JP2011524850A - κ選択的オピオイド受容体アンタゴニスト - Google Patents
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Abstract
Description
a)恐慌性障害、強迫性障害、社会恐怖、全般的不安障害、特定の恐怖、および心的外傷後ストレス障害から選択される不安障害;または
b)大うつ病、気分変調、および双極性障害から選択される抑うつ病;または
c)a)から選択される不安障害およびb)から選択される抑うつ病;または
d)エタノール使用障害およびa)から選択される不安障害;または
e)エタノール使用障害およびb)から選択される抑うつ病;または
f)エタノール使用障害、ならびにa)から選択される不安障害およびb)から選択される抑うつ病;または
g)統合失調症;または
h)エタノール使用障害および統合失調症
の処置における使用のための、化合物3−フルオロ−4−[4−[2−(3,5−ジメチルフェニル)ピロリジン−1−イル−メチル]フェノキシ]ベンズアミドまたは(S)−3−フルオロ−4−[4−[2−(3,5−ジメチルフェニル)ピロリジン−1−イル−メチル]フェノキシ]ベンズアミド、あるいはその薬学的に許容され得る塩を提供する。
a)恐慌性障害、強迫性障害、社会恐怖、全般的不安障害、特定の恐怖、および心的外傷後ストレス障害から選択される不安障害;または
b)大うつ病、気分変調、および双極性障害から選択される抑うつ病;または
c)a)から選択される不安障害およびb)から選択される抑うつ病;または
d)エタノール使用障害およびa)から選択される不安障害;または
e)エタノール使用障害およびb)から選択される抑うつ病;または
f)エタノール使用障害、ならびにa)から選択される不安障害およびb)から選択される抑うつ病;または
g)統合失調症;または
h)エタノール使用障害および統合失調症
の処置のための薬剤の製造のための、化合物3−フルオロ−4−[4−[2−(3,5−ジメチルフェニル)ピロリジン−1−イル−メチル]フェノキシ]ベンズアミドまたは(S)−3−フルオロ−4−[4−[2−(3,5−ジメチルフェニル)ピロリジン−1−イル−メチル]フェノキシ]ベンズアミド、あるいはその薬学的に許容され得る塩を提供する。
a)エタノール使用障害;または
b)大うつ病、気分変調、および双極性障害から選択される抑うつ病;または
c)エタノール使用障害およびb)から選択される抑うつ病
の処置のための薬剤の製造における、化合物(S)−3−フルオロ−4−[4−[2−(3,5−ジメチルフェニル)ピロリジン−1−イル−メチル]フェノキシ]ベンズアミド、またはその薬学的に許容され得る塩、および、アミトリプチリン、クロミプラミン、ドキセピン、イミプラミン、および(+)−トリミプラミンから選択される第3級アミン三環式ノルエピネフリン再取り込み阻害剤、またはその薬学的に許容され得る塩の使用を提供する。本発明のこの態様の好ましい実施形態は、(S)−3−フルオロ−4−[4−[2−(3,5−ジメチルフェニル)ピロリジン−1−イル−メチル]フェノキシ]ベンズアミド、またはその薬学的に許容され得る塩、およびイミプラミン、またはその薬学的に許容され得る塩を含む。
3−フルオロ−4−(4−ホルミル−フェノキシ)−ベンゾニトリル
3−フルオロ−4−(4−ホルミル−フェノキシ)−ベンズアミド
4−{4−[2−(3,5−ジメチル−フェニル)−ピロリジン−1−イルメチル]−フェノキシ}−3−フルオロ−ベンズアミド
DCE:AcOH、25:2(100mg、6.7mL中1当量、0.06M)中の3−フルオロ−4−(4−ホルミル−フェノキシ)−ベンズアミドの溶液を、密閉管において2−(3,5−ジメチル−フェニル)−ピロリジン(70mg、0.4mmol、1当量)に加える。混合物を、室温で16時間軌道撹拌する。トリアセトキシホウ化水素ナトリウム(1.5当量;127mg)を2つに分けて加える。混合物を室温で10時間撹拌する。溶媒を、N2ガスの気流化で、40℃で一晩除去する。粗反応混合物をDCM中に溶解させ、Stratta−NH2(登録商標)(55ミクロン、70Å)(Phenomenex,Inc.,411 Madrid Avenue,Torrance,California,90501−1430,U.S.A)上に吸着させる。CHCl3:EtOH:NH4OH(97:3:0.3〜88:12:1.2)の勾配を使用するSiO2カートリッジ上でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標題の化合物をラセミ混合物として得る(100mg、60%)。MS(EIC):(M+1)419
4−{4−[2−(3,5−ジメチル−フェニル)−ピロリジン−1−イルメチル]−フェノキシ}−3−フルオロ−ベンズアミド 異性体1および2
GTP−γ−S結合アッセイ
GTP−γ−S35アッセイ形式ベースのシンチレーション近接アッセイ(SPA)を、実質的に、Emmersonら、J. Pharm Exp Ther.278,1121(1996);Horngら、Society for Neuroscience Abstracts,434.6(2000)、およびDeLappら、JPET 289,946(1999)アッセイ形式に従って実行する。メンブレンを、20mM HEPES、100mM NaCl、5mM MgCl2、1mM DTT、および1mM EDTA中に再懸濁する。50μLのGTP−γ−[35S]、化合物、メンブレン懸濁液(20μg/ウェル)、およびコムギ胚芽凝集素で被覆されたSPAビーズ(WGA PVT SPA,GE Healthcare,800 Centennial Avenue,Piscataway,NJ 08854)(1mg/ウェル)を、透明な下部96ウェルアッセイプレートに加える。アッセイプレートへの添加の前に、メンブレン溶液に、GDP(ウェルあたり50μMの最終濃度を達成するための200μM)を加える。プレートを密封し、室温で4時間インキュベートし、次いで、冷蔵庫中に一晩置いて、ビーズを定着させる。4℃でのシグナル安定性を、>60時間であると決定する。プレートを室温まで温め、Wallac MicroBeta(登録商標)シンチレーションカウンター(Perkin Elmer Life and Analytical Sciences,549 Albany Street,Boston,MA 02118 USA)において計数する。アンタゴニストアッセイについて、特定のアゴニストを以下の濃度で加える:μ−オピオイド受容体(MOR)DAMGO([D−Ala2,N−Me−Phe4,Gly5−オール]−エンケファリン、Sigma−Aldrichカタログ番号E7384)1μM;δ−オピオイド受容体(DOR)DPDPE((D−Pen2,D−Pen5)−エンケファリン、Bachemカタログ番号H−2905)30nM;およびκ−オピオイド受容体(KOR)U69593((+)−(5α,7α,8β)−N−メチル−N−[7−(1−ピロリジニル)−1−オキサスピロ[4.5]デカ−8−イル]−ベンゼンアセトアミド、Sigma−Aldrichカタログ番号U103)300nM。Kb値を、既に報告されたように(DeLappら、1999)、Cheng−Prusoff方程式の改良したもの(ChengおよびPrusoff,Biochem.Pharmacol.22,3099(1973)を参照のこと)を使用して決定する。n>1評価について、要約された平均値は、平均対数Kb=平均(Kb1+Kb2+Kb3);SE=STDEV(Kb1+Kb2+Kb3)/SQRT n(n=2または3);幾何平均Kb(nM)=10^平均対数Kb;SEM=SE×幾何平均Kb(nM)×LN(10)として計算される、述べられた実験の数(n=2または3)の幾何平均である。
インビトロの効力をインビボの有効性に橋渡しをし、そして本発明の化合物のオピオイド受容体での占有を評価するために、オピオイドROをモニタリングするためのインビボラットモデルを利用する。このアッセイにおいて、微量のナルトレキソン(10μg/kg)((5α)−17−(シクロプロピルメチル)−4,5−エポキシ−3,14−ジヒドロモルフィナン−6−オン)、ナルトリベン(10μg/kg)(17−(シクロプロピルメチル)−6,7−ジデヒドロ−3,14b−ジヒドロキシ−4,5α−エポキシ−5,7−2’,3’−ベンゾ[b]フラノモルフィナン)、およびGR103545 ([(−)−(R)−メチル 4−[(3,4−ジクロロフェニル)アセチル]−3−1[(1−ピロリジニル)メチル]−1−ピペラジンカルボン酸)(1.5μg/kg)を、単一の注射で静脈内に同時に投与し、それぞれ、μ受容体、δ受容体、およびκ受容体のROトレーサとして使用する。3つのトレーサの投与は、占有されるオピオイド受容体サブタイプの相対的選択性および有効ないずれかの特定のサブタイプにおける受容体占有の度合いを理解することを可能にする。ROにおいて、種々の脳領域におけるトレーサの分布を、高感度で脳内のトレーサ量を検出するための非放射性法を提供するLC/MS/MS(API 4000,MDS Sciex)によって測定する。受容体占有を、次いで、本発明の化合物で処置した動物 対 賦形剤のみで処置した動物におけるトレーサの特異的蓄積の差として計算する。この方法において、線条体(高いμ、δ、およびκオピオイド受容体密度の領域)を、特異的トレーサ蓄積のために採取し、一方、小脳(オピオイド受容体を欠く脳領域)は、非特異的トレーサ蓄積を示す。受容体占有を、本発明の化合物の単一の経口投与の後に、または投薬反応評価のための投与の5.5時間後に決定する。データは、各ラットがおよそ230gの重さである、投薬群あたり3〜6匹のラットで受容体占有の平均±SEMを表す。
12時間エタノールを飲酒するPラット
試験動物は、選択的に繁殖されたアルコール選択性(P)ラットである。これらのラットは、1日あたり5g/kgより多いエタノールを自発的に摂取し、アルコール中毒症の動物モデルについての認識される基準の全てを満たす。彼らは、50〜200mg%の血中アルコール含有量を達成し;彼らはエタノールを得るためにオペラント反応をし;彼らは味、匂い、またはカロリー特性のためではなく、薬理学的効果のためにエタノールを摂取し;そして、彼らは、代謝的および生理的耐性、ついには慢性的エタノールアクセスに対する依存症を発症する。
雌性Pラットを、Indiana University Medical Center(Indianapolis,IN,USA)の繁殖用施設から入手する。ラットを、環境的に制御された施設において個々に飼育し、12時間 明/暗サイクル(1500時に照明を消す)で維持する。
全ての薬物を、使用の直前に混合し、1mL/kgの容量で投与する。化合物を、85%乳酸の滴下添加によって滅菌水中に可溶化させる。他のように記載されない限り、化合物を平衡させた被験体内設計(実験ごとに、n=8〜11)を使用して、暗サイクルの開始前に経口投与する。
コロニーへの4日間の順化後、ラットに、標準的な水のボトルに加えて、EtOH(10%v/v;Ancare,Bellmore,NY)のボトルへのホームケージアクセスを受けさせる。水および10% EtOH、ならびに標準的な実験用飼料へのアクセスは、自由に利用可能である。いったん、ラットが1日の摂取の安定したレベルに達すると、EtOH溶液を15% v/vに増大させる。EtOHおよび水の摂取を、薬物試験の前におよそ6〜9カ月間モニタリングする。飼料および液体の摂取を、PCで制御されたDrinking & Feeding Monitoring System(TSE Systems,Bad Homburg,Germany)で力変換を介して測定する。飼料、水、および15%(v/v)EtOHの摂取を、薬物または賦形剤の投与後12時間にわたって継続的にモニタリングする。一部の実験について、24時間の継続的モニタリングを実行する。
この試験は、エタノールの禁断後の、Pラットにおけるエタノールへのアクセスのための作業に対する動機づけを評価する。この動物モデルは、エタノール欲求をシミュレートする。
過温症は、ストレスに反応して多くの種において確実に実証されてきた一般的な現象であり、よく特徴づけられた闘争・逃避反応の構成要素である。この試験は、試験化合物を、その抗不安効果の指標として評価する。ストレス誘導性過温症を分析するための従来のかつ最小侵襲の方法は、体温、およびストレス誘導性の体温の上昇を、直腸用体温計を介して測定することによる。この手順は、基線体温測定値(基線温度、T1)を測定する前に動物に投薬することを必要とする。実験者による扱いおよび直腸用プローブの挿入は、10〜15分以内にピークに達する体温の穏やかな上昇を生じる。2度目の体温測定(T2)を、1度目の測定の10分後に記録する。体温の変化(T2−T1)を、ストレス誘導性体温上昇反応と定義する。
この試験は、抗うつ効果の指標としての、マウスの運動性に対する試験化合物の効果を評価する。賦形剤に比べて不動性が少なくなればなるほど、抗うつ様効果がより明らかになる。
音響驚愕反射のプレパルス阻害(PPI)を使用して、多くの神経学的および精神病理学的条件において観察される感覚情報処理欠損を評価する。統合失調症の患者は、低減された感覚−運動ゲーティングを示し、それは、驚愕反射の低減されたプレパルス阻害(PPI)に反映される。この低減された阻害を、医薬抗精神病薬によって改善(逆転)させることができる。精神病様状態を誘導するか、またはPPIを妨害(抑制)する特定の医薬化合物(例えば、ドーパミンアゴニスト、NMDAアンタゴニスト)および抗精神病医薬品は、これらの欠損を逆転することができる。PPIは、ゲーティングまたは無関係または気をそらす刺激を取り除くための機構を表し、高強度の驚愕を誘導する刺激の前に表わされる低強度の刺激によって生成される驚愕反応の低減と操作的に定義される。
実験1:PPIの(+)−(5α,7α,8β)−N−メチル−N−[7−(1−ピロリジニル)−1−オキサスピロ[4,5]デカ−8−イル]−ベンゼンアセトアミド(U69593、選択的κオピオイド受容体アゴニスト)誘導性妨害の逆転:
Sprague Dawleyラット、雄56匹、(Harlan,Indianapolis,IN)、体重およそ250g、かつホームケージにおいて飼料および水を自由に摂らせて維持したラットを、14匹ずつの4群に分けて、10mg/kgまたは30mg/kgの実施例1Aまたは賦形剤のいずれかを、試験の1時間前に(経口で)投薬し、次いで、(皮下注射による)20mg/kgのモルフィンまたは賦形剤のいずれかで、試験の15分前に投薬する。
Claims (18)
- 3−フルオロ−4−[4−[2−(3,5−ジメチルフェニル)ピロリジン−1−イル−メチル]フェノキシ]ベンズアミド、またはその薬学的に許容され得る塩。
- (S)−3−フルオロ−4−[4−[2−(3,5−ジメチルフェニル)ピロリジン−1−イル−メチル]フェノキシ]ベンズアミドである請求項1に記載の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩。
- 請求項1または2に記載の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩を、薬学的に許容され得るキャリア、希釈剤、および/または賦形剤と併せて含む医薬組成物。
- 必要とする患者においてκオピオイド受容体を選択的に拮抗する方法であって、前記患者に、(S)−3−フルオロ−4−[4−[2−(3,5−ジメチルフェニル)ピロリジン−1−イル−メチル]フェノキシ]ベンズアミド、またはその薬学的に許容され得る塩の治療有効量を投与することを含む方法。
- 必要とする患者においてエタノール使用障害を処置する方法であって、前記患者に、(S)−3−フルオロ−4−[4−[2−(3,5−ジメチルフェニル)ピロリジン−1−イル−メチル]フェノキシ]ベンズアミド、またはその薬学的に許容され得る塩の治療有効量を投与することを含む方法。
- 必要とする患者において、恐慌性障害、強迫性障害、社会恐怖、全般的不安障害、特定の恐怖、および心的外傷後ストレス障害から選択される不安障害を処置する方法であって、前記患者に、(S)−3−フルオロ−4−[4−[2−(3,5−ジメチルフェニル)ピロリジン−1−イル−メチル]フェノキシ]ベンズアミド、またはその薬学的に許容され得る塩の治療有効量を投与することを含む方法。
- 必要とする患者において、恐慌性障害、強迫性障害、社会恐怖、全般的不安障害、特定の恐怖、および心的外傷後ストレス障害から選択される不安障害、ならびにエタノール使用障害を処置する方法であって、前記患者に、(S)−3−フルオロ−4−[4−[2−(3,5−ジメチルフェニル)ピロリジン−1−イル−メチル]フェノキシ]ベンズアミド、またはその薬学的に許容され得る塩の治療有効量を投与することを含む方法。
- 必要とする患者において、大うつ病、気分変調、および双極性障害から選択される抑うつ病を処置する方法であって、前記患者に、(S)−3−フルオロ−4−[4−[2−(3,5−ジメチルフェニル)ピロリジン−1−イル−メチル]フェノキシ]ベンズアミド、またはその薬学的に許容され得る塩の治療有効量を投与することを含む方法。
- 必要とする患者において、大うつ病、気分変調、および双極性障害から選択される抑うつ病、ならびにエタノール使用障害を処置する方法であって、前記患者に、(S)−3−フルオロ−4−[4−[2−(3,5−ジメチルフェニル)ピロリジン−1−イル−メチル]フェノキシ]ベンズアミド、またはその薬学的に許容され得る塩の治療有効量を投与することを含む方法。
- 必要とする患者において、恐慌性障害、強迫性障害、社会恐怖、全般的不安障害、特定の恐怖、および心的外傷後ストレス障害から選択される不安障害、ならびに大うつ病、気分変調、および双極性障害から選択される抑うつ病を処置する方法であって、前記患者に、(S)−3−フルオロ−4−[4−[2−(3,5−ジメチルフェニル)ピロリジン−1−イル−メチル]フェノキシ]ベンズアミド、またはその薬学的に許容され得る塩の治療有効量を投与することを含む方法。
- 必要とする患者において、恐慌性障害、強迫性障害、社会恐怖、全般的不安障害、特定の恐怖、および心的外傷後ストレス障害から選択される不安障害、ならびに大うつ病、気分変調、および双極性障害から選択される抑うつ病、ならびにエタノール使用障害を処置する方法であって、前記患者に、(S)−3−フルオロ−4−[4−[2−(3,5−ジメチルフェニル)ピロリジン−1−イル−メチル]フェノキシ]ベンズアミド、またはその薬学的に許容され得る塩の治療有効量を投与することを含む方法。
- 必要とする患者において、統合失調症を処置する方法であって、前記患者に、(S)−3−フルオロ−4−[4−[2−(3,5−ジメチルフェニル)ピロリジン−1−イル−メチル]フェノキシ]ベンズアミド、またはその薬学的に許容され得る塩の治療有効量を投与することを含む方法。
- 必要とする患者において、統合失調症およびエタノール使用障害を処置する方法であって、前記患者に、(S)−3−フルオロ−4−[4−[2−(3,5−ジメチルフェニル)ピロリジン−1−イル−メチル]フェノキシ]ベンズアミド、またはその薬学的に許容され得る塩の治療有効量を投与することを含む方法。
- 治療における使用のための、請求項1または2に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容され得る塩。
- エタノール使用障害の処置における使用のための、請求項1または2に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容され得る塩。
- a)恐慌性障害、強迫性障害、社会恐怖、全般的不安障害、特定の恐怖、および心的外傷後ストレス障害から選択される不安障害;または
b)大うつ病、気分変調、および双極性障害から選択される抑うつ病;または
c)a)から選択される不安障害およびb)から選択される抑うつ病;または
d)エタノール使用障害およびa)から選択される不安障害;または
e)エタノール使用障害およびb)から選択される抑うつ病;または
f)エタノール使用障害、ならびにa)から選択される不安障害およびb)から選択される抑うつ病;または
g)統合失調症;または
h)エタノール使用障害および統合失調症
の処置における使用のための、請求項1または2に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容され得る塩。 - (S)−3−フルオロ−4−[4−[2−(3,5−ジメチルフェニル)ピロリジン−1−イル−メチル]フェノキシ]ベンズアミド、またはその薬学的に許容され得る塩の治療有効量、および、アミトリプチリン、クロミプラミン、ドキセピン、イミプラミン、および(+)−トリミプラミンから選択される第3級アミン三環式ノルエピネフリン再取り込み阻害剤、またはその薬学的に許容され得る塩の治療有効量を、薬学的に許容され得るキャリア、希釈剤、および/または賦形剤と併せて含む医薬組成物。
- a)エタノール使用障害;または
b)大うつ病、気分変調、および双極性障害から選択される抑うつ病;または
c)エタノール使用障害およびb)から選択される抑うつ病
の処置のための薬剤の製造における、化合物(S)−3−フルオロ−4−[4−[2−(3,5−ジメチルフェニル)ピロリジン−1−イル−メチル]フェノキシ]ベンズアミド、またはその薬学的に許容され得る塩、および、アミトリプチリン、クロミプラミン、ドキセピン、イミプラミン、および(+)−トリミプラミンから選択される第3級アミン三環式ノルエピネフリン再取り込み阻害剤、またはその薬学的に許容され得る塩の使用。
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