CN101774976A - 磺酰基异噁唑啉衍生物及抗肿瘤用途 - Google Patents

磺酰基异噁唑啉衍生物及抗肿瘤用途 Download PDF

Info

Publication number
CN101774976A
CN101774976A CN201010101324A CN201010101324A CN101774976A CN 101774976 A CN101774976 A CN 101774976A CN 201010101324 A CN201010101324 A CN 201010101324A CN 201010101324 A CN201010101324 A CN 201010101324A CN 101774976 A CN101774976 A CN 101774976A
Authority
CN
China
Prior art keywords
fluoro
piperazinyl
isoxazolyl
dihydro
alkylsulfonyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
CN201010101324A
Other languages
English (en)
Other versions
CN101774976B (zh
Inventor
刘冰妮
刘默
刘登科
刘颖
刘巍
祁浩飞
徐为人
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Tianjin Institute of Pharmaceutical Research Co Ltd
Original Assignee
Tianjin Institute of Pharmaceutical Research Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Tianjin Institute of Pharmaceutical Research Co Ltd filed Critical Tianjin Institute of Pharmaceutical Research Co Ltd
Priority to CN2010101013246A priority Critical patent/CN101774976B/zh
Publication of CN101774976A publication Critical patent/CN101774976A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN101774976B publication Critical patent/CN101774976B/zh
Expired - Fee Related legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Images

Landscapes

  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

本发明属于抗肿瘤相关的药物领域,提供具有通式I结构的磺酰基异噁唑啉衍生物及其药学上可接受的盐:式中本发明还提供了此类化合物或其药学上可接受的盐作为药物,特别是作为抗肿瘤药物的用途。

Description

磺酰基异噁唑啉衍生物及抗肿瘤用途
技术领域
本发明属于肿瘤相关的药物领域,更具体地是涉及一类含磺酰基的异噁唑啉衍生物及其药学上可接受的盐、含有它们的药物组合物和作为抗肿瘤药物的用途。
技术背景
长期以来,肿瘤都是威胁人类健康的重大疾病之一,其发病率和死亡率逐年上升且呈现年轻化趋势。传统细胞毒治疗药物非特异性阻断细胞分裂导致细胞死亡,因此毒副作用大,对正常细胞损害较大。随着对肿瘤细胞信号转导途径研究的不断深入,找到的新型抗肿瘤靶向药物具有多靶向、效率高、副作用小、不易耐药等特点而越来越受到关注,如已上市的甲磺酸伊马替尼(imatinibmesylate)、索拉非尼(sorafenib)、苹果酸舒尼替尼(sunitinib malate)、吉非替尼(gefitinib)等新药为临床治疗带来新的契机。
以往异噁唑啉类化合物作为抗菌用途药物的研究较多,与之相关的专利有W09941244、US70815838等。目前,作为抗肿瘤用途的异噁唑啉化合物的临床研究尚未见报道,对于现有抗肿瘤药物而言,此类化合物结构新颖,初步研究表明某些靶向药效活性较好,具有开发潜力。与抗肿瘤相关的该类结构专利较少,其中WO2009/118748是关于抗生素类抗肿瘤药的研究、US6114367是抑制与多种炎症疾病相关的肿瘤坏死因子(TNF,tumornecrosis factor)的异噁唑啉类化合物研究、US2004204464是关于巨噬细胞迁移抑制因子(MIF,macrophage migration inhibitory factor)抑制剂的研究。相关文献还有:Cancer Reseach.39,852-856(1979);The Journalof Biological Chemistry.277,24976-24982(2002);Mol CancerTher.7,510-520(2008)。
发明内容
本发明的一个目的是克服传统抗癌药物的缺点与不足,提供一种具有良好抗肿瘤活性,具有通式I的磺酰基异噁唑啉类衍生物及其药学上可接受的盐。
本发明的另一个目的是提供含有通式I化合物或其药学上可接受的盐作为有效成分,与一种或多种药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂的药用组合物。
本发明的再一个目的是含有通式I化合物或其药学上可接受的盐在制备抗肿瘤药物方面的应用。
现结合本发明的目的对本发明内容进行具体描述。
本发明的通式I化合物具有下述结构式:
Figure GSA00000006797000021
其中:
Figure GSA00000006797000022
R为:
具体的通式I化合物及其代码:
Ia:(±)-N-[[3-[3-氟-4-[4-(对三氟甲基卞基磺酰基)-1-哌嗪基]苯基]-4,5-二氢-5-异噁唑基]甲基]乙酰胺。
Ib:(±)-N-[[3-[3-氟-4-[4-(对硝基卞基磺酰基)-1-哌嗪基]苯基]-4,5-二氢-5-异噁唑基]甲基]乙酰胺。
Ic:(±)-N-[[3-[3-氟-4-[4-(2-氟-卞基磺酰基)-1-哌嗪基]苯基]-4,5-二氢-5-异噁唑基]甲基]乙酰胺。
Id:(±)-N-[[3-[3-氟-4-[4-(3-三氟甲基-4-氯苯磺酰基)-1-哌嗪基]苯基]-4,5-二氢-5-异噁唑基]甲基]乙酰胺。
Ie:(±)-N-[[3-[3-氟-4-[4-(2-氯-3溴吡啶-5-磺酰基)-1-哌嗪基]苯基]-4,5-二氢-5-异噁唑基]甲基]乙酰胺。
If:(±)-N-[[3-[3-氟-4-[4-(环丙基磺酰基)-1-哌嗪基]苯基]-4,5-二氢-5-异噁唑基]甲基]乙酰胺。
Ig:(±)-N-[[3-[3-氟-4-[4-(2-氟-卞基磺酰基)-1-哌嗪基]苯基]-4,5-二氢-5-异噁唑基]甲基]乙酰胺盐酸盐。
本发明所述的通式I化合物通过以下步骤合成:
Figure GSA00000006797000041
其中R的定义同上文所述。制备方法参考WO9941244,以卤代苯甲醛为起始原料制备相应的肟2及卤代肟3,肟基卤化物3与烯丙基乙酰胺在缚酸剂存在下环合得到5,5与哌嗪反应制得哌嗪基取代的异噁唑啉化合物1,1再与磺酰氯类化合物反应得到目标化合物I。
本发明所述式I化合物的药学上可接受的盐系指:不同衍生物含有的胺基与无机酸、有机酸成盐,如盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、磷酸盐、硝酸盐、甲酸盐、乙酸盐、丙酸盐、丁酸盐、乳酸盐、甲磺酸盐、对甲苯磺酸盐、马来酸盐、苯甲酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、枸橼酸盐、富马酸盐、牛磺酸盐等,但不限于此。
本发明化合物的药物组合物制备如下:使用标准和常规的技术,使本发明化合物与制剂学上可接受的固体或液体载体结合,以及使之任意地与制剂学上可接受的辅助剂和赋形剂结合制备成微粒或微球。固体剂型包括片剂、分散颗粒、胶囊、缓释片、缓释微丸等等。固体载体可以是至少一种物质,其可以充当稀释剂、香味剂、增溶剂、润滑剂、悬浮剂、粘合剂、崩解剂以及包裹剂。惰性固体载体包括磷酸镁、硬脂酸镁、滑粉糖、乳糖、果胶、丙二醇、聚山梨酯80、糊精、淀粉、明胶、纤维素类物质例如甲基纤维素、微晶纤维素、低熔点石蜡、聚乙二醇、甘露醇、可可脂等。液体剂型包括溶剂、悬浮液例如注射剂、粉剂等等。
药物组合物以及单元剂型中含有的活性成份(本发明化合物)的量可以根据患者的病情、医生诊断情况特定的加以应用,所用化合物的量或浓度在较宽的一个范围内调节,通常,活性化合物的量范围为组合物的0.5%~99%(重量)。
分别通过体外、体内生物活性测定实验说明本发明化合物的抗肿瘤作用。
1、体外抗肿瘤活性实验
细胞株:骨肉瘤U2OS细胞、结肠癌HT-29细胞、白血病HEL细胞、乳腺癌MCF-7细胞及口腔癌KB细胞均购自中国科学院上海细胞研究所。
细胞培养:肿瘤细胞接种在含10%小牛血清,100IU/ml青霉素G钠盐及100ug/ml硫酸链霉素的DMEM培养液中,置37℃、100%相对湿度、含5%CO2的培养箱中,传代3次后备用。
MTT法测定:取对数生长期的细胞,经0.25%胰蛋白酶消化后(悬浮细胞无须消化),悬浮于含10%小牛血清的DMEM培养液中,用玻璃滴管轻轻吹打成单细胞悬液,显微镜下用血细胞记数板记数活细胞。96孔培养板每孔接种细胞悬液90μl(细胞浓度调整为8~10×104个/ml),在37℃、100%相对湿度、含5%CO2、95%空气的培养箱培养24h后,每孔加10μl药液(终浓度设为:40μg/ml、20μg/ml、10μg/ml、5μg/ml和2.5μg/ml五个浓度)。另外,每个浓度设阴性对照(等浓度DMSO)及空白本底(不加细胞),各组均设6个复孔。再连续培养24h,然后每孔加入10μl 5mg/ml的MTT溶液,继续培养4h后,仔细吸去上清液(悬浮细胞,需要先离心,再吸去上清)。每孔加入100μl DMSO,置微量振荡器震荡以使结晶完全溶解,酶标仪492nm单波长比色,测定OD值。以下述方法计算细胞生长抑制率作为评价指标。
抑制率(%)=[1-(实验组OD均值-空白组OD均值)/(对照组OD均值-空白组OD均值)]×100%。根据细胞生长抑制率,以直线回归方法计算IC50值。
2、体内抗肿瘤活性实验
细胞株:肉瘤S180细胞、肝癌H22细胞购自中国科学院上海细胞研究所。
阳性对照药:环磷酰胺,江苏恒瑞医药股份有限公司。
仪器:PB303-N型千分之一电子天平,梅特勒-托利多公司生产。
动物:昆明小鼠,SPF级,雄性,体重18-22g,购于中国医学科学院放射医学研究所。
实验方法:取接种瘤株7天,肿瘤生长良好的荷瘤小鼠,无菌条件操作,剔除包膜和坏死部分,选取完好的瘤块,置于玻璃匀浆器内,加入适量生理盐水,配成瘤细胞混悬液,细胞数为(1-2)*107/ml,接种于小鼠右前肢腋部皮下(0.2ml/鼠),所有操作在30min内完成。次日将接种瘤液小鼠随机分组,即荷瘤对照组,环磷酰胺组(25mg/kg),Ic组(100mg/kg、50mg/kg、25mg/kg),每组10只。各给药组均腹腔注射给药,每日一次,对照组给予同体积生理盐水。小鼠连续给药10天,末次给药24h后,脱颈椎处死,剥离肿瘤,称取瘤重与动物体重,计算各组小鼠瘤重平均值及抑制率。
抑制率=[(对照组平均瘤重-实验组平均瘤重)/对照组平均瘤重]*100%
说明书附图
图1为磺酰基异噁唑啉衍生物(I)结构式。
具体实施方式:
下面结合实施例对本发明做进一步的说明,实施例仅用来解释本发明,而不是以任何方式限制本发明的范围,文中涉及的专业与科学用语的含义是本领域技术熟练人员所熟知的。发明的化合物经高效液相色谱(HPLC),薄层色谱(TLC),熔点(m.p.)进行检测,采用核磁共振(1H-NMR)确证其结构。
实施例1
Ic:(±)-N-[[3-[氟-4-[4-(2-氟-卞基磺酰基)-1-哌嗪基]苯基]-4,5-二氢-5-异噁唑基]甲基]乙酰胺。
Figure GSA00000006797000071
1.在250ml的反应瓶中,加入50ml无水乙醇、20g 3,4-二氟苯甲醛、12.8g盐酸羟胺及少量水,搅拌溶清后缓慢加入氢氧化钠水溶液(8.48gNaOH,16mlH2O),室温反应4h,TLC检测反应完毕。反应液倾倒入冰水中,同时搅拌,有白色固体(中间体2)析出,过滤,干燥,称重约18.5g,收率84.3%。
2.在250ml的反应瓶中,加入80ml无水乙醚、11ml烯丙胺、21.3ml三乙胺,冰浴至-5℃以下,缓慢滴加10.3ml乙酰氯,温度控制在0℃以下反应6h,TLC检测反应完毕。过滤,滤液减压蒸馏除去有机溶媒,得黄色透明油状液体(中间体4)11g。
3.取18g中间体2,溶于180ml二氯甲烷,搅拌溶清,分批次加入N-氯代丁二酰亚胺NCS16.83g,回流反应2h,TLC检测反应液中原料已转化成中间体3,直接加入11g中间体4,搅拌,冰浴至0℃,缓慢滴加三乙胺,保持0℃反应3h,TLC检测反应完毕,用适量饱和食盐水洗涤,无水硫酸钠干燥。过滤,蒸馏除去有机溶媒,得黄色固体,用乙酸乙酯淋洗,得淡黄色固体(中间体5)12g,收率41.2%。m.p.138.6-139.2℃,1H-NMR(DMSO-d6,400MHz)
δ:1.81(s,3H,CH3),3.08-3.47(m,4H,CH2),4.72-4.79(m,1H,CH),7.47-7.71(m,3H,Ar-H),8.09-8.12(t,1H,NH)。
4.取12g中间体5,40.63g无水哌嗪,8.43g无水碳酸钾加入到500ml反应瓶中,搅拌,加热至120℃反应5h,TLC检测反应完毕,降至室温,加入150ml二氯甲烷及150ml水搅拌,水相用适量二氯甲烷萃取,合并有机相,再用饱和食盐水洗,无水硫酸钠干燥,过滤,蒸干,得白色固体(中间体1)14.1g,收率93%。m.p.160.5-161.3℃,1H-NMR(DMSO-d6,400MHz)
δ:1.81(s,3H,CH3),3.04-3.62(m,8H,Piperazinyl-H),4.68-4.72(m,1H,CH),7.06-7.42(m,3H,Ar-H),8.09(t,1H,NH)。
5.取1.6g中间体1,溶于50ml二氯甲烷中,搅拌,加入6g碳酸钾,冰浴至10℃,将1.05g2-氟卞基磺酰氯溶于适量的二氯甲烷中,逐滴加入反应液中,反应2~3h,TLC检测反应完毕,水洗,干燥,过滤,减压蒸馏除去部分有机溶媒,低温放置,析出白色固体,过滤,干燥,得目标物Ic1.5g,收率60.9%。mp.154.4-154.8℃,HPLC99.9%,1H-NMR(DMSO-d6,400MHz)
δ:1.80(s,3H,CH3),3.01-3.45(m,10H,Piperazinyl-H、Isoxazole-CH2),4.58-4.69(m,3H,-CH-、-CH2-SO2-),7.03-7.66(m,7H,Ar-H),8.06(t,1H,-NH-)。
实施例2-6
参照实施例1的操作,区别在于选用了不同的磺酰氯化合物替代实施例1中的2-氟卞基磺酰氯,与中间体1反应制备以下式I化合物。
Figure GSA00000006797000091
实施例7
化合物Ic成盐酸盐(Ig):取上述Ic产物1.0g,溶于20ml无水乙醇,冰水浴冷却至5℃左右,滴加23.3%(8.3mol·mL-1)盐酸乙醇溶液,调至PH=2~3,然后继续搅拌30min。过滤,得白色固体,干燥,得其盐酸盐,m.p.>230℃。
实施例8
注射液的制备(100支量)
Ic                  200mg
磷酸二氢钠          100mg
柠檬酸              50mg
氯化钠              1800mg
注射用水            200ml
工艺:取注射用水50ml,称取处方量的柠檬酸、磷酸二氢钠、氯化钠搅拌使溶解,加入样品搅拌溶解,用0.1mol/L的盐酸或氢氧化钠调pH值为4.0-7.0,加入0.1%的活性炭吸附20分钟。先用0.45μm滤膜滤过,再用0.22μm精滤。按每安剖2毫升灌装,105℃高温灭菌30分钟即得注射液。
实施例9
通式I化合物体外抑制肿瘤细胞活性结果:
表1.对体外培养的肿瘤细胞的IC50(μg/ml)
Figure GSA00000006797000101
从体外实验结果看,具有I通式的Ia-If化合物对U2OS细胞、HT-29细胞、HEL细胞、MCF-7细胞及KB细胞均有较强的抑制作用,其中化合物Ia、Ic、Ie对5种细胞的IC50值均小于20μg/ml,Ia、Ic对3种细胞的IC50值均小于10μg/ml。
实施例10
具有通式I的化合物体内抗肿瘤活性实验结果:
表2.对S180荷瘤小鼠瘤重及抑制率的影响
Figure GSA00000006797000111
表3.对H22荷瘤小鼠瘤重及抑制率的影响
Figure GSA00000006797000113
Figure GSA00000006797000114
从表2可以看出化合物Ic对S180荷瘤小鼠的肿瘤细胞生长有抑制作用,呈剂量依赖关系,腹腔注射给药剂量在100mg/kg时,肿瘤生长抑制率强于阳性对照药,且大于70%。
从表3可以看出化合物Ic对H22荷瘤小鼠的肿瘤细胞生长有较显著的抑制作用,腹腔注射给药剂量在25mg/kg时,抑制率(58.10%)超过阳性对照药抑制率(54.75%)。

Claims (6)

1.具有通式I结构的化合物或其药学上可接受的盐:
Figure FSA00000006796900011
其中:
R为:
Figure FSA00000006796900013
2.权利要求1所述的通式I化合物或其药学上可接受的盐,代表以下化合物:
Ia:(+)-N-[[3-[3-氟-4-[4-(对三氟甲基卞基磺酰基)-1-哌嗪基]苯基]-4,5-二氢-5-异噁唑基]甲基]乙酰胺;
Ib:(+)-N-[[3-[3-氟-4-[4-(对硝基卞基磺酰基)-1-哌嗪基]苯基]-4,5-二氢-5-异噁唑基]甲基]乙酰胺;
Ic:(+)-N-[[3-[3-氟-4-[4-(2-氟-卞基磺酰基)-1-哌嗪基]苯基]-4,5-二氢-5-异噁唑基]甲基]乙酰胺;
Id:(+)-N-[[3-[3-氟-4-[4-(3-三氟甲基-4-氯苯磺酰基)-1-哌嗪基]苯基]-4,5-二氢-5-异噁唑基]甲基]乙酰胺;
Ie:(+)-N-[[3-[3-氟-4-[4-(2-氯-3溴吡啶-5-磺酰基)-1-哌嗪基]苯基]-4,5-二氢-5-异噁唑基]甲基]乙酰胺;
If:(+)-N-[[3-[3-氟-4-[4-(环丙基磺酰基)-1-哌嗪基]苯基]-4,5-二氢-5-异噁唑基]甲基]乙酰胺;
Ig:(+)-N-[[3-[3-氟-4-[4-(2-氟-卞基磺酰基)-1-哌嗪基]苯基]-4,5-二氢-5-异噁唑基]甲基]乙酰胺盐酸盐。
3.权利要求1所述的通式I化合物的药学上可接受的盐,是指通式I化合物与无机酸或有机酸成盐。
4.一种用于肿瘤治疗的药物组合物,它含有权利要求1所述的通式I化合物或其药学上可接受的盐作为有效成分,以及含有一种或多种药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂,其活性成分含量以重量比例计算在0.5%-99%,优选的范围为1%-50%。
5.权利要求1所述的通式I化合物或其药学上可接受的盐在制备抗肿瘤药物方面的用途。
6.权利要求5所述的通式I化合物或其药学上可接受的盐在制备抗肿瘤药物方面的用途特别是指治疗骨肉瘤、结肠癌、白血病、乳腺癌、口腔癌及肝癌。
CN2010101013246A 2010-01-26 2010-01-26 磺酰基异噁唑啉衍生物及抗肿瘤用途 Expired - Fee Related CN101774976B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN2010101013246A CN101774976B (zh) 2010-01-26 2010-01-26 磺酰基异噁唑啉衍生物及抗肿瘤用途

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN2010101013246A CN101774976B (zh) 2010-01-26 2010-01-26 磺酰基异噁唑啉衍生物及抗肿瘤用途

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN101774976A true CN101774976A (zh) 2010-07-14
CN101774976B CN101774976B (zh) 2012-05-09

Family

ID=42511587

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN2010101013246A Expired - Fee Related CN101774976B (zh) 2010-01-26 2010-01-26 磺酰基异噁唑啉衍生物及抗肿瘤用途

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN101774976B (zh)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN103058959A (zh) * 2013-01-04 2013-04-24 华东理工大学 一种n-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)-5-甲酰苯基)酰胺类化合物及其应用

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NL137326C (zh) * 1967-08-26
CN101361741B (zh) * 2008-09-22 2011-07-27 天津药物研究院 异噁唑啉类衍生物抗肿瘤新用途

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN103058959A (zh) * 2013-01-04 2013-04-24 华东理工大学 一种n-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)-5-甲酰苯基)酰胺类化合物及其应用
CN103058959B (zh) * 2013-01-04 2014-09-10 华东理工大学 一种n-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)-5-甲酰苯基)酰胺类化合物及其应用

Also Published As

Publication number Publication date
CN101774976B (zh) 2012-05-09

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2675270C2 (ru) Сокристаллы и содержащие их фармацевтические композиции
CN101735276A (zh) 水溶性磷酸单酯衍生物及其应用
CN101361741B (zh) 异噁唑啉类衍生物抗肿瘤新用途
CN104230912B (zh) 喹啉衍生物、其制备方法及其用途
CN101845051B (zh) 含氮杂环的噻吩并吡啶类化合物、其制备方法和用途
CN104557909B (zh) 3-酰氧基取代右旋去氧娃儿藤宁衍生物、其制法和药物组合物与用途
CN102911118B (zh) 一类苯并氮杂卓类衍生物及其制备方法和用途
CN101774976B (zh) 磺酰基异噁唑啉衍生物及抗肿瘤用途
CN101863901B (zh) 2-(取代苯基)-2-(4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5(4H)-基)-N-取代-乙酰胺、其制备方法和用途
CN103864765B (zh) 含有五元杂环的苯并氮杂卓类衍生物、其制备方法和用途
CN101974016A (zh) 酰胺类化合物及其制备方法和用途
CN101845052B (zh) 一类含氮杂环的噻吩并吡啶酮衍生物、其制备方法和用途
CN113354577A (zh) 一种单羰基类姜黄素类似物及其制备与应用
CN104926804A (zh) 一类具有抗肿瘤作用的化合物、其制备方法和用途
CN101759692B (zh) 硫代羰基化合物及其药物用途
CN101805355B (zh) 一类噻吩并吡啶酮衍生物、其制备方法和用途
CN102276626B (zh) 含有异恶唑的化合物
CN107501219A (zh) 不对称姜黄色素类化合物及其在制备抗胃癌药物中的应用
CN103804367A (zh) 苯并氮杂卓衍生物、其制备方法和用途
CN107840847A (zh) 氘代3‑(4,5‑取代氨基嘧啶)苯基衍生物及其应用
CN104974125B (zh) 褐孔菌内酯、其制法及其药物组合物与应用
CN105037345A (zh) 抗肿瘤化合物、其制备方法和用途
CN102417514B (zh) 吡啶衍生物、其制备方法和用途
CN102358742B (zh) 具有抗肿瘤活性的噻唑类化合物
CN102329327B (zh) 呋喃衍生物、其制备方法和用途

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
CI01 Publication of corrected invention patent application

Correction item: Claims

Correct: The claim is correct

False: Claim error

Number: 28

Volume: 26

CI02 Correction of invention patent application

Correction item: Claims

Correct: The claim is correct

False: Claim error

Number: 28

Page: Description

Volume: 26

ERR Gazette correction

Free format text: CORRECT: CLAIMS; FROM: CLAIMS WRONG TO: CLAIMS CORRECT

C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant
DD01 Delivery of document by public notice
DD01 Delivery of document by public notice

Addressee: Patent of Tianjin Pharmaceutical Research Institute The person in charge

Document name: payment instructions

DD01 Delivery of document by public notice
DD01 Delivery of document by public notice

Addressee: Wu Jiang

Document name: Patent termination notice

CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee
CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee

Granted publication date: 20120509