CN116234797A - 用于治疗癌症的tead的杂环抑制剂 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及化合物和使用所述化合物的方法，以及含有此类化合物的药物组合物，用于治疗由TEAD介导的疾病和病症，诸如癌症。

Description

用于治疗癌症的TEAD的杂环抑制剂
相关申请的交叉引用
本申请要求2020年7月24日提交的美国临时专利申请第63/056,498号的优先权和权益，该临时专利申请的公开内容全文特此以引用方式并入本文。
序列表
本申请含有序列表，所述序列表已经以ASCII格式以电子方式提交并且以全文引用的方式并入本文中。所述ASCII副本创建于2021年7月20日，命名为P35669-WO_SL.txt，并且大小为33,605个字节。
技术领域
本公开涉及化合物，其可用于治疗和/或预防哺乳动物，特别是作为可用于治疗癌症的TEAD的抑制剂。
背景技术
Hippo通路是调节细胞增殖和细胞死亡并决定器官大小的信号传导通路。据信，该通路在哺乳动物体内扮演肿瘤抑制子的角色，并且在人类癌症中常常检测到该通路的障碍。该通路参与和/或可能调节干细胞和祖细胞的自我更新和分化。此外，Hippo通路可能参与伤口愈合和组织再生。此外，据信随着Hippo通路与其它信号传导通路诸如Wnt、Notch、Hedgehog和MAPK/ERK串扰(cross-talk)，它可能影响多种生物事件，并且其功能失调可能除了参与到癌症中之外，还参与到很多人类疾病中。对于综述，参见，例如，Halder等人，2011,Development 138:9-22；Zhao等人，2011,Nature Cell Biology 13:877-883；Bao等人，2011,J.Biochem.149:361-379；Zhao等人，2010,J.Cell Sci.123:4001-4006。
Hippo信号传导通路从果蝇到哺乳动物是保守的(Vassilev等人，Genes andDevelopment,2001,15,1229-1241；Zeng和Hong,Cancer Cell,2008,13,188-192)。该通路的核心由导致两个转录共激活因子YAP(Yes相关蛋白)和TAZ(具有PDZ结合基序或tafazzin的转录共激活因子；Zhao等人，Cancer Res.,2009,69,1089-1098；Lei等人，Mol.Cell.Biol.,2008,28,2426-2436)的磷酸化的激酶级联(Hippo-MST1-2位于Lats 1-2和NDRI-2的上游)组成。
因为Hippo信号传导通路是动物发育、器官大小控制和干细胞调节的调节因子，它已经牵涉到癌症的发展中(综述在Harvey等人，Nat.Rev.Cancer,2013,13,246-257；Zhao等人，Genes Dev.2010,24,862-874)。在体外，YAP或TAZ在哺乳动物上皮细胞中的过表达通过两种蛋白质与TEAD家族转录因子的相互作用来诱导细胞转化。增加的YAP/TAZ转录活性诱导致癌特性诸如上皮间质转换，并且也发现其赋予乳腺癌细胞以干细胞特性。在体内，在小鼠肝脏内，YAP的过表达或其上游调节因子MST1-2的基因敲除触发了肝细胞癌的发展。此外，当将小鼠肝脏内的肿瘤抑制子NF2失活时，可通过YAP的共失活完全阻断肝细胞癌的发展。
据信，Hippo肿瘤抑制子通路的解除调节是多种恶性肿瘤发展中的重大事件，包括但不限于肺癌(NSCLC；Zhou等人，Oncogene,2011,30,2181-2186；Wang等人，Cancer Sci.,2010,101,1279-1285)、乳腺癌(Chan等人，Cancer Res.,2008,68,2592-2598；Lamar等人，Proc.Natl.Acad.Sci,USA,2012；109,E2441-E2250；Wang等人，Eur.J.Cancer,2012,48,1227-1234)、头颈癌(Gasparotto等人，Oncotarget.,2011,2,1165-1175；Steinmann等人，Oncol.Rep.,2009,22,1519-1526)、结肠癌(Angela等人，Hum.Pathol.,2008,39,1582-1589；Yuen等人，PLoS One,2013,8,e54211；Avruch等人，Cell Cycle,2012,11,1090-1096)、卵巢癌(Angela等人，Hum.Pathol.,2008,39,1582-1589；Chad等人，Cancer Res.,2010,70,8517-8525；Hall等人，Cancer Res.,2010,70,8517-8525)、肝癌(Jie等人，Gastroenterol.Res.Pract.,2013,2013,187070；Ahn等人，Mol.Cancer.Res.,2013,11,748-758；Liu等人，Expert.Opin.Ther.Targets,2012,16,243-247)、脑癌(Orr等人，JNeuropathol.Exp.Neurol.2011,70,568-577；Baia等人，Mol.Cancer Res.,2012,10,904-913；Striedinger等人，Neoplasia,2008,10,1204-1212)和前列腺癌(Zhao等人，GenesDev.,2012,26,54-68；Zhao等人，Genes Dev.,2007,21,2747-2761)、间皮瘤(Fujii等人，J.Exp.Med.,2012,209,479-494；Mizuno等人，Oncogene,2012,31,5117-5122；Sekido Y.,Pathol.Int.,2011,61,331-344)、肉瘤(Seidel等人，Mol.Carcinog.,2007,46,865-871)和白血病(Jimenez-Velasco等人，Leukemia,2005,19,2347-2350)。
哺乳动物Hippo通路的两个核心组成部分是Lats1和Lats2，它们是与果蝇Warts(Wts)同源的核Dbf2相关(NDR)家族蛋白激酶。Lats1/2蛋白通过与和果蝇Mats同源的支架蛋白Mob1A/B(Mps是一种结合激酶激活剂样1A和1B)结合而被激活。Lats1/2蛋白也可以通过由与果蝇Hippo同源的STE20家族蛋白激酶Mst1和Mst2磷酸化而激活。Lats1/2激酶磷酸化与果蝇Yorkie同源的下游效应子YAP(Yes相关蛋白质)和TAZ(具有PDZ结合基序的转录共激活因子；WWTR1)。Lats1/2对YAP和TAZ的磷酸化是Hippo信号传导通路内的关键事件。Lats1/2在多个位点磷酸化YAP，但是Ser127的磷酸化对于YAP抑制至关重要。YAP的磷酸化产生蛋白质14-3-3家族的蛋白质结合基序，其在结合14-3-3蛋白质后，导致YAP在细胞质中的保留和/或螯合。同样，Lats1/2在多个位点磷酸化TAZ，但是Ser89的磷酸化对于TAZ抑制至关重要。TAZ的磷酸化导致TAZ在细胞质中的保留和/或螯合。另外，据信YAP和TAZ的磷酸化通过激活由YAP或TAZ泛素化催化的磷酸化依赖性降解而使这些蛋白质不稳定。因此，当Hippo通路“开启”时，YAP和/或TAZ被磷酸化，失活并且通常被螯合在细胞质中；相反，当Hippo通路“关闭”时，YAP和/或TAZ是未被磷酸化，有活性并且通常存在于细胞核中。
非磷酸化的已激活YAP被转运到细胞核中，在那里，其主要靶标转录因子是含TEAD结构域家族的四种蛋白质(TEAD1至TEAD4，统称“TEAD”)。已经发现，YAP和TEAD(或其它转录因子诸如Smad1、RUNX、ErbB4和p73)一起诱导多种基因的表达，所述多种基因包括结缔组织生长因子(CTGF)、Gli2、Birc5、Birc2、成纤维细胞生长因子1(FGF1)和双调蛋白(AREG)。与YAP类似，非磷酸化的TAZ被转运到细胞核内，在那里，它与多种DNA结合转录因子诸如过氧化物酶体增殖物激活受体γ(PPARγ)、甲状腺转录因子-1(TTF-1)、Pax3、TBX5、RUNX、TEAD1和Smad2/3/4相互作用。很多由YAP/TAZ-转录因子复合物激活的基因介导细胞存活和增殖。因此，在一些条件下，YAP和/或TAZ发挥致癌基因作用，而Hippo通路发挥肿瘤抑制子作用。
因此，Hippo级联通过抑制TEAD而实现的药理学靶向，将会是用于治疗具备这一通路功能改变的癌症的一种有价值的方法。
发明内容
在一些方面，提供了以下式(X)化合物或其立体异构体、互变异构体或药用盐：
Figure BDA0004101891580000041
其中：
X1为C-R5，其中X1的R5与R3以及它们所连接的原子一起形成5元杂环基或5元杂芳基，其中所述5元杂环基或5元杂芳基任选地被一个或多个D取代；
X2为N或C-R5，其中每个R5独立地选自由以下项组成的组：H、氰基、卤代、C(O)NH2、N(Re)(Rf)、C3-10环烷基、C1-6烷氧基、C6-20芳基、S(O)2-C1-6烷基和C1-6烷基，其中R5的所述C1-6烷基任选地被羟基或N(Re)(Rf)取代；
X3为N或C-H；
R1为：
(i)包含至少一个环形氧原子的3元至5元饱和杂环基，其中所述3元至5元饱和杂环基任选地被一个或多个C1-6烷基取代，或者
(ii)N(Re)(Rf)，或者
(iii)
Figure BDA0004101891580000042
其中Ra、Rb和Rc各自独立地选自由以下项组成的组：H、卤代、氰基、羟基、B(OH)2、C(O)-OH、C(O)-N(Re)(Rf)、C(O)-C1-6烷氧基、C(O)-C1-6烷基、C1-6烷基、C3-10环烷基、C6-20芳基、3元至10元杂环基、C5-13螺环基和5元至20元杂芳基，其中所述C1-6烷基进一步任选地被羟基取代，或者
(iv)
Figure BDA0004101891580000051
其中Rd选自由以下项组成的组：H、卤代、氰基、羟基、B(OH)2、C(O)-OH、C(O)-N(Re)(Rf)、C(O)-C1-6烷氧基、C(O)-C1-6烷基、C1-6烷基、C3-10环烷基、C6-20芳基、3元至10元杂环基、C5-13螺环基和5元至20元杂芳基，其中所述C1-6烷基进一步任选地被羟基取代；
L不存在或选自由以下项组成的组：-O-、*-CH2-O-**、*-O-CH2-**、-CH＝CH-和-C≡C-，其中**指示与所述R2部分的连接点，并且*指示与所述分子的其余部分的连接点；
R2为C1-12烷基、C3-10环烷基、3元至10元杂环基、C5-13螺环基、C6-20芳基或5元至20元杂芳基，
其中R2的所述C1-12烷基、C3-10环烷基、3元至10元饱和杂环基、C5-13螺环基、C6-20芳基或5元至20元杂芳基独立地任选地被选自由以下项组成的组的一个或多个取代基取代：氰基、卤代、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-10环烷基、NO2、N(Re)(Rf)、O(Re)和S(Rg)5，
条件是，当R2为C1-12烷基时，其中R2的所述C1-12烷基独立地任选地被选自由以下项组成的组的一个或多个取代基取代：氰基、卤代、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-10环烷基、NO2、N(Re)(Rf)、O(Re)和S(Rg)5，则L为-CH＝CH-或-C≡C-；
R4为H或C1-6烷基，其中所述C1-6烷基任选地被羟基取代；
Re和Rf彼此独立地并且在每次出现时独立地选自由以下项组成的组：H、氰基、羟基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C3-10环烷基、C1-6烷基-C3-10环烷基、3元至10元杂环基、C5-13螺环基、C6-20芳基和3元至20元杂芳基，其中Re和Rf的所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C1-6烷基-C3-10环烷基、3元至10元杂环基、C5-13螺环基、C6-20芳基和3元至20元杂芳基各自独立地任选地被选自由以下项组成的组的一个或多个取代基取代：C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、氧代、氰基、卤代、NO2和羟基；并且
Rg为卤代。
在一些方面，提供了以下式(I)化合物或其立体异构体、互变异构体或药用盐：
Figure BDA0004101891580000061
其中：
X1为N或C-R5，其中每个R5独立地选自由以下项组成的组：H、氰基、卤代、C(O)NH2、N(Re)(Rf)、C3-10环烷基、C1-6烷氧基、C6-20芳基和C1-6烷基，其中R5的所述C1-6烷基任选地被羟基或N(Re)(Rf)取代，或者
X1的所述R5与R3以及它们所连接的原子一起形成5元杂环基或5元杂芳基，其中所述5元杂环基或5元杂芳基任选地被一个或多个C1-6烷基取代；
X2为N或C-R5，其中每个R5独立地选自由以下项组成的组：H、氰基、卤代、C(O)NH2、N(Re)(Rf)、C3-10环烷基、C1-6烷氧基、C6-20芳基和C1-6烷基，其中R5的所述C1-6烷基任选地被羟基或N(Re)(Rf)取代；
X3为N或C-H；
R1为：
(i)包含至少一个环形氧原子的3元至5元饱和杂环基，其中所述3元至5元饱和杂环基任选地被一个或多个C1-6烷基取代，或者
(ii)N(Re)(Rf)，或者
(iii)
Figure BDA0004101891580000062
其中Ra、Rb和Rc各自独立地选自由以下项组成的组：H、卤代、氰基、羟基、B(OH)2、C(O)-OH、C(O)-N(Re)(Rf)、C(O)-C1-6烷氧基、C(O)-C1-6烷基、C1-6烷基、C3-10环烷基、C6-20芳基、3元至10元杂环基、C5-13螺环基和5元至20元杂芳基，其中所述C1-6烷基进一步任选地被羟基取代，或者
(iv)
Figure BDA0004101891580000063
其中Rd选自由以下项组成的组：H、卤代、氰基、羟基、B(OH)2、C(O)-OH、C(O)-N(Re)(Rf)、C(O)-C1-6烷氧基、C(O)-C1-6烷基、C1-6烷基、C3-10环烷基、C6-20芳基、3元至10元杂环基、C5-13螺环基和5元至20元杂芳基，其中所述C1-6烷基进一步任选地被羟基取代；
L不存在或选自由以下项组成的组：-O-、*-CH2-O-**、*-O-CH2-**、-CH＝CH-和-C≡C-，其中**指示与R2部分的连接点，并且*指示与分子的其余部分的连接点；
R2为C1-12烷基、C3-10环烷基、3元至10元杂环基、C5-13螺环基、C6-20芳基或5元至20元杂芳基，
其中R2的所述C1-12烷基、C3-10环烷基、3元至10元饱和杂环基、C5-13螺环基、C6-20芳基或5元至20元杂芳基独立地任选地被选自由以下项组成的组的一个或多个取代基取代：氰基、卤代、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-10环烷基、NO2、N(Re)(Rf)和O(Re)，
条件是，当R2为C1-12烷基时，其中R2的所述C1-12烷基独立地任选地被选自由以下项组成的组的一个或多个取代基取代：氰基、卤代、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-10环烷基、NO2、N(Re)(Rf)和O(Re)，则L为-CH＝CH-或-C≡C-；
R3为氰基、C1-6烷基、C1-4烷氧基或C2-4烯基，其中所述C2-4烯基任选地被N(Re)(Rf)取代，或者
R3与X1的R5以及它们所连接的原子一起形成5元杂环基或5元杂芳基，其中所述5元杂环基或5元杂芳基任选地被一个或多个C1-6烷基取代，或者
R3与L的*-CH2-O-**的碳原子以及它们所连接的原子一起形成C6芳基或6元杂芳基；
R4为H或C1-6烷基，其中所述C1-6烷基任选地被羟基取代；并且
Re和Rf彼此独立地并且在每次出现时独立地选自由以下项组成的组：H、氰基、羟基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C1-6烷基-C3-10环烷基、3元至10元杂环基、C5-13螺环基、C6-20芳基和3元至20元杂芳基，其中Re和Rf的所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C1-6烷基-C3-10环烷基、3元至10元杂环基、C5-13螺环基、C6-20芳基和3元至20元杂芳基各自独立地任选地被选自由以下项组成的组的一个或多个取代基取代：C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、氧代、氰基、卤代、NO2和羟基。
在一些方面，提供一种药物组合物，其包含式(I)化合物或其立体异构体、互变异构体或药用盐，以及药用载体、稀释剂或赋形剂。
在一些方面，提供式(X)或式(I)化合物或其立体异构体、互变异构体或药用盐用于药物疗法。
在一些方面，提供式(X)或式(I)化合物或其立体异构体、互变异构体或药用盐用于治疗或预防癌症、间皮瘤、肉瘤或白血病。
在一些方面，提供式(X)或式(I)化合物或其立体异构体、互变异构体或药用盐用于制备治疗或预防癌症、间皮瘤、肉瘤或白血病的药物。
在一些方面，提供一种用于治疗哺乳动物的癌症、间皮瘤、肉瘤或白血病的方法，所述方法包括向哺乳动物施用式(X)或式(I)化合物或其立体异构体、互变异构体或药用盐。
在一些方面，提供一种用于治疗哺乳动物的癌症、间皮瘤、肉瘤或白血病的方法，所述方法包括向哺乳动物施用式(X)或式(I)化合物或其立体异构体、互变异构体或药用盐，其与第二治疗剂联合使用。
在一些方面，提供式(X)或式(I)化合物或其立体异构体、互变异构体或药用盐用于调节TEAD活性。
在一些方面，提供式(X)或式(I)化合物或其立体异构体、互变异构体或药用盐用于治疗或预防由TEAD活性介导的疾病或病症。
在一些方面，提供式(X)或式(I)化合物或其立体异构体、互变异构体或药用盐用于制备治疗或预防由TEAD活性介导的疾病或病症的药物。
在一些方面，提供一种用于调节TEAD活性的方法，所述方法包括使TEAD接触式(X)或式(I)化合物或其立体异构体、互变异构体或药用盐。
在一些方面，提供一种用于治疗哺乳动物由TEAD活性介导的疾病或病症的方法，所述方法包括向哺乳动物施用式(X)或式(I)化合物或其立体异构体、互变异构体或药用盐。
具体实施方式
定义
除非另做指示，否则说明书和权利要求书中使用的下列特定术语和短语定义如下。
术语“部分”是指原子或经化学键合的原子的基团，其通过一个或多个化学键附接至另一个原子或分子以形成分子的一部分。
术语“取代的”是指该部分的至少一个氢原子被另一取代基或部分取代的事实。
术语“烷基”是指具有1至20个碳原子，诸如1个至12个碳原子或1个至6个碳原子的脂肪族直链或支链饱和烃部分。烷基基团可任选地被取代。
术语“环烷基”意为饱和或部分不饱和的碳环部分，其具有单环或双环(包括桥双环)和环内的3个至10个碳原子。在特定方面，环烷基可以含有3个至8个碳原子(即，(C3-C8)环烷基)。在其他特定方面，环烷基可以含有3个至6个碳原子(即，(C3-C6)环烷基)。环烷基部分的实例包括但不限于，环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基及其部分不饱和的衍生物(环烯基)(例如，环戊烯基、环己烯基和环庚烯基)。环烷基部分可以螺环方式附接，例如螺环丙基：
Figure BDA0004101891580000091
术语“卤代烷基”是指一种烷基基团，其中该烷基的一个或多个氢原子已经被替换为相同或不同的卤素原子，诸如氟原子。卤代烷基的实例包括单氟-、二氟-或三氟-甲基、-乙基或-丙基，例如3,3,3-三氟丙基、2-氟乙基、2,2,2-三氟乙基、氟甲基或三氟甲基。卤代烷基基团可以任选地被取代。
术语“烯基”是指具有至少一个碳-碳双键的如本文其他地方所定义的直链或支链烷基或取代的烷基基团。烯基基团可以任选地被取代。
术语“炔基”是指具有至少一个碳-碳三键的如本文其他地方所定义的直链或支链烷基或取代的烷基基团。炔基基团可任选地被取代。
术语“杂环基”和“杂环”是指4、5、6和7元单环的或7、8、9和10元双环的(包括桥双环)的杂环部分，其是饱和的或部分不饱和的，并且具有位于环中的一个或多个(例如，1、2、3或4个)选自氧、氮和硫的杂原子，且剩余的环原子是碳。当用于指代杂环的环原子时，氮或硫也可以是氧化形式，并且氮可以被取代。杂环可在任何杂原子或碳原子处附接至其侧基，导致稳定的结构，并且任何环原子可以任选地被取代。此类饱和或部分不饱和杂环的示例包括而不限于，氧杂环丙烷基、氧杂环丁烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、吡咯烷基、吡咯烷酮基、哌啶基、吡咯啉基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基、十氢喹啉基、噁唑烷基、哌嗪基、二氧杂环己基、二氧杂环戊基、二氮杂环庚三烯基、氧杂环庚三烯基、噻唑基、硫杂环庚三烯基、吗啉基和奎宁环基。术语杂环也包括其中杂环与一个或多个芳基、杂芳基或环烷基环稠合的基团，诸如苯并噻唑基、苯并呋喃基、氟吡啶基、吲哚啉基、3H-吲哚基、苯并二氢吡喃基、2-氮杂双环[2.2.1]庚烷基、八氢吲哚基或四氢喹啉基。杂环基基团可任选地被取代。
术语“芳基”是指具有5个至20个碳环原子的单环、双环或三环芳香族环的环状芳香族烃部分。芳基部分的实例包括但不限于，苯基、萘基、苄基等。术语“芳基”也包括环状芳香族烃部分的部分氢化衍生物，前提是该环状芳香族烃部分的至少一个环是芳香族的，各自是任选地取代的。在一些方面，单环芳环可具有5个或6个碳环原子。芳基基团可任选地被取代。
术语“杂芳基”是指1个至20个环原子的芳族杂环的单环或双环体系，其包含1、2、3或4个选自N、O和S的杂原子，剩余的环原子是碳。杂芳基部分的示例包括吡咯基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、噁唑基、噻唑基、三唑基、噁二唑基、噻二唑基、四唑基、吡啶基、吡嗪基、吡唑基、哒嗪基、嘧啶基、三嗪基、异噁唑基、苯并呋喃基、异噻唑基、苯并噻吩基、吲哚基、异吲哚基、异苯并呋喃基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、苯并噁二唑基、苯并噻二唑基、苯并三唑基、嘌呤基、喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基或喹噁啉基。杂芳基基团可任选地被取代。
术语“卤代(halo)”和“卤素(halogen)”是指氟代、氯代、溴代和碘代。在一些方面，卤代是氟代或氯代。
术语“氧代”是指＝O部分。
术语“氰基”是指-C≡N部分。
术语“螺环”和“螺环基”是指包含5个至13个碳原子且两个环均通过单个原子连接的产碳双环环系统。环的大小和性质可以不同，或可以大小和性质相同。实例包括螺戊烷、螺己烷、螺庚烷、螺辛烷、螺酮或螺癸烷。螺环中的一个或多个碳原子可以被杂原子(例如，O、N、S或P)取代。螺环基团可任选地被取代。
术语“环状”是指作为环的成员的部分，该环包括但不限于环烷基环、环烯基环、芳基环、杂芳基环、杂环基环或螺环基环。例如，杂芳基环被描述为“包含两个或更多个环状杂原子”，则杂芳基环岛环成员中的两个或更多个将是杂原子。
术语“药用盐”是指那些保留游离碱或游离酸的生物学有效性和特性的盐，其并非在生物学上或其它方面所不希望的。盐可与无机酸诸如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等，优选盐酸，以及有机酸诸如醋酸、丙酸、乙醇酸、丙酮酸、草酸、马来酸、丙二酸、水杨酸、琥珀酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、N-乙酰半胱氨酸等形成。此外，可通过无机碱或有机碱与游离酸的加成制备盐。衍生自无机碱的盐包括但不限于，钠盐、钾盐、锂盐、铵盐、钙盐和镁盐等。衍生自有机碱的盐包括但不限于，包括下列的盐：伯胺、仲胺和叔胺，天然出现的取代胺，环状胺和碱性离子交换树脂，诸如异丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺、乙醇胺、赖氨酸、精氨酸、N-乙基哌啶、哌啶、聚胺树脂等。
术语“前药”是指在生理学条件下容易地经历化学变化以提供本公开的化合物的那些化合物。此外，前药可通过化学或生物化学方法在间接体内环境中转化为本公开的化合物。例如，当将前药放置在具有合适的酶或化学试剂的透皮贴剂储药器中时，前药可缓慢地转化为本公开的化合物。
在一些前药方面，前药包括这样的化合物，其中氨基酸残基或两个或多个(例如，两个，三个或四个)氨基酸残基的多肽链通过酰胺或酯键与本公开的化合物的游离氨基、羟基或羧酸基团共价连接。氨基酸残基包括但不限于通常由三个字母符号表示的20种天然氨基酸，还包括磷酸丝氨酸、磷酸苏氨酸、磷酸酪氨酸、4-羟基脯氨酸、羟赖氨酸、脱氢葡萄糖、异十二烷、γ-羧基谷氨酸、马尿酸、八氢吲哚-2-羧酸、他汀、1,2,3,4-四氢异喹啉-3-羧酸、青霉胺、鸟氨酸、3-甲基组氨酸、正缬氨酸、β-丙氨酸、γ-氨基丁酸、瓜氨酸、高半胱氨酸、高丝氨酸、甲基丙氨酸、对苯甲酰基苯丙氨酸、苯甘氨酸、炔丙基甘氨酸、肌氨酸、蛋氨酸砜和叔丁基甘氨酸。
在一些其他前药方面，本公开的化合物的游离羧基基团可以被衍生为酰胺或烷基酯。在其他前药方面，包含游离羟基基团的前药可以通过使羟基基团转化为诸如但不限于磷酸酯、半琥珀酸酯、二甲氨基乙酸酯或磷酰氧基甲氧基羰的基团而衍生为前药，如Fleisher,D.等人，(1996)Improved oral drug delivery:solubility limitationsovercome by the use of prodrugs Advanced Drug Delivery Reviews,19:115所概述。还包括羟基和氨基基团的氨基甲酸酯前药，如羟基基团的碳酸酯前药、磺酸酯和硫酸酯。还涵盖羟基基团衍生为(酰氧基)甲基和(酰氧基)乙基醚，其中酰基基团可以是任选地被一些基团取代的烷基酯，这些基团包括但不限于醚、胺和羧酸官能团，或者其中酰基基团是如上所述的氨基酸酯。这类前药如J.Med.Chem.,(1996),39:10所述。更具体的实例包括用诸如以下项的基团取代醇基基团的氢原子：(C1-6)烷酰氧基甲基、1-((C1-6)烷酰氧基)乙基、1-甲基-1-((C1-6)烷酰氧基)乙基、(C1-6)烷氧基羰氧基甲基、N-(C1-6)烷氧基羰基氨基甲基、琥珀酰基、(C1-6)烷酰基、α-氨基(C1-4)烷酰基、芳基和α-氨基酰基、或α-氨基酰基-α-氨基酰基，其中α-氨基酰基基团各自独立地选自天然存在的L-氨基酸、P(O)(OH)2、-P(O)(O(C1-6)烷基)2或糖基(由去除碳水化合物的半缩醛形式的羟基产生的自由基)。
对于前药衍生物的其他实例，参见例如，a)Design of Prodrugs,由H.Bundgaard编辑(Elsevier,1985)和Methods in Enzymology,第42卷，第309-396页，由K.Widder等编辑(Academic Press,1985)；b)A Textbook of Drug Design and Development,由Krogsgaard-Larsen和H.Bundgaard编辑，H.Bundgaard,第5章"Design and Applicationof Prodrugs"第113-191页(1991)；c)H.Bundgaard，Advanced Drug Delivery Reviews,8:1-38(1992)；d)H.Bundgaard等人,Journal of Pharmaceutical Sciences,77:285(1988)；以及e)N.Kakeya等人,Chem.Pharm.Bull.,32:692(1984)，通过引用将其中的每一者具体地并入本文。
此外，本公开提供本公开化合物的代谢物。如本文所用，“代谢物”是指通过特定化合物或其盐在体内代谢产生的产物。此类产物可以例如由所施用的化合物的氧化、还原、水解、酰胺化、脱酰胺、酯化、脱酯、酶促裂解等产生。
代谢产物通常通过制备本公开的化合物具有放射性标记(例如，14C或3H)的同位素进行鉴定，并以可检测的剂量(例如，大于约0.5mg/kg)肠胃外施用于动物(诸如大鼠、小鼠、豚鼠、猴或人)，使其有足够的时间新陈代谢(通常约30秒至30小时)，并从尿液、血液或其他生物样品中分离出其转化产物。由于这些产物已被标记，因此很容易分离(通过使用能够结合在代谢物中存活的表位的抗体来分离其他产物)。以常规方式，例如，通过MS、LC/MS或NMR分析，来确定代谢物的结构。通常，代谢物的分析以与本领域技术人员熟知的常规药物代谢研究相同的方式进行。只要在体内未发现代谢产物，就可用于公开化合物治疗剂量的诊断测定。
本公开的某些化合物可以非溶剂化物形式以及溶剂化物形式存在，包括水合形式。通常，溶剂化的形式等同于未溶剂化的形式，并且旨在为本公开的范围所涵盖在内。本公开的某些化合物可以多种结晶或无定形形态存在。通常，对于本公开考虑的用途而言，全部物理形式是等效的，并且旨在为本公开的范围所涵盖在内。
具有相同分子式但在其原子的键合属性或次序上或在其原子的空间排列上有所区别的化合物称为“异构体”。在其原子的空间排列上有所区别的异构体称为“立体异构体”。非对映异构体是在一个或多个手性中心处具有相反构型但不是对映异构体的立体异构体。承载一个或多个作为彼此的不可重叠镜像的不对称中心的立体异构体称为“对映异构体”。当化合物具有不对称中心时，例如，如果一个碳原子键合四个不同的基团，则可能有一对对映异构体。一个对映异构体可通过其一个或多个不对称中心的绝对构型表征，并且通过Cahn、Ingold和Prelog的R-排序规则和S-排序规则描述，或通过该分子借以旋转偏振光平面且被指定为右旋或左旋的模式描述(即，分别为(+)-异构体或(-)-异构体)。手性化合物可作为个体对映异构体存在或作为个体对映异构体的混合物存在。含有等比例对映异构体的混合物称为“外消旋混合物”。在某些方面，将该化合物富集为按重量计至少约90％的单个非对映异构体或对映异构体。在其他方面，将该化合物富集为按重量计至少约95％、98％或99％的单个非对映异构体或对映异构体。
本公开的某些化合物具备不对称碳原子(手性中心)或双键；外消旋体、非对映异构体、几何异构体、位置异构体和个体异构体(例如，分离的对映异构体)全部旨在为本公开范围所涵盖在内。
本公开的化合物也可以以不同的互变异构形式存在，并且所有这样的形式都包括在本公开的范围内。术语“互变异构体”或“互变异构形式”是指通过低能垒相互转化的具有不同能量的结构异构体。例如，质子互变异构体(也称为质子异变的互变异构体)包括经由质子迁移的相互转化，诸如酮-烯醇和亚胺-烯胺异构化。价互变异构体包括通过一些键合电子的重组而进行的相互转化。
除非另外指明，否则术语“该式...化合物”或“式...化合物”或“该式...多个化合物”或“式...多个化合物”是指选自由该式限定的一组化合物中的任何化合物。在一些实施例或方面，该术语还包括任何此类化合物的药用盐或酯以及此类化合物的立体异构体、互变异构体。
术语“治疗有效量”的化合物意为，有效预防、缓解或减轻疾病症状或延长被治疗受试者存活期的化合物的量。治疗有效量的确定在该领域技能范围内。根据本公开的化合物的治疗有效量或剂量可在宽范围内变动，并且可以以该领域中已知的方式确定。此剂量将根据每种具体情况下的个体需求调节，该需求包括施用的特定化合物、施用路径、被治疗的病症以及被治疗的患者。通常，在口服或肠胃外施用到体重约70kg的成年人的情况下，约0.1mg至5,000mg、1mg至约1,000mg、或1mg至100mg的日剂量可能是适宜的，但当指示时可超出下限和上限。日剂量可作为单一剂量或分割剂量施用，或对于肠胃外施用，其可作为连续输注给出。
术语“药用载体”旨在包括与药物施用相容的任何和全部材料，包括溶剂、分散介质、包衣、抗细菌剂和抗真菌剂、等渗剂和吸收延迟剂、以及与药物施用相容的其他材料和化合物。除了在任何传统介质或药剂与本公开的化合物不相容的情况之外，都考虑将其用于本公开的组合物中。补充活性化合物也可并入该组合物中。
化合物
在一些方面，提供了以下式(X)化合物或其立体异构体、互变异构体或药用盐：
Figure BDA0004101891580000141
其中：
X1为C-R5，其中X1的R5与R3以及它们所连接的原子一起形成5元杂环基或5元杂芳基，其中所述5元杂环基或5元杂芳基任选地被一个或多个D取代；
X2为N或C-R5，其中每个R5独立地选自由以下项组成的组：H、氰基、卤代、C(O)NH2、N(Re)(Rf)、C3-10环烷基、C1-6烷氧基、C6-20芳基、S(O)2-C1-6烷基和C1-6烷基，其中R5的所述C1-6烷基任选地被羟基或N(Re)(Rf)取代；
X3为N或C-H；
R1为：
(i)包含至少一个环形氧原子的3元至5元饱和杂环基，其中所述3元至5元饱和杂环基任选地被一个或多个C1-6烷基取代，或者
(ii)N(Re)(Rf)，或者
(iii)
Figure BDA0004101891580000151
其中Ra、Rb和Rc各自独立地选自由以下项组成的组：H、卤代、氰基、羟基、B(OH)2、C(O)-OH、C(O)-N(Re)(Rf)、C(O)-C1-6烷氧基、C(O)-C1-6烷基、C1-6烷基、C3-10环烷基、C6-20芳基、3元至10元杂环基、C5-13螺环基和5元至20元杂芳基，其中所述C1-6烷基进一步任选地被羟基取代，或者
(iv)
Figure BDA0004101891580000152
其中Rd选自由以下项组成的组：H、卤代、氰基、羟基、B(OH)2、C(O)-OH、C(O)-N(Re)(Rf)、C(O)-C1-6烷氧基、C(O)-C1-6烷基、C1-6烷基、C3-10环烷基、C6-20芳基、3元至10元杂环基、C5-13螺环基和5元至20元杂芳基，其中所述C1-6烷基进一步任选地被羟基取代；
L不存在或选自由以下项组成的组：-O-、*-CH2-O-**、*-O-CH2-**、-CH＝CH-和-C≡C-，其中**指示与R2部分的连接点，并且*指示与分子的其余部分的连接点；
R2为C1-12烷基、C3-10环烷基、3元至10元杂环基、C5-13螺环基、C6-20芳基或5元至20元杂芳基，
其中R2的所述C1-12烷基、C3-10环烷基、3元至10元饱和杂环基、C5-13螺环基、C6-20芳基或5元至20元杂芳基独立地任选地被选自由以下项组成的组的一个或多个取代基取代：氰基、卤代、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-10环烷基、NO2、N(Re)(Rf)、O(Re)和S(Rg)5，
条件是，当R2为C1-12烷基时，其中R2的所述C1-12烷基独立地任选地被选自由以下项组成的组的一个或多个取代基取代：氰基、卤代、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-10环烷基、NO2、N(Re)(Rf)、O(Re)和S(Rg)5，则L为-CH＝CH-或-C≡C-；
R4为H或C1-6烷基，其中所述C1-6烷基任选地被羟基取代；
Re和Rf彼此独立地并且在每次出现时独立地选自由以下项组成的组：H、氰基、羟基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C3-10环烷基、C1-6烷基-C3-10环烷基、3元至10元杂环基、C5-13螺环基、C6-20芳基和3元至20元杂芳基，其中Re和Rf的所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C1-6烷基-C3-10环烷基、3元至10元杂环基、C5-13螺环基、C6-20芳基和3元至20元杂芳基各自独立地任选地被选自由以下项组成的组的一个或多个取代基取代：C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、氧代、氰基、卤代、NO2和羟基；并且
Rg为卤代。
在一些方面，提供了以下式(I)化合物或其立体异构体、互变异构体或药用盐：
Figure BDA0004101891580000161
其中：
X1为N或C-R5，其中每个R5独立地选自由以下项组成的组：H、氰基、卤代、C(O)NH2、N(Re)(Rf)、C3-10环烷基、C1-6烷氧基、C6-20芳基和C1-6烷基，其中R5的所述C1-6烷基任选地被羟基或N(Re)(Rf)取代，或者
X1的所述R5与R3以及它们所连接的原子一起形成5元杂环基或5元杂芳基，其中所述5元杂环基或5元杂芳基任选地被一个或多个C1-6烷基取代；
X2为N或C-R5，其中每个R5独立地选自由以下项组成的组：H、氰基、卤代、C(O)NH2、N(Re)(Rf)、C3-10环烷基、C1-6烷氧基、C6-20芳基和C1-6烷基，其中R5的所述C1-6烷基任选地被羟基或N(Re)(Rf)取代；
X3为N或C-H；
R1为：
(i)包含至少一个环形氧原子的3元至5元饱和杂环基，其中所述3元至5元饱和杂环基任选地被一个或多个C1-6烷基取代，或者
(ii)N(Re)(Rf)，或者
(iii)
Figure BDA0004101891580000171
其中Ra、Rb和Rc各自独立地选自由以下项组成的组：H、卤代、氰基、羟基、B(OH)2、C(O)-OH、C(O)-N(Re)(Rf)、C(O)-C1-6烷氧基、C(O)-C1-6烷基、C1-6烷基、C3-10环烷基、C6-20芳基、3元至10元杂环基、C5-13螺环基和5元至20元杂芳基，其中所述C1-6烷基进一步任选地被羟基取代，或者
(iv)
Figure BDA0004101891580000172
其中Rd选自由以下项组成的组：H、卤代、氰基、羟基、B(OH)2、C(O)-OH、C(O)-N(Re)(Rf)、C(O)-C1-6烷氧基、C(O)-C1-6烷基、C1-6烷基、C3-10环烷基、C6-20芳基、3元至10元杂环基、C5-13螺环基和5元至20元杂芳基，其中所述C1-6烷基进一步任选地被羟基取代；
L不存在或选自由以下项组成的组：-O-、*-CH2-O-**、*-O-CH2-**、-CH＝CH-和-C≡C-，其中**指示与R2部分的连接点，并且*指示与分子的其余部分的连接点；
R2为C1-12烷基、C3-10环烷基、3元至10元杂环基、C5-13螺环基、C6-20芳基或5元至20元杂芳基，
其中R2的所述C1-12烷基、C3-10环烷基、3元至10元饱和杂环基、C5-13螺环基、C6-20芳基或5元至20元杂芳基独立地任选地被选自由以下项组成的组的一个或多个取代基取代：氰基、卤代、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-10环烷基、NO2、N(Re)(Rf)和O(Re)，
条件是，当R2为C1-12烷基时，其中R2的所述C1-12烷基独立地任选地被选自由以下项组成的组的一个或多个取代基取代：氰基、卤代、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-10环烷基、NO2、N(Re)(Rf)和O(Re)，则L为-CH＝CH-或-C≡C-；
R3为氰基、C1-6烷基、C1-4烷氧基或C2-4烯基，其中所述C2-4烯基任选地被N(Re)(Rf)取代，或者
R3与X1的R5以及它们所连接的原子一起形成5元杂环基或5元杂芳基，其中所述5元杂环基或5元杂芳基任选地被一个或多个C1-6烷基取代，或者
R3与L的*-CH2-O-**的碳原子以及它们所连接的原子一起形成C6芳基或6元杂芳基；
R4为H或C1-6烷基，其中所述C1-6烷基任选地被羟基取代；并且
Re和Rf彼此独立地并且在每次出现时独立地选自由以下项组成的组：H、氰基、羟基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C1-6烷基-C3-10环烷基、3元至10元杂环基、C5-13螺环基、C6-20芳基和3元至20元杂芳基，其中Re和Rf的所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C1-6烷基-C3-10环烷基、3元至10元杂环基、C5-13螺环基、C6-20芳基和3元至20元杂芳基各自独立地任选地被选自由以下项组成的组的一个或多个取代基取代：C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、氧代、氰基、卤代、NO2和羟基。
在一些实施例中，本文提供式(I)化合物或其立体异构体、互变异构体或药用盐，其中X1为C-R5，X2为C-R5，并且X3为C-H。在其他实施例中，X1为C-R5，X2为C-R5，并且X3为N。在仍其他实施例中，X1为C-R5，X2为N，并且X3为C-H。在一些实施例中，X1为C-R5，X2为N，并且X3为N。在一些实施例中，X1为N，X2为C-R5，并且X3为C-H。
在某些实施例中，本文提供式(X)或式(I)化合物或其立体异构体、互变异构体或药用盐，其中X1为C-R5，并且R3与X1的R5以及它们所连接的原子一起形成5元杂环基或5元杂芳基，其中该5元杂环基或5元杂芳基包含1、2或3个环形杂原子。在某些实施例中，1、2或3个杂原子选自由以下项组成的组：O、N和S。在实施例中，5元杂环基或5元杂芳基任选地被一个或多个C1-6烷基取代。在一些实施例中，5元杂环基或5元杂芳基未被取代。在一些实施例中，5元杂环基或5元杂芳基被一个或多个D取代。
在式(X)或式(I)的一些实施例中，X1为C-R5，并且R3与X1的R5以及它们所连接的原子一起形成5元杂芳基，其中5元杂芳基包含至少两个环形杂原子。在一些实施例中，X1为C-R5，并且R3与X1的R5以及它们所连接的原子一起形成5元杂芳基，其中5元杂芳基包含一个环形硫原子和一个环形氮原子。在实施例中，5元杂芳基任选地被一个或多个C1-6烷基取代。在一些实施例中，5元杂芳基未被取代。在一些实施例中，5元杂芳基被一个或多个D取代。
在式(X)或式(I)的某些实施例中，X1为C-R5，并且R3与X1的R5以及它们所连接的原子一起形成5元杂环基，其中5元杂芳基包含至少一个环形杂原子。在一些实施例中，X1为C-R5，并且R3与X1的R5以及它们所连接的原子一起形成包含一个环形氧原子的5元杂环基。在一些实施例中，5元杂环基任选地被一个或多个C1-6烷基取代。在一些实施例中，5元杂环基未被取代。在一些实施例中，5元杂环基被一个或多个D取代。
在式(I)或其立体异构体、互变异构体或药用盐的一个实施例中：X1为C-R5；R3与X1的R5以及它们所连接的原子一起形成未取代的5元杂环基或未取代的5元杂芳基；X2为N；并且X3为N。在式(I)或其立体异构体、互变异构体或药用盐的一个实施例中：X1为C-R5；R3与X1的R5以及它们所连接的原子一起形成5元杂环基或5元杂芳基，其中5元杂环基或5元杂芳基被一个或多个D取代；X2为N；并且X3为N。
在式(I)或其立体异构体、互变异构体或药用盐的一个实施例中：X1为C-R5；R3与X1的R5以及它们所连接的原子一起形成未取代的5元杂环基；X2为N；并且X3为N。在式(I)或其立体异构体、互变异构体或药用盐的一个实施例中：X1为C-R5；R3与X1的R5以及它们所连接的原子一起形成5元杂环基，其中所述5元杂环基任选地被一个或多个D取代；X2为N；并且X3为N
在式(I)或其立体异构体、互变异构体或药用盐的一个实施例中：X1为C-R5；R3与X1的R5以及它们所连接的原子一起形成未取代的5元杂环基或未取代的5元杂芳基；并且L为O。在式(I)或其立体异构体、互变异构体或药用盐的一个实施例中：X1为C-R5；R3与X1的R5以及它们所连接的原子一起形成5元杂环基或5元杂芳基，其中5元杂环基或5元杂芳基被一个或多个D取代，并且L为O。
在式(I)或其立体异构体、互变异构体或药用盐的一个实施例中：X1为C-R5；R3与X1的R5以及它们所连接的原子一起形成未取代的5元杂环基；并且L为O。在式(I)或其立体异构体、互变异构体或药用盐的一个实施例中：X1为C-R5；R3与X1的R5以及它们所连接的原子一起形成5元杂环基，其中所述5元杂环基任选地被一个或多个D取代；并且L为O。
在一些实施例中，本文提供了式(X)或式(I)化合物或其立体异构体、互变异构体或药用盐，其中所述式(X)或式(I)化合物是式(IA)化合物：
Figure BDA0004101891580000201
或其立体异构体、互变异构体或药用盐。
在一些实施例中，本文提供了式(X)、式(I)或式(IA)化合物或其立体异构体、互变异构体或药用盐，其中X2为C-R5，并且X2的R5为H、氰基、卤代、S(O)2-C1-6烷基或C1-6烷基，其中所述C1-6烷基任选地被一个或多个羟基取代。在一些实施例中，本文提供了式(X)、式(I)或式(IA)化合物或其立体异构体、互变异构体或药用盐，其中X2为C-R5，并且X2的R5为H、氰基、卤代或C1-6烷基，其中所述C1-6烷基任选地被一个或多个羟基取代。在某些实施例中，X2的R5为氰基。在其他实施例中，X2的R5为H。在仍其他实施例中，X2的R5为F。在一些实施例中，X2的R5为C1-6烷基，其中所述C1-6烷基任选地被一个或多个羟基取代。在其他实施例中，X2的R5为-CH2OH。在一些实施例中，X2的R5为S(O)2-C1-6烷基。在一些实施例中，X2的R5为S(O)2-CH3。
在一些实施例中，本文提供了式(X)、式(I)或式(IA)化合物或其立体异构体、互变异构体或药用盐，其中L不存在或选自由以下项组成的组：-O-、*-CH2-O-**、*-O-CH2-**、-CH＝CH-和-C≡C-，其中**指示与R2部分的连接点并且*指示与分子的其余部分的连接点。在一些实施例中，L不存在。
在一些实施例中，本文提供了式(X)、式(I)或式(IA)化合物或其立体异构体、互变异构体或药用盐，其中R2为C1-12烷基、C3-10环烷基、3元至10元杂环基、C5-13螺环基、C6-20芳基或5元至20元杂芳基，其中R2的所述C1-12烷基、C3-10环烷基、3元至10元饱和杂环基、C5-13螺环基、C6-20芳基或5元至20元杂芳基独立地任选地被选自由以下项组成的组的一个或多个取代基取代：氰基、卤代、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-10环烷基、NO2、N(Re)(Rf)、O(Re)和S(Rg)5，条件是，当R2为C1-12烷基，其中R2的C1-12烷基独立地任选地被选自由以下项组成的组的一个或多个取代基取代：氰基、卤代、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-10环烷基、NO2、N(Re)(Rf)、O(Re)和S(Rg)5，则L为-CH＝CH-或-C≡C-。在一些实施例中，R2为C3-10环烷基或C6-20芳基，其中R2的C3-10环烷基或C6-20芳基独立地任选地被一个或多个O(Re)或C1-6烷基取代，其中所述C1-6烷基进一步任选地被一个或多个卤代取代。在其他实施例中，R2为C6-20芳基，其中R2的C6-20芳基独立地任选地被一个或多个O(Re)、S(Rg)5或C1-6烷基取代，其中所述C1-6烷基进一步任选地被一个或多个卤代取代。在一些实施例中，R2为C6-20芳基，其中R2的C6-20芳基独立地任选地被一个或多个C1-6烷基取代。在某些实施例中，R2为被异丙基取代的苯基。在一些实施例中，R2为C6-20芳基，其中R2的C6-20芳基独立地任选地被一个或多个S(Rg)5取代。在某些实施例中，R2为被SF5取代的苯基。在一些实施例中，R2为被O(Re)取代的苯基。在一些实施例中，R2为被OCF3取代的苯基。
在一些实施例中，本文提供了式(X)、式(I)或式(IA)化合物或其立体异构体、互变异构体或药用盐，其中R2为C1-12烷基、C3-10环烷基、3元至10元杂环基、C5-13螺环基、C6-20芳基或5元至20元杂芳基，其中R2的C1-12烷基、C3-10环烷基、3元至10元饱和杂环基、C5-13螺环基、C6-20芳基或5元至20元杂芳基独立地任选地被选自由以下项组成的组的一个或多个取代基取代：氰基、卤代、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-10环烷基、NO2、N(Re)(Rf)和O(Re)，条件是，当R2为C1-12烷基时，其中R2的C1-12烷基独立地任选地被选自由以下项组成的组的一个或多个取代基取代：氰基、卤代、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-10环烷基、NO2、N(Re)(Rf)和O(Re)，则L为-CH＝CH-或-C≡C-。在一些实施例中，R2为C3-10环烷基或C6-20芳基，其中R2的C3-10环烷基或C6-20芳基独立地任选地被一个或多个O(Re)或C1-6烷基取代，其中所述C1-6烷基进一步任选地被一个或多个卤代取代。在其他实施例中，R2为C6-20芳基，其中R2的C6-20芳基独立地任选地被一个或多个O(Re)或C1-6烷基取代，其中所述C1-6烷基进一步任选地被一个或多个卤代取代。在一些实施例中，R2为C6-20芳基，其中R2的C6-20芳基独立地任选地被一个或多个C1-6烷基取代。在某些实施例中，R2为被异丙基取代的苯基。
在一些实施例中，本文提供了式(X)、式(I)或式(IA)化合物或其立体异构体、互变异构体或药用盐，其中L不存在，并且R2为C1-12烷基、C3-10环烷基、3元至10元杂环基、C5-13螺环基、C6-20芳基或5元至20元杂芳基，其中R2的所述C1-12烷基、C3-10环烷基、3元至10元饱和杂环基、C5-13螺环基、C6-20芳基或5元至20元杂芳基独立地任选地被选自由以下项组成的组的一个或多个取代基取代：氰基、卤代、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-10环烷基、NO2、N(Re)(Rf)、O(Re)和S(Rg)5，条件是，当R2为C1-12烷基，其中R2的C1-12烷基独立地任选地被选自由以下项组成的组的一个或多个取代基取代：氰基、卤代、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-10环烷基、NO2、N(Re)(Rf)、O(Re)和S(Rg)5，则L为-CH＝CH-或-C≡C-。在一些实施例中，L不存在，并且R2为C3-10环烷基或C6-20芳基，其中R2的C3-10环烷基或C6-20芳基独立地任选地被一个或多个O(Re)或C1-6烷基取代，其中所述C1-6烷基进一步任选地被一个或多个卤代取代。在其他实施例中，R2为C6-20芳基，其中R2的C6-20芳基独立地任选地被一个或多个O(Re)或C1-6烷基取代，其中所述C1-6烷基进一步任选地被一个或多个卤代取代。在一些实施例中，L不存在，并且R2为C6-20芳基，其中R2的C6-20芳基独立地任选地被一个或多个C1-6烷基取代。在某些实施例中，L不存在，并且R2为被异丙基取代的苯基。在一些实施例中，L不存在，并且R2为C6-20芳基，其中R2的C6-20芳基独立地任选地被一个或多个S(Rg)5取代。在某些实施例中，L不存在；并且R2为被SF5取代的苯基。在一些实施例中，L不存在；并且R2为被O(Re)取代的苯基。在一些实施例中，L不存在；并且R2为被OCF3取代的苯基。
在一些实施例中，本文提供了式(X)、式(I)或式(IA)化合物或其立体异构体、互变异构体或药用盐，其中L不存在，并且R2为C1-12烷基、C3-10环烷基、3元至10元杂环基、C5-13螺环基、C6-20芳基或5元至20元杂芳基，其中R2的C1-12烷基、C3-10环烷基、3元至10元饱和杂环基、C5-13螺环基、C6-20芳基或5元至20元杂芳基独立地任选地被选自由以下项组成的组的一个或多个取代基取代：氰基、卤代、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-10环烷基、NO2、N(Re)(Rf)和O(Re)，条件是，当R2为C1-12烷基时，其中R2的C1-12烷基独立地任选地被选自由以下项组成的组的一个或多个取代基取代：氰基、卤代、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-10环烷基、NO2、N(Re)(Rf)和O(Re)，则L为-CH＝CH-或-C≡C-。在一些实施例中，L不存在，并且R2为C3-10环烷基或C6-20芳基，其中R2的C3-10环烷基或C6-20芳基独立地任选地被一个或多个O(Re)或C1-6烷基取代，其中所述C1-6烷基进一步任选地被一个或多个卤代取代。在其他实施例中，R2为C6-20芳基，其中R2的C6-20芳基独立地任选地被一个或多个O(Re)或C1-6烷基取代，其中所述C1-6烷基进一步任选地被一个或多个卤代取代。在一些实施例中，L不存在，并且R2为C6-20芳基，其中R2的C6-20芳基独立地任选地被一个或多个C1-6烷基取代。在某些实施例中，L不存在，并且R2为被异丙基取代的苯基。
在一些实施例中，本文提供了式(X)或式(I)化合物或其立体异构体、互变异构体或药用盐，其中L不存在，使得所述式(I)化合物是式(IA-1)化合物：
Figure BDA0004101891580000231
或其立体异构体、互变异构体或药用盐。
在一些实施例中，本文提供了式(X)、式(I)或式(IA-1)化合物或其立体异构体、互变异构体或药用盐，其中X2为C-R5，并且X2的R5为H、氰基、卤代或S(O)2-C1-6烷基、C1-6烷基，其中所述C1-6烷基任选地被一个或多个羟基取代。在一些实施例中，本文提供了式(X)、式(I)或式(IA-1)化合物或其立体异构体、互变异构体或药用盐，其中X2为C-R5，并且X2的R5为H、氰基、卤代或C1-6烷基，其中所述C1-6烷基任选地被一个或多个羟基取代。在某些实施例中，X2的R5为氰基。在其他实施例中，X2的R5为H。在仍其他实施例中，X2的R5为F。在一些实施例中，X2的R5为C1-6烷基，其中所述C1-6烷基任选地被一个或多个羟基取代。在其他实施例中，X2的R5为-CH2OH。在一些实施例中，X2的R5为S(O)2-C1-6烷基。在一些实施例中，X2的R5为S(O)2-CH3。
在一些实施例中，本文提供了式(X)、式(I)或式(IA-1)化合物或其立体异构体、互变异构体或药用盐，其中R2为苯基，其中所述苯基独立地任选地被选自由以下项组成的组的一个或多个取代基取代：氰基、卤代、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-10环烷基、NO2、N(Re)(Rf)、O(Re)和S(Rg)5。在一些实施例中，苯基独立地任选地被一个或多个O(Re)、S(Rg)5或C1-6烷基取代，其中C1-6烷基进一步任选地被一个或多个卤代取代。在某些实施例中，苯基被异丙基取代。在一些实施例中，苯基被S(Rg)5取代。在一些实施例中，苯基被SF5取代。在一些实施例中，苯基被O(Re)取代。在一些实施例中，苯基被OCF3取代。
在一些实施例中，本文提供了式(X)、式(I)或式(IA-1)化合物或其立体异构体、互变异构体或药用盐，其中R2为苯基，其中所述苯基独立地任选地被选自由以下项组成的组的一个或多个取代基取代：氰基、卤代、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-10环烷基、NO2、N(Re)(Rf)和O(Re)。在一些实施例中，苯基独立地任选地被一个或多个O(Re)或C1-6烷基取代，其中C1-6烷基进一步任选地被一个或多个卤代取代。在某些实施例中，苯基被异丙基取代。
在一些实施例中，本文提供了式(X)、式(I)或式(IA-1)化合物或其立体异构体、互变异构体或药用盐，其中R1为
Figure BDA0004101891580000241
其中Ra、Rb和Rc各自独立地选自由以下项组成的组：H、B(OH)2、C(O)-OH、C(O)-N(Re)(Rf)、C(O)-C1-6烷氧基和C(O)-C1-6烷基，并且R4为H或C1-6烷基，其中Re和Rf彼此独立且在每次出现时独立地选自由以下项组成的组：H、羟基和C1-6烷基。在实施例中，C1-6烷基为甲基或异丙基。在实施例中，C(O)-C1-6烷氧基的C1-6烷氧基为甲氧基。
在一些实施例中，本文提供了式(X)、式(I)或式(IA-1)化合物或其立体异构体、互变异构体或药用盐，其中R1为
Figure BDA0004101891580000251
其中Ra、Rb,和Rc各自独立地选自由以下项组成的组：H、B(OH)2、C(O)-OH、C(O)-N(Re)(Rf)、C(O)-C1-6烷氧基和C(O)-C1-6烷基，并且R4为H或C1-6烷基，其中Re和Rf彼此独立且在每次出现时独立地选自由以下项组成的组：H、羟基、C1-6烷氧基和C1-6烷基。在实施例中，C1-6烷基为甲基或异丙基。在实施例中，C1-6烷基为甲氧基。
在实施例中，本文提供了式(X)、式(I)或式(IA-1)化合物或其立体异构体、互变异构体或药用盐，其中X2为C-R5，其中R5独立地选自由以下项组成的组：H、氰基、卤代、S(O)2-C1-6烷基和C1-6烷基，其中R5的C1-6烷基任选地被羟基取代。在实施例中，本文提供了式(X)、式(I)或式(IA-1)化合物或其立体异构体、互变异构体或药用盐，其中X2为C-R5，其中R5独立地选自由以下项组成的组：H、氰基、卤代和C1-6烷基，其中R5的C1-6烷基任选地被羟基取代。在实施例中，R5为H。在实施例中，R5为氰基。在实施例中，R5为被羟基取代的C1-6烷基。在实施例中，R5为CH2-OH。在一些实施例中，R5为S(O)2-C1-6烷基。在一些实施例中，R5为S(O)2-CH3。
在实施例中，本文提供了式(X)、式(I)或式(IA-1)化合物或其立体异构体、互变异构体或药用盐，其中X3为C-H。
在实施例中，本文提供了式(X)、式(I)或式(IA-1)化合物或其立体异构体、互变异构体或药用盐，其中R1为
Figure BDA0004101891580000252
其中Ra、Rb和Rc各自独立地选自由以下项组成的组：H、B(OH)2、C(O)-OH、C(O)-N(Re)(Rf)、C(O)-C1-6烷氧基、C(O)-C1-6烷基，并且其中Re和Rf彼此独立且在每次出现时独立地选自由以下项组成的组：H、羟基、任选地被一个或多个卤代取代基取代的C1-6烷氧基和C1-6烷基。在实施例中，本文提供了式(X)、式(I)或式(IA-1)化合物或其立体异构体、互变异构体或药用盐，其中R1为/>
Figure BDA0004101891580000261
其中Ra、Rb和Rc各自独立地选自由以下项组成的组：H、B(OH)2、C(O)-OH、C(O)-N(Re)(Rf)、C(O)-C1-6烷氧基、C(O)-C1-6烷基，并且其中Re和Rf彼此独立且在每次出现时独立地选自由以下项组成的组：H、羟基和任选地被一个或多个卤代取代基取代的C1-6烷基。在实施例中，Ra和Rb各自为H。在实施例中，Ra和Rb各自为H，并且Rc选自由以下项组成的组：H、B(OH)2、C(O)-OH、C(O)-N(Re)(Rf)、C(O)-C1-6烷氧基和C(O)-C1-6烷基。在实施例中，C1-6烷基为甲基。在实施例中，C1-6烷基为甲氧基。在实施例中，Rc为C(O)-OH。在实施例中，Rc为C(O)-N(Re)(Rf)。在实施例中，Re和Rf各自为H。在实施例中，Re和Rf中的一个为H，并且Re和Rf中的另一个为C1-6烷基。在实施例中，Re和Rf中的一个是H，并且Re和Rf中的另一个是甲基。在实施例中，Re和Rf中的一个是H，并且Re和Rf中的另一个是OH。
在实施例中，本文提供了式(X)、式(I)或式(IA-1)化合物或其立体异构体、互变异构体或药用盐，其中R2为C6-20芳基，其任选地被选自由以下项组成的组的一个或多个取代基取代：C1-6烷基、C1-6卤代烷基、O(Re)和S(Rg)5。在实施例中，本文提供了式(X)、式(I)或式(IA-1)化合物或其立体异构体、互变异构体或药用盐，其中R2为C6-20芳基，其任选地被选自由以下项组成的组的一个或多个取代基取代：C1-6烷基、C1-6卤代烷基和O(Re)。在实施例中，R2为苯基。在实施例中，R2为被C1-6烷基取代的苯基。在实施例中，R2为被异丙基取代的苯基。在实施例中，R2为被C1-6卤代烷基取代的苯基。在实施例中，R2为被-CF3取代的苯基。在实施例中，R2为被-CH2(CH3)CF3.取代的苯基。在实施例中，R2为被O(Re)取代的苯基，其中Re为被一个或多个卤代取代基取代的C1-6烷基。在实施例中，Re为-CF3。在实施例中，R2为被S(Rg)5取代的苯基。在实施例中，R2为被SF5取代的苯基。
在实施例中，本文提供了式(X)、式(I)或式(IA-1)化合物或其立体异构体、互变异构体或药用盐，其中R4为H或C1-6烷基。在实施例中，R4为H。在实施例中，R4为甲基。
在实施例中，本文提供了式(X)、式(I)或式(IA-1)化合物或其立体异构体、互变异构体或药用盐，其中X2为C-R5，其中R5为H；X3为C-H；R1为
Figure BDA0004101891580000271
其中Ra和Rb各自为H，并且Rc为H、B(OH)2、C(O)-OH、C(O)-N(Re)(Rf)、C(O)-C1-6烷氧基、C(O)-C1-6烷基，并且其中Re和Rf彼此独立且在每次出现时独立地选自由以下项组成的组：H、羟基和C1-6烷基；R2为被C1-6烷基、C1-6卤代烷基和O(Re)取代的苯基，其中Re为被一个或多个卤代取代基取代的C1-6烷基；并且R4为H。
在实施例中，X2为C-R5，其中R5为氰基；X3为C-H；R1为
Figure BDA0004101891580000272
其中Ra和Rb各自为H，并且Rc为H、B(OH)2、C(O)-OH、C(O)-N(Re)(Rf)、C(O)-C1-6烷氧基、C(O)-C1-6烷基，并且其中Re和Rf彼此独立且在每次出现时独立地选自由以下项组成的组：H、羟基和C1-6烷基；R2为被C1-6烷基、C1-6卤代烷基和O(Re)取代的苯基，其中Re为被一个或多个卤代取代基取代的C1-6烷基；并且R4为H。
在一些实施例中，本文提供了式(X)或式(I)化合物如式(IA)或式(IA-1)化合物或其立体异构体、互变异构体或药用盐，其中所述化合物选自由以下项组成的组：
Figure BDA0004101891580000273
Figure BDA0004101891580000274
/>
Figure BDA0004101891580000281
/>
Figure BDA0004101891580000291
/>
Figure BDA0004101891580000301
Figure BDA0004101891580000311
或其立体异构体、互变异构体或药用盐。
在一些实施例中，本文提供了式(X)或式(I)化合物如式(IA)或式(IA-1)化合物或其立体异构体、互变异构体或药用盐，其中所述化合物选自由以下项组成的组：
Figure BDA0004101891580000312
Figure BDA0004101891580000313
/>
Figure BDA0004101891580000321
或其立体异构体、互变异构体或药用盐。
在一些实施例中，本文提供了式(X)、式(I)或式(IA)化合物或其立体异构体、互变异构体或药用盐，其中X1为C-R5，并且R3与X1的R5以及它们所连接的原子一起形成5元杂环基或5元杂芳基，L不存在，并且R2为C6-20芳基，其中R2的C6-20芳基独立地任选地被一个或多个C1-6烷基取代。在某些实施例中，本文提供了式(X)、式(I)或式(IA)化合物或其立体异构体、互变异构体或药用盐，其中式(X)、式(I)或式(IA)化合物为式(IB)化合物：
Figure BDA0004101891580000331
或其立体异构体、互变异构体或药用盐。
在一些实施例中，本文提供了式(X)、式(I)、式(IA)或式(IB)化合物或其立体异构体、互变异构体或药用盐，其中R1为包含至少一个环状氧原子的3元至5元饱和杂环基，其中所述3元至5元饱和杂环基任选地被一个或多个C1-6烷基取代。在某些实施例中，R1为包含至少一个环状氧原子的3元饱和杂环基，其中所述3元饱和杂环基任选地被一个或多个C1-6烷基取代。在一些实施例中，R1为氧杂环丙烷基，其中氧杂环丙烷基任选地被一个或多个C1-6烷基取代。在一些实施例中，R1为
Figure BDA0004101891580000332
在其他实施例中，R1为/>
Figure BDA0004101891580000333
在一些实施例中，本文提供了式(X)、式(I)、式(IA)或式(IB)化合物或其立体异构体、互变异构体或药用盐，其中R1为N(Re)(Rf)，其中Re和Rf彼此独立地并且在每次出现时独立地选自由以下项组成的组：H、氰基、羟基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10烷氧基、C3-10环烷基、C1-6烷基-C3-10环烷基、3元至10元杂环基、C5-13螺环基、C6-20芳基和3元至20元杂芳基，其中Re和Rf的C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C1-6烷基-C3-10环烷基、3元至10元杂环基、C5-13螺环基、C6-20芳基和3元至20元杂芳基各自独立地任选地被选自由以下项组成的组的一个或多个取代基取代：C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、氧代、氰基、卤代、NO2和羟基。在一些实施例中，本文提供了式(X)、式(I)、式(IA)或式(IB)化合物或其立体异构体、互变异构体或药用盐，其中R1为N(Re)(Rf)，其中Re和Rf彼此独立地并且在每次出现时独立地选自由以下项组成的组：H、氰基、羟基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C1-6烷基-C3-10环烷基、3元至10元杂环基、C5-13螺环基、C6-20芳基和3元至20元杂芳基，其中Re和Rf的C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C1-6烷基-C3-10环烷基、3元至10元杂环基、C5-13螺环基、C6-20芳基和3元至20元杂芳基各自独立地任选地被选自由以下项组成的组的一个或多个取代基取代：C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、氧代、氰基、卤代、NO2和羟基。在某些实施例中，Re和Rf彼此独立地并且在每次出现时独立地选自由H、氰基和C1-6烷基组成的组。
在一些实施例中，本文提供了式(X)、式(I)、式(IA)或式(IB)化合物或其立体异构体、互变异构体或药用盐，其中R1为
Figure BDA0004101891580000341
其中Ra、Rb和Rc各自独立地选自由以下项组成的组：H、卤代、氰基、羟基、B(OH)2、C(O)-OH、C(O)-N(Re)(Rf)、C(O)-C1-6烷氧基、C(O)-C1-6烷基、C1-6烷基、C3-10环烷基、C6-20芳基、3元至10元杂环基、C5-13螺环基和5元至20元杂芳基，其中所述C1-6烷基进一步任选地被羟基取代。在某些实施例中，Ra、Rb和Rc中的至少两个为H。在一些实施例中，Ra、Rb和Rc中的正好两个为H，并且Ra、Rb和Rc中的正好一个为B(OH)2、C(O)-OH、C(O)-N(Re)(Rf)、C(O)-C1-6烷氧基或C(O)-C1-6烷基。在一些实施例中，Ra和Rb都为H，并且Rc为B(OH)2、C(O)-OH、C(O)-N(Re)(Rf)、C(O)-C1-6烷氧基或C(O)-C1-6烷基。在一些实施例中，Ra、Rb和Rc中的正好两个为H，并且Ra、Rb和Rc中的正好一个为C(O)-OH。在某些实施例中，Ra和Rb都为H并且Rc为C(O)-OH。在一些实施例中，其中Ra、Rb或Rc为C(O)-N(Re)(Rf)，C(O)-N(Re)(Rf)的Re和Rf各自独立地为H、C1-6烷基或羟基。在一些实施例中，其中Ra、Rb或Rc为C(O)-N(Re)(Rf)，C(O)-N(Re)(Rf)的Re和Rf各自独立地为H、C1-6烷基、C1-6烷氧基或羟基。
在一些实施例中，本文提供了式(X)、式(I)、式(IA)或式(IB)化合物或其立体异构体、互变异构体或药用盐，其中所述化合物选自由以下项组成的组：
Figure BDA0004101891580000351
/>
Figure BDA0004101891580000352
/>
Figure BDA0004101891580000361
Figure BDA0004101891580000362
或其立体异构体、互变异构体或药用盐。
在一些实施例中，本文提供了式(X)、式(I)、式(IA)或式(IB)化合物或其立体异构体、互变异构体或药用盐，其中所述化合物选自由以下项组成的组：
Figure BDA0004101891580000371
Figure BDA0004101891580000372
/>
Figure BDA0004101891580000381
或其立体异构体、互变异构体或药用盐。
在一些实施例中，本文提供了式(X)、式(I)、式(IA)或式(IB)化合物或其立体异构体、互变异构体或药用盐，其中所述式(X)、式(I)、式(IA)或式(IB)化合物是式(IC)化合物：
Figure BDA0004101891580000382
或其立体异构体、互变异构体或药用盐。
在一些实施例中，本文提供了式(IC)化合物或其立体异构体、互变异构体或药用盐，其中X2为C-R5并且X3为C-H。在一些实施例中，X2为C-R5，其中R5为H、氰基、卤代或C1-6烷基，其中所述C1-6烷基任选地被羟基取代，并且X3为C-H。在其他实施例中，X2为C-R5，其中R5为氰基，并且X3为C-H。在其他实施例中，X2为C-R5，其中R5为氰基，并且X3为N。在仍其他实施例中，X2为N并且X3为C-H。在某些实施例中，X2为N并且X3为N。
在一些实施例中，本文提供了式(IC)化合物或其立体异构体、互变异构体或药用盐，其中R4为H。在其他实施例中，R4为C1-6烷基，其中C1-6烷基任选地被羟基取代。在某些实施例中，R4为甲基。在一些实施例中，本文提供了式(IC)化合物或其立体异构体、互变异构体或药用盐，其中X2为C-R5，其中R5为H、氰基、卤代或C1-6烷基，其中所述C1-6烷基任选地被羟基取代，X3为C-H，并且R4为H。在其他实施例中，本文提供了式(IC)化合物或其立体异构体、互变异构体或药用盐，其中X2为C-R5，其中R5为氰基，X3为C-H，并且R4为H。
在一些实施例中，本文提供了式(IC)化合物或其立体异构体、互变异构体或药用盐，其中Ra、Rb和Rc中的至少两个为H。在一些实施例中，Ra、Rb和Rc中的正好两个为H，并且Ra、Rb和Rc中的正好一个为B(OH)2、C(O)-OH、C(O)-N(Re)(Rf)、C(O)-C1-6烷氧基或C(O)-C1-6烷基，其中C(O)-N(Re)(Rf)的Re和Rf各自独立地为H、C1-6烷基、C1-6烷氧基或羟基。在一些实施例中，Ra、Rb和Rc中正好两个为H，并且Ra、Rb和Rc中的正好一个为B(OH)2、C(O)-OH、C(O)-N(Re)(Rf)、C(O)-C1-6烷氧基或C(O)-C1-6烷基，其中C(O)-N(Re)(Rf)的Re和Rf各自独立地为H、C1-6烷基或羟基。在一些实施例中，Ra、Rb和Rc中的正好两个为H，并且Ra、Rb和Rc中的正好一个为C(O)-OH。在一些实施例中，Ra为H，Rb为H，并且Rc为C(O)-OH。在一些实施例中，Ra为H，Rb为H，并且Rc为C(O)-NH(OH)。
在某些实施例中，本文提供了式(IC)化合物或其立体异构体、互变异构体或药用盐，其中X2为C-R5，其中R5为H、氰基、卤代、S(O)2-C1-6烷基或C1-6烷基，其中所述C1-6烷基任选地被羟基取代，X3为C-H，R4为H，并且Ra、Rb和Rc中的至少两个为H。在某些实施例中，本文提供了式(IC)化合物或其立体异构体、互变异构体或药用盐，其中X2为C-R5，其中R5为H、氰基、卤代或C1-6烷基，其中所述C1-6烷基任选地被羟基取代，X3为C-H，R4为H，并且Ra、Rb和Rc中的至少两个为H。在某些实施例中，本文提供了式(IC)化合物或其立体异构体、互变异构体或药用盐，其中X2为C-R5，其中R5为H、氰基、卤代、S(O)2-C1-6烷基或C1-6烷基，其中所述C1-6烷基任选地被羟基取代，X3为C-H,R4为H，Ra、Rb和Rc中的正好两个为H，并且Ra、Rb和Rc中的正好一个为B(OH)2、C(O)-OH、C(O)-N(Re)(Rf)、C(O)-C1-6烷氧基或C(O)-C1-6烷基，其中C(O)-N(Re)(Rf)的Re和Rf各自独立地为H、C1-6烷基或羟基。在某些实施例中，本文提供了式(IC)化合物或其立体异构体、互变异构体或药用盐，其中X2为C-R5，其中R5为H、氰基、卤代或C1-6烷基，其中所述C1-6烷基任选地被羟基取代，X3为C-H，R4为H，Ra、Rb和Rc中的正好两个为H，并且Ra、Rb和Rc中的正好一个为B(OH)2、C(O)-OH、C(O)-N(Re)(Rf)、C(O)-C1-6烷氧基或C(O)-C1-6烷基，其中C(O)-N(Re)(Rf)的Re和Rf各自独立地为H、C1-6烷基或羟基。在一些实施例中，本文提供了式(IC)化合物或其立体异构体、互变异构体或药用盐，其中X2为C-R5，其中R5为H、氰基、卤代、S(O)2-C1-6烷基或C1-6烷基，其中所述C1-6烷基任选地被羟基取代，X3为C-H，R4为H，Ra、Rb和Rc中的正好两个为H，并且Ra、Rb和Rc中的正好一个为C(O)-OH。在一些实施例中，本文提供了式(IC)化合物或其立体异构体、互变异构体或药用盐，其中X2为C-R5，其中R5为H、氰基、卤代或C1-6烷基，其中所述C1-6烷基任选地被羟基取代，X3为C-H，R4为H，Ra、Rb和Rc中的正好两个为H，并且Ra、Rb和Rc中的正好一个为C(O)-OH。在一些实施例中，本文提供了式(IC)化合物或其立体异构体、互变异构体或药用盐，其中X2为C-R5，其中R5为H、氰基、卤代或S(O)2-C1-6烷基或C1-6烷基，其中所述C1-6烷基任选地被羟基取代，X3为C-H，R4为H，Ra、Rb和Rc中的正好两个为H，并且Ra、Rb和Rc中的正好一个为C(O)-NH(OH)。在一些实施例中，本文提供了式(IC)化合物或其立体异构体、互变异构体或药用盐，其中X2为C-R5，其中R5为H、氰基、卤代或C1-6烷基，其中所述C1-6任选地被羟基取代，X3为C-H，R4为H，Ra、Rb和Rc中的正好两个为H，并且Ra、Rb和Rc中的正好一个为C(O)-NH(OH)。
在一些实施例中，本文提供了式(IC)化合物或其立体异构体、互变异构体或药用盐，其中所述式(IC)化合物选自由以下项组成的组：
Figure BDA0004101891580000401
/>
Figure BDA0004101891580000411
/>
Figure BDA0004101891580000421
Figure BDA0004101891580000422
或其立体异构体、互变异构体或药用盐。
在一些实施例中，本文提供了式(IC)化合物或其立体异构体、互变异构体或药用盐，其中所述式(IC)化合物选自由以下项组成的组：
Figure BDA0004101891580000423
/>
Figure BDA0004101891580000431
或其立体异构体、互变异构体或药用盐。
在一些实施例中，本文提供了式(X)、式(I)、式(IA)或式(IB)的化合物或其立体异构体、互变异构体或药用盐，其中R1为
Figure BDA0004101891580000432
其中Rd选自由以下项组成的组：H、卤代、氰基、羟基、B(OH)2、C(O)-OH、C(O)-N(Re)(Rf)、C(O)-C1-6烷氧基、C(O)-C1-6烷基、C1-6烷基、C3-10环烷基、C6-20芳基、3元至10元杂环基、C5-13螺环基和5元至20元杂芳基，其中所述C1-6烷基进一步任选地被羟基取代。
在一些实施例中，本文提供了式(I)、式(IA)或式(IB)的化合物或其立体异构体、互变异构体或药用盐，其中R3为氰基、C1-6烷基、C1-4烷氧基或C2-4烯基，其中所述C2-4烯基任选地被N(Re)(Rf)取代。在一些实施例中，R3为氰基。在其他实施例中，R3为C1-4烷氧基。
在一些实施例中，本文提供了式(I)化合物或其立体异构体、互变异构体或药用盐，其中R3与L的*-CH2-O-**的碳原子以及它们所连接的原子一起形成C6芳基或6元杂芳基。在一些实施例中，R3与L的*-CH2-O-**的碳原子以及它们所连接的原子一起形成C6芳基。在其他实施例中，R3与L的*-CH2-O-**的碳原子以及它们所连接的原子一起形成6元杂芳基。
在一些实施例中，本文提供了式(X)、式(I)、式(IA)、式(IB)或式(IC)化合物或其立体异构体、互变异构体或药用盐，其中R4为H或C1-6烷基，其中所述C1-6烷基任选地被羟基取代。在其他实施例中，R4为H。
在一个实施例中，本文提供了式(X)化合物或其立体异构体、互变异构体或药用盐，其中：X1为C-R5，其中X1的R5与R3以及它们所连接的原子一起形成5元杂环基或5元杂芳基，其任选地被一个或多个D取代；X2为N或C-R5，其中每个R5独立地选自由以下项组成的组：H、氰基、卤代、C(O)NH2、S(O)2-C1-6烷基和C1-6烷基，其中R5的C1-6烷基任选地被羟基取代；X3为N或C-H；R1为
Figure BDA0004101891580000441
其中Ra和Rb各自为H，并且Rc选自由以下项组成的组：H、B(OH)2、C(O)-OH、C(O)-N(Re)(Rf)、C(O)-C1-6烷氧基和C(O)-C1-6烷基，L不存在；R2为C6-20芳基或5元至20元杂芳基，其中R2的C6-20芳基或5元至20元杂芳基独立地任选地被选自由以下项组成的组的一个或多个取代基取代：卤代、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、O(Re)和S(Rg)5，其中Re和Rf彼此独立地并且在每次出现时独立地选自由以下项组成的组：H、羟基和C1-6烷基，其中Re或Rf的C1-6烷基任选地被一个或多个卤代取代，并且Rg为卤代。
在前述的一些实施例中，本文提供了式(X)化合物或其立体异构体、互变异构体或药用盐，其中X1为C-R5，其中X1的R5与R3以及它们所连接的原子一起形成任选地被一个或多个D取代的5元杂环基；X2为C-R5，其中R5独立地选自由以下项组成的组：H或氰基；X3为C-H。
在前述的一些实施例中，本文提供了式(X)化合物或其立体异构体、互变异构体或药用盐，其中X1的R5与R3以及它们所连接的原子一起形成任选地被一个或多个D取代的四氢呋喃基。在一些实施例中，四氢呋喃基是未取代的。
在前述的一些实施例中，本文提供了式(X)化合物或其立体异构体、互变异构体或药用盐，其中X1的R5与R3以及它们所连接的原子一起形成任选地被一个或多个D取代的噻唑基。在一些实施例中，噻唑基是未取代的。
在前述的一些实施例中，本文提供了式(X)化合物或其立体异构体、互变异构体或药用盐，其中R1为
Figure BDA0004101891580000451
其中Ra和Rb各自为H，并且Rc选自由以下项组成的组：B(OH)2、C(O)-OH、C(O)-N(Re)(Rf)、C(O)-C1-6烷氧基、C(O)-C1-6烷基，其中Re和Rf彼此独立地并且在每次出现时独立地选自由以下项组成的组：H、羟基和C1-6烷基。
在前述的一些实施例中，本文提供了式(X)化合物或其立体异构体、互变异构体或药用盐，其中L不存在，并且R2为任选地被一个或多个选自由以下项组成的组的取代基取代的苯基：C1-6烷基、C1-6卤代烷基、O(Re)和S(Rg)5，其中Re选自由以下项组成的组：H和C1-6烷基，其中Re的所述C1-6烷基任选地被一个或多个卤代取代，并且Rg为卤代。
在前述的一些实施例中，本文提供了式(X)化合物或其立体异构体、互变异构体或药用盐，L不存在，并且R2选自由以下项组成的组：苯基、噻唑基、噻吩基、吡啶基、吡唑基和呋喃基，其中R2的所述苯基、噻唑基、噻吩基、吡啶基、吡唑基或呋喃基独立地任选地被取代。在一些实施例中，L不存在，并且R2选自由以下项组成的组：苯基、噻唑基、噻吩基、吡啶基、吡唑基和呋喃基，其中R2的所述苯基、噻唑基、噻吩基、吡啶基、吡唑基或呋喃基独立地任选地被一个或多个选自由以下项组成的组的取代基取代：C1-6烷基、C1-6卤代烷基、O(Re)和S(Rg)5，其中Re选自由以下项组成的组：H和C1-6烷基，其中Re的所述C1-6烷基任选地被一个或多个卤代取代，并且Rg为卤代。
在一些方面，式(X)或式(I)化合物或适当时的其任何变体或实施例选自下表1中所列的化合物，包括外消旋混合物和分离的异构体：
表1
Figure BDA0004101891580000461
/>
Figure BDA0004101891580000471
/>
Figure BDA0004101891580000481
/>
Figure BDA0004101891580000491
/>
Figure BDA0004101891580000501
/>
Figure BDA0004101891580000511
/>
Figure BDA0004101891580000521
/>
Figure BDA0004101891580000531
本文提供了选自由以下项组成的组的化合物：
2-[[[7-(4-异丙基苯基)-2,3-二氢苯并呋喃-5-基]氨基]甲基]丙-2-烯酸；
2-[[[7-(4-异丙基苯基)-2,3-二氢苯并呋喃-5-基]氨基]甲基]丙-2-烯酰胺；
2-[[[4-氰基-7-(4-异丙基苯基)-2,3-二氢苯并呋喃-5-基]氨基]甲基]丙-2-烯酸；
2-[[[4-氰基-7-(4-异丙基苯基)-2,3-二氢苯并呋喃-5-基]氨基]甲基]丙-2-烯酰胺；
2-[[[4-氰基-7-(4-异丙基苯基)-2,3-二氢苯并呋喃-5-基]氨基]甲基]-N-甲基-丙-2-烯酰胺；
2-[[[4-氰基-7-(4-异丙基苯基)-2,3-二氢苯并呋喃-5-基]氨基]甲基]-N,N-二甲基-丙-2-烯酰胺；
2-[[[4-氰基-7-(4-异丙基苯基)-2,3-二氢苯并呋喃-5-基]-甲基-氨基]甲基]丙-2-烯酸；
2-[[[4-氰基-7-(4-异丙基苯基)-2,3-二氢苯并呋喃-5-基]氨基]甲基]丙-2-烯酸甲酯；
2-[[[4-氰基-7-(4-异丙基苯基)-2,3-二氢苯并呋喃-5-基]氨基]甲基]丙-2-烯异羟肟酸；
1-[[[4-氰基-7-(4-异丙基苯基)-2,3-二氢苯并呋喃-5-基]氨基]甲基]乙烯基硼酸；
7-(4-异丙基苯基)-5-[(2-亚甲基-3-氧代-丁基)氨基]-2,3-二氢苯并呋喃-4-甲腈；
2-[[[4-(羟基甲基)-7-(4-异丙基苯基)-2,3-二氢苯并呋喃-5-基]氨基]甲基]丙-2-烯酸；
2-[[[4-(羟基甲基)-7-(4-异丙基苯基)-2,3-二氢苯并呋喃-5-基]氨基]甲基]丙-2-烯酰胺；
2-[[[4-(羟基甲基)-7-(4-异丙基苯基)-2,3-二氢苯并呋喃-5-基]氨基]甲基]丙-2-烯异羟肟酸；
2-[[[4-氰基-7-[4-(三氟甲基)苯基]-2,3-二氢苯并呋喃-5-基]氨基]甲基]丙-2-烯酸；
2-[[[4-氰基-7-[4-[2,2,2-三氟-1-甲基-乙基]苯基]-2,3-二氢苯并呋喃-5-基]氨基]甲基]丙-2-烯酸；
2-[[[4-氰基-7-[4-[2,2,2-三氟-1-甲基-乙基]苯基]-2,3-二氢苯并呋喃-5-基]氨基]甲基]丙-2-烯酸；
2-[[[4-氰基-7-[4-(三氟甲氧基)苯基]-2,3-二氢苯并呋喃-5-基]氨基]甲基]丙-2-烯酸；
2-[[[4-氰基-7-[4-(1,1-二氟乙基)苯基]-2,3-二氢苯并呋喃-5-基]氨基]甲基]丙-2-烯酸；
2-[[[4-(4-异丙基苯基)-6,7-二氢呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-基]氨基]甲基]丙-2-烯酸；
2-[[[4-氟-7-(4-异丙基苯基)-2,3-二氢苯并呋喃-5-基]氨基]甲基]丙-2-烯酸；
2-[[[4-氰基-7-(4-异丙基苯基)-2,3-二氢呋喃并[2,3-c]吡啶-5-基]氨基]甲基]丙-2-烯酸；
2-[[[7-(4-异丙基苯基)-2,3-二氢呋喃并[3,2-b]吡啶-5-基]氨基]甲基]丙-2-烯酸；
2-[[[7-氰基-4-[4-(1,1-二氟乙基)苯基]-1,3-苯并噻唑-6-基]氨基]甲基]丙-2-烯酸；
2-[[[6-甲氧基-5-[2-[4-(三氟甲基)环己基]乙烯基]-3-吡啶基]氨基]甲基]丙-2-烯酸；
2-[[[6-氰基-5-[2-[4-(三氟甲基)环己基]乙烯基]-3-吡啶基]氨基]甲基]丙-2-烯酸；
2-[[[4-氰基-7-(5-异丙基噻唑-2-基)-2,3-二氢苯并呋喃-5-基]氨基]甲基]丙-2-烯异羟肟酸；
2-[[[4-氰基-7-(2,6-二氟-4-异丙基-苯基)-2,3-二氢苯并呋喃-5-基]氨基]甲基]丙-2-烯酸；
2-[[[4-氰基-3,3-二氘-7-(4-异丙基苯基)-2H-苯并呋喃-5-基]氨基]甲基]丙-2-烯异羟肟酸；
2-[[[4-氰基-7-(2-氟-4-异丙基-苯基)-2,3-二氢苯并呋喃-5-基]氨基]甲基]丙-2-烯酸；
2-[[[4-氰基-7-(4-异丙基噻唑-2-基)-2,3-二氢苯并呋喃-5-基]氨基]甲基]丙-2-烯异羟肟酸；
2-[[[4-氰基-7-(4-异丙基-2-噻吩基)-2,3-二氢苯并呋喃-5-基]氨基]甲基]丙-2-烯酸；
2-[[[4-氰基-3,3-二氘-7-(4-异丙基苯基)-2H-苯并呋喃-5-基]氨基]甲基]丙-2-烯酰胺；
2-[[[4-氨基甲酰基-7-(4-异丙基苯基)-2,3-二氢苯并呋喃-5-基]氨基]甲基]丙-2-烯酸；
2-[[[4-(羟基甲基)-7-[4-(三氟甲氧基)苯基]-2,3-二氢苯并呋喃-5-基]氨基]甲基]丙-2-烯酰胺；
2-[[[4-氰基-7-(3-异丙基吡唑-1-基)-2,3-二氢苯并呋喃-5-基]氨基]甲基]丙-2-烯异羟肟酸；
2-[[[4-氰基-2,2-二氘-7-[4-(三氟甲氧基)苯基]-3H-苯并呋喃-5-基]氨基]甲基]丙-2-烯异羟肟酸；
2-[[[4-氰基-7-[4-(五氟-λ6-硫基)苯基]-2,3-二氢苯并呋喃-5-基]氨基]甲基]丙-2-烯异羟肟酸；
2-[[[4-氰基-7-[4-(三氟甲氧基)苯基]-2,3-二氢苯并呋喃-5-基]氨基]甲基]丙-2-烯异羟肟酸；
2-[[[4-氰基-3,3-二氘-7-(4-异丙基苯基)-2H-苯并呋喃-5-基]氨基]甲基]丙-2-烯酸；
2-[[[7-氰基-4-[4-(三氟甲氧基)苯基]-1,3-苯并噻唑-6-基]氨基]甲基]丙-2-烯异羟肟酸；
2-[[[7-氰基-4-[4-(三氟甲氧基)苯基]-1,3-苯并噻唑-6-基]氨基]甲基]丙-2-烯酰胺；
2-[[[4-氰基-7-[4-(三氟甲氧基)苯基]-2,3-二氢苯并呋喃-5-基]氨基]甲基]-N-羟基-N-甲基-丙-2-烯酰胺；
2-[[[4-氰基-7-[4-(三氟甲氧基)苯基]-2,3-二氢苯并呋喃-5-基]氨基]甲基]丙-2-烯酰胺；
2-[[[4-氰基-7-[4-(五氟-λ6-硫基)苯基]-2,3-二氢苯并呋喃-5-基]氨基]甲基]丙-2-烯酸；
2-[[[4-(羟基甲基)-7-[4-(三氟甲氧基)苯基]-2,3-二氢苯并呋喃-5-基]氨基]甲基]丙-2-烯异羟肟酸；
2-[[[4-氰基-7-(5-异丙基-2-吡啶基)-2,3-二氢苯并呋喃-5-基]氨基]甲基]丙-2-烯酸；
2-[[[4-氰基-7-[4-(五氟-λ6-硫基)苯基]-2,3-二氢苯并呋喃-5-基]氨基]甲基]丙-2-烯酰胺；
2-[[[4-氰基-7-(5-异丙基噻唑-2-基)-2,3-二氢苯并呋喃-5-基]氨基]甲基]丙-2-烯酸；
2-[[[7-(4-异丙基苯基)-4-甲磺酰基-2,3-二氢苯并呋喃-5-基]氨基]甲基]丙-2-烯酸；和
2-[[[7-氰基-4-[4-(五氟-λ6-硫基)苯基]-1,3-苯并噻唑-6-基]氨基]甲基]丙-2-烯异羟肟酸，
或其药用盐。在适用的情况下，本文还提供了本文所述的化合物的任何和全部立体异构体，包括几何异构体(例如，顺式/反式异构体或E/Z异构体)、对映异构体、非对映异构体、互变异构体或其任意比例的混合物(包括外消旋混合物)。
本文还提供了选自由以下项组成的组的化合物：
2-[[[7-(4-异丙基苯基)-2,3-二氢苯并呋喃-5-基]氨基]甲基]丙-2-烯酸；
2-[[[7-(4-异丙基苯基)-2,3-二氢苯并呋喃-5-基]氨基]甲基]丙-2-烯酰胺；
2-[[[4-氰基-7-(4-异丙基苯基)-2,3-二氢苯并呋喃-5-基]氨基]甲基]丙-2-烯酸；
2-[[[4-氰基-7-(4-异丙基苯基)-2,3-二氢苯并呋喃-5-基]氨基]甲基]丙-2-烯酰胺；
2-[[[4-氰基-7-(4-异丙基苯基)-2,3-二氢苯并呋喃-5-基]氨基]甲基]-N-甲基-丙-2-烯酰胺；
2-[[[4-氰基-7-(4-异丙基苯基)-2,3-二氢苯并呋喃-5-基]氨基]甲基]-N,N-二甲基-丙-2-烯酰胺；
2-[[[4-氰基-7-(4-异丙基苯基)-2,3-二氢苯并呋喃-5-基]-甲基-氨基]甲基]丙-2-烯酸；
2-[[[4-氰基-7-(4-异丙基苯基)-2,3-二氢苯并呋喃-5-基]氨基]甲基]丙-2-烯酸甲酯；
2-[[[4-氰基-7-(4-异丙基苯基)-2,3-二氢苯并呋喃-5-基]氨基]甲基]丙-2-烯异羟肟酸；
1-[[[4-氰基-7-(4-异丙基苯基)-2,3-二氢苯并呋喃-5-基]氨基]甲基]乙烯基硼酸；
7-(4-异丙基苯基)-5-[(2-亚甲基-3-氧代-丁基)氨基]-2,3-二氢苯并呋喃-4-甲腈；
2-[[[4-(羟基甲基)-7-(4-异丙基苯基)-2,3-二氢苯并呋喃-5-基]氨基]甲基]丙-2-烯酸；
2-[[[4-(羟基甲基)-7-(4-异丙基苯基)-2,3-二氢苯并呋喃-5-基]氨基]甲基]丙-2-烯酰胺；
2-[[[4-(羟基甲基)-7-(4-异丙基苯基)-2,3-二氢苯并呋喃-5-基]氨基]甲基]丙-2-烯异羟肟酸；
2-[[[4-氰基-7-[4-(三氟甲基)苯基]-2,3-二氢苯并呋喃-5-基]氨基]甲基]丙-2-烯酸；
2-[[[4-氰基-7-[4-[2,2,2-三氟-1-甲基-乙基]苯基]-2,3-二氢苯并呋喃-5-基]氨基]甲基]丙-2-烯酸；
2-[[[4-氰基-7-[4-[2,2,2-三氟-1-甲基-乙基]苯基]-2,3-二氢苯并呋喃-5-基]氨基]甲基]丙-2-烯酸；
2-[[[4-氰基-7-[4-(三氟甲氧基)苯基]-2,3-二氢苯并呋喃-5-基]氨基]甲基]丙-2-烯酸；
2-[[[4-氰基-7-[4-(1,1-二氟乙基)苯基]-2,3-二氢苯并呋喃-5-基]氨基]甲基]丙-2-烯酸；
2-[[[4-(4-异丙基苯基)-6,7-二氢呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-基]氨基]甲基]丙-2-烯酸；
2-[[[4-氟-7-(4-异丙基苯基)-2,3-二氢苯并呋喃-5-基]氨基]甲基]丙-2-烯酸；
2-[[[4-氰基-7-(4-异丙基苯基)-2,3-二氢呋喃并[2,3-c]吡啶-5-基]氨基]甲基]丙-2-烯酸；
2-[[[7-(4-异丙基苯基)-2,3-二氢呋喃并[3,2-b]吡啶-5-基]氨基]甲基]丙-2-烯酸；
2-[[[7-氰基-4-[4-(1,1-二氟乙基)苯基]-1,3-苯并噻唑-6-基]氨基]甲基]丙-2-烯酸；
2-[[[4-氰基-7-(5-异丙基噻唑-2-基)-2,3-二氢苯并呋喃-5-基]氨基]甲基]丙-2-烯异羟肟酸；
2-[[[4-氰基-7-(2,6-二氟-4-异丙基-苯基)-2,3-二氢苯并呋喃-5-基]氨基]甲基]丙-2-烯酸；
2-[[[4-氰基-3,3-二氘-7-(4-异丙基苯基)-2H-苯并呋喃-5-基]氨基]甲基]丙-2-烯异羟肟酸；
2-[[[4-氰基-7-(2-氟-4-异丙基-苯基)-2,3-二氢苯并呋喃-5-基]氨基]甲基]丙-2-烯酸；
2-[[[4-氰基-7-(4-异丙基噻唑-2-基)-2,3-二氢苯并呋喃-5-基]氨基]甲基]丙-2-烯异羟肟酸；
2-[[[4-氰基-7-(4-异丙基-2-噻吩基)-2,3-二氢苯并呋喃-5-基]氨基]甲基]丙-2-烯酸；
2-[[[4-氰基-3,3-二氘-7-(4-异丙基苯基)-2H-苯并呋喃-5-基]氨基]甲基]丙-2-烯酰胺；
2-[[[4-氨基甲酰基-7-(4-异丙基苯基)-2,3-二氢苯并呋喃-5-基]氨基]甲基]丙-2-烯酸；
2-[[[4-(羟基甲基)-7-[4-(三氟甲氧基)苯基]-2,3-二氢苯并呋喃-5-基]氨基]甲基]丙-2-烯酰胺；
2-[[[4-氰基-7-(3-异丙基吡唑-1-基)-2,3-二氢苯并呋喃-5-基]氨基]甲基]丙-2-烯异羟肟酸；
2-[[[4-氰基-2,2-二氘-7-[4-(三氟甲氧基)苯基]-3H-苯并呋喃-5-基]氨基]甲基]丙-2-烯异羟肟酸；
2-[[[4-氰基-7-[4-(五氟-λ6-硫基)苯基]-2,3-二氢苯并呋喃-5-基]氨基]甲基]丙-2-烯异羟肟酸；
2-[[[4-氰基-7-[4-(三氟甲氧基)苯基]-2,3-二氢苯并呋喃-5-基]氨基]甲基]丙-2-烯异羟肟酸；
2-[[[4-氰基-3,3-二氘-7-(4-异丙基苯基)-2H-苯并呋喃-5-基]氨基]甲基]丙-2-烯酸；
2-[[[7-氰基-4-[4-(三氟甲氧基)苯基]-1,3-苯并噻唑-6-基]氨基]甲基]丙-2-烯异羟肟酸；
2-[[[7-氰基-4-[4-(三氟甲氧基)苯基]-1,3-苯并噻唑-6-基]氨基]甲基]丙-2-烯酰胺；
2-[[[4-氰基-7-[4-(三氟甲氧基)苯基]-2,3-二氢苯并呋喃-5-基]氨基]甲基]-N-羟基-N-甲基-丙-2-烯酰胺；
2-[[[4-氰基-7-[4-(三氟甲氧基)苯基]-2,3-二氢苯并呋喃-5-基]氨基]甲基]丙-2-烯酰胺；
2-[[[4-氰基-7-[4-(五氟-λ6-硫基)苯基]-2,3-二氢苯并呋喃-5-基]氨基]甲基]丙-2-烯酸；
2-[[[4-(羟基甲基)-7-[4-(三氟甲氧基)苯基]-2,3-二氢苯并呋喃-5-基]氨基]甲基]丙-2-烯异羟肟酸；
2-[[[4-氰基-7-(5-异丙基-2-吡啶基)-2,3-二氢苯并呋喃-5-基]氨基]甲基]丙-2-烯酸；
2-[[[4-氰基-7-[4-(五氟-λ6-硫基)苯基]-2,3-二氢苯并呋喃-5-基]氨基]甲基]丙-2-烯酰胺；
2-[[[4-氰基-7-(5-异丙基噻唑-2-基)-2,3-二氢苯并呋喃-5-基]氨基]甲基]丙-2-烯酸；
2-[[[7-(4-异丙基苯基)-4-甲磺酰基-2,3-二氢苯并呋喃-5-基]氨基]甲基]丙-2-烯酸；和
2-[[[7-氰基-4-[4-(五氟-λ6-硫基)苯基]-1,3-苯并噻唑-6-基]氨基]甲基]丙-2-烯异羟肟酸，
或其药用盐。在适用的情况下，本文还提供了本文所述的化合物的任何和全部立体异构体，包括几何异构体(例如，顺式/反式异构体或E/Z异构体)、对映异构体、非对映异构体、互变异构体或其任意比例的混合物(包括外消旋混合物)。
在一方面，本文提供了一种化合物或其立体异构体、互变异构体或药用盐，其选自由以下项组成的组：
Figure BDA0004101891580000601
/>
Figure BDA0004101891580000602
/>
Figure BDA0004101891580000611
/>
Figure BDA0004101891580000621
/>
Figure BDA0004101891580000631
/>
Figure BDA0004101891580000641
或其立体异构体、互变异构体或药用盐。
在一方面，本文提供了一种化合物或其立体异构体、互变异构体或药用盐，其选自由以下项组成的组：
Figure BDA0004101891580000642
Figure BDA0004101891580000643
/>
Figure BDA0004101891580000651
/>
Figure BDA0004101891580000661
/>
Figure BDA0004101891580000671
/>
Figure BDA0004101891580000681
或其立体异构体、互变异构体或药用盐。
在一方面，式(I)化合物或其药用盐，或它们的立体异构体、互变异构体或药用盐选自由以下项组成的组：
Figure BDA0004101891580000682
Figure BDA0004101891580000683
/>
Figure BDA0004101891580000691
/>
Figure BDA0004101891580000701
Figure BDA0004101891580000702
或其立体异构体、互变异构体或药用盐。
在一方面，式(X)或式(I)化合物或其药用盐，或它们的立体异构体、互变异构体或药用盐选自由以下项组成的组：
Figure BDA0004101891580000703
/>
Figure BDA0004101891580000711
/>
Figure BDA0004101891580000721
或其立体异构体、互变异构体或药用盐。
在一方面，式(I)化合物包括2-[[[6-甲氧基-5-[(E)-2-[反式-4-(三氟甲基)环己基]乙烯基]-3-吡啶基]氨基]甲基]丙-2-烯酸和2-[[[6-氰基-5-[(E)-2-[反式-4-(三氟甲基)环己基]乙烯基]-3-吡啶基]氨基]甲基]丙-2-烯酸及其立体异构体、互变异构体和药用盐。另一方面，式(I)的化合物不包括2-[[[6-甲氧基-5-[(E)-2-[反式-4-(三氟甲基)环己基]乙烯基]-3-吡啶基]氨基]甲基]丙-2-烯酸或2-[[[6-氰基-5-[(E)-2-[反式-4-(三氟甲基)环己基]乙烯基]-3-吡啶基]氨基]甲基]丙-2-烯酸或其立体异构体、互变异构体或药用盐。
在一方面，式(I)化合物包括
Figure BDA0004101891580000722
Figure BDA0004101891580000723
及其立体异构体、互变异构体和药用盐。另一方面，式(I)化合物不包括/>
Figure BDA0004101891580000731
Figure BDA0004101891580000732
或其立体异构体、互变异构体或药用盐。
在一些方面，本公开的化合物通过具有不同原子质量或质量数的原子取代其中的一个或多个原子进行同位素标记。此类同位素标记(即，放射性标记)的式(X)或式(I)化合物被认为在本公开的范围内。可以掺入式(X)或式(I)化合物中的同位素的实例分别包括氢、碳、氮、氧、磷、硫、氟、氯和碘的同位素，诸如但不限于2H、3H、11C、13C、14C、13N、15N、15O、17O、18O、31P、32P、35S、18F、36Cl、123I和125I。这些同位素标记的化合物通过表征例如作用位点或模式，或TEAD的结合亲和力，将有助于确定或测量化合物的有效性。某些同位素标记的式(X)或式(I)化合物(例如，包含放射性同位素的那些)可用于药物和/或基体组织分布研究。放射性同位素氚(即3H)和碳-14(即14C)对此特别有用，因为它们容易掺入并且检测手段是现成的。例如，式(X)或式(I)化合物可以富含1、2、5、10、25、50、75、90、95或99％的给定同位素。
用较重同位素(诸如氘，即2H)取代可提供由于更高的代谢稳定性带来的某些治疗优势，例如，体内半衰期增加或剂量要求减少。
用正电子发射同位素(诸如11C、18F、15O和13N)取代可以用于检查底物受体占用的正电子发射断层扫描(PET)研究。同位素标记的式(X)或式(I)化合物通常可以通过本领域技术人员已知的常规技术或通过类似于如下所陈述的实施例中描述的那些过程使用适当的同位素标记的试剂代替之前使用的非标记的试剂来制备。
本文还提供了本文所提供的任何化合物的药用盐或酯，以及此类化合物或此类化合物的药用盐的立体异构体、几何异构体、互变异构体、溶剂化物、代谢物、同位素或前药。
药物组合物和施用
除了以上提供的一种或多种化合物(包括其立体异构体、几何异构体、互变异构体、溶剂化物、代谢产物、同位素，药用盐或其前药)，本公开还提供包含本公开的化合物或其实施例或方面和至少一种药用载体的组合物和药物。本公开的组合物可用于选择性抑制患者(例如，人)中的TEAD。
在一个方面，本公开提供了包含本公开的化合物(或其实施例和方面包括立体异构体、几何异构体、互变异构体、溶剂化物、代谢物、同位素、药用盐和前药)和药用载体、稀释剂或赋形剂的药物组合物或药物。在另一个方面，本公开提供了用于制备包含本公开的化合物的组合物(或药物)。在另一个方面，本公开提供了用于将本公开的化合物或包含本公开的化合物的组合物向有此需要的患者(例如，人患者)施用的方法。
载体可选自各种油，包括石油、动物、植物或合成来源的油，例如，花生油、大豆油、矿物油、芝麻油等。水、盐水、葡聚糖水溶液和二醇是优选的液体载体，特别是(当与血液等渗时)用于可注射溶液。例如，用于静脉内施用的制剂包含本公开的化合物的无菌水溶液，其通过将本公开的固体化合物溶解在水中以产生水溶液并使该溶液无菌而制备。合适的药物赋形剂包括淀粉、纤维素、滑石、葡萄糖、乳糖、滑石、明胶、麦芽、大米、面粉、白垩、二氧化硅、硬脂酸镁、硬脂酸钠、甘油单硬脂酸酯、氯化钠、脱脂乳、甘油、丙二醇、水、乙醇等。组合物可经受传统的药物添加剂诸如防腐剂、稳定剂、润湿剂或乳化剂、用于调节渗透压的盐、缓冲剂等。合适的药物载体和它们的制剂在E.W.Martin的《雷明顿药物科学》(Remington'sPharmaceutical Sciences)中描述。无论如何，此类组合物将包含有效量的本公开的化合物连同合适的载体一起，以制备用于适当施用于受试者的合适剂型。
以与良好医学实践一致的方式配制、计量和施用组合物。在这种情况下需要考虑的因素包括所治疗的特定疾患、所治疗的特定哺乳动物、个体患者的临床病症、疾患的原因、药剂的递送部位、施用方法、施用的时间安排，以及执业医师已知的其他因素。要施用的化合物的有效量将由这些注意事项决定，并且是抑制TEAD活性所需的最小量，以预防或治疗不期望的疾病或疾患，例如疼痛。例如，该量可以低于对正常细胞或哺乳动物整体有毒的量。
在一个实例中，每剂量肠胃外施用的本公开的化合物的治疗有效量将在每天约0.01-100mg/kg患者体重的范围内，替代地约例如0.1至20mg/kg患者体重的范围内，通常所用化合物的初始范围为0.3至15mg/kg/天。在某些方面，每日剂量以单日剂量或每天分两次至六次给药，或以缓释形式给药。对于70kg的成年人，每日总剂量通常是从约7mg至约1,400mg。可以调整该剂量方案以提供最佳的治疗应答。化合物可以每天1至4次，优选每天一次或两次的方案施用。
本公开的化合物可以任何方便的施用形式施用，例如，片剂、粉剂、胶囊剂、溶液剂、分散剂、混悬剂、糖浆剂、喷雾剂、栓剂、凝胶剂、乳剂、贴剂等。此类组合物可以包含药物制剂中常规的组分，例如，稀释剂、载体、pH调节剂、甜味剂、填充剂和其他活性剂。
通常根据标准药学实践将包含本公开的化合物(或其实施例或方面包括其立体异构体、几何异构体、互变异构体、溶剂化物、代谢物、同位素、药用盐和前药)的组合物配制为药物组合物。通过混合本公开的化合物和稀释剂、载体或赋形剂来制备通常的制剂。适合的稀释剂、载体和赋形剂是本领域技术人员熟知的，并且在例如Ansel,Howard C.等人，Ansel’s Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems.Philadelphia:Lippincott,Williams和Wilkins,2004；Gennaro,Alfonso R.等人Remington:The Scienceand Practice of Pharmacy.Philadelphia:Lippincott,Williams&Wilkins,2000；以及Rowe,Raymond C.Handbook of Pharmaceutical Excipients.Chicago,PharmaceuticalPress,2005中有详细描述。制剂还可以包含一种或多种缓冲剂、稳定剂、表面活性剂、湿润剂、润滑剂、乳化剂、悬浮剂、防腐剂、抗氧化剂、不透明剂、助流剂、加工助剂、着色剂、甜味剂、加香剂、调味剂、稀释剂和其他已知的添加剂，以提供美观的药物(即，本公开的化合物或其药物组合物)展示或有助于药物产品(即，药物)的制备。合适的载体、稀释剂和赋形剂是本领域技术人员众所周知的，其包括缓冲液，诸如磷酸盐、柠檬酸盐和其他有机酸；抗氧化剂，包括抗坏血酸和蛋氨酸；防腐剂(诸如十八烷基二甲基苄基氯化铵；氯化六甲双铵；苯扎氯铵；苄索氯铵；苯酚、丁醇或苄醇；对羟基苯甲酸烷基酯，诸如对羟基苯甲酸甲酯或对羟基苯甲酸丙酯；儿茶酚；间苯二酚；环己醇；3-戊醇；间甲酚)；低分子量(少于约10个残基)多肽；蛋白质，诸如血清白蛋白、明胶或免疫球蛋白；亲水性聚合物，诸如聚乙烯吡咯烷酮；氨基酸，诸如甘氨酸、谷氨酰胺、天冬酰胺、组氨酸、精氨酸或赖氨酸；单糖、二糖和其他碳水化合物，包括葡萄糖、甘露糖或糊精；螯合剂，诸如EDTA；糖，诸如蔗糖、甘露醇、海藻糖或山梨糖醇；成盐抗衡离子，诸如钠；金属络合物(例如，锌蛋白络合物)；和/或非离子表面活性剂，诸如TWEENTM、PLURONICSTM或聚乙二醇(PEG)。本公开的活性药物成分(例如，式(I)化合物或其实施例或方面)也可以包埋在例如通过凝聚技术或通过界面聚合制备的微胶囊(例如，分别为羟甲基纤维素或明胶微胶囊和聚(甲基丙烯酸甲酯)微胶囊)中，被包埋在胶体药物递送系统(例如，脂质体、白蛋白微球、微乳液、纳米粒子和纳米胶囊)中或粗滴乳液中。此类技术披露在Remington：The Science and Practice of Pharmacy:Remington the Scienceand Practice of Pharmacy(2005)第21版，Lippincott Williams&Wilkins,Philadelphia,PA。所使用的特定载体、稀释剂或赋形剂将取决于本公开的化合物被施用的方式和目的。通常基于本领域技术人员公认对哺乳动物施用安全的溶剂(GRAS)来选择溶剂。通常，安全溶剂是无毒的水性溶剂，例如水和其他可溶于水或与水混溶的无毒溶剂。合适的水性溶剂包括水、乙醇、丙二醇、聚乙二醇(例如PEG 400、PEG 300)等及其混合物。
可以制备本公开的化合物的缓释制剂(例如，式(X)或式(I)化合物或其实施例或方面)。缓释制备物的合适实例包括含有式(X)或式(I)化合物或其实施例或方面的固态疏水聚合物的半透性基质，所述基质是例如膜或微胶囊等成型制品的形式。缓释基质的实例包括聚酯、水凝胶(例如，聚(2-甲基丙烯酸羟乙酯)，或聚(乙烯醇))、聚乳酸(美国专利第3,773,919号)、L-谷氨酸与γ-乙基-L-谷氨酸盐的共聚物(Sidman等人，Biopolymers 22:547,1983)、不可降解的乙烯-乙酸乙烯酯(Langer等人,J.Biomed.Mater.Res.15:167,1981)、可降解的乳酸-乙醇酸共聚物诸如LUPRON DEPOTTM(由乳酸-乙醇酸共聚物和醋酸亮丙瑞林组成的可注射微球)和聚-D-(-)-3-羟丁酸(EP 133,988A)。缓释组合物还包括脂质体包裹的化合物，其可以通过本身已知的方法制备(Epstein等人,Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.82:3688,1985；Hwang等人,Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.77:4030,1980；美国专利号4,485,045和4,544,545；和EP 102,324A)。通常，脂质体是小的(约200-800埃)单层脂质体，其中脂质含量大于约30mol％胆固醇，为最佳治疗调整了选择的比例。
在一个实例中，本公开的化合物或其实施例或方面可通过在环境温度在适当的pH值和以期望的纯度与生理学上可接受的载体(即在所用剂量和浓度下对受试者无毒的载体)混合而配制为盖伦(galenical)施用形式。制剂的pH主要取决于化合物的具体用途和浓度，但是优选在约3至约8的范围内。在一个实例中，将本公开的化合物(或其实施例或方面)在pH 5的乙酸盐缓冲液中配制。在另一方面，本公开的化合物或其实施例是无菌的。化合物可以例如作为固体或无定形组合物、作为冻干制剂或作为水溶液储存。
本公开的适合口服施用的化合物的制剂可以制备成离散的单位，例如丸剂、胶囊剂、扁囊剂或片剂，每个均包含预定量的本公开的化合物。
可以通过在合适的机器中将自由流动形式(例如粉末或颗粒，任选地与粘结剂、润滑剂、惰性稀释剂、防腐剂、表面活性剂或分散剂混合)的本公开的化合物压缩来制备压制的片剂。模制片剂可以通过在合适的机器中模制用惰性液体稀释剂润湿的粉状本公开的化合物的混合物来制备。片剂可以任选地被包衣或刻痕，并且可以任选地被配制以提供本公开的化合物从其中的缓慢或受控释放。
可以制备片剂、口含片、锭剂、水性或油性悬浮液、可分散的粉剂或颗粒剂、乳剂、硬胶囊或软胶囊，例如明胶胶囊，糖浆或酏剂用于口服。用于口服的本公开的化合物的制剂可以根据本领域已知的用于制备药物组合物的任何方法来制备，并且这种组合物可以包含一种或多种制剂，包括甜味剂、调味剂、着色剂和防腐剂以提供可口的制剂。包含本公开的化合物与适合于制备片剂的无毒药用赋形剂混合的片剂是可接受的。这些赋形剂可以是例如惰性稀释剂，例如碳酸钙或碳酸钠、乳糖、磷酸钙或磷酸钠；制粒和崩解剂，例如玉米淀粉或海藻酸；粘合剂，例如淀粉、明胶或阿拉伯胶；润滑剂，例如硬脂酸镁、硬脂酸或滑石粉。片剂可以是不包衣的，也可以通过包括微囊化在内的已知技术进行包衣，以延迟在胃肠道中的崩解和吸收，从而在更长的时间内提供持续的作用。例如，可以使用延时材料，例如单独或与蜡一起使用的单硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯。
合适的口服施用形式的实例是含有约0.1mg、约1mg、约5mg、约10mg，约25mg、约30mg、约50mg，约80mg、约100mg、约150mg、约250mg、约300mg和约500mg本公开的化合物(或其实施例或方面)与填充剂(例如，乳糖，诸如约90-30mg无水乳糖)、崩解剂(例如，交联羧甲基纤维素，诸如约5-40mg交联羧甲基纤维素钠)、聚合物(例如，聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、纤维素(例如，羟丙基甲基纤维素(HPMC))和/或共聚维酮，诸如约5-30mg PVP、HPMC或共聚维酮)和润滑剂(例如，硬脂酸镁，诸如约1-10mg)复配的片剂。可以使用湿法制粒、干法制粒或干法共混。在一个湿法制粒方面，首先将粉状成分混合在一起，并且然后与聚合物(例如，PVP)的溶液或悬浮液混合。所得组合物可使用传统设备干燥、制粒、与润滑剂混合并压制成片剂形式。可以通过将本公开的化合物(例如5-400mg)溶解在合适的缓冲溶液(例如，磷酸盐缓冲液)中，如果需要的话添加增渗剂(例如，诸如氯化钠的盐)来制备气雾剂制剂的实例。可以例如使用0.2微米的过滤器过滤溶液，以除去杂质和污染物。
对于眼睛或其他外部组织(例如口腔和皮肤)的治疗，该制剂优选以局部软膏剂或乳膏剂的形式施用，其含有例如0.075％w/w至20％w/w含量的本公开的化合物。当配制成软膏剂时，本公开的化合物可以与石蜡或与水混溶的软膏剂基质一起使用。替代地，可以将本公开的化合物与水包油乳膏基质一起配制成乳膏剂。如果需要，乳膏基质的水相可包括多元醇，即具有两个或更多个羟基基团的醇，例如丙二醇、1,3-丁二醇、甘露醇、山梨糖醇、甘油和聚乙二醇(包括PEG 400)及其混合物。局部制剂可以期望地包括增强本公开的化合物通过皮肤或其他受影响区域的吸收或渗透的化合物。此类皮肤渗透促进剂的示例包括二甲基亚砜和相关类似物。
对于局部制剂，期望将有效量的根据本公开的药物组合物施用于与要治疗的周围神经元相邻的目标区域，例如皮肤表面、粘膜等。根据要治疗的区域，用途是诊断性的、预防性的还是治疗性的，症状的严重程度以及所用局部用媒介物的性质，该量通常为每次应用约0.0001mg至约1g本公开的化合物(或其实施例或方面)。优选的局部制剂是软膏剂，其中每立方厘米软膏基质使用约0.001mg至约50mg本公开的化合物。药物组合物可配制成透皮组合物或透皮递送装置(“贴剂”)。这样的组合物包括例如背衬、本公开的化合物储库、控制膜、衬里和接触粘合剂。此类透皮贴剂可用于提供所需的本公开的化合物的连续脉冲或按需递送。
制剂可以包装在单位剂量或多剂量容器中，例如密封的安瓿瓶和小瓶中，并且可以在冷冻干燥(冻干)条件下储存，仅需要在使用前添加注射用无菌液体载体，例如水。临时注射溶液和悬浮液由前述类型的无菌粉末、颗粒和片剂制备。优选的单位剂量制剂是那些含有如本文上文所述的本公开的化合物的每日剂量或单位每日亚剂量，或其适当分量的制剂。
当结合靶位于脑中时，本公开的某些方面提供本公开的化合物(或其实施例或方面)以穿过血脑屏障。某些神经退行性疾病与血脑屏障的渗透性增加有关，使得本公开的化合物(或其实施例或方面)可以容易地引入脑中。当血脑屏障保持完整时，存在几种本领域已知的用于跨该血脑屏障与运输分子的方法，包括但不限于物理方法、基于脂质的方法以及基于受体和通道的方法。
跨血脑屏障运输本公开的化合物(或其实施例或方面)的物理方法包括但不限于完全规避血脑屏障，或通过在血脑屏障中形成开口。
规避方法包括但不限于直接注射入大脑(参见，例如，Papanastassiou等人，GeneTherapy 9:398-406,2002)，间质输注/对流增强递送(参见，例如，Bobo等人，Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.91:2076-2080,1994)，以及将递送装置植入脑中(参见，例如，Gill等人，Nature Med.9:589-595,2003；and Gliadel WafersTM,GuildfordPharmaceutical)。
在屏障中形成开口的方法包括但不限于超声波(参见，例如，美国专利公开号2002/0038086)，渗透压(例如，by administration of hypertonic mannitol(Neuwelt,E.A.,Implication of the Blood-Brain Barrier and its Manipulation，第1卷和第2卷，Plenum Press,N.Y.,1989))，以及通过例如缓激肽或透化剂A-7进行透化(参见，例如，美国专利号5,112,596、5,268,164、5,506,206和5,686,416)。
跨血脑屏障输送本公开的式的化合物(或其实施例或方面)的基于脂质的方法包括但不限于将本公开的化合物(或其实施例或方面)包囊在脂质体中，所述脂质体与结合至血脑屏障的血管内皮上受体的抗体结合片段偶联(参见，例如，美国专利申请公开号2002/0025313)，以及在低密度脂蛋白颗粒中涂覆本公开的化合物(或其实施例或方面)(参见，例如，美国专利申请公开号2004/0204354)或载脂蛋白E(参见，例如，美国专利申请公开号2004/0131692)。
跨血脑屏障输送本公开的化合物(或其实施例或方面)的基于受体和通道的方法包括但不限于使用糖皮质激素阻断剂增加血脑屏障的渗透性(参见，例如，美国专利申请公开号2002/0065259、2003/0162695和2005/0124533)；激活钾通道(参见，例如，美国专利申请公开号2005/0089473)，抑制ABC药物转运蛋白(参见，例如，美国专利申请公开号2003/0073713)；用运铁蛋白包被本公开的化合物(或其实施例或方面)并调节一种或多种运铁蛋白受体的活性(参见，例如，美国专利申请公开号2003/0129186)，以及阳离子化抗体(参见，例如，美国专利号5,004,697)。
对于脑内使用，在某些方面，化合物可以通过输注到CNS的储库中而连续施用，尽管推注可以接受。可以将抑制剂施用至脑室或以其他方式引入CNS或脊髓液中。可以通过使用留置导管和诸如泵的连续施用方式来进行施用，或者可以通过植入例如缓释媒介物的脑内植入来施用。更具体地，可以通过长期植入的插管注射抑制剂，或者在渗透微型泵的帮助下长期输注抑制剂。可获得通过小管将蛋白质输送到脑室的皮下泵。可以通过皮肤重新填充高度复杂的泵，并且无需外科干预即可设置其递送速率。涉及皮下泵装置或通过完全植入的药物递送系统进行连续脑室内输注的合适施用方案和施用系统的实例是，用于向阿尔茨海默病患者和帕金森病动物模型施用多巴胺、多巴胺激动剂和胆碱能激动剂的给药方案和给药系统，如Harbaugh,J.Neural Transm.Suppl.24:271,1987；以及DeYebenes等人，Mov.Disord.2:143,1987所述。
适应症和治疗方法
本公开的代表性化合物已经显示以调节TEAD活性。
在一些实施例中，调节TEAD活性的化合物为式(B)化合物或其立体异构体、互变异构体或药用盐：
Figure BDA0004101891580000811
其中：
X1为C-R5，其中X1的R5与R3以及它们所连接的原子一起形成5元杂环基或5元杂芳基，其中所述5元杂环基或5元杂芳基任选地被一个或多个D取代；
X2为N或C-R5，其中每个R5独立地选自由以下项组成的组：H、氰基、卤代、C(O)NH2、N(Re)(Rf)、C3-10环烷基、C1-6烷氧基、C6-20芳基、S(O)2-C1-6烷基和C1-6烷基，其中R5的所述C1-6烷基任选地被羟基或N(Re)(Rf)取代；
X3为N或C-H；
R1为：
(i)包含至少一个环形氧原子的3元至5元饱和杂环基，其中所述3元至5元饱和杂环基任选地被一个或多个C1-6烷基取代，或者
(ii)N(Re)(Rf)，或者
(iii)
Figure BDA0004101891580000812
其中Ra、Rb和Rc各自独立地选自由以下项组成的组：H、卤代、氰基、羟基、B(OH)2、C(O)-OH、C(O)-N(Re)(Rf)、C(O)-C1-6烷氧基、C(O)-C1-6烷基、C1-6烷基、C3-10环烷基、C6-20芳基、3元至10元杂环基、C5-13螺环基和5元至20元杂芳基，其中所述C1-6烷基进一步任选地被羟基取代，或者
(iv)
Figure BDA0004101891580000813
其中Rd选自由以下项组成的组：H、卤代、氰基、羟基、B(OH)2、C(O)-OH、C(O)-N(Re)(Rf)、C(O)-C1-6烷氧基、C(O)-C1-6烷基、C1-6烷基、C3-10环烷基、C6-20芳基、3元至10元杂环基、C5-13螺环基和5元至20元杂芳基，其中所述C1-6烷基进一步任选地被羟基取代；/>
L不存在或选自由以下项组成的组：-O-、*-CH2-O-**、*-O-CH2-**、-CH＝CH-和-C≡C-，其中**指示与R2部分的连接点，并且*指示与分子的其余部分的连接点；
R2为C1-12烷基、C3-10环烷基、3元至10元杂环基、C5-13螺环基、C6-20芳基或5元至20元杂芳基，
其中R2的所述C1-12烷基、C3-10环烷基、3元至10元饱和杂环基、C5-13螺环基、C6-20芳基或5元至20元杂芳基独立地任选地被选自由以下项组成的组的一个或多个取代基取代：氰基、卤代、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-10环烷基、NO2、N(Re)(Rf)、O(Re)和S(Rg)5；
R4为H或C1-6烷基，其中所述C1-6烷基任选地被羟基取代；
Re和Rf彼此独立地并且在每次出现时独立地选自由以下项组成的组：H、氰基、羟基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C3-10环烷基、C1-6烷基-C3-10环烷基、3元至10元杂环基、C5-13螺环基、C6-20芳基和3元至20元杂芳基，其中Re和Rf的所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C1-6烷基-C3-10环烷基、3元至10元杂环基、C5-13螺环基、C6-20芳基和3元至20元杂芳基各自独立地任选地被选自由以下项组成的组的一个或多个取代基取代：C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、氧代、氰基、卤代、NO2和羟基；并且
Rg为卤代。
在一些实施例中，调节TEAD活性的化合物为式(A)化合物或其立体异构体、互变异构体或药用盐：
Figure BDA0004101891580000821
其中：
X1为N或C-R5，其中每个R5独立地选自由以下项组成的组：H、氰基、卤代、C(O)NH2、N(Re)(Rf)、C3-10环烷基、C1-6烷氧基、C6-20芳基和C1-6烷基，其中R5的所述C1-6烷基任选地被羟基或N(Re)(Rf)取代，
或者X1的所述R5与R3以及它们所连接的原子一起形成5元杂环基或5元杂芳基，其中所述5元杂环基或5元杂芳基任选地被一个或多个C1-6烷基取代；
X2为N或C-R5，其中每个R5独立地选自由以下项组成的组：H、氰基、卤代、C(O)NH2、N(Re)(Rf)、C3-10环烷基、C1-6烷氧基、C6-20芳基和C1-6烷基，其中R5的所述C1-6烷基任选地被羟基或N(Re)(Rf)取代；
X3为N或C-H；
R1为：
(i)包含至少一个环形氧原子的3元至5元饱和杂环基，其中所述3元至5元饱和杂环基任选地被一个或多个C1-6烷基取代，或者
(ii)N(Re)(Rf)，或者
(iii)
Figure BDA0004101891580000831
其中Ra、Rb和Rc各自独立地选自由以下项组成的组：H、卤代、氰基、羟基、B(OH)2、C(O)-OH、C(O)-N(Re)(Rf)、C(O)-C1-6烷氧基、C(O)-C1-6烷基、C1-6烷基、C3-10环烷基、C6-20芳基、3元至10元杂环基、C5-13螺环基和5元至20元杂芳基，其中所述C1-6烷基进一步任选地被羟基取代，或者
(iv)
Figure BDA0004101891580000832
其中Rd选自由以下项组成的组：H、卤代、氰基、羟基、B(OH)2、C(O)-OH、C(O)-N(Re)(Rf)、C(O)-C1-6烷氧基、C(O)-C1-6烷基、C1-6烷基、C3-10环烷基、C6-20芳基、3元至10元杂环基、C5-13螺环基和5元至20元杂芳基，其中所述C1-6烷基进一步任选地被羟基取代；
L不存在或选自由以下项组成的组：-O-、*-CH2-O-**、*-O-CH2-**、-CH＝CH-和-C≡C-，其中**指示与R2部分的连接点，并且*指示与分子的其余部分的连接点；
R2为C1-12烷基、C3-10环烷基、3元至10元杂环基、C5-13螺环基、C6-20芳基或5元至20元杂芳基，
其中R2的所述C1-12烷基、C3-10环烷基、3元至10元饱和杂环基、C5-13螺环基、C6-20芳基或5元至20元杂芳基独立地任选地被选自由以下项组成的组的一个或两个取代基取代：氰基、卤代、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-10环烷基、NO2、N(Re)(Rf)和O(Re)；
R3为氰基、C1-6烷基、C1-4烷氧基或C2-4烯基，其中所述C2-4烯基任选地被N(Re)(Rf)取代，或者
R3与X1的R5以及它们所连接的原子一起形成5元杂环基或5元杂芳基，其中所述5元杂环基或5元杂芳基任选地被一个或多个C1-6烷基取代，或者
R3与L的*-CH2-O-**的碳原子以及它们所连接的原子一起形成C6芳基或6元杂芳基；
R4为H或C1-6烷基，其中所述C1-6烷基任选地被羟基取代；并且
Re和Rf彼此独立地并且在每次出现时独立地选自由以下项组成的组：H、氰基、羟基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C1-6烷基-C3-10环烷基、3元至10元杂环基、C5-13螺环基、C6-20芳基和3元至20元杂芳基，其中Re和Rf的所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C1-6烷基-C3-10环烷基、3元至10元杂环基、C5-13螺环基、C6-20芳基和3元至20元杂芳基各自独立地任选地被选自由以下项组成的组的一个或多个取代基取代：C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、氧代、氰基、卤代、NO2和羟基。
在一些实施例中，调节TEAD活性的化合物为式(X)化合物或其立体异构体、互变异构体或药用盐：
Figure BDA0004101891580000841
其中：
X1为C-R5，其中X1的R5与R3以及它们所连接的原子一起形成5元杂环基或5元杂芳基，其中所述5元杂环基或5元杂芳基任选地被一个或多个D取代；
X2为N或C-R5，其中每个R5独立地选自由以下项组成的组：H、氰基、卤代、C(O)NH2、N(Re)(Rf)、C3-10环烷基、C1-6烷氧基、C6-20芳基、S(O)2-C1-6烷基和C1-6烷基，其中R5的所述C1-6烷基任选地被羟基或N(Re)(Rf)取代；
X3为N或C-H；
R1为：
(i)包含至少一个环形氧原子的3元至5元饱和杂环基，其中所述3元至5元饱和杂环基任选地被一个或多个C1-6烷基取代，或者
(ii)N(Re)(Rf)，或者
(iii)
Figure BDA0004101891580000851
其中Ra、Rb和Rc各自独立地选自由以下项组成的组：H、卤代、氰基、羟基、B(OH)2、C(O)-OH、C(O)-N(Re)(Rf)、C(O)-C1-6烷氧基、C(O)-C1-6烷基、C1-6烷基、C3-10环烷基、C6-20芳基、3元至10元杂环基、C5-13螺环基和5元至20元杂芳基，其中所述C1-6烷基进一步任选地被羟基取代，或者
(iv)
Figure BDA0004101891580000852
其中Rd选自由以下项组成的组：H、卤代、氰基、羟基、B(OH)2、C(O)-OH、C(O)-N(Re)(Rf)、C(O)-C1-6烷氧基、C(O)-C1-6烷基、C1-6烷基、C3-10环烷基、C6-20芳基、3元至10元杂环基、C5-13螺环基和5元至20元杂芳基，其中所述C1-6烷基进一步任选地被羟基取代；
L不存在或选自由以下项组成的组：-O-、*-CH2-O-**、*-O-CH2-**、-CH＝CH-和-C≡C-，其中**指示与R2部分的连接点，并且*指示与分子的其余部分的连接点；
R2为C1-12烷基、C3-10环烷基、3元至10元杂环基、C5-13螺环基、C6-20芳基或5元至20元杂芳基，
其中R2的所述C1-12烷基、C3-10环烷基、3元至10元饱和杂环基、C5-13螺环基、C6-20芳基或5元至20元杂芳基独立地任选地被选自由以下项组成的组的一个或多个取代基取代：氰基、卤代、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-10环烷基、NO2、N(Re)(Rf)、O(Re)和S(Rg)5，
条件是，当R2为C1-12烷基时，其中R2的所述C1-12烷基独立地任选地被选自由以下项组成的组的一个或多个取代基取代：氰基、卤代、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-10环烷基、NO2、N(Re)(Rf)、O(Re)和S(Rg)5，则L为-CH＝CH-或-C≡C-；
R4为H或C1-6烷基，其中所述C1-6烷基任选地被羟基取代；
Re和Rf彼此独立地并且在每次出现时独立地选自由以下项组成的组：H、氰基、羟基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C3-10环烷基、C1-6烷基-C3-10环烷基、3元至10元杂环基、C5-13螺环基、C6-20芳基和3元至20元杂芳基，其中Re和Rf的所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C1-6烷基-C3-10环烷基、3元至10元杂环基、C5-13螺环基、C6-20芳基和3元至20元杂芳基各自独立地任选地被选自由以下项组成的组的一个或多个取代基取代：C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、氧代、氰基、卤代、NO2和羟基；并且
Rg为卤代。
在一些实施例中，调节TEAD活性的化合物为式(I)化合物或其立体异构体、互变异构体或药用盐：
Figure BDA0004101891580000861
其中：
X1为N或C-R5，其中每个R5独立地选自由以下项组成的组：H、氰基、卤代、C(O)NH2、N(Re)(Rf)、C3-10环烷基、C1-6烷氧基、C6-20芳基和C1-6烷基，其中R5的所述C1-6烷基任选地被羟基或N(Re)(Rf)取代，或者
X1的所述R5与R3以及它们所连接的原子一起形成5元杂环基或5元杂芳基，其中所述5元杂环基或5元杂芳基任选地被一个或多个C1-6烷基取代；
X2为N或C-R5，其中每个R5独立地选自由以下项组成的组：H、氰基、卤代、C(O)NH2、N(Re)(Rf)、C3-10环烷基、C1-6烷氧基、C6-20芳基和C1-6烷基，其中R5的所述C1-6烷基任选地被羟基或N(Re)(Rf)取代；
X3为N或C-H；
R1为：
(i)包含至少一个环形氧原子的3元至5元饱和杂环基，其中所述3元至5元饱和杂环基任选地被一个或多个C1-6烷基取代，或者
(ii)N(Re)(Rf)，或者
(iii)
Figure BDA0004101891580000871
其中Ra、Rb和Rc各自独立地选自由以下项组成的组：H、卤代、氰基、羟基、B(OH)2、C(O)-OH、C(O)-N(Re)(Rf)、C(O)-C1-6烷氧基、C(O)-C1-6烷基、C1-6烷基、C3-10环烷基、C6-20芳基、3元至10元杂环基、C5-13螺环基和5元至20元杂芳基，其中所述C1-6烷基进一步任选地被羟基取代，或者
(iv)
Figure BDA0004101891580000872
其中Rd选自由以下项组成的组：H、卤代、氰基、羟基、B(OH)2、C(O)-OH、C(O)-N(Re)(Rf)、C(O)-C1-6烷氧基、C(O)-C1-6烷基、C1-6烷基、C3-10环烷基、C6-20芳基、3元至10元杂环基、C5-13螺环基和5元至20元杂芳基，其中所述C1-6烷基进一步任选地被羟基取代；
L不存在或选自由以下项组成的组：-O-、*-CH2-O-**、*-O-CH2-**、-CH＝CH-和-C≡C-，其中**指示与R2部分的连接点，并且*指示与分子的其余部分的连接点；
R2为C1-12烷基、C3-10环烷基、3元至10元杂环基、C5-13螺环基、C6-20芳基或5元至20元杂芳基，
其中R2的所述C1-12烷基、C3-10环烷基、3元至10元饱和杂环基、C5-13螺环基、C6-20芳基或5元至20元杂芳基独立地任选地被选自由以下项组成的组的一个或多个取代基取代：氰基、卤代、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-10环烷基、NO2、N(Re)(Rf)和O(Re)，
条件是，当R2为C1-12烷基时，其中R2的所述C1-12烷基独立地任选地被选自由以下项组成的组的一个或多个取代基取代：氰基、卤代、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-10环烷基、NO2、N(Re)(Rf)和O(Re)，则L为-CH＝CH-或-C≡C-；
R3为氰基、C1-6烷基、C1-4烷氧基或C2-4烯基，其中所述C2-4烯基任选地被N(Re)(Rf)取代，或者
R3与X1的R5以及它们所连接的原子一起形成5元杂环基或5元杂芳基，其中所述5元杂环基或5元杂芳基任选地被一个或多个C1-6烷基取代，或者
R3与L的*-CH2-O-**的碳原子以及它们所连接的原子一起形成C6芳基或6元杂芳基；
R4为H或C1-6烷基，其中所述C1-6烷基任选地被羟基取代；并且
Re和Rf彼此独立地并且在每次出现时独立地选自由以下项组成的组：H、氰基、羟基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C1-6烷基-C3-10环烷基、3元至10元杂环基、C5-13螺环基、C6-20芳基和3元至20元杂芳基，其中Re和Rf的所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C1-6烷基-C3-10环烷基、3元至10元杂环基、C5-13螺环基、C6-20芳基和3元至20元杂芳基各自独立地任选地被选自由以下项组成的组的一个或多个取代基取代：C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、氧代、氰基、卤代、NO2和羟基。
本公开(或者其任何实施例或方面)的化合物，可用作治疗由TEAD活性介导的疾病和病症的药物疗法。此类疾病和病症包括但不限于癌症，其包括听力神经瘤，急性白血病，急性淋巴细胞性白血病，急性骨髓性白血病(单核细胞性、粒细胞性、腺癌、血管肉瘤、星形细胞瘤、髓单核细胞和早幼粒细胞性)，急性T细胞白血病，基底细胞癌，胆管癌，膀胱癌，脑癌，乳腺癌，支气管癌，宫颈癌，软骨肉瘤，脊索瘤，绒毛膜癌，慢性白血病，慢性淋巴细胞性白血病，慢性骨髓细胞性(粒细胞性)白血病，慢性粒细胞性白血病，结肠癌，结直肠癌，颅咽管瘤，囊腺癌，弥漫性大B细胞淋巴瘤，不良增殖变化(发育异常和化生)，胚胎性癌，子宫内膜癌，内皮肉瘤，室管膜瘤，上皮癌，红白血病，食道癌，雌激素受体阳性乳腺癌，原发性血小板增多症，尤文氏肿瘤，纤维肉瘤，滤泡性淋巴瘤，生殖细胞睾丸癌，胶质瘤，成胶质细胞瘤，胶质肉瘤，重链疾病，血管母细胞瘤，肝癌，肝细胞癌，激素不敏感性前列腺癌，平滑肌肉瘤，白血病，脂肪肉瘤，肺癌，淋巴管内皮肉瘤，淋巴管肉瘤，淋巴母细胞白血病，淋巴瘤(霍奇金氏淋巴瘤和非霍奇金氏淋巴瘤)，膀胱、结肠、肺、卵巢、胰腺、前列腺、皮肤和子宫的恶性肿瘤和过度增殖性疾患，T细胞或B细胞起源的淋巴样恶性肿瘤，髓样癌，髓母细胞瘤，黑素瘤，脑膜瘤，间皮瘤，多发性骨髓瘤，骨髓性白血病，骨髓瘤，粘液肉瘤，神经母细胞瘤，NUT中线癌(NMC)，非小细胞肺癌症，少突胶质细胞瘤，口腔癌，成骨肉瘤，卵巢癌，胰腺癌，乳头状腺癌，乳头状癌，松果体瘤，真性红细胞增多症，前列腺癌，直肠癌，肾细胞癌，视网膜母细胞瘤，横纹肌肉瘤，肉瘤，皮脂腺癌，精原细胞瘤，皮肤癌，小细胞肺癌，实体瘤(癌和肉瘤)，小细胞肺癌症，胃癌，鳞状细胞癌，滑膜瘤，汗腺癌，甲状腺癌，巨球蛋白血症，睾丸肿瘤，子宫癌和威尔姆斯瘤。
在具体实施例中，本公开的化合物(或者其实施例或方面)可作为药物疗法施用以治疗增殖性疾患，这些增殖性疾患包括听力神经瘤，急性白血病，急性淋巴细胞性白血病，急性骨髓性白血病(单核细胞性、粒细胞性、腺癌、血管肉瘤、星形细胞瘤、髓单核细胞和早幼粒细胞性)，急性T细胞白血病，基底细胞癌，胆管癌，膀胱癌，脑癌，乳腺癌，支气管癌，宫颈癌，软骨肉瘤，脊索瘤，绒毛膜癌，慢性白血病，慢性淋巴细胞性白血病，慢性骨髓细胞性(粒细胞性)白血病，慢性粒细胞性白血病，结肠癌，结直肠癌，颅咽管瘤，囊腺癌，弥漫性大B细胞淋巴瘤，不良增殖变化(发育异常和化生)，胚胎性癌，子宫内膜癌，内皮肉瘤，室管膜瘤，上皮癌，红白血病，食道癌，雌激素受体阳性乳腺癌，原发性血小板增多症，尤文氏肿瘤，纤维肉瘤，滤泡性淋巴瘤，生殖细胞睾丸癌，胶质瘤，成胶质细胞瘤，胶质肉瘤，重链疾病，血管母细胞瘤，肝癌，肝细胞癌，激素不敏感性前列腺癌，平滑肌肉瘤，白血病，脂肪肉瘤，肺癌，淋巴管内皮肉瘤，淋巴管肉瘤，淋巴母细胞白血病，淋巴瘤(霍奇金氏淋巴瘤和非霍奇金氏淋巴瘤)，膀胱、结肠、肺、卵巢、胰腺、前列腺、皮肤和子宫的恶性肿瘤和过度增殖性疾患，T细胞或B细胞起源的淋巴样恶性肿瘤，髓样癌，髓母细胞瘤，黑素瘤，脑膜瘤，间皮瘤，多发性骨髓瘤，骨髓性白血病，骨髓瘤，粘液肉瘤，神经母细胞瘤，NUT中线癌(NMC)，非小细胞肺癌症，少突胶质细胞瘤，口腔癌，成骨肉瘤，卵巢癌，胰腺癌，乳头状腺癌，乳头状癌，松果体瘤，真性红细胞增多症，前列腺癌，直肠癌，肾细胞癌，视网膜母细胞瘤，横纹肌肉瘤，肉瘤，皮脂腺癌，精原细胞瘤，皮肤癌，小细胞肺癌，实体瘤(癌和肉瘤)，小细胞肺癌症，胃癌，鳞状细胞癌，滑膜瘤，汗腺癌，甲状腺癌，巨球蛋白血症，睾丸肿瘤，子宫癌和威尔姆斯瘤。
在一个具体方面，本公开的化合物(或者其实施例或方面)作为药物疗法施用以治疗听力神经瘤，急性白血病，急性淋巴细胞性白血病，急性骨髓性白血病(单核细胞性、粒细胞性、腺癌、血管肉瘤、星形细胞瘤、髓单核细胞和早幼粒细胞性)，急性T细胞白血病，基底细胞癌，胆管癌，膀胱癌，脑癌，乳腺癌，支气管癌，宫颈癌，软骨肉瘤，脊索瘤，绒毛膜癌，慢性白血病，慢性淋巴细胞性白血病，慢性骨髓细胞性(粒细胞性)白血病，慢性粒细胞性白血病，结肠癌，结直肠癌，颅咽管瘤，囊腺癌，弥漫性大B细胞淋巴瘤，不良增殖变化(发育异常和化生)，胚胎性癌，子宫内膜癌，内皮肉瘤，室管膜瘤，上皮癌，红白血病，食道癌，雌激素受体阳性乳腺癌，原发性血小板增多症，尤文氏肿瘤，纤维肉瘤，滤泡性淋巴瘤，生殖细胞睾丸癌，胶质瘤，成胶质细胞瘤，胶质肉瘤，重链疾病，血管母细胞瘤，肝癌，肝细胞癌，激素不敏感性前列腺癌，平滑肌肉瘤，白血病，脂肪肉瘤，肺癌，淋巴管内皮肉瘤，淋巴管肉瘤，淋巴母细胞白血病，淋巴瘤(霍奇金氏淋巴瘤和非霍奇金氏淋巴瘤)，膀胱、乳腺、结肠、肺、卵巢、胰腺、前列腺、皮肤和子宫的恶性肿瘤和过度增殖性疾患，T细胞或B细胞起源的淋巴样恶性肿瘤，髓样癌，髓母细胞瘤，黑素瘤，脑膜瘤，间皮瘤，多发性骨髓瘤，骨髓性白血病，骨髓瘤，粘液肉瘤，神经母细胞瘤，NUT中线癌(NMC)，非小细胞肺癌症，少突胶质细胞瘤，口腔癌，成骨肉瘤，卵巢癌，胰腺癌，乳头状腺癌，乳头状癌，松果体瘤，真性红细胞增多症，前列腺癌，直肠癌，肾细胞癌，视网膜母细胞瘤，横纹肌肉瘤，肉瘤，皮脂腺癌，精原细胞瘤，皮肤癌，小细胞肺癌，实体瘤(癌和肉瘤)，小细胞肺癌症，胃癌，鳞状细胞癌，滑膜瘤，汗腺癌，甲状腺癌，巨球蛋白血症，睾丸肿瘤，子宫癌和威尔姆斯瘤。
在另一方面，本公开提供了一种治疗听力神经瘤，急性白血病，急性淋巴细胞性白血病，急性骨髓性白血病(单核细胞性、粒细胞性、腺癌、血管肉瘤、星形细胞瘤、髓单核细胞和早幼粒细胞性)，急性T细胞白血病，基底细胞癌，胆管癌，膀胱癌，脑癌，乳腺癌，支气管癌，宫颈癌，软骨肉瘤，脊索瘤，绒毛膜癌，慢性白血病，慢性淋巴细胞性白血病，慢性骨髓细胞性(粒细胞性)白血病，慢性粒细胞性白血病，结肠癌，结直肠癌，颅咽管瘤，囊腺癌，弥漫性大B细胞淋巴瘤，不良增殖变化(发育异常和化生)，胚胎性癌，子宫内膜癌，内皮肉瘤，室管膜瘤，上皮癌，红白血病，食道癌，雌激素受体阳性乳腺癌，原发性血小板增多症，尤文氏肿瘤，纤维肉瘤，滤泡性淋巴瘤，生殖细胞睾丸癌，胶质瘤，成胶质细胞瘤，胶质肉瘤，重链疾病，血管母细胞瘤，肝癌，肝细胞癌，激素不敏感性前列腺癌，平滑肌肉瘤，白血病，脂肪肉瘤，肺癌，淋巴管内皮肉瘤，淋巴管肉瘤，淋巴母细胞白血病，淋巴瘤(霍奇金氏淋巴瘤和非霍奇金氏淋巴瘤)，膀胱、结肠、肺、卵巢、胰腺、前列腺、皮肤和子宫的恶性肿瘤和过度增殖性疾患，T细胞或B细胞起源的淋巴样恶性肿瘤，髓样癌，髓母细胞瘤，黑素瘤，脑膜瘤，间皮瘤，多发性骨髓瘤，骨髓性白血病，骨髓瘤，粘液肉瘤，神经母细胞瘤，NUT中线癌(NMC)，非小细胞肺癌症，少突胶质细胞瘤，口腔癌，成骨肉瘤，卵巢癌，胰腺癌，乳头状腺癌，乳头状癌，松果体瘤，真性红细胞增多症，前列腺癌，直肠癌，肾细胞癌，视网膜母细胞瘤，横纹肌肉瘤，肉瘤，皮脂腺癌，精原细胞瘤，皮肤癌，小细胞肺癌，实体瘤(癌和肉瘤)，小细胞肺癌症，胃癌，鳞状细胞癌，滑膜瘤，汗腺癌，甲状腺癌，巨球蛋白血症，睾丸肿瘤，子宫癌和威尔姆斯瘤的方法，其包括向有此需要的受试者施用治疗有效量的根据如本文别处所述的式(A)或式(I)化合物(或者其实施例或方面)。
在另一方面，本公开提供用于调节TEAD活性的如本文别处所述的式(B)、式(A)、式(X)或式(I)化合物(或其任何实施例或方面)。在一些实施例中，本公开提供用于调节TEAD活性的式(B)、式(A)、式(X)或式(I)化合物的药用盐。
在另一方面，本公开提供用于药物疗法的如本文别处所述的式(B)、式(A)、式(X)或式(I)化合物，或其实施例或方面(诸如其药用盐)。
在另一方面，本公开提供了一种治疗或预防听力神经瘤，急性白血病，急性淋巴细胞性白血病，急性骨髓性白血病(单核细胞性、粒细胞性、腺癌、血管肉瘤、星形细胞瘤、髓单核细胞和早幼粒细胞性)，急性T细胞白血病，基底细胞癌，胆管癌，膀胱癌，脑癌，乳腺癌，支气管癌，宫颈癌，软骨肉瘤，脊索瘤，绒毛膜癌，慢性白血病，慢性淋巴细胞性白血病，慢性骨髓细胞性(粒细胞性)白血病，慢性粒细胞性白血病，结肠癌，结直肠癌，颅咽管瘤，囊腺癌，弥漫性大B细胞淋巴瘤，不良增殖变化(发育异常和化生)，胚胎性癌，子宫内膜癌，内皮肉瘤，室管膜瘤，上皮癌，红白血病，食道癌，雌激素受体阳性乳腺癌，原发性血小板增多症，尤文氏肿瘤，纤维肉瘤，滤泡性淋巴瘤，生殖细胞睾丸癌，胶质瘤，成胶质细胞瘤，胶质肉瘤，重链疾病，血管母细胞瘤，肝癌，肝细胞癌，激素不敏感性前列腺癌，平滑肌肉瘤，白血病，脂肪肉瘤，肺癌，淋巴管内皮肉瘤，淋巴管肉瘤，淋巴母细胞白血病，淋巴瘤(霍奇金氏淋巴瘤和非霍奇金氏淋巴瘤)，膀胱、结肠、肺、卵巢、胰腺、前列腺、皮肤和子宫的恶性肿瘤和过度增殖性疾患，T细胞或B细胞起源的淋巴样恶性肿瘤，髓样癌，髓母细胞瘤，黑素瘤，脑膜瘤，间皮瘤，多发性骨髓瘤，骨髓性白血病，骨髓瘤，粘液肉瘤，神经母细胞瘤，NUT中线癌(NMC)，非小细胞肺癌症，少突胶质细胞瘤，口腔癌，成骨肉瘤，卵巢癌，胰腺癌，乳头状腺癌，乳头状癌，松果体瘤，真性红细胞增多症，前列腺癌，直肠癌，肾细胞癌，视网膜母细胞瘤，横纹肌肉瘤，肉瘤，皮脂腺癌，精原细胞瘤，皮肤癌，小细胞肺癌，实体瘤(癌和肉瘤)，小细胞肺癌症，胃癌，鳞状细胞癌，滑膜瘤，汗腺癌，甲状腺癌，巨球蛋白血症，睾丸肿瘤，子宫癌和威尔姆斯瘤的方法，其包括向有此需要的受试者施用治疗有效量的根据如本文别处所述的式(A)或式(I)化合物(或者其实施例或方面)。
在另一方面，本公开提供了如本文别处所述的式(B)、式(A)、式(X)或式(I)化合物，或其实施例或方面(诸如其药用盐)用于治疗或预防听力神经瘤、急性白血病、急性淋巴细胞性白血病、急性骨髓性白血病(单核细胞性、粒细胞性、腺癌、血管肉瘤、星形细胞瘤、髓单核细胞和早幼粒细胞性)、急性T细胞白血病、基底细胞癌、胆管癌、膀胱癌、脑癌、乳腺癌、支气管癌、宫颈癌、软骨肉瘤、脊索瘤、绒毛膜癌、慢性白血病、慢性淋巴细胞性白血病、慢性骨髓细胞性(粒细胞性)白血病、慢性粒细胞性白血病、结肠癌、结直肠癌、颅咽管瘤、囊腺癌、弥漫性大B细胞淋巴瘤、不良增殖变化(发育异常和化生)、胚胎性癌、子宫内膜癌、内皮肉瘤、室管膜瘤、上皮癌、红白血病、食道癌、雌激素受体阳性乳腺癌、原发性血小板增多症、尤因氏肿瘤、纤维肉瘤、滤泡性淋巴瘤、生殖细胞睾丸癌、胶质瘤、成胶质细胞瘤、胶质肉瘤、重链疾病、血管母细胞瘤、肝癌、肝细胞癌、激素不敏感性前列腺癌、平滑肌肉肉瘤、白血病、脂肪肉瘤、肺癌、淋巴管内皮肉瘤、淋巴管肉瘤、淋巴母细胞白血病、淋巴瘤(霍奇金氏和非霍奇金氏病)、膀胱、结肠、肺、卵巢、胰腺、前列腺、皮肤和子宫的恶性肿瘤和过度增殖性疾病、T细胞或B细胞起源的淋巴样恶性肿瘤、髓样癌、髓母细胞瘤、黑素瘤、脑膜瘤、间皮瘤、多发性骨髓瘤、骨髓性白血病、骨髓瘤、粘液肉瘤、神经母细胞瘤、NUT中线癌(NMC)、非小细胞肺癌症、少突胶质细胞瘤、口腔癌、成骨肉瘤、卵巢癌、胰腺癌、乳头状腺癌、乳头状癌、松果体瘤、真性红细胞增多症、前列腺癌、直肠癌、肾细胞癌、视网膜母细胞瘤、横纹肌肉瘤、肉瘤、皮脂腺癌、精原细胞瘤、皮肤癌、小细胞肺癌，实体瘤(癌和肉瘤)、小细胞肺癌症、胃癌、鳞状细胞癌、滑膜瘤、汗腺癌、甲状腺癌、巨球蛋白血症、睾丸肿瘤、子宫癌和威尔姆斯瘤。
在另一方面，本公开提供了如本文别处所述的式(B)、式(A)、式(X)或式(I)化合物，或其实施例或方面(诸如其药用盐)在制备用于治疗或预防听力神经瘤、急性白血病、急性淋巴细胞性白血病、急性骨髓性白血病(单核细胞性、粒细胞性、腺癌、血管肉瘤、星形细胞瘤、髓单核细胞和早幼粒细胞性)、急性T细胞白血病、基底细胞癌、胆管癌、膀胱癌、脑癌、乳腺癌、支气管癌、宫颈癌、软骨肉瘤、脊索瘤、绒毛膜癌、慢性白血病、慢性淋巴细胞性白血病、慢性骨髓细胞性(粒细胞性)白血病、慢性粒细胞性白血病、结肠癌、结直肠癌、颅咽管瘤、囊腺癌、弥漫性大B细胞淋巴瘤、不良增殖变化发育异常和化生)、胚胎性癌、子宫内膜癌、内皮肉瘤、室管膜瘤、上皮癌、红白血病、食道癌、雌激素受体阳性乳腺癌、原发性血小板增多症、尤因氏肿瘤、纤维肉瘤、滤泡性淋巴瘤、生殖细胞睾丸癌、胶质瘤、成胶质细胞瘤、胶质肉瘤、重链疾病、血管母细胞瘤、肝癌、肝细胞癌、激素不敏感性前列腺癌、平滑肌肉肉瘤、白血病、脂肪肉瘤、肺癌、淋巴管内皮肉瘤、淋巴管肉瘤、淋巴母细胞白血病、淋巴瘤(霍奇金氏和非霍奇金氏病)、膀胱、结肠、肺、卵巢、胰腺、前列腺、皮肤和子宫的恶性肿瘤和过度增殖性疾病、T细胞或B细胞起源的淋巴样恶性肿瘤、髓样癌、髓母细胞瘤、黑素瘤、脑膜瘤、间皮瘤、多发性骨髓瘤、骨髓性白血病、骨髓瘤、粘液肉瘤、神经母细胞瘤、NUT中线癌(NMC)、非小细胞肺癌症、少突胶质细胞瘤、口腔癌、成骨肉瘤、卵巢癌、胰腺癌、乳头状腺癌、乳头状癌、松果体瘤、真性红细胞增多症、前列腺癌、直肠癌、肾细胞癌、视网膜母细胞瘤、横纹肌肉瘤、肉瘤、皮脂腺癌、精原细胞瘤、皮肤癌、小细胞肺癌，实体瘤(癌和肉瘤)、小细胞肺癌症、胃癌、鳞状细胞癌、滑膜瘤、汗腺癌、甲状腺癌、巨球蛋白血症、睾丸肿瘤、子宫癌和威尔姆斯瘤的药物中的用途。
在另一方面，本公开提供了一种治疗哺乳动物(例如，人类)的听力神经瘤，急性白血病，急性淋巴细胞性白血病，急性骨髓性白血病(单核细胞性、粒细胞性、腺癌、血管肉瘤、星形细胞瘤、髓单核细胞和早幼粒细胞性)，急性T细胞白血病，基底细胞癌，胆管癌，膀胱癌，脑癌，乳腺癌，支气管癌，宫颈癌，软骨肉瘤，脊索瘤，绒毛膜癌，慢性白血病，慢性淋巴细胞性白血病，慢性骨髓细胞性(粒细胞性)白血病，慢性粒细胞性白血病，结肠癌，结直肠癌，颅咽管瘤，囊腺癌，弥漫性大B细胞淋巴瘤，不良增殖变化(发育异常和化生)，胚胎性癌，子宫内膜癌，内皮肉瘤，室管膜瘤，上皮癌，红白血病，食道癌，雌激素受体阳性乳腺癌，原发性血小板增多症，尤文氏肿瘤，纤维肉瘤，滤泡性淋巴瘤，生殖细胞睾丸癌，胶质瘤，成胶质细胞瘤，胶质肉瘤，重链疾病，血管母细胞瘤，肝癌，肝细胞癌，激素不敏感性前列腺癌，平滑肌肉瘤，白血病，脂肪肉瘤，肺癌，淋巴管内皮肉瘤，淋巴管肉瘤，淋巴母细胞白血病，淋巴瘤(霍奇金氏淋巴瘤和非霍奇金氏淋巴瘤)，膀胱、结肠、肺、卵巢、胰腺、前列腺、皮肤和子宫的恶性肿瘤和过度增殖性疾患，T细胞或B细胞起源的淋巴样恶性肿瘤，髓样癌，髓母细胞瘤，黑素瘤，脑膜瘤，间皮瘤，多发性骨髓瘤，骨髓性白血病，骨髓瘤，粘液肉瘤，神经母细胞瘤，NUT中线癌(NMC)，非小细胞肺癌症，少突胶质细胞瘤，口腔癌，成骨肉瘤，卵巢癌，胰腺癌，乳头状腺癌，乳头状癌，松果体瘤，真性红细胞增多症，前列腺癌，直肠癌，肾细胞癌，视网膜母细胞瘤，横纹肌肉瘤，肉瘤，皮脂腺癌，精原细胞瘤，皮肤癌，小细胞肺癌，实体瘤(癌和肉瘤)，小细胞肺癌症，胃癌，鳞状细胞癌，滑膜瘤，汗腺癌，甲状腺癌，巨球蛋白血症，睾丸肿瘤，子宫癌和威尔姆斯瘤的方法，其包括向哺乳动物施用如本文别处所述的式(A)或式(I)化合物或者其实施例或方面(诸如其药用盐)。
在另一方面，本公开提供一种用于调节TEAD活性的方法，其包括使TEAD与如本文别处所述的式(B)、式(A)、式(X)或式(I)化合物，或其实施例或方面(诸如其药用盐)接触。
在另一方面，本公开提供一种用于治疗或预防由TEAD介导的疾病或病症的如本文别处所述的式(B)、式(A)、式(X)或式(I)化合物，或其实施例或方面(诸如其药用盐)。在该实施例的方面内，所述疾病或病症是听力神经瘤，急性白血病，急性淋巴细胞性白血病，急性骨髓性白血病(单核细胞性、粒细胞性、腺癌、血管肉瘤、星形细胞瘤、髓单核细胞和早幼粒细胞性)，急性T细胞白血病，基底细胞癌，胆管癌，膀胱癌，脑癌，乳腺癌，支气管癌，宫颈癌，软骨肉瘤，脊索瘤，绒毛膜癌，慢性白血病，慢性淋巴细胞性白血病，慢性骨髓细胞性(粒细胞性)白血病，慢性粒细胞性白血病，结肠癌，结直肠癌，颅咽管瘤，囊腺癌，弥漫性大B细胞淋巴瘤，不良增殖变化(发育异常和化生)，胚胎性癌，子宫内膜癌，内皮肉瘤，室管膜瘤，上皮癌，红白血病，食道癌，雌激素受体阳性乳腺癌，原发性血小板增多症，尤文氏肿瘤，纤维肉瘤，滤泡性淋巴瘤，生殖细胞睾丸癌，胶质瘤，成胶质细胞瘤，胶质肉瘤，重链疾病，血管母细胞瘤，肝癌，肝细胞癌，激素不敏感性前列腺癌，平滑肌肉瘤，白血病，脂肪肉瘤，肺癌，淋巴管内皮肉瘤，淋巴管肉瘤，淋巴母细胞白血病，淋巴瘤(霍奇金氏淋巴瘤和非霍奇金氏淋巴瘤)，膀胱、结肠、肺、卵巢、胰腺、前列腺、皮肤和子宫的恶性肿瘤和过度增殖性疾患，T细胞或B细胞起源的淋巴样恶性肿瘤，髓样癌，髓母细胞瘤，黑素瘤，脑膜瘤，间皮瘤，多发性骨髓瘤，骨髓性白血病，骨髓瘤，粘液肉瘤，神经母细胞瘤，NUT中线癌(NMC)，非小细胞肺癌症，少突胶质细胞瘤，口腔癌，成骨肉瘤，卵巢癌，胰腺癌，乳头状腺癌，乳头状癌，松果体瘤，真性红细胞增多症，前列腺癌，直肠癌，肾细胞癌，视网膜母细胞瘤，横纹肌肉瘤，肉瘤，皮脂腺癌，精原细胞瘤，皮肤癌，小细胞肺癌，实体瘤(癌和肉瘤)，小细胞肺癌症，胃癌，鳞状细胞癌，滑膜瘤，汗腺癌，甲状腺癌，巨球蛋白血症，睾丸肿瘤，子宫癌和威尔姆斯瘤。
在另一方面，本公开提供如本文别处所述的式(B)、式(A)、式(X)或式(I)化合物，或其实施例或方面(诸如其药用盐)在制备用于治疗或预防由TEAD活性介导的疾病或病症的药物中的用途。在该实施例的各个方面中，疾病或病症是听力神经瘤，急性白血病，急性淋巴细胞性白血病，急性骨髓性白血病(单核细胞性、粒细胞性、腺癌、血管肉瘤、星形细胞瘤、髓单核细胞和早幼粒细胞性)，急性T细胞白血病，基底细胞癌，胆管癌，膀胱癌，脑癌，乳腺癌，支气管癌，宫颈癌，软骨肉瘤，脊索瘤，绒毛膜癌，慢性白血病，慢性淋巴细胞性白血病，慢性骨髓细胞性(粒细胞性)白血病，慢性粒细胞性白血病，结肠癌，结直肠癌，颅咽管瘤，囊腺癌，弥漫性大B细胞淋巴瘤，不良增殖变化(发育异常和化生)，胚胎性癌，子宫内膜癌，内皮肉瘤，室管膜瘤，上皮癌，红白血病，食道癌，雌激素受体阳性乳腺癌，原发性血小板增多症，尤文氏肿瘤，纤维肉瘤，滤泡性淋巴瘤，生殖细胞睾丸癌，胶质瘤，成胶质细胞瘤，胶质肉瘤，重链疾病，血管母细胞瘤，肝癌，肝细胞癌，激素不敏感性前列腺癌，平滑肌肉瘤，白血病，脂肪肉瘤，肺癌，淋巴管内皮肉瘤，淋巴管肉瘤，淋巴母细胞白血病，淋巴瘤(霍奇金氏淋巴瘤和非霍奇金氏淋巴瘤)，膀胱、结肠、肺、卵巢、胰腺、前列腺、皮肤和子宫的恶性肿瘤和过度增殖性疾患，T细胞或B细胞起源的淋巴样恶性肿瘤，髓样癌，髓母细胞瘤，黑素瘤，脑膜瘤，间皮瘤，多发性骨髓瘤，骨髓性白血病，骨髓瘤，粘液肉瘤，神经母细胞瘤，NUT中线癌(NMC)，非小细胞肺癌症，少突胶质细胞瘤，口腔癌，成骨肉瘤，卵巢癌，胰腺癌，乳头状腺癌，乳头状癌，松果体瘤，真性红细胞增多症，前列腺癌，直肠癌，肾细胞癌，视网膜母细胞瘤，横纹肌肉瘤，肉瘤，皮脂腺癌，精原细胞瘤，皮肤癌，小细胞肺癌，实体瘤(癌和肉瘤)，小细胞肺癌症，胃癌，鳞状细胞癌，滑膜瘤，汗腺癌，甲状腺癌，巨球蛋白血症，睾丸肿瘤，子宫癌和威尔姆斯瘤。
在一方面，本公开的化合物与其他类似物相比显示出更高的效力。
组合疗法
式(B)、(A)、(X)、(I)、(IA)、(IB)或(IC)化合物，或其立体异构体、互变异构体或药用盐，可以单独使用或与其他药剂组合使用以用于治疗。例如，药物组合制剂或给药方案的第二药剂可以具有与式(B)、(A)、(X)、(I)、(IA)、(IB)或(IC)化合物互补的活性，使得它们不会彼此产生不良影响。化合物可以在单一药物组合物中一起施用或分开施用。在一个实施例中，化合物或药用盐可以与细胞毒性剂共同施用以治疗增殖性疾病和癌症。
术语“共同施用”是指式(B)、(A)、(X)、(I)、(IA)、(IB)或(IC)化合物或其药用盐与其他一种或多种活性药物成分(包括细胞毒性剂和放射治疗)的同时施用或以任何方式分别依次施用。如果施用不是同时进行的，则化合物应在彼此接近的时间内施用。此外，化合物是否以相同的剂型施用是无关紧要的，例如一种化合物可以局部施用，而另一种化合物可以口服施用。
那些其他试剂可以与含有本发明的化合物的组合物分开施用，作为多剂量方案的一部分。替代地，那些药剂可以是单一剂型的一部分，与本发明化合物一起在单一组合物中混合。如果作为多剂量方案的一部分施用，则两种活性剂可以同时、依次或彼此间隔一段时间(通常彼此间隔五小时之内)施用。
如本文所用，术语“组合”，“组合的”和相关术语是指根据本发明的治疗剂的同时或依次施用。例如，本发明的化合物可以与另一种治疗剂同时或依次以分开的单位剂型或以单一单位剂型一起施用。因此，本发明提供了一种包含式I或式II化合物、其他治疗剂和药用载体、佐剂或媒介物的单一单位剂型。
可以与载体材料组合以产生单一剂型的本发明的化合物和其他治疗剂(在包含如上所述的其他治疗剂的那些组合物中)的量将根据所治疗的宿主和特定施用方式而变化。在某些实施例中，配制本发明的组合物，使得可以施用0.01-100mg/kg体重/天本发明的剂量。
通常，可以共同施用对被治疗的疾病或病症具有活性的任何药剂。此类药物的实例可见于Cancer Principles and Practice of Oncology(V.T.Devita和S.Hellman(编辑)，第6版(2001年2月15日)，Lippincott Williams&Wilkins Publishers。基于所涉及的药物和疾病的特定特征，本领域普通技术人员将能够辨别哪种药剂组合将是有用的。
在一个实施例中，治疗方法包括共同施用式(B)、(A)、(X)、(I)、(IA)、(IB)或(IC)化合物或其立体异构体、互变异构体或药用盐，以及至少一种细胞毒性剂。如本文所用，术语“细胞毒性剂”是指抑制或阻止细胞功能和/或导致细胞死亡或破坏的物质。细胞毒性剂包括但不限于放射性同位素(例如，At211、I131、I125、Y90、Re186、Re188、Sm153、Bi212、P32、Pb212和Lu的放射性同位素)；化疗剂；生长抑制剂；酶及其片段，诸如溶核酶；以及毒素，诸如细菌、真菌、植物或动物来源的小分子毒素或酶活性毒素，包括其片段和/或变体。
示例性细胞毒性剂可以选自抗微管剂、铂配位络合物、烷基化剂、抗生素剂、拓扑异构酶II抑制剂、抗代谢物、拓扑异构酶I抑制剂、激素和激素类似物、信号转导通路抑制剂、非受体酪氨酸激酶血管生成抑制剂、免疫治疗剂、促凋亡剂、LDH-A抑制剂；脂肪酸生物合成抑制剂；细胞周期信号传导抑制剂；HDAC抑制剂、蛋白酶体抑制剂；和癌症代谢抑制剂。
“化疗剂”包括可用于治疗癌症的化学化合物。化疗剂的实例包括厄洛替尼(
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基因泰克/OSI Pharm.)、硼替佐米(/>
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千禧制药(MillenniumPharm.))、双硫仑、表没食子儿茶素没食子酸酯、盐孢子酰胺A、卡非佐米、17-AAG(格尔德霉素)、根赤壳菌素、乳酸脱氢酶A(LDH-A)、氟维司群(/>
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阿斯利康(AstraZeneca))、舒尼替布(/>
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辉瑞(Pfizer)/Sugen)、来曲唑(/>
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诺华(Novartis))、甲磺酸伊马替尼(/>
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诺华)、非那沙酯(/>
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诺华)、奥沙利铂(/>
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赛诺菲(Sanofi))、5-FU(5-氟尿嘧啶)、亚叶酸、雷帕霉素(西罗莫司，/>
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惠氏(Wyeth))、拉帕替尼(/>
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GSK572016，葛兰素史克(Glaxo Smith Kline))、罗纳法米(Lonafamib)(SCH 66336)、索拉非尼(/>
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拜耳实验室(Bayer Labs))、吉非替尼(/>
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阿斯利康)、AG1478；烷基化剂诸如噻替派和/>
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环磷酰胺；烷基磺酸盐，诸如白消安、英丙舒凡和哌泊舒凡；氮杂环丙烷类，诸如苯佐替派(benzodopa)、卡波醌、美妥替哌(meturedopa)和乌瑞替哌(uredopa)；乙亚胺类和甲基蜜胺类，包括六甲蜜胺、三亚乙基蜜胺、三亚乙基磷酰胺、三亚乙基硫代磷酰胺和三羟甲基蜜胺；番荔枝内酯类(尤其是布拉他辛(bullatacin)和布拉他辛酮(bullatacinone))；喜树碱(包括拓扑替康和伊立替康)；苔藓抑素；卡利他汀(callystatin)；CC-1065(包括其阿多来新(adozelesin)、卡折来新(carzelesin)和比折来新(bizelesin)合成类似物)；念珠藻素(cryptophycin)(特别是念珠藻素1和念珠藻素8)；肾上腺皮质类固醇(包括泼尼松和泼尼松龙)；醋酸环丙孕酮；5a-还原酶(包括非那雄胺和度他雄胺)；伏立诺他、罗米地辛、泛比司他、丙戊酸、莫西司他(mocetinostat)、多拉他汀(dolastatin)；阿地白介素、滑石、杜卡霉素(包括合成类似KW-2189和CB1-TM1)；五加苷素(eleutherobin)；水鬼蕉碱；匍枝珊瑚醇(sarcodictyin)；海绵抑素；氮芥类，诸如苯丁酸氮芥、氯苯哌嗪、氯磷酰胺、雌莫司汀、异环磷酰胺、甲氮芥、盐酸甲氧氮芥、美法仑、新氮芥(novembichin)、苯芥胆甾醇、泼尼氮芥、曲洛磷胺(trofosfamide)、乌拉莫司汀(uracilmustard)；亚硝基脲，诸如卡莫司汀、氯脲霉素、福莫司汀、洛莫斯汀、尼莫斯汀和拉尼莫斯汀；抗生素，诸如烯二炔抗生素(例如加利车霉素(calicheamicin)，尤其是加利车霉素γ1I和加利车霉素ω1I(Angew Chem.Intl.Ed.Engl.1994 33:183-186)；达内霉素(dynemicin)，包括达内霉素A；双膦酸盐，诸如氯膦酸盐；艾司米星；以及新抑癌菌素(neocarzinostatin)发色团和相关的发色蛋白烯二炔类抗生素发色团；阿克拉霉素(aclacinomysin)、放线菌素(actinomycin)、氨茴霉素(authramycin)、偶氮丝氨酸(azaserine)、博来霉素、放线菌素(cactinomycin)、卡柔比星(carabicin)、洋红霉素(caminomycin)、嗜癌素(carzinophilin)、色霉素(chromomycinis)、更生霉素、道诺霉素、地托比星(detorubicin)、6-叠氮-5-氧代-L-正亮氨酸、/>
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(阿霉素)、吗啉代-阿霉素、氰基吗啉代-阿霉素、2-吡咯啉合-阿霉素和脱氧阿霉素、表柔比星、伊索比星、伊达比星、马塞罗霉素(marcellomycin)；丝裂霉素，诸如丝裂霉素C、霉酚酸、诺加霉素、橄榄霉素、培洛霉素、甲基丝裂霉素、嘌呤霉素、三铁阿霉素(quelamycin)、罗多比星(rodorubicin)、链黑菌素、链脲佐菌素、杀结核菌素、乌苯美司、净司他汀、佐柔比星；抗代谢物，诸如甲氨蝶呤和5-氟尿嘧啶(5-Fu)；叶酸类似物，诸如二甲叶酸(denopterin)、甲氨蝶呤、喋罗呤(pteropterin)、三甲蝶呤；嘌呤类似物，诸如氟达拉滨、6-巯基嘌呤、硫咪嘌呤(thiamiprine)、硫鸟嘌呤；嘧啶类似物，诸如安西他滨、阿扎胞苷、6-氮杂尿苷、卡莫氟、阿糖胞苷、双脱氧尿苷、多西氟啶、依诺他宾、氟尿苷；雄激素，诸如卡普睾酮、丙酸屈他雄酮、环硫雄醇、美雄烷、睾内酯；抗肾上腺素类药物，诸如氨鲁米特、米托坦、曲洛斯坦；叶酸补充剂，诸如亚叶酸；醋葡醛内酯；醛磷酰胺糖苷；氨基乙酰丙酸；恩尿嘧啶；安吖啶；倍曲布西(bestrabucil)；比生群；依达曲沙(edatraxate)；地磷酰胺(defofamine)；秋水仙胺；亚胺醌；依洛尼塞(elfomithine)；依利醋铵；埃博霉素；乙环氧啶；硝酸镓；羟基脲；香菇多糖；氯尼达明(lonidainine)；美登木素生物碱，诸如美登素和安丝菌素；米托胍腙；米托蒽醌；莫哌达醇(mopidamnol)；二胺硝吖啶(nitraerine)；喷司他丁；蛋氨氮芥(phenamet)；吡柔比星；洛索蒽醌(losoxantrone)；鬼臼酸；2-乙基肼；甲基苄肼；/>
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多糖复合物(美国俄勒冈州尤金市的JHS天然产物公司(JHS Natural Products,Eugene,Oreg.))；雷佐生；根霉素(rhizoxin)；裂裥菌素(sizofuran)；锗螺胺；细交链孢菌酮酸；三亚胺醌；2,2',2”-三氯三乙胺；单端孢霉烯族毒素(尤其是T-2毒素、维拉库林A(verracurin A)、漆斑菌素A和蛇形菌素(anguidine))；尿烷；长春地辛；达卡巴嗪；甘露醇氮芥；二溴甘露醇；二溴卫矛醇；哌泊溴烷；加西托星(gacytosine)；阿拉伯糖苷(“Ara-C”)；环磷酰胺；噻替派；紫杉烷类，例如TAXOL(紫杉醇；新泽西州普林斯顿的百时美施贵宝癌症专科(Bristol-Myers SquibbOncology,Princeton,N.J.)、/>
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(不含氢化蓖麻油(Cremophor))、紫杉醇的白蛋白工程化纳米颗粒制剂(伊利诺伊州邵伯克的美国制药伙伴公司(AmericanPharmaceutical Partners,Schaumberg,Ill.))和/>
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(多西紫杉醇、多西他赛；赛诺菲-安万特(Sanofi-Aventis))；苯丁酸氮芥；/>
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(吉西他滨)；6-硫鸟嘌呤；巯基嘌呤；甲氨蝶呤；铂类似物，诸如顺铂和卡铂；长春碱；依托泊苷(VP-16)；异环磷酰胺；米托蒽醌；长春新碱；/>
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(长春瑞滨)；诺万隆(novantrone)；替尼泊苷；依达曲塞；道诺霉素；氨基蝶呤；卡培他滨/>
Figure BDA0004101891580001006
伊班膦酸盐；CPT-11；拓扑异构酶抑制剂RFS 2000；二氟甲基鸟氨酸(DMFO)；维甲酸类，诸如视黄酸；以及以上任一项的药用盐、酸和衍生物。
化疗剂还包括(i)起到调节或抑制激素作用于肿瘤作用的抗激素剂，诸如抗雌激素剂和选择性雌激素受体调节剂(SERM)，包括例如他莫昔芬(包括
Figure BDA0004101891580001007
枸橼酸他莫昔芬)、雷洛昔芬、屈洛昔芬、碘氧芬(iodoxyfene)、4-羟基他莫昔芬、曲沃昔芬、雷洛昔芬(keoxifene)、LY117018、奥那司酮和/>
Figure BDA0004101891580001008
(枸橼酸托瑞米芬)；(ii)抑制酶芳香化酶的芳香化酶抑制剂，其可调节肾上腺的雌激素产生，例如4(5)-咪唑类、氨基戊二酰亚胺、/>
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(醋酸甲地孕酮)、/>
Figure BDA00041018915800010010
(依西美坦；辉瑞)、福美他尼(formestanie)、法曲唑、/>
Figure BDA00041018915800010011
(伏罗唑)、/>
Figure BDA00041018915800010012
(来曲唑；诺华)和
Figure BDA00041018915800010013
(阿那曲唑；阿斯利康)；(iii)抗雄激素类，诸如氟他米特、尼鲁米特、比卡鲁胺、亮丙瑞林和戈舍瑞林；布舍瑞林、曲普瑞林、醋酸甲羟孕酮、己烯雌酚、倍美力、氟甲睾酮、所有反式维甲酸、芬维A胺以及曲沙他滨(1,3-二氧戊环核苷胞嘧啶类似物)；(iv)蛋白激酶抑制剂；(v)脂质激酶抑制剂；(vi)反义寡核苷酸，特别是那些抑制受异常细胞增殖牵连的信号传导通路中的基因表达的寡核苷酸，诸如，例如PKC-α、Ralf和H-Ras；(vii)核酶，诸如VEGF表达抑制剂(例如，/>
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)和HER2表达抑制剂；(viii)疫苗，诸如基因疗法疫苗，例如/>
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和/>
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Figure BDA0004101891580001014
rIL-2；拓扑异构酶1抑制剂，诸如/>
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Figure BDA0004101891580001016
rmRH；和(ix)以上任一项的药用盐、酸和衍生物。
化疗剂还包括抗体，例如阿仑单抗(Campath)、贝伐单抗(
Figure BDA0004101891580001017
Genentech)；西妥昔单抗(/>
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Imclone)；帕尼单抗(/>
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Amgen)、利妥昔单抗(rituximab)(/>
Figure BDA00041018915800010110
Genentech/Biogen Idec)、帕妥珠单抗(
Figure BDA00041018915800010111
2C4，Genentech)、曲妥珠单抗(trastuzumab)(/>
Figure BDA00041018915800010112
Genentech)、托西莫单抗(tositumomab)(Bexxar，Corixia)和抗体药物缀合物、吉妥珠单抗奥佐米星(/>
Figure BDA00041018915800010113
Wyeth)。与本发明的化合物联合的具有治疗潜力的其他人源化单克隆抗体包括：阿泊珠单抗(apolizumab)、阿塞珠单抗、阿利珠单抗、巴比妥珠单抗、莫比伐珠单抗(bivatuzumab mertansine)、莫坎妥珠单抗(cantuzumab mertansine)、西利珠单抗(cedelizumab)、塞妥珠单抗(certolizumab pegol)、西孚昔珠单抗(cidfusituzumab)、西土珠单抗(cidtuzumab)、达利珠单抗、依库珠单抗(eculizumab)、依法珠单抗(efalizumab)、依帕珠单抗(epratuzumab)、厄利珠单抗(erlizumab)、泛维珠单抗(felvizumab)、芳妥珠单抗(fontolizumab)、吉妥珠单抗奥唑米星、奥英妥珠单抗(inotuzumab ozogamicin)、伊匹单抗、拉贝珠单抗(labetuzumab)、林妥珠单抗、马妥珠单抗、美泊利单抗、莫维珠单抗、莫妥维珠单抗(motovizumab)、那他珠单抗、尼妥珠单抗、诺罗维珠单抗(nolovizumab)、奴马维珠单抗(numavizumab)、奥瑞珠单抗(ocrelizumab)、奥玛珠单抗、帕丽珠单抗、帕考珠单抗(pascolizumab)、培孚昔单抗(pecfusituzumab)、培土珠单抗(pectuzumab)、培克珠单抗(pexelizumab)、拉利维珠单抗(ralivizumab)、兰尼单抗、瑞丽维珠单抗(reslivizumab)、瑞利珠单抗(reslizumab)、瑞希维珠单抗(resyvizumab)、罗维珠单抗(rovelizumab)、卢丽珠单抗(ruplizumab)、西罗珠单抗、西利珠单抗、松妥珠单抗(Sontuzumab)、替珠单抗(tacatuzumab tetraxetan)、他度珠单抗(tadocizumab)、他利珠单抗、替非珠单抗(tefibazumab)、托珠单抗、托利珠单抗(toralizumab)、西莫白介素单抗(tucotuzumab celmoleukin)、土库昔珠单抗(tucusituzumab)、乌马维珠单抗(umavizumab)、乌珠单抗、尤特克单抗(ustekinumab)、维西珠单抗和抗白介素-12(ABT-874/J695，惠氏研究和雅培实验室)(抗白介素-12是一种重组的人特有序列全长IgG1λ抗体，经基因修饰以识别白介素-12p40蛋白)。
化疗剂还包括“EGFR抑制剂”，是指与EGFR结合或直接相互作用并且阻止或降低其信号传导活性的化合物，并且替代地称为“EGFR拮抗剂”。此类试剂的实例包括与EGFR结合的抗体和小分子。与EGFR结合的抗体的实例包括MAb 579(ATCC CRL HB 8506)、MAb 455(ATCC CRL HB8507)、MAb 225(ATCC CRL 8508)、MAb 528(ATCC CRL 8509)(参见，美国专利号4,943,533，Mendelsohn等人)及其变体，诸如嵌合的225(C225或西妥昔单抗；
Figure BDA0004101891580001022
)和重塑的人225(H225)(参见，WO 96/40210，Imclone Systems Inc.)；IMC-11F8，一种靶向EGFR的完全人抗体(Imclone)；结合II型突变EGFR的抗体(美国专利号5,212,290)；如美国专利号5,891,996中所述结合EGFR的人源化和嵌合抗体；以及结合EGFR的人抗体，诸如ABX-EGF或帕尼单抗(参见WO98/50433，安尼克斯(Abgenix)/Amgen)；EMD55900(Stragliotto等人Eur.J.Cancer 32A:636-640(1996))；EMD7200(马妥珠单抗)，一种针对EGFR的人源化EGFR抗体，与EGF和TGF-α竞争而与EGFR结合(EMD/默克公司(Merck))；人EGFR抗体，HuMax-EGFR(GenMab)；完全人抗体，称为E1.1、E2.4、E2.5、E6.2、E6.4、E2.11、E6.3和E7.6.3，并在US 6,235,883中进行了描述；MDX-447(梅达雷克斯公司(MedarexInc))；以及mAb 806或人源化mAb 806(Johns等人，J.Biol.Chem.279(29):30375-30384(2004))。可以将抗EGFR抗体与细胞毒性剂缀合，从而产生免疫缀合物(参见，/>
Figure BDA0004101891580001021
EP659,439A2，默克专利公司(Merck Patent GmbH))。EGFR拮抗剂包括小分子，例如美国专利号5,616,582、5,457,105、5,475,001、5,654,307、5,679,683、6,084,095、6,265,410、6,455,534、6,521,620、6,596,726、6,713,484、5,770,599、6,140,332、5,866,572、6,399,602、6,344,459、6,602,863、6,391,874、6,344,455、5,760,041、6,002,008和5,747,498，以及以下PCT出版物：WO98/14451、WO98/50038、WO99/09016和WO99/24037中所述描述的化合物。特定的小分子EGFR拮抗剂包括OSI-774(CP-358774，厄洛替尼，/>
Figure BDA0004101891580001035
基因泰克/OSIPharmaceuticals)；PD 183805(CI 1033，2-丙烯酰胺，N-[4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-7-[3-(4-吗啉基)丙氧基]-6-喹唑啉基]-，二盐酸盐，辉瑞公司)；ZD1839，吉非替尼(
Figure BDA0004101891580001031
4-(3'-氯-4'-氟苯胺基)-7-甲氧基-6-(3-吗啉代丙氧基)喹唑啉，阿斯利康)；ZM 105180((6-氨基-4-(3-甲基苯基-氨基)-喹唑啉，捷利康公司(Zeneca))；BIBX-1382(N8-(3-氯-4-氟-苯基)-N2-(1-甲基-哌啶-4-基)-嘧啶基[5,4-d]嘧啶-2,8-二胺，勃林格殷格翰(Boehringer Ingelheim))；PKI-166((R)-4-[4-[(1-苯乙基)氨基]-1H-吡咯烷酮[2,3-d]嘧啶-6-基]-苯酚)；(R)-6-(4-羟苯基)-4-[(1-苯乙基)氨基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶)；CL-387785(N-[4-[(3-溴苯基)氨基]-6-喹唑啉基]-2-丁炔酰胺)；EKB-569(N-[4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-3-氰基-7-乙氧基-6-喹啉基]-4-(二甲基氨基)-2-丁烯酰胺)(惠氏)；AG1478(辉瑞)；AG1571(SU 5271；辉瑞)；双重EGFR/HER2酪氨酸激酶抑制剂，诸如拉帕替尼(/>
Figure BDA0004101891580001032
GSK572016或N-[3-氯-4-[(3-氟苯基)甲氧基]苯基]-6[5[[[2(甲磺酰基)乙基]氨基]甲基]-2-呋喃基]-4-喹唑啉胺)。
化疗剂还包括“酪氨酸激酶抑制剂”，包括上段所述的EGFR靶向药物；小分子HER2酪氨酸激酶抑制剂，诸如可从武田制药公司(Takeda)获得的TAK165；CP-724,714，一种ErbB2受体酪氨酸激酶的口服选择性抑制剂(辉瑞和OSI)；双重HER抑制剂，诸如EKB-569(可从惠氏获得)，其可优先结合EGFR但同时抑制过表达HER2和EGFR的细胞；拉帕替尼(GSK572016；可从葛兰素史克公司获得)，一种口服HER2和EGFR酪氨酸激酶抑制剂；PKI-166(可从诺华公司获得)；泛HER抑制剂，诸如卡那替尼(CI-1033；法玛西亚公司(Pharmacia))；Raf-1抑制剂，诸如可从ISIS制药公司获得的抑制Raf-1信号传导的反义剂ISIS-5132；非HER靶向的TK抑制剂，诸如甲磺酸伊马替尼(
Figure BDA0004101891580001033
可从葛兰素史克公司获得)；多靶向酪氨酸激酶抑制剂，诸如舒尼替尼(/>
Figure BDA0004101891580001034
可从辉瑞获得)；VEGF受体酪氨酸激酶抑制剂，诸如瓦他拉尼(PTK787/ZK222584，可从诺华/先灵公司(Schering AG)获得)；MAPK细胞外调节的激酶I抑制剂CI-1040(可从法玛西亚公司获得)；喹唑啉类，诸如PD153035，4-(3-氯苯胺基)喹唑啉；吡啶并嘧啶类；嘧啶并嘧啶类；吡咯并嘧啶类，诸如CGP59326、CGP 60261和CGP 62706；吡唑并嘧啶类，4-(苯氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶；姜黄素(二氟甲酰甲烷，4,5-双(4-氟苯胺基)邻苯二甲酰亚胺)；含有硝基噻吩部分的酪氨酸酪氨酸；PD-0183805(华纳-兰伯特公司(Warner-Lamber))；反义分子(例如与HER编码核酸结合的分子)；喹噁啉类(美国专利号5,804,396)；酪氨酸磷酸化抑制剂(美国专利号5,804,396)；ZD6474(阿斯利康)；PTK-787(诺华/先灵公司)；泛HER抑制剂，诸如CI-1033(辉瑞)；Affinitac(ISIS 3521；Isis/礼来制药公司(Lilly))；甲磺酸伊马替尼/>
Figure BDA0004101891580001041
PKI 166(诺华公司)；GW2016(葛兰素史克公司)；CI-1033(辉瑞)；EKB-569(惠氏)；塞马替尼(辉瑞)；ZD6474(阿斯利康)；PTK-787(诺华/先灵公司)；INC-1C11(Imclone)，雷帕霉素(西罗莫司，/>
Figure BDA0004101891580001042
)；或以下任何专利出版物中所述：美国专利号5,804,396、WO1999/09016(American Cyanamid)、WO 1998/43960(American Cyanamid)、WO 1997/38983(Warner Lambert)、WO 1999/06378(Warner Lambert)、WO 1999/06396(Warner Lambert)、WO 1996/30347(Pfizer,Inc)、WO 1996/33978(Zeneca)、WO 1996/3397(Zeneca)和WO1996/33980(Zeneca)。
化疗剂还包括地塞米松、干扰素、秋水仙碱、氯苯氨啶(metoprine)、环孢菌素、两性霉素、甲硝唑、阿仑单抗(alemtuzumab)、阿利维甲酸(alitretinoin)、别嘌醇(allopurinol)、氨磷汀(amifostine)、三氧化二砷、天冬酰胺酶、活BCG、贝伐珠单抗、贝沙罗汀(bexarotene)、克拉屈滨(cladribine)、克罗拉滨(clofarabine)、达依泊汀α(darbepoetin alfa)、地尼白介素(denileukin)、右雷佐生(dexrazoxane)、依泊汀α(epoetin alfa)、厄洛替尼(elotinib)、非格司亭(filgrastim)、醋酸组氨瑞林(histrelinacetate)、替伊莫单抗(ibritumomab)、干扰素α-2a、干扰素α-2b、来那度胺(lenalidomide)、左旋咪唑、美司钠(mesna)、甲氧沙林、诺龙(nandrolone)、奈拉滨(nelarabine)、诺非妥莫单抗(nofetumomab)、奥普瑞白介素(oprelvekin)、帕利夫明(palifermin)、帕米膦酸钠(pamidronate)、培加酶(pegademase)、培门冬酶(pegaspargase)、培非格司亭(pegfilgrastim)、培美曲塞二钠(pemetrexed disodium)、光辉霉素(plicamycin)、卟吩姆钠(porfimer sodium)、奎纳克林(quinacrine)、拉布立酶(rasburicase)、沙格司亭(sargramostim)、替莫唑胺(temozolomide)、VM-26、6-TG、托瑞米芬(toremifene)、维甲酸(tretinoin)、ATRA、戊柔比星(valrubicin)、唑来膦酸盐(zoledronate)和唑来膦酸(zoledronic acid)及其药用盐。
化疗剂还包括氢化可的松、醋酸氢化可的松、醋酸可的松、特戊酸硫氢可的松、曲安奈德、曲安奈德醇、莫米松、安西奈德、布地奈德、地奈德、醋酸氟氢松、肤轻松、倍他米松、磷酸倍他米松钠、地塞米松、磷酸地塞米松钠、氟可龙、氢化可的松-17-丁酸酯、氢化可的松-17-戊酸酯、二丙酸阿氯米松(aclometasone dipropionate)、戊酸倍他米松、二丙酸倍他米松、泼尼卡酯、氯倍他松-17-丁酸酯、氯倍他索-17-丙酸酯、氟可龙己酸酯、氟可龙戊酸酯和醋酸氟泼尼定；免疫选择性抗炎肽(ImSAID)，诸如苯丙氨酸-谷氨酰胺-甘氨酸(FEG)及其D-异构体形式(feG)(伊姆兰生物治疗剂有限公司(IMULAN BioTherapeutics，LLC))；抗风湿药物，诸如硫唑嘌呤、环孢素(环孢霉素A)、D-青霉胺、金盐、羟氯喹、来氟米特、米诺环素、柳氮磺吡啶；肿瘤坏死因子α(TNFα)阻断剂，诸如依那西普(Enbrel)、英夫利昔单抗(Remicade)、阿达木单抗(Humira)、赛妥珠单抗(Cimzia)、戈利木单抗(Simponi)；白介素1(IL-1)阻断剂，诸如阿那白滞素(Kineret)；T细胞共刺激阻断剂，诸如阿巴西普(Orencia)；白介素6(IL-6)阻断剂，诸如托珠单抗
Figure BDA0004101891580001051
白介素13(IL-13)阻断剂，诸如来瑞珠单抗(lebrikizumab)；干扰素α(IFN)阻断剂，诸如罗那珠单抗；β7整联蛋白阻断剂，诸如rhuMAbβ7；IgE通路阻断剂，诸如抗M1引物；分泌的同源三聚体LTa3和膜结合异源三聚体LTa1/β2阻断剂，诸如抗淋巴毒素α(LTa)；放射性同位素(例如At211、I131、I125、Y90、Re186、Re188、Sm153、Bi212、P32、Pb212和Lu的放射性同位素)；各种各样的试验药剂，诸如硫铂、PS-341、苯基丁酸酯、ET-18-OCH3或法呢基转移酶抑制剂(L-739749,L-744832)；多酚类物质，诸如槲皮素、白藜芦醇、苦味酚、表没食子儿茶素没食子酸酯、茶黄素、黄烷醇、原花青素、桦木酸及其衍生物；自噬抑制剂，诸如氯喹；δ-9-四氢大麻酚(屈大麻酚，/>
Figure BDA0004101891580001052
)；β-拉帕酮；拉帕酚；秋水仙碱；桦木酸；乙酰喜树碱、莨菪亭(scopolectin)和9-氨基喜树碱)；鬼臼毒素；替加氟/>
Figure BDA0004101891580001061
贝沙罗汀/>
Figure BDA0004101891580001062
双膦酸盐，诸如氯膦酸盐(例如，/>
Figure BDA0004101891580001063
或/>
Figure BDA0004101891580001064
)、依替膦酸盐/>
Figure BDA0004101891580001065
NE-58095、唑来膦酸/唑来膦酸盐/>
Figure BDA0004101891580001066
阿仑膦酸盐/>
Figure BDA0004101891580001067
帕米膦酸盐/>
Figure BDA0004101891580001068
替罗膦酸盐/>
Figure BDA0004101891580001069
或利塞膦酸盐/>
Figure BDA00041018915800010610
和表皮生长因子受体(EGF-R)；疫苗，诸如/>
Figure BDA00041018915800010611
疫苗；哌立福辛；COX-2抑制剂(例如，塞来昔布或依托昔布)；蛋白体抑制剂(例如，PS341)；CCI-779；替吡法尼(R11577)；奥拉非尼，ABT510；Bcl-2抑制剂，诸如奥利美森钠(oblimersen sodium)/>
Figure BDA00041018915800010612
匹杉琼(pixantrone)；法呢基转移酶抑制剂，诸如洛那法尼(lonafarnib)(SCH 6636,SARASARTM)；以及以上任一项的药用盐、酸或衍生物；以及上述两种或多种的组合，诸如CHOP(环磷酰胺、阿霉素、长春新碱和泼尼松龙的组合疗法的缩写)；以及FOLFOX(奥沙利铂(ELOXATINTM)与5-FU和亚叶酸钙组合治疗方案的缩写)。
化疗剂还包括具有镇痛、解热和抗炎作用的非甾体抗炎药。NSAID包括环氧化酶的非选择性抑制剂。NSAID的具体实例包括阿司匹林、丙酸衍生物(例如布洛芬、非诺洛芬、酮洛芬、氟比洛芬、恶丙嗪(oxaprozin)和萘普生)、乙酸衍生物(例如吲哚美辛、舒林酸、依托度酸、双氯芬酸)、烯醇酸衍生物(例如吡罗昔康、美洛昔康、替诺昔康、屈昔康(droxicam)、氯诺昔康和伊索昔康)、芬那酸(fenamic acid)衍生物(例如甲芬那酸、甲氯芬那酸、氟芬那酸、托芬那酸)和COX-2抑制剂(例如塞来昔布、依托考昔(etoricoxib)、鲁美昔布(lumiracoxib)、帕瑞昔布、罗非考昔(rofecoxib)、罗非考昔和戊地昔布(valdecoxib))。NSAID可适用于减轻病症的症状，诸如类风湿性关节炎、骨关节炎、炎性关节炎、强直性脊柱炎、银屑病关节炎、莱特综合征、急性痛风、痛经、转移性骨痛、头痛和偏头痛、术后疼痛、由于炎症和组织损伤、发热、肠梗阻和肾绞痛引起的轻度至中度疼痛。
在某些实施例中，化疗剂包括但不限于多柔比星、地塞米松、长春新碱、环磷酰胺、氟尿嘧啶、托泊替康、干扰素、铂衍生物、紫杉烷类(例如，紫杉醇、多西他赛)、长春花生物碱(例如，长春碱)、蒽环类(例如，多柔比星)、鬼臼素(例如，依托泊苷)、顺铂、mTOR抑制剂(例如，雷帕霉素)、甲氨蝶呤、放线菌素D、多拉司他汀10、秋水仙碱、三甲曲沙、美托品、环孢霉素、柔红霉素、替尼泊苷、两性霉素、烷化剂(例如，苯丁酸氮芥)、5-氟尿嘧啶、喜树碱(campthothecin)、顺铂、甲硝唑和甲磺酸伊马替尼等。在其他实施例中，本发明的化合物与生物制剂(诸如贝伐珠单抗或帕尼单抗)组合施用。
在某些实施例中，将本发明的化合物或其药用组合物与抗增殖剂或化疗剂组合施用，所述化疗剂选自以下项任何的一种或多种：阿巴瑞克、阿地白介素、阿仑单抗、阿利维甲酸、别嘌呤醇、六甲密胺、氨磷汀、阿那曲唑、三氧化二砷、天冬酰胺酶、阿扎胞苷、活BCG、贝伐单抗、氟尿嘧啶、贝沙罗汀、博来霉素、硼替佐单抗、白消安、卡普睾酮、卡培他滨、喜树碱、卡铂、卡莫司汀、西妥昔单抗、苯丁酸氮芥、克拉屈滨、氯法拉滨、环磷酰胺、阿糖胞苷、放线菌素、达依泊汀α、柔红霉素、地尼白介素、右雷佐生、多西紫杉醇、多柔比星(中性)、盐酸多柔比星、丙酸屈膜斯酮、表柔比星、阿法依泊汀、依洛替尼、雌莫司汀、依托泊苷磷酸酯、依托泊苷、依西美坦、非格司亭、氟尿苷、氟达拉滨、氟维司群、吉非替尼、吉西他滨、吉妥珠单抗、醋酸戈舍瑞林、醋酸组氨酸、羟基脲、替伊莫单抗、伊达比星、异环磷酰胺、甲磺酸伊马替尼、干扰素α-2a、干扰素α-2b、伊立替康、来那度胺、来曲唑、亚叶酸、乙酸甲地孕酮、左旋咪唑、洛莫司汀、乙酸孕甾酮、美法仑、巯基嘌呤、6-MP、甲磺酸、甲氨蝶呤、甲氧沙林、丝裂霉素C、米托烷、米托蒽醌、诺龙、奈拉滨、若莫单抗、奥普瑞白介素、奥沙利铂、紫杉醇、帕利夫明、帕米膦酸、培加酶、培门冬酶、非格司亭、培美曲塞二钠、喷司他丁、哌泊溴烷、普卡霉素、卟吩姆钠、甲基苄肼、奎纳克林、拉布立酶、利妥昔单抗、沙格司亭、索拉非尼、链佐星、马来酸舒尼替尼、滑石粉、他莫昔芬、替莫唑胺、替尼泊苷、VM-26、睾丸内酯、硫鸟嘌呤、6-TG、噻替派、托泊替康、托瑞米芬、托西妥单抗、曲妥珠单抗、维甲酸、ATRA、尿嘧啶氮芥、戊柔比星、长春碱、长春新碱、长春瑞滨、唑来膦酸盐或唑来膦酸。
化疗剂还包括用于阿尔茨海默病的治疗，诸如盐酸多奈哌齐和卡巴拉汀；用于帕金森病的治疗，诸如L-DOPA/卡比多巴、恩他卡朋、罗平洛尔、普拉克索、溴隐亭、培高利特、三苯哌啶和金刚烷胺；用于治疗多发性硬化症(MS)的药剂，诸如β干扰素(例如，
Figure BDA0004101891580001071
和/>
Figure BDA0004101891580001072
)，醋酸格拉替雷和米托蒽醌；用于治疗哮喘，诸如沙丁胺醇和孟鲁司特钠；用于治疗精神分裂症的药剂，诸如再普乐、维思通、思瑞康和氟哌啶醇；抗炎药剂，诸如皮质类固醇、TNF阻滞剂、IL-1RA、硫唑嘌呤、环磷酰胺和柳氮磺胺吡啶；免疫调节剂和免疫抑制剂，诸如环孢菌素、他克莫司、雷帕霉素、霉酚酸酯、干扰素、皮质类固醇、环磷酰胺、硫唑嘌呤和柳氮磺吡啶；神经营养因子，诸如乙酰胆碱酯酶抑制剂、MAO抑制剂、干扰素、抗惊厥药、离子通道阻滞剂、利鲁唑和抗帕金森氏病药剂；用于治疗心血管疾病的药剂，诸如β-阻滞剂、ACE抑制剂、利尿剂、硝酸盐、钙通道阻滞剂和他汀类药物；用于治疗肝脏疾病的药剂，诸如皮质类固醇、消胆胺、干扰素和抗病毒药剂；用于治疗血液疾患的药剂，诸如皮质类固醇、抗白血病药剂和生长因子；以及用于治疗免疫缺陷疾患的药剂，诸如丙种球蛋白。
另外，化疗剂包括本文所述的任何化疗剂的药用盐、酸或衍生物，以及它们中的两种或更多种的组合。
在另一实施例中，提供了使用如本文别处所述的式(B)、(A)、(X)、(I)、(IA)、(IB)或(IC)化合物或其立体异构体、互变异构体、或药用盐，或者其实施例或方面与PD-1轴结合拮抗剂组合治疗癌症的方法。
术语“PD-1轴结合拮抗剂”是指一种分子，其抑制PD-1轴结合配偶体与其一个或多个结合配偶体的相互作用，以消除由PD-1信号传导轴上的信号传导引起的T细胞功能障碍，从而恢复或提高T细胞功能(例如，增殖、细胞因子产生、靶细胞杀伤)。如本文所用，PD-1轴结合拮抗剂包括PD-1结合拮抗剂、PD-L1结合拮抗剂和PD-L2结合拮抗剂。
术语“PD-1结合拮抗剂”是指减少、阻断、抑制、消除或干扰由PD-1与其一种或多种结合配偶体(诸如PD-L1、PD-L2)相互作用产生的信号传导的分子。在一些实施例中，PD-1结合拮抗剂为抑制PD-1与其一个或多个结合配偶体结合的分子。在具体方面，PD-1结合拮抗剂抑制PD-1与PD-L1和/或PD-L2的结合。例如，PD-1结合拮抗剂包括抗PD-1抗体及其抗原结合片段、免疫粘附素、融合蛋白、寡肽以及其它减少、阻断、抑制、消除或干扰由PD-1与PD-L1和/或PD-L2相互作用产生的信号传导的分子。在一个实施例中，PD-1结合拮抗剂可减少由T淋巴细胞上表达的细胞表面蛋白介导的通过PD-1的信号传导所介导的或通过其的负共刺激信号，从而使功能障碍的T细胞功能障碍较少(例如，提高效应子对抗原识别的应答)。在一些实施例中，PD-1结合拮抗剂是抗PD-1抗体。下文提供了PD-1结合拮抗剂的具体实例。
术语“PD-L1结合拮抗剂”是指减少、阻断、抑制、消除或干扰由PD-L1与其一种或多种结合配偶体(诸如PD-1、B7-1)相互作用产生的信号传导的分子。在一些实施例中，PD-L1结合拮抗剂是抑制PD-L1与其结合配偶体结合的分子。在具体方面，PD-L1结合拮抗剂抑制PD-L1至PD-1和/或B7-1的结合。在一些实施例中，PD-L1结合拮抗剂包括抗PD-L1抗体，其抗原结合片段、免疫粘附素、融合蛋白、寡肽和其他减少、阻断、抑制、消除或干扰由PD-L1与其一个或多个结合配偶体(诸如PD-1、B7-1)相互作用产生的信号传导的分子。在一个实施例中，PD-L1结合拮抗剂可减少由T淋巴细胞上表达的细胞表面蛋白介导的通过PD-L1的信号传导所介导的或通过其的负共刺激信号，从而使功能障碍的T细胞功能障碍较少(例如，提高效应子对抗原识别的应答)。在一些实施例中，PD-L1结合拮抗剂是抗PD-L1抗体。下文提供了PD-L1结合拮抗剂的具体实例。
术语“PD-L2结合拮抗剂”是指减少、阻断、抑制、消除或干扰由PD-L2与其一种或多种结合配偶体(诸如PD-1)的相互作用产生的信号传导的分子。在一些实施例中，PD-L2结合拮抗剂为抑制PD-L2与其一个或多个结合配偶体结合的分子。在具体方面，PD-L2结合拮抗剂抑制PD-L2与PD-1的结合。在一些实施例中，PD-L2拮抗剂包括抗PD-L2抗体，其抗原结合片段、免疫粘附素、融合蛋白、寡肽和其他减少、阻断、抑制、消除或干扰由PD-L2与其一个或多个结合配偶体(诸如PD-1)相互作用产生的信号传导的分子。在一个实施例中，PD-L2结合拮抗剂可减少由T淋巴细胞上表达的细胞表面蛋白介导的通过PD-L2的信号传导所介导的或通过其的负共刺激信号，从而使功能障碍的T细胞功能障碍较少(例如，提高效应子对抗原识别的应答)。在一些实施例中，PD-L2结合拮抗剂为免疫粘附素。
PD-1轴结合拮抗剂
本文提供了治疗个体的癌症的方法，其包括向该个体施用有效量的PD-1轴结合拮抗剂和如本文别处所述的式(B)、(A)、(I)、(X)、(IA)、(IB)或(IC)化合物或其立体异构体、互变异构体或药用盐。本文还提供增强个体(例如，患有癌症的个体)免疫功能或应答的方法，其包括向所述个体施用有效量的PD-1轴结合拮抗剂和如本文别处所述的式(B)、(A)、(I)、(X)、(IA)、(IB)或(IC)化合物或其立体异构体、互变异构体或药用盐。
在此类方法中，PD-1轴结合拮抗剂包括PD-1结合拮抗剂、PDL1结合拮抗剂和/或PDL2结合拮抗剂。“PD-1”的别名包括CD279和SLEB2。“PDL1”的别名包括B7-H1、B7-4、CD274和B7-H。“PDL2”的别名包括B7-DC、Btdc和CD273。在一些实施例中，PD-1、PDL1和PDL2是人PD-1、PDL1和PDL2。
在一些实施例中，PD-1结合拮抗剂是抑制PD-1与其配体结合配偶体结合的分子。在具体方面，PD-1配体结合配偶体是PDL1和/或PDL2。在另一实施例中，PDL1结合拮抗剂是抑制PDL1与其结合配偶体结合的分子。在具体方面，PDL1结合配偶体是PD-1和/或B7-1。在另一实施例中，PDL2结合拮抗剂是抑制PDL2与其结合配偶体结合的分子。在一个特定方面，PDL2结合配偶体是PD-1。拮抗剂可以是抗体、其抗原结合片段、免疫粘附素、融合蛋白、寡肽或小分子。如果拮抗剂是抗体，则在一些实施例中，抗体包含选自由IgG1、IgG2、IgG3和IgG4组成的组的人恒定区。
抗PD-1抗体
在一些实施例中，PD-1结合拮抗剂是抗PD-1抗体。在本文公开的方法中可以利用多种抗PDL1抗体。在本文的任何实施例中，PD-1抗体可以结合人PD-1或其变体。在一些实施例中，抗PD-1抗体是单克隆抗体。在一些实施例中，抗PD-1抗体是选自由Fab、Fab'、Fab'-SH、Fv、scFv和(Fab')2片段组成的组的抗体片段。在一些实施例中，抗PD-1抗体是嵌合或人源化抗体。在其他实施例中，抗PD-1抗体是人抗体。
在一些实施例中，抗PD-1抗体是纳武单抗(nivolumab)(CAS登记号：946414-94-4)。纳武单抗(Bristol-Myers Squibb/Ono)，也称为MDX-1106-04、MDX-1106、ONO-4538、BMS-936558和
Figure BDA0004101891580001101
是WO2006/121168中所述的抗PD-1抗体。纳武单抗包含重链和轻链序列，其中：
(a)重链包含以下氨基酸序列。
QVQLVESGGGVVQPGRSLRLDCKASGITFSNSGMHWVRQAPGKGLEWVAVIWYDGSKRYYADSVKGRFTISRDNSKNTLFLQMNSLRAEDTAVYYCATNDDYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKYGPPCPPCPAPEFLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGK(SEQ IDNO:1)和
(b)轻链包含以下氨基酸序列：
EIVLTQSPATLSLSPGERATLSCRASQSVSSYLAWYQQKPGQAPRLLIYDASNRATGIPARFSGSGSGTDFTLTISSLEPEDFAVYYCQQSSNWPRTFGQGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC(SEQ IDNO:2)。
在一些实施例中，抗PD-1抗体包含来自SEQ ID NO:1和SEQ ID NO:2的六个HVR序列(例如，来自SEQ ID NO:1的三个重链HVR和来自SEQ ID NO:2的三个轻链HVR)。在一些实施例中，抗PD-1抗体包含来自SEQ ID NO:1的重链可变结构域和来自SEQ ID NO:2的轻链可变结构域。
在一些实施例中，抗PD-1抗体是派姆单抗(Pembrolizumab)(CAS登记号：1374853-91-4)。派姆单抗(Merck)，也称为MK-3475、Merck 3475、帕博利珠单抗、SCH-900475，并且
Figure BDA0004101891580001111
是WO2009/114335中所述的抗PD-1抗体。派姆单抗包含重链和轻链序列，其中：
(a)重链包含以下氨基酸序列：
QVQLVQSGVEVKKPGASVKVSCKASGYTFTNYYMYWVRQAPGQGLEWMGGINPSNGGTNFNEKFKNRVTLTTDSSTTTAYMELKSLQFDDTAVYYCARRDYRFDMGFDYWGQGTTVTVSSASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKYGPPCPPCPAPEFLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGK(SEQ ID NO:3)和
(b)轻链包含以下氨基酸序列：
EIVLTQSPATLSLSPGERATLSCRASKGVSTSGYSYLHWYQQKPGQAPRLLIYLASYLESGVPARFSGSGSGTDFTLTISSLEPEDFAVYYCQHSRDLPLTFGGGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC(SEQ ID NO:4)。
在一些实施例中，抗PD-1抗体包含来自SEQ ID NO:3和SEQ ID NO:4的六个HVR序列(例如，来自SEQ ID NO:3的三个重链HVR和来自SEQ ID NO:4的三个轻链HVR)。在一些实施例中，抗PD-1抗体包含来自SEQ ID NO:3的重链可变结构域和来自SEQ ID NO:4的轻链可变结构域。
在一些实施例中，抗PD-1抗体是MEDI-0680(AMP-514；AstraZeneca)。MEDI-0680是人源化IgG4抗PD-1抗体。
在一些实施例中，抗PD-1抗体是PDR001(CAS注册号1859072-53-9；诺华)。PDR001是人源化IgG4抗PD1抗体，可阻断PDL1和PDL2与PD-1的结合。
在一些实施例中，抗PD-1抗体是REGN2810(Regeneron)。REGN2810是人抗PD1抗体。
在一些实施例中，抗PD-1抗体是BGB-108(BeiGene)。在一些实施例中，抗PD-1抗体是BGB-A317(BeiGene)。
在一些实施例中，抗PD-1抗体是JS-001(Shanghai Junshi)。JS-001是人源化抗PD1抗体。
在一些实施例中，抗PD-1抗体是STI-A1110(Sorrento)。STI-A1110是人抗PD1抗体。
在一些实施例中，抗PD-1抗体是INCSHR-1210(Incyte)。INCSHR-1210是人IgG4抗PD1抗体。
在一些实施例中，抗PD-1抗体是PF-06801591(Pfizer)。
在一些实施例中，抗PD-1抗体是TSR-042(也称为ANB011；Tesaro/AnaptysBio)。
在一些实施例中，抗PD-1抗体是AM0001(ARMO Biosciences)。
在一些实施例中，抗PD-1抗体是ENUM 244C8(Enumeral Biomedical Holdings)。ENUM 244C8是抗PD1抗体，可抑制PD-1的功能而不阻止PDL1与PD-1的结合。
在一些实施例中，抗PD-1抗体是ENUM 388D4(Enumeral Biomedical Holdings)。ENUM 388D4是抗PD1抗体，可竞争性抑制PDL1与PD-1的结合。
在一些实施例中，PD-1抗体包含来自下述文献中描述的PD-1抗体的六个HVR序列(例如三个重链HVR和三个轻链HVR)和/或重链可变结构域和轻链可变结构域：WO2015/112800(申请人:Regeneron)、WO2015/112805(申请人：Regeneron)、WO2015/112900(申请人：Novartis)、US20150210769(转让给Novartis)、WO2016/089873(申请人：Celgene)、WO2015/035606(申请人：Beigene)、WO2015/085847(申请人：Shanghai HengruiPharmaceutical/Jiangsu Hengrui Medicine)、WO2014/206107(申请人：Shanghai JunshiBiosciences/Junmeng Biosciences)、WO2012/145493(申请人：Amplimmune)、US9205148(转让给MedImmune)、WO2015/119930(申请人：Pfizer/Merck)、WO2015/119923(申请人：Pfizer/Merck)、WO2016/032927(申请人：Pfizer/Merck)、WO2014/179664(申请人：AnaptysBio)、WO2016/106160(申请人：Enumeral)和WO2014/194302(申请人：Sorrento)。
抗PDL1抗体
在一些实施例中，PD-1轴结合拮抗剂是抗PDL1抗体。本文考虑并描述了多种抗PDL1抗体。在本文的任何实施例中，分离的抗PDL1抗体可以结合人PDL1，例如UniProtKB/Swiss-Prot登录号Q9NZQ7.1中所示的人PDL1，或其变体。在一些实施例中，抗PDL1抗体能够抑制PDL1和PD-1之间和/或PDL1和B7-1之间的结合。在一些实施例中，抗PDL1抗体是单克隆抗体。在一些实施例中，抗PDL1抗体是选自由Fab、Fab'-SH、Fv、scFv和(Fab')2片段组成的组的抗体片段。在一些实施例中，抗PDL1抗体是嵌合或人源化抗体。在一些实施例中，抗PDL1抗体是人抗体。可用于本发明方法的抗PDL1抗体的实例及其制备方法在PCT专利申请WO 2010/077634和美国专利号8,217,149中描述，两者通过引用并入本文。
在一些实施例中，抗PDL1抗体是阿特珠单抗(CAS登记号：1422185-06-5)。阿特珠单抗(Genentech)，也称为MPDL3280A，是抗PDL1抗体。
阿特珠单抗包含：
(a)分别是GFTFSDSWIH(SEQ ID NO:5)、AWISPYGGSTYYADSVKG(SEQ ID NO:6)和RHWPGGFDY(SEQ ID NO:7)的HVR-H1、HVR-H2和HVR-H3序列，并且
(b)分别是RASQDVSTAVA(SEQ ID NO:8)、SASFLYS(SEQ ID NO:9)和QQYLYHPAT(SEQID NO:10)的HVR-L1、HVR-L2和HVR-L3序列。
阿特珠单抗包含重链和轻链序列，其中：
(a)重链可变区序列包含以下氨基酸序列：
EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSDSWIHWVRQAPGKGLEWVAWISPYGGSTYYADSVKGRFTISADTSKNTAYLQMNSLRAEDTAVYYCARRHWPGGFDYWGQGTLVTVSS(SEQ ID NO:11)和
(b)轻链可变区序列包含以下氨基酸序列：
DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQDVSTAVAWYQQKPGKAPKLLIYSASFLYSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQYLYHPATFGQGTKVEIKR(SEQ ID NO:12)。
阿特珠单抗包含重链和轻链序列，其中：
(a)重链包含以下氨基酸序列：
EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSDSWIHWVRQAPGKGLEWVAWISPYGGSTYYADSVKGRFTISADTSKNTAYLQMNSLRAEDTAVYYCARRHWPGGFDYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYASTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPG(SEQ ID NO:13)和
(b)轻链包含以下氨基酸序列：
DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQDVSTAVAWYQQKPGKAPKLLIYSASFLYSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQYLYHPATFGQGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC(SEQ IDNO:14)。
在一些实施例中，抗PDL1抗体是阿维单抗(avelumab)(CAS登记号：1537032-82-8)。阿维单抗，也称为MSB0010718C，是人单克隆IgG1抗PDL1抗体(Merck KGaA，Pfizer)。阿维单抗包含重链和轻链序列，其中：
(a)重链包含以下氨基酸序列：
EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSSYIMMWVRQAPGKGLEWVSSIYPSGGITFYADTVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARIKLGTVTTVDYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPG(SEQ ID NO:15)和
(b)轻链包含以下氨基酸序列：
QSALTQPASVSGSPGQSITISCTGTSSDVGGYNYVSWYQQHPGKAPKLMIYDVSNRPSGVSNRFSGSKSGNTASLTISGLQAEDEADYYCSSYTSSSTRVFGTGTKVTVLGQPKANPTVTLFPPSSEELQANKATLVCLISDFYPGAVTVAWKADGSPVKAGVETTKPSKQSNNKYAASSYLSLTPEQWKSHRSYSCQVTHEGSTVEKTVAPTECS(SEQID NO:16)。
在一些实施例中，抗PDL1抗体包含来自SEQ ID NO:15和SEQ ID NO:16的六个HVR序列(例如，来自SEQ ID NO:15的三个重链HVR和来自SEQ ID NO:16的三个轻链HVR)。在一些实施例中，抗PDL1抗体包含来自SEQ ID NO:15的重链可变结构域和来自SEQ ID NO:16的轻链可变结构域。
在一些实施例中，抗PDL1抗体是德瓦鲁单抗(durvalumab)(CAS登记号：1428935-60-7)。德瓦鲁单抗，也称为MEDI4736，是WO2011/066389和US2013/034559中所述的Fc优化的人单克隆IgG1κ抗PDL1抗体(MedImmune,AstraZeneca)。德瓦鲁单抗包含重链和轻链序列，其中：
(a)重链包含以下氨基酸序列：
EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSRYWMSWVRQAPGKGLEWVANIKQDGSEKYYVDSVKGRFTISRDNAKNSLYLQMNSLRAEDTAVYYCAREGGWFGELAFDYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPEFEGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPASIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPG(SEQ ID NO:17)和
(b)轻链包含以下氨基酸序列：
EIVLTQSPGTLSLSPGERATLSCRASQRVSSSYLAWYQQKPGQAPRLLIYDASSRATGIPDRFSGSGSGTDFTLTISRLEPEDFAVYYCQQYGSLPWTFGQGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC(SEQID NO:18)。
在一些实施例中，抗PDL1抗体包含来自SEQ ID NO:17和SEQ ID NO:18的六个HVR序列(例如，来自SEQ ID NO:17的三个重链HVR和来自SEQ ID NO:18的三个轻链HVR)。在一些实施例中，抗PDL1抗体包含来自SEQ ID NO:17的重链可变结构域和来自SEQ ID NO:18的轻链可变结构域。
在一些实施例中，抗PDL1抗体是MDX-1105(Bristol Myers Squibb)。MDX-1105，也称为BMS-936559，是WO2007/005874中所述的抗PDL1抗体。
在一些实施例中，抗PDL1抗体是LY3300054(Eli Lilly)。
在一些实施例中，抗PDL1抗体是STI-A1014(Sorrento)。STI-A1014是人抗PDL1抗体。
在一些实施例中，抗PDL1抗体是KN035(Suzhou Alphamab)。KN035是从骆驼噬菌体展示文库生成的单结构域抗体(dAB)。
在一些实施例中，抗PDL1抗体包含可裂解的部分或连接基，当被裂解时(例如，通过肿瘤微环境中的蛋白酶)，该部分或接头活化抗体抗原结合结构域(例如，通过去除非结合的空间部分)以使其结合其抗原。在一些实施例中，抗PDL1抗体是CX-072(CytomXTherapeutics)。
在一些实施例中，PDL1抗体包含来自以下文献所述的PDL1抗体的六个HVR序列(例如，三个重链HVR和三个轻链HVR)和/或重链可变结构域和轻链可变结构域：US20160108123(转让给Novartis)、WO2016/000619(申请人：Beigene)、WO2012/145493(申请人：Amplimmune)、US9205148(转让给MedImmune)、WO2013/181634(申请人：Sorrento)和WO2016/061142(申请人：Novartis)。
在又一特定方面，PD-1或PDL1抗体具有降低的或最小的效应子功能。在又一个具体方面，最小的效应子功能来自“无效应子的Fc突变”或无糖基化突变。在另一实施例中，无效应子Fc突变是恒定区中的N297A或D265A/N297A取代。在一些实施例中，分离的抗PDL1抗体是去糖基化的。抗体的糖基化通常是N-连接或O-连接的。N-连接是指碳水化合物部分连接至天冬酰胺残基的侧链。三肽序列天冬酰胺-X-丝氨酸和天冬酰胺-X-苏氨酸，其中X是脯氨酸以外的任何氨基酸，是将碳水化合物部分酶促连接至天冬酰胺侧链的识别序列。因此，多肽中这些三肽序列中任一个的存在产生潜在的糖基化位点。O-连接的糖基化是指糖N-乙酰半乳糖胺、半乳糖或木糖中的一种连接至羟基氨基酸，该羟基氨基酸最通常为丝氨酸或苏氨酸，但也可以使用5-羟脯氨酸或5-羟基赖氨酸。通过改变氨基酸序列以除去上述三肽序列之一(对于N-连接的糖基化位点)，可以方便地从抗体上除去糖基化位点。可以通过将糖基化位点内的天冬酰胺、丝氨酸或苏氨酸残基取代为另一个氨基酸残基(例如，甘氨酸、丙氨酸或保守取代)来进行变异。
其他PD-1拮抗剂
在一些实施例中，PD-1结合拮抗剂是免疫粘附素(例如，包含与恒定区(例如，免疫球蛋白序列的Fc区)融合的PDL1或PDL2的细胞外或PD-1结合部分的免疫粘附素)。在一些实施例中，PD-1结合拮抗剂是AMP-224。AMP-224(CAS登记号：1422184-00-6；GlaxoSmithKline/MedImmune)，也称为B7-DCIg，是WO2010/027827和WO2011/066342中所述的PDL2-Fc融合可溶性受体。
在一些实施例中，PD-1结合拮抗剂是肽或小分子化合物。在一些实施例中，PD-1结合拮抗剂是AUNP-12(PierreFabre/Aurigene)。参见，例如WO2012/168944、WO2015/036927、WO2015/044900、WO2015/033303、WO2013/144704、WO2013/132317和WO2011/161699。
在一些实施例中，PDL1结合拮抗剂是抑制PD-1的小分子。在一些实施例中，PDL1结合拮抗剂是抑制PDL1的小分子。在一些实施例中，PDL1结合拮抗剂是抑制PDL1和VISTA的小分子。在一些实施例中，PDL1结合拮抗剂是CA-170(也称为AUPM-170)。在一些实施例中，PDL1结合拮抗剂是抑制PDL1和TIM3的小分子。在一些实施例中，小分子是在WO2015/033301和WO2015/033299中描述的化合物。
在一些实施例中，治疗方法包括共同施用式(B)、(A)、(I)、(X)、(IA)、(IA-1)、(IB)或(IC)化合物或前述化合物中任一者的立体异构体或互变异构体或药用盐，以及至少一种丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)抑制剂。在一些实施例中，治疗方法包括共同施用式(B)、(A)、(I)、(X)、(IA)、(IA-1)、(IB)或(IC)化合物或前述化合物中任一者的立体异构体或互变异构体或药用盐，以及RAS/MAPK途径的至少一种抑制剂。在一些实施例中，治疗方法包括共同施用式(B)、(A)、(I)、(X)、(IA)、(IA-1)、(IB)或(IC)化合物或前述化合物中任一者的立体异构体或互变异构体或药用盐，以及至少一种表皮生长因子受体(EGFR)抑制剂。在一些实施例中，RAS/MAPK途径的抑制剂为KRAS抑制剂、RAF抑制剂(诸如BRAF单体或RAF二聚体抑制剂)、MEK抑制剂、ERK抑制剂、EGFR抑制剂、或MAPK抑制剂、或其任意组合。在某些实施例中，RAS/MAPK途径的抑制剂为EGFR抑制剂、或MAPK抑制剂、或其组合。EGFR抑制剂、MAPK抑制剂和/或RAS/MAPK途径抑制剂的实例公开在Moore,A.R.,Rosenberg,S.C.,McCormick,F.etal.RAS-targeted therapies:is the undruggable drugged？中。Nat Rev Drug Discov(2020)通过引用并入本文并且包括但不限于：索托拉西布(sotorasib，AMG 510，来自安进(Amgen))、MRTX849(来自Mirati Therapeutics)、JNJ-74699157/ARS-3248(来自J&JWellspring Biosciences)、LY3499446(来自礼来(Eli Lilly))、GDCBI 1701963(来自勃林格殷格翰)、mRNA-5671(来自莫德纳公司(Moderna Therapeutics))、G12D抑制剂(来自Mirati Therapeutics)、RAS(ON)抑制剂(来自Revolution Medicines)、BBP-454(来自BridgeBio Pharma)、SP600125、PLX4032、GW5074、AZD6244、PD98059、辛伐他汀(simvastatin)、阿立塞替(alisertib)、特立氟胺(teriflunomide)、NSC95397、PD325901、PD98059、洛伐他汀(lovastatin)、索拉非尼(sorafenib，
Figure BDA0004101891580001191
拜耳实验室(Bayer Labs))、维罗非尼(vermurafenib，/>
Figure BDA0004101891580001192
豪夫迈·罗氏公司(HoffmanLa Roche Inc.))、达拉菲尼(dabrafenib，/>
Figure BDA0004101891580001193
诺华制药公司(NovartisPharmaceuticals Corportation))、司美替尼(selumetinib，KOSELUGOTM，阿斯利康制药公司(AstraZeneca Pharmaceuticals LP))、曲美替尼(trametinib，/>
Figure BDA0004101891580001194
诺华制药公司)、优立替尼(ulixertinib)、水飞蓟素(silimarin)、西罗莫司(sirolimus,
Figure BDA0004101891580001195
PV Prism CV)、拉帕替尼(lapatinib，/>
Figure BDA0004101891580001196
葛兰素史克(GlaxoSmithKline))、克唑替尼(crizotinib,/>
Figure BDA0004101891580001197
PF Prism CV)、塔塞利布(taselisib，罗氏)、PF-0491502、PF502、肠内酯(enterolactone)、PLX4720、PD0325901、PD184352、SC-514、阿利斯匹马替布(alisterib,MLN8237)、SB415286、PLX4720、奥巴克拉(obtaoclax,GX15-070)、匹马替布(pimasterib)、维奈克拉(venetoclax,ABT-199/
Figure BDA0004101891580001198
)、eprenetapopt(APR-246)、吉西他滨(gemcitabine,
Figure BDA0004101891580001199
)、比瑞那帕(birinapant,TL32711)、培米替尼(pemigatinib,ARRY-614)、阿福司蒂布(afuresertib)、雷利米替尼(ralimetinib，LY2228820，礼来)、考比替尼(cobimetinib，/>
Figure BDA0004101891580001201
伊克力西斯(Exelixis)/基因泰克)、prexasertib(LY2606368)、厄洛替尼(erlotinib,/>
Figure BDA0004101891580001202
OSI Pharmaceuticals)、贝伐单抗(
Figure BDA0004101891580001203
基因泰克)、贝伐非尼(belvarafenib，韩美药品/基因泰克公司)和比美替尼(binimetinib,/>
Figure BDA0004101891580001204
Array Biopharma Inc.)。
如本文所用，“组合”是指一种或多种本公开的化合物(或者其实施例或方面)与一种或多种本公开的其他化合物或一种或多种其他治疗剂的任何混合物或排列。除非上下文另有明确说明，否则“组合”可以包括本发明的化合物与一种或多种治疗剂的同时或依次递送。除非上下文另有明确说明，否则“组合”可以包括本公开的化合物与另一种治疗剂的剂型。除非上下文另有明确说明，否则“组合”可以包括本公开的化合物与另一种治疗剂的施用途径。除非上下文另有明确说明，否则“组合”可以包括本公开的化合物与另一种治疗剂的制剂。剂型、施用途径和药物组合物包括但不限于本文所述的那些。
枚举实施例
以下枚举实施例代表本发明的一些方面。
1.一种式(I)化合物：
Figure BDA0004101891580001205
或其立体异构体、互变异构体或药用盐，其中：
X1为N或C-R5，其中每个R5独立地选自由以下项组成的组：H、氰基、卤代、C(O)NH2、N(Re)(Rf)、C3-10环烷基、C1-6烷氧基、C6-20芳基和C1-6烷基，其中R5的所述C1-6烷基任选地被羟基或N(Re)(Rf)取代，或者
X1的所述R5与R3以及它们所连接的原子一起形成5元杂环基或5元杂芳基，其中所述5元杂环基或5元杂芳基任选地被一个或多个C1-6烷基取代；
X2为N或C-R5，其中每个R5独立地选自由以下项组成的组：H、氰基、卤代、C(O)NH2、N(Re)(Rf)、C3-10环烷基、C1-6烷氧基、C6-20芳基和C1-6烷基，其中R5的所述C1-6烷基任选地被羟基或N(Re)(Rf)取代；
X3为N或C-H；
R1为：
(i)包含至少一个环形氧原子的3元至5元饱和杂环基，其中所述3元至5元饱和杂环基任选地被一个或多个C1-6烷基取代，或者
(ii)N(Re)(Rf)，或者
(iii)
Figure BDA0004101891580001211
其中Ra、Rb和Rc各自独立地选自由以下项组成的组：H、卤代、氰基、羟基、B(OH)2、C(O)-OH、C(O)-N(Re)(Rf)、C(O)-C1-6烷氧基、C(O)-C1-6烷基、C1-6烷基、C3-10环烷基、C6-20芳基、3元至10元杂环基、C5-13螺环基和5元至20元杂芳基，其中所述C1-6烷基进一步任选地被羟基取代，或者
(iv)
Figure BDA0004101891580001212
其中Rd选自由以下项组成的组：H、卤代、氰基、羟基、B(OH)2、C(O)-OH、C(O)-N(Re)(Rf)、C(O)-C1-6烷氧基、C(O)-C1-6烷基、C1-6烷基、C3-10环烷基、C6-20芳基、3元至10元杂环基、C5-13螺环基和5元至20元杂芳基，其中所述C1-6烷基进一步任选地被羟基取代；
L不存在或选自由以下项组成的组：-O-、*-CH2-O-**、*-O-CH2-**、-CH＝CH-和-C≡C-，其中**指示与R2部分的连接点，并且*指示与分子的其余部分的连接点；
R2为C1-12烷基、C3-10环烷基、3元至10元杂环基、C5-13螺环基、C6-20芳基或5元至20元杂芳基，
其中R2的所述C1-12烷基、C3-10环烷基、3元至10元饱和杂环基、C5-13螺环基、C6-20芳基或5元至20元杂芳基独立地任选地被选自由以下项组成的组的一个或多个取代基取代：氰基、卤代、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-10环烷基、NO2、N(Re)(Rf)和O(Re)，
条件是，当R2为C1-12烷基时，其中R2的所述C1-12烷基独立地任选地被选自由以下项组成的组的一个或多个取代基取代：氰基、卤代、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-10环烷基、NO2、N(Re)(Rf)和O(Re)，则L为-CH＝CH-或-C≡C-；
R3为氰基、C1-6烷基、C1-4烷氧基或C2-4烯基，其中所述C2-4烯基任选地被N(Re)(Rf)取代，或者
R3与X1的R5以及它们所连接的原子一起形成5元杂环基或5元杂芳基，其中所述5元杂环基或5元杂芳基任选地被一个或多个C1-6烷基取代，或者
R3与L的*-CH2-O-**的碳原子以及它们所连接的原子一起形成C6芳基或6元杂芳基；
R4为H或C1-6烷基，其中所述C1-6烷基任选地被羟基取代；并且
Re和Rf彼此独立地并且在每次出现时独立地选自由以下项组成的组：H、氰基、羟基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C1-6烷基-C3-10环烷基、3元至10元杂环基、C5-13螺环基、C6-20芳基和3元至20元杂芳基，其中Re和Rf的所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C1-6烷基-C3-10环烷基、3元至10元杂环基、C5-13螺环基、C6-20芳基和3元至20元杂芳基各自独立地任选地被选自由以下项组成的组的一个或多个取代基取代：C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、氧代、氰基、卤代、NO2和羟基。
2.如实施例1所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或药用盐，其中X1为C-R5，X2为C-R5，并且X3为C-H。
3.如实施例1所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或药用盐，其中X1为C-R5，X2为C-R5，并且X3为N。
4.如实施例1所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或药用盐，其中X1为C-R5，X2为N，并且X3为C-H。
5.如实施例1所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或药用盐，其中X1为C-R5，X2为N，并且X3为N。
6.如实施例1至5中任一项所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或药用盐，其中X1为C-R5，并且R3与X1的所述R5以及它们所连接的原子一起形成5元杂环基或5元杂芳基，其中所述5元杂环基或5元杂芳基任选地被一个或多个C1-6烷基取代。
7.如实施例1至5中任一项所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或药用盐，其中X1为C-R5，并且R3与X1的所述R5以及它们所连接的原子一起形成5元杂环基。
8.如实施例1所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或药用盐，其中X1为C-R5，并且R3与X1的所述R5以及它们所连接的原子一起形成5元杂环基，使得式(I)化合物为式(IA)化合物：
Figure BDA0004101891580001231
或其立体异构体、互变异构体或药用盐。
9.如实施例8所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或药用盐，其中L不存在。
10.如实施例8或实施例9所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或药用盐，其中式(IA)化合物为式(IA-1)化合物：
Figure BDA0004101891580001232
或其立体异构体、互变异构体或药用盐。
11.如实施例8至10中任一项所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或药用盐，其中X2为C-R5，其中X2的所述R5为H、氰基、卤代或C1-6烷基，其中所述C1-6烷基任选地被一个或多个羟基取代。
12.如实施例1至3或6至8中任一项所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或药用盐，其中X2的所述R5为氰基。
13.如实施例8至11中任一项所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或药用盐，其中所述化合物选自由以下项组成的组：
Figure BDA0004101891580001241
/>
Figure BDA0004101891580001251
Figure BDA0004101891580001252
或其立体异构体、互变异构体或药用盐。
14.如实施例8至12中任一项所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或药用盐，其中R2为C3-10环烷基或C6-20芳基，其中R2的所述C3-10环烷基或C6-20芳基独立地任选地被一个或多个O(Re)或C1-6烷基取代，其中所述C1-6烷基进一步任选地被一个或多个卤代取代。
15.如实施例1至12中任一项所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或药用盐，其中R2为C6-20芳基，其中R2的所述C6-20芳基任选地被一个或多个C1-6烷基取代。
16.如实施例8至12和14至15中任一项所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或药用盐，其中所述化合物具有式(IB)的结构：
Figure BDA0004101891580001261
/>
或其立体异构体、互变异构体或药用盐。
17.如实施例16所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或药用盐，其中所述式(IB)化合物选自由以下项组成的组：
Figure BDA0004101891580001262
/>
Figure BDA0004101891580001271
或其立体异构体、互变异构体或药用盐。
18.如实施例1至11和14至16中任一项所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或药用盐，其中R1为
Figure BDA0004101891580001272
19.如实施例18所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或药用盐，其中所述化合物具有式(IC)的结构：
Figure BDA0004101891580001273
或其立体异构体、互变异构体或药用盐。
20.如实施例18或实施例19所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或药用盐，其中Ra、Rb和Rc中的至少两个为H。
21.如实施例18至20中任一项所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或药用盐，其中Ra、Rb和Rc中的正好两个为H，并且Ra、Rb和Rc中的正好一个为B(OH)2、C(O)-OH、C(O)-N(Re)(Rf)、C(O)-C1-6烷氧基或C(O)-C1-6烷基。
22.如实施例21所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或药用盐，其中C(O)-N(Re)(Rf)的所述Re和Rf各自独立地为H、C1-6烷基或羟基。
23.如实施例18至20中任一项所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或药用盐，其中Ra、Rb和Rc中的正好两个为H，并且Ra、Rb和Rc中的正好一个为C(O)-OH。
24.如实施例18至20中任一项所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或药用盐，其中Ra和Rb各自为H，并且Rc为C(O)-OH。
25.如实施例22所述的化合物，其中所述式(IC)化合物或其立体异构体、互变异构体或药用盐选自由以下项组成的组：
Figure BDA0004101891580001281
/>
Figure BDA0004101891580001291
或其立体异构体、互变异构体或药用盐。
26.如实施例1至12、14至16和18至24中任一项所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或药用盐，其中R4为H。
27.一种化合物或其立体异构体、互变异构体或药用盐，其选自由以下项组成的组：
Figure BDA0004101891580001301
Figure BDA0004101891580001302
/>
Figure BDA0004101891580001311
Figure BDA0004101891580001321
或其立体异构体、互变异构体或药用盐。/>
28.一种化合物或其立体异构体、互变异构体或药用盐，其选自由以下项组成的组：
Figure BDA0004101891580001322
Figure BDA0004101891580001323
/>
Figure BDA0004101891580001331
或其立体异构体、互变异构体或药用盐。
29.如实施例1所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或药用盐，其中X1为N，X2为C-R5，并且X3为C-H。
30.一种药物组合物，其包含(i)如实施例1至29中任一者所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或药用盐，以及(ii)药用载体、稀释剂或赋形剂。
31.一种如实施例1至29中任一者所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或药用盐，其用于药物疗法。
32.一种如实施例1至29中任一者所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或药用盐，其用于治疗和/或预防听力神经瘤，急性白血病，急性淋巴细胞性白血病，急性骨髓性白血病(单核细胞性、粒细胞性、腺癌、血管肉瘤、星形细胞瘤、髓单核细胞和早幼粒细胞性)，急性T细胞白血病，基底细胞癌，胆管癌，膀胱癌，脑癌，乳腺癌，支气管癌，宫颈癌，软骨肉瘤，脊索瘤，绒毛膜癌，慢性白血病，慢性淋巴细胞性白血病，慢性骨髓细胞性(粒细胞性)白血病，慢性粒细胞性白血病，结肠癌，结直肠癌，颅咽管瘤，囊腺癌，弥漫性大B细胞淋巴瘤，不良增殖变化(发育异常和化生)，胚胎性癌，子宫内膜癌，内皮肉瘤，室管膜瘤，上皮癌，红白血病，食道癌，雌激素受体阳性乳腺癌，原发性血小板增多症，尤文氏肿瘤，纤维肉瘤，滤泡性淋巴瘤，生殖细胞睾丸癌，胶质瘤，成胶质细胞瘤，胶质肉瘤，重链疾病，血管母细胞瘤，肝癌，肝细胞癌，激素不敏感性前列腺癌，平滑肌肉瘤，白血病，脂肪肉瘤，肺癌，淋巴管内皮肉瘤，淋巴管肉瘤，淋巴母细胞白血病，淋巴瘤(霍奇金氏淋巴瘤和非霍奇金氏淋巴瘤)，膀胱、乳腺、结肠、肺、卵巢、胰腺、前列腺、皮肤和子宫的恶性肿瘤和过度增殖性疾患，T细胞或B细胞起源的淋巴样恶性肿瘤，髓样癌，髓母细胞瘤，黑素瘤，脑膜瘤，间皮瘤，多发性骨髓瘤，骨髓性白血病，骨髓瘤，粘液肉瘤，神经母细胞瘤，NUT中线癌(NMC)，非小细胞肺癌症，少突胶质细胞瘤，口腔癌，成骨肉瘤，卵巢癌，胰腺癌，乳头状腺癌，乳头状癌，松果体瘤，真性红细胞增多症，前列腺癌，直肠癌，肾细胞癌，视网膜母细胞瘤，横纹肌肉瘤，肉瘤，皮脂腺癌，精原细胞瘤，皮肤癌，小细胞肺癌，实体瘤(癌和肉瘤)，小细胞肺癌症，胃癌，鳞状细胞癌，滑膜瘤，汗腺癌，甲状腺癌，巨球蛋白血症，睾丸肿瘤，子宫癌和威尔姆斯瘤。
33.一种治疗哺乳动物的癌症的方法，其包括向所述哺乳动物施用如实施例1至29中任一者所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或药用盐。
34.一种如实施例1至29中任一者所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或药用盐，其用于调节TEAD活性。
35.一种如实施例1至29中任一者所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或药用盐，其用于治疗或预防由TEAD活性介导的疾病或病症。
36.用于如实施例35所述的用途的化合物，其中疾病或病症是听力神经瘤，急性白血病，急性淋巴细胞性白血病，急性骨髓性白血病(单核细胞性、粒细胞性、腺癌、血管肉瘤、星形细胞瘤、髓单核细胞和早幼粒细胞性)，急性T细胞白血病，基底细胞癌，胆管癌，膀胱癌，脑癌，乳腺癌，支气管癌，宫颈癌，软骨肉瘤，脊索瘤，绒毛膜癌，慢性白血病，慢性淋巴细胞性白血病，慢性骨髓细胞性(粒细胞性)白血病，慢性粒细胞性白血病，结肠癌，结直肠癌，颅咽管瘤，囊腺癌，弥漫性大B细胞淋巴瘤，不良增殖变化(发育异常和化生)，胚胎性癌，子宫内膜癌，内皮肉瘤，室管膜瘤，上皮癌，红白血病，食道癌，雌激素受体阳性乳腺癌，原发性血小板增多症，尤文氏肿瘤，纤维肉瘤，滤泡性淋巴瘤，生殖细胞睾丸癌，胶质瘤，成胶质细胞瘤，胶质肉瘤，重链疾病，血管母细胞瘤，肝癌，肝细胞癌，激素不敏感性前列腺癌，平滑肌肉瘤，白血病，脂肪肉瘤，肺癌，淋巴管内皮肉瘤，淋巴管肉瘤，淋巴母细胞白血病，淋巴瘤(霍奇金氏淋巴瘤和非霍奇金氏淋巴瘤)，膀胱、结肠、肺、卵巢、胰腺、前列腺、皮肤和子宫的恶性肿瘤和过度增殖性疾患，T细胞或B细胞起源的淋巴样恶性肿瘤，髓样癌，髓母细胞瘤，黑素瘤，脑膜瘤，间皮瘤，多发性骨髓瘤，骨髓性白血病，骨髓瘤，粘液肉瘤，神经母细胞瘤，NUT中线癌(NMC)，非小细胞肺癌症，少突胶质细胞瘤，口腔癌，成骨肉瘤，卵巢癌，胰腺癌，乳头状腺癌，乳头状癌，松果体瘤，真性红细胞增多症，前列腺癌，直肠癌，肾细胞癌，视网膜母细胞瘤，横纹肌肉瘤，肉瘤，皮脂腺癌，精原细胞瘤，皮肤癌，小细胞肺癌，实体瘤(癌和肉瘤)，小细胞肺癌症，胃癌，鳞状细胞癌，滑膜瘤，汗腺癌，甲状腺癌，巨球蛋白血症，睾丸肿瘤，子宫癌和威尔姆斯瘤。
37.如实施例1至29中任一项所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或药用盐在制备用于治疗或预防由TEAD活性介导的疾病或病症的药物中的用途。
38.如实施例33所述的用途，其中疾病或病症是听力神经瘤，急性白血病，急性淋巴细胞性白血病，急性骨髓性白血病(单核细胞性、粒细胞性、腺癌、血管肉瘤、星形细胞瘤、髓单核细胞和早幼粒细胞性)，急性T细胞白血病，基底细胞癌，胆管癌，膀胱癌，脑癌，乳腺癌，支气管癌，宫颈癌，软骨肉瘤，脊索瘤，绒毛膜癌，慢性白血病，慢性淋巴细胞性白血病，慢性骨髓细胞性(粒细胞性)白血病，慢性粒细胞性白血病，结肠癌，结直肠癌，颅咽管瘤，囊腺癌，弥漫性大B细胞淋巴瘤，不良增殖变化(发育异常和化生)，胚胎性癌，子宫内膜癌，内皮肉瘤，室管膜瘤，上皮癌，红白血病，食道癌，雌激素受体阳性乳腺癌，原发性血小板增多症，尤文氏肿瘤，纤维肉瘤，滤泡性淋巴瘤，生殖细胞睾丸癌，胶质瘤，成胶质细胞瘤，胶质肉瘤，重链疾病，血管母细胞瘤，肝癌，肝细胞癌，激素不敏感性前列腺癌，平滑肌肉瘤，白血病，脂肪肉瘤，肺癌，淋巴管内皮肉瘤，淋巴管肉瘤，淋巴母细胞白血病，淋巴瘤(霍奇金氏淋巴瘤和非霍奇金氏淋巴瘤)，膀胱、结肠、肺、卵巢、胰腺、前列腺、皮肤和子宫的恶性肿瘤和过度增殖性疾患，T细胞或B细胞起源的淋巴样恶性肿瘤，髓样癌，髓母细胞瘤，黑素瘤，脑膜瘤，间皮瘤，多发性骨髓瘤，骨髓性白血病，骨髓瘤，粘液肉瘤，神经母细胞瘤，NUT中线癌(NMC)，非小细胞肺癌症，少突胶质细胞瘤，口腔癌，成骨肉瘤，卵巢癌，胰腺癌，乳头状腺癌，乳头状癌，松果体瘤，真性红细胞增多症，前列腺癌，直肠癌，肾细胞癌，视网膜母细胞瘤，横纹肌肉瘤，肉瘤，皮脂腺癌，精原细胞瘤，皮肤癌，小细胞肺癌，实体瘤(癌和肉瘤)，小细胞肺癌症，胃癌，鳞状细胞癌，滑膜瘤，汗腺癌，甲状腺癌，巨球蛋白血症，睾丸肿瘤，子宫癌和威尔姆斯瘤。
39.一种调节TEAD活性的方法，其包括使TEAD与如实施例1至29中任一者所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或药用盐接触。
40.一种治疗哺乳动物的由TEAD活性介导的疾病或病症的方法，其包括向该哺乳动物施用如实施例1至29中任一者所述的化合物或其药用盐。
41.如实施例40所述的方法，其中疾病或病症是听力神经瘤，急性白血病，急性淋巴细胞性白血病，急性骨髓性白血病(单核细胞性、粒细胞性、腺癌、血管肉瘤、星形细胞瘤、髓单核细胞和早幼粒细胞性)，急性T细胞白血病，基底细胞癌，胆管癌，膀胱癌，脑癌，乳腺癌，支气管癌，宫颈癌，软骨肉瘤，脊索瘤，绒毛膜癌，慢性白血病，慢性淋巴细胞性白血病，慢性骨髓细胞性(粒细胞性)白血病，慢性粒细胞性白血病，结肠癌，结直肠癌，颅咽管瘤，囊腺癌，弥漫性大B细胞淋巴瘤，不良增殖变化(发育异常和化生)，胚胎性癌，子宫内膜癌，内皮肉瘤，室管膜瘤，上皮癌，红白血病，食道癌，雌激素受体阳性乳腺癌，原发性血小板增多症，尤文氏肿瘤，纤维肉瘤，滤泡性淋巴瘤，生殖细胞睾丸癌，胶质瘤，成胶质细胞瘤，胶质肉瘤，重链疾病，血管母细胞瘤，肝癌，肝细胞癌，激素不敏感性前列腺癌，平滑肌肉瘤，白血病，脂肪肉瘤，肺癌，淋巴管内皮肉瘤，淋巴管肉瘤，淋巴母细胞白血病，淋巴瘤(霍奇金氏淋巴瘤和非霍奇金氏淋巴瘤)，膀胱、结肠、肺、卵巢、胰腺、前列腺、皮肤和子宫的恶性肿瘤和过度增殖性疾患，T细胞或B细胞起源的淋巴样恶性肿瘤，髓样癌，髓母细胞瘤，黑素瘤，脑膜瘤，间皮瘤，多发性骨髓瘤，骨髓性白血病，骨髓瘤，粘液肉瘤，神经母细胞瘤，NUT中线癌(NMC)，非小细胞肺癌症，少突胶质细胞瘤，口腔癌，成骨肉瘤，卵巢癌，胰腺癌，乳头状腺癌，乳头状癌，松果体瘤，真性红细胞增多症，前列腺癌，直肠癌，肾细胞癌，视网膜母细胞瘤，横纹肌肉瘤，肉瘤，皮脂腺癌，精原细胞瘤，皮肤癌，小细胞肺癌，实体瘤(癌和肉瘤)，小细胞肺癌症，胃癌，鳞状细胞癌，滑膜瘤，汗腺癌，甲状腺癌，巨球蛋白血症，睾丸肿瘤，子宫癌和威尔姆斯瘤。
42.如实施例1至29中任一者所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或药用盐在调节TEAD活性中的用途。
43.如实施例1至29中任一者所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或药用盐在治疗和/或预防由TEAD活性介导的疾病或病症中的用途。
44.如实施例43所述的用途，其中疾病或病症是听力神经瘤，急性白血病，急性淋巴细胞性白血病，急性骨髓性白血病(单核细胞性、粒细胞性、腺癌、血管肉瘤、星形细胞瘤、髓单核细胞和早幼粒细胞性)，急性T细胞白血病，基底细胞癌，胆管癌，膀胱癌，脑癌，乳腺癌，支气管癌，宫颈癌，软骨肉瘤，脊索瘤，绒毛膜癌，慢性白血病，慢性淋巴细胞性白血病，慢性骨髓细胞性(粒细胞性)白血病，慢性粒细胞性白血病，结肠癌，结直肠癌，颅咽管瘤，囊腺癌，弥漫性大B细胞淋巴瘤，不良增殖变化(发育异常和化生)，胚胎性癌，子宫内膜癌，内皮肉瘤，室管膜瘤，上皮癌，红白血病，食道癌，雌激素受体阳性乳腺癌，原发性血小板增多症，尤文氏肿瘤，纤维肉瘤，滤泡性淋巴瘤，生殖细胞睾丸癌，胶质瘤，成胶质细胞瘤，胶质肉瘤，重链疾病，血管母细胞瘤，肝癌，肝细胞癌，激素不敏感性前列腺癌，平滑肌肉瘤，白血病，脂肪肉瘤，肺癌，淋巴管内皮肉瘤，淋巴管肉瘤，淋巴母细胞白血病，淋巴瘤(霍奇金氏淋巴瘤和非霍奇金氏淋巴瘤)，膀胱、结肠、肺、卵巢、胰腺、前列腺、皮肤和子宫的恶性肿瘤和过度增殖性疾患，T细胞或B细胞起源的淋巴样恶性肿瘤，髓样癌，髓母细胞瘤，黑素瘤，脑膜瘤，间皮瘤，多发性骨髓瘤，骨髓性白血病，骨髓瘤，粘液肉瘤，神经母细胞瘤，NUT中线癌(NMC)，非小细胞肺癌症，少突胶质细胞瘤，口腔癌，成骨肉瘤，卵巢癌，胰腺癌，乳头状腺癌，乳头状癌，松果体瘤，真性红细胞增多症，前列腺癌，直肠癌，肾细胞癌，视网膜母细胞瘤，横纹肌肉瘤，肉瘤，皮脂腺癌，精原细胞瘤，皮肤癌，小细胞肺癌，实体瘤(癌和肉瘤)，小细胞肺癌症，胃癌，鳞状细胞癌，滑膜瘤，汗腺癌，甲状腺癌，巨球蛋白血症，睾丸肿瘤，子宫癌和威尔姆斯瘤。
45.一种用于制备式(I)化合物：
Figure BDA0004101891580001381
或其立体异构体、互变异构体或药用盐的方法，其包括
Figure BDA0004101891580001382
其中Boc为叔丁氧基羰基基团，并且卤代为卤素。
46.一种化合物或其立体异构体、互变异构体或药用盐，其由实施例45所述的方法制备。
47.如前所述的本发明。
化合物的制备
通用方案和实例中详述的以下合成反应方案仅说明可用于合成本公开的化合物(或其实施例或方面)的一些方法。参照本申请中包含的公开内容，可以对这些合成反应方案进行各种修改，并且将建议给本领域技术人员。
用于制备这些化合物的起始材料和试剂通常可以从商业供应商(诸如AldrichChemical Co.)获得，或者通过本领域技术人员已知的方法，按照参考文献中所述的方法制备，诸如Fieser and Fieser’s Reagents for Organic Synthesis；Wiley&Sons:NewYork,1991，第1-15卷；Rodd’s Chemistry of Carbon Compounds,Elsevier SciencePublishers,1989，第1-5卷和增刊；和Organic Reactions,Wiley&Sons:New York,1991，第1-40卷。
如有需要，可以使用常规技术分离和纯化合成反应方案的起始原料和中间体，包括但不限于过滤、蒸馏、结晶、色谱法等。可以使用常规手段来表征此类原料，包括物理常数和光谱数据。
除非有相反的说明，否则本文所述的反应优选在惰性气氛下，在大气压下，于约-78℃至约150℃的温度范围下、更优选地于约0℃至约125℃的温度范围下进行。
尽管本文描绘和描述了某些示例性实施例，但是可以根据本文中通常描述的方法和/或通过本领域普通技术人员可利用的方法，使用适当的起始材料来制备本公开的化合物(或其实施例或方面)。
中间体和最终化合物通过快速色谱和/或通过反相制备型HPLC(高效液相色谱)和/或通过超临界流体色谱和/或通过制备型薄层色谱(制备型TLC)进行纯化。
使用以下项实施质谱(MS)：(1)Sciex 15质谱仪，ES+模式；或(2)岛津液相色谱仪-质谱(LCMS)2020型质谱仪，ESI+模式。除非另做指明，否则质谱数据通常仅指示母离子。如有指示，则提供具体中间体或化合物的MS或HRMS数据。
使用以下项实施核磁共振光谱分析(NMR)：(1)Bruker AV III 300NMR光谱仪，(2)Bruker AV III 400NMR光谱仪，或(3)Bruker AV III 500NMR光谱仪，并且内标是四甲基硅烷。如有指示，则提供具体中间体或化合物的NMR数据。
所有涉及空气敏感试剂的反应均在惰性气氛下进行。除非另有说明，否则试剂按原样购自商业供应商。
以下通用方案用于制备公开的化合物、中间体及其药用盐。公开的化合物和中间体可以使用标准的有机合成技术和从可商购的起始材料和试剂制备。应当理解，用于制备公开的化合物和中间体的合成工艺将取决于化合物或中间体中存在的特定取代基，并且可能需要有机合成中标准的各种保护、脱保护和转化步骤，但是可能在以下通用方案中未进行说明。还应理解，可以以化学上可行的任何组合和顺序使用以下任何通用方案中所示的任何步骤，以获得所需的中间体或公开的化合物。
方案1
Figure BDA0004101891580001401
方案1描述了使用磷酸化合物和醛化合物将-CH2-卤代基团转化为-CH＝CHR2部分的通用合成路线。R2、R3、X1、X2和X3如上文针对式(B)、(A)、(X)或(I)所定义。卤代是指任何卤素。在一些实施例中，卤素是氯、溴或碘。在一些实施例中，磷酸化合物是P(ORy)3，其中Ry是任何合适的原子或基团，包括例如C1-8烷基。在某些变体中，磷酸化合物是P(OEt)3。
Figure BDA0004101891580001402
部分可以是任何合适的原子或基团，包括例如：卤素，诸如氯、溴或碘；或-NRsRt，其中每个Rs和Rt独立地是任何合适的原子或基团，包括例如保护基。在一些变体中，Rs和Rt不同。在其他变体中，Rs和Rt相同。在一个实施例中，-NRsRt是-NO2。
方案2
Figure BDA0004101891580001403
方案2描述了使用磷酸化合物和醛化合物将-CH2-OH基团转化为-CH＝CHR2部分的通用合成路线。R2、R3、X1、X2和X3如上文针对式(B)、(A)、(X)或(I)所定义。卤代是指任何卤素。在一些实施例中，卤素是氯、溴或碘。在一些实施例中，磷酸化合物是P(ORy)3，其中Ry是任何合适的原子或基团，包括例如C1-8烷基。在某些变体中，磷酸化合物是P(OEt)3。
Figure BDA0004101891580001411
部分可以是任何合适的原子或基团，包括例如：卤素，诸如氯、溴或碘；或-NRsRt，其中每个Rs和Rt独立地是任何合适的原子或基团，包括例如保护基。在一些变体中，Rs和Rt不同。在其他变体中，Rs和Rt相同。在一个实施例中，-NRsRt是-NO2。
方案3
Figure BDA0004101891580001412
方案3描述了使用硼酸或硼酸酯化合物将卤素(卤代)基团转化为-CH＝CHR2部分的通用合成路线。卤代是指任何卤素。在一些实施例中，卤素基团是氯、溴或碘。R2、R3、X1、X2和X3如上文针对式(B)、(A)、(X)或(I)所定义。R"可以是任何合适的原子或基团，包括例如氢。在某些实施例中，R”取代基与它们所连接的原子可以形成环结构。在一些实施例中，式
Figure BDA0004101891580001413
的化合物是/>
Figure BDA0004101891580001414
部分可以是任何合适的原子或基团，包括例如：卤素，诸如氯、溴或碘；或-NRsRt，其中每个Rs和Rt独立地是任何合适的原子或基团，包括例如保护基。在一些变体中，Rs和Rt不同。在其他变体中，Rs和Rt相同。在一个实施例中，-NRsRt是-NO2。
方案4
Figure BDA0004101891580001415
方案4描述了使用卤代化合物将卤素(卤代)基团转化为如上文针对式(B)、(A)、(X)或(I)所定义的-L-R2部分的通用合成路线。卤代是指任何卤素。在一些实施例中，卤素是氯、溴或碘。R2、R3、X1、X2和X3如上文针对式(B)、(A)、(X)或(I)所定义。
Figure BDA0004101891580001416
部分可以是任何合适的原子或基团，包括例如：卤素，诸如氯、溴或碘；或-NRsRt，其中每个Rs和Rt独立地是任何合适的原子或基团，包括例如保护基。在一些变体中，Rs和Rt不同。在其他变体中，Rs和Rt相同。在一个实施例中，-NRsRt是-NO2。
方案5
Figure BDA0004101891580001421
方案5描述了使用有机硼酸或硼酸酯化合物将卤素(卤代)基团转化为如上文针对式(B)、(A)、(X)或(I)所定义的R2部分的通用合成路线。卤代是指任何卤素。在一些实施例中，卤素基团是氯、溴或碘。R2、R3、X1、X2和X3如上文针对式(A)或式(I)所定义。R"可以是任何合适的原子或基团，包括例如氢。
Figure BDA0004101891580001422
部分可以是任何合适的原子或基团，包括例如：卤素，诸如氯、溴或碘；或-NRsRt，其中每个Rs和Rt独立地是任何合适的原子或基团，包括例如保护基。在一些变体中，Rs和Rt不同。在其他变体中，Rs和Rt相同。在一个实施例中，-NRsRt是-NO2。
方案6
Figure BDA0004101891580001423
方案6描述了使用卤代化合物将-CH2-卤代基团转化为-CH2-O-R2部分的通用合成路线。卤代是指任何卤素。在一些实施例中，卤素是氯、溴或碘。R2、R3、X1、X2和X3如上文针对式(B)、(A)、(X)或(I)所定义。
Figure BDA0004101891580001424
部分可以是任何合适的原子或基团，包括例如：卤素，诸如氯、溴或碘；或-NRsRt，其中每个Rs和Rt独立地是任何合适的原子或基团，包括例如保护基。在一些变体中，Rs和Rt不同。在其他变体中，Rs和Rt相同。在一个实施例中，-NRsRt是-NO2。
方案7
Figure BDA0004101891580001425
方案7描述了将卤素(卤代)基团转化为氨基(NH2)部分的通用合成路线。卤代是指任何卤素。在一些实施例中，卤素是氯、溴或碘。R3、X1、X2和X3如上文针对式(B)、(A)、(X)或(I)所定义。
Figure BDA0004101891580001431
部分可以是任何合适的原子或基团，包括例如：卤素，诸如氯、溴或碘；或如上文针对式(B)、(A)、(X)或(I)所定义的-L-R2部分。在一个实施例中，在合适的催化剂(诸如CuI)、合适的碱(诸如K3PO4和NH3·H2O)以及N1,N2-双(5-甲基-[1,1'-联苯基]-2-基)草酰胺存在下，将卤素(卤代)基团转化为氨基(NH2)部分。
方案8
Figure BDA0004101891580001432
方案8描述了使用亚胺化合物将卤素(卤代)基团转化为氨基(NH2)基团的通用合成路线。R3、X1、X2和X3如上文针对式(A)或式(I)所定义。R'是任何合适的原子或基团，包括例如C6-20芳基。
Figure BDA0004101891580001433
部分可以是任何合适的原子或基团，包括例如：卤素，诸如氯、溴或碘；或如上文针对式(B)、(A)、(X)或(I)所定义的-L-R2部分。
方案9
Figure BDA0004101891580001434
方案9描述了将氨基(NH2)基团转化为如上文针对式(B)、(A)、(X)或(I)所定义的
Figure BDA0004101891580001435
部分的通用合成路线。R3、X1、X2和X3如上文针对式(B)、(A)、(X)或(I)所定义。/>
Figure BDA0004101891580001436
部分可以是任何合适的原子或基团，包括例如：卤素，诸如氯、溴或碘；或如上文针对式(B)、(A)、(X)或(I)所定义的-L-R2部分。在一个实施例中，在/>
Figure BDA0004101891580001437
Figure BDA0004101891580001441
和N-甲基吗啉存在下，将氨基(NH2)部分转化为/>
Figure BDA0004101891580001442
部分。
方案10
Figure BDA0004101891580001443
方案10描述了形成式(A)或式(I)化合物的通用合成路线，其中R3与X1的R5以及它们所连接的原子一起形成5元杂环基。X2和X3如上文针对式(B)、(A)、(X)或(I)所定义。
Figure BDA0004101891580001444
部分可以是任何合适的原子或基团，包括例如：卤素，诸如氯、溴或碘；或如上文针对式(B)、(A)、(X)或(I)所定义的-L-R2部分。/>
Figure BDA0004101891580001445
部分可以是任何合适的原子或基团，包括例如：H；卤素，诸如氯、溴或碘；或-NRsRt，其中每个Rs和Rt独立地是任何合适的原子或基团，包括例如保护基。在一些变体中，Rs和Rt不同。在其他变体中，Rs和Rt相同。在一个实施例中，-NRsRt是-NO2。在一个实施例中，方案10中概述的三个步骤在(i)合适的亲电子试剂诸如
Figure BDA0004101891580001446
(ii)合适的酸诸如二乙基氯化铝和(iii)合适的酸诸如三氟甲基磺酸铝(三氟甲磺酸铝)存在下依次进行。
方案11
Figure BDA0004101891580001447
方案11描述了形成式(B)、(A)、(X)或(I)化合物的通用合成路线，其中R3与X1的R5以及它们所连接的原子一起形成5元杂环基。X2和X3如上文针对式(B)、(A)、(X)或(I)所定义。
Figure BDA0004101891580001448
部分可以是任何合适的原子或基团，包括例如：卤素，诸如氯、溴或碘；或如上文针对式(B)、(A)、(X)或(I)所定义的-L-R2部分。/>
Figure BDA0004101891580001449
部分可以是任何合适的原子或基团，包括例如：H；卤素，诸如氯、溴或碘；或-NRsRt，其中每个Rs和Rt独立地是任何合适的原子或基团，包括例如保护基。在一些变体中，Rs和Rt不同。在其他变体中，Rs和Rt相同。在一个实施例中，-NRsRt是-NO2。在一个实施例中，方案11中概述的三个步骤在(i)合适的亲电子试剂诸如2-溴-1,1-二乙氧基乙烷、(ii)合适的酸诸如苯丙醇胺(PPA)和(iii)合适的催化剂诸如Rh/C存在下依次进行。
方案12
Figure BDA0004101891580001451
方案12描述了形成式(B)、(A)、(X)或(I)化合物的通用合成路线，其中R3与X1的R5以及它们所连接的原子一起形成5元杂芳基。X2和X3如上文针对式(B)、(A)、(X)或(I)所定义。
Figure BDA0004101891580001452
部分可以是任何合适的原子或基团，包括例如：C1-6烷基，诸如甲基；卤素，诸如氯、溴或碘；或如上文针对式(B)、(A)、(X)或(I)所定义的-L-R2部分。/>
Figure BDA0004101891580001453
部分可以是任何合适的原子或基团，包括例如：H；卤素，诸如氯、溴或碘；或-NRsRt，其中每个Rs和Rt独立地是任何合适的原子或基团，包括例如保护基。在一些变体中，Rs和Rt不同。在其他变体中，Rs和Rt相同。在一个实施例中，-NRsRt是-NO2。在一个实施例中，方案12中概述的三个步骤在(i)合适的酸诸如HNO3、(ii)合适的催化剂诸如Fe和(iii)合适的亲核试剂诸如NH4Cl存在下依次进行。
方案13
Figure BDA0004101891580001454
方案13描述了形成式(B)、(A)、(X)或(I)化合物的通用合成路线，其中R1为
Figure BDA0004101891580001455
Boc为叔丁氧基羰基基团。卤代是指任何卤素原子，包括例如氯、溴或碘。方案13的步骤(i)中可以使用任何合适的碱，包括例如三甲胺(TEA)。方案13的步骤(ii)中可以使用任何合适的碱，包括例如NaH。
方案14
Figure BDA0004101891580001461
方案14描述了形成式(B)、(A)、(X)或(I)化合物的通用合成路线，其中R1为
Figure BDA0004101891580001462
并且-L-R2部分为芳族部分。Boc为叔丁氧基羰基基团。卤代是指任何卤素原子，包括例如氯、溴或碘。Ar是任何芳族基团，包括例如取代或未取代的苯基。方案14可使用任何合适的碱，包括例如三甲胺(TEA)或NaH。
本文公开了某些中间体，包括具有式(II)结构的化合物：
Figure BDA0004101891580001463
或其药用盐。Ry是任何合适的原子或基团，包括例如C1-8烷基。在某些变型中，Ry为乙基。
Figure BDA0004101891580001464
部分可以是任何合适的原子或基团，包括例如：卤素，诸如氯、溴或碘；在式(B)、(A)、(X)或(I)中所述的-N(R4)CH2R1部分；或-NRsRt，其中Rs和Rt各自独立地是任何合适的原子或基团，包括例如保护基。在一些变体中，Rs和Rt不同。在其他变体中，Rs和Rt相同。在一个实施例中，-NRsRt是-NO2。/>
在其他实施例中，本文公开了中间体A-E，如以下实例所述。
实例
中间体A
7-(4-异丙基苯基)-2,3-二氢苯并呋喃-5-胺的制备
通用反应方案如下：
Figure BDA0004101891580001471
步骤1：1,3-二溴-2-(2-溴乙氧基)苯的制备
Figure BDA0004101891580001472
将2,6-二溴苯酚(525g,2.08mol)、NaOH(91.7g,2.29mol)和1,2-二溴乙烷(180.43mL,2.08mol)在水(1.5L)中的混合物在100℃搅拌16小时。冷却至室温后，通过分液漏斗分离油产物，用NaOH(1M)(200mL×2)洗涤以去除起始材料。将产物溶于石油醚(800mL)中，经Na2SO4干燥，过滤，并且浓缩，以得到标题化合物(520g,69％)，其为黄色液体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.68(dd,J＝8.0,2.4Hz,2H),7.07(t,J＝8.0Hz,1H),4.28(t,J＝5.6Hz,2H),3.85(t,J＝5.6Hz,2H)。
步骤2：7-溴-2,3-二氢苯并呋喃的制备
Figure BDA0004101891580001473
在-78℃向1,3-二溴-2-(2-溴乙氧基)苯(200g,557.34mmol)在THF(1.5L)中的混合物中逐滴加入n-BuLi(227.39mL，568.48mmol，2.5mol/L，在己烷中)。将混合物在-78℃搅拌1小时。将反应用水(500mL)猝灭。将混合物用水(1L)稀释，用乙酸乙酯(1L×2)萃取，并且将有机层合并。有机层经无水硫酸钠干燥并且在真空下浓缩，以得到标题化合物(100g,90％)，其为无色油状物。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.30-7.23(m,1H),7.10(dd,J＝7.2,1.2Hz,1H),6.71(t,J＝7.6Hz,1H),4.65(t,J＝8.8Hz,2H),3.30(t,J＝8.8Hz,2H)。
步骤3：7-溴-5-硝基-2,3-二氢苯并呋喃的制备
Figure BDA0004101891580001481
在0℃向7-溴-2,3-二氢苯并呋喃(100g,502.41mmol)在DCM(1L)中的混合物中加入浓H2SO4水溶液(70mL)和浓HNO3水溶液(68.6mL)的混合溶液。将混合物在0℃搅拌30min。将混合物用水(500mL)猝灭，用25％NaOH将pH仔细调节至9，并且用EtOAc(1L×3)萃取。将有机层用水(1L×3)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并且浓缩，以得到标题化合物(98g,80％)，其为黄色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.30(d,J＝2.4Hz,1H),8.04(d,J＝2.4Hz,1H),4.85(t,J＝8.8Hz,2H),3.43(t,J＝8.8Hz,1H)。
步骤4：7-溴-2,3-二氢苯并呋喃-5-胺的制备
Figure BDA0004101891580001482
将7-溴-5-硝基-2,3-二氢苯并呋喃(100g,409.77mmol)、NH4Cl(110g,2.05mol)和铁粉(115g,2.05mol)在水:乙醇(1:1)(2.5L)中的溶液在80℃搅拌3小时。冷却至室温后，将反应混合物过滤并且浓缩。然后将混合物用EtOAc(500mL×3)萃取，并且将有机层用水(500mL×5)洗涤。有机相经Na2SO4干燥，过滤并且浓缩。将粗制品溶于DCM(200mL)中，然后加入石油醚(400mL)。收集固体，以得到标题化合物(70.2g,80％)，其为黄色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ6.64(s,1H),6.53(s,1H),4.59(t,J＝8.8Hz,2H),3.42(br s,2H),3.23(t,J＝8.8Hz,2H)。
步骤5：7-(4-异丙基苯基)-2,3-二氢苯并呋喃-5-胺的制备
Figure BDA0004101891580001491
将7-溴-2,3-二氢苯并呋喃-5-胺(100g,467.16mmol)、(4-异丙基苯基)硼酸(78.15g,476.5mmol)、Pd(dppf)Cl2(17.09g,23.36mmol)、Na2CO3(149g,1.41mol)在1,4-二噁烷(1L)和水(100mL)中的混合物在N2气氛下于100℃搅拌2小时。冷却至室温后，过滤反应混合物，并且在真空下浓缩滤液。利用硅胶快速色谱(在石油醚中的0-30％乙酸乙酯)纯化残余物，以得到标题化合物(116g,98％)，其为黄色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.61(d,J＝8.0Hz,2H),7.29(d,J＝8.0Hz,2H),6.66(d,J＝2.4Hz,1H),6.59(d,J＝2.4Hz,1H),4.56(t,J＝8.8Hz,2H),3.18(t,J＝8.8Hz,2H),3.00-2.92(m,1H),1.30(d,J＝6.8Hz,6H)；LCMS(ESI):m/z 254.1(M+H)+。
中间体B
4-溴-7-(4-异丙基苯基)-2,3-二氢苯并呋喃-5-胺的制备
通用反应方案如下：
Figure BDA0004101891580001492
步骤1：N-(7-(4-异丙基苯基)-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)乙酰胺的制备
Figure BDA0004101891580001501
在-78℃向7-(4-异丙基苯基)-2,3-二氢苯并呋喃-5-胺(150g,592.09mmol)和TEA(99.03mL,710.51mmol)在DCM(1.5L)中的溶液中逐滴加入乙酰氯(46.31mL,651.3mmol)。将反应在-78℃搅拌2小时。将反应用水(200mL)猝灭并且用二氯甲烷(1L×2)萃取。合并的有机层经Na2SO4干燥并且浓缩。将残余物与DCM和己烷(1:10)一起研磨并且过滤，以得到标题化合物(222g,83％)，其为白色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.58(d,J＝8.0Hz,2H),7.48(s,1H),7.25(d,J＝8.0Hz,2H),7.21(s,1H),7.19(s,1H),4.60(t,J＝8.8Hz,2H),3.24(t,J＝8.8Hz,2H),2.96-2.90(m,1H),2.16(s,3H),1.27(d,J＝6.8Hz,6H)；LCMS(ESI):m/z296.1(M+H)+。
步骤2：N-(4-溴-7-(4-异丙基苯基)-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)乙酰胺的制备
Figure BDA0004101891580001502
将N-(7-(4-异丙基苯基)-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)乙酰胺(100g,338.55mmol)和溴(19.08mL,372.4mmol)在乙酸(500mL)中的混合物在50℃搅拌10min。将反应混合物用水(1L)稀释，并且用2M NaOH水溶液将pH调节至7。将混合物用EtOAc(1L×3)萃取，合并的有机层经Na2SO4干燥并且浓缩。将残余物溶于DCM(200mL)中，并且加入MTBE直至出现沉淀。将非均相混合物在20分钟内冷却至0℃。然后过滤沉淀，以得到标题化合物(38g,30％)，其为白色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.09(s,1H),7.62(d,J＝8.0Hz,2H),7.27(d,J＝8.0Hz,2H),4.65(t,J＝8.8Hz,2H),3.28(t,J＝8.8Hz,2H),2.93-2.88(m,1H),2.22(s,3H),1.28(d,J＝6.8Hz,6H)；LCMS(ESI):m/z 374.1(M+H)+。
步骤3：4-溴-7-(4-异丙基苯基)-2,3-二氢苯并呋喃-5-胺的制备
Figure BDA0004101891580001511
将12M盐酸水溶液(334mL,4.01mol)和N-(4-溴-7-(4-异丙基苯基)-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)乙酰胺(150g,400.78mmol)在乙醇(1.5L)中的混合物在80℃搅拌5小时。冷却至室温后，在减压下去除溶剂。将残余物用水稀释，并且用2M NaOH水溶液将pH调节至9。将混合物用EtOAc(1L×3)萃取，然后合并的有机层经Na2SO4干燥并且蒸发，以得到标题化合物(124g,93％)，其为棕色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.54(d,J＝8.0Hz,2H),7.25(d,J＝8.0Hz,2H),6.72(s,1H),4.58(t,J＝8.8Hz,2H),3.78(s,2H),3.23(t,J＝8.8Hz,2H),2.93-2.89(m,1H),1.25(d,J＝6.8Hz,6H)；LCMS(ESI):m/z 332.1(M+H)+。
中间体C
5-氨基-7-(4-异丙基苯基)-2,3-二氢苯并呋喃-4-甲腈的制备
通用反应方案如下：
Figure BDA0004101891580001512
将t-BuXPhos Pd G3(19.0g,23.92mmol)、Zn(CN)2(176.7g,1.51mol)和4-溴-7-(4-异丙基苯基)-2,3-二氢苯并呋喃-5-胺(100g,301mmol)在N,N-二甲基乙酰胺(1L)中的混合物在140℃搅拌16小时。冷却至室温后，将反应溶液加入水(2L)中。过滤混合物溶液，并且将滤饼用水(2L)洗涤。将滤饼溶于EtOAc(2L)中，经MgSO4干燥，过滤并且浓缩。利用硅胶快速色谱(在石油醚中的0-50％乙酸乙酯)纯化残余物，以得到80g粗产物。将粗产物与DCM:己烷(1:10)一起研磨并且过滤，以得到标题化合物(59g,70％)，其为黄色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.59(dd,J＝8.0,1.6Hz,2H),7.30(d,J＝8.0Hz,2H),6.68(s,1H),4.64(t,J＝8.8Hz,2H),4.08(br s,2H),3.36(t,J＝8.8Hz,2H),2.97-2.95(m,1H),1.28(d,J＝6.8Hz,6H)；LCMS(ESI):m/z 279.1(M+H)+。
中间体D
(5-氨基-7-(4-异丙基苯基)-2,3-二氢苯并呋喃-4-基)甲醇的制备
通用反应方案如下：
Figure BDA0004101891580001521
步骤1：5-氨基-7-(4-异丙基苯基)-2,3-二氢苯并呋喃-4-甲酸甲酯的制备
Figure BDA0004101891580001522
将4-溴-7-(4-异丙基苯基)-2,3-二氢苯并呋喃-5-胺(5.0g,15.1mmol)、Pd(dppf)Cl2(2.2g,3.0mmol)、TEA(10.5mL,75.3mmol)在甲醇(25mL)和DMF(25mL)中的混合物在CO(15Psi)气氛下于100℃搅拌16小时。真空除去溶剂，并且利用硅胶色谱(在石油醚中的0-10％EtOAc)纯化残余物，以得到标题化合物(2.3g,49％)，其为黄色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.61(d,J＝8.0Hz,2H),7.29(d,J＝8.0Hz,2H),6.65(s,1H),5.38(s,2H),4.54(t,J＝8.8Hz,2H),3.89(s,3H),3.51(t,J＝8.8Hz,2H),2.99-2.88(m,1H),1.28(d,J＝6.8Hz,6H)。
步骤2：(5-氨基-7-(4-异丙基苯基)-2,3-二氢苯并呋喃-4-基)甲醇的制备
Figure BDA0004101891580001523
在0℃向5-氨基-7-(4-异丙基苯基)-2,3-二氢苯并呋喃-4-甲酸甲酯(1.4g,4.5mmol)在THF(20mL)中的混合物中缓慢加入LiAlH4(170mg,4.5mmol)。将反应混合物在0℃下搅拌2小时。将反应混合物用饱和KHSO4水溶液(1.0mL)淬灭。反应混合物经MgSO4干燥，过滤并且真空浓缩，以得到标题化合物(1.0g,79％)，其为黄色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ7.52(d,J＝8.0Hz,2H),7.25(d,J＝8.0Hz,2H),6.62(s,1H),4.92(t,J＝5.2Hz,1H),4.57(s,2H),4.49-4.37(m,4H),3.15(t,J＝8.8Hz,2H),2.93-2.84(m,1H),1.21(d,J＝6.8Hz,6H)。LCMS(ESI):m/z 284.2(M+H)+。
中间体E
5-氨基-7-氯-2,3-二氢苯并呋喃-4-甲腈的制备
通用反应方案如下：
Figure BDA0004101891580001531
步骤1：4-溴-1-氯-2-(2,2-二乙氧基乙氧基)苯的制备
将5-溴-2-氯-苯酚(90g,433.8mmol)、K2CO3(90g,650.8mmol)和2-溴-1,1-二乙氧基乙烷(94g,477.2mmol)在DMF(900mL)中的混合物溶液在135℃加热16小时。将反应混合物浓缩，用EtOAc(600mL)稀释，并且用盐水(500mL×5)洗涤。有机层经Na2SO4干燥，过滤，并且浓缩，以得到标题化合物(140g,99％)，其为棕色油状物。将该粗制品用于下一步，而不经进一步纯化。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.22(d,J＝8.4Hz,1H),7.10(d,J＝2.0Hz,1H),7.04(dd,J＝8.4,2.0Hz,1H),4.87(t,J＝5.2Hz,1H),4.05(d,J＝5.2Hz,2H),3.87-3.76(m,2H),3.73-3.62(m,2H),1.26(t,J＝7.2Hz,6H)。
步骤2：4-溴-7-氯苯并呋喃的制备
Figure BDA0004101891580001532
将4-溴-1-氯-2-(2,2-二乙氧基乙氧基)苯(140g,432.6mmol)和PPA(140g)在甲苯(1.4L)中的反应混合物在110℃加热5小时。将反应混合物用饱和NaHCO3水溶液猝灭，并且用EtOAc(1.0L×3)萃取。合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤，并且在真空下浓缩。利用硅胶色谱(100％石油醚)纯化残余物，以得到标题化合物(44.0g,44％)，其为白色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.74(d,J＝2.0Hz,1H),7.35(d,J＝8.4Hz,1H),7.20(d,J＝8.4Hz,1H),6.87(d,J＝2.0Hz,1H)。
步骤3：4-溴-7-氯-2,3-二氢苯并呋喃的制备
Figure BDA0004101891580001541
将Rh/C(10.0g,95.0mmol)和4-溴-7-氯苯并呋喃(44.0g,190mmol)在EtOH(440mL)中的混合物在H2气氛下(15psi)于室温搅拌2小时。过滤反应，并且将滤液浓缩。利用硅胶色谱(100％石油醚)纯化残余物，以得到标题化合物(33.0g,74％)，其为白色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.01(d,J＝8.8Hz,1H),6.93(d,J＝8.8Hz,1H),4.72(t,J＝8.8Hz,2H),3.30(t,J＝8.8Hz,2H)。
步骤4：4-溴-7-氯-5-硝基-2,3-二氢苯并呋喃的制备
Figure BDA0004101891580001542
/>
在0℃向4-溴-7-氯-2,3-二氢苯并呋喃(30.0g,128.5mmol)在TFA(300mL)中的混合物中缓慢加入HNO3(11.4mL,257.0mmol)。将反应混合物搅拌2小时。然后，将反应混合物用1M NaOH水溶液猝灭，并且将该混合物用EtOAc(1.0L×3)萃取。合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。利用硅胶色谱(在石油醚中的0-10％EtOAc)纯化残余物，以得到标题化合物(27.0g,76％)，其为白色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.97(s,1H),4.88(t,J＝8.8Hz,2H),3.42(t,J＝8.8Hz,2H)。
步骤5：7-氯-5-硝基-2,3-二氢苯并呋喃-4-甲腈的制备
Figure BDA0004101891580001543
向4-溴-7-氯-5-硝基-2,3-二氢苯并呋喃(12.0g,43.1mmol)在DMF(100mL)中的溶液中加入CuCN(8.0g,86.2mmol)。将混合物在80℃搅拌16小时。将反应混合物用水(200mL)猝灭并且用EtOAC(500mL×2)萃取。将合并的有机相用盐水(300mL×2)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并且在真空下浓缩。利用硅胶色谱(在石油醚中的0-10％EtOAc)纯化残余物，以得到标题化合物(5.3g,55％)，其为白色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.26(s,1H),4.98(t,J＝8.8Hz,2H),3.64(t,J＝8.8Hz,2H)。
步骤6：5-氨基-7-氯-2,3-二氢苯并呋喃-4-甲腈
Figure BDA0004101891580001551
向7-氯-5-硝基-2,3-二氢苯并呋喃-4-甲腈(5.3g,23.6mmol)在HOAc(50mL)中的混合物中加入Fe(6.6g,118.0mmol)。将混合物在80℃搅拌2小时。将反应混合物用饱和NaHCO3水溶液调节至pH＝8，并且用(300mL×2)萃取EtOAc。合并的有机物经Na2SO4干燥，过滤，并且在真空下浓缩。利用硅胶快速色谱(在石油醚中的0-10％EtOAc)纯化残余物，以得到标题化合物(4.0g,87％)，其为黄色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ6.58(s,1H),4.68(t,J＝8.8Hz,2H),4.10(s,2H),3.38(t,J＝8.8Hz,2H)。LCMS(ESI)：m/z 195.0(M+H)+。
实例1
2-(((7-(4-异丙基苯基)-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)氨基)甲基)丙烯酸的制备
通用反应方案如下：
Figure BDA0004101891580001552
步骤1：(7-(4-异丙基苯基)-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)氨基甲酸叔丁酯的制备
Figure BDA0004101891580001553
向7-(4-异丙基苯基)-2,3-二氢苯并呋喃-5-胺(500mg,1.97mmol)在THF(6mL)中的溶液中加入TEA(0.55mL,3.95mmol)和Boc2O(474mg,2.17mmol)。将混合物溶液在室温搅拌16小时，然后真空浓缩反应混合物。利用硅胶柱色谱(在石油醚中的0-30％EtOAc)纯化残余物，以得到标题化合物(632.5mg,91％)，其为黄色固体。1H NMR(400MHz,CD3OD):δ7.60(d,J＝8.0Hz,2H),7.25-7.23(m,4H),4.58(t,J＝8.8Hz,2H),3.22(t,J＝8.8Hz,2H),2.95-2.88(m,1H),1.52(s,9H),1.27(d,J＝6.8Hz,6H)。LCMS(ESI)：m/z 376.0(M+Na)+。
步骤2：2-(((叔丁氧羰基)(7-(4-异丙基苯基)-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)氨基)甲基)丙烯酸的制备
Figure BDA0004101891580001561
在N2气氛下于0℃向(7-(4-异丙基苯基)-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)氨基甲酸叔丁酯(430.0mg,1.22mmol)在DMF(8mL)中的溶液中缓慢加入NaH(60％，在矿物油中,58.4mg,1.46mmol)和2-(溴甲基)丙烯酸甲酯(262mg,1.46mmol)。将反应混合物在室温搅拌16小时。然后将反应混合物用水(30mL)猝灭并且用乙酸乙酯(30mL×3)萃取。将有机层合并，并用盐水(45mL×2)洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩。利用硅胶柱色谱(在石油醚中的0-10％EtOAc)纯化残余物，以得到标题化合物(342mg,64％)，其为黄色油状物。LCMS(ESI)：m/z 460.1(M+Na)+。
步骤3：2-(((7-(4-异丙基苯基)-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)氨基)甲基)丙烯酸的制备
Figure BDA0004101891580001562
在室温下向2-(((叔丁氧羰基)(7-(4-异丙基苯基)-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)氨基)甲基)丙烯酸(340mg,0.78mmol)在DCM(3mL)中的混合物中加入TFA(1.0mL,7.45mmol)。将反应溶液在室温搅拌2小时，此时浓缩反应混合物。利用制备型HPLC(Boston Green ODS150*30mm*5um；水(0.2％FA)-ACN；45/75)和制备型TLC(在二氯甲烷中的10％甲醇)纯化残余物，以得到标题化合物(8.4mg,3％)，其为白色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.52(d,J＝8.0Hz,2H),7.25(d,J＝8.0Hz,2H),6.47(s,1H),6.44(s,1H),5.88(s,1H),5.43(s,1H),4.41(t,J＝8.4Hz,2H),3.80(s,2H),3.10(t,J＝8.4Hz,2H),2.92-2.86(m,1H),1.22(d,J＝6.4Hz,6H)；LCMS(ESI):m/z 337.9(M+H)+。
实例2
2-(((7-(4-异丙基苯基)-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)氨基)甲基)丙烯酰胺的制备
通用反应方案如下：
Figure BDA0004101891580001571
步骤1：(2-氨基甲酰基烯丙基)(7-(4-异丙基苯基)-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)氨基甲酸叔丁酯的制备
Figure BDA0004101891580001572
向2-(((叔丁氧羰基)(7-(4-异丙基苯基)-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)氨基)甲基)丙烯酸(342.0mg,0.78mmol)、氯化铵(47mg,0.86mmol)、DIPEA(0.41mL,2.35mmol)在DMF(8mL)中的混合物中加入HATU(447mg,1.18mmol)。将反应溶液在室温搅拌16小时。将反应溶液用乙酸乙酯(50mL)稀释，用盐水(30mL)洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩以得到标题化合物(549mg)，其为黄色油状粗品，将其直接用于下一步。LCMS(ESI)：m/z 337.1(M-Boc)+。
步骤2：2-(((7-(4-异丙基苯基)-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)氨基)甲基)丙烯酰胺的制备
Figure BDA0004101891580001581
将(2-氨基甲酰基烯丙基)(7-(4-异丙基苯基)-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)氨基甲酸叔丁酯(340mg,0.78mmol)和TFA(1.0mL,7.45mmol)在二氯甲烷(3mL)中的混合物在室温下搅拌1小时，此时浓缩反应混合物。利用制备型HPLC(Welch Xtimate C18 150*25mm*5um，水(0.2％FA)-CAN；40/70)和制备型TLC(在二氯甲烷中的5％甲醇)纯化残余物，以得到标题化合物(61.9mg,23％)，其为白色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.55(s,1H),7.52(d,J＝8.0Hz,2H),7.25(d,J＝8.0Hz,2H),7.09(s,1H),6.49(d,J＝2.4Hz,1H),6.45(d,J＝2.4Hz,1H),5.79(s,1H),5.48(s,1H),5.46(s,1H),4.41(t,J＝8.4Hz,2H),3.84(d,J＝3.2Hz,2H),3.10(t,J＝8.4Hz,2H),2.93-2.84(m,1H),1.21(d,J＝6.8Hz,6H)；LCMS(ESI):m/z 336.9(M+H)+。
实例3
2-(((4-氰基-7-(4-异丙基苯基)-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)氨基)甲基)丙烯酸的制备
通用反应方案如下：
Figure BDA0004101891580001582
向5-氨基-7-(4-异丙基苯基)-2,3-二氢苯并呋喃-4-甲腈(15.0g,53.89mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(150mL)中的混合物中加入2-(溴甲基)丙烯酸(8.89g,53.89mmol)。将混合物在80℃下搅拌2小时，此时利用制备型HPLC(SANPONT C18，250*80mm*10um，100A，水(0.225％FA)-ACN,40％-80％)纯化反应混合物以得到标题化合物(8.2g,42％)，其为黄色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ12.75(s,1H),7.55(d,J＝8.0Hz,2H),7.31(d,J＝8.0Hz,2H),6.46(s,1H),6.11(s,1H),6.01(t,J＝6.0Hz,1H),5.67(s,1H),4.55(t,J＝8.8Hz,2H),4.05(d,J＝5.2Hz,2H),3.30(t,J＝8.8Hz,2H),2.93-2.90(m,1H),1.22(d,J＝6.8Hz,6H)；LCMS(ESI):m/z 363.2(M+H)+。
实例4
2-(((4-氰基-7-(4-异丙基苯基)-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)氨基)甲基)丙烯酰胺的制备
通用反应方案如下：
Figure BDA0004101891580001591
向2-(((4-氰基-7-(4-异丙基苯基)-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)氨基)甲基)丙烯酸(200mg,0.49mmol)、NH4Cl(78mg,1.46mmol)、DIPEA(0.34mL,1.95mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(3mL)中的混合物中加入HATU(370mg,0.97mmol)。将所得混合物在室温下搅拌16小时，此时利用制备型HPLC(Welch Xtimate C18 150*25mm*5um，水(0.2％FA)-ACN,52％-82％)纯化反应混合物以得到标题化合物(133.93mg,76％)，其为浅黄色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.61(s,1H),7.56(d,J＝8.4Hz,2H),7.30(d,J＝8.4Hz,2H),7.15(s,1H),6.48(s,1H),5.98(t,J＝5.6Hz,1H),5.81(s,1H),5.45(s,1H),4.54(t,J＝8.8Hz,2H),4.01(d,J＝5.6Hz,2H),3.29(d,J＝8.8Hz,2H),2.93-2.85(m,1H),1.21(d,J＝6.8Hz,6H)；LCMS(ESI):m/z362.2(M+H)+。
实例5
2-(((4-氰基-7-(4-异丙基苯基)-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)氨基)甲基)-N-甲基丙烯酰胺的制备
通用反应方案如下：
Figure BDA0004101891580001592
向2-(((4-氰基-7-(4-异丙基苯基)-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)氨基)甲基)丙烯酸(200mg,0.49mmol)、DIPEA(0.34mL,1.95mmol)、甲胺盐酸盐(99mg,1.46mmol)在DMF(3mL)中的混合物中加入HATU(370mg,0.97mmol)。将所得混合物在室温下搅拌16小时，此时利用制备型HPLC(Welch Xtimate C18 150*25mm*5um，水(0.2％FA)-ACN,56％-86％)纯化反应混合物以得到标题化合物(118.56mg,67％)，其为浅黄色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.08(d,J＝4.8Hz,1H),7.56(d,J＝8.4Hz,2H),7.30(d,J＝8.4Hz,2H),6.48(s,1H),6.00(t,J＝5.2Hz,1H),5.71(s,1H),5.41(s,1H),4.54(t,J＝8.8Hz,2H),4.03(d,J＝5.2Hz,2H),3.29(t,J＝8.8Hz,2H),2.93-2.83(m,1H),2.65(d,J＝4.8Hz,3H),1.21(d,J＝6.8Hz,6H)；LCMS(ESI):m/z 376.2(M+H)+。
实例6
2-(((4-氰基-7-(4-异丙基苯基)-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)氨基)甲基)-N,N-二甲基丙烯酰胺的制备
通用反应方案如下：
Figure BDA0004101891580001601
向2-(((4-氰基-7-(4-异丙基苯基)-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)氨基)甲基)丙烯酸(200mg,0.49mmol)、N,N-二异丙基乙胺(0.34mL,1.95mmol)、二甲胺盐酸盐(119mg,1.46mmol)在DMF(3mL)中的混合物中加入HATU(370mg,0.97mmol)。将所得混合物在室温下搅拌16小时，此时利用制备型HPLC(Welch Xtimate C18 150*25mm*5um，水(0.2％FA)-ACN,60％-90％)纯化反应混合物以得到标题(110mg,63％)，其为浅黄色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.60(d,J＝8.4Hz,2H),7.31(d,J＝8.4Hz,2H),6.64(s,1H),6.15(t,J＝3.6Hz,1H),5.32(s,1H),5.14(s,1H),4.55(t,J＝8.8Hz,2H),3.99(d,J＝3.6Hz,2H),3.29(t,J＝8.8Hz,2H),2.94(s,3H),2.93-2.89(m,1H),2.85(s,3H),1.22(d,J＝6.8Hz,6H)；LCMS(ESI):m/z 390.3(M+H)+。
实例7
2-(((4-氰基-7-(4-异丙基苯基)-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)(甲基)氨基)甲基)丙烯酸的制备
通用反应方案如下：
Figure BDA0004101891580001611
向2-(((4-氰基-7-(4-异丙基苯基)-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)氨基)甲基)丙烯酸(200mg,0.55mmol)和一滴HOAc在1,2-二氯乙烷(3mL)中的混合物加入多聚甲醛(448mg,5.52mmol)和NaBH(OAc)3(585mg,2.76mmol)。将所得混合物在室温搅拌16小时。浓缩反应混合物并且利用制备型HPLC(Welch Xtimate C18 150*25mm*5um，水(0.2％FA)-ACN,65％-95％)纯化残余物，以得到标题化合物(90.46mg,44％)，其为浅黄色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ12.62(s,1H),7.62(d,J＝8.4Hz,2H),7.32(d,J＝8.4Hz,2H),6.98(s,1H),6.20(s,1H),5.77(s,1H),4.62(t,J＝8.8Hz,2H),4.01(s,2H),3.33(t,J＝8.8Hz,2H),2.96-2.86(m,1H),2.83(s,3H),1.22(d,J＝6.8Hz,6H)；LCMS(ESI):m/z 377.2(M+H)+。
实例8
2-(((4-氰基-7-(4-异丙基苯基)-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)氨基)甲基)丙烯酸甲酯的制备
通用反应方案如下：
Figure BDA0004101891580001612
向2-(((4-氰基-7-(4-异丙基苯基)-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)氨基)甲基)丙烯酸(100mg,0.28mmol)、甲醇(27mg,0.83mmol)在DMF(2mL)中的混合物中加入HATU(315mg,0.83mmol)。将混合物在室温下搅拌2小时，此时利用制备型HPLC(Welch Xtimate C18 150*25mm*5um，水(0.2％FA)-ACN,65％-95％)纯化反应混合物以得到标题化合物(26mg,25％)，其为黄色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.55(d,J＝8.4Hz,2H),7.31(d,J＝8.4Hz,2H),6.46(s,1H),6.15(d,J＝1.2Hz,1H),6.05(t,J＝6.0Hz,1H),5.71(s,1H),4.55(t,J＝8.8Hz,2H),4.08(d,J＝6.0Hz,2H),3.73(s,3H),3.30(t,J＝8.8Hz,2H),2.94-2.88(m,1H),1.22(d,J＝6.8Hz,6H)；LCMS(ESI):m/z 377.1(M+H)+。
实例9
2-(((4-氰基-7-(4-异丙基苯基)-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)氨基)甲基)-N-羟基丙烯酰胺的制备
通用反应方案如下：
Figure BDA0004101891580001621
步骤1：2-(((4-氰基-7-(4-异丙基苯基)-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)氨基)甲基)-N-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)丙烯酰胺的制备
Figure BDA0004101891580001622
向2-(((4-氰基-7-(4-异丙基苯基)-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)氨基)甲基)丙烯酸(200mg,0.49mmol)、三乙胺(0.27mL,1.95mmol)、O-(四氢-2H-吡喃-2-基)羟胺(171mg,1.46mmol)在DMF(3mL)中的混合物中加入BOP(431mg,0.97mmol)。将所得混合物在室温搅拌16小时。此时，将反应混合物用水(20mL)猝灭，用EtOAc(20mL)萃取，有机层经Na2SO4干燥，过滤并且浓缩。利用制备型TLC(在石油醚中的40％EtOAc)纯化残余物，以得到标题化合物(40mg,18％)，其为浅黄色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ11.34(s,1H),7.58(d,J＝8.0Hz,2H),7.31(d,J＝8.0Hz,2H),6.50(s,1H),6.04(t,J＝6.0Hz,1H),5.67(s,1H),5.47(s,1H),4.88(s,1H),4.55(t,J＝8.8Hz,2H),4.03(d,J＝5.6Hz,2H),3.99(s,1H),3.49-3.45(m,1H),3.31(d,J＝8.8Hz,2H),2.94-2.90(m,1H),1.69-1.65(m,3H),1.54-1.50(m,3H),1.22(d,J＝6.8Hz,6H)；LCMS(ESI):m/z 484.1(M+Na)+。
步骤2：2-(((4-氰基-7-(4-异丙基苯基)-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)氨基)甲基)-N-羟基丙烯酰胺的制备
Figure BDA0004101891580001631
向2-(((4-氰基-7-(4-异丙基苯基)-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)氨基)甲基)-N-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)丙烯酰胺(40mg,0.090mmol)在甲醇(2mL)中的混合物中加入2M HCl(0.5mL,1.0mmol)。将所得混合物在室温搅拌2小时。利用制备型HPLC(WelchXtimate C18 150*25mm*5um，水(0.2％FA)-ACN,60％-90％)纯化反应混合物，以得到标题化合物(15.3mg,47％)，其为浅黄色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ10.86(s,1H),8.96(s,1H),7.58(d,J＝8.4Hz,2H),7.31(d,J＝8.4Hz,2H),6.51(s,1H),6.04(t,J＝6.0Hz,1H),5.63(s,1H),5.40(s,1H),4.55(t,J＝8.8Hz,2H),4.03(d,J＝6.0Hz,2H),3.30(d,J＝8.8Hz,2H),2.98-2.83(m,1H),1.22(d,J＝6.8Hz,6H)；LCMS(ESI):m/z 378.2(M+H)+。
实例10
(3-((4-氰基-7-(4-异丙基苯基)-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)氨基)丙-1-烯-2-基)硼酸的制备
通用反应方案如下：
Figure BDA0004101891580001632
步骤1：甲磺酸2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)烯丙酯的制备
Figure BDA0004101891580001633
在0℃向2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)丙-2-烯-1-醇(2.0g,10.87mmol)和TEA(2.26mL,16.3mmol)在DCM(20mL)中的混合物中加入甲磺酸酐(2.84g,16.3mmol)。将反应在室温下搅拌16小时，此时将反应浓缩。利用硅胶快速色谱(在石油醚中的0-25％乙酸乙酯)纯化残余物，以得到标题化合物(1.2g,42％)，其为无色液体。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ6.07(s,1H),6.02(s,1H),4.82(s,2H),3.03(s,3H),1.29(s,12H)。
步骤2：(3-((4-氰基-7-(4-异丙基苯基)-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)氨基)丙-1-烯-2-基)硼酸的制备
Figure BDA0004101891580001641
将5-氨基-7-(4-异丙基苯基)-2,3-二氢苯并呋喃-4-甲腈(500mg,1.8mmol)和甲磺酸2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)烯丙酯(704mg,2.69mmol)在DMF(10mL)中的混合物在80℃搅拌2小时。利用制备型HPLC(Boston Uni C18 40*150*5um，水(0.225％FA)-ACN，50％-80％)和制备型HPLC(Boston Prime C18 150*30mm*5um，水(0.05％NH3H2O)-ACN,51％-81％)纯化反应混合物，以得到标题化合物(8.16mg,1％)，其为黄色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.59(d,J＝8.4Hz,2H),7.31(d,J＝8.4Hz,2H),6.76(s,1H),5.97(s,1H),5.91(s,1H),5.17(s,1H),4.65(t,J＝8.8Hz,2H),4.01(s,2H),3.38(t,J＝8.8Hz,2H),2.99-2.92(m,1H),1.28(d,J＝6.8Hz,6H)；LCMS(ESI):m/z 363.1(M+H)+。
实例11
7-(4-异丙基苯基)-5-((2-亚甲基-3-氧代丁基)氨基)-2,3-二氢苯并呋喃-4-甲腈的制备
通用反应方案如下：
Figure BDA0004101891580001651
步骤1：3,4-二溴-3-甲基丁-2-酮的制备
向3-甲基丁-3-烯-2-酮(5.0g,59.44mmol)在DCM(50mL)中的混合物中加入Br2(3.04mL,59.44mmol)。然后将反应混合物在0℃搅拌2小时。然后将反应用水(40mL×3)稀释。有机物经MgSO4干燥，过滤并且浓缩，以得到标题化合物(14.3g,98％)，其为黄色固体。1HNMR(400MHz,CDCl3):δ4.55-4.34(m,2H),2.42(s,3H),1.96(s,3H)。
步骤2：3-(溴甲基)丁-3-烯-2-酮的制备
Figure BDA0004101891580001652
向3,4-二溴-3-甲基丁-2-酮(5.0g,59.44mmol)在DMF(50mL)中的混合物中加入KBr(11.32g,95.10mmol)。然后将反应混合物在80℃搅拌12小时。此时反应用水(40mL×3)稀释，有机物经MgSO4干燥，过滤并浓缩，以得到标题化合物(2.2g,23％)，其为棕色液体。1HNMR(400MHz,CDCl3):δ6.03(s,1H),5.92(s,1H),4.17(s,2H),1.92(s,3H)。
步骤3：7-(4-异丙基苯基)-5-((2-亚甲基-3-氧代丁基)氨基)-2,3-二氢苯并呋喃-4-甲腈的制备
Figure BDA0004101891580001653
向5-氨基-7-(4-异丙基苯基)-2,3-二氢苯并呋喃-4-甲腈(500mg,1.8mmol)在DMF(5mL)中的混合物中加入3-(溴甲基)丁-3-烯-2-酮(585mg,3.59mmol)。将反应混合物在室温搅拌16小时。此时，将反应用水(20mL)稀释，并且用乙酸乙酯(40mL×2)萃取。将有机物用盐水(20mL×2)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并且浓缩。利用制备型TLC(在石油醚中的20％乙酸乙酯)和制备型HPLC(Welch Xtimate C18 150*25mm*5um，水(0.2％FA)-ACN,70％-100％)纯化残余物，以得到标题化合物(4.27mg,0.66％)，其为白色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.60(d,J＝8.4Hz,2H),7.32(d,J＝8.4Hz,2H),6.46(s,1H),6.08(s,1H),5.90(s,1H),5.31-5.23(m,1H),4.63(t,J＝8.8Hz,2H),4.40(d,J＝4.0Hz,2H),3.38(t,J＝8.8Hz,2H),2.99-2.92(m,1H),1.98(s,3H),1.29(d,J＝6.8Hz,6H)；LCMS(ESI):m/z361.0(M+H)+。
实例12
2-(((4-(羟基甲基)-7-(4-异丙基苯基)-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)氨基)甲基)丙烯酸的制备
通用反应方案如下：
Figure BDA0004101891580001661
将(5-氨基-7-(4-异丙基苯基)-2,3-二氢苯并呋喃-4-基)甲醇(200mg,0.71mmol,中间体D)和2-(溴甲基)丙烯酸(105mg,0.64mmol)在DMF(4mL)中的溶液在室温下搅拌2小时。此时，将反应溶液用水(20mL)稀释并且用EtOAc(20mL×3)萃取。合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。利用制备型TLC(在DCM中的10％MeOH)和制备型HPLC(PhenomenexGemini NX-C18(75*30mm*3um)水(0.05％NH3H2O+10mM NH4HCO3)-ACN,20％-50％)纯化残余物，以得到标题化合物(14.5mg,6％)，其为白色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.50(d,J＝8.0Hz,2H),7.25(d,J＝8.0Hz,2H),6.35(s,1H),6.04(s,1H),5.64(s,1H),4.46-4.35(m,4H),3.93(s,2H),3.18(t,J＝8.8Hz,2H),2.89-2.85(m,1H),1.21(d,J＝6.8Hz,6H)；LCMS(ESI):m/z 368.0(M+H)+。
实例13
2-(((4-(羟基甲基)-7-(4-异丙基苯基)-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)氨基)甲基)丙烯酰胺的制备
通用反应方案如下：
Figure BDA0004101891580001671
步骤1：2-(((4-(羟基甲基)-7-(4-异丙基苯基)-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)氨基)甲基)丙烯酸的制备
Figure BDA0004101891580001672
将(5-氨基-7-(4-异丙基苯基)-2,3-二氢苯并呋喃-4-基)甲醇(300mg,1.1mmol)和2-(溴甲基)丙烯酸(140mg,0.90mmol)在DMF(9mL)中的溶液在0℃搅拌1小时。将反应溶液用于下一步，而不经进一步纯化。LCMS(ESI)：m/z 368.1(M+H)+。
步骤2：2-(((4-(羟基甲基)-7-(4-异丙基苯基)-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)氨基)甲基)丙烯酰胺的制备
Figure BDA0004101891580001673
在25℃向2-(((4-(羟基甲基)-7-(4-异丙基苯基)-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)氨基)甲基)丙烯酸(200mg,0.5mmol)、DIEA(0.5mL,2.5mmol)和NH4Cl(58mg,1.0mmol)在DMF(1mL)中的溶液中加入HATU(620mg,1.5mmol)，将反应溶液在25℃搅拌16小时。利用反相色谱(Phenomenex Gemini-NX 150*30mm*5um，乙腈25％-55％/水(0.225％FA)-ACN)纯化所得残余物以得到粗化合物(71％纯度)，将其通过制备型SFC(DAICEL CHIRALCEL OJ(250mm*30mm,10um),0.1％NH3H2O ETOH)纯化，以得到标题化合物(14.3mg,4％两步)，其为黄色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ7.60(s,1H),7.52(d,J＝8.0Hz,2H),7.24(d,J＝8.0Hz,2H),7.11(s,1H),6.39(s,1H),5.81(s,1H),5.49(s,1H),5.20(t,J＝5.2Hz,1H),5.07(t,J＝5.2Hz,1H),4.67-4.42(m,4H),3.94(d,J＝6.0Hz,2H),3.17(t,J＝8.4Hz,2H),2.90-2.85(m,1H),1.21(d,J＝6.8Hz,6H)；LCMS(ESI):m/z 367.1(M+H)+。
实例14
N-羟基-2-(((4-(羟基甲基)-7-(4-异丙基苯基)-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)氨基)甲基)丙烯酰胺的制备
通用反应方案如下：
Figure BDA0004101891580001681
步骤1：2-(((4-氰基-7-(4-异丙基苯基)-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)氨基)甲基)-N-羟基丙烯酰胺的制备
Figure BDA0004101891580001682
向2-(((4-(羟基甲基)-7-(4-异丙基苯基)-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)氨基)甲基)丙烯酸(300mg,0.80mmol)、TEA(0.5mL,3.30mmol)、O-(四氢-2H-吡喃-2-基)羟胺(287mg,2.50mmol)在DMF(9mL)中的混合物中加入BOP(722mg,1.6mmol)。将所得混合物在室温搅拌2小时。反应溶液用水(10mL)稀释并用EtOAc(10mL×3)萃取，合并的有机层用盐水(10mL×3)洗涤。有机物经Na2SO4干燥、过滤并浓缩。利用制备型HPLC(Welch Xtimate C18 150*25mm*5um，水(0.2％FA)-ACN,44％-74％)纯化残余物，以得到标题化合物(50mg,13％)产物，其为白色固体。LCMS(ESI)：m/z 467.2(M+H)+。
步骤2：N-羟基-2-(((4-(羟基甲基)-7-(4-异丙基苯基)-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)氨基)甲基)丙烯酰胺的制备
Figure BDA0004101891580001691
向2-(((4-(羟基甲基)-7-(4-异丙基苯基)-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)氨基)甲基)-N-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)丙烯酰胺(40mg,0.090mmol)在甲醇(2mL)中的混合物中加入2M HCl(0.5mL,1.0mmol)。将所得混合物在室温搅拌2小时，然后利用制备型HPLC(Welch Xtimate C18 150*25mm*5um，水(0.2％FA)-ACN,32％-62％)纯化反应混合物，以得到标题化合物(12mg,37％)，其为白色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ10.83(s,1H),8.89(s,1H),7.53(d,J＝8.0Hz,2H),7.25(d,J＝8.0Hz,2H),6.41(s,1H),5.63(s,1H),5.43(s,1H),5.28-5.01(m,2H),4.46-4.40(m,4H),3.95(s,2H),3.17(t,J＝8.8Hz,2H),2.92-2.85(m,1H),1.21(d,J＝6.8Hz,6H)；LCMS(ESI):m/z 383.3(M+H)+。
实例15
2-(((4-氰基-7-(4-(三氟甲基)苯基)-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)氨基)甲基)丙烯酸的制备
通用反应方案如下：
Figure BDA0004101891580001692
步骤1：5-氨基-7-(4-(三氟甲基)苯基)-2,3-二氢苯并呋喃-4-甲腈的制备
Figure BDA0004101891580001693
将5-氨基-7-氯-2,3-二氢苯并呋喃-4-甲腈(200mg,1.03mmol)、(4-(三氟甲基)苯基)硼酸(293mg,1.54mmol)、Xphos(49mg,0.10mmol)、Xphos Pd G2(81mg,0.10mmol)和K3PO4(202mg,2.06mmol)在1,4-二噁烷(3mL)和水(0.3mL)中的溶液在N2气氛下于80℃搅拌4小时。然后将混合物用水(20mL)猝灭并且用EtOAc(20mL×3)萃取。合并的有机层经Na2SO4干燥并且浓缩。利用制备型TLC(在石油醚中的25％乙酸乙酯)纯化残余物，得到标题化合物(160mg,51％)，其为黄色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.77(d,J＝8.0Hz,2H),7.68(d,J＝8.0Hz,2H),6.69(s,1H),4.66(t,J＝8.8Hz,2H),3.39(t,J＝8.8Hz,2H)；LCMS(ESI):m/z304.9(M+H)+。
步骤2：2-(((4-氰基-7-(4-(三氟甲基)苯基)-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)氨基)甲基)丙烯酸的制备
Figure BDA0004101891580001701
将5-氨基-7-(4-(三氟甲基)苯基)-2,3-二氢苯并呋喃-4-甲腈(80mg,0.26mmol)和2-(溴甲基)丙烯酸(50mg,0.28mmol)在DMF(2mL)中的混合物在80℃下加热2小时。利用制备型HPLC(Phenomenex Luna C18 250*80mm*10um，水(0.2％FA)-ACN，40％-80％)纯化混合物，以得到标题化合物(17mg,17％)，其为浅黄色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ12.89(s,1H),7.86(d,J＝8.4Hz,2H),7.80(d,J＝8.4Hz,2H),6.55(s,1H),6.09(s,2H),5.65(s,1H),4.59(t,J＝8.8Hz,2H),4.06(s,2H),3.31(t,J＝8.8Hz,2H)；LCMS(ESI):m/z 388.9(M+H)+。
实例16
(S)-2-(((4-氰基-7-(4-(1,1,1-三氟丙-2-基)苯基)-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)氨基)甲基)丙烯酸和(R)-2-(((4-氰基-7-(4-(1,1,1-三氟丙-2-基)苯基)-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)氨基)甲基)丙烯酸的制备
通用反应方案如下：
Figure BDA0004101891580001711
步骤1：1-溴-4-(3,3,3-三氟丙-1-烯-2-基)苯的制备
Figure BDA0004101891580001712
在0℃下，向甲基三苯基碘化鏻(19.0g，47.43mmol)在THF(100mL)中的混合物中逐滴加入n-BuLi(19mL,47.43mmol,2.5mol/L，在己烷中)。将混合物在0℃搅拌1小时，然后向混合物中加入1-(4-溴苯基)-2,2,2-三氟乙酮(10.0g,39.52mmol)，将混合物在0℃搅拌2小时。用饱和NH4Cl水溶液(20mL)淬灭反应。将混合物用水(400mL)稀释。将所得溶液用乙酸乙酯(300mL×2)萃取。有机物经Na2SO4干燥并浓缩。利用硅胶柱色谱(100％石油醚)纯化残余物，以得到标题化合物(5.3g,53％)，其为无色油状物。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.53(d,J＝8.4Hz,2H),7.33(d,J＝8.4Hz,2H),5.99(d,J＝1.6Hz,1H),5.79(d,J＝1.6Hz,1H)。
步骤2：1-溴-4-(1,1,1-三氟丙-2-基)苯的制备
Figure BDA0004101891580001713
向1-溴-4-(3,3,3-三氟丙-1-烯-2-基)苯(5.3g,21.11mmol)和Et3N(5.3mL,38.0mmol)在(1:1)MeOH:EtOAc(106mL)中的混合物中加入PtO2(479mg,2.11mmol)。在室温，将混合物搅拌4小时。此时将混合物过滤并浓缩。利用硅胶柱色谱(100％石油醚)纯化残余物，以得到标题化合物(4.0g,75％)，其为无色油状物。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.50(d,J＝8.4Hz,2H),7.20(d,J＝8.4Hz,2H),3.45-3.34(m,1H),1.50(d,J＝7.2Hz,3H)。
步骤3：4,4,5,5-四甲基-2-(4-(1,1,1-三氟丙-2-基)苯基)-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷的制备
Figure BDA0004101891580001721
将KOAc(1.75g,17.78mmol)、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-联(1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷)(2.26g,8.89mmol)、Pd(dppf)Cl2(0.44g,0.59mmol)和1-溴-4-(1,1,1-三氟丙-2-基)苯(1.5g,5.93mmol)在1,4-二噁烷(15mL)中的混合物在N2气氛下在100℃下搅拌4小时。此时，将混合物用水(300mL)稀释。将所得溶液用乙酸乙酯(200mL×2)萃取。合并的有机物经Na2SO4干燥并且浓缩。利用硅胶柱色谱(100％石油醚)纯化残余物，以得到标题化合物(500mg,28％)，其为白色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.81(d,J＝8.0Hz,2H),7.34(d,J＝8.0Hz,2H),3.53-3.35(m,1H),1.52(d,J＝7.2Hz,3H),1.35(s,12H)。
步骤4：5-氨基-7-(4-(1,1,1-三氟丙-2-基)苯基)-2,3-二氢苯并呋喃-4-甲腈的制备
Figure BDA0004101891580001722
将Xphos Pd G2(136mg,0.16mmol)、Xphos Pd(76mg,0.16mmol)、5-氨基-7-氯-2,3-二氢苯并呋喃-4-甲腈(300mg,1.60mmol)、4,4,5,5-四甲基-2-(4-(1,1,1-三氟丙-2-基)苯基)-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(576mg,1.92mmol)和K3PO4(1.0g,4.80mmol)在10:1 1,4-二噁烷:水(5.5mL)中的混合物在80℃下搅拌3小时将混合物用EtOAc(50mL)稀释，并且用水(100mL×2)洗涤。有机物经Na2SO4干燥并浓缩。利用硅胶柱色谱(在石油醚中的0-30％EtOAc)纯化残余物，以得到标题化合物(140mg,26％)，其为黄色固体。LCMS(ESI):m/z333.1(M+H)+。
步骤5：(S)-5-氨基-7-(4-(1,1,1-三氟丙-2-基)苯基)-2,3-二氢苯并呋喃-4-甲腈和(R)-5-氨基-7-(4-(1,1,1-三氟丙-2-基)苯基)-2,3-二氢苯并呋喃-4-甲腈的制备
Figure BDA0004101891580001731
利用SFC(DAICEL CHIRALPAK IG(250mm*30mm,10um)；0.1％NH3H2O MEOH；30/30％)分离5-氨基-7-(4-(1,1,1-三氟丙-2-基)苯基)-2,3-二氢苯并呋喃-4-甲腈(180mg,0.54mmol)，以得到作为白色固体的第一洗脱的对映异构体A(60mg,33％)以及作为白色固体的第二洗脱的对映异构体B(65mg,36％)。
步骤6：(S)-2-(((4-氰基-7-(4-(1,1,1-三氟丙-2-基)苯基)-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)氨基)甲基)丙烯酸和(R)-2-(((4-氰基-7-(4-(1,1,1-三氟丙-2-基)苯基)-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)氨基)甲基)丙烯酸的制备
Figure BDA0004101891580001732
将对映异构体A(60mg,0.18mmol)和2-(溴甲基)丙烯酸(30mg,0.18mmol)在DMF(3mL)中的混合物在80℃下搅拌16小时。利用制备型HPLC(Boston Green ODS 150*30mm*5um，水(0.2％FA)-ACN；56％/86％)纯化反应混合物，以得到对映异构体C(31.0mg,41％)，其为白色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ12.73(s,1H),7.64(d,J＝8.4Hz,2H),7.46(d,J＝8.4Hz,2H),6.49(s,1H),6.10(s,1H),6.01(t,J＝6.0Hz,1H),5.67(s,1H),4.56(t,J＝8.8Hz,2H),4.05(d,J＝5.2Hz,2H),3.94-3.68(m,1H),3.29(t,J＝8.8Hz,2H),1.45(d,J＝7.2Hz,3H)；LCMS(ESI):m/z 417.0(M+H)+。
将对映异构体B(60mg,0.18mmol)和2-(溴甲基)丙烯酸(30mg,0.18mmol)在DMF(3mL)中的混合物在80℃下搅拌16小时。利用制备型HPLC(Boston Green ODS 150*30mm*5um，水(0.2％FA)-ACN；56％/86％)纯化反应混合物，以得到对映异构体D(37.0mg,41％)，其为白色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ12.73(s,1H),7.64(d,J＝8.4Hz,2H),7.46(d,J＝8.4Hz,2H),6.49(s,1H),6.10(s,1H),6.01(t,J＝6.0Hz,1H),5.67(s,1H),4.56(t,J＝8.8Hz,2H),4.05(d,J＝5.2Hz,2H),3.94-3.68(m,1H),3.29(t,J＝8.8Hz,2H),1.45(d,J＝7.2Hz,3H)；LCMS(ESI):m/z 417.0(M+H)+。
实例17
2-(((4-氰基-7-(4-(三氟甲氧基)苯基)-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)氨基)甲基)丙烯酸的制备
通用反应方案如下：
Figure BDA0004101891580001741
步骤1：N-(7-(4-(三氟甲氧基)苯基)-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)乙酰胺的制备
Figure BDA0004101891580001742
在-78℃向7-(4-(三氟甲氧基)苯基)-2,3-二氢苯并呋喃-5-胺(7.6g,25.74mmol)和TEA(4.29mL,30.89mmol)在DCM(70mL)中的混合物中逐滴加入丙烯酰氯(2.01mL,28.31mmol)。将反应溶液在-78℃再搅拌1小时。将反应用水(50mL)稀释并且用二氯甲烷(80mL×2)萃取。将有机物用盐水(80mL×2)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并且浓缩。残余物用DCM(20mL)溶解，然后向其中加入石油醚。将不均匀混合物过滤并且将滤饼用冷石油醚洗涤以得到标题化合物(7.7g,89％)，其为白色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.72-7.65(m,2H),7.44(s,1H),7.35(s,1H),7.27-7.21(m,3H),4.61(t,J＝8.8Hz,2H),3.25(t,J＝8.8Hz,2H),2.17(s,3H)。
步骤2：N-(4-溴-7-(4-(三氟甲氧基)苯基)-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)乙酰胺的制备
Figure BDA0004101891580001751
向N-(7-(4-(三氟甲氧基)苯基)-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)乙酰胺(1.0g,2.96mmol)在乙酸(5mL)中的混合物中加入溴(0.15mL,2.96mmol)，并将反应混合物在50℃下搅拌1小时。用2M NaOH水溶液将混合物调节至pH＝8。将反应用水(20mL)稀释并且用乙酸乙酯(40mL×2)萃取。将有机物用盐水(20mL×2)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并且浓缩。利用硅胶快速色谱(在石油醚中的0-29％EtOAc)纯化残余物，以得到标题化合物(273mg,22％)，其为棕色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.15(s,1H),7.75(d,J＝8.8Hz,2H),7.36(s,1H),7.26(d,J＝8.8Hz,2H),4.71(t,J＝8.8Hz,2H),3.33(t,J＝8.8Hz,2H),2.27(s,3H)；LCMS(ESI):m/z 416.0(M+H)+。
步骤3：4-溴-7-(4-(三氟甲氧基)苯基)-2,3-二氢苯并呋喃-5-胺的制备
Figure BDA0004101891580001752
向N-(4-溴-7-(4-(三氟甲氧基)苯基)-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)乙酰胺(1.2g,2.88mmol)在乙醇(10mL)中的混合物中加入浓HCl(2.4mL,28.83mmol)。将反应混合物在80℃搅拌16小时。将反应用水(30mL)稀释并且用二氯甲烷(40mL×2)萃取。将有机物用盐水(30mL×2)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并且浓缩。利用硅胶快速色谱(在石油醚中的0-20％EtOAc)纯化残余物，以得到标题化合物(700mg,65％)，其为白色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.73-7.67(m,2H),7.30-7.27(m,2H),6.74(s,1H),4.65(t,J＝8.8Hz,2H),3.87(s,2H),3.29(t,J＝8.8Hz,2H)；LCMS(ESI):m/z 373.8(M+H)+。
步骤4：5-氨基-7-(4-(三氟甲氧基)苯基)-2,3-二氢苯并呋喃-4-甲腈的制备
Figure BDA0004101891580001761
将4-溴-7-(4-(三氟甲氧基)苯基)-2,3-二氢苯并呋喃-5-胺(200mg,0.53mmol)、t-BuXPhos Pd G3(128mg,0.16mmol)and Zn(CN)2(314mg,2.67mmol)在DMA(10mL)中的混合物在135℃搅拌16小时。用水(50mL)淬灭反应溶液，并且用EtOAc(50mL×2)萃取，用盐水(50mL×2)洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩。利用硅胶快速色谱(在石油醚中的0-25％EtOAc)纯化残余物，以得到标题化合物(100mg,58％)，其为黄色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.71-7.69(m,2H),7.30-7.27(m,2H),6.66(s,1H),4.96(t,J＝8.8Hz,2H),3.68(t,J＝8.8Hz,2H)。
步骤5：2-(((4-氰基-7-(4-(三氟甲氧基)苯基)-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)氨基)甲基)丙烯酸的制备
Figure BDA0004101891580001762
向5-氨基-7-(4-(三氟甲氧基)苯基)-2,3-二氢苯并呋喃-4-甲腈(100mg,0.31mmol)、2-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)丙烯酸(203mg,0.94mmol)、DMAP(4.0mg,0.03mmol)和TEA(0.13mL,0.94mmol)在DMF(5mL)中的溶液中加入T3P(597mg,0.94mmol,50％，在乙酸乙酯中)。将反应溶液在70℃搅拌16小时。利用制备型HPLC(BostonGreen ODS 150*30mm*5um；水(0.2％FA)-ACN；55/85)纯化反应溶液，以得到标题化合物(24.32mg,19％)，其为白色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.67(d,J＝8.8Hz,2H),7.28(d,J＝8.8Hz,2H),6.48(s,1H),6.46(s,1H),5.94(s,1H),4.65(t,J＝8.8Hz,2H),4.16(s,2H),3.39(t,J＝8.8Hz,2H)；LCMS(ESI):m/z 404.9(M+H)+。
实例18
2-(((4-氰基-7-(4-(1,1-二氟乙基)苯基)-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)氨基)甲基)丙烯酸的制备
通用反应方案如下：
Figure BDA0004101891580001771
步骤1：7-(4-(1,1-二氟乙基)苯基)-2,3-二氢苯并呋喃-5-胺的制备
Figure BDA0004101891580001772
将7-溴-2,3-二氢苯并呋喃-5-胺(5.0g,23.36mmol)、2-(4-(1,1-二氟乙基)苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(7.51g,28.03mmol)、Na2CO3(7.43g,70.07mmol)、Pd(dppf)Cl2(1.71g,2.34mmol)在1,4-二噁烷(52mL)中的混合物在N2气氛下于100℃搅拌16小时。然后浓缩溶液，并且利用硅胶柱色谱(在石油醚中的0-30％EtOAc)纯化残余物，以得到标题化合物(4.0g,62％)，其为淡黄色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.73(d,J＝8.0Hz,2H),7.55(d,J＝8.0Hz,2H),6.66-6.60(m,2H),4.56(t,J＝8.4Hz,2H),3.47(s,2H),3.18(t,J＝8.4Hz,2H),1.94(t,J＝18.4,3H)；LCMS(ESI):m/z 276.11(M+H)+。
步骤2：N-(7-(4-(1,1-二氟乙基)苯基)-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)乙酰胺的制备
Figure BDA0004101891580001773
在N2气氛下于-75℃向7-(4-(1,1-二氟乙基)苯基)-2,3-二氢苯并呋喃-5-胺(4.0g,14.53mmol)和TEA(2.42mL,17.44mmol)在DCM(40mL)中的混合物中加入乙酰氯(1.14mL,15.98mmol)。将混合物在-78℃再搅拌1小时。将反应用水(40mL)稀释并用二氯甲烷(50mL×2)萃取。将有机物用盐水(50mL×2)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并且浓缩。残余物用DCM(20mL)溶解，然后将石油醚加入其中以产生非均匀混合物。将混合物过滤并且将滤饼用石油醚洗涤以得到标题化合物(4.0g,86％)，其为白色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.72(d,J＝8.0Hz,2H),7.54(d,J＝8.0Hz,2H),7.49(s,1H),7.25(s,1H),7.22(s,1H),4.62(t,J＝8.8Hz,2H),3.26(t,J＝8.8Hz,2H),2.18(s,3H),1.94(t,J＝18.0Hz,3H)。
步骤3：N-(4-溴-7-(4-(1,1-二氟乙基)苯基)-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)乙酰胺的制备
Figure BDA0004101891580001781
向N-(7-(4-(1,1-二氟乙基)苯基)-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)乙酰胺(1.6g,5.04mmol)在HOAc(8.5mL)中的混合物中加入溴(0.28mL,5.55mmol)。将反应混合物在50℃搅拌2小时。用2M NaOH水溶液将混合物调节至pH＝8左右。将反应用水(20mL)稀释并且用乙酸乙酯(40mL×2)萃取。将有机物用盐水(20mL×2)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并且浓缩。利用硅胶快速色谱(在石油醚中的0-29％EtOAc)纯化残余物，以得到标题化合物(270mg,14％)，其为固体。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.13(s,1H),7.75(d,J＝8.0Hz,2H),7.55(d,J＝8.0Hz,2H),7.34(s,1H),4.69(t,J＝8.8Hz,2H),3.31(t,J＝8.8Hz,2H),2.25(s,3H),1.94(t,J＝18.0Hz,3H)。
步骤4：4-溴-7-(4-(1,1-二氟乙基)苯基)-2,3-二氢苯并呋喃-5-胺的制备
Figure BDA0004101891580001782
向N-(4-溴-7-(4-(1,1-二氟乙基)苯基)-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)乙酰胺(270mg,0.65mmol)在EtOH(5mL)中的混合物中加入氯化氢(0.2mL,6.49mmol)。然后将反应混合物在80℃下搅拌16小时。此时，用2M NaOH溶液将混合物调节至pH＝8左右。将反应用水(30mL)稀释并且用二氯甲烷(40mL×2)萃取。将有机物用盐水(30mL×2)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并且浓缩。利用硅胶快速色谱(在石油醚中的0-30％EtOAc)纯化残余物，以得到标题化合物(125mg,52％)，其为黄色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.69(d,J＝8.4Hz,2H),7.55(d,J＝8.4Hz,2H),6.75(s,1H),4.63(t,J＝8.8Hz,2H),3.85(s,2H),3.27(t,J＝8.8Hz,2H),1.94(t,J＝18.4Hz,3H)；LCMS(ESI):m/z 353.8(M+H)+。
步骤5：5-氨基-7-(4-(1,1-二氟乙基)苯基)-2,3-二氢苯并呋喃-4-甲腈的制备
Figure BDA0004101891580001791
将4-溴-7-(4-(1,1-二氟乙基)苯基)-2,3-二氢苯并呋喃-5-胺(200mg,0.56mmol)、t-BuXPhos Pd G3(135mg,0.17mmol)和Zn(CN)2(312mg,2.82mmol)在DMA(15mL)中的混合物在135℃搅拌16小时。用水(50mL)淬灭反应反应，用EtOAc(50mL×2)萃取，用盐水(50mL×2)洗涤，并浓缩。利用制备型TLC(在石油醚中的25％EtOAc)纯化残余物，以得到标题化合物(80mg,47％)，其为黄色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.71(d,J＝8.4Hz,2H),7.57(d,J＝8.4Hz,2H),6.69(s,1H),4.66(t,J＝8.8Hz,2H),4.13(s,2H),3.38(t,J＝8.8Hz,2H),1.95(t,J＝18.4Hz,3H)。
步骤6：2-(((4-氰基-7-(4-(1,1-二氟乙基)苯基)-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)氨基)甲基)丙烯酸的制备
Figure BDA0004101891580001792
向5-氨基-7-(4-(1,1-二氟乙基)苯基)-2,3-二氢苯并呋喃-4-甲腈(80mg,0.27mmol)、2-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)丙烯酸(173mg,0.80mmol)、DMAP(4mg,0.03mmol)和TEA(0.11mL,0.80mmol)在DMF(3mL)中的溶液中加入T3P(509mg,0.80mmol,50％，在乙酸乙酯中)。将反应溶液在70℃搅拌16小时。利用制备型HPLC(BostonGreen ODS 150*30mm*5um；水(0.2％FA)-ACN；55/85)纯化反应溶液，以得到标题化合物(6.09mg,5.8％)，其为黄色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.68(d,J＝8.0Hz,2H),7.57(d,J＝8.0Hz,2H),6.49(s,1H),6.47(s,1H),5.94(s,1H),4.65(t,J＝8.8Hz,2H),4.16(s,2H),3.39(t,J＝8.8Hz,2H),1.94(t,J＝18.4Hz,3H)；LCMS(ESI):m/z 385.0(M+H)+。
实例19
2-(((4-(4-异丙基苯基)-6,7-二氢呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-基)氨基)甲基)丙烯酸的制备
通用反应方案如下：
Figure BDA0004101891580001801
步骤1：2-氯-4-(4-异丙基苯基)呋喃并[3,2-d]嘧啶的制备
Figure BDA0004101891580001802
将2,4-二氯呋喃并[3,2-d]嘧啶(1.0g,5.3mmol)、(4-异丙基苯基)硼酸(955mg,5.8mmol)、Pd(PPh3)2Cl2(371mg,0.53mmol)、TEA(1.5mL,10.6mmol)在DMF(10mL)和H2O(1mL)中的混合物在80℃搅拌4小时。此时，将反应混合物用水(20mL)稀释并且用EtOAc(20mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水(20mL×3)洗涤，并经Na2SO4干燥，并且浓缩。利用硅胶色谱(在石油醚中的0-10％EtOAc)纯化残余物，以得到标题化合物(830mg,56％)，其为黄色油状物。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.43(d,J＝8.4Hz,2H),8.08(d,J＝2.0Hz,1H),7.44(d,J＝8.4Hz,2H),6.99(d,J＝2.0Hz,1H),3.15-2.90(m,1H),1.32(d,J＝6.8Hz,6H)。
步骤2：4-(4-异丙基苯基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-胺的制备
Figure BDA0004101891580001811
将Pd2(dba)3(100mg,0.11mmol)、2-氯-4-(4-异丙基苯基)呋喃并[3,2-d]嘧啶(300mg,1.1mmol)、RockPhos(52mg,0.11mmol)、NH3(0.2mL)和t-BuOK(317mg,3.3mmol)在1,4-二噁烷(5mL)中的混合物在100℃搅拌2小时。此时，将混合物用水(10ml)淬灭并且用EtOAc(10mL×2)萃取。有机层经Na2SO4干燥并且在真空下蒸发。利用硅胶色谱(在石油醚中的0-25％乙酸乙酯)纯化残余物，以得到标题化合物(220mg,79％)，其为黄色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.33(d,J＝8.4Hz,2H),7.87(d,J＝2.0Hz,1H),7.40(d,J＝8.4Hz,2H),6.73(d,J＝2.0Hz,1H),4.99(s,2H),3.04-2.89(m,1H),1.31(d,J＝6.8Hz,6H)。LCMS(ESI)：m/z 254.1(M+H)+。
步骤3：4-(4-异丙基苯基)-6,7-二氢呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-胺的制备
Figure BDA0004101891580001812
将Rh/C(45mg,0.45mmol)和4-(4-异丙基苯基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-胺(220mg,0.9mmol)在EtOH(5mL)中的混合物在H2气氛下(15psi)于室温搅拌2小时。然后过滤混合物，并且在减压下浓缩滤液，以得到标题化合物(0.22g,99％)，其为黄色油状物。将该粗制品用于下一步，而不经进一步纯化。LCMS(ESI)：m/z 256.2(M+H)+。
步骤4：2-(((4-(4-异丙基苯基)-6,7-二氢呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-基)氨基)甲基)丙烯酸的制备
Figure BDA0004101891580001821
向4-(4-异丙基苯基)-6,7-二氢呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-胺(80mg,0.30mmol)、2-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)丙烯酸(203mg,0.90mmol)、DMAP(4mg,0.030mmol)和TEA(0.13mL,0.90mmol)在DMF(2mL)中的溶液中加入T3P(598mg,0.90mmol,50％，在乙酸乙酯中)。将反应溶液在100℃搅拌16小时。此时，将反应用EtOAc(5mL)稀释用水(5mL×3)洗涤。合并的有机物经Na2SO4干燥并且浓缩。利用反相色谱(3_Phenomenex Luna C18 75*30mm*3um 50％-80％/水(0.2％FA)-ACN)纯化残余物，以得到标题化合物(8.02mg,8％)，其为白色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.12(d,J＝8.4Hz,2H),7.35(d,J＝8.4Hz,2H),6.96-6.85(m,1H),6.05(s,1H),5.65(s,1H),4.59(t,J＝8.8Hz,2H),4.18-4.06(m,2H),3.17(t,J＝8.8Hz,2H),2.98-2.85(m,1H),1.22(d,J＝6.8Hz,6H)。LCMS(ESI)：m/z 340.0(M+H)+。
实例20
2-(((4-氟-7-(4-异丙基苯基)-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)氨基)甲基)丙烯酸的制备
通用反应方案如下：
Figure BDA0004101891580001822
步骤1：4-氟-7-(4-异丙基苯基)-2,3-二氢苯并呋喃-5-胺的制备
Figure BDA0004101891580001823
将XPhos Pd G3(136mg,0.16mmol)、XPhos(76mg,0.16mmol)、7-氯-4-氟-2,3-二氢苯并呋喃-5-胺(300mg,1.6mmol)、(4-异丙基苯基)硼酸(314mg,1.92mmol)和Na2CO3(508mg,4.8mmol)在1,4-二噁烷:H2O(6mL,5:1)中的混合物在100℃搅拌3小时。然后将混合物用EtOAc(50mL)稀释，并且用水(30mL×3)洗涤。有机物经Na2SO4干燥并且浓缩。利用硅胶柱色谱(在石油醚中的0-30％EtOAc)纯化残余物，以得到标题化合物(300mg,69％)，其为黄色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.54(d,J＝8.0Hz,2H),7.26(d,J＝8.0Hz,2H),6.74(d,J＝8.8Hz,1H),4.61(t,J＝8.4Hz,2H),3.46(s,2H),3.27(t,J＝8.4Hz,2H),2.94-2.88(m,1H),1.27(d,J＝6.8Hz,6H)。
步骤2：2-(((4-氟-7-(4-异丙基苯基)-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)氨基)甲基)丙烯酸的制备
Figure BDA0004101891580001831
向4-氟-7-(4-异丙基苯基)-2,3-二氢苯并呋喃-5-胺(260mg,0.96mmol)在DMF(3mL)中的混合物中加入2-(溴甲基)丙烯酸(158mg,0.96mmol)。将混合物在50℃搅拌2小时。然后，将混合物用EtOAc(50mL)稀释，并且用水(30mL×3)洗涤。有机物经Na2SO4干燥并且浓缩。利用制备型TLC(DCM中的10％MeOH)和制备型HPLC(Phenomenex Gemini-NX 80*30mm*3um；水(10mM NH4HCO3)-ACN；10％/80％)纯化残余物，以得到标题化合物(80mg,22％)，其为白色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.48(d,J＝8.0Hz,2H),7.25(d,J＝8.0Hz,2H),6.48(d,J＝8.8Hz,1H),5.79(s,1H),5.31(s,1H),4.51(t,J＝8.8Hz,2H),3.84(s,2H),3.21(t,J＝8.8Hz,2H),2.91-2.84(m,1H),1.21(d,J＝6.8Hz,6H)；LCMS(ESI):m/z 355.9(M+H)+。
实例21
2-(((4-氰基-7-(4-异丙基苯基)-2,3-二氢呋喃并[2,3-c]吡啶-5-基)氨基)甲基)丙烯酸的制备
通用反应方案如下：
Figure BDA0004101891580001841
步骤1：2-氯-3-(甲氧基甲氧基)吡啶的制备
Figure BDA0004101891580001842
在0℃下向2-氯吡啶-3-醇(25.0g,193mmol)、DMAP(3.78g,30.88mmol)在DCM(250mL)中的混合物中加入溴(甲氧基)甲烷(28.9g,232mmol)和DIPEA(64mL,384mmol)。将混合物在室温下搅拌16小时。此时，将反应混合物用水(300mL×3)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并且浓缩。利用硅胶快速色谱(在石油醚中的0-15％乙酸乙酯)纯化粗物质，以得到标题化合物(30g,90％)，其为无色油状物。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.06(dd,J＝3.2Hz,1H),7.49(dd,J＝8.4,1.6Hz,1H),7.22-7.17(m,1H),5.28(s,2H),3.53(s,3H)。
步骤2：2-(2-氯-3-(甲氧基甲氧基)吡啶-4-基)乙醇的制备
Figure BDA0004101891580001843
在-78℃向2-氯-3-(甲氧基甲氧基)吡啶(5.0g,28.8mmol)在THF(50mL)中的溶液中逐滴加入n-BuLi(17.28mL,43.2mmol,2.5mol/L，在己烷中)。然后将反应在-78℃搅拌30分钟。然后在-78℃向反应混合物中加入环氧乙烷(6.34g,144.01mmol)并将反应在室温下搅拌16小时。将反应混合物用NH4Cl溶液(50mL)淬灭，用EtOAc(100mL x 3)萃取，用盐水(100mL×3)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。利用硅胶快速色谱(在石油醚中的0-50％乙酸乙酯)纯化粗物质，以得到标题化合物(3.6g,57％)，其为无色油状物。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.11(d,J＝4.8Hz,1H),7.18(d,J＝4.8Hz,1H),5.16(s,2H),3.97-3.92(m,2H),3.66(s,3H),3.02(t,J＝6.4Hz,2H),1.89(t,J＝5.6Hz,1H)。
步骤3：2-氯-4-(2-羟基乙基)吡啶-3-醇的制备
Figure BDA0004101891580001851
向2-(2-氯-3-(甲氧基甲氧基)吡啶-4-基)乙醇(3.6g,16.54mmol)在MeOH(60mL)中的溶液中加入浓盐酸(15mL)。将反应混合物在室温搅拌3小时。此时，将反应混合物用水(50mL)稀释，用饱和NaHCO3水溶液(50mL)将pH调节至4，用EtOAc(100mL×3)萃取，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。利用硅胶快速色谱(在石油醚中的0-50％乙酸乙酯)纯化残余物，以得到标题化合物(2.5g,87％)，其为白色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.79(d,J＝4.8Hz,1H),7.17(d,J＝4.8Hz,1H),3.64(t,J＝6.4Hz,2H),2.79(t,J＝6.4Hz,2H)。
步骤4：7-氯-2,3-二氢呋喃并[2,3-c]吡啶的制备
Figure BDA0004101891580001852
在℃下向2-氯-4-(2-羟基乙基)吡啶-3-醇(2.0g,11.52mmol)和PPh3(3.32g,12.67mmol)在THF(20mL)中的溶液中逐滴加入DIAD(2.56g,12.67mmol)。将反应混合物在室温下搅拌16小时。此时，将反应混合物用EtOAc(300mL×3)萃取，用水(300mL×3)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。利用硅胶快速色谱(在石油醚中的0-20％乙酸乙酯)纯化残余物，以得到标题化合物(1.6g,89％)，其为白色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.94(d,J＝4.4Hz,1H),7.12(d,J＝4.4Hz,1H),4.72(t,J＝8.8Hz,2H),3.34(t,J＝8.8Hz,2H)。
步骤5：7-氯-5-硝基-2,3-二氢呋喃并[2,3-c]吡啶的制备
Figure BDA0004101891580001861
在0℃下向7-氯-2,3-二氢呋喃并[2,3-c]吡啶(6.0g,38.57mmol)在H2SO4(30mL,38.57mmol)中的溶液中逐滴加入HNO3(5mL,38.57mmol)和H2SO4(5mL)的混合物。然后将混合物缓慢加热至50℃，并搅拌另外3小时。然后将混合物用水(200mL)淬灭，用饱和NaHCO3水溶液将pH调节至9并用EtOAC(500mL×3)萃取。将有机层用水(500mL×3)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并且浓缩，以得到标题化合物(5.0g,64％)，其为黄色固体。
步骤6：7-氯-2,3-二氢呋喃并[2,3-c]吡啶-5-胺的制备
Figure BDA0004101891580001862
将7-氯-5-硝基-2,3-二氢呋喃并[2,3-c]吡啶(5.0g,24.93mmol)、NH4Cl(13.3g,249.3mmol)和Fe(13.9g,249.3mmol)在乙醇:水(60mL,6:1)中的混合物在80℃下搅拌3小时。此时将反应混合物过滤并浓缩。然后将混合物用EtOAc(100mL×3)萃取，用水(100mL×3)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。利用硅胶色谱(在石油醚中的0-50％EtOAc)纯化残余物，以得到标题化合物(1.0g,24％)，其为黄色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ6.38(s,1H),4.62(t,J＝8.4Hz,2H),4.27(s,2H),3.23(t,J＝8.4Hz,2H)。
步骤7：7-(4-异丙基苯基)-2,3-二氢呋喃并[2,3-c]吡啶-5-胺的制备
Figure BDA0004101891580001863
将7-氯-2,3-二氢呋喃并[2,3-c]吡啶-5-胺(500mg,2.93mmol)、Xphos(139mg,0.29mmol)、Xphos Pd G3(248mg,0.29mmol)、K3PO4(1.87g,8.79mmol)和(4-异丙基苯基)硼酸(721mg,4.4mmol)在1,4-二噁烷(10mL)和水(2mL)中的溶液在100℃搅拌3小时。将混合物用EtOAc(100mL×3)萃取，用水(100mL×3)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并且浓缩。利用硅胶色谱(在石油醚中的0-50％EtOAc)纯化残余物，以得到标题化合物(700mg,94％)，其为黄色固体。
步骤8：N-(7-(4-异丙基苯基)-2,3-二氢呋喃并[2,3-c]吡啶-5-基)乙酰胺的制备
Figure BDA0004101891580001871
在-78℃下向7-(4-异丙基苯基)-2,3-二氢呋喃并[2,3-c]吡啶-5-胺(700mg,2.75mmol)和TEA(278mg,2.75mmol)在DCM(10mL)中的混合物中加入乙酰氯(216mg,2.75mmol)。将混合物在-78℃下搅拌30分钟。然后将混合物用水(1mL)淬灭。使有机层分离，经Na2SO4干燥并蒸发。利用硅胶快速色谱(在石油醚中的0-50％乙酸乙酯)纯化残余物，以得到标题化合物(700mg,86％)，其为黄色固体。LCMS(ESI):m/z 297.1(M+H)+。
步骤9：N-(4-溴-7-(4-异丙基苯基)-2,3-二氢呋喃并[2,3-c]吡啶-5-基)乙酰胺的制备
Figure BDA0004101891580001872
在0℃下向N-(7-(4-异丙基苯基)-2,3-二氢呋喃并[2,3-c]吡啶-5-基)乙酰胺(700mg,2.36mmol)在DCM(20mL)中的溶液中加入NBS(630mg,3.54mmol)。然后将反应在室温下搅拌16小时。此时，混合物用水(50mL×2)洗涤，有机层经Na2SO4干燥并蒸发。利用硅胶快速色谱(在石油醚中的0-50％乙酸乙酯)纯化残余物，以得到标题化合物(350mg,39％)，其为黄色固体。LCMS(ESI):m/z 374.9(M+H)+。
步骤10：4-溴-7-(4-异丙基苯基)-2,3-二氢呋喃并[2,3-c]吡啶-5-胺
Figure BDA0004101891580001873
将N-(4-溴-7-(4-异丙基苯基)-2,3-二氢呋喃并[2,3-c]吡啶-5-基)乙酰胺(350mg,0.93mmol)和浓盐酸(1mL)在EtOH(10mL)中的溶液在80℃下搅拌2小时。此时，用2MNaOH水溶液将混合物的pH调节至9，用EtOAc(200mL×3)萃取，用水(200mL×3)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。利用硅胶色谱(在石油醚中的0-25％EtOAc)纯化残余物，以得到标题化合物(280mg,90％)，其为黄色油状物。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.00(d,J＝8.4Hz,2H),7.26(d,J＝8.4Hz,2H),4.65(t,J＝8.8Hz,2H),4.59(s,2H),3.21(t,J＝8.8Hz,2H),2.97-2.87(m,1H),1.26(d,J＝6.8Hz,6H)。
步骤11：5-氨基-7-(4-异丙基苯基)-2,3-二氢呋喃并[2,3-c]吡啶-4-甲腈的制备
Figure BDA0004101891580001881
将4-溴-7-(4-异丙基苯基)-2,3-二氢呋喃并[2,3-c]吡啶-5-胺(260mg,0.78mmol)、t-BuXphos Pd G3(62mg,0.08mmol)和Zn(CN)2(458mg,3.9mmol)在DMA(5mL)中的混合物在135℃搅拌16小时。反应溶液通过加入水(20mL)淬灭，用EtOAc(200mL×3)萃取，用水(200mL×3)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。利用硅胶色谱纯化残余物(溶剂梯度:在石油醚中的0-20％乙酸乙酯)以得到标题化合物(200mg，92％)，其为黄色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.11(d,J＝8.0Hz,2H),7.32(d,J＝8.0Hz,2H),4.87(s,2H),4.70(t,J＝8.8Hz,2H),3.36(t,J＝8.8Hz,2H),3.01-2.85(m,1H),1.28(d,J＝6.8Hz,6H)。
步骤12：2-(((4-氰基-7-(4-异丙基苯基)-2,3-二氢呋喃并[2,3-c]吡啶-5-基)氨基)甲基)丙烯酸的制备
Figure BDA0004101891580001882
将5-氨基-7-(4-异丙基苯基)-2,3-二氢呋喃并[2,3-c]吡啶-4-甲腈(100mg,0.36mmol)和2-(溴甲基)丙烯酸(59mg,0.36mmol)在DMF(10mL)中的溶液在100℃下搅拌16小时。利用制备型HPLC(Welch Xtimate C18 150*25mm*5um,水(0.2％FA)-ACN,62％-92％)纯化反应溶液，以得到标题化合物(29.21mg,22％)，其为黄色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ12.65(s,1H),8.06(d,J＝8.4Hz,2H),7.32(d,J＝8.4Hz,2H),6.99(t,J＝5.6Hz,1H),6.05(s,1H),5.60(s,1H),4.64(t,J＝8.4Hz,2H),4.21(d,J＝5.6Hz,2H),3.33-3.32(m,2H),2.96-2.86(m,1H),1.21(d,J＝6.8Hz,6H)；LCMS(ESI):m/z 364.0(M+H)+。
实例22
2-(((7-(4-异丙基苯基)-2,3-二氢呋喃并[3,2-b]吡啶-5-基)氨基)甲基)丙烯酸的制备
通用反应方案如下：
Figure BDA0004101891580001891
步骤1：2,3-二氢呋喃并[3,2-b]吡啶的制备
Figure BDA0004101891580001892
向呋喃并[3,2-b]吡啶(19.0g,159.5mmol)在MeOH(200mL)和HOAc(50mL)中的混合物中加入10％Pd/炭(8.49g,7.98mmol)。将混合物在50℃和H2气氛(30psi)下搅拌16小时。此时，将反应混合物过滤并蒸发。然后，将混合物用EtOAc(1L)稀释，用水(300mL)和盐水(500ml×3)洗涤。有机层经Na2SO4干燥并蒸发，以得到标题化合物(18g,93％)，其为黄色液体。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.05-8.00(m,1H),7.09-6.92(m,2H),4.67-4.62(m,2H),3.35-3.30(m,2H)。
步骤2：2,3-二氢呋喃并[3,2-b]吡啶4-氧化物的制备
Figure BDA0004101891580001901
在0℃下，向2,3-二氢呋喃并[3,2-b]吡啶(16.0g,132.08mmol)在DCM(300mL)中的溶液中加入m-CPBA(32.18g，158.49mmol，85％纯度)。然后将混合物在室温下搅拌3小时。此时，利用硅胶色谱(在DCM中的0-10％CH3OH)纯化反应混合物，以得到标题化合物(15.0g,82％)，其为白色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.78(d,J＝6.4Hz,1H),7.05-7.01(m,1H),6.70(d,J＝8.4Hz,1H),4.74(t,J＝8.8Hz,2H),3.48(t,J＝8.8Hz,2H)。
步骤3：7-氯-2,3-二氢呋喃并[3,2-b]吡啶的制备
Figure BDA0004101891580001902
在室温下，向2,3-二氢呋喃并[3,2-b]吡啶4-氧化物(24.0g,175mmol)在甲苯(100mL)中的溶液中逐滴加入POCl3(80mL)。将混合物在90℃搅拌3小时。此时，将混合物用水(100mL)猝灭并且用EtOAc(500mL×3)萃取。将有机层用水(500mL×3)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并且浓缩。利用硅胶快速色谱(在石油醚中的0-15％EtOAc)纯化残余物，以得到标题化合物(3.0g,11％)，其为无色液体。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.95(d,J＝5.4Hz,1H),7.06(d,J＝5.4Hz,1H),4.77(t,J＝8.8Hz,2H),3.42(t,J＝8.8Hz,2H)；LCMS(ESI):m/z155.8(M+H)+。
步骤4：7-氯-5-硝基-2,3-二氢呋喃并[3,2-b]吡啶的制备
Figure BDA0004101891580001903
在0℃下向7-氯-2,3-二氢呋喃并[3,2-b]吡啶(500mg,3.21mmol)在浓H2SO4(5mL,6.43mmol)中的溶液中逐滴加入浓HNO3(1mL,6.43mmol)和浓H2SO4(1mL)的混合物。然后将混合物缓慢加热至50℃，并在该温度下保持3小时。然后将混合物用水(100mL)淬灭，用EtOAC(300mL×3)萃取，合并的有机物用水(300mL×3)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。利用硅胶色谱(在石油醚中的0-15％EtOAc)纯化残余物，以得到标题化合物(500mg,78％)，其为黄色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.19(s,1H),4.96(t,J＝8.8Hz,2H),3.54(t,J＝8.8Hz,2H)。
步骤5：7-氯-2,3-二氢呋喃并[3,2-b]吡啶-5-胺的制备
Figure BDA0004101891580001911
将7-氯-5-硝基-2,3-二氢呋喃并[3,2-b]吡啶(1.0g,4.99mmol)、NH4Cl(2.67g,49.86mmol)和铁(2.78g,49.86mmol)在水(2mL)和EtOH(10mL)中的溶液在80℃搅拌3小时。此时将反应混合物过滤并浓缩。将混合物用EtOAc(100mL x 3)萃取，用水(100mL x 3)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并且浓缩，以得到标题化合物(800mg,94.1％)，其为黄色固体。1HNMR(400MHz,CDCl3):δ7.27(s,1H),6.32(s,1H),4.66(t,J＝8.8Hz,2H),4.42-3.79(m,2H),3.26(t,J＝8.8Hz,2H)。
步骤6：7-(4-异丙基苯基)-2,3-二氢呋喃并[3,2-b]吡啶-5-胺的制备
Figure BDA0004101891580001912
将7-氯-2,3-二氢呋喃并[3,2-b]吡啶-5-胺(800mg,4.69mmol)、Xphos(224mg,0.47mmol)、Xphos Pd G3(396mg,0.47mmol)、K3PO4(2.98g,14.07mmol)和(4-异丙基苯基)硼酸(1.15g,7.03mmol)在1,4-二噁烷(15mL)和水(3mL)中的溶液在100℃下搅拌3小时。然后将混合物用EtOAc(100mL×3)萃取，合并的有机物用水(100mL×3)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。利用硅胶快速色谱(在石油醚中的0-100％EtOAc)纯化残余物，以得到标题化合物(700mg,58％)，其为黄色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.67(d,J＝8.4Hz,2H),7.31(d,J＝8.4Hz,2H),6.46(s,1H),4.63(t,J＝8.8Hz,2H),4.14(s,2H),3.25(t,J＝8.8Hz,2H),3.00-2.90(m,1H),1.28(d,J＝7.2Hz,6H)；LCMS(ESI):m/z 255.0(M+H)+。
步骤7：2-(((7-(4-异丙基苯基)-2,3-二氢呋喃并[3,2-b]吡啶-5-基)氨基)甲基)丙烯酸的制备
Figure BDA0004101891580001921
将7-(4-异丙基苯基)-2,3-二氢呋喃并[3,2-b]吡啶-5-胺(200mg,0.79mmol)、DMAP(9mg,0.08mmol)、2-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)丙烯酸(510mg,2.36mmol)、TEA(0.33mL,2.36mmol)和T3P(1.5g,2.36mmol,50％，在乙酸乙酯中)在DMF(4mL)中的溶液在70℃下搅拌16小时。利用制备型HPLC(3_Phenomenex Luna C18 75*30mm*3um，水(0.2％FA)-ACN,26％-56％)纯化反应混合物，以得到标题化合物(2.05mg,1％)，其为黄色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.66(d,J＝8.4Hz,2H),7.33(d,J＝8.4Hz,2H),6.40(s,1H),6.33(s,1H),5.78(s,1H),4.64(t,J＝8.8Hz,2H),4.12(s,2H),3.33(t,J＝8.8Hz,2H),3.00-2.93(m,1H),1.28(d,J＝6.8Hz,6H)；LCMS(ESI):m/z 339.0(M+H)+。
实例23
2-(((7-氰基-4-(4-(1,1-二氟乙基)苯基)苯并[d]噻唑-6-基)氨基)甲基)丙烯酸的制备
通用反应方案如下：
Figure BDA0004101891580001922
步骤1：4-溴-6-硝基苯并[d]噻唑的制备
Figure BDA0004101891580001931
在0℃向6-硝基苯并[d]噻唑(10.0g,55.5mmol)在浓H2SO4(50mL)中的溶液中加入NBS(10.87g,61.05mmol)。然后将混合物在60℃搅拌5小时。此时，将混合物用水(100mL)猝灭并且用EtOAc(1L×3)萃取。将有机层用水(500mL×3)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并且浓缩。将残余物与EtOAc(50mL)一起研磨并且过滤。将滤饼用EtOAc洗涤并浓缩以得到标题化合物(10g,69％)，其为白色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ9.37(s,1H),8.89(d,J＝2.0Hz,1H),8.64(d,J＝2.0Hz,1H)。
步骤2：4-(4-(1,1-二氟乙基)苯基)-6-硝基苯并[d]噻唑的制备
Figure BDA0004101891580001932
将4-溴-6-硝基苯并[d]噻唑(5.0g,19.3mmol)、2-(4-(1,1-二氟乙基)苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(6.21g,23.16mmol)、Pd(dppf)Cl2(1.41g,1.93mmol)、K2CO3(8.0g,57.9mmol)在1,4-二噁烷(50mL)和水(5mL)中的混合物在N2气氛下于100℃搅拌2小时。将反应混合物在真空下浓缩。利用硅胶快速色谱(在石油醚中的0-25％乙酸乙酯)纯化残余物，以得到标题化合物(5.5g,89％)，其为黄色固体。
步骤3：4-(4-(1,1-二氟乙基)苯基)苯并[d]噻唑-6-胺的制备
Figure BDA0004101891580001933
将4-(4-(1,1-二氟乙基)苯基)-6-硝基苯并[d]噻唑(5.5g,17.17mmol)、10％Pd/炭(1.83g,17.17mmol)在EtOH(100mL)中的溶液在H2气氛(15psi)下于室温搅拌3小时。将反应混合物过滤并且浓缩。利用硅胶快速色谱(在石油醚中的0-50％EtOAc)纯化残余物，以得到标题化合物(3.0g,60％)，其为黄色固体。LCMS(ESI):m/z 290.9(M+H)+。
步骤4：7-溴-4-(4-(1,1-二氟乙基)苯基)苯并[d]噻唑-6-胺的制备
Figure BDA0004101891580001941
将4-(4-(1,1-二氟乙基)苯基)苯并[d]噻唑-6-胺(500mg,1.72mmol)和NBS(306mg,1.72mmol)在DCM(10mL)中的溶液在0℃搅拌1小时。利用硅胶快速色谱(在石油醚中的0-25％EtOAc)纯化残余物，以得到标题化合物(400mg,63％)，其为黄色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.79(s,1H),7.82(d,J＝8.0Hz,2H),7.63(d,J＝8.0Hz,2H),7.03(s,1H),4.32(s,2H),1.97(t,J＝18.0Hz,3H)；LCMS(ESI):m/z 369.0(M+H)+。
步骤5：6-氨基-4-(4-(1,1-二氟乙基)苯基)苯并[d]噻唑-7-甲腈的制备
Figure BDA0004101891580001942
将7-溴-4-(4-(1,1-二氟乙基)苯基)苯并[d]噻唑-6-胺(350mg,0.95mmol)、t-BuXphos Pd G3(75mg,0.09mmol)和Zn(CN)2(556mg,4.74mmol)在DMA(7mL)中的混合物在135℃下搅拌2小时。此时，将反应溶液用水(100mL)猝灭，用EtOAc(200mL×2)萃取，经MgSO4干燥，过滤并且浓缩。利用硅胶快速色谱(在石油醚中的0-25％乙酸乙酯)纯化残余物，以得到标题化合物(250mg,83％)，其为黄色固体。LCMS(ESI):m/z 316.1(M+H)+。
步骤6：2-(((7-氰基-4-(4-(1,1-二氟乙基)苯基)苯并[d]噻唑-6-基)氨基)甲基)丙烯酸的制备
Figure BDA0004101891580001943
将6-氨基-4-(4-(1,1-二氟乙基)苯基)苯并[d]噻唑-7-甲腈(100mg,0.32mmol)和2-(溴甲基)丙烯酸(52mg,0.32mmol)在DMF(1mL)中的溶液在90℃搅拌16小时。利用制备型HPLC(Welch Xtimate C18 150*25mm*5um，水(0.2％FA)-ACN,58％-88％)纯化反应溶液，以得到标题化合物(28.37mg,21％)，其为白色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ12.80(s,1H),9.14(s,1H),7.88(d,J＝8.4Hz,2H),7.69(d,J＝8.4Hz,2H),7.14(t,J＝6.0Hz,1H),6.91(s,1H),6.13(s,1H),5.67(s,1H),4.23(d,J＝5.6Hz,2H),2.02(t,J＝19.2Hz,3H)；LCMS(ESI):m/z 400.0(M+H)+。
实例24
2-(((6-甲氧基-5-((E)-2-(反式-4-(三氟甲基)环己基)乙烯基)吡啶-3-基)氨基)甲基)丙烯酸的制备
通用反应方案如下：
Figure BDA0004101891580001951
在室温向DIPEA(0.42mL,2.5mmol)、6-甲氧基-5-((E)-2-(反式-4-(三氟甲基)环己基)乙烯基)吡啶-3-胺(500mg，1.66mmol)和2-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)丙烯酸(1.0g,4.5mmol)在DCM(20mL)中的溶液中加入HATU(696mg,1.83mmol)。将反应混合物搅拌30分钟。将反应混合物用水(50mL)猝灭，用EtOAc(30mL×2)萃取。将有机层合并，经Na2SO4干燥，并且浓缩。利用制备型HPLC(Boston Green ODS 150×30mm×5um，水(0.2％FA)-ACN，52％-82％)纯化所得残余物，以得到30mg粗产物。利用制备型TLC(在DCM中的10％MeOH)进一步纯化粗产物，以得到标题化合物(9.6mg,2％)，其为白色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.35(d,J＝2.8Hz,1H),7.09(d,J＝2.8Hz,1H),6.40(d,J＝16.0Hz,1H),6.16(dd,J＝16.0,6.8Hz,1H),5.89(s,1H),5.38(s,1H),3.82(s,2H),3.74(s,3H),2.24-2.20(m,1H),2.14-2.10(m,1H),1.90-1.80(m,4H),1.33-1.20(m,4H)。LCMS(ESI)：m/z 385.2(M+H)+。
实例25
2-(((6-氰基-5-((E)-2-(反式的制备4-(三氟甲基)环己基)乙烯基)吡啶-3-基)氨基)甲基)丙烯酸的制备
通用反应方案如下：
Figure BDA0004101891580001961
步骤1：5-氨基-3-((E)-2-(反式-4-(三氟甲基)环己基)乙烯基)吡啶甲腈的制备
Figure BDA0004101891580001962
将4,4,5,5-四甲基-2-((E)-2-(反式-4-(三氟甲基)环己基)乙烯基)-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(396mg,1.3mmol)、K3PO4(829mg,3.91mmol)、Xphos Pd G3(55mg,0.07mmol)、Xphos(31mg,0.07mmol)、5-氨基-3-氯吡啶甲腈(200mg,1.3mmol)在1,4-二噁烷(6mL)和水(1mL)中的混合物在100℃搅拌3小时。将混合物用EtOAc(50mL)稀释，并且用水(30mL)洗涤。有机层经Na2SO4干燥并浓缩。利用硅胶柱色谱(在石油醚中的0-30％EtOAc)纯化残余物，以得到标题化合物(350mg,91％)，其为黄色固体。LCMS(ESI)：m/z 296.1(M+H)+。
步骤2：2-(((6-氰基-5-((E)-2-(反式的制备4-(三氟甲基)环己基)乙烯基)吡啶-3-基)氨基)甲基)丙烯酸的制备
Figure BDA0004101891580001963
将DMAP(8mg,0.07mmol)、5-氨基-3-((E)-2-(反式-4-(三氟甲基)环己基)乙烯基)吡啶甲腈(200mg,0.68mmol)、2-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)丙烯酸(439mg,2.03mmol)和T3P(1.29g，2.03mmol，50％，在乙酸乙酯中)在乙酸乙酯(3mL)中的混合物在80℃搅拌16小时。将混合物用水(100mL)猝灭并且用EtOAc(100mL×2)萃取。将有机层用水(100mL×3)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并且浓缩。利用硅胶柱色谱(在石油醚中的0-15％EtOAc)纯化残余物，以得到100mg粗产物。利用制备型HPLC(3_Phenomenex Luna C18 75×30mm×3um，水(0.2％FA)-ACN，60％-90％)进一步纯化粗产物，以得到标题化合物(27.5mg,11％)，其为白色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.95(d,J＝2.4Hz,1H),6.88(d,J＝2.4Hz,1H),6.63(d,J＝16.0Hz,1H),6.49(s,1H),6.29(dd,J＝16.0,7.2Hz,1H),5.92(s,1H),4.73(s,1H),4.14(s,2H),2.28-2.18(m,1H),2.10-1.97(m,5H),1.51-1.34(m,2H),1.32-1.14(m,2H)。LCMS(ESI)：m/z 380.2(M+H)+。
实例26
2-(((4-(羟基甲基)-7-(4-(三氟甲氧基)苯基)-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)氨基)甲基)丙烯酰胺的制备
通用反应方案如下：
Figure BDA0004101891580001971
步骤1：5-氨基-7-(4-(三氟甲氧基)苯基)-2,3-二氢苯并呋喃-4-甲酸甲酯的制备
Figure BDA0004101891580001972
将(4-(三氟甲氧基)苯基)硼酸(1.1g,5.3mmol)、5-氨基-7-氯-2,3-二氢苯并呋喃-4-甲酸甲酯(1.0g,4.4mmol)、KOAc(860mg,8.8mmol)、Xphos(210mg,0.44mmol)和XphosPd G2(345mg,0.44mmol)在1,4-二噁烷(20mL)和水(2mL)中的混合物在氮气气氛下于100℃下搅拌2小时。将混合物用水(50mL)淬灭并且用乙酸乙酯(30mL×2)萃取，合并的有机层经Na2SO4干燥并且浓缩。利用硅胶色谱(在石油醚中的0-10％乙酸乙酯)纯化残余物，以得到标题化合物(1.4g,90％)，其为黄色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.71(d,J＝8.0Hz,2H),7.27(d,J＝8.0Hz,2H),6.63(s,1H),5.42(s,2H),4.55(t,J＝8.8Hz,2H),3.90(s,3H),3.52(t,J＝8.8Hz,2H)；LCMS(ESI):m/z 353.9(M+H)+。
步骤2：(5-氨基-7-(4-(三氟甲氧基)苯基)-2,3-二氢苯并呋喃-4-基)甲醇的制备
Figure BDA0004101891580001981
在0℃向5-氨基-7-(4-(三氟甲氧基)苯基)-2,3-二氢苯并呋喃-4-甲酸甲酯(1.6g,3.62mmol)在THF(20mL)中的溶液中缓慢加入LiAlH4(412mg,10.87mmol)。然后将反应混合物在0℃搅拌1小时。混合物用水(0.5mL)、1M水溶液淬灭。NaOH(0.5mL)和水(0.5mL)。向溶液中加入无水MgSO 4，将混合物过滤并用乙酸乙酯(50mL)洗涤。浓缩滤液，以得到标题化合物(1.1g,93％)，其为棕色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.95(d,J＝8.4Hz,2H),7.52(d,J＝8.4Hz,2H),6.92(s,1H),4.97(s,2H),4.85(t,J＝8.8Hz,2H),3.50(t,J＝8.8Hz,2H)；LCMS(ESI):m/z 325.8(M+H)+。
步骤3：2-(((4-(羟基甲基)-7-(4-(三氟甲氧基)苯基)-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)氨基)甲基)丙烯酸的制备
Figure BDA0004101891580001982
向(5-氨基-7-(4-(三氟甲氧基)苯基)-2,3-二氢苯并呋喃-4-基)甲醇(200mg,0.61mmol)在DMF(2mL)中的溶液中加入2-(溴甲基)丙烯酸(81mg,0.49mmol)。在室温下，将混合物搅拌1小时。反应混合物直接用于下一步。LCMS(ESI)：m/z 410.2(M+H)+。
步骤4：2-(((4-(羟基甲基)-7-(4-(三氟甲氧基)苯基)-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)氨基)甲基)丙烯酰胺的制备
Figure BDA0004101891580001991
在室温下向2-(((4-(羟基甲基)-7-(4-(三氟甲氧基)苯基)-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)氨基)甲基)丙烯酸(200mg,0.54mmol)、DIPEA(0.48mL,2.72mmol)和NH4Cl(59mg,1.09mmol)在DMF(1mL)中的溶液中加入HATU(621mg,1.63mmol)，将反应溶液在室温下搅拌2小时。利用反相色谱(Welch Xtimate C18 150*25mm*5um,水(0.2％FA)-CAN,32％-62％)纯化所得残余物，以得到40mg粗产物。利用制备型TLC(石油醚:乙酸乙酯:乙醇＝8:3:1)进一步纯化粗产物，以得到标题化合物(24mg,12％)，其为白色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.74(d,J＝8.8Hz,2H),7.58(s,1H),7.38(d,J＝8.8Hz,2H),7.11(s,1H),6.44(s,1H),5.81(s,1H),5.50(s,1H),5.24(t,J＝6.0Hz,1H),5.11(t,J＝5.2Hz,1H),4.54-4.40(m,4H),3.95(d,J＝5.2Hz,2H),3.19(t,J＝8.8Hz,2H)；LCMS(ESI):m/z 409.2(M+H)+。
实例27
N-羟基-2-(((4-(羟基甲基)-7-(4-(三氟甲氧基)苯基)-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)氨基)甲基)丙烯酰胺的制备
Figure BDA0004101891580001992
向2-(((4-(羟基甲基)-7-(4-(三氟甲氧基)苯基)-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)氨基)甲基)丙烯酸(200mg,0.49mmol)、TEA(0.22mL,1.56mmol)在DMF(2mL)中的溶液中加入PyBop(280mg,0.54mmol)。将反应搅拌20分钟，然后将羟胺盐酸盐(38mg,0.54mmol)加入到反应混合物中。将所得混合物在室温搅拌2小时。利用制备型HPLC(Welch Xtimate C18150*25mm*5um，水(0.2％FA)-CAN,26％-56％)纯化合并混合物，以得到30mg粗产物。利用制备型TLC(石油醚:乙酸乙酯:乙醇＝4:3:1)进一步纯化粗产物，以得到20mg产物。利用制备型HPLC(Welch Xtimate C18 150*25mm*5um，水(0.2％FA)-CAN,26％-56％)进一步纯化产物，以得到标题化合物(3.79mg,2％)，其为白色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ10.83(s,1H),8.92(s,1H),7.74(d,J＝8.8Hz,2H),7.39(d,J＝8.8Hz,2H),6.44(s,1H),5.63(s,1H),5.43(s,1H),5.26(s,1H),5.13(s,1H),4.53-4.40(m,4H),3.96(d,J＝4.4Hz,2H),3.19(t,J＝8.4Hz,2H)；LCMS(ESI):m/z 425.2(M+H)+。
实例28
2-(((4-氰基-7-(2-氟-4-异丙基苯基)-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)氨基)甲基)丙烯酸的制备
通用反应方案如下：
Figure BDA0004101891580002001
步骤1：1-氯-2-氟-4-(丙-1-烯-2-基)苯的制备
Figure BDA0004101891580002002
将4-溴-1-氯-2-氟苯(2.0g,9.55mmol)、4,4,5,5-四甲基-2-(丙-1-烯-2-基)-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(2.41g,14.32mmol)、Pd(dppf)Cl2(700mg,0.95mmol)、K2CO3(3.96g,28.65mmol)在1,4-二噁烷(20mL)和水(2mL)中的混合物在氮气气氛下于100℃搅拌2小时。将反应混合物在真空下浓缩。利用硅胶快速色谱(100％石油醚)纯化残余物，以得到标题化合物(1.4g,57％)，其为无色油状物。
步骤2：2-(2-氟-4-(丙-1-烯-2-基)苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷的制备
Figure BDA0004101891580002003
将1-氯-2-氟-4-(丙-1-烯-2-基)苯(1.4g,4.92mmol)、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-联(1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷)(1.25g,4.92mmol)、Pd(dppf)Cl2(360mg,0.49mmol)、KOAc(0.97g,9.85mmol)在1,4-二噁烷(20mL)中的混合物在氮气气氛下于100℃搅拌16小时。将反应混合物在真空下浓缩。利用硅胶快速色谱(在石油醚中的0-4％DCM)纯化残余物，以得到标题化合物(800mg,62％)，其为无色油状物。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.75-7.63(m,1H),7.27-7.24(m,1H),7.12(d,J＝7.2Hz,1H),5.45(s,1H),5.17(s,1H),2.14(s,3H),1.37(s,12H)。
步骤3：5-氨基-7-(2-氟-4-(丙-1-烯-2-基)苯基)-2,3-二氢苯并呋喃-4-甲腈的制备
Figure BDA0004101891580002011
将Xphos Pd G2(218mg,0.26mmol)、Xphos(123mg,0.26mmol)、5-氨基-7-氯-2,3-二氢苯并呋喃-4-甲腈(500mg,2.57mmol)、2-(2-氟-4-(丙-1-烯-2-基)苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(800mg,3.05mmol)、1,4-二噁烷(10mL)和水(2mL)的混合物在氮气气氛下于80℃搅拌4小时。将混合物用乙酸乙酯(50mL)稀释，并且用水(30mL×3)洗涤。将有机物合并，经Na2SO4干燥，并且浓缩。利用硅胶快速色谱(在石油醚中的0-30％乙酸乙酯)纯化残余物，以得到标题化合物(600mg,79％)，其为黄色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.48-7.41(m,1H),7.33-7.30(m,1H),7.26-7.23(m,1H),6.66(s,1H),5.44(s,1H),5.17(s,1H),4.63(t,J＝8.8Hz,2H),4.09(s,2H),3.38(t,J＝8.8Hz,2H),2.16(s,3H)；LCMS(ESI):m/z 294.9(M+H)+。
步骤4：5-氨基-7-(2-氟-4-异丙基苯基)-2,3-二氢苯并呋喃-4-甲腈的制备
Figure BDA0004101891580002012
向5-氨基-7-(2-氟-4-(丙-1-烯-2-基)苯基)-2,3-二氢苯并呋喃-4-甲腈(500mg,1.7mmol)在乙酸乙酯(15mL)和MeOH(3mL)中的溶液中加入10％Pd/C(100mg,1.7mmol)。将反应在H2气氛下(15psi)在室温下搅拌2小时。将溶液过滤并且浓缩，以得到标题化合物(400mg,80％)，其为黄色油状物。LCMS(ESI)：m/z 297.0(M+H)+。
步骤5：2-(((4-氰基-7-(2-氟-4-异丙基苯基)-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)氨基)甲基)丙烯酸的制备
Figure BDA0004101891580002021
将5-氨基-7-(2-氟-4-异丙基苯基)-2,3-二氢苯并呋喃-4-甲腈(200mg,0.67mmol)、2-(溴甲基)丙烯酸(112mg,0.67mmol)在DMF(5mL)中的混合物在室温下搅拌24小时。利用反相色谱(Boston Green ODS 150*30mm*5um,水(0.225％FA)-ACN乙腈58％-88％/0.1％FA水溶液)纯化溶液，以得到标题化合物(48.98mg,19％)，其为浅黄色固体。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.31-7.26(m,1H),7.18-7.08(m,2H),6.34(s,1H),6.10(s,1H),6.02(s,1H),5.61(s,1H),4.51(t,J＝8.8Hz,2H),3.98(s,2H),3.29(t,J＝8.8Hz,2H),2.96-2.89(m,1H),1.21(d,J＝6.8Hz,6H)；LCMS(ESI):m/z 381.0(M+H)+。
实例29
2-(((4-氰基-7-(2,6-二氟-4-异丙基苯基)-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)氨基)甲基)丙烯酸的制备
通用反应方案如下：
Figure BDA0004101891580002022
/>
步骤1：2-氯-1,3-二氟-5-(丙-1-烯-2-基)苯的制备
Figure BDA0004101891580002023
将5-溴-2-氯-1,3-二氟苯(2.0g,8.8mmol),4,4,5,5-四甲基-2-(丙-1-烯-2-基)-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(1.6g,9.2mmol)、Pd(dppf)Cl2(0.6g,0.90mmol)、K2CO3(3.7g,26.4mmol)在1,4-二噁烷(20mL)和H2O(5mL)中的混合物在氮气气氛下于90℃搅拌2小时。将反应混合物在真空下浓缩。利用硅胶快速色谱(100％石油醚)纯化残余物，以得到标题化合物(1.4g,84％)，其为无色油状物。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.07(dd,J＝12.8,4.4Hz,2H),5.41(s,1H),5.20(s,1H),2.11(s,3H)。
步骤2：2-(2,6-二氟-4-(丙-1-烯-2-基)苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷的制备
Figure BDA0004101891580002031
将2-氯-1,3-二氟-5-(丙-1-烯-2-基)苯(1.2g,6.4mmol)、KOAc(1.2g,12.7mmol),4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-联(1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷)(2.4g,9.5mmol)和Pd(dppf)Cl2(0.5g,0.6mmol)在1,4-二噁烷(10mL)中的混合物在氮气气氛下于100℃搅拌16小时。将溶液在真空下浓缩。利用硅胶快速色谱(在石油醚中的0-2％乙酸乙酯)纯化残余物，以得到标题化合物(580mg,33％)，其为浅黄色油状物。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.01-6.92(m,2H),5.45(s,1H),5.19(s,1H),2.11(s,3H),1.39(s,12H)。
步骤3：5-氨基-7-(2,6-二氟-4-(丙-1-烯-2-基)苯基)-2,3-二氢苯并呋喃-4-甲腈的制备
Figure BDA0004101891580002032
将Xphos Pd G2(130mg,0.15mmol)、Xphos(73mg,0.15mmol)、5-氨基-7-氯-2,3-二氢苯并呋喃-4-甲腈(300mg,1.54mmol)、2-(2,6-二氟-4-(丙-1-烯-2-基)苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(0.56g,2.00mmol)在1,4-二噁烷(5mL)和H2O(0.5mL)中的混合物在氮气气氛下于80℃搅拌4小时。将混合物用乙酸乙酯(50mL)稀释，并且用水(30mL×3)洗涤。将有机物合并，经Na2SO4干燥，并且浓缩。利用硅胶快速色谱(在石油醚中的0-10％乙酸乙酯)纯化残余物，以得到标题化合物(150mg,31％)，其为黄色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.08(d,J＝8.8Hz,2H),6.57(s,1H),5.45(s,1H),5.21(s,1H),4.63(t,J＝8.8Hz,2H),4.09(s,2H),3.39(t,J＝8.8Hz,2H),2.14(s,3H)；LCMS(ESI):m/z 313.1(M+H)+。
步骤4：5-氨基-7-(2,6-二氟-4-异丙基苯基)-2,3-二氢苯并呋喃-4-甲腈的制备
Figure BDA0004101891580002041
将5-氨基-7-(2,6-二氟-4-(丙-1-烯-2-基)苯基)-2,3-二氢苯并呋喃-4-甲腈(150mg,0.48mmol)和10％Pd/C(10mg,0.1mmol)在MeOH(2mL)中的混合物在H2(15psi)下在室温下搅拌2小时。过滤反应混合物，并将滤液真空浓缩，以得到标题化合物(120mg,80％)，其为黄色固体。将粗产物直接用于下一步而不经进一步纯化。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ6.85(d,J＝8.8Hz,2H),6.56(s,1H),4.62(t,J＝8.8Hz,2H),4.09(s,2H),3.39(t,J＝8.8Hz,2H),2.97-2.87(m,1H),1.26(d,J＝7.2Hz,6H)；LCMS(ESI):m/z 314.9(M+H)+。
步骤5：2-(((4-氰基-7-(2,6-二氟-4-异丙基苯基)-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)氨基)甲基)丙烯酸的制备
Figure BDA0004101891580002042
将5-氨基-7-(2,6-二氟-4-异丙基苯基)-2,3-二氢苯并呋喃-4-甲腈(120mg,0.38mmol)和2-(溴甲基)丙烯酸(57mg,0.34mmol)在DMF(3mL)中的混合物在室温下搅拌16小时。利用反相色谱(Welch Xtimate C18 150*25mm*5um,乙腈49％-79％/水(0.2％FA)-ACN)纯化所得溶液，以得到标题化合物(49.32mg,32％)，其为黄色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.07(d J＝9.2Hz,2H),6.34(s,1H),6.08(s,1H),6.01(s,1H),5.63(s,1H),4.50(t,J＝8.8Hz,2H),3.95(s,2H),3.30(t,J＝8.8Hz,2H),2.99-2.86(m,1H),1.21(d,J＝6.8Hz,6H)；LCMS(ESI):m/z 399.0(M+H)+。
实例30
2-(((4-氰基-7-(5-异丙基吡啶-2-基)-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)氨基)甲基)丙烯酸的制备
通用反应方案如下：
Figure BDA0004101891580002051
步骤1：5-氨基-7-(5-异丙基吡啶-2-基)-2,3-二氢苯并呋喃-4-甲腈的制备
Figure BDA0004101891580002052
将5-氨基-7-氯-2,3-二氢苯并呋喃-4-甲腈(500mg,2.8mmol)、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-联(1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷)(800mg,3.1mmol)、Pd(dppf)Cl2(200mg,0.26mmol)、KOAc(800mg,7.7mmol)在1,4-二噁烷(5mL)中的混合物在氮气气氛下于80℃搅拌2小时。将溶液冷却至室温，然后将2-溴-5-异丙基吡啶(620mg,3.1mmol)、Pd(dppf)Cl2(200mg,0.26mmol)、Na2CO3(800mg,7.7mmol)和H2O(1mL)加入反应溶液中。然后将溶液在氮气气氛下于80℃搅拌2小时。将反应混合物用水(20mL)稀释并且用乙酸乙酯(10mL×3)萃取。合并的有机层经Na2SO4干燥并且在真空下浓缩。利用硅胶快速色谱(在石油醚中的0-10％乙酸乙酯)纯化残余物，以得到粗产物。利用反相色谱(Welch Xtimate C18 150*25mm*5um,乙腈41％-71％/水(0.2％FA)-ACN)纯化所得残余物，以得到标题化合物(60mg,8％)，其为黄色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.56(d,J＝2.4Hz,1H),8.05(d,J＝8.4Hz,1H),7.61(dd,J＝8.4,2.4Hz,1H),7.41(s,1H),4.70(t,J＝8.8Hz,2H),4.13(s,2H),3.37(t,J＝8.8Hz,2H),3.03-2.93(m,1H),1.31(d,J＝6.8Hz,6H)；LCMS(ESI):m/z 280.1(M+H)+。
步骤2：2-(((4-氰基-7-(5-异丙基吡啶-2-基)-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)氨基)甲基)丙烯酸的制备
Figure BDA0004101891580002061
将5-氨基-7-(5-异丙基吡啶-2-基)-2,3-二氢苯并呋喃-4-甲腈(60mg,0.21mmol)和2-(溴甲基)丙烯酸(32mg,0.19mmol)在DMF(3mL)中的混合物在室温下搅拌4小时。利用反相色谱(Welch Xtimate C18 150*25mm*5um,乙腈28％-58％/水(0.2％FA)-ACN)纯化所得溶液，以得到标题化合物(10.93mg,14％)，其为黄色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.58(s,1H),8.03(d,J＝8.0Hz,1H),7.74(dd,J＝8.0,2.0Hz,1H),7.15(s,1H),6.10(s,1H),6.04(s,1H),5.61(s,1H),4.64(t,J＝8.8Hz,2H),4.00(s,2H),3.31(t,J＝8.8Hz,2H),2.98-2.90(m,1H),1.24(d,J＝6.8Hz,6H)；LCMS(ESI):m/z364.0(M+H)+。
实例31
2-(((4-氰基-7-(4-异丙基噻吩-2-基)-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)氨基)甲基)丙烯酸的制备
通用反应方案如下：
Figure BDA0004101891580002062
步骤1：3-(丙-1-烯-2-基)噻吩的制备
Figure BDA0004101891580002063
在0℃下，向甲基三苯基溴化鏻(27.0g,76.1mmol)在THF(300mL)中的混合物中缓慢加入n-BuLi(30mL,76.1mmol,2.5M，在己烷中)。添加后，将混合物在相同温度下搅拌2小时。然后在0℃逐滴加入1-(噻吩-3-基)乙酮(8.0g,63.4mmol)在THF(50mL)中的溶液。并将反应混合物在0℃下搅拌16小时。将反应用饱和NH4Cl水溶液(500mL)猝灭，并且用乙酸乙酯(500mL×2)萃取。合并的有机层经Na2SO4干燥并且在真空下浓缩。利用硅胶快速色谱(100％石油醚)纯化残余物，以得到标题化合物(5.7g,72％)，其为无色液体。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.31-7.26(m,2H),7.23-7.19(m,1H),5.37(s,1H),5.04(s,1H),2.14(s,3H)。
步骤2：3-异丙基噻吩的制备
Figure BDA0004101891580002071
将3-(丙-1-烯-2-基)噻吩(2.0g,16.1mmol)和10％Pd/C(250mg,2.4mmol)在THF(20mL)中的混合物在H2气氛下(50psi)于室温搅拌16小时。过滤反应混合物，并将滤液真空浓缩，以得到标题化合物(2.0g,98％，其为棕色液体。将粗产物直接用于下一步而不经进一步纯化。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.08(dd,J＝4.8,2.8Hz,1H),6.88-6.81(m,1H),6.80-6.72(m,1H),2.91-2.76(m,1H),1.11(d,J＝6.8Hz,6H)。
步骤3：2-(4-异丙基噻吩-2-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷的制备
Figure BDA0004101891580002072
在手套箱内，将3-异丙基噻吩(200mg,1.58mmol)、(Ir(cod)OMe)2(2.6mg,0.004mmol)、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-联(1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷)(201mg,0.79mmol)、4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(223mg,1.74mmol)和4,4'-二-叔丁基-2,2'-联吡啶(2.1mg,0.008mmol)在THF(2mL)中的溶液在80℃下搅拌16小时。在减压下浓缩反应。利用硅胶快速色谱(在石油醚中的0-2％乙酸乙酯)纯化残余物，以得到标题化合物(350mg,70％)，其为无色油状物。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.59(s,1H),7.25(s,1H),3.61-3.52(m,1H),1.31(s,12H),1.21(d,J＝6.8Hz,6H)。
步骤4：5-氨基-7-(4-异丙基噻吩-2-基)-2,3-二氢苯并呋喃-4-甲腈的制备
Figure BDA0004101891580002081
将Xphos Pd G2(87mg,0.1mmol)、Xphos(49mg,0.1mmol)、5-氨基-7-氯-2,3-二氢苯并呋喃-4-甲腈(200mg,1.03mmol)和2-(4-异丙基噻吩-2-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(337mg,1.34mmol)在1,4-二噁烷(5mL)和H2O(0.5mL)中的混合物在80℃下搅拌4小时。将混合物用乙酸乙酯(20mL)稀释，并且用水(30mL×3)洗涤。合并的有机物经Na2SO4干燥并且浓缩。利用硅胶快速色谱(在石油醚中的0-10％乙酸乙酯)纯化残余物，以得到标题化合物(150mg,51％)，其为黄色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.57(d,J＝1.6Hz,1H),6.99(d,J＝1.6Hz,1H),6.80(s,1H),4.72(t,J＝8.8Hz,2H),4.06(s,2H),3.35(t,J＝8.8Hz,2H),3.01-2.94(m,1H),1.28(d,J＝7.2Hz,6H)；LCMS(ESI):m/z 285.1(M+H)+。
步骤5：2-(((4-氰基-7-(4-异丙基噻吩-2-基)-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)氨基)甲基)丙烯酸的制备
Figure BDA0004101891580002082
将5-氨基-7-(4-异丙基噻吩-2-基)-2,3-二氢苯并呋喃-4-甲腈(150mg,0.53mmol)、2-(溴甲基)丙烯酸(78mg,0.47mmol)在DMF(3mL)中的混合物在室温下搅拌4小时。利用反相色谱(Welch Xtimate C18 150*25mm*5um,乙腈50％-80％/水(0.2％FA)-ACN)纯化所得残余物，以得到标题化合物(52.06mg,27％)，其为黄色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.57(s,1H),7.23(s,1H),6.58(s,1H),6.12(s,1H),5.96(s,1H),5.70(s,1H),4.65(t,J＝8.8Hz,2H),4.04(s,2H),3.28(t,J＝8.8Hz,2H),3.00-2.84(m,1H),1.21(d,J＝6.8Hz,6H)；LCMS(ESI):m/z 369.0(M+H)+。
实例32
2-(((4-氰基-7-(5-异丙基噻唑-2-基)-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)氨基)甲基)丙烯酸的制备
通用反应方案如下：
Figure BDA0004101891580002091
步骤1：5-氨基-7-(5-异丙基噻唑-2-基)-2,3-二氢苯并呋喃-4-甲腈的制备
Figure BDA0004101891580002092
将5-氨基-7-溴-2,3-二氢苯并呋喃-4-甲腈(200mg,0.84mmol)、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-联(1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷)(233mg,0.92mmol)、KOAc(246mg,2.51mmol)、Pd(dppf)Cl2(61mg,0.08mmol)在1,4-二噁烷(5mL)中的混合物在氮气气氛下于100℃搅拌4小时。将溶液冷却至室温。然后将2-溴-5-异丙基噻唑(158mg,0.77mmol)、Na2CO3(222mg,2.1mmol)、Pd(dppf)Cl2(51mg,0.07mmol)和水(1mL)加入到反应混合物中。将溶液在氮气气氛下于100℃再搅拌4小时。将混合物用H2O(100mL)稀释，用乙酸乙酯(150mL×3)萃取，并且用水(150mL×3)洗涤。有机层经Na2SO4干燥并浓缩。利用硅胶快速色谱(在石油醚中的0-25％乙酸乙酯)纯化残余物，以得到标题化合物(80mg,40％)，其为黄色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.61(s,1H),7.43(s,1H),4.80(t,J＝8.8Hz,2H),4.12(s,2H),3.40(t,J＝8.8Hz,2H),3.32-3.19(m,1H),1.39(d,J＝6.8Hz,6H)；LCMS(ESI):m/z 286.1(M+H)+。
步骤2：2-(((4-氰基-7-(5-异丙基噻唑-2-基)-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)氨基)甲基)丙烯酸的制备
Figure BDA0004101891580002101
向5-氨基-7-(5-异丙基噻唑-2-基)-2,3-二氢苯并呋喃-4-甲腈(80mg,0.28mmol)在DMF(2mL)中的混合物中加入2-(溴甲基)丙烯酸(46mg,0.28mmol)。将所得混合物在室温搅拌16小时。利用制备型HPLC(Welch Xtimate C18 150*25mm*5um，水(0.2％FA)-ACN，51％-81％)纯化反应混合物，以得到标题化合物(20.92mg,19％)，其为浅黄色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.71(s,1H),7.05(s,1H),6.16(s,1H),6.10(s,1H),5.60(s,1H),4.74(t,J＝8.8Hz,2H),3.99(s,2H),3.30-3.20(m,3H),1.30(d,J＝6.8Hz,6H)；LCMS(ESI):m/z370.0(M+H)+。
实例33
2-(((4-氰基-7-(4-异丙基噻唑-2-基)-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)氨基)甲基)-N-羟基丙烯酰胺的制备
通用反应方案如下：
Figure BDA0004101891580002102
步骤1：5-氨基-7-(4-异丙基噻唑-2-基)-2,3-二氢苯并呋喃-4-甲腈的制备
Figure BDA0004101891580002103
将5-氨基-7-溴-2,3-二氢苯并呋喃-4-甲腈(300mg,1.25mmol)、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-联(1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷)(350mg,1.38mmol)、KOAc(369mg,3.76mmol)、Pd(dppf)Cl2(92mg,0.13mmol)在1,4-二噁烷(5mL)中的混合物在气氛下于100℃搅拌4小时。冷却至室温后，将2-溴-4-异丙基噻唑(182mg,0.88mmol)、Na2CO3(255mg,2.41mmol)、Pd(dppf)Cl2(58mg,0.08mmol)和水(1mL)加入到反应混合物中。然后将溶液在100℃搅拌2小时。将混合物用乙酸乙酯(50mL)稀释，并且用水(30mL×3)洗涤。有机物经Na2SO4干燥并浓缩。利用硅胶快速色谱(在石油醚中的0-15％乙酸乙酯)纯化残余物，以得到标题化合物(130mg,57％)，其为黄色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.52(s,1H),7.04(s,1H),4.79(t,J＝8.8Hz,2H),4.15(s,2H),3.40(t,J＝8.8Hz,2H),3.23-3.08(m,1H),1.36(d,J＝6.8Hz,6H)；LCMS(ESI):m/z 285.9(M+H)+。
步骤2：2-(((4-氰基-7-(4-异丙基噻唑-2-基)-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)氨基)甲基)丙烯酸的制备
Figure BDA0004101891580002111
向5-氨基-7-(4-异丙基噻唑-2-基)-2,3-二氢苯并呋喃-4-甲腈(130mg,0.46mmol)在DMF(3mL)中的混合物中加入2-(溴甲基)丙烯酸(75mg,0.46mmol)。将所得混合物在100℃搅拌16小时。利用制备型HPLC(Welch Xtimate C18 150*25mm*5um，水(0.2％FA)-CAN，51％-81％)纯化反应混合物，以得到标题化合物(44.98mg,25％)，其为浅黄色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ12.76(s,1H),7.44(s,1H),7.14(s,1H),6.16(s,1H),6.13(s,1H),5.66(s,1H),4.74(t,J＝8.8Hz,2H),4.02(s,2H),3.37(t,J＝8.8Hz,2H),3.13-3.03(m,1H),1.27(d,J＝6.8Hz,6H)；LCMS(ESI):m/z 370.0(M+H)+。
步骤3：2-(((4-氰基-7-(4-异丙基噻唑-2-基)-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)氨基)甲基)-N-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)丙烯酰胺的制备
Figure BDA0004101891580002121
向2-(((4-氰基-7-(4-异丙基噻唑-2-基)-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)氨基)甲基)丙烯酸(160mg,0.43mmol)、TEA(0.24mL,1.73mmol)、O-(四氢-2H-吡喃-2-基)羟胺(152mg,1.3mmol)在DMF(3mL)中的混合物中加入BOP(383mg,0.87mmol)。将所得混合物在室温搅拌16小时。将反应混合物用水(100mL)猝灭，用乙酸乙酯(200mL)萃取。有机层经Na2SO4干燥、过滤并浓缩。利用硅胶快速色谱(在石油醚中的0-30％乙酸乙酯)纯化残余物，以得到标题化合物(60mg,30％)，其为黄色固体。LCMS(ESI)：m/z469.3(M+H)+。
步骤4：2-(((4-氰基-7-(4-异丙基噻唑-2-基)-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)氨基)甲基)-N-羟基丙烯酰胺的制备
Figure BDA0004101891580002122
向2-(((4-氰基-7-(4-异丙基噻唑-2-基)-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)氨基)甲基)-N-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)丙烯酰胺(60mg,0.13mmol)在甲醇(3mL)中的混合物中加入HCl水溶液(1mL,2N)。将所得混合物在室温搅拌2小时。利用制备型HPLC(Welch XtimateC18 150*25mm*5um，水(0.2％FA)-ACN，44％-74％)纯化反应混合物，以得到标题化合物(47.83mg,93％)，其为浅黄色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ10.85(s,1H),8.94(s,1H),7.44(s,1H),7.21(s,1H),6.05(t,J＝5.6Hz,1H),5.71(s,1H),5.42(s,1H),4.74(t,J＝8.8Hz,2H),4.03(d,J＝5.6Hz,2H),3.37(t,J＝8.8Hz,2H),3.14-3.04(m,1H),1.29(d,J＝6.8Hz,6H)；LCMS(ESI):m/z 385.1(M+H)+。
实例34
2-(((4-氰基-7-(5-异丙基噻唑-2-基)-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)氨基)甲基)-N-羟基丙烯酰胺的制备
通用反应方案如下：
Figure BDA0004101891580002131
步骤1：5-氨基-7-(5-异丙基噻唑-2-基)-2,3-二氢苯并呋喃-4-甲腈的制备
Figure BDA0004101891580002132
将5-氨基-7-溴-2,3-二氢苯并呋喃-4-甲腈(500mg,2.09mmol)、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-联(1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷)(584mg,2.3mmol)、KOAc(615mg,6.27mmol)、Pd(dppf)Cl2(153mg,0.21mmol)在1,4-二噁烷(6mL)中的混合物在氮气气氛下于100℃搅拌4小时。将溶液冷却至室温。然后将2-溴-5-异丙基噻唑(637mg,3.09mmol)、Na2CO3(655mg,6.19mmol)、Pd(dppf)Cl2(150mg,0.21mmol)和水(1mL)加入到溶液中。将反应溶液在100℃再搅拌4小时。将反应混合物用水(20mL)稀释，用乙酸乙酯(20mL×2)萃取。将有机层用盐水(40mL)洗涤，经Na2SO4干燥、过滤并浓缩。利用硅胶快速色谱(在石油醚中的0-10％乙酸乙酯)纯化残余物，以得到标题化合物(460mg,78％)，其为黄色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.60(s,1H),7.43(s,1H),4.79(t,J＝8.8Hz,2H),4.13(s,2H),3.39(t,J＝8.8Hz,2H),3.30-3.23(m,1H),1.39(d,J＝6.8Hz,6H)；LCMS(ESI):m/z 286.1[M+H]+。
步骤2：2-(((4-氰基-7-(5-异丙基噻唑-2-基)-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)氨基)甲基)丙烯酸的制备
Figure BDA0004101891580002141
向5-氨基-7-(5-异丙基噻唑-2-基)-2,3-二氢苯并呋喃-4-甲腈(610mg,2.14mmol)在DMF(8mL)中的混合物中加入2-(溴甲基)丙烯酸(352mg,2.14mmol)。将所得混合物在100℃搅拌16小时。将反应混合物用水(100mL)稀释，用乙酸乙酯(100mL×2)萃取。将有机层用盐水(100mL×5)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并且浓缩，以得到标题化合物(590mg,75％)，其为黄色固体。将该粗产物用于下一步，而不经纯化。LCMS(ESI)：m/z 370.0[M+H]+。
步骤3：2-(((4-氰基-7-(5-异丙基噻唑-2-基)-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)氨基)甲基)-N-羟基丙烯酰胺的制备
Figure BDA0004101891580002142
向PyBop(155mg,0.30mmol)和2-(((4-氰基-7-(5-异丙基噻唑-2-基)-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)氨基)甲基)丙烯酸(100mg,0.27mmol)在DMF(2mL)中的溶液中加入TEA(0.12mL,0.87mmol)。将所得混合物在室温下搅拌15分钟。然后向混合物中加入羟胺盐酸盐(20mg,0.30mmol)。将所得混合物在室温搅拌1小时。利用反相色谱(乙腈45％-75％/在水中(0.2％FA))纯化反应混合物，以得到标题化合物(31.72mg,31％)，其为黄色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ10.90(s,1H),7.72(s,1H),7.10(s,1H),6.11(s,1H),5.68(s,1H),5.34(s,1H),4.73(t,J＝8.8Hz,2H),4.01(s,2H),3.28(t,J＝8.8Hz,2H),3.07-2.95(m,1H),1.31(d,J＝6.8Hz,6H)；LCMS(ESI):m/z 385.0[M+H]+。
实例35
2-(((4-氰基-7-(3-异丙基-1H-吡唑-1-基)-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)氨基)甲基)-N-羟基丙烯酰胺的制备
通用反应方案如下：
Figure BDA0004101891580002151
步骤1：(7-溴-4-氰基-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)氨基甲酸叔丁酯的制备
Figure BDA0004101891580002152
向5-氨基-7-溴-2,3-二氢苯并呋喃-4-甲腈(2.0g,8.37mmol)、DMAP(101mg,0.84mmol)和TEA(3.5mL,25.1mmol)在DCM(10mL)中的溶液中加入二碳酸二叔丁酯(2.74g,12.55mmol)，然后将混合物在室温下搅拌16小时。将溶剂在真空中蒸发至干以得到粗产物，利用硅胶快速色谱(在石油醚中的0-20％乙酸乙酯)纯化该粗产物，以得到标题化合物(1.9g,67％)，其为白色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.24(s,1H),4.82(t,J＝8.8Hz,2H),3.52(t,J＝8.8Hz,2H),1.49(s,9H)。
步骤2：(4-氰基-7-(3-异丙基-1H-吡唑-1-基)-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)氨基甲酸叔丁酯的制备
Figure BDA0004101891580002153
将(7-溴-4-氰基-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)氨基甲酸叔丁酯(400mg,1.18mmol)、3-异丙基-1H-吡唑(195mg,1.77mmol)、Brettphos Pd G3(106mg,0.12mmol)和K3PO4(751mg,3.53mmol)在1,4-二噁烷(5mL)中的溶液在氮气气氛下于90℃搅拌16小时。将反应溶液用水(200mL)猝灭，溶解于乙酸乙酯(200mL)中，经MgSO4干燥，过滤并且浓缩。利用硅胶快速色谱(在石油醚中的0-50％乙酸乙酯)纯化残余物，以得到标题化合物(300mg,69％)，其为白色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.46(s,1H),8.25(d,J＝2.4Hz,1H),6.72(s,1H),6.28(d,J＝2.4Hz,1H),4.78(t,J＝8.8Hz,2H),3.45(t,J＝8.8Hz,2H),3.15-3.03(m,1H),1.55(s,9H),1.31(d,J＝6.8Hz,6H)；LCMS(ESI):m/z 369.1(M+H)+。
步骤3：5-氨基-7-(3-异丙基-1H-吡唑-1-基)-2,3-二氢苯并呋喃-4-甲腈的制备
Figure BDA0004101891580002161
将(4-氰基-7-(3-异丙基-1H-吡唑-1-基)-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)氨基甲酸叔丁酯(300mg,0.88mmol)在5％TFA的HFIP溶液(10mL)中的溶液在室温下搅拌16小时。反应溶液用水(20mL)淬灭，用饱和NaHCO3水溶液调节pH至8，溶于乙酸乙酯(200mL)中，经MgSO4干燥，过滤并浓缩。利用硅胶快速色谱(在石油醚中的0-50％乙酸乙酯)纯化残余物，以得到标题化合物(130mg,55％)，其为黄色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.31(d,J＝2.4Hz,1H),7.31(s,1H),6.28(d,J＝2.4Hz,1H),4.71(t,J＝8.8Hz,2H),4.17(s,2H),3.37(t,J＝8.8Hz,2H),3.13-3.00(m,1H),1.31(d,J＝7.2Hz,6H)。
步骤4：2-(((4-氰基-7-(3-异丙基-1H-吡唑-1-基)-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)氨基)甲基)丙烯酸的制备
Figure BDA0004101891580002162
将5-氨基-7-(3-异丙基-1H-吡唑-1-基)-2,3-二氢苯并呋喃-4-甲腈(130mg,0.48mmol)和2-(溴甲基)丙烯酸(80mg,0.48mmol)在DMF(5mL)中的溶液在100℃下搅拌16小时。将反应溶液用水(200mL)淬灭，溶解于乙酸乙酯(200mL)中，经MgSO4干燥，过滤并浓缩，以得到标题化合物(100mg,57％)，其为棕色液体。将该粗产物用于下一步，而不经纯化。LCMS(ESI)：m/z 353.1(M+H)+。
步骤5：2-(((4-氰基-7-(3-异丙基-1H-吡唑-1-基)-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)氨基)甲基)-N-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)丙烯酰胺的制备
Figure BDA0004101891580002171
向2-(((4-氰基-7-(3-异丙基-1H-吡唑-1-基)-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)氨基)甲基)丙烯酸(100mg,0.28mmol)、O-(四氢-2H-吡喃-2-基)羟胺(50mg,0.43mmol)、DIPEA(110mg,0.85mmol)在DMF(3mL)中的混合物中加入HATU(162mg,0.43mmol)。将混合物在室温搅拌16小时。然后，将反应用水(20mL)稀释，并且用乙酸乙酯(100mL×3)萃取。将有机物用盐水(100mL×2)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并且浓缩。利用硅胶快速色谱(在石油醚中的0-30％乙酸乙酯/EtOH＝3:1)纯化残余物，以得到标题化合物(50mg,39％)，其为棕色液体。LCMS(ESI)：m/z 452.2(M+H)+。
步骤6：2-(((4-氰基-7-(3-异丙基-1H-吡唑-1-基)-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)氨基)甲基)-N-羟基丙烯酰胺的制备
Figure BDA0004101891580002172
向2-(((4-氰基-7-(3-异丙基-1H-吡唑-1-基)-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)氨基)甲基)-N-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)丙烯酰胺(50mg,0.11mmol)在甲醇(3mL)中的混合物中加入HCl水溶液(2mL,2M)。将所得混合物在室温搅拌2小时。利用制备型HPLC(WelchXtimate C18 150*25mm*5um，水(0.2％FA)-ACN，50％-80％)纯化反应混合物，以得到标题化合物(18.16mg,44％)，其为白色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ10.85(s,1H),8.94(s,1H),8.26(d,J＝2.4Hz,1H),6.98(s,1H),6.41(d,J＝2.4Hz,1H),6.14(t,J＝5.6Hz,1H),5.70(s,1H),5.40(s,1H),4.67(t,J＝8.8Hz,2H),4.00(d,J＝5.6Hz,2H),3.31(t,J＝8.8Hz,2H),3.02-2.92(m,1H),1.23(d,J＝6.8Hz,6H)；LCMS(ESI):m/z 368.2(M+H)+。
实例36
2-(((4-氰基-7-(4-(三氟甲氧基)苯基)-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)氨基)甲基)-N-羟基丙烯酰胺的制备
通用反应方案如下：
Figure BDA0004101891580002181
步骤1：5-氨基-7-(4-(三氟甲氧基)苯基)-2,3-二氢苯并呋喃-4-甲腈的制备
Figure BDA0004101891580002182
将5-氨基-7-氯-2,3-二氢苯并呋喃-4-甲腈(500mg,2.57mmol)、(4-(三氟甲氧基)苯基)硼酸(794mg,3.85mmol)、Xphos(123mg,0.26mmol)、Xphos Pd G2(202mg,0.26mmol)和KOAc(505mg,5.14mmol)在1,4-二噁烷(15mL)和水(1.5mL)中的溶液在氮气气氛下于80℃搅拌4小时。将反应用水(20mL)稀释并且用乙酸乙酯(20mL×2)萃取。将合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤，并且浓缩。利用硅胶快速色谱(在石油醚中的0-20％乙酸乙酯)纯化残余物，以得到标题化合物(560mg,68％)，其为黄色固体。LCMS(ESI)：m/z321.1(M+H)+。
步骤2：2-(((4-氰基-7-(4-(三氟甲氧基)苯基)-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)氨基)甲基)丙烯酸的制备
Figure BDA0004101891580002191
将5-氨基-7-(4-(三氟甲氧基)苯基)-2,3-二氢苯并呋喃-4-甲腈(560mg,1.75mmol)和2-(溴甲基)丙烯酸(288mg,1.75mmol)在DMF(10mL)中的溶液在80℃下搅拌2小时。利用制备型HPLC(Boston Uni C18 40*150*5um，水(0.225％FA)-ACN，50％-80％)纯化反应混合物，以得到标题化合物(390mg,55％)，其为黄色固体。LCMS(ESI)：m/z 405.1[M+H]+。
步骤3：2-(((4-氰基-7-(4-(三氟甲氧基)苯基)-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)氨基)甲基)-N-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)丙烯酰胺的制备
Figure BDA0004101891580002192
/>
将2-(((4-氰基-7-(4-(三氟甲氧基)苯基)-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)氨基)甲基)丙烯酸(290mg,0.72mmol)、TEA(0.4mL,2.87mmol)、O-(四氢-2H-吡喃-2-基)羟胺(252mg,2.15mmol)和BOP(634mg,1.43mmol)在DMF(3mL)中的溶液在室温下搅拌16小时。将反应用水(20mL)稀释并且用乙酸乙酯(20mL×2)萃取。将合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤，并且浓缩。利用硅胶快速色谱(在石油醚中的0-30％乙酸乙酯)纯化残余物，以得到标题化合物(170mg,47％)，其为黄色固体。LCMS(ESI)：m/z:526.2[M+Na]+。
步骤4：2-(((4-氰基-7-(4-(三氟甲氧基)苯基)-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)氨基)甲基)-N-羟基丙烯酰胺的制备
Figure BDA0004101891580002193
向2-(((4-氰基-7-(4-(三氟甲氧基)苯基)-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)氨基)甲基)-N-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)丙烯酰胺(80mg,0.16mmol)在MeOH(3mL)中的混合物中加入2M HCl(0.9mL,1.88mmol)。将所得混合物在室温搅拌2小时。利用制备型HPLC(WelchXtimate C18 150*25mm*5um，水(0.2％FA)-ACN，50％-80％)纯化反应混合物，以得到标题化合物(35.4mg,53％)，其为黄色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ10.86(s,1H),8.94(s,1H),7.78(d,J＝8.0Hz,2H),7.44(d,J＝8.0Hz,2H),6.55(s,1H),6.08(t,J＝6.0Hz,1H),5.62(s,1H),5.40(s,1H),4.57(t,J＝8.8Hz,2H),4.03(d,J＝6.0Hz,2H),3.29(t,J＝8.8Hz,2H)；LCMS(ESI):m/z 420.0[M+H]+。
实例37
2-(((4-氰基-7-(4-(三氟甲氧基)苯基)-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)氨基)甲基)-N-羟基-N-甲基丙烯酰胺的制备
通用反应方案如下：
Figure BDA0004101891580002201
步骤1：2-(((4-氰基-7-(4-(三氟甲氧基)苯基)-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)氨基)甲基)丙烯酸的制备
Figure BDA0004101891580002202
将5-氨基-7-(4-(三氟甲氧基)苯基)-2,3-二氢苯并呋喃-4-甲腈(780mg,2.44mmol)、2-(溴甲基)丙烯酸(402mg,2.44mmol)在DMF(12mL)中的溶液在80℃搅拌2小时。将反应混合物用水(50mL)稀释，用乙酸乙酯(50mL×2)萃取。将有机层用盐水(100mL×5)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并且浓缩。利用硅胶快速色谱(在石油醚中的0-60％乙酸乙酯)纯化残余物，以得到标题化合物(600mg,61％)，其为黄色固体。LCMS(ESI)：m/z 405.0[M+H]+。
步骤2：2-(((4-氰基-7-(4-(三氟甲氧基)苯基)-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)氨基)甲基)-N-羟基-N-甲基丙烯酰胺的制备
Figure BDA0004101891580002203
向N-甲基羟胺盐酸盐(62mg,0.74mmol)、2-(((4-氰基-7-(4-(三氟甲氧基)苯基)-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)氨基)甲基)丙烯酸(300mg,0.74mmol)、DIEA(0.26mL,1.48mmol)在DCM(4mL)中的溶液中加入HATU(339mg,0.89mmol)。将所得混合物在室温搅拌1小时。利用制备型HPLC(Welch Xtimate C18 150*25mm*5um，水(0.2％FA)-ACN，61％-91％)纯化反应混合物，以得到标题化合物(58.85mg,18％)，其为黄色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.72(d,J＝8.8Hz,2H),7.28(d,J＝8.8Hz,2H),6.64(s,1H),5.68(s,1H),5.47(s,1H),4.65(t,J＝8.8Hz,2H),4.18(s,2H),3.40(s,3H),3.38(t,J＝8.8Hz,2H)。LCMS(ESI)：m/z 434.0[M+H]+。
实例38
2-(((4-氰基-7-(4-(三氟甲氧基)苯基)-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)氨基)甲基)丙烯酰胺的制备
通用反应方案如下：
Figure BDA0004101891580002211
向2-(((4-氰基-7-(4-(三氟甲氧基)苯基)-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)氨基)甲基)丙烯酸(100mg,0.25mmol)、NH4Cl(66mg,1.24mmol)和DIPEA(224mg,1.73mmol)在DMF(3mL)中的混合物中加入HATU(141mg,0.37mmol)。然后将混合物在室温下搅拌16小时。利用制备型HPLC(Welch Xtimate C18 150*25mm*5um，水(0.2％FA)-ACN，50％-80％)纯化反应溶液，以得到标题化合物(77.39mg,77％)，其为黄色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.77(d,J＝8.0Hz,2H),7.62(s,1H),7.44(d,J＝8.0Hz,2H),7.16(s,1H),6.54(s,1H),6.03(s,1H),5.81(s,1H),5.46(s,1H),4.57(t,J＝8.8Hz,2H),4.03(s,2H),3.31(t,J＝8.8Hz,2H)；LCMS(ESI):m/z 404.0(M+H)+。
实例39
2-(((4-氰基-7-(4-(五氟-l6-硫基)苯基)-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)氨基)甲基)丙烯酸的制备
通用反应方案如下：
Figure BDA0004101891580002221
步骤1：5-氨基-7-(4-(五氟-l6-硫基)苯基)-2,3-二氢苯并呋喃-4-甲腈的制备
Figure BDA0004101891580002222
将5-氨基-7-氯-2,3-二氢苯并呋喃-4-甲腈(500mg,2.57mmol)、4,4,5,5-四甲基-2-(4-(五氟-l6-硫基)苯基)-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(1.02g,3.08mmol)、Xphos(122mg,0.26mmol)、Xphos Pd G2(202mg,0.26mmol)和KOAc(756mg,7.71mmol)在1,4-二噁烷(10mL)和水(1mL)中的混合物在氮气气氛保护下于80℃搅拌4小时。将反应用水(50mL)稀释并且用乙酸乙酯(50mL×2)萃取。将合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤，并且浓缩。利用硅胶快速色谱(在石油醚中的0-14％乙酸乙酯)纯化残余物，以得到标题化合物(560mg,60％)，其为黄色固体。LCMS(ESI)：m/z 363.1(M+H)+。
步骤2：2-(((4-氰基-7-(4-(五氟-l6-硫基)苯基)-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)氨基)甲基)丙烯酸的制备
Figure BDA0004101891580002223
将5-氨基-7-(4-(五氟-l6-硫基)苯基)-2,3-二氢苯并呋喃-4-甲腈(510mg,1.41mmol)、2-(溴甲基)丙烯酸(232mg,1.41mmol)在DMF(6mL)中的混合物在100℃搅拌2小时。将混合物用水(60mL)稀释并且用乙酸乙酯(60mL×2)萃取。将合并的有机层用盐水(100mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤，并且浓缩。利用硅胶快速色谱(在石油醚中的0-50％乙酸乙酯)纯化残余物，以得到标题化合物(280mg,45％)，其为黄色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.97(d,J＝8.8Hz,2H),7.87(d,J＝8.8Hz,2H),6.58(s,1H),6.00(s,1H),5.51(s,1H),4.59(t,J＝8.8Hz,2H),4.04(s,2H),3.32(t,J＝8.8Hz,2H)；LCMS(ESI):m/z 447.1[M+H]+。
实例40
2-(((4-氰基-7-(4-(五氟-l6-硫基)苯基)-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)氨基)甲基)-N-羟基丙烯酰胺的制备
通用反应方案如下：
Figure BDA0004101891580002231
步骤1：2-(((4-氰基-7-(4-(五氟-l6-硫基)苯基)-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)氨基)甲基)-N-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)丙烯酰胺的制备
Figure BDA0004101891580002232
将BOP(555mg,1.25mmol)、O-(四氢-2H-吡喃-2-基)羟胺(220mg,1.88mmol)、TEA(0.35mL,2.51mmol)和2-(((4-氰基-7-(4-(五氟-l6-硫基)苯基)-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)氨基)甲基)丙烯酸(280mg,0.63mmol)在DMF(3mL)中的溶液在室温下搅拌16小时。将反应用水(20mL)稀释并且用乙酸乙酯(20mL×2)萃取。将合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤，并且浓缩。利用硅胶快速色谱(在石油醚中的0-30％乙酸乙酯)纯化残余物，以得到标题化合物(90mg,26％)，其为黄色固体。LCMS(ESI)：m/z 462.1[M-THP+H]+。
步骤2：2-(((4-氰基-7-(4-(五氟-l6-硫基)苯基)-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)氨基)甲基)-N-羟基丙烯酰胺的制备
Figure BDA0004101891580002233
向2-(((4-氰基-7-(4-(五氟-l6-硫基)苯基)-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)氨基)甲基)-N-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)丙烯酰胺(80mg,0.15mmol)在MeOH(3mL)中的混合物中加入HCl(0.9mL,1.74mmol)。将所得混合物在室温搅拌1小时。利用制备型TLC(石油醚:乙酸乙酯:EtOH＝6:3:1)纯化反应混合物，以得到标题化合物(10.64mg,16％)，其为白色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ10.85(s,1H),8.92(s,1H),7.97(d,J＝8.8Hz,2H),7.87(d,J＝8.8Hz,2H),6.60(s,1H),6.12(t,J＝5.6Hz,1H),5.62(s,1H),5.41(s,1H),4.59(t,J＝8.8Hz,2H),4.04(d,J＝5.6Hz,2H),3.29(t,J＝8.8Hz,2H)；LCMS(ESI):m/z 462.0[M+H]+。
实例41
2-(((4-氰基-7-(4-(五氟-l6-硫基)苯基)-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)氨基)甲基)丙烯酰胺的制备
通用反应方案如下：
Figure BDA0004101891580002241
向2-(((4-氰基-7-(4-(五氟-l6-硫基)苯基)-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)氨基)甲基)丙烯酸(50mg,0.11mmol)、NH4Cl(18mg,0.34mmol)、DIPEA(0.078mL,0.45mmol)在DMF(3mL)中的混合物中加入HATU(85mg,0.22mmol)。将所得混合物在室温搅拌2小时。将反应混合物用乙酸乙酯(20mL)稀释，用水(20mL×2)洗涤。有机层经Na2SO4干燥、过滤并浓缩。利用制备型TLC(石油醚:乙酸乙酯:EtOH＝6:3:1)纯化残余物，以得到标题化合物(35.3mg,71％)，其为浅黄色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.00-7.93(m,2H),7.86(d,J＝8.8Hz,2H),7.61(s,1H),7.16(s,1H),6.58(s,1H),6.08(t,J＝5.6Hz,1H),5.81(s,1H),5.47(s,1H),4.59(t,J＝8.8Hz,2H),4.03(d,J＝5.6Hz,2H),3.32(t,J＝8.8Hz,2H)；LCMS(ESI):m/z446.1[M+H]+。
实例42
2-(((4-氨基甲酰基-7-(4-异丙基苯基)-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)氨基)甲基)丙烯酸的制备
通用反应方案如下：
Figure BDA0004101891580002251
向2-(((4-氰基-7-(4-异丙基苯基)-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)氨基)甲基)丙烯酸(200mg,0.55mmol)在THF(3mL)和H2(1mL)中的溶液中加入KOH(93mg,1.66mmol)。将混合物在90℃搅拌16小时。冷却至室温后，将反应溶液用1N HCl淬灭并调节至pH 7。将溶液用乙酸乙酯(30mL×3)萃取并且用水(30mL)洗涤。有机物经Na2SO4干燥并浓缩。利用反相色谱(Welch Xtimate C18 150*25mm*5umv，水(0.2％FA)-CAN，55％-85％)纯化残余物，以得到标题化合物(40.09mg,17％)，其为黄色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.55(s,2H),7.53(d,J＝8.4Hz,2H),7.28(d,J＝8.4Hz,2H),6.41(s,1H),6.08(s,1H),5.67(s,1H),4.43(t,J＝8.4Hz,2H),3.95(s,2H),3.31(t,J＝8.4Hz,2H),2.90-2.87(m,1H),1.22(d,J＝6.8Hz,6H)；LCMS(ESI):m/z 381.2(M+H)+。
实例43
2-(((7-(4-异丙基苯基)-4-(甲磺酰基)-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)氨基)甲基)丙烯酸的制备
通用反应方案如下：
Figure BDA0004101891580002252
步骤1：N-(7-(4-异丙基苯基)-4-(甲磺酰基)-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)乙酰胺的制备
Figure BDA0004101891580002253
向N-(4-溴-7-(4-异丙基苯基)-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)乙酰胺(500mg,1.34mmol)、CuI(127mg,0.67mmol)、KOH(75mg,1.34mmol)、吡咯烷-2-甲酸(77mg,0.67mmol)在DMF(20mL)中的溶液中加入甲烷亚磺酸钠(273mg,2.67mmol)。将反应混合物在120℃下搅拌16小时。将反应用水(30mL)稀释并且用乙酸乙酯(30mL×2)萃取。将合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤，并且浓缩。利用硅胶快速色谱(在石油醚中的0-14％乙酸乙酯)纯化残余物，以得到标题化合物(310mg,62％)，其为黄色固体。LCMS(ESI)：m/z374.2[M+H]+。
步骤2：7-(4-异丙基苯基)-4-(甲磺酰基)-2,3-二氢苯并呋喃-5-胺的制备
Figure BDA0004101891580002261
向6N HCl水溶液(0.7mL,8.3mmol)在乙醇(8mL)中的溶液中加入N-(7-(4-异丙基苯基)-4-(甲磺酰基)-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)乙酰胺(310mg,0.83mmol)。将反应混合物在80℃下搅拌16小时。将反应混合物浓缩，用H2O(20mL)稀释，用2M NaOH水溶液碱化至pH8，用乙酸乙酯(20mL×2)萃取。合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并且浓缩，以得到标题化合物(240mg,87％)，其为黄色固体。LCMS(ESI)：m/z 332.1[M+H]+。
步骤3：2-(((7-(4-异丙基苯基)-4-(甲磺酰基)-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)氨基)甲基)丙烯酸的制备
Figure BDA0004101891580002262
将7-(4-异丙基苯基)-4-甲磺酰基-2,3-二氢苯并呋喃-5-胺(100mg,0.30mmol)、2-(溴甲基)丙烯酸(50mg,0.30mmol)在DMF(2mL)中的溶液在室温搅拌2小时。利用制备型HPLC(Welch Xtimate C18 150*25mm*5um,150*25mm*5um，水(0.2％FA)-ACN,55％-85％)纯化反应混合物，以得到标题化合物(52.97mg,42％)，其为黄色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.55(d,J＝8.4Hz,2H),7.31(d,J＝8.4Hz,2H),6.59(s,1H),6.34(s,1H),6.03(s,1H),5.57(s,1H),4.48(t,J＝8.8Hz,2H),4.05(s,2H),3.48(t,J＝8.8Hz,2H),3.21(s,3H),2.95-2.87(m,1H),1.22(d,J＝6.8Hz,6H)；LCMS(ESI):m/z 416.0[M+H]+。
实例44
2-[[[4-氰基-3,3-二氘-7-(4-异丙基苯基)-2H-苯并呋喃-5-基]氨基]甲基]丙-2-烯酸的制备
通用反应方案如下：
Figure BDA0004101891580002271
步骤1：2,2-二氘-2-(2,6-二氯苯基)乙酸的制备
Figure BDA0004101891580002272
将2-(2,6-二氯苯基)乙酸(25.0g,121.93mmol)、TBAB(0.39g,1.22mmol)和NaOD(15.62g,152.41mmol,40wt％，在D2O中)在D2O(130mL)中的溶液在100℃下搅拌40小时。将反应溶液用冰水冷却至0℃，用HCl水溶液(2M)调节pH至3-4，并用乙酸乙酯(500mL)萃取并用水(1L×5)洗涤。有机物经Na2SO4干燥，并且过滤并浓缩，以得到标题化合物(24.0g,95％)，其为白色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.34(d,J＝8.0Hz,2H),7.22-7.16(m,1H)。
步骤2：2,2-二氘-2-(2,6-二氯苯基)乙醇的制备
Figure BDA0004101891580002273
在0℃下向2,2-二氘-2-(2,6-二氯苯基)乙酸(24.0g,115.91mmol)在THF(60mL)中的溶液中逐滴加入B2H6(231.83mL,231.83mmol,1.0mmol/L，在THF中)。添加后，将反应溶液在室温下搅拌16小时。将反应用冰水(500mL)淬灭，并用乙酸乙酯(500mL)萃取，用盐水(500mL×2)洗涤，经Na2SO4干燥，并过滤。浓缩滤液，以得到标题化合物(20.0g,89％)，其为白色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.48-7.39(m,2H),7.30-7.22(m,1H),4.88(s,1H),3.53(d,J＝3.2Hz,2H)。
步骤3：4-氯-3,3-二氘-2H-苯并呋喃的制备
Figure BDA0004101891580002281
在0℃下向2,2-二氘-2-(2,6-二氯苯基)乙醇(20.0g,103.59mmol)在吡啶(200mL)中的混合物中加入NaH(5.18g,129.49mmol,60％，在矿物油中)。将混合物在0℃下搅拌1小时。然后将CuCl(0.51g,5.18mmol)加入反应混合物中。将反应溶液在115℃搅拌16小时。将反应混合物用水(300mL)猝灭，用HCl溶液(2M)调节pH至3，用石油醚(1L)稀释，并且用水(500mL×2)洗涤。有机层经Na2SO4干燥，并且过滤并浓缩。利用硅胶快速色谱(100％石油醚)纯化残余物，以得到标题化合物(6.0g,37％)，其为无色液体。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.05(t,J＝8.0Hz,1H),6.83(d,J＝8.0Hz,1H),6.68(d,J＝8.0Hz,1H),4.60(s,2H).cc
步骤4：5-溴-4-氯-3,3-二氘-2H-苯并呋喃的制备
Figure BDA0004101891580002282
向4-氯-3,3-二氘-2H-苯并呋喃(3.8g,24.26mmol)在乙腈(60mL)中的溶液中加入NBS(4.75g,26.69mmol)，并且将该混合物在室温下搅拌16小时。将混合物用水(300mL)淬灭并用乙酸乙酯(300mL)稀释，用盐水(150mL×2)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩以得到标题化合物(4.8g,84％)，其为白色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.34(d,J＝8.8Hz,1H),6.58(d,J＝8.8Hz,1H),4.64(s,2H)。
步骤5：5-溴-4-氯-3,3-二氘-7-碘-2H-苯并呋喃的制备
Figure BDA0004101891580002291
向5-溴-4-氯-3,3-二氘-2H-苯并呋喃(4.8g,20.38mmol)在甲醇(60mL)中的溶液中加入Ag2SO4(3.18g,10.19mmol)和I2(5.69g,22.42mmol)，并将混合物在室温下搅拌4小时。将混合物用饱和NaHSO3水溶液(300mL)淬灭，用乙酸乙酯(500mL)稀释，用盐水(150mL×2)洗涤。有机层经Na2SO4干燥，并且过滤并浓缩。利用硅胶快速色谱(100％石油醚)纯化残余物，以得到标题化合物(6.2g,84％)，其为白色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.70(s,1H),4.72(s,2H)。
步骤6：5-溴-4-氯-3,3-二氘-7-(4-异丙基苯基)-2H-苯并呋喃的制备
Figure BDA0004101891580002292
将5-溴-4-氯-3,3-二氘-7-碘-2H-苯并呋喃(200mg,0.55mmol)、(4-异丙基苯基)硼酸(86mg,0.53mmol)、Pd(dppf)Cl2(40mg,0.06mmol)和Na2CO3(176mg,1.66mmol)在1,4-二噁烷(10mL)和水(1mL)中的混合物在氮气气氛下于80℃搅拌3小时。将反应混合物在真空下浓缩。利用硅胶快速色谱(100％石油醚)纯化残余物，以得到标题化合物(150mg,77％)，其为无色液体。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.56(d,J＝8.0Hz,2H),7.53(s,1H),7.29(d,J＝8.0Hz,2H),4.69(s,2H),3.03-2.84(m,1H),1.28(d,J＝7.2Hz,6H)。
步骤7：N-[4-氯-3,3-二氘-7-(4-异丙基苯基)-2H-苯并呋喃-5-基]-1,1-二苯基-甲亚胺的制备
Figure BDA0004101891580002293
将5-溴-4-氯-3,3-二氘-7-(4-异丙基苯基)-2H-苯并呋喃(1.2g,3.39mmol)、t-BuXphos(144mg,0.34mmol)、Pd2(dba)3(310mg,0.34mmol)、t-BuONa(978mg,10.18mmol)和二苯甲酮亚胺(1.23g,6.79mmol)在1,4-二噁烷(20mL)中的混合物在氮气气氛下于110℃搅拌16小时。将反应混合物在真空下浓缩。利用硅胶快速色谱(在石油醚中的0-10％乙酸乙酯)纯化残余物，以得到标题化合物(1.4g,粗品)，其为黄色液体。
步骤8：4-氯-3,3-二氘-7-(4-异丙基苯基)-2H-苯并呋喃-5-胺的制备
Figure BDA0004101891580002301
向N-[4-氯-3,3-二氘-7-(4-异丙基苯基)-2H-苯并呋喃-5-基]-1,1-二苯基-甲亚胺(1.3g,2.86mmol)在THF(10mL)中的混合物中加入HCl水溶液(10mL,2M)。然后将反应在室温下搅拌1小时。用NaOH水溶液(2M)将混合物的pH调节至8，用乙酸乙酯(300mL)稀释，用盐水(150mL×2)洗涤，经Na2SO4干燥并过滤。利用硅胶快速色谱(在石油醚中的0-25％乙酸乙酯)浓缩和纯化滤液，以得到标题化合物(400mg,48％)，其为黄色液体。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.56(d,J＝8.0Hz,2H),7.28(d,J＝8.0Hz,2H),6.75(s,1H),4.61(s,2H),3.77(s,2H),3.00-2.90(m,1H),1.27(d,J＝6.8Hz,6H)。
步骤9：5-氨基-3,3-二氘-7-(4-异丙基苯基)-2H-苯并呋喃-4-甲腈的制备
Figure BDA0004101891580002302
将4-氯-3,3-二氘-7-(4-异丙基苯基)-2H-苯并呋喃-5-胺(630mg,2.17mmol)、t-BuXphos Pd G3(173mg,0.22mmol)、Zn(CN)2(510mg,4.35mmol)和Zn(142mg,2.17mmol)在DMA(10mL)中的混合物在氮气气氛下于120℃搅拌16小时。将反应溶液用水(200mL)猝灭，溶解于乙酸乙酯(300mL)中，经MgSO4干燥，过滤并且浓缩。利用硅胶快速色谱(在石油醚中的0-20％乙酸乙酯)纯化残余物，以得到标题化合物(480mg,79％)，其为黄色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.59(d,J＝8.0Hz,2H),7.30(d,J＝8.0Hz,2H),6.68(s,1H),4.63(s,2H),4.09(s,2H),3.00-2.90(m,1H),1.28(d,J＝6.8Hz,6H)。
步骤10：2-[[[4-氰基-3,3-二氘-7-(4-异丙基苯基)-2H-苯并呋喃-5-基]氨基]甲基]丙-2-烯酸的制备
Figure BDA0004101891580002311
将5-氨基-3,3-二氘-7-(4-异丙基苯基)-2H-苯并呋喃-4-甲腈(80mg,0.29mmol)、2-(溴甲基)丙烯酸(47mg,0.29mmol)在DMF(2mL)中的溶液在80℃下搅拌2小时。利用制备型HPLC(Welch Xtimate C18 150*25mm*5um，水(0.2％FA)-ACN，50％-80％)纯化反应混合物，以得到标题化合物(40.6mg,39％)，其为黄色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ12.73(s,1H),7.56(d,J＝8.4Hz,2H),7.30(d,J＝8.4Hz,2H),6.46(s,1H),6.11(s,1H),5.98(s,1H),5.66(s,1H),4.54(s,2H),4.04(s,2H),2.95-2.85(m,1H),1.21(d,J＝6.8Hz,6H)；LCMS(ESI):m/z 365.1(M+H)+。
实例45
2-[[[4-氰基-3,3-二氘-7-(4-异丙基苯基)-2H-苯并呋喃-5-基]氨基]甲基]丙-2-烯异羟肟酸的制备
通用反应方案如下：
Figure BDA0004101891580002312
步骤1：2-[[[4-氰基-3,3-二氘-7-(4-异丙基苯基)-2H-苯并呋喃-5-基]氨基]甲基]-N-四氢吡喃-2-基氧基-丙-2-烯酰胺的制备
Figure BDA0004101891580002321
向2-[[[4-氰基-3,3-二氘-7-(4-异丙基苯基)-2H-苯并呋喃-5-基]氨基]甲基]丙-2-烯酸(250mg,0.69mmol)、TEA(0.37mL,2.74mmol)、O-(四氢-2H-吡喃-2-基)羟胺(241mg,2.06mmol)在DMF(3mL)中的混合物中加入BOP(606mg,1.37mmol)。将所得混合物在室温搅拌16小时。将反应混合物用水(20mL)猝灭，用乙酸乙酯(20mL)萃取。有机层经Na2SO4干燥、过滤并浓缩。利用硅胶快速色谱(在石油醚中的0-30％乙酸乙酯)纯化残余物，以得到标题化合物(100mg,31％)，其为浅黄色固体。LCMS(ESI)：m/z 464.3(M+H)+。
步骤2：2-[[[4-氰基-3,3-二氘-7-(4-异丙基苯基)-2H-苯并呋喃-5-基]氨基]甲基]丙-2-烯异羟肟酸的制备
Figure BDA0004101891580002322
向2-[[[4-氰基-3,3-二氘-7-(4-异丙基苯基)-2H-苯并呋喃-5-基]氨基]甲基]-N-四氢吡喃-2-基氧基-丙-2-烯酰胺(100mg,0.22mmol)在甲醇(5mL)中的混合物中加入HCl水溶液(2.0mL,2M)。将所得混合物在室温搅拌2小时。利用制备型HPLC(Welch Xtimate C18150*25mm*5um，水(0.2％FA)-ACN，47％-77％)纯化反应混合物，以得到标题化合物(63.04mg,75％)，其为浅黄色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ10.87(s,1H),8.94(s,1H),7.57(d,J＝8.0Hz,2H),7.30(d,J＝8.0Hz,2H),6.50(s,1H),6.03(t,J＝5.6Hz,1H),5.62(s,1H),5.39(s,1H),4.53(s,2H),4.02(d,J＝5.6Hz,2H),2.95-2.85(m,1H),1.21(d,J＝6.8Hz,6H)；LCMS(ESI):m/z 380.1(M+H)+。
实例46
2-[[[4-氰基-3,3-二氘-7-(4-异丙基苯基)-2H-苯并呋喃-5-基]氨基]甲基]丙-2-烯酰胺的制备
通用反应方案如下：
Figure BDA0004101891580002331
向2-[[[4-氰基-3,3-二氘-7-(4-异丙基苯基)-2H-苯并呋喃-5-基]氨基]甲基]丙-2-烯酸(50mg,0.14mmol)、NH4Cl(36mg,0.69mmol)、DIPEA(124mg,0.96mmol)在DMF(3mL)中的混合物中加入HATU(78mg,0.21mmol)，然后将混合物在室温下搅拌16小时。利用制备型HPLC(Welch Xtimate C18 150*25mm*5um，水(0.2％FA)-ACN，50％-80％)纯化反应溶液，以得到标题化合物(37.47mg,74％)，其为黄色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.61(s,1H),7.56(d,J＝8.0Hz,2H),7.30(d,J＝8.0Hz,2H),7.14(s,1H),6.49(s,1H),5.94(s,1H),5.81(s,1H),5.46(s,1H),4.53(s,2H),4.02(s,2H),2.95-2.85(m,1H),1.21(d,J＝6.8Hz,6H)；LCMS(ESI):m/z 364.0(M+H)+。
实例47
2-[[[4-氰基-2,2-二氘-7-[4-(三氟甲氧基)苯基]-3H-苯并呋喃-5-基]氨基]甲基]丙-2-烯异羟肟酸的制备
通用反应方案如下：
Figure BDA0004101891580002341
步骤1：1,1-二氘-2-(2,6-二氯苯基)乙醇的制备
在0℃向2-(2,6-二氯苯基)乙酸甲酯(10.0g,45.65mmol)在THF(100mL)中的混合物中加入LiAlD4(4.02g,95.86mmol)。然后将反应在0℃搅拌2小时。将反应用水(4mL)和NaOH水溶液(4mL,2M)淬灭。有机物经MgSO4干燥并浓缩。利用硅胶快速色谱(在石油醚中的0-14％乙酸乙酯)纯化残余物，以得到标题化合物(6.0g,68％)，其为白色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.32-7.30(m,2H),7.14-7.07(m,1H),3.26(s,2H),1.49(s,1H)。
步骤2：4-氯-2,2-二氘-3H-苯并呋喃的制备
Figure BDA0004101891580002342
在0℃向1,1-二氘-2-(2,6-二氯苯基)乙醇(6.0g,31.08mmol)在吡啶(60mL)中的混合物中加入NaH(1.55g,38.85mmol,60％，在矿物油中)。将混合物在0℃搅拌1小时。然后将CuCl(0.15g,1.55mmol)加入反应混合物中并将反应混合物在115℃搅拌16小时。将反应混合物用水(300mL)猝灭，用HCl水溶液(2M)调节pH至3，用石油醚(1L)稀释，并且用水(500mL×2)洗涤。有机层经Na2SO4干燥、过滤并浓缩。利用硅胶快速色谱(100％石油醚)纯化残余物，以得到标题化合物(2.5g,51％)，其为无色液体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.07-7.03(m,1H),6.83(d,J＝8.4Hz,1H),6.68(d,J＝8.4Hz,1H),3.25(s,2H)。
步骤3：5-溴-4-氯-2,2-二氘-3H-苯并呋喃的制备
Figure BDA0004101891580002351
向4-氯-2,2-二氘-3H-苯并呋喃(2.5g,15.96mmol)在乙腈(60mL)中的溶液中加入NBS(2.84g,15.96mmol)，并且将该混合物在室温下搅拌16小时。将混合物用水(30mL)淬灭，并用乙酸乙酯(300mL)稀释，用盐水(150mL×2)洗涤，经Na2SO4干燥，并过滤。浓缩滤液，得到标题化合物(3.7g,98％)，其为白色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.33(d,J＝8.4Hz,1H),6.58(d,J＝8.4Hz,1H),3.27(s,2H)。
步骤4：5-溴-4-氯-2,2-二氘-7-碘-3H-苯并呋喃的制备
Figure BDA0004101891580002352
向5-溴-4-氯-2,2-二氘-3H-苯并呋喃(3.7g,15.71mmol)在甲醇(60mL)中的溶液中加入Ag2SO4(2.45g,7.86mmol)和I2(4.38g,17.28mmol)。将混合物在室温搅拌4小时。将反应用饱和NaHSO3水溶液(300mL)淬灭，用乙酸乙酯(500mL)稀释，用盐水(150mL×2)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。利用硅胶快速色谱(100％石油醚)纯化残余物，以得到标题化合物(4.5g,79％)，其为白色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.70(s,1H),3.40(s,2H)。
步骤5：5-溴-4-氯-2,2-二氘-7-[4-(三氟甲氧基)苯基]-3H-苯并呋喃的制备
Figure BDA0004101891580002353
5-溴-4-氯-2,2-二氘-7-碘-3H-苯并呋喃(1.5g,4.15mmol)、(4-(三氟甲氧基)苯基)硼酸(811mg,3.94mmol)、Pd(dppf)Cl2(303mg,0.42mmol)、Na2CO3(1.32g,12.45mmol)在1,4-二噁烷(30mL)和水(3mL)中的混合物。将反应在氮气气氛下于80℃搅拌4小时。将反应混合物在真空下浓缩。利用硅胶快速色谱(100％石油醚)纯化残余物，以得到标题化合物(1.2g,73％)，其为无色液体。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.66(d,J＝8.8Hz,2H),7.52(s,1H),7.27(d,J＝8.8Hz,2H),3.35(s,2H)。
步骤6：N-[4-氯-2,2-二氘-7-(4-异丙基苯基)-3H-苯并呋喃-5-基]-1,1-二苯基-甲亚胺的制备
Figure BDA0004101891580002361
将5-溴-4-氯-2,2-二氘-7-(4-异丙基苯基)-3H-苯并呋喃(1.2g,3.39mmol)、t-BuXphos(144mg,0.34mmol)、Pd2(dba)3(310mg,0.34mmol)、t-BuONa(978mg,10.18mmol)、二苯甲酮亚胺(1.23g,6.79mmol)在1,4-二噁烷(20mL)中的混合物在氮气气氛下于110℃搅拌16小时。将反应混合物在真空下浓缩。利用硅胶快速色谱(在石油醚中的0-10％乙酸乙酯)纯化残余物，以得到标题化合物(1g,粗品)，其为黄色液体。LCMS(ESI)：m/z 496.1(M+H)+。
步骤7：4-氯-2,2-二氘-7-(4-异丙基苯基)-3H-苯并呋喃-5-胺的制备
Figure BDA0004101891580002362
向N-[4-氯-2,2-二氘-7-(4-异丙基苯基)-3H-苯并呋喃-5-基]-1,1-二苯基-甲亚胺(1.0g,2.2mmol)在THF(10mL)中的混合物中加入HCl水溶液(5mL,2N)，并将反应在室温下搅拌1小时。用NaOH水溶液(2M)将混合物的pH调节至8，并用乙酸乙酯(300mL)稀释，用盐水(150mL×2)洗涤，经Na2SO4干燥并过滤。浓缩滤液。利用硅胶快速色谱(在石油醚中的0-10％乙酸乙酯)纯化残余物，得到标题化合物(500mg,78％)，其为黄色液体。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.70-7.62(m,2H),7.27-7.23(m,2H),6.72(s,1H),3.79(s,2H),3.27(s,2H)。
步骤8：5-氨基-2,2-二氘-7-[4-(三氟甲氧基)苯基]-3H-苯并呋喃-4-甲腈的制备
Figure BDA0004101891580002371
将4-氯-2,2-二氘-7-[4-(三氟甲氧基)苯基]-3H-苯并呋喃-5-胺(500mg,1.51mmol)、t-BuXphos(119mg,0.15mmol)、Zn(CN)2(354mg,3.01mmol)和Zn(98mg，1.51mmol)在DMA(10mL)中的混合物在氮气气氛下于120℃搅拌16小时。将反应溶液用水(200mL)猝灭，溶解于乙酸乙酯(300mL)中，经MgSO4干燥，过滤并且浓缩。利用硅胶快速色谱(在石油醚中的0-20％乙酸乙酯)纯化残余物，以得到标题化合物(400mg,82％)，其为黄色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.69(d,J＝8.8Hz,2H),7.28(d,J＝8.8Hz,2H),6.66(s,1H),4.12(s,2H),3.36(s,2H)。
步骤9：2-[[[4-氰基-7-(4-异丙基苯基)-2,3-二氢苯并呋喃-5-基]氨基]甲基]丙-2-烯酸的制备
Figure BDA0004101891580002372
将5-氨基-2,2-二氘-7-[4-(三氟甲氧基)苯基]-3H-苯并呋喃-4-甲腈(400mg,1.24mmol)、2-(溴甲基)丙烯酸(204mg,1.24mmol)在DMF(5mL)中的溶液在80℃下搅拌2小时。将反应溶液用水(200mL)猝灭，溶解于乙酸乙酯(200mL)中，经MgSO4干燥，过滤并且浓缩。利用硅胶快速色谱(在石油醚中的0-50％乙酸乙酯)纯化残余物，以得到标题化合物(300mg,60％)，其为黄色固体。LCMS(ESI)：m/z 407.1(M+H)+。
步骤10：2-[[[4-氰基-2,2-二氘-7-[4-(三氟甲氧基)苯基]-3H-苯并呋喃-5-基]氨基]甲基]-N-四氢吡喃-2-基氧基-丙-2-烯酰胺
Figure BDA0004101891580002381
向2-[[[4-氰基-2,2-二氘-7-[4-(三氟甲氧基)苯基]-3H-苯并呋喃-5-基]氨基]甲基]丙-2-烯酸(300mg,0.74mmol)、TEA(0.4mL,2.95mmol)、O-四氢-2H-吡喃-2-基羟胺(259mg,2.21mmol)在DMF(3mL)中的混合物中加入BOP(653mg,1.48mmol)。将所得混合物在室温搅拌16小时。将反应混合物用水(20mL)猝灭，用乙酸乙酯(200mL)萃取。有机层经Na2SO4干燥、过滤并浓缩。利用硅胶快速色谱(在石油醚中的0-30％乙酸乙酯)纯化残余物，以得到标题化合物(200mg,54％)，其为浅黄色固体。LCMS(ESI)：m/z 528.3(M+Na)+。
步骤11：2-[[[4-氰基-2,2-二氘-7-[4-(三氟甲氧基)苯基]-3H-苯并呋喃-5-基]氨基]甲基]丙-2-烯异羟肟酸的制备
Figure BDA0004101891580002382
向2-[[[4-氰基-2,2-二氘-7-[4-(三氟甲氧基)苯基]-3H-苯并呋喃-5-基]氨基]甲基]-N-四氢吡喃-2-基氧基-丙-2-烯酰胺(200mg,0.40mmol)在甲醇(5mL)中的混合物中加入HCl水溶液(3mL,2N)。将所得混合物在室温搅拌2小时。利用制备型HPLC(WelchXtimate C18 150*25mm*5um，水(0.2％FA)-ACN，45％-75％)纯化反应混合物，以得到标题化合物(37.13mg,22％)，其为浅黄色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ10.86(s,1H),8.94(s,1H),7.78(d,J＝8.4Hz,2H),7.44(d,J＝8.4Hz,2H),6.55(s,1H),6.08(t,J＝5.6Hz,1H),5.62(s,1H),5.40(s,1H),4.03(d,J＝5.6Hz,2H),3.30(s,2H)；LCMS(ESI):m/z 422.0(M+H)+。
实例48
2-(((7-氰基-4-(4-(三氟甲氧基)苯基)苯并[d]噻唑-6-基)氨基)甲基)丙烯酰胺的制备
通用反应方案如下：
Figure BDA0004101891580002391
步骤1：4-溴-6-硝基苯并[d]噻唑的制备
Figure BDA0004101891580002392
在0℃向6-硝基苯并[d]噻唑(10.0g,55.5mmol)在H2SO4(50mL)中的溶液中加入NBS(10.87g,61.05mmol)。然后将混合物在60℃搅拌5小时。将混合物用水(500mL)猝灭并且用乙酸乙酯(1L×3)萃取。将有机层用水(500mL×3)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并且浓缩。将残余物用乙酸乙酯(50mL)洗涤，以得到标题化合物(10.0g,69％)，其为白色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ9.37(s,1H),8.89(d,J＝2.0Hz,1H),8.64(d,J＝2.0Hz,1H)。
步骤2：6-硝基-4-(4-(三氟甲氧基)苯基)苯并[d]噻唑的制备
Figure BDA0004101891580002393
将4-溴-6-硝基苯并[d]噻唑(4.90g,18.91mmol)、(4-(三氟甲氧基)苯基)硼酸(4.67g,22.7mmol)、Pd(dppf)Cl2(1.38g,1.89mmol)和K2CO3(7.84g,56.74mmol)在1,4-二噁烷(50mL)和水(5mL)中的混合物在氮气气氛下于100℃搅拌2小时。将反应混合物在真空下浓缩。利用硅胶快速色谱(在石油醚中的0-25％乙酸乙酯)纯化残余物，以得到标题化合物(5.0g,78％)，其为黄色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ9.32(s,1H),8.92(d,J＝2.4Hz,1H),8.48(d,J＝2.4Hz,1H),7.94-7.13(m,2H),7.41(d,J＝8.0Hz,2H)；LCMS(ESI)：m/z 340.9(M+H)+。
步骤3：4-(4-(三氟甲氧基)苯基)苯并[d]噻唑-6-胺的制备
Figure BDA0004101891580002401
将6-硝基-4-(4-(三氟甲氧基)苯基)苯并[d]噻唑(5.0g,14.69mmol)和10％Pd/C(1.56g,14.69mmol)在乙醇(100mL)中的溶液在H2(15psi)下于室温搅拌16小时。将反应混合物过滤并且浓缩，以得到标题化合物(4.2g,92％)，其为黄色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.75(s,1H),7.84-7.81(m,2H),7.34(d,J＝8.0Hz,2H),7.20(d,J＝2.4Hz,1H),6.93(d,J＝2.4Hz,1H),3.93(s,2H)；LCMS(ESI)：m/z 310.9(M+H)+。
步骤4：7-溴-4-(4-(三氟甲氧基)苯基)苯并[d]噻唑-6-胺的制备
Figure BDA0004101891580002402
将4-(4-(三氟甲氧基)苯基)苯并[d]噻唑-6-胺(4.2g,13.54mmol)和NBS(2.41g,13.54mmol)在DCM(50mL)中的溶液在0℃搅拌1小时。将混合物用H2O(100mL)稀释，并用DCM(100mL×2)萃取，经Na2SO4干燥，过滤并且浓缩。利用硅胶快速色谱(在石油醚中的0-25％乙酸乙酯)纯化残余物，以得到标题化合物(3.8g,72％)，其为黄色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.79(s,1H),7.79(d,J＝8.4Hz,2H),7.34(d,J＝8.4Hz,2H),7.00(s,1H),4.31(s,2H)；LCMS(ESI)：m/z 389.0(M+H)+。
步骤5：6-氨基-4-(4-(三氟甲氧基)苯基)苯并[d]噻唑-7-甲腈的制备
Figure BDA0004101891580002411
将7-溴-4-(4-(三氟甲氧基)苯基)苯并[d]噻唑-6-胺(2.0g,5.14mmol)、t-BuXphos Pd G3(408mg,0.51mmol)和Zn(CN)2(3.02g,25.69mmol)在DMA(20mL)中的混合物在氮气气氛下于135℃搅拌16小时。将反应溶液用水(200mL)猝灭，用乙酸乙酯(200mL)萃取，经Na2SO4干燥，过滤并且浓缩。利用硅胶快速色谱(在石油醚中的0-25％乙酸乙酯)纯化残余物，以得到标题化合物(1.3g,75％)，其为黄色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.82(s,1H),7.85-7.78(m,2H),7.36(d,J＝8.4Hz,2H),6.93(s,1H),4.74(s,2H)；LCMS(ESI)：m/z 335.9(M+H)+。
步骤6：2-(((7-氰基-4-(4-(三氟甲氧基)苯基)苯并[d]噻唑-6-基)氨基)甲基)丙烯酸的制备
Figure BDA0004101891580002412
将6-氨基-4-(4-(三氟甲氧基)苯基)苯并[d]噻唑-7-甲腈(500mg,1.49mmol)、2-(溴甲基)丙烯酸(246mg,1.49mmol)在DMF(5mL)中的溶液在100℃搅拌16小时。将反应溶液用水(200mL)猝灭，溶解于乙酸乙酯(200mL)中，经MgSO4干燥，过滤并且浓缩。利用硅胶快速色谱(在石油醚中的0-50％乙酸乙酯)纯化残余物，以得到标题化合物(400mg,64％)，其为白色固体。LCMS(ESI)：m/z 420.2(M+H)+。
步骤7：2-(((7-氰基-4-(4-(三氟甲氧基)苯基)苯并[d]噻唑-6-基)氨基)甲基)丙烯酰胺的制备
Figure BDA0004101891580002413
在室温下向2-(((7-氰基-4-(4-(三氟甲氧基)苯基)苯并[d]噻唑-6-基)氨基)甲基)丙烯酸(100mg,0.24mmol)、NH4Cl(63.77mg,1.19mmol)和DIPEA(215mg,1.67mmol)在DMF(3mL)中的混合物中加入HATU(136mg,0.36mmol)，将混合物在室温下搅拌16小时。利用制备型HPLC(Welch Xtimate C18 150*25mm*5um，水(0.2％FA)-ACN，47％-77％)纯化反应溶液，以得到标题化合物(51.08mg,51％)，其为白色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.13(s,1H),7.93(d,J＝8.0Hz,2H),7.65(s,1H),7.50(d,J＝8.0Hz,2H),7.18(s,1H),7.08(t,J＝5.6Hz,1H),6.93(s,1H),5.83(s,1H),5.47(s,1H),4.21(d,J＝5.6Hz,2H)；LCMS(ESI):m/z419.0(M+H)+。
实例49
2-(((7-氰基-4-(4-(三氟甲氧基)苯基)苯并[d]噻唑-6-基)氨基)甲基)-N-羟基丙烯酰胺的制备
通用反应方案如下：
Figure BDA0004101891580002421
步骤1：2-(((7-氰基-4-(4-(三氟甲氧基)苯基)苯并[d]噻唑-6-基)氨基)甲基)-N-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)丙烯酰胺的制备
Figure BDA0004101891580002422
向2-(((7-氰基-4-(4-(三氟甲氧基)苯基)苯并[d]噻唑-6-基)氨基)甲基)丙烯酸(300mg,0.72mmol)、TEA(0.39mL,2.86mmol)、O-(四氢-2H-吡喃-2-基)羟胺(251mg,2.15mmol)在DMF(3mL)中的混合物中加入BOP(633mg,1.43mmol)。然后将所得混合物在室温下搅拌16小时。将反应混合物用水(200mL)猝灭，用乙酸乙酯(200mL)萃取。有机层经Na2SO4干燥、过滤并浓缩。利用硅胶快速色谱(在石油醚中的0-30％乙酸乙酯)纯化残余物，以得到标题化合物(100mg,27％)，其为浅黄色固体。LCMS(ESI)：m/z 519.1(M+H)+。
步骤2：2-(((7-氰基-4-(4-(三氟甲氧基)苯基)苯并[d]噻唑-6-基)氨基)甲基)-N-羟基丙烯酰胺的制备
Figure BDA0004101891580002431
向2-(((7-氰基-4-(4-(三氟甲氧基)苯基)苯并[d]噻唑-6-基)氨基)甲基)-N-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)丙烯酰胺(100mg,0.19mmol)在甲醇(5mL)中的混合物中加入HCl水溶液(2mL,2N)。将所得混合物在室温搅拌2小时。利用制备型HPLC(Welch XtimateC18 150*25mm*5um，水(0.2％FA)-ACN，45％-75％)纯化反应混合物，以得到标题化合物(48.9mg,56％)，其为白色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ10.91(s,1H),9.15(s,1H),8.97(s,1H),7.94(d,J＝8.4Hz,2H),7.51(d,J＝8.4Hz,2H),7.15(t,J＝5.6Hz,1H),6.94(s,1H),5.64(s,1H),5.41(s,1H),4.21(d,J＝5.6Hz,2H)；LCMS(ESI):m/z 435.0(M+H)+。
实例50
2-(((7-氰基-4-(4-(五氟-l6-硫基)苯基)苯并[d]噻唑-6-基)氨基)甲基)-N-羟基丙烯酰胺的制备
通用反应方案如下：
Figure BDA0004101891580002432
/>
步骤1：4,4,5,5-四甲基-2-(4-(五氟-l6-硫基)苯基)-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷的制备
Figure BDA0004101891580002441
将1-溴-4-(五氟硫基)苯(1.0g,3.53mmol)、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-联(1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷)(897mg,3.53mmol)、Pd(dppf)Cl2(256mg,0.35mmol)和KOAc(1.04g,10.6mmol)在1,4-二噁烷(20mL)中的混合物在氮气气氛下于100℃搅拌16小时。将混合物用水(30mL)猝灭，用乙酸乙酯(100mL×2)萃取，并且用盐水(100mL×3)洗涤。有机层经无水硫酸钠干燥并浓缩。利用硅胶快速色谱(在石油醚中的0-20％乙酸乙酯)纯化残余物，以得到标题化合物(820mg,70％)，其为白色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.91-7.87(m,2H),7.76-7.68(m,2H),1.36(s,12H)。
步骤2：4-溴苯并[d]噻唑-6-胺的制备
Figure BDA0004101891580002442
向4-溴-6-硝基苯并[d]噻唑(1.0g,3.86mmol)在乙醇(10mL)中的混合物中加入铁(1.08g,19.3mmol)和NH4Cl(0.61g,11.58mmol)。将混合物在60℃搅拌2小时。将反应混合物过滤并且浓缩。向混合物中加入水(50mL)并且用乙酸乙酯(100mL)萃取并用盐水(30mL×3)洗涤。有机层经无水硫酸钠干燥并且在减压下浓缩，以得到标题化合物(720mg,81％)，其为黄色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.77(s,1H),7.13-7.10(m,2H),3.89(s,2H)；LCMS(ESI):m/z 228.9(M+H)+。
步骤3：4-(4-(五氟-l6-硫基)苯基)苯并[d]噻唑-6-胺的制备
Figure BDA0004101891580002443
将4-溴苯并[d]噻唑-6-胺(400mg,1.75mmol)、4,4,5,5-四甲基-2-(4-(五氟-l6-硫基)苯基)-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(634mg,1.92mmol)、Na2CO3(555mg,5.24mmol)、Pd(dppf)Cl2(128mg,0.17mmol)在1,4-二噁烷(5mL)和水(1mL)中的混合物在氮气气氛下于100℃搅拌4小时。将混合物用乙酸乙酯(250mL)萃取，并且用水(200mL×3)洗涤。有机物经Na2SO4干燥并浓缩。利用硅胶快速色谱(在石油醚中的0-15％乙酸乙酯)纯化残余物，以得到标题化合物(580mg,94％)，其为黄色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.76(s,1H),7.93-7.85(m,4H),7.23(d,J＝2.0Hz,1H),6.93(d,J＝2.0Hz,1H),3.98(s,2H)。
步骤4：7-溴-4-(4-(五氟-l6-硫基)苯基)苯并[d]噻唑-6-胺的制备
Figure BDA0004101891580002451
在0℃向4-(4-(五氟-l6-硫基)苯基)苯并[d]噻唑-6-胺(580mg,1.65mmol)在DCM(10mL)中的溶液中加入NBS(293mg,1.65mmol)。然后将反应在0℃搅拌1小时。将混合物用H2O(100mL)稀释，用DCM(100mL×2)萃取，经Na2SO4干燥，过滤并且浓缩。利用硅胶快速色谱(在石油醚中的0-15％乙酸乙酯)纯化残余物，以得到标题化合物(550mg,78％)，其为黄色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.80(s,1H),7.89-7.84(m,4H),7.02(s,1H),4.35(s,2H)。
步骤5：6-氨基-4-(4-(五氟-l6-硫基)苯基)苯并[d]噻唑-7-甲腈的制备
Figure BDA0004101891580002452
将7-溴-4-(4-(五氟-l6-硫基)苯基)苯并[d]噻唑-6-胺(500mg,1.16mmol)、t-BuXphos Pd G3(92mg,0.12mmol)和Zn(CN)2(740mg,6.3mmol)在DMF(10mL)中的混合物在135℃下搅拌16小时。将反应溶液用水(200mL)猝灭。将混合物用乙酸乙酯(250mL)萃取，并且用水(200mL×3)洗涤。有机层经Na2SO4干燥并浓缩。利用硅胶快速色谱(在石油醚中的0-20％乙酸乙酯)纯化残余物，以得到标题化合物(350mg,80％)，其为黄色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.83(s,1H),7.93-7.84(m,4H),6.95(s,1H),4.78(s,2H)；LCMS(ESI):m/z 378.0(M+H)+。
步骤6：2-(((7-氰基-4-(4-(五氟-l6-硫基)苯基)苯并[d]噻唑-6-基)氨基)甲基)丙烯酸的制备
Figure BDA0004101891580002461
将6-氨基-4-(4-(五氟-l6-硫基)苯基)苯并[d]噻唑-7-甲腈(300mg,0.79mmol)、2-(溴甲基)丙烯酸(131mg,0.79mmol)在DMF(5mL)中的溶液在100℃搅拌16小时。将反应溶液用水(200mL)猝灭，溶解于乙酸乙酯(200mL)中，经MgSO4干燥，过滤并且浓缩。利用硅胶快速色谱(在石油醚中的0-50％乙酸乙酯)纯化残余物，以得到标题化合物(200mg,55％)，其为白色固体。LCMS(ESI)：m/z 462.1(M+H)+。
步骤7：2-(((7-氰基-4-(4-(五氟-l6-硫基)苯基)苯并[d]噻唑-6-基)氨基)甲基)-N-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)丙烯酰胺的制备
Figure BDA0004101891580002462
向2-(((7-氰基-4-(4-(五氟-l6-硫基)苯基)苯并[d]噻唑-6-基)氨基)甲基)丙烯酸(200mg,0.43mmol)、TEA(0.24mL,1.73mmol)、O-(四氢-2H-吡喃-2-基)羟胺(152mg,1.3mmol)在DMF(3mL)中的混合物中加入BOP(383mg,0.87mmol)。将所得混合物在室温搅拌16小时。将反应混合物用水(100mL)猝灭，用乙酸乙酯(100mL)萃取。有机层经Na2SO4干燥、过滤并浓缩。利用硅胶快速色谱(在石油醚中的0-30％乙酸乙酯)纯化残余物，以得到标题化合物(100mg,41％)，其为浅黄色固体。LCMS(ESI)：m/z 583.1(M+Na)+。
步骤8：2-(((7-氰基-4-(4-(五氟-l6-硫基)苯基)苯并[d]噻唑-6-基)氨基)甲基)-N-羟基丙烯酰胺的制备
Figure BDA0004101891580002471
向2-(((7-氰基-4-(4-(五氟-l6-硫基)苯基)苯并[d]噻唑-6-基)氨基)甲基)-N-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)丙烯酰胺(100mg,0.18mmol)在甲醇(5mL)中的混合物中加入HCl水溶液(2mL,2N)。将所得混合物在室温搅拌2小时。将反应混合物用水(20mL)猝灭，用乙酸乙酯(100mL)萃取。有机层经Na2SO4干燥、过滤并浓缩。利用制备型TLC(乙酸乙酯:石油醚:EtOH＝3:4:1)纯化残余物，以得到标题化合物(33.99mg,38％)，其为白色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ10.90(s,1H),9.17(s,1H),8.96(s,1H),8.09-7.95(m,4H),7.20(t,J＝5.6Hz,1H),7.00(s,1H),5.64(s,1H),5.42(s,1H),4.21(d,J＝5.6Hz,2H)；LCMS(ESI):m/z 477.0(M+H)+。
实例51
将His标记的TEAD蛋白质与TEAD项目化合物在室温一起预孵育30分钟或4小时。然后将生物素化脂质口袋探针加入TEAD/化合物的混合物中，并且在室温孵育60分钟。脂质口袋探针与测试化合物竞争TEAD脂质口袋，直至达到平衡。60分钟后，将铕标记的抗His(Perkin Elmer#AD0110)和XL665标记的链霉亲和素(CIS Bio 610SAXAC)加入TEAD/测试化合物/脂质口袋混合物中并且孵育30分钟或4小时。然后使用EnVision多标记酶标仪(Perkin Elmer目录号2104-0010A)测量TR-FRET值。如果脂质口袋探针如预期那样与TEAD结合，则抗His Eu与XL665的邻近将产生TR-FRET信号。如果TEAD脂质口袋粘结剂诸如粘结并且置换脂质口袋探针，则TEAD:探针相互作用的破坏将导致TR-FRET信号下降。通过使用非线性4参数曲线拟合产生的IC50值确定化合物作为TEAD脂质口袋粘结剂的效能。由于TR-FRET测定形式所需的TEAD蛋白质浓度下降，该测定形式能够比上述TEAD脂质口袋FP测定更灵敏地测定脂质口袋亲和力。
所选化合物的IC50数据列于下表2(30分钟)和表3(4小时)中。请注意，表2和表3中的“化合物编号”与表1中的“化合物编号”相对应。
表2
Figure BDA0004101891580002481
表3
Figure BDA0004101891580002482
/>
Figure BDA0004101891580002491
实例52
使用铕标记抗His抗体示踪剂(珀金埃尔默公司(Perkin Elmer)，产品编号#AD0110)预孵育纯化的His标记的TEAD蛋白质(YAP结合结构域，氨基酸217至447)。然后，将小分子抑制剂用TEAD-Eu蛋白质复合物孵育30分钟或4小时以允许其与TEAD蛋白质结合。用于TEAD-YAP测定的生物素化YAP肽(AA的50-100)和或用于TEAD-TAZ测定的生物素化TAZ肽(AA的13-57),已与链霉亲和素-xl665受体(CIS-Bio目录号610SAXAC)预孵育或被加入化合物-TEAD混合物中。然后，将TEAD-YAP-抑制剂混合物在室温孵育60分钟。所有反应均在聚苯乙烯板中进行。60分钟后，在酶标仪上读板，使用TR-FRET模式和665nm/615nm的波长。如果YAP或TAZ如预期的那样与TEAD结合，则YAP或TAZ和TEAD在结合后的靠近导致TR-FRET信号。如果抑制剂诸如肽17(Selleckchem目录号S8164)干扰YAP-TEAD或TAZ-TEAD结合，则对YAP或TAZ:TEAD相互作用的破坏将导致TR-FRET信号下降。通过使用非线性四参数曲线拟合生成的IC50或EC50值确定化合物作为YAP:TEAD或TAZ:TEAD蛋白质-蛋白质相互作用(PPi)抑制剂的效能。所公开的化合物的代表性实例能够抑制TEAD1、TEAD2、TEAD3或TEAD4与从氨基酸50至100截短的YAP或从氨基酸13至57截短的TAZ之间相互作用的程度通过均相时间分辨荧光(HTRF)测量以生成EC50和IC50数据。
所选化合物的EC50数据(30分钟)列于下表4中。请注意，表4中的“化合物编号”对应于表1中的“化合物编号”。
表4
Figure BDA0004101891580002501
所选化合物的IC50数据(4小时)列于下表5中。请注意，表5中的“化合物编号”对应于表1中的“化合物编号”。
表5
Figure BDA0004101891580002511
该书面描述使用实例来公开本发明，其包括最佳模式，并且还使本领域技术人员能够实践本发明，其包括制造和使用任何设备或系统以及执行任何并入的方法。本发明的专利范围由权利要求书限定，并且可以包括本领域技术人员想到的其他实例。如果此类其他实例具有与权利要求书的字面语言相同的结构元件，或者如果它们包括与权利要求书的字面语言没有实质性差异的等效结构元件，则它们旨在落入权利要求书的范围内。
应当理解，本发明不限于上述公开的特定实施例和方面，因为可以对特定实施例和方面进行变型，并且仍然落入所附权利要求书的范围内。本文引用或依赖的所有文件均明确地通过引用并入。
Figure IDA0004101891620000011
Figure IDA0004101891620000021
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Figure IDA0004101891620000311
Figure IDA0004101891620000321

Claims (47)

1.一种式(X)化合物：
Figure FDA0004101891570000011
或其立体异构体、互变异构体或药用盐，其中：
X1为C-R5，其中X1的R5与R3以及它们所连接的原子一起形成5元杂环基或5元杂芳基，其中所述5元杂环基或5元杂芳基任选地被一个或多个D取代；
X2为N或C-R5，其中每个R5独立地选自由以下项组成的组：H、氰基、卤代、C(O)NH2、N(Re)(Rf)、C3-10环烷基、C1-6烷氧基、C6-20芳基、S(O)2-C1-6烷基和C1-6烷基，其中R5的所述C1-6烷基任选地被羟基或N(Re)(Rf)取代；
X3为N或C-H；
R1为：
(i)包含至少一个环形氧原子的3元至5元饱和杂环基，其中所述3元至5元饱和杂环基任选地被一个或多个C1-6烷基取代，或者
(ii)N(Re)(Rf)，或者
(iii)
Figure FDA0004101891570000012
其中Ra、Rb和Rc各自独立地选自由以下项组成的组：H、卤代、氰基、羟基、B(OH)2、C(O)-OH、C(O)-N(Re)(Rf)、C(O)-C1-6烷氧基、C(O)-C1-6烷基、C1-6烷基、C3-10环烷基、C6-20芳基、3元至10元杂环基、C5-13螺环基和5元至20元杂芳基，其中所述C1-6烷基进一步任选地被羟基取代，或者
(iv)
Figure FDA0004101891570000021
其中Rd选自由以下项组成的组：H、卤代、氰基、羟基、B(OH)2、C(O)-OH、C(O)-N(Re)(Rf)、C(O)-C1-6烷氧基、C(O)-C1-6烷基、C1-6烷基、C3-10环烷基、C6-20芳基、3元至10元杂环基、C5-13螺环基和5元至20元杂芳基，其中所述C1-6烷基进一步任选地被羟基取代；
L不存在或选自由以下项组成的组：-O-、*-CH2-O-**、*-O-CH2-**、-CH＝CH-和-C≡C-，其中**指示与R2部分的连接点，并且*指示与分子的其余部分的连接点；
R2为C1-12烷基、C3-10环烷基、3元至10元杂环基、C5-13螺环基、C6-20芳基或5元至20元杂芳基，
其中R2的所述C1-12烷基、C3-10环烷基、3元至10元饱和杂环基、C5-13螺环基、C6-20芳基或5元至20元杂芳基独立地任选地被选自由以下项组成的组的一个或多个取代基取代：氰基、卤代、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-10环烷基、NO2、N(Re)(Rf)、O(Re)和S(Rg)5，
条件是，当R2为C1-12烷基，其中R2的所述C1-12烷基独立地任选地被选自由以下项组成的组的一个或多个取代基取代：氰基、卤代、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-10环烷基、NO2、N(Re)(Rf)、O(Re)和S(Rg)5，则L为-CH＝CH-或-C≡C-；
R4为H或C1-6烷基，其中所述C1-6烷基任选地被羟基取代；
Re和Rf彼此独立地并且在每次出现时独立地选自由以下项组成的组：H、氰基、羟基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C3-10环烷基、C1-6烷基-C3-10环烷基、3元至10元杂环基、C5-13螺环基、C6-20芳基和3元至20元杂芳基，其中Re和Rf的所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C1-6烷基-C3-10环烷基、3元至10元杂环基、C5-13螺环基、C6-20芳基和3元至20元杂芳基各自独立地任选地被选自由以下项组成的组的一个或多个取代基取代：C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、氧代、氰基、卤代、NO2和羟基；并且
Rg为卤代。
2.根据权利要求1所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或药用盐，其中X2为C-R5，并且X3为C-H。
3.根据权利要求1所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或药用盐，其中X2为C-R5，并且X3为N。
4.根据权利要求1所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或药用盐，其中X2为N，并且X3为C-H。
5.根据权利要求1所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或药用盐，其中X2为N，并且X3为N。
6.根据权利要求1至5中任一项所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或药用盐，其中X1为C-R5，并且R3与X1的R5以及它们所连接的原子一起形成5元杂环基。
7.根据权利要求1所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或药用盐，其中所述化合物具有式(IA)：
Figure FDA0004101891570000031
或其立体异构体、互变异构体或药用盐。
8.根据权利要求7所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或药用盐，其中L不存在。
9.根据权利要求8所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或药用盐，其中所述式(IA)化合物为式(IA-1)化合物：
Figure FDA0004101891570000032
或其立体异构体、互变异构体或药用盐。
10.根据权利要求7至9中任一项所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或药用盐，其中X2为C-R5，其中X2的R5为H、氰基、卤代、C(O)NH2、S(O)2-C1-6烷基或C1-6烷基，其中所述C1-6烷基任选地被一个或多个羟基取代。
11.根据权利要求10所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或药用盐，其中X2的R5为氰基。
12.根据权利要求7至10中任一项所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或药用盐，其中所述化合物选自由以下项组成的组：
Figure FDA0004101891570000041
/>
Figure FDA0004101891570000051
/>
Figure FDA0004101891570000061
/>
Figure FDA0004101891570000071
Figure FDA0004101891570000072
或其立体异构体、互变异构体或药用盐。
13.根据权利要求7至11中任一项所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或药用盐，其中R2为C3-10环烷基或C6-20芳基，其中R2的所述C3-10环烷基或C6-20芳基独立地任选地被一个或多个O(Re)、S(Rg)5或C1-6烷基取代，其中所述C1-6烷基进一步任选地被一个或多个卤代取代。
14.根据权利要求7至11和13中任一项所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或药用盐，其中R2为C6-20芳基，其中R2的所述C6-20芳基独立地任选地被一个或多个C1-6烷基取代。
15.根据权利要求7至11、13和14中任一项所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或药用盐，其中所述化合物具有式(IB)的结构：
Figure FDA0004101891570000081
或其立体异构体、互变异构体或药用盐。
16.根据权利要求15所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或药用盐，其中式(IB)化合物选自由以下项组成的组：
Figure FDA0004101891570000082
/>
Figure FDA0004101891570000091
/>
Figure FDA0004101891570000101
Figure FDA0004101891570000102
或其立体异构体、互变异构体或药用盐。
17.根据权利要求1至11和13至15中任一项所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或药用盐，其中R1为
Figure FDA0004101891570000103
18.根据权利要求17所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或药用盐，其中所述化合物具有式(IC)的结构：
Figure FDA0004101891570000104
或其立体异构体、互变异构体或药用盐。
19.根据权利要求17或权利要求18所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或药用盐，其中Ra、Rb和Rc中的至少两者为H。
20.根据权利要求17至19中任一项所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或药用盐，其中Ra、Rb和Rc中的正好两者为H，并且Ra、Rb和Rc中的正好一者为B(OH)2、C(O)-OH、C(O)-N(Re)(Rf)、C(O)-C1-6烷氧基或C(O)-C1-6烷基。
21.根据权利要求20所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或药用盐，其中C(O)-N(Re)(Rf)的Re和Rf各自独立地为H、C1-6烷基或羟基。
22.根据权利要求17至19中任一项所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或药用盐，其中Ra、Rb和Rc中的正好两者为H，并且Ra、Rb和Rc中的正好一者为C(O)-OH。
23.根据权利要求17至19中任一项所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或药用盐，其中Ra和Rb各自为H，并且Rc为C(O)-OH。
24.根据权利要求17至19中任一项所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或药用盐，其中Ra、Rb和Rc中的正好两者为H，并且Ra、Rb和Rc中的正好一者为C(O)-NH(OH)。
25.根据权利要求17至19中任一项所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或药用盐，其中Ra和Rb各自为H，并且Rc为C(O)-NH(OH)。
26.根据权利要求20所述的化合物，其中式(IC)化合物或其立体异构体、互变异构体或药用盐选自由以下项组成的组：
Figure FDA0004101891570000111
/>
Figure FDA0004101891570000121
/>
Figure FDA0004101891570000131
Figure FDA0004101891570000132
或其立体异构体、互变异构体或药用盐。
27.根据权利要求1至11、13至15和17至25中任一项所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或药用盐，其中R4为H。
28.一种化合物或其立体异构体、互变异构体或药用盐，其选自由以下项组成的组：
Figure FDA0004101891570000133
Figure FDA0004101891570000134
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Figure FDA0004101891570000141
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Figure FDA0004101891570000151
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Figure FDA0004101891570000161
/>
Figure FDA0004101891570000171
Figure FDA0004101891570000172
或其立体异构体、互变异构体或药用盐。
29.一种化合物或其立体异构体、互变异构体或药用盐，其选自由以下项组成的组：
Figure FDA0004101891570000173
Figure FDA0004101891570000174
/>
Figure FDA0004101891570000181
/>
Figure FDA0004101891570000191
Figure FDA0004101891570000192
或其立体异构体、互变异构体或药用盐。
30.一种药物组合物，其包含(i)根据权利要求1至29中任一项所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或药用盐，以及(ii)药用载体、稀释剂或赋形剂。
31.根据权利要求1至29中任一项所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或药用盐，其用于药物疗法。
32.根据权利要求1至29中任一项所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或药用盐，其用于治疗和/或预防听神经瘤，急性白血病，急性淋巴细胞性白血病，急性髓细胞性白血病(单核细胞性、成髓细胞性、腺癌、血管肉瘤、星形细胞瘤、髓单核细胞性和早幼粒细胞性)，急性T细胞白血病，基底细胞癌，胆管癌，膀胱癌，脑癌，乳腺癌，支气管癌，宫颈癌，软骨肉瘤，脊索瘤，绒毛膜癌，慢性白血病，慢性淋巴细胞性白血病，慢性髓细胞性(粒细胞性)白血病，慢性骨髓性白血病，结肠癌，结直肠癌，颅咽管瘤，囊腺癌，弥漫性大B细胞淋巴瘤，不良增殖变化(发育异常和化生)，胚胎性癌，子宫内膜癌，内皮肉瘤，室管膜瘤，上皮癌，红白血病，食道癌，雌激素受体阳性乳腺癌，原发性血小板增多症，尤文氏肿瘤，纤维肉瘤，滤泡性淋巴瘤，生殖细胞睾丸癌，胶质瘤，胶质母细胞瘤，胶质肉瘤，重链疾病，血管母细胞瘤，肝癌，肝细胞癌，激素不敏感性前列腺癌，平滑肌肉瘤，白血病，脂肪肉瘤，肺癌，淋巴管内皮肉瘤，淋巴管肉瘤，淋巴母细胞白血病，淋巴瘤(霍奇金氏淋巴瘤和非霍奇金氏淋巴瘤)，膀胱、乳腺、结肠、肺、卵巢、胰腺、前列腺、皮肤和子宫的恶性肿瘤和过度增殖性疾患，T细胞或B细胞起源的淋巴样恶性肿瘤，髓样癌，髓母细胞瘤，黑素瘤，脑膜瘤，间皮瘤，多发性骨髓瘤，骨髓性白血病，骨髓瘤，粘液肉瘤，神经母细胞瘤，NUT中线癌(NMC)，非小细胞肺癌症，少突神经胶质瘤，口腔癌，骨源性肉瘤，卵巢癌，胰腺癌，乳头状腺癌，乳头状癌，松果体瘤，真性红细胞增多症，前列腺癌，直肠癌，肾细胞癌，视网膜母细胞瘤，横纹肌肉瘤，肉瘤，皮脂腺癌，精原细胞瘤，皮肤癌，小细胞肺癌，实体瘤(癌和肉瘤)，小细胞肺癌症，胃癌，鳞状细胞癌，滑膜瘤，汗腺癌，甲状腺癌，华氏巨球蛋白血症，睾丸肿瘤，子宫癌和威尔姆斯瘤。
33.一种用于治疗哺乳动物的癌症的方法，其包括向所述哺乳动物施用根据权利要求1至29中任一项所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或药用盐。
34.根据权利要求1至29中任一项所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或药用盐，其用于调节TEAD活性。
35.根据权利要求1至29中任一项所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或药用盐，其用于治疗和/或预防由TEAD活性介导的疾病或病症。
36.根据权利要求35所述使用的化合物，其中所述疾病或病症为听神经瘤，急性白血病，急性淋巴细胞性白血病，急性髓细胞性白血病(单核细胞性、成髓细胞性、腺癌、血管肉瘤、星形细胞瘤、髓单核细胞性和早幼粒细胞性)，急性T细胞白血病，基底细胞癌，胆管癌，膀胱癌，脑癌，乳腺癌，支气管癌，宫颈癌，软骨肉瘤，脊索瘤，绒毛膜癌，慢性白血病，慢性淋巴细胞性白血病，慢性髓细胞性(粒细胞性)白血病，慢性骨髓性白血病，结肠癌，结直肠癌，颅咽管瘤，囊腺癌，弥漫性大B细胞淋巴瘤，不良增殖变化(发育异常和化生)，胚胎性癌，子宫内膜癌，内皮肉瘤，室管膜瘤，上皮癌，红白血病，食道癌，雌激素受体阳性乳腺癌，原发性血小板增多症，尤文氏肿瘤，纤维肉瘤，滤泡性淋巴瘤，生殖细胞睾丸癌，胶质瘤，胶质母细胞瘤，胶质肉瘤，重链疾病，血管母细胞瘤，肝癌，肝细胞癌，激素不敏感性前列腺癌，平滑肌肉瘤，白血病，脂肪肉瘤，肺癌，淋巴管内皮肉瘤，淋巴管肉瘤，淋巴母细胞白血病，淋巴瘤(霍奇金氏淋巴瘤和非霍奇金氏淋巴瘤)，膀胱、乳腺、结肠、肺、卵巢、胰腺、前列腺、皮肤和子宫的恶性肿瘤和过度增殖性疾患，T细胞或B细胞起源的淋巴样恶性肿瘤，髓样癌，髓母细胞瘤，黑素瘤，脑膜瘤，间皮瘤，多发性骨髓瘤，骨髓性白血病，骨髓瘤，粘液肉瘤，神经母细胞瘤，NUT中线癌(NMC)，非小细胞肺癌症，少突神经胶质瘤，口腔癌，骨源性肉瘤，卵巢癌，胰腺癌，乳头状腺癌，乳头状癌，松果体瘤，真性红细胞增多症，前列腺癌，直肠癌，肾细胞癌，视网膜母细胞瘤，横纹肌肉瘤，肉瘤，皮脂腺癌，精原细胞瘤，皮肤癌，小细胞肺癌，实体瘤(癌和肉瘤)，小细胞肺癌症，胃癌，鳞状细胞癌，滑膜瘤，汗腺癌，甲状腺癌，华氏巨球蛋白血症，睾丸肿瘤，子宫癌和威尔姆斯瘤。
37.根据权利要求1至29中任一项所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或药用盐用于制备药物的用途，所述药物用于治疗或预防由TEAD活性介导的疾病或病症。
38.根据权利要求33所述的用途，其中所述疾病或病症为听神经瘤，急性白血病，急性淋巴细胞性白血病，急性髓细胞性白血病(单核细胞性、成髓细胞性、腺癌、血管肉瘤、星形细胞瘤、髓单核细胞性和早幼粒细胞性)，急性T细胞白血病，基底细胞癌，胆管癌，膀胱癌，脑癌，乳腺癌，支气管癌，宫颈癌，软骨肉瘤，脊索瘤，绒毛膜癌，慢性白血病，慢性淋巴细胞性白血病，慢性髓细胞性(粒细胞性)白血病，慢性骨髓性白血病，结肠癌，结直肠癌，颅咽管瘤，囊腺癌，弥漫性大B细胞淋巴瘤，不良增殖变化(发育异常和化生)，胚胎性癌，子宫内膜癌，内皮肉瘤，室管膜瘤，上皮癌，红白血病，食道癌，雌激素受体阳性乳腺癌，原发性血小板增多症，尤文氏肿瘤，纤维肉瘤，滤泡性淋巴瘤，生殖细胞睾丸癌，胶质瘤，胶质母细胞瘤，胶质肉瘤，重链疾病，血管母细胞瘤，肝癌，肝细胞癌，激素不敏感性前列腺癌，平滑肌肉瘤，白血病，脂肪肉瘤，肺癌，淋巴管内皮肉瘤，淋巴管肉瘤，淋巴母细胞白血病，淋巴瘤(霍奇金氏淋巴瘤和非霍奇金氏淋巴瘤)，膀胱、乳腺、结肠、肺、卵巢、胰腺、前列腺、皮肤和子宫的恶性肿瘤和过度增殖性疾患，T细胞或B细胞起源的淋巴样恶性肿瘤，髓样癌，髓母细胞瘤，黑素瘤，脑膜瘤，间皮瘤，多发性骨髓瘤，骨髓性白血病，骨髓瘤，粘液肉瘤，神经母细胞瘤，NUT中线癌(NMC)，非小细胞肺癌症，少突神经胶质瘤，口腔癌，骨源性肉瘤，卵巢癌，胰腺癌，乳头状腺癌，乳头状癌，松果体瘤，真性红细胞增多症，前列腺癌，直肠癌，肾细胞癌，视网膜母细胞瘤，横纹肌肉瘤，肉瘤，皮脂腺癌，精原细胞瘤，皮肤癌，小细胞肺癌，实体瘤(癌和肉瘤)，小细胞肺癌症，胃癌，鳞状细胞癌，滑膜瘤，汗腺癌，甲状腺癌，华氏巨球蛋白血症，睾丸肿瘤，子宫癌和威尔姆斯瘤。
39.一种用于调节TEAD活性的方法，其包括使TEAD与根据权利要求1至29中任一项所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或药用盐接触。
40.一种用于治疗哺乳动物的由TEAD活性介导的疾病或病症的方法，其包括向所述哺乳动物施用根据权利要求1至29中任一项所述的化合物或其药用盐。
41.根据权利要求40所述的方法，其中所述疾病或病症为听神经瘤，急性白血病，急性淋巴细胞性白血病，急性髓细胞性白血病(单核细胞性、成髓细胞性、腺癌、血管肉瘤、星形细胞瘤、髓单核细胞性和早幼粒细胞性)，急性T细胞白血病，基底细胞癌，胆管癌，膀胱癌，脑癌，乳腺癌，支气管癌，宫颈癌，软骨肉瘤，脊索瘤，绒毛膜癌，慢性白血病，慢性淋巴细胞性白血病，慢性髓细胞性(粒细胞性)白血病，慢性骨髓性白血病，结肠癌，结直肠癌，颅咽管瘤，囊腺癌，弥漫性大B细胞淋巴瘤，不良增殖变化(发育异常和化生)，胚胎性癌，子宫内膜癌，内皮肉瘤，室管膜瘤，上皮癌，红白血病，食道癌，雌激素受体阳性乳腺癌，原发性血小板增多症，尤文氏肿瘤，纤维肉瘤，滤泡性淋巴瘤，生殖细胞睾丸癌，胶质瘤，胶质母细胞瘤，胶质肉瘤，重链疾病，血管母细胞瘤，肝癌，肝细胞癌，激素不敏感性前列腺癌，平滑肌肉瘤，白血病，脂肪肉瘤，肺癌，淋巴管内皮肉瘤，淋巴管肉瘤，淋巴母细胞白血病，淋巴瘤(霍奇金氏淋巴瘤和非霍奇金氏淋巴瘤)，膀胱、乳腺、结肠、肺、卵巢、胰腺、前列腺、皮肤和子宫的恶性肿瘤和过度增殖性疾患，T细胞或B细胞起源的淋巴样恶性肿瘤，髓样癌，髓母细胞瘤，黑素瘤，脑膜瘤，间皮瘤，多发性骨髓瘤，骨髓性白血病，骨髓瘤，粘液肉瘤，神经母细胞瘤，NUT中线癌(NMC)，非小细胞肺癌症，少突神经胶质瘤，口腔癌，骨源性肉瘤，卵巢癌，胰腺癌，乳头状腺癌，乳头状癌，松果体瘤，真性红细胞增多症，前列腺癌，直肠癌，肾细胞癌，视网膜母细胞瘤，横纹肌肉瘤，肉瘤，皮脂腺癌，精原细胞瘤，皮肤癌，小细胞肺癌，实体瘤(癌和肉瘤)，小细胞肺癌症，胃癌，鳞状细胞癌，滑膜瘤，汗腺癌，甲状腺癌，华氏巨球蛋白血症，睾丸肿瘤，子宫癌和威尔姆斯瘤。
42.根据权利要求1至29中任一项所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或药用盐用于调节TEAD活性的用途。
43.根据权利要求1至29中任一项所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或药用盐用于治疗和/或预防由TEAD活性介导的疾病或病症的用途。
44.根据权利要求43所述的用途，其中所述疾病或病症为听神经瘤，急性白血病，急性淋巴细胞性白血病，急性髓细胞性白血病(单核细胞性、成髓细胞性、腺癌、血管肉瘤、星形细胞瘤、髓单核细胞性和早幼粒细胞性)，急性T细胞白血病，基底细胞癌，胆管癌，膀胱癌，脑癌，乳腺癌，支气管癌，宫颈癌，软骨肉瘤，脊索瘤，绒毛膜癌，慢性白血病，慢性淋巴细胞性白血病，慢性髓细胞性(粒细胞性)白血病，慢性骨髓性白血病，结肠癌，结直肠癌，颅咽管瘤，囊腺癌，弥漫性大B细胞淋巴瘤，不良增殖变化(发育异常和化生)，胚胎性癌，子宫内膜癌，内皮肉瘤，室管膜瘤，上皮癌，红白血病，食道癌，雌激素受体阳性乳腺癌，原发性血小板增多症，尤文氏肿瘤，纤维肉瘤，滤泡性淋巴瘤，生殖细胞睾丸癌，胶质瘤，胶质母细胞瘤，胶质肉瘤，重链疾病，血管母细胞瘤，肝癌，肝细胞癌，激素不敏感性前列腺癌，平滑肌肉瘤，白血病，脂肪肉瘤，肺癌，淋巴管内皮肉瘤，淋巴管肉瘤，淋巴母细胞白血病，淋巴瘤(霍奇金氏淋巴瘤和非霍奇金氏淋巴瘤)，膀胱、乳腺、结肠、肺、卵巢、胰腺、前列腺、皮肤和子宫的恶性肿瘤和过度增殖性疾患，T细胞或B细胞起源的淋巴样恶性肿瘤，髓样癌，髓母细胞瘤，黑素瘤，脑膜瘤，间皮瘤，多发性骨髓瘤，骨髓性白血病，骨髓瘤，粘液肉瘤，神经母细胞瘤，NUT中线癌(NMC)，非小细胞肺癌症，少突神经胶质瘤，口腔癌，骨源性肉瘤，卵巢癌，胰腺癌，乳头状腺癌，乳头状癌，松果体瘤，真性红细胞增多症，前列腺癌，直肠癌，肾细胞癌，视网膜母细胞瘤，横纹肌肉瘤，肉瘤，皮脂腺癌，精原细胞瘤，皮肤癌，小细胞肺癌，实体瘤(癌和肉瘤)，小细胞肺癌症，胃癌，鳞状细胞癌，滑膜瘤，汗腺癌，甲状腺癌，华氏巨球蛋白血症，睾丸肿瘤，子宫癌和威尔姆斯瘤。
45.一种用于制备式(X)化合物：
Figure FDA0004101891570000241
或其立体异构体、互变异构体或药用盐的方法，其包括
Figure FDA0004101891570000242
其中Boc为叔丁氧基羰基基团，并且卤代为卤素。
46.一种化合物或其立体异构体、互变异构体或药用盐，其由根据权利要求45所述的方法制备。
47.如前所述的本发明。
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