WO2019062803A1 - 作为a2a受体抑制剂的并环类衍生物 - Google Patents

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WO2019062803A1
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acceptable salt
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陈新海
周凯
胡伯羽
肖敏亮
陈曙辉
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基石药业
基石药业（苏州）有限公司
拓石药业（上海）有限公司
南京明德新药研发股份有限公司
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Definitions

  • the present invention relates to a compound of the formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and to its use in the preparation of a medicament for treating a disease associated with an A 2A receptor.
  • the adenosine A 2A receptor is widely distributed in human tissues. This receptor is highly expressed in tissues such as spleen, thymus, white blood cells, platelets, GABA-type neurons and olfactory bulbs. It is also expressed in the heart, lungs, blood vessels, and other parts of the brain. Adenosine A 2A receptors are commonly co-existing with other GPCRs and become heterodimers. For example, A 2A receptors can form heterodimers with dopamine D 2 , cannabinoid CB 1 , glutamic acid mGluR5 , etc. .
  • Adenosine A 2A receptors play an important role in regulating vasodilation, supporting the formation of new blood vessels, protecting body tissues from damage caused by inflammation, and adenosine A 2A receptors also affect the indirect pathways of the basal ganglia. The degree of activity.
  • the decomposition of cellular tissues and the environment of hypoxia cause a large amount of decomposition of ATP, which leads to extracellular adenosine enrichment, and the concentration is abnormally high, which is 10-20 times of the normal value.
  • Binding of high concentrations of adenosine to the A2A receptor activates the adenosine signaling pathway.
  • This signaling pathway is a mechanism that protects the body's tissues through immunosuppression in the event of damage to the body's tissues.
  • adenosine signaling pathway leads to long-term inhibition of the innate immune response, which produces immune tolerance, which in turn leads to the loss of controlled growth of adenosine and A2A receptors in white blood cells (such as lymphocytes).
  • white blood cells such as lymphocytes.
  • the combination of T lymphocytes, natural killer cells, dendritic cells, etc. inhibits the effector functions that these white blood cells should have in the immune system.
  • Binding of adenosine to the A2A receptor increases the expression of CD39, CD73 and CTLA4 (T cell checkpoints), resulting in more Treg cells with greater immunosuppression.
  • Blocking the A 2A receptor adenosine signaling pathway can reduce the inhibition of the immune system and enhance the immune function of T cells, and is therefore considered to be a promising negative feedback mechanism to inhibit tumor growth.
  • Monoclonal antibody CS1003 is a full-length, fully humanized immunoglobulin G4 (IgG4) monoclonal antibody directed against PD-1.
  • IgG4 immunoglobulin G4
  • the present invention provides a compound of the formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof,
  • T 1 , T 2 , T 3 and T 4 are selected from N, and the others are each independently selected from CH;
  • R 1 is each independently selected from H, halogen, OH, NH 2 or a C 1-3 alkyl group optionally substituted by 1, 2 or 3 R;
  • R 2 is each independently selected from H, halogen, OH, NH 2 or a C 1-3 alkyl group optionally substituted by 1, 2 or 3 R;
  • n is selected from 0, 1, 2 and 3;
  • n 0, 1, 2 and 3;
  • Ring A is selected from the group consisting of 6 to 10 membered aryl groups and 5 to 10 membered heteroaryl groups;
  • Ring B is selected from the group consisting of phenyl and 5- to 6-membered heteroaryl
  • R is selected from the group consisting of F, Cl, Br, I, OH, NH 2 and CN;
  • said R 1 are each independently selected from H, F, Cl, Br, I, OH, NH 2 or selected from the group consisting of: 1, 2 or 3 R: Me and Et, Other variables are as defined by the present invention.
  • R 1 above is independently selected from the group consisting of H, F, Cl, Br, I, OH, NH 2 , Me, CF 3 and Et, and other variables are as defined herein.
  • R 2 are each independently selected from H, F, Cl, Br, I, OH, NH 2 or Me selected from the group consisting of 1, 2 or 3 R, and other variables such as The invention is defined.
  • R 2 is independently selected from the group consisting of F, Cl, Br, I, OH, NH 2, and Me, and other variables are as defined herein.
  • the ring A is selected from the group consisting of phenyl, pyridyl, quinolyl, quinoxalinyl, 1,2,3,4-tetrahydroquinolinyl, 3,4-dihydro-2H -Benzo[b][1,4]oxazinyl, [1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridyl, 1H-carbazolyl, benzo[d]isoxazolyl [1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridinyl and 1Hbenzo[d][1,2,3]triazolyl, other variables are as defined in the present invention.
  • the ring A is selected from the group consisting of phenyl, pyridyl, quinolyl, quinoxalinyl, 1,2,3,4-tetrahydroquinolinyl, 3,4-dihydro-2H -Benzo[b][1,4]oxazinyl, [1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridyl, 1H-carbazolyl, benzo[d]isoxazolyl , [1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridinyl, 1H benzo[d][1,2,3]triazolyl, porphyrinyl, quinazolinyl, quinolyl , isoquinolinyl, imidazo[1,2-a]pyridyl, [1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridyl, 1H-carbazolyl and benzo[d]thiazole Base, other variables are as
  • the structural unit Selected from Other variables are as defined by the present invention.
  • the structural unit Selected from Other variables are as defined by the present invention.
  • the structural unit Selected from Other variables are as defined by the present invention.
  • Ring B is selected from the group consisting of phenyl, furyl, thienyl, and pyrazolyl, and other variables are as defined herein.
  • the structural unit Selected from Other variables are as defined by the present invention.
  • the structural unit Selected from Other variables are as defined by the present invention.
  • the structural unit From: with Other variables are as defined by the present invention.
  • the above compound, or a pharmaceutically acceptable salt thereof is selected from the group consisting of:
  • R 1 and R 2 are as defined in the present invention.
  • Ring C is selected from the group consisting of a 5- to 6-membered heteroaryl group and a 5- to 6-membered heterocycloalkyl group;
  • Ring D is selected from a 5- to 6-membered heteroaryl group
  • hetero of the 5- to 6-membered heteroaryl group is selected from the group consisting of: N, S and NH;
  • hetero of the 5- to 6-membered heterocycloalkyl group is selected from the group consisting of: NH;
  • the number of the above heteroatoms or heteroatoms is independently selected from 1, 2, 3 and 4.
  • the present invention also provides a compound of the formula: or a pharmaceutically acceptable salt thereof
  • the present invention also provides the use of the above compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof for the preparation of a medicament for treating a disease associated with an A 2A receptor.
  • the present invention synthesizes a compound of formula (I) to obtain a novel class of adenosine A 2A antagonists, either alone or in combination with an antibody for tumor immunotherapy.
  • the compounds of the invention have better solubility while significantly improving the pharmacokinetic profile.
  • the compound of the present invention and the CS1003 combination have a good antitumor effect, and the compound of the present invention has a synergistic effect with CS1003.
  • the compounds of the invention have sufficient exposure in plasma and tumor tissue.
  • pharmaceutically acceptable salt refers to a salt of a compound of the invention prepared from a compound having a particular substituent found in the present invention and a relatively non-toxic acid or base.
  • a base addition salt can be obtained by contacting a neutral amount of such a compound with a sufficient amount of a base in a neat solution or a suitable inert solvent.
  • Pharmaceutically acceptable base addition salts include sodium, potassium, calcium, ammonium, organic ammonia or magnesium salts or similar salts.
  • an acid addition salt can be obtained by contacting a neutral form of such a compound with a sufficient amount of an acid in a neat solution or a suitable inert solvent.
  • pharmaceutically acceptable acid addition salts include inorganic acid salts including, for example, hydrochloric acid, hydrobromic acid, nitric acid, carbonic acid, hydrogencarbonate, phosphoric acid, monohydrogen phosphate, dihydrogen phosphate, sulfuric acid, Hydrogen sulfate, hydroiodic acid, phosphorous acid, etc.; and an organic acid salt, such as acetic acid, propionic acid, isobutyric acid, maleic acid, malonic acid, benzoic acid, succinic acid, suberic acid, Similar acids such as fumaric acid, lactic acid, mandelic acid, phthalic acid, benzenesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, citric acid, tartaric acid, and me
  • the pharmaceutically acceptable salts of the present invention can be synthesized from the parent compound containing an acid group or a base by conventional chemical methods.
  • such salts are prepared by reacting these compounds in water or an organic solvent or a mixture of the two via a free acid or base form with a stoichiometric amount of a suitable base or acid.
  • the compounds provided herein also exist in the form of prodrugs.
  • Prodrugs of the compounds described herein are readily chemically altered under physiological conditions to convert to the compounds of the invention.
  • prodrugs can be converted to the compounds of the invention by chemical or biochemical methods in an in vivo setting.
  • Certain compounds of the invention may exist in unsolvated or solvated forms, including hydrated forms.
  • the solvated forms are equivalent to the unsolvated forms and are included within the scope of the invention.
  • the compounds of the invention may exist in specific geometric or stereoisomeric forms.
  • the present invention contemplates all such compounds, including the cis and trans isomers, the (-)- and (+)-p-enantiomers, the (R)- and (S)-enantiomers, and the diastereomeric a conformation, a (D)-isomer, a (L)-isomer, and a racemic mixture thereof, and other mixtures, such as enantiomerically or diastereomeric enriched mixtures, all of which belong to It is within the scope of the invention.
  • Additional asymmetric carbon atoms may be present in the substituents such as alkyl groups. All such isomers, as well as mixtures thereof, are included within the scope of the invention.
  • enantiomer or “optical isomer” refer to stereoisomers that are mirror images of one another.
  • cis-trans isomer or “geometric isomer” is caused by the inability to freely rotate a single bond due to a double bond or a ring-forming carbon atom.
  • diastereomer refers to a stereoisomer in which the molecule has two or more chiral centers and the molecules are in a non-mirrored relationship.
  • wedge-shaped dashed keys Represents the absolute configuration of a solid center with straight solid keys
  • straight dashed keys Indicates the relative configuration of the stereocenter, using wavy lines Indicates a wedge solid key Or wedge-shaped dotted key Or with wavy lines Represents a straight solid key And straight dashed keys
  • tautomer or “tautomeric form” mean that the different functional isomers are in dynamic equilibrium at room temperature and can be rapidly converted into each other. If tautomers are possible (as in solution), the chemical equilibrium of the tautomers can be achieved.
  • proton tautomers also known as prototropic tautomers
  • prototropic tautomers include interconversions by proton transfer, such as keto-enol isomerization and imine-enes. Amine isomerization.
  • the valence tautomer includes the mutual transformation of some of the bonding electrons.
  • keto-enol tautomerization is the interconversion between two tautomers of pentane-2,4-dione and 4-hydroxypent-3-en-2-one.
  • the terms "enriched in one isomer”, “isomer enriched”, “enriched in one enantiomer” or “enantiomeric enriched” refer to one of the isomers or pairs
  • the content of the oligo is less than 100%, and the content of the isomer or enantiomer is 60% or more, or 70% or more, or 80% or more, or 90% or more, or 95% or more, or 96% or more, or 97% or more, 98% or more, 99% or more, 99.5% or more, 99.6% or more, 99.7% or more, 99.8% or more, or greater than or equal to 99.9%.
  • the term “isomer excess” or “enantiomeric excess” refers to the difference between the two isomers or the relative percentages of the two enantiomers. For example, if one of the isomers or enantiomers is present in an amount of 90% and the other isomer or enantiomer is present in an amount of 10%, the isomer or enantiomeric excess (ee value) is 80%. .
  • optically active (R)- and (S)-isomers as well as the D and L isomers can be prepared by chiral synthesis or chiral reagents or other conventional techniques. If an enantiomer of a compound of the invention is desired, it can be prepared by asymmetric synthesis or by derivatization with a chiral auxiliary wherein the resulting mixture of diastereomers is separated and the auxiliary group cleaved to provide pure The desired enantiomer.
  • a diastereomeric salt is formed with a suitable optically active acid or base, and then by conventional methods well known in the art.
  • the diastereomers are resolved and the pure enantiomer is recovered.
  • the separation of enantiomers and diastereomers is generally accomplished by the use of chromatography using a chiral stationary phase, optionally in combination with chemical derivatization (eg, formation of an amino group from an amine). Formate).
  • the compounds of the present invention may contain unnatural proportions of atomic isotopes on one or more of the atoms that make up the compound.
  • radiolabeled compounds can be used, such as tritium (3 H), iodine -125 (125 I) or C-14 (14 C).
  • hydrogen can be replaced by heavy hydrogen to form a deuterated drug.
  • the bond composed of barium and carbon is stronger than the bond composed of common hydrogen and carbon.
  • deuterated drugs have reduced side effects and increased drug stability. Enhance the efficacy and prolong the biological half-life of the drug. Alterations of all isotopic compositions of the compounds of the invention, whether radioactive or not, are included within the scope of the invention.
  • pharmaceutically acceptable carrier refers to any formulation or carrier medium that is capable of delivering an effective amount of an active substance of the present invention, does not interfere with the biological activity of the active substance, and has no toxic side effects to the host or patient, including water, oil, Vegetables and minerals, cream bases, lotion bases, ointment bases, etc. These bases include suspending agents, tackifiers, transdermal enhancers and the like. Their formulations are well known to those skilled in the cosmetic or topical pharmaceutical arts.
  • excipient generally refers to the carrier, diluent and/or vehicle required to formulate an effective pharmaceutical composition.
  • an "effective amount” or “therapeutically effective amount” with respect to a pharmaceutical or pharmacologically active agent refers to a sufficient amount of a drug or agent that is non-toxic but that achieves the desired effect.
  • an "effective amount” of an active substance in a composition refers to the amount required to achieve the desired effect when used in combination with another active substance in the composition. The determination of the effective amount varies from person to person, depending on the age and general condition of the recipient, and also on the particular active substance, and a suitable effective amount in a case can be determined by a person skilled in the art according to routine experimentation.
  • active ingredient refers to a chemical entity that is effective in treating a target disorder, disease or condition.
  • substituted means that any one or more hydrogen atoms on a particular atom are replaced by a substituent, and may include variants of heavy hydrogen and hydrogen, as long as the valence of the particular atom is normal and the substituted compound is stable. of.
  • Oxygen substitution does not occur on the aromatic group.
  • optionally substituted means that it may or may not be substituted, and unless otherwise specified, the kind and number of substituents may be arbitrary on the basis of chemically achievable.
  • any variable eg, R
  • its definition in each case is independent.
  • the group may optionally be substituted with at most two R, and each case has an independent option.
  • combinations of substituents and/or variants thereof are permissible only if such combinations result in stable compounds.
  • linking group When the number of one linking group is 0, such as -(CRR) 0 -, it indicates that the linking group is a single bond.
  • one of the variables When one of the variables is selected from a single bond, it means that the two groups to which it is attached are directly linked. For example, when L represents a single bond in A-L-Z, the structure is actually A-Z.
  • a substituent When a substituent is vacant, it means that the substituent is absent. For example, when X is vacant in AX, the structure is actually A.
  • the substituent can be attached to more than one atom on a ring, the substituent can be bonded to any atom on the ring, for example, a structural unit. It is indicated that the substituent R can be substituted at any position on the cyclohexyl group or cyclohexadiene.
  • substituents When the listed substituents are not indicated by which atom is attached to the substituted group, such a substituent may be bonded through any atom thereof, for example, a pyridyl group as a substituent may be passed through any one of the pyridine rings. A carbon atom is attached to the substituted group.
  • the medium linking group L is -MW-, and at this time, -MW- can be connected in the same direction as the reading order from left to right to form ring A and ring B. It is also possible to connect the ring A and the ring B in a direction opposite to the reading order from left to right. Combinations of the linking groups, substituents and/or variants thereof are permissible only if such combinations result in stable compounds.
  • hetero denotes a hetero atom or a hetero atomic group (ie, a radical containing a hetero atom), including atoms other than carbon (C) and hydrogen (H), and radicals containing such heteroatoms, including, for example, oxygen (O).
  • ring means substituted or unsubstituted cycloalkyl, heterocycloalkyl, cycloalkenyl, heterocycloalkenyl, cycloalkynyl, heterocycloalkynyl, aryl or heteroaryl. So-called rings include single rings, interlocking rings, spiral rings, parallel rings or bridge rings. The number of atoms on the ring is usually defined as the number of elements of the ring. For example, "5 to 7-membered ring” means 5 to 7 atoms arranged in a circle. Unless otherwise specified, the ring optionally contains from 1 to 3 heteroatoms.
  • 5- to 7-membered ring includes, for example, phenyl, pyridine, and piperidinyl; on the other hand, the term “5- to 7-membered heterocycloalkyl ring” includes pyridyl and piperidinyl, but does not include phenyl.
  • ring also includes ring systems containing at least one ring, each of which "ring” independently conforms to the above definition.
  • heterocycle or “heterocyclyl” means a stable monocyclic, bicyclic or tricyclic ring containing a hetero atom or a hetero atom which may be saturated, partially unsaturated or unsaturated ( Aromatic) which comprise a carbon atom and 1, 2, 3 or 4 ring heteroatoms independently selected from N, O and S, wherein any of the above heterocycles may be fused to a phenyl ring to form a bicyclic ring.
  • the nitrogen and sulfur heteroatoms can be optionally oxidized (i.e., NO and S(O)p, p is 1 or 2).
  • the nitrogen atom can be substituted or unsubstituted (i.e., N or NR, wherein R is H or other substituents as already defined herein).
  • the heterocyclic ring can be attached to the side groups of any hetero atom or carbon atom to form a stable structure. If the resulting compound is stable, the heterocycles described herein can undergo substitutions at the carbon or nitrogen sites.
  • the nitrogen atom in the heterocycle is optionally quaternized.
  • a preferred embodiment is that when the total number of S and O atoms in the heterocycle exceeds 1, these heteroatoms are not adjacent to each other. Another preferred embodiment is that the total number of S and O atoms in the heterocycle does not exceed one.
  • aromatic heterocyclic group or "heteroaryl” as used herein means a stable 5, 6, or 7 membered monocyclic or bicyclic or aromatic ring of a 7, 8, 9 or 10 membered bicyclic heterocyclic group, It contains carbon atoms and 1, 2, 3 or 4 ring heteroatoms independently selected from N, O and S.
  • the nitrogen atom can be substituted or unsubstituted (i.e., N or NR, wherein R is H or other substituents as already defined herein).
  • the nitrogen and sulfur heteroatoms can be optionally oxidized (i.e., NO and S(O)p, p is 1 or 2).
  • bridged rings are also included in the definition of heterocycles.
  • a bridged ring is formed when one or more atoms (ie, C, O, N, or S) join two non-adjacent carbon or nitrogen atoms.
  • Preferred bridged rings include, but are not limited to, one carbon atom, two carbon atoms, one nitrogen atom, two nitrogen atoms, and one carbon-nitrogen group. It is worth noting that a bridge always converts a single ring into a three ring. In the bridged ring, a substituent on the ring can also be present on the bridge.
  • heterocyclic compounds include, but are not limited to, acridinyl, octanoyl, benzimidazolyl, benzofuranyl, benzofuranylfuranyl, benzindenylphenyl, benzoxazolyl, benzimidin Oxazolinyl, benzothiazolyl, benzotriazolyl, benzotetrazolyl, benzisoxazolyl, benzisothiazolyl, benzimidazolyl, oxazolyl, 4aH-carbazolyl, Porphyrin, chroman, chromene, porphyrin-decahydroquinolinyl, 2H, 6H-1,5,2-dithiazinyl, dihydrofuro[2,3-b] Tetrahydrofuranyl, furyl, furfuryl, imidazolidinyl, imidazolinyl, imidazolyl, 1H-carbazolyl, nonenyl,
  • hydrocarbyl or its subordinate concept (such as alkyl, alkenyl, alkynyl, aryl, etc.), by itself or as part of another substituent, is meant to be straight-chain, branched or cyclic.
  • the hydrocarbon atom group or a combination thereof may be fully saturated (such as an alkyl group), a unit or a polyunsaturated (such as an alkenyl group, an alkynyl group, an aryl group), may be monosubstituted or polysubstituted, and may be monovalent (such as Methyl), divalent (such as methylene) or polyvalent (such as methine), may include divalent or polyvalent radicals with a specified number of carbon atoms (eg, C 1 -C 12 represents 1 to 12 carbons) , C 1-12 is selected from C 1 , C 2 , C 3 , C 4 , C 5 , C 6 , C 7 , C 8 , C 9 , C 10 , C 11 and C 12 ; C 3-12 is selected from C 3 , C 4 , C 5 , C 6 , C 7 , C 8 , C 9 , C 10 , C 11 and C 12 .).
  • C 1-12 is selected from C 1
  • Hydrocarbyl includes, but is not limited to, aliphatic hydrocarbyl groups including chain and cyclic, including but not limited to alkyl, alkenyl, alkynyl groups including, but not limited to, 6-12 members.
  • An aromatic hydrocarbon group such as benzene, naphthalene or the like.
  • hydrocarbyl means a straight or branched chain radical or a combination thereof, which may be fully saturated, unitary or polyunsaturated, and may include divalent and multivalent radicals.
  • saturated hydrocarbon radicals include, but are not limited to, methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, t-butyl, isobutyl, sec-butyl, isobutyl, cyclohexyl, (cyclohexyl).
  • a homolog or isomer of a methyl group, a cyclopropylmethyl group, and an atomic group such as n-pentyl, n-hexyl, n-heptyl, n-octyl.
  • the unsaturated hydrocarbon group has one or more double or triple bonds, and examples thereof include, but are not limited to, a vinyl group, a 2-propenyl group, a butenyl group, a crotyl group, a 2-isopentenyl group, and a 2-(butadienyl group). , 2,4-pentadienyl, 3-(1,4-pentadienyl), ethynyl, 1- and 3-propynyl, 3-butynyl, and higher homologs and isomers body.
  • heterohydrocarbyl or its subordinate concept (such as heteroalkyl, heteroalkenyl, heteroalkynyl, heteroaryl, etc.), by itself or in combination with another term, means a stable straight chain, branched chain. Or a cyclic hydrocarbon radical or a combination thereof consisting of a number of carbon atoms and at least one heteroatom.
  • heteroalkyl by itself or in conjunction with another term refers to a stable straight-chain, branched alkyl radical or combination thereof, consisting of a number of carbon atoms and at least one heteroatom.
  • the heteroatoms are selected from the group consisting of B, O, N, and S, wherein the nitrogen and sulfur atoms are optionally oxidized, and the nitrogen heteroatoms are optionally quaternized.
  • the hetero atom or heteroatom group may be located at any internal position of the heterohydrocarbyl group, including where the hydrocarbyl group is attached to the rest of the molecule, but the terms "alkoxy”, “alkylamino” and “alkylthio” (or thioalkoxy). By customary expression, those alkyl groups which are attached to the remainder of the molecule through an oxygen atom, an amino group or a sulfur atom, respectively.
  • Up to two heteroatoms may be consecutive, for example, -CH 2 -NH-OCH 3.
  • cycloalkyl refers to any heterocyclic alkynyl group, etc., by itself or in combination with other terms, denotes a cyclized “hydrocarbyl group” or “heterohydrocarbyl group”, respectively.
  • a hetero atom may occupy a position at which the hetero ring is attached to the rest of the molecule.
  • cycloalkyl groups include, but are not limited to, cyclopentyl, cyclohexyl, 1-cyclohexenyl, 3-cyclohexenyl, cycloheptyl, and the like.
  • heterocyclic groups include 1-(1,2,5,6-tetrahydropyridyl), 1-piperidinyl, 2-piperidinyl, 3-piperidinyl, 4-morpholinyl, 3-morpholinyl, tetrahydrofuran-2-yl, tetrahydrofuran-3-yl, tetrahydrothiophen-2-yl, tetrahydrothiophen-3-yl, 1-piperazinyl and 2-piperazinyl.
  • alkyl is used to denote a straight or branched saturated hydrocarbon group, which may be monosubstituted (eg, -CH 2 F) or polysubstituted (eg, -CF 3 ), and may be monovalent (eg, Methyl), divalent (such as methylene) or polyvalent (such as methine).
  • alkyl group include methyl (Me), ethyl (Et), propyl (e.g., n-propyl and isopropyl), butyl (e.g., n-butyl, isobutyl, s-butyl). , t-butyl), pentyl (eg, n-pentyl, isopentyl, neopentyl) and the like.
  • alkenyl refers to an alkyl group having one or more carbon-carbon double bonds at any position of the chain, which may be mono- or poly-substituted, and may be monovalent, divalent or multivalent.
  • alkenyl group include a vinyl group, a propenyl group, a butenyl group, a pentenyl group, a hexenyl group, a butadienyl group, a pentadienyl group, a hexadienyl group and the like.
  • alkynyl refers to an alkyl group having one or more carbon-carbon triple bonds at any position of the chain, which may be mono- or poly-substituted, and may be monovalent, divalent or multivalent.
  • alkynyl groups include ethynyl, propynyl, butynyl, pentynyl and the like.
  • a cycloalkyl group includes any stable cyclic or polycyclic hydrocarbon group, any carbon atom which is saturated, may be monosubstituted or polysubstituted, and may be monovalent, divalent or multivalent.
  • Examples of such cycloalkyl groups include, but are not limited to, cyclopropyl, norbornyl, [2.2.2]bicyclooctane, [4.4.0]bicyclononane, and the like.
  • a cycloalkenyl group includes any stable cyclic or polycyclic hydrocarbon group which contains one or more unsaturated carbon-carbon double bonds at any position of the ring, and may be monosubstituted or polysubstituted, It can be one price, two price or multiple price.
  • Examples of such cycloalkenyl groups include, but are not limited to, cyclopentenyl, cyclohexenyl, and the like.
  • a cycloalkynyl group includes any stable cyclic or polycyclic hydrocarbon group which contains one or more carbon-carbon triple bonds at any position of the ring, which may be monosubstituted or polysubstituted, and may be one Price, price or price.
  • halo or “halogen”, by itself or as part of another substituent, denotes a fluorine, chlorine, bromine or iodine atom.
  • haloalkyl is intended to include both monohaloalkyl and polyhaloalkyl.
  • halo(C 1 -C 4 )alkyl is intended to include, but is not limited to, trifluoromethyl, 2,2,2-trifluoroethyl, 4-chlorobutyl, 3-bromopropyl, and the like. Wait.
  • examples of haloalkyl include, but are not limited to, trifluoromethyl, trichloromethyl, pentafluoroethyl, and pentachloroethyl.
  • alkoxy represents attached through an oxygen bridge
  • C 1-6 alkoxy groups include C 1, C 2, C 3 , C 4, C 5 , and C 6 alkoxy groups.
  • alkoxy groups include, but are not limited to, methoxy, ethoxy, n-propoxy, isopropoxy, n-butoxy, sec-butoxy, tert-butoxy, n-pentyloxy and S- Pentyloxy.
  • aryl denotes a polyunsaturated, aromatic hydrocarbon substituent which may be monosubstituted or polysubstituted, which may be monovalent, divalent or polyvalent, which may be monocyclic or polycyclic ( For example, 1 to 3 rings; at least one of which is aromatic), they are fused together or covalently linked.
  • heteroaryl refers to an aryl (or ring) containing one to four heteroatoms. In an illustrative example, the heteroatoms are selected from the group consisting of B, N, O, and S, wherein the nitrogen and sulfur atoms are optionally oxidized, and the nitrogen atom is optionally quaternized.
  • a heteroaryl group can be attached to the remainder of the molecule through a heteroatom.
  • aryl or heteroaryl groups include phenyl, naphthyl, biphenyl, pyrrolyl, pyrazolyl, imidazolyl, pyrazinyl, oxazolyl, phenyl-oxazolyl, isomerism Azyl, thiazolyl, furyl, thienyl, pyridyl, pyrimidinyl, benzothiazolyl, indolyl, benzimidazolyl, indolyl, isoquinolyl, quinoxalinyl, quinolinyl, 1 -naphthyl, 2-naphthyl, 4-biphenylyl, 1-pyrrolyl, 2-pyrrolyl, 3-pyrrolyl, 3-pyrazolyl, 2-imidazolyl, 4-imidazolyl, pyrazinyl, 2-oxazolyl
  • aryl groups when used in conjunction with other terms (e.g., aryloxy, arylthio, aralkyl), include aryl and heteroaryl rings as defined above.
  • aralkyl is intended to include those radicals to which an aryl group is attached to an alkyl group (eg, benzyl, phenethyl, pyridylmethyl, and the like), including wherein the carbon atom (eg, methylene) has been, for example, oxygen.
  • alkyl groups substituted by an atom such as phenoxymethyl, 2-pyridyloxymethyl 3-(1-naphthyloxy)propyl and the like.
  • leaving group refers to a functional group or atom which may be substituted by another functional group or atom by a substitution reaction (for example, an affinity substitution reaction).
  • substituent groups include triflate; chlorine, bromine, iodine; sulfonate groups such as mesylate, tosylate, p-bromobenzenesulfonate, p-toluenesulfonic acid Esters and the like; acyloxy groups such as acetoxy, trifluoroacetoxy and the like.
  • protecting group includes, but is not limited to, "amino protecting group", “hydroxy protecting group” or “thiol protecting group”.
  • amino protecting group refers to a protecting group suitable for preventing side reactions at the amino nitrogen position.
  • Representative amino protecting groups include, but are not limited to, formyl; acyl, such as alkanoyl (e.g., acetyl, trichloroacetyl or trifluoroacetyl); alkoxycarbonyl, e.g., tert-butoxycarbonyl (Boc) Arylmethoxycarbonyl, such as benzyloxycarbonyl (Cbz) and 9-fluorenylmethoxycarbonyl (Fmoc); arylmethyl, such as benzyl (Bn), trityl (Tr), 1, 1-di -(4'-methoxyphenyl)methyl; silyl groups such as trimethylsilyl (TMS) and tert-
  • hydroxy protecting group refers to a protecting group suitable for use in preventing hydroxy side reactions.
  • Representative hydroxy protecting groups include, but are not limited to, alkyl groups such as methyl, ethyl and t-butyl groups; acyl groups such as alkanoyl groups (e.g., acetyl); arylmethyl groups such as benzyl (Bn), Oxybenzyl (PMB), 9-fluorenylmethyl (Fm) and diphenylmethyl (diphenylmethyl, DPM); silyl groups such as trimethylsilyl (TMS) and tert-butyl Dimethylsilyl (TBS) and the like.
  • alkyl groups such as methyl, ethyl and t-butyl groups
  • acyl groups such as alkanoyl groups (e.g., acetyl)
  • arylmethyl groups such as benzyl (Bn), Oxybenzyl (PMB), 9-fluoreny
  • the compounds of the present invention can be prepared by a variety of synthetic methods well known to those skilled in the art, including the specific embodiments set forth below, combinations thereof with other chemical synthetic methods, and those well known to those skilled in the art. Equivalent alternatives, preferred embodiments include, but are not limited to, embodiments of the invention.
  • the solvent used in the present invention is commercially available.
  • the present invention employs the following abbreviations: aq for water; HATU for O-(7-azabenzotriazol-1-yl)-N,N,N',N'-tetramethyluronium hexafluorophosphate ; EDC stands for N-(3-dimethylaminopropyl)-N'-ethylcarbodiimide hydrochloride; m-CPBA stands for 3-chloroperoxybenzoic acid; eq stands for equivalent, equivalent; CDI stands for Carbonyldiimidazole; DCM stands for dichloromethane; PE stands for petroleum ether; DIAD stands for diisopropyl azodicarboxylate; DMF stands for N,N-dimethylformamide; DMSO stands for dimethyl sulfoxide; EtOAc stands for acetic acid Esters; EtOH for ethanol; MeOH for methanol; CBz for benzyl
  • NCS (745.49 mg, 5.58 mmol, 1.1 eq) was added to a solution of Compound 22R-1 (1 g, 5.08 mmol, 1 eq) in acetonitrile (10 mL), and the mixture was stirred at 60 ° C for 5 hours. LC-MS showed disappearance of the starting material and product formation. The reaction mixture was cooled to room temperature, diluted with water (20 mL), EtOAc (EtOAc) -2.
  • Example 6 200 mL of acetonitrile and 200 mL of water were added to the reaction flask at 25 ° C, then the free base (6 g) of Example 6 was added, and then 1 M of dilute hydrochloric acid was added to adjust the pH to 3 to 5. The reaction solution was further stirred at 25 ° C for 0.5 hours. The hydrochloride salt of Example 6 was obtained.
  • Example 12 The preparation of Example 12 can be carried out by referring to the similar step method in the route of the above Preparation Example 11, except that the starting material 6F is used instead of the starting material 2B (2-methyl-6-chloro-4-pyridineboronic acid) in the fourth step. Corresponding to Example 12.
  • Example 25 can be carried out in the same manner as in the above-mentioned Preparation Example 24 except that the starting material was obtained by using the starting material 4-chloro-5-cyanopyrimidine instead of the starting material 24-1.
  • Example 27 can be carried out by referring to the similar procedure of the above Preparation Example 24, except that the starting material 2-bromo-3-cyanopyridine used in the first step is substituted for the starting material 24-1, and phenylacetylene is substituted. P-fluorophenylacetylene; in the fourth step, the raw material 6F was substituted for the raw material 2B to obtain the corresponding example 27.
  • Example 29 can be carried out by referring to the similar procedure of the above Preparation Example 28, using 28-5 as a starting material, except that Step 5 uses the starting material 1-methylpyrazole-3-nonanol borate instead of 5 -methyl-2-furan pinacol borate; step 7 uses the raw material 6F instead of the raw material 2B
  • Example 30 can be carried out by referring to the similar procedure of the above Preparation Example 28 except that the starting material 5-furanboronic acid is used instead of the starting material 5-methyl-2-furan pinacol borate; The starting material 6F was substituted for the starting material 2B to give the corresponding compound 30-3.
  • NCS (26.13 mg, 195.72 ⁇ mol, 1.05 eq) was added to a solution of Compound 30-3 (0.08 g, 186.40 ⁇ mol, 1 eq) in DMF (2 mL), and the reaction was stirred at 60 ° C for 3 hours. LCMS showed a slight amount of starting material remaining and product was formed. The reaction mixture was diluted with water (10 mL), EtOAc (EtOAc)EtOAc.
  • Example 31 can be carried out by referring to the similar procedure of the above Preparation Example 28, using 28-7 as a starting material, except that Step 7 uses the starting material 6F instead of the starting material 2B to obtain the corresponding Example 31.
  • Example 32 can be carried out by referring to the similar procedure of the above Preparation Example 28, using 28-5 as a starting material, except that Step 5 uses the starting material 5-chlorothiophene-2-boronic acid instead of the starting material 5-methyl-2- Furan pinacol borate; Step 7 uses the starting material 6F instead of the starting material 2B to give Example 32.
  • Example 33 can be carried out by referring to the similar procedure of the above Preparation Example 28, except that Step 5 uses the starting material 5-chlorothiophene-2-boronic acid instead of the starting material 5-methyl-2-furan pinacol borate. Corresponding to Example 33.
  • Example 34 can be carried out by referring to the procedure similar to that of the above-mentioned Preparation Example 26 except that the starting material 34-2 was used in the second step instead of the starting material 26-2.
  • the A 2a stable cell line was constructed by Shanghai WuXi PharmaTech, host cell CHO.
  • Fluo-4Direct kit (Invitrogen, Cat. No. F10471). After the fluorescent detection reagent (specifically binding to calcium ions and causing an increase in fluorescence signal) in the kit is incubated with the cells for a suitable period of time, the addition of the compound stimulates the cells to cause changes in intracellular calcium flux, thereby causing changes in the fluorescent signal, which can be reflected The strength of the agonistic or inhibitory activity of the compound.
  • test compound was dissolved in DMSO to prepare a 10 mM mother liquor.
  • the test compound was diluted to 0.2 mM with DMSO, and the reference compound CGS-15943 was diluted with DMSO to 0.015 mM.
  • 10 points of serial dilutions were performed with ECHO, 900 nl was transferred to the compound plate (Greiner-781280), and 30 ⁇ L of the compound dilution buffer was added.
  • the final starting concentration of the test compound was 1 ⁇ M and the CGS-15943 was 0.075 uM.
  • cryopreserved A 2A cells were resuspended in culture medium to 1 ⁇ 10 6 cells/ml after resuscitation, and 20 ⁇ L/well was seeded into 384-well polylysine-coated cell plates (Greiner-781946), 5% CO 2 , 37 Incubate overnight in a °C incubator.
  • the prepared cell plates from the previous day were taken out from the incubator, and 20 ⁇ L of 2X Fluo-4 DirectTM buffer, 5% CO 2 , and 50 ° C incubator were incubated for 50 minutes at room temperature for 10 minutes.
  • Agonist NECA dilution NECA with a starting concentration of 0.15 mM was subjected to 10-point 3-fold serial dilution with Echo, followed by transfer of 900 nL to the corresponding compound plate; then 30 ⁇ L of compound dilution buffer was added to the corresponding compound plate. The final starting concentration was 750 nM.
  • Example IC 50 value (nM) Example IC 50 value (nM) Example 1 4.77
  • Example 2 1.73 Example 19 0.54 Example 3 9.46 Example 20 3.32 Example 4 0.92 Example 21 0.82 Example 5 27.8 Example 22 38 Example 6 1.14 Example 23 0.95 Example 7 31.37 Example 24 5.52 Example 8 26.77 Example 25 0.89 Example 9 15.62 Example 26 0.92 Example 10 9.2 Example 27 0.56 Example 11 1.79 Example 28 1.03 Example 12 1.56 Example 29 3.18 Example 13 9.4 Example 30 0.35 Example 14 0.76 Example 31 0.58 Example 15 3.84 Example 32 1.8 Example 16 6.1 Example 33 twenty four Example 17 0.8 Example 34 1.04
  • mice Female, 15-30 g, 7-9 weeks old, Shanghai Lingchang.
  • the rodent medicinal characteristics of the compound after intravenous injection and oral administration were tested by a standard protocol.
  • the candidate compound was formulated into a clear solution and administered to the mice in a single intravenous injection and a single oral administration.
  • Test article (chemicalization by each example) clearance rate Half-life T 1/2 Concentration integral AUC Bioavailability F
  • Example 1 16.5 0.60 16746 57.6
  • Example 2 17.1 0.78 20262 76.2
  • Example 3 18.1 1.39 15743 69.0
  • Example 6 5.87 0.82 24050 30.4
  • Example 12 1.72 3.28 258992 95.4
  • the compounds of the present invention can significantly increase the pharmacokinetic index of mice.
  • mice female
  • mouse colon cancer CT26 cells Choinese Academy of Sciences, Culture Collection Committee Cell Bank
  • in vitro monolayer culture using 10% fetal bovine serum RPMI-1640 medium
  • Passage was routinely digested with trypsin-EDTA.
  • the cells are in the exponential growth phase and the saturation is 80%-90%, the cells are harvested and counted.
  • Example 19 was weighed and added to a vehicle (10% PEG 400 + 90% (10% aqueous solution of Cremophor)) to prepare samples of 2.5 mg/mL, 5 mg/mL, and 10 mg/mL, respectively.
  • a solution of 72 ⁇ L of LCS1003 (PD-1 antibody) (25 mg/ml) was added to 1.728 ml of Dulbec-phosphate buffer (DPBS) to prepare a 1 mg/ml solution, and 16.2 ml of DPBS was added to prepare a 0.1 mg/ml clear solution.
  • DPBS Dulbec-phosphate buffer
  • Relative tumor proliferation rate T/C (%) Vt / Vc ⁇ 100% (Vt: mean tumor volume of the treatment group; Vc: mean tumor volume of the negative control group). Vt and Vc take the same day data.
  • the tumor volume of the vehicle group reached 847.09 ⁇ 79.65 mm 3
  • the tumor volume of the CS1003 (1 mg/kg) group was 487.34 ⁇ 109.07 mm 3
  • the tumor inhibition rate was 42.47% (no control group).
  • Each group of the combination drug significantly inhibited the growth of xenografts in vivo compared with the vehicle group, wherein the efficacy of the hydrochloride salt of Example 6 in combination with CS1003 was positively correlated with the dose and frequency of administration.
  • the tumor volumes of the combination of the hydrochloride of Example 6 at 25 mg/kg, 50 mg/kg and 100 mg/kg and the CS1003 at 1 mg/kg were 312.06 ⁇ 80.17 mm 3 , 246.48 ⁇ 62.57 mm 3 , and 233.10 ⁇ 59.55, respectively. mm 3; inhibitory rates were 63.16%, 70.90%, and 72.48% (P ⁇ 0.001). While the administration of the hydrochloride salt of Example 6 (50 mg/kg) twice a day in combination with CS1003 showed a stronger antitumor effect, the average tumor volume of the group at the end of the experiment was 142.17 ⁇ 40.30 mm 3 and the tumor inhibition rate was 83.22%. (P ⁇ 0.001). Thus, the hydrochloride salt of Example 6 can significantly inhibit the growth of in vivo allograft tumor of mouse colon cancer cell line CT26 in combination with CS1003.
  • the experiment was carried out on the 20th day of the administration of Experimental Example 3, and at different time points after administration (0h, 0.25h, 0.5h, 1h, 2h, 4h, 8h and 24h), blood was collected and tissues were collected from each group.

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Abstract

公开了式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐，并涉及其在制备治疗与A2A受体相关疾病药物中的应用。

Description

作为A 2A受体抑制剂的并环类衍生物
相关申请的引用
本申请主张如下优先权：
CN201710900542.8，申请日2017-09-28；
CN201810239824.2，申请日2018-03-21。
技术领域
本发明涉及式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐，并涉及其在制备治疗与A 2A受体相关疾病的药物中的应用。
背景技术
腺苷A 2A受体在人体组织中有广泛的分布，这个受体在脾脏，胸腺，白血球，血小板，GABA型神经元和嗅球等组织器官中有高表达。同时在心脏，肺部，血管，和脑等其他部位中也有表达。腺苷A 2A受体一般和其他GPCR共同存在并结合在一起成为异质二聚体，比如A 2A受体可以和多巴胺D 2，大麻素CB 1，谷氨酸mGluR5等形成异质二聚体。腺苷A 2A受体在调节血管舒张，支持新血管的形成，保护身体组织免受由炎症引起的伤害等生命活动中有着重要的作用；腺苷A 2A受体也影响基底神经节间接通路的活性程度。
在实体瘤中，细胞组织的分解和缺氧的环境造成了ATP大量分解，因此导致细胞外腺苷富集，浓度异常地高，为正常值的10-20倍。高浓度的腺苷和A 2A受体的结合会激活腺苷信号通路。这个信号通路是一种在机体组织损伤时通过免疫抑制来保护了机体组织的机制。腺苷信号通路的激活导致了对先天性免疫应答的长期抑制，这种长期抑制会产生免疫耐受性，进而导致恶性肿瘤失去控制的生长腺苷和A 2A受体在白血球里(譬如淋巴细胞，T淋巴细胞，自然杀手细胞，树突状细胞等)的结合抑制了这些白血球在免疫系统中应有的效应子功能。腺苷与A 2A受体的结合使CD39，CD73和CTLA4(T细胞检查点)的表达增加，从而产生更多的具有更强免疫抑制性的T reg细胞。阻断A 2A受体的腺苷信号通路可以减少对免疫系统的抑制作用，增强T细胞的免疫功能，因而被认为是很有希望的能抑制肿瘤生长的负面反馈机制。
单抗CS1003是一种针对PD-1的全长、全人源化免疫球蛋白G4(IgG4)单克隆抗体。
发明内容
本发明提供了式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐，
Figure PCTCN2018107899-appb-000001
其中，
T 1、T 2、T 3和T 4中的1个或2个选自N，其余的分别独立地选自CH；
R 1分别独立地选自H、卤素、OH、NH 2，或选自任选被1、2或3个R取代的C 1-3烷基；
R 2分别独立地选自H、卤素、OH、NH 2，或选自任选被1、2或3个R取代的C 1-3烷基；
n选自0、1、2和3；
m选自0、1、2和3；
环A选自6～10元芳基和5～10元杂芳基；
环B选自苯基和5～6元杂芳基；
R选自F、Cl、Br、I、OH、NH 2和CN；
所述5～6元杂芳基、5～10元杂芳基之“杂”分别独立地选自：N、O、S、NH、-C(＝O)-、-C(＝O)O-和-C(＝O)NH-；上述杂原子或杂原子团的数目分别独立地选自1、2、3和4。
本发明的一些方案中，上述R 1分别独立地选自H、F、Cl、Br、I、OH、NH 2，或选自任选被1、2或3个R取代的：Me和Et，其它变量如本发明所定义。
本发明的一些方案中，上述R 1分别独立地选自H、F、Cl、Br、I、OH、NH 2、Me、CF 3和Et，其它变量如本发明所定义。
本发明的一些方案中，上述R 2分别独立地选自H、F、Cl、Br、I、OH、NH 2，或选自任选被1、2或3个R取代的Me，其它变量如本发明所定义。
本发明的一些方案中，上述R 2分别独立地选自F、Cl、Br、I、OH、NH 2和Me，其它变量如本发明所定义。
本发明的一些方案中，上述环A选自苯基、吡啶基、喹啉基、喹喔啉基、1，2，3，4-的四氢喹啉基、3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]恶嗪基、[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶基、1H-吲唑基、苯并[d]异恶唑基、[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶基和1H苯并[d][1，2，3]三唑基，其他变量如本发明所定义。
本发明的一些方案中，上述环A选自苯基、吡啶基、喹啉基、喹喔啉基、1，2，3，4-的四氢喹啉基、3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]恶嗪基、[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶基、1H-吲唑基、苯并[d]异恶唑基、[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶基、1H苯并[d][1，2，3]三唑基、噌啉基、喹唑啉基、喹啉基、异喹啉基、咪唑并[1，2-a]吡啶基、[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶基、1H-吲唑基和苯并[d]噻唑基，其它变量如本发明所定义。
本发明的一些方案中，上述结构单元
Figure PCTCN2018107899-appb-000002
选自
Figure PCTCN2018107899-appb-000003
Figure PCTCN2018107899-appb-000004
其他变量如本发明所定义。
本发明的一些方案中，上述结构单元
Figure PCTCN2018107899-appb-000005
选自
Figure PCTCN2018107899-appb-000006
Figure PCTCN2018107899-appb-000007
Figure PCTCN2018107899-appb-000008
其它变量如本发明所定义。
本发明的一些方案中，上述结构单元
Figure PCTCN2018107899-appb-000009
选自：
Figure PCTCN2018107899-appb-000010
Figure PCTCN2018107899-appb-000011
Figure PCTCN2018107899-appb-000012
其它变量如本发明所定义。
本发明的一些方案中，上述结构单元
Figure PCTCN2018107899-appb-000013
选自
Figure PCTCN2018107899-appb-000014
其他变量如本发明所定义。
本发明的一些方案中，上述环B选自苯基、呋喃基、噻吩基和吡唑基，其它变量如本发明所定义。
本发明的一些方案中，上述结构单元
Figure PCTCN2018107899-appb-000015
选自
Figure PCTCN2018107899-appb-000016
Figure PCTCN2018107899-appb-000017
其它变量如本发明所定义。
本发明的一些方案中，上述结构单元
Figure PCTCN2018107899-appb-000018
选自
Figure PCTCN2018107899-appb-000019
Figure PCTCN2018107899-appb-000020
其它变量如本发明所定义。
本发明的一些方案中，上述结构单元
Figure PCTCN2018107899-appb-000021
选自：
Figure PCTCN2018107899-appb-000022
和
Figure PCTCN2018107899-appb-000023
其他变量如本发明所定义。
本发明的一些方案中，上述结构单元
Figure PCTCN2018107899-appb-000024
选自：
Figure PCTCN2018107899-appb-000025
Figure PCTCN2018107899-appb-000026
其它变量如本发明所定义。
本发明的一些方案中，上述合物或其药学上可接受的盐，其选自：
Figure PCTCN2018107899-appb-000027
其中，
R 1和R 2如本发明所定义；
环C选自5～6元杂芳基和5～6元杂环烷基；
环D选自5～6元杂芳基；
所述5～6元杂芳基之“杂”选自：N、S和NH；
所述5～6元杂环烷基之“杂”选自：NH；
上述杂原子或杂原子团的数目分别独立地选自1、2、3和4。
本发明的一些方案中，上述结构单元
Figure PCTCN2018107899-appb-000028
选自
Figure PCTCN2018107899-appb-000029
Figure PCTCN2018107899-appb-000030
本发明的一些方案中，上述结构单元
Figure PCTCN2018107899-appb-000031
选自
Figure PCTCN2018107899-appb-000032
本发明还有一些方案是由上述变量任意组合而来。
本发明还提供了下式所示化合物或其药学上可接受的盐
Figure PCTCN2018107899-appb-000033
Figure PCTCN2018107899-appb-000034
本发明还提供了上述化合物或其药学上可接受的盐在制备治疗与A 2A受体相关疾病的药物中的应用。
技术效果：
本发明合成了式(I)化合物，获得一类新的腺苷A 2A拮抗剂，单药或与抗体联合用于肿瘤免疫治疗。本发明化合物的具有较好的溶解性，同时显著改善了药代动力学方面的特征。
本发明化合物与CS1003联合用药获得了较好的抑瘤效果，本发明化合物与CS1003联用具有协同作用。
本发明化合物在血浆和肿瘤组织中有充足的暴露量。
定义和说明
除非另有说明，本文所用的下列术语和短语旨在具有下列含义。一个特定的术语或短语在没有特别定义的情况下不应该被认为是不确定的或不清楚的，而应该按照普通的含义去理解。当本文中出现商品名时，意在指代其对应的商品或其活性成分。这里所采用的术语“药学上可接受的”，是针对那些化合物、材料、组合物和/或剂型而言，它们在可靠的医学判断的范围之内，适用于与人类和动物的组织接触使用，而没有过多的毒性、刺激性、过敏性反应或其它问题或并发症，与合理的利益/风险比相称。
术语“药学上可接受的盐”是指本发明化合物的盐，由本发明发现的具有特定取代基的化合物与相对无毒的酸或碱制备。当本发明的化合物中含有相对酸性的功能团时，可以通过在纯的溶液或合适的惰性溶剂中用足够量的碱与这类化合物的中性形式接触的方式获得碱加成盐。药学上可接受的碱加成盐包括钠、钾、钙、铵、有机氨或镁盐或类似的盐。当本发明的化合物中含有相对碱性的官能团时，可以通过在纯的溶液或合适的惰性溶剂中用足够量的酸与这类化合物的中性形式接触的方式获得酸加成盐。药学 上可接受的酸加成盐的实例包括无机酸盐，所述无机酸包括例如盐酸、氢溴酸、硝酸、碳酸，碳酸氢根，磷酸、磷酸一氢根、磷酸二氢根、硫酸、硫酸氢根、氢碘酸、亚磷酸等；以及有机酸盐，所述有机酸包括如乙酸、丙酸、异丁酸、马来酸、丙二酸、苯甲酸、琥珀酸、辛二酸、反丁烯二酸、乳酸、扁桃酸、邻苯二甲酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、柠檬酸、酒石酸和甲磺酸等类似的酸；还包括氨基酸(如精氨酸等)的盐，以及如葡糖醛酸等有机酸的盐。本发明的某些特定的化合物含有碱性和酸性的官能团，从而可以被转换成任一碱或酸加成盐。
本发明的药学上可接受的盐可由含有酸根或碱基的母体化合物通过常规化学方法合成。一般情况下，这样的盐的制备方法是：在水或有机溶剂或两者的混合物中，经由游离酸或碱形式的这些化合物与化学计量的适当的碱或酸反应来制备。
除了盐的形式，本发明所提供的化合物还存在前药形式。本文所描述的化合物的前药容易地在生理条件下发生化学变化从而转化成本发明的化合物。此外，前体药物可以在体内环境中通过化学或生化方法被转换到本发明的化合物。
本发明的某些化合物可以以非溶剂化形式或者溶剂化形式存在，包括水合物形式。一般而言，溶剂化形式与非溶剂化的形式相当，都包含在本发明的范围之内。
本发明的化合物可以存在特定的几何或立体异构体形式。本发明设想所有的这类化合物，包括顺式和反式异构体、(-)-和(+)-对对映体、(R)-和(S)-对映体、非对映异构体、(D)-异构体、(L)-异构体，及其外消旋混合物和其他混合物，例如对映异构体或非对映体富集的混合物，所有这些混合物都属于本发明的范围之内。烷基等取代基中可存在另外的不对称碳原子。所有这些异构体以及它们的混合物，均包括在本发明的范围之内。
除非另有说明，术语“对映异构体”或者“旋光异构体”是指互为镜像关系的立体异构体。
除非另有说明，术语“顺反异构体”或者“几何异构体”系由因双键或者成环碳原子单键不能自由旋转而引起。
除非另有说明，术语“非对映异构体”是指分子具有两个或多个手性中心，并且分子间为非镜像的关系的立体异构体。
除非另有说明，“(D)”或者“(+)”表示右旋，“(L)”或者“(-)”表示左旋，“(DL)”或者“(±)”表示外消旋。
除非另有说明，用楔形实线键
Figure PCTCN2018107899-appb-000035
和楔形虚线键
Figure PCTCN2018107899-appb-000036
表示一个立体中心的绝对构型，用直形实线键
Figure PCTCN2018107899-appb-000037
和直形虚线键
Figure PCTCN2018107899-appb-000038
表示立体中心的相对构型，用波浪线
Figure PCTCN2018107899-appb-000039
表示楔形实线键
Figure PCTCN2018107899-appb-000040
或楔形虚线键
Figure PCTCN2018107899-appb-000041
或用波浪线
Figure PCTCN2018107899-appb-000042
表示直形实线键
Figure PCTCN2018107899-appb-000043
和直形虚线键
Figure PCTCN2018107899-appb-000044
本发明的化合物可以存在特定的。除非另有说明，术语“互变异构体”或“互变异构体形式”是指在室温下，不同官能团异构体处于动态平衡，并能很快的相互转化。若互变异构体是可能的(如在溶液中)， 则可以达到互变异构体的化学平衡。例如，质子互变异构体(proton tautomer)(也称质子转移互变异构体(prototropic tautomer))包括通过质子迁移来进行的互相转化，如酮-烯醇异构化和亚胺-烯胺异构化。价键异构体(valence tautomer)包括一些成键电子的重组来进行的相互转化。其中酮-烯醇互变异构化的具体实例是戊烷-2，4-二酮与4-羟基戊-3-烯-2-酮两个互变异构体之间的互变。
除非另有说明，术语“富含一种异构体”、“异构体富集”、“富含一种对映体”或者“对映体富集”指其中一种异构体或对映体的含量小于100％，并且，该异构体或对映体的含量大于等于60％，或者大于等于70％，或者大于等于80％，或者大于等于90％，或者大于等于95％，或者大于等于96％，或者大于等于97％，或者大于等于98％，或者大于等于99％，或者大于等于99.5％，或者大于等于99.6％，或者大于等于99.7％，或者大于等于99.8％，或者大于等于99.9％。
除非另有说明，术语“异构体过量”或“对映体过量”指两种异构体或两种对映体相对百分数之间的差值。例如，其中一种异构体或对映体的含量为90％，另一种异构体或对映体的含量为10％，则异构体或对映体过量(ee值)为80％。
可以通过的手性合成或手性试剂或者其他常规技术制备光学活性的(R)-和(S)-异构体以及D和L异构体。如果想得到本发明某化合物的一种对映体，可以通过不对称合成或者具有手性助剂的衍生作用来制备，其中将所得非对映体混合物分离，并且辅助基团裂开以提供纯的所需对映异构体。或者，当分子中含有碱性官能团(如氨基)或酸性官能团(如羧基)时，与适当的光学活性的酸或碱形成非对映异构体的盐，然后通过本领域所公知的常规方法进行非对映异构体拆分，然后回收得到纯的对映体。此外，对映异构体和非对映异构体的分离通常是通过使用色谱法完成的，所述色谱法采用手性固定相，并任选地与化学衍生法相结合(例如由胺生成氨基甲酸盐)。本发明的化合物可以在一个或多个构成该化合物的原子上包含非天然比例的原子同位素。例如，可用放射性同位素标记化合物，比如氚( 3H)，碘-125( 125I)或C-14( 14C)。又例如，可用重氢取代氢形成氘代药物，氘与碳构成的键比普通氢与碳构成的键更坚固，相比于未氘化药物，氘代药物有降低毒副作用、增加药物稳定性、增强疗效、延长药物生物半衰期等优势。本发明的化合物的所有同位素组成的变换，无论放射性与否，都包括在本发明的范围之内。术语“药学上可接受的载体”是指能够递送本发明有效量活性物质、不干扰活性物质的生物活性并且对宿主或者患者无毒副作用的任何制剂或载体介质代表性的载体包括水、油、蔬菜和矿物质、膏基、洗剂基质、软膏基质等。这些基质包括悬浮剂、增粘剂、透皮促进剂等。它们的制剂为化妆品领域或局部药物领域的技术人员所周知。
术语“赋形剂”通常是指配制有效的药物组合物所需要载体、稀释剂和/或介质。
针对药物或药理学活性剂而言，术语“有效量”或“治疗有效量”是指无毒的但能达到预期效果的药物或药剂的足够用量。对于本发明中的口服剂型，组合物中一种活性物质的“有效量”是指与该组合物中另一种活性物质联用时为了达到预期效果所需要的用量。有效量的确定因人而异，取决于受体的年龄和一 般情况，也取决于具体的活性物质，个案中合适的有效量可以由本领域技术人员根据常规试验确定。
术语“活性成分”、“治疗剂”，“活性物质”或“活性剂”是指一种化学实体，它可以有效地治疗目标紊乱、疾病或病症。
“任选”或“任选地”指的是随后描述的事件或状况可能但不是必需出现的，并且该描述包括其中所述事件或状况发生的情况以及所述事件或状况不发生的情况。
术语“被取代的”是指特定原子上的任意一个或多个氢原子被取代基取代，可以包括重氢和氢的变体，只要特定原子的价态是正常的并且取代后的化合物是稳定的。当取代基为氧(即＝O)时，意味着两个氢原子被取代。氧取代不会发生在芳香基上。术语“任选被取代的”是指可以被取代，也可以不被取代，除非另有规定，取代基的种类和数目在化学上可以实现的基础上可以是任意的。
当任何变量(例如R)在化合物的组成或结构中出现一次以上时，其在每一种情况下的定义都是独立的。因此，例如，如果一个基团被0-2个R所取代，则所述基团可以任选地至多被两个R所取代，并且每种情况下的R都有独立的选项。此外，取代基和/或其变体的组合只有在这样的组合会产生稳定的化合物的情况下才是被允许的。
当一个连接基团的数量为0时，比如-(CRR) 0-，表示该连接基团为单键。
当其中一个变量选自单键时，表示其连接的两个基团直接相连，比如A-L-Z中L代表单键时表示该结构实际上是A-Z。
当一个取代基为空缺时，表示该取代基是不存在的，比如A-X中X为空缺时表示该结构实际上是A。当一个取代基可以连接到一个环上的一个以上原子时，这种取代基可以与这个环上的任意原子相键合，例如，结构单元
Figure PCTCN2018107899-appb-000045
表示取代基R可在环己基或者环己二烯上的任意一个位置发生取代。当所列举的取代基中没有指明其通过哪一个原子连接到被取代的基团上时，这种取代基可以通过其任何原子相键合，例如，吡啶基作为取代基可以通过吡啶环上任意一个碳原子连接到被取代的基团上。当所列举的连接基团没有指明其连接方向，其连接方向是任意的，例如，
Figure PCTCN2018107899-appb-000046
中连接基团L为-M-W-，此时-M-W-既可以按与从左往右的读取顺序相同的方向连接环A和环B构成
Figure PCTCN2018107899-appb-000047
也可以按照与从左往右的读取顺序相反的方向连接环A和环B构成
Figure PCTCN2018107899-appb-000048
所述连接基团、取代基和/或其变体的组合只有在这样的组合会产生稳定的化合物的情况下才是被允许的。
除非另有规定，术语“杂”表示杂原子或杂原子团(即含有杂原子的原子团)，包括碳(C)和氢(H) 以外的原子以及含有这些杂原子的原子团，例如包括氧(O)、氮(N)、硫(S)、硅(Si)、锗(Ge)、铝(Al)、硼(B)、-O-、-S-、＝O、＝S、-C(＝O)O-、-C(＝O)-、-C(＝S)-、-S(＝O)、-S(＝O) 2-，以及任选被取代的-C(＝O)N(H)-、-N(H)-、-C(＝NH)-、-S(＝O) 2N(H)-或-S(＝O)N(H)-。
除非另有规定，“环”表示被取代或未被取代的环烷基、杂环烷基、环烯基、杂环烯基、环炔基、杂环炔基、芳基或杂芳基。所谓的环包括单环、联环、螺环、并环或桥环。环上原子的数目通常被定义为环的元数，例如，“5～7元环”是指环绕排列5～7个原子。除非另有规定，该环任选地包含1～3个杂原子。因此，“5～7元环”包括例如苯基、吡啶和哌啶基；另一方面，术语“5～7元杂环烷基环”包括吡啶基和哌啶基，但不包括苯基。术语“环”还包括含有至少一个环的环系，其中的每一个“环”均独立地符合上述定义。
除非另有规定，术语“杂环”或“杂环基”意指稳定的含杂原子或杂原子团的单环、双环或三环，它们可以是饱和的、部分不饱和的或不饱和的(芳族的)，它们包含碳原子和1、2、3或4个独立地选自N、O和S的环杂原子，其中上述任意杂环可以稠合到一个苯环上形成双环。氮和硫杂原子可任选被氧化(即NO和S(O)p，p是1或2)。氮原子可以是被取代的或未取代的(即N或NR，其中R是H或本文已经定义过的其他取代基)。该杂环可以附着到任何杂原子或碳原子的侧基上从而形成稳定的结构。如果产生的化合物是稳定的，本文所述的杂环可以发生碳位或氮位上的取代。杂环中的氮原子任选地被季铵化。一个优选方案是，当杂环中S及O原子的总数超过1时，这些杂原子彼此不相邻。另一个优选方案是，杂环中S及O原子的总数不超过1。如本文所用，术语“芳族杂环基团”或“杂芳基”意指稳定的5、6、7元单环或双环或7、8、9或10元双环杂环基的芳香环，它包含碳原子和1、2、3或4个独立地选自N、O和S的环杂原子。氮原子可以是被取代的或未取代的(即N或NR，其中R是H或本文已经定义过的其他取代基)。氮和硫杂原子可任选被氧化(即NO和S(O)p，p是1或2)。值得注意的是，芳香杂环上S和O原子的总数不超过1。桥环也包含在杂环的定义中。当一个或多个原子(即C、O、N或S)连接两个不相邻的碳原子或氮原子时形成桥环。优选的桥环包括但不限于：一个碳原子、两个碳原子、一个氮原子、两个氮原子和一个碳-氮基。值得注意的是，一个桥总是将单环转换成三环。桥环中，环上的取代基也可以出现在桥上。
杂环化合物的实例包括但不限于：吖啶基、吖辛因基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并巯基呋喃基、苯并巯基苯基、苯并恶唑基、苯并恶唑啉基、苯并噻唑基、苯并三唑基、苯并四唑基、苯并异恶唑基、苯并异噻唑基、苯并咪唑啉基、咔唑基、4aH-咔唑基、咔啉基、苯并二氢吡喃基、色烯、噌啉基十氢喹啉基、2H，6H-1，5，2-二噻嗪基、二氢呋喃并[2，3-b]四氢呋喃基、呋喃基、呋咱基、咪唑烷基、咪唑啉基、咪唑基、1H-吲唑基、吲哚烯基、二氢吲哚基、中氮茚基、吲哚基、3H-吲哚基、异苯并呋喃基、异吲哚基、异二氢吲哚基、异喹啉基、异噻唑基、异恶唑基、亚甲二氧基苯基、吗啉基、萘啶基，八氢异喹啉基、恶二唑基、1，2，3-恶二唑基、1，2，4-恶二唑基、1，2，5-恶二唑基、1，3，4-恶二唑基、恶唑烷基、恶唑 基、羟吲哚基、嘧啶基、菲啶基、菲咯啉基、吩嗪、吩噻嗪、苯并黄嘌呤基、酚恶嗪基、酞嗪基、哌嗪基、哌啶基、哌啶酮基、4-哌啶酮基、胡椒基、蝶啶基、嘌呤基、吡喃基、吡嗪基、吡唑烷基、吡唑啉基、吡唑基、哒嗪基、吡啶并恶唑、吡啶并咪唑、吡啶并噻唑、吡啶基、吡咯烷基、吡咯啉基、2H-吡咯基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、4H-喹嗪基、喹喔啉基、奎宁环基、四氢呋喃基、四氢异喹啉基、四氢喹啉基、四唑基，6H-1，2，5-噻二嗪基、1，2，3-噻二唑基、1，2，4-噻二唑基、1，2，5-噻二唑基、1，3，4-噻二唑基、噻蒽基、噻唑基、异噻唑基噻吩基、噻吩并恶唑基、噻吩并噻唑基、噻吩并咪唑基、噻吩基、三嗪基、1H-1，2，3-三唑基、2H-1，2，3-三唑基、1H-1，2，4-三唑基、4H-1，2，4-三唑基和呫吨基。还包括稠环和螺环化合物。
除非另有规定，术语“烃基”或者其下位概念(比如烷基、烯基、炔基、芳基等等)本身或者作为另一取代基的一部分表示直链的、支链的或环状的烃原子团或其组合，可以是完全饱和的(如烷基)、单元或多元不饱和的(如烯基、炔基、芳基)，可以是单取代或多取代的，可以是一价(如甲基)、二价(如亚甲基)或者多价(如次甲基)，可以包括二价或多价原子团，具有指定数量的碳原子(如C 1-C 12表示1至12个碳，C 1-12选自C 1、C 2、C 3、C 4、C 5、C 6、C 7、C 8、C 9、C 10、C 11和C 12；C 3-12选自C 3、C 4、C 5、C 6、C 7、C 8、C 9、C 10、C 11和C 12。)。“烃基”包括但不限于脂肪烃基和芳香烃基，所述脂肪烃基包括链状和环状，具体包括但不限于烷基、烯基、炔基，所述芳香烃基包括但不限于6-12元的芳香烃基，例如苯、萘等。在一些实施例中，术语“烃基”表示直链的或支链的原子团或它们的组合，可以是完全饱和的、单元或多元不饱和的，可以包括二价和多价原子团。饱和烃原子团的实例包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、异丁基、仲丁基、异丁基、环己基、(环己基)甲基、环丙基甲基，以及正戊基、正己基、正庚基、正辛基等原子团的同系物或异构体。不饱和烃基具有一个或多个双键或三键，其实例包括但不限于乙烯基、2-丙烯基、丁烯基、巴豆基、2-异戊烯基、2-(丁二烯基)、2，4-戊二烯基、3-(1，4-戊二烯基)、乙炔基、1-和3-丙炔基，3-丁炔基，以及更高级的同系物和异构体。
除非另有规定，术语“杂烃基”或者其下位概念(比如杂烷基、杂烯基、杂炔基、杂芳基等等)本身或者与另一术语联合表示稳定的直链的、支链的或环状的烃原子团或其组合，由一定数目的碳原子和至少一个杂原子组成。在一些实施例中，术语“杂烷基”本身或者与另一术语联合表示稳定的直链的、支链的烷基原子团或其组合物，由一定数目的碳原子和至少一个杂原子组成。在一个典型实施例中，杂原子选自B、O、N和S，其中氮和硫原子任选地被氧化，氮杂原子任选地被季铵化。杂原子或杂原子团可以位于杂烃基的任何内部位置，包括该烃基附着于分子其余部分的位置，但术语“烷氧基”、“烷氨基”和“烷硫基”(或硫代烷氧基)属于惯用表达，是指分别通过一个氧原子、氨基或硫原子连接到分子的其余部分的那些烷基基团。实例包括但不限于-CH 2-CH 2-O-CH 3、-CH 2-CH 2-NH-CH 3、-CH 2-CH 2-N(CH 3)-CH 3、-CH 2-S-CH 2-CH 3、-CH 2-CH 2、-S(O)-CH 3、-CH 2-CH 2-S(O) 2-CH 3、-CH＝CH-O-CH 3、-CH 2-CH＝N-OCH 3 和-CH＝CH-N(CH 3)-CH 3。至多两个杂原子可以是连续的，例如-CH 2-NH-OCH 3。
除非另有规定，术语“环烃基”、“杂环烃基”或者其下位概念(比如芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、环烯基、杂环烯基、环炔基、杂环炔基等等)本身或与其他术语联合分别表示环化的“烃基”、“杂烃基”。此外，就杂烃基或杂环烃基(比如杂烷基、杂环烷基)而言，杂原子可以占据该杂环附着于分子其余部分的位置。环烃基的实例包括但不限于环戊基、环己基、1-环己烯基、3-环己烯基、环庚基等。杂环基的非限制性实例包括1-(1，2，5，6-四氢吡啶基)、1-哌啶基、2-哌啶基，3-哌啶基、4-吗啉基、3-吗啉基、四氢呋喃-2-基、四氢呋喃吲哚-3-基、四氢噻吩-2-基、四氢噻吩-3-基，1-哌嗪基和2-哌嗪基。
除非另有规定，术语“烷基”用于表示直链或支链的饱和烃基，可以是单取代(如-CH 2F)或多取代的(如-CF 3)，可以是一价(如甲基)、二价(如亚甲基)或者多价(如次甲基)。烷基的例子包括甲基(Me)，乙基(Et)，丙基(如，n-丙基和异丙基)，丁基(如，n-丁基，异丁基，s-丁基，t-丁基)，戊基(如，n-戊基，异戊基，新戊基)等。
除非另有规定，“烯基”指在链的任何位点上具有一个或多个碳碳双键的烷基，可以是单取代或多取代的，可以是一价、二价或者多价。烯基的例子包括乙烯基，丙烯基，丁烯基，戊烯基，己烯基，丁间二烯基，戊间二烯基，己间二烯基等。
除非另有规定，“炔基”指在链的任何位点上具有一个或多个碳碳三键的烷基，可以是单取代或多取代的，可以是一价、二价或者多价。炔基的例子包括乙炔基，丙炔基，丁炔基，戊炔基等。
除非另有规定，环烷基包括任何稳定的环状或多环烃基，任何碳原子都是饱和的，可以是单取代或多取代的，可以是一价、二价或者多价。这些环烷基的实例包括，但不限于，环丙基、降冰片烷基、[2.2.2]二环辛烷、[4.4.0]二环癸烷等。
除非另有规定，环烯基包括任何稳定的环状或多环烃基，该烃基在环的任何位点含有一个或多个不饱和的碳-碳双键，可以是单取代或多取代的，可以是一价、二价或者多价。这些环烯基的实例包括，但不限于，环戊烯基、环己烯基等。
除非另有规定，环炔基包括任何稳定的环状或多环烃基，该烃基在环的任何位点含有一个或多个碳-碳三键，可以是单取代或多取代的，可以是一价、二价或者多价。
除非另有规定，术语“卤代素”或“卤素”本身或作为另一取代基的一部分表示氟、氯、溴或碘原子。此外，术语“卤代烷基”意在包括单卤代烷基和多卤代烷基。例如，术语“卤代(C 1-C 4)烷基”意在包括但不仅限于三氟甲基、2，2，2-三氟乙基、4-氯丁基和3-溴丙基等等。除非另有规定，卤代烷基的实例包括但不仅限于：三氟甲基、三氯甲基、五氟乙基，和五氯乙基。
“烷氧基”代表通过氧桥连接的具有特定数目碳原子的上述烷基，除非另有规定，C 1-6烷氧基包括C 1、C 2、C 3、C 4、C 5和C 6的烷氧基。烷氧基的例子包括但不限于：甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基和S-戊氧基。
除非另有规定，术语“芳基”表示多不饱和的芳族烃取代基，可以是单取代或多取代的，可以是一价、二价或者多价，它可以是单环或多环(比如1至3个环；其中至少一个环是芳族的)，它们稠合在一起或共价连接。术语“杂芳基”是指含有一至四个杂原子的芳基(或环)。在一个示范性实例中，杂原子选自B、N、O和S，其中氮和硫原子任选地被氧化，氮原子任选地被季铵化。杂芳基可通过杂原子连接到分子的其余部分。芳基或杂芳基的非限制性实施例包括苯基、萘基、联苯基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、吡嗪基、恶唑基、苯基-恶唑基、异恶唑基、噻唑基、呋喃基、噻吩基、吡啶基、嘧啶基、苯并噻唑基、嘌呤基、苯并咪唑基、吲哚基、异喹啉基、喹喔啉基、喹啉基、1-萘基、2-萘基、4-联苯基、1-吡咯基、2-吡咯基、3-吡咯基、3-吡唑基、2-咪唑基、4-咪唑基、吡嗪基、2-恶唑基、4-恶唑基、2-苯基-4-恶唑基、5-恶唑基、3-异恶唑基、4-异恶唑基、5-异恶唑基、2-噻唑基、4-噻唑基、5-噻唑基、2-呋喃基、3-呋喃基、2-噻吩基、3-噻吩基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-苯并噻唑基、嘌呤基、2-苯并咪唑基、5-吲哚基、1-异喹啉基、5-异喹啉基、2-喹喔啉基、5-喹喔啉基、3-喹啉基和6-喹啉基。上述任意一个芳基和杂芳基环系的取代基选自下文所述的可接受的取代基。
除非另有规定，芳基在与其他术语联合使用时(例如芳氧基、芳硫基、芳烷基)包括如上定义的芳基和杂芳基环。因此，术语“芳烷基”意在包括芳基附着于烷基的那些原子团(例如苄基、苯乙基、吡啶基甲基等)，包括其中碳原子(如亚甲基)已经被例如氧原子代替的那些烷基，例如苯氧基甲基、2-吡啶氧甲基3-(1-萘氧基)丙基等。
术语“离去基团”是指可以被另一种官能团或原子通过取代反应(例如亲和取代反应)所取代的官能团或原子。例如，代表性的离去基团包括三氟甲磺酸酯；氯、溴、碘；磺酸酯基，如甲磺酸酯、甲苯磺酸酯、对溴苯磺酸酯、对甲苯磺酸酯等；酰氧基，如乙酰氧基、三氟乙酰氧基等等。
术语“保护基”包括但不限于“氨基保护基”、“羟基保护基”或“巯基保护基”。术语“氨基保护基”是指适合用于阻止氨基氮位上副反应的保护基团。代表性的氨基保护基包括但不限于：甲酰基；酰基，例如链烷酰基(如乙酰基、三氯乙酰基或三氟乙酰基)；烷氧基羰基，如叔丁氧基羰基(Boc)；芳基甲氧羰基，如苄氧羰基(Cbz)和9-芴甲氧羰基(Fmoc)；芳基甲基，如苄基(Bn)、三苯甲基(Tr)、1，1-二-(4′-甲氧基苯基)甲基；甲硅烷基，如三甲基甲硅烷基(TMS)和叔丁基二甲基甲硅烷基(TBS)等等。术语“羟基保护基”是指适合用于阻止羟基副反应的保护基。代表性羟基保护基包括但不限于：烷基，如甲基、乙基和叔丁基；酰基，例如链烷酰基(如乙酰基)；芳基甲基，如苄基(Bn)，对甲氧基苄基(PMB)、9-芴基甲基(Fm)和二苯基甲基(二苯甲基，DPM)；甲硅烷基，如三甲基甲硅烷基(TMS)和叔丁基二甲基甲硅烷基(TBS)等等。
本发明的化合物可以通过本领域技术人员所熟知的多种合成方法来制备，包括下面列举的具体实施方式、其与其他化学合成方法的结合所形成的实施方式以及本领域技术上人员所熟知的等同替换方式，优选的实施方式包括但不限于本发明的实施例。
本发明所使用的溶剂可经市售获得。本发明采用下述缩略词：aq代表水；HATU代表O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸盐；EDC代表N-(3-二甲基氨基丙基)-N′-乙基碳二亚胺盐酸盐；m-CPBA代表3-氯过氧苯甲酸；eq代表当量、等量；CDI代表羰基二咪唑；DCM代表二氯甲烷；PE代表石油醚；DIAD代表偶氮二羧酸二异丙酯；DMF代表N，N-二甲基甲酰胺；DMSO代表二甲亚砜；EtOAc代表乙酸乙酯；EtOH代表乙醇；MeOH代表甲醇；CBz代表苄氧羰基，是一种胺保护基团；BOC代表叔丁氧羰基是一种胺保护基团；HOAc代表乙酸；NaCNBH 3代表氰基硼氢化钠；r.t.代表室温；O/N代表过夜；THF代表四氢呋喃；Boc 2O代表二-叔丁基二碳酸酯；TFA代表三氟乙酸；DIPEA代表二异丙基乙基胺；SOCl 2代表氯化亚砜；CS 2代表二硫化碳；TsOH代表对甲苯磺酸；NFSI代表N-氟-N-(苯磺酰基)苯磺酰胺；NCS代表1-氯吡咯烷-2，5-二酮；n-Bu 4NF代表氟化四丁基铵；iPrOH代表2-丙醇；mp代表熔点；LDA代表二异丙基胺基锂；NBS代表N-溴代琥珀酰亚胺。
化合物经手工或者
Figure PCTCN2018107899-appb-000049
软件命名，市售化合物采用供应商目录名称。
中间体的合成如下。
具体实施方式
下面通过实施例对本发明进行详细描述，但并不意味着对本发明任何不利限制。本文已经详细地描述了本发明，其中也公开了其具体实施例方式，对本领域的技术人员而言，在不脱离本发明精神和范围的情况下针对本发明具体实施方式进行各种变化和改进将是显而易见的。
中间体的3C的合成：
Figure PCTCN2018107899-appb-000050
将化合物联二嚬哪醇硼酸酯(25.61g，100.85mmol，0.65eq)，(1，5)-环辛二烯甲氧基铱二聚体(308.56mg，465.48μmol，0.003eq)和4，4′-二叔丁基-2，2′联吡啶(249.88mg，930.96μmol，0.006eq)，溶于正己烷(250mL)中，反应液在氮气保护下50℃下搅拌至反应液成深红色。向上述溶液中加入化合物3C-1，然后反应液在氮气保护下50℃下搅拌3小时。LCMS显示全部转化为化合物3C硼酸酯水解的产物。将反应液过滤，减压浓缩，得到粗品化合物3C，无需纯化，直接用于下一步。
相关表征数据：LCMS m/z：206.1[M+H](显示硼酸酯水解为硼酸).
1H NMR(400MHz，CDCl 3)：δ7.83(s，1H)，7.70(s，1H)，1.37(s，12H).
中间体的5E的合成：
Figure PCTCN2018107899-appb-000051
将化合物5E-1(0.5g，2.39mmol，1eq)，双联频哪醇硼酸酯(668.12mg，2.63mmol，1.1eq)，[1，1-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(87.51mg，119.59μmol，0.05eq)，醋酸钾(352.11mg，3.59mmol，1.5eq)溶于10mL的二氧六环中，在氮气保护下80℃反应12小时。LCMS显示全部转化为产物。将反应液过滤，减压浓缩，得到粗品化合物5E，无需纯化，直接用于下一步。
相关表征数据：LCMS m/z：257.2[M+H]
1H NMR(400MHz，CDCl 3)：δ8.87(d，J＝4.8Hz，2H)，8.61(s，1H)，8.15(dd，J＝20.4，8.4Hz，2H)，1.40(s，12H).
中间体的6F的的合成：
Figure PCTCN2018107899-appb-000052
将化合物6F-1(0.5g，2.39mmol，1eq)，双联频哪醇硼酸酯(769.43mg，3.03mmol，1.2eq)，[1，1-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(92.38mg，126.25μmol，0.05eq)，醋酸钾(743.43mg，7.57mmol，3eq)溶于5mL的二氧六环中，在氮气保护下80℃反应12小时。LCMS显示全部转化为产物。将反应液过滤，减压浓缩，得到粗品化合物6F，无需纯化，直接用于下一步。
相关表征数据：LCMS m/z：246.1[M+H]
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.97(s，1H)，8.36(s，1H)，8.15(dd，J＝8.0，23.6Hz，2H)，1.35(s，12H).
中间体的7G的的合成：
Figure PCTCN2018107899-appb-000053
将化合物7G-1(0.135g，681.75μmol，1eq)，双联频醇硼酸酯(190.43mg，749.92μmol，1.1eq)，醋酸钾(100.36mg，1.02mmol，1.5eq)，三(二亚苄基丙酮)二钯(31.21mg，34.09μmol，0.05eq)，PCy3(19.12mg，68.17μmol，22.10μL，0.1eq)溶于2mL的二氧六环中，在氮气保护下80℃搅拌12小时。LCMS显示全部转化为产物。将反应过滤，液减压浓缩，得到粗品化合物7G，无需纯化，直接用于下一步。
相关表征数据：LCMS m/z：164.1[M+H](化合物8H的水解产物的MS)
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.59(d，J＝6.8Hz，1H)，8.39(d，J＝6.8Hz，1H)，7.62(s，1H)，8.36(s，1H)，1.40(s，12H).
中间体的8H的的合成：
Figure PCTCN2018107899-appb-000054
向双联嚬哪醇硼酸酯(718.40mg，2.83mmol，1.2eq)的1，4-二氧六环(3mL)的溶液中加入[1，1′-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(II)(345.00mg，471.51μmol，0.2eq)，乙酸钾(694.12mg，7.07mmol，3.0eq)和化合物8H-1(500mg，2.36mmol，1.0eq)，混合物在氮气的保护下加热至90℃，并搅拌10小时。混合物过滤浓缩，柱层析纯化(SiO 2，石油醚/乙酸乙酯梯度洗脱，体积比20/1至10/1)纯化得到化合物8H。
相关表征数据：LCMS m/z：260.1[M+H]
中间体的9I的合成：
Figure PCTCN2018107899-appb-000055
第一步(化合物9I-2的合成)
Figure PCTCN2018107899-appb-000056
向化合物9I-1(5g，26.59mmol，1eq)的原甲酸三乙酯(50mL)溶液中加入对甲苯磺酸(228.96mg，1.33mmol，0.05eq)，在110℃搅拌反应12小时。反应液冷却至室温，浓缩旋干，加水稀释(50mL)，用饱和碳酸氢钠溶液调节PH至9，乙酸乙酯萃取，合并有机相，饱和食盐水洗(30mL*2)，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干。粗品经柱层析分离纯化(石油醚/乙酸乙酯梯度洗脱，体积比从＝3/1至纯乙酸乙酯)，得到化合物9I-2.
相关表征数据：LCMS m/z：197.9[M+H]
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.80(s，1H)，8.32(d，J＝1.2Hz，1H)，7.73(t，J＝13.8Hz，1H)，7.35(dd，J＝1.6，9.6Hz，1H).
第二步(化合物9I的合成)
Figure PCTCN2018107899-appb-000057
在氮气保护条件下，将化合物9I-2(0.5g，2.52mmol，1eq)，频哪醇硼酸酯(705.31mg，2.78mmol，1.1eq)，Pd(dppf) 2Cl 2.CH2Cl2(103.10mg，126.25μmol，0.05eq)和醋酸钾(371.71mg，3.79mmol，1.5eq)的二氧六环 (5mL)溶液置于80℃搅拌反应12小时。LCMS显示反应完全，反应液冷却至室温，过滤，滤液旋干，得到粗品化合物9I.
相关表征数据：LCMS m/z：197.9[M+H]
1H NMR(400MHz，CDCl 3)：δ8.81(s，1H)，8.53(s，1H)，，7.75(t，J＝9.6Hz，1H)，7.58(t，J＝9.6Hz，1H)，1.37(s，12H).
中间体的13J的合成：
Figure PCTCN2018107899-appb-000058
将化合物13J-1(50mg，239.19μmol，1eq)，双联频哪醇硼酸酯(66.81mg，263.10μmol，1.1eq)，乙酸钾(46.95mg，478.37μmol，2eq)和Pd(dppf) 2Cl 2(15.59mg，23.92μmol，0.1eq)加入到1，4-二氧六环(2mL)中，混合物在氮气保护下加热至80℃，在80℃下搅拌10小时，LC-MS显示原料消失，检测到13J所对应的硼酸的MS值，根据TLC经验判断产物为硼酸酯。过滤浓缩，得到化合物13J粗产品。粗产品没有进一步纯化，直接用于下一步。
相关表征数据：LCMS m/z：175.1[M+H]
中间体的14K的合成：
Figure PCTCN2018107899-appb-000059
将原料14K-1(200mg，956.74μmol，1eq)，双联频哪醇硼酸酯(267.25mg，1.05mmol，1.1eq)，乙酸钾(187.79mg，1.91mmol，2eq)，Pd(dppf) 2Cl 2(62.36mg，95.67μmol，0.1eq)加入到1，4-二氧六环中，混合物在氮气保护下加热到80℃，在80℃下搅拌4小时，LCMS显示原料消失，检测到14K所对应的硼酸的MS值。过滤浓缩，用硅胶制备板纯化(SiO2，EA/PE＝3/1)，得到14K。
相关表征数据：LCMS m/z：175.2[M+H].
中间体的17M的合成：
Figure PCTCN2018107899-appb-000060
第一步(化合物17M-2的合成)
Figure PCTCN2018107899-appb-000061
向化合物17M-1(5g，20.83mmol，2.92mL，1eq)和碘化钠(62.45mg，416.63μmol，0.02eq)的浓硫酸(20mL)溶液中加入丙三醇(2.88g，31.25mmol，2.34mL，1.5eq)，在110℃搅拌反应5小时，再升温至120℃，继续搅拌反应12小时。反应液缓慢倒入冰水中(30mL)，加乙酸乙酯萃取(25mL*3)，合并有机相，饱和食盐水洗(25mL*2)，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，得到粗品化合物17M-2。
相关表征数据：LCMS m/z：275.9[M+H].
第二步(化合物17M的合成)
Figure PCTCN2018107899-appb-000062
在氮气保护条件下，将化合物17M-2(1g，3.62mmol，1eq)，频哪醇硼酸酯(4.60g，18.11mmol，5eq)，醋酸钾(1.07g，10.87mmol，3eq)和Pd(dbcp) 2Cl 2(118.05mg，181.13μmol，0.05eq)的二氧六环溶液(50mL)置于90℃搅拌反应30分钟。反应液冷却至室温，过滤，滤液旋干，粗品经柱层析分离纯化(石油醚/乙酸乙酯＝40/1，100-200目硅胶)，得到粗品化合物17M。
相关表征数据：LCMS m/z：324.1[M+H].
中间体的18N的合成：
Figure PCTCN2018107899-appb-000063
将原料18N-1(500mg，2.40mmol，1eq)，双联频哪醇硼酸酯(610.27mg，2.40mmol，1eq)，Pd(dppf) 2Cl 2(175.85mg，240.32μmol，0.1eq)，乙酸钾(471.70mg，4.81mmol，2eq)，溶于1，4-二氧六环(22mL)，混合物在氮气保护下加热至90℃，在90℃下搅拌10小时，LCMS显示原料消失，检测到18N所对应的硼酸的MS值，根据TLC经验判断产物为硼酸酯。过滤浓缩，得到化合物18N粗产品。
相关表征数据：LCMS m/z：174.2[M+H].
中间体的19O的合成：
Figure PCTCN2018107899-appb-000064
向化合物19O-1(2.0g，10.15mmol，1eq)的1，4-二氧六环(30mL)溶液中加入频哪醇硼酸酯(3.09g，12.18mmol，1.2eq)和醋酸钾(2.99g，30.45mmol，3eq)，混合物用氮气置换三次，加入Pd(PPh 3) 2Cl 2(712.47mg，1.02mmol，0.1eq)，体系再用氮气置换数次后加热到90℃搅拌1.5小时，LCMS显示原料消失，检测到19O所对应的硼酸的MS值，根据TLC经验判断产物为硼酸酯。反应液冷却后过滤，滤液浓缩得到化合物19O粗产品，粗产品没有进一步纯化，直接用于下一步。
相关表征数据：LCMS m/z：163.3[M+H].
中间体的21Q的合成：
Figure PCTCN2018107899-appb-000065
第一步(化合物21Q-2的合成)
Figure PCTCN2018107899-appb-000066
在-5℃条件下，向化合物21Q-1(4g，18.14mmol，1eq)的盐酸水溶液中(5mL，重量含量24％)缓慢滴加亚硝酸钠(1.31g，19.05mmol，1.05eq)的水溶液(2mL)，搅拌30分钟，加固体乙酸钠调节PH至5，再于0℃条件下，向反应液中加入叔丁硫醇(1.64g，18.14mmol，2.04mL，1eq)的乙醇溶液(20mL)，继续搅拌反应1小时。LCMS显示原料消失，产物生成。反应液加冰水淬灭，有沉淀产生，过滤，滤饼用水洗涤，干燥。得到化合物21Q-2粗产品。粗产品没有进一步纯化，直接用于下一步。
相关表征数据：LCMS m/z：322.9[M+H].
第二步(化合物21Q-3的合成)
Figure PCTCN2018107899-appb-000067
向化合物21Q-2(3g，9.14mmol，1eq)的二甲亚砜(35mL)溶液中加入叔丁醇钾(10.26g，91.40mmol，10eq)，在25℃搅拌30分钟。TLC显示原料消失，LCMS检测到产物生成。反应液加水稀释(50mL)，乙酸乙酯萃取(35mL*3)，合并有机相，饱和食盐水洗(35mL*2)，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，得到化合物21Q-3粗产品。粗产品没有进一步纯化，直接用于下一步。
相关表征数据：LCMS m/z：232.9[M+H].
第三步(化合物21Q的合成)
Figure PCTCN2018107899-appb-000068
将化合物21Q-3(0.5g，2.16mmol，1eq)，频哪醇硼酸酯(877.63mg，3.46mmol，1.6eq)，醋酸钾(635.97mg，6.48mmol，3eq)和Pd(dppf) 2Cl 2(79.03mg，108.00μmol，0.05eq)的二甲亚砜(2mL)溶液置于微波，120℃条件下搅拌反应1小时。LCMS检测到产物生成。反应液冷却至室温，过滤，滤液旋干。粗品经柱层析分离纯化(石油醚/乙酸乙酯＝10/1至5/1)，得到粗品化合物21Q，直接用于下一步。
相关表征数据：LCMS m/z：279.1[M+H].
中间体的22R的合成：
Figure PCTCN2018107899-appb-000069
第一步(化合物22R-2的合成)
Figure PCTCN2018107899-appb-000070
向化合物22R-1(1g，5.08mmol，1eq)的乙腈溶液中(10mL)加入NCS(745.49mg，5.58mmol，1.1eq)， 在60℃搅拌反应5小时。LC-MS显示原料消失，产物生成。反应液冷却至室温，加水稀释(20mL)，乙酸乙酯萃取(20mL*3)，合并有机相，饱和食盐水洗(20mL*2)，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，得到粗品化合物22R-2。
相关表征数据：LCMS m/z：232.9[M+H].
第二步(化合物22R的合成)
Figure PCTCN2018107899-appb-000071
在氮气保护条件下，将化合物22R-2(0.2g，864.02μmol，1eq)，频哪醇硼酸酯(438.81mg，1.73mmol，2eq)，乙酸钾(169.59mg，1.73mmol，2eq)和Pd(dppf) 2Cl 2(56.31mg，86.40μmol，0.1eq)的二氧六环溶液(10mL)置于90℃搅拌反应12小时。反应液冷却至室温，过滤，滤液旋干。粗品经柱层析分离纯化(石油醚/乙酸乙酯＝10∶1至5∶1)，得到粗品化合物22R。
相关表征数据：LCMS m/z：279.1[M+H].
中间体的23S的合成：
Figure PCTCN2018107899-appb-000072
将原料23S-1(500mg，2.34mmol，1eq)，双联频哪醇硼酸酯(652.39mg，2.57mmol，1.1eq)，Pd(dppf) 2Cl 2(170.89mg，233.56μmol，0.1eq)，乙酸钾(458.43mg，4.67mmol，2eq)溶于1，4-二氧六环(22mL)，混合物在氮气保护下加热至80℃，在80℃下搅拌10小时，LC-MS显示原料消失，产物生成。过滤浓缩，得到23S粗产品，粗产品没有进一步纯化，直接用于下一步。
相关表征数据：LCMS m/z：262.0[M+H].
中间体34-3的合成
Figure PCTCN2018107899-appb-000073
第一步(化合物34-2的合成)
将化合物34-1(2.0g，9.64mmol，1eq)和DMF-DMA(1.72g，14.46mmol，1.5eq)溶于甲醇(50mL)中，反应液加热到70℃搅拌6.5小时。LCMS显示原料消失，产物生成。冷却，减压蒸出甲醇，得到 化合物34-2，粗产品没有进一步纯化，直接用于下一步。
相关表征数据：LCMS m/z：264.0[M+H].
第二步(化合物34-3的合成)
将化合物34-2(2.49g，9.48mmol，1eq)溶于甲醇(40mL)中，冷却到0℃下，在氮气保护下加入吡啶(1.50g，18.97mmol，1.53mL，2eq)和羟胺磺酸(1.39g，12.33mmol，1.3eq)，混合物缓慢升到25℃搅拌4小时，随后升温至70℃继续搅拌1小时。LCMS显示原料消失，产物生成。反应液浓缩后用乙酸乙酯(20mL)稀释，并加入饱和碳酸氢钠溶液(15mL)，混合液用乙酸乙酯(20mL*3)萃取，有机相合并后用硫酸钠干燥，过滤浓缩得到，经硅胶柱(PE∶EA＝8/1 to 6/1)纯化后得化合物34-3。
相关表征数据：LCMS m/z：234.1[M+H].
实施例1
Figure PCTCN2018107899-appb-000074
合成实施例1以(1-1)为起始原料，详细合成路线1如下所示：
Figure PCTCN2018107899-appb-000075
第一步(化合物1-2的合成)
将原料1-1(15.0g，72.11mmol，1eq)溶于甲醇(350mL)，冷却到0-3℃，向其中分批加入甲硫醇钠(6.30g，89.89mmol，5.73mL，1.25eq)，15分钟加完(观察到有明显的放热现象)，加完，反应液内温升高到15℃， 此时越来越多的黄色固体析出，混合物在25℃继续搅拌15分钟。混合物倒入冰水(400mL)中，搅拌，固体抽滤后溶于乙酸乙酯(400mL)，并用水(100mL)，水相合并后用乙酸乙酯萃取(100mL)两次；乙酸乙酯相合并用饱和食盐盐水(200mL)洗，硫酸钠干燥，过滤浓缩，得到化合物1-2。
相关表征数据：LCMS m/z：219.9[M+H].
第二步(化合物1-3的合成)
将化合物1-2(15.7g，71.48mmol，1eq)，4-氟苯硼酸(12.00g，85.77mmol，1.2eq)，碳酸钠(22.7g，214.17mmol，3eq)加入到1，4-二氧六环(200mL)和水(20mL)中，混合物用氮气置换三次，加入Pd(PPh3)4(4g，3.46mmol，4.84e-2eq)，体系再用氮气置换数次后加热到90-100℃搅拌12小时。冷却，减压蒸出1，4-二氧六环，残余物用水(200mL)和乙酸乙酯(300mL)稀释，水相分出后用乙酸乙酯(200mL)萃取两次，乙酸乙酯层合并用盐水(200mL)洗，硫酸钠干燥，过滤，与前一批次合并后浓缩，用石油醚/乙酸乙酯(10∶1，400mL)打浆，过滤，干燥得到化合物1-3直接用于下一步。
相关表征数据：LCMS m/z：280.2[M+H].
第三步(化合物1-4的合成)
将化合物1-3(17.4g，50.04mmol，1eq)加入到乙腈(350mL)中，冷却到0℃下，在氮气保护下分批加入NBS(11.5g，64.61mmol，1.29eq)，混合物立即变成深棕色，混合物缓慢升到25℃反应15小时。反应液用10％硫代硫酸钠溶液(200mL)淬灭，析出的黄色固体过滤并用水(30mL)淋洗，得到部分化合物1-4。滤液用乙酸乙酯(100mL)萃取一次，有机相用水(100mL)洗一次，盐水(100mL)洗一次，用硫酸钠干燥，过滤浓缩得到黄色固体并用乙腈(200mL)打浆，过滤，干燥得到产品，两部分固体合并真空干燥即为化合物1-4
相关表征数据：LCMS m/z：358.1[M+H].
第四步(化合物1-5的合成)
将化合物1-4(14.2g，39.64mmol，1eq))悬浮在甲醇(150mL)中，向其中加入铁粉(11.0g，196.97mmol，4.97eq)，然后在0-15℃滴加浓盐酸(60mL，15.24eq)，15分钟加完，加料完成后反应液升到25-30℃搅拌14小时，补加铁粉(2.2g，39.39mmol)和浓盐酸(10mL，2.54eq)，反应液在25-30℃继续搅拌2小时，混合物用硅藻土过滤，用甲醇(20mL)淋洗，滤液用20％氢氧化钠溶液(300mL)调pH为8(此时有蓝色固体析出，过滤得到固体)，滤液加入乙酸乙酯(500mL)，搅拌30分钟后再用硅藻土过滤，分出有机层，用盐水(200mL)洗，硫酸钠干燥，过滤浓缩得到固体，两部分固体合并真空干燥即为化合物1-5.
相关表征数据：LCMS m/z：328.0[M+H].
第五步(化合物1-6的合成)
将化合物1-5(21.0g，63.98mmol，1eq))悬浮于乙醇(250ml)中，氮气保护下，向该悬浮物中加入40％ 的乙醛溶液(13.88g，95.63mmol，12.5mL，1.49eq)，反应液在90-100℃下搅2小时，冷却到25℃，有固体析出，过滤，固体用冷的乙醇(20mL)淋洗，真空干燥得化合物1-6。
相关表征数据：LCMS m/z：351.0[M+H].
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ9.33(s，1H)，9.07(d，J＝1.6Hz，1H)，7.95-7.92(m，2H)，7.42-7.37(m，2H)，2.61(s，3H).
第六步(化合物1-7的合成)
在室温下，向化合物1-6(10g，28.55mmol，1eq)的二氯甲烷(200mL)混合物中加入间氯过氧苯甲酸(17.39g，85.66mmol，纯度85％，3.0eq)，混合物在室温下搅拌十分钟，加入二氯甲烷(150mL)，过滤后的滤液用水(100mL*3)，饱和的亚硫酸钠溶液(50mL*3)，食盐水(50mL)洗涤，用硫酸钠固体干燥，过滤浓缩后得到化合物1-7。
相关表征数据：LCMS m/z：383.9[M+1].
第七步(化合物1-8的合成)
向化合物1-7(7.8g，20.41mmol，1eq)的异丙醇(300mL)的混合物中加入N，N-二异丙基乙基胺(6.59g，51.02mmol，8.89mL，2.5eq)和2，4-二甲氧基苄胺(4.09g，24.49mmol，3.69mL，1.2eq)，混合物加热至80℃，在80℃下搅拌8小时，TLC(SiO2，石油醚/乙酸乙酯＝3/1)显示原料完全消失，有一个新点生成，反应完成。混合物浓缩，加入乙醇(20mL)，有大量的黄色固体，过滤，固体用乙醇(10mL*3)洗涤，得到固体。滤液浓缩后得到黄色固体，也用乙醇(10mL*3)洗涤，两部分固体合并，真空干燥即化合物1-8，直接用于下一步。
第八步(化合物1-9的合成)
向化合物1-8(1.0g，2.13mmol，1.0eq)加入1，4-二氧六环(10mL)和水(2mL)，再加入化合物2，6-二甲基-4-吡啶硼酸(386.03mg，2.56mmol，1.2eq，化合物1A)，[1，1-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)二氯甲烷加合物(348.02mg，426.16μmol，0.2eq)和碳酸钾(883.50mg，6.39mmol，3.0eq)，混合物在氮气的保护下加热至90℃，在90℃下搅拌30分钟。混合物浓缩后过柱(SiO2，石油醚/乙酸乙酯体积比1/1)纯化后得到棕黄色的油状物即化合物1-9。
相关表征数据：LCMS m/z：496.1[M+H].
第九步(实施例1的合成)
将化合物1-9(200mg，403.59μmol，1eq)加入到三氟乙酸(3mL)中，混合物加热至70℃，在70℃下搅拌2小时，浓缩，反相柱纯化((柱子：菲罗门Luna Phenyl-Hexyl 150*30mm 5um；流动相：[水(10mM碳酸氢胺)-乙腈]；B％：35％-65％，3min))，得到实施例1。
相关表征数据：LCMS m/z：346.0[M+H].
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.87(d，J＝2.0Hz，1H)，8.77(d，J＝2.0Hz，1H)，7.45-7.30(m，2H)，6.98(m， 2H)，6.92(s，2H)，2.38(s，6H).
Figure PCTCN2018107899-appb-000076
Figure PCTCN2018107899-appb-000077
化合物的盐酸盐的制备，以实施例6为例：
在25℃下向反应瓶中加入乙腈200mL，水200mL，然后加入实施例6的自由碱(6g)，然后加入1M的稀盐酸，调pH值到3～5。反应液在25℃下继续搅拌0.5小时。得到实施例6的盐酸盐。
产物LCMS m/z：[M+H]358.2
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝9.24(t，J＝3.6Hz，1H)，9.12(d，J＝2.0Hz，1H)，8.87(s，1H)，8.59(t，J＝5.2Hz，1H)，7.84(t，J＝8.4Hz，1H)，7.58-7.55(m，2H)，7.50(d，J＝15.6Hz，1H)，7.27(t，J＝9.2Hz，2H)
实施例10
Figure PCTCN2018107899-appb-000078
合成实施例2以(1-6)为起始原料，详细合成路线：
Figure PCTCN2018107899-appb-000079
第一步(化合物10-2的合成)
向化合物1-6(1.0g，2.86mmol，1eq)加1，4-二氧六环(20mL)和水(4mL)溶液加入二茂铁二氯化钯(208.94mg，285.54μmol，0.1eq)，碳酸钾(789.30mg，5.71mmol，2eq)，2-甲基-6-三氟甲基-4-频哪醇硼酸酯(983.71mg，3.43mmol，1.2eq)，氮气置换三次，在90℃搅拌2小时。当LCMS显示反应完成，反应液浓缩，得到粗品，粗品经硅胶柱(100～200目硅胶，石油醚/乙酸乙酯体积比10/1至5/1梯度洗脱)纯化，得化合物10-2。
相关表征数据：LCMS m/z：431.0[M+H].
第二步(化合物10-3的合成)
在10℃下向化合物10-2(1.45g，3.37mmol，1eq)的二氯甲烷(2mL)溶液加入间氯过氧苯甲酸(1.71g，8.42mmol，纯度85％，2.5eq)，反应液在25℃搅拌20分钟。LCMS显示反应完成，向反应液加饱和碳酸氢钠(20mL)，饱和亚硫酸钠(20mL)，用二氯甲烷(30mL*2)萃取。有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩干得化合物10-3。
相关表征数据：LCMS m/z：463.0[M+H].
第三步(化合物10-4的合成)
向化合物10-3(1.57g，3.40mmol，1eq)的异丙醇(20mL)溶液中加入二异丙基乙胺(877.61mg，6.79mmol，1.18mL，2eq)，2，4-二甲氧基苄胺(851.54mg，5.09mmol，767.15μL，1.5eq)，反应液在85℃搅拌17小时。LCMS显示反应完成，反应液浓缩干，加水(50mL)，用乙酸乙酯(50mL*2)萃取，合并有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩得粗品化合物10-4(2.4g)。
相关表征数据如下：LCMS m/z：550.0[M+H].
第四步(实施例10的合成)
化合物10-4(2.4g，4.37mmol，1eq)的三氟乙酸(20mL)溶液在90℃搅拌反应2小时。减压浓缩干，用饱和碳酸钾溶液调节pH到8，用乙酸乙酯(30mL*2)萃取，有机相饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，经制备色谱柱纯化得实施例10。
相关表征数据：LCMS m/z：400.0[M+H].
1H NMR(DMSO-d6)δ9.10(d，J＝1.6Hz，1H)，9.01(d，J＝1.6Hz，1H)，7.69(s，2H)，7.42(s，2H)，7.36-7.34(m，2H)，7.14-7.09(m，2H)，2.48(s，3H)；
实施例11
Figure PCTCN2018107899-appb-000080
合成实施例11以(11-1)为起始原料，详细合成路线如下所示：
Figure PCTCN2018107899-appb-000081
第一步(化合物11-2的合成)
化合物11-1(0.4g，2.19mmol，1eq)，4-氟苯乙炔(525.11mg，4.37mmol，500.11μL，2eq)，Pd(PPh 3) 2Cl 2(306.83mg，437.15μmol，0.2eq)，碘化亚铜(83.25mg，437.15μmol，0.2eq)和三乙胺(884.70mg，8.74mmol，1.22mL，4eq)的N，N二甲基甲酰胺(10mL)溶液在真空下用氮气置换三次，然后在氮气氛围中25℃下搅拌1.5小时。LC-MS显示反应结束，向反应液中加入20mL水和30mL乙酸乙酯，分层萃取。有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩后所得残余物经硅胶柱纯化(流动相：石油醚/乙酸乙酯体积比9/1至6/1)得到化合物11-2。
相关表征数据：LCMS m/z：223.0[M+H].
1H NMR(DMSO-d6)δ8.8(d，J＝4.8Hz，1H)，8.0(d，J＝7.6Hz，1H)，7.7(dd，J＝5.6，8Hz，2H)，7.4(dd，J＝4.8，7.6Hz，1H)，7.1(t，J＝8.4Hz，2H)；
第二步(化合物11-3的合成)
向化合物11-2(0.44g，1.98mmol，1eq)的N，N-二甲基甲酰胺(10mL)和氨水(10mL)溶液中加入碳酸钾(355.75mg，2.57mmol，1.3eq)，然后所得混合液在80℃下搅拌16小时。当LCMS显示反应结束，将反应液冷却至25℃，然后加30mL水稀释，用40mL乙酸乙酯萃取。有机相用水洗两遍，每次20mL，然后用无水硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩化合物12-3，化合物11-3未经进一步纯化直接用于下一步反应。
相关表征数据：LCMS m/z：240.2[M+H].
第三步(化合物11-4的合成)
在0℃下，往化合物12-3(0.4g，1.67mmol，1eq)的乙腈(30mL)溶液中加入N-溴代丁二酰亚胺(357.08mg，2.01mmol，1.2eq)，所得混合液在25℃下搅拌2.5小时。当LCMS显示反应结束，将反应液浓缩，所得残余物用混合液(20mL，二氯甲烷/石油醚＝1/5)打浆得到化合物11-4，化合物11-4未经进一步纯化直接用于下一步反应。
相关表征数据：LCMS m/z：319.8[M+H].
第四步(实施例11的合成)
化合物11-4(0.05g，157.16μmol，1eq)和2-甲基-6-氯-4-吡啶硼酸(47.81mg，188.59μmol，1.2eq)的二氧六环(10mL)和水(2mL)的混合溶液在真空条件下用氮气置换3次后，加入磷酸钾(66.72mg，314.32μmol，2eq)和[1，1’-双(二叔丁基膦)二茂铁]二氯化钯(20.49mg，31.43μmol，0.2eq)，所得混合液在氮气保护下90℃搅拌2小时。LCMS显示反应结束，将反应液真空浓缩所得残余物过硅胶柱纯化(石油醚/乙酸乙酯＝1/1)，然后该残余物经制备(菲罗门Synergi C18 150*30mm*4μm；流动相：[水(0.05％盐酸)-乙腈]；B％：20％-41％，7min.)进一步纯化得到实施例11。
相关表征数据：LCMS m/z：364.9[M+H].
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝9.23(dd，J＝1.4，8.4Hz，1H)，9.14(d，J＝4.8Hz，1H)，7.84(dd，J＝4.4，8.4Hz，1H)，7.50-7.43(m，2H)，7.29(t，J＝8.8Hz，2H)，7.15(s，1H)，7.10(s，1H)，2.37(s，3H).
实施例12
Figure PCTCN2018107899-appb-000082
实施例12的制备可以参照前述制备实施例11的路线中类似的步骤方法进行，不同之处在于在步骤四中使用原料6F代替原料2B(2-甲基-6-氯-4-吡啶硼酸)得相应实施例12。
相关表征数据：LCMS m/z：357.3[M+H]；
1H NMR(400MHz，DMSO-d 6)δ＝8.90(dd，J＝1.6，4.4Hz，1H)，8.77-8.68(m，2H)，8.45(s，1H)，7.74(d，J＝9.2Hz，1H)，7.56(dd，J＝4.4，8.4Hz，1H)，7.50-7.37(m，5H)，7.14-7.02(m，2H)。
Figure PCTCN2018107899-appb-000083
Figure PCTCN2018107899-appb-000084
Figure PCTCN2018107899-appb-000085
实施例24
Figure PCTCN2018107899-appb-000086
合成实施例24以(24-1)为起始原料，详细合成路线如下所示：
Figure PCTCN2018107899-appb-000087
第一步(化合物24-2的合成)
向对氟苯乙炔(722.04mg，6.01mmol，687.65μL，1.1eq)的N，N-二甲基甲酰胺(20mL)的溶液中加入化合物24-1(1.0g，5.46mmol，1eq)，三乙胺(1.66g，16.39mmol，2.28mL，3.0eq)，碘化亚铜(208.14mg，1.09mmol，0.2eq)和二(三苯基磷)二氯化钯(767.08mg，1.09mmol，0.2eq)，氮气置换多次后反应液加热至90℃，并搅拌3小时。LCMS显示原料消失，产物生成。混合物加水(50mL)，用乙酸乙酯(50mL*2)萃取，合并后的有机相用水(30mL*2)和饱和的食盐水(30mL)洗涤，有机相用硫酸钠干燥，过滤，浓缩后过柱(SiO 2，石油醚/乙酸乙酯＝5/1)纯化后得到化合物24-2。
相关表征数据：LCMS m/z：223.1[M+H] +。
第二步(化合物24-3的合成)
向化合物24-2(1.1g，4.95mmol，1eq)的N，N-二甲基甲酰胺(10mL)的溶液中加入氨水(18.59g，148.50mmol，20.43mL，重量含量28％，30eq)和碳酸钾(1.37g，9.90mmol，2.0eq)，混合物加热至80℃，在80℃下搅拌15小时。LCMS显示产物生成。混合物加水(50mL)，用乙酸乙酯(15mL*3)萃取，合并后的有机相用水(20mL*3)和饱和的食盐水(20mL)洗涤，有机相用硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到化合物24-3的粗产品。
相关表征数据：LCMS m/z：240.1[M+H] +。
第三步(化合物24-4的合成)
在0℃，氮气的氛围下，向化合物24-3(1.0g，4.18mmol，1eq)的乙腈(5mL)溶液中加入N-溴代丁二酰亚胺(818.33mg，4.60mmol，1.1eq)，混合物升温至25℃，在25℃下搅拌1小时。LCMS显示原料消失，产物生 成。混合物浓缩后加水(20mL)，乙酸乙酯(15mL*3)萃取，合并后的有机相用饱和的亚硫酸钠(15mL*2)溶液和饱和的食盐水(15mL)洗涤，有机相用硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩后得到化合物24-4粗产品。粗产品没有进一步纯化，直接用于下一步。
相关表征数据：LCMS m/z：318.0[M+H] +。
第四步(实施例24合成)
将化合物2B(159.38mg，628.65μmol，1.0eq)的二氧六环(10mL)和水(2mL)的混合物中，加入化合物24-4(200mg，628.65μmol，1eq)，磷酸钾(400.32mg，1.89mmol，3.0eq)和1，1’-二叔丁基膦基二茂铁二氯化钯(81.94mg，125.73μmol，0.2eq)，混合物在氮气的氛围下加热至90℃，搅拌1小时。LCMS显示原料消失，产物生成。混合物过滤，滤液浓缩后的残留物经TLC制备版(SiO 2，石油醚/乙酸乙酯＝2/1)分离纯化得到
实施例24。
相关表征数据：LCMS m/z：365.1[M+H] +；
1H NMR(400MHz，CDCl 3)δ＝8.73(d，J＝3.0Hz，1H)，7.74(d，J＝8.0Hz，1H)，7.46(dd，J＝4.2，8.6Hz，1H)，7.29-7.14(m，2H)，6.98-6.83(m，3H)，6.79(s，1H)，6.14(br s，2H)，2.34(s，3H)。
实施例25
Figure PCTCN2018107899-appb-000088
实施例25的制备可以参照前述制备实施例24类似的步骤方法进行，不同之处在于步骤一使用原料4-氯-5-氰基嘧啶代替原料24-1得相应实施例25。
相关表征数据：LCMS m/z：366.2[M+H] +；
1H NMR(400MHz，DMSO-d 6)δ＝9.80(s，1H)，9.26(s，1H)，7.99(s，2H)，7.37(dd，J＝5.6，8.8Hz，2H)，7.15(t，J＝9.2Hz，2H)，7.11(s，1H)，7.06(s，1H)，2.36(s，3H)。
实施例26
Figure PCTCN2018107899-appb-000089
合成实施例26以(1-8)为起始原料，详细合成路线如下所示：
Figure PCTCN2018107899-appb-000090
第一步(化合物26-1的合成)
在氮气保护条件下，将化合物1-8(0.9g，1.92mmol，1eq)、频哪醇硼酸酯(2.43g，9.59mmol，5eq)、Pd(dbcp) 2Cl 2(124.99mg，191.77μmol，0.1eq)和醋酸钾(564.63mg，5.75mmol，3eq)的二氧六环溶液(20mL)置于90℃搅拌反应30分钟。LCMS显示原料消失，产物生成。反应液冷却至室温，过滤，滤液旋干。粗品经柱层析分离纯化(石油醚/乙酸乙酯＝10∶1至5∶1，100-200目硅胶)得到化合物26-1。
相关表征数据：LCMS m/z：517.3[M+H] +。
第二步(化合物26-3的合成)
在氮气保护条件下，将化合物26-1(0.2g，132.58μmol，1eq)，化合物26-2(64.30mg，265.16μmol，2eq)，Pd(dbcp) 2Cl 2(8.64mg，13.26μmol，0.1eq)和碳酸钾(54.97mg，397.74μmol，3eq)的二氧六环(2mL)和水(0.4mL)溶液置于90℃搅拌反应30分钟。LCMS显示原料消失，产物生成反应液冷却至室温，过滤，滤液旋干。粗品经柱层析分离纯化(石油醚/乙酸乙酯＝5/1至1/1，100-200目硅胶)，得到化合物26-3。
相关表征数据：LCMS m/z：552.2[M+H] +。
第三步(实施例26的合成)
将化合物26-3(0.06g，103.63μmol，1eq)的三氟乙酸(3mL)溶液置于70℃搅拌30分钟。LCMS显示原料消失，产物生成。反应液浓缩旋干，加水稀释(10mL)，用饱和碳酸氢钠溶液调节PH至9，乙酸乙酯萃取(15mL*3)，合并的有机相用饱和食盐水洗(15mL*2)，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干。粗品经制备型薄层层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝1/1)，得到实施例26。
相关表征数据：LCMS m/z：402.1[M+H] +；
1H NMR(400MHz，DMSO-d 6)δ＝9.02-8.97(m，2H)，8.85(d，J＝2.0Hz，1H)，8.31-8.26(m，1H)，7.84(d，J＝1.8Hz，1H)，7.72(d，J＝1.8Hz，1H)，7.62-7.57(m，3H)，7.39(dd，J＝5.6，8.8Hz，2H)，7.05(t，J＝9.0Hz，2H)。
实施例27
Figure PCTCN2018107899-appb-000091
实施例27的制备可以参照前述制备实施例24类似的步骤方法进行，不同之处在于步骤一使用的起始原料2- 溴-3-氰基吡啶代替起始原料24-1，同时苯乙炔代替对氟苯乙炔；步骤四中原料6F代替原料2B得相应实施例27。
相关表征数据：LCMS m/z：339.0[M+H] +；
1H NMR(400MHz，DMSO-d 6)δ＝8.90(dd，J＝1.2，4.0Hz，1H)，8.74(dd，J＝1.2，8.0Hz，1H)，8.64(s，1H)，8.42(s，1H)，7.71(d，J＝9.2Hz，1H)，7.55(dd，J＝4.4，8.4Hz，1H)，7.47(dd，J＝1.6，9.2Hz，1H)，7.42(s，2H)，7.37(dd，J＝2.0，8.0Hz，2H)，7.25-7.17(m，3H)。
实施例28
Figure PCTCN2018107899-appb-000092
合成实施例28以(28-1)为起始原料，详细合成路线如下所示：
Figure PCTCN2018107899-appb-000093
第一步(化合物28-2的合成)
向化合物28-1(5.00g，24.04mmol，1eq)的乙醇(100mL)溶液中加入铁粉(6.71g，120.19mmol，5.0eq)，然后在0℃下加入盐酸(36.52g，360.57mmol，35.80mL，重量含量36％，15eq)，混合物在0～15℃下搅拌10分钟，然后升温至25℃，在25℃下搅拌10小时。LCMS显示原料消失，产物生成。混合物过滤，用水(15mL*3)洗涤滤饼，合并滤液。滤液的pH调至10(NaOH水溶液，6M)，有大量的沉淀物生成，溶液中加入乙酸乙酯(200mL)，室温搅拌30分钟，过滤得到滤液。滤液用乙酸乙酯(50mL*4)萃取，合并的有机相用饱和的食盐水(50mL)洗涤，真空浓缩得到化合物28-2。
相关表征数据：LCMS m/z：178.1[M+H] +。
第二步(化合物28-3的合成)
向化合物28-2(4.2g，23.59mmol，1eq)的乙醇(40mL)溶液中加入乙二醛(5.13g，35.39mmol，4.63mL，1.5eq)，混合物加热至80℃，在80℃下搅拌2小时。LCMS显示原料消失，产物生成。体系中有大量的 黄色沉淀物，混合物过滤，干燥得到化合物28-3。
相关表征数据：LCMS m/z：200.0[M+H].
第三步(化合物28-4的合成)
室温下，向化合物28-3(1.0g，5.00mmol，1eq)的四氢呋喃(20mL)溶液中加入2，4-二甲氧基苯胺(835.92mg，5.00mmol，753.08μL，1.0eq)和N，N-二异丙基乙基胺(775.36mg，6.00mmol，1.04mL，1.2eq)，混合物在25℃下搅拌4小时，然后升温至66℃，在66℃下搅拌1小时。TLC显示原料消失，LCMS显示产物生成。混合物浓缩得到化合物28-4。
相关表征数据：LCMS m/z：331.0[M+H]。
第四步(化合物28-5的合成)
将化合物28-4(500mg，1.51mmol，1eq)加入至三氟乙酸(3mL)中，体系升温至70℃，在70℃下搅拌3小时。LCMS显示原料消失，产物生成。混合物用饱和的碳酸钠水溶液(30mL)淬灭，用乙酸乙酯(15mL*3)萃取，合并后的有机相用饱和的食盐水(10mL)洗涤，硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到粗品，过柱(SiO 2，石油醚/乙酸乙酯＝3/1)纯化得到化合物28-5。
相关表征数据：LCMS m/z：181.1[M+H]。
第五步(化合物28-6的合成)
将化合物28-5(200mg，1.11mmol，1eq)溶解在1，4-二氧六环(5mL)和水(1mL)的混合溶剂中，然后加入化合物5-甲基-2呋喃频哪醇硼酸酯(276.50mg，1.33mmol，1.2eq)、1，1-双(二苯基磷)二茂铁氯化钯(162.07mg，221.49μmol，0.2eq)和磷酸钾(705.23mg，3.32mmol，3.0eq)，混合物在氮气的氛围下加热至90℃，在90℃下搅拌1小时。LCMS显示原料消失，产物生成。混合物过滤得到的滤液，滤饼用乙酸乙酯(15mL*3)洗涤，合并滤液并浓缩，浓缩后的粗品过柱(SiO 2，石油醚/乙酸乙酯＝3/1)纯化得到化合物28-6。相关表征数据：LCMS m/z：227.1[M+H]。
第六步(化合物28-7的合成)
向化合物28-6(50mg，221.01μmol，1eq)的乙腈(3mL)溶液中加入N-碘代丁二酰亚胺(59.67mg，265.21μmol，1.2eq)，混合物加热至70℃并搅拌1小时。LCMS显示原料消失，产物生成。混合物浓缩得到化合物28-7粗产品。粗产品没有进一步纯化，直接用于下一步。
相关表征数据：LCMS m/z：353.0[M+H]。
第七步(实施例28的合成)
将化合物2B(60.48mg，238.55μmol，1.2eq)加入至1，4-二氧六环(3mL)和水(0.05mL)的混合溶剂中，然后加入化合物28-7(70mg，198.79μmol，1eq)，磷酸钾(126.59mg，596.37μmol，3.0eq)和1，1-双(二苯基磷)二茂铁氯化钯(29.09mg，39.76μmol，0.2eq)，混合物在氮气的氛围下加热至90℃，搅拌2小时。LCMS显示原料消失，产物生成。反应完后混合物过滤，滤饼用乙酸乙酯(10mL*3)洗涤，合并后的滤液浓缩后 过柱纯化，后经TLC板(石油醚/乙酸乙酯＝3/1)制备分离得到粗产品。粗品用反相制备分离(柱子：Phenomenex Gemini 150*25mm*10μm；流动相：[水(10mM碳酸氢氨)-乙腈]；B％：30％-60％，10min)浓缩得到实施例28。
相关表征数据：LCMS m/z：352.0[M+H]；
1H NMR(400MHz，DMSO-d 6)δ＝8.92(d，J＝1.6Hz，1H)，8.76(s，1H)，7.54(s，2H)，7.21(d，J＝13.6Hz，2H)，6.43(d，J＝3.2Hz，1H)，6.15(s，1H)，2.48(s，3H)，2.10(s，3H)。
实施例29
Figure PCTCN2018107899-appb-000094
实施例29的制备可以参照前述制备实施例28类似的步骤方法进行，以28-5为原料，不同之处在于步骤五使用原料1-甲基吡唑-3-嚬哪醇硼酸酯代替5-甲基-2-呋喃频哪醇硼酸酯；步骤七使用原料6F代替原料2B得相应
实施例29。
相关表征数据：LCMS(M-1)：342.2；LCMS m/z：344.1[M+H] +。
1H NMR(400MHz，DMSO-d 6)δ＝8.94(d，J＝1.8Hz，1H)，8.80(d，J＝1.8Hz，1H)，8.74(s，1H)，8.48(s，1H)，7.78(d，J＝9.0Hz，1H)，7.55(d，J＝2.0Hz，1H)，7.51-7.42(m，3H)，6.33(d，J＝2.0Hz，1H)，3.61(s，3H)。
实施例30
Figure PCTCN2018107899-appb-000095
实施例30的制备可以参照前述制备实施例28类似的步骤方法进行，不同之处在于步骤五使用原料2-呋喃硼酸代替原料5-甲基-2-呋喃频哪醇硼酸酯；步骤七使用原料6F代替原料2B得相应化合物30-3。
第八步(实施例30的合成)
向化合物30-3(0.08g，186.40μmol，1eq)的DMF(2mL)溶液中加入NCS(26.13mg，195.72μmol，1.05eq)，在60℃条件下搅拌反应3小时。LCMS显示稍许原料剩余，产物生成。反应液加水稀释(10mL)，乙酸乙 酯萃取(15mL*3)，合并的有机相用饱和食盐水洗(15mL*2)，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干。粗产品分别经TLC薄层层析(乙酸乙酯/甲醇＝25/1)和高效液相制备分离纯化(柱子：Gemini 150*25mm 5μm；流动相：[水(0.05％氨水v/v)-乙腈]；B％：20％-50％，12min)得到实施例30。
相关表征数据：LCMS m/z：364.1[M+H] +；
1H NMR(400MHz，DMSO-d 6)δ＝8.94(d，J＝2.0Hz，2H)，8.81(d，J＝1.8Hz，1H)，8.53(s，1H)，7.90(d，J＝9.2Hz，1H)，7.63(s，2H)，7.57(d，J＝9.0Hz，1H)，6.52-6.46(m，2H)。
实施例31
Figure PCTCN2018107899-appb-000096
实施例31的制备可以参照前述制备实施例28类似的步骤方法进行，以28-7为原料，不同之处步骤七使用原料6F代替原料2B得到相应实施例31。
相关表征数据：LCMS m/z：344.2[M+H]；
1H NMR(400MHz，DMSO-d 6)δ＝8.89(br d，J＝12.4Hz，2H)，8.76(s，1H)，8.52(s，1H)，7.87(br d，J＝8.8Hz，1H)，7.59-7.47(m，3H)，6.39(s，1H)，6.09(s，1H)，2.00(s，3H)。
实施例32
Figure PCTCN2018107899-appb-000097
实施例32的制备可以参照前述制备实施例28类似的步骤方法进行，以28-5为原料，不同之处在于步骤五使用原料5-氯噻吩-2-硼酸代替原料5-甲基-2-呋喃频哪醇硼酸酯；步骤七使用原料6F代替原料2B得相应实施例32。
相关表征数据：LCMS m/z：380.1[M+H]；
1H NMR(400MHz，DMSO-d 6)δ＝9.02(s，1H)，8.93(d，J＝1.8Hz，1H)，8.80(d，J＝1.8Hz，1H)，8.59(s，1H)，7.98(d，J＝9.0Hz，1H)，7.69-7.56(m，3H)，6.91(d，J＝4.0Hz，1H)，6.45(d，J＝4.0Hz，1H)。
实施例33
Figure PCTCN2018107899-appb-000098
实施例33的制备可以参照前述制备实施例28类似的步骤方法进行，不同之处在于步骤五使用原料5-氯噻吩-2-硼酸代替原料5-甲基-2-呋喃频哪醇硼酸酯得相应实施例33。
相关表征数据：LCMS m/z：388.0[M+H]；
1H NMR(400MHz，DMSO-d 6)δ＝8.94(d，J＝1.8Hz，1H)，8.79(d，J＝2.0Hz，1H)，7.62(s，2H)，7.32(d，J＝18.8Hz，2H)，6.96(d，J＝4.0Hz，1H)，6.30(d，J＝4.2Hz，1H)，3.30(s，3H)。
实施例34
Figure PCTCN2018107899-appb-000099
实施例34的制备可以参照前述制备实施例26的路线类似的步骤方法进行，不同之处在于在步骤二中使用原料34-3代替原料26-2得相应实施例34。
相关表征数据：LCMS m/z：392.1[M+H]；
1H NMR(400MHz，CDCl 3)δ＝8.94(d，J＝1.8Hz，1H)，8.82-8.71(m，1H)，8.44-8.30(m，2H)，7.51(d，J＝1.2Hz，1H)，7.41(dd，J＝5.6，8.8Hz，2H)，6.99(t，J＝8.8Hz，2H)，6.20(br s，2H)。
生物测试数据：
实验例1：本发明化合物体外活性测试实验
人类腺苷A 2a受体钙流检测实验
细胞来源：
A 2a稳定细胞株由上海药明康德构建，宿主细胞CHO。
检测试剂盒：
Fluo-4Direct试剂盒，(Invitrogen，货号F10471)。在试剂盒中的荧光检测试剂(与钙离子特异性结合并引起荧光信号的增加)与细胞孵育适当时间后，加入化合物刺激细胞引起胞内钙流发生变化，从而引起荧光信号的变化，可以反映出化合物的激动或抑制活性的强弱。
细胞培养基：
F12+10％胎牛血清+遗传霉素300ug/ml+杀稻瘟菌素2ug/ml
化合物稀释缓冲液：
Hanks平衡盐缓冲液(Invitrogen)+20mM HEPES，每次使用前配置
激动剂：
NECA(Sigma-E2387)
参考化合物(拮抗剂)：
CGS-15943(Sigma-C199)
化合物稀释：
待测化合物用DMSO溶解配制成10mM母液。待测化合物用DMSO稀释成0.2mM，参考化合物CGS-15943用DMSO稀释成0.015mM。接着用ECHO进行10个点3倍连续稀释，转移900nl到化合物板(Greiner-781280)中，加入30μL化合物稀释缓冲液。待测化合物最终起始浓度为1μM，CGS-15943为0.075uM。
测定方法：
细胞准备：
取冻存的A 2A细胞，复苏之后用培养基重悬至1x10 6个/ml，20μL/孔种入384孔多聚赖氨酸包被细胞板(Greiner-781946)，5％CO 2，37℃培养箱孵育过夜。
将前一天准备好的细胞板从培养箱中取出，每孔加入20μL 2X Fluo-4DirectTM缓冲液，5％CO 2，37℃培养箱孵育50分钟，室温放置10分钟。
激动剂NECA的EC80测定：
激动剂NECA稀释：将起始浓度为0.15mM的NECA用Echo进行10个点3倍连续稀释，接着转移900nL至相应化合物板；然后加30μL化合物稀释缓冲液至相应的化合物板。最终起始浓度为750nM。
运行FLIPR仪器软件，按照设定程序，添加10μL化合物稀释缓冲液到细胞板中，读取荧光信号。再添加10μL既定浓度的激动剂参考化合物到细胞板中，读取荧光信号。读数后，通过软件中“Max-Min”，“Read90to Maximum allowed”方法导出数据，计算A 2A细胞系的EC80，准备6X EC80浓度的激动剂。用缓冲盐溶液配制相应细胞6X EC80浓度的参考化合物激动剂，30μL/孔添加至相应的化合物板，备用。
待测化合物的IC50测定：
运行FLIPR仪器软件，按照设定程序，添加10μL既定浓度的检测化合物及参考化合物到细胞板中，读取荧光信号。再添加10μL 6X EC80浓度的参考化合物激动剂到细胞板中，读取荧光信号。对于化合物的激动剂检测，通过软件中“Max-Min”，“Read 1 to 90”方法导出数据。对于化合物的拮抗剂检测，通过软件中“Max-Min”，“Read 90 to Maximum allowed”方法导出数据。数据用GraphPad Prism 5.0进行数据分析，计算待测化合物的IC 50值。
表3本发明化合物体外筛选实验结果
实施例 IC 50值(nM) 实施例 IC 50值(nM)
实施例1 4.77 实施例18 78.8
实施例2 1.73 实施例19 0.54
实施例3 9.46 实施例20 3.32
实施例4 0.92 实施例21 0.82
实施例5 27.8 实施例22 38
实施例6 1.14 实施例23 0.95
实施例7 31.37 实施例24 5.52
实施例8 26.77 实施例25 0.89
实施例9 15.62 实施例26 0.92
实施例10 9.2 实施例27 0.56
实施例11 1.79 实施例28 1.03
实施例12 1.56 实施例29 3.18
实施例13 9.4 实施例30 0.35
实施例14 0.76 实施例31 0.58
实施例15 3.84 实施例32 1.8
实施例16 6.1 实施例33 24
实施例17 0.8 实施例34 1.04
结论：如表3中所示，本发明化合物表现出优异的腺苷A2a受体拮抗活性。
实验例2：药代动力学评价
实验材料：采用Balb/c小鼠(雌性，15-30g，7～9周龄，上海灵畅)。
实验方法：以标准方案测试化合物静脉注射及口服给药后的啮齿类动物药代特征，实验中候选化合物配成澄清溶液给予小鼠单次静脉注射及单次口服给药。静注(IV)溶媒为5％DMSO/5％聚乙二醇羟基硬脂酸酯/90％水的混合溶剂，口服(PO)溶媒为1％tween80，9％PEG400，90％water(PH＝3)的混合溶剂。收集48小时内的全血样品，在4度下3000g离心15分钟，分离上清得血浆样品，加入20倍体积含内标的乙腈溶液沉淀蛋白，离心取上清液加入等倍体积的水再离心取上清进样，以LC-MS/MS分析方法定量分析血药浓度，并计算药代参数，如达峰浓度，达峰时间，清除率，半衰期，药时曲线下面积，生物利用度等。
表4实施例化合物血浆中的PK参数
供试品(各实施例所制得的化 清除率 半衰期T 1/2 浓度积分AUC 生物利用度F
合物) (mL/min/kg) (h) (nM.hr) (％)
实施例1 16.5 0.60 16746 57.6
实施例2 17.1 0.78 20262 76.2
实施例3 18.1 1.39 15743 69.0
实施例6 5.87 0.82 24050 30.4
实施例12 1.72 3.28 258992 95.4
结论：本发明化合物可以显著提高小鼠药代动力学指标。
实验例3：本发明化合物体内药效试验
实验材料：BALB/c小鼠(雌性)；小鼠结肠癌CT26细胞(中国科学院典型培养物保藏委员会细胞库)，体外单层培养，培养条件为采用含10％胎牛血清RPMI-1640培养基，37℃ 5％CO 2培养箱中培养。用胰酶-EDTA进行常规消化处理传代。当细胞处于指数生长期，饱和度为80％-90％时，收取细胞，计数。
化合物配制：量取实施例19，加入到溶媒(10％PEG400+90％(10％Cremophor水溶液))中，分别制成2.5mg/mL、5mg/mL、10mg/mL的样品。取72μLCS1003(PD-1抗体)溶液(25mg/ml)加入1.728ml杜氏磷酸盐缓冲液(DPBS)配制成1mg/ml溶液，再加入16.2mlDPBS，配制成0.1mg/ml澄清溶液。
实验操作：将细胞重悬于杜氏磷酸盐缓冲液，密度为3×10 6个细胞/ml。0.1mL DPBS(含3×10 5个CT26细胞)皮下接种于每只小鼠的右后背，接种当天按照小鼠体重进行随机分组，每组9只，开始给药，持续20天。整个实验期间，每天称重并监测动物的健康，如有特殊情况需及时通知相关项目负责人并作好相应记录。每周两次用游标卡尺测量肿瘤直径。肿瘤体积的计算公式为：V＝0.5×a×b 2，a和b分别表示肿瘤的长径和短径。
表5本发明化合物体内药效试验给药方案
Figure PCTCN2018107899-appb-000100
Figure PCTCN2018107899-appb-000101
化合物的抑瘤疗效用GI(％)或相对肿瘤增殖率T/C(％)评价。相对肿瘤增殖率T/C(％)＝Vt/Vc×100％(Vt：治疗组平均瘤体积；Vc：阴性对照组平均瘤体积)。Vt与Vc取同一天数据。
GI(％)，肿瘤抑制率。GI(％)＝1-Vt/Vc×100％。
统计分析基于试验结束时相对肿瘤体积和肿瘤重量运用SPSS软件进行分析。两组间比较用t-test进行分析，三组或多组间比较用one-wayANOVA进行分析，如果方差齐(F值无显著性差异)，应用Tukey’s法进行分析，如果方差不齐(F值有显著性差异)，应用Games-Howell法进行检验。P＜0.05认为有显著性差异。
在开始给药后第20天，溶媒组的肿瘤体积达到847.09±79.65mm 3，CS1003(1mg/kg)组的肿瘤体积为487.34±109.07mm 3，其抑瘤率为42.47％(与对照组无显著性差异)。联合用药的各组与溶媒组相比均可显著抑制体内移植瘤的生长，其中实施例6盐酸盐联合CS1003的药效与其剂量和给药频率呈正相关。25mg/kg，50mg/kg和100mg/kg的实施例6盐酸盐与1mg/kg的CS1003联合用药在实验终点的瘤体积分别为312.06±80.17mm 3，246.48±62.57mm 3，和233.10±59.55mm 3；抑瘤率分别为63.16％，70.90％，和72.48％(P＜0.001)。而实施例6盐酸盐(50mg/kg)每天两次给药联合CS1003表现出更强的抑瘤效果，该组在实验终点时的平均瘤体积为142.17±40.30mm 3，抑瘤率83.22％(P＜0.001)。由此可见，实施例6盐酸盐在与CS1003联合预防给药时可以显著抑制小鼠结肠癌细胞CT26的体内同种移植瘤的生长。
实施例6盐酸盐(50mg/kg)+CS1003(1mg/kg)，实施例6盐酸盐(100mg/kg)+CS1003，及实施例6盐酸盐(50mg/kg，每天两次)+CS1003，与实施例6盐酸盐单药相比均有显著差异，其中与50mg/kg实施例6盐酸盐相比，三组的P值分别为0.032，0.023和0.002；与100mg/kg实施例6盐酸盐相比，三组 的P值分别为0.038，0.027和0.002。同时利用金氏公式计算Q值，发现实施例6盐酸盐(50mg/kg)与CS1003有一定的叠加作用，而实施例6盐酸盐(100mg/kg)与CS1003有协同作用。
结论：本发明化合物与CS1003联合用药获得了较好的抑瘤效果，本发明化合物与CS1003联用具有协同作用。
实验例4：本发明化合物体内药效PK试验
实验于实验例3给药第20天，给药后不同时间点(0h，0.25h，0.5h，1h，2h，4h，8h和24h)，对实验各组进行采血和收集组织。
表6.实验测得的各实验组药代动力学参数
Figure PCTCN2018107899-appb-000102
表7.实验测得的各实验组肿瘤组织药物浓度和相应采血点肿瘤组织药物浓度和血浆药物浓度生物比例
Figure PCTCN2018107899-appb-000103
结论：本发明化合物在血浆和肿瘤组织中有充足的暴露量。

Claims (17)

  1. 式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐，
    Figure PCTCN2018107899-appb-100001
    其中，
    T 1、T 2、T 3和T 4中的1个或2个选自N，其余的分别独立地选自CH；
    R 1分别独立地选自H、卤素、OH、NH 2，或选自任选被1、2或3个R取代的C 1-3烷基；
    R 2分别独立地选自H、卤素、OH、NH 2，或选自任选被1、2或3个R取代的C 1-3烷基；
    n选自0、1、2和3；
    m选自0、1、2和3；
    环A选自6～10元芳基和5～10元杂芳基；
    环B选自苯基和5～6元杂芳基；
    R选自F、Cl、Br、I、OH、NH 2和CN；
    所述5～6元杂芳基、5～10元杂芳基之“杂”分别独立地选自：N、O、S、NH、-C(＝O)-、-C(＝O)O-和-C(＝O)NH-；
    上述杂原子或杂原子团的数目分别独立地选自1、2、3和4。
  2. 根据权利要求1所述化合物或其药学上可接受的盐，其中，R 1分别独立地选自H、F、Cl、Br、I、OH、NH 2，或选自任选被1、2或3个R取代的：Me和Et。
  3. 根据权利要求2所述化合物或其药学上可接受的盐，其中，R 1分别独立地选自H、F、Cl、Br、I、OH、NH 2、Me、CF 3和Et。
  4. 根据权利要求1所述化合物或其药学上可接受的盐，其中，R 2分别独立地选自H、F、Cl、Br、I、OH、NH 2，或选自任选被1、2或3个R取代的Me。
  5. 根据权利要求4所述化合物或其药学上可接受的盐，其中，R 2分别独立地选自F、Cl、Br、I、OH、NH 2和Me。
  6. 根据权利要求1所述化合物或其药学上可接受的盐，其中，环A选自苯基、吡啶基、喹啉基、喹喔啉基、1，2，3，4-的四氢喹啉基、3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]恶嗪基、[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶基、1H-吲唑基、苯并[d]异恶唑基、[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶基、1H苯并[d][1，2，3]三唑基、噌啉基、喹唑啉基、喹啉基、异喹啉基、咪唑并[1，2-a]吡啶基、[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶基、1H-吲唑基和苯并[d]噻唑基。
  7. 根据权利要求5所述化合物或其药学上可接受的盐，其中，结构单元
    Figure PCTCN2018107899-appb-100002
    选自
    Figure PCTCN2018107899-appb-100003
    Figure PCTCN2018107899-appb-100004
  8. 根据权利要求3或7所述化合物或其药学上可接受的盐，其中，结构单元
    Figure PCTCN2018107899-appb-100005
    选自：
    Figure PCTCN2018107899-appb-100006
    Figure PCTCN2018107899-appb-100007
  9. 根据权利要求1所述化合物或其药学上可接受的盐，其中，环B选自苯基、呋喃基、噻吩基和吡唑基。
  10. 根据权利要求9所述化合物或其药学上可接受的盐，其中，结构单元
    Figure PCTCN2018107899-appb-100008
    选自
    Figure PCTCN2018107899-appb-100009
    Figure PCTCN2018107899-appb-100010
  11. 根据权利要求5或10所述化合物或其药学上可接受的盐，其中，结构单元
    Figure PCTCN2018107899-appb-100011
    选自
    Figure PCTCN2018107899-appb-100012
    Figure PCTCN2018107899-appb-100013
  12. 根据权利要求1～5任意一项所述化合物或其药学上可接受的盐，其中，结构单元
    Figure PCTCN2018107899-appb-100014
    选自：
    Figure PCTCN2018107899-appb-100015
  13. 根据权利要求1～5任意一项所述化合物或其药学上可接受的盐，其选自：
    Figure PCTCN2018107899-appb-100016
    其中，
    R 1和R 2如权利要求1～5所定义；
    环C选自5～6元杂芳基和5～6元杂环烷基；
    环D选自5～6元杂芳基；
    所述5～6元杂芳基之“杂”选自：N、S和NH；
    所述5～6元杂环烷基之“杂”选自：NH；
    上述杂原子或杂原子团的数目分别独立地选自1、2、3和4。
  14. 根据权利要求13所述化合物或其药学上可接受的盐，其中，结构单元
    Figure PCTCN2018107899-appb-100017
    选自
    Figure PCTCN2018107899-appb-100018
    Figure PCTCN2018107899-appb-100019
  15. 根据权利要求13所述化合物或其药学上可接受的盐，其中，结构单元
    Figure PCTCN2018107899-appb-100020
    选自
    Figure PCTCN2018107899-appb-100021
    Figure PCTCN2018107899-appb-100022
  16. 下式所示化合物或其药学上可接受的盐，
    Figure PCTCN2018107899-appb-100023
    Figure PCTCN2018107899-appb-100024
  17. 根据权利要求1～16任意一项所述的化合物或其药学上可接受的盐在制备治疗与A 2A受体相关疾病的药物中的应用。
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