CN103275036A

CN103275036A - 一种哌啶衍生物及其制备方法

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Publication number: CN103275036A
Application number: CN 201310202317
Authority: CN
Inventors: 朱雪琦
Original assignee: Individual
Current assignee: Individual
Priority date: 2013-05-28
Filing date: 2013-05-28
Publication date: 2013-09-04

Abstract

本发明公开了一种新型哌啶衍生物，如下列通式（Ⅰ）表示，该衍生物是毒蕈碱型乙酰胆碱受体的选择性拮抗剂： (Ⅰ)其中， R₁和R₂各独立地表示氢原子或含有1至3个碳原子的直链或支链烷基，R₃表示氢原子或卤素。此外，本发明还公开了该衍生物的制备方法和作为毒蕈碱乙酰胆碱受体拮抗剂的用途。

Description

一种哌啶衍生物及其制备方法

技术领域

本发明技术方案涉及一种抗胆碱能哌啶衍生物的制备方法和用途，属于医药技术领域。

背景技术

抗胆碱能药显示抗痉作用及抗分泌作用，用作肠道、膀胱等功能障碍的治疗药物。目前已知阿托品等生物碱、奥昔布宁和溴丙胺太林等氨基烷醇酯类，它们的季铵盐等是抗胆碱能药，而且它们是毒蕈碱型乙酰胆碱受体的拮抗剂。然而由于它们的拮抗作用器官选择性较差，对心脏毒蕈碱型乙酰胆碱受体的作用类似甚至大于对回肠、气管毒蕈碱型乙酰胆碱受体，这样会引起较严重的副作用，例如眩晕、心率加速等，这会严重影响到此类药物的临床应用。新型的毒蕈碱受体阻断剂达非那新、索菲那新、咪达那新等虽具有更高的选择性，降低了副作用，但其疗效仍然不够理想，因此，临床上要求开发具有高度选择性且疗效更好的抗胆碱能药。

发明内容

本发明的目的在于提供具有高度选择性且疗效更好的抗胆碱能药物，为了上述目的，本发明者开发出了一种全新结构的哌啶衍生物，如下列通式(Ⅰ)表示，本发明提供的药物对于平滑肌的毒蕈碱型乙酰胆碱受体比对心脏毒蕈碱型乙酰胆碱受体具有更高的选择性和更强的拮抗活性。

其中， R₁和R₂各独立地表示氢原子或含有1至3个碳原子的直链或支链烷基，R₃表示氢原子或卤素。

在本发明的通式(Ⅰ)所述的化合物，优选的是R₁为甲基或氢原子。

在本发明的通式(Ⅰ)所述的化合物，优选的是R₂为甲基、乙基、异丙基，

在本发明的通式(Ⅰ)所述的化合物，优选的是R₃为卤素，再优选的是R₃为Cl、Br。

本发明化合物的合成方法

为了完成本发明的目的，本发明采用如下技术方案：

首先，将4-溴-2,2-二苯基丁酰胺或者苯环上带有取代基的4-溴-2,2-二苯基丁酰胺、哌啶、三乙胺（Et₃N）、二甲基甲酰胺（DMF）混合，于140℃加热搅拌，用薄层层析监测反应，待反应完全后，将此溶液注入水中，以二氯甲烷萃取。有机相以无水碳酸钠干燥，然后过滤，滤液减压蒸干。将减压蒸干得到的固体经硅胶柱层析分离，然后用乙酸乙酯重结晶。将得到的化合物与烷基化试剂（alkylating agents，优选卤代烃）在NaH的存在下，0-5℃冰浴反应条件反应，溶剂为DMF。反应完全后，将反应溶液注入水中，用二氯甲烷萃取。有机相用无水碳酸钠干燥，然后过滤，滤液减压蒸干。将减压蒸干得到的固体经硅胶柱层析分离，然后用乙酸乙酯重结晶，得到目标化合物。

具体实施例

以下是本发明内容的具体实施例，用于阐述本申请文件中所要解决技术问题的具体技术方案，但本发明的实现并不限于这些实施例，而这些实施例并非限制着本发明的范围。下列实施例中未注明的具体条件的实验方法，按照常规方法和条件，未注明来源的反应原料和试剂均为市售。。

以下各实施例中：

化合物的结构是通过核磁共振（NMR）或质谱（MS）来确定的。NMR位移（δ）以百万分之一（ppm）的单位给出。NMR的测定是用Varian-Inova-400 型核磁共振仪，测定溶剂为氘代氯仿（CDC_l3），内标为三甲基硅烷（TMS），化学位移是以10^-6（ppm）作为单位给出。

MS的测定用MAT212 磁式质谱仪。

薄层层析：硅胶HSGF254( 烟台市芝罘黄务硅胶开发实验厂)

柱层析硅胶：薄层层析硅胶H( 青岛海洋化工有限公司产品)

实施例1 4-哌啶基-2,2-二苯基丁酰胺（化合物1）

将4-溴-2,2-二苯基丁酰胺（3.18g,10.0mmol）、哌啶（2.55g,30mmol）、三乙胺（Et₃N，1.40ml，10.0mmol）、二甲基甲酰胺（DMF，50ml）混合，于140℃加热搅拌40个小时。将此溶液注入水中，以二氯甲烷萃取。有机相以无水碳酸钠干燥，然后过滤，滤液减压蒸干。将减压蒸干得到的固体经硅胶柱层析分离（洗脱剂：二氯甲烷：甲醇=24:1），然后用乙酸乙酯重结晶，得到白色固体2.00g，收率62%。

分子式：C₂₁H₂₆N₂O

分子量：322

MS(ESI+，m/e) ：323.21[M+H]⁺

¹H-NMR(400MHz, CDCl3)δ(ppm)：1.59(m,2H),1.53(m,4H),2.45(t,2H), 2.46(t,2H),2.25(t, 2H),7.16(s,2H),7.09-7.40(m,10H)

实施例2 4-哌啶基-2,2-二苯基-N-甲基丁酰胺（化合物2）

将化合物1（3.22g，10mmol）、碘甲烷（2.12g，15mmol）、NaH（0.24，10mmol）、二甲基甲酰胺（50ml）混合，于0-5℃冰浴反应条件下搅拌4小时。将此溶液注入水中，用二氯甲烷萃取。有机相用无水碳酸钠干燥，然后过滤，滤液减压蒸干。将减压蒸干得到的固体经硅胶柱层析分离（洗脱剂：三氯甲烷：甲醇=18:1），然后用乙酸乙酯重结晶，得到白色固体1.81g，收率54%。

分子式：C₂₂H₂₈N₂O

分子量：336

MS(ESI+，m/e) ：337.22[M+H]⁺

¹H-NMR(400MHz, CDCl3)δ(ppm) ：1.59(m,2H),1.53(m,4H),2.45(t,2H), 2.46(t,2H) ,2.25(t, 2H),8.03(m,1H),3.05(d,3H),7.09-7.40(m,10H)

实施例3 4-哌啶基-2,2-二苯基-N,N-二甲基丁酰胺（化合物3）

将化合物1（3.22g，10mmol）、碘甲烷（5.89g，40mmol）、NaH（0.24，10mmol）、二甲基甲酰胺（50ml）混合，于0-5℃冰浴反应条件下搅拌10小时。将此溶液注入水中，用二氯甲烷萃取。有机相用无水碳酸钠干燥，然后过滤，滤液减压蒸干。将减压蒸干得到的固体经硅胶柱层析分离（洗脱剂：三氯甲烷：甲醇=18:1），然后用乙酸乙酯重结晶，得到白色固体1.82g，收率52%。

分子式：C₂₃H₃₀N₂O

分子量：350

MS(ESI+，m/e) ：351.24[M+H]⁺

¹H-NMR(400MHz,CDC_l3)δ(ppm) ：1.59(m,2H),1.53(m,4H),2.45(t,2H), 2.46(t,2H), 2.25(t, 2H),3.74(s,6H) ,7.09-7.40(m,10H)

实施例4 4-哌啶基-2,2-二苯基-N-乙基丁酰胺（化合物4）

将化合物1（3.22g，10mmol）、溴乙烷（1.63g，15mmol）、NaH（0.24，10mmol）、二甲基甲酰胺（50ml）混合，于0-5℃冰浴反应条件下搅拌5小时。将此溶液注入水中，用二氯甲烷萃取。有机相用无水碳酸钠干燥，然后过滤，滤液减压蒸干。将减压蒸干得到的固体经硅胶柱层析分离（洗脱剂：三氯甲烷：甲醇=22:1），然后用乙酸乙酯重结晶，得到白色固体1.89g，收率54%。

分子式：C₂₃H₃₀N₂O

分子量：350

MS(ESI+，m/e) ：351.24[M+H]⁺

¹H-NMR(400MHz,CDC_l3)δ(ppm) ：1.59(m,2H),1.53(m,4H),2.45(t,2H), 2.46(t,2H),2.25(t, 2H),8.03(t,1H),3.11(m,2H),1.04 (t,3H) ,7.09-7.40(m,10H)

实施例5 4-哌啶基-2,2-二苯基-N-异丙基丁酰胺（化合物5）

将化合物1（3.22g，10mmol）、2-溴丙烷（1.85g，15mmol）、NaH（0.24，10mmol）、二甲基甲酰胺（50ml）混合，于0-5℃冰浴反应条件下搅拌4.5小时。将此溶液注入水中，用二氯甲烷萃取。有机相用无水碳酸钠干燥，然后过滤，滤液减压蒸干。将减压蒸干得到的固体经硅胶柱层析分离（洗脱剂：三氯甲烷：甲醇=24:1），然后用乙酸乙酯重结晶，得到白色固体1.78g，收率49%。

分子式：C₂₄H₃₂N₂O

分子量：364

MS(ESI+，m/e) ：365.25[M+H]⁺

¹H-NMR(400MHz, CDCl3)δ(ppm)：1.59(m,2H),1.53(m,4H),2.45(t,2H), 2.46(t,2H), 2.25(t, 2H),8.03(d,1H),3.81(m,1H),1.00(d,6H) ,7.09-7.40(m,10H)

实施例6 4-哌啶基-2,2-二苯基-N-丙基丁酰胺（化合物6）

将化合物1（3.22g，10mmol）、1-溴丙烷（1.85g，15mmol）、NaH（0.24，10mmol）、二甲基甲酰胺（50ml）混合，于0-5℃冰浴反应条件下搅拌4小时。将此溶液注入水中，用二氯甲烷萃取。有机相用无水碳酸钠干燥，然后过滤，滤液减压蒸干。将减压蒸干得到的固体经硅胶柱层析分离（洗脱剂：三氯甲烷：甲醇=24:1），然后用乙酸乙酯重结晶，得到白色固体1.g，收率48%。

分子式：C₂₄H₃₂N₂O

分子量：364

MS(ESI+，m/e) ：365.25[M+H]⁺

¹H-NMR(400MHz, CDCl3)δ(ppm)：1.59(m,2H),1.53(m,4H),2.45(t,2H), 2.46(t,2H),2.25(t,2H) ,8.03(t,1H),3.42(m,2H),1.60(m,2H),1.00(t,3H) ,7.09-7.40(m,10H)

实施例7 4-哌啶-2-苯基-2-对氯苯基-丁酰胺（化合物7）

将4-溴-2-苯基-2-对氯苯丁酰胺（3.52g，10.0mmol，按美国专利US3790581制备）、哌啶（2.55g,30mmol）、三乙胺（1.40ml，10.0mmol）、二甲基甲酰胺（50ml）混合，于140℃加热搅拌45个小时。将此溶液注入水中，以二氯甲烷萃取。有机相以无水碳酸钠干燥，然后过滤，滤液减压蒸干。将减压蒸干得到的固体经硅胶柱层析分离（洗脱剂：二氯甲烷：甲醇=25:1），然后用乙酸乙酯重结晶，得到白色固体2.21g，收率62%。

分子式：C₂₁H₂₅ClN₂O

分子量：356.5

MS(ESI+，m/e) ：358.16[M+H]⁺

¹H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm) ：1.59(m,2H),1.53(m,4H),2.45(t,2H), 2.46(t,2H) , 2.25(t,2H), 7.16(s,2H),7.09-7.40(m,5H),7.23-7.44(m,4H)

实施例8 4-哌啶基-2-苯基-2-对溴苯基-丁酰胺（化合物8）

将4-溴-2-苯基-2-对溴苯丁酰胺（3.97g，10.0mmol，按美国专利US3790581制备）、哌啶（2.55g,30mmol）、三乙胺（1.40ml，10.0mmol）、二甲基甲酰胺（50ml）混合，于140℃加热搅拌50个小时。将此溶液注入水中，以二氯甲烷萃取。有机相以无水碳酸钠干燥，然后过滤，滤液减压蒸干。将减压蒸干得到的固体经硅胶柱层析分离（洗脱剂：二氯甲烷：甲醇=25:1），然后用乙酸乙酯重结晶，得到白色固体2.57g，收率64%。

分子式：C₂₁H₂₅BrN₂O

分子量：401

MS(ESI+，m/e) ：402.11[M+H]⁺

¹H-NMR(400MHz,CDC_l3)δ(ppm) ：1.59(m,2H),1.53(m,4H),2.45(t,2H), 2.43(t,2H) , 2.25(t,2H),7.16(s,2H),7.09-7.40(m,5H),7.18-7.92(m,4H)

实施例9 4-哌啶基-2-苯基-2-对氯苯基-N-甲基丁酰胺（化合物9）

将化合物7（3.57g，10mmol）、碘甲烷（2.12g，15mmol）、NaH（0.24，10mmol）、二甲基甲酰胺（50ml）混合，于0-5℃冰浴反应条件下搅拌4小时。将此溶液注入水中，用二氯甲烷萃取。有机相用无水碳酸钠干燥，然后过滤，滤液减压蒸干。将减压蒸干得到的固体经硅胶柱层析分离（洗脱剂：三氯甲烷：甲醇=20:1），然后用乙酸乙酯重结晶，得到白色固体1.93g，收率52%。

分子式：C₂₂H₂₇ClN₂O

分子量：370.5

MS(ESI+，m/e) ：372.18 [M+H]⁺

¹H-NMR(400MHz,CDC_l3)δ(ppm) ：1.59(m,2H),1.53(m,4H),2.45(t,2H), 2.43(t,2H) , 2.25(t,2H),8.03(m,1H),3.05(d,3H),7.09-7.40(m,5H),7.23-7.44(m,4H)

实施例10 4-哌啶基-2-苯基-2-对氯苯基-N,N-二甲基丁酰胺（化合物10）

将化合物7（3.57g，10mmol）、碘甲烷（5.89g，40mmol）、NaH（0.24，10mmol）、二甲基甲酰胺（50ml）混合，于0-5℃冰浴反应条件下搅拌4小时。将此溶液注入水中，用二氯甲烷萃取。有机相用无水碳酸钠干燥，然后过滤，滤液减压蒸干。将减压蒸干得到的固体经硅胶柱层析分离（洗脱剂：三氯甲烷：甲醇=22:1），然后用乙酸乙酯重结晶，得到白色固体1.92g，收率50%。

分子式：C₂₃H₂₉ClN₂O

分子量：384.5

MS(ESI+，m/e) ：386.19[M+H]⁺

¹H-NMR(400MHz,CDC_l3)δ(ppm) ：1.59(m,2H),1.53(m,4H),2.45(t,2H), 2.43(t,2H) , 2.25(t,2H),3.47(s,6H) ,7.09-7.40(m,5H),7.23-7.44(m,4H)

实施例11 4-哌啶基-2-苯基-2-对溴苯基-N-乙基丁酰胺（化合物11）

将化合物8（4.01g，10mmol）、溴乙烷（1.63g，15mmol）、NaH（0.24，10mmol）、二甲基甲酰胺（50ml）混合，于0-5℃冰浴反应条件下搅拌5小时。将此溶液注入水中，用二氯甲烷萃取。有机相用无水碳酸钠干燥，然后过滤，滤液减压蒸干。将减压蒸干得到的固体经硅胶柱层析分离（洗脱剂：三氯甲烷：甲醇=25:1），然后用乙酸乙酯重结晶，得到白色固体2.19g，收率51%。

分子式：C₂₃H₂₉BrN₂O

分子量：429

MS(ESI+，m/e) ：430.14[M+H]⁺

¹H-NMR(400MHz,CDC_l3)δ(ppm) ：1.59(m,2H),1.53(m,4H),2.45(t,2H), 2.43(t,2H),2.25(t,2H),8.03(t,1H),3.24(m,2H),1.04(t,3H),7.09-7.40(m,5H),7.18-7.92(m,4H)

实施例12 4-哌啶基-2-苯基-2-对氯苯基-N-异丙基丁酰胺（化合物12）

将化合物7（3.57g，10mmol）、2-溴丙烷（1.85g，15mmol）、NaH（0.24，10mmol）、二甲基甲酰胺（50ml）混合，于0-5℃冰浴反应条件下搅拌6小时。将此溶液注入水中，用二氯甲烷萃取。有机相用无水碳酸钠干燥，然后过滤，滤液减压蒸干。将减压蒸干得到的固体经硅胶柱层析分离（洗脱剂：三氯甲烷：甲醇=20:1），然后用乙酸乙酯重结晶，得到白色固体1.91g，收率48%。

分子式：C₂₄H₃₁ClN₂O

分子量：398.5

MS(ESI+，m/e) ：400.21[M+H]⁺

¹H-NMR(400MHz,CDC_l3)δ(ppm) ：1.59(m,2H),1.53(m,4H),2.45(t,2H), 2.43(t,2H),2.25(t,2H),8.03(d,1H),3.81(m,1H),1.00(d,6H),7.09-7.40(m,5H),7.23-7.44(m,4H)

实施例13 4-哌啶基-2-苯基-2-对溴苯基-N-丙基丁酰胺（化合物13）

将化合物8（4.01g，10mmol）、1-溴丙烷（1.85g，15mmol）、NaH（0.24，10mmol）、二甲基甲酰胺（50ml）混合，于0-5℃冰浴反应条件下搅拌6小时。将此溶液注入水中，用二氯甲烷萃取。有机相用无水碳酸钠干燥，然后过滤，滤液减压蒸干。将减压蒸干得到的固体经硅胶柱层析分离（洗脱剂：三氯甲烷：甲醇=18:1），然后用乙酸乙酯重结晶，得到白色固体2.26g，收率51%。

分子式：C₂₄H₃₁BrN₂O

分子量：443

MS(ESI+，m/e) ：444.16[M+H]⁺

¹H-NMR(400MHz,CDC_l3)δ(ppm) ：1.59(m,2H),1.53(m,4H),2.45(t,2H), 2.43(t,2H),2.25(t,2H),8.03(t,1H),3.42(m,2H),1.60(m,2H),1.00(t,3H) ,7.09-7.40(m,5H),7.18-7.92(m,4H)

为了进一步说明本发明技术方案的有益效果，我们通过药理实验来验证，药理实验如下：

（1）对豚鼠回肠和心脏的抗胆碱能作用

1. 材料

1.1 实验动物 96只Hartley豚鼠，体重为300~400g。

1.2 药品与试剂将本发明的化合物1-13作为受试药品，阿托品、奥昔布宁、咪达那新为阳性对照品。受试药品、阳性对照品及乙酰胆碱均溶于无水乙醇配制成一定浓度进行实验。其中13个受试药品与3个阳性对照品均制成浓度分别为0.01g/L、0.05g/L、0.1g/L、0.5g/L四个浓度的溶液备用；而乙酰胆碱制成0.01g/L的溶液备用；Tyrode氏溶液备用。

1.3 主要仪器双层器官浴槽、恒温器、等张转换器、RM6240C微机生物信号处理系统。

2. 方法

2.1 实验分组将96只豚鼠随机分成16组，每组6只，每组用同一种药物进行实验。

2.2 离体回肠的制备用木槌击豚鼠头部致昏死，立即剖开腹腔，找到回盲部，然后在离回盲部1cm处剪断，取出回肠，置于氧饱和的Tyrode氏溶液培养皿中，沿肠壁除去肠系膜，然后将回肠剪成约3cm的肠片，用注射器吸取Tyrode氏溶液将肠内容物冲洗干净。

2.3 离体心脏的制备用木槌击豚鼠头部致昏死，取出心脏，置于氧饱和的Tyrode氏溶液中，心脏可自行跳动，利于排除心腔内残血。

2.4 实验方法（1）将肠片悬浮于张力为1克，温度为36℃的95%O₂和5%CO₂处理的Tyrode氏溶液的器官浴槽中，待离体回肠稳定10分钟，用等张转换器记录一段正常收缩曲线后，加入10ml配制好的乙酰胆碱溶液，观察并记录其收缩曲线，用5分钟的接触时间测定未加入受试试剂时，对乙酰胆碱的剂量-反应曲线，直到得到最大值。排去器官浴中的液体，用Tyrode氏溶液连续冲洗两次，再加入相同体积的Tyrode氏溶液，向里滴加 10ml浓度为0.01g/L的受试试剂化合物1，平衡20分钟，然后重新测定剂量-反应曲线，直到得到最大反应，排去器官浴中的液体，用Tyrode氏溶液连续冲洗两次，重新装入加入相同体积的Tyrode氏溶液，向里滴加 10ml浓度为0.05g/L的受试试剂化合物1，重复上述步骤，同理，评价0.1g/L 、0.5g/L浓度的化合物1时，重复与0.05g/L浓度相同的实验步骤。

（2）将离体心脏按照上述肠片完全相同的方法测定剂量—效应曲线，即其中所涉及的各项参数均相同。

用以上测定豚鼠回肠和心脏对乙酰胆碱的剂量—效应曲线的方法，分别测定受试试剂化合物2-16、阿托品、奥昔布宁和咪达那新的乙酰胆碱剂量—效应曲线。

根据Schild法(Arunlakshana，O.及Schild，H.O.(1959),Brit.J.Pharmacol.,14;48~58)测定供试化合物对毒蕈碱型受体的亲和力(pA₂)。

3. 实验结果

如上所述，测定供试化合物的亲和性。实验数据以平均数表示，结果列于表1。

表1 对豚鼠回肠和心脏的抗胆碱能作用

从表1结果可以看出，本发明的化合物对豚鼠回肠的毒蕈碱受体具有高亲和性，而对心脏受体则亲和性要低得多，降低了副作用。而阿托品和奥昔布宁对心脏毒蕈碱型乙酰胆碱受体的作用类似甚至大于对回肠毒蕈碱型乙酰胆碱受体，这样会引起较严重的副作用。虽然咪达那新对回肠毒蕈碱型乙酰胆碱受体的作用大于心脏毒蕈碱型乙酰胆碱受体，但本发明的化合物对豚鼠回肠的毒蕈碱受体的亲和性比咪达那新更高，达到了本发明的目的。

（2）对豚鼠气管和心脏的抗胆碱能作用

1. 材料

1.1 实验动物 90只Hartley豚鼠，体重为300~400g。

1.2 药品与试剂将本发明的化合物1-13作为受试药品，异丙托溴铵、咪达那新为阳性对照品。受试药品、阳性对照品及乙酰胆碱均溶于无水乙醇配制成一定浓度进行实验。其中13个受试药品与2个阳性对照品均制成浓度分别为0.01g/L、0.05g/L、0.1g/L、0.5g/L四个浓度的溶液备用；而乙酰胆碱制成0.01g/L的溶液备用；Tyrode氏溶液备用。

2. 方法

2.1 实验分组将90只豚鼠随机分成15组，每组6只，每组用同一种药物进行实验。

2.2 离体气管的制备用木槌击豚鼠头部致昏死，迅速于腹面正中切开颈部皮肤，分离气管，并自甲状软骨下至气管分叉处剪下全部气管，立刻置于氧饱和的Tyrode氏溶液中

2.4 实验方法（1）将离体气管悬浮于张力为1克，温度为36℃的95%O₂和5%CO₂处理的Tyrode氏溶液的器官浴槽中，待离体气管稳定10分钟，用等张转换器记录一段正常收缩曲线后，加入10ml配制好的乙酰胆碱溶液，观察并记录其收缩曲线，用5分钟的接触时间测定未加入受试试剂时，对乙酰胆碱的剂量-反应曲线，直到得到最大值。排去器官浴中的液体，用Tyrode氏溶液连续冲洗两次，再加入相同体积的Tyrode氏溶液，向里滴加 10ml浓度为0.01g/L的受试试剂化合物1，平衡20分钟，然后重新测定剂量-反应曲线，直到得到最大反应，排去器官浴中的液体，用Tyrode氏溶液连续冲洗两次，重新装入加入相同体积的Tyrode氏溶液，向里滴加 10ml浓度为0.05g/L的受试试剂化合物1，重复上述步骤，同理，评价0.1g/L、0.5g/L浓度的化合物1时，重复与0.05g/L浓度相同的实验步骤。

（2）将离体心脏按照上述离体气管完全相同的方法测定剂量—效应曲线，即其中所涉及的各项参数均相同。

用以上测定豚鼠气管和心脏对乙酰胆碱的剂量—效应曲线的方法，分别测定受试试剂化合物2-16、异丙托溴铵和咪达那新的乙酰胆碱剂量—效应曲线。

3. 实验结果

如上所述，测定供试化合物的亲和性。实验数据以平均数表示，结果列于表2。

表 2 对豚鼠气管的抗胆碱能作用

从表2结果可以看出，本发明的化合物对豚鼠气管的毒蕈碱受体的亲和性比对心脏受体的亲和性要高得多，提高了选择性，降低了副作用。而临床上广泛用于治疗慢性阻塞性支气管炎和轻中度支气管哮喘的异丙托溴铵，对心脏毒蕈碱型乙酰胆碱受体的作用与对气管毒蕈碱型乙酰胆碱受体的相近，这样会引起较严重的副作用，如心率加快、心悸等。虽然咪达那新对气管毒蕈碱型乙酰胆碱受体的作用大于心脏毒蕈碱型乙酰胆碱受体，但本发明的化合物对豚鼠回肠的毒蕈碱受体的亲和性比咪达那新更高，从而提高了疗效，达到了本发明的目的。

综上所述，由于通式化合物(Ⅰ)在结构中引入了哌啶结构，从整体上提高了对肠道、气管受体的亲和性；而当R₁为氢原子，R₂为烷基时，又进一步提高了化合物的活性，尤其当R₂为异丙基时，活性提高的更多；当R₁ 和R₂分别为甲基时，活性与R₁为氢原子，R₂为甲基相差不大；当苯环中的取代基R₃为卤素时，又会使活性进一步提高，因此化合物12的活性最高。

本发明有益效果突出的表现为同现有技术相比，本发明的化合物与现有技术涉及的化合物结构不尽相同，特别是R₂和R₃位置上取代基的引入，对此类化合物的活性和选择性都有了很大改善。总体而言，本发明的化合物在临床上可专属用于治疗过敏性肠道综合症、排尿困难如尿频及尿失禁，以及慢性呼吸道阻塞性疾病。

Claims

1.一种哌啶衍生物，其特征在于由下列通式(Ⅰ)表示：

2.如权利要求1所述的哌啶衍生物，其特征在于R₁为甲基。

3.如权利要求1所述的哌啶衍生物，其特征在于R₂为甲基、乙基、丙基或异丙基。

4.如权利要求3所述的哌啶衍生物，其特征在于R₂为异丙基。

5.如权利要求1所述的哌啶衍生物，其特征在于R₃为Cl或Br。

6.如权利要求7所述的哌啶衍生物，其特征在于其为4-哌啶-2-苯基-2-对氯苯基-N-异丙基丁酰胺。

7.如权利要求1所述的哌啶衍生物的制备方法，其特征在于其由如下步骤组成：

（1）将4-溴-2,2-二苯基丁酰胺或苯环上带有取代基的4-溴-2,2-二苯基丁酰胺、哌啶、三乙胺（Et₃N）、二甲基甲酰胺（DMF）混合，于140℃加热搅拌，用薄层层析监测反应，待反应完全后，将此溶液注入水中，以二氯甲烷萃取，有机相以无水碳酸钠干燥，然后过滤，滤液减压蒸干，将减压蒸干得到的固体经硅胶柱层析分离，然后用乙酸乙酯重结晶；（2）将上步骤得到的化合物与烷基化试剂在NaH的存在下，0-5℃冰浴反应条件反应，溶剂为DMF，反应完全后，将反应溶液注入水中，用二氯甲烷萃取，有机相用无水碳酸钠干燥，然后过滤，滤液减压蒸干，将减压蒸干得到的固体经硅胶柱层析分离，然后用乙酸乙酯重结晶，得到目标化合物。

8.如权利要求7所述的哌啶衍生物的制备方法，其特征在于所述烷基化试剂为卤代烃。

9.如权利要求1所述的哌啶衍生物在制备用作胆碱能受体拮抗剂药物中的应用。