UA125890C2 - Селективні супресори рецепторів естрогенів - Google Patents
Селективні супресори рецепторів естрогенів Download PDFInfo
- Publication number
- UA125890C2 UA125890C2 UAA202100103A UAA202100103A UA125890C2 UA 125890 C2 UA125890 C2 UA 125890C2 UA A202100103 A UAA202100103 A UA A202100103A UA A202100103 A UAA202100103 A UA A202100103A UA 125890 C2 UA125890 C2 UA 125890C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- cancer
- compound
- pharmaceutically acceptable
- acceptable salt
- cells
- Prior art date
Links
- 229940125641 estrogen receptor degrader Drugs 0.000 title abstract 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 42
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 23
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 11
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 127
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 claims description 33
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 claims description 33
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 claims description 20
- 208000005718 Stomach Neoplasms Diseases 0.000 claims description 20
- 206010017758 gastric cancer Diseases 0.000 claims description 20
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 claims description 20
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 claims description 20
- 201000011549 stomach cancer Diseases 0.000 claims description 20
- 206010014733 Endometrial cancer Diseases 0.000 claims description 12
- 206010014759 Endometrial neoplasm Diseases 0.000 claims description 12
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 claims description 12
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 claims description 12
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 claims description 12
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 claims description 12
- 208000002495 Uterine Neoplasms Diseases 0.000 claims description 12
- 125000004566 azetidin-1-yl group Chemical group N1(CCC1)* 0.000 claims description 12
- 206010046766 uterine cancer Diseases 0.000 claims description 12
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 10
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 9
- 125000004216 fluoromethyl group Chemical group [H]C([H])(F)* 0.000 claims description 8
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 claims description 5
- -1 lithium triethylborohydride Chemical compound 0.000 claims description 5
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 4
- LISFMEBWQUVKPJ-UHFFFAOYSA-N quinolin-2-ol Chemical compound C1=CC=C2NC(=O)C=CC2=C1 LISFMEBWQUVKPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 3
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 claims description 3
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 3
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 claims description 2
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 claims 2
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 claims 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 83
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 44
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 23
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 22
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 20
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 19
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 18
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 15
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 14
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 14
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 12
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 11
- 102000003998 progesterone receptors Human genes 0.000 description 10
- 108090000468 progesterone receptors Proteins 0.000 description 10
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 10
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 10
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 9
- XJMOSONTPMZWPB-UHFFFAOYSA-M propidium iodide Chemical compound [I-].[I-].C12=CC(N)=CC=C2C2=CC=C(N)C=C2[N+](CCC[N+](C)(CC)CC)=C1C1=CC=CC=C1 XJMOSONTPMZWPB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 8
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 8
- UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N streptomycin Chemical compound CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@H]1O UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N 0.000 description 8
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical class O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 7
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 7
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 7
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 7
- 102000015694 estrogen receptors Human genes 0.000 description 7
- 108010038795 estrogen receptors Proteins 0.000 description 7
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 7
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 7
- 230000002103 transcriptional effect Effects 0.000 description 7
- MSXVEPNJUHWQHW-UHFFFAOYSA-N 2-methylbutan-2-ol Chemical compound CCC(C)(C)O MSXVEPNJUHWQHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 6
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 6
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 6
- 230000008485 antagonism Effects 0.000 description 6
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 6
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 6
- CKJNUZNMWOVDFN-UHFFFAOYSA-N methanone Chemical compound O=[CH-] CKJNUZNMWOVDFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical class CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 6
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 6
- 238000013518 transcription Methods 0.000 description 6
- 230000035897 transcription Effects 0.000 description 6
- VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 17β-estradiol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 0.000 description 5
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 5
- 102000006382 Ribonucleases Human genes 0.000 description 5
- 108010083644 Ribonucleases Proteins 0.000 description 5
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 5
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 5
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 5
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 5
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 5
- 239000002299 complementary DNA Substances 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- 229960005309 estradiol Drugs 0.000 description 5
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 5
- 230000003285 pharmacodynamic effect Effects 0.000 description 5
- VWUXBMIQPBEWFH-WCCTWKNTSA-N Fulvestrant Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3[C@H](CCCCCCCCCS(=O)CCCC(F)(F)C(F)(F)F)CC2=C1 VWUXBMIQPBEWFH-WCCTWKNTSA-N 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 101000844611 Metallosphaera sedula (strain ATCC 51363 / DSM 5348 / JCM 9185 / NBRC 15509 / TH2) DNA-binding protein 7 Proteins 0.000 description 4
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 4
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 4
- BELBBZDIHDAJOR-UHFFFAOYSA-N Phenolsulfonephthalein Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1C1(C=2C=CC(O)=CC=2)C2=CC=CC=C2S(=O)(=O)O1 BELBBZDIHDAJOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 4
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 4
- 229960002258 fulvestrant Drugs 0.000 description 4
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 4
- 238000010191 image analysis Methods 0.000 description 4
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 4
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 4
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 4
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 4
- 229960003531 phenolsulfonphthalein Drugs 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 4
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 4
- 230000004044 response Effects 0.000 description 4
- 238000013207 serial dilution Methods 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 description 4
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical class [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000283707 Capra Species 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 description 3
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 description 3
- 229930040373 Paraformaldehyde Natural products 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 3
- 239000002518 antifoaming agent Substances 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 238000009739 binding Methods 0.000 description 3
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 3
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 3
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 3
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 3
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 3
- 239000013058 crude material Substances 0.000 description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 3
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 3
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 3
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 3
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 3
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 3
- 229940127084 other anti-cancer agent Drugs 0.000 description 3
- 229920002866 paraformaldehyde Polymers 0.000 description 3
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 3
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 3
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 3
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 3
- 238000013414 tumor xenograft model Methods 0.000 description 3
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 3
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 2
- 241000611750 Coregonus kiyi Species 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101000976075 Homo sapiens Insulin Proteins 0.000 description 2
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N Progesterone Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](C(=O)C)[C@@]1(C)CC2 RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000013614 RNA sample Substances 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010067584 Type 1 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 2
- SSFSVKVWAURAAM-UHFFFAOYSA-N [2-fluoro-4-(trifluoromethyl)phenyl]boronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1F SSFSVKVWAURAAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N acetic acid trimethyl ester Natural products COC(C)=O KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001270 agonistic effect Effects 0.000 description 2
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 2
- ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N boron tribromide Chemical compound BrB(Br)Br ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003833 cell viability Effects 0.000 description 2
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 2
- 230000009137 competitive binding Effects 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 2
- 229940011871 estrogen Drugs 0.000 description 2
- 239000000262 estrogen Substances 0.000 description 2
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 230000009036 growth inhibition Effects 0.000 description 2
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 2
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 2
- PBGKTOXHQIOBKM-FHFVDXKLSA-N insulin (human) Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H]1CSSC[C@H]2C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=3C=CC(O)=CC=3)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=3NC=NC=3)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)CNC1=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O)=O)CSSC[C@@H](C(N2)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CN)[C@@H](C)CC)[C@@H](C)CC)[C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)C1=CN=CN1 PBGKTOXHQIOBKM-FHFVDXKLSA-N 0.000 description 2
- 239000006166 lysate Substances 0.000 description 2
- IUYHWZFSGMZEOG-UHFFFAOYSA-M magnesium;propane;chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].C[CH-]C IUYHWZFSGMZEOG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- 238000010839 reverse transcription Methods 0.000 description 2
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 2
- 239000000333 selective estrogen receptor modulator Substances 0.000 description 2
- 229940095743 selective estrogen receptor modulator Drugs 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- NXBLTKBZGUXELX-UHFFFAOYSA-N (3-chloro-7-hydroxyquinolin-4-yl)-(4-fluorophenyl)methanone Chemical compound ClC=1C=NC2=CC(=CC=C2C=1C(=O)C1=CC=C(C=C1)F)O NXBLTKBZGUXELX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OCOWSFIETXPYNS-UHFFFAOYSA-N (3-chloro-7-methoxyquinolin-4-yl)-(4-fluorophenyl)methanone Chemical compound ClC=1C=NC2=CC(=CC=C2C=1C(=O)C1=CC=C(C=C1)F)OC OCOWSFIETXPYNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GPAGFKQDKAIJAF-UHFFFAOYSA-N (4-fluorophenyl)-[3-[2-fluoro-4-(trifluoromethyl)phenyl]-7-hydroxyquinolin-4-yl]methanone Chemical compound FC1=CC=C(C=C1)C(=O)C1=C(C=NC2=CC(=CC=C12)O)C1=C(C=C(C=C1)C(F)(F)F)F GPAGFKQDKAIJAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OWUTXBIONAXKAK-UHFFFAOYSA-N 2-[3-(fluoromethyl)azetidin-1-yl]ethanol Chemical compound OCCN1CC(CF)C1 OWUTXBIONAXKAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KYBBNISHBZGENY-UHFFFAOYSA-N 3-(fluoromethyl)azetidine;hydrochloride Chemical compound Cl.FCC1CNC1 KYBBNISHBZGENY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AXUVEBXTLZJXMK-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-3-chloro-7-methoxyquinoline Chemical compound BrC1=C(Cl)C=NC2=CC(OC)=CC=C21 AXUVEBXTLZJXMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZKLEJHVLCMVQR-UHFFFAOYSA-N 4-fluorobenzoyl chloride Chemical compound FC1=CC=C(C(Cl)=O)C=C1 CZKLEJHVLCMVQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 1
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- 101100502034 Arabidopsis thaliana EZA1 gene Proteins 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 241001247437 Cerbera odollam Species 0.000 description 1
- 108020004635 Complementary DNA Proteins 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 102000053602 DNA Human genes 0.000 description 1
- 102000016911 Deoxyribonucleases Human genes 0.000 description 1
- 108010053770 Deoxyribonucleases Proteins 0.000 description 1
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 1
- 239000006144 Dulbecco’s modified Eagle's medium Substances 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101150040523 EN gene Proteins 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 108010007005 Estrogen Receptor alpha Proteins 0.000 description 1
- 102100038595 Estrogen receptor Human genes 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- ATFVTAOSZBVGHC-UHFFFAOYSA-N Glycolaldehyde dimer Chemical compound OC1COC(O)CO1 ATFVTAOSZBVGHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012981 Hank's balanced salt solution Substances 0.000 description 1
- PIWKPBJCKXDKJR-UHFFFAOYSA-N Isoflurane Chemical compound FC(F)OC(Cl)C(F)(F)F PIWKPBJCKXDKJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 102000008300 Mutant Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010021466 Mutant Proteins Proteins 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 108010058846 Ovalbumin Proteins 0.000 description 1
- 238000002123 RNA extraction Methods 0.000 description 1
- 238000010802 RNA extraction kit Methods 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 239000002250 absorbent Substances 0.000 description 1
- 230000002745 absorbent Effects 0.000 description 1
- 239000006096 absorbing agent Substances 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- 230000001028 anti-proliverative effect Effects 0.000 description 1
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 239000003886 aromatase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229940046844 aromatase inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 239000000440 bentonite Substances 0.000 description 1
- 229910000278 bentonite Inorganic materials 0.000 description 1
- SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N bentoquatam Chemical compound O.O=[Si]=O.O=[Al]O[Al]=O SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 229940098773 bovine serum albumin Drugs 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- 238000010804 cDNA synthesis Methods 0.000 description 1
- 208000035269 cancer or benign tumor Diseases 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 210000005056 cell body Anatomy 0.000 description 1
- 230000030833 cell death Effects 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 210000001728 clone cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000000701 coagulant Substances 0.000 description 1
- 238000012875 competitive assay Methods 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 239000013068 control sample Substances 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 1
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 1
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N dimethylformamide Substances CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZPWVASYFFYYZEW-UHFFFAOYSA-L dipotassium hydrogen phosphate Chemical compound [K+].[K+].OP([O-])([O-])=O ZPWVASYFFYYZEW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000396 dipotassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019797 dipotassium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 description 1
- VHJLVAABSRFDPM-QWWZWVQMSA-N dithiothreitol Chemical compound SC[C@@H](O)[C@H](O)CS VHJLVAABSRFDPM-QWWZWVQMSA-N 0.000 description 1
- 238000013504 emergency use authorization Methods 0.000 description 1
- 230000002357 endometrial effect Effects 0.000 description 1
- 229930182833 estradiol Natural products 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000012091 fetal bovine serum Substances 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 238000007710 freezing Methods 0.000 description 1
- 230000008014 freezing Effects 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 210000004907 gland Anatomy 0.000 description 1
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 238000012744 immunostaining Methods 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 229960002725 isoflurane Drugs 0.000 description 1
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000012139 lysis buffer Substances 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 1
- 239000013642 negative control Substances 0.000 description 1
- 230000017095 negative regulation of cell growth Effects 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000009871 nonspecific binding Effects 0.000 description 1
- 229940092253 ovalbumin Drugs 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 230000002085 persistent effect Effects 0.000 description 1
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 1
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 1
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 description 1
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 1
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 239000000186 progesterone Substances 0.000 description 1
- 229960003387 progesterone Drugs 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N pyrrolidin-2-one Chemical compound O=C1CCCN1 HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003753 real-time PCR Methods 0.000 description 1
- 230000000452 restraining effect Effects 0.000 description 1
- 238000003757 reverse transcription PCR Methods 0.000 description 1
- 229920002477 rna polymer Polymers 0.000 description 1
- 235000002020 sage Nutrition 0.000 description 1
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 1
- 239000012064 sodium phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000012321 sodium triacetoxyborohydride Substances 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D491/04—Ortho-condensed systems
- C07D491/044—Ortho-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring
- C07D491/052—Ortho-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring the oxygen-containing ring being six-membered
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
- A61K31/4709—Non-condensed quinolines and containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- Physiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Professional, Industrial, Or Sporting Protective Garments (AREA)
- Finger-Pressure Massage (AREA)
- Orthopedics, Nursing, And Contraception (AREA)
Abstract
Надані нові селективні супресори рецепторів естрогенів (SERD) формули їх фармацевтично прийнятні солі, фармацевтичні композиції, застосування та способи їх застосування.
Description
Селективні супресори рецепторів естрогенів (ЗЕВО) зв'язуються з рецепторами естрогенів (ЕН) і пригнічують транскрипційну активність, опосередковану ЕВ. Ця деградація та пригнічення, спричинені БЕНО, можуть бути корисними для лікування порушень проліферації клітин, таких як рак. Деякі приклади дрібномолекулярних 5ЕНО були розкриті в літературі (дивись, наприклад,
МмО2005073204, МО2014205136 та МО2016097071). Однак відомі ФЕНО ще не є настільки корисними, як це потрібно для ефективного лікування раку. Наприклад, віднаходження 5ЕНВО з кращими фармакокінетичними (РК) та фармакодинамічними (РО) властивостями, вищою ефективністю в клінічній практиці та хорошою пероральною біодоступністю було б дуже корисним для лікування раку. Цілковито антагоністичний 5ЕНВО з високоактивним інгібуванням
ЕВ-опосередкованої транскрипції був би надзвичайно корисним для лікування раку. Існує потреба в нових 5ЕНО для лікування таких видів раку, як рак молочної залози, рак яєчників, рак ендометрія, рак передміхурової залози, рак матки, рак шлунка та рак легенів, а також мутацій через резистентність, яка виникає. Зокрема, існує потреба в нових 5ЕНО для лікування ЕВ- позитивного раку молочної залози, раку шлунка та/або раку легенів.
Суть винаходу
Цим винаходом надана сполука формули:
ЖК сн т. І ; і» фони ви я нолея В та її фармацевтично прийнятні солі і їх фармацевтичні композиції.
Також надані способи застосування сполуки, описаної в цьому описі, її фармацевтично прийнятних солей та фармацевтичних композицій для лікування раку молочної залози, раку яєчників, раку ендометрія, раку передміхурової залози, раку матки, раку шлунка або раку легенів. Згадані способи включають введення терапевтично ефективної кількості сполуки, як описано в цьому описі, або її фармацевтично прийнятної солі пацієнту, який потребує цього.
Крім того сполука, описана в цьому описі, та її фармацевтично прийнятні солі запропоновані для застосування в терапії. Сполука, описана в цьому описі, та її фармацевтично прийнятні солі можуть бути застосовані для лікування раку молочної залози, раку яєчників, раку ендометрія, раку передміхурової залози, раку матки, раку шлунку або раку легенів.
Крім того надане використання сполуки, описаної в цьому описі, та її фармацевтично прийнятних солей для виготовлення лікарського засобу для лікування раку молочної залози,
Зо раку яєчників, раку ендометрія, раку передміхурової залози, раку матки, раку шлунка або раку легенів.
Докладний опис
В цьому описі розкрита нова тетрациклічна сполука та її фармацевтичні солі, які діють як
ЗЕНО. 5ЕВО можуть застосовуватися як окремі лікарські засоби, так і в комбінації з лікарськими засобами інших класів, в тому числі селективними модуляторами рецепторів естрогенів (ЗЕВМ), інгібіторами ароматази, інгібіторами СОКА, інгібіторами СОКб, інгібіторами РІЗК та інгібіторами ттоВ, для лікування гормонально позитивного раку молочної залози.
Нова сполука, описана в цьому описі, є сполукою формули: ра г Ек
Ро Ів - ут у ЗУ А нот "А
Також описані фармацевтично прийнятні солі цієї сполуки. Згадана сполука, із застосуванням номенклатури ШРАС, може бути названа (4-(2-І(3З-«(фторметил)азетидин-1- іл|Іетокси)феніл)(3-(2-фтор-4-«трифторметил)феніл|-7-гідроксихінолін-4-іл)уметаноном.
В цьому описі також описані фармацевтичні композиції, що містять сполуку, яка описана в цьому описі, або її фармацевтично прийнятні солі в комбінації з рармацевтично прийнятним наповнювачем, носієм або розріджувачем. Описані в цьому описі фармацевтичні композиції можуть бути одержані з використанням фармацевтично прийнятних домішок. Термін
"фармацевтично прийнятна домішка або домішки", у значенні, вжитому в цьому описі, означає один або декілька носіїв, розріджувачів та наповнювачів, сумісних з іншими домішками композицій і не шкідливих для пацієнта. Описана в цьому описі сполука або її фармацевтично прийнятні солі можуть бути виготовлені у вигляді фармацевтичних композицій, що вводять різними шляхами, такими як пероральний або внутрішньовенний (ІМ). Біодоступність часто є фактором при лікуванні раку, і корисною є можливість адаптувати вибір методів введення та згадані фармацевтичні композиції для контролю або оптимізації біодоступності активного інгредієнта. Особливо корисною була б композиція 5ЕНО, біодоступна пероральним шляхом.
Вважається, що сполука або її фармацевтично прийнятні солі, як описано в цьому описі, мають пероральну біодоступність. Приклади фармацевтичних композицій та способів їх одержання можна знайти в "ВНетіпдіоп: Те 5сієпсе апа Ргасіїсе ої Рпагтасу", Г.М. АйМеп г, Едіюг, 22па Еа.,
Маск Рибіїзніпа Со., 2012. До необмежувальних прикладів фармацевтично прийнятних носіїв, розріджувачів та наповнювачів належать такі: сольовий розчин, вода, крохмаль, цукри, маніт та похідні діоксиду кремнію; в'яжучі речовини, такі як карбоксиметилцелюлоза та інші похідні целюлози, альгінати, желатин та полівінілпіролідон; каолін і бентоніт; та поліетилгліколі.
Далі, в цьому описі описані способи лікування раку. Способи, описані в цьому описі, включають введення пацієнту, який потребує такого лікування, ефективної кількості сполуки, як описано в цьому описі, або її фармацевтично прийнятної солі. Наприклад, способом введення ефективної кількості сполуки, як описано в цьому описі, або її фармацевтично прийнятної солі, може бути пероральне введення. Згаданим раком може бути рак, який реагує на естроген. Крім того, цим раком може бути рак молочної залози, рак яєчників, рак ендометрія, рак передміхурової залози, рак матки, рак шлунка або рак легенів. Наприклад, цим раком може бути
ЕВ-позитивний рак молочної залози, ЕВ-позитивний рак шлунка або ЕВ-позитивний рак легенів.
Також описана в цьому описі сполука за цим винаходом або її фармацевтично прийнятні солі запропоновані для застосування в терапії. Сполука, яка описана в цьому описі, або її фармацевтично прийнятні солі, як описано в цьому описі, можуть бути застосовані при лікуванні раку молочної залози, раку яєчників, раку ендометрія, раку передміхурової залози, раку матки, раку шлунка, або раку легенів. Зокрема, згаданим раком може бути ЕВ-позитивний рак молочної залози, ЕК-позитивний рак шлунка або ЕВ-позитивний рак легенів. Наприклад,
Зо сполука або її фармацевтично прийнятна сіль може вводитись перорально.
Крім того, сполука, яка описана в цьому описі, або її фармацевтично прийнятні солі, можуть бути застосовані для виготовлення лікарського засобу для лікування раку. Наприклад, цей лікарський засіб можна вводити перорально. До раків, для лікування яких можуть застосовуватись лікарські засоби, описані в цьому описі, належать рак молочної залози, рак яєчників, рак ендометрія, рак передміхурової залози, рак матки, рак шлунка або рак легенів.
Зокрема, цим раком може бути ЕВ-позитивний рак молочної залози, ЕВ-позитивний рак шлунка або ЕВ-позитивний рак легенів.
Описана в цьому описі сполука та її фармацевтично прийнятні солі може бути клінічно корисною як окремий засіб або в комбінації з одним або декількома іншими протираковими засобами для лікування раку, такого як рак молочної залози, рак яєчників, рак ендометрія, рак передміхурової залози, рак матки, рак шлунка або рак легенів. У разі застосування в комбінації з іншими протираковими засобами, сполука, яка описана в цьому описі, або її фармацевтично прийнятні солі, можуть бути застосовані одночасно, послідовно або окремо з іншими протираковими засобами. Прикладом іншого протиракового засобу, який може бути скомбінований зі сполукою, як описано в цьому описі, є 5-(4-(2-ІЗ-(фторметил)азетидин-1- іл|стокси)феніл)-8-(трифторметил)-5Н-/И1| бензопірано|4,3-с)хінолін-2-ол.
Термін "ефективна кількість", вживаний в цьому описі, означає кількість або дози сполуки, яка описана в цьому описі, або її фармацевтично прийнятної солі, яка при введенні пацієнту у вигляді одноразової або багаторазової дози забезпечує бажаний результат у пацієнта відповідно до діагностування або лікування. Переважно бажаним результатом є пригнічення проліферації пухлинних клітин, загибель пухлинних клітин або те й інше. Сполука, яка описана в цьому описі, або її фармацевтично прийнятні солі загалом є ефективними в широкому діапазоні дозувань. Наприклад, дози на день зазвичай знаходяться в межах добового діапазону від приблизно 100 мг до приблизно 2000 мг.
Вживаний в цьому описі термін "лікувати" або "лікування" або "курс лікування" означає стримування, уповільнення, зупинення або зворотній розвиток прогресування або тяжкості наявного симптому чи розладу.
Вживаний в цьому описі термін "пацієнт" означає людину, яка страждає на певну хворобу, розлад або стан.
Сполука, яка описана в цьому описі, або її фармацевтично прийнятні солі можуть бути одержані із застосуванням різних процедур, відомих у цій галузі, деякі з яких проілюстровані в наведених нижче Препаративних методиках та Прикладах. Для одержання сполуки, яка описана в цьому описі, або її фармацевтично прийнятних солей конкретні стадії синтезу для кожного з описаних шляхів можуть бути скомбіновані по-різному або можуть бути здійснені в комбінації зі стадіями з різних процедур. Продукти можуть бути виділені звичайними методами, добре відомими в цій галузі, в тому числі екстракцією, випаровуванням, осадженням, хроматографією, фільтрацією, розтиранням та кристалізацією. Реагенти та вихідні матеріали є легко доступними для фахівця в цій галузі.
На необов'язковому етапі фармацевтично прийнятна сіль сполуки за цим винаходом може бути одержана шляхом реакції відповідної вільної основи сполуки, яка описана в цьому описі, з відповідною фармацевтично прийнятною кислотою у прийнятному розчиннику за стандартних умов. Крім того, утворення таких солей може відбуватись одночасно з відщепленням азотзахисної групи. Можливе утворення фармацевтично прийнятних солей є добре відомим.
Дивись, наприклад, (СзоціЯ, Р.Ї., "Зай веїесіоп ог бБавіс агидве", Іпіегпайопа! доцтпта! ої
Рпагтасецшійсв, 33: 201-217 (1986); Вавійп, В.)., еї аї. "Заїї ЗеІесіоп апа Оріїтігайоп Ргоседигев
Тог Рнапгтасеціїса! Мем Спетіса! Епійев", Огдапіс Ргосе55 Везєагсі апа ЮОемеІортепі, 4: 427-435 (2000); та Вегдє, 5.М., єї а!., "Рпаптасешіса! Зав", Чоитаї ої Рнаптасеціїса! Зсієпсев, 66: 1-19, (1977). Для фахівця в цій галузі буде зрозуміло, що сполука, яка описана в цьому описі, легко перетворюється на фармацевтично прийнятну сіль, і може бути виділена як фармацевтично прийнятна сіль.
У разі, якщо конкретно не вказано, скорочення, використані в цьому описі, визначені згідно з
Аідгіспітіса Ада, Мої. 17, Мо. 1, 1984, або мають значення, загальновизнане фахівцями у цій галузі. Інші скорочення визначені так: "АОС" означає площу під кривою; "В5А" означає бичачий сироватковий альбумін; "ОСМ" означає дихлорметан або метиленхлорид; "ОМА" означає диметилацетамід; "ОМЕМ" означає модифіковане за способом Дульбекко середовище Ігла; "ОМЕ" означає М, М-диметилформамід; "ОМ5О" означає диметилсульфоксид; "ОМА" означає дезоксирибонуклеїнову кислоту; "СОМА" означає комплементарну ДНК; "ОМавзе" означає дезоксирибонуклеазу; "ОТТ" означає дитіотреїтол; "ЕСво" означає концентрацію засобу, яка
Зо спричинює 50 95 відповідь цільової активності порівняно з попередньо визначеною позитивною контрольною сполукою (абсолютна ЕСво); "ЕОТА" означає етилендіамінтетраоцтову кислоту; "ЕКа" означає рецептор естрогену альфа; "Е(ОАс" означає етилацетат; "ЕН" означає етанол або етиловий спирт; "ЕВ5" означає ембріональну бичачу сироватку; "НВ55" означає збалансований сольовий розчин Хенкса; "НЕРЕ5" означає /-4-(2-гідроксиетил)-1- піперазинетансульфонову кислоту; "ІСво" означає концентрацію засобу, яка спричинює 50 95 максимальної інгібувальної реакції можливої для цього засобу (відносна ІСво), або концентрацію засобу, яка спричинює 50 95 інгібування активності цільового ферменту порівняно з контролем плацебо (абсолютна ІСво); "ІРГОН" означає ізопропанол або ізопропіловий спирт; "ІМ" означає внутрішньовенне введення; "К" означає константу інгібування; "МеонН" означає метиловий спирт або метанол; "МТВЕ" означає метил-трет-бутиловий простий ефір; "РВ5" означає забуферений фосфатом фізіологічний розчин; "РО" означає пероральне введення; "РВое" означає рецептор прогестерону альфа; "00" означає дозування один раз на день; "ВМА" означає рибонуклеїнову кислоту; "НМазе" означає рибонуклеазу; "ВТ-РСВ" означає полімеразну ланцюгову реакцію зі зворотною транскрипцією; "АТ-ДРСВ" означає кількісну полімеразну ланцюгову реакцію зі зворотною транскрипцією; "ТНЕ" означає тетрагідрофуран; і "ХРпо5 Ра 02" означає хлор(2-дициклогексилфосфіно-2",4",6'-триїзопропіл-1,1'-біфеніл)|2-(2'-аміно-1,1"- біфеніл)|паладій(І|).
Наведені далі препаративні методики та приклади додатково ілюструють цей винахід.
Препаративні методики та Приклади
Препаративна методика 1 2-ІЗ-«Фторметил)азетидин-1-іл|єетан-1-ол ях й що М ти Он
До перемішуваного при температурі ОС розчину 3-(фторметил)азетидину гідрохлориду (160 г, 1,28 моль) у ОСМ (2,4 л) у атмосфері М» порціями протягом 15 хв додають триацетоксиборогідрид натрію (405 г, 1,91 моль), та перемішують при температурі 0" протягом 10 хв. 6 порціями протягом 1 год. при температурі 0 "С додають 1,4-діоксан-2,5-діол (99 г, 0,83 моль), і потім перемішують при температурі 0-5 "С протягом 15 хв. Реакційній суміші дозволяють нагрітися до кімнатної температури, і перемішують у атмосфері М2 протягом 2 год.
Реакційну суміш охолоджують до температури 10-15 С протягом 20 хв. Протягом 25-30 хв при температурі 10-15 "С додають воду (800 мл), дозволяють протягом 5-10 хвилин нагрітися до кімнатної температури, і потім розділяють шари. Водний шар промивають ЮОСМ (800 мл), розділяють шари, після чого об'єднані водні шари охолоджують до температури 10-15 С, ї рн доводять до 13-14, із застосуванням 50 95 розчину гідроксиду натрію (-540 мл). Водному шару дозволяють нагрітися до кімнатної температури, екстрагують ОСМ (4 х 800 мл), висушують сульфатом натрію (80 г), фільтрують, концентрують насухо, і одержують вказану в заголовку сполуку. Додержуючись цієї препаративної методики, одержують 139 г (82 905) вказаної в заголовку сполуки у вигляді густого масла жовтого кольору з ЕБ/М5 (т/2) 134,1 (МАН).
Препаративна методика 2 2-ІЗ-«Фторметил)азетидин-1-іл|еєтан-1-олу гідрохлорид м
Ж иа
МО
2-ІЗ-«Фторметил)азетидин-1-іл|єтан-1-ол (529 г, 4 моль) розчиняють у МТВЕ (2,6 л) та охолоджують до температури 0 "С. Краплями протягом 30 хв додають розчин НСІ/ЕЮН (492 мл,
ЗО 9о (мас.)), після чого перемішують при температурі 0 "С протягом 30 хв. Тверді речовини відфільтровують, і відфільтрований осад промивають МТВЕ (2 х 200 мл). Сушать у атмосфері
М2 протягом 8 год., і одержують вказану в заголовку сполуку. Додержуючись цієї препаративної методики, одержують 580 г (86 90) вказаної в заголовку сполуки у вигляді твердої речовини білого кольору з ЕБ/М5 (т/2) 134,0 (МАН).
Препаративна методика З (З-Хлор-7-метоксихінолін-4-іл)-(4-рторфеніл)метанон сит» шах о ще ррелье ни М са с ще чек оо М
Суміш 4-бром-3-хлор-7-метоксихіноліну (70 г, 254 ммоль) і ТНЕ (1 л) охолоджують у атмосфері М2 до температури -40 "С, що призводить до осадження матеріалу. Протягом 20 хв додають ізопропілмагнію хлорид (2МБ ТНЕ, 254 мл, 509 ммоль), і суміш перемішують протягом 1 год. Краплями додають розчин 4-фторбензоїлхлориду (66 мл, 559 ммоль) в ТНЕ (140 мл), після чого дозволяють нагрітися до кімнатної температури. Реакцію зупиняють насиченим розчином хлориду амонію (300 мл) і водою (200 мл), і розділяють шари. Органічний шар промивають насиченим розчином хлориду амонію (300 мл), сушать над М95О», фільтрують,
Зо концентрують, і одержують маслянистий залишок. Неочищене масло коричневого кольору фільтрують через силікагель, елююючи сумішшю МТВЕ/гексани (1:1), і одержують неочищений продукт у вигляді твердої речовини жовтого кольору (84 г). Цю тверду речовину обробляють сумішшю 10 95 метилацетат/гептан (800 мл), і перемішують при кімнатній температурі протягом ночі. Тверді речовини відфільтровують, і зберігають. Фільтрат концентрують, і очищають на силікагелі, елююючи 10-40 95 ЕТОАс/гексани, після чого продукт обробляють сумішшю 10 95 метилацетат/гептан (200 мл), і перемішують при кімнатній температурі протягом З год.
Одержані тверді речовини відфільтровують, поєднують із твердими речовинами попередньої фільтрації, сушать під вакуумом протягом ночі, і одержують вказану в заголовку сполуку.
Додержуючись цієї препаративної методики, одержують 31 г (38905) вказаної в заголовку сполуки у вигляді твердої речовини жовтого кольору з ЕБ/М5(т/7) 316,0 (МН).
Препаративна методика 4 (З-Хлор-7-гідроксихінолін-4-іл)-(4-фторфеніл)метанон ср ще дО
Ко Ї щі г ї Т ноги
До суміші (З-хлор-7-метоксихінолін-4-іл)-(4-фторфеніл)метанону (31 г, 98 ммоль) у ОСМ (217 мл) додають трибромід бору (ІМЬ ОСМ, 295 мл, 295 ммоль), і суміш перемішують при кімнатній температурі протягом З днів. Суміш повільно вливають у розчин гідрофосфату калію (2 М у воді, 700 мл) і води (200 мл) при температурі 0 "С. Суміші дозволяють нагрітися до кімнатної температури, і перемішують протягом 1 год. Розчин концентрують іп масо для видалення органічних розчинників, фільтрують, фільтрат збирають, і висушують під вакуумом при температурі 45 "С протягом ночі. Тверду речовину обробляють сумішшю ЮСМ/гептан (1:1, 450 мл), і перемішують протягом ночі. Тверду речовину збирають, сушать під вакуумом протягом ночі, і одержують вказану в заголовку сполуку. Додержуючись цієї препаративної методики, одержують 32 г (кількісний вихід) вказаної в заголовку сполуки у вигляді твердої речовини світло-коричневого кольору з ЕБ/М5 (т/г) 302,0 (М--Н).
Препаративна методика 5 (З-Хлор-7-гідроксихінолін-4-іл)-(4-(2-І(З-(фторметил)азетидин-1-іл|стокси)феніл)метанон г ян щи ех
Е Мет ЩІ ї ре - З ху но до ЗМ
До перемішуваного розчину (З-хлор-7-гідроксихінолін-4-іл)-(4-рторфеніл)метанону (5,00 г, 15З3ммоль) в ЮОМЕ (75 мл) додають спочатку 2-І3-«(фторметил)азетидин-1-іл|іетан-1-олу гідрохлорид (3,90 г, 23,0 ммоль), а потім гідрид натрію (60 95 у мінеральному маслі, 3,07 г, 76,6 ммоль). Перемішують у атмосфері Мг, і протягом 45 хв нагрівають до температури 40 "с.
Розчин гасять водою, і концентрують. Залишок розподіляють між 2095 іРІОН/СНСіз та насиченим водним розчином бікарбонату натрію, і відокремлюють, водний розчин екстрагують 2 х 20 95 іІРГОН/СНСІз, органічні екстракти об'єднують, об'єднані органічні шари сушать над сульфатом магнію, фільтрують, і фільтрат концентрують до одержання неочищеного продукту у вигляді масла темно-червоного кольору. Неочищений матеріал очищають колонковою хроматографією на силікагелі, елююючи градієнтом 5-10 96 7М МНз в МеоОнН/ОсСмМ, і одержують вказану в заголовку сполуку. Додержуючись цієї препаративної методики, одержують 5,31 г (84 95) вказаної в заголовку сполуки у вигляді твердої речовини жовтого кольору з ЕБ/М5 (т/г) 415,0 (МАН).
Препаративна методика 6
Зо (4-Фторфеніл)-(3-(2-фтор-4-"-трифторметил)феніл|-7-гідрокси-4-хіноліл|метанон
Е, с хх Е й но КЕ если г і гру о че
Суміш (З-хлор-7-гідрокси-4-хіноліл)-(4-фторфеніл)метанону (140 г, 440,8 ммоль), 2-фтор-4- (трифторметил)фенілборонової кислоти (183,3 г, 881,7 ммоль), карбонату калію (184,6 г, 1,3 моль), 2-метил-2-бутанолу (1,7 л) і води (0,5бл) знегажують/продувають 5хМ2. Додають ХРНО5 ра се«2 (71 г, 8,82 ммоль), і нагрівають при температурі 80 С протягом 2 год. Суміш охолоджують до кімнатної температури, і випарюють органічний розчинник.
Додають ЕТЮАс (1 л) і воду (0,2 л). Органічний шар відокремлюють, і висушують над сульфатом магнію. Цей матеріал фільтрують через силікагель, і концентрують насухо.
Неочищений матеріал розтирають із сумішшю гексанів (1,25 л) і МТВЕ (0,25 л), і одержують тверду речовину. Тверду речовину фільтрують, і сушать під вакуумом. Тверду речовину розчиняють у ТНЕ (1,5 л), і додають поглинач 5ййамеї5 ТнНіо! (150 г). Суміш перемішують при кімнатній температурі протягом ночі. Поглинач відфільтровують, фільтрат випарюють насухо, і одержують вказану в заголовку сполуку. Додержуючись цієї препаративної методики, одержують 185,5 г (96 Фо) вказаної зазначеної в заголовку сполуки у вигляді твердої речовини з
ЕБЗ/М5 (т/) 430,0 (МАН).
Приклад 1 (4- 12- ІЗ -"Фторметил)азетидин-1-іл|етокси) феніл) 13 -(2-фтор-4-«трифторметил)фенілі -7- гідроксихінолін-4-іл) метанон як А их ем и ни Ух Е в. Її о й чен Її Т й рон Ин Ж 7 -д п: хом ов
В посудину, обладнану вхідним патрубком для М2, поміщають ТНЕ (2,8 л), трет-бутоксид калію (274,5 г, 2,45 моль) і 2-(3-(фторметил)азетидин-1-іл)етан-1-ол (168 г, 1,22 моль). Суміш перемішують протягом 10 хвилин. Краплями додають розчин (4-фторфеніл)-ІЗ-(2-фтор-4- (трифторметил)феніл|-7-гідрокси-4-хіноліліметанону (350 г, 0,81 моль) у ТНЕ (0,7. л).
Перемішують при кімнатній температурі протягом однієї години. Реакцію зупиняють Ін НСІ до рН 8, і розбавляють ЕОАс (4 л). Органічний шар відокремлюють, і промивають розсолом (2 л).
Розчин сушать над сульфатом магнію, фільтрують, концентрують насухо, і одержують вказану в заголовку сполуку. Додержуючись цієї препаративної методики, отримують 415 г (93,8 95) вказаної в заголовку сполуки у вигляді твердої речовини блідо-коричневого кольору з ЕБ/М5 (т/2) 543,2 (М.--Н).
Альтернативний приклад 1
Суміш (3-хлор-7-гідроксихінолін-4-іл)-(4-(2-І(З-«фторметил)азетидин-1-іл|етокси) феніл)метанону (200 мг, 0,48 ммоль), 2-фтор-4-(трифторметил)фенілборонової кислоти (158 мг, 0,72 ммоль), карбонату калію (202 мг, 1,45 ммоль), 2-метил-2-бутанолу (3 мл) та води (1 мл) продувають/знегажують Мі» (5х) у флаконі для мікрохвильової печі. Додають ХРіоз Ра с2 (12 мг, 0,015 ммоль), герметизують, і витримують у мікрохвильовій печі при температурі 80 "С протягом 2 год. Залишок розподіляють між МТВЕ та насиченим розчином хлориду амонію. Шари розділяють, і водний розчин екстрагують МТВЕ. Органічні екстракти об'єднують, сушать над сульфатом магнію, фільтрують, і фільтрат концентрують до одержання залишку оранжевого
Зо кольору. Неочищений матеріал очищають колонковою хроматографією на силікагелі, елююючи 55 Меон/ОсСМ, і одержують вказану в заголовку сполуку. Додержуючись цієї препаративної методики, одержують 205 мг (78 95) вказаної в заголовку сполуки у вигляді твердої речовини жовтого кольору з ЕБ/М5 (т/7) 543,2 (М.-Н).
Приклад 2
Рацемічний 5-(4-(2-ІЗ-«фторметил)азетидин-1-іл|еєтоксиуфеніл)-8-(трифторметил)-5Н-
ППбензопіраноїЇ4,3-с|хінолін-2-ол
Щи о. Е ву о Е о вод 4 рий но М
Розчин (4-(2-ІЗ-«-фторметил)азетидин-1-іл|іетокси)феніл)(3-(2-фтор-4-«трифторметил)фенілі|- 7-гідроксихінолін-4-іліуметанону (5,27 г, 9,71 ммоль) у 1,4-діоксані (100 мл) охолоджують до температури 5 "С. Додають триетилборгідрид літію (1МЬ ТНЕ, 30,0 мл, 30,0 ммоль). Видаляють охолоджувальну баню, і перемішують протягом 1,5 год. при кімнатній температурі. Суміш гасять водою. Додають насичений розчин МНаАСІ і ЕЮОАс. Шари відокремлюють, і водний шар екстрагують ЕІОАс. Органічні екстракти об'єднують, сушать над безводним Ма50О», фільтрують, і фільтрат концентрують. Неочищений залишок розчиняють у ТНЕ (100 мл). Додають гідрид натрію (60 95 у мінеральному маслі, 1,94 г, 48,5 ммоль). Розчин нагрівають до кипіння, та кип'ятять зі зворотним холодильником протягом 1,5 год. Додають додаткову кількість гідриду натрію (60 95 у мінеральному маслі, 1,94 г, 48,5 ммоль), після чого кип'ятять зі зворотним холодильником протягом додаткових 30 хв. Розчин охолоджують до кімнатної температури, і гасять водою. Додають ЕЮАс та насичений розчин МНАСІ. Шари відокремлюють, і водний шар екстрагують ЕІОАс. Органічні екстракти об'єднують, сушать над безводним Ма50О», фільтрують, і фільтрат концентрують. Залишок очищають колонковою хроматографією на силікагелі, елююючи градієнтом 5-7 96 МеОН в ОСМ, і одержують вказану в заголовку сполуку (3,70 г, 72 95) у вигляді піни світло-жовтого кольору. ЕБ/М5 (т/л2): 525,2 (М.-Н).
Біологічні дослідження
В літературі наявні дані про взаємозв'язок між експресією рецепторів естрогену та раками деяких видів (щодо раку молочної залози, дивись, наприклад, Рийайа 5, Впанаснагуа 5,
Раміазоп М., Ногтопаї ІПегару іп Бгєавзі сапсег: А тоавеї! адізеазе ог Ше регзопаїї2айоп ої сапсег саге, Моіесціаг Опсоіоду, 2012, 6:222-236; КеппесКе Н, МегизНаІтій, УУоодз А, Спеапда МСИ,
Модис 0, Зрееєгв СН, Мієївеп ТО, Сеїтоп К, Меїавіаїййс реНаміог ої Бгеавзі сапсег зибіурезв, Сіїп
Опсої, 2010, 28(20):3271-3277; щодо раку яєчників, дивись, наприклад, О'"боппеї! Ау, Масієса
Ка, Вигпв БУ, Зтуїй ОЕ, І ападоп 5Р, Евітодеп гесеріог-аїрна тедіаїез депе ехргезвіоп спапдев5 апа дгоули гезроп5е іп омагіап сапсег сеї ехрозей іо езігодеп, Епдосг Веїаї Сапсег, 2005; 12(4):851-66; УМаїКег С, Масі єса К, МуШатв АВ, Сатегоп БА, Зтуїй УЕ, І апддоп 5Р, Евітодеп гедшаїей депе ехргезвіоп ргєдісіє тезропбзе юЮ епдосгіпе ІШПегару іп раїїєпіб5 мйй омагап сапсег,
Супесо!ї Опсої, 2007, 106(3):461-8; Зтуїй УЕ, Сошпієу С, МаїКег С, МасКеап МУ), 5іємепзоп А,
М/Шатве АН, еї аї., АпієзШтодеп Шегару і5 асіїме іп 5еїесієд омагап сапсег сабзев: Те ибе ої
Ієто2оЇе іп езігодеп гесеріог-розіїме раїепів, Сіп Сапсег Рез, 2007, 13(12):3617-22; щодо раку передміхурової залози, дивись, наприклад, Вопкопоїї Н, Ріхете" Т, НипвісКег І апа Нетбрегоде!" К,
Евітодеп гесеріог ехргезвіоп іп ргозіаїеє сапсег апа ргетаїїднпапі рговіаїе Іезіоп5, Ат У Ратої, 1999, 155:641-647; щодо раку ендометрію та раку матки, дивись, наприклад, Кгтазпег С,
Аготаїазе іппіріюгз іп дупесоіодіс сапсег, ) 5іегоіїд Віоспет Мої Віої, 2007, Ацд-Зер;106(1-5):76- 80; Воїзеп ММ, Апаегзеп СІ, ЗгееКитаг" 5, єї а!., Тгеаїіпд дупесоіодіс таїїдпапсієв м/йй 5еїесіїме евігодеп гесеріог домпгеашайютв (ЗЕНО»з): Рготізе апа спаПепдез5, Мої СеїЇ Епаосіїпої, 2015, 418:322-3330; щодо раку легенів, дивись, наприклад, Ваїк С5, Еаюп КО еїаї., Евігодеп зідпаїїпа іп їшпд сапсег: Ап орропйципйу ог поме! ІШегару, Сапсег, 2012, 4:969-988; Магдие2г-Сагтрап ОС,
Спеп Н-МУ, Сіооаддіїск І, Різпбеїп МС апа Рієїгаз В, Тагдеїїпуд аготаїавзе апа евігодеп 5ідпаїїпа іп
Ппитап поп-5таї! сеї Шшпоа сапсег. 5іегоїд епгуте5 апа сапсег, Апп. М. М. Асай 5сі, 2009, 1155:194-205; Натіїюп ОН, Сиіпег ІМ, Кеїег УМ, Ни Х, Зошнаї! М, Магидап У, Оаміа УМ, Реїтег М апа Раїєпа С, Тагдеїйпу евігодеп гесеріог 5ідпаїйпоа мйй їШімезіапі епнпапсез іттипе апа спетоїНегару теадіаїей суїоюхісйу ої питап Ішпа сапсег, Сіїп Сапсег Вез, 2016, 22(24):6204-16;
Воагіднег-І ага М, Негпапде2-Мапйіпе ОМ, Атієїа О, ІпПшепсе ої евігодеп іп поп-зтаї! сеї! їшпд сапсег апа йв5 сіїпіса! ітріїсайоп5, У Тногасіс Оібвеазе, 2018, 10(1):482-497; щодо раку шлунка, дивись, наприклад, Тапа МУ, Гіи А, мап У, Рап Х, УУапод М, Нап Х, Неп Н, апа Напад 7, Ехргезвіоп ої евігодеп гесеріої5 апа апагодеп гесеріог ап Неїг сіїпіса! відпіїїсапсе іп давзііс сапсег,
Опсоїагоєї, 2017,8(25)40765-777).
Наведені далі дослідження демонструють, що наведені для прикладу сполуки є високоактивними супресорами білка ЕКа дикого типу та білка-мутанта. Результати досліджень також демонструють, що наведені для прикладу сполуки є високоактивними антагоністами ЕКа дикого типу і мутантних рецепторів та інгібують ЕВ-опосередковану транскрипційну активність.
Крім того, згадані дослідження демонструють, що сполука Прикладу 1 інгібує проліферацію ліній клітин ЕВ. раку молочної залози, а також інгібує сигналінг ЕКа та рост пухлин в ЕВ-позитивній ксенотрансплантатній моделі раку молочної залози.
Дослідження конкурентного зв'язування ЕВа (дикий тип) та ЕВа (мутант 5375)
Метою наведених нижче досліджень конкурентного зв'язування Ей є визначення зв'язувальної спорідненості досліджуваної сполуки до ЕКа (дикий тип) та ЕКа (мутант У5375).
Дивись Раппіпо евї аї., "Евігодеп гесеріог аірна зотаїіс тиїайопе 5375 апа 05382 соп'іег Бгеаві сапсег епдосгіпе гезібїапсе Бу віабіїйгіпд Ше асіїмайпу Тпсіоп-2 Біпаіпу сопіоптаїйоп", ее 2016;5:6єі12792.
Дослідження конкурентного зв'язування здійснюють у буфері, що містить 50 мМ НЕРЕ5, рН 7,5, 1,5 мМ ЕОТА, 150 мМ Масі, 10 95 гліцерину, 1 мг/мл овальбуміну та 5 мМ ОТТ, із застосуванням 0,025 мкКюрі на лунку ЗН-естрадіолу (118 Кюрі/ммоль, 1 мкКюрі/мл), 7,2 нг/лунку рецептора ЕКа (дикий тип), або 7,2 нг/лунку рецептора ЕКа (мутант М5375). Досліджувану сполуку додають у 10 різних концентраціях в діапазоні від 10000 нМ до 0,5 нМ, і неспецифічне зв'язування визначають у присутності 1 мкМ 17р-естрадіолу. Зв'язувальну реакційну суміш (140 мкл) інкубують протягом 4 год. при кімнатній температурі, а потім до кожної реакційної суміші бо додають холодний декстран-вугільний буфер (70 мкл) (що містить, на 50 мл аналітичного буфера, 0,75 г деревного вугілля та 0,25 г декстрану). Вміст планшетів змішують протягом 8 хв на орбітальному шейкері при температурі 4 "С, а потім центрифугують при 3000 об/хв при температурі 4 "С протягом 10 хв. Аліквоту (120 мкл) суміші переносять в інший 96-лунковий білий планшет з плоским дном (Созіаї), і у кожну лунку додають сцинтиляційну рідину (175 мкл)
Рекіп ЕІтег Оріїрназе БЗирептіх. Планшети герметизують, і енергійно струшують на орбітальному шейкері. Після інкубації протягом 2,5 год. планшети зчитують з використанням лічильника У/аїІІас Містобеїа. ІСсо обчислюють підгонкою до 4-параметричної логістичної кривої, і обчислюють 95 інгібування при 10 мкМ. Значення ІСво для сполуки перетворюють на Кі, із застосуванням рівняння Ченга-Прусофа. Результати цього дослідження демонструють, що сполука Прикладу 1 зв'язується з рекомбінантним ЕКа дикого типу з Кі (НМ) 3,78:0,74 (п-3) і зв'язується з мутантом ЕКа (5375) з Кі (НМ) 21,24ж212 (п-3).
Результати цього дослідження демонструють зв'язувальну спорідненість та активність наведених для прикладу сполук відносно білка ЕКа дикого типу та мутантного білка (Е5НА1
У5375).
Дослідження деградації ЕВа в клітинах МСЕ7
Метою наведеного нижче дослідження деградації ЕКиаи є визначення деградації ЕКа досліджуваною сполукою в ЕВ-позитивній лінії клітин раку молочної залози, такій як МСЕ7.
Клітини МСЕ7 (закуплені від АТСС НТВ-22) культивують у середовищі ОМЕМ, доповненому 10 95 ЕВ5, 0,01 мг/мл людського інсуліну для цукрового діабету 1-го типу та 1 95 антибіотиків пеніциліну/стрептоміцину, і висівають на 384-лункові планшети з плоским дном з розрахунку 4000 клітин на лунку в середовищі ЮОМЕМ (20 мкл), що не містить фенолового червоного, і містить 1095 ЕВ5, десорбованої деревним вугіллям. Клітини інкубують протягом ночі в інкубаторі для культур клітин (595 СО», 9595 відносна вологість при температурі 37 С), і надають клітинам можливість прикріплення до планшету. Наступного дня клітинам дозують досліджувану сполуку. Для одержання послідовних розведень (1:3) досліджуваних сполук в діапазоні від б мкМ до 0,0003 мкМ застосовують акустичний дозатор Еспо 555. Клітинам дозують досліджувану сполуку додаванням 5 мкл з планшету з послідовними розведеннями на планшет для вирощування клітинних культур для одержання кінцевої концентрації ОМ5О 0,2 95 з кінцевим діапазоном концентрації досліджуваної сполуки від 2 мкМ до 0,0001 мкМ. Для максимальної точки використовують середовище, що містить 0,2 95 ЮОМ5О, а для мінімальної точки використовують фулвестрант, розведений до кінцевої концентрації 2 мкМ, у середовищі для вирощування, що містить 0,2 95 ЮОМ5О. Після дозування досліджуваної сполуки планшети для вирощування клітинних культур інкубують при температурі 37 "С та 5 95 СО» протягом 24 год. Клітини фіксують додаванням 1495 параформальдегіду (10 мкл) протягом 30 хв при кімнатній температурі. Клітини одноразово промивають РВ5 (20 мкл), та інкубують з РВ5 (20 мкл), що містить 0,595 (у об'ємному відношенні) ТУ/ЕЕМФ2О протягом 1 год. Клітини промивають РВ5, що містить 0,05 95 ТМ/ЕЕМФ20О (2х), і блокують З 95 ВБ5А у РВ5, що містить 0,05 95 ТМ/ЕЕМФ2О та 0,195 ТВІТОМТМ Х-100 (20 мкл/лунку), протягом 1 год. при кімнатній температурі. Додають перше антитіло (1:500) (20 мкл) (ЕКа (Клон 5РІ1) моноклонального кролячого антитіла Ме АМ-9101-5, ТНепто 5сіепійіс), розведене в 1 95 В5А/РВ5, що містить 0,0595 ТМ/ЕЕМФ 20 на лунку, планшети герметизують, та інкубують протягом ночі при температурі 4 "С. Наступного дня клітини промивають РВ5, що містить 0,05 95 ТМ/ЕЕМФ 20 (2х), та інкубують з другим антитілом (20 мкл/лунка) (розведення 1:1000, козячий анти-кролячий ЇМ
АГЕХА РІ ОВ'М 488) у РВ5 з 195 В5БА протягом 105 хв при кімнатній температурі. Після промивання планшетів РВ5 (2 х 20 мкл) додають РНКазу (бідта) (20 мкл 50 мкг/мл) і розчин йодиду пропідію 1:1000 у РВ5 на лунку (20 мкл). Планшети герметизують, та інкубують протягом 1 год. при кімнатній температурі на стенді (захищеними від світла). Планшети сканують із застосуванням АСОМЕМ ЕХРІ ОВЕН М Ілазерно-сканувальний флуоресцентний мікропланшетний цитометр виробництва ТР ГАВТЕСН І ТО) для визначення ЕКа. Аналіз зображення для ідентифікації позитивних клітин базується на клітинних флуоресцентних сигналах. Естроген-рецептор позитивні клітини ідентифікують за середньою інтенсивністю. Для ідентифікації окремих клітин застосовують загальну інтенсивність на рівні 575-640 нм від йодиду пропідію/"ДНК. Результатом цього аналізу є 9о естроген-рецептор позитивних клітин. ІСво визначають підгонкою кривої до чотирипараметричного логістичного рівняння для кожного результату, із застосуванням СЕМЕ САТАТМ,
Результати цього дослідження демонструють, що сполука Формули І є 5ЕНВО з високою активністю деградації ЕКо в клітинах. Конкретно, результати показують високоактивну деградацію ЕКа сполукою Прикладу 1 в клітинах МСЕ? раку молочної залози. Із застосуванням цього дослідження визначено, що значення відносної ІСво (мкМ) для сполуки Прикладу 1 60 становить 2,16:20,96 нМ (п-15).
Дослідження індукування РЕа у клітинах МСЕ7
Метою наведеного нижче дослідження індукування РКа є визначення, чи має досліджувана сполука агоністичну активність щодо рецептора ЕКа (очікується, що агоніст активує рецептор).
Клітини МСЕ7 (закуплені від АТСС НТВ-22) культивують у середовищі ОМЕМ, доповненому 95 ЕВ5, 0,01 мг/мл людського інсуліну для цукрового діабету 1-го типу та 1 95 антибіотиків пеніциліну/стрептоміцину, і ці клітини висівають (до досягнення 70 956 конфлюентності) на 384- лункові планшети з плоским дном з розрахунку 4000 клітин на лунку в середовищі ОМЕМ (20 мкл), що не містить фенолового червоного, і містить 1095 ЕВ5 (десорбованої деревним вугіллям). Клітини інкубують протягом ночі в інкубаторі для культур клітин (595 СО», 95 965 10 відносна вологість при температурі 37 "С), ії надають клітинам можливість прикріплення до планшету. Наступного дня клітинам дозують досліджувану сполуку. Для одержання послідовних розведень (1:3) сполук в діапазоні від 6 мкМ до 0,0003 мкМ застосовують акустичний дозатор
Еспо 555. Клітинам дозують досліджувану сполуку додаванням 5 мкл з планшету з послідовними розведеннями на планшет для вирощування клітинних культур для одержання кінцевої концентрації ОМ5О 0,2 95 з кінцевим діапазоном концентрації досліджуваної сполуки від 2 мкМ до 0,0001 мкМ. Для максимальної точки використовують середовище, що містить 0,296 ОМ5О, а для мінімальної точки використовують фулвестрант, розведений до кінцевої концентрації 2 мкМ, у середовищі для вирощування, що містить 0,2 95 ЮОМ50. Після дозування досліджуваної сполуки планшети для вирощування клітинних культур інкубують при температурі 37"С та 595 СО» протягом 24 год. Клітини фіксують додаванням 14 95 параформальдегіду (10 мкл) протягом 30 хв при кімнатній температурі. Клітини одноразово промивають РВ5 (20 мкл), та інкубують з РВ5 (20 мкл), що містить 0,595 (у об'ємному відношенні) ТМ/ЕЕМФ 20 протягом 1 год. Клітини двічі промивають РВ5 (20 мкл), що містить 0,0595 ТМ/ЕЕМФ 20, і блокують 395 ВБА у РВ5, що містить 0,0595 ПТУМУЕЕМФО20 та 0,195
ТАІТОМ М Х-100 (20 мкл/лунку), протягом 1 год. при кімнатній температурі. Додають перше антитіло (1:500) (20 мкл) (моноклональне мишаче антилюдське антитіло рецептора прогестерону, клон РОН 636 ОакКо, М3569), розведене в 195 ВБА/РВ5, що містить 0,05 95
ТМ/ЕЕМФ 20 на лунку, планшети герметизують, та інкубують протягом ночі при температурі 46.
Зо Наступного дня клітини промивають РВ5, що містить 0,05 95 ТМ/ЕЕМФ 20 (2 х 20 мкл), та інкубують з другим антитілом (20 мкл/лунка) (розведення 1:1000, козячий анти-кролячий ІДМ
АГЕХА РІ ОВ'М 488) у РВ5 з 195 В5БА протягом 105 хв при кімнатній температурі. Після промивання планшетів РВ5 (2 х 20 мкл) додають РНКазу (20 мкл, 5Омкг/мл) (Зідта) і розчин йодиду пропідію 1:1000 у РВ5 на лунку. Планшети герметизують, та інкубують протягом 1 год. при кімнатній температурі на стенді (захищеними від світла). Планшети сканують із застосуванням АСОМЕМ ЕХРІ ОВЕН М Ілазерно-скандувальний флуоресцентний мікропланшетний цитометр виробництва ТТР І АВТЕСН І ТО для визначення альфа рецептора прогестерону. Аналіз зображення для ідентифікації позитивних клітин базується на клітинних флуоресцентних сигналах. Прогестерон-рецептор позитивні клітини ідентифікують за середньою інтенсивністю. Для ідентифікації окремих клітин застосовують загальну інтенсивність на рівні 575-640 нм від йодиду пропідію"ДНК. Результатом дослідження є 95 прогестерон- рецептор позитивних клітин. ІСво визначають підгонкою кривої до чотирипараметричного логістичного рівняння для кожного результату, із застосуванням СЕМЕ ВАТА "М,
Із застосуванням цього дослідження визначено, що відносна ІСзо (мкМ) сполуки Прикладу 1 становить 22 мкМ. Результати цього дослідження не показують значної агоністичної активності сполуки Прикладу 1 в клітинах МСЕ7 раку молочної залози. Ці результати також демонструють, що сполука Прикладу 1 є дійсним антагоністом ЕКа в клітинах МСЕ? раку молочної залози.
Клітинне дослідження інгібування РВа (функціональний антагонізм ЕВа) в клітинах МСЕ7-
ЕЗА1 У537М 682 СВІ5РА.
Мета наведеного нижче клітинного дослідження інгібування РЕса (функціональний антагонізм ЕРа) полягає у визначенні антагоністичної активності досліджуваної сполуки щодо мутантного рецептора ЕНКа М537М. Очікується, що антагоніст у цьому дослідженні буде блокувати функцію рецептора ЕКа. РКа (РОВ) є низхідною транскрипційною мішенню ЕкКа і, отже, антагоніст ЕКа, як очікується, буде інгібувати експресію РКа.
Клітини МСЕ7-ЕЗА1Т М537М-682 (одержані редагуванням СВІЗРА/Саз9 гена Е5ВІ1 у клітинах
МСЕ, клон Мо 682) культивують у середовищі ЮОМЕМ, доповненому 1095 ЕВ5 та 1 95 антибіотиків пеніциліну/стрептоміцину, і ці клітини висівають (до досягнення 70 95 конфлюентності) на 384-лункові планшети з плоским дном з розрахунку 4000 клітин на лунку в середовищі ЮМЕМ (20 мкл), що не містить фенолового червоного, і містить 1095 ЕВ5 бо (десорбованої деревним вугіллям). Клітини інкубують протягом ночі в інкубаторі для культур клітин (5 956 СО», 95 95 відносна вологість при температурі 37 "С), і надають клітинам можливість прикріплення до планшету. Наступного дня клітинам дозують досліджувану сполуку. Для одержання послідовних розведень (1:3) сполук в діапазоні від б мкМ до 0,0003 мкм застосовують акустичний дозатор спо 555. Клітинам дозують досліджувану сполуку додаванням 5 мкл з планшету з послідовними розведеннями на планшет для вирощування клітинних культур для одержання кінцевої концентрації ОМ5О 0,2 95 з кінцевим діапазоном концентрації досліджуваної сполуки від 2 мкМ до 0,0001 мкМ. Для максимальної точки використовують середовище, що містить 0,2 95 ОМ5О, а для мінімальної точки використовують фулвестрант, розведений до кінцевої концентрації 2 мкМ, у середовищі для вирощування, що містить 0,295 ОМ5О. Після дозування досліджуваної сполуки планшети для вирощування клітинних культур інкубують при температурі 37 "С та 595 СО» протягом 72 год. Клітини фіксують додаванням 1495 параформальдегіду (10 мкл) протягом 30 хв при кімнатній температурі. Клітини промивають РВ5 (1 х 20мкл), та інкубують з РВ5 (20 мкл), що містить 0,5 95 «у об'ємному відношенні) ТМ/ЕЕМФ 20 протягом 1 год. Клітини промивають РВ5 (2 х 20 мкл), що містить 0,05 945 ТМ/ЕЕМФО 20, і блокують З 95 В5А/РВ5, що містить 0,05 95 ТМУЕЕМФ 20 та 0,195 ТВІТОМ М Х-100 (20 мкл/лунку), протягом 1 год. при кімнатній температурі. Додають перше антитіло (1500) (20 мкл) (моноклональне мишаче антилюдське антитіло прогестеронового рецептора, клон РоЯ 636 Рако, М3569), розведене в 195 ВБА/РВ5, що містить 0,05 95 ТМ/ЕЕМ 20 на лунку, планшети герметизують, та інкубують протягом ночі при температурі 4 "С.
Наступного дня клітини промивають РВ5, що містить 0,05 95 ТМ/ЕЕМФ 20 (2 х 20 мкл), та інкубують з другим антитілом (20 мкл/лунка) (розведення 1:1000, козячий анти-кролячий ІД9М
АГЕХА РІ ОВ'М 488) у РВ5 з 195 В5БА протягом 105 хв при кімнатній температурі. Після промивання РВ5 (2 х 20 мкл) додають РНКазу (20 мкл 50 мкг/мл) (бідта) і розчин йодиду пропідію 111000 у РВ5 на лунку. Планшети герметизують, та інкубують протягом 1 год. при кімнатній температурі на стенді (захищеними від світла). Планшети сканують із застосуванням
АСИМЕМ ЕХРІОВЕВ М |лазерно-сканувальний флуоресцентний мікропланшетний цитометр виробництва ТТР ГАВТЕСН І ТО для визначення альфа прогесторонового рецептора. Аналіз зображення для ідентифікації позитивних клітин базується на клітинних флуоресцентних
Зо сигналах. Прогестерон-рецептор позитивні клітини ідентифікують за середньою інтенсивністю.
Для ідентифікації окремих клітин застосовують загальну інтенсивність на рівні 575-640 нм від йодиду пропідію/ДНК. Результатом аналізу є 95 прогестерон-рецептор позитивних клітин. ІС50 визначають підгонкою кривої до чотирипараметричного логістичного рівняння для кожного результату, із застосуванням СЕМЕ САТАТМ,
Із застосуванням цього дослідження було визначено, що відносна ІСво (НМ) сполуки
Прикладу 1 становить 7,602-4,804 нМ (п-14). Ці результати демонструють високоактивне інгібування РКа та функціональний антагонізм сполуки Прикладу 1 в клітинах МСЕ7 (Е5НВ1
У537М, гетерозиготний мутант) раку молочної залози. Як така, сполука Прикладу 1 є високоактивним антагоністом мутантного ЕКа (У537М) і високоактивним інгібітором ЕВа- опосередкованої транскрипції. РКа (РСР) також є транскрипційною мішенню ЕКа і результати цього дослідження демонструють високоактивне інгібування ЕКа-опосередкованої транскрипції
РКа.
Клітинне дослідження інгібування РВа (функціональний антагонізм ЕВа) в клітинах МСЕ7
Мета наведеного нижче клітинного дослідження інгібування РКа (функціональний антагонізм ЕКа) полягає у визначенні антагоністичної активності досліджуваної сполуки щодо рецептора ЕКа. Очікується, що антагоніст у цьому дослідженні буде блокувати функцію рецептора ЕКа. РКа є низхідною транскрипційною мішенню ЕКа і, отже, антагоніст ЕКа, як очікується, буде інгібувати експресію РКа.
Це дослідження здійснюють в умовах, які докладно описані у наведеному вище клітинному дослідженні деградації ЕКа із застосуванням цитометру Аситеп, із застосуванням лінії клітин
МСЕ, за винятком того, що перед дозуванням досліджуваної сполуки з планшету для вирощування клітинних культур видаляють середовище, і всі лунки, за виключенням лунок негативного контролю (24 стовпчик планшета), попередньо протягом 30 хв обробляють аналітичним середовищем, яке містить 0,47 нМ естрадіолу. У цьому дослідженні проводять імунофарбування для виявлення РКа, і планшети сканують із застосуванням АСОМЕМ
ЕХРІ ОВЕВ М |лазерно-сканувальний флуоресцентний мікропланшетний цитометр виробництва
ТТР ГАВТЕСН І ТО для визначення РКа. Аналіз зображення для ідентифікації позитивних клітин базується на клітинних флуоресцентних сигналах. РКа-позитивні клітини ідентифікують за середньою інтенсивністю. Для ідентифікації окремих клітин використовують загальну бо інтенсивність на рівні 575-640 нм від йодиду пропідію/ДНК. Результатом аналізу є бо РкКа-
позитивних клітин. Їбво визначають підгонкою кривої до чотирипараметричного логістичного рівняння для кожного результату із застосуванням СЕМЕ ВАТА "М,
Із застосуванням цього дослідження було визначено, що відносна ІСво (НМ) сполуки
Прикладу 1 у цьому дослідженні становить 15,75249,037 НМ (п-15). Результати цього дослідження демонструють високоактивне інгібування РКа та функціональний антагонізм сполуки Прикладу 1 в клітинах МСЕ7 раку молочної залози. Як така, сполука Прикладу 1 є високоактивним антагоністом білка ЕКа дикого типу і високоактивним інгібітором ЕкКа- опосередкованої транскрипції. РКа (РСР) також є транскрипційною мішенню ЕКа і результати цього дослідження демонструють високоактивне інгібування ЕНКа-опосередкованої транскрипції
РКа.
Дослідження клітинної проліферації в МСЕ7 та МСЕ7-ЕЗА1Т У537М-682
Метою наведених нижче досліджень проліферації клітин, в цілому, є виявлення того, чи впливає досліджувана сполука на проліферацію клітин, життєздатність клітин та цитотоксичність у відповідь на обробку в експериментах з культурами клітин. Проліферація клітин відслідковується шляхом моніторингу кількості клітин з перебігом часу, а застосоване дослідження з пропідієм йодиду надає можливість здійснення безперервного визначення життєздатності клітин з перебігом часу.
Клітини МСЕ? (закуплені від АТС НТВ-22) висівають з розрахунку 2000 клітин на лунку в середовище ОМЕМ (20 мкл), що не містить фенолового червоного, і містить 1095 ЕВ5 (десорбованої деревним вугіллям), на 384-лунковий планшет для вирощування клітинних культур з прозорим дном. Клітини МСЕ7-Е5АУ537М-682 (одержані редагуванням СВІЗБРА/Саз9 гена ЕН у клітинах МСЕ7, клон Мо 682) висівають на середовище ОМЕМ, доповнене 10 95 ЕВ5 та 1 95 антибіотиків пеніциліну/стрептоміцину, з розрахунку 1000 клітин на лунку. Планшети інкубують при температурі 37 "С та 595 СО». Наступного дня клітинам дозують досліджувану сполуку. Для одержання послідовних розведень (1:3) сполук в діапазоні від 60 мкМ до 0,003
МКМ застосовують акустичний дозатор Еспо 555. Клітинам дозують досліджувану сполуку додаванням 5 мкл з планшету з послідовними розведеннями на планшет для вирощування клітинних культур для одержання кінцевої концентрації ОМ5О 0,2 95 з кінцевим діапазоном концентрації досліджуваної сполуки від 20 мкМ до 0,001 мкМ. Для максимальної точки
Зо використовують середовище, яке містить 0,2 95 ОМ5О, а для мінімальної точки використовують фулвестрант, розведений до кінцевої концентрації 2 мкМ, у середовищі для вирощування, яке містить 0,295 ОМ5О. Після дозування досліджуваної сполуки планшети для вирощування клітинних культур інкубують при температурі 37 "С та 5 95 СО». Через сім днів після додавання досліджуваної сполуки планшети виймають з інкубатора, і у кожну лунку додають холодний
ЕЮН 96 95 (65 мкл). Через 30 хв видаляють середовище, і у кожну лунку додають РНКазу (20 мкл 50 мкг/мл) (Зідта) та розчин йодиду пропідію 1:1000 у РВ5. Планшети герметизують, та інкубують протягом 1 год. при кімнатній температурі на стенді (захищеними від світла).
Планшети сканують із застосуванням АСИОМЕМ ЕХРІОВЕН"М (|лазерно-сканувальний флуоресцентний мікропланшетний цитометр виробництва ТТР ГАВТЕСН І ТО). Оскільки лінія клітин МСЕ-7 росте з утворенням агрегатів, кількість клітин, як кількість об'єктів, не може бути використана для зчитування; тому кількість клітин може бути оцінена за приблизно підрахованою кількістю клітин (розрахованою через параметр площі (відношення загальної площі до загальної сумарної популяції клітин (визначений діапазон пікової інтенсивності Рі -1 (РІ) та середньої площі популяції одиничних клітин (визначається периметром)). ІСво визначають підгонкою кривої до чотирипараметричного логістичного рівняння для кожного результату, із застосуванням СЕМЕ САТАТМ,
Із застосуванням цього дослідження визначено, що відносна ІСзо (НМ) сполуки Прикладу 1 в
МСЕ7 ЕН дикого типу становить 9,243:21,741 нМ (п-2), а в мутантних клітинах МСЕ7-Е5В1
М537М вона становить 7,960ж-3,691 НМ (п-6б). Ці результати демонструють високу антипроліферативну активність та інгібування росту клітин сполукою Прикладу 1 в клітинах
МСЕ? (ЕВ дикого типу) та МСЕ7 (мутант ЕЗА1Т У537М) раку молочної залози.
Дослідження цільового інгібування іп мімо (ІМТІ) (аналіз РЕВА ВТ-ДРСВ) при пухлинах МСЕ7
Метою цього дослідження ІМТІ є визначення здатності досліджуваної сполуки (5ЕНО) інгібувати експресію (транскрипцію) гена РАВ (альфа рецептора прогестерону) у низхідному напрямку відносно ЕКа у пухлинних ксенотрансплантатах, імплантованих мишам.
Мишам-самицям лінії МОЮ СІЮ (22-25 г) від Епхідо ВМ5, Іпс., Мадізоп, штат Вісконсін, підшкірно на ділянці з правого боку імплантують 5 х 10еє9х клітин МСЕ7 ЕВаме (ЕВ-позитивного) раку молочної залози (АТСС, Мо за каталогом НТВ-22) в розчині (1:1) НВ55-МАТВІСЕЇ тм (200 мкл). За 1 день до імплантації пухлинних клітин підшкірно імплантують гранули 17в-естрадіолу бо (0,18 мг/гранула, вивільнення протягом 90 днів, від Іппомаїїме Незеєагсі). Ріст пухлин та масу тіла визначають двічі на тиждень, починаючи з сьомого дня після імплантації. Коли розміри пухлин досягають 250-350 мм, тварин рандомізують, і об'єднують в групи з п'яти тварин.
Тваринам вводять досліджувану сполуку в декількох дозах в характерному носії досліджуваної сполуки (1 95 гідроксиетилцелюлози/0,25 ую ПГУМЕЕМО 80/0,05 96 протиспінювача у очищеній воді) або лише носій пероральним шляхом протягом З днів, і збирають пухлини та кров через потрібні інтервали часу після останньої дози. Тварин вмертвляють під ізофлурановою анестезією шляхом зміщення шийного хребця. Пухлини піддають надшвидкому заморожуванню, і зберігають при температурі -80 "С до обробки для виділення РНК та дослідження АТ-ЯРСОВ. Кров збирають у пробірки з ЕОТА, центрифугують для відокремлення плазми, і заморожують при температурі -80"С у 96б-лунковому планшеті. Експозицію досліджуваних сполук визначають мас-спектрометрією.
Пухлини подрібнюють в порошок в рідкому азоті, і лізують у буфері для лізису 1ХРНК (з наборів для виділення РНК) із застосуванням гранул Маїйгїх О (МР Віотеаісаї!, Мо за каталогом 6913-500) у клітинному подрібнювачі РА5ТРАЕР-24ТМ (МР Віотеєаіса!). Лізати пухлин переносять у свіжі пробірки після центрифугування при 14000 об/хв протягом 20 хв при температурі 4 "С. РНК з пухлинних лізатів виділяють із застосуванням мінінабору РОВЕГІМКФ
ВМА Міпі Кії (Іпийгодеп, Мо за каталогом 12183018А) або мінінабору АМеазу Міпі Кії (Оіадеп,
МоМо за каталогом 74104 та 74106). Речовини, які забруднюють ДНК, видаляють із застосуванням набору РОВЕГІМКФ Опавзе 5еї (Іпийгодеп, Мо за каталогом 12185010) або набору
ВАМазе-Ргеє ОМазє беї (Оіадеп, Мо за каталогом 79254). Концентрацію ізольованої РНК визначають шляхом розведення зразків у вільній від РНКази воді та вимірювання оптичної густини при 260 нм із застосуванням планшет-рідера (бресігаМахІ90). Середнє виміряне значення оптичної густини контрольного зразка при 260 нм (лише вільна від РНКази вода) віднімають від виміряних при 260 нм значень усіх інших зразків РНК. Зразки РНК розводять до однакових концентрацій у вільній від РНКази воді. кКДНК з розведеної РНК синтезують із застосуванням системи Рігві-5ігапа Зупіпевзі5 Зувієт АТ-РСВ (Іпмігодеп, Ме за каталогом 18080- 051). Для проведення ВТ-ДРСВ кДНК спочатку розводять у вільній від РНКази воді. Для кожної реакції у планшеті для ПЛР (Арріїєйд Віозузієтв, Мо за каталогом 4309849) поєднують 2хАрзо!ше
Віне дРСА РОХ Міх (Тнегто, Мо за каталогом АВ-4139/А), праймер РО (ген прогестеронового
Зо рецептора) (Пепто, Не01556702 ті) і розбавлену кКДНК. кДНК ампліфікують, інкубуючи зразки протягом 2 хв при температурі 50 С, а потім протягом 15 хв при температурі 957С у термоциклері (система виявлення послідовності АВІ Ргізт 7900НТ). Інкубацію продовжують при температурі 95 С протягом 15 с, а потім при температурі 50 "С протягом 60 с впродовж 40 циклів. Цикли нормалізують відносно облігатного гена, та застосовують для розрахунку 95 35 інгібування РО порівняно з самим носієм. Кожен зразок досліджують з повторенням і середні значення використовують для розрахунків. Відсоток цільового (РО) інгібування обчислюють із застосуванням Ехсеї! та Хі. Нії.
Результати цього дослідження демонструють, що сполука Прикладу 1 інгібує експресію
Рос (РОВ) в моделі пухлинного ксенотрансплантата. Крім того, сполука Прикладу 1 інгібує 40 експресію РВа (РОВ) на -57 95 у моделі пухлинного ксенотрансплантата протягом 24 год. у дозі мг/кг при пероральному введенні. Ці результати демонструють значне та стійке інгібування антагоністичної активності ЕКа та опосередкованої ЕКа транскрипційної активності іп мімо на моделі пухлинного ксенотрансплантата.
Дослідження пригнічення росту пухлин іп мімо на ксено грансилантатних пухлинах МСЕ7, імплантованих мишам
Метою наведеного нижче дослідження інгібування росту пухлинного ксенотрансплантата є визначення зменшення об'єму пухлини у відповідь на введення досліджуваної сполуки.
Ракові клітини молочної залози людини МСЕ7 (АТСС, Мо за каталогом НТВ-22) культивують, збирають і вводять з розрахунку 5 х 10е5 клітин у розчині (1:11) НВ55-МАТВАІСЕЇ. (200 мкл) підшкірно в задню частину правого боку мишей-самиць лінії МОЮ СІЮ (22-25 г, Еплідо ВМ5,
Іпс). За двадцять чотири години до імплантації клітин МСЕ7 підшкірно імплантують гранули естрогену (0,18 мг/гранулу, 17в-естрадіол, вивільнення протягом 90 днів, Іппомаїїме Незеагсп).
Ріст пухлин та масу тіла визначають двічі на тиждень, починаючи з сьомого дня після імплантації. Коли розміри пухлини досягають 250-350 мм3, тварин рандомізують і об'єднують в групи з 5 тварин. Досліджувану сполуку готують у відповідному носії (1 95 гідроксиетилцелюлози/0,25 95 ГПЛ/ЕЕМФ 80/0,05 95 протиспінювача у очищеній воді), та вводять за допомогою шлункового зонду протягом 42 днів. Реакцію пухлин визначають за вимірами їх об'єму двічі на тиждень протягом курсу лікування. При визначенні об'єму пухлин масу тіла приймають як загальний критерій токсичності.
Встановлено, що при застосуванні в цьому дослідженні сполука Прикладу 1 має значення 9о дельта Т/С таке, як зазначено в наведеній нижче Таблиці 1. Ці результати вказують на те, що сполука Прикладу 1 демонструє хорошу пероральну біодоступність у мишей та значну протипухлинну активність або регресію пухлин в ксенотрансплантатних моделях МСЕ7 ракових пухлин молочної залози людини.
Дослідження пригнічення росту пухлин іп мімо на ксенотрансплантатних пухлинах МСЕ7, імплантованих мишам
Таблиця 1 отеннення нон в ши
Пухлинна модель Доза (мг/кг) : р-значення лікарського засобу регресу
МСЕ? (ксенотрансплантат х раумолонної зав | 309006
Аналіз об'єму пухлин базується на І! одіо та коваріаційній структурі Зрайа! Ромег. х; значуще (р «0,05) порівняно з контрольним носієм. до дельта Т/С обчислюється, коли кінцевий об'єм пухлини в досліджуваній групі дорівнює вихідному об'єму пухлини або перевищує вихідний об'єм пухлини. Формула виглядає так: 100(Т-ТоО0/С-Со), де Т і С є середніми кінцевими об'ємами пухлин в досліджуваній або контрольній групі, відповідно. То ії Со є середніми вихідними об'ємами пухлин в цих групах. до регресу обчислюється, коли кінцевий об'єм нижче вихідного рівня. Формула виглядає так: 1005(Т-То)/Го, де То - середній вихідний об'єм пухлини для досліджуваної групи.
Загальне середнє значення всіх груп від вихідного рівня (рандомізація) на 32 день використовується для обчислення 95 зміни Т/С.
Дослідження пероральної біодоступності у пацюків
Мета наведеного нижче дослідження - показати біодоступність досліджуваної сполуки при введенні пероральним шляхом.
Досліджувану сполуку вводять пацюкам лінії хХргадие-Оамієу внутрішньовенно у дозі 1 мг/кг (із застосуванням як носій будь-якого з: 20 95 САРТІБОЇ Ф у 25 мМ натрійфосфатному буфері, рН, доапшт заїїв: або 25 95 ОМА, 15 95 ЕЮН, 10 95 пропіленгліколю, 25 95 2-піролідону та 25 95 очищеної води), та перорально у дозі 10 мг/кг (із застосуванням носія, який містить 1 95 гідроксиетилцелюлози, 0,25 95 полісорбату 80, 0,05 95 протиспінювача 1510-05 та очищеної води диапійт заїї5). Послідовні зразки крові збирають через 0,08 год., 0,25 год., 0,5 год., 1 год., 2 год., 4 год., 8 год. та 12 год. після введення дози внутрішньовенним болюсом та через 0,25 год., 0,5 год., 1 год., 2 год., 4 год., 8 год. та 12 год. після введення дози пероральним шляхом.
Після обробки коагулянтом ЕЮОТА плазму одержують центрифугуванням, і зберігають при
Ко) температурі -70"С до проведення дослідження за допомогою 1ІС-М5/М5. Визначають концентрацію досліджуваної сполуки в плазмі, і завантажують в систему УМаїзвоп ГІМ5 М, де шляхом некомпартментного аналізу розраховують площу під кривою (АШС) як для ІМ, так і для
РО. Пероральну біодоступність (95 Е) обчислюють за таким рівнянням: чо РЕ«(АОСРОХдозаіМ)А!єсСіМхдозаРо)х 100.
ІЗ застосуванням цього дослідження визначено, що сполука Прикладу 1 демонструє значення Фо Е, яке становить 27 95. Це дослідження демонструє, що сполука Прикладу 1 має хорошу пероральну біодоступність.
Claims (1)
- ФОРМУЛА ВИНАХОДУ1. Сполука формули ро Же Ее че ї и ноти або її фармацевтично прийнятна сіль.2. Сполука за п. 1, яка відрізняється тим, що ця сполука являє собою: ри зе Е Е : й і нал З г КЕ| .З. Фармацевтична композиція, яка містить сполуку за будь-яким з п. 1 або п. 2 або її фармацевтично прийнятну сіль в комбінації з фармацевтично прийнятним наповнювачем, носієм або розріджувачем.4. Фармацевтична композиція за п. 3, яка відрізняється тим, що містить один або декілька додаткових терапевтичних засобів.5. Спосіб лікування раку молочної залози, раку яєчників, раку ендометрія, раку передміхурової залози, раку матки, раку шлунка або раку легенів, що включає введення пацієнту, який потребує такого лікування, ефективної кількості сполуки за п. 1 або п. 2 або її фармацевтично прийнятної солі.6. Спосіб за п. 5, який відрізняється тим, що сполуку або її фармацевтично прийнятну сіль вводять пероральним шляхом.7. Спосіб за п. 5, який відрізняється тим, що рак молочної залози - це ЕВ-позитивний рак молочної залози.8. Спосіб за п. 5, який відрізняється тим, що рак шлунка - це ЕВ-позитивний рак шлунка.9. Спосіб за п. 5, який відрізняється тим, що рак легенів - це ЕВ-позитивний рак легенів.10. Сполука за п. 1 або п. 2 або її фармацевтично прийнятна сіль для застосування в терапії.11. Сполука за п. 1 або п. 2 або її фармацевтично прийнятна сіль для застосування при лікуванні раку молочної залози, раку яєчників, раку ендометрія, раку передміхурової залози, раку матки, раку шлунка або раку легенів.12. Сполука або її фармацевтично прийнятна сіль для застосування за п. 11, яка відрізняється тим, що згадану сполуку вводять пероральним шляхом.13. Сполука для застосування за п. 12 або її фармацевтично прийнятна сіль, яка відрізняється тим, що згаданим раком молочної залози є ЕВ-позитивний рак молочної залози. Зо 14. Сполука для застосування за п. 12 або її фармацевтично прийнятна сіль, яка відрізняється тим, що згаданим раком шлунка є ЕВ-позитивний рак шлунка.15. Сполука для застосування за п. 12 або її фармацевтично прийнятна сіль, яка відрізняється тим, що згаданим раком легенів є ЕВ-позитивний рак легенів.16. Застосування сполуки за п. 1 або п. 2 або її фармацевтично прийнятної солі для виготовлення лікарського засобу для лікування раку молочної залози, раку яєчників, раку ендометрія, раку передміхурової залози, раку матки, раку шлунка або раку легенів.17. Застосування за п. 16, яке відрізняється тим, що сполука або її фармацевтично прийнятна сіль має вводитись пероральним шляхом.18. Спосіб одержання 5-(4-(2-ІЗ-«фторметил)азетидин-1-іл|єтокси)феніл)-8-(трифторметил)-5Н- ППбензопіраної|4,3-с|хінолін-2-олу, що включає охолодження розчину (4-2-І3- (фторметил)азетидин-1-іл|єтокси)феніл)(3-(2-фтор-4-«"«трифторметил)феніл|-7-гідроксихінолін-4- іл)уметанону в 1,4-діоксані приблизно до температури 5"С з подальшим додаванням триетилборгідриду літію.19. Продукт, одержаний за способом за п. 18.20. Фармацевтична композиція за п. 4, яка відрізняється тим, що додатковим терапевтичним агентом Є 5-(4-42-ІЗ-«(фторметил)азетидин-1-іл|Іетоксиуфеніл)-8-(трифторметил)-5Н- ППбензопіраноїЇ4,3-с|хінолін-2-ол.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US201862697100P | 2018-07-12 | 2018-07-12 | |
| US201962825172P | 2019-03-28 | 2019-03-28 | |
| PCT/US2019/041342 WO2020014440A1 (en) | 2018-07-12 | 2019-07-11 | Selective estrogen receptor degraders |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| UA125890C2 true UA125890C2 (uk) | 2022-06-29 |
Family
ID=67480324
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| UAA202100103A UA125890C2 (uk) | 2018-07-12 | 2019-07-11 | Селективні супресори рецепторів естрогенів |
Country Status (33)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US20210260052A1 (uk) |
| EP (1) | EP3820874B1 (uk) |
| JP (1) | JP7085056B2 (uk) |
| KR (1) | KR102577142B1 (uk) |
| CN (1) | CN112424205B (uk) |
| AU (1) | AU2019299952B2 (uk) |
| BR (1) | BR112020025381A2 (uk) |
| CA (1) | CA3105491C (uk) |
| CL (1) | CL2021000046A1 (uk) |
| CO (1) | CO2021000041A2 (uk) |
| CR (1) | CR20210006A (uk) |
| DK (1) | DK3820874T3 (uk) |
| EC (1) | ECSP21001786A (uk) |
| ES (1) | ES2932867T3 (uk) |
| FI (1) | FI3820874T3 (uk) |
| HR (1) | HRP20230080T1 (uk) |
| HU (1) | HUE061032T2 (uk) |
| IL (1) | IL279990B2 (uk) |
| JO (1) | JOP20210004A1 (uk) |
| LT (1) | LT3820874T (uk) |
| MD (1) | MD3820874T2 (uk) |
| MX (1) | MX2021000377A (uk) |
| NZ (1) | NZ771719A (uk) |
| PE (1) | PE20211245A1 (uk) |
| PH (1) | PH12021550048A1 (uk) |
| PL (1) | PL3820874T3 (uk) |
| PT (1) | PT3820874T (uk) |
| RS (1) | RS63876B1 (uk) |
| SA (1) | SA521421006B1 (uk) |
| SG (1) | SG11202100145YA (uk) |
| SI (1) | SI3820874T1 (uk) |
| UA (1) | UA125890C2 (uk) |
| WO (1) | WO2020014440A1 (uk) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN108366996B (zh) | 2015-10-01 | 2021-04-09 | 奥列马制药公司 | 四氢-1H-吡啶[3,4-b]吲哚类抗雌激素药物 |
| WO2020014489A2 (en) | 2018-07-11 | 2020-01-16 | H. Lee Moffitt Cancer Center And Research Institute, Inc. | Dimeric immuno-modulatory compounds against cereblon-based mechanisms |
| TWI702219B (zh) * | 2018-07-12 | 2020-08-21 | 美商美國禮來大藥廠 | 選擇性雌激素受體降解劑 |
| CN117715902A (zh) * | 2021-08-31 | 2024-03-15 | 卫材R&D管理有限公司 | 单环吡啶衍生物的制造方法 |
| US11926634B2 (en) | 2022-02-01 | 2024-03-12 | Eli Lilly And Company | Processes for the preparation of selective estrogen receptor degraders |
| WO2024042157A1 (en) | 2022-08-25 | 2024-02-29 | Sanofi | Novel substituted quinoline and tetrahydronaphthalene carboxylic acid derivatives and therapeutic uses thereof |
Family Cites Families (17)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6756388B1 (en) * | 1993-10-12 | 2004-06-29 | Pfizer Inc. | Benzothiophenes and related compounds as estrogen agonists |
| US5521214A (en) * | 1995-01-25 | 1996-05-28 | Eli Lilly And Company | Methods of inhibiting environmental estrogens |
| JPH10204082A (ja) * | 1996-10-25 | 1998-08-04 | Eli Lilly & Co | 選択的エストロゲンレセプターモジュレーターとしての活性を有する置換されたベンゾ［ｂ］チオフェン化合物 |
| DE60210283T2 (de) | 2001-05-22 | 2006-11-09 | Eli Lilly And Co., Indianapolis | 2-substituierte 1,2,3,4-tetrahydrochinoline und derivate davon, zusammensetzungen und verfahren |
| US7329654B2 (en) | 2001-12-19 | 2008-02-12 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Heteroatom containing tetracyclic derivatives as selective estrogen receptor modulators |
| NZ536291A (en) * | 2002-04-19 | 2006-09-29 | Signal Pharm Inc | Benzopyranone compounds, compositions thereof, and methods of treatment therewith |
| DE20301728U1 (de) * | 2002-10-11 | 2004-03-11 | Ligand Pharmaceuticals, Inc., San Diego | 5-substituierte 7,9-Difluor-5H-Chromeno(3,4-f) -Chinolin-Verbindungen als selektive Progesteronrezeptormodulator-Verbindungen |
| CL2004000985A1 (es) * | 2003-05-16 | 2005-01-14 | Wyeth Corp | Compuestos derivados de fenilquinolinas; composicion farmaceutica, proceso de preparacion; y uso para tratar osteoporosis, enfermedad de paget, dano vascular, osteoartritis, cancer oseo, cancer ovarico, cancer prostatico, hipercolesterolemia, aterosc |
| EP1709021B1 (en) * | 2004-01-22 | 2010-08-04 | Eli Lilly And Company | Selective estrogen receptor modulators for the treatment of vasomotor symptoms |
| EP1789420A2 (en) * | 2004-09-07 | 2007-05-30 | Wyeth, A Corporation of the State of Delaware | 6H-[1]BENZOPYRANO[4,3-b]QUINOLINES AND THEIR USE AS ESTROGENIC AGENTS |
| US20080221163A1 (en) | 2005-01-18 | 2008-09-11 | Jeffrey Alan Dodge | Selective Estrogen Receptor Modulators |
| MX2015016171A (es) | 2013-06-19 | 2016-08-08 | Seragon Pharmaceuticals Inc | Moduladores del receptor de estrogeno de azetidina y usos de los mismos. |
| EP3233828B1 (en) * | 2014-12-18 | 2020-03-04 | F. Hoffmann-La Roche AG | Estrogen receptor modulators and uses thereof |
| JP6768711B2 (ja) * | 2015-05-26 | 2020-10-14 | エフ・ホフマン−ラ・ロシュ・アクチェンゲゼルシャフト | 複素環式エストロゲン受容体モジュレーター及びその使用 |
| JP7241542B2 (ja) * | 2016-04-08 | 2023-03-17 | エフ・ホフマン－ラ・ロシュ・アクチェンゲゼルシャフト | テトラヒドロイソキノリン エストロゲン受容体モジュレーター及びその使用 |
| JP7229162B2 (ja) * | 2017-01-06 | 2023-02-27 | ジー１ セラピューティクス， インコーポレイテッド | 癌の治療に対する併用療法 |
| TWI702219B (zh) * | 2018-07-12 | 2020-08-21 | 美商美國禮來大藥廠 | 選擇性雌激素受體降解劑 |
-
2019
- 2019-07-11 AU AU2019299952A patent/AU2019299952B2/en active Active
- 2019-07-11 PE PE2021000017A patent/PE20211245A1/es unknown
- 2019-07-11 CN CN201980046170.4A patent/CN112424205B/zh active Active
- 2019-07-11 LT LTEPPCT/US2019/041342T patent/LT3820874T/lt unknown
- 2019-07-11 CR CR20210006A patent/CR20210006A/es unknown
- 2019-07-11 NZ NZ771719A patent/NZ771719A/en unknown
- 2019-07-11 JO JOP/2021/0004A patent/JOP20210004A1/ar unknown
- 2019-07-11 FI FIEP19746252.6T patent/FI3820874T3/fi active
- 2019-07-11 WO PCT/US2019/041342 patent/WO2020014440A1/en unknown
- 2019-07-11 PT PT197462526T patent/PT3820874T/pt unknown
- 2019-07-11 JP JP2021500586A patent/JP7085056B2/ja active Active
- 2019-07-11 DK DK19746252.6T patent/DK3820874T3/da active
- 2019-07-11 KR KR1020217000473A patent/KR102577142B1/ko active IP Right Grant
- 2019-07-11 MX MX2021000377A patent/MX2021000377A/es unknown
- 2019-07-11 BR BR112020025381-2A patent/BR112020025381A2/pt unknown
- 2019-07-11 UA UAA202100103A patent/UA125890C2/uk unknown
- 2019-07-11 SI SI201930407T patent/SI3820874T1/sl unknown
- 2019-07-11 HU HUE19746252A patent/HUE061032T2/hu unknown
- 2019-07-11 HR HRP20230080TT patent/HRP20230080T1/hr unknown
- 2019-07-11 RS RS20230014A patent/RS63876B1/sr unknown
- 2019-07-11 SG SG11202100145YA patent/SG11202100145YA/en unknown
- 2019-07-11 CA CA3105491A patent/CA3105491C/en active Active
- 2019-07-11 EP EP19746252.6A patent/EP3820874B1/en active Active
- 2019-07-11 ES ES19746252T patent/ES2932867T3/es active Active
- 2019-07-11 PL PL19746252.6T patent/PL3820874T3/pl unknown
- 2019-07-11 US US17/254,991 patent/US20210260052A1/en active Pending
- 2019-07-11 MD MDE20210464T patent/MD3820874T2/ro unknown
-
2021
- 2021-01-06 CO CONC2021/0000041A patent/CO2021000041A2/es unknown
- 2021-01-06 IL IL279990A patent/IL279990B2/en unknown
- 2021-01-07 CL CL2021000046A patent/CL2021000046A1/es unknown
- 2021-01-08 PH PH12021550048A patent/PH12021550048A1/en unknown
- 2021-01-11 EC ECSENADI20211786A patent/ECSP21001786A/es unknown
- 2021-01-12 SA SA521421006A patent/SA521421006B1/ar unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| UA125890C2 (uk) | Селективні супресори рецепторів естрогенів | |
| KR102456572B1 (ko) | 벤질 페닐 에테르 유도체, 그 제조 방법 및 약제학적 조성물 및 용도 | |
| JP6106149B2 (ja) | 新規のＳｔａｔ３経路阻害剤及び癌幹細胞阻害剤 | |
| JP6143739B2 (ja) | Ａｋｔ阻害剤化合物及びベムラフェニブの組み合わせ、及び使用方法 | |
| JP7241211B2 (ja) | 選択的エストロゲン受容体分解剤 | |
| CN109415361B (zh) | 丙烯酸类衍生物及其制备方法和其在医药上的用途 | |
| CN108341813B (zh) | 取代的1-(异恶唑-3-基)-3-(3-氟-4-苯基)脲衍生物及其制备方法和用途 | |
| CN107531683B (zh) | Usp7抑制剂化合物及使用方法 | |
| CN113387872B (zh) | 化合物的制备方法及其应用 | |
| CN106456616A (zh) | 小分子C‑Myc抑制剂 | |
| TR201815685T4 (tr) | Kanser tedavisi için akt ve mek inhibe edici bileşiklerin kombinasyonları. | |
| US9724331B2 (en) | Use of maleimide derivatives for preventing and treating leukemia | |
| WO2024008129A1 (zh) | 作为kat6抑制剂的化合物 | |
| CN116234797A (zh) | 用于治疗癌症的tead的杂环抑制剂 | |
| CN113773316A (zh) | 一种tnik抑制剂及其制备方法和用途 | |
| CN115466289A (zh) | 具有tyk2抑制活性的化合物，包含其的药物组合物，及其应用 | |
| KR102114197B1 (ko) | 신규한 벤질리덴아세톤 유도체 및 이의 용도 | |
| CN111320557B (zh) | 缩氨基脲类化合物及其用途 | |
| EA041610B1 (ru) | Селективные супрессоры рецептора эстрогена | |
| EA045961B1 (ru) | Селективные супрессоры рецептора эстрогена | |
| WO2023274203A1 (zh) | 一种含氮多环类芳香化合物及其制备方法和应用 | |
| CN112759541A (zh) | 类吲哚衍生物及其用途 | |
| CN101774976A (zh) | 磺酰基异噁唑啉衍生物及抗肿瘤用途 |