CZ267695A3

CZ267695A3 - 1,5-benzodiazepine derivatives, process of their preparation, their use and pharmaceutical preparations containing thereof

Info

Publication number: CZ267695A3
Application number: CZ952676A
Authority: CZ
Inventors: Harry Finch; Pritom Shah; Robin Arthur Carr
Original assignee: Glaxo Wellcome Inc
Priority date: 1993-04-15
Filing date: 1994-04-13
Publication date: 1996-04-17
Also published as: WO1994024151A1; NO954091L; AU688316B2; OA10236A; CA2158972A1; FI954852A0; HUT74091A; FI954852A; SK125495A3; JPH08508743A; EP0694040A1; HU9502977D0; CN1120845A; AU6567594A; NZ265271A; PL311083A1; NO954091D0

Description

1,5-benzodiazepinové deriváty, způsob jejich výroby, jejTbtipoužití a farmaceutické prostředky s jejich' obsahem

Oblast techniky

Vynález se týká nových 1,5-benzodiazepinových derivátů, způsobu výroby těchto látek, farmaceutických prostředků, které je obsahují a použití uvedených látek pro výrobu farmaceutických prostředků.

Dosavadní stav techniky

Cholecystokininy CCK a gastrin jsou strukturně příbuzné peptidy, které se vyskytují ve tkáni zažívací soustavy a v centrálním nervovém systému. Cholecystokininy zahrnují CCK-33, neuropeptid s obsahem 33 zbytků aminokyselin v původně izolované formě, jeho karboxyterminální oktapeptid, CCK-8, který se také vyskytuje jako samostatný neuropeptid a formu s obsahem 39 a 12 zbytků aminokyselin, Gastrin se vyskytuje ve formách, obsahujících 34, 17 a 14 zbytků aminokyselin, přičemž nejkratš.í účinný řetězec je C-termináln.í tetrapeptid, Trp-Met-Asp-Phe-NH₂, CCK-4, který je společnou strukturou, nacházející se v CCK i gastrinu.

OCX a gastrin jsou gastrointestinální hormony a nervové přenašeče v nervovém i periferním systému, tyto látky vykonávají svou biologickou úlohu vazbou na příslušné receptory, uložené na různých místech v organismu.

Existují alespoň dva podtypy receptorů cholecystokininů, které jscu označovány jako CCK-A a CCK-B, oba tyto typy je možno překázat na periferii i v centrálním nervovém systému. Byly také zjištěny látky, antagonizující receptory pro CCK a gastrin, tyto látky by bylo možno použít k prevenci nebo k léčení poruch, spojených s vylučováním CCK a/nebo gastrinu v zažívací soustavě a v centrálním nervovém systému různých živočichů a zvláště člověka.

V US patentovém spisu č. 4 988 692 se popisuje skupina 3-acylamino-l-alkyl-5-fenyl-l,5-benzodiazepinových derivátů jako látek, antagonizujících cholecystokinin. Uvádí se, že tyto látky mají podstatně vyšší afinitu pro receptory CCK-A než pro receptory CCK-B.

Nyní byla nalezena skupina nových 3-ureido-l,5-benzodiazepinových sloučenin, které jsou účinnými a specifickými antagonisty gastrinu a/nebo CCK a zejména antagonizují receptory gastrinu a/nebo receptor CCK-3 pro CCK.

Podstata vynálezu

Podstatu vynálezu riváty obecného vzorce I tvoří nové 1,5-benzodiazepinové deCONR^

solí těchto sloučenin, v nichž 7-člennv heterocyklický kruh, a fyziologicky přijatelných

NR^R₂ znamená nasycený 5 až popřípadě substituovaný jednou nebo dvěma methylovými skupinami,

R_g znamená alkyl o 1 až 6 atoemch uhlíku, cykloalkyl o 3 až 6 atomech uhlíku nebo fenyl, popřípadě substituovaný jedním nebo dvěma atomy halogenu,

R^ znamená fenyl, popřípadě substituovaný jednou nebo dvěma skupinami, které se volí ze skupiny atom halogenu, alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, trifluormethyl, trifluormethoxyskupina nebo skupina (CHg) Rg, ^{n znameria} θ nebo 1 a R_c znamená alkoxyskupinu o 1 až 4 atomech O uhlíku, hydroxyskupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, CO₂R_g, S(O)_pCH₃, NR_?R₈, CONR₇R_q, SO₂NR_?CO-alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku v alkylové části, tetrazolyl, karboxamidotetrazolyl nebo 3-trifluormethyl-l,2,4-triazolyl,

R„ znamená atom vodíku, alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku nebo benzyl,

R? znamená atom vodíku nebo alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku,

R_o znamená atom vodíku, alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku,

O

SO₂CH₃ nebo SC^CF^,

X znamená atom vodíku,- alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku nebo atom halogenu, m znamená 0, 1 nebo 2 a p znamená 0, 1 nebo 2.

Sloučeniny podle vynálezu obsahují nejméně jeden asymetrický atom uhlíku a vynález proto zahrnuje jak jednotlivé enanciomery, tak jejich směsi včetně racemátů.

Pod pojmem alkyl se rozumí skupiny s přímým i rozvětveným řetězcem. Například alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku může znamenat methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, terč.butyl nebo hexyl.

V případě atomu halogenu jde o atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu.

V případě, že R^ znamená tetrazolylovou, karboxamidotetrazolylovou nebo 3-trifluormethyl-1,2,4-triazolylovou skupinu, jsou tyto skupiny vázány na zbytek molekuly přes některý ze svých uhlíkových atomů, přičemž vynález zahrnuje všechny tautomery, které se mohou vyskytovat a také jejich deriváty, substituované na atomu dusíku alkylovým zbytkem o 1 až 4 atomech uhlíku. Příkladem takových skupin mohou být (lH)-tetrazol-5-yl, karboxamido-lH-tetrazol-5-yl, 2-methyltetrazol-5-yl a 3-trifluormethyl-1,2,4-triazol-5-yl.

Skupina -NR^Rg je vázána na zbytek molekuly přes atom dusíku. Příklady těchto skupn zahrnují pyrrolidinovou, piperidinovou skupinu, hexamethyleniminoskupinu, 2,5-dimethylpyrrolidinovou, 3,3-dimethylpiperidinovou, 2,6-dimethylpiperidinovou nebo 4,4-dimethylpiperidinovou skupinu.

V případě, že R^ znamená fenyl, popřípadě substituovaný atomem halogenu, mohou příklady takových skupin zahrnovat fenyl, popřípadě substituovaný atomem fluoru, například fenyl, 2-fluorfenyl nebo 4-fluorfenyl.

V případě, že R^ znamená cykloalkylovou skupinu o 3 až 6 atomech uhlíku, je možno jako příklady takových skupin uvést cyklopropyl, cyklopentyl nebo cyklohexyl.

V případě, že R^ znamená alkylovou skupinu o 1 až 6 atomech uhlíku, je .možno jako příklady takových skupin uvést methyl, ethyl, propyl, butyl, 3-methylbutyl nebo 3,3-dimethylbutyl.

Jako příklady použitelných skupin R^ je možno uvést fenyl, popřípadě substituovaný atomem halogenu, například atomem fluoru, alkyl, například methyl, alkoxyskupinu, například methoxyskupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, thiomethyl, karboxamidoskupinu, karboxylovou skupinu, dimethylaminoskupinu, kyanomethylovou skupinu, lH-tetrazol-5-yl, karboxymethyl nebo N-methansulfonylkarboxamido skupinu.

Výhodnou skupinu sloučenin podle vynálezu tvoří ty látky, v nichž skupina -NR^R₂ znamená pyrrolidinovou, piperidinovou, 3,3-piperidinovou, 4,4-dimethylpiperidinovou, 2,6-dimethyl piperidinovou nebo 2,5-dimethylpyrrolidinovou skupinu. V této skupině látek znamená skupina -NR^R₂ s výhodou pyrrolidinovou, piperidinovou nebo 3,3-dimethylpiperidinovou skupinu.

Symbol S s výhodou znamená atom halogenu, například atom bromu, fluoru a zvláště atom vodíku.

Další výhodnou skupinu sloučenin obecného vzorce I tvoří ty látky, v nichž R^ znamená fenyl, 2-fluorfenyl nebo cyklohexyl a zvláště 2-fluorfenyl nebo cyklohexyl.

Další výhodnou skupinu sloučenin obecného vzorce I tvoří ty látky, v nichž R^ znamená fenyl nebo fenyl, substituovaný methylovou skupinou, například 3-methylfenyl nebo 3,5-dimethylfenyl, 3-dimethylaminofenyl, fenyl, substituovaný atomem fluoru, například 4-fluorfenyl, fenyl, substituovaný methoxyskupinou, například 3-methoxyfenyl nebo 4-methoxyfenyl, dále 3-nitrofenyl, 3-kyanomethylfenyl, 3-karboxamidofenyl, 3-karboxyfeny1, 3-karboxamethylfenyl nebo 3-(lH)-tetrazol-5-ylfenyl.

Zvláště výhodou skupinu sloučenin podle vynálezu tvoří ty látky, v nichž skupina -NR^R₂ znamená pyrrolidinovou, piperidinovou nebo 3,3-dimethylpiperidinovou skupinu, R^ znamená 2-fluorfenyl nebo cyklohexyl a X znamená atom vodíku. V této skupině jsou zvláště výhodnými sloučeninami zejména ty látky, látky, v nichž R₄ znamená fenyl, 4-fluorfenyl, 3-dimethylaminofenyl, 3-karboxyfenyl, 3-karboxymethylfenyl nebo 3-(lH)-tetrazol-5-ylfenyl.

Zvláště výhodnou sloučeninou podle vynálezu je 1—/l-cyklohexyl-2,4-dioxo-5-(2-oxo-2-pyrrolidin-l-ylethyl)-2,3,4,5-tetrahydro-lH-benzo/b//1,4/diazepin-3-yl/-3-(4-fluorfenyl )močovina a její enanciomery.

Jako další výhodné sloučeniny podle vynálezu lze uvést kyselinu 3-(3-/l-cyklohexyl-2,4-dioxo-5-(2-oxo-2-pyrrolidin-1-ylethyl )-2,3,4,5-tetrahydro-lH-benzo-/b//1,4/diazepin-3-yl/ureido)benzoovou, kyselinu (3-(3-/1-(2-fluorfenyl)-2,4-dioxo-5-(2-oxo-2-pyrrolití in-l-yle thy 1 )-2,3,4,5-tetrahydro-lH-benzo-/b//1,4/diazepin-3-yl/ureido-(fenyl)octovou,

3-(3-/1-/2-(3,3-dimethylpiperidin-l-yl)-2-oxoethy1/-5-(2-fluorfenyl)-2,4-dioxo-2,3,4,5-tetrahydro-lH-benzo/b//1,4/diazepin-3-yl/-ureido)benzoovou a enanciomery těchto sloučenin.

Fyziologicky přijatelné soli sloučenin obecného vzorce I zahrnují běžné soli, vytvořené například při použití farmaceuticky přijatelných anorganických nebo organických kyselin a také kvartérní amoniové soli a adiční soli s kyselinami. Jako příklady vhodných solí je možno uvést soli s kyselinou chlorovodíkovou, bromovodíkovou, sírovou, fosforečnou dusičnou, chloristou, fumarovou, octovou, propionovou, jantarovou, glykolovou, mravenčí, mléčnou, maleinovou, vinnou, citrónovou, pamoovou, malonovou, hydroxymelainovou, fenyloctovou, glutamovou, benzoovou, salicylovou, fumarovou, toluensulfonovou, methansulfcnovou, naftalen-2-sulfonovou, benzensulfonovou a podobně. Další kyseliny, například kyselinu štavelovou, které nejsou přijatelné z farmaceutického hlediska, je možno použít při výrobě solí, využitelných jako meziproduktů při výrobě sloučenin podle vynálezu a jejich farmaceuticky přijatelných solí.

Pokud se v následujícím textu uvádějí sloučeniny podle vynálezu, zahrnuje tento pojem jak sloučeniny obecného vzorce I, tak jejich z farmaceutického hlediska přijatelné soli a solváty.

Sloučeniny podle vynálezu jsou schopné modulovat účinek gastrinu a/nebo CCK u ssavců. Zvláště jsou sloučeniny podle vynálezu látkami, antagonizujícími gastrin a/nebo CCK.

Bylo prokázáno, že sloučeniny podle vynálezu antagonizují CCK, zvláště na receptorech CCK-B, jak bylo prokázáno například na základě schopnosti těchto látek způsobit inhibici kontraktilního působení CCK-4 v přítomnosti antagonisty CCK-A na izolovaném podélném svalu a plexus myentericus morčete.

Příprava a použití preparátu s obsahem podélného svalu a plexus myentericus morčete byla popsána v publikacích K. H. Buchheit a další, Naunyn-Schiedeberg s Arch. Pharmacol., 1985, 329, str. 36 - 41 a V. L. Lucaites a další, J. Pharmacol. Exp. Ther., 1991, 256, 695 - 703.

Bylo rovněž prokázáno, že sloučeniny podle vynálezu mají vyšší afinitu pro receptory typu CCK-B než pro receptory CCK-A. Tuto skutečnost je možno prokázat při použití zkoušek na vazbu na receptor CCK, která byla popsána v publikaci Fornos a další, J. Pharmacol. Exp. Ther., 261, 1056 - 1063, 1992

Afinitu vazby sloučenin podle vynálezu na receptory typu CCK-A a CCK-B je také možno stanovit při použití buněčných membrán HeLa buněk, které jsou po transfekci lidským receptorem CCK-3 nebo při použití buněčných membrán buněk C0S-M6, u nichž došlo k přechodné transfekci lidským receptorem CCK-A.

Bylo rovněž prokázáno, že sloučeniny podle vynálezu jsou schopné antagonizovat gastrin vzhledem k tomu, že mají schopnost způsobit inhibici sekrece žaludeční kyseliny po stimulaci pentagastrinem na izolovaném preparátu žaludeční sliznice krysy způsobem podle publikace J. J. Reeves a R. Stables, Br. J. Pharmac., 1985, 86, str. 677 - 684.

Sloučeniny podle vynálezu jsou také schopné způsobit inhibici sekrece žaludeční kyseliny po stimulaci pentagastrinem u bdících krys s vytvořenou žaludeční pištěli při použití postupů, popsaných v publikaci Hedges a Parsons, Journal of Physiology, 1977, 267, 181 - 194.

Ze svrchu uvedených důvodů je sloučeniny podle vynálezu možno použít pro léčení a/nebo prevenci takových poruch u ssavců a zvláště u lidí,'u nichž může mít příznivý vliv modifikace účinků gastrinu nebo CCK. Sloučeniny podle vynálezu je tedy možno použít k léčení žaludečních astřevních poruch, zejména takových, u nichž je žádoucí snížit kyselost žaludeční štávy. Jako některé z těchto poruch je možno uvést peptický vřed, jícnový reflux a Zollinger-Ellisonův syndrom. Uvedené látky je však možno použít také k léčení dalších poruch žaludečního a střevního systému, jako jsou syndrom dráždivého tračníku, příliš vysoká sekrece slinivky břišní, akutní zánět slinivky břišní, poruchy motility zařívací soustavy, hyperplasie C--buněk antřa, hyperplasie sliznice fundu nebo nádory žaludku a střev. Sloučeniny podle vynálezu je však možno použít také k léčení takových poruch centrálního nervového systému, při jejich vzniku se účastní CCK a/nebo gastrin. Může jít například o některé poruchy, projevující se úzkostí včetně panických poruch, agorafobie, sociální fóbie, jednoduchých fóbií, obsesivních nutkavých poruch, poruch, souvisejících s poúrazovým stresem a obecně o poruchy projevující se úzkostí, dále o deprese, tardivní dyskinesi, Parkinsonovu chorobu a některé psychosy. Sloučeniny podle vynálezu je možno využít i v případě lékové závislosti nebo návyků na některé drogy nebo návykové látky a v případě syndromu při odebrání těchto látek, v případě Gilles de la Tourettova syndromu nebo při dysfunkci systému pro řízení chuti k jídlu. Sloučeniny podle vynálezu je možno užít také k léčení některých nádorů ve spodní části jícnu, v žaludku a tenkém a tlustém střevě. Sloučeniny pode vynálezu jsou však použitelné také pro přímé tlumení bolesti nebo pro zesílení analgesie při podávání opiátů i jiných analgetik neopiátové povahy a ke zlepšení anestesie nebo ke zvýšení prahu citlivosti pro bolestivé pocity.

Sloučeniny obecného vzorce I a jejich farmaceuticky přijatelné soli nebo solváty je tedy možno využít k léčebným účelům, zvláště v lidském lékařství.

Zvláště je možno sloučeniny podle vynálezu nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli nebo solváty použít k výrobě farmaceutických prostředků, určených k léčení stavů, při nichž je žádoucí modifikovat účinky gastrinu a/nebo CCK.

V uvedených případech se podává účinné množství sloučeniny obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelné soli nebo solváty.

Je zřejmé, že v případě, že se uvádí léčebné účely, je možno uvedenou látku použít také k prevenci a nikoliv pouze ke zmírnění již vyvinuté choroby nebo jejích příznaků.

Je rovněž zřejmé, že se účinné množství sloučenin podle vynálezu, jehož je zapotřebí použít k dosažení léčebného účinku bude měnit v závislosti na povaze léčeného chorobného stavu, na věku a na stavu nemocného, výslednou dávku musí určit ošetřující lékař nebo veterinární lékař. Obecně se bude denní dávka pro dospělého nemocného typicky pohybovat v rozmezí 1 až 2000, například 10 až 500 mg účinné látky.

Uvedenou požadovanou denní dávku je možno podávat najednou nebo rozděleně v příslušných intervalech, například ve formě dvou, tří, čtyř nebo většího počtu dílčích dávek v průběhu dne.

Sloučeniny podle vynálezu, které antagonizují funkci CCK u živočichů, je možno použít také jako přísady do krmivá tam, kde je zapotřebí zvýšit u živočichů příjem potravy, v tomto případě se potřebná denní dávka pohybuje v rozmezí 1 mg/kg až 10 mg/kg.

Je sice možno použít sloučeniny podle vynálezu k léčebným účelům přímo jako chemické látky, je však výhodné je zpracovat na účinné složky farmaceutických prostředků.

Podstatu vynálezu tvoří také farmaceutický prostředek, který obsahuje jako svou účinnou složku sloučeninu obecného vzorce I nebo její sůl, přijatelnou z farmaceutického hlediska spolu s jedním nebo větším počtem farmaceuticky přijatelných nosičů a popřípadě spolu s dalšími složkami pro léčebné a/nebo preventivní použití. Nosič musí být přijatelný v tom smyslu, že je kompatibilní s ostatními složkami prostředků a nemá žádné škodlivé účinky na organismus.

Farmaceutické prostředky podle vynálezu zahrnují lékové formy, zvláště upravené pro perorální podání, podání ústní sliznicí, parenterální podání, podání ve formě implantátu nebo rektální podání. Z uvedených způsobů podání je zvláště výhodné perorální podávání.

Tablety a kapsle pro perorální podávání mohou obsahovat běžné pomocné látky, například pojivá, jako sirup, akaciovou gumu, želatinu, sorbitol, tragakant, škrobový sliz nebo polyvinylpyrrolidon, dále plniva, jako jsou laktosa, sacharosa, mikrokrystalická celulosa, kukuřičný škrob, fosforečnan vápenatý nebo sorbitol, kluzné látky, jako jsou stearan hořečnatý, kyselina stearová, mastek, polyethylenglykol nebo oxid křemičitý, desintegrační činidla, jako jsou bramborový škrob nebo sodná sůl glykolátu škrobu nebo smáčedla, jako laurylsíran sodný. Tablety mohou být opatřeny povlakem známým způsobem. Kapalné prostředky pro perorální podání mohou mít například formu suspenze, roztoku nebo emulze ve vodě nebo v oleji, sirupu nebo elixíru, mohou však být dodávány také v suché formě, určené pro smísení s vodou nebo jiným vhodným nosným prostředím před podáváním. Tyto kapalné prostředky mohou obsahovat běžné přísady, například suspenzní činidla, jako jsou sorbitolový sirup, methylcelulosa, sirup na bázi glukosy a sacharosy, želatina, hydroxycelulosa, karboxymethylcelulosa, gel stearanu hlinitého nebo hydrogenované jedlé oleje, dále emulgační činidla, jako jsou lecithin, sorbitanmonooleát nebo akaciová guma, nosná prostředí nevodné povahy včetně jedlých olejů, jako jsou mandlový olej, frakcionovaný kokosový olej, estery typu olejů, propylenglykol nebo ethylalkohol a konzervační činidlo, například methyl- nebo propyl-p-hydroxybenzoát nebo kyselinu askorbovou. Farmaceutické prostředky mohou rovněž být zpracovány na formu čípků, které budou obsahovat běžnou bázi pro výrobu čípků, jako kakaové máslo nebo jiné glyceridy.

Pro podání ústní sliznicí mohou mít farmaceutické prostředky podle vynálezu formu tablet nebo kosočtverčených tablet, vyrobených obvyklým způsobem.

Farmaceutické prostředky podle vynálezu mohou být upraveny také pro parenterální podání ve formě injekce nebo kontinuální infuse. Injekční prostředky mohou být uloženy v ampulích, obsahujících jednotlivou dávku příslušné účinné látky nebo v lahvičkách s osbahem většího počtu dávek za přidání konzervačního činidla. Tyto prostředky mohou mít formu suspenze, roztoku nebo emulze v olejovém nebo vodném prostředí a mohou obsahovat ’ pomocné látky, například suspenzní, stabilizační a/nebo dispergační činidla. Účinná látka však může být dodávána také ve formě prášku, který je určen pro smísení s vhodným prostředím, například sterilní bezpyrogenní vodou těsně před podáním.

Farmaceutické prostředky podle vynálezu však mohou být zpracovány také jako depotní prostředky s dlouhodobým uvolňováním účinné látky. Tyto prostředky je možno použít ve formě implantátu například podkožně nebo nitrosvalově nebo ve formě nitrosvalové injekce. K tomuto účelu je například možno sloučeniny podle vynálezu zpracovat spolu s vhodným polymerním nebo hydrofobním materiálem, například jako emulzi v přijatelném oleji nebo ve formě směsi s'iontoměničcvou pryskyřicí nebo také ve formě nesnadno rozpustných derivátů, například ve formě málo rozpustné soli.

Farmaceutické prostředky podle vynálezu mohou obsahovat 0,1 až 99 % hmotnostních účinné složky, v případě tablet a kapslí obvykle 30 až 95 % hmotnostních a v případě kapalných prostředků 3 až 50 % hmotnostních.

Sloučeniny obecného vzorce I a jejich soli mohou být připraveny obecnými postupy, které budou dále uvedeny. V těchto postupech mají skupiny R^ až Rg a X význam, uvedený ve vzorci I, není-li výslovně uvedeno jiar.k.

Postup A

Podle prvního obecného postupu A je možno připravit sloučeniny obecného vzorce I tak, že se uvede do reakce amin obecného vzorce II

NH, (ID kde jednotlivé symboly mají význam, uvedený ve vzorci I, se sloučeninou obecného vzorce R^Y, kde R^Y znamená isokyanát obecného vzorce III, karbamoylchlorid obecného vzorce IV, imidazolid obecného vzorce V nebo případně substituovaný fenyl karbamát obecného vzorce VI, v němž R znamená fenoxyskupinu, případně substituovanou.

O=C = N—R₄(ΠΙ)

C1CONHR.

N-R₄' ^H (V) rconhr₄ (VI) (IV)

Reakce snadno probíhá v přítomnosti vhodného rozpouštědla, jako halogenovaného uhlovodíku, například dichlormethanu, etheru, například tetrahydrofuranu nebo nitrilu, jako acetonitrilu nebo ve směsi těchto látek při teplotě 0 až 80 °C.

Isckyanáty obecného vzorce III se dodávají nebo je možno je připravit reakcí aminů obecného vzorce HjH-R^ ^s fosgenem nebo trifcsgenem ve vhodném rozpouštědle, například methylenchloridu. Karbamoylchloridy obecného vzorce IV je také možno připravit reakcí aminů vzorce F^NR^ s fosgenem nebo trifosgenem ve vhodném rozpouštědle, například methylenchloridu. Imidazolidy obecného vzorce V je možno získat tak, že se na aminy obecného vzorce H₂NR_d působí karbonyldiimidazolem ve vhodném rozpouštědle, jako dichlormethanu, etheru nebo tetrahydrofuranu při teplete v rozmezí 0 až 80 °C, běžně při teplotě místnosti. Případně substituované fenylkarbamáty obecného vzorce VI je možno připravit reakcí aminů obecného vzorce n₂NR_a s příslušným chlormravenčanem vzorce R C0C1 v přítomnosti baze, jako pyridia nu nebo triethylaminu ve vhodném rozpouštědle, například dichlormethanu při ceplotě 0 až 50 °C.

Postup 3

Podle dalšího obecného postupu 3 je možno připravit sloučeniny obecného vzorce I tak, že se uvede do reakce me ziprodukc obecného vzorce VII

(VID kde

Y znamená skupinu -NCO, -NHC0C1 nebo -NHCOR , kde R znamená fenoxyskupinu, popřípadě substituovanou nebo 1-imidazolovou skupinu, s aminem obecného vzorce VIII

H₂N - R₄ (VIII) popřípadě v přítomnosti baze, například terciárního aminu jako triethylaminu.

Reakce snadno probíhá ve vhodném rozpouštědle, například halogenovaném uhlovodíku, jako dichlormethanu, v etheru jako tetrahydrofuranu nebo v amidu, jako N,N-dimethylformami du při teplotě místnosti až teplotě varu použitého rozpoušzš la pod zpětným chladičem.

Sloučeniny obecného vzorce VII je možno připravit in šitu z aminů obecného vzorce II.

Ve zvláštním provedení postupu 3, v němž Y znamená skuoinu -NHCOR , kde R znamená 1-imidazolovou skuoinu, ⁴e a a možno vytvořit imidazolid.vzorce VII in šitu, v tomto případě se amin obecného vzorce VIII smísí se sloučeninou obecného vzorce II

v přítomnosti karbonyldiimidazolu za svrchu uvedených podmínek.

Při provádění postupu B v případě, že Y znamená skupinu

-NHCOR , kde R znamená případně substituovanou fenoxyskupinu Q. SL se reakce s primárním aminem obecného vzorce VIII s výhodou provádí v přítomnosti baze, například terciárního aminu jako triethylaminu.

V případě postupu B, při jehož provádění znamená Y isokyanátovou skupinu -N=C=O se reakce s primárním aminem vzorce VIII s výhodou provádí v aprotickém rozpouštědle, například halogenovaném uhlovodíku jako methylenchloridu. Isokyanát se s výhodou vytvoří in šitu před přidáním primárního aminu obecného vzorce VIII.

Sloučeniny obecného vzorce VII, v němž R znamená příQ.

pádně substituovanou fenoxyskupinu, je možno připravit z primárního aminu vzorce II reakcí s odpovídajícím, případně substituovaným fenylchlormravenčanem v přítomnosti baze, například pyridinu. Reakci je možno provádět v rozpouštědle, například halogenovaném uhlovodíku, jako dichlormethanu při teplotě v rozmezí 0 až 50 °C.

Sloučeniny obecného vzorce VII, v němž R_& znamená 1-imidazolovou skupinu, je možno připravit reakcí sloučeniny obecného vzorce II s karbonyldiimidazolem v přítomnosti vhodného rozpouštědla, například halogenovaného uhlovodíku jako dichlormethanu nebo etheru, jako tetrahydrofuranu při teplotě 0 až 80 °C, běžně při teplotě místnosti.

Sloučeniny obecného vzorce VII, v němž Y znamená isokyanátovou skupinu -N=C=O nebo zbytek karbamoylchloridu -NHC0C1 je možno připravit z primárního aminu vzorce II reakcí s fosgenem COC1₂ nebo trifosgenem ve vhodném rozpouštědle, například methylenchloridu.

Postup C

Podle dalšího obecného postupu C je možno připravit sloučeniny obecného vzorce I také reakcí sloučeniny obecného vzorce IX

(IX) s haloege.nidem obecného vzorce

R?R₁NCOCH₂Z kde Z znamená odšcěpitelnou skupinu, například acom bromu, chloru nebo jodu.

Reakce dooře probíhá tak, že se na sloučeninu obecného vzorce IX půdobí silnou baží, například hydrodem sodíku v polárním aprotickém rozpouštědle, jako Ν,Ν-dimethylformamidu a pak se uskuteční reakce s alkylačním činidlem obecného vzorce r_lr₂ncoch₂z.

Sloučeniny obecného vzorce II je možno připravit redukcí sloučenin obecného vzorce X

CONR.R^

(X)

O kde W znamená skupinu CH-N^ nebo C=N-NKPh.

Sloučeniny obecného vzorce X, v nichž W znamená skupinu CH-N^ je možno redukovat na sloučeninu obecného vzorce II hydrogenací v přítomnosti vhodného katalyzátoru, například paladia na nosiči, jako uhlíku nebo uhličitanu vápenatém nebo oxidu platičitého. Reakce snadno probíhá v přítomnosti rozpouštědla, například alkanolu jako ethanolu, esteru, jako ethylacetátu nebo kyseliny octové.

Sloučeniny obecného vzorce X, v nichž W znamená skupinu C=N-NHPh je možno redukovat na sloučeninu obecného vzorce II reakcí se zinkem a kyselinou octovou. Tuto reakci je možno usku tečnit při teplotě v rozmezí 0 až 50 °C.

Sloučeniny obecného vzorce X, v nichž W znamená skupinu CHN^ je možno připravit ze sloučenin vzorce X, v němž W znamená skupinu působením silné baze, například hydridu sodíku nebe terc.butoxidu draslíku a pak působením triisopropyl benzensul.enylazinu. Reakce snadno probíhá v rozpouštědle, například v etheru, jako tetrahydrofuranu při teplete v rozmezí -78 až 20 °0.

Sloučeniny obecného vzorce X, v němž W znamená skupinu C=NNHPh je možno získat reakcí orthofenylendiaminu vzorce XI s chloridem dikyseliny vzorce XII ve vhodném rozpouštědle, například v etheru jako tetrahydrofuranu.

(X)

CONR.R.

I

NH CIO

NNHPh

CIO' (XII) (XI)

Sloučeniny obecného vzorce X, v němž W znamená CH₂je možno připravit reakcí sloučeniny obecného vzorce XI s chloridem dikyseliny obecného vzorce XIII

Sloučeniny vzorce XI jsou známé látky nebo je možno je připravit postupy, které jsou analogické známým postupům. Například je možno sloučeninu obecného vzorce XI připravit alkylací aminu vzorce XIV

(XIV)

Je možno postupovat tak, že se amin obecného vzorce XIV uvede do reakce se sloučeninou obecného vzorce

R R₂NC0CH₂Z, kde Z znamená atom chloru nebo bromu, popřípadě v přítomnosti jodidu sodíku v rozpouštědle, například v N,N-dimethylformamidu.

Sloučeniny obecných vzorců III, IV, V a VI jsou známé látky nebo je možno je připravit postupy, užívanými pro výrobu známých sloučenin.

Postup D

Podle dalšího postupu D je možno připravit sloučeninu obecného vzorce I ze sloučeniny obecného vzorce XV

NHCONHR, (XV) kde R. znamená atom vodíku, o reakcí aktivovaného derivátu této sloučeniny s aminem obecného vzorce R^R₂NK.

Reakce dobře probíhá při použití kyseliny v přítomnosti diimidu, například dicyklohexylkarbcdiimidu a hydroxybenzctria zolu v rozpouštědle, například dichlormethanu nebo v přítomnosti 2-ethoxy-l-ethoxykarbonyl-l,2-dihydrochinolinu v rozpouštědle, například dimethoxyethanu.

Sloučeniny obecného vzorce XV, v němž R. znamená atom vodíku, je možno připravit hydrolýzou odpovídající sloučeniny obecného vzorce XV, v němž R^ znamená terč.butylovou skupinu, například reakcí s kyselinou trifluoroctovou. Sloučeninu obecného vzorce XV, v němž R^ znamená terč.butyl, je možno připravit alkylací odpovídající sloučeniny obecného vzorce IX s halogenovaným esterem obecného vzorce Z-CHgCO^R^, v němž Z znamená atom halogenu. Je také možno postupovat tak, že se připraví sloučenina obecného vzorce XV, v níž R. znamená terc.butyl obecnými postupy A a B, popsanými svrchu pro přípravu sloučenin obecného vzorce I, avšak vychází se z příslušného N-substituovaného benzodiazepinového derivátu.

Postup E

Podle dalšího obecného postupu E je možno převést sloučeninu obecného vzorce I na jinou sloučeninu obecného vzorce I běžným způsobem.

Sloučeniny obecného vzorce I, v nichž R^ znamená fenylovou skupinu, substituovanou karboxylovou skupinou nebo karboxymethylovou skupinou, mohou být připraveny hydrolýzou odpovídající sloučeniny obecného vzorce I, v němž R^ znamená fenylovou skupinu, substituovanou alkoxykarbonylovou nebo alkoxykarbonylmethylovou skupinou.

Sloučeniny obecného vzorce IX je možno připravit z diaminu obecného vzorce XIV, v němž je primární aminoskupina chráněna ve formě p-methoxybenzylového derivátu při použití obecných postupů, které byly svrchu popsány pro výrobu sloučenin obecného vzorce I z odpovídajícího orthofenylendiaminu obecného vzorce XI s následným odstraněním N-ochranné skupiny (p-methoxybenzylové skupiny) při použití běžných postupů.

Sloučeniny obecného vzorce I obsahují alespoň jeden asymetrický atom uhlíku, jde zejména o uhlíkový atom diazepinového kruhu, na nějž je vázána skupina substituované močoviny. Specifické enanciomery sloučenin obecného vzorce I je možno připravit rozdělením racemické sloučeniny při použití obvyklých postupů, jako je například chirální HPLC. Požadovaný enanciomer je však také možno připravit z odpovídajícího enanciomerního aminu obecného vzorce II při použití jakéhokoliv postupu, který byl popsán svrchu pro výrobu sloučenin obecného vzorce I z aminu vzorce II. Enanciomery aminu obecného vzorce II je možno připravit z racemického aminu obecného vzorce II při použití běžných postupů, například tvorbou soli s vhodnou opticky aktivní kyselinou, například kyselinou R-kafrosulfonovou nebo pomocí preparativní vysokotlaké kapalinové chromatografie

HPLC v chirální formě.

Praktické provedení vynálezu bude osvětleno následujícími příklady, které však v žádném směru nemají sloužit k omezení rozsahu vynálezu.

Při popisu meziproduktů a výsledných látek byly teploty tání stanoveny na Gallenkampově přístroji pro stanovení teploty tání a jsou uvedeny bez opravy. Všechny teplotní údaje jsou uvedeny ve stupních Celsia. Chromatografie na sloupci byla pro váděna při použití silikagelu. Chromatografie v tenké vrstvě, t.I.c. byla prováděna rovněž na deskách oxidu křemičitého. Při sušení roztoků byly roztoky sušeny bezvodým síranem sodným.

V průběhu příkladové části přihlášky jsou užity následující zkratky:

EA = ethylacetát,

DMF = N,N-dimethylformamid,

THF = tetrahydrofuran,

DE = diethylether,

DCM = dichlormethan,

MEOH = methanol,

AcOH = kyselina octová, ee = přebytek některého z enanciomerů,

R^, = doba re tence.

Příklady provedení vynálezu

V příkladech jsou uvedeny následnující zkratky:

EA = etylacetát, DMF = Ν,Ν-dimetylformamid,

THF = tetrahydrofuran, DE = dietyleter,

DCM = dichlormetan, MeOH = metanol, AcOH = kyselina octová, ee = přebytek enantiomerů, R, = doba retence.

Meziprodukt 1

Cyklohexyl-(2-nitrofenyl)amin

Při teplotě 150°C se zahřívá 18 hodin pod dusíkem směs 20 g 2-chlornitrobenzenu, 35 g uhličitanu draselného a í,21 g jodidu meďného ve 43,6 ml cyklohexylaminu. Směs se nechá zchladit na teplotu místnosti a po absorbci na oxid křemičitý se čistí chromatografií při eluci směsí hexanu a etylacetátu v poměru 98:2 za vzniku 22,94 g oranžové pevné látky výsledné sloučeniny.

T.l.c. (98:2 hexan-EA) Rf 0,38.

Meziprodukt 2

N-Cyklohexylbenzen-1,2-diamin

Za přítomnosti 1 g 10% paladia na aktivním uhlí se při tlaku 0,1 MPa hydrogenuje roztok 10 g meziproduktu 1 ve

400 ml etylacetátu při teplotě 23°C. Katalyzátor se odstraní filtrací přes hyflo a filtrát se odpaří za vzniku 3,5 g oranžového oleje výsledné sloučeniny.

T.l.c. (9:1 hexan-EA) Rf 0,36.

Meziprodukt 3

2-(2-cyklohexylamino-fenylamino)-1-pyrolidin-1-yl-etanon

Pod dusíkem se při teplotě 23°C 18 hodin míchá směs

8,5 g meziproduktu 2, 9,4 g 2-oxo-2-(pyrolidin-l-yl)etylbromidu a 18,5 g uhličitanu draselného ve 250 ml bezvodého N,N-dimetylformamidu. Směs se vlije do 600 ml vody a třikrát se extrahuje 300 ml etylacetátu.

Sloučené extrakty se promyjí třikrát 300 ml vody, 200 ml nasyceného roztoku chloridu sodného, suší se a odpařuji za vzniku hnědého oleje, který se čisti chromatografií při eluci směsi hexanu a etylacetátu v poměru 1:1 za vzniku 9,8 g béžové pevné látky výsledné sloučeniny o teplotě táni 108-110°C.

T.l.c. (1:1 hexan-EA) Rf 0,42

Meziprodukt 4 l-cyklohexyl-5-(2-oxo-2-pyrolidin-l-yl-etyl)-3-(fenylhydrazon)-1,5-dihydrobenzo[b][1,4Jdiazepin-2,4-dion

Do 75 ml bezvodého tetrahydrofuranu zchlazeného na teplotu -10°C se pod dusíkem přidá roztok 9,8 g meziproduktu 3 v 75 ml bezvodého tetrahydrofuranu a

8,36 g 2-(fenylhydrazon)propandioyldichloridu v 75 ml bezvodého tetrahydrofuranu. Po dokončení reakce se směs nechá zahřát na teplotu místnosti a míchá se tři hodiny. Rozpouštědlo se odstraní odpařováním za vzniku

19,5 g žluté křehké pěny surové výsledné sloučeniny.

T.l.c. (DE) Rf 0,23.

Meziprodukt 5

3-amino-l-cyklohexyl-5-(2-oxo-2-pyrolidin-l-yletyl)-1, 5-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2,4-dion

Do míchané suspenze 15 g práškového zinku v ledové kyselině octové se po kapkách přidá roztok 19 g meziproduktu 4 ve 200 ml ledové kyseliny octové.

Vzniklá směs se 1,5 hodiny míchá při teplotě 23°C, a pak se zinek odstraní filtrací přes hyflo a filtrát se odpaří za vzniku červeného oleje. Po rozdělení tohoto oleje do 200 mi vody a 75 ml etylacetátu se vodný podíl přivede na pH 9 přidáním pevného uhličitanu sodného a čtyřikrát se extrahuje 100 ml etylacetátu.

Sloučené organické extrakty se suší a odpařují za vzniku hnědého oleje. Po následné chromatografii při eluci směsí dichlormetanu a metanolu v poměru 95:5 vznikne 7,4 g růžové křehké pěny výsledné sloučeniny.

T.l.c. (2:1 EA-hexan) Rf 0,17

I.r. (roztok v chloroformu) 3384, 2939, 1590, 1658, 1423 cm

Meziprodukt 6 benzylester kyseliny 3-(3-[l-cyklohexyl-2,4-dioxo-5-(2-oxo-2-pyrolidin-l-yl-etyl)-2,3,4,5-tetrahydro-lHbenzo[b][1,4]diazepin-3-yl]-ureido)benzoové

Do roztoku 177 mg benzylesteru kyseliny 3-aminobenzoově v 10 ml bezvodého tetrahydrofuranu se pod dusíkem při teplotě 0°C postupně přidá 108 μΐ trietylaminu a 77 mg trifosgenu. Po přidání dalších 108 μΐ trietylaminu se reakční směs míchá 30 minut při teplotě 0°C, a pak se přidá roztok 250 mg meziproduktu 5 v 10 ml bezvodého tetrahydrofuranu. Směs se 18 hodin míchá při teplotě 23°C, a pak se rozdělí do 50 ml 2N roztoku kyseliny chlorovodíkové a 50 ml etylacetátu. Sušený organický extrakt se odpařuje a zbytek se čistí chromatografii při eluci směsí etylacetátu a hexanu v poměru 2:1 za vzniku 320 mg bledě žluté pevné látky výsledné sloučeniny.

T.l.c. (97:3 DCM-MeOH) Rf 0,56.

Meziprodukt 7 terc.butylester kyseliny 3-nitrobenzoové

Na roztok 1,4 g kyseliny 3-nitrobenzoové v 10 ml suchého toluenu se působí 10 ml di-terc.butylacetalem N,N-dimetylformamidu. Směs se zahřívá 13 hodin pod refluxem, pak se zchladí, zředí se etylacetátem a promyje se postupně vodou, 8% roztokem uhličitanu sodného a nasyceným roztokem chloridu sodného. Sušený organický podíl se odpařuje za vzniku 1,02 g žlutého oleje výsledné sloučeniny.

T.l.c. (97:3 DCM-MeOH) Rf 0,86.

Meziprodukt 8 terc.butylester kyseliny 3-aminobenzoové

2a přítomnosti 200 mg 10% paladia na aktivním uhlí se při teplotě 23°C a při tlaku 0,1 MPa hydrogenuje roztok 1 g meziproduktu 7 ve 20 ml etanolu. Po 2 hodinách se směs ziiltruje přes hyflo a filtrát se odpaří. Vzniklý zbytek se čistí,chromatografií při eluci směsí dichlormetanu a metanolu v poměru 97:3 za vzniku 727 mg bezbarvého oleje výsledné sloučeniny.

T.l.c. (97:3 DCM-MeOH) Rf 0,35.

Meziprodukt 9 benzylester kyseliny (3-nitrofe.uyl) octové

Na směs 5 g kyseliny 3-nitrofenyloctové, 2,9 mi benzylalkoholu a 300 mg 4,4-dimetyiaminopyridinu v 50 ml bezvodého dichlormetanu se působí 7,4 g l-(3-di27 metylaminopropyl)-3-etylkarbodimidu. Vzniklá žlutá reakční směs se 3 dny míchá při teplotě 23°C. Po odstranění rozpouštědla ve vakuu se vzniklý zbytek rozdělí do 100 ml vody a 100 ml etylacetátu a organický podíl se dvakrát promyje 100 ml vody a 100 ml nasyceného roztoku chloridu sodného, pak se suší, odpařuje a vzniklý zbytek se čistí chromatograřií při eluci směsí hexanu a etylacetátu v poměru 4:1. Elucí směsí isohexanu a dichlormetanu v poměru 1:1 vznikne 2,05 g bledě žlutého oleje výsledné sloučeniny.

.T.l.c. (4:1 hexan-EA) Rf 0,35.

Meziprodukt 10 benzylester kyseliny (3-aminofenyl)octové

Za přítomnosti 200 mg 5% platiny na aktivním uhlí se při teplotě 23°C a při tlaku 0,1 MPa hydrogenuje roztok 2,5 g meziproduktu 9 ve 100 ml etylacetátu. Po 90 minutách se směs zfiltruje přes hyflo a filtrát se odpaří za vzniku 1,77 g bledě žlutého oleje výsledné sloučeniny.

T.l.c. (DCM) Rf 0,35.

Meziprodukt 11 (2-fluorfenyl)-(2-nitrofenyl)amin

Pod dusíkem se při teplotě 180°C 18 hodin zahřívá směs 5,0 g 2-fluoranilinu, 2,5 g uhličitanu draselného a 414 mg jodidu měďného v 16,9 ml 2-fluornitrobenzenu. Zchlazená směs se vlije do 300 ml vody a dvakrát se extrahuje 250 ml etylacetátu. Sloučené organické extrakty se promyjí nasyceným roztokem chloridu sodného a odpařují se. Vzniklý hnědý olej se azetotropicky destiluje směsí etanolu a vody, a pak toluenem.

Vzniklý zbytek se čistí chromatografií při eluci směsí hexanu a dietyleteru v poměru od 100:0 do 95:5 za vzniku 3,25 g jasně oranžové pevné látky výsledné sloučeniny o teplotě tání 58-59°C. T.l.c. (95:5 hexan-DE Rf 0,45.

Meziprodukt 12

N-(2-fluorfenyl)benzen-1,2-diamin

Za přítomnosti 2 g 5% platiny na aktivním uhlí se při teplotě 23°C a při tlaku 0,1 MPa hvdrogenuje roztok 15,6 g meziproduktu 11 ve 400 ml etylacetátu. Po 1 hodině se směs zřiltruje přes hyflo a filtrát se odpaří za vzniku 13,45 g žluté pevné látky výsledné sloučeniny. T.l.c. (9:1 hexan-DE) Rf 0,25.

Meziprodukt 13

2- [2- (2-fluorfenylamino). fenylamino] -1-pyrolidin1-yl-etanon

Do směsi 13,45 g meziproduktu 12 a 27,5 g uhličitanu draselného ve 100 ml dimetylformamidu se pod dusíkem při teplotě 23°C po kapkách přidá 12,8 g 2-oxo-2-(pyroiidin-l-yl)etylbromidu v 60 ml dimetylformamidu. Směs se 4 hodiny míchá při teplotě 60°C, a pak se vlije do 500 ml 2N roztoku uhličitanu sodného. Po extrakci 400 mi etylacetátu se extrakty promyjí dvakrát 250 mi vody a 250 mi nasyceného roztoku chloridu sodného, suší se a odpařují. Vznikne zbytek, který se čistí chromatografií při eluci směsí hexanu a dietyleteru v poměru od 50:50 do 0:100 za vzniku 14,12 g bledě hnědé pevné látky výsledné sloučeniny.

T.I.c. (DE) Rf 0,53.

Meziprodukt 14

1-(2-fluorfenyl)-5-(2-oxo-2-pyrolidin-l-yl-etyl)-3-(fenylhydrazon)-1,5-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2,4-dion

Při teplotě -10°C se pod dusíkem do 100 ml bezvodého tetrahydrofuranu přidá současně ve stejných množstvích po kapkách roztok 14,12 g meziproduktu 13 ve 100 ml bezvodého tetrahydrofuranu a 11,04 g 2-(fenylhydrazon) propandioyldichloridu ve 100 ml bezvodého tetrahydrofuranu. Po ukončení reakce se směs nechá ohřát na teplotu místnosti a 3,5 hodiny se míchá. Rozpouštědlo se odstraní za vzniku 23 g žluté křehké pěny výsledné sloučeniny. T.I.c. (EA) Rf 0,5.

Meziprodukt 15

3-amino-l- (2-f luor fenyl)--5- (2-oxo-2-pyrolidin-I-yl-etyl)-1,5-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2,4-dion

Do míchané suspenze 22,2 g práškového zinku ve 100 mi ledové kyseliny octové se v lázni studené vody po kapkách přidá roztok 23 g meziproduktu 14 ve 200 ml ledové kyseliny octové. Vzniklá směs se 2,5 hodiny míchá při teplotě 23°C, a pak se zinek odstraní filtrac přes hyflo a filtrát se odpaří. Po rozdělení tohoto zbytku do 150 ml vody a 100 ml etylacetátu se vodný podíl přivede na bazické pH přidáním pevného uhličitanu sodného. Podíly se oddělí a vodný podíl se extrahuje etylacetátem. Sloučené organické extrakty se promyjí nasyceným roztokem chloridu sodného, suší se a odpařuji. Po následné chromatografii při počáteční eluci směsí etylacetátu a metanolu v poměru od 100:0 do 95:5 a následnou elucí směsí dichlormetanu a metanolu v poměru 80:20 vznikne 11,07 g svělehnědého prášku výsledné sloučeniny. T.l.c. (95:5 DCM MeOH) Rf 0,23.

Meziprodukt 16 benzylester kyseliny 3-(3-[1-(2-fluorfenyl)-2,4-dioxo-5-(2-oxo-2-pyrolidin-l-yl-etyl)-2,3,4,5-tetrahydro-lH-benzo[bl[1,4]diazepin-3-yl]-ureido)fenyl)octové

Do míchaného roztoku 60 ml fosgenu v toluenu se pod dusíkem po kapkách přidá roztok 3 g meziproduktu 15 ve 40 ml bezvodého dichlormetanu. Vzniklá směs se míchá 4 hodiny při teplotě 23°C, a pak se nechá probublávat 18 hodin dusíkem. Směs se odpařuje a zbytek se suší ve vakuu při teplotě 60°C 3 hodiny za vzniku 3,3 g isokyanátu meziproduktu jako bleděžluté pevné látky. Do míchaného roztoku 241 mg benzylesteru (3-aminofenyl)octové kyseliny ve 2 ml bezvodého dichlormetanu se pod dusíkem při teplotě 23°C přidá po kapkách roztok 400 mg isokyanátu meziproduktu ve 3 ml bezvodého dichlormetanu. Po 60 minutách se rozpouštědlo odstraní ve vakuu a vzniklý zbytek se rozetře s dietyieterem. Pevná látka se oddělí filtrací za vzniku 263 mg špinavě bílé pevné látky výsledné sloučeniny o teplotě tání 104-106^eC. T.l.c. (EA) Rf 0,54.

Meziprodukt 17

2-brom-l-(3,3-dimetylpiperidin-l-yl)etanon

Do ledové chladného roztoku 7,7 ml brornacetylbromidu ve 100 mi bezvodého dichlormetanu se po kapkách přidá směs g 3,3-dimetylpiperidinu a 12,3 ml trietylaminu v 50 ml bezvodého dichlormetanu. Směs se 18 hodin míchá při teplotě 23°C, a pak se znovu zchladí na teplotu 0°C. Po přidání 200 ml ledové vody se oddělí podíly. Vodný podíl se dvakrát extrahuje 200 ml dichlormetanu a sloučené extrakty se promyjí 200 ml 2N roztoku kyseliny chlorovodíkové a 200 ml nasyceného roztoku chloridu sodného. Po sušení a odpařování vznikne 17,28 g hnědého oleje výsledné sloučeniny. T.l.c. (DE) Rf 0,49.

Meziprodukt 18

1-(3,3-dimetyipiperidin-l-yl,-2-[2-(2-fluorfenylamino) fenylamino] etanon

Na směs 3 g meziproduktu 12 a 6,15 g uhličitanu draselného v 10 ml bezvodého dimetylformamidu se působí roztokem 3,5 g 2-brom-l-(3,3-dimetyipiperidin-l-yl)etancnu ve 10 ml bezvodého dimetylformamidu. Vzniklá reakční směs se 3 dny míchá při teplotě 23°C pod dusíkem. Směs se po vlití do vody extrahuje etylacetátem. Sloučené organické extrakty se promyjí vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného, suší se a odpařují za vzniku hnědého oleje. Po chromatografií při eluci směsí dichlormetanu a metanolu v poměru od 100:0 do 97:3 vznikne 3,17 g bledě žluté pěny výsledné sloučeniny. T.l.c. (DCM) Rf 0,23.

Meziprodukt 19

1-[2-(3,3-dimetyípiperidin-l-yl)-2-oxoetyl]-5-(2-fluorfenyi)-3-(fenylhydrazon)-1,5-dihydrobenzo [b] [1,4]diazeDin-2,4-dion

Do 50 ml bezvodého tetrahydrofuranu zchlazeného na teplotu -10°C se po stejných částech přidají pod dusíkem roztoky 3,08 g meziproduktu 18 ve 100 ml bezvodého tetrahydrofuranu a 2,12 g 2-(fenylhydrazon)propandioyldichloridu ve 100 ml bezvodého tetrahydrofuranu.

Po ukončeni reakce se směs nechá ohřát na teplotu místnosti a 2 hodiny se míchá. Rozpouštědlo se odstraní odpařováním za vzniku 5,25 g surové výsledné sloučeniny jako žluté křehké pěny. T.l.c. (95:5 DCM-MeOH) Rf 0,68.

Meziprodukt 20

3-amino-l-[2-(3,3-dimetylpiperidin-l-yl)-2-oxoetyl]-5-(2-fluorfenyl)-1,5-dihydrobenzo[b](1,4]diazepin-2,4-dion

Do míchané suspenze 4,47 g práškového zinku v 50 ml ledové kyseliny octové se v lázni studené vody po kapkách přidá roztok 5,15 g meziproduktu 19 v 75 ml ledové kyseliny octové. Vzniklá směs se 6 hodin míchá při teplotě 23°C, a pak se zinek odstraní filtrací přes hyflo a filtrát se odpaří. Po rozdělení tohoto zbytku do vody a etylacetátu se vodný podíl přivede na bazické pH přidáním pevného uhličitanu sodného. Organický extrakt se promyje nasyceným roztokem chloridu sodného, suší se a odpařuje. Po následné chromatografii při eluci směsí dichlormetanu a metanolu v poměru 95:5 vznikne 2,38 g bleděhnědé pevné látky výsledné sloučeniny. T.l.c. (95:5 DCM-MeOH) Rf 0,18.

Meziprodukt 21 terč.butylester 3-(3-(1-(2-(3,3-dimetylpiperidin-1-yí)-2-oxoetyl]-5-(2—fluorfenyl)-2,4-dioxo-2, 3,4,533

-tetrahydro-lH-benzo[b][1,4]diazepin-3-yl]ureido)benzoové kyseliny

Do roztoku 423 mg terč.butylesteru kyseliny 3-aminobenzoové v 10 ml bezvodého tetrahydrofuranu se pod dusíkem při teplotě 0°C postupně přidá 0,31 ml trietylaminu a 217 mg trifosgenu. Po přidání dalších 0,31 ml trietylaminu se reakční směs míchá 30 minut při teplotě 0°C, a pak se přidá roztok 800 mg meziproduktu 20 v 10 ml bezvodého tetrahydrofuranu. Směs se 18 hodin míchá při teplotě 23°C a rozdělí se do roztoku fosforečnanového pufru (pH 6,5) a dichlormetanu.

Sloučené organické extrakty se promyjí nasyceným roztokem chloridu sodného, suší se a odpařují. Zbytek se čistí chromatografií při eluci směsí dichlormetanu a metanolu v poměru 97:3 za vzniku bledě zelené pevné látky, která se rozetře se směsí dietyleteru a hexanu v poměru 1:1 za vzniku 1,07 g bílé pevné látky výsledné sloučeniny o teplotě tání 170°C.T.l.c. (97:3 DCM-MeOH),

Rf 0,15.

Přiklad 1

1-[l-cyklohexyl-2,4-dioxo-5-(2-oxo-2-pyrolidin-1-yl-etyl)-2,3,4,5-tetrahydro-lH-benzo[b][1,4]diazepin-3-yl]-3-(4-fluorfenyl)močovina

Do roztoku 2 g meziproduktu 5 v 50 ml bezvodého dichlormetanu se pod dusíkem při teplotě 23°C přidá 650 μΐ 4-fluorfenylisokyanátu. Vzniklá směs se 1 hodinu míchá a po absorbci na oxid křemičitý se čistí chromatografií při eluci směsí etylacetátu a metanolu v poměru od 100:0 do 95:5. Vznikne 1,92 g bílé pevné látky výsledné sloučeniny o teplotě 181-183°C. T.1.c. (EA) Rf 0,42.

1,7 g výsledné sloučeniny příkladu 1 se rozdělí na dva enantiomery (isomer 1 a isomer 2) chirální vysokofrekvenční kapalinovou chromatografií HPLC. Sloupec: Chiralcel OD 25 cm x 20 mm id.

Eluční činidlo: směs hexanu a etanolu v poměru 70:30. Rychlost průtoku: 20 ml/min.

Detekce : UV, λ = 254 nm.

Isomer 1: 452 mg bílé pevné látky, doba retence 8,6 min, HPLC větší než 99,5% ee. TLC-(etylacetát) Rf 0,42. I.r. (roztok v chloroformu) 3622;3091;2938;2895;2403; 1657; 1515; 1425; 1189; 1047; 929 cm'¹.

Isomer 2: 488 mg bílé pevné látky, doba retence 15,1 min, HPLC 98,8% ee. TLC (etylacetát) R_c 0,42. I.r.

(Bromid draselný,disc) 3366;2935;1695;1657;1558;

1510; 1422; 1206; 833/763 cm'¹

Přiklad 2

3- (3-[l-cyklohexyl-2,4-dioxo-5-(2-oxo-2-pvrolidin-1-yi-etyl)-2,3,4,5-tetrahydro-lH-benzo[b][1,4]diazepin-3-yl]ureido)benzoová kyselina

Za přítomnosti 25 mg 10% paladia na aktivním uhlí se při teplotě 23°C a při tlaku 0,1 MPa hvdrogenuje přes noc roztok 243 mg meziproduktu 6 v 10 ml etylacetátu a 5 ml tetrahydrofuranu. Po přidání dalších 25 mg katalyzátoru se v hydrogenaci pokračuje 2 hodiny. Směs se filtruje přes hyflo a filtrát se odpaří za vzniku 216 mg bílé pevné látky výsledné sloučeniny o teplotě tání 275-276’C.

T.l.C. (100:2 EA-AcOH) Rf 0,25

I.r. (KBr disc) 3369, 2935, 1700, 1659, 1557, 1499, 1431, 1233, 760 cm'¹.

Příklad 3

3-(3-[1-(2-fluorfenyl)-2,4-dioxo-5-(2-oxo-2-pvrolidin-1-yl-etyl)-2,3,4,5-tetrahydro-lH-benzo[b][1,4]diazepin-3-yl]ureido)fenyl)octová kyselina

Za přítomnosti 10 mg 10% paladia na aktivním uhlí se při teplotě 23°C a při tlaku 0,1 MPa hydrogenuje roztok 177 mg meziproduktu 6 v 10 ml tetrahydrofuranu. Po 90 minutách se směs filtruje přes hyflo a filtrát se odpaří za vzniku 67 mg bílé pevné látky výsledné sloučeniny o teplotě tání 197-199°C.

T.l.c. (ΞΑ) Rf 0,17

I.r. (K3r disc) 3331, 1708, 1551, 1552, 1499, 1454, 1^03, 1238, 751 cm^-1.

Příklad 4

3-(3-[1-[2-(3,3-dimetylpiperidin-l-yl)-2-oxoetyi]-5-(2fluorfenyl)-2,4-dioxo-2,3,4,5-tetrahydro-lH-benzo[b][1,4]diazepin-3-yl]ureido)benzoová kyselina

Při teplotě 23°C se pod dusíkem působí 1 hodinu 2 ml kyseliny trifluoroctové působí na roztok 400 mg meziproduktu 21 ve 20 ml dichlormetanu. Směs se zahustí ve vakuu a vzniklý zbytek se čistí chromatografií při eluci směsí dichlormetanu a metanolu v poměru 95:5 za vzniku 344 mg bílé pevné látky výsledné sloučeniny o teplotě tání 225°C za rozkladu.

T.l.c. (95:5 DCM-MeOH) Rf 0,25.

Následující sloučeniny podle současného vynálezu se připraví podle obecných postupů A,3,C a D.

TABULKA

CH,

Pr. č.	X	fis	t.t.	postup
5	H	3,5-diCH₃	254-5°	A
6	H	4-OCH₃	180-2°	A
7	H	3-F	188-90°	A
8	H	3-NO₂	173-5°	A
9	H	3-CH₂CN	210-2°	A
10	H	H	216-8°	A
11	H	3-CONH₂	275-7°	A
12	H	3-N(CH₃)₂	251-3°	A
13	Br	4-F	•Rf 0.3	D

T.l.c. cyclohexan : E AzAcOH 1:1:0.0.4

TABULKA

pr. č.	Ba	fis	t.t.
14	Ph	3-tetrazolyl	243°
15	Ph	3-CH₃	234-6°
16	Ph	3-CONHSO₂CH₃	199-200°
17	2-F-Ph	4-F	155-7°
18	2F-Ph	3-CH₃	195-7° .
19	2F-Ph	3-CO₂H	-225-7°

< < OD < < CO

NHCONH př.č. NR,R₂ t.t. postup

240° A

I

21		170° ·	A
22	>- N	260°	A
23	h	220-5°dec	C
24	N \_	255-3°	D

Příklady farmaceutických prostředků

Tablety

a.	účinná složka	50	mg
	bezvodá laktosa USP	153	mg
	mikrokrystalická celulosa NF	59	mg
	gelatinizovaný škrob Ph.Eur.	15	mg
	stearan hořečnatý USP	3	mg
	hmotnost při slisování	300	mg
Účinná	složka, mikrokrystalická celulosa,	laktosa a

předem gelatinizovaný škrob se protlačí sítem s průměrem otvorů 500 mikrometrů a směs se promísí v mísícím zařízení. Stearan hořečnatý se protlačí sítem s průměrem otvorů 250 mikrometrů a promísí s předchozí směsí. Výsledná směs se pak lisuje na tablety při použití vhodných raznic.

účinná složka	50	mg
monohydrát laktosy USP	120	mg
gelatinizovaný škrob Ph.Eur.	20	mg
zesítěný polyvinylpyrrolidon NF	8	mg
stearan hořečnatý USP	2	mg
hmotnost po slisování	200	mg

Účinná složka, laktosa a předem gelatinizovaný škrob se promísí a směs se granuluje při použití vody. Vlhká hmota se suší a mele. Stearan hořečnatý a zesítěný polyvinylpyrrolidon se protlačí sítem s průměrem ok 250 mikrometrů a promíchá se s granulátem. Výsledná směs se lisuje na tablety při použití vhodných raznic.

Kapsle

Směs a.	účinná složka	50 mg
	gelatinizovaný škrob Ph.Eur.	148 mg
	stearan hořečnatý USP	2 mg
	hmotnost při plnění	200 mg

Účinná složka a předem gelatinizovaný škrob se protlačí sítem s průměrem otvorů 500 mikrometrů, směs se promísí a jako kluzná látka se přidá stearan hořečnatý, protlačný sítem s průměrem otvorů 250 mikrometrů. Pak se směs plní do kapslí z tvrdé želatiny vhodné velikosti.

účinná složka	50	mg
monohydrát laktosy USP	223	mg
polyvinylpyrrolidon USP	12	mg
zesítěný polyvinylpyrrolidon NF	12	mg
stearan hořečnatý	3	mg
hmotnost při plnění	300	mg

Účinná složka a laktosa se promísí a směs se granuluje při použití roztoku polyvinylpyrrolidonu. Vlhká hmota se suší a pak mele. Stearan hořečnatý a zesítěný polyvinylpyrrolidon se protlačí sítem s průměrem otvorů 250 mikrometrů a směs se přidá ke granulátu. Výsledná směs se plní do kapslí z tvrdé želatiny vhodného rozměru.

Afinita vazby na receptor CCK-B

Zkoušky na vazbu na receptor CCK-B byly prováděny při použití membrán HeLa buněk, předem podrobených stabilní transfekci lidským receptorem CCK-B, klonovaným z banky cDNA z mozkové kůry ze spánkové oblasti.

Měření afinity vazby na CCK-B

Membrány Hela buněk po transfekci byly inkubovány s 30 pM ¹²⁵I bh-sCCK-8 v přítomnosti různých koncentrací zkoumané látky v rozmezí 1 pM až 1 mikromol. Všechny pokusy byly prováděny v objemu 250 mikrometrů. Materiál z membrán byl přenesen na filtrační papír ze skelných vláken GF/C (Whatman, Velká Británie) rychlou filtrací při použití zařízení pro oddělování buněk (Brandél model M-24R) a pak byl materiál třikrát promyt pufrem HEPES, zchlazeným na 4 °C. Množství radioaktivity, zachycené na jednotlivých kotoučích filtračního papíru bylo počítáno 60 sekund při použití počítače gamma-záření (Mini Gamma Counter, LKB, Wallac, Finsko) s účinností 77 %. Byl také proveden kontrolní pokus v nepřítomnosti zkoumané.látky.

Analýza získaných hodnot byla uskutečněna při použití nelineárních regresí s použitím počítače (ALLFIT programy DeLean a další, 1978). Hodnoty IC_5Q pro zkoumané látky byly převedeny na hodnoty při použití Chengovy a Prussofovy rovnice, íC = IC_5Q/(1 + |L|/K_D), (Cheng a Prussof, 1973).

V následující tabulce jsou uvedeny výsledky pro representativní sloučeniny podle vynálezu, vyjádřené jako pK^.

Afinita vazby na receptor CCK-A

Zkoušky na vazbu na receptor CCK-A byly prováděny při použití membrán buněk COS-M6 po přechodné transfekci těchto buněk cDNA receptoru pro CCK-A z lidského žlučníku.

Klon byl užit k přechodné transfekci buněk COS-M6, pěstovaných do vytvoření 80% spojité vrstvy při použití dimethyl aminoethyldextranové metody podle publikace Seed a Araffo, Proč. Nati. Acad. Sci., USA 84, 3365, 1987. Pak se izolují z buněk po transfekci požadované membrány běžným způsobem.

Afinita sloučenin podle vynálezu k receptoru CCK-A byla stanovena postupem, svrchu uvedeným pro stanovení afinity k receptoru CCK-B, avšak v těchto pokusech byly zkoumané látky použity v koncentracích 10 pM až 10 mikromol.

Zkoušky na vazbu na CCK-B slouč. z příkl. pK^ (isomer 1) 1 (isomer 2)

8,5

8.5 8,1

8.7 8,4

8.8 8,3

8.6

10	8,4
12	9,0
14	8,5
15	8,8
20	8,7

Sloučeniny podle vynálezu jsou v podstatě netoxické při použití léčebně účinných dávek. V případě, že byl isomer 1 sloučeniny z příkladu 1 podán krysám se žaludeční pištěli v dávce 0,3 a 1 mg/kg nitrožilně, došlo k podstatné inhibici žaludeční sekrece, nebylo však možno pozorovat v uvedených dávkách žádné nežádoucí účinky.

Claims

1. 1,5-benzodiazepinové deriváty obecného vzorce I

CONR_tR, a jejich fyziologicky přijatelné soli, v nichž

NR.j.R₂ znamená nasycený 5 až 7-členný heterocyklický kruh, popřípadě substituovaný ječnou nebo dvěma me~hyiovým_ skupinami, l znamená alkyl o 1 až 6 atoemch uhlíku, cykloalkyl o 3

O až 6 atomech uhlíku nebo fenyl, popřípadě substituovaný jedním nebo dvěma atomy halogenu, t znamená fenyl, popřípadě substituovaný jednou nebo dvěma skupinami, které se volí ze skupiny atom halogenu, alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, trifluormethyi, triflucrmethoxyskupina nebo skupina (CH₂)_nR_, kde n znamená Z nebo 1 a R_ znamená alkoxyskupinu o 1 až 4 atomech uhlíku, hydróxyskupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, CO₂?.₅, S(0) CH₃, NR₇R₃, C0NR₇R₃, SO₂NR_?CO-alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku v alkylové části, tetrazolyl, karocxamidotetrazolyl nebo 3-triflucrmethyl-1,2,4-triazolyl, znamená atom vodíku, alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku nebo o benzyl, znamená atom vodíku nebo alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, znamená atom vodíku, alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku,

SOjCH^ nebo SC^CF^, znamená atom vodíku, alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku nebo atom halogenu, znamená 0, 1 nebo 2 a znamená 0, 1 nebo 2.

2. 1,5-benzodiazepinové deriváty podle nároku 1, v nichž -ŇR^R^ znamená pyrrolidinovou, 2,5-dimethylpyrolidinovou, piperidinovou, 3,3-dimethylpiperidinovou, 4,4-dimethylpiperidinovou nebo 2,5-dimethylpiperidinovou skupinu.

3. 1,5-benzodiazepinové deriváty obecného vzorce I podle nároku 1 nebo 2, v nichž -NR^R₂ znamená pyrrolidinovou skupinu.

4. l,5-benzodiazepinové deriváty obecného vzorce I podle některého z nároků 1 až 3, v nichž R^ znamená fenyl, 2-fluorfenyl nebo cyklohexyl.

5. 1,5-benzodiazepinové deriváty obecného vzorce I podle některého z nároků 1 až 4, v nichž R^ znamená cyklohexyl.

6. 1,5-benzodiazepinové deriváty obecného vzorce I podle některého z nároků 1 až 5, v nichž R₄ znamená fenyl, 3-methyl fenyl, 3,5-dimethýlfenyl, 3-dimethylaminofenyl, 4-fluorfenyl, 3-methoxyfeny1, 4-methoxyfenyl, 3-nitrofenyl, 3-kyanomethylfenyl, 3-karboxamidofeny1, 3-karboxyfeny1, 3-karboxymethylfenyl nebo 3-(1H)-tetrazol-5-ylfenyl.

7. 1,5-benzodiazepinové deriváty podle některého z nároků 1 až 6, v nichž znamená fenyl, 4-fluorfenyl, 3-dimethylaminofenyl, 3-karboxyfenyl, 3-karboxymethylfenyl nebo 3-(1H)-tetrazol-5-ylfenyl.

8. 1,5-benzodiazepinový derivát obecného vzorce I podle nároku 1, l-/l-cyklohexyl-2,4-dioxo-5-(2-oxo-2-pyrrolidin-1-ylethyl)-2,3,4,5-tetrahydro-lH-benzo/b//l,4/diazepin-3-yl/-3-(4-fluorfenyl)močovina a její enanciomery.

9. 1,5-benzodiazepinové deriváty obecného vzorce I podle nároku 1, ze skupiny kyselina 3-(3-/l-cyklohexyl-2,4-dioxo-5-(2-oxo-2-pyrrolidin-1-ylethyl)-2,3,4,5-tetrahydro-lH-benzo/b//1,4/diazepin-3yl/ureido)benzoová, kyselina (3-(3-/1-(2-fluorfenyl)-2,4-dioxo-5-(2-oxo-2-pyrroli din- 1-yl ethyl )-2,3,4,5-tetrahydro-lH-benzo/b//1,4/diazepin-3-yl/ureido)fenyl)octová, kyselina 3-(3-/1-/2-(3,3-dimethylpiperidin-1-yl)-2-oxoethyl/-5-(2-fluorfenyl)-2,4-dioxo-2,3,4,5-tetrahydro-lH-benzo/b//1,4/diazepin-3-yl/ureido)benzoová, jakož i enanciomery těchto sloučenin.

10. 1,5-benzodiazepinové deriváty podle některého z nároků 1 až 9 pro použití k léčebným účelům.

11. Použití 1,5-benzodiazepinových derivátů podle nároků 1 až 9 pro výrobu farmaceutických prostředků, určených k léčení stavů, při nichž je zapotřebí modifikovat účinky gastrinu a/nebo CCK.

12. Farmaceutický prostředek, vyznačující se t í m , že jako svou účinnou složku obsahuje 1,5-benzodiazepinový derivát podle některého z nároků 1 až 9 ve směsi s fyziologicky přijatelným nosičem nebo pomocnou látkou.

13—Způsob.léčeni stavů,—při nichž je--zo.potřobi__dO' sáhnout modifikace účinku gastrinu a/nebst-Geit^u ssavcu včetně člověka, v y z n aču>Ť^cí se t i m , že se podává účinná^jnnež^fvi 1,5-benzodiazepinového derivátu nekter-ého···a-nároků 1 až 9>

l£. Způsob výroby 1,5-benzodiazepinových derivátů obecného vzorce I podle nároku 1, vyznačuj ic i se t i m , že se

a) uvede do reakce sloučenina obecného vzorce II

NH, (H) kde R^, R₂, R^, X a n mají význam, uvedený ve vzorci I, se sloučeninou obecného vzorce R₄Y ze skupiny isokyanát vzorce III, karbamóylchlorid vzorce IV, imidazolid vzorce V nebo fenylkarbamát vzorce VI

O=C-N -τ— (HD

CICONHR, (IV) í

/ W-R N N N R* \=7 ' (V)

R CONHR,

1 * (VI) kde

R znamená fenoxyskupinu, poořípadě substituovanou a a

R^ má význam, uvedený ve vzorci II,

b) uvede do reakce sloučenina obecného vzorce VII kde , R₂, R₃, X a m mají význam, uvedený ve vzorci I a

Y znamená skuoinu NCO, NHCOC1 nebo NHCOR , kde R znamená • a. <= fenoxyskupinu, popřípadě substituovanou nebo imidazolovou skupinu, s aminem obecného vzorce VIII r₄nh₂ (VIII) kde R^ má význam, uvedený ve vzorci I,

c) uvede do reakce sloučenina obecného vzorce IX kde Rg, R^, X a tn mají význam, uvedený ve vzorci I, se sloučeninou obecného vzorce RgR^NCOCHgZ, v níž Z znamená odštěpitelnou skupinu, nebo se

d) uvede do vzorce XV reakce aktivovaný derivát sloučeniny obecného >

kde

Rg, R₄, X a m mají význam, uvedený ve vzorci I a

Rb znamená atom vodíku, s aminem obecného vzorce R^RgNH, načež se popřípadě před nebo po rozdělení na stereochemické isomery převede sloučenina obecného vzorce I na jinou sloučeninu obecného vzorce I.