CN1671696B - 激酶抑制剂 - Google Patents

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Abstract

本发明描述了一种如通式(I)所示化合物或其药物可接受的盐、水合物、溶剂合物、晶体形式或非对映异构体。本发明还描述了一种使用通式(I)所示化合物治疗蛋白质激酶相关的疾病的方法。

Description

激酶抑制剂
发明领域
本发明涉及蛋白激酶抑制剂的领域。
发明背景
蛋白激酶是催化蛋白质中特异性残基磷酸化的一个酶家族。一般而言，蛋白激酶分为几组：优先使丝氨酸和/或苏氨酸残基磷酸化的那些酶、优先使酪氨酸残基磷酸化的那些酶及优先使酪氨酸和Ser/Thr残基均磷酸化的那些酶。蛋白激酶因此是负责将胞外信号包括其受体上细胞因子的作用转导至细胞核、触发各种生物学事件的信号转导途径中的关键因子。蛋白激酶在正常细胞生理学中的许多作用包括细胞周期控制及细胞生长、分化、编程性细胞死亡、细胞迁移和有丝分裂发生。
蛋白激酶包括例如但非限于蛋白质酪氨酸激酶(PTK)家族的成员，其可以分为胞质PTK和受体PTK(RTK)。胞质PTK包括SRC家族(包括BLK、FGR、FYN、HCK、LCK、LYN、SRC、YES和YRK)，BRK家族(包括BRK、FRK、SAD和SRM)，CSK家族(包括CSK和CTK)，BTK家族(包括BTK、ITK、TEC、MKK2和TXK)，Janus激酶家族(包括JAKI、JAK2、JAK3和Tyk2)，FAK家族(包括FAK和PYK2)，Fes家族(包括FES和FER)，ZAP70家族(包括ZAP70和SYK)，ACK家族(包括ACK1和ACK2)及Ab1家族(包括ABL和ARG)。RTK家族包括EGF-受体家族(包括EGFR、HER2、HER3和HER4)，胰岛素受体家族(包括INS-R和IGF1-R)，PDGF-受体家族(包括PDGFRα、PDGFRβ、CSF1R、KIT、FLK2)，VEGF-受体家族(包括FLT1、FLK1和FLT4)，FGF-受体家族(包括FGFR1、FGFR2、FGFR3和FGFR4)，CCK4家族(包括CCK4)，MET家族(包括MET和RON)，TRK家族(包括TRKA、TRKB和TRKC)，AXL家族(包括AXL、MER和SKY)，TIE/TEK家族(包括TIE和TIE2/TEK)，EPH家族(包括EPHA1、EPHA2、EPHA3、EPHA4、EPHA5、EPHA6、EPHA7、EPHA8、EPHB1、EPHB2、EPHB3、EPHB4、EPHB5、EPHB6)，RYK家族(包括RYK)，MCK家族(包括MCK和TYRO10)，ROS家族(包括ROS)，RET家族(包括RET)，LTK家族(包括LTK和ALK)，ROR家族(包括ROR1和ROR2)，Musk家族(包括Musk)，LMR家族(包括LMR1、LMR2和LMR3)及SuRTK106家族(包括SuRTK106)。
相似地，丝氨酸/苏氨酸特异性激酶包含许多独特的亚家族，特别是包括胞外信号调节的激酶(p42/ERK2和p44/ERKI)，c-Jun NH2-末端激酶(JNK)，cAMP-应答元件结合蛋白激酶(CREBK)，cAMP-依赖性激酶(CAPK)，促分裂原活化蛋白激酶活化的蛋白激酶(MAPK及其相关物)，应激活化的蛋白激酶p38/SAPK2，促分裂原和应激活化的激酶(MSK)，蛋白激酶PKA、PKB和PKC等。
另外，许多病原性生物体的基因组具有编码蛋白激酶的基因。例如，疟原虫Plasmodium falciparum及病毒如HPV和肝炎病毒似乎携带激酶相关的基因。
不适当的高蛋白激酶活性与异常的细胞功能所致的许多疾病相关。这也许直接或间接起因于，例如，与例如酶的突变、过表达或不适当的激活相关的激酶的正确控制机制失常，或者通过细胞因子或生长因子的过量产生或产生不足也参与激酶上游或下游的信号转导。在所有这些情况中，预期选择性抑制所述激酶的作用可具有有益作用。包含异常激酶活性的疾病包括：糖尿病，再狭窄，动脉硬化，肝和肾纤维化，眼病，骨髓和淋巴增殖性病变，癌症如前列腺癌、结肠癌、乳腺癌、头颈部癌、白血病和淋巴瘤，及自身免疫系统疾病如特应性皮炎、哮喘、类风湿性关节炎、Crohn′s病、银屑病、Crouzon综合征、软骨发育不全和导致死亡的侏儒症发育异常。
蛋白质酪氨酸激酶(PTK)的JAK家族在免疫系统的一些重要类型细胞的增殖和终端(end)功能的细胞因子依赖性调节中起重要作用。
对4个目前已知的哺乳动物JAK家族成员进行直接对比表明存在7个高度保守的结构域(Harpuretal，1992)。在试图命名PTK这个家族特征性的高度保守的结构域过程中，通过Pawson及其同事在处理SRC同源(SH)结构域的方法对所用的分类进行指导(Sadovski etal，1986)。因此对所述结构域进行了编号，其中C末端最大同源结构域称为JAK同源结构域1(JH1)。位于JH1的N末端的结构域是激酶相关的结构域，在此称为JH2结构域。然后编号每个结构域直至位于N末端的JH7。这些JAK同源(JH)结构域的高度保守性提示它们在这些蛋白质操纵的细胞程序中起重要作用。然而，JAK同源结构域的边界是任意的，可以限定或可以不限定功能性结构域。但是，对它们的描绘是一种有用的工具能有助于考虑这类蛋白质的全部结构相似性。
PTK的JAK家族的最大特点是具有两个激酶相关的结构域(JH1和JH2)(Wilksetal，1991)。推定的PTK的JAK1结构域(JH1)含有PTK结构域典型的高度保守的基序，包括在距亚结构域VII的C末端11个残基处的1022位存在的一个酪氨酸残基，这被认为是酪氨酸特异性蛋白激酶家族成员的诊断标准。人JAK1 PTK结构域(255个氨基酸)与PTK类蛋白质的其它成员的序列对比显示其与其它功能性PTK的同源性(例如与c-fes具有28％相同性(Wilks and Kurban，1988)，与TRK具有37％同源性(Kozmaetal，1988))。每个JAK家族成员的JH1结构域在高度保守的亚结构域VIII基序(JAK2中的1015-1027位残基)中均具有一种感兴趣的特应性，确信其位于活性位点附近并限定底物特异性。这个基序中在保守的色氨酸两侧的苯丙氨酸和酪氨酸残基是PTK的JAK家族所特有的。除了这个元件之外，JAK家族的每个成员的JH1结构域均是典型的PTK结构域。
蛋白质酪氨酸激酶的JAK家族在某些重要细胞类型的增殖和终端(end)功能的细胞因子依赖性调节中所起的重要作用，意味着抑制JAK的药剂对依赖于这些酶的疾病状态的预防和化疗是有益的。目前已知的4个JAK家族成员的每一个成员的强效特异性抑制剂将提供一种手段用于抑制驱动免疫病理反应如哮喘(涉及的细胞因子例如IL-13；JAK1，JAK2)和白血病/淋巴瘤(涉及的细胞因子例如IL-2；JAK1和JAK3)的那些细胞因子的作用。
另外，某些类型的癌症如前列腺癌发育出某些细胞因子的自分泌产生从而作为揭示生长和/或转移潜力的一种可选择性机制。例如前列腺癌，其中IL-6由前列腺癌细胞系如TSU和TC3产生并刺激这些前列腺癌细胞系的生长(Spiotto MT，and Chung TD，2000)。令人感兴趣地，IL-6的水平在患有转移的前列腺癌的患者的血清中升高。
在细胞因子信号化领域有大量文献。本发明人着眼于JAK/STAT途径，这个途径参与细胞因子受体与靶基因(如细胞周期调节因子(例如p21)以及抗凋亡基因(如Bcl-XL))的直接连接。
JAK/STAT途径
最近已经完成了对非蛋白酪氨酸激酶细胞因子受体下游的特殊精确信号转导途径的描述。在这个途径中，关键的成分是：(i)一条或多条细胞因子受体链，如白细胞介素-4受体或干扰素γ受体；(ii)PTK的JAK家族的一个或多个成员；(iii)转录因子的STAT家族的一个或多个成员；及(iv)激活的STAT将结合的一个序列特异性DNA元件。
综观JAK/STAT文献强有力地支持这样的观点，即这个途径对宿主对环境刺激如病毒和细菌感染的免疫应答的募集和编组是重要的。这方面在表1和表2中充分例证。来自于基因剔除实验的资料强调了JAK家族成员对许多重要的免疫调节性细胞因子引发的细胞内信号化的重要性。源自抑制(或增强)JAK/STAT途径的治疗可能性因此主要在免疫调节的范围内，并由此可能是治疗这个领域病变的有前途的药物。除了表1和表2列出的疾病之外，JAK的抑制剂还可以用作器官移植和自身免疫系统疾病的免疫抑制剂，所述疾病如狼疮、多发性硬化、类风湿性关节炎、I型糖尿病、自身免疫性甲状腺病、Alzheimer′s病及其它自身免疫系统疾病。另外，还指出了通过JAK抑制剂治疗癌症如前列腺癌。
表1
  疾病类型   涉及的细胞类型   特性
  特应性(Atopy)过敏性哮喘特应性皮炎(湿疹)过敏性鼻炎 (肥大细胞(嗜酸性粒细胞(T细胞(B细胞 T-细胞激活B细胞，随后IgE介导激活驻留肥大细胞和嗜酸性粒细胞
  细胞介导的超敏性过敏性接触性皮炎过敏性肺炎 (T-细胞(B-细胞 T-细胞超敏性
  风湿性疾病系统性红斑狼疮(SLE)类风湿性关节炎青少年关节炎Sjogren′s综合征硬皮病多肌炎强直性脊柱炎银屑病型关节炎 (单核细胞(巨噬细胞(嗜中性粒细胞(肥大细胞(嗜酸性粒细胞(T-细胞(B-细胞 细胞因子产生(例如TNF、IL-1、CSF-1、GM-CSF)T-细胞激活JAK/STAT激活
  病毒性疾病Epstein Barr病毒(EBV)乙型肝炎丙型肝炎HIVHTLV1Varicella-Zoster病毒(VZV)人乳头瘤病毒(HPV) 淋巴细胞肝细胞肝细胞淋巴细胞淋巴细胞成纤维细胞上皮细胞 JAK/STAT激活JAK/STAT激活JAK/STAT抑制JAK/STAT激活JAK/STAT激活JAK/STAT抑制JAK/STAT抑制
  癌症白血病淋巴瘤 白细胞淋巴细胞 (细胞因子产生(JAK/STAT激活
表2：可潜在地通过基于JAK的药物疗法治疗的疾病
  靶疾病 细胞因子   JAK家族成员   关联程度
  哮喘 IL-4 & IL-9IL-13IL-5   JAK1 & JAK3JAK1 & JAK2JAK2   +++++++++
  湿疹 IL-4IFN-α   JAK1 & JAK3JAK1 & JAK2   ++++++
  食物过敏 IL-4   JAK1 & JAK3   +++
  炎症性肠道疾病& Crohn′s病 IL-4   JAK1 & JAK3   +++
  白血病及淋巴瘤 (IL-2)   JAK3，JAK1 &JAK2   +++
  皮肤炎症 GM-CSF & IL-6   JAK1 & JAK2   +++
  固体肿瘤所致的免疫抑制 IL-10   JAK1 & TYK2   +++
  前列腺癌 IL-6   JAK1，JAK2 &Tyk2   +++
发明概述
本发明人发现基于二取代的吡嗪支架I的一组化合物是蛋白激酶的抑制剂。
因此，本发明的第一方面在于通式
所示的一种化合物或其药物可接受的盐、水合物、溶剂合物、晶体形式或非对映异构体，其中：
D是选自
Figure G03817452919940530D000071
的一个杂环，其中X1、X2、X3、X4是任选地取代的碳，或者X1、X2、X3、X4之一是N；R2是0-4个独立地选自H、卤素、C1-4烷基、CH2F、CHF2、CF3、OCF3、芳基、杂芳基(hetaryl)、C1-4烷基OC1-4烷基、C1-4烷基O芳基、C1-4烷基NR3R4、CO2R3、CONR3R4、CONR3SO2R4、NR3R4、C1-4烷基NR3R4、硝基、NR3COR4、NR5CONR3R4、NR3SO2R4、C1-4烷基NR3COR4、C1-4烷基NR5CONR3R4、C1-4烷基NR3SO2R4的取代基；R3、R4各自独立地是H、卤素、CH2F、CHF2、CF3、C1-4烷基，C1-4烷基环烷基、C1-4环杂烷基(cyclohetalkyl)、芳基、C1-4烷基芳基、杂芳基，C1-4烷基杂芳基，或者R3和R4可以结合形成一个任选地含有一个选自O、S、NR6的原子的任选地取代的3-8元(饱和或不饱和)环；R5选自H、C1-4烷基、卤素、CH2F、CHF2、CF3、芳基或杂芳基；R6选自H、C1-4烷基、芳基、杂芳基、C1-4烷基芳基、C1-4烷基杂芳基。
R1是H，C1-4烷基，C1-6环烷基。
Q是一个键，CH2，C1-4烷基。
A是任选地由0-3个取代基取代的芳基或杂芳基，所述取代基独立地选自卤素、C1-4烷基、CH2F、CHF2、CF3、OCF3、CN、NR8R9、芳基、杂芳基、C1-4芳基、C1-4杂芳基、C1-4烷基NR8R9、OC1-4烷基NR8R9、硝基、NR10C1-4NR8R9、NR8COR9、NR10CONR8R9、NR8SO2R9、CONR8R9、CO2R8，其中R8和R9各自独立地是H，C1-4烷基，芳基或者R8和R9一起形成一个可含有选自O、S、NR11的一个杂原子的任选地取代的4-8元环，其中R11是C1-4烷基，R10选自H，C1-4烷基。
W选自H、C1-4烷基、C2-6链烯基；其中C1-4烷基或C2-6链烯基可以任选地由C1-4烷基、OH、OC1-4烷基、NR12R13取代；R12和R13各自独立地是H、C1-4烷基，或者R12和R13可以结合形成一个任选地含有一个选自O、S、NR14的原子的任选地取代的3-8元环，其中R14选自H、C1-4烷基。
本发明的第二方面涉及一种组合物，其包含一种载体和至少一种本发明第一方面的化合物。
本发明的第三方面涉及一种治疗蛋白激酶相关的疾病状态的方法，所述方法包括给予治疗有效量的至少一种本发明第一方面的化合物或者治疗有效量的本发明第二方面的一种组合物。
本发明的第四方面提供了所述化合物在制备治疗蛋白激酶相关疾病状态的药物中的应用。
详细描述
在第一方面，本发明涉及通式
所示的一种化合物或其药物可接受的盐、水合物、溶剂合物、晶体形式或非对映异构体，其中D是选自
Figure G03817452919940530D000091
的一个杂环，其中X1、X2、X3、X4是任选地取代的碳，或者X1、X2、X3、X4之一是N；R2是0-4个独立地选自H、卤素、C1-4烷基、CH2F、CHF2、CF3、OCF3、芳基、杂芳基、C1-4烷基OC1-4烷基、C1-4烷基O芳基、C1-4烷基NR3R4、CO2R3、CONR3R4、CONR3SO2R4、NR3R4、C1-4烷基NR3R4、硝基、NR3COR4、NR5CONR3R4、NR3SO2R4、C1-4烷基NR3COR4、C1-4烷基NR5CONR3R4、C1-4烷基NR3SO2R4的取代基；R3、R4各自独立地是H、卤素、CH2F、CHF2、CF3、C1-4烷基，C1-4烷基环烷基、C1-4环杂烷基、芳基、C1-4烷基芳基、杂芳基，C1-4烷基杂芳基，或者R3和R4可以结合形成一个任选地含有一个选自O、S、NR6的原子的任选地取代的3-8元(饱和或不饱和)环；R5选自H、C1-4烷基、卤素、CH2F、CHF2、CF3、芳基或杂芳基；R6选自H、C1-4烷基、芳基、杂芳基、C1-4烷基芳基、C1-4烷基杂芳基。
R1是H，C1-4烷基，C1-6环烷基。
Q是一个键，CH2，C1-4烷基。
A是任选地由0-3个取代基取代的芳基或杂芳基，所述取代基独立地选自卤素、C1-4烷基、CH2F、CHF2、CF3、OCF3、CN、NR8R9、芳基、杂芳基、C1-4芳基、C1-4杂芳基、C1-4烷基NR8R9、OC1-4烷基NR8R9、硝基、NR10C1-4NR8R9、NR8COR9、NR10CONR8R9、NR8SO2R9、CONR8R9、CO2R8，其中R8和R9各自独立地是H，C1-4烷基，芳基或者R8和R9一起形成一个可含有选自O、S、NR11的一个杂原子的任选地取代的4-8元环，其中R11是C1-4烷基，R10选自H，C1-4烷基。
W选自H、C1-4烷基、C2-6链烯基；其中C1-4烷基或C2-6链烯基可以任选地由C1-4烷基、OH、OC1-4烷基、NR12R13取代；R12和R13各自独立地是H、C1-4烷基，或者R12和R13可以结合形成一个任选地含有一个选自O、S、NR14的原子的任选地取代的3-8元环，其中R14选自H、C1-4烷基。
在上述描述中，应意识到：
C1-4烷基是指一个直链或支链烷基链。
芳基是指未取代的或任选地取代的苯基或萘基。
杂芳基是指一个未取代的或任选地取代的5或6元芳香杂环，其含有一或多个选自O，N，S的杂原子。
环烷基是指一个3-8元饱和环。
环杂烷基是指一个3-8元饱和环，其含有1-3个选自O，S，NR13的杂原子，其中R13是H，C1-4烷基，芳基，杂芳基。
在一个优选的实施方案中，所述化合物选自通式II
Figure G03817452919940530D000101
所示的化合物或其药物可接受的盐、水合物、溶剂合物、晶体形式或非对映异构体，其中：D是选自
的一个杂环，其中X1、X2、X3、X4是任选地取代的碳，或者X1、X2、X3、X4之一是N；R2是0-4个独立地选自H、卤素、C1-4烷基、CH2F、CHF2、CF3、OCF3、芳基、杂芳基、C1-4烷基OC1-4烷基、C1-4烷基O芳基、C1-4烷基NR3R4、CO2R3、CONR3R4、CONR3SO2R4、硝基、NR3R4、C1-4烷基NR3R4、NR3COR4、NR5CONR3R4、NR3SO2R4、C1-4烷基NR3COR4、C1-4烷基NR5CONR3R4、C1-4烷基NR3SO2R4的取代基；R3、R4各自独立地是H、卤素、CH2F、CHF2、CF3、C1-4烷基、C1-4烷基环烷基、C1-4环杂烷基、芳基、C1-4烷基芳基、杂芳基、C1-4烷基杂芳基，或者R3和R4可以结合形成一个任选地含有一个选自O、S、NR6的原子的任选地取代的3-8元(饱和或不饱和)环；R5选自H、C1-4烷基、卤素、CH2F、CHF2、CF3、芳基或杂芳基；R6选自H、C1-4烷基、芳基、杂芳基、C1-4z烷基芳基、C1-4烷基杂芳基。
R1是H，C1-4烷基，C1-6环烷基。
W是H，C1-4烷基。
A是任选地由0-3个取代基取代的芳基或杂芳基，所述取代基独立地选自卤素、C1-4烷基、CH2F、CHF2、CF3、OCF3、CN、硝基、NR8R9、芳基、杂芳基、C1-4芳基、C1-4杂芳基、C1-4烷基NR8R9、OC1-4烷基NR8R9、NR10C1-4NR8R9、NR8COR9、NR10CONR8R9、NR8SO2R9、CONR8R9、CO2R8，其中R8和R9各自独立地是H，C1-4烷基，芳基或者R8和R9一起形成一个可含有选自O、S、NR11的一个杂原子的任选地取代的4-8元环，其中R11是C1-4烷基，R10选自H，C1-4烷基。
在上述描述中，应意识到：
C1-4烷基是指一个直链或支链烷基链。
芳基是指未取代的或任选地取代的苯基或萘基。
杂芳基是指一个未取代的或任选地取代的5或6元芳香杂环，其含有一或多个选自O，N，S的杂原子。
环烷基是指一个3-8元饱和环。
环杂烷基是指一个3-8元饱和环，其含有1-3个选自O，S，NR13的杂原子，其中R13是H，C1-4烷基，芳基，杂芳基。
本发明的化合物包括所有构象异构体(例如顺式和反式异构体)。本发明的化合物具有不对称中心并因此以不同的对映异构体和非对映异构体形式存在。本发明涉及本发明的化合物的所有旋光异构体和立体异构体及其混合物的应用，并涉及所有药物组合物及应用或含有这些物质的治疗方法。在这方面，本发明包括E和Z构型。通式I所示化合物还可以以互变异构体存在。本发明涉及所有这种互变异构体及其混合物的应用。
本发明还涵盖了含有通式I所示化合物的前体药物的药物组合物。本发明还涵盖了治疗或预防可以通过抑制蛋白激酶如JAK而加以治疗或预防的疾病的方法，包括给予通式I所示化合物的前体药物。具有游离氨基、酰胺基、羟基或羧基基团的通式I所示化合物可以转化为前体药物。前体药物包括这样的化合物，其中一个氨基酸残基或者具有两或多个(例如2，3或4个)氨基酸残基的一个多肽链通过肽键与通式I所示化合物的游离氨基、羟基和羧基酸性基团共价结合。所述氨基酸残基包含20个天然发生的氨基酸，通常以三字母符号标，明，另外还包括4-羟基脯氨酸，羟基赖氨酸，demosine，isodemosine，3-甲基组氨酸，norvlin，β-丙氨酸，γ-氨基丁酸，瓜氨酸，高半胱氨酸，高丝氨酸，鸟氨酸和甲硫氨酸砜(methioine sulfone)。前体药物还包括这样的化合物，其中碳酸酯、氨基甲酸酯、酰胺和烷基酯通过羰基碳前体药物侧链与上述通式I所示取代基共价结合。前体药物还包括通过一个磷-氧键与通式I所示化合物的游离羟基结合的通式I所示化合物的磷酸衍生物(如酸、酸盐或酯)。
在另一个优选的实施方案中，所述化合物在携带W的手性碳具有S手性，其中W是C1-4烷基。所述化合物可作为一种纯化的异构体或者一种任何比率的异构体混合物而使用。然而优选所述混合物包含至少70％、80％、90％、95％或99％优选的异构体。
在又一个优选的实施方案中，所述化合物选自6-(1H-苯并咪唑-1-基)-N-[(1R)-1-苯乙基]吡嗪-2-胺，N-苄基-6-(1H-咪唑-1-基)吡嗪-2-胺，6-(1H-苯并咪唑-1-基)-N-[(1S)-1-(4-甲氧苯基)乙基]吡嗪-2-胺，N-(4-氟苄基)-6-(1H-咪唑-1-基)吡嗪-2-胺，6-(1H-苯并咪唑-1-基)-N-[(1S)-1-(4-溴苯基)乙基]吡嗪-2-胺，6-(1H-咪唑-1-基)-N-[(1R)-1-苯乙基]吡嗪-2-胺，1-(6-{[(1S)-1-苯乙基]氨基}吡嗪-2-基)-1H-苯并咪唑-6-酰胺，6-(1H-苯并咪唑-1-基)-N-苄基吡嗪-2-胺，1-(6-{[(1S)-1-苯乙基]氨基}吡嗪-2-基)-1H-苯并咪唑-5-酰胺，6-(1H-苯并咪唑-1-基)-N-(4-氟苄基)吡嗪-2-胺，6-{5-[(吗啉-1-基)羰基]-1H-苯并咪唑-1-基}-N-[(1S)-1-苯乙基]吡嗪-2-胺，6-(1H-咪唑[4，5-b]吡啶-1-基)-N-[(1R-1-苯乙基)吡嗪-2-胺，6-{6-[(吗啉-1-基)羰基]-1H-苯并咪唑-1-基}-N-[(1S)-1-苯乙基]吡嗪-2-胺，6-(1H-咪唑-1-基)-N-(4-吗啉-4-基苯基)吡嗪-2-胺，N-[1-(6-{[(1S)-1-苯乙基]氨基}吡嗪-2-基)-1H-苯并咪唑-6-基]环丙酰胺，N-[1-(6-{[(1S)-1-苯乙基]氨基}吡嗪-2-基)-1H-苯并咪唑-5-基]烟酰胺，N-[1-(6-{[(1S)-1-苯乙基]氨基}吡嗪-2-基)-1H-苯并咪唑-5-基]环丙酰胺，6-(1H-苯并咪唑-1-基)-N-[(1R)-1-苯乙基)吡嗪-2-胺，6-[6-(4，5-二氢-1，3-噁唑-2-基)-1H-苯并咪唑-1-基]-N-[(1S)-1-苯乙基]吡嗪-2-胺，N-[(1R)-1-苯乙基]-6-(4-苯基-1H-咪唑-1-基)吡嗪-2-胺，1-[6-{[(1S)-1-苯乙基]氨基}吡嗪-2-基]-N-(2-羟乙基)-1H-苯并咪唑-6-酰胺，N-[1-(6-{[(1S)-1-苯乙基]氨基}吡嗪-2-基)-1H-苯并咪唑-6-基]甲磺酰胺，N-[1-(6-{[(1S)-1-苯乙基]氨基}吡嗪-2-基)-1H-苯并咪唑-5-基]甲磺酰胺，N-[1-(6-{[(1S)-1-苯乙基]氨基}吡嗪-2-基)-1H-苯并咪唑-5-基]异烟酰胺，6-(1H-咪唑-1-基)-N-(1S)-1-苯乙基]吡嗪-2-胺，N-[1-(6-{[(1S)-1-苯乙基]氨基}吡嗪-2-基)-1H-苯并咪唑-6-基]异烟酰胺，6-(1H-苯并咪唑-1-基)-N-[(1S)-1-苯乙基]吡嗪-2-胺，6-[5-(4，5-二氢-1，3-噁唑-2-基)-1H-苯并咪唑-1-基]-N-[(1S)-1-苯乙基]吡嗪-2-胺，1-[6-{[(1S)-1-苯乙基]氨基}吡嗪-2-基]-N-(2-羟乙基)-1H-苯并咪唑-5-酰胺，6-(5-甲基-1H-苯并咪唑-1-基)-N-[(1S)-1-苯乙基]吡嗪-2-胺，N-[1-(6-{[(1S)-1-苯乙基]氨基}吡嗪-2-基)-1H-苯并咪唑-6-基]烟酰胺，N-甲基-1-(6-{[(1S)-1-苯乙基]氨基}吡嗪-2-基)-1H-苯并咪唑-5-酰胺，N-[1-(6-{[(1S)-1-苯乙基]氨基}吡嗪-2-基)-1H-苯并咪唑-6-基]-2，2-二甲基丙酰胺，N-甲基-1-(6-{[(1S)-1-苯乙基]氨基}吡嗪-2-基)-1H-苯并咪唑-6-酰胺，N-[1-(6-{[(1S)-1-苯乙基]氨基}吡嗪-2-基)-1H-苯并咪唑-5-基]-2，2-二甲基丙酰胺，1-(6-{[(1S)-1-苯乙基]氨基}吡嗪-2-基)-1H-苯并咪唑-5-胺，2-甲氧基-N-[1-(6-{[(1S)-1-苯乙基]氨基}吡嗪-2-基)-1H-苯并咪唑-5-基]乙酰胺，1-(6-{[(1S)-1-苯乙基]氨基}吡嗪-2-基)-1H-苯并咪唑-6-胺，2-甲氧基-N-[1-(6-{[(1S)-1-苯乙基]氨基}吡嗪-2-基)-1H-苯并咪唑-6-基]乙酰胺，N-苄基-1-[6-([(1S)-1-苯乙基]氨基)吡嗪-2-基]-1H-苯并咪唑-5-酰胺，N-[1-(6-{[(1S)-1-苯乙基]氨基}吡嗪-2-基)-1H-苯并咪唑-5-基]吡嗪-2-酰胺，1-(6-{[(1S)-1-苯乙基]氨基}吡嗪-2-基)-N-苯基-1H-苯并咪唑-5-酰胺，N-[1-(6-{[(1S)-1-苯乙基]氨基}吡嗪-2-基)-1H-苯并咪唑-6-基]吡嗪-2-酰胺，N-[1-(6-{[(1S)-1-苯乙基]氨基}吡嗪-2-基)-1H-苯并咪唑-6-基]乙酰胺，6-{5-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-1H-苯并咪唑-1-基}-N-[(1S)-1-苯乙基]吡嗪-2-胺，N-[1-(6-{[(1S)-1-苯乙基]氨基}吡嗪-2-基)-1H-苯并咪唑-5-基]乙酰胺，[1-(6-{[(1S)-1-苯乙基]氨基}吡嗪-2-基)-1H-苯并咪唑-5-基]甲醇，N-[1-(6-{[(1S)-1-苯乙基]氨基}吡嗪-2-基)-1H-苯并咪唑-6-基]苯甲酰胺，[1-(6-{[(1S)-1-苯乙基]氨基}吡嗪-2-基)-1H-苯并咪唑-6-基]甲醇，N-[1-(6-{[(1S)-1-苯乙基]氨基}吡嗪-2-基)-1H-苯并咪唑-5-基]苯甲酰胺，1-(6-{[(1S)-1-苯乙基]氨基}吡嗪-2-基)-N-[2-(二甲基氨基)乙基]-1H-苯并咪唑-5-酰胺，1-[6-{[(1S)-1-苯乙基]氨基}吡嗪-2-基]-N-(吡啶-3-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-胺，(2S)-2-({[1-(6-{[(1S)-1-苯乙基]氨基}吡嗪-2-基)-1H-苯并咪唑-5-基]氨基}羰基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯，6-(3H-咪唑[4，5-c]吡啶-3-基)-N-[(1S)-1-苯乙基]吡嗪-2-胺，6-(1H-苯并咪唑-1-基)-N-[1-(4-氟苯基)乙基]吡嗪-2-胺，6-(1H-咪唑[4，5-c]吡啶-1-基)-N-[(1S)-1-苯乙基]吡嗪-2-胺，6-(1H-苯并咪唑-1-基)-N-[(1S)-1-(4-吡啶-3-基苯基)乙基]吡嗪-2-胺，(2S)-N-[1-(6-{[(1S)-1-苯乙基]氨基}吡嗪-2-基)-1H-苯并咪唑-5-基]吡咯烷-2-酰胺，N-[(1S)-1-苯乙基]-6-(5-吡啶-4-基-1H-苯并咪唑-1-基)吡嗪-2-胺，N-[(1S)-1-苯乙基]-6-(5-吡啶-3-基-1H-苯并咪唑-1-基)吡嗪-2-胺，6-(5-溴-1H-苯并咪唑-1-基)-N-[(1S)-1-苯乙基]吡嗪-2-胺，N-[3-(1H-咪唑-1-基)丙基]-1-[6-([(1S)-1-苯乙基]氨基)吡嗪-2-基]-1H-苯并咪唑-6-酰胺，N-1H-苯并咪唑-6-酰胺，N-(3-吗啉-4-基丙基)-1-(6-([(1S)-1-苯乙基]氨基)吡嗪-2-基]-1H-苯并咪唑-6-酰胺，N-(3-吗啉-4-基丙基)-1-[6-([(1S)-1-苯乙基]氨基)吡嗪-2-基]-1H-苯并咪唑-5-酰胺，N-[1-(6-{[(1S)-1-苯乙基]氨基}吡嗪-2-基)-1H-苯并咪唑-5-基]哌啶-3-酰胺，6-(1H-苯并咪唑-1-基)-N-[(1S)-1-吡啶-3-基乙基]吡嗪-2-胺，6-(1H-苯并咪唑-1-基)-N-[(1S)-1-(1，1′-联苯-4-基)乙基]吡嗪-2-胺，N-[1-(6-{[(1S)-1-苯乙基]氨基}吡嗪-2-基)-1H-苯并咪唑-5-基]苯磺酰氨和6-(1H-苯并咪唑-1-基)-N-[(1S)-1-(1，1′-联苯-4-基)乙基]吡嗪-2-胺。
本发明的第二方面涉及一种组合物，其包含一种载体和至少一种本发明第一方面的化合物。
本发明的第三方面涉及一种治疗蛋白激酶相关的疾病的方法，所述方法包括给予治疗有效量的至少一种本发明第一方面的化合物或者给予治疗有效量的本发明第二方面的一种组合物。
在一个优选的实施方案中，所述疾病与一种受体酪氨酸激酶相关，所述受体酪氨酸激酶选自EGF，HER2，HER3，HER4，IR，IGF-1R，IRR，PDGFRα，PDGFRβ，CSFIR，C-Kit，C-fms，Flk-1R，Flk4，KDR/Flk-1，Flt-1，FGFR-1R，FGFR-2R，FGFR-3R和FGFR-4R。
在另一个优选的实施方案中，所述疾病与一种胞内酪氨酸激酶相关，所述激酶选自Src，Frk，Btk，Csk，Abl，ZAP70，Fes/Fps，Fak，Ack，Yes，Fyn，Lyn，Lck，Blk，Hck，Fgr和Yrk。
在又一个优选的实施方案中，所述疾病与一种酪氨酸激酶相关，所述激酶选自JAK1，JAK2，JAK3和TYK2。
在再一个优选的实施方案中，所述疾病与一种丝氨酸/苏氨酸激酶相关，所述激酶选自ERK2，c-Jun，p38 MAPK，PKA，PKB，PKC，细胞周期蛋白依赖性激酶，CDK1，CDK2，CDK3，CDK4，CDK5，CDK6，CDK7，CDK8，CDK9，CDK10和CDK11。
在本发明的一个优选的实施方案中，所述疾病选自特应性，如过敏性哮喘、特应性皮炎(湿疹)和过敏性鼻炎；细胞介导的超敏性，如过敏性接触性皮炎和过敏性肺炎；风湿性疾病，如系统性红斑狼疮(SLE)、类风湿性关节炎、青少年关节炎、
Figure G03817452919940530D000161
综合征、硬皮病、多肌炎、强直性脊柱炎、银屑病型关节炎；其它自身免疫性疾病如I型糖尿病、自身免疫性甲状腺病和阿尔茨海默氏症；病毒性疾病如Epstein Barr病毒(EBV)、乙肝病毒、丙肝病毒、HIV、HTLV 1、水痘-带状疱疹病毒(VZV)、人乳头瘤病毒(HPV)；癌症如白血病、淋巴瘤和前列腺癌。
正如本文所应用的，术语“蛋白激酶相关的疾病”是指由于异常蛋白激酶活性尤其是JAK活性异常所致的和/或通过抑制一或多种这些酶而可以减轻的那些疾病。
本发明的其它方面提供了所述化合物在制备治疗蛋白激酶相关疾病的药物中的应用。
如本文所用的，术语“JAK”、“JAK激酶”或“JAK家族”是指蛋白质酪氨酸激酶，其具有本文所述的JAK1，JAK2，JAK3和TYK的特征。
本发明提供了药物组合物，其包含有效量的能治疗蛋白激酶相关疾病如JAK相关疾病的至少一种本发明化合物，及一种药物可接受的载体或稀释剂。本发明的组合物可以含有如下所述的其它治疗剂，并可以例如通过应用常规固体或液体载体或稀释剂以及适于所希望的给药模式的一种药物添加剂(例如赋形剂、结合剂、防腐剂、稳定剂、香料等)，根据药物配制领域熟知的技术进行配制。
本发明的化合物可以任何合适的方式给予，例如以片剂、胶囊、颗粒或粉末形式口服；舌下给药；颊部给药；非肠道给药如通过皮下注射、静脉内注射、肌内注射或脑池内(intracisternal)注射或者通过灌注(例如作为无菌可注射水溶液或非水溶液或悬浮液灌注)；鼻腔给药，如通过喷雾吸入；局部给药，如以乳液或药膏形式；或者直肠给药，如以栓剂形式；含有非毒性药物可接受载体或稀释剂的剂量单位配方。所述化合物可例如以适于立即释放或者缓释的形式给予。立即释放或缓释可以通过应用包含本发明的化合物的合适药物组合物而实现，或者，尤其在缓释情况中，通过应用皮下植入或者渗透泵而实现。所述化合物还可以脂质体形式给予。
除了灵长类动物如人之外，本发明的方法可以治疗许多其它哺乳类动物。例如可以治疗哺乳动物包括但非限于牛、绵羊、山羊、马、狗、猫、豚鼠、大鼠或其它牛类、羊类、马类、犬类、猫类、啮齿类或鼠类。然而，所述方法也可以在其它物种实施，例如在鸟类物种(例如鸡)中进行。
与炎症和感染相关的疾病和病变可以使用本发明的方法治疗。在一个优选的实施方案中，所述疾病或病变是其中嗜酸性粒细胞和/或淋巴细胞的作用被抑制或促进的一种状况，以调节炎症应答。
在上述方法中治疗的对象(希望JAK抑制)是哺乳动物，包括但非限于牛、绵羊、山羊、马、狗、猫、豚鼠、大鼠或其它牛类、绵羊类、马类、犬类、猫类、啮齿类或鼠类，优选人类，男性或女性。
术语“治疗有效量”是指所给予的组合物的量，该量经研究人员、兽医、医生或其它临床人员研究可激发组织、系统、动物或人体的生物学或医学应答。
本文所用术语“组合物”是指涵盖了包含指定量的指定成分的一种产物，以及直接或间接得自指定量的指定成分的组合的任何产物。“药物可接受的”是指所述载体、稀释剂或赋形剂必须与配方的其它成分相容而且对其受体无害。
术语“给药”和/或“给予一种化合物”应理解为是指为需要治疗的个体提供本发明的一种化合物。
给予本发明的化合物的药物组合物可常规以剂量单位形式存在，并可以通过药剂学领域熟知的任何方法制备。所有方法均包括使活性成分与组成一或多种辅助成分的载体相结合。一般而言，制备所述药物组合物通过均匀及密切地使活性成分与一种液体载体或一种细分散的固体载体或者这两者结合，然后如果需要则将产物制成所希望的配方形式。在所述药物组合物中，包含的活性化合物的量基于疾病的进程或状况而足以产生所希望的作用。正如本文所应用的，术语“组合物”是指涵盖了包含指定量的指定成分的一种产物，以及直接或间接得自指定量的指定成分的组合的任何产物。
含有活性成分的药物组合物可以使适于口服的形式，例如片剂、含片、锭剂、水性或油性悬浮液、可分散粉末或颗粒、乳状液、硬或软胶囊、或者糖浆或酏剂。口服的组合物可以根据药物组合物生产领域已知的任何方法制备，这种组合物可以含有选自甜味剂、香料、色素或防腐剂的一或多种制剂以提供口感良好的精良药物。片剂含有活性成分，并混和有非毒性的药物可接受的适于生产片剂的赋形剂。这些赋形剂可例如是惰性稀释剂，如碳酸钙、碳酸钠、乳糖、磷酸钙或磷酸钠；粒化和崩解剂，例如玉米淀粉或藻酸；粘合剂，例如淀粉、明胶或阿拉伯树胶；及润滑剂，例如硬脂酸镁、硬脂酸或滑石。片剂可以不包衣或者可以通过已知技术包衣以延缓在胃肠道中分解和吸收，从而提供更长的持续作用时间。例如，可以应用时间延缓材料，如甘油单硬脂酸酯或甘油二硬脂酸酯。它们也可以包衣形成控制释放的渗透治疗片剂。
口服配方也可以是硬明胶胶囊形式，其中活性成分与一固体稀释剂混和，例如与碳酸钙、磷酸钙或高岭土混和，或者是软明胶胶囊形式，其中活性成分与水和油介质混和，例如与花生油、液体石蜡或橄榄油混和。
水性悬浮液含有所述活性原料，并混和有适于生产水相悬浮液的赋形剂。这种赋形剂是悬浮剂，例如羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮、西黄蓍胶和阿拉伯树胶；分散剂或增湿剂可以是天然发生的磷脂，例如卵磷脂，或者烯化氧与脂肪酸例如聚氧乙烯硬脂酸酯的缩合产物，或者环氧乙烷与长链脂肪醇例如十七碳乙烯氧十六烷醇(heptadecaethyleneoxycetanol)的缩合产物，或者环氧乙烷与衍生自脂肪酸的部分酯和一种己糖醇如聚乙烯单油酸山梨醇(polyoxyethylene sorbitol monooleate)的浓缩产物，或者环氧乙烷与衍生自脂肪酸和己糖醇酐的部分酯例如聚氧乙烯山梨聚糖醇单油酸酯的缩合产物。所述水相悬浮液还可以含有一或多种防腐剂，例如苯甲酸乙酯或苯甲酸正丙酯，苯甲酸对羟基酯，一或多种着色剂，一或多种香料及一或多种甜味剂如蔗糖或糖精。
油性悬浮液可以通过将活性成分悬浮于油中而配制，所述油如植物油例如花生油、橄榄油、芝麻油或椰子油，或者矿物油如液体石蜡。所述油性悬浮液可以含有一种增稠剂，例如蜂蜡，硬石蜡或鲸蜡醇。可以加入如前述那些甜味剂和香料以使口感更佳。这些组合物可以通过加入抗氧化剂如抗坏血酸而防腐。
适于通过加入水而制备一种水性悬浮液的可分散粉末和颗粒是将活性成分与一种分散剂或增湿剂、悬浮剂和一或多种防腐剂制成。合适的分散剂或增湿剂和悬浮剂已经在上述举例说明。也可以存在另外的赋形剂例如甜味剂、香料和着色剂。
本发明的药物组合物也可以是水包油形式乳液形式。所述油相可以是植物油例如橄榄油或花生油，或者矿物质油例如液体石蜡，或者这些油相的混合物。合适的乳化剂可以是天然发生的树胶例如阿拉伯树胶或西黄蓍胶，天然发生的磷脂例如大豆、卵磷脂及衍生自脂肪酸和己糖醇酐的酯或部分酯例如山梨聚糖单油酸酯，及所述部分酯与环氧乙烷的缩合产物，例如聚氧乙烯山梨聚糖单油酸酯。所述乳液还可以含有甜味剂和香料。
糖浆和酏剂可以用甜味剂例如甘油、丙二醇、山梨醇或蔗糖配制。这种配方还可以含有一种润滑剂，一种防腐剂和香料及着色剂。
所述药物组合物可以是无菌的可注射的水性或油性悬浮液。这些悬浮液可以根据已知技术使用上述那些合适的分散剂或增湿剂及悬浮剂配制。所述无菌的可注射的制品还可以是于一种非毒性的非肠道注射可接受的稀释剂或溶剂中的一种无菌的可注射乳液或悬浮液，例如于1，3-丁二醇中。在可接受的载体和溶剂中，可以应用的是水，Ringer′s溶液和等渗的氯化钠溶液。另外，常规应用无菌的不挥发油作为溶剂或悬浮媒剂。为此可以应用任何无刺激性的不挥发油，包括合成的甘油酯或甘油二酯。另外，发现脂肪酸如油酸在可注射制品制备中有益。
本发明的化合物还可以以栓剂形式给予，以经直肠给药。这些组合物可以通过将药物与一种合适的非刺激性赋形剂混和而制备，所述赋形剂在常温下是固体但在直肠温度下是液体，并因此在直肠内融化以释放药物。这种材料是可可油和聚乙二醇。
就局部应用而言，使用含有本发明化合物的乳液、油膏、凝胶、溶液或悬浮液等。(就这种应用而言，局部应用制品应包含漱口水和含漱药)。
本发明的化合物也可以以脂质体形式给予。正如本领域已知的，脂质体通常衍生自磷脂或其它脂类物质。脂质体是通过在水相基质中分散的单或多层脂质体水合的液晶体形式成的。可以使用任何非毒性的生理学可接受的及可代谢的能形成脂质体的脂质。脂质体形式的本发明组合物除了本发明的化合物之外，还可以含有稳定剂、防腐剂、赋形剂等。优选的脂质是磷脂和磷脂酰胆碱，天然的和合成的均可。本领域已知形成脂质体的方法。
本发明的药物组合物和方法可进一步包含本文所述的通常用于治疗上述病变的其它治疗性活性化合物。本领域技术人员根据常规制药学原则可以选择用于组合治疗的合适制剂。治疗剂的组合可以协同作用以治疗或预防上述各种疾病。使用这种方法，可以实现每剂药物以较低剂量达到治疗效力，因此降低了副作用的可能性。
其它治疗剂的实例包括：环孢菌素(例如环孢菌素A)，CTLA4-Ig，抗体如ICAM-3、抗IL-2受体(抗Tac)、抗CD45RB、抗CD2、抗CD3(OKT-3)、抗CD4、抗CD80、抗CD86，阻断CD40与gp39之间相互作用的制剂，如特异于CD40和/或gp39的抗体(即CD154)，从CD40和gp39中构建的融合蛋白(CD401g和CD8gp39)，NF-κB功能抑制剂如核易位抑制剂，如脱氧精胍菌素(DSG)，胆固醇生物合成抑制剂如HMG CoA还原酶抑制剂(洛伐他汀和辛伐他汀)，非类固醇抗炎药物(NSAIDs)如布洛芬、阿司匹林、对乙酰氨基酚，及环加氧酶抑制剂如rofecoxib，类固醇如强的松龙或地塞米松，金化合物，抗增殖剂如氨甲喋呤，FK506(tacrolimus，Prograf)，霉酚酸mofetil，胞毒性药物如咪唑硫嘌呤，VP-16，表鬼臼毒吡喃葡糖苷，fludarabine，顺铂和环磷酰胺，TNF-α抑制剂如tenidap，抗TNF抗体或可溶的TNF受体，及纳巴霉素(sirolimus或Rapamune)或其衍生物。
当其它治疗剂与本发明的化合物组合应用时，它们可例如以Physician Desk Reference(PDR)所示量或者有本领域技术人员确定的量应用。
在治疗或预防需要抑制蛋白质酪氨酸激酶的病变中，合适的剂量水平通常是大约0.01-500mg/kg患者体重/天，可以一次或多次给药。优选地，所述剂量水平是大约0.1-250mg/kg/天；更优选的是大约0.5-100mg/kg/天。合适的剂量水平可以是大约0.01-250mg/kg/天，大约0.05-100mg/kg/天，或者大约大约0.1-50mg/kg/天。在这个范围内，剂量可以是0.05-0.5，0.5-5或者5-50mg/kg/天。
就口服而言，所述组合物优选是片剂形式，含有1.0-1000mg活性成分，特别是1.0、5.0、10.0、15.0、20.0、25.0、50.0、75.0、100.0、150.0、200.0、250.0、300.0、400.0、500.0、600.0、750.0、800.0、900.0和1000.0mg活性成分，根据治疗的患者的症状调整剂量。所述化合物可以每天给予1-4次，优选每天1-2次。
然而，应理解针对特殊的患者可以改变指定的剂量水平和给药频率，根据各种因素调整，包括所应用的特异性化合物的活性、所述化合物的代谢稳定性和作用时间、年龄、体重、一般状态、性别、饮食、给药模式和时间、排泄速度、药物组合、特殊病变的严重程度及宿主所经历的治疗。
在本说明书中，术语“包含”是指含有一定的元件、整数或步骤，或者元件、整数或步骤的群组，但不排除任何其它元件、整数或步骤，或者元件、整数或步骤的群组。
本说明书中提及的所有出版物在此均并入参考。本说明书内包含的文献、行为、材料、设备、论文等仅是根据本发明上下文引用的。不能认为这些事件的任何或全部构成了现有技术基础的一部分，或是在本申请的每一个权利要求的优先权日之前既已存在于澳大利亚的与本发明相关的领域的一般知识。
为了更深入地理解本发明，现通过以下非限制性实施例对本发明优选的形式加以描述。
材料和方法
化合物合成
化合物通常从2，6-二氯吡嗪开始在两步程序中制备。
第一步是亲核芳香取代以产生一种单氨基-单盐中间产物(方案1)。
Figure G03817452919940530D000231
方案1
所述亲核芳香取代典型地通过将一种初级胺加入于一种溶剂中的二卤化的杂环中而进行，所述溶剂如乙醇、异丙醇、叔-丁醇、二噁烷、THF、DMF、甲苯或二甲苯。该反应典型在提高温度下在存在过量的胺或非亲核碱如三乙胺或二异丙基乙胺或者一个无机无机碱如碳酸钾或碳酸钠的情况下进行。
或者，所述氨基取代可以通过一种过渡金属元素催化的氨化反应而导入。这种转化的典型催化剂包括Pd(OAc)2/P(t-Bu)3、Pd2(dba)3/BINAP和Pd(OAc)2/BINA。
合成这些化合物的第一步中应用的胺是通过商购获得的，或者使用本领域技术人员熟知的方法制备的。特别感兴趣的是一种甲基苄胺，其是商购的或者可以通过还原肟而制备(方案2)。典型的还原剂包括氢化锂铝(lithium aluminium hydride)，在存在木炭上催化的钯的情况中的氢气，在存在盐酸的情况中的Zn，在存在Lewis酸如TiCl3，ZrCl4，NiCl2和MoO3情况中的硼氢化钠，或者硼氢化钠与Amberlyst H15离子交换树脂和LiCl的缀合物。所述肟是从相应的酮中通过与羟胺浓缩在一步获得的。这个反应通常在质子溶剂如水或乙醇中，在从0℃至回流的温度进行。所述羟胺通常以其盐酸盐形式使用，因此所述反应是在存在一种碱如氢氧化钠的情况中进行的。用作起始材料的所述酮一般得自商购或者通过本领域技术人员熟知的方法获得。
Figure G03817452919940530D000241
方案2
高光学纯度的α-甲基苄胺可以从手性α-苄基醇中制备，使用本领域技术人员熟知的方法进行。这种方法包括羟基的衍生化为甲磺酰基或甲苯磺酰基及用氮亲核试剂如苯邻二甲酰亚胺或叠氮化物置换，其然后可使用常规的合成方法转变为伯胺；或者用合适的氮亲核试剂在Mitsunobu条件下置换羟基。手性α-甲基苄基醇可以通过手性还原相应的酮而获得。手性还原方法在有机化学中是熟知的，包括酶促方法、不对称的氢化方法及手性oxazaborolidines。
合成的第二步包括单氯单氨基吡嗪与咪唑、苯并咪唑或吲唑的亲核芳香取代反应。这个反应典型地使用咪唑、苯并咪唑或吲唑于溶剂如四氢呋喃、二甲基甲酰胺、甲苯或二甲苯中的盐，从室温至回流进行。咪唑、苯并咪唑或吲唑盐通过与金属氢化物如氢化钠或氢化钾反应或者通过与碳酸铯反应而制备。或者，可以使用一种金属催化的偶联反应以导入咪唑、苯并咪唑或吲唑环。所述反应典型地使用一种碱如于一种溶剂如二甲苯、甲苯和DMF中的碳酸铯、碳酸铷、碳酸钾、叔丁氧化钠或磷酸钾，从室温至回流进行。在该反应中也可以应用辅助试剂如相转移剂(例如cetrimonium bromide)或者铜络合剂(例如邻二氮杂菲)。
这个反应中使用的咪唑、苯并咪唑或吲唑成分是通过商购获得的或者从可商购的咪唑、苯并咪唑或吲唑中通过本领域技术人员熟知的方法制备。
或者，可以将咪唑、苯并咪唑或吲唑衍生物与单氨基单氯吡嗪反应，随后将产物使用本领域技术人员熟知的方法进一步衍生化。
以下报道了代表性的合成。
实施例1：6-氯-N-[(1R)-1-苯乙基]吡嗪-2-胺
将于二噁烷(5mL)中的R-α-甲基苄胺(3.64g，30.0mmol)和2，6-二氯吡嗪(1.50g，10.0mmol)在N2下回流加热48小时。除去溶剂，产物从甲苯-己烷中结晶。
1H-n.m.r.(CDCl3)δ1.59(d，3H，J＝6.9Hz，CH3)，4.88(q，1H，J＝6.6Hz，CH)，5.13(br s，1H，NH)，7.27-7.36(m，5H，ArH)，7.64(s，1H，pyraz-H)，7.79(s，1H，pyraz-H)。
实施例2：6-(1H-咪唑-1-基)-N-[(1R)-1-苯乙基]吡嗪-2-胺
向于0℃在N2下搅拌的一种于无水DMF(5mL)中的咪唑溶液(82mg，1.2mmol)中加入氢化钠(58mg，于油中60％分散系，1.45mmol)。将该混合物在0℃搅拌10分钟及在室温搅拌30分钟。向此混合物中加入一种于DMF(5mL)中的6-氯-N-[(1R)-1-苯乙基]吡嗪-2-胺(280mg，1.2mmol)溶液。然后将此混合物在室温搅拌62小时，随后回流加热18小时。减压除去DMF并将残余物用氯仿稀释。有机层用水洗涤，干燥(Na2SO4)并在减压下除去溶剂以提供粗产物。使用二氯甲烷-甲醇(19∶1→10∶1)作为洗脱剂进行柱层析以分离回收的起始材料与产物(177mg，56％)。
1H-n.m.r.(CDCl3)δ1.62(d，3H，J＝6.9Hz，CH3)，4.97(m，1H，CH)，5.46(d，1H，J＝6.0Hz，NH)，7.17(s，1H，imid-H)，7.23-7.40(m，5H，Ph-H)，7.47(s，1H，imid-H)，7.76(s，1H，pyraz-H)，7.91(s，1H，pyraz-H)，8.20(s，1H，imid-H).
m/z(ES)266(M++H)，162，105。
实施例3：6-氯-N-(4-吗啉-4-基苯基)吡嗪-2-胺
Figure G03817452919940530D000261
在与实施例1相似的一个程序中，4-吗啉苯胺(2.15g，12.1mmol)与2，6-二氯吡嗪(0.756g，5.03mmol)的反应提供所述产物(0.54g，37％)。
1H-n.m.r.(CDCl3)δ3.25(br s，4H，CH2)，3.99(br s，4H，CH2)，7.05-7.17(m，2H，ArH)，7.42-7.54(m，2H，ArH)，7.94(s，1H，pyraz-H)，8.04(s，1H，pyraz-H)，8.06(s，1H，NH)。
实施例4：6-氯-N-(4-氟苄基)吡嗪-2-胺
Figure G03817452919940530D000271
在与实施例1相似的一个程序中，4-氟苄基胺(3.75g，30.0mmol)与2，6-二氯吡嗪(1.49g，10.0mmol)的反应提供所述产物(2.35g，99％)。
1H-n.m.r.(CDCl3)δ4.53(s，2H，CH2)，5.08(br s，1H，NH)，7.01-7.07(m，2H，ArH)，7.30-7.34(m，2H，ArH)，7.77(s，1H，pyraz-H)，7.83(s，1H，pyraz-H)。
实施例5：6-(1H-咪唑-1-基)-N-(4-吗啉-4-基苯基)吡嗪-2-胺
Figure G03817452919940530D000272
在与实施例2相似的一个方法中，6-氯-N-(4-吗啉-4-基苯基)吡嗪-2-胺(100mg，0.34mmol)和咪唑(126mg，0.38mmol)的反应提供所述产物(37mg，34％)。
1H-n.m.r.(CDCl3)δ3.18(br s，4H，2CH2)，3.87-3.91(m，4H，2CH2)，6.77(s，1H，imid-H)，6.94-6.98(m，2H，ArH)，7.36(d，2H，J＝8.7Hz，ArH)，7.62(br s，1H，imid-H)，8.03(s，1H，pyraz-H)，8.08(s，1H，pyraz-H)，8.39(br s，1H，imid-H).
m/z(ES)323(M++H)。
实施例6：N-(4-氟苄基)-6-(1H-咪唑-1-基)吡嗪-2-胺
Figure G03817452919940530D000281
在与实施例2相似的一个程序中，6-氯-N-(4-氟苄基)吡嗪-2-胺(240mg，1.01mmol)与咪唑(76mg，1.11mmol)的反应提供所述产物(210mg，65％)。
1H-n.m.r.(CDCl3)δ4.59(d，2H，J＝5.7Hz，CH2)，5.23(t-like，1H，NH)，7.03-7.08(m，2H，ArH)，7.20(s，1H，imid-H)，7.32-7.37(m，2H，ArH)，7.55(s，1H，imid-H)，7.85(s，1H，pyraz-H)，8.00(s，1H，pyraz-H)，8.29(s，1H，imid-H)。
m/z(ES)270(M++H)
实施例7：6-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)-N-[(1R)-1-苯乙基]吡嗪-2-胺
在与实施例2相似的一个程序中，6-氯-N-[(1R)-1-苯乙基]吡嗪-2-胺(150mg，0.64mmol)与2-甲基咪唑(58mg，0.71mmol)的反应提供产物(172mg，40％)。
1H-n.m.r.(CDCl3)δ1.59(d，3H，J＝6.8Hz，CH3)，2.43(s，3H，CH3)，4.98(m，1H，CH)，5.45(br s，1H，NH)，6.98(d，H，J＝1.3Hz，imid-H)，7.17(d，1H，J＝1.3Hz，imid-H)，7.22-7.35(m，5H，ArH)，7.82(s，1H，pyraz-H)，7.84(s，1H，pyraz-H).
m/z(ES)280(M++H)。
实施例8：N-(4-氟苄基)-6-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)吡嗪-2-胺
在与实施例2相似的一个程序中，6-氯-N-(4-氟苄基)吡嗪-2-胺(150mg，0.63mmol)与2-甲基咪唑(57mg，0.69mmol)的反应提供产物(42mg，23％)。
1H-n.m.r.(CDCl3)δ2.56(s，3H，CH3)，4.57(d，J＝5.7Hz，1H，CH2)，5.34(br s，1H，NH)，7.01-7.07(m，3H，Ar-H)，7.26(s，1H，imid-H)，7.29-7.34(m，2H，ArH)，7.92(s，2H，pyraz-H).
m/z(ES)284(M++H)。
实施例9：N-(4-氟苄基)-6-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡嗪-2-胺和N-(4-氟苄基)-6-(5-甲基-1H-咪唑-1-基)吡嗪-2-胺
Figure G03817452919940530D000292
在与实施例2相似的一个程序中，2-(4-氟苄基氨基)-6-氯-吡嗪(190mg，0.80mmol)与4-甲基咪唑(72mg，0.88mmol)的反应提供如下产物：4-甲基衍生物(100mg，44％)；5-甲基衍生物(19mg，8％)。
(4-甲基衍生物)1H-n.m.r.(CDCl3)δ2.31(s，3H，CH3)，4.58(d，2H，J＝5.7Hz，CH2)，5.40(br s，1H，NH)，6.92(s，1H，imid-H)，7.00-7.08(m，2H，ArH)，7.25(s，1H，imid-H5)，7.31-7.36(m，2H，ArH)，7.84(s，1H，pyraz-H5)，7.93(s，1H，pyraz-H3)，8.24(br s，1H，imid-H2).
m/z(ES)284(M++H)。
(5-甲基衍生物)1H-n.m.r.(CDCl3)δ2.34(s，3H，CH3)，4.57(d，2H，J＝5.7Hz，CH2)，5.44(br s，1H，NH)，6.92(s，1H，imid-H)，7.00-7.07(m，2H，ArH)，7.28-7.34(m，2H，ArH)，7.93(s，1H，pyraz-H)，7.95(s，1H，pyraz-H)，7.98(br s，1H，imid-H).
m/z(ES)284(M++H)。
实施例10：N-[(1R)-1-苯乙基]-6-(4-苯基-1H-咪唑-1-基)吡嗪-2-胺
Figure G03817452919940530D000301
在与实施例2相似的一个程序中，6-氯-N-[(1R)-1-苯乙基]吡嗪-2-胺(180mg，0.77mmol)与4-苯基咪唑(122mg，0.85mmol)的反应提供产物(176mg，67％)。
1H-n.m.r.(CDCl3)δ1.63(d，3H，J＝6.9Hz，CH3)，4.93-5.02(m，1H，CH)，5.26(d，1H，J＝6.0Hz，NH)，7.25-7.44(m，8H，ArH)，7.72(d，1H，J＝1.2Hz，imid-H)，7.77(s，1H，pyraz-H)，7.82-7.86(m，2H，ArH)，7.92(s，1H，pyraz-H)，8.22(s，1H，imid-H).
m/z(ES)342(M++H)。
实施例11：N-苄基-6-氯吡嗪-2-胺
Figure G03817452919940530D000302
在与实施例1相似的一个程序中，苄胺(3.21g，30.0mmol)与2，6-二氯吡嗪(1.49g，10.0mmol)的反应提供产物(2.15g，98％)。
1H-n.m.r.(CDCl3)δ4.55(d，2H，J＝5.7Hz，CH2)，7.28-7.40(m，5H，ArH)，7.76(s，1H，pyraz-H)，7.83(s，1H，pyraz-H)。
实施例12：6-(1H-苯并咪唑-1-基)-N-苄基吡嗪-2-胺
Figure G03817452919940530D000311
向在0℃于N2下搅拌的于无水DMF(5mL)中的苯并咪唑(130mg，1.1mmol)溶液中分部加入氢化钠(56mg，于油中60％分散系，1.45mmol)，共2分钟。将该混合物在0℃搅拌15分钟及在室温搅拌60分钟。向其中加入一种于DMF(5mL)中的(6-氯-吡嗪-2-基)-(1-苄基)-胺(220mg)溶液，然后将所得混合物回流加热18小时。在减压下除去DMF并将残余物用氯仿稀释。有机层用水洗涤，干燥(Na2SO4)并在减压下除去溶剂以提供粗产物。使用二氯甲烷-甲醇(20∶1→10∶1)作为洗脱剂进行柱层析以分离产物(100mg)。
1H-n.m.r.(CDCl3)δ4.66(d，2H，J＝5.7Hz，CH2)，5.56(m，1H，NH)，7.29-7.39(m，7H，Ar-H)，7.78-7.89(m，2H，Ar-H)，7.92(s，1H，pyraz-H)，8.16(s，1H，pyraz-H)，8.48(s，1H，benzimid-H2).
m/z(ES)302(M++H)。
实施例13：6-(1H-苯并咪唑-1-基)-N-[(1R)-1-苯乙基]吡嗪-2-胺
Figure G03817452919940530D000312
在与实施例12相似的一个程序中，6-氯-N-[(1R)-1-苯乙基]吡嗪-2-胺(240mg，1.03mmol)与苯并咪唑(130mg，1.10mmol)的反应提供产物(187mg，59％)。
1H-n.m.r.(CDCl3)δ1.63(d，3H，J＝6.6Hz，CH3)，4.98-5.20(m，1H，CH)，5.58(d，1H，J＝6.0Hz，NH)，7.25-7.42(m，6H，Ph-H，benzimid-H)，7.70(dd，1H，J＝7.2，1.0Hz，benzimid-H)，7.82(dd，1H，J＝8.0，1.2Hz，benzimid-H)，7.87(s，1H，pyraz-H)，8.11(s，1H，pyraz-H)，8.38(s，1H，benzimid-H).
m/z(ES)315(M++H)，212，105。
实施例14：6-(1H-苯并咪唑-1-基)-N-[(1S)-1-苯乙基]吡嗪-2-胺
Figure G03817452919940530D000321
在与实施例12相似的一个程序中，6-氯-N-[(1S)-1-苯乙基]吡嗪-2-胺(140mg，0.60mmol)与苯并咪唑(78mg，0.66mmol)的反应提供产物(71mg，38％)。
1H-n.m.r.(CDCl3)δ1.57(d，3H，J＝6.9Hz，CH3)，4.95(m，1H，CH)，5.29(d，1H，J＝6.0Hz，NH)，7.19-7.35(m，7H，Ph-H，benzimid-H)，7.63-7.66(m，1H，benzimid-H)，7.74-7.77(m，1H，benzimid-H)，7.78(s，1H，pyraz-H)，8.06(s，1H，pyraz-H)，8.31(s，1H，benzimid-H).
m/z(ES)316(M++H)，212，105。
实施例15：6-(1H-苯并咪唑-1-基)-N-(4-吗啉-4-基苯基)吡嗪-2-胺
Figure G03817452919940530D000322
在与实施例12相似的一个程序中，6-氯-N-(4-吗啉-4-基苯基)吡嗪-2-胺(150mg，0.52mmol)与苯并咪唑(67mg，0.57mmol)的反应提供产物(60mg，31％)。
1H-n.m.r.(CDCl3)δ3.19(br s，4H，2CH2)，3.90(t，4H，J＝4.6Hz，2CH2)，6.69(s，1H，NH)，6.98(d，2H，J＝8.4Hz，ArH)，7.37-7.41(m，4H，ArH)，7.87-7.90(m，1H，ArH)，8.00-8.03(m，1H，ArH)，8.08(s，1H，pyraz-H)，8.31(s，1H，pyraz-H)，8.59(s，1H，benzimid-H2).
m/z(ES)373(M++H)。
实施例16：6-(1H-苯并咪唑-1-基)-N-(4-氟苄基)吡嗪-2-胺
在与实施例12相似的一个程序中，6-氯-N-(4-氟苄基)吡嗪-2-胺(240mg，1.01mmol)与苯并咪唑(130mg，1.1mmol)的反应提供产物(170mg，53％)。
1H-n.m.r.(CDCl3)δ4.64(d，2H，J＝5.7Hz，CH2)，5.46(br s，1H，NH)，7.06(m，2H，ArH)，7.30-7.38(m，4H，ArH)，7.82-7.88(m，2H，ArH)，7.93(s，1H，pyraz-H)，8.20(s，1H，benzimid-H)，8.49(s，1H，pyraz-H).
m/z(ES)320(M++H)。
实施例17：6-(1H-咪唑[4，5-b]吡啶-1-基)-N-[(1S)-1-苯乙基]吡嗪-2-胺与6-(3H-咪唑[4，5-b]吡啶-3-基)-N-[(1S)-1-苯乙基]吡嗪-2-胺
Figure G03817452919940530D000341
在与实施例12相似的一个程序中，6-氯-N-[(1S)-1-苯乙基]吡嗪-2-胺(240mg，1.03mmol)与4-氮苯并咪唑azabenzimidazole(130mg，1.09mmol)的反应提供呈区域异构体(regioisomers)1∶1混合物形式的产物(7mg，2％)。
1H-n.m.r.(作为1∶1混合物)(CDCl3)δ1.54(d，3H，CH3)，1.63(d，3H，CH3)，4.63(br s，1H，NH)，4.82-4.91(m，1H，CH)，4.95-5.04(m，1H，NH)，5.16(m，1H，NH)，7.07(s，1H，ArH)，7.22-7.43(m，16H，ArH)，7.87(s，1H，ArH)，8.11(dd，1H，J＝8.1，1.5Hz，ArH)，8.48(dd，1H，J＝4.8，1.2Hz，ArH)，8.80(s，1H，ArH).
m/z(ES)317(M++H)。
实施例18：6-(5-甲基-1H-苯并咪唑-1-基)-N-[(1S)-1-苯乙基]吡嗪-2-胺与6-(6-甲基-1H-苯并咪唑-1-基)-N-[(1S)-1-苯乙基]吡嗪-2-胺
Figure G03817452919940530D000342
在与实施例12相似的一个程序中，6-氯-N-[(1S)-1-苯乙基]吡嗪-2-胺(91mg，0.39mmol)与5-甲基苯并咪唑(57mg，0.43mmol)的反应提供作为1∶1混合物的产物(61mg，148％)。
1H-n.m.r.(作为1∶1混合物)(CDCl3)δ1.65(d，3H，CH3)，1.66(d，3H，CH3)，2.49(s，3H，CH3)，2.50(s，3H，CH3)，5.01(m，1H，CH)，5.04(m，1H，CH)，5.56(d，1H，NH)，5.62(d，1H，NH)，7.27-7.45(m，10H，Ph-H)，7.56-7.85(m，4H，benzimid-H)，7.94(s，1H，pyraz-H)，7.97(s，1H，pyraz-H)，8.02(s，2H，benzimid-H)，8.16(s，1H，pyraz-H)，8.17(s，1H，pyraz-H)，8.59(s，1H，benzimid-H)，8.70(s，1H，benzimid-H).
m/z(ES)330(M++H)。
实施例19：6-(2-甲基-1H-苯并咪唑-1-基)-N-[(1S)-1-苯乙基]吡嗪-2-胺
Figure G03817452919940530D000351
在与实施例12相似的一个程序中，6-氯-N-[(1S)-1-苯乙基]吡嗪-2-胺(120mg，0.51mmol)与2-甲基-苯并咪唑(75mg，0.57mmol)的反应提供产物(18mg，11％)。
1H-n.m.r.(CDCl3)δ1.63(d，3H，J＝6.9Hz，CH3)，2.59(s，3H，CH3)，4.93(m，1H，CH)，5.89(br s，1H，NH)，7.16-7.49(m，7H，ArH)，7.93(d，2H，J＝8.1Hz，Ar-H)，8.00(br s，1H，pyraz-H)，8.23(br s，1H，pyraz-H).
m/z(ES)330(M++H)。
实施例20：N-(2-羟乙基)-1H-苯并咪唑-5-酰胺
向在室温搅拌的一种于苯(8mL)中的苯并咪唑-5-羧酸悬浮液中(0.40g，2.50mmol)滴加亚硫酰二氯(thionyl，2mL)。然后将整个混合物回流加热5小时。在减压下蒸发苯和亚硫酰二氯，并将获得的acidchloride悬浮于四氢呋喃中。在0℃向其中滴加2-羟乙胺并将所得混合物在室温搅拌过夜。然后将溶剂倒出，残余物用二乙醚(40mL)洗涤。然后将残余油用冷水(5mL)处理，将水溶液小心倒出。重复整个步骤，获得浅褐色的固体0.19g(37％)。
1H-n.m.r.(CDCl3)δ3.30-3.37(m，2H，CH2)，3.51-3.55(m，2H，CH2)，4.69(s，1H，OH)，7.59(d，1H，J＝8.1Hz，ArH)，7.73(d，1H，J＝8.4Hz，ArH)，8.13(br s，1H，NH)，8.30(s，1H，H-4)，8.35(br s，1H，H-2)，12.47(br s，1H，CONH)。
实施例21：1-[6-{[(1S)-1-苯乙基]氨基}吡嗪-2-基]-N-(2-羟乙基)-1H-苯并咪唑-5-酰胺
Figure G03817452919940530D000362
在与实施例12相似的一个程序中，6-氯-N-[(1S)-1-苯乙基]吡嗪-2-胺(91mg，0.39mmol)与苯并咪唑-5-羧酸(2-羟乙基)酰胺(88mg，0.43mmol)的反应提供产物，该产物通过柱层析纯化(22mg，14％)。
1H-n.m.r.(CDCl3)δ1.63(d，3H，J＝6.9Hz，CH3)，3.68(2H，dt，J＝5.1Hz，CH2NH)，3.91(2H，t，J＝5.1Hz，CH2OH)，4.98(m，1H，CH)，5.50(d，1H，J＝6.0Hz，NH)，7.15(1H，t，J＝5.1Hz，CONH)，7.28-7.41(m，5H，Ar-H)，7.60(d，1H，J＝8.4Hz，benzimid-H)，7.73(d，1H，J＝8.4Hz，benzimid-H)，7.88(s，1H，pyraz-H)，8.05(s，1H，pyraz-H)，8.20(s，1H，benzimid-H)，8.40(s，1H，benzimid-H).
m/z(ES)403(M++H)。
实施例22：[1-(6-{[(1S)-1-苯乙基]氨基}吡嗪-2-基)-1H-苯并咪唑-5-基]甲醇和[1-(6-{[(1S)-1-苯乙基]氨基}吡嗪-2-基)-1H-苯并咪唑-6-基]甲醇
Figure G03817452919940530D000371
在与实施例12相似的一个程序中，6-氯-N-[(1S)-1-苯乙基)吡嗪-2-胺(1.07g，4.6mmol)与5-羟甲基苯并咪唑(0.68g，Y 4.60mmol)的反应提供两种产物，通过柱层析分离：5-羟甲基异构体(34mg，2％)；6-羟甲基异构体(36mg，2％)。
(5-羟甲基异构体)1H-n.m.r.(CDCl3)δ1.65(d，3H，J＝6.9Hz，CH3)，4.82(s，2H，CH2OH)，5.03(m，1H，CH)，5.26(d，1H，J＝6.0Hz，NH)，7.25-7.40(m，6H，Ar-H)，7.68(d，1H，J＝8.4Hz，benzimid-H)，7.81(s，1H，benzimid-H)，7.85(s，1H，pyraz-H)，8.12(s，1H，pyraz-H)，8.39(s，1H，benzimid-H).m/z(ES)346(M++H)。
(6-羟基甲基异构体)1H-n.m.r.(CDCl3)δ1.63(d，3H，J＝6.9Hz，CH3)，4.79(s，2H，CH2OH)，5.03(m，1H，CH)，5.42(d，1H，J＝6.3Hz，NH)，7.25-7.42(m，6H，Ar-H)，7.78(d，1H，J＝8.4Hz，benzimid-H)，7.81(s，1H，pyraz-H)，7.90(s，1H，benzimid-H)，8.10(s，1H，pyraz-H)，8.35(s，1H，benzimid-H).m/z(ES)346(M++H)。
实施例23：N-甲基-1H-苯并咪唑-5-酰胺
Figure G03817452919940530D000381
在与实施例20相似的一个程序中，苯并咪唑-5-羧酸与甲基胺水溶液的反应提供收率为67％的产物。
1H-n.m.r.(CDCl3)δ2.79(s，3H，CH3)，7.59(d，1H，J＝8.4Hz，H-6)，7.71(dd，1H，J＝8.4，1.2Hz，H-7)，8.10(s，1H，H-4)，8.29(s，1H，H-2)，8.36(br s，1H，NH)，12.56(br s，1H，CONH)。
实施例24：N-甲基-1-(6-{[(1S)-1-苯乙基]氨基}吡嗪-2-基)-1H-苯并咪唑-5-酰胺和N-甲基-1-(6-{[(1S)-1-苯乙基]氨基}吡嗪-2-基)-1H-苯并咪唑-6-酰胺
Figure G03817452919940530D000382
在与实施例12相似的一个程序中，6-氯-N-[(1S)-1-苯乙基]吡嗪-2-胺(91mg，0.39mmol)与5-羧基苯并咪唑-N-甲酰胺(75mg，0.43mmol)的反应提供通过柱层析分离的两种产物：5-异构体(23mg，16％)；6-异构体(38mg，26％)。
(5-异构体)1H-n.m.r.(CDCl3)δ1.67(d，3H，J＝6.9Hz，CH3)，3.06(d，3H，J＝4.5Hz，NCH3)，5.01(m，1H，CH)，5.58(br s，1H，NH)，6.43(br s，1H，CONH)，7.30-7.43(m，5H，Ph-H)，7.71(d，1H，J＝8.4Hz，benzimid-H)，7.84-7.88(m，2H，benzimid-H，pyraz-H)，8.19(s，1H，pyraz-H)，8.53(s，1H，benzimid-H)，8.57(s，1H，benzimid-H).
m/z(ES)373(M++H)。
(6-异构体)1H-n.m.r.(CDCl3)δ1.65(d，3H，J＝6.9Hz，CH3)，3.07(d，3H，J＝4.5Hz，NCH3)，5.02(m，1H，CH)，5.31(d，1H，J＝4.8Hz，NH)，6.30(br s，1H，CONH)，7.31-7.41(m，5H，Ph-H)，7.68(d，1H，J＝8.4Hz，benzimid-H)，7.81(d，1H，J＝8.4Hz，benzimid-H)，7.92(s，1H，pyraz-H)，8.13(s，1H，pyraz-H)，8.18(s，1H，benzimid-H)，8.49(s，1H，benzimid-H).
m/z(ES)373(M++H)。
实施例25：1-(6-{[(1S)-1-苯乙基]氨基}吡嗪-2-基)-1H-苯并咪唑-5-胺和1-(6-{[(1S)-1-苯乙基]氨基}吡嗪-2-基)-1H-苯并咪唑-6-胺
向在N2下搅拌的一种于无水DMF(10mL)中的5-氨基-苯并咪唑(290mg，2.2mmol)溶液中加入碳酸铯(980mg)。将所得混合物在70℃搅拌60分钟。向其中加入一种于DMF(5mL)中的6-氯-N-[(1S)-1-苯乙基]吡嗪-2-胺(470mg)溶液，然后将所得混合物回流加热48小时。在减压下除去DMF并将残余物用氯仿稀释。将有机层用Na2CO3水溶液洗涤，干燥(Na2SO4)并在减压下除去溶剂，提供粗产物。使用二氯甲烷-甲醇(95∶5→92∶8)作为洗脱剂从未反应的起始材料中分离两种级分。较高Rf的级分称为6-异构体(276mg，42％)。
1H-n.m.r.(CDCl3)δ1.64(d，3H，J＝6.9Hz，CH3)，2.90(br s，2H，NH2)，5.05(m，1H，CH)，5.21(d，1H，NH)，6.70(dd，1H，/＝8.7，2.1Hz，benzimid-H)，6.97(d，1H，J＝1.8Hz，benzimid-H)，7.28-7.43(m，5H，Ph-H)，7.58(d，1H，J＝8.4Hz，benzimid-H)，7.84(s，1H，pyraz-H)，8.08(s，1H，pyraz-H)，8.21(s，1H，benzimid-H).m/z(ES)331(M++H).较低级分称为5-异构体(170mg，26％)，1H-n.m.r.(CDCl3)δ1.64(d，3H，J＝6.9Hz，CH3)，2.85(br s，2H，NH2)，5.01(m，1H，CH)，5.19(d，1H，NH)，6.70(dd，1H，J＝8.7，2.1Hz，benzimid-H)，7.11(d，1H，J＝1.8Hz，benzimid-H)，7.29-7.40(m，5H，Ph-H)，7.51(d，1H，J＝8.7Hz，benzimid-H)，7.81(s，1H，pyraz-H)，8.10(s，1H，pyraz-H)，8.32(s，1H，benzimid-H).
m/z(ES)331(M++H)。
实施例26：N-苄基-1H-苯并咪唑-5-酰胺
Figure G03817452919940530D000401
在与实施例20相似的一个程序中，苯并咪唑-5-羧酸(400mg，2.50mmol)与苄胺的反应提供产物(410mg，66％)。
1H-n.m.r.(CDCl3)δ4.56(d，2H，J＝5.8Hz，CH2)，7.13-7.31(m，5H，Ph-H)，7.59(d，1H，J＝8.5Hz，H-6)，7.79(dd，1H，J＝8.5Hz，H-7)，7.96(br s，1H，CONH)，8.21(s，1H，H-4)，8.29(s，1H，H-2)。
实施例27：N-苄基-1-[6-([(1S)-1-苯乙基]氨基)]吡嗪-2-基]-1H-苯并咪唑-5-酰胺和N-苄基-1-[6-([(1S)-1-苯乙基]氨基)吡嗪-2-基]-1H-苯并咪唑-6-酰胺
Figure G03817452919940530D000411
在与实施例25相似的一个程序中，6-氯-N-[(1S)-1-苯乙基]吡嗪-2-胺(91mg，0.39mmol)与N-苄基-1H-苯并咪唑-5-酰胺(108mg，0.43mmol)的反应提供产物(132mg，75％)，其是区域异构体的3∶1混合物。
1H-n.m.r.(作为3∶1混合物)(CDCl3)δ1.62(d，3H，J＝6.9Hz，CH3)，1.63(d，3H，J＝6.9Hz，CH3)，4.68(d，2H，J＝5.4Hz，CH2)，4.70(d，2H，J＝5.4Hz，CH2)，4.95-5.04(m，1H，CH)，5.55(d，1H，NH)，5.61(d，1H，NH)，6.80(t-like，1H，CONH)，6.92(t-like，1H，CONH)，7.22-7.40(m，Ph-H，Ph-H)，7.66(d，1H，J＝8.4Hz，benzimid-H)，7.71(d，1H，J＝8.4Hz，benzimid-H)，7.80-7.85(m，benzimid-H)，7.91(s，1H，benzimid-H)，8.05(s，1H，pyraz-H)，8.13(s，1H，pyraz-H)，8.25(s，1H，benzimid-H)，8.38(s，1H，pyraz-H)，8.46(s，1H，benzimid-H)，8.59(s，1H，pyraz-H)。
m/z(ES)449(M++H)。
实施例28：N-苯基-1H-苯并咪唑-5-酰胺
Figure G03817452919940530D000421
在与实施例20相似的一个程序中，苯并咪唑-5-羧酸(400mg，5.50mmol)与苯胺(510mg，5.50mmol)的反应提供产物(370mg，63％)。
1H-n.m.r.(CDCl3)δ6.83(m，1H，Ar-H)，7.08(m，2H，Ar-H)，7.53-7.74(m，4H，Ar-H)，8.13-8.31(m，2H，Ar-H+CONH)，9.57(s，1H，H-2)。
实施例29：1-(6-{[(1S)-1-苯乙基]氨基}吡嗪-2-基)-N-苯基-1H-苯并咪唑-5-酰胺和1-(6-{[(1S)-1-苯乙基]氨基}吡嗪-2-基)-N-苯基-1H-苯并咪唑-6-酰胺
在与实施例25相似的一个程序中，6-氯-N-[(1S)-1-苯乙基]吡嗪-2-胺(91mg，0.39mmol)与N-苯基-1H-苯并咪唑-5-酰胺(102mg，0.43mmol)的反应提供产物(100mg，59％)，其是区域异构体的2∶1混合物。
1H-n.m.r.(作为2∶1混合物)(CDCl3)δ1.61(d，3H，J＝6.9Hz，CH3)，1.62(d，3H，J＝6.9Hz，CH3)，4.94-5.03(m，CH，CH)，5.55(d，1H，NH)，5.62(d，1H，NH)，7.18-7.45(m，Ph-H，Ph-H)，7.61-7.83(m，benzimid-H and Ph-H))，7.85(s，1H，pyraz-H)，7.90(s，1H，pyraz-H)，8.06(s，1H，pyraz-H)，8.12(s，1H，pyraz-H)，8.33(s，1H，benzimid-H)，8.36(s，1H，benzimid-H)，8.46(s，1H，benzimid-H)，8.49(s，1H，CONH)，8.52(s，1H，CONH)，8.57(s，1H，benzimid-H).
m/z(ES)435(M++H)。
实施例30：5-[(4-甲基哌嗪-1-基)羰基]-1H-苯并咪唑
Figure G03817452919940530D000431
在与实施例20相似的一个程序中，苯并咪唑-5-羧酸(400mg，2.50mmol)与N-甲基哌嗪(550mg，5.0mmol)的反应提供产物(380mg，63％)。
1H-n.m.r.(CDCl3)δ2.33(s，3H，CH3)，2.44(br s，4H，CH2)，3.70(br s，4H，CH2)，7.25(s，1H，ArH)，7.66(br s，1H，ArH)，7.87(s，1H，ArH)，11.88(s，1H，H-2).
m/z(ES)245(M++H)。
实施例31：6-{5-[(4-甲基哌嗪-1-基)羰基]-1H-苯并咪唑-1-基}-N-[(1S)-1-苯乙基]吡嗪-2-胺和6-{6-[(4-甲基哌嗪-1-基)羰基]-1H-苯并咪唑-1-基}-N-[(1S)-1-苯乙基]吡嗪-2-胺
Figure G03817452919940530D000441
在与实施例25相似的一个程序中，6-氯-N-[(1S)-1-苯乙基]吡嗪-2-胺(91mg，0.39mmol)与5-[(4-甲基哌嗪-1-基)羰基]-1H-苯并咪唑(105mg，0.43mmol)的反应提供产物，它们是通过柱层析分离的区域异构体的一种混合物：6-异构体(58mg，34％)、5-异构体(68mg，40％)。
(5-异构体)1H-n.m.r.(CDCl3)δ1.63(d，3H，J＝6.9Hz，CH3)，2.33(s，3H，NCH3)，2.44(br s，4H，CH2)，3.67(br s，4H，CH2)，5.01(m，1H，CH)，5.48(d，1H，J＝6.0Hz，NH)，7.26-7.38(m，6H，Ar-H)，7.65(d，1H，J＝8.4Hz，benzimid-H)，7.85(s，1H，benzimid-H)，7.89(s，1H，pyraz-H)，8.09(s，1H，pyraz-H)，8.41(s，1H，benzimid-H).
m/z(ES)442(M++H)。
(6-异构体)1H-n.m.r.(CDCl3)δ1.63(d，3H，J＝6.9Hz，CH3)，2.31(s，3H，NCH3)，2.43(br s，4H，CH2)，3.4-3.9(br m，4H，CH2)，4.99(m，1H，CH)，5.54(d，1H，J＝6.0Hz，NH)，7.23-7.39(m，6H，Ar-H)，7.83-7.85(m，2H，Ar-H，pyraz-H)，8.07(s，1H，benzimid-H)，8.12(s，1H，pyraz-H)，8.44(s，1H，benzimid-H).
m/z(ES)442(M++H)。
实施例32：N-[1-(6-{[(1S)-1-苯乙基]氨基}吡嗪-2-基)-1H-苯并咪唑-5-基]乙酰胺
向在N2下搅拌的一种于无水THF(2mL)中的2-(S-α-甲基苄氨基)-6-(5-氨基-苯并咪唑-1-基)-吡嗪(66mg，0.2mmol)的溶液中加入三乙胺(41mg，0.4mmol)。将该溶液在0℃冷却并向其中加入乙酰氯(17mg，0.22mmol)，然后将所得混合物在室温搅拌。18小时后，将该溶液倒入水中(30mL)并将产物提取至氯仿中(2×20mL)。将组合的有机层干燥(Na2SO4)并在减压下除去溶剂以提供淡黄色的固体粗产物。使用二氯甲烷-甲醇(200∶15)作为洗脱剂进行柱层析以分离淡黄色固体产物(38mg)。
1H-n.m.r.(CDCl3)δ1.63(d，3H，J＝6.6Hz，CH3)，2.21(s，3H，CH3)，5.00(m，1H，CH)，5.43(d，1H，J＝5.7Hz，NH)，7.27-7.38(m，5H，ArH)，7.49(d，1H，J＝9.0Hz，benzimid-H)，7.61(d，1H，J＝9.0Hz，benzimid-H)，7.74(br s，1H，CONH)，7.84(s，1H，pyraz-H)，7.90(s，1H，benzimid-H)，8.11(s，1H，pyraz-H)，8.36(s，1H，benzimid-H).
m/z(ES)373(M++H)。
实施例33：N-[1-(6-{[(1S)-1-苯乙基]氨基}吡嗪-2-基)-1H-苯并咪唑-6-基]乙酰胺
Figure G03817452919940530D000452
在与实施例32相似的一个程序中，2-(S-α-甲基苄胺)-6-(6-氨基-苯并咪唑-1-基)-吡嗪(66mg，0.20mmol)与乙酰氯(17mg，0.22mmol)的反应在层析后提供产物(70mg，94％)。
1H-n.m.r.(CDCl3)δ1.65(d，3H，J＝6.9Hz，CH3)，2.22(s，3H，CH3)，5.07(m，1H，CH)，5.29(d，1H，J＝6.3Hz，NH)，7.28-7.43(m，6H，ArH，benzimid-H)，7.72(d，1H，J＝8.7Hz，benzimid-H)，7.84(s，1H，pyraz-H)，8.12(s，1H，pyraz-H)，8.27(s，1H，benzimid-H)，8.34(s，1H，benzimid-H).
m/z(ES)373(M++H)。
实施例34：N-[1-(6-{[(1S)-1-苯乙基]氨基}吡嗪-2-基)-1H-苯并咪唑-5-基]苯甲酰胺
Figure G03817452919940530D000461
在与实施例32相似的一个程序中，1-(6-{[(1S)-1-苯乙基]氨基}吡嗪-2-基)-1H-苯并咪唑-5-胺(33mg，0.10mmol)与苯甲酰氯(14mg，0.10mmol)的反应在层析后提供产物(23mg，53％)。
1H-n.m.r.(CDCl3)δ1.64(d，3H，J＝6.8Hz，CH3)，5.02(m，1H，CH)，5.33(d，1H，J＝4.5Hz，NH)，7.27-7.68(m，10H，ArH)，7.85(s，1H，pyraz-H)，7.90-7.93(m，2H，benzimid-H)，8.03(s，1H，benzimid-H)，8.06(s，1H，CONH)，8.10(s，1H，pyraz-H)，8.38(s，1H，benzimid-H).
m/z(ES)435(M++H)。
实施例35：N-[1-(6-{[(1S)-1-苯乙基]氨基}吡嗪-2-基)-1H-苯并咪唑-6-基]苯甲酰胺
Figure G03817452919940530D000471
在与实施例32相似的一个程序中，1-(6-{[(1-1-苯乙基)氨基]吡嗪-2-基}-1H-苯并咪唑-6-胺(50mg，0.15mmol)与苯甲酰氯(21mg，0.15mmol)的反应在层析后提供产物(50mg，76％)。
1H-n.m.r.(CDCl3)δ1.64(d，3H，J＝6.6Hz，CH3)，5.11(m，1H，CH)，5.31(d，1H，J＝6.6Hz，NH)，7.16-7.58(m，10H，ArH)，7.78(d，1H，J＝8.4Hz，benzimid-H)，7.83(s，1H，benzimid-H)，7.90(d，1H，J＝8.1Hz，benzimid-H)，7.97(s 1H，CONH)，8.15(s，1H，pyraz-H)，8.35(s，1H，pyraz-H)，8.51(s，1H，benzimid-H).
m/z(ES)435(M++H)。
实施例36：N-[1-(6-{[(1S)-1-苯乙基]氨基}吡嗪-2-基)-1H-苯并咪唑-5-基]异烟酰胺
Figure G03817452919940530D000472
在与实施例32相似的一个程序中，1-(6-{[(1S)-1-苯乙基]氨基}吡嗪-2-基)-1H-苯并咪唑-5-胺(33mg，0.10mmol)与盐酸异烟酰氯(20mg，0.11mmol)的反应在层析后提供产物(10mg，23％)。
1H-n.m.r.(CDCl3)δ1.56(d，3H，J＝6.9Hz，CH3)，4.98(m，1H，CH)，6.21(d，1H，J＝6.0Hz，NH)，7.11-7.37(m，5H，ArH)，7.59(d，1H，J＝9.0Hz，benzimid-H)，7.65(d，1H，J＝8.7Hz，benzimid-H)，7.81(d，2H，J＝5.7Hz，pyrid-H)，7.87(s，1H，pyraz-H)，8.01(s，1H，pyraz-H)，8.10(s，1H，benzimid-H)，8.32(s，1H，benzimid-H)，8.72(d，2H，J＝5.7Hz，pyrid-H)，9.58(s，1H，CONH).
m/z(ES)436(M++H)。
实施例37：N-[1-(6-{[(1S)-1-苯乙基]氨基}吡嗪-2-基)-1H-苯并咪唑-6-基]异烟酰胺
在与实施例32相似的一个程序中，1-(6-{[(1S)-1-苯乙基]氨基}吡嗪-2-基)-1H-苯并咪唑-6-胺(33mg，0.10mmol)与盐酸异烟酰氯(20mg，0.11mmol)的反应在层析后提供产物(10mg，23％)。
1H-n.m.r.(CDCl3)δ1.63(d，3H，J＝6.9Hz，CH3)，5.11(m，1H，CH)，5.40(d，1H，J＝6.3Hz，NH)，7.18-7.42(m，6H，ArH，CONH)，7.73-7.79(m，3H，benzimid-H)，7.83(s，1H，pyraz-H)，8.10(s，1H，pyraz-H)，8.36(br s，2H，pyrid-H)，8.48(s，1H，benzimid-H)，8.79(d，2H，J＝5.7Hz，pyrid-H).
m/z(ES)436(M++H)。
实施例38：N-[1-(6-{[(1S)-1-苯乙基]氨基}吡嗪-2-基)-1H-苯并咪唑-5-基]烟酰胺
在与实施例32相似的一个程序中，1-(6-{[(1S)-1-苯乙基]氨基}吡嗪-2-基)-1H-苯并咪唑-5-胺(33mg，0.10mmol)与盐酸烟酰氯(20mg，0.11mmol)的反应在层析后提供产物。
1H-n.m.r.(CDCl3)δ1.48(d，3H，J＝6.9Hz，CH3)，4.91(m，1H，CH)，6.59(d，1H，J＝5.7Hz，NH)，7.11-7.32(m，6H，ArH，pyrid-H)，7.58(d，1H，J＝9.0Hz，benzimid-H)，7.83(s，1H，benzimid-H)，7.91(s，1H，pyraz-H)，8.07(s，1H，benzimid-H)，8.20(d，1H，J＝8.1Hz，pyrid-H)，8.24(s，1H，pyraz-H)，8.61(d，1H，J＝4.6Hz，pyrid-H)，9.12(s，1H，pyrid-H)，9.80(s，1H，CONH).
m/z(ES)436(M++H)。
实施例39：N-[1-(6-{[(1S)-1-苯乙基]氨基}吡嗪-2-基)-1H-苯并咪唑-6-基]烟酰胺
Figure G03817452919940530D000491
在与实施例32相似的一个程序中，1-(6-{[(1S)-1-苯乙基]氨基}吡嗪-2-基)-1H-苯并咪唑-6-胺(33mg，0.10mmol)与盐酸异烟酰氯(20mg，0.11mmol)的反应提供产物(27mg，62％)。
1H-n.m.r.(CDCl3)δ1.62(d，3H，J＝6.6Hz，CH3)，5.12(m，1H，CH)，5.41(d，1H，J＝6.0Hz，NH)，7.17-7.21(m，1H，Ar-H)，7.26-7.29(m，1H，Ar-H)，7.39-7.45(m，4H，ArH，pyrid-H)，7.76(d，1H，J＝8.7Hz，benzimid-H)，7.82(s，1H，pyraz-H)，8.11(s，1H，pyraz-H)，8.21(d，1H，J＝8.1Hz，pyrid-H)，8.33(s，1H，CONH).8.35(s，1H，Ar-H)，8.47(3，1H，pyrid-H)，8.76(1H，d，J＝4.5Hz，pyrid-H)，9.13(s，1H，pyrid.-H).
m/z(ES)436(M++H)。
实施例40：N-[1-(6-{[(1S)-1-苯乙基]氨基}吡嗪-2-基)-1H-苯并咪唑-5-基]吡嗪-2-酰胺
在与实施例32相似的一个程序中，1-(6-{[(1S)-1-苯乙基]氨基}吡嗪-2-基)-1H-苯并咪唑-5-胺(33mg，0.10mmol)与吡嗪-2-羰基氯(0.11mmol)(通过将吡嗪-2-羧酸与于二氯甲烷中的草酰氯在室温反应而制备)的反应在层析后提供产物(24mg，55％)。
1H-n.m.r.(CDCl3)δ1.65(d，3H，J＝6.9Hz，CH3)，5.04(m，1H，CH)，5.35(d，1H，J＝6.0Hz，NH)，7.28-7.41(m，5H，Ar-H，pyrid-H)，7.71(s，1H，pyraz-H)，7.87(s，1H，pyraz-H)，8.12(s，1H，pyraz-H)，8.21(s，1H，benzimid-H)，8.40(s，1H，pyraz-H)，8.61-8.62(m，1H，benzimid-H)，8.81(d，1H，J＝2.4Hz，benzimid-H)，9.55(d，1H，J＝1.2Hz，benzimid-H)，9.78(s，1H，CONH).
m/z(ES)437(M++H)。
实施例41：N-[1-(6-{[(1S)-1-苯乙基]氨基}吡嗪-2-基)-1H-苯并咪唑-6-基]吡嗪-2-酰胺
Figure G03817452919940530D000511
在与实施例32相似的一个程序中，1-(6-{[(1S)-1-苯乙基]氨基}吡嗪-2-基)-1H-苯并咪唑-6-胺(33mg，0.10mmol)与盐酸异烟酰氯(0.11mmol)(通过将吡嗪-2-羧酸与于二氯甲烷中的草酰氯在室温反应而制备)的反应在层析后提供产物(28mg，64％)。
1H-n.m.r.(CDCl3)δ1.67(d，3H，J＝6.9Hz，CH3)，5.18(m，1H，CH)，5.39(d，1H，J＝6.3Hz，NH)，7.23-7.46(m，6H，Ar-H，pyrid-H)，7.82(d，1H，J＝9.0Hz，benzimid-H)，7.84(s，1H，pyraz-H)，8.18(s，1H，pyraz-H)，8.39(s，1H，pyraz-H)，8.61-8.62(m，1H，pyraz-H)，8.81-8.84(m，2H，Ar-H)，9.52(d，1H，J＝1.2Hz，benzimid-H)，9.81(s，1H，CONH).
m/z(ES)437(M++H)。
实施例42：2-甲氧基-N-[1-(6-{[(1S)-1-苯乙基]氨基}吡嗪-2-基)-1H-苯并咪唑-5-基]乙酰胺
在与实施例32相似的一个程序中，1-(6-{[(1S)-1-苯乙基]氨基}吡嗪-2-基)-1H-苯并咪唑-5-胺(33mg，0.10mmol)与甲氧乙酰氯(12mg，0.11mmol)的反应在层析后提供产物(20mg，50％)。
1H-n.m.r.(CDCl3)δ1.64(d，3H，J＝6.9Hz，CH3)，3.55(s，3H，OCH3)，4.07(s，2H，CH2)，5.02(m，1H，CH)，5.27(d，1H，J＝6.3Hz，NH)，7.30-7.40(m，5H，Ar-H)，7.54(dd，1H，J＝8.7，1.5Hz，benzimid-H)，7.66(d，1H，J＝8.7Hz，benzimid-H)，7.85(s，1H，pyraz-H)，8.01(s，1H，benzimid-H)，8.11(s，1H，pyraz-H)，8.35(s，1H，CONH)，8.38(s，1H，benzimid-H).
m/z(ES)403(M++H)。
实施例43：2-甲氧基-N-[1-(6-{[(1S)-1-苯乙基]氨基}吡嗪-2-基)-1H-苯并咪唑-6-基]乙酰胺
Figure G03817452919940530D000521
在与实施例32相似的一个程序中，1-(6-{[(1S)-1-苯乙基]氨基}吡嗪-2-基)-1H-苯并咪唑-6-胺(33mg，0.10mmol)与甲氧基乙酰氯(20mg，0.11mmol)的反应在层析后提供产物(10mg，25％)。
1H-n.m.r.(CDCl3)δ1.64(d，3H，J＝6.9Hz，CH3)，3.54(s，3H，OCH3)，4.06(s，2H，CH2)，5.08(m，1H，CH)，5.36(d，1H，J＝6.3Hz，NH)，7.24-7.42(m，6H，Ar-H)，7.76(d，1H，J＝8.7Hz，benzimid-H)，7.81(s，1H，pyraz-H)，8.14(s，1H，pyraz-H)，8.35(s，1H，benzimid-H)，8.39(s，1H，CONH)，8.52(d，1H，J＝1.5Hz，benzimid-H).
m/z(ES)403(M++H)。
实施例44：N-[1-(6-{[(1S)-1-苯乙基]氨基}吡嗪-2-基)-1H-苯并咪唑-6-基]-2，2-二甲基丙酰胺
向在N2下搅拌的一种于无水THF(2mL)中的2-(苄氨基)-6-(5-氨基-苯并咪唑-1-基)-吡嗪(33mg，0.1mmol)的溶液中加入三乙胺(381，0.3mmol)。将该溶液在0℃冷却并向其中加入pivalic acid(12mg，0.11mmol)和EDC(23mg，0.12mmol)，然后将所得混合物在室温搅拌。在64小时后，将该溶液用水稀释并用CHCl3(2×15mL)提取该混合物。将组合的有机层用10％Na2CO3水溶液洗涤，干燥(Na2SO4)并在真空中除去溶剂。残余物使用二氯甲烷-甲醇(100∶6)作为洗脱剂通过层析而纯化分离纯产物(15mg)。
1H-n.m.r.(CDCl3)δ1.35(s，9H，3CH3)，1.65(d，3H，J＝6.6Hz，CH3)，5.14(m，1H，CH)，5.24(d，1H，J＝5.7Hz，NH)，7.13(d，1H，J＝8.7Hz，Ar-H)，7.29-7.47(m，5H，ArH)，7.75(d，1H，J＝8.7Hz，benzimid-H)，7.81(s，1H，pyraz-H)，8.17(s，1H，pyraz-H)，8.35(s，1H，benzimid-H)，8.69(s，1H，CONH).
m/z(ES)415(M++H)。
实施例45：N-[1-(6-{[(1S)-1-苯乙基]氨基}吡嗪-2-基)-1H-苯并咪唑-5-基]2，2-二甲基丙酰胺
在与实施例44相似的一个程序中，1-(6-{[(1S)-1-苯乙基]氨基}吡嗪-2-基)-1H-苯并咪唑-5-胺(33mg，0.10mmol)与pivalic acid(12mg，0.11mmol)的反应在层析后提供产物(12mg，29％)。
1H-n.m.r.(CDCl3)δ1.35(s，9H，CH3)，1.66(d，3H，J＝6.9Hz，CH3)，5.14(m，1H，CH)，5.24(d，1H，J＝6.3Hz，NH)，7.13(d，1H，J＝8.7Hz，Ar-H)，7.29-7.47(m，6H，ArH)，7.75(d，1H，J＝8.7Hz，benzimid-H)，7.81(s，1H，pyraz-H)，8.17(s，1H，pyraz-H)，8.35(s，1H，benzimid.-H)，8.69(s，1H，CONH).
m/z(ES)415(M++H)。
实施例46：6-{5-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-1H-苯并咪唑-1-基}-N-[(1S)-1-苯乙基]吡嗪-2-胺
Figure G03817452919940530D000541
将一种于无水THF(1mL)中的6-{5-[(4-甲基哌嗪-1-基)羰基]-1H-苯并咪唑-1-基}-N-[(1S)-1-苯乙基]吡嗪-2-胺(22mg，0.05mmol)的溶液加入一种于THF(1mL)中的LiAlH4(4mg，0.1mmol)悬浮液中，并将该混合物回流加热4小时。在冷却至室温后，将该溶液相继用H2O(1mL)，NaOH水溶液(1mL，2M)和H2O(5mL)处理。所得混合物用CHCl3(2×10mL)提取并将组合的有机层干燥(Na2SO4)。在减压下除去溶剂，并将产物使用CH2Cl2-MeOH(10∶1→1∶1)作为洗脱剂通过急骤层析纯化以提供黄色固体产物(11mg，52％)。
1H-n.m.r.(CDCl3)δ1.65(d，3H，J＝6.9Hz，CH3)，2.58(s，3H，NCH3)，2.81(br s，4H，CH2)，2.90(br s，4H，CH2)，3.74(s，2H，NCH2)，5.03(m，1H，CH)，5.33(d，1H，J＝6.0Hz，NH)，7.25-7.42(m，6H，Ar-H)，7.67(d，1H，J＝8.4Hz，benzimid-H)，7.77(s，1H，benzimid-H)，7.87(s，1H，pyraz-H)，8.12(s，1H，pyraz-H)，8.39(s，1H，benzimid-H).
m/z(ES)428(M++H)。
实施例47：1-(6-{[(1S)-1-苯乙基]氨基}吡嗪-2-基)-N-(吡啶-3-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-胺
在于实施例46相似的一个程序中，N-[1-(6-{[(1S)-1-苯乙基]氨基}吡嗪-2-基)-1H-苯并咪唑-5-基]烟酰胺(33mg，0.10mmol)与LiAlH4(5.7mg，0.15mmol)的反应在层析后提供产物(10mg，24％)。
1H-n.m.r.(CDCl3)δ1.64(d，J＝6.9Hz，3H，CH3)，4.42(s，2H，CH2)，5.01(m，1H，CH)，5.20(d，J＝6.0Hz，1H，NH)，6.66(dd，J＝8.7，2.1Hz，1H，H-7′)，7.01(d，J＝2.1Hz，1H，H-4′)，7.25-7.45(m，6H，ArH)，7.51(d，J＝8.7Hz，1H，H-6′)，7.74(d，J＝7.8Hz，吡啶-H)，7.80(s，1H，pyraz-H)，8.09(s，1H，pyraz-H)，8.30(s，1H，H-2′)，8.53(d，J＝3.6Hz，1H，吡啶-H)，8.68(s，1H，吡啶-H).
m/z(ES)422(M++H)。
实施例48：N-[(1S)-1-(4-溴苯基)乙基]-6-氯吡嗪-2-胺
Figure G03817452919940530D000552
在与实施例1相似的一个程序中，4-溴-α-S-甲基-苄胺(877mg，4.4mmol)与2，6-二氯吡嗪(597mg，4.0mmol)的反应提供产物(835mg，67％)。
1H-n.m.r.(CDCl3)δ1.56(d，J＝6.9Hz，3H，CH3)，4.86(m，1H，CH)，5.0(d，1H，NH)，7.24(AA′XX′，2H，Ar-H)，7.60(s，1H，pyraz-H)，7.81(s，1H，pyraz-H)。
实施例49：6-氯-N-[(1S)-1-(4-甲氧苯基)乙基]吡嗪-2-胺
在与实施例1相似的一个程序中，4-甲氧基-α-S-甲基-苄胺(700mg，4.6mmol)与2，6-二氯吡嗪(626mg，4.2mmol)的反应提供产物(873mg，79％)。
1H-n.m.r.(CDCl3)δ1.56(d，J＝6.9Hz，3H，CH3)，3.80(s，3H，OCH3)，4.84(m，1H，CH)，5.01(d，1H，NH)，6.88(AA′XX′，2H，Ar-H)，7.28(AA′XX′，2H，Ar-H)，7.621(s，1H，pyraz-H)，7.79(s，1H，pyraz-H)。
实施例50：6-(1H-苯并咪唑-1-基)-N-[(1S)-1-(4-溴苯基)乙基]吡嗪-2-胺
Figure G03817452919940530D000562
在与实施例25相似的一个程序中，N-[(1S)-1-(4-溴苯基)乙基]-6-氯吡嗪-2-胺(125mg，0.40mmol)与苯并咪唑(52mg，0.44mmol)的反应提供产物(66mg，42％)。
1H-n.m.r.(CDCl3)δ1.63(d，3H，J＝6.9Hz，CH3)，4.99(m，1H，CH)，5.19(d，1H，J＝5.1Hz，NH)，7.26-7.37(m，3H，Ar-H)，7.51(AA′XX′，2H，Ar-H)，7.65(d，1H，J＝8.1Hz，benzimid-H)，7.83-7.86(m，2H，benzimid-H+pyraz-H)，8.17(s，1H，pyraz-H)，8.39(s，1H，benzimid-H).
m/z(ES)396，394(M++H)。
实施例51：6-(1H-苯并咪唑-1-基)-N-[(1S)-1-(4-甲氧苯基)乙基]吡嗪-2-胺
Figure G03817452919940530D000571
在与实施例25相似的一个程序中，6-氯-N-[(1S)-1-(4-甲氧苯基)乙基]吡嗪-2-胺(105mg，0.40mmol)与苯并咪唑(52mg，0.44mmol)的反应提供产物(57mg，41％)。
1H-n.m.r.(CDCl3)δ1.62(d，3H，J＝6.8Hz，CH3)，3.80(s，3H，CH3)，4.99(m，1H，CH)，5.31(br d，1H，J＝6.2Hz，NH)，6.91(AA′XX′，2H，Ar-H)，7.28-7.36(m，4H，Ar-H)，7.77(d，1H，J＝2.0Hz，Ar-H)，7.78(s，2H，benzimid-H+pyraz-H)，8.13(s，1H，pyraz-H)，8.44(s，1H，benzimid-H).
m/z(ES)346(M++H)。
实施例52：2-(S-α-甲基苄胺)-6-(5-(N-甲基哌嗪-4-基-甲基)-苯并咪唑-1-基)-吡嗪
Figure G03817452919940530D000581
一种于无水THF(1mL)中的3-[6-(S-α-甲基苄基氨基)-吡嗪-2-基]-3H-苯并咪唑-5-羧酸N-甲基哌嗪基酰胺(22mg，0.05mmol)溶液加入到LiAlH4(4mg，0.1mmol)于THF(1mL)中的悬浮液中，回流加热该混合物4小时。冷却至室温后，相继用水(1mL)、NaOH水溶液(1mL，2M)和水(5mL)处理所述溶液。所得混合物用CHCl3(2×10mL)提取，干燥合并的有机层。减压除去溶剂，用CH2Cl2-MeOH(10∶1→1∶1)作为洗脱剂经急骤层析以提供黄色固体产物(11mg，52％)。
′H-n.m.r.(CDCl3)δ1.65(d，3H，J＝6.9Hz，CH3)，2.58(s，3H，NCH3)，2.81(br s，4H，CH2)，2.90(br s，4H，CH2)，3.74(s，2H，NCH2)，5.03(m，1H，CH)，5.33(d，1H，J＝6.0Hz，NH)，7.25-7.42(m，6H，Ar-H)，7.67(d，1H，J＝8.4Hz，benzimid-H)，7.77(s，1H，benzimid-H)，7.87(s，1H，pyraz-H)，8.12(s，1H，pyraz-H)，8.39(s，1H，benzimid-H).
m/z(ES)428(M++H)。
实施例53：1-[4-[2-(二乙氨基)乙氧基]苯基]ethanone
Figure G03817452919940530D000582
将一种于DMSO(30ml)中的4-溴苯乙酮(5g，25mmol)，二乙氨基乙醇(3.5g，38mmol)，K2CO3(2g)，铜粉末(0.5g)和碘化铜(I)(2.5g)的混合物在120℃加热直至TLC示出起始材料消耗。在冷却至室温后，将该混合物倒在NH3水(28％，100ml)中，用CH2Cl2(3×100ml)提取。将组合的有机提取物干燥(Na2SO4)，过滤并在真空中进行CH2Cl2蒸馏。将粗产物通过在硅胶上进行柱层析、用EtOAc-MeOH(95∶5)洗脱而纯化，提供纯化合物(4.85g，82％)。
1H-n.m.r.(CDCl3)δ0.98(t，J＝7.2Hz，6H，NCH2CH3)，2.43(s，3H，Ar-C-CH3)，2.57-2.50(m，4H，NCH2CH3)，2.78(t，J＝6.3Hz，2H，ArOCH2CH2N)，4.00(t，J＝6.3Hz，2H，ArO-CH2)，6.85(d，J＝9Hz，2H，ArH)，7.83(d，J＝9Hz，2H，ArH)。
实施例54：1-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]ethanone
Figure G03817452919940530D000591
在与实施例53相似的一个程序中，将4-溴苯乙酮与N-甲基哌嗪在存在碳酸钾、铜和碘化铜的情况下反应以提供所需产物，收率为82％。
1H-n.m.r.(CDCl3)δ2.35(s，3H，Ar-C-CH3)，2.52(s，3H，N-CH3)，2.55(t，J＝5.1Hz，4H，CH2-N-CH3)，3.37(dd，J＝5.1，5.1Hz，4H，ArNCH2)，6.89(AA′XX′，2H，ArH)，7.89(AA′XX′，2H，ArH)。
实施例55：1-吡啶-3-基ethanone肟
向于水(20ml)中的盐酸羟胺(3.44g)中加入NaOH(20％，30ml)。立即加入酮(5g，41mmol)并将所得混合物在室温搅拌直至TLC示出无酮剩余。将溶剂在真空蒸馏掉，并将残余物用CH2Cl2(3×100ml)提取，干燥(Na2SO4)。在过滤及除去溶剂后，将粗制的酮肟从CH2Cl2/正己烷中重结晶。
1H-n.m.r.(CDCl3)δ2.31(s，3H，CH3)，7.33(dd，J＝4.8，4.8Hz，1H，ArH)，7.97(ddd，J＝8.1，1.8，1.8Hz，1H，ArH)，8.61(dd，J＝5.1，1.8Hz，1H，ArH)，8.96(d，J＝1.8Hz，1H，ArH)，10.62(s，1H，OH)。
实施例56：1-(3-氯苯基)ethanone肟
Figure G03817452919940530D000601
将一种酮(2.0g，13mmol)，盐酸羟胺(0.98g，14mmol)，NaOH(10％，4ml)，水(6.2ml)和EtOH(25ml)的混合物回流加热2小时。在冰中冷却之后，酮肟沉淀，通过抽吸过滤收集。将该粗产物从CH2Cl2/正己烷中重结晶(1.88g，86％)。
1H-n.m.r.(CDCl3)δ2.28(s，3H，CH3)，7.51(s，4H，ArH)，8.67(s，1H，OH)。
实施例57：1-(3-氯苯基)乙胺
Figure G03817452919940530D000602
将一种于无水THF(100ml)中的酮肟(1g，6mmol)与LiAlH4(0.27g)的混合物在干燥N2下回流加热过夜。将反应混合物在冰水中冷却并用H2O(60mL)小心猝灭。将该混合物在室温搅拌半小时，之后通过过滤。将无机盐用EtOAc洗涤(3×100ml)。过滤物在减压下浓缩，用2M HCl(50ml)稀释并将水相用Et2O洗涤(2×70ml)。将水相用40％NaOH水溶液碱化并将产物用Et2O提取(3×50ml)。组合的有机层用盐水(50ml)洗涤并干燥(MgSO4)。将溶剂在真空除去以提供纯胺(0.65g，71％)。
1H-n.m.r.(CDCl3)δ1.38(d，J＝6.6Hz，3H，CH-CH3)，1.63(br s，2H，NH2)，4.13-4.06(m，1H，CH-CH3)，7.23-7.18(m，3H，ArH)，7.35(s，1H，ArH)。
实施例58：1-吡啶-3-基乙胺
在0℃向强力搅拌的酮肟(4.85g，36mmol)与Zn粉末(12g)的混合物中缓慢加入浓缩的HCl(50ml)。当初始的强烈反应平息时，将混合物回流加热直至TLC示出所有酮肟已经被消耗。在冷却至室温后，将此强酸性混合物用CH2Cl2提取(2×75ml)。然后将反应混合物用50％KOH溶液强力碱化。在除去溶剂后，残余物用沸腾的MeOH提取(4×100ml)。将MeOH蒸馏掉以剩下粗提胺，其可不用进一步纯化而用于随后的反应中。
1H-n.m.r.(CDCl3)δ1.07(d，J＝6.6Hz，3H，CH3)，1.37(br s，2H，NH2)，3.84(q，J＝4.6Hz，1H，CH-CH3)，6.93(dd，J＝7.8，4.8Hz，1H，ArH)，7.38(ddd，J＝7.8，2.1，1.5Hz，1H，ArH)，8.15(dd，J＝4.8，1.5Hz，1H，ArH)，8.27(d，J＝2.1Hz，1H，ArH)。
实施例59：6-氯-N-[(1S)-1-(4-吡啶-3-基苯基)乙基]吡嗪-2-胺
Figure G03817452919940530D000621
在氮气下将N-[(1S)-1-(4-溴苯基)乙基]-6-氯吡嗪-2-胺(0.117g，0.37mmol)，吡啶-3-硼酸1，3-丙二醇环酯(67mg，0.41mmol)，四(三苯基膦)钯(0)(65mg，0.06mmol)与甲苯(4mL)的混合物用2M碳酸钠水溶液(0.2mL)处理。将所得混合物强力搅拌，同时回流加热24小时。在冷却之后，将溶液用甲醇和二氯甲烷稀释并将混合物干燥(MgSO4)及过滤。真空除去溶剂产生粗提物，其通过使用二氯甲烷-二乙醚(90∶10)及然后二氯甲烷-甲醇(99∶1)作为洗脱剂(50mg)通过柱层析而纯化。
1H-n.m.r.(CDCl3)δ1.61(d，3H，J＝6.9Hz，CH3)，4.97(m，1H，CH)，5.42(d，1H，J＝6.3Hz，NH)，7.33-7.37(m，1H，ArH)，7.42-7.56(m，4H，ArH)，7.66(m，1H，pyraz-H)，7.78(s，1H，pyraz-H)，7.83-7.86(m，1H，ArH)，8.58(br s，1H，pyrid-H)，8.83(br s，1H，pyrid-H).
m/z(ES)313，311(M++H)。
实施例60：N-1-(6-{[(1S)-1-苯乙基]氨基}吡嗪-2-基)-1H-苯并咪唑-5-基]甲磺酰胺
Figure G03817452919940530D000622
向在N2下搅拌的一种于无水THF(2mL)中的2-(S-α-甲基苄基氨基-6-(5-氨基-苯并咪唑-1-基)-吡嗪(33mg，0.1mmol)的溶液中加入三乙胺(40mg，0.4mmol)。将该溶液在0℃冷却并向其中加入甲磺酰氯(25mg，0.2mmol)，然后将所得混合物在室温搅拌。16小时后，将溶液倒入水中(30mL)并用氯仿(2×15mL)提取产物。组合的有机层用10％Na2CO3洗涤，干燥(Na2SO4)并在减压下除去溶剂以提供淡黄色的固体粗提产物。使用二氯甲烷-甲醇(100∶6)作为洗脱剂进行柱层析，从最极性组分中分离淡黄色固体产物(16mg)。
1H-n.m.r.(CDCl3)δ1.65(d，3H，J＝6.9Hz，CH3)，3.00(s，3H，CH3)，5.02(m，1H，CH)，5.27(d，1H，J＝6.0Hz，NH)，7.21-7.40(m，6H，ArH)，7.64(d，1H，J＝8.7Hz，benzimid-H)，7.69(d，1H，J＝1.9Hz，benzimid-H)，7.88(s，1H，pyraz-H)，8.10(s，1H，pyraz-H)，8.41(s，1H，benzimid-H).
m/z(ES)409(M++H)。
实施例61：N-[(1S)-1-苯乙基1-6-(5-吡啶-4-基-1H-苯并咪唑-1-基)吡嗪-2-胺和N-[(1S)-1-苯乙基]-6-(6-吡啶-4-基-1H-苯并咪唑-1-基)吡嗪-2-胺
Figure G03817452919940530D000631
向搅拌的一种于甲苯(5mL)中的6-(5-溴-1H-苯并咪唑-1-基)-N-[(1S)-1-苯乙基]吡嗪-2-胺和6-(6-溴-1H-苯并咪唑-1-基)-N-[(1S)-1-苯乙基]吡嗪-2-胺(160mg，0.4mmol)，吡啶-4-硼酸频哪醇环酯(91mg，0.44mmol)的1∶1混合物溶液中加入四(三苯基膦)钯(46mg，0.04mmol)，随后加入碳酸钠水溶液(0.22mL，2M)。然后将该溶液回流下加热24小时。在标准程序之后(见实施例60)，使用二氯甲烷-甲醇(100∶6)作为洗脱剂进行急骤层析获得作为1∶1混合物的产物。
1H-n.m.r.(作为1∶1混合物)(CDCl3)δ1.66(d，J＝6.9Hz，3H，CH3)，5.07(m，1H，CH)，5.25(d，J＝6.0Hz，1H，NH)，7.29-7.42(m，5H，ArH)，7.52-7.64(m，3H)，7.78(d，J＝8.7Hz)，7.88 and 7.90(s，1H，pyraz-H)，7.94(d，1H，J＝8.4Hz)8.12(s，1H)，8.16(s，1H)，8.19 and8.20(s，1H，pyraz-H)，8.44 and 8.45(s，1H，H-2′)，8.68(d，J＝3.6Hz，1H，吡啶-H)，8.68 and 8.71(d，1H，J＝8.7Hz，吡啶-H).
m/z(ES)393(M++H)。
筛选
化合物稀释
为进行筛选，将化合物以20μM浓度在96孔平板中稀释。将平板在37℃保温30分钟之后进行分析。
JAK酪氨酸激酶结构域的产生
以如下方式产生JAK激酶结构域：
JAK1：
人JAK1的激酶结构域使用如下引物通过聚合酶链反应从U937mRNA中扩增：
XHOI-J1  5′-CCG CTC GAG ACT GAA GTG GAC CCC ACA CAT-3′
J1-KPNI  5′-CGG GGT ACC TTA TTT TAA AAG TGC TTC AAA-3′
将JAK1 PCR产物通过Xho I和Kpn I位点克隆入pFastBac HTb表达载体(Gibco)中。然后将JAK1质粒转化入感受态DH10Bac细胞(Gibco)中，将产生的重组杆状病毒转染入Sf9昆虫细胞中。
JAK2：
人JAK2的激酶结构域使用如下引物通过聚合酶链反应从U937mRNA中扩增：
SALI-jk2 5′-ACG CGT CGA CGG TGC CTT TGA AGA CCG GGA T-3′
jk2-NOTI 5′-ATA GTT TAG CGG CCG CTC AGA ATG AAG GTC ATT T-3′
将JAK2 PCR产物通过Sal I和Not I位点克隆入pFastBac HTc表达载体(Gibco)中。然后将JAK2质粒转化入感受态DH10Bac细胞(Gibco)中，将产生的重组杆状病毒转染入Sf9昆虫细胞中。
JAK3：
人JAK3的激酶结构域使用如下引物通过聚合酶链反应从U937mRNA中扩增：
XHOI-J3  5′-CCG CTC GAG TAT GCC TGC CAA GAC CCC ACG-3′
J3-KPNI  5′-CGG GGT ACC CTA TGA AAA GGA CAG GGA GTG-3′
将JAK3PCR产物通过Xho I和Kpn I位点克隆入pFastBac HTb表达载体(Gibco)中。然后将JAK3质粒转化入感受态DH10Bac细胞(Gibco)中，并将产生的重组杆状病毒转染入Sf9昆虫细胞中。
TYK2：
人TYK2的激酶结构域使用如下引物通过聚合酶链反应从A549mRNA中扩增：
HT2EK   5′-GGA GCA CTC GAG ATG GTA GCA CAC AAC CAG GTG-3′
ITY2.2R 5′-GGA GCA GGA ATT CCG GCG CTG CCG GTC AAA TCT GG-3′
将TYK2 PCR产物通过EcoRI位点克隆入pBlueBacHis2A(Invitrogen)中。将产生的重组TYK2杆状病毒转染入Sf9昆虫细胞中。激酶结构域的大规模生产：
将来自JAK家族每个成员的杆状病毒制品感染在High Five无血清培养基(Invitrogen)中生长的5L High Five细胞(Invitrogen)，细胞密度为大约1-2×106个细胞/ml。将细胞用病毒在0.8-3.0的MOI感染。收获细胞并裂解。JAK激酶结构域通过在Probond(Invitrogen)镍螯合亲和柱上进行亲和层析而纯化。
分析方案：
在96孔中基于捕捉的ELISA分析或者在384孔Optiplates(Packard)中使用Alphascreen蛋白质酪氨酸激酶试剂盒进行激酶分析。在每种情况中，使用大约1.5μg的亲和纯化的PTK结构域在存在50mM HEPES，pH7.5，10mM MgCl2，150mM NaCl和10μM-1mM ATP条件下进行。生物素酰化的底物生物素-EGPWLEEEEEAYGWMDF-NH2(终浓度5μM)用作底物。在ELISA分析中，在移至抗生物素蛋白包被的ELISA平板中后，使用过氧化物酶连接的抗磷酸酪氨酸抗体PY20定量酪氨酸磷酸化。在Alphascreen分析中，在柔和的光线下加入Alphascreen磷酸酪氨酸受体珠及随后加入链霉抗生物素供体珠。将ELISA平板在BMGFluorostar上读数，Alphascreen平板在Packard Fusion Alpha上读数。在分析中加入抑制剂，15分钟后加入ATP。抑制剂以DMSO水溶液的形式加入，DMSO浓度从不超过1％。
TEL:JAK细胞系的建立
将涵盖TEL的1-487位核苷酸的编码区使用如下寡核苷酸以U937mRNA作为模板通过PCR扩增：5TEL(5′-GGA GGA TCC TGATCT CTC TCG CTG TGA GAC-3′)及3TEL(5′-AGGC GTC GAC TTCTTC TTC ATG GTT CTG-3′)。将一个BamHI位点呈递给5TEL引物，一个Sal I位点掺入3TEL引物中。涵盖JAK2(第2994-3914位核苷酸；JAK2F 5′-ACGC GTC GAC GGT GCC TTT GAA GAC CGGGAT-3′；JAK2R 5′-ATA GTT TAG CGG CCG CTC AGA ATG AAGGTC ATT T-3′)和JAK3(第2520-3469位核苷酸；JAK3F 5′-GAA GTC GAC TAT GCC TGC CAA GAC CCC ACG ATC TT-3′；JAK3R 5′-GGATCT AGA CTA TGA AAA GGA CAG GGA GTG GTG TTT-3′)的激酶结构域的区域使用Taq DNA聚合酶(Gibco/BRL)以U937mRNA作为模板通过PCR产生。将一个SalI位点掺入JAK2和JAK3的正向引物中，将一个Not I位点掺入JAK2反向引物中及将一个Xba I位点加入JAK3的反向引物中。
TEL/Jak2融合体通过用BamHI/SalI消化TEL PCR产物，用SalI/Not I消化JAK2 PCR产物，随后连接并亚克隆入用BamHI-Not I消化的哺乳动物表达载体pTRE 2(Clontech)中产生(pTELJAK2)。就JAK3 Sal I/Not I裂解的激酶结构域而言，将PCR产物与BamHI/Sal I裂解的TEL产物连接，随后连接入BamHI/NotI裂解的pTRE2中(pTELJAK3)。
将携带pTET-off质粒(Clontech)的生长因子依赖性骨髓单核细胞系BaF3用pTELJAK2或pTELJAK3转染，并选择因子非依赖性生长的细胞。将BaF 3野生型细胞在DMEM 10％FCS，10％WEHI 3B条件培养基中培养。将BaF3 TELJAK细胞在DMEM 10％ Tet-SystemApproved FBS(无WEHI 3B的条件培养基)中培养。
如下进行细胞分析：
通过从培养物中收获细胞制备细胞悬浮液(这个测试中使用的细胞应是晚期对数期生长和高生存能力)。将细胞在校正生长培养基中稀释为1.1×终浓度(根据细胞系，从50000个细胞/mL至200,000个细胞/mL)。
将要测试的化合物(10μL，10×终浓度)加入平底96孔平板中。加入细胞悬浮液(90μ/孔)，并将平板在37℃，5％CO2下温育40小时。加入MTT(20μL/孔，于PBS中5mg/mL)，将平板送回培养箱中再温育6小时。加入裂解缓冲液(100μL/孔，10％SDS，0.01N HCl)并将平板在培养箱中贮存过夜。然后在590nm读数该平板。
结果：
化合物的活性范围在表3中示出。在50μM浓度呈现抑制50％JAK活性的能力的化合物指定为“+”(在标准条件下测定，见方法章节所述)。
本领域技术人员意识到在不偏离经广泛描述的本发明的精神或范围内，对如特异的实施方案所示的本发明可以作多种改变和/或修改。因此，认为所述实施方案均是例证本发明而无限制本发明之意。
表3：具有JAK抑制活性的二取代的吡嗪
Figure G03817452919940530D000691
Figure G03817452919940530D000701
Figure G03817452919940530D000721
Figure G03817452919940530D000731
Figure G03817452919940530D000751
Figure G03817452919940530D000761
Figure G03817452919940530D000771
Figure G03817452919940530D000781
Figure G03817452919940530D000791
Figure G03817452919940530D000801
Figure G03817452919940530D000811
Figure G03817452919940530D000821

Claims (19)

1.一种下述通式所示的化合物或其药物可接受的盐，
Figure FSB00000079191200011
其中，D是选自
Figure FSB00000079191200012
的一个杂环，其中X1、X2、X3、X4是任选地取代的碳，或者X1、X2、X3、X4之一是N；R2是0-4个独立地选自H、卤素、C1-4烷基、芳基、杂芳基、C1-4烷基NR3R4、CONR3R4、NR3R4、NR3COR4、NR3SO2R4；R3、R4各自独立地是H、C1-4烷基，C1-4烷基环烷基、C1-4环杂烷基、芳基、C1-4烷基芳基、杂芳基，C1-4烷基杂芳基，或者R3和R4可以结合形成一个任选地含有一个选自O、NR6的任选地取代的3-8元饱和或不饱和环；R6选自H、C1-4烷基；
R1是H；
Q是CH；
A是任选地由0-3个取代基取代的芳基或杂芳基，所述取代基独立地选自卤素、NR8R9、芳基、杂芳基，其中R8和R9一起形成一个可含有杂原子O的任选地取代的4-8元环；
W选自H、C1-4烷基、C2-6链烯基；其中C1-4烷基或C2-6链烯基可以任选地由C1-4烷基、OH、OC1-4烷基、NR12R13取代；R12和R13各自独立地是H、C1-4烷基，或者R12和R13可以结合形成一个任选地含有一个选自O、S、NR14的任选地取代的3-8元环，其中R14选自H、C1-4烷基；
并且所述芳基是未取代的或任选地取代的苯基或萘基，所述杂芳基是未取代的或任选地取代的5或6元芳香杂环，其含有一或多个选自O，N，S的杂原子。
2.通式II所示的权利要求1的化合物或其药物可接受的盐，
Figure FSB00000079191200021
其中D是选自
Figure FSB00000079191200022
的一个杂环，其中X1、X2、X3、X4是任选地取代的碳，或者X1、X2、X3、X4之一是N；R2是0-4个独立地选自H、卤素、C1-4烷基、芳基、杂芳基、C1-4烷基NR3R4、CONR3R4、NR3R4、NR3COR4、NR3SO2R4的取代基；R3、R4各自独立地是H、C1-4烷基、C1-4烷基环烷基、C1-4环杂烷基、芳基、C1-4烷基芳基、杂芳基、C1-4烷基杂芳基，或者R3和R4可以结合形成一个任选地含有一个选自O、NR6的任选地取代的3-8元饱和或不饱和环；R6选自H、C1-4烷基；
R1是H；
W是H，C1-4烷基；
A是任选地由0-3个取代基取代的芳基或杂芳基，所述取代基独立地选自卤素、NR8R9、芳基、杂芳基，其中R8和R9一起形成一个可含有杂原子O的任选地取代的4-8元环；
并且所述芳基是未取代的或任选地取代的苯基或萘基，所述杂芳基是未取代的或任选地取代的5或6元芳香杂环，其含有一或多个选自O，N，S的杂原子。
3.权利要求1-2任一项的化合物，其中W是C1-4烷基，其中所述化合物在携带W的手性碳具有S手性。
4.权利要求2的化合物，其中W是C1-4烷基，所述化合物是R和S异构体的混合物，且该混合物包含至少70％的S异构体。
5.权利要求4的化合物，其中所述化合物包含至少80％的S异构体。
6.权利要求4的化合物，其中所述化合物包含至少90％的S异构体。
7.权利要求4的化合物，其中所述化合物包含至少95％的S异构体。
8.权利要求4的化合物，其中所述化合物包含至少99％的S异构体。
9.选自如下一组的化合物：
6-(1H-咪唑-1-基)-N-[(1R)-1-苯乙基]吡嗪-2-胺；
6-(1H-咪唑-1-基)-N-(4-吗啉-4-基苯基)吡嗪-2-胺；
N-(4-氟苄基)-6-(1H-咪唑-1-基)吡嗪-2-胺；
6-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)-N-[(1R)-1-苯乙基]吡嗪-2-胺；
N-(4-氟苄基)-6-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)吡嗪-2-胺；
N-(4-氟苄基)-6-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡嗪-2-胺；
N-(4-氟苄基)-6-(5-甲基-1H-咪唑-1-基)吡嗪-2-胺；
N-[(1R)-1-苯乙基]-6-(4-苯基-1H-咪唑-1-基)吡嗪-2-胺；
6-(1H-苯并咪唑-1-基)-N-苄基吡嗪-2-胺；
6-(1H-苯并咪唑-1-基)-N-[(1R)-1-苯乙基]吡嗪-2-胺；
6-(1H-苯并咪唑-1-基)-N-[(1S)-1-苯乙基]吡嗪-2-胺；
6-(1H-苯并咪唑-1-基)-N-(4-吗啉-4-基苯基)吡嗪-2-胺；
6-(1H-苯并咪唑-1-基)-N-(4-氟苄基)吡嗪-2-胺；
6-(1H-咪唑[4，5-b]吡啶-1-基)-N-[(1S)-1-苯乙基]吡嗪-2-胺；
6-(3H-咪唑[4，5-b]吡啶-3-基)-N-[(1S)-1-苯乙基]吡嗪-2-胺；
6-(5-甲基-1H-苯并咪唑-1-基)-N-[(1S)-1-苯乙基]吡嗪-2-胺；
6-(6-甲基-1H-苯并咪唑-1-基)-N-[(1S)-1-苯乙基]吡嗪-2-胺；
6-(2-甲基-1H-苯并咪唑-1-基)-N-[(1S)-1-苯乙基]吡嗪-2-胺；
1-[6-{[(1S)-1-苯乙基]氨基}吡嗪-2-基]-N-(2-羟乙基)-1H-苯并咪唑-5-酰胺；
[1-(6-{[(1S)-1-苯乙基]氨基}吡嗪-2-基)-1H-苯并咪唑-5-基]甲醇；
[1-(6-{[(1S)-1-苯乙基]氨基}吡嗪-2-基)-1H-苯并咪唑-6-基]甲醇；
N-甲基-1-(6-{[(1S)-1-苯乙基]氨基}吡嗪-2-基)-1H-苯并咪唑-5-酰胺；
N-甲基-1-(6-{[(1S)-1-苯乙基]氨基}吡嗪-2-基)-1H-苯并咪唑-6-酰胺；
1-(6-{[(1S)-1-苯乙基]氨基}吡嗪-2-基)-1H-苯并咪唑-5-胺；
1-(6-{[(1S)-1-苯乙基]氨基}吡嗪-2-基)-1H-苯并咪唑-6-胺；
N-苄基-1-[6-([(1S)-1-苯乙基]氨基)吡嗪-2-基]-1H-苯并咪唑-5-酰胺；
N-苄基-1-[6-([(1S)-1-苯乙基]氨基)吡嗪-2-基]-1H-苯并咪唑-6-酰胺；
1-(6-{[(1S)-1-苯乙基]氨基}吡嗪-2-基)-N-苯基-1H-苯并咪唑-5-酰胺；
1-(6-{[(1S)-1-苯乙基]氨基}吡嗪-2-基)-N-苯基-1H-苯并咪唑-6-酰胺；
6-{5-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-1H-苯并咪唑-1-基}-N-[(1S)-1-苯乙基]吡嗪-2-胺；
6-{6-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-1H-苯并咪唑-1-基}-N-[(1S)-1-苯乙基]吡嗪-2-胺；
N-[1-(6-{[(1S)-1-苯乙基]氨基}吡嗪-2-基)-1H-苯并咪唑-5-基]乙酰胺；
N-[1-(6-{[(1S)-1-苯乙基]氨基}吡嗪-2-基)-1H-苯并咪唑-6-基]乙酰胺；
N-[1-(6-{[(1S)-1-苯乙基]氨基}吡嗪-2-基)-1H-苯并咪唑-5-基]苯甲酰胺；
N-[1-(6-{[(1S)-1-苯乙基]氨基}吡嗪-2-基)-1H-苯并咪唑-6-基]苯甲酰胺；
N-[1-(6-{[(1S)-1-苯乙基]氨基}吡嗪-2-基)-1H-苯并咪唑-5-基]异烟酰胺；
N-[1-(6-{[(1S)-1-苯乙基]氨基}吡嗪-2-基)-1H-苯并咪唑-6-基]异烟酰胺；
N-[1-(6-{[(1S)-1-苯乙基]氨基}吡嗪-2-基)-1H-苯并咪唑-5-基]烟酰胺；
N-[1-(6-{[(1S)-1-苯乙基]氨基}吡嗪-2-基)-1H-苯并咪唑-6-基]烟酰胺；
N-[1-(6-{[(1S)-1-苯乙基]氨基}吡嗪-2-基)-1H-苯并咪唑-5-基]吡嗪-2-酰胺；
N-[1-(6-{[(1S)-1-苯乙基]氨基}吡嗪-2-基)-1H-苯并咪唑-6-基]吡嗪-2-酰胺；
2-甲氧基-N-[1-(6-{[(1S)-1-苯乙基]氨基}吡嗪-2-基)-1H-苯并咪唑-5-基]乙酰胺；
2-甲氧基-N-[1-(6-{[(1S)-1-苯乙基]氨基}吡嗪-2-基)-1H-苯并咪唑-6-基]乙酰胺；
N-[1-(6-{[(1S)-1-苯乙基]氨基}吡嗪-2-基)-1H-苯并咪唑-6-基]-2，2-二甲基丙酰胺；
N-[1-(6-{[(1S)-1-苯乙基]氨基}吡嗪-2-基)-1H-苯并咪唑-5-基]-2，2-二甲基丙酰胺；
6-{5-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-1H-苯并咪唑-1-基}-N-[(1S)-1-苯乙基]吡嗪-2-胺；
1-[6-{[(1S)-1-苯乙基]氨基}吡嗪-2-基]-N-(吡啶-3-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-胺；
6-(1H-苯并咪唑-1-基)-N-[(1S)-1-(4-溴苯基)乙基]吡嗪-2-胺；
6-(1H-苯并咪唑-1-基)-N-[(1S)-1-(4-甲氧苯基)乙基]吡嗪-2-胺；
2-(S-α-甲基苄胺)-6-(5-(N-甲基哌嗪-4-基-甲基)-苯并咪唑-1-基)-吡嗪；
N-[1-(6-{[(1S)-1-苯乙基]氨基}吡嗪-2-基)-1H-苯并咪唑-5-基]甲磺酰胺；
N-[(1S)-1-苯乙基]-6-(5-吡啶-4-基-1H-苯并咪唑-1-基)吡嗪-2-胺；以及
N-[(1S)-1-苯乙基]-6-(6-吡啶-4-基-1H-苯并咪唑-1-基)吡嗪-2-胺。
10.选自如下一组的化合物：
Figure FSB00000079191200071
Figure FSB00000079191200091
Figure FSB00000079191200111
11.一种药物组合物，其包含一种载体和至少一种权利要求1-10任一项的化合物。
12.一种药物组合物，其包含有效量的能够治疗蛋白激酶相关的疾病状态至少一种权利要求1-10任一项的化合物以及药物可接受的载体或稀释剂。
13.至少一种权利要求1-9任一项的化合物在制备用于治疗蛋白激酶相关的疾病状态的药物中的应用。
14.权利要求13的应用，其中所述疾病状态涉及一种受体酪氨酸激酶，所述受体酪氨酸激酶选自EGF、HER2、HER3、HER4、IR、IGF-1R、IRR、PDGFRα、PDGFRβ、CSFIR、C-Kit、C-fms、Flk-1R、Flk4、KDR/Flk-1、Flt-1、FGFR-1R、FGFR-2R、FGFR-3R和FGFR-4R。
15.权利要求13的应用，其中所述疾病状态涉及一种细胞酪氨酸激酶，所述细胞酪氨酸激酶选自Src、Frk、Btk、Csk、Abl、ZAP70、Fes/Fps、Fak、Ack、Yes、Fyn、Lyn、Lck、Blk、Hck、Fgr和Yrk。
16.权利要求13的应用，其中所述疾病状态涉及一种酪氨酸激酶，所述酪氨酸激酶选自JAK1、JAK2、JAK3和TYK2。
17.权利要求13的应用，其中所述疾病状态涉及一种丝氨酸/苏氨酸激酶，所述丝氨酸/苏氨酸激酶选自ERK2、c-Jun、p38MAPK、PKA、PKB、PKC、细胞周期蛋白依赖性激酶、CDK1、CDK2、CDK3、CDK4、CDK5、CDK6、CDK7、CDK8、CDK9、CDK10、和CDK11。
18.权利要求13的应用，其中所述疾病状态选自特应性；细胞介导的超敏性；风湿性疾病；其它自身免疫性疾病；病毒性疾病；癌症。
19.权利要求18的应用，其中所述特应性是过敏性哮喘、特应性皮炎即湿疹和过敏性鼻炎；所述细胞介导的超敏性是过敏性接触性皮炎和过敏性肺炎；所述风湿性疾病是系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎、青少年关节炎、
Figure FSB00000079191200121
综合征、硬皮病、多肌炎、强直性脊柱炎、银屑病型关节炎；所述其它自身免疫性疾病是I型糖尿病、自身免疫性甲状腺病和阿尔茨海默氏症；所述病毒性疾病是Epstein Barr病毒、乙肝病毒、丙肝病毒、HIV、HTLV 1、水痘一带状疱疹病毒、人乳头瘤病毒；所述癌症是白血病、淋巴瘤和前列腺癌。
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