SK125495A3 - 1,5-benzodiazepine derivatives, manufacturing process, their use and pharmaceutical compositions containing them - Google Patents

1,5-benzodiazepine derivatives, manufacturing process, their use and pharmaceutical compositions containing them Download PDF

Info

Publication number
SK125495A3
SK125495A3 SK1254-95A SK125495A SK125495A3 SK 125495 A3 SK125495 A3 SK 125495A3 SK 125495 A SK125495 A SK 125495A SK 125495 A3 SK125495 A3 SK 125495A3
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
formula
compound
phenyl
compounds
alkyl
Prior art date
Application number
SK1254-95A
Other languages
English (en)
Inventor
Harry Finch
Pritom Shah
Robin A E Carr
Original Assignee
Glaxo Wellcome Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GB939307833A external-priority patent/GB9307833D0/en
Priority claimed from GB9406037A external-priority patent/GB9406037D0/en
Application filed by Glaxo Wellcome Inc filed Critical Glaxo Wellcome Inc
Publication of SK125495A3 publication Critical patent/SK125495A3/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/08—Tripeptides
    • C07K5/0821—Tripeptides with the first amino acid being heterocyclic, e.g. His, Pro, Trp
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/02—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link
    • C07K5/0202—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link containing the structure -NH-X-X-C(=0)-, X being an optionally substituted carbon atom or a heteroatom, e.g. beta-amino acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/02—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link
    • C07K5/0207—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link containing the structure -NH-(X)4-C(=0), e.g. 'isosters', replacing two amino acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06139—Dipeptides with the first amino acid being heterocyclic
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06191—Dipeptides containing heteroatoms different from O, S, or N
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/08—Tripeptides
    • C07K5/0827—Tripeptides containing heteroatoms different from O, S, or N
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

Oblasť techniky
Vynález sa týka nových 1,5-benzodiazepinových derivátov, spôsobu výroby týchto látok, farmaceutických prostriedkov, ktoré ich obsahujú a použitie týchto látok na výrobu farmaceutických prostriedkov.
Doterajší stav techniky
Cholecystokiníny CCK a gastrín sú štruktúrne príbuzné peptidy, ktoré sa vyskytujú v tkanive tráviacej sústavy a v centrálnom nervovom systéme. Cholecystokiníny zahrňujú CCK-33, neuropeptid s obsahom 33 zvyškov aminokyselín v jeho pôvodnej izolovanej forme, jeho karboxyterminálny oktapeptid CCK-8, ktorý sa tiež vyskytuje ako samostatný neuropeptid a formu s obsahom 39 a 12 zvyškov aminokyselín. Gastrín sa vyskytuje vo formách, obsahujúcich 34, 17 a 14 zvyškov aminokyselín, pričom najkratším účinným reťazcom je C-terminálny tetrapeptid, Trp-Met-Asp-Phe-Nl·^ , CCK-4, ktorý je spoločnou štruktúrou, nachádzajúcou sa v CCK aj v gastríne.
CCK a gastrín sú gastrointestinálne hormóny a nervové prenášače v nervovom aj v periférnom systéme, tieto látky vykonávajú svoju biologickú úlohu väzbou na príslušné receptory, uložené na rôznych miestach v organizme.
Existujú aspoň dva podtypy receptorov cholecystokinínov, ktoré sú označované ako CCK-A a CCK-B, oba tieto typy je možné dokázať na periférii aj v centrálnom nervovom systéme. Boli tiež zistené látky, antagonizujúce receptory pre CCK a gastrín, tieto látky by bolo možné použiť na prevenciu alebo na liečenie porúch, spojených s vylučovaním CCK a/alebo gastrínu v tráviacom systéme a v centrálnom nervovom systéme rôznych živočíchov a zvlášť človeka.
V US patentovom spise č. 4 988 692 sa opisuje skupina
3-acylamino-l-alkyl-5-fenyl-l,5-benzodiazepínových derivátov ako látok, antagonizujúcich cholecystokinín. Uvádza sa, že tieto látky majú podstatne vyššiu afinitu pre receptory CCK-A než pre receptory CCK-B.
Teraz bola nájdená skupina nových 3-ureido-l,5-benzodiazepínových zlúčenín, ktoré sú účinnými a špecifickými antagonistami gastrínu a/alebo CCK a najmä antagonizuj.ú receptory gastrínu a/alebo receptor CCK-B pre CCK.
Podstata vynálezu
Podstatu vynálezu všeobecného vzorca I tvoria 1,5-benzodiazepínové deriváty
CONR^2
(I) a fyziologicky prijateľné soli týchto zlúčenín, v ktorých NR R znamená nasýtený 5 až 7-členný heterocyklický kruh, prípadne substituovaný jednou alebo dvoma metylovými skupinami, a
R znamená alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, cykloalkyl s 3 až 6 atómami uhlíka alebo fenyl, prípadne substituovaný jedným alebo dvoma atómami halogénu,
R4 znamená fenyl, prípadne substituovaný jednou alebo dvoma skupinami, ktoré sa volia zo skupiny atóm halogénu, alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka, trifluórmetyl, trif luórmetoxyskupina alebo skupina (Ct^^R^, kde n znamená 0 alebo la R$ znamená alkoxyskupinu s 1 až atómami uhlíka, hydroxyskupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, CC^R^, S(O)pCH3, NR7R®, CONRNR®, SO2NR7CO-alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti, tetrazolyl, karboxamidotetrazolyl alebo 3-trifluórmety1-1,2,4-triazolyl,
R6 znamená atóm vodíka, alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka alebo benzyl,
R7 znamená atóm vodíka alebo alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka ,
R® znamená atóm vodíka, alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka, SO2CH3 alebo SO2CF3,
X znamená atóm vodíka, alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka alebo atóm halogénu, m znamená 0, 1 alebo 2 a p znamená 0, 1 alebo 2.
Zlúčeniny podľa vynálezu obsahujú najmenej jeden asymetrický atóm uhlíka a vynález preto zahrňuje tak jednotlivé enantioméry, ako aj zmesi vrátane racemátov.
Pod pojmom alkyl sa rozumejú skupiny s priamym a rozvetveným reťazcom. Napríklad alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka môže znamenať metyl, etyl, n-propyl, izopropyl, n-butyl, izobutyl, terc.butyl alebo hexyl.
V prípade atómu halogénu ide o atóm fluóru, chlóru, brómu alebo jódu.
V prípade, že R^ znamená tetrazolylovú, karboxamidotetrazolylovú alebo 3-trifluórmetyl-1,2,4-triazolylovú skupinu, sú tieto skupiny viazané na zvyšok molekuly cez niektorý zo svojich uhlíkových atómov, pričom vynález zahrňuje všetky tautoméry, ktoré sa môžu vyskytovať a tiež ich derváty, substituované na atóme dusíka alkylovým zvyškom s 1 až 4 atómami uhlíka. Príkladom takýchto skupín môžu byť (1//)-tetrazol-5-yl, karboxamido-ltf-tetrazol-5-yl, 2-metyltetrazol-5-yl a 3-trifluórmetyl-1,2,4-triazol-5-yl.
Skupina -NR R je viazaná na zvyšok molekuly cez atóm dusíka. Príklady týchto skupín zahrňujú pyrolidínovú, piperidínovú skupinu, hexametyléniminoskupinu, 2,5-dimetylpyro4 lidínovú, 3,3-dimetylpiperidínovú, 2,6-dimetylpiperidínovú alebo 4,4-dimetylpiperidínovú skupinu, a
V prípade, že R znamená fenyl, prípadne substituovaný atómom halogénu, môžu príklady takýchto skupín zahrňovať fenyl, prípadne substituovaný atómom fluóru, napríklad fenyl, 2-fluórfenyl alebo 4-fluórfenyl.
Q
V prípade, že R znamená cykloalkylovú skupinu s 3 až 6 atómami uhlíka, je možné ako príklady takýchto skupín uviesť cyklopropyl, cyklopentyl alebo cyklohexyl.
V prípade, že znamená alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, je možné ako príklady takýchto skupín uviesť metyl, etyl, propyl, butyl, 3-metylbutyl alebo 3,3-dimetylbutyl.
Ako príklady použiteľných skupín R4 je možné uviesť fenyl, prípadne substituovaný atómom halogénu, napríklad atómom fluóru, alkyl, napríklad metyl, alkoxyskupinu, napríklad metoxyskupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, tiometylkarboxamidoskupinu, karboxylovú skupinu, dimetylaminoskupinu, kyanometylovú skupinu, l//-tetrazol-5-yl, karboxymetyl alebo N-metylsulfonylkarboxamido skupinu.
Výhodnú skupinu zlúčenín podlá vynálezu tvoria tie látky, v ktorých skupina -NR R znamená pyrolidinovú, piperidínovú, 3,3-piperidínovú, 4,4-dimetylpiperidínovú, 2,6dimetylpiperidínovú alebo 2,5-dimetylpyrolidínovú skupinu.
19.
V tejto skupine látok znamená skupina -NR R s výhodou pyrolidínovú, piperidínovú alebo 3,3-dimetylpiperidínovú skupinu .
Symbol S s výhodou znamená atóm halogénu, napríklad atóm brómu, fluóru a zvlášť atóm vodíka.
Ďalšiu výhodnú skupinu zlúčenín všeobecného vzorca
Q
I tvoria tie látky, v ktorých R znamená fenyl, 2-fluórfenyl alebo cyklohexyl a zvlášť 2-fluórfenyl alebo cyklohexyl.
Ďalšiu výhodnú skupinu zlúčenín všeobecného vzorca I tvoria tie látky, v ktorých R4 znamená fenyl alebo fenyl, substituovaný metylovou skupinou, napríklad 3-metylfenyl alebo 3,5-dimetylfenyl, 3-dimetylaminofenyl, fenyl, substi5 tuovaný atómom fluóru, napríklad 4-fluórfenyl, fenyl, substituovaný metoxyskupinou, napríklad 4-fluórfenyl, fenyl, substituovaný metoxyskupinou, napríklad 3-metoxyfenyl alebo 4-metoxyfenyl, ďalej 3-nitrofenyl, 3-kyanometylfenyl, 3-karboxamidofenyl, 3-karboxyfenyl, 3-karboxmetylfenyl alebo 3-(1//) -tetrazol-5-ylfenyl.
Zvlášť výhodnú skupinu zlúčenín podlá vynálezu tvoria 1 9.
tie látky, v ktorých skupina -NR R znamená pyrolidínovú, 3 piperidínovú alebo 3,3-dimetylpiperidínovú skupinu, R znamená 2-fluórfenyl alebo cyklohexyl a X znamená atóm vodíka. V tejto skupine sú zvlášť výhodnými zlúčeninami najmä tie látky, v ktorých R4 znamená fenyl, 4-fluórfenyl, 3-dimetylaminofenyl, 3-karboxyfenyl, 3-karboxymetylfenyl alebo 3(1/f) -tetrazol-5-ylfenyl.
Zvlášť výhodnou zlúčeninou podľa vynálezu je l-[l-cyklohexyl-2,4-dioxo-5-(2-oxo-2-pyrolidin-l-yletyl)-2,3,4,5tetrahydro - l//-benzo[ b ] [ 1,4 ] diazepin-3-yl ] -3 - (4-fluórfenyl) močovina a jej enantioméry.
Ako ďalšie výhodné zlúčeniny podľa vynálezu je možné uviesť kyselinu 3-(3-[1-cyklohexyl-2,4-dioxo-5-(2-oxo-2-pyrolidin-1-ylety1)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzo[b][1,4]-diazepin-3-yl]ureido)benzoovú, kyselinu (3-(3-(1-(2-fluórfenyl)-2,4-dioxo-5-(2-oxo-2-pyrolidin-1-yletyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H- benzo[b][1,4]diazepin3-yl]-ureido)fenyl)octovú,
- (3-[1-[2-(3,3-dimetylpiperidin-l-yl)-2-oxoetyl]-5-(2f luórf enyl) - 2,4-dioxo-2,3,4,5-tetrahydro -1//- benzo [ b ] [ 1,4 ] diazepin-3-yl]-ureido)benzoovú a enantioméry týchto zlúčenín. <
Fyziologicky prijateľné soli týchto zlúčenín všeobecného vzorca I zahrňujú bežné soli, vytvorené napríklad za použitia farmaceutický prijateľných anorganických alebo organických kyselín a tiež kvartérne amóniové soli a adičné soli s kyselinami. Ako príklady vhodných solí, je možné uviesť soli s kyselinou chlorovodíkovou, bromovodíkovou, sírovou, fosforečnou, dusičnou, chloristou, filmárovou, octovou, propiónovou, jantárovou, glykolovou, mravčou, mliečnou, maleínovou, vinnou, citrónovou, pamoovou, malónovou, hydroxymaleínovou, fenyloctovou, glutamovou, benzoovou, salicylovou, fumarovou, toluénsulfónovou, matánsulfónovou, naftalén-2-sulfónovou, benzénsulfónovou a podobne. Ďalšie kyseliny, napríklad kyselinu šťavelovú, ktoré nie sú prijateľné z farmaceutického hľadiska, je možné použiť pri výrobe soli, využiteľných ako medziproduktov pri výrobe zlúčenín podľa vynálezu a ich farmaceutický prijateľných solí.
Pokiaľ sa v nasledujúcom texte uvádzajú zlúčeniny podľa vynálezu, zahrňuje tento pojem tak zlúčeniny všeobecného vzorca I, ako aj ich z farmaceutického hľadiska prijateľné soli a solváty.
Zlúčeniny podľa vynálezu sú schopné modulovať účinok gastrínu a/alebo CCK u cicavcov. Zvlášť sú zlúčeniny podľa vynálezu látkami, antagonizujúcimi gastrín a/alebo CCK,
Bolo dokázané, že zlúčeniny podľa vynálezu antagonizujú CCK, zvlášť na receptoroch CCK-B, ako bolo dokázané napríklad na základe schopnosti týchto látok spôsobiť inhibíciu kontrakt!Iného pôsobenia CCK-4 v prítomnosti antagonistu CCK-A na izolovanom pozdĺžnom svale a plexus myentericus morčaťa.
Príprava a použitie preparátu s obsahom pozdĺžneho svalu a plexus myentericus morčaťa bola opísaná v publikácii K. H. Buchheit a ďalší, Naunyn-Schiedeberg’s Árch. Pharmacol., 1985, 329, str. 36 až 41 a V. L. Lucaites a ďalší, J. Pharmacol. Exp. Ther., 1991, 256, 695 až 703.
Bolo tiež dokázané, že zlúčeniny podľa vynálezu majú vyššiu afinitu pre receptory typu CCK-B než pre receptory CCK-A. Túto skutočnosť je možné dokázať za použitia skúšok na väzbu na receptor CCK, ktorá bola opísaná v publikácii Fornos a ďalší, J. Pharmacol. Exp. Ther., 261, 1056 až 1063,
1992.
Afinitu väzby zlúčenín podľa vynálezu na receptory typu CCK-A a CCK-B je tiež možné stanoviť za použitia bunkových membrán HeLa buniek, ktoré sú po transfekcii ľudským receptorom CCK-B alebo za použitia bunkových membrán buniek COS-M6, u ktorých došlo k prechodnej transfekcii ľudským receptorom CCK-A.
Bolo tiež dokázané, že zlúčeniny podľa vynálezu sú schopné antagonizovať gastrín vzhľadom na to, že majú schopnosť spôsobiť inhibíciu sekrécie žalúdočnej kyseliny po stimulácii pentagastrínom na izolovanom preparáte žalúdočnej sliznice potkana spôsobom podľa publikácie J. J. Reeves a R. Stables, Br. J. Pharmac., 1985, 86, str. 677 až 684.
Zlúčeniny podľa vynálezu sú tiež schopné spôsobiť inhibíciu sekrécie žalúdočnej kyseliny po stimulácii pentagastrínom u bdiacich potkanov s vytvorenou žalúdočnou píšťalou za použitia postupov, opísaných v publikácii Hedges a Parsons, Journal of Physiology, 1977, 267, 181 až 194.
Z vyššie uvedených dôvodov je možné zlúčeniny podľa vynálezu použiť na liečenie a/alebo prevenciu takých porúch u cicavcov a zvlášť u ľudí, u ktorých môže mať priaznivý vplyv modifikácia účinkov gastrínu alebo CCK. Zlúčeniny podlá vynálezu je teda možné použiť na liečenie žalúdočných a črevných porúch, najmä takých, u ktorých je žiadúce znížiť kyslosť žalúdočnej šťavy. Ako niektoré z týchto porúch je možné uviesť peptický vred, pažerákový reflux a Zollinger-Ellisonov syndróm. Uvedené látky je však možné použiť aj na liečbu ďalších porúch žalúdočného a črevného systému, ako sú syndróm dráždivej výstupnej časti hrubého čreva, príliš vysoká sekrécia slinivky brušnej, akútny zápal slinivky brušnej, poruchy motility tráviacej sústavy, hyperplazia G-buniek antra, hyperplazia sliznice fundu alebo nádory žalúdka a čriev. Zlúčeniny /podľa vynálezu je však možné použiť tiež na liečenie takých porúch centrálneho nervového systému, pri ktorých vzniku sa zúčastňuje CCK a/alebo gastrín. Môže ísť napríklad o niektoré poruchy, pre8 javujúce sa úzkosťou vrátane panických porúch, agorafóbie, sociálnej fóbie, jednoduchých fóbií, obsesných nutkavých porúch, porúch, súvisiacich s poúrazovým stresom a všeobecne o poruchy prejavujúce sa úzkosťou, ďalej o depresie, tardívnu dyskinéziu, Parkinsonovu chorobu a niektoré psychózy. Zlúčeniny podľa vynálezu je možné využiť aj v prípade liekovej závislosti alebo návykov na niektoré drogy alebo návykové látky a v prípade syndrómu pri odobratí týchto látok, v prípade Gilles de la Tourettovho syndrómu alebo pri dysfunkcii systému na riadenie chuti do jedla. Zlúčeniny podľa vynálezu je možné použiť aj na liečenie niektorých nádorov v spodnej časti pažeráka, v žalúdku, v tenkom a hrubom čreve. Zlúčeniny podľa vynálezu sú však použiteľné tiež na priame tlmenie bolesti alebo na zosilnenie analgézie pri podávaní opiátov a iných analgetík neopiátovej povahy a na zlepšenie anestézie alebo na zvýšenie prahu citlivosti pre bolestivé pocity.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I a ich farmaceutický prijateľné soli alebo solváty je teda možné využiť na liečebné účely, zvlášť v ľudskom lekárstve.
Zvlášť je možné zlúčeniny podľa vynálezu alebo ich farmaceutický prijateľné soli alebo solváty použiť na výrobu farmaceutických prostriedkov, určených na liečenie stavov, pri ktorých je žiadúce modifikovať účinky gastrínu a/alebo CCK.
V uvedených prípadoch sa podáva účinné množstvo zlúčeniny všeobecného vzorca I alebo jej farmaceutický prijateľné soli alebo solváty.
Je zrejmé, že v prípade, kde sa uvádzajú liečebné účely, je možné uvedenú látku použiť tiež na prevenciu a nie len na zmiernenie už vyvinutej choroby alebo jej príznakov.
Je tiež zrejmé, že sa účinné množstvo zlúčenín podľa vynálezu, ktoré je potrebné použiť na dosiahnutie liečebného účinku bude meniť v závislosti na povahe liečeného chorobného stavu, na veku a na stave chorého, výslednú dávku musí určiť ošetrujúci lekár alebo veterinárny lekár. Všeobecne sa bude denná dávka pre dospelého chorého typicky pohybovať v rozmedzí 1 až 2000, napríklad 10 až 500 mg účinnej látky.
Uvedenú požadovanú dennú dávku je možné podávať naraz alebo rozdelene v príslušných intervaloch, napríklad vo forme dvoch, troch, štyroch alebo väčšieho počtu čiastkových dávok v priebehu dňa.
Zlúčeniny podľa vynálezu, ktoré antagonizujú funkciu CCK u živočíchov, je možné použiť tiež ako prísadu do krmiva tam, kde je potrebné zvýšiť u živočíchov príjem potravy, v tomto prípade sa potrebná denná dávka pohybuje v rozmedzí 1 mg/kg až 10 mg/kg.
Je síce možné použiť zlúčeniny podľa vynálezu na liečebné účely priamo ako chemické látky, je však výhodné ich spracovať na účinné zložky farmaceutických prostriedkov.
Podstatu vynálezu tvorí aj farmaceutický prostriedok, ktorý obsahuje ako svoju účinnú zložku zlúčeninu všeobecného vzorca I alebo jej soľ, prijateľnú z farmaceutického hladiska spolu s jedným alebo väčším počtom farmaceutický prijateľných nosičov a prípadne spolu s ďalšími zložkami na liečebné a/alebo preventívne použitie. Nosič musí byť prijateľný v tom zmysle, že je kompatibilný s ostatnými zložkami prostriedkov s nemá žiadne škodlivé účinky na organizmus.
Farmaceutické prostriedky podlá vynálezu zahrňujú liekové formy, zvlášť upravené na perorálne podanie, podanie ústnou sliznicou, parenterálne podanie, podanie vo forme implantátov alebo rektálne podanie. Z uvedených spôsobov podania je zvlášť výhodné perorálne podávanie.
Tablety a kapsuly na perorálne podávanie môžu obsahovať bežné pomocné látky, napríklad spojivá, ako sirup, akáciovu gumu, želatínu, sorbitol, tragakant, škrobový sliz alebo polyvinylpyrolidón, ďalej plnivá, ako sú laktóza, sacharóza, mikrokryštalická celulóza, kukuričný škrob, fosforečnan vápenatý alebo sorbitol, klzné látky, ako sú stearan horečnatý, kyselina stearová, mastenec, polyetylénglykol alebo oxid kremičitý, dezintegračné činidlá, ako sú zemiakový škrob alebo sodná soľ glykolátu škrobu alebo zmáčadla, ako laurylsíran sodný. Tablety môžu byť opatrené povlakom známym spôsobom. Kvapalné prostriedky na perorálne podanie môžu mať napríklad formu suspenzie, roztoku alebo emulzie vo vode alebo v oleji, sirupe alebo elixíre, môžu však byť dodávané tiež v suchej forme, určenej na zmiešanie s vodou alebo iným vhodným nosným prostredím pred podávaním. Tieto kvapalné prostriedky môžu obsahovať bežné prísady, napríklad suspenzné činidlá, ako sú sorbitolový sirup, metylcelulóza, sirup na báze glukózy a sacharózy, želatína, hydroxycelulóza, karboxymetylcelulóza, gél stearanu hlinitého alebo hydrogenované jedlé oleje, ďalej emulgačné činidlá, ako sú lecitín, sorbitanmonooleát alebo akáciová guma, nosné prostredie nevodnej povahy vrátane jedlých olejov, ako sú mandlový olej, frakcionovaný kokosový olej, estery typu olejov, propylénglykol alebo etylalkohol a konzervačné činidlo, napríklad metyl- alebo propyl-p-hydroxybenzoát alebo kyselinu askorbovú. Farmaceutické prostriedky môžu taktiež byť spracované na formu čípkov, ktoré budú obsahovať bežnú bázu na výrobu čípkov, ako kakaové maslo alebo iné glyceridy.
Na podanie ústnou sliznicou môžu mať farmaceutické prostriedky podlá vynálezu formu tabliet alebo kosoštvorčekových tabliet, vyrobených zvyčajným spôsobom.
Farmaceutické prostriedky podľa vynálezu môžu byť upravené tiež na parenterálne podanie vo forme injekcie alebo kontinuálnej infúzie. Injekčné prostriedky môžu byť uložené v ampuliach, obsahujúcich jednotlivú dávku príslušnej účinnej látky alebo vo fľaštičkách s obsahom väčšieho počtu dávok za pridania konzervačného činidla. Tieto prostriedky môžu mať formu suspenzie, roztoku alebo emulzie v olejovom alebo vo vodnom prostredí a môžu obsahovať pomocné látky, napríklad suspenzné, stabilizačné a/alebo dispergačné činidlá. Účinná látka však môže byť dodávaná tiež vo forme prášku, ktorý je určený na zmiešanie s vhodným prostredím, napríklad sterilnou bezpyrogénnou vodou tesne pred podaním.
Farmaceutické prostriedky podľa vynálezu však môžu byť spracované tiež ako depotné prostriedky s dlhodobým uvoľňovaním účinnej látky. Tieto prostriedky je možné použiť vo forme implantátu napríklad podkožné alebo vnútrosvalovo alebo vo forme vnútrosvalovej injekcie. Na tento účel je na11 príklad možné zlúčeniny podľa vynálezu spracovať spolu s vhodným polymérnym alebo hydrofóbnym materiálom, napríklad ako emulziu v prijateľnom oleji alebo vo forme ťažko rozpustných derivátov, napríklad vo forme málo rozpustnej soli.
Farmaceutické prostriedky podľa vynálezu môžu obsahovať 0,1 až 99 % hmotnostných účinnej zložky, v prípade tabliet a kapsúl zvyčajne 30 až 95 % hmotnostných a v prípade kvapalných prostriedkov 3 až 50 % hmotnostných.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I a ich soli môžu byť pripravené všeobecnými postupmi, ktoré budú ďalej uvádzané.
R
V týchto postupoch majú skupiny R až R a X význam, uvedený vo vzorci I, ak nie je vyslovene uvedené inak.
Postup A
Podľa prvého všeobecného postupu A je možné pripraviť zlúčeniny všeobecného vzorca I tak, že sa nechá reagovať amín všeobecného vzorca II
kde jednotlivé symboly majú význam, uvedený vo vzorci I, so zlúčeninou všeobecného vzorca R^Y, kde R^Y znamená izokyanát všeobecného vzorca III, karbámoylchlorid všeobecného vzorca IV, imidazolid všeobecného vzorca V alebo prípadne substituovaný fenylkarbamát všeobecného vzorca VI, v ktorom Ra znamená fenoxyskupinu, prípadne substituovanú.
O=C = N—R4
C1C0NHR4 (III) (IV) \=J
(V)
RaCONHR4 (VI)
Reakcia ľahko prebieha v prítomnosti vhodného rozpúšťadla, ako napríklad halogenovaného uhľovodíka, napríklad dichlórmetánu, éteru, napríklad tetrahydrofuránu alebo nitrilu, ako acetonitrilu alebo v zmesi týchto látok pri teplote 0 až 80 ’C.
Izokyanáty všeobecného vzorca III sa dodávajú alebo je možné ich pripraviť reakciou amínov všeobecného vzorca H2N-R4 s fosgénom alebo trifosgénom vo vhodnom rozpúšťadle, napríklad metylénchloride. Karbamoylchloridy všeobecného vzorca IV je tiež možné pripraviť reakciou amínov vzorca H2NR4 s fosgénom alebo trifosgénom vo vhodnom rozpúšťadle, napríklad metylénchloride. Imidazolidy všeobecného vzorca V je možné získať tak, že sa na amíny všeobecného vzorca H2NR4 pôsobí karbonyldiimidazolom vo vhodnom rozpúšťadle, ako napríklad dichlórmetáne, éteri alebo tetrahydrofuráne pri teplote v rozmedzí 0 až 80 ’C, bežne pri teplote miestnosti. Prípadne substituované fenylkarbamáty všeobecného vzorca VI je možné pripraviť reakciou amínov všeobecného vzorca I^NR4 s príslušným chlórmŕavčanom vzorca RaCOCl v prítomnosti bázy, ako napríklad pyridínu alebo trietylamínu vo vhodnom rozpúšťadle, napríklad dichlórmetáne pri teplote 0 až 50 ’C.
Postup B
Podľa ďalšieho všeobecného postupu B je možné pripraviť zlúčeniny všeobecného vzorca I tak, že sa nechá reagovať medziprodukt všeobecného vzorca VII
(VII) • \ kde
Y znamená skupinu -NCO, znamená fenoxyskupinu, 1-imidazolovú skupinu,
-NHC0C1 alebo -NHCORa, kde Ra prípadne substituovanú alebo s amínom všeobecného vzorca VIII
H2N - R4 (VIII) prípadne v prítomnosti bázy, napríklad terciárneho amínu ako napríklad trietylamínu.
Reakcia ľahko prebieha vo vhodnom rozpúšťadle, napríklad halogenovanom uhľovodíku, ako napríklad dichlórmetáne, v éteri, ako napríklad tetrahydrofuráne alebo v amide, ako napríklad N,N-dimetylformamide pri teplote miestnosti až teplote varu použitého rozpúšťadla pôd spätným chladičom.
Zlúčeniny všeobecného vzorca VII je možné pripraviť in situ z amínov všeobecného vzorca II.
Vo výhodnom uskutočnení postupu B, v ktorom Y znamená skupinu -NHCORa, kde Ra znamená 1-imidazolovú skupinu, je možné vytvoriť imidazolid vzorca VII in situ, v tomto prípade sa amín všeobecného vzorca VIII zmieša so zlúčeninou všeobecného vzorca II
v prítomnosti karbonyldiimidazolu za vyššie uvedených podmienok .
Pri uskutočňovaní postupu B v prípade, že Y znamená skupinu -NHCORa, kde Ra znamená prípadne substituovanú fenoxyskupinu sa reakcie s primárnym amínom všeobecného vzorca VIII s výhodou vykonáva v prítomnosti bázy, napríklad terciárneho amínu ako napríklad trietylamínu.
V prípade postupu B, pri ktorého vykonávaní znamená Y izokyanátovú skupinu -N=C=O sa reakcia s primárnym amínom vzorca VIII s výhodou vykonáva v aprotickom rozpúšťadle, napríklad halogenovanom uhľovodíku ako napríklad metylénchloride. Izokyanát sa s výhodou vytvorí in situ pred pridaním primárneho amínu všeobecného vzorca VIII.
Zlúčeniny všeobecného vzorca VII, v ktorom Ra znamená prípadne substituovanú fenoxyskupinu, je možné pripraviť z primárneho amínu vzorca II reakciou so zodpovedajúcim, prípadne substituovaným fenylchlórmravčanom v prítomnosti bázy, napríklad pyridínu. Reakciu je možné vykonávať v rozpúšťadle, napríklad v halogenovanom uhľovodíku, ako napríklad dichlórmetáne pri teplote v rozmedzí 0 až 50 °C.
Zlúčeniny všeobecného vzorca VII, v ktorom Ra znamená
1-imidazolovú skupinu, je možné pripraviť reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca II s karbonyldiimidazolom v prítomnosti vhodného rozpúšťadla, napríklad halogenovaného uhľovodíka ako napríklad dichlórmetánu alebo éteru, ako napríklad tetrahydrofuránu pri teplote 0 až 80 °C, bežne pri teplote miestnosti.
Zlúčeniny všeobecného vzorca VII, v ktorom Y znamená izokyanátovú skupinu -N=C=O alebo zvyšok karbamoylchloridu -NHCOC1 je možné pripraviť z primárneho amínu vzorca II revhodnom rozpúšakciou s fosgénom COCI2 alebo trifosgenom vo ťadle, napríklad metylénchloride.
Postup C
Podľa ďalšieho všeobecného postupu C je zlúčeniny všeobecného vzorca I tiež reakciou beéného vzorca IX možné pripraviť zlúčeniny všeo-
O H/
ΓΎ ,4 (ix) s halogenidom všeobecného vzorca
R2R1NC0CHoZ kde Z znamená odštiepitelnú skupinu, napríklad atóm brómu, chlóru alebo jódu.
Reakcia dobre prebieha tak, že sa na zlúčeninu všeobecného vzorca IX pôsobí silnou bázou, hapríklad hydrogénom sodíka v polárnom aprotickom rozpúšťadle, ako napríklad N,Ndimetylformamide a potom sa uskutoční reakcia s alkylačným činidlom všeobecného vzorca R R NCOCH2Z.
Zlúčeniny všeobecného vzorca II je možné pripraviť redukciou zlúčenín všeobecného vzorca X confJr2
(X) kde V znamená skupinu CH-N^ alebo C=N-NHPh.
Zlúčeniny všeobecného vzorca X, v ktorých V znamená skupinu CH-N3 je možné redukovať na zlúčeninu všeobecného vzorca II hydrogenáciou v prítomnosti vhodného katalyzátora, napríklad paládia na nosiči, ako napríklad uhlíku alebo uhličitanu vápenatého alebo oxidu platičitého. Reakcia ľahko prebieha v prítomnosti rozpúšťadla, napríklad alkanolu ako napríklad metanolu, esteru, ako napríklad etylacetátu alebo kyseliny octovej.
Zlúčeniny všeobecného vzorca X, v ktorých V znamená skupinu C=N-NHPh je možné redukovať na zlúčeninu všeobecného vzorca II reakciou so zinkom a kyselinou octovou. Túto reakciu je možné uskutočniť pri teplote v rozmedzí 0 až 50 ’C.
Zlúčeniny všeobecného vzorca X, v ktorých V znamená skupinu CHN^ je možné pripraviť so zlúčenín vzorca X, v ktorom V znamená skupinu CH2 pôsobením silnej bázy, napríklad hydridu sodíka alebo terc.butoxidu draslíka a potom pôsobením triizopropylbenzénsulfonylazidu. Reakcia ľahko prebieha v rozpúšťadle, napríklad éteri, ako' napríklad tetrahydrofuráne pri teplote v rozmedzí -78 až 20 ’C.
Zlúčeniny všeobecného vzorca X, v ktorom V znamená skupinu C=NHPh je možné získať reakciou ortofenyléndiamínu vzorca XI s chloridom dikyseliny vzorca XII vo vhodnom rozpúšťadle, napríklad v éteri ako napríklad tetrahydrofuráne.
conA2
CH.
I ·
C10<
CIO
NNHPh (XII) (XI)
I
Zlúčeniny všeobecného vzorca X, v ktorom V znamená CH2 je možné pripraviť reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca XI s chloridom dikyseliny všeobecného vzorca XIII
(XIII)
Zlúčeniny vzorca XI sú známe látky alebo je možné ich
J pripraviť postupmi, ktoré sú analogické známym postupom. Napríklad je možné zlúčeninu všeobecného vzorca XI pripraviť alkyláciou amínu vzorca XIV
(xiv)
Je možné postupovať tak, že sa amín všeobecného vzorca XIV nechá reagovať so zlúčeninou všeobecného vzorca r1r2ncoch2z, kde Z znamená atóm chlóru alebo brómu.
prípadne v prítomnosti jodidu sodíka v rozpúšťadle, napríklad v N,N-dimetylformamide.
Zlúčeniny všeobecných vzorcov III, IV, V a VI sú známe látky alebo je možné ich pripraviť postupmi, používanými na výrobu známych zlúčenín.
Postup D
Podľa ďalšieho postupu D je všeobecného vjzorca I so zlúčeninou možné pripraviť zlúčeninu všeobecného vzorca XV
NHCONHR4 (XV) kde R*3 znamená atóm vodíka, reakciou aktivovaného derivátu tejto zlúčeniny s amínom vše1 7 obecného vzorca R R NH.
Reakcia dobre prebieha za použitia kyseliny v prítomností diimidu, napríklad dicyklohexyIkarbodiimidu a hydroxy19 benzotriazolu v rozpúšťadle, napríklad dichlórmetáne alebo v prítomnosti 2-etoxy-1-etoxykarbonyl-1,2-dihydrochinónu v rozpúšťadle, napríklad dimetoxyetáne.
Zlúčeniny všeobecného vzorci XV, v ktorom R*3 znamená atóm vodíka, Sje možné pripraviť hydrolýzou zodpovedajúcej zlúčeniny všeobecného vzorca XV, v ktorom RD znamená terc.butylovú skupinu, napríklad reakciou s kyselinou trifluóroctovou. Zlúčeninu všeobecného vzorca XV, v ktorom R1* znamená terc.butyl, je možné pripraviť alkyláciou zodpovedájúcej zlúčeniny všeobecného vzorca IX s halogenovaným esterom všeobecného vzorca Z-CI^CC^Rb, v ktorom. znamená atóm tak, že sa pripraví zlú>b halogénu. Je tiež možné postupovať cenina všeobecného vzorca XV, v ktorej Ru znamená terc.butyl všeobecnými postupmi A a B, opísanými vyššie na prípravu zlúčenín všeobecného vzorca I, avšak vychádza sa z príslušného N-substituovaného benzodiazepínového derivátu.
Postup E
Podľa ďalšieho všeobecného postupu E je možné premeniť zlúčeninu všeobecného vzorca I na inú zlúčeninu všeobecného vzorca I bežným spôsobom.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I, v ktorom R4 znamená fenylovú skupinu, substituovanú karboxylovou skupinou alebo karboxymetylovou skupinou, môžu byť pripravené hydrolýzou zodpovedajúcej zlúčeniny všeobecného vzorca I, v ktorom R4 znamená fenylovú skupinu, substituovanú alkoxykarbonylovou alebo alkoxykarbonylmetylovou skupinou.
Zlúčeniny všeobecného vzorca IX je možné pripraviť z diamínu všeobecného vzorca XIV, v ktorom je primárna aminoskupina chránená vo forme p-metoxyb^nzylového derivátu za použitia všeobecných postupov, ktoré boli vyššie opísané na výrobu zlúčenín všeobecného vzorca I zo zodpovedajúceho ortofenyléndiamínu všeobecného vzorca XI s následným odstránením N-ochrannej skupiny (p-metoxybenzylovej skupiny) použitím bežných postupov.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I obsahujú aspoň jeden asymetrický atóm uhlíka, ide najmä o uhlíkový atóm diazepínového kruhu, na ktorý je viazaná skupina substituovanej močoviny. Špecifické enantioméry zlúčenín všeobecného vzorca I je možné pripraviť rozdelením racemickej zlúčeniny za použitia zvyčajných postupov, ako je napríklad chirálna HPLC. Požadovaný enantiomér je však tiež možné pripraviť zo zodpovedajúceho enantiomérneho amínu všeobecného vzorca II za použitia akéhokoľvek postupu, ktorý bol opísaný vyššie na výrobu zlúčenín všeobecného vzorca I z amínu vzorca II. Enantioméry amínu všeobecného vzorca II je možné pripraviť z racemického amínu všeobecného vzorca II použitím bežných postupov, napríklad tvorbou soli s vhodnou opticky aktívnou kyselinou, napríklad kyselinou R-gáforsulfónovou alebo pomocou preparatívnej vysokotlakovej kvapalinovej chromatografie HPLC v chirálnej forme.
Praktické uskutočnenie vynálezu bude vysvetlené nasledujúcimi príkladmi, ktoré však v žiadnom smere nemajú slúžiť na obmedzenie rozsahu vynálezu.
Pri opise medziproduktov a výsledných látok boli teploty topenia stanovené na Gallenkampovom prístroji na stanovenie teploty topenia a sú uvedené bez opravy. Všetky teplotné údaje sú uvedené v stupňoch Celzia. Chromatografia na stĺpci bola vykonávaná použitím silikagélu. Chromatografia na tenkej vrstve t.l.c. bola vykonávaná taktiež na doskách oxidu kremičitého. Pri sušení roztokov boli roztoky sušené bezvodým síranom sodným.
V priebehu príkladovej časti prihlášky sú použité nasledujúce skratky:
i
EA = etylacetát,
DMF = N,N-dimetylformamid,
THF = tetrahydrofurán,
DE = dietyléter,
DCM = dichlórmetán,
MeOH = metanol,
AcOH = kyselina octová, ee = prebytok niektorého z enantiomérov,
Ry = doba retencie
Príklady uskutočnenia vynálezu
Medziprodukt 1
Cyklohexyl-(2-nitrofenyl)amín
Pri teplote 150 °C sa zohrieva 18 hodín pod dusíkom zmes 20 g 2-chlórnitrobenzénu, 35 g uhličitanu draselného a 1,21 g jodidu med’ného v 43,6 ml cyklohexylamínu. Zmes sa nechá ochladiť na teplotu miestnosti a po absorpcii na oxid kremičitý sa čistí chromatografiou pri elúcii zmesou hexánu a etylacetátu v pomere 98:2 za vzniku 22,94 g oranžovej tuhej látky výslednej zlúčeniny.
T.l.c. (98:2, hexán/EA), = 0,38.
Medziprodukt 2
N-cyklohexylbenzén-1,2-diamín
Za prítomnosti 1 g 10% paládia na aktívnom uhlí sa pri tlaku 0,1 MPa hydrogenuje roztok 10 g medziproduktu 1 v 400 ml etylacetátu pri teplote 23 C. Katalyzátor sa odstráni filtráciou cez hyflo a filtrát sa odparí za vzniku 8,5 g oranžového oleja výslednej zlúčeniny.
T.l.c. (9:1, hexán/EA), Rf = 0,36.
Medziprodukt 3
2-(2-cyklohexylamino-fenylamino)-1-pyrolidin-1-yl-etanón
Pod dusíkom sa pri teplote 23 °C 18 hodín mieša zmes
8,5 g medziproduktu 2, 9,4 g 2-oxo-2-(pyrolidin-1-yl)-etylbromidu a 18,5 g uhličitanu draselného v 250 ml bezvodého N,N-dimetylformamidu. Zmes sa vleje do 600 ml vody a trikrát sa extrahuje 300 ml etylacetátu. Zlúčené extrakty sa premyjú trikrát 300 ml vody, 200 ml nasýteného roztoku chloridu sodného, sušia sa a odparujú za vzniku hnedého oleja, ktorý sa čistí chromatografiou pri elúcii zmesou hexánu a etylacetátu v pomere 1:1 za vzniku 9,8 g béžovej tuhej látky výslednej zlúčeniny s teplotou topenia 108 až 110 ’C.
T.l.c. (1:1, hexán/EA), = 0,42.
Medziprodukt 4 l-cyklohexyl-5-(2-oxo-2-pyrolidin-l-yl-etyl)-3-(fenylhydrazón)-1,5-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2,4-dión
Do 5 ml bezvodého tetrahydrofuránu ochladeného na teplotu -10 °C sa pod dusíkom pridá roztok 9,8 g medziproduktu 3 v 75 ml bezvodého tetrahydrofuránu a 8,36 g 2-(fenylhydrazón)propándioyldichloridu v 75 ml bezvodého tetrahydrofuránu. Po dokončení reakcie sa zmes nechá zohriať na teplotu miestnosti a mieša sa tri hodiny. Rozpúšťadlo sa odstráni odparovaním za vzniku 19,5 g žltej krehkej peny surovej výslednej zlúčeniny.
T.l.c. (DE), Rf = 0,23.
Medziprodukt 5
3-amino-l-cyklohexyl-5-(2-oxo-2-pyrolidin-l-yl-etyl)-1,5dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2,4-dión
Do miešanej suspenzie 15 g práškového zinku v ľadovej kyseline octovej sa po kvapkách pridá roztok 19 g medziproduktu 4 v 200 ml ľadovej kyseliny octovej. Vzniknutá zmes sa
1,5 hodiny mieša pri teplote 23 °C a potom sa zinok odstráni filtráciou cez hyflo a filtrát sa odparí za vzniku červeného oleja. Po rozdelení tohto oleja do 200 ml vody a 75 ml etylacetátu sa vodný podiel privedie na pH 9 pridaním tuhého uhličitanu sodného a štyrikrát sa extrahuje 100 ml etylacetátu. Zlúčené organické extrakty Sa sušia a odparujú za vzniku hnedého oleja. Po následnej chromatografii pri elúcii zmesou dichlórmetánu a metanolu v pomere 95:5 vznikne 7,4 g ružovej krehkej peny výslednej zlúčeniny.
T.l.c. (2:1, EA/hexán), Rf = 0,17.
I.r. (roztok v chloroforme) 3384, 2939, 1690, 1658, 1423 cm” 1.
Medziprodukt 6 benzylester kyseliny 3-(3-[1-cyklohexyl-2,4-dioxo-5-(2-oxo2-pyrolidin- l-yl-etyl)-2,3,4,5-tetrahydro - 17/-benzo [ b ] [1,4]diazepin-3-yl]ureido)benzoovej
Do roztoku 177 mg benzylesteru kyseliny 3-aminobenzoovej v 10 ml bezvodého tetrahydrofuránu sa pod dusíkom pri teplote 0 °C postupne pridá 108 μΐ trietylamínu a 77 mg trifosgénu. Po pridaní ďalších 108 μΐ trietylamínu sa reakčná zmes mieša 30 minút pri teplote 0 °C a potom sa pridá roztok 250 mg medziproduktu 5 v 10 ml bezvodého tetrahydrofuránu. Zmes sa 18 hodín mieša pri teplote 23 °C a potom sa rozdelí do 50 ml 2 M roztoku kyseliny chlorovodíkovej a 50 ml etylacetátu. Sušený organický extrakt sa odparuje a zvyšok sa čistí chromatografiou pri elúcii zmesou etylacetátu a hexánu v pomere 2:1 za vzniku 320 mg svetložltej tuhej látky výslednej zlúčeniny.
T.l.c. (97:3, DCM/MeOH), Rf = 0,66.
Medziprodukt 7 terc.butylester kyseliny 3-nitrobenzoovej
Na roztok 1,4 g kyseliny 3-nitrobenzoovej v 10 ml suchého toluénu sa pôsobí 10 ml di-terc.butylacetálom N,Ndimetylformamidu. Zmes sa zohrieva 18 hodín pod refluxom, potom sa ochladí, zriedi sa etylacetátom a premyje sa postupne vodou, 8% roztokom uhličitanu sodného a nasýteným roztokom chloridu sodného. Sušený orgahický podiel sa odparuje za vzniku 1,02 g žltého oleja výslednej zlúčeniny.
T.l.c. (97:3, DCM/MeOH), Rf = 0,66.
Medziprodukt 8 terc.butylester kyseliny 3-aminobenzoovej
Za prítomnosti 200 mg 10% paládia na aktívnom uhlí sa pri teplote 23 ’C a pri tlaku 0,1 MPa hydrogenuje roztok 1 g medziproduktu 7 v 20 ml etanolu. Po 2 hodinách sa zmes prefiltruje cez hyflo a filtrát sa odparí. Vzniknutý zvyšok sa čistí chromatografiou pri elúcii zmesou dichlórmetánu a metanolu v pomere 97:3 za vzniku 727 mg bezfarebného oleja výslednej zlúčeniny.
T.l.c. (97:3, DCM/MeOH), Rf = 0,35.
Medziprodukt 9 benzylester kyseliny (3-nitrofenyl)octovej
Na zmes 5 g kyseliny 3-nitrofenyloctovej, 2,9 ml benzylalkoholu a 300 ml 4,4-dimetylaminopyridínu v 50 ml bezvodého dichlórmetánu sa pôsobí 7,4 g 1-(3-dimetylaminopropyl)3-etylkarbodiimidu. Vzniknutá žltá reakčná zmes sa 3 dni mieša pri teplote 23 ’C. Po odstránení rozpúšťadla vo vákuu sa vzniknutý zvyšok rozdelí do 100 ml vody a 100 ml etylacetátu a organický podiel sa dvakrát premyje 100 ml vody a 100 ml nasýteného roztoku chloridu sodného, potom sa suší, odparuje a vzniknutý zvyšok sa čistí chromatografiou pri elúcii zmesou hexánu a etylacetátu v pomere 4:1. Elúciou zmesou izohexánu a dichlórmetánu v pomere 1:1 vznikne 2,05 g svetložltého oleja výslednej zlúčeniny.
T.l.c. (4:1, hexán/EA), = 0,35.
Medziprodukt 10 benzylester kyseliny (3-aminofenyl)obtovej
Za prítomnosti 200 ml 5% platiny na aktívnom uhlí sa pri teplote 23 ’C a pri tlaku 0,1 MPa hydrogenuje roztok 2,5 g medziproduktu 9 v 100 ml etylacetátu. Po 90 minútach sa zmes prefiltruje cez hyflo a filtrát sa odparí za vzniku 1,77 g svetložltého oleja výslednej zlúčeniny.
T.l.c. (DCM), Rf = 0,35.
Medziprodukt 11 (2-fluórfenyl)-(2-nitrofenyl)amín
Pod dusíkom sa pri teplote 180 °C 18 hodín zohrieva zmes 5,0 g 2-fluóranilínu, 2,5 g uhličitanu draselného a 414 mg jodidu med’ného v 16,9 ml 2-fluórnitrobenzénu. Ochladená zmes sa vleje do 300 ml vody a dvakrát sa extrahuje 250 ml etylacetátu. Zlúčené organické extrakty sa premyjú nasýteným roztokom chloridu sodného a odparujú sa. Vzniknutý hnedý olej sa azeotropicky destiluje zmesou etanolu a vody a potom toluénom. Vzniknutý zvyšok sa čistí chromatografiou pri elúcii zmesou hexánu a dietyléteru v pomere od 100:0 do 95:5 za vzniku 3,25 g svetlooranžovej tuhej látky výslednej zlúčeniny s teplotou topenia 58 až 59 °C.
T.l.c. (95:5, hexán/DE), R^ = 0,45.
Medziprodukt 12
N-(2-fluórfenyl)benzén-1,2-diamín
Za prítomnosti 2 g 5% platiny na aktívnom uhlí sa pri teplote 23 °C a pri tlaku 0,1 MPa hydrogenuje roztok 15,6 g medziproduktu 11 v 400 ml etylacetátu. Po 1 hodine sa zmes prefiltruje cez hyflo a filtrát sa odparí za vzniku 13,45 g žltej tuhej látky výslednej zlúčeniny.
T.l.c. (9:1, hexán/DE), R^ = 0,25.
Medziprodukt 13 '
N-[2-(2-fluórfenylamino)fenylamíno]-1-pyrolidin-l-yl-etanón
Do zmesi 13,45 g medziproduktu 12 a 27,5 g uhličitanu draselného v 100 ml dimetylformamidu sa pod dusíkom pri teplote 23 °C po kvapkách pridá 12,8 g 2-oxo-2-(pyrolidin-1yl)etylbromidu v 60 ml dimetylformamidu. Zmes sa 4 hodiny mieša pri teplote 60 °C a potom sa vleje do 500 ml 2 N roztoku uhličitanu sodného. Po extrakcii 400 ml etylacetátu sa extrakty premyjú dvakrát 250 ml vody a 250 ml nasýteného roztoku chloridu sodného, sušia sa a odparujú. Vznikne zvyšok, ktorý sa čistí chromatografiou pri elúcii zmesou hexánu a dietyléteru v pomere od 50:50 do 0:100 za vzniku 14,12 g svetlohnedej tuhej látky výslednej zlúčeniny.
T.l.c. (DE), Rf = 0,53.
Medziprodukt 14
1-(2-fluórfenyl)-5-(2-oxo-2-pyrolidin-l-yl-etyl)-3-(fenylhydrazón) -1,5-dihydrobenzo[ b ][1,4]diazepin-2,4-dión
Pri teplote -10 °C sa pod dusíkom do 100 ml bezvodého tetrahydrofuránu pridá súčasne v rovnakých množstvách po kvapkách roztok 14,12 g medziproduktu 13 v 100 ml bezvodého tetrahydrofuránu a 11,04 g 2-(fenylhydrazón)propándioyldichloridu v 100 ml bezvodého tetrahydrofuránu. Po skončení reakcie sa zmes nechá zohriať na teplotu miestnosti a 3,5 hodiny sa mieša. Rozpúšťadlo sa odstráni za vzniku 23 g žltej krehkej peny výslednej zlúčeniny.
T.l.c. (EA), Rf = 0,5.
Medziprodukt 15
3-amino-1-(2-fluórfenyl)-5-(2-oxo-2-pyrolidin-l-yl-etyl)-1,5dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2,4-dión
Do miešanej suspenzie 22,2 g práškového zinku v 100 ml ľadovej kyseliny octovej sa v kúpeli studenej vody po kvapkách pridá roztok 23 g medziproduktu 14 v 200 ml ľadovej kyseliny octovej. Vzniknutá zmes sa 2,5 hodiny mieša pri tep27 lote 23 eC a potom sa zinok odstráni filtráciou cez hyflo a filtrát sa odparí. Po rozdelení tohto zvyšku do 150 ml vody a 100 ml etyiacetátu sa vodný podiel privedie na bázické pH pridaním tuhého uhličitanu sodného. Podiely sa oddelia a vodný podiel sa extrahuje etylacetátom. Zlúčené organické extrakty sa premyjú nasýteným roztokom chloridu sodného, sušia sa a odparujú. Po následnej chromatografii pri počiatočnej elúcii zmesou etyiacetátu a metanolu v pomere od 100: 0 do 95:5 a následnou elúciou zmesi dichlórmetánu a metanolu v pomere 80:20 vznikne 11,07 g svetlohnedého prášku výslednej zlúčeniny.
T.l.c. (95:5, DCM/MeOH), Rf = 0,23.
Medziprodukt 16 benzylester kyseliny 3-(3-[1-(2-fluórfenyl)-2,4-dioxo-5(2-oxo-2-pyrolidin- 1-yl-etyl) -2,3,4,5-tetrahydro- l//-benzo[b][1,4]diazepin-3-yl]ureido)fenyl)octovej
Do miešaného roztoku 60 ml fosgénu v toluéne sa pod dusíkom po kvapkách pridá roztok 3 g medziproduktu 15 v 40 ml bezvodého dichlórmetánu. Vzniknutá zmes sa mieša 4 hodiny pri teplote 23 °C a potom sa nechá prebublávať 18 hodín dusíkom. Zmes sa odparuje a zvyšok sa suší vo vákuu pri teplote 60 °C 3 hodiny za vzniku 3,3 g izokyanátu medziproduktu ako svetložltej tuhej látky. Do miešaného roztoku 241 mg benzylesteru (3-aminofenyl)octovej kyseliny v 2 ml bezvodého dichlórmetánu sa pod dusíkom pri teplote 23 °C pridá po kvapkách roztok 400 mg izokyanátu medziproduktu v 3 ml bezvodého dichlórmetánu. Po 60 minútach sa rozpúšťadlo odstráni vo vákuu a vzniknutý zvyšok sa rozotrie s dietyléterom. Tuhá látka sa oddelí filtráciou za vzniku 263 mg špinavobielej tuhej látky výslednej zlúčeniny s teplotou topenia 104 až 106 “C.
T.l.c. (EA), Rf = 0,54.
Medziprodukt 17
2-bróm-l-(3,3-dimetylpiperidin-1-yl)etanón
Do ľadovo chladeného roztoku 7,7 ml brómacetylbromidu v 100 ml bezvodého dichlórmetánu sa po kvapkách pridá zmes 10 g 3,3-dimetylpiperidínu a 12,3 ml trietylamínu v 50 ml bezvodého dichlórmetánu. Zmes sa 18 hodín mieša pri teplote 23 °C a potom sa znova ochladí na teplotu 0 °C. Po pridaní 200 ml ľadovej vody sa oddelia podiely. Vodný podiel sa dvakrát extrahuje 200 ml dichlórmetánu a zlúčené extrakty sa premyjú 200 ml 2 M kyseliny chlorovodíkovej a 200 ml nasýteného roztoku chloridu sodného. Po sušení a odparovaní vznikne 17,28 g hnedého oleja výslednej zlúčeniny.
T.l.c. (DE), Rf = 0,49.
Medziprodukt 18
1-(3,3-dimetylpiperidin-1-yl)-2-[2-(2-fluórfenylamino)fenylamino]etanón
Na zmes 3 g medziproduktu 12 a 6,15 g uhličitanu draselného v 10 ml bezvodého dimetylformamidu sa pôsobí roztokom 3,5 g 2-bróm-l-(3,3-dimetylpiperidin-l-yl)-etanónu v 10 ml bezvodého dimetylformamidu. Vzniknutá reakčná zmes sa 3 dni mieša pri teplote 23 °C pod dusíkom. Zmes sa po vliatí do vody extrahuje etylacetátom. Zlúčené organické extrakty sa premyjú vodou a nasýteným roztokom chloridu sodného, sušia sa a odparujú za vzniku hnedého oleja. Po chromatografii pri elúcii zmesou dichlórmetánu a metanolu v pomere od 100:0 do 97:3 vznikne 3,17 g svetložltej peny výslednej zlúčeniny .
T.l.c. (DCM), Rf = 0,23.
I
Medziprodukt 19
1-[2-(3,3-dimetylpiperidin-1-yl)-2-oxoetyl]-5-(2-fluór29 fenyl)-3-(fenylhydrazón)-1,5 -dihydrobenzo[b][1,4]diazepin2,4-dión
Do 50 ml bezvodého tetrahydrofuránu ochladeného na teplotu -10 ’C sa po rovnakých častiach pridajú pod dusíkom roztoky 3,08 g medziproduktu 18 v 100 ml bezvodého tetrahydrof uránu a 2,12 g 2-(fenylhydrazón)propándioyldichloridu v 100 ml bezvodého tetrahydrofuránu. Po skončení reakcie sa zmes nechá zohriať na teplotu miestnosti a 2 hodiny sa mieša. Rozpúšťadlo sa odstráni odparovaním za vzniku 5,25 g surovej výslednej zlúčeniny ako žltej krehkej peny.
T.l.c. (95:5, DCM/MeOH), Rf = 0,68.
ííedziprodukt 20
3-amino-1-[2-(3,3-dimetylpiperidin-l-yl)-2-oxoetyl]-5(2-fluórfenyl)-1,5-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2,4-dión
Do miešanej suspenzie 4,47 g práškového zinku v 50 ml ľadovej kyseliny octovej sa v kúpeli studenej vody po kvapkách pridá roztok 5,15 g medziproduktu 19 v 75 ml ľadovej kyseliny octovej. Vzniknutá zmes sa 6 hodín mieša pri teplote 23 ’C a potom sa zinok odstráni filtráciou cez hyflo a filtrát sa odparí. Po rozdelení tohto zvyšku do vody a etylacetátu sa vodný podiel privedie na bázické pH pridávaním tuhého uhličitanu sodného. Organický extrakt sa premyje nasýteným roztokom chloridu sodného, suší sa a odparuje. Po následnej chromatografii pri elúcii zmesou dichlórmetánu a metanolu v pomere 95:5 vznikne 2,38 g svetlohnedej tuhej látky výslednej zlúčeniny.
T.l.c. (95:5, DCM/MeOH), Rf = 0,18.
Medziprodukt 21
I terc.butylester kyseliny 3-(3-[1-[2-(3,3-dimetylpiperidinl-yl) -2-oxoetyl]-5-(2-fluórfenyl)-2,4-dioxo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzo[b][1,4]diazepin-3-yl]ureido)-benzoovej
Do roztoku 423 mg terc.butylesteru kyseliny 3-aminobenzoovej v 10 ml bezvodého tetrahydrofuránu sa pod dusíkom pri teplote 0 ’C postupne pridá 0,31 ml trietylamínu a 217 mg trifosgénu. Po pridaní ďalších 0,31 ml trietylamínu sa reakčná zmes mieša 30 minút pri teplote 0 °C a potom sa pridá roztok 800 mg medziproduktu 20 a 10 ml bezvodého tetrahydrofuránu. Zmes sa 18 hodín mieša pri teplote 23 °C a rozdelí sa do roztoku fosforečnanového pufra (pH 6,5) a dichlórmetánu. Zlúčené organické extrakty sa premyjú nasýteným roztokom chloridu sodného, sušia sa a odparujú. Zvyšok sa čistí chromatografiou pri elúcii zmesou dichlórmetánu a metanolu v pomere 97:3 za vzniku svetlozelenej tuhej látky, ktorá sa rozotrie so zmesou dietyléteru a hexánu v pomere 1:1 za vzniku 1,07 g bielej tuhej látky výslednej zlúčeniny s teplotou topenia 170 °C.
T.l.c. (97:3, DCM/MeOH), Rf = 0,15.
Príklad 1
1-[l-cyklohexyl-2,4-dioxo-5-(2-oxo-2-pyrolidin-1-yletyl)2,3,4,5-tetrahydro-l//-benzo[b] [ 1,4]diazepin-3-yl]-3-(4fluórfenyl)močovina
Do roztoku 2 g medziproduktu 5 v 50 ml bezvodého dichlórmetánu sa pod dusíkom pri teplote 23 ’C pridá 650 μΐ
4-fluórfenylizokyanátu. Vzniknutá zmes sa 1 hodinu mieša a po absorpcii na oxid kremičitý sa čistí chromatografiou pri elúcii zmesou etylacetátu a metanolu v pomere od 100:0 do 95:5. Vznikne 1,92 g bielej tuhej látky výslednej zlúčeniny s teplotou topenia 181 až 183 ’C.
T.l.c. (EA), Rf = 0,42.
1,7 g výslednej zlúčeniny príkladu 1 sa rozdelí na dva enantioméry (izomér 1 a izomér 2) chirálnou vysokofrekvenčnou kvapalinovou chromatografiou HPLC.
Stĺpec: Chiralcel OD 25 cm x 20 mm id.
Elučné činidlo: zmes hexánu a etanolu v pomere 70:30. Rýchlosť prietoku: 20 ml/min.
Detekcia: UV, = 254 nm.
Izomér 1: 452 mg bielej tuhej látky, doba retencie 8,6 min, HPLC väčšia než 99,5 % ee. TLC (etylacetát), Rf = 0,42.
I.r. (roztok v chloroforme) 3622, 3091, 2938, 2895, 2403, 1657, 1515, 1425, 1189, 1047, 929 cm“1.
Izomér 2: 488 mg bielej tuhej látky, doba retencie 15,1 min, HPLC väčšia než 98,8 % ee. TLC (etylacetát), Rf = 0,42.
I.r. (bromid draselný, disc) 3366, 2935, 1695, 1657, 1558, 1510, 1422, 1206, 833, 763 cm“1.
Príklad 2
3- (3-[1-cyklohexyl-2,4-dioxo-5-(2-oxo-2-pyrolidin-1-yletyl)2,3,4,5-tetrahydro-ltf-benzo[b][1,4]diazepin-3-yl]-ureido)benzoová kyselina
Za prítomnosti 25 mg 10% paládia na aktívnom uhlí sa pri teplote 23 °C a pri tlaku 0,1 MPa hydrogenuje cez noc roztok 248 mg medziproduktu 6 v 10 ml etylacetátu a 5 ml tetrahydrofuránu. Po pridaní ďalších 25 mg katalyzátora sa v hydrogenácii pokračuje 2 hodiny. Zmes sa prefiltruje cez hyflo a filtrát sa odparí za vzniku 216 mg bielej tuhej látky výslednej zlúčeniny s teplotou topenia 275 až 276 ’C. T.l.c. (100:2, EA/AcOH), Rf = 0,25.
I.r. (KBr disc) 3369, 2035, 1700, 1659, 1557, 1499, 1431, 1233, 760 cm“1.
Príklad 3 (3-(3-(1-(2-fluórfenyl)-2,4-dioxo-5-(2-oxo-2-pyrolidin-1-yletyl) -2 , 3 , 4 , 5-tetrahydro-1H- benzo[b][1,4]diazepin-3-yl]ureido)fenyl)octová kyselina
Za prítomnosti 10 mg 10% paládia na aktívnom uhlí sa pri teplote 23 °C a pri tlaku 0,1 MPa hydrogenuje roztok
177 mg medziproduktu 6 v 10 ml tetrahydrofuránu. Po 90 minútach sa zmes prefiltruje cez hyflo a filtrát sa odparí za vzniku 67 mg bielej tuhej látky výslednej zlúčeniny s teplotou topenia 197 až 199 °C.
T.l.c. (EA), Rf = 0,17.
I.r. (KBr disc) 3331, 1708, 1651, 1562, 1499, 1454, 1403, 1238, 761 cm-1.
Príklad 4
3-(3-[l-[2-(3,3-dimetylpiperidin-1-yl)-2-oxoetyl]-5-(2fluórfenyl)-2,4-dioxo-2,3,4,5-tetrahydro-1H- benzo[b][1,4]diazepin-3-yl]ureido)benzoová kyselina
Pri teplote 23 °C sa pod dusíkom pôsobí 1 hodinu 2 ml kyseliny trifluóroctovej na roztok 400 mg medziproduktu 21 v 20 ml dichlórmetánu. Zmes sa zahustí vo vákuu a vzniknutý zvyšok sa čistí chromatografiou pri elúcii zmesou dichlórmetánu a metanolu v pomere 95:5 za vzniku 344 mg bielej tuhej látky výslednej zlúčeniny s teplotou topenia 225 °C za rozkladu.
T.l.c. (95:5, DCM/MeOH), Rf = 0,26.
Nasledujúce zlúčeniny podľa súčasného vynálezu sa pripravia podľa všeobecných postupov A, B, C a D.
Tabuľka 1
Por.číslo X
R5
t.t. postup
5 H 3,5-diCH3 254-5° A
6 H 4-OCH3 180-2° A
7 H 3-F 188-90° A
8 H 3-NO2 173-5° A
9 H 3-CH2CN 210-2° A
10 H H 216-8° A
11 H 3-CONH2 275-7° A
12 H 3-N(CH3)2 251-3° A
13 Br 4-F ‘Rf 0.3 D
l.c. cyklohexán: EA/AcOH 1:1:0.0.4
Tabulka 2
Por.číslo R3 R5 t.t. postup
14 Ph 3-tetrazolyl 243° A
15 Ph 3-CH3 234-6° A
16 Ph 3-CONHSO2CH3 199-200° B
17 2-F-Ph 4-F 155-7° A
18 2F-Ph 3-CH3 195-7° A
19 2F-Ph 3-CO2H -225-7° B
- 34 Tabuľka 3
NR^R.2
I
CO
por.číslo
NRXR2
N
\_
240°
N
170°
N /
n
260°
220-5°dec
255-8° \
postup
A !
A
A
C
D
I
Príklady farmaceutických prostriedkov
Tablety
Tablety
Zmes a
účinná zložka 50 mg
bezvodá laktóza USP 163 mg
mikrokryštalická celulóza NF 69 mg
gelatinizovaný škrob Ph.Eur. 15 mg
stearan horečnatý USP 3 mg
hmotnosť po zlisovaní 300 mg
Účinná zložka, mikrokryštalická celulóza, laktóza a vopred gelatinizovaný škrob sa preosejú sitom s priemerom otvorov 500 mikrometrov a zmes sa ďalej mieša vo vhodnom zariadení. Stearan horečnatý sa pretlačí sitom s priemerom otvorov 250 mikrometrov a premieša sa s vyššie uvedenou zmesou. Výsledná zmes sa potom lisuje na tablety za použitia vhodných razníc.
Zmes b účinná zložka 50 mg monohydrát laktózy USP 120 mg gelatinizovaný škrob Ph.Eur. 20 mg zosietený polyvinylpyrolidón NF 8 mg stearan horečnatý USP 2 mg hmotnosť po zlisovaní 200 mg
Účinná zložka, laktóza a pridaný gelatinizovaný škrob sa premieša a zmes sa granuluje za použitia vody. Vlhká hmota sa suší a melie. Stearan horečnatý a zosietený polyvinylpyrolidón sa pretlačí sitom s priemérom otvorov 250 mikrometrov a pridá sa ku granulátu. Výsledná zmes sa zlisuje na tablety za použitia vhodných razníc.
Kapsuly
Zmes a účinná zložka 50 mg
gelatinizovaný škrob Ph.Eur. 148 mg
stearan horečnatý USP 2 mg
hmotnosť pri plnení 200 mg
Účinná zložka a vopred gelatinizovaný škrob sa pretlačia sitom s priemerom 500 mikrometrov, zmes sa dôkladne premieša a ako klzná látka sa pridá stearan horečnatý, pretlačený sitom s priemerom otvorov 250 mikrometrov. Výsledná zmes sa potom plní do kapsúl z tvrdej želatíny vhodnej velkosti .
účinná zložka 50 mg
monohydrát laktózy USP 223 mg
polyvinylpyrolidón USP 12 mg
zosietený polyvinylpyrolidón NF 12 mg
stearan horečnatý 3 mg
hmotnosť pri plnení 300 mg
Účinná zložka a laktóza sa premieša a zmes sa granuluje po zvlhčení roztokom polyvinylpyrolidónu. Výsledná vlhká zmes sa suší a potom sa melie. Stearan horečnatý a zosietený polyvinylpyrolidón sa pretlačí sitom s priemerom otvorov 250 mikrometrov a potom sa zmes pridá ku granulátu. Získaná výsledná zmes sa potom plní do kapsúl z tvrdej želatíny s vhodným rozmerom.
Afinita väzby na receptor CCK-B
Skúšky na väzbu na receptor CÚK-B boli vykonávané za použitia membrán HeLa buniek, vopred podrobených stabilnej transfekcii ľudským receptorom CCK-B, klonovaným z banky cDNA z mozgovej kôry zo spánkovej oblasti.
Meranie afinity väzby na CCK-B
Membrány HeLa buniek po transfekcii boli inkubované s 30 pM 125 j BH-sCCK-8 v prítomnosti rôznych koncentrácií skúmanej látky v rozmedzí 1 pM až 1 mikromol. Všetky pokusy boli vykonávané v objeme 250 mikrometrov. Materiál z membrán bol prenesený na filtračný papier zo sklenených vláken GF/C (Vhatman, Veľká Británia) rýchlou filtráciou za použitia zariadenia na oddeľovanie buniek (Brandel model M-24R) a potom bol materiál trikrát premytý pufrom HEPES, ochladeným na 4 °C. Množstvo rádioaktivity, zachytenej na jednotlivých kotúčoch filtračného papiera bolo počítané 60 sekúnd použitím počítača gama-žiarenia (Mini Gamma Counter, LKB, Valiac, Fínsko) s účinnosťou 77 %. Bol tiež vykonaný kontrolný pokus v neprítomnosti skúmanej látky.
Analýza získaných hodnôt bola uskutočnená za použitia nelineárnych regresií za použitia počítača (ALLFIT programy DeLean a ďalší, 1978). Hodnoty IC^q pre skúmané látky boli premenené na hodnoty K^ za použitia Chengovej a Prussofovej rovnice, K^ = IC3q[(1+ |L|]Kjj), (Cheng a Prussof, 1973). V nasledujúcej tabuľke sú uvedené výsledky pre reprezentačné zlúčeniny podľa vynálezu, vyjadrené ako pK^.
Afinita väzby na receptor CCK-A
Skúšky na väzbu na receptor CCK-A boli vykonávané za použitia membrán buniek COS-M6 po prechodnej transfekcii týchto buniek cDNA receptora pre CCK-A z ľudského žlčníka.
Kloň bol použitý na prechodnú transfekciu buniek COS-M6, pestovaných do vytvorenia 80% spojitej vrstvy za použitia dimetylaminoetyldextránovej metódy podľa publikácie Seed a Araffo, Proc. Natl. Acad. Sci., USA 84, 3365, 1987. Potom sa izolujú z buniek po transfekcii požadované membrány bežným spôsobom. 1
Afinita zlúčenín podľa vynálezu k receptoru CCK-A bola stanovená postupom, vyššie uvedeným na stanovenie afinity k receptoru CCK-B, avšak v týchto pokusoch boli skúmané lát38 ky použité v koncentráciách 10 pM až 10 mikromol.
Skúška na väzbu na CCK-B zlúčenina z príkladu pKi
1 8,5
1 (izomér 1) 8,5
1 (izomér 2) 8,1
2 8,7
3 8,4
4 8,8
7 8,3
8 8,6
10 8,4
12 9,0
14 8,5
15 8,8
20 8,7
Zlúčeniny podlá vynálezu sú v podstate netoxické za použitia liečebných účinných dávok. V prípade, že bol izomér 1 zlúčeniny z príkladu 1 podaný potkanom so žalúdočnou píšťalou v dávke 0,3 a 1 mg/kg vnútrožilovo, došlo k podstatnej inhibícii žalúdočnej sekrécie, nebolo však možné pozorovať v uvedených dávkach žiadne nežiadúce účinky.
I

Claims (9)

PATENTOVÉ NÁROKY
1. 1,5-benzodiazepínové deriváty všeobecného vzorca I σοΝΕ1^2 (I) a ich fyziologicky prijateľné soli, v ktorých “1 O z v v
NRAR znamená nasýtený 5 až 7-členný heterocyklický kruh, prípadne substituovaný jednou alebo dvoma metylovými skupinami,
Q
R znamená alkyl s 1 az 6 atómami uhlíka, cykloalkyl s 3 až 6 atómami uhlíka alebo fenyl, prípadne substituovaný jedným alebo dvoma atómami halogénu,
R^ znamená fenyl, prípadne substituovaný jednou alebo dvoma skupinami, ktoré sa volia zo skupiny atóm halogénu, alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka, trifluórmetyl, trifluórmetoxyskupina alebo skupina (CH2)nR^, kde n znamená 0 alebo 1 a R$ znamená alkoxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, hydroxyskupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, C02R^, S(0) CH^, NR2R®, CONR2R®,
S02NR CO-alkyl s 1 az 4 atómami uhlíka v alkylovej časti, tetrazolyl, karboxamidotetrazolyl alebo
2. 1,5-benzodiazepínové deriváty podlá nároku 1, v ktorých -NR^R^ znamená pyrolidínovú, 2,5-dimetylpyrolidínovú, piperidínovú, 3,3-dimetylpiperidínovú, 4,4-dimetylpiperidínovú alebo 2,6-dimetylpiperidínovú skupinu.
3-yl]-3-(4-fluórfenyl)močovina a jej enantioméry.
9. 1,5-benzodiazepínové deriváty všeobecného vzorca I podľa nároku 1, zo skupiny kyselina 3-(3-[1-cyklohexyl-2,4-dioxo-5-(2-oxo-2-pyrolidin1-ylety 1) -2,3,4,5-tetrahydro-l//-benzo[ b] [1,4] diazepin-3-yl ] ureido)benzoová, kyselina (3-(3-[1-(2-fluórfenyl)-2,4-dioxo-5-(2-oxo-2-pyrolidin-1-yl-etyl) -2,3,4,5-tetrahydro-l//-benzo[b] [1,4] diazepin-3-yl]ureido)fenyl)octová, kyselina 3-(3-[1-[2-(3,3-dimetylpiperidin-l-yl)-2-oxoetyl]5-(2-fluórfenyl)-2,4-dioxo-2,3,4,5-tetrahydro-lH-benzo[ b ] [1,4]-diazepin-3-yl]ureido)benzoová, ako aj enantioméry týchto zlúčenín.
10. 1,5-benzodiazepínové deriváty podľa niektorého z nárokov 1 až 9 na použitie na liečebné účely.
Použitie 1,5-benzodiazepínových derivátov podľa niektorého z nárokov 1 až 9 na výrobu farmaceutických prostriedkov, určených na liečenie stavov, pri ktorých je potrebné modifikovať účinky gastrínu a/alebo CCK,
12. Farmaceutický prostriedok, vyznačuj úci sa tým, že ako svoju účinnú zložku obsahuje 1,5benzodiazepínový derivát podľa niektorého z nárokov 1 až 9 v zmesi s fyziologicky prijateľným nosičom alebo pomocnou látkou.
13. Spôsob výroby 1,5-benzodiazepínových derivátov všeobecného vzorca I podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že sa
a) nechá reagovať zlúčenina všeobecného vzorca II kde R1, R2, R^ , X a n majú význam, uvedený vo vzorci I, so zlúčeninou všeobecného vzorca R4Y zo skupiny izokyanát vzorca III, karbamoylchlorid vzorca IV, imidazolid vzorca V alebo fenylkarbamát vzorca VI (III)
C1CONHŔ.4 (IV) (V)
RaCONHR4 (VI) kde
Ra
R4 znamená fenoxyskupinu, prípadne substituovanú a má význam, uvedený vo vzorci II,
- 43 b) nechá reagovať zlúčenina všeobecného vzorca VII (VII) kde kde R , R , R , X a m majú význam, uvedený vo vzorci I a Y znamená skupinu NCO, NHCOC1 alebo NHCORa, kde Ra znamená fenoxyskupinu, prípadne substituovanú alebo imidazolovú skupinu, s amínom všeobecného vzorca VIII r4nh2 (VIII) kde R4 má význam, uvedený vo vzorci I ,
c) nechá sa reagovať zlúčenina všeobecného vzorca IX kde R3, R4, X a m majú význam, uvedený vo vzorci I, (ix) so zlúčeninou všeobecného vzorca R2R1NC0CH2Z, v ktorých Z znamená odštiepitelnú skupinu alebo sa
d) nechá reagovať aktivovaný derivát zlúčeniny všeobecného vzorca XV (xv) • \ kde
R3,
Rb
R^ , X a m maj ú znamená atóm význam, uvedený vo vzorci I a vodíka,
3-karboxymetylfenyl alebo 3-(1#)-tetrazol-5-ylfenyl.
3. 1,5-benzodiazepínové deriváty všeobecného vzorca I podlá nároku 1 alebo 2, v ktorých -NRXR znamena pyrolidínovú skupinu.
3-trifluórmetyl-1,2,4-triazolyl,
R^ znamená atóm vodíka, alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka alebo benzyl, ' n
R znamená atóm vodíka alebo alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka ,
O
R znamená atóm vodíka, alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka,
SO^H^ alebo SO^F^,
X znamená atóm vodíka, alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka alebo atóm halogénu, m znamená 0, 1 alebo 2 a p znamená 0, 1 alebo 2.
4-fluórfenyl, 3-metoxyfenyl, 4-metoxyfenyl, 3-nitrofenyl, 3-kyanometylfenyl, 3-karboxamidofenyl, 3-karboxyfenyl,
4. 1,5-benzodiazepínové deriváty všeobecného vzorca a
I podlá niektorého z nárokov 1 až 3, v ktorých R~^ znamena fenyl, 2-fluórfenyl alebo cyklohexyl.
5. 1,5-benzodiazepínové deriváty všeobecného vzorca a
I podlá niektorého z nárokov 1 až 4, v ktorých RJ znamená cyklohexyl.
6. 1,5-benzod.iazepínové deriváty všeobecného vzorca
I podlá niektorého z nárokov 1 až 5, v ktorých R^ znamená fenyl, 3-metylfenyl, 3,5-dimetylfenyl, 3-dimetylaminofenyl,
7. 1,5-benzodiazepínové deriváty podlá niektorého z nárokov 1 až 6, v ktorých R^ znamená fenyl, 4-fluórfenyl, 3-dimetylaminofenyl, 3-karboxyfenyl, 3-karboxymetylfenyl alebo 3-(1//)-tetrazol-5-ylfenyl.
I
8. 1,5-benzodiazepínový derivát všeobecného vzorca I podľa nároku 1, 1-[l-cyklohexyl-2,4-dioxo-5-(2-oxo-2-pyrolidin-l-yletyl)-2,3,4,5-tetrahydro-ltf-benzo[b][1,4]diazepin41
9 s amínom všeobecného vzorca R R NH, potom sa prípadne pred alebo po rozdelení na stereochemické izoméry premení zlúčenina všeobecného vzorca I na inú zlúčeninu všeobecného vzorca I.
o
SK1254-95A 1993-04-15 1994-04-13 1,5-benzodiazepine derivatives, manufacturing process, their use and pharmaceutical compositions containing them SK125495A3 (en)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB939307833A GB9307833D0 (en) 1993-04-15 1993-04-15 Modulators of cholecystokinin and gastrin
GB9406037A GB9406037D0 (en) 1994-03-29 1994-03-29 1,5 Benzodiazepine derivatives
PCT/EP1994/001130 WO1994024151A1 (en) 1993-04-15 1994-04-13 1,5 benzodiazepine derivatives having cck and/or gastrin antagonistic activity

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SK125495A3 true SK125495A3 (en) 1996-06-05

Family

ID=26302765

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK1254-95A SK125495A3 (en) 1993-04-15 1994-04-13 1,5-benzodiazepine derivatives, manufacturing process, their use and pharmaceutical compositions containing them

Country Status (14)

Country Link
EP (1) EP0694040A1 (sk)
JP (1) JPH08508743A (sk)
CN (1) CN1120845A (sk)
AU (1) AU688316B2 (sk)
CA (1) CA2158972A1 (sk)
CZ (1) CZ267695A3 (sk)
FI (1) FI954852A (sk)
HU (1) HUT74091A (sk)
NO (1) NO954091L (sk)
NZ (1) NZ265271A (sk)
OA (1) OA10236A (sk)
PL (1) PL311083A1 (sk)
SK (1) SK125495A3 (sk)
WO (1) WO1994024151A1 (sk)

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE69430068T2 (de) * 1993-12-28 2002-08-14 Shionogi & Co Benzodiazepinderivate
US6239131B1 (en) * 1996-12-10 2001-05-29 Zeria Pharmaceutical Co., Ltd. 1,5 Benzodiazepine derivatives
US6444849B1 (en) 1997-06-25 2002-09-03 Mitsubishi Chemical Corporation Amide derivatives
JP2000026434A (ja) 1998-06-05 2000-01-25 Zeria Pharmaceut Co Ltd 新規１，５−ベンゾジアゼピン誘導体
EP1142868A4 (en) * 1998-12-22 2004-09-29 Mitsubishi Chem Corp amide derivatives
GB201414116D0 (en) 2014-08-08 2014-09-24 Trio Medicines Ltd Benzodiazepine derivatives
GB201513979D0 (en) 2015-08-07 2015-09-23 Trio Medicines Ltd Synthesis of benzodiazepine derivatives
WO2021071837A1 (en) 2019-10-07 2021-04-15 Kallyope, Inc. Gpr119 agonists

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2641280B1 (fr) * 1988-12-29 1994-01-21 Roussel Uclaf Nouveaux derives de la 2,4-dioxo 2,3,4,5-tetrahydro 1h-1,5-benzodiazepine, leur procede de preparation et leur application comme medicaments
FR2659653B1 (fr) * 1990-03-13 1992-05-22 Rhone Poulenc Sante Derives de l'uree, leur preparation et les medicaments les contenant.
US5206234A (en) * 1990-10-22 1993-04-27 Merck & Co., Inc. Benzolactam analogs as antagonists of cck
GB9201180D0 (en) * 1992-01-21 1992-03-11 Glaxo Group Ltd Chemical compounds

Also Published As

Publication number Publication date
OA10236A (en) 1997-10-07
FI954852A0 (fi) 1995-10-12
NZ265271A (en) 1997-06-24
AU6567594A (en) 1994-11-08
CA2158972A1 (en) 1994-10-27
NO954091D0 (no) 1995-10-13
CZ267695A3 (en) 1996-04-17
WO1994024151A1 (en) 1994-10-27
NO954091L (no) 1995-12-13
JPH08508743A (ja) 1996-09-17
AU688316B2 (en) 1998-03-12
HUT74091A (en) 1996-11-28
HU9502977D0 (en) 1995-12-28
CN1120845A (zh) 1996-04-17
EP0694040A1 (en) 1996-01-31
PL311083A1 (en) 1996-02-05
FI954852A (fi) 1995-10-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US5585376A (en) 1,5-benzodiazepine derivatives having CCK and/or gastrin antagonistic activity
AU640113B2 (en) Benzodiazepine analogs
US4820834A (en) Benzodiazepine analogs
US5618812A (en) Benzodiazepine derivatives
AU679085B2 (en) Benzodiazepine analogs
EP1326849B1 (en) Benzodiazepine derivatives as inhibitors of gamma secretase
US5569654A (en) Benzodiazepinones
WO1995028399A1 (en) A method of inducing cholecystokinin agonist activity using 1,4-benzodiazepine compounds
US5302591A (en) Benzodiazepine derivatives
PL175609B1 (pl) Pochodne 1,5-benzodiazepiny, kompozycja farmaceutyczna zawierająca pochodne 1,5-benzodiazepiny oraz sposób wytwarzania pochodnych 1,5-benzodiazepiny
JPH0680649A (ja) コレシストキニン拮抗剤
SK125495A3 (en) 1,5-benzodiazepine derivatives, manufacturing process, their use and pharmaceutical compositions containing them
JPH0680650A (ja) コレシストキニン拮抗薬
GB2266528A (en) Benzodiazepine derivatives
HRP940330A2 (en) Amine derivatives