JP6391564B2 - 低減されたエフェクター機能及び延長された半減期を有する分子、組成物、並びにそれらの使用 - Google Patents
低減されたエフェクター機能及び延長された半減期を有する分子、組成物、並びにそれらの使用 Download PDFInfo
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Description
定義
「1つの(a)」又は「1つの(an)」の実体という用語は、1つ又は複数の実体を指し;例えば、「1つのポリペプチド配列」は、1つ又は複数のポリペプチド配列を表すと理解される。このように、「1つの(a)(又は1つの(an))」、「1つ又は複数の」、及び「少なくとも1つの」という用語は、本明細書において置換え可能に用いることができる。さらに、本明細書で用いる「及び/又は」は、2つの明示した特徴又は構成要素の各々のいずれか若しくは両方の具体的開示として理解すべきである。従って、本明細書において「A及び/又はB」というフレーズで用いられる場合、用語「及び/又は」は、「A及びB」、「A又はB」、「A」(単独)、及び「B」(単独)を含むことが意図される。同様に、「A、B、及び/又はC」のようなフレーズで用いられる場合、用語「及び/又は」は、以下のケースの各々を包含することが意図される:A、B、及びC;A、B、又はC;A又はB;B又はC;A及びC;A及びB;B及びC;A(単独);B(単独);及びC(単独)。
変異型IgG Fcドメイン
いくつかの態様では、延長された血清半減期を賦与し、エフェクター機能を大幅に低減するか、又は完全に排除する変異型IgG Fcドメインが提供される。これらの変異型IgG Fcドメインは、例えば、望ましくない有害なADCC及びCDC活性を低減しながら、薬物動態的パラメータを好都合に改変する(同時に、投与回数の減少を可能にする)ために、例えば、既存の治療用抗体に導入することができる。
(i)EU位置234にフェニルアラニン(F)アミノ酸、
(ii)EU位置235にアラニン(A)、アスパラギン(N)、フェニルアラニン(F)、グルタミン(Q)若しくはバリン(V)アミノ酸、並びに
(iii)EU位置322にアラニン(A)、アスパラギン酸(D)、グルタミン酸(E)、ヒスチジン(H)、アスパラギン(N)、若しくはグルタミン(Q)アミノ酸、又は(上記に代わり)331位にアラニン(A)若しくはグリシン(G)アミノ酸
を含む。
ある態様において、上に開示した変異型IgG Fcドメインを含むポリペプチドは、野生型IgG Fcドメインを含む同じポリペプチドと比較して、向上した薬物動態(PK)特性を有する。ある態様では、向上したPK特性の例は、例えば、向上したFcRn受容体との結合、又は半減期の増加である。本明細書に記載される変異型IgG Fcドメインを含むポリペプチドは、哺乳動物(例えば、ヒト)において5日超、10日超、15日超、20日超、25日超、30日超、35日超、40日超、45日超、2ヵ月超、3ヵ月超、4ヵ月超、又は5ヵ月超の半減期(例えば、血清半減期)を有し得る。
本明細書に記載のポリペプチドを含むIgG Fc変異型ドメイン(例えば、変異型IgG Fcドメインを含む抗体又はそのフラグメント)は、Fc領域に位置する少なくとも1つのアミノ酸残基の置換をさらに含んでもよく、ここで、このような置換により、少なくとも1つのFcリガンドに対する親和性の低減又は除去が起こる。前述したように、野生型Fcドメインは、限定するわけではないが、FcγR受容体(例えば、FcγRIIb、FcγRIIIa)及び補体タンパク質C1qなどのいくつかのリガンドと相互作用し、これらの相互作用は、様々なエフェクター機能及び下流のシグナル伝達イベント、例えば、限定するわけではないが、抗体依存性細胞媒介細胞傷害(ADCC)及び補体依存性細胞傷害(CDC)にとって不可欠である。従って、特定の態様において、開示した分子と同じアミノ酸配列を有するが、Fc領域に少なくとも1つのアミノ酸残基の置換を含まない分子と比較して、エフェクター機能を促進することを担うFcリガンドに対する親和性が低減又は除去されたIgG Fc変異型ドメイン含有ポリペプチドが提供される。
補体活性化経路は、補体系の第1成分(C1q)と、コグネート抗原と複合体化した1分子、例えば、IgG Fc変異型ドメイン含有ポリペプチドとの結合によって開始される。補体活性化を評価するためには、例えば、Gazzano−Santoro et al.,J.Immunol.Methods,202:163(1996)に記載のようなCDCアッセイを実施することができる。
一態様において、野生型IgG Fcドメインを含む親ポリペプチドと比較して、低減したADCC活性を呈示するIgG Fc変異型ドメイン含有ポリペプチドが提供される。別の態様では、野生型IgG Fcドメインを含む親ポリペプチドより、少なくとも2倍、又は少なくとも3倍、又は少なくとも5倍、又は少なくとも10倍、又は少なくとも50倍、又は少なくとも100倍低いADCC活性を呈示するか、又は300μg/mlの濃度で検出不可能なADCC活性を有するIgG Fc変異型ドメイン含有ポリペプチドが提供される。さらに別の態様では、野生型IgG Fcドメインを含む親ポリペプチドに対して、少なくとも10%、又は少なくとも20%、又は少なくとも30%、又は少なくとも40%、又は少なくとも50%、又は少なくとも60%、又は少なくとも70%、又は少なくとも80%、又は少なくとも90%、又は少なくとも100%、又は少なくとも200%、又は少なくとも300%、又は少なくとも400%、又は少なくとも500%低減したADCC活性を呈示するIgG Fc変異型ドメイン含有ポリペプチドが提供される。特定の態様では、検出不可能なADCC活性を有するIgG Fc変異型ドメイン含有ポリペプチドが提供される。
一態様において、野生型IgG Fcドメインを含む親ポリペプチドと比較して、低減したCDC活性を呈示するIgG Fc変異型ドメイン含有ポリペプチドが提供される。別の態様では、野生型IgG Fcドメインを含む親ポリペプチドより、少なくとも2倍、又は少なくとも3倍、又は少なくとも5倍、又は少なくとも10倍、又は少なくとも50倍、又は少なくとも100倍低いCDC活性を呈示する、IgG Fc変異型ドメイン含有ポリペプチドが提供される。さらに別の態様では、野生型IgG Fcドメインを含む親ポリペプチドに対して、少なくとも10%、又は少なくとも20%、又は少なくとも30%、又は少なくとも40%、又は少なくとも50%、又は少なくとも60%、又は少なくとも70%、又は少なくとも80%、又は少なくとも90%、又は少なくとも100%、又は少なくとも200%、又は少なくとも300%、又は少なくとも400%、又は少なくとも500%低減したCDC活性を呈示するIgG Fc変異型ドメイン含有ポリペプチドが提供される。特定の態様では、検出可能なCDC活性を一切呈示しないIgG Fc変異型ドメイン含有ポリペプチドが提供される。具体的態様では、CDC活性の低減及び/又は除去は、IgG Fc変異型ドメイン含有ポリペプチドが、Fcリガンド及び/又は受容体に対して呈示する親和性の低減に起因すると考えられる。
エフェクター機能(例えば、ADCC及びCDC)は、臨床効果に寄与する重要な機序となり得るが、生物学的療法は、不要な細胞及び/又は標的を認識して攻撃するよう免疫系に指令する複雑な性質に関連する有害な毒性の課題を呈し得ることが当分野において理解されている。さらに、攻撃のための認識及び/又はターゲティングが、治療が必要な部位で実施されない場合、有害な毒性などの結果が起こり得る。従って、所望する作用の機序に応じて、関連する毒性を低減するように所与の治療分子のエフェクター機能を調節することができる。
別の態様において、FES−YTE変異型IgG Fcドメインを含む同じポリペプチドと比較して、増大した安定性、例えば、熱安定性を有するIgG Fc変異型ドメイン含有ポリペプチドが提供される。ある態様では、EU位置252、254、及び256からなる群から選択される1つ又は複数の位置に置換(例えば、Y、YT、YE、YTE突然変異)をさらに含むFQQ、FQG又はFAQ変異型IgG Fcドメインを含むポリペプチドが提供され、これは、FES−YTE変異型IgG Fcドメインを含む同じポリペプチドと比較して、増大した安定性、例えば、熱安定性を有する。具体的態様では、YTE突然変異をさらに含むFQQ、FQG又はFAQ変異型IgG Fcドメインを含むポリペプチドが提供され、これは、FES−YTE変異型IgG Fcドメインを含む同じポリペプチドと比較して、増大した安定性、例えば、熱安定性を有する。
ある態様において、IgG Fc変異型ドメイン含有ポリペプチドのFc誘導性エフェクター機能(例えば、ADCC及び/又はCDC)を低減する方法が提供され、この方法は、以下:(a)FcドメインにおけるEU位置234のアミノ酸をフェニルアラニン(F)で置換するステップ;(b)FcドメインにおけるEU位置235のアミノ酸をアラニン(A)、アスパラギン(N)、フェニルアラニン(F)、グルタミン(Q)、若しくはバリン(V)で置換するステップ;(c)FcドメインのEU位置322のアミノ酸をアラニン(A)、アスパラギン酸(D)、グルタミン酸(E)、ヒスチジン(H)、アスパラギン(N)、若しくはグルタミン(Q)で置換するステップ;又はFcドメインのEU位置331のアミノ酸をアラニン(A)若しくはグリシン(G)で置換するステップを含む。ある態様において、親ポリペプチドのFcドメインは、EU位置252にチロシン(Y);及び/又はEU位置254にトレオニン(T);及び/又はEU位置256にグルタミン酸(E)を含む。ある具体的態様では、親ポリペプチドのFcドメインは、EU位置252にチロシン(Y)、EU位置254にトレオニン(T)、及びEU位置256にグルタミン酸(E)を含む。すなわち、親ポリペプチドのFcドメインは、YTE変異型IgG Fcドメインである。
ある態様において、IgG Fc変異型ドメイン含有ポリペプチドは、抗原結合ドメインを含む。ある具体的態様では、抗原結合ドメインは、抗体、例えば、モノクローナル抗体、又はその抗原結合ドメインであってよい。抗原結合ドメインは、完全長抗体、例えば、ヒト抗体、ヒト化抗体、又はキメラ抗体、又はそのフラグメントであってよい。ある態様では、抗原結合ドメインは、例えば、一本鎖抗体;ダイアボディ;抗体のポリペプチド鎖;F(ab’)2フラグメント;又はF(ab)フラグメントを含む。
抗体変異体又はそのフラグメントは、特に、化学的合成又は組換え発現技術により、抗体の合成のために当分野では公知のいずれかの方法により生成することができる。
IgG Fc変異型ドメイン含有ポリペプチドをコードするポリヌクレオチドが提供される。また、高度ストリンジェンシー、中度又は低度ストリンジェンシーハイブリダイゼーション条件下で、IgG Fc変異型ドメイン含有ポリペプチドをコードするポリヌクレオチドとハイブリダイズするポリヌクレオチドも提供される。
変異体IgG Fcドメインを含む結合分子、例えば、抗体、融合タンパク質、又はコンジュゲートを用いて、ほぼ全ての分子をターゲティングすることができる。さらに、ほぼ全ての分子を、本明細書に記載の変異体IgG Fcドメインを含む融合タンパク質又はコンジュゲートに組み込むこともできる。
ある態様において、本明細書に記載の変異型IgG Fcドメインは、限定するわけではないが、ペプチド、ポリペプチド、タンパク質、融合タンパク質、核酸分子、小分子、模倣剤、合成薬、無機分子、及び有機分子などの1つ又は複数の部分と結合又は融合させることができる。
Fc融合タンパク質は、免疫グロブリン又はその断片のFcドメインと融合相手(一般に、任意のタンパク質、ポリペプチド、ペプチド、又は小分子であってよい)を結合させる。Fc融合タンパク質の非Fc部分、すなわち融合相手の役割は、必ずというわけではないが、多くの場合、標的との結合を媒介することであるため、抗体の可変領域と機能的に類似している。従って、融合タンパク質、すなわち、IgG Fc変異型ドメイン含有ポリペプチドと、ある分子(例えば、細胞表面受容体、ケモカインなど)に特異的に結合する融合相手が提供される。
IgG Fc変異型ドメイン含有ポリペプチド、誘導体、類似体又はその断片、例えば、本明細書に記載の変異型IgG Fcドメインを含む抗体変異体又は融合タンパク質の組換え発現は、ポリペプチドをコードするポリヌクレオチドを含む発現ベクターの構築により達成することができる。IgG Fc変異型ドメイン含有ポリペプチド(例えば、抗体変異体又は融合タンパク質)をコードするポリヌクレオチドを取得したら、当分野では公知の組換えDNA技術により、ポリペプチド生成のためのベクターを作製することができる。
IgG Fc変異型ドメイン含有ポリペプチドは、様々な方法で特性決定することができる。特に、IgG Fc変異型ドメイン含有ポリペプチドは、リガンド、例えば、FcγRIIA、FcγRIIIA(158V)、Clqに特異的に結合する能力についてアッセイすることができる。このようなアッセイは、溶液中で(例えば、Houghten、Bio/Techniques13:412−421(1992)を参照)、ビーズを用いて(例えば、Lam,Nature 354:82−84を参照)、チップを用いて(例えば、Fodor,Nature 364:555−556(1993)を参照)、細菌を用いて(例えば、米国特許第5,223,409号明細書を参照)、プラスミドを用いて(例えば、Cull et al.,Proc.Natl.Acad.Sci.USA 89:1865−1869(1992)を参照)、又はファージを用いて(例えば、Scott及びSmith,Science 249:386−390(1990);Devlin,Science 249:404−406(1990);Cwirla et al.,Proc.Natl.Acad.Sci.USA 87:6378−6382(1990);及びFelici,J.Mol.Biol.222:301−310(1991)を参照)実施することができる。リガンド、例えば、FcγRIIA、FcγRIIIA(158V)、Clqに特異的に結合することが判明した分子は、続いて、リガンドに対するその親和性についてアッセイすることができる。
別の態様において、担体と一緒に製剤化されたIgG Fc変異型ドメイン含有ポリペプチド、IgG Fc変異型ドメイン含有ポリペプチドをコードする核酸、又はこれらの組合せを含む組成物が提供される。このような組成物は、1つの抗体若しくは(例えば、2つ以上の異なる)抗体の組合せ、融合タンパク質、又はコンジュゲートを含むことができる。ある態様では、このような組成物は、生理学的に耐容性であり、従って、被験者への治療、予防、又は診断用の投与に好適である。
IgG Fc変異型ドメイン含有ポリペプチド(例えば、抗体変異体、融合タンパク質、若しくはコンジュゲート)又はIgG Fc変異型ドメイン含有ポリペプチドをコードする核酸は、疾患、障害、又は感染に関連する1つ又は複数の症状を予防、治療、若しくは改善するために、動物、とくに哺乳動物、具体的には、ヒトに投与することができる。
さらに、本明細書に開示する1種又は複数種の医薬組成物を充填した1つ又は複数の容器を含む医薬パック又はキットも提供される。任意選択で、このような容器に、医薬又は生物製剤の製造、使用若しくは販売を規制する政府機関が規定した書式での通知を備えることができ、この通知は、ヒトへの投与のための製造、使用又は販売機関による承認を表すものである。本開示は、治療及び投与方法に用いることができるキットを提供する。一態様では、キットは、1つ又は複数の容器中に、好ましくは精製形態のIgG Fc変異型ドメイン含有ポリペプチド(例えば、抗体変異体、融合タンパク質、若しくはコンジュゲート)を含む。
変異型IgG Fcドメインの作製と抗体の生成及び精製
抗RSV糖タンパク質Fヒト化モノクローナル抗体モタビズマブ(MEDI 532,Numax(商標);Wu et al.,J.Mol.Biol.350:126−144(2005);Wu et al.,J.Mol.Biol.368:652−65(2007)を参照)(以後「Ab1」と呼ぶ)、抗IL−4R抗体(例えば、米国特許第8,092,804号明細書を参照)(以後、「Ab2」と呼ぶ)、抗CDR20抗体HB20.3(例えば、米国特許第2009/0136516号明細書:米国特許第2009/0155275号明細書を参照)(以後、「Ab3」と呼ぶ)、又は抗C5a抗体1B8(以後、「Ab4」と呼ぶ)の重鎖のFc領域に突然変異を導入した。突然変異は、オーバーラップエクステンションによるPCRを用いた部位指定突然変異誘発(例えば、Ho et al.,Gene 77:51−59(1989)を参照)により導入した。要望される突然変異を含むプライマーを用いて、重鎖遺伝子の領域を増幅した。次に、これらの断片を合わせて(必要に応じ)、要望される突然変異を含む完全長ヒトIgG1 Fc遺伝子断片を作製した。次いで、最終PCR断片を個別に重鎖コード哺乳動物発現ベクター中にクローン化した。この処理により、上記抗体の野生型重鎖定常部分の、異なるFc修飾対応部分による置換が実施された。構築物を確認するために用いるDNA配列決定をGenewiz(South Plainfield,NJ)により実施した。
示差走査熱量測定(DSC)、及びSYPRO(登録商標)Orange示差走査蛍光定量法(DSF)熱安定性測定
IgGドメインの不安定性は、好ましくない化学、製造、及び制御(CMC)特性と相関すると考えられ、このような特性には、熱安定性及び溶解度の低下、凝集又はフラグメント化の増加があり、これらは最終的に純度損失の増大、製剤化/送達選択肢の限定、並びにその他の開発性の課題を招くことになる。
表面プラズモン共鳴結合分析
3つの突然変異体FQQ、FQF、及びFAQの組合せ、並びにYTE突然変異を有する変異型IgG Fcドメインを含む抗体を、これらが、FES−YTE突然変異を有する変異型IgG Fcドメインを含む抗体と同じ結合プロフィールを有することを確認するために、FcγR受容体、C1q及びFcRnとの結合について試験した。
抗体依存性細胞傷害(ADCC)アッセイ
抗体依存性細胞傷害(ADCC)アッセイを、Ab3(HB20.3抗CD20;配列番号5及び6)バックグラウンドに組み込んだ変異型IgG Fcドメインを用いて実施した。CD16を発現するナチュラルキラー細胞株をエフェクター細胞として、またDaudi細胞を標的として用いた。Daudi細胞及びエフェクター細胞をPBSで洗浄し、800,000c/mlの密度まで希釈した。Daudi細胞及びエフェクター細胞を白色のV字状ウェル底96ウェルプレート(各々50μl)に添加した。様々な濃度のAb3抗体変異体をウェルに添加した。細胞と抗体を37℃で4時間インキュベートした。また、製造業者の指示に従い、CytoTox 96非放射性細胞傷害アッセイ(Promega)を用いたLDH放出の分析により、Daudi細胞死もモニターした。
補体依存性細胞傷害(CDC)アッセイ
補体依存性細胞傷害(CDC)アッセイを、Ab3(HB20.3抗CD20;配列番号5及び6)に組み込んだ変異型IgG Fcドメインを用いて実施した。健康なドナーからのヒト血清を補体供給源として、またDaudi細胞をエフェクター細胞として用いた。Daudi細胞をPBSで洗浄し、800,000c/mlの密度まで希釈した。次いで、細胞を白色のV字底プレート(各々50μl)に添加した。次に、希釈した血清(50μl)を所望の濃度で、様々な希釈度の抗体と一緒に添加した。細胞を37℃で4時間インキュベートした。続いて、アラマーブルー(alamar blue)試薬(Life Technologies)を添加し、12時間後にDaudi細胞死を定量した(製造業者の指示に従い)。
加速安定性試験
Ab4抗体(1B8抗C5a抗体;配列番号7及び8)バックグラウンドにおける抗体変異体を25mMヒスチジンpH6.0中で100mg/mlまで濃縮した。抗体をガラスバイアルに入れ、(40℃、75%相対湿度)制御室内で6週間にわたり貯蔵した。サンプルを凝集体割合(%)について高性能サイズ排除クロマトグラフィー(HPSEC)により1週間毎に試験した。HPSEC分析は、TSK−Gel G3000カラムを備えたAgilent HPLC装置(Agilent Technologies)で実施した。溶出したタンパク質を280nmでの紫外線吸光度を用いて検出し、結果を生成物モノマーピークの面積割合(%)として記録した。モノマーより早期に溶出したピークを凝集体割合(%)として記録し、モノマーの後に溶出したピークをフラグメント/その他の割合(%)として記録した。一定時間にわたる凝集率を線形回帰により決定した。
等電点電気泳動(IEF)ゲル
プレキャストアムホリン(ampholine)ゲル(Amersham Biosciences,Uppsala Sweden;pI範囲3.5〜9.5)にIgGをロードした。広範囲pIマーカ標準(Amersham Biosciences,pI範囲3〜10)を用いて、様々な抗体又は抗体フラグメントについて相対pIを決定した。1500V、50mAで電気泳動を105分間実施した。Sigma固定液(Sigma,Saint Louis,MO)を用いて、ゲルを45分固定した。Simply Blue染料(Invitrogen)を用いて、室温で一晩染色を実施した。25%エタノール、8%酢酸及び67%精製水からなる溶液を用いて、脱染を実施した。
ポリエチレングリコール(PEG)沈殿による見かけ溶解度
PEG沈殿アッセイは、Gibson et al.,J.Pharm.Sci.100:1009−1021(2011)と同様に実施した。PEG 6000の量を増加しながら添加することにより、抗体を沈殿させた。50mMリン酸ナトリウムバッファーpH7.2中0%〜40%[w/v]PEGの範囲のPEG6000溶液を調製した。これらの溶液を96ウェル白色ポリスチレンフィルタープレートのウェルに添加した。次いで、様々なレベルのPEGを含むウェルに抗体を最終濃度1mg/mLまで添加した。96ウェルプレートを室温で一晩インキュベートした。次に、プレートを遠心分離して、濾過液を透明のポリスチレン96ウェルコレクションプレートに回収した。続いて、各サンプル濾過液を等量ずつ新しい透明ポリスチレン96ウェルプレートに移した後、ナノドロップ(nanodrop)を用い、280nmでの吸光度を測定することにより、濾過液をタンパク質濃度について分析した。凝集トランジッションの傾きを用いて、見かけ溶解度を算出する。
動的光散乱(DLS)
タンパク質粒度分布及び分子サイズをZetasizer Nano ZS(Malvern Instruments,Malvern,PA)を用いて、動的光散乱(DLS)によりモニターした。633nmレーザーを用いて、サンプル(25mMヒスチジン−HClpH6中1mg/ml)を照射し、散乱光の強度を173°の角度で測定した。室温で分析したサンプルを実験用ベンチトップ上で約90分インキュベートした後、サンプリングした。各サンプル分析の前に、粘度、屈折率及び吸光度などのパラメータについて補正率を導入した。
[1] 変異型IgG Fcドメインを含む単離されたポリペプチドであって、前記変異型IgG Fcドメインが、
(a)234位にフェニルアラニン(F)アミノ酸;
(b)235位にアラニン(A)、アスパラギン(N)、フェニルアラニン(F)、グルタミン(Q)、若しくはバリン(V)アミノ酸;及び
(c)322位にアラニン(A)、アスパラギン酸(D)、グルタミン酸(E)、ヒスチジン(H)、アスパラギン(N)、若しくはグルタミン(Q)アミノ酸;又は331位にアラニン(A)若しくはグリシン(G)アミノ酸
を有し、
ここで、前記アミノ酸番号付けは、Kabatに記載のEUインデックスに従う、単離されたポリペプチド。
[2] 234位にフェニルアラニン(F)アミノ酸;235位にグルタミン(Q)アミノ酸;及び322位にグルタミン(Q)アミノ酸を有し、ここで、前記アミノ酸番号付けは、Kabatに記載のEUインデックスに従う、1に記載のポリペプチド。
[3] 234位にフェニルアラニン(F)アミノ酸;235位にグルタミン(Q)アミノ酸;及び331位にグリシン(G)アミノ酸を有し、ここで、前記アミノ酸番号付けは、Kabatに記載のEUインデックスに従う、1に記載のポリペプチド。
[4] 234位にフェニルアラニン(F)アミノ酸;235位にアラニン(A)アミノ酸;及び322位にグルタミン(Q)アミノ酸を有し、ここで、前記アミノ酸番号付けは、Kabatに記載のEUインデックスに従う、1に記載のポリペプチド。
[5] (a)252位にチロシン(Y)アミノ酸、若しくは252位にセリン(S)アミノ酸、若しくは252位にトリプトファン(W)アミノ酸、若しくは252位にトレオニン(T)アミノ酸;及び/又は
(b)254位にトレオニン(T)アミノ酸;及び/又は
(c)256位にグルタミン酸(E)アミノ酸、若しくは256位にセリン(S)アミノ酸、若しくは256位にアルギニン(R)アミノ酸、若しくは256位にグルタミン(Q)アミノ酸、若しくは256位にアスパラギン酸(D)アミノ酸
をさらに有し、
ここで、前記アミノ酸番号付けは、Kabatに記載のEUインデックスに従う、1〜4のいずれか1項に記載のポリペプチド。
[6] (a)252位にチロシン(Y)アミノ酸;及び/又は
(b)254位にトレオニン(T)アミノ酸;及び/又は
(c)256位にグルタミン酸(E)アミノ酸
をさらに有し、
ここで、前記アミノ酸番号付けは、Kabatに記載のEUインデックスに従う、1〜4のいずれか1項に記載のポリペプチド。
[7] (a)252位にチロシン(Y)アミノ酸、若しくは252位にセリン(S)アミノ酸、若しくは252位にトリプトファン(W)アミノ酸、若しくは252位にトレオニン(T)アミノ酸;及び
(b)254位にトレオニン(T)アミノ酸
をさらに有し、
ここで、前記アミノ酸番号付けは、Kabatに記載のEUインデックスに従う、1〜4のいずれか1項に記載のポリペプチド。
[8] (a)254位にトレオニン(T)アミノ酸;及び
(b)256位にグルタミン酸(E)アミノ酸、若しくは256位にセリン(S)アミノ酸、若しくは256位にアルギニン(R)アミノ酸、若しくは256位にグルタミン(Q)アミノ酸、若しくは256位にアスパラギン酸(D)アミノ酸
をさらに有し、
ここで、前記アミノ酸番号付けは、Kabatに記載のEUインデックスに従う、1〜4のいずれか1項に記載のポリペプチド。
[9] (a)252位にチロシン(Y)アミノ酸、若しくは252位にセリン(S)アミノ酸、若しくは252位にトリプトファン(W)アミノ酸、若しくは252位にトレオニン(T)アミノ酸;並びに
(b)256位にグルタミン酸(E)アミノ酸、若しくは256位にセリン(S)アミノ酸、若しくは256位にアルギニン(R)アミノ酸、若しくは256位にグルタミン(Q)アミノ酸、若しくは256位にアスパラギン酸(D)アミノ酸
をさらに有し、
ここで、前記アミノ酸番号付けは、Kabatに記載のEUインデックスに従う、1〜4のいずれか1項に記載のポリペプチド。
[10] (a)252位にチロシン(Y)アミノ酸、及び254位にトレオニン(T)アミノ酸;又は、
(b)254位にトレオニン(T)アミノ酸及び256位にグルタミン酸(E)アミノ酸;又は、
(c)252位にチロシン(Y)アミノ酸及び256位にグルタミン酸(E)アミノ酸をさらに有し、
ここで、前記アミノ酸番号付けは、Kabatに記載のEUインデックスに従う、1〜4のいずれか1項に記載のポリペプチド。
[11] 252位にチロシン(Y)アミノ酸、254位にトレオニン(T)アミノ酸、及び256位にグルタミン酸(E)アミノ酸をさらに有し、ここで、前記アミノ酸番号付けは、Kabatに記載のEUインデックスに従う、1〜4のいずれか1項に記載のポリペプチド。
[12] (a)234位にフェニルアラニン(F)アミノ酸;
(b)235位にグルタミン(Q)アミノ酸;
(c)322位にグルタミン(Q)アミノ酸;
(d)252位にチロシン(Y)アミノ酸;
(e)254位にトレオニン(T)アミノ酸;及び、
(f)256位にグルタミン酸(E)アミノ酸
を有し、
ここで、前記アミノ酸番号付けは、Kabatに記載のEUインデックスに従う、1に記載のポリペプチド。
[13] (a)234位にフェニルアラニン(F)アミノ酸;
(b)235位にグルタミン(Q)アミノ酸;
(c)331位にグリシン(Q)アミノ酸;
(d)252位にチロシン(Y)アミノ酸;
(e)254位にトレオニン(T)アミノ酸;及び、
(f)256位にグルタミン酸(E)アミノ酸
を有し、
ここで、前記アミノ酸番号付けは、Kabatに記載のEUインデックスに従う、1に記載のポリペプチド。
[14] (a)234位にフェニルアラニン(F)アミノ酸;
(b)235位にアラニン(A)アミノ酸;
(c)322位にグルタミン(Q)アミノ酸;
(d)252位にチロシン(Y)アミノ酸;
(e)254位にトレオニン(T)アミノ酸;及び、
(f)256位にグルタミン酸(E)アミノ酸
を有し、
ここで、前記アミノ酸番号付けは、Kabatに記載のEUインデックスに従う、1に記載のポリペプチド。
[15] 前記ポリペプチドが、野生型Fcドメインを含む同じポリペプチドと比較して、向上した薬物動態(PK)特性を有する、1〜14のいずれか1項に記載のポリペプチド。
[16] 前記PK特性が、半減期である、15に記載のポリペプチド。
[17] 前記ポリペプチドが、野生型Fcドメインを含む同じポリペプチドと比較して、向上したFcRn結合を有する、1〜16のいずれか1項に記載のポリペプチド。
[18] 前記IgG Fcドメインが、非ヒト由来である、1〜17のいずれか1項に記載のポリペプチド。
[19] 前記IgG Fcドメインが、ヒト由来である、1〜17のいずれか1項に記載のポリペプチド。
[20] 前記非ヒトIgG Fcドメインが、げっ歯類、ロバ、ヒツジ、ウサギ、ヤギ、モルモット、ラクダ、ウマ又はニワトリに由来する、18に記載のポリペプチド。
[21] 前記IgG Fcドメインが、ヒト免疫グロブリンGクラス1(IgG 1 )Fcドメイン、ヒト免疫グロブリンGクラス2(IgG 2 )Fcドメイン、ヒト免疫グロブリンGクラス3(IgG 3 )Fcドメイン、及びヒト免疫グロブリンGクラス4(IgG 4 )Fcドメインからなる群から選択される、19に記載のポリペプチド。
[22] 前記ポリペプチドが、さらに抗原結合ドメインを含む、1〜21のいずれか1項に記載のポリペプチド。
[23] 前記抗原結合ドメインが、モノクローナル抗体又はその抗原結合フラグメントに由来する、22に記載のポリペプチド。
[24] 前記抗原結合ドメインが、ヒト抗体、ヒト化抗体、又はキメラ抗体に由来する、22に記載のポリペプチド。
[25] 前記抗原結合ドメインが、以下:
(a)一本鎖抗体;
(b)ダイアボディ;
(c)抗体のポリペプチド鎖;
(d)F(ab’) 2 フラグメント;又は、
(e)F(ab)フラグメント
を含む、22に記載のポリペプチド。
[26] 前記ポリペプチドが、野生型Fcドメインを含む同じポリペプチドと比較して、低減したFc媒介エフェクター機能を有する、1〜21のいずれか1項に記載のポリペプチド。
[27] 前記エフェクター機能が、抗体依存性細胞媒介細胞傷害(ADCC)である、26に記載のポリペプチド。
[28] 前記エフェクター機能が、補体依存性細胞傷害(CDC)である、26に記載のポリペプチド。
[29] 前記ポリペプチドが、野生型Fcドメインを含む同じポリペプチドと比較して、Fcγ受容体(FcγR)に対し低い親和性を有する、1〜28のいずれか1項に記載のポリペプチド。
[30] 前記FcγRが、ヒトFcγRである、29に記載のポリペプチド。
[31] 前記FcγRが、FcγRI、FcγRII、及びFcγRIIIからなる群から選択される、29に記載のポリペプチド。
[32] 前記FcγRIが、FcγRIαである、31に記載のポリペプチド。
[33] 前記FcγRIIが、FcγRIIa又はFcγRIIbである、31に記載のポリペプチド。
[34] 前記FcγRIIIが、FcγRIII(158V)又はFcγRIII(158F)である、31に記載のポリペプチド。
[35] 前記ポリペプチドが、野生型Fcドメインを含む同じポリペプチドと比較して、向上した親和性でFcRnと結合する、1〜34のいずれか1項に記載のポリペプチド。
[36] 前記ポリペプチドが、pH7.4におけるよりもpH6.0において、FcRnに対する高い親和性を有する、35に記載のポリペプチド。
[37] 前記ポリペプチドが、野生型Fcドメインを含む同じポリペプチドと比較して、低減した親和性でC1qと結合する、1〜36のいずれか1項に記載のポリペプチド。
[38] 前記ポリペプチドが、FES−YTE IgG Fcドメインを含む同じポリペプチドと比較して、熱安定性の増加を呈示する、1〜37のいずれか1項に記載のポリペプチド。
[39] 前記熱安定性が、示差走査熱量測定(DSC)により測定される、38に記載のポリペプチド。
[40] 前記熱安定性の増加が、少なくとも4℃である、39に記載のポリペプチド。
[41] 前記熱安定性が、示差走査型蛍光定量法(DSF)により測定される、38に記載のポリペプチド。
[42] 前記DSF蛍光プローブが、Sypro Orangeである、41に記載のポリペプチド。
[43] 前記熱安定性の増加が、少なくとも5℃である、42に記載のポリペプチド。
[44] 前記ポリペプチドが、FES−YTE IgG Fcドメインを含む同じポリペプチドと比較して、ポリエチレングリコール(PEG)沈殿アッセイを用いて測定される見かけ溶解度の増加を呈示する、1〜43のいずれか1項に記載のポリペプチド。
[45] 前記ポリペプチドが、FES−YTE IgG Fcドメインを含む同じポリペプチドと比較して、加速安定性アッセイを用いて測定される安定性の増加を呈示する、1〜44のいずれか1項に記載のポリペプチド。
[46] 前記加速安定性アッセイが、(i)長期間にわたるポリペプチドのインキュベーション、及び(ii)高温でのインキュベーションを含む、45に記載のポリペプチド。
[47] 前記加速安定性アッセイが、高濃度でのインキュベーションにより実施される、46に記載のポリペプチド。
[48] 前記長期間が、少なくとも1ヵ月である、46に記載のポリペプチド。
[49] 前記高濃度が、少なくとも25mg/mlである、47に記載のポリペプチド。
[50] 前記高温が、少なくとも40℃である、46に記載のポリペプチド。
[51] 前記加速安定性アッセイが、高機能サイズ排除クロマトグラフィー(HPSEC)又は動的光散乱法(DLS)を用いて実施される、45〜50のいずれか1項に記載のポリペプチド。
[52] 1〜51のいずれか1項に記載のポリペプチドをコードする配列を含む、単離された核酸。
[53] 52に記載の核酸を含む組成物。
[54] 52に記載の核酸を含む発現ベクター。
[55] 52に記載の核酸、53に記載の組成物、又は54に記載のベクターを含む宿主細胞。
[56] (a)55に記載の細胞を培養するステップ;及び(b)前記ポリペプチドを単離するステップを含む、1〜51のいずれか1項に記載のポリペプチドを作製する方法。
[57] 1〜51のいずれか1項に記載のポリペプチドと、担体とを含む組成物。
[58] 1〜51のいずれか1項に記載のポリペプチドを含む診断薬。
[59] 前記ポリペプチドが標識されている、58に記載の診断薬。
[60] 1〜51のいずれか1項に記載のポリペプチドと、治療部分とを含むコンジュゲート。
[61] 1〜51のいずれか1項に記載のポリペプチド、又は52〜55若しくは57〜60のいずれか1項に記載の組成物を含むキット。
[62] 哺乳動物を治療する方法であって、1〜51のいずれか1項に記載のポリペプチド、又は52〜55若しくは57〜60のいずれか1項に記載の組成物を有効量で、治療が必要な哺乳動物に投与することを含む方法。
[63] Fcドメインを含む親ポリペプチドのFc誘導性エフェクター機能を低減する方法であって、以下:
(a)Fcドメインにおける234位の前記アミノ酸をフェニルアラニン(F)で置換するステップ;
(b)Fcドメインにおける235位の前記アミノ酸をアラニン(A)、アスパラギン(N)、フェニルアラニン(F)、グルタミン(Q)、若しくはバリン(V)で置換するステップ;及び
(c)Fcドメインの322位の前記アミノ酸をアラニン(A)、アスパラギン酸(D)、グルタミン酸(E)、ヒスチジン(H)、アスパラギン(N)、若しくはグルタミン(Q)で置換するステップ;又はFcドメインの331位のアミノ酸をアラニン(A)若しくはグリシン(G)で置換するステップ
を含み、
ここで、前記Fcドメインの前記アミノ酸番号付けは、Kabatに記載のEUインデックスに従う方法。
[64] 前記親ポリペプチドの前記Fcドメインが、
(a)252位にチロシン(Y)アミノ酸、若しくは252位にセリン(S)アミノ酸、若しくは252位にトリプトファン(W)アミノ酸、若しくは252位にトレオニン(T)アミノ酸;及び/又は
(b)254位にトレオニン(T)アミノ酸;及び/又は
(c)256位にグルタミン酸(E)アミノ酸、若しくは256位にセリン(S)アミノ酸、若しくは256位にアルギニン(R)アミノ酸、若しくは256位にグルタミン(Q)アミノ酸、若しくは256位にアスパラギン酸(D)アミノ酸
を有し、
ここで、前記Fcドメインの前記アミノ酸番号付けは、Kabatに記載のEUインデックスに従う方法。
[65] 前記親ポリペプチドの前記Fcドメインが、
(a)252位にチロシン(Y);及び/又は
(b)254位にトレオニン(T);及び/又は
(c)256位にグルタミン酸(E)
を有し、
ここで、前記Fcドメインの前記アミノ酸番号付けは、Kabatに記載のEUインデックスに従う方法。
[66] Fcドメインを含む親ポリペプチドのFc誘導性エフェクター機能を低減すると共に、その半減期を増加させる方法であって、以下:
(a)前記Fcドメインにおける234位の前記アミノ酸をフェニルアラニン(F)で置換するステップ;
(b)前記Fcドメインにおける235位の前記アミノ酸をアラニン(A)、アスパラギン(N)、フェニルアラニン(F)、グルタミン(Q)、若しくはバリン(V)で置換するステップ;及び
(c)前記Fcドメインの322位の前記アミノ酸をアラニン(A)、アスパラギン酸(D)、グルタミン酸(E)、ヒスチジン(H)、アスパラギン(N)、若しくはグルタミン(Q)で置換するステップ;又は前記Fcドメインの331位のアミノ酸をアラニン(A)若しくはグリシン(G)で置換するステップ;並びに
(d)252位の前記アミノ酸をチロシン(Y)若しくはセリン(S)若しくはトリプトファン(W)若しくはトレオニン(T)で置換するステップ
を含み;
ここで、前記Fcドメインの前記アミノ酸番号付けは、Kabatに記載のEUインデックスに従う方法。
[67] 252位の前記アミノ酸がチロシン(Y)で置換され、ここで、前記アミノ酸番号付けは、Kabatに記載のEUインデックスに従う、66に記載の方法。
[68] (a)254位の前記アミノ酸をトレオニン(T)で置換するステップ;及び、
(b)256位の前記アミノ酸をグルタミン酸(E)若しくはセリン(S)、若しくはアルギニン(R)、若しくはグルタミン(Q)で置換するステップ
をさらに含み、
ここで、前記Fcドメインの前記アミノ酸番号付けは、Kabatに記載のEUインデックスに従う、66又は67に記載の方法。
[69] 256位の前記アミノ酸がグルタミン酸(E)で置換され、ここで、前記アミノ酸番号付けは、Kabatに記載のEUインデックスに従う、68に記載の方法。
[70] 234位の前記アミノ酸がフェニルアラニン(F)で置換され;235位の前記アミノ酸がグルタミン(Q)で置換され;322位の前記アミノ酸がグルタミン(Q)で置換され、ここで、前記アミノ酸番号付けは、Kabatに記載のEUインデックスに従う、63〜69のいずれか1項に記載の方法。
[71] 234位の前記アミノ酸がフェニルアラニン(F)で置換され;235位の前記アミノ酸がグルタミン(Q)で置換され;331位の前記アミノ酸がグリシン(G)で置換され、ここで、前記アミノ酸番号付けは、Kabatに記載のEUインデックスに従う、63〜70のいずれか1項に記載の方法。
[72] 234位の前記アミノ酸がフェニルアラニン(F)で置換され;235位の前記アミノ酸がアラニン(A)で置換され;322位の前記アミノ酸がグルタミン(Q)で置換され、ここで、前記アミノ酸番号付けは、Kabatに記載のEUインデックスに従う、63〜70のいずれか1項に記載の方法。
[73] 前記エフェクター機能が、抗体依存性細胞媒介細胞傷害(ADCC)である、63〜72のいずれか1項に記載の方法。
[74] 前記エフェクター機能が、補体依存性細胞傷害(CDC)である、63〜72のいずれか1項に記載の方法。
[75] 前記ポリペプチドが、FES−YTE IgG Fcドメインを含む同じポリペプチドと比較して、熱安定性の増加を呈示する、63〜72のいずれか1項に記載の方法。
[76] 前記熱安定性が、示差走査熱量測定(DSC)により測定される、75に記載の方法。
[77] 前記熱安定性の増加が、少なくとも4℃である、75に記載の方法。
[78] 前記熱安定性が、DSF蛍光プローブを用いた示差走査蛍光定量法(DSF)により測定される、75に記載の方法。
[79] 前記DSF蛍光プローブが、Sypro Orangeである、78に記載の方法。
[80] 前記熱安定性の増加が、少なくとも5℃である、78に記載の方法。
[81] 前記ポリペプチドが、FES−YTE IgG Fcドメインを含む同じポリペプチドと比較して、ポリエチレングリコール(PEG)沈殿アッセイを用いて測定される見かけ溶解度の増加を呈示する、63〜72のいずれか1項に記載の方法。
[82] 前記ポリペプチドが、FES−YTE IgG Fcドメインを含む同じポリペプチドと比較して、加速安定性アッセイを用いて測定される安定性の増加を呈示する、63〜72のいずれか1項に記載の方法。
[83] 前記加速安定性アッセイが、(i)長期間にわたるポリペプチドのインキュベーション、及び(ii)高温でのインキュベーションを含む、82に記載の方法。
[84] 前記加速安定性アッセイが、高濃度でのインキュベーションにより実施される、83に記載の方法。
[85] 前記長期間が、少なくとも1ヵ月である、83に記載の方法。
[86] 前記高濃度が、少なくとも25mg/mlである、84に記載の方法。
[87] 前記高温が、少なくとも40℃である、83に記載の方法。
Claims (12)
- 変異型IgG Fcドメインを含む単離されたポリペプチドであって、前記変異型IgG Fcドメインが、
(a)234位にフェニルアラニン(F)アミノ酸;
(b)235位にグルタミン(Q)アミノ酸;
(c)322位にグルタミン(Q)アミノ酸;
(d)252位にチロシン(Y)アミノ酸;
(e)254位にトレオニン(T)アミノ酸;及び、
(f)256位にグルタミン酸(E)アミノ酸
を有し、
ここで、前記アミノ酸番号付けは、Kabatに記載のEUインデックスに従う、単離されたポリペプチド。 - 変異型IgG Fcドメインを含む単離されたポリペプチドであって、前記変異型IgG Fcドメインが、
(a)234位にフェニルアラニン(F)アミノ酸;
(b)235位にグルタミン(Q)アミノ酸;
(c)331位にグリシン(G)アミノ酸;
(d)252位にチロシン(Y)アミノ酸;
(e)254位にトレオニン(T)アミノ酸;及び、
(f)256位にグルタミン酸(E)アミノ酸
を有し、
ここで、前記アミノ酸番号付けは、Kabatに記載のEUインデックスに従う、単離されたポリペプチド。 - 変異型IgG Fcドメインを含む単離されたポリペプチドであって、前記変異型IgG Fcドメインが、
(a)234位にフェニルアラニン(F)アミノ酸;
(b)235位にアラニン(A)アミノ酸;
(c)322位にグルタミン(Q)アミノ酸;
(d)252位にチロシン(Y)アミノ酸;
(e)254位にトレオニン(T)アミノ酸;及び、
(f)256位にグルタミン酸(E)アミノ酸
を有し、
ここで、前記アミノ酸番号付けは、Kabatに記載のEUインデックスに従う、単離されたポリペプチド。 - 前記ポリペプチドが、野生型Fcドメインを含む同じポリペプチドと比較して、向上した半減期を有する、請求項1〜3のいずれか1項に記載のポリペプチド。
- 前記ポリペプチドが、野生型Fcドメインを含む同じポリペプチドと比較して、向上したFcRn結合を有する、請求項1〜4のいずれか1項に記載のポリペプチド。
- 前記ポリペプチドが、さらに、抗原結合ドメイン、又、はモノクローナル抗体若しくはその抗原結合フラグメントに由来する抗原結合ドメインを含む、請求項1〜5のいずれか1項に記載のポリペプチド。
- 前記ポリペプチドが、野生型Fcドメインを含む同じポリペプチドと比較して、低減したFc媒介エフェクター機能を有する、請求項1〜6のいずれか1項に記載のポリペプチド。
- 前記ポリペプチドが、野生型Fcドメインを含む同じポリペプチドと比較して、Fcγ受容体(FcγR)に対し低い親和性を有する、請求項1〜7のいずれか1項に記載のポリペプチド。
- 前記ポリペプチドが、pH7.4におけるよりもpH6.0において、FcRnに対する高い親和性を有する、請求項8に記載のポリペプチド。
- 請求項1〜9のいずれか1項に記載のポリペプチドと、治療部分とを含むコンジュゲート。
- 哺乳動物を治療するための医薬の製造における請求項1〜9のいずれか1項に記載のポリペプチドの使用。
- 請求項1〜9のいずれか1項に記載のポリペプチドを含む、哺乳動物を治療するための医薬組成物。
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US9382321B2 (en) | 2014-11-26 | 2016-07-05 | Adventis Health System/Sunbelt, Inc. | Effector-deficient anti-CD32A antibodies |
WO2016118577A1 (en) * | 2015-01-22 | 2016-07-28 | Medimmune, Llc | Thymosin-beta-four fusion proteins |
US10781246B2 (en) | 2015-06-05 | 2020-09-22 | New York University | Compositions and methods for anti-staphylococcal biologic agents |
US11130817B2 (en) | 2015-10-12 | 2021-09-28 | Innate Pharma | CD73 blocking agents |
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US20170216452A1 (en) * | 2015-11-30 | 2017-08-03 | Pfizer Inc. | Antibodies and antibody fragments for site-specific conjugation |
SG11201805422WA (en) | 2016-01-11 | 2018-07-30 | Inhibrx Inc | Multivalent and multispecific ox40-binding fusion proteins |
WO2018007885A1 (en) | 2016-07-05 | 2018-01-11 | Beigene, Ltd. | COMBINATION OF A PD-l ANTAGONIST AND A RAF INHIBITOR FOR TREATING CANCER |
SG11201900616UA (en) | 2016-08-02 | 2019-02-27 | Visterra Inc | Engineered polypeptides and uses thereof |
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EP3574004A1 (en) * | 2017-01-25 | 2019-12-04 | Medimmune, LLC | Relaxin fusion polypeptides and uses thereof |
EP3573989A4 (en) | 2017-01-25 | 2020-11-18 | Beigene, Ltd. | CRYSTALLINE FORMS OF (S) -7- (1- (BUT-2-YNOYL) -PIPERIDINE-4-YL) -2- (4-PHENOXYPHENYL) -4,5,6,7-TETRAHYDROPYRAZOLO [1,5-A ] PYRIMIDINE-3-CARBOXAMIDE, MANUFACTURING AND USES THEREOF |
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JP2021518411A (ja) * | 2018-03-21 | 2021-08-02 | デイナ ファーバー キャンサー インスティチュート,インコーポレイテッド | Fcバリアント組成物およびその使用方法 |
US11408840B2 (en) | 2018-06-28 | 2022-08-09 | Just-Evotec Biologics, Inc. | High throughput interrogation of physiochemical properties of a protein |
WO2020036867A1 (en) | 2018-08-13 | 2020-02-20 | Inhibrx, Inc. | Ox40-binding polypeptides and uses thereof |
CN110321452B (zh) * | 2019-05-05 | 2022-08-09 | 广西师范大学 | 一种基于方向选择机制的图像检索方法 |
EP4034245A1 (en) | 2019-09-25 | 2022-08-03 | Universität Stuttgart | Trivalent binding molecules |
TW202140553A (zh) | 2020-01-13 | 2021-11-01 | 美商威特拉公司 | C5ar1抗體分子及其用途 |
GB2595299B (en) | 2020-05-21 | 2022-08-03 | Mabsolve Ltd | Modified immunoglobulin FC regions |
US20230226158A1 (en) * | 2020-06-08 | 2023-07-20 | Yale University | Compositions and methods for treating and/or preventing coagulopathy and/or sepsis in patients suffering from bacterial and/or viral infections |
KR20230142831A (ko) | 2021-01-13 | 2023-10-11 | 비스테라, 인크. | 인간화된 보체 5a 수용체 1 항체 및 이의 사용 방법 |
KR20230165792A (ko) * | 2021-04-07 | 2023-12-05 | 마이틱 테라퓨틱스, 인크. | 항원 결합 단백질 작제물 및 항체 및 이들의 용도 |
IL308733A (en) * | 2021-05-27 | 2024-01-01 | Sanofi Sa | Fc variant with increased affinity for Fc receptors and improved thermal stability |
WO2022263357A1 (en) * | 2021-06-14 | 2022-12-22 | Argenx Iip Bv | Anti-il-9 antibodies and methods of use thereof |
WO2023183892A1 (en) * | 2022-03-24 | 2023-09-28 | Bitterroot Bio, Inc. | Sirp-alpha fusion polypeptides with modified fc domains |
Family Cites Families (12)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
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EP0307434B2 (en) * | 1987-03-18 | 1998-07-29 | Scotgen Biopharmaceuticals, Inc. | Altered antibodies |
US6410008B1 (en) * | 1994-12-12 | 2002-06-25 | Beth Israel Hospital Association | Chimeric IL-10 proteins and uses thereof |
US7183387B1 (en) * | 1999-01-15 | 2007-02-27 | Genentech, Inc. | Polypeptide variants with altered effector function |
US6737056B1 (en) * | 1999-01-15 | 2004-05-18 | Genentech, Inc. | Polypeptide variants with altered effector function |
ES2727425T3 (es) * | 2000-12-12 | 2019-10-16 | Medimmune Llc | Moléculas con semividas prolongadas, composiciones y usos de las mismas |
US20090042291A1 (en) * | 2002-03-01 | 2009-02-12 | Xencor, Inc. | Optimized Fc variants |
US8323653B2 (en) * | 2006-09-08 | 2012-12-04 | Medimmune, Llc | Humanized anti-CD19 antibodies and their use in treatment of oncology, transplantation and autoimmune disease |
WO2009003019A1 (en) * | 2007-06-26 | 2008-12-31 | Medimmune, Llc | Methods of treating rsv infections and related conditions |
JP2010535032A (ja) * | 2007-07-31 | 2010-11-18 | メディミューン,エルエルシー | 多重特異性エピトープ結合性タンパク質およびその用途 |
CN102802661B (zh) * | 2009-06-22 | 2016-01-13 | 米迪缪尼有限公司 | 用于位点特异性偶联的工程改造的Fc区 |
US9096877B2 (en) | 2009-10-07 | 2015-08-04 | Macrogenics, Inc. | Fc region-containing polypeptides that exhibit improved effector function due to alterations of the extent of fucosylation, and methods for their use |
SG11201404751UA (en) * | 2012-02-09 | 2014-09-26 | Chugai Pharmaceutical Co Ltd | Modified fc region of antibody |
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