HUT64753A - Process for the production of cyclohexane derivatives holding imidazolyle substitutent and of medical preparatives containing them - Google Patents

Process for the production of cyclohexane derivatives holding imidazolyle substitutent and of medical preparatives containing them Download PDF

Info

Publication number
HUT64753A
HUT64753A HU9301870A HU9301870A HUT64753A HU T64753 A HUT64753 A HU T64753A HU 9301870 A HU9301870 A HU 9301870A HU 9301870 A HU9301870 A HU 9301870A HU T64753 A HUT64753 A HU T64753A
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
straight
hydrogen
carbon atoms
formula
alkyl
Prior art date
Application number
HU9301870A
Other languages
English (en)
Other versions
HU9301870D0 (en
Inventor
Ulrich E Mueller
Juergen Dressel
Peter Fey
Rudolf H Hanko
Walter Huebsch
Thomas Kraemer
Matthias Mueller-Gliemann
Martin Beuck
Stanislav Kazda
Andreas Knorr
Johannes-Peter Stasch
Stefan Wohlfeil
Original Assignee
Bayer Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bayer Ag filed Critical Bayer Ag
Publication of HU9301870D0 publication Critical patent/HU9301870D0/hu
Publication of HUT64753A publication Critical patent/HUT64753A/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C61/00—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
    • C07C61/16—Unsaturated compounds
    • C07C61/39—Unsaturated compounds containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/74—Esters of carboxylic acids having an esterified carboxyl group bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring
    • C07C69/75—Esters of carboxylic acids having an esterified carboxyl group bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring of acids with a six-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/68—Halogen atoms

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)

Description

A találmány imidazolil-csoporttal szubsztituált ciklohexán-származékokra, valamint előállításukra vonatkozik. A találmány a fenti vegyületeket tartalmazó, főleg vérnyomáscsökkentő és ateroszklerozis elleni hatást kifejtő gyógyszerkészítményekre is vonatkozik.
Ismert, hogy a renin - egy proteolitikus enzim - az angiotenzinogénről in vivő az angiotenzin I nevű dekapeptidet lehasítja, amely aztán a tüdőban, a vesében és egyéb szövetekben a vérnyomásemelő angiotenzin II oktapeptiddé bomlik. Az angiotenzin II különböző hatásai, például érfalösszehuzó hatás, az Na+ visszatartása a vesében, aldoszteron felszabadítása a mellékvesében, a szimpatikus idegrendszer tonusemelése, szinergista módon hatnak a vérnyomás emelése irányában.
Ezen túlmenően az angiotenzin II bizonyos sejtek, például a szívizom sejtjeinek és a simaizom sejteknek a növekedését és szaporítását serkenti, úgyhogy különböző beteg állapotokban (pl. magas vérnyomás, ateroszklerozis és szívelégtelenség) ezek a sejtek jobban nőnek és proliferálnak.
A renin-angiotenzin-rendszerbe való beavatkozások egyik lehetősége a reninaktivitás gátlása, egy másik az angiotenzin-konverzióenzim (ACE) aktivitásának a gátlása, valamint az angiotenzin II receptorok blokkolása.
Ismert olyan imidazol-származékok, amelyek az angiotenzin II hatását gátolják (WO 91/00-281-A, WO 91/00277—A, EP 253 310, EP 324 377).
A jelen találmány imidazolil-csoporttal szubsztituált (I) általános képletű ciklohexán-származékokra vo3 natkozik, mely képletben
A jelentése egyenes vagy elágazó szénláncú, legfeljebb szénatomos alkil- vagy alkenilcsoport vagy 3-8 szénatomos cikloalkilcsoport
B jelentése hidrogénatom, halogénatom vagy legfeljebb szénatomos perfluoralkilcsoport,
D jelentése -CH2-OR3 vagy -CO-R4 képletű csoport, ahol
R3 jelentése hidrogénatom vagy egyenes vagy elágazó szénláncú, legfeljebb 8 szénatomos alkilcsoport,
R4 jelentése hidrogénatom, hidroxilcsoport vagy egyenes vagy elágazó szénláncú, legfeljebb 8 szénatomos alkilcsoport;
R1 jelentése hidrogén- vagy halogénatom, nitro-, hidroxil-, trifluormetil-, trifluormetoxi-, egyenes vagy elágazó szénláncú , legfeljebb 6 szénatomos alkil-, alkoxivagy alkoxikarbonilcsoport
R2 jelentése -CO-R5, -CO-NR6R7 vagy (a) általános képletű csoport, ahol
R5 jelentése hidroxilcsoport vagy egyenes vagy elágazó szénláncú, legfeljebb 8 szénatomos alkoxicsoport, és
R5 jelentése hidrogénatom vagy egyenes vagy elágazó szénláncú, legfeljebb 6 szénatomos alkilcsoport;
R7 -SO2R9 vagy (b) általános képletű csoportot jelent, ahol
R9 egyenes vagy elágazó szénláncú, legfeljebb szénatomos alkilcsoport, amely adott eset ben fenil- vagy tolilcsoporttal szubsztituált vagy jelentése fenilcsoport, amely adott esetben halogénatommal vagy egyenes vagy elágazó szénláncú, legfeljebb 6 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált , rIO jelentése hidrogénatom, egyenes vagy elágazó szénláncú, legfeljebb 6 szénatomos alkilcsoport vagy benzilcsoport, mig
R8 jelentése hidrogénatom vagy egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoport vagy trifenilmetilcsoport.
A találmány a fenti vegyületek sóira is vonatkozik. A sók szerves vagy szervetlen savak vagy bázisok sói lehetnek általában.
A jelen találmány keretében a fiziológiailag elviselhető sókat előnyben részesítjük. A szulfonilszubsztituenst hordozó piridonok fiziológiailag elviselhető sóit például ásványi savval, karbonsavval vagy szulfonsawal képezhetjük. Az alábbi savakkal képzett sókat előnyben részesítjük :hidrogén-klorid, hidrogén-bromid, kénsav, foszforsav, metánszulfonsav, etánszulfonsav, toluolszulfonsav, benzolszulfonsav, naftalindiszulfonsav, ecetsav, trifluorecetsav, propionsav, tejsav, borkősav, citromsav, fumársav, maleinsav vagy benzoesav.
A fiziológiailag elviselhető sók lehetnek fém- vagy ammóniumsók is, amennyiben az (I) általános képletű vegyület karboxilcsoporttal rendelkezik. Különösen előnyösek a • ·
- 5 nátrium-, kálium-, magnézium- vagy kalciumsók, valamint az ammóniumsók vagy szerves aminokkal képzett sók, pl. etilamin, di- ill. trietilamin, di- ill. trietanolamin, diciklohexilamin, dimetilaminoetanol, arginin, lizin vagy etiléndiamin.
Az új vergyületek sztereoizomer formákban, enantiomerekként vagy diasztereomerekként lehetnek jelen. A találmány mind az enantiomerekre, mind a diasztereomerekre, valamint ezek keverékeire is kiterjed. A racém formák és a diasztereomerek ismert módon az egységes sztereomer izomerekre szétbonthatok (E. L. Eliel, Stereochemistry of Carbon Compounds, McGraw Hill 1962).
Hidroxilvédőcsoportként például az alábbiak jöhetnek számításba: trimetil-szilil-, trietil-szilil-, triizopropil-szilil-, terc-butil-dimetil-szilil-, terc-butil-difenil-szilil-, trimetil-szilil-etoxikarbonil-, benzil-, trifenil-metil- (tritil-), monometoxi-tritil- (MMTr), dimetoxitritil- (DMTr-), benziloxikarbonil-, 2-nitrobenzil-, 4nitrobenzil-, 2-nitrobenziloxikarbonil-, 4-nitrobenziloxikarbonil-, terc-butoxikarbonil-, alliloxikarbonil-, 4-metoxibenzil-, 4-metoxibenziloxikarbonil-, formil-, acetil-, triklóracetil-, 2,2,2-triklóretoxikarbonil-, 2,4-dimetoxibenzil-, 2,4-dimetoxibenziloxikarbonil-, metoximetil-, metiltiometil-, metoxietoximetil-, [2-(trimetil-szilil)etoxi]-metil-, 2-(metiltio-metoxi)-etoxikarbonil-, tetrahidropiranil-, benzoil-, 4-metil-benzoil-, 4-nitrobenzoil-, 4-fluor-benzoil-, 4-klór-benzoil- és 4-metoxi-benzoilcso• · • · · « · · · ···♦·» ··· ··· · · • · ···· ·· · ·«
- 6 port. Az acetil-csoportot előnyben részesítjük.
Előnyben részesítjük az olyan (I) általános képletű vegyületeket, amelyekben
A jelentése egyenes vagy elágazó szénláncú, legfeljebb szénatomos alkil- vagy alkenilcsoport vagy ciklopropil-, ciklobutil-, ciklopentil-, ciklohexil- vagy cikloheptilcsoport,
B jelentése hidrogén-, fluor-, klór- vagy brómatom vagy legfeljebb 4 szénatomos perfluoralkilesöpört,
D jelentése -CH2-OR3 vagy -CO-R4 képletű csoport, ahol
R3 jelentése hidrogénatom vagy egyenes vagy elágazó szénláncú, legfeljebb 6 szénatomos alkilcsoport,
R4 jelentése hidrogénatom, hidroxilcsoport vagy egyenes vagy elágazó szénláncú, legfeljebb 6 szénatomos alkilcsoport;
R1 jelentése hidrogén-, fluor-, klór- vagy brómatom, trifluormetil-, karboxilesöpört vagy egyenes vagy elágazó, szénláncú, legfeljebb 4 szénatomos alkil-, alkoxi- csoport,
R2 jelentése -CO-R5, -CO-NR6R7 vagy (a) általános képletű csoport, ahol
R5 jelentése hidroxilcsoport vagy egyenes vagy elágazó szénláncú, legfeljebb 6 szénatomos alkoxicsoport, és
R6 jelentése hidrogénatom vagy egyenes vagy elágazó szénláncú, legfeljebb 4 szénatomos alkilcsoport;
• ·« ·
- 7 R7 -SO2R9 vagy (b) általános képletű csoportot jelent, ahol
R9 egyenes vagy elágazó szénláncú, legfeljebb szénatomos alkilcsoport, amely adott esetben fenil- vagy tolilcsoporttal szubsztituált vagy jelentése fenilcsoport, amely adott esetben fluor-, klór-, brómatommal vagy egyenes vagy elágazó szénláncú, legfeljebb 4 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált , rIO jelentése hidrogénatom, egyenes vagy elágazó szénláncú, legfeljebb 4 szénatomos alkilcsoport vagy benzilcsoport, és
R8 jelentése hidrogénatom, metil-, etil-, vagy trifenilmetilcsoport, valamint sóik.
Különösen előnyösek az olyan (I) általános képletű vegvyületek, amelyekben
A jelentése egyenes vagy elágazó szénláncú, legfeljebb szénatomos alkil- vagy alkenilcsoport vagy ciklopropil-, ciklopentil- vagy ciklohexilcsoport,
B jelentése hidrogén-, fluor-, klóratom vagy legfeljebb 3 szénatomos perfluoralkilcsoport,
D jelentése -CH2-OR3 vagy -CO-R4 képletű csoport, ahol
R3 jelentése hidrogénatom vagy egyenes vagy elágazó szénláncú, legfeljebb 4 szénatomos alkilcsoport,
R4 jelentése hidrogénatom, hidroxilcsoport vagy • · 4 · ··«·
- 8 egyenes vagy elágazó szénláncú, legfeljebb 4 szénatomos alkilcsoport;
R1 jelentése hidrogén-, fluor-, klór- vagy brómatom, trifluormetil- vagy metilcsoport,
R2 jelentése -CO-R5, -CO-NR6R7 vagy (a) általános képletű csoport, ahol
R5 jelentése hidroxilcsoport vagy egyenes vagy elágazó szénláncú, legfeljebb 4 szénatomos alkoxicsoport, és
R6 jelentése hidrogénatom, metil- vagy etilcsoport,
R7 -SO2R9 vagy (b) általános képletű csoportot jelent, ahol
R9 egyenes vagy elágazó szénláncú, legfeljebb szénatomos alkilcsoport, amely adott esetben fenil- vagy tolilcsoporttal szubsztituált és rIO jelentése hidrogénatom, metil- vagy etilcsoport, mig
R8 jelentése hidrogénatom, metil- vagy trifenilmetil-csoport, valamint sóik.
A találmány tárgya továbbá eljárás az (I) általános képletű vegyületek előállítására. Az eljárásra jellemző, hogy egy (II) általános képletű ciklohexán-vegyületet - a (II) általános képletben E jelentése tipikus kilépő csoport, például klór-, bróm-, jódatom, tozilát- vagy mezilátcsoport, R1 jelentése a fenti és R11 1-4 szénatomos, egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoportot vagy trifenil-tetrazol-l-il• · · « ·· ··♦· ··*· • · · · · • · · ·
- 9 csoportot jelent, egy (III) általános képletű imidazol-származékkal - a (III) általános képletben A, B és D jelentése a fenti - közömbös oldószerben, adott esetben bázis jelenlétében és adott esetben védőgáz légkör alatt reagáltatunk, és a kapott (IV) általános képletű vegyületet R2 szubsztituensként -COOH csoportot tartalmazó (I) általános képletű ve-gyület előállítása esetén elszappanosítjuk vagy az R2 csoportban amid- vagy szulfonamid-funkciót tartalmazó (I) általános képletű vegyület előállítása esetén a megfelelő karbonsavat aktiváljuk, majd egy (V) általános képletű vegyülettel - az (V) általános képletben R6 és R7 jelentése a fenti - adott esetben bázis és/vagy segédanyag, például dehidratáló szer jelenlétében közömbös oldószerben amidáljuk, illetve R2 helyén a szabad tetrazolilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyület előállítására a trifenilmetilcsoportot savval, előnyösen trifluorecetsavval dioxánban lehasítjuk, és adott esetben az A, B, D és R1 szubsztituenseket szokásos módszerekkel, például redukálással, oxidálással, alkilezéssel vagy hidrolizálással bevezetjük vagy átalakítjuk, és kívánt esetben az izomereket szétválasztjuk és a sók előállítására a vegyületet ssavval vagy bázissal reagáltatjuk.
A találmány szerinti eljárást a csatolt A) reakcióvázlattal szemléltethetjük.
Az eljárás során oldószerként a szokásosan alkalmazott szerves oldószerek valamelyikét használhatjuk, amely a reakciókörülmények között nem változik. Alkalmas oldószerek • · » 4 4 4 ··«· ·· ·« • · · 4· • « ··
4 4 ·* ·· · · 4» ·· ·< , '
- 10 például: éterek, így dietiléter, dioxán, tetrahidrofurán, glikoldimetiléter; szénhidrogének, mint benzol, toluol, xilol, hexán, ciklohexán vagy ásványolaj frakciók, halogénezett szénhidrogének, így diklór-metán, triklór-metán, tetraklór-metán, diklór-etán, triklór-etilén vagy klórbenzol, továbbá etil-acetát, trietil-amin, piridin, dimetil-szulfoxid, dimetil-formamid, hexametil-foszforsavtriamid, aceto-nitril, aceton vagy nitro-metán, vagy a felsoroltak elegyei. A dimetil-formamidot és a tetrahidrofuránt előnyben részesítjük.
A találmány szerinti eljárás során alkalmazott bázis szervetlen vagy szerves bázis lehet, előnyösek az alábbiak: alkálifémhidroxidok vagy alkáliföldfémhidroxidok, például nátrium-hidroxid, kálium-hidroxid vagy litiumhidroxid, bárium-hidroxid, alkálifém- vagy alkáliföldfémkarbonátok, például nátrium- vagy kálium-karbonát, kalciumkarbonát vagy cézium-karbonát, vagy alkálifém- és alkáliföldfém-alkoholátok, például nátrium- vagy kálium-metanolát vagy -terc-butilát, vagy litium-diizopropilamid (LDA), vagy szerves aminok [trialkil-(C^-Cg)-amidok], például trietilamin, heterociklusos vegyületek,így 1,4-diazabiciklo[2.2.2]oktán (DABCO), 1,8-diazabiciklo[5.4.0]undec-7-én (DBU), piridin, diamino-piridin, metil-piperidin vagy morfolin. Alkalmazhatunk bázisként továbbá alkálifémet,így fémnátriumot, vagy alkálifémhidridet, pl. nátrium-hidridet. A káliumkarbonátot, nátrium-hidridet, trietil-amint, piridint és a kálium-terc-butilátot előnyben részesítjük.
• · » * · · a · • · · · · • · · * « « ·· *·♦· «« <
- 11 Egy mól (II) általános képletű kiindulási anyagra vonatkoztatva a bázist általában 0,05-10 mól, előnyösen 1-2 mól mennyiségben alkalmazzuk.
A találmány szerinti eljárás során a reakcióhőmérséklet általában -30 °C és +100 °C közötti, előnyösen -10 °C és 60 °C közötti.
A találmány szerinti eljárást általában légköri nyomáson valósítjuk meg, lehetséges azonban az is, hogy a reagáltatást túlnyomás vagy csökkentett nyomás alatt végezzük (pl. 0,5-5xl05 Pa tartományban).
Bőzisként a találmány szerinti eljárás során a szokásosan használt szervetlen bázisokat alkalmazhatjuk. Példáikként az alábbiakat nevezzük meg: litium-hidroxid, nátrium-hidroxid, kálium-hidroxid vagy báriumhidroxid, vagy alkálifém-karbonátok, pl. nátrium- vagy kélium-karbonát vagy nátriumhidrogénkarbonát, vagy alkálifém-alkoholátok, így nátrium-metanolát, nátrium-etanolát, kálium-metanolát, kálium-etanolát vagy kálium-terc-butanolát. A litiumhidroxidot, nátrium-hidroxidot és kálium-hidroxidot különösen előnyben részesítjük.
A hidrolízis során oldószerként vizet vagy a hidrolizáláshoz szokásosan alkalmazott oldószereket használhatjuk. Ide tartoznak előnyösen az alkoholok, így metanol, etanol, propanol, izopropanol, butanol vagy terc-butanol, vagy éterek, pl. dioxán és tetrahidrofurán, vagy dimetil-formamid vagy dimetil-szulfoxid. Különösen előnyösek az alkoholok, így metanol, etanol, propanol vagy izopropa« ·· · • ·· · ♦··«
- 12 nol. A felsorolt oldószerek elegyeit is alkalmazhatjuk.
A hidrolizálást előnyösen savval végezzük. Alkalmas savak például: trifluor-ecetsav, ecetsav, hidrogén-klorid, hidrogén-bromid, matánszulfonsav, kénsav vagy perklórsav. A trifluor-ecetsavat és a dioxános hidrogén-kloridot különösen előnyben részesítjük.
A hidrolizálást általában 0 °C és 100 ’C közötti hőmérsékleten, előnyösen 20-80 °C-on végezzük.
A hidrolizálást általában légköri nyomáson valósítjuk meg, lehetséges azonban az is, hogy a reagáltatást túlnyomás vagy csökkentett nyomás alatt végezzük (pl. 0,5-5xl05 Pa tartományban).
Az elszappanosítás során 1 mól észterre általában lá-3 mól, előnyösen 1-1,5 mól bázist számítunk. Különösen előnyösen ekvimoláris mennyiségű anyagot viszünk reakcióba.
A reakció során az első lépésben a találmány szerinti vegyületek karboxilátjai keletkeznek, ezek elkülöníthetők. A találmány szerinti savakat úgy kapjuk, hogy akarboxilátot szervetlen savval kezeljük. Alkalmas savak például ásványi savak, például hidrogén-klorid, hidrogénbromid, kénsav és foszforsav. A karbonsavak előállítása során előnyösnek bizonyult, ha a karboxilátot nem különítjük el, hanem az elszappanosítás lúgos reakcióelegyét savanyítjuk és a savat ismert módon elkülönítjük.
A (IV) általános képletű vegyületek amidálását és szulfoamidálását általában a fent megadott oldószerek valamelyikében, előnyösen tetrahidrofuránban vagy diklór-metán·«· * «9 ··* » ·»·· • · » · * • ·· · «
- 13 bán valósítjuk meg.
Előnyös, ha a megfelelő savat amidálás vagy szulfoamidálás előtt aktiváljuk, például a sav és tionilklorid, foszfortriklorid, foszforpentaklorid, foszfortribromid, oxalilklorid vagy metánszulfonsavklorid reagáltatása utján.
Az amidálást, ill. szulfoamidálást általában -50 °C és 80 °C közötti, előnyösen -30 °C +s 20 °C közötti hőmérsékleten, valamint légköri nyomáson végezzük.
Bázisként a fent felsoroltakon túlmenően trietilamin és/vagy (dimetilamino)piridin, DBU vagy DABCO különösen előnyösek.
Egy mól (IV) általános képletű kiindulási anyagra vonatkoztatva a bázist általában 0,05-10 mól, előnyösen 1-2 mól mennyiségben alkalmazzuk.
Az amidálás során savmegkötő anyagként alkálifémvagy alkéliföldfémkarbonátok, pl. nátrium-karbonát, káliumkarbonát, alkálifém- és alkáliföldfém-hidroxidok, például nátriumhidroxid, káliumhidroxid, továbbá szerves bázisok, így piridin, trietilamin, N-metil-piperidin vagy biciklusos aminok, pl. 1,5-diazabiciklo[3.4.0]nonén-5 (DBN) vagy 1,5diazabiciklo[3.4.0]undecén (DBU) alkalmazható. A trietilamint előnyben részesítjük.
Dehidratáló reagensként karbodiimidet, például diizopropil-karbodiimidet, diciklohexil-karbodiimidet vagy N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etilkarbodiimid-hidrokloridot vagy karbonil-vegyületeket, például karbonil-diimidazolt vagy 1,2-oxazolium-vegyületeket, például 2-etil-5-fenil-1,2oxazolium-3-szulfonátot vagy propánfoszfonsavanhidridet vagy izobutilkloroformátot vagy benzoetriazoliloxi-trisz(dimetilamino)foszfónium-hexafluorfoszfátot vagy foszfonsav-difenilészteramidot vagy metánszulfonsavkloridot alkalmazhatunk, adott esetben bázis, így trietilamin vagy N-etil-morfolin vagy N-metil-piperidin vagy diciklohexilkarbodiimid és Nhidroxi-szukcinimid jelenlétében [J. C. Sheehan, S. L. Edis, J. Am. Chem. Soc. 95 875 (1973); F. E. Frerman és mktsai, J. Bioi. Chem. 225. 507 (1982) és N. B. Benoton, K. Kluroda. Int. Pept. Prot. Rés. 13. 403 (1979), 17, 187 (1981) ] .
A savmegkötő szerek és dehidratáló anyagok általában 0,5-3 mól, előnyösen 1-1,5 mól mennyiségben kerülnek alkalmazásra, egy mól karbonsavra vonatkoztatva.
Az A, B, D és Rl szubsztituensek fent említett átalakítása általában az irodalomból ismert módon történik. Példaként itt az aldehidek vagy alkoxikarbonil-vegyületek alkohollá történő redukálását (a), az aldehidek karbonsavvá történő oxidálását (b) és az alkilezést (c) írjuk le közelebbről .
a) Az alkoxikarbonil-vegyületeket vagy az aldehideket általában hidriddel, így nátrium-bór-hidriddel vagy előnyösen lítium-alumínium-hidriddel redukáljuk alkohollá, közömbös oldószerben 0-150 °C-on, előnyösen 20-100 °C-on légköri nyomáson.Oldószerként pl. az alábbiak alkalmazhatók: éterek, szénhidrogének vagy alkoholok, vagy a felsoroltak ···: .·»* «««· ··«·
- 15 elegyei, előnyösek azonban az éterek, például dietil-éter, tetrahidrofurán vagy dioxán, vagy alkoholok, mint etanol. Aldehidek esetén a nátrium-bór-hidrid/etanol rendszer különösen előnyös.
b) Az aldehiek karbonsavvá történő oxidálását általában a fent megadott oldószerek valamelyikében, előnyösen terc-butanolban végezzük, káliumpermanganáttal, nátriumhidrogénfoszfát és nátrium-szulfit jelenlétében, -30 °C és 20 °C közötti hőmérsékleten és légköri nyomáson.
c) Az alkilezés általában a fent megadott oldószerek valamelyikében történik, például (C^-Cg)-alkilhalogeniddel, szulfonsavészterrel, vagy szubsztituált vagy szubsztituálatlan (Ci~Cg)-dialkil- vagy (Ci-C30)-diarilszulfáttal. Előnyben részesítjük a metil-jodidot, p-toluolszulfonsavésztert vagy dimetil-szulfátot.
A (II) általános képletű ciklohexán-vegyületek újak. Úgy állíthatjuk elő őket, hogy egy (VI) általános képletű vegyületet - a (VI) általános képletben R1 jelentése a fenti - először csontszenes palládium katalizátor jelenlétében oldószerben, előnyösen metanolban, hidrogén légkörben redukálunk, a kapott (VII) általános képletű vegyületet - a (VII) általános képletben R1 jelentése a fenti - második lépésben az R2 helyén tetrazolilcsoporttól eltérő csoportot tartalmazó vegyület előállítására esetén a szokásos módon észterezzük, illetve R2 helyén tetrazolilcsoportot tartalmazó vegyület előállítására esetén klórszulfonil-izocianáttal diklór-metánban reagáltatjuk, a kapott cianovegyü letbe nátrium-aziddel trietilammóniumklorid és egy bázis, előnyösen Ν,Ν-dimetil-formamid jelenlétében, nitrogén légkör alatt bevezetjük a tetrazolilcsoportot, majd trifenilmetilkloriddal afenti oldószerek valamelyikében, előnyösen diklór-metánban, bázis, előnyösen trietilamin jelenlétében bevezetjük a trifenilmetilcsoportot, és utolsó lépésben a metiléncsoportot - adott esetben katalizátor jelenlétében bromozzuk.
A kettőskötés redukálása 0-40 °C-on, előnyösen 20 °C-on, és lxlO6 Pa nyomáson történik.
Az észterezést a fent megadott oldószerek valamelyikében, előnyösen toluolban vagy tetrahidrofuránban a karbonsav fent leírt, előnyösen karbonsav-kloridkénti aktiválása után végezzük a megfelelő alkoholáttal, 0-60 ’C-on, előnyösen 10-35 °C, légköri nyomáson.
A cianovegyületté, ill. tetrazolilvegyületté történő átalakítást általában az alkalmazott oldószer forráspontján, légköri nyomáson végezzük.
A trifenilmetilcsoportot általában 0 °C körüli hőmérsékleten vezetjük belső réteg a tetrazolgyürübe.
A bromozást általában 40 °C és 100 C körüli hőmérséklet tartományban végezzük légköri nyomáson a fent felsorolt oldószerek valamelyikében, előnyösen széntetrakloridban, N-bróm-szukcinimiddel.
A bromozás katalizátoréként például azo-bisz-izobutironitrilt vagy dibenzoil-peroxidot, előnyösen azo-bisz-izobutironitrilt alkalmazunk egy mól (VII) általános képletű vegyületre vonatkoztatva 0,01-0,1 mól, előnyösen 0,01-0,05 mól mennyiségben,
A (VI) általános képletű vegyületek szintén újak, például így állíthatjuk elő őket, hogy egy (VIII) általános képletű vegyületet - a (VIII) általános képletben R1 jelentése a fenti - a fenti oldószerek valamelyikében, előnyösen toluolban, hidrokinon jelenlétében 1,3-butadiénnel 180 °C és 230 °C közötti hőmérsékleten, mintegy 20xl05 Pa nyomáson reagáltatunk (Eur. J. Med. Chem. 11, 493 /1976/) .
A (VIII) általános képletű vegyületek ismertek, vagy ismert eljárással állíthatók elő (Organikum, VEB Deutscher Verlag dér Wissenschaften Berlin 1977, 572. oldaltól) .
A (IV) és (VII) általános képletű vegyületek újak, és például a fent leírtak szerint állíthatók elő.
A (III) általános képletű vcegyületek ismertek (lásd például EP 324 377, Beilstein 25, 163; 23, 45; US 4 355 040) vagy ismert eljárások szerint állíthatók elő.
Az (V) általános képletű aminok ismertek, vagy ismert eljárások segítségével állíthatók elő (lesd például Beilstein 11/104, R. V. Vitzgert, Uspekhi, Khimii32, 3 (1963); Russian Chem. Rév. 32, 1 /1969/; Beilstein 4., 87).
A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületeknek előre nem várt, értékes farmakológiai hatásspektruma van.
A vegyületeknek angiotenzin II antagonista hatása van, mivel az angiotenzin II-nek az A-II-receptorok hoz való kötődését gátolják. Elnyomják az angiotenzin II érfalösszehúzó hatását, valamint az aldoszteron kiválasztására gyakorolt serkentő hatását. Ezen túlmenően gátolják a sima izomzat sejtjeinek proliferációját.
Ezért a vegyületek az artériás magas vérnyomás és az aterosklerózis kezelésére alkalmazhatók. Ezel túlmenően alkalmasak lehetnek a szívkoszorúér megbetegedése, a szívelégtelenség, az agyteljesítmény zavarai, ischémiás agybetegségek, a végtagok vérellátásának zavarai, a vese és a mellékvese működési zavarai, a hörgők görcsei okozta légzésszervi megbetegedések, nátrium-visszatartás és ödémák ellen.
Emellett a vegyületeknek natriuretikus és diuratikus hatásda van, azaz szív okozta vagy más eredetű kóros folyadék-felhalmozódás esetén megszüntetik az ödémákat.
Az agonisták kiváltotta összehúzódás gátlása Mindkét nembeli házinyúlakat tarkonütéssel elkábítottunk és kivéreztettünk, vagy esetenként nembutállal (kb. 60-80 mg/kg i.v.) altattunk és a mellkas felnyitásával megöltünk. A tüdőaortát kivettük, a hzozzátapadó kötőszövetet eltávolítottuk, 1,5 mm széles gyürü-szegmensekre szétvágtuk és a gyűrűket egyenként kb. 3,5 g kezdeti terheléssel 37 °Cos, karbogén-gázzal átbugyborékolt 10 ml szervfürdőkbe lógattuk (Krebs-Henseleit-tápoldat: 119 mmol/1 NaCl; 2,5 mmol/1 CaCl2 x 2 H2O; 1,2 mmol KH2PO4; 10 mmol/1 glükóz;
4,8 mmol/1 KC1; 1,4 mmol/1 MgSO4 x 7 H2O és 25 mmol/1 NaHCO3).
Az összehúzódást izometriásan, Statham UC2-teleppel
- 19 híderősítővel (ifd Mülheim ill. DSM Aaalen) felvettük és analóg/digitál-átalakítóval (A/D-átalakító, rendszer 570, Keithley München) digitalizáljuk és kiértékeljük. Az agonista dózis-hatás-görbéjét óránként vettük fel, mindegyik görbe felvételekor 3, ill. 4 különböző koncentrációt állítunk be a fürdőkben 4 perces időközönként. A görbe felvétele után a mosási ciklus (16-szor 5 mp/perc a fenti tápoldattal), majd a pihenő, ill. inkubációs szünet (28 perc)következik, amely alatt az összehúzódás általában újból felveszi kiindulási értékét.
A 3. dózis-hatás-görbe magasságát használjuk általában vonatkoztatási alapként. A következő görbéket a vizsgálni kívánt anyag emelkedő koncentrációja mellett (az inkubációs idő kezdetén a fürdőbe) vesszük fel. Mindegyik aorta-gyürüt egész napon át egy és ugyanazzal az agonistával stimulálunk.
Agonisták és szabvány koncentrációjuk (egy adagolás térfogata 100 ul)
KC1
22,7;32,7;42,7;52,7 mmol/1
1-noradrenalin szerotonin
B-HT 920 metoxamin angiotenzin II
3xl0-9;3xl0-8;3xl0“7;3xl06 g/ml
ΙΟ-8;10“7;106;105 g/ml
10-7;10”6;105 g/ml
10_7;10_6;10“5 g/ml
3xl0-9;10-8;3xl0-8;10-7;
g/ml
Az IC50 koncentráció (az a koncentráció, amelynél a vizsgált anyag 50 %-os gátlást okoz) kiszámításához a 3. (szubmaximális) agonista-koncentráció mellett mérhető hatást vettük
- 20 alapul.
A találmány szerinti vegyületek az izolált nyúlaorta angiotenzin II indukálta összehúzódását dózistól függő módon gátolják. Kálium-depolarizáció vagy más agonista által okozott összehúzódást a vegyületek vagy nem, vagy nagy koncentrációban csekély mértékben gátolták.
A. Táblázat
Az érösszehúzódás házinyúl izolált aortaqyürüjén in vitro gátlása
IC50 (nM) az összehúzódás ellen
Példa sorszáma
41400
9920
13240
Angiotenzin-II-vel infundált patkány vérnymomása
300-350 g testtömegű hímnemű Wistar-patkányokat tiopentállal (100 mg/kg i.p.) altattunk. Gégemetszés után az Artéria femoralis-ba katétert el vérnyomásmérés céljából, mindkét Véna femoralis-ba egy-egy katétert helyeztünk, az egyiket az angiotenzin II infúzió számára, a másikat a vizsgálni kívánt vegyületek beadására. A pentolínium gangliablokkoló gyógyszer beadása (5 mg/kg i.v.) után megkezdettük az angiotenzin-II-infúziót 0,3 μg/kg.perc sebességgel. Ha a vér paramétereit stabil értéket vettek fel, a vizsgálni kívánt vegyületeket vagy intravénásán, vagy szuszpenzió ill. oldat alakjában (0,5 %-os tilózban). A hatóanyagok hatására
bekövetkezett vérnyomás változász a táblázatban adjuk meg
Nem altatott, magas vérnyomású patkányokon mért vérnyomáscsökkentő hatás
A találmány szerinti vegyületek vérnyomáscsökkentő hatását (orális beadásdsal) nem altatott patkányokon mértük, amelyeknek müti utón kiváltott kétoldali veseartéria szűkülete volt. E célból a jobb veseartériát 0,18 mm belső keresztmetszetű ezüst klipsszel beszűkítettük. Az így előidézett magas vérnyomás esetén a plazma renin-aktivitása a műtét utáni első hetekben emelt.
Az állatok artériás vérnyomását a vizsgálni kívánt vegyület beadása után meghatározott idő leteltével mértük, vérmentesen, az un. farokmanzsettával. A vegyületeket tilózszuszpenzióban elkeverve gyomorszondával intragastrálisan (orálisan) kerültek az állatokba. A találmány szerinti vegyületek - klinikailag elfogadható dózisokban - csükkentik a patkányok artériás vérnyomását.
Emellett a találmány szerinti vegyületek a koncentrációtól függő módon gátolják a radioaktív angiotenzin II fajlagos kötését.
A mellékvesekéreg (szarvasmarha) membránfrakcióin lévő angiotenzin-II-receptor és a találmány szerinti vegyületek közötti kölcsönhatás
Szarvasmarha frissen vett mellékvesekérgét gondosan tisztítjuk a velőtől, majd ultra-turmixben (Ultra Turrax, Janke & Kunkel, Staufen i. B.) 0,32 M szacharóz-oldatban durva membrán-homogenizátummá aprítjuk, és kétszer centrifu
gálva membránfrakciókat készítünk belőle.
A receptor-lekötéssek kapcsolatos méréseket a fentiek szerint részlegesen tisztított membránfrakciókon végezzük radioaktív angiotenzin II preparátummal, 0,25 ml assay térfogatban, amely az alábbiakat tartalmazza: 50-80 μg tisztított membrán, 3-5 nM 3H-angiotenzin II, teszt-pufferoldat (50 mM trisz, pH 7,2), 5 mM MgC12, valamint a vizsgálni kívánt vegyület. Az elegyet szobahőmérsékleten 60 percen át inkubáljuk, utána a minták le nem kötött radioaktivitását nedvesített üvegszálszürővel (Whatman GF/C) eltávolítjuk, és a protein jéghideg pufferrel (50 mM, trisz/ HC1, pH 7,4, 5 % PEG 6000) végzett kimosása után a kötött radioaktivitást szcintillációs koktélban spektrofotometriásán mérjük. A nyers adatokat számítógéppel feldolgozzuk Kiértékké, ill. IC5Q-értékké (K-^: az alkalmazott radioaktivitás alapján korrigált IC5Q-érték; IC5Q: az a koncentráció, amelyben a vizsgált anyag a radioligandum fajlagos kötődését 50 %-ig gátolja).
Táblázat B:
Példa sorszáma Ki [nM]
120
440
A simaizomazat sejtjei proliferációiának gátlása
A vegyületek antiproliferációs hatásának megállapí***J ·**· .··, ···; ···· **· ···*»·« ·· ···« ·· t #>·
- 23 tásához sima izomsejteket alkalmazunk, amelyeket patkány vagy sertés aortájából a média-explantát-technikával [R.
Ross, J. Cell. Bioi. 50, 172, 1971] nyertünk. A sejteket alkalmas tenyészedényekben, rendszerint 96 lyukú lemezen 199. közegben (7,5 % FCS, 7,5 % NCS, 2 mM L-glutamin, 15 mM HEPES, pH 7,4, 5 % C02) 37 °C-on tenyésztjük. Utána a szérumot 2-3 napig megvonjuk, így a sejtek szinkrónba jönnek. Ezt követően Ali, szérum vagy egyéb faktorok adagolásával serkentjük a növekedést. Egyidejűleg a vizsgálni kívánt vegyületeket is adagoljuk. 16-20 óra elteltével 1 μΟ. 3H-timidint adagolunk, és további 4 óra elteltével meghatározzuk a timidinnek a sejtek TCA-val kicsapható DNS-ébe történő beépülését.
Az IC5Q-értékek meghatározására azt a hatóanyag-koncentrációt számítjuk ki, amely a hatóanyag sorozatos hígítása során az 1 % FCS által előidézett timidin-beépülés 50 %-át gátolja.
C Táblázat
Példa száma Gátlás (%) 10-6 M
100
100
Az új hatóanyagokat ismert módon gyógyszerkészítménnyé alakíthatjuk. Alkalmas kiszerelési formák például a ···:.··. ···: ···· • · .* .**. ·
·. .... *..* ; ·,,·
- 24 tabletta, drazsé, pirula, granulátum, aeroszol, szörp, emulzió, szuszpenzió és oldat. Előállításukra közömbös, nemtoxikus, gyógyászatilag alkalmas hordozókat és oldószereket használunk. A hatóanyag-koncentráció általában 0,5-90 t%, azaz olyan, hogy a lejebb adott dózisok jól adagholhatók legyenek.
A készítményeket például úgy állíthatjuk elő, hogy a hatóanyagot olszerrel és/vagy hordozóanyaggal össze keverjük, adott esetben emulgeálószerek és/vagy diszpergálószerek alkalmazása mellett. Amennyiben a hígítószer víz, segédoldószer gyanánt szerves oldószereket is alkalmazhatunk.
Az alkalmazás a szokásos módon történik, előnyösen orálisan vagy parenterálisan, különösen előnyösen perlingválisan vagy intravénásán.
Parenterális alkalmazás esetén a hatóanyagok oldatát alkalmas folyékony hordozóanyagok felhasználásával állítjuk elő.
Általában előnyösnek bizonyult, ha intravénás beadás esetén 0,0001-1 mg/kg, előnyösen mintegy 0,01-0,5 mg/kg testtömeg dózist választunk. Orális alkalmazás esetén a dózis kb. 0,01-20 mg/kg, előnyösen 0,1-10 mg/kg.
Előfordulhat azonban, hogy a fent megadott mennyiségektől elkeli térni, ez a testtümegtől, az alkalmazás módjától, a gyógyszerrel szembeni egyéni tűrőképességtől, a készítmény fajtájától és az adagolás időpontjától időintervallumától függ. Egyes esetekben elegendő lehet a fent említett minimálértéknél kisebb mennyiség, mig más esetekben meg kell haladni a megadott felső határt. Nagyobb mennyiségek esetén célszerű lehet, ha a napi mennyiséget több részdózisban elosztva adjuk.
Oldószerek:
A = diklór-metán : metanol =5:1
B = diklór-metán : metanol =3:1
C = diklór-metán : metanol =20:1
D = diklór-metán : metanol =10:1
E = petroléter: etil-acetát = 10:1 F = petroléter: etil-acetát =5:1
G = diklór-metán: metanol = 100:1 H = petroléter: etil-acetát = 1:1 Kiindulási anyagok
I. példa transz-6-(4-tolil)-ciklohex-3-én-l-karbonsav
275 g (1.605 mól) 3-(4-tolil)-akrilsavat (Aldrichnál kapható) ismert eljárás [Eur. J. Med. Chem. 11, 493 (1976)] keretében 480 ml toluolban 580 ml 1,3-butadiénnel (folyadékként mérve) reagáltatunk 200 °C-on 22 órán keresztül 3 g hidrokinon jelenlétében. A nyers terméket toluollal hígítjuk és o,5 M vizes nátrium-hidroxid-oldattal extraháljuk. Ezt követően a vizes fázisokat In sósavval savanyítjuk, majd éterrel extraháljuk. A szerves fázist vízmentes nátriumszulfáttal szárítjuk, bepároljuk és a maradékot toluolban oldjuk. Az oldatot 5 g aktívszénnel együtt 5 percen át forraljuk, forrón leszivatjuk és az oldatot 120-160 ml térfogatra töményítjük. 0-4 °C-on 124 g (573 mmol) (ki) képle
- 26 tű, cím szerinti termék kristályosodik. A szűrlet tovább töményítjük és megint hütjük. További 42 g (194 mmol) termék keletkezik.
Rf: 0,39 (D)
II. példa transz-2-(4-tolil)-ciklohexán-l-karbonsav
155 g (717 mmol) I. példa szerinti vegyület 1 liter metanollal készített oldatát 10 g 10 %-os palládium csontszén katalizátor jelenlétében 20 °C-on és mintegy 10^ Pa hidrogénnyomás mellett hidrogénezzük. 16 óra reakcióidő elteltével a katalizátort kiszűrjük és az oldószert eltávolítjuk (a vágán nagyvákuumban).
Hozam: 153 g (701 mmol) racém (k2) képletű
Rf = 0,38 (D)
III. példa (A módszer) transz-2-(4-tolil)-ciklohexán-l-karbonsav-terc-butilészter
45,8 g (184 mmol) II. példa szerinti vegyület 600 ml toluollal készített oldatát visszafolyatú hűtő alatt 49,5 ml (387 mmol) oxalilkloriddal reagáltatjuk. Két óra elteltével az oldószert és a felesleges reagenst ledesztilláljuk; ennek során a nyers karbonsavkloridot többszörösen felvesszük toluolban,és az oldószert újra eltávolítjuk. A kapott terméket 500 ml tetrahidrofuránban oldjuk, az oldathoz 0 °C-on 24,8 g (221 mmol) kálium-terc-butanolátot adunk, és az elegyet 20 órán át 20 °C-on keverjük. Az elegyet vízzel és éterrel többszörösen extraháljuk. A szerves fázist viz• ·
- 27 mentes nátrium-szulfáttal szárítjuk, bepároljuk és a maradékot a C jelű futtatóeleggyel Kieselgel 60 (Merek) kovasavgélen kromatografáljuk .
Hozam: 39,6 g (130 mmol) (k3) képletű racém vegyület
Rf = 0,47 (E)
B módszer
20,0 g (91,6 mmol) II. példa szerinti vegyület és 7 ml tömény kénsav 100 ml éterrel készített szuszpenziójához -30 °C-on 80 ml (713 mmol) izobutént adunk (nyomáskészülék) . Az elegyet zárt edényben 20 °C-ra melegítjük és ezen a hőfokon 20 úrán át tartjuk. Ezt követően megint 30 °C-ra hütjük az elegyet, a készüléket kinyitjuk és az elegyet 20 °C-on 300 ml 3n nátrium-hidroxid-oldat és 400 ml éter elegyébe keverjük. A vizes fázist éterrel extraháljuk, a szerves oldatot vízmentes nátrium-szulfáttal szárítjuk, majd beszárítjuk.
Hozam: 23,3 g (84,9 mmol) cím szerinti termék.
IV. példa transz-2-(4-brómmetil-fenil)-ciklohexán-l-karbonsavterc-butilészter (k4 képletű vegyület)
11,70 g (42,6 mmol) III. példa szerinti vegyület,
100 ml széntetraklorid, 7,59 g (42,6 mmol) N-bróm-szukcinimid és 1,4 g azo-bisz-izobutironitril elegyet visszafolyató hütő alatt 4 órán keresztül reagáltatjuk. Utána az elegyet hütjük, a keletkezett szukcinimid-csapadékot leszívatjuk és a szűrletet bepároljuk.
Hozam: 14,2 g (40,2 mmol) cím szerinti termék.
- 28 Rf = 0,48 (E)
V. példa transz-2-(4-tolil)-ciklohexán-l-karbonitril (k5 képletű vegyület)
100,0 g (458,0 mmol) II. példa szerinti vegyület 1 liter diklór-metánnal készített elegyét 84,3 g (595,5 mmol) klór-szulfonil-izocianát 100 ml diklór-metánnal készített oldatával 1 órán át forrásponton reagáltatjuk (Organic Synthesis 50, 18 /1970/). A lehűlő reakcióelegyhez 72 ml (938,9 mmol) N,N-dimetil-formamidot csepegtetünk. 18 órás keverés után a reakcióelegyet 350 g jégre öntjük, olvadás után a fázisokat szétválasztjuk és a vizes fázist diklórmetánnal extraháljuk. A szerves fázisokat kálium-karbonáttal szárítjuk, bepároljuk és a maradékot desztilláljuk; 57,8 g (290,2 mmol) cím szerinti, (k5) képletű terméket kapunk. Rf = 0,81 (diklór-metán)
VI. példa
5-[transz-2-(4-tolil)-ciklohex-l-il]-tetrazol (k6) képletű vegyület
15,34 g (69,6 mmol) V. példa szerinti vegyület, 230 ml vízmentes N,N-dimetil-formamid, 22,6 g (348 mmol) nátrium-azid és 47,9 g (348 mmol) trietil-ammónium-klorid elegyét nitrogén légkör alatt 20 órán át forraljuk, majd hagyjuk lehűlni és éter és 1M kénsav keverékébe öntjük. Az elegyet 10 t%-os nátrium-hidroxid-oldattal extraháljuk. A vizes fázis pH-értékét 0 °C-on 1,5-re állítjuk és a keletkető csapadékot leszivatjuk, vízzel mossuk, majd nagyvá- 29 kulimban foszforpentoxid és nátrium-hidroxid felett szárítjuk. Hozam: 11.2 g (46,2 mmol) cím szerinti termék.
Rf: 0,23 (C)
VII. példa
5-[transz-2-(4-tolil)-ciklohex-l-il]-2-trifenilmetil-tetrazol (k7) képletű racém vegyület
11,0 g (45,7 mmol) VI. példa szerinti vegyület 170 ml diklór-metánnal készített elegyét 0 °C-on 13,4 g (48,2 mmol) trifenil-metil-kloriddal és 7,57 g (54,6 mmol) trietil-aminnal reagáltatjuk. A szobahőmérsékletre felmelegedett elegyet még kb. 20 órán át keverjük, utána éterrel és vizes citromsavval extraháljuk. A szerves fázist vízmentes nátrium-szulfáttal szárítjuk, majd bepároljuk. Hozam: 22,1 g (45,5 mmol) cím szerinti termék.
Rf = 0,67 (F)
VIII. példa
5-[transz-2-(4-mróm-metil-fenil)-ciklohex-l-il]-2trifenil-metil-tetrazol (k8) képletű racém vegyület
22,1 g (45,5 mmol) VII. példa szerinti vegyület 300 ml széntetrakloriddal készített elegyéhez 8,1 g (45,5 mmol) N-bróm-szukcin-imidet és 0,3 g azo-bisz-izobutironitrilt adunk, és az elegyet visszafolyató hütő alatt 3 órán át forraljuk. Utána az elegyet szobahőmérsékletre, majd 0 °C-ra hütjük és a csapadékot leszivatjuk. A szürletet bepároljuk.
26,2 g nyers terméket kapunk, amely további tisztítás nélkül ···: .··, ···, ··»· .*..··· · · * · ··· · » ·· ···· «V k továbbreagáltatunk.
Rf = 0,47 (E)
Előállítási példák
1. példa transz-2-[4-(2-butil-4-klór-5-forniil~imidazol-l-ilmetil) -fenil]-ciklohexán-l-karbonsav-terc-butilészter (1) képletű racém vagyület
8,16 g (43,7 mmol) 2-butil-4-klór-5-formil-imidazol (EP 324 377), 10 ml dimetil-formamid és 1,32 g (43,7 mmol) nátrium-hidrid (80 %-os, paraffinnal stabilizálva) elegyét 0 °C-on a hidrogén fejlődés befejeztéig keverjük. Az elegyhez 18,4 g (43,7 mmol) IV. példa szerinti termék 100 ml dimetil-formamiddal készített oldatát csepegtetjük, és 20 °C-on az elegyet még 20 órán át keverjük. Feldolgozás céljából az elegyet vízzel hígítjuk és éterrel extraháljuk. A szerves fázist vízmentes nátrium-szulfáttal szárítjuk'/ majd rotációs bepárlón bepároljuk. A maradékot kovasavgélen kromatografáljuk (Kieselgel 60, Merek, E) oldószerelegy).
Hozam: 7,81 g (17,0 mmol) cím szerinti termék
Rf - 0,67 (F)
2. példa transz-2-[4-(2-butil-4-klór-5-formil-imidazol-l-ilmetil)-fenil]-ciklohexan-l-karbonsav (2) képletű racém vagyület
2,7 g (5,2 mmol) 1. példa szerinti vegyületet 40 ml dioxánban 16 ml tömény sósavval 20 °C-on 18 órán át reagáltatunk. Az elegyet éterrel hígítjuk és In vizes nátrium31 hidroxid-oldattal kirázzuk. A vizes lúgos fázist (pH 13-14) 2n sósavval pH 2-re állítjuk. A kivált csapadékot leszivatjuk, vízzel mossuk és nagyvákuumban foszforpentoxid és nátrium-hidroxid felett szárítjuk. Hozam: 2,0 g (5,0 mmol) cím szerinti termék.
Rf = 0,28 (C)
A 2. példához analóg módon az alábbi táblázatban szereplő vegyületeket állítjuk elő.
1. Táblázat (la) általános képletű vegyületek
Példa száma D Rf (futtatóelegy)
3 CH2OH 0,62(A)
4 COOH 0,21(B)
5. példa transz-2-[4-(2-butil-4-klór-5-formil-imidazol-l-il-metil)-fenil] -ciklohexán-l-karbonsav-N- (4-tolilszulfonil) -amid (5) képletű racém vegyület
0,7 g (1,5 mmol) 2. példa szerinti vegyület 30 ml tetrahidrofuránnal készített elegyéhez -20 °C-on 0,127 ml (1,65 mmol) metánszulfonsavkloridot és 0,91 ml (6,6 mmol) trietil-amint adunk és az elegyet 2 órán át a megadott hőmérsékleten hagyjuk. 0,73 g (6,0 mmol) 4-(N,N-dimetilamino)-piridin és 0,31 g (1,8 mmol) 4-toluolszulfonsavamid adagolása után az elegyet 20 °C-on még 24 órán át keverjük, *··· • · • ‘· .* ..· •· ··*« », .
- 32 utána In sósav-oldatba öntjük és éterrel többszörösen extraháljuk. A szerves fázist vízmentes nátrium-szulfáttal szárítjuk, majd bepároljuk és a maradékot kovasavgélen kromatografáljuk (Kieselgel 60 Merek, G) futtatóelegy).
Hozam: 0,72 g (1,3 mmol) cím szerinti termék Rf = 0,72 (C)
6. és 7. példa l,2-transz]-2-[4-(klór-5-formil-imidazol-l-ilmetil) -fenil] -ciklohexán-l-karbonsav- (S) -fenil-glicinolamid; (6/7) képletü vegyület, * - transz
1,3 g (2,8 mmol) 2. példa szerinti vegyület 30 ml tetrahidrofuránnal készített oldatához -30 °C-on 0,78 ml (5,6 mmol) trietil-amint és 0,235 ml (3,1 mmol) metánszulfonsavkloridot adunk, és az elegyet -30 °C-on 30 percen át reagáltatjuk.459 mg )3,3 mmol) (S)-fenilglicinol és 0,34 g (2,8 mmol) 4-(N,N-diumetil-amino)-piridin 10 ml tetrahidrofuránnal készített oldatának hozzácsepegtetése után az elegyet 20 °C-ra melegítjük és ezen a hőmérsékleten még 24 órán át keverjük, majd ezt követően In sósavba öntjük és éterrel többszörösen extraháljuk.A szerves fázist vízmentes nátrium-szulfáttal szárítjuk, bepároljuk és a maradékot kro*·· w···
matográf iásan szétválasztjuk (Kieselgel 60, Merek)
Hozam: 186 mg (0,36 mmol) 6. példa (diasztereomer A)
230 mg (0,44 mmol) 6/7 '. (diasztereomerelegy A+B)
230 mg (0,44 mmol) 7. példa (diasztereomer B)
Rf = 0,32 (H) 6. példa
Rf = 0,17 (H) 7. példa
- 33 8. példa transz-2-[4-(2-butil-4-klór-5-hidroximetil-imidazol1-il-metil)-fenil]-ciklohexán-l-karbonsav-terc-butilészter (8) képletű racém vegyület g (1,9 mmol) 1. példa szerinti vegyület 10 ml etanollal készített oldatát 20 °C-on 74,2 mg (2,0 mmol) nátriumboranáttal reagáltatjuk. Egy óra elteltével az elegyet vízzel hígítjuk és éterrel extraháljuk, a szerves fázist vízmentes nátrium-szulfáttal szárítjuk, majd bepároljuk.
Hozam: 0,97 g (1,85 mmol)
Rf = 0,53 (H)
A 8. példában leírtakhoz analóg módon az alábbi 2. táblázatban szereplő vegyületeket állítjuk elő.
2. táblázat: (Ib) általános képletű vegyületek
Példa száma R7 Rf(futtatóelegy)
9 (c) képletű 0,27(C)
10 (d) képletű 0,38(C)
diasztereomer A
11 (d) képletű 0,32(C)
diasztereomer B
12. példa transz-2-[4-(2-butil-4-klór-5-karboxi-imidazol-l-ilmetil) -fenil]-ciklohexán-l-karbonsav-terc-butilészter (12) képletű racém vegyület
1,0 g (1,9 mmol) 1. példa szerinti vegyület 9 ml terc-butanollal készített oldatához 20 °C-on 7,7 ml 1,25 M vizes nátriumdihidrogénfoszfát-oldatot és 11,5 ml 1M vizes káliumpermanganát-oldatot adunk. Tíz perc múlva a reakciót telített vizes nátrium-szulfit-oldat adagolásával megállítjuk, a pH-értéket n sósawal3,5-re állítjuk és az elegyet etil-acetáttal extraháljuk. Az oldószer elpárologtatása után a maradékot éterben oldjuk és az oldatot 2n vizes nátriumhidroxid-oldattal extraháljuk. A vizes fázisból vákuumban az oldószer nyomokat eltávolítjuk, pH-értékét 0 °C-on In sósavval 1-re állítjuka keletkezett csapadékot leszivatjuk, vízzel mossuk, majd nagyvákuumban foszforpentoxid és nátriumhidroxid felett szárítjuk. Hozam: 120 mg (0,2 mmol), Rf = 0,28 (D)
Az éteres fázisból lúgos extrahálással a kiindulási anyag 81 %-a visszanyerhető.
13. példa transz-2-[4-(2-butil-4-klőr-5-karboxi-imidazol-l-ilmetil)-fenil]-ciklohexán-l-karbonsav-N-(4-tolilszulfonil)-amid (13) képletű racém vegyület
A 12. példához analóg módon állítjuk el a cím szerinti terméket.
Rf = 0,11 (C)
14. példa
5-{transz-2-[4-(2-butil-4-klór-5-formil-imidazol-l-il metil)-fenil]-ciklohex-l-il}-2-trifenilmetil-tetrazol (14) képletű racém vegyület
Az 1. példában leírtak szerint állítjuk elő a cím szerinti terméket.
Rf = 0,72 (petroléter: etil-acetát = 2:1)
15. példa
5-{transz-2-[4-(2-butil-4-klőr-5-hidroximetil-imidazol-l-il-metil)-fenil]-ciklohex-l-il}-2-trifenilmetiltetrazol
A 8. példához analóg módon állítjuk elő a cím szerinti, racém, (15) képletű terméket.
Rf = 0,23 (petroléter: etil-acetát = 2:1)
16. példa
5-{transz-2-[4-(2-butil-4-klór-5-formil-imidazol-l-il-metil)-fenil]-ciklohex-l-il}-tetrazol
0,2 g (0,3 mmol) 14. példa szerinti vegyület, 2 ml tetrahidrofurán, 1 ml víz és 1 ml trifluorecetsav elegyét szobahőmérsékleten 2 órán át reagáltatjuk. Utána az elegyet éter és víz keverékéhez öntjük és a pH-értéket 10 t%-os nátrium-hidroxid-oldattal 13-ra állítjuk. A vizes fázis pH-értékét 0 °C-on IN sósavval 2-re állítjuk, miközben a termék kicsapódik. Leszivatás és nagyvákuumban, foszforpentoxid és nátrium-hidroxid felett végzett szárítás után 0,1 g (0,2 mmol) cím szerinti, racém, (16) képletű terméket kapunk. Rf = 0,10 (diklór-metán: metanol = 50:1)
17. példa
5-{transz-2-[4-(2-butil-4-klór-5-hidroximetil-imid-
-36azol-l-il-metil)-fenil]-ciklohex-l-il}-tetrazol
A racém, (17) képletű cím szerinti vegyületet a 16.
példa szerint állítjuk elő.
Rf = 0,41 (diklór-metán:metanol = 10:1

Claims (8)

1. Imidazolilcsoporttal szubsztituált (I) általános képletű ciklohexán-származékok - e képletben
A jelentése egyenes vagy elágazó szénláncú, legfeljebb
8 szénatomos alkil- vagy alkenilcsoport vagy 3-8 szénatomos cikloalkilcsoport
B jelentése hidrogénatom, halogénatom vagy legfeljebb
5 szénatomos perfluoralkilcsoport,
D jelentése -CH2-OR3 vagy -CO-R4 képletű csoport, ahol
R3 jelentése hidrogénatom vagy egyenes vagy elágazó szénláncú, legfeljebb 8 szénatomos alkilcsoport,
R4 jelentése hidrogénatom, hidroxilcsoport vagy egyenes vagy elágazó szénláncú, legfeljebb 8 szénatomos alkilcsoport;
R1 jelentése hidrogén- vagy halogénatom, nitro-, hidroxil-, trifluormetil-, trifluormetoxi-, egyenes vagy elágazó szénláncú , legfeljebb 6 szénatomos alkil-, alkoxivagy alkoxikarbonilcsoport
R2 jelentése -CO-R5, -CO-NR6R7 vagy (a) általános képletű csoport, ahol
R5 jelentése hidroxilcsoport vagy egyenes vagy elágazó szénláncú, legfeljebb 8 szénatomos alkoxicsoport, és
R6 jelentése hidrogénatom vagy egyenes vagy elágazó szénláncú, legfeljebb 6 szénatomos alkilcsoport;
R7 -SO2R9 vagy (b) általános képletű csoportot jelent, ahol * · • ·
- 38 R9 egyenes vagy elágazó szénláncú, legfeljebb
8 szénatomos alkilcsoport, amely adott esetben fenil- vagy tolilcsoporttal szubsztituált vagy jelentése fenilcsoport, amely adott esetben halogénatommal vagy egyenes vagy elágazó szénláncú, legfeljebb 6 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált ,
R10 jelentése hidrogénatom, egyenes vagy elágazó szénláncú, legfeljebb 6 szénatomos alkilcsoport vagy benzilcsoport, mig
R8 jelentése hidrogénatom vagy egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoport vagy trifenilmetilcsoport, és sóik.
2. Az 1. igénypont szerinti ciklohexán-származékok, amelyekben
A jelentése egyenes vagy elágazó szénláncú, legfeljebb
6 szénatomos alkil- vagy alkenilcsoport vagy ciklopropil-, ciklobutil-, ciklopentil-, ciklohexil- vagy cikloheptilcsoport,
B jelentése hidrogén-, fluor-, klór- vagy brómatom vagy legfeljebb 4 szénatomos perfluoralkilcsoport,
D jelentése -CH2-OR3 vagy -CO-R4 képletü csoport, ahol
R3 jelentése hidrogénatom vagy egyenes vagy elágazó szénláncú, legfeljebb 6 szénatomos alkilcsoport,
R4 jelentése hidrogénatom, hidroxilcsoport vagy egyenes vagy elágazó szénláncú, legfeljebb 6 szénatomos alkilcsoport;
·«·· ····
- 39 R1 jelentése hidrogén-, fluor-, klór- vagy brómatom, trifluormetil-, karboxilcsoport vagy egyenes vagy elágazó, szénláncú, legfeljebb 4 szénatomos alkil-, alkoxi- csoport,
R2 jelentése -CO-R5, -CO-NR6R7 vagy (a) általános képlete csoport, ahol
R5 jelentése hidroxilcsoport vagy egyenes vagy elágazó szénláncú, legfeljebb 6 szénatomos alkoxicsoport, és
R6 jelentése hidrogénatom vagy egyenes vagy elágazó szénláncú, legfeljebb 4 szénatomos alkilcsoport;
R7 -SO2R9 vagy (b) általános képletű csoportot jelent, ahol
R9 egyenes vagy elágazó szénláncú, legfeljebb
6 szénatomos alkilcsoport, amely adott esetben fenil- vagy tolilcsoporttal szubsztituált vagy jelentése fenilcsoport, amely adott esetben fluor-, klór-, brómatommal vagy egyenes vagy elágazó szénláncú, legfeljebb 4 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált , rIO jelentése hidrogénatom, egyenes vagy elágazó szénláncú, legfeljebb 4 szénatomos alkilcsoport vagy benzilesöpört, és
R8 jelentése hidrogénatom, metil-, etil-, vagy trifenilmetilesöpört, valamint sóik.
··· ·· ·« *··« ···· • · · « · · ♦ . ·. .· .··. .· ·· ···· ·· · ··
3. Az 1. igénypont szerinti ciklohexán-származékok, amelyekben
A jelentése egyenes vagy elágazó szénláncú, legfeljebb
4 szénatomos alkil- vagy alkenilesöpört vagy ciklopropil-, ciklopentil- vagy ciklohexilcsoport,
B jelentése hidrogén-, fluor-, klóratom vagy legfeljebb 3 szénatomos perfluoralkilcsoport,
D jelentése -CH2-OR3 vagy -CO-R4 képletű csoport, ahol
R3 jelentése hidrogénatom vagy egyenes vagy elágazó szénláncú, legfeljebb 4 szénatomos alkilcsoport,
R4 jelentése hidrogénatom, hidroxilcsoport vagy egyenes vagy elágazó szénláncú, legfeljebb 4 szénatomos alkilcsoport;
R1 jelentése hidrogén-, fluor-, klór- vagy brómatom, trifluormetil- vagy metilcsoport,
R2 jelentése -CO-R5, -CO-NR6R7 vagy (a) általános képletű csoport, ahol
R5 jelentése hidroxilcsoport vagy egyenes vagy elágazó szénláncú, legfeljebb 4 szénatomos alkoxicsoport, és r6 jelentése hidrogénatom, metil- vagy etilcsoport,
R7 -S02R9 vagy (b) általános képletű csoportot jelent, ahol
R9 egyenes vagy elágazó szénláncú, legfeljebb
4 szénatomos alkilcsoport, amely adott eset ben fenil- vagy tolilcsoporttal szubsztituált ··· ««♦· • · · ··· ·· • · ···· ·· · ··
- 41 és
R10 jelentése hidrogénatom, metil- vagy etilcsoport, mig
R8 jelentése hidrogénatom, metil- vagy trifenilmetil-csoport, valamint sóik.
4. Eljárás az (I) általános képletű, imidazolilcsoporttal szubsztituált ciklohexán-származékok előállítására, azzal jellemezve, hogy egy (II) általános képletű ciklohexán-vegyületet - a (II) általános képletben E jelentése tipikus kilépő csoport, például klór-, bróm-, jódatom, tozilát- vagy mezilátcsoport, R1 jelentése az 1. igénypontban megadott és R11 1-4 szénatomos, egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoportot vagy trifenil-tetrazol-l-il-csoportot jelent, egy (III) általános képletű imidazol-származékkal - a (III) általános képletben A, B és D jelentése az 1. igénypontban megadott - közömbös oldószerben, adott esetben bázis jelenlétében és adott esetben védőgáz légkör alatt reagáltatunk, és a kapott (IV) általános képletű vegyületet R2 szubsztituensként -COOH csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyület előállítása esetén elszappanosítjuk vagy az R2 csoportban amid- vagy szulfonamid-funkciót tartalmazó (I) általános képletű vegyület előállítása esetén a megfelelő karbonsavat aktiváljuk, majd egy (V) általános képletű vegyülettel - az (V) általános képletben R6 és R7 jelentése az 1. igénypontban megadott - adott esetben bázis és/vagy segédanyag, például dehidratáló szer jelenlétében közömbös oldószerben amidáljuk,
- 42 illetve R2 helyén a szabad tetrazolilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyület előállítására a trifenilmetilcsoportot savval, előnyösen trifluorecetsawal dioxánban lehasítjuk, és adott esetben az A, B, D és R1 szubsztituenseket szokásos módszerekkel, például redukálással, oxidálással, alkilezéssel vagy hidrolizálással bevezetjük vagy átalakítjuk, és kívánt esetben az izomereket szétválasztjuk és a sók előállítására a vegyületet savval vagy bázissal reagáltatjuk.
5. A 4. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy -30 °C és 100 °C közötti hőmérsékleten végezzük a reagáltatást.
6. Gyógyászati készítmények, amelyek hatóanyagként az 1. igénypont szerinti, imidazolil-csoporttal szubsztituált (I) általános képletű ciklohexén-származékok valamelyikét tartalmazzák.
7. (II) általános képletű ciklohexán-vegyületek, amelyekben
RÍ jelentése hidrogén- vagy halogénatom, nitro-, hidroxi-, trifluormetil-, trifluormetoxi-, egyenes vagy elágazó szénláncú, legfeljebb 6 szénatomos alkil-, alkoxi- vagy alkoxikarbonilcsoport, ciano- vagy karboxilesöpört,
E jelentése tipikus kilépő csoport, például klór-, bróm-, jódatom, tozilát- vagy mezilátcsoport, és r11 i_4 szénatomos, egyenes vagy elágazó szénláncú alkoxikarbonilcsoportot jelent.
8. Eljárás a 7. igénypont szerinti (II) általános ··«· ··
0 0 •·»· ·· képletű ciklohexán-származékok előállítására, azzal jellemezve, hogy egy (VI) általános képletű vegyületet - a (VI) általános képletben Rx jelentése a 7. igénypontban megadott, palládiumcsontszén katalizátor jelenlétében oldószeres közegben, előnyösen metanolban hidrogénezünk és a kapott (VII) általános képletű savat észterezzük.
HU9301870A 1992-06-26 1993-06-25 Process for the production of cyclohexane derivatives holding imidazolyle substitutent and of medical preparatives containing them HUT64753A (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE4221009A DE4221009A1 (de) 1992-06-26 1992-06-26 Imidazolyl-substituierte Cyclohexanderivate

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HU9301870D0 HU9301870D0 (en) 1993-09-28
HUT64753A true HUT64753A (en) 1994-02-28

Family

ID=6461902

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9301870A HUT64753A (en) 1992-06-26 1993-06-25 Process for the production of cyclohexane derivatives holding imidazolyle substitutent and of medical preparatives containing them

Country Status (22)

Country Link
US (1) US5508299A (hu)
EP (1) EP0581003B1 (hu)
JP (1) JPH0673016A (hu)
KR (1) KR940000435A (hu)
CN (2) CN1037512C (hu)
AT (1) ATE196136T1 (hu)
AU (1) AU666732B2 (hu)
CA (1) CA2099078A1 (hu)
CZ (1) CZ282309B6 (hu)
DE (2) DE4221009A1 (hu)
ES (1) ES2151891T3 (hu)
FI (1) FI932952A7 (hu)
HU (1) HUT64753A (hu)
IL (1) IL106107A (hu)
MX (1) MX9303599A (hu)
NO (1) NO303825B1 (hu)
NZ (1) NZ247974A (hu)
PH (1) PH31425A (hu)
RU (1) RU2110514C1 (hu)
SK (1) SK281028B6 (hu)
TW (1) TW245713B (hu)
ZA (1) ZA934583B (hu)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TW215434B (hu) * 1992-03-07 1993-11-01 Hoechst Ag
HRP960015B1 (en) * 1995-02-01 2000-12-31 Bayer Ag Substituted indole derivatives
US5844318A (en) 1997-02-18 1998-12-01 Micron Technology, Inc. Aluminum film for semiconductive devices
DE19924818A1 (de) 1999-05-29 2000-11-30 Bayer Ag Substituierte Phenylcyclohexancarbonsäureamide
AU2001267404A1 (en) * 2000-05-04 2001-11-12 Ipf Pharmaceuticals Gmbh Novel compounds for the treatment of inflammatory and cardiovascular diseases
US20240336638A1 (en) * 2021-07-01 2024-10-10 Guoqin ZHUGE Imidazole compound, and intermediate and application thereof

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5671074A (en) * 1979-11-12 1981-06-13 Takeda Chem Ind Ltd 1,2-disubstituted-4-halogenoimidazole-5-acetic acid derivative
US5138069A (en) * 1986-07-11 1992-08-11 E. I. Du Pont De Nemours And Company Angiotensin II receptor blocking imidazoles
CA1334092C (en) * 1986-07-11 1995-01-24 David John Carini Angiotensin ii receptor blocking imidazoles
CA1338238C (en) * 1988-01-07 1996-04-09 David John Carini Angiotensin ii receptor blocking imidazoles and combinations thereof with diuretics and nsaids
JP2568315B2 (ja) * 1989-06-30 1997-01-08 イー・アイ・デュポン・ドゥ・ヌムール・アンド・カンパニー 縮合環アリール置換イミダゾール

Also Published As

Publication number Publication date
CN1082538A (zh) 1994-02-23
HU9301870D0 (en) 1993-09-28
EP0581003A1 (de) 1994-02-02
CZ282309B6 (cs) 1997-06-11
CN1182734A (zh) 1998-05-27
FI932952A0 (fi) 1993-06-24
AU4146393A (en) 1994-01-06
FI932952L (fi) 1993-12-27
JPH0673016A (ja) 1994-03-15
ZA934583B (en) 1994-02-02
US5508299A (en) 1996-04-16
NO932133L (no) 1993-12-27
SK281028B6 (sk) 2000-11-07
IL106107A (en) 1997-09-30
IL106107A0 (en) 1993-10-20
CZ117393A3 (en) 1994-01-19
ATE196136T1 (de) 2000-09-15
TW245713B (hu) 1995-04-21
RU2110514C1 (ru) 1998-05-10
AU666732B2 (en) 1996-02-22
MX9303599A (es) 1994-01-31
EP0581003B1 (de) 2000-09-06
DE59310098D1 (de) 2000-10-12
DE4221009A1 (de) 1994-01-05
SK66893A3 (en) 1994-02-02
CA2099078A1 (en) 1993-12-27
NZ247974A (en) 1996-07-26
CN1037512C (zh) 1998-02-25
KR940000435A (ko) 1994-01-03
FI932952A7 (fi) 1993-12-27
PH31425A (en) 1998-10-29
NO932133D0 (no) 1993-06-10
ES2151891T3 (es) 2001-01-16
NO303825B1 (no) 1998-09-07

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HUT64057A (en) Process for producing sulfonylbenzyl-substituted pyridone derivatives and pahrmaceutical compositions comprising same
US5395840A (en) Heterocyclically substituted phenyl-cyclohexane-carboxylic acid derivatives
JPH05255258A (ja) 置換されたビフエニルピリドン類
HUT64040A (en) Process for producing imidazolylmethyl-substituted phenylacetamide derivatives and pharmaceutical compositions comprising same
HUT62578A (en) Process for producing cyclic group-substituted imidazolylpropenoic acid derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds
US5420149A (en) Imidazolyl-substituted phenylacetamides
HUT64753A (en) Process for the production of cyclohexane derivatives holding imidazolyle substitutent and of medical preparatives containing them
US5834481A (en) Heterotricyclically substituted phenyl-cyclohexane-carboxylic acid derivatives
US5459156A (en) Imidazolyl-substituted phenylacetic acid prolinamides
US5376671A (en) Propenoyl-imidazole derivatives
HUT65190A (en) Process for producing imidazolyl-substituent containing derivatives and pharmaceutical preparations having them
HUT68514A (en) Phenylglycidamines of imidazolyl-methyl-substituted phenylacetic acid derivatives and pharmaceutical compositions containing them
HUT64056A (en) Process for producing sulfonylbenzyl-substituted imidazolylpropenoic acid derivatives and pharmaceutical compositions comprising same
HUT64332A (en) Methods for producing sulfonyl-benzil substituted imidazole derivatives and pharmaceuticalo prepararatives containing them
HU219479B (hu) Imidazo[4,5-b]piridin és benzimidazol-származékok, eljárás előállításukra és hatóanyagként azokat tartalmazó gyógyászati készítmények
HUT64341A (en) Methods for producing sulfonylbenzyl-substituted imidazo-pyridines and pharmaceutical preparatives containing them
NZ272784A (en) 2-(substituted phenyl)-1-(alkoxycarbonyl- or triphenylmethyltetrazol-5-yl-)cyclohexane intermediates
HUT64037A (en) Process for producing cycloalkyl- or heterocyclic group-substituted imidazolyolpropenoic acid derivatives and pharmaceutical compositions comprising same
PL176171B1 (pl) Trójpodstawione bifenyle i sposób wytwarzania trójpodstawionych bifenyli

Legal Events

Date Code Title Description
DFA9 Temporary protection cancelled due to abandonment