むＴＦＡを混合することにより、脱保護溶液を調製する。この溶液を半乾燥環化ペプチドに添加し、１時間反応させる。減圧下でＴＦＡを除去する。環化脱保護されたペプチドを５０ｍＬの冷ジエチルエーテル（－２０℃）と混合し、該化合物を沈殿させる。沈殿したペプチドを遠心分離で回収する。沈殿した粗物質をＤＭＳＯと再懸濁させ、逆相分取ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｃ１８ Ｌｕｎａ ３０ ｘ ２５０ｍｍ、３０％－６０％アセトニトリル勾配使用）；移動相Ａ（水中０．１％ＴＦＡ）、移動相Ｂ（１００％アセトニトリル）により精製した。所望の生成物画分をプールし、凍結乾燥により凍結乾燥させた。
［０８９１］ 工程６． ＪＱ－１カップリング。 ０．５ｍＬ ＤＭＦ中ＪＱ－１カルボン酸（環化ペプチドに対して０．９５当量）、ＨＡＴＵ（２．０当量）、ＨＯＡｔ（２．０当量）、ＤＩＰＥＡ（２．０当量））の反応混合物を調製する。工程５で得られた乾燥環化ペプチドに、ＪＱ１反応混合物を加える。ＪＱ－１カルボン酸が消費されるまで、ＬＣ－ＭＳで反応をモニターする。逆相ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ ５μｍ Ｃ１８（２） １５０ ｘ ４．６ ４０％－８０％アセトニトリル勾配使用）；移動相Ａ（水中０．１％ＴＦＡ）、移動相Ｂ（１００％アセトニトリル）により最終生成物を分離する。所望の生成物を凍結乾燥させ、ＨＰＬＣ純度９５％超の白色粉末として最終化合物を得ることができた。化合物62: rt 1.63 min, MS (ESI+) (M + H)+の予想質量: 1090.44 Da, 測定質量: 1090.4 Da.
実施例５３ 化合物６３の合成
Figure 2023532233000677
［０８９２］ 工程１． 第１のアミノ酸をロードする。 ２－クロロトリチルクロリド（ＣＴＣ）樹脂（０．２５ｍｍｏｌ）をプラスチック製合成容器に加えた。１０ｍＬ ＤＣＭを加え、窒素下で３０分間この樹脂を膨潤させた。減圧下で当該樹脂を排出した後、ＤＣＭ中Ｆｍｏｃ－ＮＭｅ－Ｏ１Ｐｅｎ－ＯＨ（２．０当量）とＤＩＰＥＡ（５．０当量）の混合物を添加した。当該樹脂を１時間揺動させ、この反応混合物を濾過した。当該樹脂に１０％メタノール、１０％ＤＩＰＥＡのＤＣＭ溶液を加え、その混合物を１０分間揺動させた。その後、減圧下で溶媒を留去し、当該樹脂を１０ｍＬ ＤＣＭ、１０ｍＬ ＤＭＦで３回洗浄し、減圧中で乾燥させた。
［０８９３］ 工程２． 自動固相ペプチド合成。 Ｌｉｂｅｒｔｙ Ｂｌｕｅ自動マイクロ波ペプチド合成装置（ＣＥＭ社）を用い、工程１の樹脂をＤＭＦで膨潤させ（１０分）、反応器内で混合した。溶媒を留去し、以下の方法で第２のアミノ酸をカップリングした。当該樹脂を２０％４－メチルピペリジンのＤＭＦ溶液１０ｍＬと共に７５℃で１５秒、続いて９０℃で５０秒と２回インキュベートすることにより、第１のアミノ酸ビルディングブロックからＦｍｏｃ基を除去した。その樹脂を７ｍＬ ＤＭＦで４回洗浄した。Ｆｍｏｃ－Ｄ－Ｄａｐ（Ｂｏｃ）－ＯＨ（４．０当量）、Ｏｘｙｍａ（４．０当量）、ＤＩＣ（４．０当量）を含む５ｍＬ ＤＭＦを反応器に加えることにより、カップリングを開始させた。この反応混合物を、７５℃まで１５秒間加熱した後、９０℃で１１０秒間インキュベートし、窒素をバブリングすることにより混ぜ合わせた。この脱保護、洗浄、カップリングの順序を次のビルディングブロックについて順次繰り返した：Ｆｍｏｃ－Ｄ－アラニン－ＯＨ、Ｆｍｏｃ－Ｄ－Ｂｉｐ－ＯＨ、Ｆｍｏｃ－Ｌ－Ｈｙｐ（ｔＢｕ）－ＯＨ、及びＦｍｏｃ－Ｌ－Ｔｌｅ－ＯＨ。末端Ｆｍｏｃ－Ｌ－ｔｅｒｔ－ロイシンのＦｍｏｃ基を上記のように脱保護し、上記樹脂をＤＣＭを用いて１５ｍＬポリプロピレンフリットの容器に移した。続いて、ＤＣＭを用いてよく洗浄した（３ｘ １０ｍＬ）。
［０８９４］ 工程３． 直鎖ペプチドを上記樹脂から切断する。 ２０％ＨＦＩＰを含むＤＣＭ １０ｍＬを混ぜ合わせることにより、切断カクテルを調製する。ポリプロピレンフリットの容器に切断混合物を加え、３０分間インキュベートすることにより、上記樹脂から直鎖ペプチドを切断した。切断手順を２回繰り返し、遊離ペプチドを含む濾液を１００ｍＬの丸底フラスコに回収する。回収した溶液から溶媒を減圧下で除去する。
［０８９５］ 工程４．溶液中環化。 乾燥切断ペプチドを２５０ｍＬ ＤＣＭと再懸濁させる。ＰｙＡＯＰ（２．０当量）、ＨＯＡｔ（２．０当量）、ＤＩＰＥＡ（４．０当量）をＤＣＭ中で混合して、環化混合物を調製する。この環化混合物を上記直鎖状ペプチドを含むＤＣＭに加え、３時間反応させる。
［０８９６］ 工程５． グローバル脱保護とペプチド精製。 この環化ペプチド溶液から溶媒を減圧中で除去する。３％ＴＩＳ、２％水を含むＴＦＡを混合することにより、脱保護溶液を調製する。この溶液を半乾燥環化ペプチドに添加し、１時間反応させる。減圧下でＴＦＡを除去する。環化脱保護されたペプチドを５０ｍＬの冷ジエチルエーテル（－２０℃）と混合し、該化合物を沈殿させる。沈殿したペプチドを遠心分離で回収する。沈殿した粗物質をＤＭＳＯと再懸濁させ、逆相分取ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｃ１８ Ｌｕｎａ ３０ ｘ ２５０ｍｍ、３０％－６０％アセトニトリル勾配使用）；移動相Ａ（水中０．１％ＴＦＡ）、移動相Ｂ（１００％アセトニトリル）により精製した。所望の生成物画分をプールし、凍結乾燥により凍結乾燥させた。
［０８９７］ 工程６． ＪＱ－１カップリング。 ０．５ｍＬ ＤＭＦ中ＪＱ－１カルボン酸（環化ペプチドに対して０．９５当量）、ＨＡＴＵ（２．０当量）、ＨＯＡｔ（２．０当量）、ＤＩＰＥＡ（２．０当量））の反応混合物を調製する。工程５で得られた乾燥環化ペプチドに、ＪＱ１反応混合物を加える。ＪＱ－１カルボン酸が消費されるまで、ＬＣ－ＭＳで反応をモニターする。逆相ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ ５μｍ Ｃ１８（２） １５０ ｘ ４．６ ５０％－９０％アセトニトリル勾配使用）；移動相Ａ（水中０．１％ＴＦＡ）、移動相Ｂ（１００％アセトニトリル）により最終生成物を分離する。所望の生成物を凍結乾燥させ、ＨＰＬＣ純度９５％超の白色粉末として最終化合物を得ることができた。化合物63: rt 1.67 min, MS (ESI+) (M + H)+の予想質量: 1104.45 Da, 測定質量: 1104.5
実施例５４ 化合物６及び７の合成
Figure 2023532233000678
［０８９８］ 工程１． 第１のアミノ酸をロードする。 ２－クロロトリチルクロリド（ＣＴＣ）樹脂（０．２５ｍｍｏｌ）をプラスチック製合成容器に加えた。１０ｍＬ ＤＣＭを加え、窒素下で３０分間この樹脂を膨潤させた。減圧下で当該樹脂を排出した後、ＤＣＭ中Ｆｍｏｃ－Ｌ－グルタミン（２．０当量）とＤＩＰＥＡ（５．０当量）の混合物を添加した。当該樹脂を１時間揺動させ、この反応混合物を濾過した。当該樹脂に１０％メタノール、１０％ＤＩＰＥＡのＤＣＭ溶液を加え、その混合物を１０分間揺動させた。その後、減圧下で溶媒を留去し、当該樹脂を１０ｍＬ ＤＣＭ、１０ｍＬ ＤＭＦで３回洗浄し、減圧中で乾燥させた。
［０８９９］ 工程２． 自動固相ペプチド合成。 Ｌｉｂｅｒｔｙ Ｂｌｕｅ自動マイクロ波ペプチド合成装置（ＣＥＭ社）を用い、工程１の樹脂をＤＭＦで膨潤させ（１０分）、反応器内で混合した。溶媒を留去し、以下の方法で第２のアミノ酸をカップリングした。当該樹脂を２０％４－メチルピぺリジンのＤＭＦ溶液１０ｍＬと共に７５℃で１５秒、続いて９０℃で５０秒と２回インキュベートすることにより、第１のアミノ酸ビルディングブロックからＦｍｏｃ基を除去した。その樹脂を７ｍＬ ＤＭＦで４回洗浄した。Ｆｍｏｃ－Ｄ－Ｄａｐ（Ｂｏｃ）－ＯＨ（４．０当量）、Ｏｘｙｍａ（４．０当量）、ＤＩＣ（４．０当量）を含む５ｍＬ ＤＭＦを反応器に加えることにより、カップリングを開始させた。この反応混合物を、７５℃まで１５秒間加熱した後、９０℃で１１０秒間インキュベートし、窒素をバブリングすることにより混ぜ合わせた。この脱保護、洗浄、カップリングの順序を次のビルディングブロックについて順次繰り返した：Ｆｍｏｃ－グリシン、Ｆｍｏｃ－Ｍｔｐｇ－ＯＨ、Ｆｍｏｃ－Ｌ－Ｈｙｐ（ｔＢｕ）－ＯＨ、Ｆｍｏｃ－Ｌ－Ｔｌｅ－ＯＨ、及びＦｍｏｃ－グリシン。末端Ｆｍｏｃ－グリシンのＦｍｏｃ基を上記のように脱保護し、上記樹脂をＤＣＭを用いて１５ｍＬポリプロピレンフリットの容器に移した。続いて、ＤＣＭを用いてよく洗浄した（３ｘ １０ｍＬ）。
［０９００］ 工程３． 直鎖ペプチドを上記樹脂から切断する。 ２０％ＨＦＩＰを含むＤＣＭ １０ｍＬを混ぜ合わせることにより、切断カクテルを調製する。ポリプロピレンフリットの容器に切断混合物を加え、３０分間インキュベートすることにより、上記樹脂から直鎖ペプチドを切断した。切断手順を２回繰り返し、遊離ペプチドを含む濾液を１００ｍＬの丸底フラスコに回収する。回収した溶液から溶媒を減圧下で除去する。
［０９０１］ 工程４． 溶液中環化。 乾燥切断ペプチドを２５０ｍＬ ＤＣＭと再懸濁させる。ＰｙＡＯＰ（２．０当量）、ＨＯＡｔ（２．０当量）、ＤＩＰＥＡ（４．０当量）をＤＣＭ中で混合して、環化混合物を調製する。この環化混合物を上記直鎖状ペプチドを含むＤＣＭに加え、３時間反応させる。
［０９０２］ 工程５． グローバル脱保護とペプチド精製。 この環化ペプチド溶液から溶媒を減圧中で除去する。３％ＴＩＳ、２％水を含むＴＦＡを混合することにより、脱保護溶液を調製する。この溶液を半乾燥環化ペプチドに添加し、１時間反応させる。減圧下でＴＦＡを除去する。環化脱保護されたペプチドを５０ｍＬの冷ジエチルエーテル（－２０℃）と混合し、該化合物を沈殿させる。沈殿したペプチドを遠心分離で回収する。沈殿した粗物質をＤＭＳＯと再懸濁させ、逆相分取ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｃ１８ Ｌｕｎａ ３０ ｘ ２５０ｍｍ、３０％－６０％アセトニトリル勾配使用）；移動相Ａ（水中０．１％ＴＦＡ）、移動相Ｂ（１００％アセトニトリル）により精製した。所望の生成物画分をプールし、凍結乾燥により凍結乾燥させた。
［０９０３］ 工程６． ＪＱ－１カップリング。 ０．５ｍＬ ＤＭＦ中ＪＱ－１カルボン酸（環化ペプチドに対して０．９５当量）、ＨＡＴＵ（２．０当量）、ＨＯＡｔ（２．０当量）、ＤＩＰＥＡ（２．０当量））の反応混合物を調製する。工程４で得られた乾燥環化ペプチドに、ＪＱ１反応混合物を加える。ＪＱ－１カルボン酸が消費されるまで、ＬＣ－ＭＳで反応をモニターする。逆相ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ ５μｍ Ｃ１８（２） １５０ ｘ ４．６ ４０％－７０％アセトニトリル勾配使用）；移動相Ａ（水中０．１％ＴＦＡ）、移動相Ｂ（１００％アセトニトリル）により最終生成物を精製し、両方の立体異性体を分離する。所望の生成物を凍結乾燥させ、ＨＰＬＣ純度９５％超の白色粉末として最終化合物を得ることができた。化合物6: rt 1.21 min, MS (ESI+) (M + H)+の予想質量: 1167.41 Da, 測定質量: 1167.4 Da.化合物7: rt 1.24 min, MS (ESI+) (M + H)+の予想質量: 1167.41 Da, 測定質量: 1167.4 Da.結晶構造解析で立体化学が確認された。
実施例５５ 化合物６４の合成
Figure 2023532233000679
［０９０４］ 工程１． 第１のアミノ酸をロードする。 ２－クロロトリチルクロリド（ＣＴＣ）樹脂（０．２５ｍｍｏｌ）をプラスチック製合成容器に加えた。１０ｍＬ ＤＣＭを加え、窒素下で３０分間この樹脂を膨潤させた。減圧下で当該樹脂を排出した後、ＤＣＭ中Ｆｍｏｃ－Ｏ１Ｐｅｎ－ＯＨ（２．０当量）とＤＩＰＥＡ（５．０当量）の混合物を添加した。当該樹脂を１時間揺動させ、この反応混合物を濾過した。当該樹脂に１０％メタノール、１０％ＤＩＰＥＡのＤＣＭ溶液を加え、その混合物を１０分間揺動させた。その後、減圧下で溶媒を留去し、当該樹脂を１０ｍＬ ＤＣＭ、１０ｍＬ ＤＭＦで３回洗浄し、減圧中で乾燥させた。
［０９０５］ 工程２． 自動固相ペプチド合成。 Ｌｉｂｅｒｔｙ Ｂｌｕｅ自動マイクロ波ペプチド合成装置（ＣＥＭ社）を用い、工程１の樹脂をＤＭＦで膨潤させ（１０分）、反応器内で混合した。溶媒を留去し、以下の方法で第２のアミノ酸をカップリングした。当該樹脂を２０％４－メチルピぺリジンのＤＭＦ溶液１０ｍＬと共に７５℃で１５秒、続いて９０℃で５０秒と２回インキュベートすることにより、第１のアミノ酸ビルディングブロックからＦｍｏｃ基を除去した。その樹脂を７ｍＬ ＤＭＦで４回洗浄した。Ｆｍｏｃ－Ｄ－Ｄａｐ（Ｂｏｃ）－ＯＨ（４．０当量）、Ｏｘｙｍａ（４．０当量）、ＤＩＣ（４．０当量）を含む５ｍＬ ＤＭＦを反応器に加えることにより、カップリングを開始させた。この反応混合物を、７５℃まで１５秒間加熱した後、９０℃で１１０秒間インキュベートし、窒素をバブリングすることにより混ぜ合わせた。この脱保護、洗浄、カップリングの順序を次のビルディングブロックについて順次繰り返した：Ｆｍｏｃ－グリシン－ＯＨ、Ｆｍｏｃ－Ｄ－ｂＢｉｐ－ＯＨ、Ｆｍｏｃ－Ｌ－Ｈｙｐ（ｔＢｕ）－ＯＨ、及びＦｍｏｃ－Ｌ－Ｔｌｅ－ＯＨ。末端Ｆｍｏｃ－Ｌ－ｔｅｒｔ－ロイシンのＦｍｏｃ基を上記のように脱保護し、上記樹脂をＤＣＭを用いて１５ｍＬポリプロピレンフリットの容器に移した。続いて、ＤＣＭを用いてよく洗浄した（３ｘ １０ｍＬ）。
［０９０６］ 工程３． 直鎖ペプチドを上記樹脂から切断する。 ２０％ＨＦＩＰを含むＤＣＭ １０ｍＬを混ぜ合わせることにより、切断カクテルを調製する。ポリプロピレンフリットの容器に切断混合物を加え、３０分間インキュベートすることにより、上記樹脂から直鎖ペプチドを切断した。切断手順を２回繰り返し、遊離ペプチドを含む濾液を１００ｍＬの丸底フラスコに回収する。回収した溶液から溶媒を減圧下で除去する。
［０９０７］ 工程４． 溶液中環化。 乾燥切断ペプチドを２５０ｍＬ ＤＣＭと再懸濁させる。ＰｙＡＯＰ（２．０当量）、ＨＯＡｔ（２．０当量）、ＤＩＰＥＡ（４．０当量）をＤＣＭ中で混合して、環化混合物を調製する。この環化混合物を上記直鎖状ペプチドを含むＤＣＭに加え、３時間反応させる。
［０９０８］ 工程５． グローバル脱保護とペプチド精製。 この環化ペプチド溶液から溶媒を減圧中で除去する。３％ＴＩＳ、２％水を含むＴＦＡを混合することにより、脱保護溶液を調製する。この溶液を半乾燥環化ペプチドに添加し、１時間反応させる。減圧下でＴＦＡを除去する。環化脱保護されたペプチドを５０ｍＬの冷ジエチルエーテル（－２０℃）と混合し、該化合物を沈殿させる。沈殿したペプチドを遠心分離で回収する。沈殿した粗物質をＤＭＳＯと再懸濁させ、逆相分取ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｃ１８ Ｌｕｎａ ３０ ｘ ２５０ｍｍ、３０％－６０％アセトニトリル勾配使用）；移動相Ａ（水中０．１％ＴＦＡ）、移動相Ｂ（１００％アセトニトリル）により精製した。所望の生成物画分をプールし、凍結乾燥により凍結乾燥させた。
［０９０９］ 工程６． ＪＱ－１カップリング。 ０．５ｍＬ ＤＭＦ中ＪＱ－１カルボン酸（環化ペプチドに対して０．９５当量）、ＨＡＴＵ（２．０当量）、ＨＯＡｔ（２．０当量）、ＤＩＰＥＡ（２．０当量））の反応混合物を調製する。工程５で得られた乾燥環化ペプチドに、ＪＱ１反応混合物を加える。ＪＱ－１カルボン酸が消費されるまで、ＬＣ－ＭＳで反応をモニターする。逆相ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ ５μｍ Ｃ１８（２） １５０ ｘ ４．６ ４０％－８０％アセトニトリル勾配使用）；移動相Ａ（水中０．１％ＴＦＡ）、移動相Ｂ（１００％アセトニトリル）により最終生成物を分離する。所望の生成物を凍結乾燥させ、ＨＰＬＣ純度９５％超の白色粉末として最終化合物を得ることができた。化合物64: rt 1.68 min, MS (ESI+) (M + H)+の予想質量: 1090.44 Da, 測定質量: 1090.4 Da.
実施例５６ 化合物６５の合成
Figure 2023532233000680
［０９１０］ 工程１． 第１のアミノ酸をロードする。 ２－クロロトリチルクロリド（ＣＴＣ）樹脂（０．２５ｍｍｏｌ）をプラスチック製合成容器に加えた。１０ｍＬ ＤＣＭを加え、窒素下で３０分間この樹脂を膨潤させた。減圧下で当該樹脂を排出した後、ＤＣＭ中Ｆｍｏｃ－Ｏ１Ｐｅｎ－ＯＨ（２．０当量）とＤＩＰＥＡ（５．０当量）の混合物を添加した。当該樹脂を１時間揺動させ、この反応混合物を濾過した。当該樹脂に１０％メタノール、１０％ＤＩＰＥＡのＤＣＭ溶液を加え、その混合物を１０分間揺動させた。その後、減圧下で溶媒を留去し、当該樹脂を１０ｍＬ ＤＣＭ、１０ｍＬ ＤＭＦで３回洗浄し、減圧中で乾燥させた。
［０９１１］ 工程２． 自動固相ペプチド合成。 Ｌｉｂｅｒｔｙ Ｂｌｕｅ自動マイクロ波ペプチド合成装置（ＣＥＭ社）を用い、工程１の樹脂をＤＭＦで膨潤させ（１０分）、反応器内で混合した。溶媒を留去し、以下の方法で第２のアミノ酸をカップリングした。当該樹脂を２０％４－メチルピペリジンのＤＭＦ溶液１０ｍＬと共に７５℃で１５秒、続いて９０℃で５０秒と２回インキュベートすることにより、第１のアミノ酸ビルディングブロックからＦｍｏｃ基を除去した。その樹脂を７ｍＬ ＤＭＦで４回洗浄した。Ｆｍｏｃ－Ｄ－Ｄａｐ（Ｂｏｃ）－ＯＨ（４．０当量）、Ｏｘｙｍａ（４．０当量）、ＤＩＣ（４．０当量）を含む５ｍＬ ＤＭＦを反応器に加えることにより、カップリングを開始させた。この反応混合物を、７５℃まで１５秒間加熱した後、９０℃で１１０秒間インキュベートし、窒素をバブリングすることにより混ぜ合わせた。この脱保護、洗浄、カップリングの順序を次のビルディングブロックについて順次繰り返した：Ｆｍｏｃ－Ｄ－アラニン－ＯＨ、Ｆｍｏｃ－Ｄ－ｂＢｉｐ－ＯＨ、Ｆｍｏｃ－Ｌ－Ｈｙｐ（ｔＢｕ）－ＯＨ、及びＦｍｏｃ－Ｌ－Ｔｌｅ－ＯＨ。末端Ｆｍｏｃ－Ｌ－ｔｅｒｔ－ロイシンのＦｍｏｃ基を上記のように脱保護し、上記樹脂をＤＣＭを用いて１５ｍＬポリプロピレンフリットの容器に移した。続いて、ＤＣＭを用いてよく洗浄した（３ｘ １０ｍＬ）。
［０９１２］ 工程３． 直鎖ペプチドを上記樹脂から切断する。 ２０％ＨＦＩＰを含むＤＣＭ １０ｍＬを混ぜ合わせることにより、切断カクテルを調製する。ポリプロピレンフリットの容器に切断混合物を加え、３０分間インキュベートすることにより、上記樹脂から直鎖ペプチドを切断した。切断手順を２回繰り返し、遊離ペプチドを含む濾液を１００ｍＬの丸底フラスコに回収する。回収した溶液から溶媒を減圧下で除去する。
［０９１３］ 工程４． 溶液中環化。 乾燥切断ペプチドを２５０ｍＬ ＤＣＭと再懸濁させる。ＰｙＡＯＰ（２．０当量）、ＨＯＡｔ（２．０当量）、ＤＩＰＥＡ（４．０当量）をＤＣＭ中で混合して、環化混合物を調製する。この環化混合物を上記直鎖状ペプチドを含むＤＣＭに加え、３時間反応させる。
［０９１４］ 工程５． グローバル脱保護とペプチド精製。 この環化ペプチド溶液から溶媒を減圧中で除去する。３％ＴＩＳ、２％水を含むＴＦＡを混合することにより、脱保護溶液を調製する。この溶液を半乾燥環化ペプチドに添加し、１時間反応させる。減圧下でＴＦＡを除去する。環化脱保護されたペプチドを５０ｍＬの冷ジエチルエーテル（－２０℃）と混合し、該化合物を沈殿させる。沈殿したペプチドを遠心分離で回収する。沈殿した粗物質をＤＭＳＯと再懸濁させ、逆相分取ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｃ１８ Ｌｕｎａ ３０ ｘ ２５０ｍｍ、３０％－６０％アセトニトリル勾配使用）；移動相Ａ（水中０．１％ＴＦＡ）、移動相Ｂ（１００％アセトニトリル）により精製した。所望の生成物画分をプールし、凍結乾燥により凍結乾燥させた。
［０９１５］ 工程６． ＪＱ－１カップリング。 ０．５ｍＬ ＤＭＦ中ＪＱ－１カルボン酸（環化ペプチドに対して０．９５当量）、ＨＡＴＵ（２．０当量）、ＨＯＡｔ（２．０当量）、ＤＩＰＥＡ（２．０当量））の反応混合物を調製する。工程５で得られた乾燥環化ペプチドに、ＪＱ１反応混合物を加える。ＪＱ－１カルボン酸が消費されるまで、ＬＣ－ＭＳで反応をモニターする。逆相ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ ５μｍ Ｃ１８（２） １５０ ｘ ４．６ ４０％－８５％アセトニトリル勾配使用）；移動相Ａ（水中０．１％ＴＦＡ）、移動相Ｂ（１００％アセトニトリル）により最終生成物を分離する。所望の生成物を凍結乾燥させ、ＨＰＬＣ純度９５％超の白色粉末として最終化合物を得ることができた。化合物65: rt 1.71 min, MS (ESI+) (M + H)+の予想質量: 1118.46 Da, 測定質量: 1118.4 Da.
実施例５７ 化合物６６の合成
Figure 2023532233000681
［０９１６］ 工程１． 第１のアミノ酸をロードする。 ２－クロロトリチルクロリド（ＣＴＣ）樹脂（０．２５ｍｍｏｌ）をプラスチック製合成容器に加えた。１０ｍＬ ＤＣＭを加え、窒素下で３０分間この樹脂を膨潤させた。減圧下で当該樹脂を排出した後、ＤＣＭ中Ｆｍｏｃ－Ｏ１Ｐｅｎ－ＯＨ（２．０当量）とＤＩＰＥＡ（５．０当量）の混合物を添加した。当該樹脂を１時間揺動させ、この反応混合物を濾過した。当該樹脂に１０％メタノール、１０％ＤＩＰＥＡのＤＣＭ溶液を加え、その混合物を１０分間揺動させた。その後、減圧下で溶媒を留去し、当該樹脂を１０ｍＬ ＤＣＭ、１０ｍＬ ＤＭＦで３回洗浄し、減圧中で乾燥させた。
［０９１７］ 工程２． 自動固相ペプチド合成。 Ｌｉｂｅｒｔｙ Ｂｌｕｅ自動マイクロ波ペプチド合成装置（ＣＥＭ社）を用い、工程１の樹脂をＤＭＦで膨潤させ（１０分）、反応器内で混合した。溶媒を留去し、以下の方法で第２のアミノ酸をカップリングした。当該樹脂を２０％４－メチルピペリジンのＤＭＦ溶液１０ｍＬと共に７５℃で１５秒、続いて９０℃で５０秒と２回インキュベートすることにより、第１のアミノ酸ビルディングブロックからＦｍｏｃ基を除去した。その樹脂を７ｍＬ ＤＭＦで４回洗浄した。Ｆｍｏｃ－Ｄ－Ｄａｐ（Ｂｏｃ）－ＯＨ（４．０当量）、Ｏｘｙｍａ（４．０当量）、ＤＩＣ（４．０当量）を含む５ｍＬ ＤＭＦを反応器に加えることにより、カップリングを開始させた。この反応混合物を、７５℃まで１５秒間加熱した後、９０℃で１１０秒間インキュベートし、窒素をバブリングすることにより混ぜ合わせた。この脱保護、洗浄、カップリングの順序を次のビルディングブロックについて順次繰り返した：Ｆｍｏｃ－Ｄ－グルタミン－ＯＨ、Ｆｍｏｃ－Ｄ－Ｂｉｐ－ＯＨ、Ｆｍｏｃ－Ｌ－Ｈｙｐ（ｔＢｕ）－ＯＨ、及びＦｍｏｃ－Ｌ－Ｔｌｅ－ＯＨ。末端Ｆｍｏｃ－Ｌ－ｔｅｒｔ－ロイシンのＦｍｏｃ基を上記のように脱保護し、上記樹脂をＤＣＭを用いて１５ｍＬポリプロピレンフリットの容器に移した。続いて、ＤＣＭを用いてよく洗浄した（３ｘ １０ｍＬ）。
［０９１８］ 工程３． 直鎖ペプチドを上記樹脂から切断する。 ２０％ＨＦＩＰを含むＤＣＭ １０ｍＬを混ぜ合わせることにより、切断カクテルを調製する。ポリプロピレンフリットの容器に切断混合物を加え、３０分間インキュベートすることにより、上記樹脂から直鎖ペプチドを切断した。切断手順を２回繰り返し、遊離ペプチドを含む濾液を１００ｍＬの丸底フラスコに回収する。回収した溶液から溶媒を減圧下で除去する。
［０９１９］ 工程４． 溶液中環化。 乾燥切断ペプチドを２５０ｍＬ ＤＣＭと再懸濁させる。ＰｙＡＯＰ（２．０当量）、ＨＯＡｔ（２．０当量）、ＤＩＰＥＡ（４．０当量）をＤＣＭ中で混合して、環化混合物を調製する。この環化混合物を上記直鎖状ペプチドを含むＤＣＭに加え、３時間反応させる。
［０９２０］ 工程５． グローバル脱保護とペプチド精製。 この環化ペプチド溶液から溶媒を減圧中で除去する。３％ＴＩＳ、２％水を含むＴＦＡを混合することにより、脱保護溶液を調製する。この溶液を半乾燥環化ペプチドに添加し、１時間反応させる。減圧下でＴＦＡを除去する。環化脱保護されたペプチドを５０ｍＬの冷ジエチルエーテル（－２０℃）と混合し、該化合物を沈殿させる。沈殿したペプチドを遠心分離で回収する。沈殿した粗物質をＤＭＳＯと再懸濁させ、逆相分取ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｃ１８ Ｌｕｎａ ３０ ｘ ２５０ｍｍ、３０％－６０％アセトニトリル勾配使用）；移動相Ａ（水中０．１％ＴＦＡ）、移動相Ｂ（１００％アセトニトリル）により精製した。所望の生成物画分をプールし、凍結乾燥により凍結乾燥させた。
［０９２１］ 工程６． ＪＱ－１カップリング。 ０．５ｍＬ ＤＭＦ中ＪＱ－１カルボン酸（環化ペプチドに対して０．９５当量）、ＨＡＴＵ（２．０当量）、ＨＯＡｔ（２．０当量）、ＤＩＰＥＡ（２．０当量））の反応混合物を調製する。工程５で得られた乾燥環化ペプチドに、ＪＱ１反応混合物を加える。ＪＱ－１カルボン酸が消費されるまで、ＬＣ－ＭＳで反応をモニターする。逆相ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ ５μｍ Ｃ１８（２） １５０ ｘ ４．６ ４０％－８０％アセトニトリル勾配使用）；移動相Ａ（水中０．１％ＴＦＡ）、移動相Ｂ（１００％アセトニトリル）により最終生成物を分離する。所望の生成物を凍結乾燥させ、ＨＰＬＣ純度９５％超の白色粉末として最終化合物を得ることができた。化合物66: rt 1.6 min, MS (ESI+) (M + H)+の予想質量: 1147.46 Da, 測定質量: 1147.5 Da.
実施例５８ 化合物６７の合成
Figure 2023532233000682
［０９２２］ 工程１． 第１のアミノ酸をロードする。 ２－クロロトリチルクロリド（ＣＴＣ）樹脂（０．２５ｍｍｏｌ）をプラスチック製合成容器に加えた。１０ｍＬ ＤＣＭを加え、窒素下で３０分間この樹脂を膨潤させた。減圧下で当該樹脂を排出した後、ＤＣＭ中Ｆｍｏｃ－Ｏ１Ｐｅｎ－ＯＨ（２．０当量）とＤＩＰＥＡ（５．０当量）の混合物を添加した。当該樹脂を１時間揺動させ、この反応混合物を濾過した。当該樹脂に１０％メタノール、１０％ＤＩＰＥＡのＤＣＭ溶液を加え、その混合物を１０分間揺動させた。その後、減圧下で溶媒を留去し、当該樹脂を１０ｍＬ ＤＣＭ、１０ｍＬ ＤＭＦで３回洗浄し、減圧中で乾燥させた。
［０９２３］ 工程２． 自動固相ペプチド合成。 Ｌｉｂｅｒｔｙ Ｂｌｕｅ自動マイクロ波ペプチド合成装置（ＣＥＭ社）を用い、工程１の樹脂をＤＭＦで膨潤させ（１０分）、反応器内で混合した。溶媒を留去し、以下の方法で第２のアミノ酸をカップリングした。当該樹脂を２０％４－メチルピペリジンのＤＭＦ溶液１０ｍＬと共に７５℃で１５秒、続いて９０℃で５０秒と２回インキュベートすることにより、第１のアミノ酸ビルディングブロックからＦｍｏｃ基を除去した。その樹脂を７ｍＬ ＤＭＦで４回洗浄した。Ｂｏｃ－Ｄ－ｂ２Ｏｒｎ（Ｆｍｏｃ）－ＯＨ（４．０当量）、Ｏｘｙｍａ（４．０当量）、ＤＩＣ（４．０当量）を含む５ｍＬ ＤＭＦを反応器に加えることにより、カップリングを開始させた。この反応混合物を、７５℃まで１５秒間加熱した後、９０℃で１１０秒間インキュベートし、窒素をバブリングすることにより混ぜ合わせた。この脱保護、洗浄、カップリングの順序を次のビルディングブロックについて順次繰り返した：Ｆｍｏｃ－Ｄ－Ｂｉｐ－ＯＨ、Ｆｍｏｃ－Ｌ－Ｈｙｐ（ｔＢｕ）－ＯＨ、及びＦｍｏｃ－Ｌ－Ｔｌｅ－ＯＨ。末端Ｆｍｏｃ－Ｌ－ｔｅｒｔ－ロイシンのＦｍｏｃ基を上記のように脱保護し、上記樹脂をＤＣＭを用いて１５ｍＬポリプロピレンフリットの容器に移した。続いて、ＤＣＭを用いてよく洗浄した（３ｘ １０ｍＬ）。
［０９２４］ 工程３． 直鎖ペプチドを上記樹脂から切断する。 ２０％ＨＦＩＰを含むＤＣＭ １０ｍＬを混ぜ合わせることにより、切断カクテルを調製する。ポリプロピレンフリットの容器に切断混合物を加え、３０分間インキュベートすることにより、上記樹脂から直鎖ペプチドを切断した。切断手順を２回繰り返し、遊離ペプチドを含む濾液を１００ｍＬの丸底フラスコに回収する。回収した溶液から溶媒を減圧下で除去する。
［０９２５］ 工程４．溶液中環化。 乾燥切断ペプチドを２５０ｍＬ ＤＣＭと再懸濁させる。ＰｙＡＯＰ（２．０当量）、ＨＯＡｔ（２．０当量）、ＤＩＰＥＡ（４．０当量）をＤＣＭ中で混合して、環化混合物を調製する。この環化混合物を上記直鎖状ペプチドを含むＤＣＭに加え、３時間反応させる。
［０９２６］ 工程５． グローバル脱保護とペプチド精製。 この環化ペプチド溶液から溶媒を減圧中で除去する。３％ＴＩＳ、２％水を含むＴＦＡを混合することにより、脱保護溶液を調製する。この溶液を半乾燥環化ペプチドに添加し、１時間反応させる。減圧下でＴＦＡを除去する。環化脱保護されたペプチドを５０ｍＬの冷ジエチルエーテル（－２０℃）と混合し、該化合物を沈殿させる。沈殿したペプチドを遠心分離で回収する。沈殿した粗物質をＤＭＳＯと再懸濁させ、逆相分取ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｃ１８ Ｌｕｎａ ３０ ｘ ２５０ｍｍ、３０％－６０％アセトニトリル勾配使用）；移動相Ａ（水中０．１％ＴＦＡ）、移動相Ｂ（１００％アセトニトリル））により精製した。所望の生成物画分をプールし、凍結乾燥により凍結乾燥させた。
［０９２７］ 工程６． ＪＱ－１カップリング。 ０．５ｍＬ ＤＭＦ中ＪＱ－１カルボン酸（環化ペプチドに対して０．９５当量）、ＨＡＴＵ（２．０当量）、ＨＯＡｔ（２．０当量）、ＤＩＰＥＡ（２．０当量））の反応混合物を調製する。工程５で得られた乾燥環化ペプチドに、ＪＱ１反応混合物を加える。ＪＱ－１カルボン酸が消費されるまで、ＬＣ－ＭＳで反応をモニターする。逆相ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ ５μｍ Ｃ１８（２） １５０ ｘ ４．６ ５０％－９０％アセトニトリル勾配使用）；移動相Ａ（水中０．１％ＴＦＡ）、移動相Ｂ（１００％アセトニトリル）により最終生成物を分離する。所望の生成物を凍結乾燥させ、ＨＰＬＣ純度９５％超の白色粉末として最終化合物を得ることができた。化合物67: rt 1.64 min, MS (ESI+) (M + H)+の予想質量: 1061.45 Da, 測定質量: 1061.4 Da.
実施例５９ 化合物７０の合成
Figure 2023532233000683
［０９２８］ 工程１． 第１のアミノ酸をロードする。 ２－クロロトリチルクロリド（ＣＴＣ）樹脂（０．２５ｍｍｏｌ）をプラスチック製合成容器に加えた。１０ｍＬ ＤＣＭを加え、窒素下で３０分間この樹脂を膨潤させた。減圧下で当該樹脂を排出した後、ＤＣＭ中Ｆｍｏｃ－Ｏ１Ｐｅｎ－ＯＨ（２．０当量）とＤＩＰＥＡ（５．０当量）の混合物を添加した。当該樹脂を１時間揺動させ、この反応混合物を濾過した。当該樹脂に１０％メタノール、１０％ＤＩＰＥＡのＤＣＭ溶液を加え、その混合物を１０分間揺動させた。その後、減圧下で溶媒を留去し、当該樹脂を１０ｍＬ ＤＣＭ、１０ｍＬ ＤＭＦで３回洗浄し、減圧中で乾燥させた。
［０９２９］ 工程２． 自動固相ペプチド合成。 Ｌｉｂｅｒｔｙ Ｂｌｕｅ自動マイクロ波ペプチド合成装置（ＣＥＭ社）を用い、工程１の樹脂をＤＭＦで膨潤させ（１０分）、反応器内で混合した。溶媒を留去し、以下の方法で第２のアミノ酸をカップリングした。当該樹脂を２０％４－メチルピペリジンのＤＭＦ溶液１０ｍＬと共に７５℃で１５秒、続いて９０℃で５０秒と２回インキュベートすることにより、第１のアミノ酸ビルディングブロックからＦｍｏｃ基を除去した。その樹脂を７ｍＬ ＤＭＦで４回洗浄した。Ｆｍｏｃ－Ｄ－Ｄａｐ（Ｂｏｃ）－ＯＨ（４．０当量）、Ｏｘｙｍａ（４．０当量）、ＤＩＣ（４．０当量）を含む５ｍＬ ＤＭＦを反応器に加えることにより、カップリングを開始させた。この反応混合物を、７５℃まで１５秒間加熱した後、９０℃で１１０秒間インキュベートし、窒素をバブリングすることにより混ぜ合わせた。この脱保護、洗浄、カップリングの順序を次のビルディングブロックについて順次繰り返した：Ｆｍｏｃ－Ｄ－アラニン－ＯＨ、Ｆｍｏｃ－Ｄ－ＭｔＰｈｅ－ＯＨ、Ｆｍｏｃ－Ｌ－Ｈｙｐ（ｔＢｕ）－ＯＨ、及びＦｍｏｃ－Ｌ－Ｔｌｅ－ＯＨ。末端Ｆｍｏｃ－Ｌ－ｔｅｒｔ－ロイシンのＦｍｏｃ基を上記のように脱保護し、上記樹脂をＤＣＭを用いて１５ｍＬポリプロピレンフリットの容器に移した。続いて、ＤＣＭを用いてよく洗浄した（３ｘ１０ｍＬ）。
［０９３０］ 工程３． 直鎖ペプチドを上記樹脂から切断する。 ２０％ＨＦＩＰを含むＤＣＭ １０ｍＬを混ぜ合わせることにより、切断カクテルを調製する。ポリプロピレンフリットの容器に切断混合物を加え、３０分間インキュベートすることにより、上記樹脂から直鎖ペプチドを切断した。切断手順を２回繰り返し、遊離ペプチドを含む濾液を１００ｍＬの丸底フラスコに回収する。回収した溶液から溶媒を減圧下で除去する。
［０９３１］ 工程４． 溶液中環化。 乾燥切断ペプチドを２５０ｍＬ ＤＣＭと再懸濁させる。ＰｙＡＯＰ（２．０当量）、ＨＯＡｔ（２．０当量）、ＤＩＰＥＡ（４．０当量）をＤＣＭ中で混合して、環化混合物を調製する。この環化混合物を上記直鎖状ペプチドを含むＤＣＭに加え、３時間反応させる。
［０９３２］ 工程５． グローバル脱保護とペプチド精製。 この環化ペプチド溶液から溶媒を減圧中で除去する。３％ＴＩＳ、２％水を含むＴＦＡを混合することにより、脱保護溶液を調製する。この溶液を半乾燥環化ペプチドに添加し、１時間反応させる。減圧下でＴＦＡを除去する。環化脱保護されたペプチドを５０ｍＬの冷ジエチルエーテル（－２０℃）と混合し、該化合物を沈殿させる。沈殿したペプチドを遠心分離で回収する。沈殿した粗物質をＤＭＳＯと再懸濁させ、逆相分取ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｃ１８ Ｌｕｎａ ３０ ｘ ２５０ｍｍ、３０％－６０％アセトニトリル勾配使用）；移動相Ａ（水中０．１％ＴＦＡ）、移動相Ｂ（１００％アセトニトリル）により精製した。所望の生成物画分をプールし、凍結乾燥により凍結乾燥させた。
［０９３３］ 工程６． ＪＱ－１カップリング。 ０．５ｍＬ ＤＭＦ中ＪＱ－１カルボン酸（環化ペプチドに対して０．９５当量）、ＨＡＴＵ（２．０当量）、ＨＯＡｔ（２．０当量）、ＤＩＰＥＡ（２．０当量））の反応混合物を調製する。工程５で得られた乾燥環化ペプチドに、ＪＱ１反応混合物を加える。ＪＱ－１カルボン酸が消費されるまで、ＬＣ－ＭＳで反応をモニターする。逆相ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ ５μｍ Ｃ１８（２） １５０ ｘ ４．６ ４０％－８０％アセトニトリル勾配使用）；移動相Ａ（水中０．１％ＴＦＡ）、移動相Ｂ（１００％アセトニトリル）により最終生成物を分離する。所望の生成物を凍結乾燥させ、ＨＰＬＣ純度９５％超の白色粉末として最終化合物を得ることができた。化合物70: rt 1.49 min, MS (ESI+) (M + H)+の予想質量: 1111.40 Da, 測定質量: 1111.4 Da.
実施例６０ 化合物７１の合成
Figure 2023532233000684
［０９３４］ 工程１． 第１のアミノ酸をロードする。 ２－クロロトリチルクロリド（ＣＴＣ）樹脂（０．２５ｍｍｏｌ）をプラスチック製合成容器に加えた。１０ｍＬ ＤＣＭを加え、窒素下で３０分間この樹脂を膨潤させた。減圧下で当該樹脂を排出した後、ＤＣＭ中Ｆｍｏｃ－Ｏ１Ｐｅｎ－ＯＨ（２．０当量）とＤＩＰＥＡ（５．０当量）の混合物を添加した。当該樹脂を１時間揺動させ、この反応混合物を濾過した。当該樹脂に１０％メタノール、１０％ＤＩＰＥＡのＤＣＭ溶液を加え、その混合物を１０分間揺動させた。その後、減圧下で溶媒を留去し、当該樹脂を１０ｍＬ ＤＣＭ、１０ｍＬ ＤＭＦで３回洗浄し、減圧中で乾燥させた。
［０９３５］ 工程２． 自動固相ペプチド合成。 Ｌｉｂｅｒｔｙ Ｂｌｕｅ自動マイクロ波ペプチド合成装置（ＣＥＭ社）を用い、工程１の樹脂をＤＭＦで膨潤させ（１０分）、反応器内で混合した。溶媒を留去し、以下の方法で第２のアミノ酸をカップリングした。当該樹脂を２０％４－メチルピぺリジンのＤＭＦ溶液１０ｍＬと共に７５℃で１５秒、続いて９０℃で５０秒と２回インキュベートすることにより、第１のアミノ酸ビルディングブロックからＦｍｏｃ基を除去した。その樹脂を７ｍＬ ＤＭＦで４回洗浄した。Ｆｍｏｃ－Ｄ－Ｄａｐ（Ｂｏｃ）－ＯＨ（４．０当量）、Ｏｘｙｍａ（４．０当量）、ＤＩＣ（４．０当量）を含む５ｍＬ ＤＭＦを反応器に加えることにより、カップリングを開始させた。この反応混合物を、７５℃まで１５秒間加熱した後、９０℃で１１０秒間インキュベートし、窒素をバブリングすることにより混ぜ合わせた。この脱保護、洗浄、カップリングの順序を次のビルディングブロックについて順次繰り返した：Ｆｍｏｃ－Ｄ－Ｌｙｓ（Ｎ３）－ＯＨ、Ｆｍｏｃ－Ｄ－Ｂｉｐ－ＯＨ、Ｆｍｏｃ－Ｌ－Ｈｙｐ（ｔＢｕ）－ＯＨ、及びＦｍｏｃ－Ｌ－Ｔｌｅ－ＯＨ。末端Ｆｍｏｃ－Ｌ－ｔｅｒｔ－ロイシンのＦｍｏｃ基を上記のように脱保護し、上記樹脂をＤＣＭを用いて１５ｍＬポリプロピレンフリットの容器に移した。続いて、ＤＣＭを用いてよく洗浄した（３ｘ １０ｍＬ）。
［０９３６］ 工程３． 直鎖ペプチドを上記樹脂から切断する。 ２０％ＨＦＩＰを含むＤＣＭ １０ｍＬを混ぜ合わせることにより、切断カクテルを調製する。ポリプロピレンフリットの容器に切断混合物を加え、３０分間インキュベートすることにより、上記樹脂から直鎖ペプチドを切断した。切断手順を２回繰り返し、遊離ペプチドを含む濾液を１００ｍＬの丸底フラスコに回収する。回収した溶液から溶媒を減圧下で除去する。
［０９３７］ 工程４． 溶液中環化。 乾燥切断ペプチドを２５０ｍＬ ＤＣＭと再懸濁させる。ＰｙＡＯＰ（２．０当量）、ＨＯＡｔ（２．０当量）、ＤＩＰＥＡ（４．０当量）をＤＣＭ中で混合して、環化混合物を調製する。この環化混合物を上記直鎖状ペプチドを含むＤＣＭに加え、３時間反応させる。
［０９３８］ 工程５． グローバル脱保護とペプチド精製。 この環化ペプチド溶液から溶媒を減圧中で除去する。３％ＴＩＳ、２％水を含むＴＦＡを混合することにより、脱保護溶液を調製する。この溶液を半乾燥環化ペプチドに添加し、１時間反応させる。減圧下でＴＦＡを除去する。環化脱保護されたペプチドを５０ｍＬの冷ジエチルエーテル（－２０℃）と混合し、該化合物を沈殿させる。沈殿したペプチドを遠心分離で回収する。沈殿した粗物質をＤＭＳＯと再懸濁させ、逆相分取ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｃ１８ Ｌｕｎａ ３０ ｘ ２５０ｍｍ、３０％－６０％アセトニトリル勾配使用）；移動相Ａ（水中０．１％ＴＦＡ）、移動相Ｂ（１００％アセトニトリル）により精製した。所望の生成物画分をプールし、凍結乾燥により凍結乾燥させた。
［０９３９］ 工程６． ＪＱ－１カップリング。 ０．５ｍＬ ＤＭＦ中ＪＱ－１カルボン酸（環化ペプチドに対して０．９５当量）、ＨＡＴＵ（２．０当量）、ＨＯＡｔ（２．０当量）、ＤＩＰＥＡ（２．０当量））の反応混合物を調製する。工程５で得られた乾燥環化ペプチドに、ＪＱ１反応混合物を加える。ＪＱ－１カルボン酸が消費されるまで、ＬＣ－ＭＳで反応をモニターする。逆相ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ ５μｍ Ｃ１８（２） １５０ ｘ ４．６ ４０％－８０％アセトニトリル勾配使用）；移動相Ａ（水中０．１％ＴＦＡ）、移動相Ｂ（１００％アセトニトリル）により最終生成物を分離する。所望の生成物を凍結乾燥させ、ＨＰＬＣ純度９５％超の白色粉末として最終化合物を得ることができた。化合物71: rt 1.53 min, MS (ESI+) (M + H)+の予想質量: 1173.49 Da, 測定質量: 1173.5 Da.
実施例６１ 化合物７２の合成
Figure 2023532233000685
［０９４０］ 化合物７１を１００ｍＭ ＤＴＴと共に室温でインキュベートし、一晩反応させてアジド基を対応するアミンに還元した。得られた化合物を逆相ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ ５μｍ Ｃ１８（２） １５０ ｘ ４．６ ４０％－８０％アセトニトリル勾配使用）；移動相Ａ（水中０．１％ＴＦＡ）、移動相Ｂ（１００％アセトニトリル）により最終生成物を分離する。所望の生成物を凍結乾燥させ、ＨＰＬＣ純度９５％超の白色粉末として最終化合物を得ることができた。化合物72: rt 1.43 min, MS (ESI+) (M + H)+の予想質量: 1147.49 Da, 測定質量: 1147.5 Da.
実施例６２ 化合物２０７の合成
Figure 2023532233000686
［０９４１］ 工程１．第１のアミノ酸をロードする。
［０９４２］ ２－クロロトリチルクロリド（ＣＴＣ）樹脂（０．２５ｍｍｏｌ）をプラスチック製合成容器に加えた 。１０ｍＬ ＤＣＭを加え、窒素下で３０分間この樹脂を膨潤させた。減圧下で当該樹脂を排出した後、ＤＣＭ中Ｂｏｃ－Ｄ－ｂ２Ｏｒｎ（Ｆｍｏｃ）－ＯＨ（２．０当量）とＤＩＰＥＡ（５．０当量）の混合物を添加した。当該樹脂を１時間揺動させ、この反応混合物を濾過した。当該樹脂に １０％メタノール、１０％ＤＩＰＥＡのＤＣＭ溶液を加え 、その混合物を１０分間揺動させた。その後、減圧下で溶媒を留去し、当該樹脂を１０ ｍＬ ＤＣＭ、１０ ｍＬ ＤＭＦで３回洗浄し、減圧中で乾燥させた。
［０９４３］ 工程２． 自動固相ペプチド合成
［０９４４］ Ｌｉｂｅｒｔｙ Ｂｌｕｅ自動マイクロ波ペプチド合成装置（ＣＥＭ社）を用い、工程１の樹脂をＤＭＦで膨潤させ（１０分）、反応器内で混合した。溶媒を留去し、以下の方法で第２のアミノ酸をカップリングした。
［０９４５］ 当該樹脂を２０％４－メチルピペリジンのＤＭＦ溶液１０ｍＬと共に７５℃で１５秒、続いて９０℃で５０秒と２回インキュベートすることにより、第１のアミノ酸ビルディングブロックからＦｍｏｃ基を除去した。その樹脂を７ｍＬ ＤＭＦで４回洗浄した。Ｆｍｏｃ－Ｄ－Ｂｉｐ－ＯＨ（４．０当量）、Ｏｘｙｍａ（４．０当量）、ＤＩＣ（４．０当量）を含む５ｍＬ ＤＭＦを反応器に加えることにより、カップリングを開始させた。この反応混合物を、７５℃まで１５秒間加熱した後、９０℃で１１０秒間インキュベートし、窒素をバブリングすることにより混ぜ合わせた。この脱保護、洗浄、カップリングの順序を次のビルディングブロックについて順次繰り返した：Ｆｍｏｃ－Ｌ－Ｈｙｐ（ｔＢｕ）－ＯＨ及びＦｍｏｃ－Ｌ－Ｔｌｅ－Ｔｒｉａ－ＣｙＰ－ＯＨ。末端残基のＦｍｏｃ基を上記のように脱保護し、上記樹脂をＤＣＭを用いて１５ｍＬポリプロピレンフリットの容器に移した。続いて、ＤＣＭを用いてよく洗浄した（３ｘ １０ｍＬ）。
［０９４６］ 工程３． 直鎖ペプチドを上記樹脂から切断する。
［０９４７］ ２０％ＨＦＩＰを含むＤＣＭ １０ｍＬを混ぜ合わせることにより、切断カクテルを調製する。ポリプロピレンフリットの容器に切断混合物を加え、３０分間インキュベートすることにより、上記樹脂から直鎖ペプチドを切断した。切断手順を２回繰り返し、遊離ペプチドを含む濾液を１００ｍＬの丸底フラスコに回収する。回収した溶液から溶媒を減圧下で除去する。
［０９４８］ 工程４． 溶液中環化
［０９４９］ 乾燥切断ペプチドを２５０ｍＬ ＤＣＭと再懸濁させる。ＰｙＡＯＰ（２．０当量）、ＨＯＡｔ（２．０当量）、ＤＩＰＥＡ（４．０当量）をＤＣＭ中で混合して、環化混合物を調製する。この環化混合物を上記直鎖状ペプチドを含むＤＣＭに加え、３時間反応させる。
［０９５０］ 工程５． グローバル脱保護とペプチド精製。
［０９５１］ この環化ペプチド溶液から溶媒を減圧中で除去する。３％ＴＩＳ、２％水を含むＴＦＡを混合することにより、脱保護溶液を調製する。この溶液を半乾燥環化ペプチドに添加し、１時間反応させる。減圧下でＴＦＡを除去する。環化脱保護されたペプチドを５０ｍＬの冷ジエチルエーテル（－２０℃）と混合し、該化合物を沈殿させる。沈殿したペプチドを遠心分離で回収する。沈殿した粗物質をＤＭＳＯと再懸濁させ、逆相分取ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｃ１８ Ｌｕｎａ ３０ ｘ ２５０ｍｍ、３０％－６０％アセトニトリル勾配使用）；移動相Ａ（水中０．１％ＴＦＡ）、移動相Ｂ（１００％アセトニトリル）により精製した。所望の生成物画分をプールし、凍結乾燥により凍結乾燥させた。
［０９５２］ 工程６． ＪＱ－１カップリング
［０９５３］ ０．５ｍＬ ＤＭＦ中ＪＱ－１カルボン酸（環化ペプチドに対して０．９５当量）、ＨＡＴＵ（２．０当量）、ＨＯＡｔ（２．０当量）、ＤＩＰＥＡ（２．０当量））の反応混合物を調製する。工程５で得られた乾燥環化ペプチドに、ＪＱ１反応混合物を加える。ＪＱ－１カルボン酸が消費されるまで、ＬＣ－ＭＳで反応をモニターする。逆相ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ ５μ Ｃ１８（２） １５０ ｘ ４．６ ４０％－８０％アセトニトリル勾配使用）；移動相Ａ（水中０．１％ＴＦＡ）、移動相Ｂ（１００％アセトニトリル）により最終生成物を分離する。所望の生成物を凍結乾燥させ、ＨＰＬＣ純度９５％超の白色粉末として最終化合物を得ることができた。化合物207: rt 1.69 min, MS (ESI+) (M + H)+の予想質量: 1081.46 Da, 測定質量: 1081.5 Da.
実施例６３ 化合物２０８の合成
Figure 2023532233000687
［０９５４］ 工程１． 第１のアミノ酸をロードする。
［０９５５］ ２－クロロトリチルクロリド（ＣＴＣ）樹脂（０．２５ｍｍｏｌ）をプラスチック製合成容器に加えた。１０ｍＬ ＤＣＭを加え、窒素下で３０分間この樹脂を膨潤させた。減圧下で当該樹脂を排出した後、ＤＣＭ中Ｂｏｃ－Ｄ－ｂ２Ｏｒｎ（Ｆｍｏｃ）－ＯＨ（２．０当量）とＤＩＰＥＡ（５．０当量）の混合物を添加した。当該樹脂を１時間揺動させ、この反応混合物を濾過した。当該樹脂に１０％メタノール、１０％ＤＩＰＥＡのＤＣＭ溶液を加え、その混合物を１０分間揺動させた。その後、減圧下で溶媒を留去し、当該樹脂を１０ｍＬ ＤＣＭ、１０ｍＬ ＤＭＦで３回洗浄し、減圧中で乾燥させた。
［０９５６］ 工程２． 自動固相ペプチド合成
［０９５７］ Ｌｉｂｅｒｔｙ Ｂｌｕｅ自動マイクロ波ペプチド合成装置（ＣＥＭ社）を用い、工程１の樹脂をＤＭＦで膨潤させ（１０分）、反応器内で混合した。溶媒を留去し、以下の方法で第２のアミノ酸をカップリングした。
［０９５８］ 当該樹脂を２０％４－メチルピぺリジンのＤＭＦ溶液１０ｍＬと共に７５℃で１５秒、続いて９０℃で５０秒と２回インキュベートすることにより、第１のアミノ酸ビルディングブロックからＦｍｏｃ基を除去した。その樹脂を７ｍＬ ＤＭＦで４回洗浄した。Ｆｍｏｃ－Ｄ－Ｂｉｐ－ＯＨ（４．０当量）、Ｏｘｙｍａ（４．０当量）、ＤＩＣ（４．０当量）を含む５ｍＬ ＤＭＦを反応器に加えることにより、カップリングを開始させた。この反応混合物を、７５℃まで１５秒間加熱した後、９０℃で１１０秒間インキュベートし、窒素をバブリングすることにより混ぜ合わせた。この脱保護、洗浄、カップリングの順序を次のビルディングブロックについて順次繰り返した：Ｆｍｏｃ－Ｌ－Ｈｙｐ（ｔＢｕ）－ＯＨ、Ｆｍｏｃ－Ｌ－Ｔｌｅ－Ｔｒｉａ－ＣｙＰ－ＯＨ、及びＦｍｏｃ－Ｇｌｙｃｉｎｅ－ＯＨ。末端残基のＦｍｏｃ基を上記のように脱保護し、上記樹脂をＤＣＭを用いて１５ｍＬポリプロピレンフリットの容器に移した。続いて、ＤＣＭを用いてよく洗浄した（３ｘ １０ｍＬ）。
［０９５９］ 工程３． 直鎖ペプチドを上記樹脂から切断する。
［０９６０］ ２０％ＨＦＩＰを含むＤＣＭ １０ｍＬを混ぜ合わせることにより、切断カクテルを調製する。ポリプロピレンフリットの容器に切断混合物を加え、３０分間インキュベートすることにより、上記樹脂から直鎖ペプチドを切断した。切断手順を２回繰り返し、遊離ペプチドを含む濾液を１００ｍＬの丸底フラスコに回収する。回収した溶液から溶媒を減圧下で除去する。
［０９６１］ 工程４． 溶液中環化
［０９６２］ 乾燥切断ペプチドを２５０ｍＬ ＤＣＭと再懸濁させる。ＰｙＡＯＰ（２．０当量）、ＨＯＡｔ（２．０当量）、ＤＩＰＥＡ（４．０当量）をＤＣＭ中で混合して、環化混合物を調製する。この環化混合物を上記直鎖状ペプチドを含むＤＣＭに加え、３時間反応させる。
［０９６３］ 工程５． グローバル脱保護とペプチド精製。
［０９６４］ この環化ペプチド溶液から溶媒を減圧中で除去する。３％ＴＩＳ、２％水を含むＴＦＡを混合することにより、脱保護溶液を調製する。この溶液を半乾燥環化ペプチドに添加し、１時間反応させる。減圧下でＴＦＡを除去する。環化脱保護されたペプチドを５０ｍＬの冷ジエチルエーテル（－２０℃）と混合し、該化合物を沈殿させる。沈殿したペプチドを遠心分離で回収する。沈殿した粗物質をＤＭＳＯと再懸濁させ、逆相分取ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｃ１８ Ｌｕｎａ ３０ ｘ ２５０ｍｍ、３０％－６０％アセトニトリル勾配使用）；移動相Ａ（水中０．１％ＴＦＡ）、移動相Ｂ（１００％アセトニトリル）により精製した。所望の生成物画分をプールし、凍結乾燥により凍結乾燥させた。
［０９６５］ 工程６． ＪＱ－１カップリング
［０９６６］ ０．５ｍＬ ＤＭＦ中ＪＱ－１カルボン酸（環化ペプチドに対して０．９５当量）、ＨＡＴＵ（２．０当量）、ＨＯＡｔ（２．０当量）、ＤＩＰＥＡ（２．０当量））の反応混合物を調製する。工程５で得られた乾燥環化ペプチドに、ＪＱ１反応混合物を加える。ＪＱ－１カルボン酸が消費されるまで、ＬＣ－ＭＳで反応をモニターする。逆相ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ ５μ Ｃ１８（２） １５０ ｘ ４．６ ４０％－８０％アセトニトリル勾配使用）；移動相Ａ（水中０．１％ＴＦＡ）、移動相Ｂ（１００％アセトニトリル）により最終生成物を分離する。所望の生成物を凍結乾燥させ、ＨＰＬＣ純度９５％超の白色粉末として最終化合物を得ることができた。化合物208: rt 1.67 min, MS (ESI+) (M + H)+の予想質量: 1138.48 Da, 測定質量: 1138.5 Da.
実施例６４ 化合物２０６の合成
Figure 2023532233000688
［０９６７］ 工程１． 第１のアミノ酸をロードする。
［０９６８］ ２－クロロトリチルクロリド（ＣＴＣ）樹脂（０．２５ｍｍｏｌ）をプラスチック製合成容器に加えた。１０ｍＬ ＤＣＭを加え、窒素下で３０分間この樹脂を膨潤させた。減圧下で当該樹脂を排出した後、ＤＣＭ中Ｂｏｃ－Ｄ－ｂ２Ｏｒｎ（Ｆｍｏｃ）－ＯＨ（２．０当量）とＤＩＰＥＡ（５．０当量）の混合物を添加した。当該樹脂を１時間揺動させ、この反応混合物を濾過した。当該樹脂に１０％メタノール、１０％ＤＩＰＥＡのＤＣＭ溶液を加え、その混合物を１０分間揺動させた。その後、減圧下で溶媒を留去し、当該樹脂を１０ｍＬ ＤＣＭ、１０ ｍＬ ＤＭＦで３回洗浄し、減圧中で乾燥させた。
［０９６９］ 工程２． 自動固相ペプチド合成
［０９７０］ Ｌｉｂｅｒｔｙ Ｂｌｕｅ自動マイクロ波ペプチド合成装置（ＣＥＭ社）を用い、工程１の樹脂をＤＭＦで膨潤させ（１０分）、反応器内で混合した。溶媒を留去し、以下の方法で第２のアミノ酸をカップリングした。
［０９７１］ 当該樹脂を２０％４－メチルピペリジンのＤＭＦ溶液１０ｍＬと共に７５℃で１５秒、続いて９０℃で５０秒と２回インキュベートすることにより、第１のアミノ酸ビルディングブロックからＦｍｏｃ基を除去した。その樹脂を７ｍＬ ＤＭＦで４回洗浄した。Ｆｍｏｃ－Ｄ－Ｂｉｐ－ＯＨ（４．０当量）、Ｏｘｙｍａ（４．０当量）、ＤＩＣ（４．０当量）を含む５ｍＬ ＤＭＦを反応器に加えることにより、カップリングを開始させた。この反応混合物を、７５℃まで１５秒間加熱した後、９０℃で１１０秒間インキュベートし、窒素をバブリングすることにより混ぜ合わせた。この脱保護、洗浄、カップリングの順序を次のビルディングブロックについて順次繰り返した：Ｆｍｏｃ－Ｌ－Ｈｙｐ（ｔＢｕ）－ＯＨ及びＦｍｏｃ－Ｌ－Ｔｌｅ－Ｔｒｉａ－ＯＨ。末端残基のＦｍｏｃ基を上記のように脱保護し、上記樹脂をＤＣＭを用いて１５ｍＬポリプロピレンフリットの容器に移した。続いて、ＤＣＭを用いてよく洗浄した（３ｘ １０ｍＬ）。
［０９７２］ 工程３． 直鎖ペプチドを上記樹脂から切断する。
［０９７３］ ２０％ＨＦＩＰを含むＤＣＭ １０ｍＬを混ぜ合わせることにより、切断カクテルを調製する。ポリプロピレンフリットの容器に切断混合物を加え、３０分間インキュベートすることにより、上記樹脂から直鎖ペプチドを切断した。切断手順を２回繰り返し、遊離ペプチドを含む濾液を１００ｍＬの丸底フラスコに回収する。回収した溶液から溶媒を減圧下で除去する。
［０９７４］ 工程４． 溶液中環化
［０９７５］ 乾燥切断ペプチドを２５０ｍＬ ＤＣＭと再懸濁させる。ＰｙＡＯＰ（２．０当量）、ＨＯＡｔ（２．０当量）、ＤＩＰＥＡ（４．０当量）をＤＣＭ中で混合して、環化混合物を調製する。この環化混合物を上記直鎖状ペプチドを含むＤＣＭに加え、３時間反応させる。
［０９７６］ 工程５． グローバル脱保護とペプチド精製。
［０９７７］ この環化ペプチド溶液から溶媒を減圧中で除去する。３％ＴＩＳ、２％水を含むＴＦＡを混合することにより、脱保護溶液を調製する。この溶液を半乾燥環化ペプチドに添加し、１時間反応させる。減圧下でＴＦＡを除去する。環化脱保護されたペプチドを５０ｍＬの冷ジエチルエーテル（－２０℃）と混合し、該化合物を沈殿させる。沈殿したペプチドを遠心分離で回収する。沈殿した粗物質をＤＭＳＯと再懸濁させ、逆相分取ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｃ１８ Ｌｕｎａ ３０ ｘ ２５０ｍｍ、３０％－６０％アセトニトリル勾配使用）；移動相Ａ（水中０．１％ＴＦＡ）、移動相Ｂ（１００％アセトニトリル）により精製した。所望の生成物画分をプールし、凍結乾燥により凍結乾燥させた。
［０９７８］ 工程６． ＪＱ－１カップリング
［０９７９］ ０．５ｍＬ ＤＭＦ中ＪＱ－１カルボン酸（環化ペプチドに対して０．９５当量）、ＨＡＴＵ（２．０当量）、ＨＯＡｔ（２．０当量）、ＤＩＰＥＡ（２．０当量））の反応混合物を調製する。工程５で得られた乾燥環化ペプチドに、ＪＱ１反応混合物を加える。ＪＱ－１カルボン酸が消費されるまで、ＬＣ－ＭＳで反応をモニターする。逆相ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ ５μ Ｃ１８（２） １５０ ｘ ４．６ ４０％－８０％アセトニトリル勾配使用）；移動相Ａ（水中０．１％ＴＦＡ）、移動相Ｂ（１００％アセトニトリル）により最終生成物を分離する。所望の生成物を凍結乾燥させ、ＨＰＬＣ純度９５％超の白色粉末として最終化合物を得ることができた。化合物206: rt 1.58 min, MS (ESI+) (M + H)+の予想質量: 1085.45 Da, 測定質量: 1085.5 Da.
実施例６４ 化合物２０２の合成
Figure 2023532233000689
［０９８０］ 工程１． 第１のアミノ酸をロードする。
［０９８１］ ２－クロロトリチルクロリド（ＣＴＣ）樹脂（０．２５ｍｍｏｌ）をプラスチック製合成容器に加えた。１０ｍＬ ＤＣＭを加え、窒素下で３０分間この樹脂を膨潤させた。減圧下で当該樹脂を排出した後、ＤＣＭ中Ｆｍｏｃ－Ｄ－Ｄａｐ（Ｂｏｃ）－ＯＨ（２．０当量）とＤＩＰＥＡ（５．０当量）の混合物を添加した。当該樹脂を１時間揺動させ、この反応混合物を濾過した。当該樹脂に１０％メタノール、１０％ＤＩＰＥＡのＤＣＭ溶液を加え、その混合物を１０分間揺動させた。その後、減圧下で溶媒を留去し、当該樹脂を１０ｍＬ ＤＣＭ、１０ｍＬ ＤＭＦで３回洗浄し、減圧中で乾燥させた。
［０９８２］ 工程２． 自動固相ペプチド合成
［０９８３］ Ｌｉｂｅｒｔｙ Ｂｌｕｅ自動マイクロ波ペプチド合成装置（ＣＥＭ社）を用い、工程１の樹脂をＤＭＦで膨潤させ（１０分）、反応器内で混合した。溶媒を留去し、以下の方法で第２のアミノ酸をカップリングした。
［０９８４］ 当該樹脂を２０％４－メチルピペリジンのＤＭＦ溶液１０ｍＬと共に７５℃で１５秒、続いて９０℃で５０秒と２回インキュベートすることにより、第１のアミノ酸ビルディングブロックからＦｍｏｃ基を除去した。その樹脂を７ｍＬ ＤＭＦで４回洗浄した。Ｆｍｏｃ－Ｄ－バリン－ＯＨ（４．０当量）、Ｏｘｙｍａ（４．０当量）、ＤＩＣ（４．０当量）を含む５ｍＬ ＤＭＦを反応器に加えることにより、カップリングを開始させた。この反応混合物を、７５℃まで１５秒間加熱した後、９０℃で１１０秒間インキュベートし、窒素をバブリングすることにより混ぜ合わせた。この脱保護、洗浄、カップリングの順序を次のビルディングブロックについて順次繰り返した：Ｆｍｏｃ－Ｄ－Ｂｉｐ－ＯＨ、Ｆｍｏｃ－Ｌ－Ｈｙｐ（ｔＢｕ）－ＯＨ、及びＦｍｏｃ－Ｌ－Ｔｌｅ－Ｔｒｉａ－ＯＨ。末端残基のＦｍｏｃ基を上記のように脱保護し、上記樹脂をＤＣＭを用いて１５ｍＬポリプロピレンフリットの容器に移した。続いて、ＤＣＭを用いてよく洗浄した（３ｘ １０ｍＬ）。
［０９８５］ 工程３． 直鎖ペプチドを上記樹脂から切断する。
［０９８６］ ２０％ＨＦＩＰを含むＤＣＭ １０ｍＬを混ぜ合わせることにより、切断カクテルを調製する。ポリプロピレンフリットの容器に切断混合物を加え、３０分間インキュベートすることにより、上記樹脂から直鎖ペプチドを切断した。切断手順を２回繰り返し、遊離ペプチドを含む濾液を１００ｍＬの丸底フラスコに回収する。回収した溶液から溶媒を減圧下で除去する。
［０９８７］ 工程４． 溶液中環化
［０９８８］ 乾燥切断ペプチドを２５０ｍＬ ＤＣＭと再懸濁させる。ＰｙＡＯＰ（２．０当量）、ＨＯＡｔ（２．０当量）、ＤＩＰＥＡ（４．０当量）をＤＣＭ中で混合して、環化混合物を調製する。この環化混合物を上記直鎖状ペプチドを含むＤＣＭに加え、３時間反応させる。
［０９８９］ 工程５． グローバル脱保護とペプチド精製。
［０９９０］ この環化ペプチド溶液から溶媒を減圧中で除去する。３％ＴＩＳ、２％水を含むＴＦＡを混合することにより、脱保護溶液を調製する。この溶液を半乾燥環化ペプチドに添加し、１時間反応させる。減圧下でＴＦＡを除去する。環化脱保護されたペプチドを５０ｍＬの冷ジエチルエーテル（－２０℃）と混合し、該化合物を沈殿させる。沈殿したペプチドを遠心分離で回収する。沈殿した粗物質をＤＭＳＯと再懸濁させ、逆相分取ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｃ１８ Ｌｕｎａ ３０ ｘ ２５０ｍｍ、３０％－６０％アセトニトリル勾配使用）；移動相Ａ（水中０．１％ＴＦＡ）、移動相Ｂ（１００％アセトニトリル）により精製した。所望の生成物画分をプールし、凍結乾燥により凍結乾燥させた。
［０９９１］ 工程６． ＪＱ－１カップリング
［０９９２］ ０．５ｍＬ ＤＭＦ中ＪＱ－１カルボン酸（環化ペプチドに対して０．９５当量）、ＨＡＴＵ（２．０当量）、ＨＯＡｔ（２．０当量）、ＤＩＰＥＡ（２．０当量））の反応混合物を調製する。工程５で得られた乾燥環化ペプチドに、ＪＱ１反応混合物を加える。ＪＱ－１カルボン酸が消費されるまで、ＬＣ－ＭＳで反応をモニターする。逆相ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ ５μ Ｃ１８（２） １５０ ｘ ４．６ ４０％－８０％アセトニトリル勾配使用）；移動相Ａ（水中０．１％ＴＦＡ）、移動相Ｂ（１００％アセトニトリル）により最終生成物を分離する。所望の生成物を凍結乾燥させ、ＨＰＬＣ純度９５％超の白色粉末として最終化合物を得ることができた。化合物202: rt 1.66 min, MS (ESI+) (M + H)+の予想質量: 1142.47 Da, 測定質量: 1142.5 Da.
実施例６５ 化合物２０３の合成
Figure 2023532233000690
［０９９３］ 工程１． 第１のアミノ酸をロードする。
［０９９４］ ２－クロロトリチルクロリド（ＣＴＣ）樹脂（０．２５ｍｍｏｌ）をプラスチック製合成容器に加えた。１０ｍＬ ＤＣＭを加え、窒素下で３０分間この樹脂を膨潤させた。減圧下で当該樹脂を排出した後、ＤＣＭ中Ｆｍｏｃ－Ｄ－Ｄａｐ（ｂＮＭＥＢｏｃ）－ＯＨ（２．０当量）とＤＩＰＥＡ（５．０当量）の混合物を添加した。当該樹脂を１時間揺動させ、この反応混合物を濾過した。当該樹脂に１０％メタノール、１０％ＤＩＰＥＡのＤＣＭ溶液を加え、その混合物を１０分間揺動させた。その後、減圧下で溶媒を留去し、当該樹脂を１０ｍＬ ＤＣＭ、１０ｍＬ ＤＭＦで３回洗浄し、減圧中で乾燥させた。
［０９９５］ 工程２． 自動固相ペプチド合成
［０９９６］ Ｌｉｂｅｒｔｙ Ｂｌｕｅ自動マイクロ波ペプチド合成装置（ＣＥＭ社）を用い、工程１の樹脂をＤＭＦで膨潤させ（１０分）、反応器内で混合した。溶媒を留去し、以下の方法で第２のアミノ酸をカップリングした。
［０９９７］ 当該樹脂を２０％４－メチルピぺリジンのＤＭＦ溶液１０ｍＬと共に７５℃で１５秒、続いて９０℃で５０秒と２回インキュベートすることにより、第１のアミノ酸ビルディングブロックからＦｍｏｃ基を除去した。その樹脂を７ｍＬ ＤＭＦで４回洗浄した。Ｆｍｏｃ－グリシン－ＯＨ（４．０当量）、Ｏｘｙｍａ（４．０当量）、ＤＩＣ（４．０当量）を含む５ｍＬ ＤＭＦを反応器に加えることにより、カップリングを開始させた。この反応混合物を、７５℃まで１５秒間加熱した後、９０℃で１１０秒間インキュベートし、窒素をバブリングすることにより混ぜ合わせた。この脱保護、洗浄、カップリングの順序を次のビルディングブロックについて順次繰り返した：Ｆｍｏｃ－Ｄ－Ｂｉｐ－ＯＨ、Ｆｍｏｃ－Ｌ－Ｈｙｐ（ｔＢｕ）－ＯＨ、及びＦｍｏｃ－Ｌ－Ｔｌｅ－Ｔｒｉａ－ＯＨ。末端残基のＦｍｏｃ基を上記のように脱保護し、上記樹脂をＤＣＭを用いて１５ｍＬポリプロピレンフリットの容器に移した。続いて、ＤＣＭを用いてよく洗浄した（３ｘ １０ｍＬ）。
［０９９８］ 工程３． 直鎖ペプチドを上記樹脂から切断する。
［０９９９］ ２０％ＨＦＩＰを含むＤＣＭ １０ｍＬを混ぜ合わせることにより、切断カクテルを調製する。ポリプロピレンフリットの容器に切断混合物を加え、３０分間インキュベートすることにより、上記樹脂から直鎖ペプチドを切断した。切断手順を２回繰り返し、遊離ペプチドを含む濾液を１００ｍＬの丸底フラスコに回収する。回収した溶液から溶媒を減圧下で除去する。
［１０００］ 工程４． 溶液中環化
［１００１］ 乾燥切断ペプチドを２５０ｍＬ ＤＣＭと再懸濁させる。ＰｙＡＯＰ（２．０当量）、ＨＯＡｔ（２．０当量）、ＤＩＰＥＡ（４．０当量）をＤＣＭ中で混合して、環化混合物を調製する。この環化混合物を上記直鎖状ペプチドを含むＤＣＭに加え、３時間反応させる。
［１００２］ 工程５． グローバル脱保護とペプチド精製。
［１００３］ この環化ペプチド溶液から溶媒を減圧中で除去する。３％ＴＩＳ、２％水を含むＴＦＡを混合することにより、脱保護溶液を調製する。この溶液を半乾燥環化ペプチドに添加し、１時間反応させる。減圧下でＴＦＡを除去する。環化脱保護されたペプチドを５０ｍＬの冷ジエチルエーテル（－２０℃）と混合し、該化合物を沈殿させる。沈殿したペプチドを遠心分離で回収する。沈殿した粗物質をＤＭＳＯと再懸濁させ、逆相分取ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｃ１８ Ｌｕｎａ ３０ ｘ ２５０ｍｍ、３０％－６０％アセトニトリル勾配使用）；移動相Ａ（水中０．１％ＴＦＡ）、移動相Ｂ（１００％アセトニトリル）により精製した。所望の生成物画分をプールし、凍結乾燥により凍結乾燥させた。
［１００４］ 工程６． ＪＱ－１カップリング
［１００５］ ０．５ｍＬ ＤＭＦ中ＪＱ－１カルボン酸（環化ペプチドに対して０．９５当量）、ＨＡＴＵ（２．０当量）、ＨＯＡｔ（２．０当量）、ＤＩＰＥＡ（２．０当量））の反応混合物を調製する。工程５で得られた乾燥環化ペプチドに、ＪＱ１反応混合物を加える。ＪＱ－１カルボン酸が消費されるまで、ＬＣ－ＭＳで反応をモニターする。逆相ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ ５μ Ｃ１８（２） １５０ ｘ ４．６ ４０％－８０％アセトニトリル勾配使用）；移動相Ａ（水中０．１％ＴＦＡ）、移動相Ｂ（１００％アセトニトリル）により最終生成物を分離する。所望の生成物を凍結乾燥させ、ＨＰＬＣ純度９５％超の白色粉末として最終化合物を得ることができた。化合物203: rt 1.63 min, MS (ESI+) (M + H)+の予想質量: 1114.44 Da, 測定質量: 1114.5 Da.
実施例６６ 化合物２０５の合成
Figure 2023532233000691
［１００６］ 工程１． 第１のアミノ酸をロードする。
［１００７］ ２－クロロトリチルクロリド（ＣＴＣ）樹脂（０．２５ｍｍｏｌ）をプラスチック製合成容器に加えた。１０ｍＬ ＤＣＭを加え、窒素下で３０分間この樹脂を膨潤させた。減圧下で当該樹脂を排出した後、ＤＣＭ中Ｆｍｏｃ－Ｄ－Ｄａｐ（Ｂｏｃ）－ＯＨ（２．０当量）とＤＩＰＥＡ（５．０当量）の混合物を添加した。当該樹脂を１時間揺動させ、この反応混合物を濾過した。当該樹脂に１０％メタノール、１０％ＤＩＰＥＡのＤＣＭ溶液を加え、その混合物を１０分間揺動させた。その後、減圧下で溶媒を留去し、当該樹脂を１０ｍＬ ＤＣＭ、１０ｍＬ ＤＭＦで３回洗浄し、減圧中で乾燥させた。
［１００８］ 工程２． 自動固相ペプチド合成
［１００９］ Ｌｉｂｅｒｔｙ Ｂｌｕｅ自動マイクロ波ペプチド合成装置（ＣＥＭ社）を用い、工程１の樹脂をＤＭＦで膨潤させ（１０分）、反応器内で混合した。溶媒を留去し、以下の方法で第２のアミノ酸をカップリングした。
［１０１０］ 当該樹脂を２０％４－メチルピペリジンのＤＭＦ溶液１０ｍＬと共に７５℃で１５秒、続いて９０℃で５０秒と２回インキュベートすることにより、第１のアミノ酸ビルディングブロックからＦｍｏｃ基を除去した。その樹脂を７ｍＬ ＤＭＦで４回洗浄した。Ｆｍｏｃ－グリシン－ＯＨ（４．０当量）、Ｏｘｙｍａ（４．０当量）、ＤＩＣ（４．０当量）を含む５ｍＬ ＤＭＦを反応器に加えることにより、カップリングを開始させた。この反応混合物を、７５℃まで１５秒間加熱した後、９０℃で１１０秒間インキュベートし、窒素をバブリングすることにより混ぜ合わせた。この脱保護、洗浄、カップリングの順序を次のビルディングブロックについて順次繰り返した：Ｆｍｏｃ－Ｄ－Ｂｉｐ－ＯＨ、Ｆｍｏｃ－Ｌ－Ｈｙｐ（ｔＢｕ）－ＯＨ、及びＦｍｏｃ－ＮＭｅ－Ｌ－Ｔｌｅ－Ｔｒｉａ－ＯＨ。末端残基のＦｍｏｃ基を上記のように脱保護し、上記樹脂をＤＣＭを用いて１５ｍＬポリプロピレンフリットの容器に移した。続いて、ＤＣＭを用いてよく洗浄した（３ｘ １０ｍＬ）。
［１０１１］ 工程３． 直鎖ペプチドを上記樹脂から切断する。
［１０１２］ ２０％ＨＦＩＰを含むＤＣＭ １０ｍＬを混ぜ合わせることにより、切断カクテルを調製する。ポリプロピレンフリットの容器に切断混合物を加え、３０分間インキュベートすることにより、上記樹脂から直鎖ペプチドを切断した。切断手順を２回繰り返し、遊離ペプチドを含む濾液を１００ｍＬの丸底フラスコに回収する。回収した溶液から溶媒を減圧下で除去する。
［１０１３］ 工程４． 溶液中環化
［１０１４］ 乾燥切断ペプチドを２５０ｍＬ ＤＣＭと再懸濁させる。ＰｙＡＯＰ（２．０当量）、ＨＯＡｔ（２．０当量）、ＤＩＰＥＡ（４．０当量）をＤＣＭ中で混合して、環化混合物を調製する。この環化混合物を上記直鎖状ペプチドを含むＤＣＭに加え、３時間反応させる。
［１０１５］ 工程５． グローバル脱保護とペプチド精製。
［１０１６］ この環化ペプチド溶液から溶媒を減圧中で除去する。３％ＴＩＳ、２％水を含むＴＦＡを混合することにより、脱保護溶液を調製する。この溶液を半乾燥環化ペプチドに添加し、１時間反応させる。減圧下でＴＦＡを除去する。環化脱保護されたペプチドを５０ｍＬの冷ジエチルエーテル（－２０℃）と混合し、該化合物を沈殿させる。沈殿したペプチドを遠心分離で回収する。沈殿した粗物質をＤＭＳＯと再懸濁させ、逆相分取ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｃ１８ Ｌｕｎａ ３０ ｘ ２５０ｍｍ、３０％－６０％アセトニトリル勾配使用）；移動相Ａ（水中０．１％ＴＦＡ）、移動相Ｂ（１００％アセトニトリル）により精製した。所望の生成物画分をプールし、凍結乾燥により凍結乾燥させた。
［１０１７］ 工程６． ＪＱ－１カップリング
［１０１８］ ０．５ｍＬ ＤＭＦ中ＪＱ－１カルボン酸（環化ペプチドに対して０．９５当量）、ＨＡＴＵ（２．０当量）、ＨＯＡｔ（２．０当量）、ＤＩＰＥＡ（２．０当量））の反応混合物を調製する。工程５で得られた乾燥環化ペプチドに、ＪＱ１反応混合物を加える。ＪＱ－１カルボン酸が消費されるまで、ＬＣ－ＭＳで反応をモニターする。逆相ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ ５μ Ｃ１８（２） １５０ ｘ ４．６ ４０％－８０％アセトニトリル勾配使用）；移動相Ａ（水中０．１％ＴＦＡ）、移動相Ｂ（１００％アセトニトリル）により最終生成物を分離する。所望の生成物を凍結乾燥させ、ＨＰＬＣ純度９５％超の白色粉末として最終化合物を得ることができた。化合物205: rt 1.64 min, MS (ESI+) (M + H)+の予想質量: 1114.44 Da, 測定質量: 1114.5 Da.
実施例６７ 化合物２０４の合成
Figure 2023532233000692
［１０１９］ 工程１． 第１のアミノ酸をロードする。
［１０２０］ ２－クロロトリチルクロリド（ＣＴＣ）樹脂（０．２５ｍｍｏｌ）をプラスチック製合成容器に加えた。１０ｍＬ ＤＣＭを加え、窒素下で３０分間この樹脂を膨潤させた。減圧下で当該樹脂を排出した後、ＤＣＭ中Ｆｍｏｃ－Ｄ－Ｄａｐ（ｂＮＭＥＢｏｃ）－ＯＨ（２．０当量）とＤＩＰＥＡ（５．０当量）の混合物を添加した。当該樹脂を１時間揺動させ、この反応混合物を濾過した。当該樹脂に１０％メタノール、１０％ＤＩＰＥＡのＤＣＭ溶液を加え、その混合物を１０分間揺動させた。その後、減圧下で溶媒を留去し、当該樹脂を１０ｍＬ ＤＣＭ、１０ｍＬ ＤＭＦで３回洗浄し、減圧中で乾燥させた。
［１０２１］ 工程２． 自動固相ペプチド合成
［１０２２］ Ｌｉｂｅｒｔｙ Ｂｌｕｅ自動マイクロ波ペプチド合成装置（ＣＥＭ社）を用い、工程１の樹脂をＤＭＦで膨潤させ（１０分）、反応器内で混合した。溶媒を留去し、以下の方法で第２のアミノ酸をカップリングした。
［１０２３］ 当該樹脂を２０％４－メチルピペリジンのＤＭＦ溶液１０ｍＬと共に７５℃で１５秒、続いて９０℃で５０秒と２回インキュベートすることにより、第１のアミノ酸ビルディングブロックからＦｍｏｃ基を除去した。その樹脂を７ｍＬ ＤＭＦで４回洗浄した。Ｆｍｏｃ－グリシン－ＯＨ（４．０当量）、Ｏｘｙｍａ（４．０当量）、ＤＩＣ（４．０当量）を含む５ｍＬ ＤＭＦを反応器に加えることにより、カップリングを開始させた。この反応混合物を、７５℃まで１５秒間加熱した後、９０℃で１１０秒間インキュベートし、窒素をバブリングすることにより混ぜ合わせた。この脱保護、洗浄、カップリングの順序を次のビルディングブロックについて順次繰り返した：Ｆｍｏｃ－Ｄ－Ｂｉｐ－ＯＨ、Ｆｍｏｃ－Ｌ－Ｈｙｐ（ｔＢｕ）－ＯＨ、及びＦｍｏｃ－ＮＭｅ－Ｌ－Ｔｌｅ－Ｔｒｉａ－ＯＨ。末端残基のＦｍｏｃ基を上記のように脱保護し、上記樹脂をＤＣＭを用いて１５ｍＬポリプロピレンフリットの容器に移した。続いて、ＤＣＭを用いてよく洗浄した（３ｘ １０ｍＬ）。
［１０２４］ 工程３． 直鎖ペプチドを上記樹脂から切断する。
［１０２５］ ２０％ＨＦＩＰを含むＤＣＭ １０ｍＬを混ぜ合わせることにより、切断カクテルを調製する。ポリプロピレンフリットの容器に切断混合物を加え、３０分間インキュベートすることにより、上記樹脂から直鎖ペプチドを切断した。切断手順を２回繰り返し、遊離ペプチドを含む濾液を１００ｍＬの丸底フラスコに回収する。回収した溶液から溶媒を減圧下で除去する。
［１０２６］ 工程４． 溶液中環化
［１０２７］ 乾燥切断ペプチドを２５０ｍＬ ＤＣＭと再懸濁させる。ＰｙＡＯＰ（２．０当量）、ＨＯＡｔ（２．０当量）、ＤＩＰＥＡ（４．０当量）をＤＣＭ中で混合して、環化混合物を調製する。この環化混合物を上記直鎖状ペプチドを含むＤＣＭに加え、３時間反応させる。
［１０２８］ 工程５． グローバル脱保護とペプチド精製。
［１０２９］ この環化ペプチド溶液から溶媒を減圧中で除去する。３％ＴＩＳ、２％水を含むＴＦＡを混合することにより、脱保護溶液を調製する。この溶液を半乾燥環化ペプチドに添加し、１時間反応させる。減圧下でＴＦＡを除去する。環化脱保護されたペプチドを５０ｍＬの冷ジエチルエーテル（－２０℃）と混合し、該化合物を沈殿させる。沈殿したペプチドを遠心分離で回収する。沈殿した粗物質をＤＭＳＯと再懸濁させ、逆相分取ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｃ１８ Ｌｕｎａ ３０ ｘ ２５０ｍｍ、３０％－６０％アセトニトリル勾配使用）；移動相Ａ（水中０．１％ＴＦＡ）、移動相Ｂ（１００％アセトニトリル）により精製した。所望の生成物画分をプールし、凍結乾燥により凍結乾燥させた。
［１０３０］ 工程６． ＪＱ－１カップリング
［１０３１］ ０．５ｍＬ ＤＭＦ中ＪＱ－１カルボン酸（環化ペプチドに対して０．９５当量）、ＨＡＴＵ（２．０当量）、ＨＯＡｔ（２．０当量）、ＤＩＰＥＡ（２．０当量））の反応混合物を調製する。工程５で得られた乾燥環化ペプチドに、ＪＱ１反応混合物を加える。ＪＱ－１カルボン酸が消費されるまで、ＬＣ－ＭＳで反応をモニターする。逆相ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ ５μ Ｃ１８（２） １５０ ｘ ４．６ ４０％－８０％アセトニトリル勾配使用）；移動相Ａ（水中０．１％ＴＦＡ）、移動相Ｂ（１００％アセトニトリル）により最終生成物を分離する。所望の生成物を凍結乾燥させ、ＨＰＬＣ純度９５％超の白色粉末として最終化合物を得ることができた。化合物204: rt 1.67 min, MS (ESI+) (M + H)+の予想質量: 1128.46 Da, 測定質量: 1128.5 Da.
実施例６８ 化合物２０１の合成
Figure 2023532233000693
［１０３２］ 工程１． 第１のアミノ酸をロードする。
［１０３３］ ２－クロロトリチルクロリド（ＣＴＣ）樹脂（０．２５ｍｍｏｌ）をプラスチック製合成容器に加えた。１０ｍＬ ＤＣＭを加え、窒素下で３０分間この樹脂を膨潤させた。減圧下で当該樹脂を排出した後、ＤＣＭ中Ｆｍｏｃ－Ｄ－Ｄａｐ（Ｂｏｃ）－ＯＨ（２．０当量）とＤＩＰＥＡ（５．０当量）の混合物を添加した。当該樹脂を１時間揺動させ、この反応混合物を濾過した。当該樹脂に１０％メタノール、１０％ＤＩＰＥＡのＤＣＭ溶液を加え、その混合物を１０分間揺動させた。その後、減圧下で溶媒を留去し、当該樹脂を１０ｍＬ ＤＣＭ、１０ｍＬ ＤＭＦで３回洗浄し、減圧中で乾燥させた。
［１０３４］ 工程２． 自動固相ペプチド合成
［１０３５］ Ｌｉｂｅｒｔｙ Ｂｌｕｅ自動マイクロ波ペプチド合成装置（ＣＥＭ社）を用い、工程１の樹脂をＤＭＦで膨潤させ（１０分）、反応器内で混合した。溶媒を留去し、以下の方法で第２のアミノ酸をカップリングした。
［１０３６］ 当該樹脂を２０％４－メチルピペリジンのＤＭＦ溶液１０ｍＬと共に７５℃で１５秒、続いて９０℃で５０秒と２回インキュベートすることにより、第１のアミノ酸ビルディングブロックからＦｍｏｃ基を除去した。その樹脂を７ｍＬ ＤＭＦで４回洗浄した。Ｆｍｏｃ－Ｄ－アラニン－ＯＨ（４．０当量）、Ｏｘｙｍａ（４．０当量）、ＤＩＣ（４．０当量）を含む５ｍＬ ＤＭＦを反応器に加えることにより、カップリングを開始させた。この反応混合物を、７５℃まで１５秒間加熱した後、９０℃で１１０秒間インキュベートし、窒素をバブリングすることにより混ぜ合わせた。この脱保護、洗浄、カップリングの順序を次のビルディングブロックについて順次繰り返した：Ｆｍｏｃ－Ｄ－Ｂｉｐ－ＯＨ、Ｆｍｏｃ－Ｌ－Ｈｙｐ（ｔＢｕ）－ＯＨ、及びＦｍｏｃ－Ｌ－Ｔｌｅ－Ｔｒｉａ－ＯＨ。末端残基のＦｍｏｃ基を上記のように脱保護し、上記樹脂をＤＣＭを用いて１５ｍＬポリプロピレンフリットの容器に移した。続いて、ＤＣＭを用いてよく洗浄した（３ｘ １０ｍＬ）。
［１０３７］ 工程３．直鎖ペプチドを上記樹脂から切断する。
［１０３８］ ２０％ＨＦＩＰを含むＤＣＭ １０ｍＬを混ぜ合わせることにより、切断カクテルを調製する。ポリプロピレンフリットの容器に切断混合物を加え、３０分間インキュベートすることにより、上記樹脂から直鎖ペプチドを切断した。切断手順を２回繰り返し、遊離ペプチドを含む濾液を１００ｍＬの丸底フラスコに回収する。回収した溶液から溶媒を減圧下で除去する。
［１０３９］ 工程４． 溶液中環化
［１０４０］ 乾燥切断ペプチドを２５０ｍＬ ＤＣＭと再懸濁させる。ＰｙＡＯＰ（２．０当量）、ＨＯＡｔ（２．０当量）、ＤＩＰＥＡ（４．０当量）をＤＣＭ中で混合して、環化混合物を調製する。この環化混合物を上記直鎖状ペプチドを含むＤＣＭに加え、３時間反応させる。
［１０４１］ 工程５． グローバル脱保護とペプチド精製。
［１０４２］ この環化ペプチド溶液から溶媒を減圧中で除去する。３％ＴＩＳ、２％水を含むＴＦＡを混合することにより、脱保護溶液を調製する。この溶液を半乾燥環化ペプチドに添加し、１時間反応させる。減圧下でＴＦＡを除去する。環化脱保護されたペプチドを５０ｍＬの冷ジエチルエーテル（－２０℃）と混合し、該化合物を沈殿させる。沈殿したペプチドを遠心分離で回収する。沈殿した粗物質をＤＭＳＯと再懸濁させ、逆相分取ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｃ１８ Ｌｕｎａ ３０ ｘ ２５０ｍｍ、３０％－６０％アセトニトリル勾配使用）；移動相Ａ（水中０．１％ＴＦＡ）、移動相Ｂ（１００％アセトニトリル）により精製した。所望の生成物画分をプールし、凍結乾燥により凍結乾燥させた。
［１０４３］ 工程６． ＪＱ－１カップリング
［１０４４］ ０．５ｍＬ ＤＭＦ中ＪＱ－１カルボン酸（環化ペプチドに対して０．９５当量）、ＨＡＴＵ（２．０当量）、ＨＯＡｔ（２．０当量）、ＤＩＰＥＡ（２．０当量））の反応混合物を調製する。工程５で得られた乾燥環化ペプチドに、ＪＱ１反応混合物を加える。ＪＱ－１カルボン酸が消費されるまで、ＬＣ－ＭＳで反応をモニターする。逆相ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ ５μ Ｃ１８（２） １５０ ｘ ４．６ ４０％－８０％アセトニトリル勾配使用）；移動相Ａ（水中０．１％ＴＦＡ）、移動相Ｂ（１００％アセトニトリル）により最終生成物を分離する。所望の生成物を凍結乾燥させ、ＨＰＬＣ純度９５％超の白色粉末として最終化合物を得ることができた。化合物201: rt 1.64 min, MS (ESI+) (M + H)+の予想質量: 1114.45 Da, 測定質量: 1114.5 Da.
実施例６９ 化合物２００の合成
Figure 2023532233000694
［１０４５］ 工程１． 第１のアミノ酸をロードする。
［１０４６］ ２－クロロトリチルクロリド（ＣＴＣ）樹脂（０．２５ｍｍｏｌ）をプラスチック製合成容器に加えた。１０ｍＬ ＤＣＭを加え、窒素下で３０分間この樹脂を膨潤させた。減圧下で当該樹脂を排出した後、ＤＣＭ中Ｆｍｏｃ－Ｄ－Ｄａｐ（Ｂｏｃ）－ＯＨ（２．０当量）とＤＩＰＥＡ（５．０当量）の混合物を添加した。当該樹脂を１時間揺動させ、この反応混合物を濾過した。当該樹脂に１０％メタノール、１０％ＤＩＰＥＡのＤＣＭ溶液を加え、その混合物を１０分間揺動させた。その後、減圧下で溶媒を留去し、当該樹脂を１０ｍＬ ＤＣＭ、１０ｍＬ ＤＭＦで３回洗浄し、減圧中で乾燥させた。
［１０４７］ 工程２． 自動固相ペプチド合成
［１０４８］ Ｌｉｂｅｒｔｙ Ｂｌｕｅ自動マイクロ波ペプチド合成装置（ＣＥＭ社）を用い、工程１の樹脂をＤＭＦで膨潤させ（１０分）、反応器内で混合した。溶媒を留去し、以下の方法で第２のアミノ酸をカップリングした。
［１０４９］ 当該樹脂を２０％４－メチルピペリジンのＤＭＦ溶液１０ｍＬと共に７５℃で１５秒、続いて９０℃で５０秒と２回インキュベートすることにより、第１のアミノ酸ビルディングブロックからＦｍｏｃ基を除去した。その樹脂を７ｍＬ ＤＭＦで４回洗浄した。Ｆｍｏｃ－グリシン－ＯＨ（４．０当量）、Ｏｘｙｍａ（４．０当量）、ＤＩＣ（４．０当量）を含む５ｍＬ ＤＭＦを反応器に加えることにより、カップリングを開始させた。この反応混合物を、７５℃まで１５秒間加熱した後、９０℃で１１０秒間インキュベートし、窒素をバブリングすることにより混ぜ合わせた。この脱保護、洗浄、カップリングの順序を次のビルディングブロックについて順次繰り返した：Ｆｍｏｃ－Ｄ－Ｂｉｐ－ＯＨ、Ｆｍｏｃ－Ｌ－Ｈｙｐ（ｔＢｕ）－ＯＨ、及びＦｍｏｃ－Ｌ－Ｔｌｅ－Ｔｒｉａ－ＯＨ。末端残基のＦｍｏｃ基を上記のように脱保護し、上記樹脂をＤＣＭを用いて１５ｍＬポリプロピレンフリットの容器に移した。続いて、ＤＣＭを用いてよく洗浄した（３ｘ １０ｍＬ）。
［１０５０］ 工程３． 直鎖ペプチドを上記樹脂から切断する。
［１０５１］ ２０％ＨＦＩＰを含むＤＣＭ １０ｍＬを混ぜ合わせることにより、切断カクテルを調製する。ポリプロピレンフリットの容器に切断混合物を加え、３０分間インキュベートすることにより、上記樹脂から直鎖ペプチドを切断した。切断手順を２回繰り返し、遊離ペプチドを含む濾液を１００ｍＬの丸底フラスコに回収する。回収した溶液から溶媒を減圧下で除去する。
［１０５２］ 工程４． 溶液中環化
［１０５３］ 乾燥切断ペプチドを２５０ｍＬ ＤＣＭと再懸濁させる。ＰｙＡＯＰ（２．０当量）、ＨＯＡｔ（２．０当量）、ＤＩＰＥＡ（４．０当量）をＤＣＭ中で混合して、環化混合物を調製する。この環化混合物を上記直鎖状ペプチドを含むＤＣＭに加え、３時間反応させる。
［１０５４］ 工程５． グローバル脱保護とペプチド精製。
［１０５５］ この環化ペプチド溶液から溶媒を減圧中で除去する。３％ＴＩＳ、２％水を含むＴＦＡを混合することにより、脱保護溶液を調製する。この溶液を半乾燥環化ペプチドに添加し、１時間反応させる。減圧下でＴＦＡを除去する。環化脱保護されたペプチドを５０ｍＬの冷ジエチルエーテル（－２０℃）と混合し、該化合物を沈殿させる。沈殿したペプチドを遠心分離で回収する。沈殿した粗物質をＤＭＳＯと再懸濁させ、逆相分取ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｃ１８ Ｌｕｎａ ３０ ｘ ２５０ｍｍ、３０％－６０％アセトニトリル勾配使用）；移動相Ａ（水中０．１％ＴＦＡ）、移動相Ｂ（１００％アセトニトリル）により精製した。所望の生成物画分をプールし、凍結乾燥により凍結乾燥させた。
［１０５６］ 工程６． ＪＱ－１カップリング
［１０５７］ ０．５ｍＬ ＤＭＦ中ＪＱ－１カルボン酸（環化ペプチドに対して０．９５当量）、ＨＡＴＵ（２．０当量）、ＨＯＡｔ（２．０当量）、ＤＩＰＥＡ（２．０当量））の反応混合物を調製する。工程５で得られた乾燥環化ペプチドに、ＪＱ１反応混合物を加える。ＪＱ－１カルボン酸が消費されるまで、ＬＣ－ＭＳで反応をモニターする。逆相ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ ５μ Ｃ１８（２） １５０ ｘ ４．６ ４０％－８０％アセトニトリル勾配使用）；移動相Ａ（水中０．１％ＴＦＡ）、移動相Ｂ（１００％アセトニトリル）により最終生成物を分離する。所望の生成物を凍結乾燥させ、ＨＰＬＣ純度９５％超の白色粉末として最終化合物を得ることができた。化合物200: rt 1.63 min, MS (ESI+) (M + H)+の予想質量: 1100.43 Da, 測定質量: 1100.4 Da.
実施例７０： 生物活性
［１０５８］ ＳＰＲベースの三元複合体半減期測定
［１０５９］ Ｂｉａｃｏｒｅ Ｔ２００又はＢｉａｃｏｒｅ ８ｋ（ＧＥ Ｈｅａｌｔｈ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ社製）にＳｅｒｉｅｓ Ｓ ＳＡ（ストレプトアビジン）チップを使用した。ランニングバッファーは、５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ ｐＨ７．５、１５０ｍＭ ＮａＣｌ、０．２％（ｗ／ｖ）ＰＥＧ－３３５０、０．５ｍＭ ＴＣＥＰ、０．００１％Ｔｗｅｅｎ ２０、及び２％（ｖ／ｖ）ＤＭＳＯであった。ＢＲＤ４ ＢＤ１又はＢＲＤ４ ＢＤ２を約５００ＲＵのレベルでセンサーチップに固定化し、化合物単体からのシグナルと三元複合体シグナルを同一アッセイで分析できるようにした。流路１をリファレンスとして使用した。全てのチャンネルのストレプトアビジンは、１００μｇ／ｍＬアミン－ＰＥＧ－ビオチン（Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ）を注入することによりブロックされた。化合物が３倍用量反応で１００ｎＭ－１１ｎＭ注入され、ＶＨＬは１μＭの一定濃度で共注入された。Ｂｉａｃｏｒｅ Ｓ２００ Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ Ｓｏｆｔｗａｒｅのカスタムモデルを用いて、ｋｏｆｆをグローバルフィッティングし、ｋｏｎとＲｍａｘをローカルフィッティングするか、Ｂｉａｃｏｒｅ ８ｋで解離のみをフィッティングしてデータを解析した。データは、半減期（ｔ１／２）＝ｌｎ（２）／ｋｏｆｆとして報告されている。
［１０６０］ ＥＯＬ１細胞におけるＢＲＤ４分解アッセイ
［１０６１］ ＥｏＬ－１好酸球性白血病細胞を、４５μＬ／ウェルのアッセイ培地（ＲＰＭＩ、１０％ＦＢＳ、Ｌ－グルタミン含有）中のＣｏｒｎｉｎｇ ＰｕｒｅＣｏａｔ Ａｍｉｎｅ Ｍｉｃｒｏｐｌａｔｅｓ、（Ｃｏｒｎｉｎｇ社製 ＃３５４７１９）に４５０００細胞／ウェルの密度で１日目に播種した。細胞がセルプレートに接着した後、化合物をジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）で１／３に連続希釈し、３８４ウェルＶ底ポリプロピレンマイクロプレート（Ｇｒｅｉｎｅｒ ＃７８１０９１）全体に２０点希釈を作成した。段階希釈からの各試料２μＬを、中間希釈液として９８μＬのアッセイ用培地に移した。中間希釈液の各ウェルの５μＬを４５μＬのセルプレートに添加した。カラム１、２、２３及び２４は、「中性コントロール」として、データの正規化のために最終濃度０．２％のＤＭＳＯのみで処理した。化合物処理後、細胞プレートを３７℃のインキュベーター内で４時間保存した。４時間後、１６％ｗ／ｖパラホルムアルデヒド（Ｅｌｅｃｔｒｏｎ Ｍｉｃｒｏｓｃｏｐｙ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ ＃１５７１０－Ｓ）１５μＬをセルプレート内の５０μＬ培地と化合物に直接添加することにより、３．７％ｗ／ｖ最終濃度のパラホルムアルデヒドで細胞を固定した。セルプレートを室温で２０分間インキュベートした。ウェルの内容物を吸引し、１００μＬ／ウェルのＰＢＳで３回洗浄した。０．５％ｗ／ｖウシ血清アルブミン、０．５％ｗ／ｖ Ｔｒｉｔｏｎ Ｘ－１００含有リン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）（ｐＨ７．５）５０μｌ／ウェルを各ウェルに加えた（ブロック／透過バッファー）。試料を２０分間インキュベートした。ウェルの内容物を吸引し、１００μＬ／ウェルのＰＢＳで３回洗浄した。ウェルからＰＢＳを吸引し、ＥｏＬ－１ Ｂｌｏｃｋ Ｂｕｆｆｅｒ（１０％正常ヤギ血清含有ＰＢＳ（ＡｂＣａｍ ＃ａｂ７４８１））を各ウェルあたり５０μＬ添加した。プレートを室温で３０分間インキュベートした。ブロックバッファーをウェルからデカントした。ＢＲＤ４の免疫蛍光染色は、ｍＡＢ 抗ＢＲＤ４［ＥＰＲ５１５０］抗体（Ａｂｃａｍ １２８８７４）１：５００を抗体希釈用バッファー（２％正常ヤギ血清含有ＰＢＳ）で希釈して実施された。バッファーで希釈したＢＲＤ４抗体を１ウェルあたり２５μＬ添加し、４℃で一晩インキュベートした。
［１０６２］ ２日目に試料を１００μＬ／ウェルのＰＢＳで３回洗浄した。２５μＬ／ウェルの二次抗体溶液（ヤギ抗ウサギＩｇＧ、ＤｙＬｉｇｈｔ ４８８コンジュゲートされた高度交差吸着処理済み、Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ ＃３５５５３）及び抗体希釈バッファーで希釈しヘキスト３３３４２ １μｇ／ｍｌを各ウェルに分注した。ヘキスト３３３４２のみ、「阻害剤コントロール」としてデータの正規化のため、下３列に追加した。試料を室温で２時間インキュベートした。試料を１００μＬＰＢＳで３回洗浄した。ＢＲＤ４の定量蛍光イメージングをＯｐｅｒａ Ｐｈｅｎｉｘ Ｈｉｇｈ－Ｃｏｎｔｅｎｔ Ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ Ｓｙｓｔｅｍを使用して実施した。４８８ｎｍと４０５ｎｍのチャンネルを使用して、試料の蛍光画像をキャプチャした。核領域の特定にはヘキストチャンネルを使用した。核領域で定量化したＢＲＤ４の平均４８８強度。データ解析はＧｅｎｅｄａｔａ Ｓｃｒｅｅｎｅｒを用いて行い、ＢＲＤ４の０％及び１００％の変化を決定するためにＤＭＳＯ及び一次抗体コントロールなしのコントロール処理試料を使用した。用量反応ｌｏｇ（阻害剤）ｖｓ．反応を使用して曲線の変曲点（ＤＣ５０）と最大効果のプラトーを決定した。
［１０６３］ 個々のトポロジカル極表面積（ＴＰＳＡ）とｃＬｏｇＰ値はＣｈｅｍｄｒａｗ ｖ．１５．１（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）を用いて算出した。本明細書に記載の化合物について、三元ＶＨＬ／ＢＤ１及びＶＨＬ／ＢＤ２複合体の半減期、ＥＯＬ１細胞におけるＢＲＤ４のＤＣ５０、分子のトポロジカル極表面積（ＴＰＳＡ）、並びにｃｌｏｇＰ（親油性）を表３に示す。
［１０６４］ 表３
［１０６５］ 細胞性ＢＲＤ４分解の凡例：－／＋，ＤＣ５０＞２０μＭ；＋，ＤＣ５０＜２０μＭ；＋＋，ＤＣ５０＜１μＭ；＋＋＋，ＤＣ５０＜０．０５μＭ
Figure 2023532233000695
Figure 2023532233000696
Figure 2023532233000697

Claims (56)

  1. Ｅ３ユビキチンリガーゼ結合モチーフ（ＥＵＬＢＭ）と少なくとも１つのアミノ酸とを含む大環状化合物。
  2. ＥＵＬＢＭ及び３つ以上のアミノ酸が環状ポリペプチドを形成している、請求項１に記載の大環状化合物。
  3. ＥＵＬＢＭがＶＨＬ結合モチーフである、請求項１に記載の大環状化合物。
  4. 前記大環状化合物中の少なくとも１つのアミノ酸にコンジュゲートした標的タンパク質結合モチーフ（ＴＰＢＭ）を更に含む、請求項１に記載の大環状化合物。
  5. 式：
    Figure 2023532233000698
    （上式中、
    Ｘ１はＥＵＬＢＭであり；
    Ｘ２はＤ－αアミノ酸又はＤ－δアミノ酸であり；
    Ｌ２ＣはＤ－αアミノ酸又はＤ－βアミノ酸又は結合であり；
    Ｌ２Ｂは結合又はアミノ酸であり；
    Ｌ２Ａは結合又はアミノ酸であり；
    Ｌ１Ａ、Ｌ１Ｂ及びＬ１Ｃは、各々独立して、結合又はアミノ酸である）
    を有する化合物。
  6. Ｌ２Ｂが結合である、請求項５に記載の化合物。
  7. Ｌ２Ａが結合である、請求項５又は６に記載の化合物。
  8. Ｌ１Ａが結合である、請求項５から７のいずれか一項に記載の化合物。
  9. Ｌ１Ｂが結合又はＬ－αアミノ酸である、請求項５から８のいずれか一項に記載の化合物。
  10. Ｌ１ＢがＬ－Ｇｌｎ又はＬ－Ａｌａである、請求項５から９のいずれか一項に記載の化合物。
  11. Ｌ１ＣがＤ－αアミノ酸である、請求項５から１０のいずれか一項に記載の化合物。
  12. Ｌ１Ｃが、Ｄ－Ｃｙｓ（Ｓ－ａｃ）、Ｇｌｙ、Ｄ－ｈＣｙｓ（Ｓ－ａｃ）、ＮＭｅ－Ｄ－Ｃｙｓ（Ｓ－ａｃ）、Ｏ１Ｐｅｎ、ＮＭｅ－Ｏ１Ｐｅｎ、ＧＡＢＡ、Ａｖａ、ＡＥＰ、Ａｈｘ、Ａｈｐ、Ｓ１Ｐｅｎ、ＮＭｅ－Ａｖａ、２－ＡｍｉｎｏＭｅＰｈｅＡｃ、Ｎｍｅ－Ａｈｘ、δＭｅ－Ａｖａ、αＭｅ－Ａｖａ、βＭｅ－Ａｖａ、及び４ＰｉｐＡｃから成る群より選択される、請求項５から１１のいずれか一項に記載の化合物。
  13. Ｘ１が、ヒドロキシプロリンを含むＶＨＬ結合モチーフである、請求項５から１２のいずれか一項に記載の化合物。
  14. Ｘ１が式－Ｘ１Ａ－Ｘ１Ｂ－Ｘ１Ｃ－を有し、式中、
    Ｘ１Ａは、Ｌ１Ｃに結合したＬ－αアミノ酸又はＬ－βアミノ酸であり；
    Ｘ１Ｂは、Ｌ－ヒドロキシプロリン又はＬ－フルオロヒドロキシプロリンであり；
    Ｘ１Ｃは、Ｌ２Ｃに結合したＤ－αアミノ酸又はＤ－βアミノ酸である、
    請求項５から１３のいずれか一項に記載の化合物。
  15. Ｘ１Ａが、Ｌ－Ｔｌｅ、Ｌ－ｂＭｅ－Ｉｌｅ、Ｌ－Ｔｌｅ－Ｔｒｉａ、Ｌ－Ｖａｌ、Ｌ－Ａｌａ、Ｌ－Ａｂｕ、Ｌ－Ｐｅｎ、Ｌ－Ｃｈａ、Ｌ－Ｃｐａ、Ｌ－Ｃｂａ、Ｌ－ｂＭｅ２ＡｌｌｙｌＧｌｙ、Ｌ－ＡｄａＧｌｙ、及びＬ－ＴｈｐＧｌｙから成る群より選択される、請求項１４に記載の化合物。
  16. Ｘ１Ｃが、Ｄ－ＭＴＰＧ、Ｄ－ＢｉＰｈｅ、Ｄ－Ａｌａ、Ａｉｂ、Ｄ－Ｂｔａ、Ｌ－Ｂｔａ、Ｄ－ｂＭｔｐｇ、Ｌ－ｂＭｔｐｇ、Ｄ－ＭｔＰｈｅ、Ｌ－ＢｉＰｈｅ、Ｌ－Ｔｙｒ（Ｏ－Ｍｅ）、Ｄ－ｂＢｉＰｈｅ、及びＤ－Ｐｈｅ（４Ｉ）から成る群より選択される、請求項１４に記載の化合物。
  17. Ｌ２Ｃが、Ｇｌｙ、Ｄ－Ａｌａ、Ｌ－Ａｌａ、ｂＡｌａ、Ｄ－ＰｙｒＡｌａ、Ｄ－Ｐｈｅ、Ｄ－ＢｉＰｈｅ、Ｄ－Ｖａｌ、Ｄ－Ｇｌｎ、Ｄ－Ｌｙｓ、及びＤ－Ｌｙｓ（Ｎ３）から成る群より選択される、請求項５から１６のいずれか一項に記載の化合物。
  18. Ｘ２が、Ｄ－αアミノ酸又はＤ－δアミノ酸を含むＴＰＢＭである、請求項５から１７のいずれか一項に記載の化合物。
  19. Ｘ２が式
    Figure 2023532233000699
    を有し、式中、
    Ｘ２Ａは、Ｌ１Ａ及びＬ２Ａと結合を形成する少なくとも１つの天然又は非天然アミノ酸であり；
    Ｌ１０は、結合、ペプチドリンカー又は非ペプチドリンカーであり；
    Ｘ３は標的化部分である、
    請求項１８に記載の化合物。
  20. Ｘ２Ａが式
    Figure 2023532233000700
    を有し、式中、
    Ｘ２ＡカルボニルはＬ１Ａアミノに結合しており、Ｘ２ＡアミンはＬ２Ａカルボニルに結合しており、第３の連結点はＬ１０に結合しており；
    Ｌ１２及びＬ１３は、各々独立して、結合又は置換若しくは無置換の飽和、不飽和若しくは部分不飽和Ｃ１－Ｃ１０アルキルであり；
    Ｒ１２は、水素又は無置換Ｃ１－Ｃ５アルキルである、
    請求項１９に記載の化合物。
  21. Ｌ１０が－（ＣＨ（Ｒ１１２））ｎ１２－Ｎ（Ｒ１１０）－であり、ここでＲ１１０及びＲ１１２は、各々独立して、水素又はＣ１－Ｃ６アルキルであり、ｎ１２は０から６の整数である、請求項１９又は２０に記載の化合物。
  22. －Ｘ２Ａ－Ｌ１０－が、Ｄ－Ｄａｐ、Ｄ－Ｄａｐ－ＮＭｅ、Ｄ－ｂ２Ｏｒｎ、Ｄ－Ｄａｂ、Ｌ－Ｄａｐ、Ｄ－Ｐｉｐ、Ｄ－ｂＬｙｓ、Ｄ－Ｄａｐ（Ｐｅｇ３）、（Ｄ／Ｌ）－ジアミノ酢酸、Ｄ－Ｏｒｎ、Ｌ－Ｏｒｎ、及びＮＭｅ－Ｄ－Ｄａｐから成る群より選択される、請求項１９又は２０に記載の化合物。
  23. Ｘ３がトリアゾロジアゼピン又はイソオキサゾールアゼピンである、請求項１９から２２のいずれか一項に記載の化合物。
  24. Ｘ３が、チエノトリアゾロジアゼピン、ベンゾトリアゾロジアゼピン、チエノイソオキサゾロアゼピン、及びベンゾイソオキサゾロアゼピンから成る群より選択される、請求項１９から２３のいずれか一項に記載の化合物。
  25. Ｘ３が、
    Figure 2023532233000701
    Figure 2023532233000702
    から成る群より選択される、請求項１９から２４のいずれか一項に記載の化合物。
  26. Ｌ２Ｃ－Ｌ２Ｂ－Ｌ２Ａ－Ｘ２－Ｌ１Ａ－Ｌ１Ｂ－Ｌ１Ｃが、
    Figure 2023532233000703
    Figure 2023532233000704
    Figure 2023532233000705
    Figure 2023532233000706
    Figure 2023532233000707
    から成る群より選択され、
    上式中、
    Ｒ５２Ａ及びＲ５２Ｂは独立して水素、Ｃ１－Ｃ４アルキル、－ＣＨ２－フェニル、－ＣＨ２－ビフェニル、－ＣＨ２－ピリジル、－ＣＨ２－ＣＨ２－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ２、及び－（ＣＨ２）ｎ１５－Ｒ１１１から成る群より選択され、ｎ１５は１から４の整数であり、Ｒ１１１は、－ＮＨ２、Ｎ３、及び－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ２から成る群より選択され；
    Ｒ５３は、水素、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、－［ＣＨ２］ｎ１６－ＮＨ２－、及び－［Ｃ（Ｏ）ＮＨ－ＣＨ２］ｎ１７－Ｃ（Ｏ）ＮＨ２－から成る群より選択され、ｎ１６及びｎ１７の各々は独立して１から３の整数であり；
    Ｒ５４は、水素又は無置換Ｃ１－Ｃ６アルキルであり；
    Ｌ１０は、結合、ペプチドリンカー又は非ペプチドリンカーであり；
    Ｘ３は標的化部分である、
    請求項１９に記載の化合物。
  27. Figure 2023532233000708
    Figure 2023532233000709
    Figure 2023532233000710
    Figure 2023532233000711
    Figure 2023532233000712
    Figure 2023532233000713
    Figure 2023532233000714
    Figure 2023532233000715
    から成る群より選択される、請求項１から２６のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  28. Ｘ２が式
    Figure 2023532233000716
    を有し、式中、
    Ｘ２ＡはＬ１Ａ及びＬ２Ａと結合を形成する少なくとも１つの天然又は非天然アミノ酸であり；
    Ｌ１１は結合又は置換若しくは無置換アルキレンであり；
    Ｒ１１は水素又は無置換Ｃ１－Ｃ５アルキルである、
    請求項５から１７のいずれか一項に記載の化合物。
  29. －Ｌ２Ｃ－Ｌ２Ｂ－Ｌ２Ａ－Ｘ２－Ｌ１Ａ－Ｌ１Ｂ－Ｌ１Ｃ－が、
    Figure 2023532233000717
    Figure 2023532233000718
    Figure 2023532233000719
    Figure 2023532233000720
    Figure 2023532233000721
    から成る群より選択され、上式中、
    Ｌ１Ｃのカルボニル基とＬ２Ｃのアミノ基はＸ１に結合しており；
    Ｒ５２Ａ及びＲ５２Ｂは、各々独立して、水素、Ｃ１－Ｃ４アルキル、－ＣＨ２－フェニル、－ＣＨ２－ビフェニル、－ＣＨ２－ピリジル、－ＣＨ２－ＣＨ２－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ２、及び－（ＣＨ２）ｎ１５－Ｒ１１１から成る群より選択され、ｎ１５は１から４の整数であり、Ｒ１１１は、－ＮＨ２、Ｎ３又は－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ２であり；
    Ｒ５３は、水素、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、－［ＣＨ２］ｎ１６－ＮＨ２－又は－［Ｃ（Ｏ）ＮＨ－ＣＨ２］ｎ１７－Ｃ（Ｏ）ＮＨ２－であり、ｎ１６及びｎ１７は、各々独立して、１から３の整数であり；
    Ｒ５４は、水素又は無置換Ｃ１－Ｃ６アルキルであり；
    Ｌ１１は、結合又は置換若しくは無置換アルキレンであり；
    Ｒ１１は、水素、無置換Ｃ１－５アルキル又は保護基である、
    請求項２８に記載の化合物。
  30. Figure 2023532233000722
    Figure 2023532233000723
    Figure 2023532233000724
    Figure 2023532233000725
    Figure 2023532233000726
    Figure 2023532233000727
    Figure 2023532233000728
    Figure 2023532233000729
    から成る群より選択される、請求項２８又２９に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  31. 式：
    Figure 2023532233000730
    {上式中、
    Ｘ１は、式－Ｘ１Ａ－Ｘ１Ｂ－Ｘ１Ｃ－を有するＶＨＬ結合モチーフであり[ここで、
    Ｘ１Ａは、Ｌ－Ｔｌｅ、Ｌ－ｂＭｅ－Ｉｌｅ、Ｌ－Ｔｌｅ－Ｔｒｉａ、Ｌ－Ｖａｌ、Ｌ－Ａｌａ、Ｌ－Ａｂｕ、Ｌ－Ｐｅｎ、Ｌ－Ｃｈａ、Ｌ－Ｃｐａ、Ｌ－Ｃｂａ、Ｌ－ｂＭｅ２ＡｌｌｙｌＧｌｙ、Ｌ－ＡｄａＧｌｙ、及びＬ－ＴｈｐＧｌｙから成る群より選択され；Ｘ１Ｂは、Ｌ－Ｈｙｐ又はＦ－Ｌ－Ｈｙｐであり；
    Ｘ１Ｃは、Ｄ－ＭＴＰＧ、Ｄ－ＢｉＰｈｅ、Ｄ－Ａｌａ、Ａｉｂ、Ｄ－Ｂｔａ、Ｄ－ＭｔＰｈｅ、及びＤ－Ｐｈｅ（４Ｉ）から成る群より選択される]；
    Ｌ２Ｃは、Ｇｌｙ、Ｄ－Ａｌａ、ｂＡｌａ、Ｄ－ＰｙｒＡｌａ、Ｄ－Ｐｈｅ、Ｄ－ＢｉＰｈｅ、Ｄ－Ｖａｌ、Ｄ－Ｇｌｎ、Ｄ－Ｌｙｓ、及びＤ－Ｌｙｓ（Ｎ３）から成る群より選択され；
    Ｌ２Ａ及びＬ２Ｂは、Ｌ２ＣとＸ２との間に単結合を形成しており；
    Ｌ１Ａ及びＬ１Ｂは、Ｌ１ＣとＸ２との間に単結合を形成しており；
    Ｌ１Ｃは、Ｄ－Ｃｙｓ（Ｓ－ａｃ）、Ｇｌｙ、Ｄ－ｈＣｙｓ（Ｓ－ａｃ）、ＮＭｅ－Ｄ－Ｃｙｓ（Ｓ－ａｃ）、Ｏ１Ｐｅｎ、ＮＭｅ－Ｏ１Ｐｅｎ、ＧＡＢＡ、Ａｖａ、ＡＥＰ、Ａｈｘ、Ａｈｐ、Ｓ１Ｐｅｎ、ＮＭｅ－Ａｖａ、２－ＡｍｉｎｏＭｅＰｈｅＡｃ、Ｎｍｅ－Ａｈｘ、αＭｅ－Ａｖａ、βＭｅ－Ａｖａ、γＭｅ－Ａｖａ、及び４ＰｉｐＡｃから成る群より選択され；
    Ｘ２は、式
    Figure 2023532233000731
    を有する標的タンパク質結合モチーフである[ここで、
    Ｘ２Ａ－Ｌ１０－は、Ｄ－Ｄａｐ、Ｄ－Ｄａｐ－ＮＭｅ、ＮＭｅ－Ｄ－Ｄａｐ、Ｄ－ｂ２Ｏｒｎ、及びＤ－Ｐｉｐから成る群より選択され；
    Ｘ３は、ｔｅｒｔ－ブチル （Ｓ）－２－（４－（４－クロロフェニル）－２，３，９－トリメチル－６Ｈ－チエノ［３，２－ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ジアゼピン－６－イル）アセテート、ｔｅｒｔ－ブチル （Ｓ）－２－（２，３，９－トリメチル－４－フェニル－６Ｈ－チエノ［３，２－ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ジアゼピン－６－イル）アセテート、ベンジルＮ－（１－メチル－６－フェニル－４Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン－４－イル）カルバメート、２－［（４Ｓ）－６－（４－クロロフェニル）－８－メトキシ－１－メチル－４Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン－４－イル］－Ｎ－エチルアセトアミド、８－クロロ－１，４－ジメチル－６－フェニル－４ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－Ａ］［１，３，４］ベンゾトリアゼピン、（Ｓ）－２－（４－（４－クロロフェニル）－２，３，９－トリメチル－６Ｈ－イソオキサゾロ［５，４－ｃ］チエノ［２，３－ｅ］アゼピン－６－イル）アセトアミド、２－［（４Ｓ）－６－（４－クロロフェニル）－１－メチル－４Ｈ－［１，２］オキサゾロ［５，４－ｄ］［２］ベンゾアゼピン－４－イル］アセトアミド、４－アセトアミド－３－フルオロ－Ｎ－（（１ｒ，４Ｓ）－４－ヒドロキシシクロヘキシル）－５－（（Ｓ）－１－フェニルエトキシ）ベンズアミド、１－ベンジル－Ｎ５－シクロプロピル－Ｎ３－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３，５－ジカルボキサミド、及び１－ベンジル－Ｎ３，Ｎ５－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３，５－ジカルボキサミドから成る群より選択される]}
    を有する化合物。
  32. 式：
    Figure 2023532233000732
    [上式中、
    Ｘ１は、式－Ｘ１Ａ－Ｘ１Ｂ－Ｘ１Ｃ－を有するＶＨＬ結合モチーフであり、ここで、
    Ｘ１Ａは、－ＮＨ－ＣＨ（Ｒ１Ａ）－Ｃ（Ｏ）－又は
    Figure 2023532233000733
    であり、
    ここで、Ｘ１ＡアミンはＬ１Ｃに結合しており、Ｘ１ＡカルボニルはＸ１Ｂアミンに結合しており、
    Ｒ１Ａは水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ８アルケニル、Ｃ１－Ｃ６シクロアルキル又はＣ１－Ｃ６チオールであり、
    Ｘ１Ｂは
    Figure 2023532233000734
    であり、ここで、Ｘ１Ｂ窒素はＸ１Ａカルボニルに結合しており、Ｘ１ＢカルボニルはＸ１Ｃアミンに結合しており、Ｒ２及びＲ５０は、各々独立して、水素、ヒドロキシル又はハロゲンであり；
    Ｘ１Ｃは
    Figure 2023532233000735
    であり、ここでＸ１ＣアミンはＸ１Ｂカルボニルに結合しており、Ｘ１ＣカルボニルはＬ２Ｃアミンに結合しており；
    Ｒ３Ａは水素、Ｃ１－Ｃ４アルキル又は
    Figure 2023532233000736
    であり、ここで
    Ｌ３は結合又はメチレンであり；
    Ａ１はＣ５－Ｃ６アリール、５－６員ヘテロアリール又は５－６員ヘテロシクロアルキルであり、
    Ｒ９は水素、無置換Ｃ１－Ｃ４アルキル、ハロゲン、Ｃ５－Ｃ６アリール、５－６員ヘテロアリール、及び５－６員ヘテロシクロアルキルであり、該アリール、ヘテロアリール及びヘテロシクロアルキルは、無置換Ｃ１－Ｃ４アルキル及びハロゲンから選択される１又は複数の置換基で置換されていてもよく、
    ｎ１８は０又は１であり；
    Ｌ２Ｃは、
    Figure 2023532233000737
    から成る群より選択され、
    ここで、Ｌ２ＣカルボニルはＬ２Ｂアミンに結合しており、Ｌ２ＣアミンはＸ１Ｃカルボニルに結合しており；
    Ｌ２Ａ及びＬ２Ｂは、Ｌ２ＣとＸ２との間に単結合を形成しており；
    Ｌ１Ａ及びＬ１Ｂは、Ｌ１ＣとＸ２との間に単結合を形成しており；
    Ｌ１Ｃは、結合、
    Figure 2023532233000738
    から成る群より選択され、ここで、Ｌ１ＣアミンはＬ１Ｂカルボニルに結合しており、Ｌ１ＣカルボニルはＸ１Ａアミンに結合しており；
    Ｘ２は、式
    Figure 2023532233000739
    を有する標的タンパク質結合モチーフであり；式中、
    Ｘ２Ａは式
    Figure 2023532233000740
    を有し、ここで、Ｘ２ＡカルボニルはＬ１Ａアミンに結合しており、Ｘ２ＡアミンはＬ２Ａカルボニルに結合しており、第３の連結点はＬ１０に結合しており；
    Ｌ１２及びＬ１２は、各々独立して、結合又は置換若しくは無置換の飽和、不飽和若しくは部分不飽和Ｃ１－Ｃ１０アルキルであり；
    Ｒ１２は水素若しくは無置換Ｃ１－Ｃ５アルキルであるか、又はＲ１２は、Ｌ１０と結合して無置換ヘテロシクロアルキルを形成していてもよく；
    Ｘ３は、式
    Figure 2023532233000741
    を有し、式中、
    環Ａと環Ｂは、各々独立して、トリアゾ環、イソオキサゾロ環、チエノ環、ベンゾ環、フラニル環、セレノフェニル環、及びピリジル環から成る群より選択され；
    各Ｒ１１３は独立して水素、無置換Ｃ１－Ｃ４アルキル、－Ｏ－Ｒ１１３Ａ又は－ＣＦ３であり、ここで、Ｒ１１３Ａは無置換Ｃ１－Ｃ４アルキルであり；ｎ２１は１、２又は３であり；
    各Ｒ１０７は独立して水素、ハロゲン、又はハロゲン若しくはヒドロキシルによって置換されていてもよいＣ１－Ｃ４アルキルであり；ｎ２０は１、２又は３であり；
    各Ｒ１０８は独立してハロゲン、又はハロゲン、無置換Ｃ１－Ｃ４アルキル、無置換Ｃ１－Ｃ４アルコキシ、シアノ、－ＮＲ１０９－（ＣＨ２）ｖ５－Ｒ１１０若しくは－ＮＲ１０９－Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ２）ｖ５－Ｒ１１０によって置換されていてもよいフェニルであり；ｎ１９は１又は２．３３である]
    を有する化合物。
  33. 式：
    Figure 2023532233000742
    を有する化合物であって、上式中、
    Ｘ１は、式－Ｘ１Ａ－Ｘ１Ｂ－Ｘ１Ｃ－を有するＶＨＬ結合モチーフであり[ここで、
    Ｘ１Ａは、
    Figure 2023532233000743
    であり、
    ここで、Ｘ１ＡアミンはＬ１Ｃに結合しており、Ｘ１ＡカルボニルはＸ１Ｂに結合しており；
    Ｌ１３Ａは、Ｌ１３Ａ１－Ｌ１３Ａ２－Ｌ１３Ａ３であり；
    Ｌ１３Ｂは、Ｌ１３Ｂ１－Ｌ１３Ｂ２－Ｌ１３Ｂ３であり；
    Ｌ１３Ａ１、Ｌ１３Ａ２、Ｌ１３Ａ３、Ｌ１３Ｂ１、Ｌ１３Ｂ２、Ｌ１３Ｂ３は、独立して、結合、－ＮＨ－、－Ｓ－、－Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－ＯＣ（Ｏ）－、－ＮＨＣ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－、－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ－、－ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ－、－Ｃ（Ｓ）－、置換又は無置換アルキレン、置換又は無置換ヘテロアルキレン、置換又は無置換シクロアルキレン、置換又は無置換ヘテロシクロアルキレン、置換又は無置換アリーレン、及び置換又は無置換ヘテロアリーレンから成る群より選択され；
    Ｒ１５は、水素、ハロゲン、－ＣＮ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１５ＡＲ１５Ｂ、置換又は無置換アルキル、置換又は無置換ヘテロアルキル、置換又は無置換シクロアルキル、置換又は無置換アリール、及び置換又は無置換ヘテロアリールから選択され、ここでＲ１５Ａ及びＲ１５Ｂは、独立して、水素及び置換又は無置換アルキルから選択され；
    Ｒ１６は、Ｈ、又はＬ１３Ａに結合して５員若しくは６員環を形成するアルキルであり、Ｘ１Ｂは
    Figure 2023532233000744
    であり、ここでＸ１Ｂ窒素はＸ１Ａカルボニルに結合しており、Ｘ１ＢカルボニルはＸ１Ｃアミンに結合しており、Ｒ２及びＲ５０は、各々独立して、水素、ヒドロキシル又はハロゲンであり；
    Ｘ１Ｃは
    Figure 2023532233000745
    であり、ここでＸ１ＣアミンはＸ１Ｂカルボニルに結合しており、Ｘ１ＣカルボニルはＬ２Ｃアミンに結合しており；
    Ｒ３Ａは水素、Ｃ１－Ｃ４アルキル、又は
    Figure 2023532233000746
    であり、ここで、
    Ｌ３は結合又はメチレンであり、
    Ａ１はＣ５－Ｃ６アリール、５－６員環ヘテロアリール、又は５－６員環ヘテロシクロアルキルであり、
    Ｒ９は、水素、無置換Ｃ１－Ｃ４アルキル、ハロゲン、Ｃ５－Ｃ６アリール、５－６員環ヘテロアリール、及び５－６員環ヘテロシクロアルキルから成る群より選択され、該アリール、ヘテロアリール及びヘテロシクロアルキルは、無置換Ｃ１－Ｃ４アルキル及びハロゲンから選択される１又は複数の置換基で置換されていてもよく；
    ｎ１８は０又は１である]；
    Ｌ２Ｃは、
    Figure 2023532233000747
    から成る群より選択され、
    ここで、Ｌ２ＣカルボニルはＸ２Ａアミンに結合しており、Ｌ２ＣアミンはＸ１Ｃカルボニルに結合しており；
    Ｌ２ＡとＬ２Ｂは、Ｌ２ＣとＸ２との間に単結合を形成しており；
    Ｌ１ＡとＬ１Ｂは、Ｌ１ＣとＸＸ２との間に単結合を形成しており；
    Ｌ１Ｃは、
    Figure 2023532233000748
    から成る群より選択され；
    Ｘ２は、式
    Figure 2023532233000749
    を有する標的タンパク質結合モチーフであり、式中、
    Ｘ２Ａは式
    Figure 2023532233000750
    を有し、ここでＸ２ＡカルボニルはＬ１Ｃアミンに結合しており、Ｘ２ＡアミンはＬ２Ｃカルボニルに結合しており、第３の連結点はＬ１０に結合しており、
    Ｌ１０は－（ＣＨ（Ｒ１１２））ｎ１２－Ｎ（Ｒ１１０）－であり、ここでＲ１１０及びＲ１１２は、各々独立して、水素又はＣ１－Ｃ６アルキルであり、ｎ１２は０から６の整数であり；
    Ｌ１２及びＬ１３は、各々独立して、結合又は置換若しくは無置換の飽和、不飽和若しくは部分不飽和Ｃ１－Ｃ１０アルキルであり；
    Ｒ１２は、水素又は無置換Ｃ１－Ｃ５アルキルであるか、或いはＲ１２は、Ｌ１０と結合して無置換ヘテロシクロアルキルを形成していてもよく；
    Ｘ３は、式
    Figure 2023532233000751
    を有し、式中、
    Ｌ１５は、結合、－（ＣＨ２）ｎ１１Ｃ（Ｏ）－、－（ＣＨ２）ｎ１１ＮＨ－（ここでｎ１１は０、１、２又は３である）であり；
    環Ａと環Ｂは、各々独立して、トリアゾ環、イソオキサゾロ環、チエノ環、ベンゾ環、フラニル環、セレノフェニル環、及びピリジル環から成る群より選択され；
    各Ｒ１１３は、独立して、水素、無置換Ｃ１－Ｃ４アルキル、－Ｏ－Ｒ１１３Ａ又は－ＣＦ３（ここで、Ｒ１１３Ａは無置換Ｃ１－Ｃ４アルキルである）であり；ｎ２１は、１、２又は３であり；
    各Ｒ１０７は、独立して、水素、ハロゲン、又はハロゲン若しくはヒドロキシルで置換されていてもよいＣ１－Ｃ４アルキルであり；ｎ２０は１、２又は３であり；
    各Ｒ１０８は、独立して、ハロゲン、又はハロゲン、無置換Ｃ１－Ｃ４アルキル、無置換Ｃ１－Ｃ４アルコキシ、シアノ、－ＮＲ１０９－（ＣＨ２）ｖ５－Ｒ１１０若しくは－ＮＲ１０９－Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ２）ｖ５－Ｒ１１０で置換されていてもよいフェニルであり；ｎ１９は、１又は２である、請求項５に記載の化合物。
  34. Ｘ１Ａが、
    Figure 2023532233000752
    である、請求項３３に記載の化合物。
  35. －Ｎ（Ｒ１６）－Ｌ１３Ａ－が
    Figure 2023532233000753
    である、請求項３３又は３４に記載の化合物。
  36. －Ｎ（Ｒ１６）－Ｌ１３Ａ－が、
    Figure 2023532233000754
    である、請求項３３又は３４に記載の化合物。
  37. －Ｎ（Ｒ１６）－Ｌ１３Ａ－が、
    Figure 2023532233000755
    である、請求項３３又は３４に記載の化合物。
  38. Ｌ１３Ａは、結合、無置換Ｃ１－Ｃ８アルキレン、オルト－ビス－エチルベンゼン、又は無置換２－８員ヘテロアルキレンであり；Ｌ１３Ｂは、結合、置換若しくは無置換Ｃ１－Ｃ８アルキレン、無置換アリーレン、又は無置換ヘテロアリーレンであり；Ｒ１Ａ及びＲ１Ｂは、各々独立して、水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６シクロアルキル又はＣ１－Ｃ６チオールである、請求項３３に記載の化合物。
  39. Ｘ１Ａは、Ｌ－Ｔｌｅ－Ｔｒｉａ、ＮＭｅ－Ｌ－Ｔｌｅ－Ｔｒｉａ又はＬ－Ｔｌｅ－Ｔｒｉａ－ＣｙＰである、請求項３３、３４又は３８に記載の化合物。
  40. 請求項３３に記載の化合物であって、
    Figure 2023532233000756
    Figure 2023532233000757
    から成る群より選択される、化合物。
  41. 配列番号１－６８及び１１２－１２０から成る群より選択される配列を含む環状ペプチドを含む化合物であって、前記配列中の最初のアミノ酸のアミン末端が、前記配列中の最後のアミノ酸のカルボキシル末端に共有結合している、化合物。
  42. 環状ポリペプチドに組み込まれたＥＵＬＢＭを有する環状オリゴペプチドを含む化合物であって、環状オリゴペプチドが、配列番号６９－１１１から成る群より選択されるアミノ酸；Ｇｌｙ、Ｄ－Ｄａｐ；Ｄ－Ａｌａ、Ｄ－Ｄａｐ；Ｄ－Ｖａｌ、Ｄ－Ｄａｐ；Ｇｌｙ、Ｄ－Ｄａｐ－ＮＭｅ；及びＤ－ｂ２Ｏｒｎ、Ｇｌｙから成る群より選択されるジペプチド；並びにペプチドＤ－ｂ２Ｏｒｎを含む、化合物。
  43. アミノ酸配列の最初のアミノ酸がＥＵＬＢＭの第１の連結点に結合しており、アミノ酸配列の最後のアミノ酸がＥＵＬＢＭの第２の連結点に結合している、請求項４１又は４２に記載の化合物。
  44. ＥＵＬＢＭの第１の連結点と第２の連結点が同じ連結点である、請求項４３に記載の化合物。
  45. 請求項４、１８－２７、３１、及び３２－３８のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩に非共有結合したＶＨＬタンパク質と標的タンパク質とを含む複合体であって、ＶＨＬタンパク質がＥＵＬＢＭに結合しており、標的タンパク質は標的タンパク質結合モチーフに結合している、複合体。
  46. 標的タンパク質がＢＲＤ４タンパク質であり、標的タンパク質結合モチーフはＢＲＤ４結合モチーフである、請求項４５に記載の複合体。
  47. がんの処置における使用のための、請求項４、１８－２７及び３１－３８のいずれか一項に記載の化合物。
  48. 線維症状態の処置における使用のための、請求項４、１８－２７及び３１－３８のいずれか一項に記載の化合物。
  49. がんの処置のための、請求項４、１８－２７及び３１－３８のいずれか一項に記載の化合物の使用。
  50. 線維症状態の処置のための、請求項４、１８－２７及び３１－３８のいずれか一項に記載の化合物の使用。
  51. 請求項４、１８－２７及び３１－３８のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される添加物とを含む、医薬組成物。
  52. がんの処置における使用のための、請求項５１に記載の医薬組成物。
  53. 線維症状態の処置における使用のための、請求項５１に記載の医薬組成物。
  54. がんを処置する方法であって、該処置を必要とする対象に、請求項４、１８－２７及び３１－３８のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩の治療的有効量を投与することを含む、方法。
  55. 線維症状態を処置する方法であって、該処置を必要とする対象に、請求項４、１８－２７及び３１－３８のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩の治療的有効量を投与することを含む、方法。
  56. ここに記載の発明。
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