JPH08509238A - Ｇａｂａアゴニストの新規医学的用途 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は、嘔吐の治療におけるＧＡＢＡ_Bレセプターでアゴニスト作用を有するＧＡＢＡアゴニストの用途に関する。

Description

【発明の詳細な説明】 ＧＡＢＡアゴニストの新規医学的用途 本発明は、嘔吐の治療においてＧＡＢＡ_Bレセプターでアゴニスト作用を有す るγ‐アミノ酪酸（ＧＡＢＡ）アゴニストの用途に関する。 ＧＡＢＡはＣＮＳおよび末梢神経系の内在抑制性神経伝達物質である。ＧＡＢ ＡのレセプターはＧＡＢＡ_AおよびＧＡＢＡ_Bレセプターサブタイプに分けられて いる。ＧＡＢＡ_Bアゴニストは、ＣＮＳ障害、例えば脊髄痙攣の筋肉弛緩、心血 管系障害、喘息、腸運動障害、例えば過敏性腸症候群の治療に有用として、更に 前運動（prokinetic）および鎮咳剤として記載されている ＧＡＢＡ_Bレセプターでアゴニスト作用を有するＧＡＢＡアゴニストは嘔吐の 治療に有用であることがわかった。 したがって、本発明は、第一面において、嘔吐の治療におけるＧＡＢＡ_Bレセ プターでアゴニスト作用を有するＧＡＢＡアゴニストの新規な使用を提供する。 本発明の別の面として、嘔吐治療用薬剤の製造に関する、ＧＡＢＡ_Bレセプタ ーでアゴニスト作用を有するＧＡＢＡアゴニストの使用も提供される。 代わりのまたは別の面において、ＧＡＢＡ_Bレセプターでアゴニスト作用を有 するＧＡＢＡアゴニストを有効量投与することを含んでなる、嘔吐しているかま たはしやすい、ヒトを含めた哺乳動物の治療法が提供される。 バクロフェンがデュシェーヌ筋ジストロフィーの患者で十二指腸イレウスによ る嘔吐の頻度を減少させたという１つの報告がある（The Lancet,July 23,1983, pg.227）。十二指腸イレウスに起因する嘔吐の治療における（±）‐バクロフェ ンの使用は本発明の範囲内に含まれないと考えられる。 このように別の面によれば、本発明は嘔吐の治療におけるＧＡＢＡ_Bレセプタ ーでアゴニスト作用を有するＧＡＢＡアゴニストの使用を提供するが、但し嘔吐 が十二指腸イレウスに起因する場合に、ＧＡＢＡアゴニストは（±）‐バクロフ ェン以外のものである。 治療への言及には確定症状の軽減だけでなく予防も含むことが明らかであろう 。 ＧＡＢＡ_Bレセプターでアゴニスト作用を有するＧＡＢＡアゴニストは、例え ばイタチ（ferret）で様々な嘔吐原により誘導される嘔吐を抑制するそれらの能 力で示されるように、抗嘔吐活性を有することが示された。 前記嘔吐の治療には悪心、むかつきおよび吐き気の治療を含む。嘔吐には急性 嘔吐、遅延性嘔吐および先行性嘔吐を含む。ＧＡＢＡ_Bレセプターでアゴニスト 作用を有するＧＡＢＡアゴニストは、誘導されたものであろうとも、嘔吐の治療 上有用である。例えば、嘔吐は癌化学療法剤、例えばアルキル化剤、例えばシク ロホスファミド、カルムスチン、ロムスチンおよびクロラムブシル；細胞毒性抗 生物質、例えばダクチノマイシン、ドキソルビシン、マイトマイシン‐Ｃおよび ブレオマイシン；代謝拮抗剤、例えばシタラビン、メトトレキセートおよび５‐ フルオロウラシル；ビンカアルカロイド、例えばエトポシド、ビンブラスチンお よびビンクリスチン；その他、例えばシスプラチン、ダカルバジン、プロカルバ ジンおよびヒドロキシ尿素；それらの組合せ；放射線宿酔；放射線療法、例えば 癌の治療の場合のような胸部または腹部の照射；毒物；代謝障害または感染、例 えば胃炎、に起因する毒素のような毒素；妊娠；乗物酔いまたはめまいのような 前庭障害；術後病；胃腸閉塞；胃腸運動減少；内臓痛、例えば心筋梗塞または腹 膜炎；片頭痛；頭蓋内圧増力；頭蓋内圧減少（例えば、高山病）；モルヒネのよ うなオピオイド鎮痛剤により誘導される。 本発明で有用なＧＡＢＡ_Bレセプターでアゴニスト作用を有する具体的ＧＡＢ Ａアゴニストには４‐アミノ‐３‐（５‐クロロ‐２‐チエニル）酪酸と下記明 細書で一般的または具体的に開示された化合物、ＧＢ１０１７４３９、例えばバ クロフェン、ＵＳ４６５６２９８、例えば３‐アミノプロピル亜ホスホン酸（３ ‐アミノプロピルホスフィン酸）、ＥＰ０３５６１２８、即ち３‐（アミノプロ ピル）メチルホスフィン酸、およびＥＰ０４６３９６９、例えば３‐（２‐イミ ダゾリル）‐４‐アミノブタン酸があり、それらの開示は引用することにより本 明細書の開示の一部とされる。本発明で使用上特に好ましい化合物はバクロフェ ンである。 バクロフェンは、本発明で用いられるとき、異性体の混合物、例え ばラセミ混合物の形でも、または別々の異性体、即ちＳ（十）異性体またはＲ（ −）異性体の形でもよい。好ましくは、バクロフェンのＲ（−）異性体が用いら れる。 ＧＡＢＡ_Bアゴニストはそのままで投与してもよいが、好ましくは医薬処方剤 として供与される。ＧＡＢＡ_Bアゴニストの適切な医薬処方剤は当業界で記載さ れている。 例えば、ＧＡＢＡ_Bアゴニストは経口、経口腔（buccal）、非経口、デポ（dep ot）または直腸投与用に処方しても、あるいは吸入または通気（口または鼻を介 する）による投与に適した形で処方してもよい。経口および非経口処方が好まし い。 経口投与の場合、医薬組成物は結合剤（例えば、前ゼラチン化メイズデンプン 、ポリビニルピロリドンまたはヒドロキシプロピルメチルセルロース）；フィラ ー（例えば、ラクトース、微結晶セルロースまたはリン酸水素カルシウム）；滑 沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルクまたはシリカ）；崩壊剤（例 えば、ポテトデンプンまたはデンプングリコール酸ナトリウム）；湿潤剤（例え ば、ラウリル硫酸ナトリウム）のような薬学上許容される賦形剤で慣用的手段に より製造される、例えば錠剤またはカプセルの形をとる。錠剤は当業界で周知の 方法によりコートしてもよい。経口投与用の液体製剤は、例えば溶液、シロップ または懸濁液の形をとっても、あるいはそれらは使用前に水または他の適切なビ ヒク ルで調製される乾燥製品として供してもよい。このような液体製剤は懸濁剤（例 えぼ、ソルビトールシロップ、セルロース誘導体または水素付加食用脂）；乳化 剤（例えば、レシチンまたはアラビアガム）；非水性ビヒクル（例えば、アーモ ンド油、油性エステル、エチルアルコールまたは分別植物油）；保存剤（例えば 、ｐ‐ヒドロキシ安息香酸メチルもしくはプロピルまたはソルビン酸）のような 薬学上許容される添加剤で慣用的手段により製造してもよい。製剤は適宜に緩衝 塩、香味剤、着色剤および甘味剤も含有してよい。 経口投与用の製剤は、活性化合物の制御的放出を行うように、適切に処方して もよい。 経口腔投与の場合、組成物は常法で処方される錠剤またはトローチの形をとる こともできる。 ＧＡＢＡ_Bアゴニストはボーラス注射または持続注入による非経口投与用に処 方してもよい。注射用処方剤は例えばアンプルまたは多数回投与容器内で単位剤 形として供され、保存剤が添加される。組成物は油性または水性ビヒクル中で懸 濁液、溶液またはエマルジョンのような形をとって、懸濁、安定および／または 分散剤のような処方剤を含有してもよい。あるいは、活性成分は使用前に適切な ビヒクル、例えば無菌の発熱物質を含まない水で調製される粉末形であってもよ い。 ＧＡＢＡ_Bアゴニストは、例えばカカオ脂または他のグリセリドのような慣用 的坐薬基剤を含有した、坐剤または滞留性浣腸剤のような経直腸組成物で処方し てもよい。 ＧＡＢＡ_Bアゴニストはデポ製剤として処方してもよい。このような長期作用 処方剤は埋込み（例えば、皮下または筋肉内）または筋肉内注射により投与され る。このため、例えば、本発明による化合物は、適切なポリマーもしくは疎水性 物質（例えば、許容される油中でエマルジョンとして）またはイオン交換樹脂と 共に、あるいは難溶性誘導体、例えば難溶性塩、として処方される。 鼻内投与の場合、ＧＡＢＡ_Bアゴニストは適切な計量または単位投与装置によ る投与用の溶液として、あるいは適切なデリバリー装置を用いる投与に適したキ ャリアとの粉末混合物として処方してもよい。 適切な用量範囲は当業界で記載されており、即ち抗嘔吐剤用の場合、化合物は ＧＡＢＡ_Bアゴニストが有用であると知られている他の症状に適した用量で用い てよい。患者の年齢および症状に応じて投与量にルーチンの変更を加えることが 必要かもしれないことは明らかであり、正確な投与量は最終的には担当医または 獣医の裁量に委ねられる。投与量は投与経路および選択された具体的化合物にも 依存している。適切な用量範囲は、例えば０．１〜約２００mg／kg体重／日であ る。 ＧＡＢＡ_Bレセプターでアゴニスト作用を有するＧＡＢＡアゴニストは、所望 であれば、１種以上の他の治療剤と組み合わせて投与され、常法でいずれか便利 な経路による投与用に処方される。適切な用量は当業者によれば容易に明らかと なる。例えば、ＧＡＢＡ_Bレセプターでアゴニスト作用を有するＧＡＢＡアゴニ ストは、メチルプレドニゾロンまたはデキサメタゾンのような全身抗炎症コルチ コステロイド、オンダンセトロン、グラニセトロンまたはメトクロプラミドのよ うな５ＨＴ₃拮抗剤、あるいはサブスタンスＰ拮抗剤および他のニューロキニン 拮抗剤、例えばＮＫ₁レセプター拮抗剤を含めたタチキニン拮抗剤と組み合わせ て投与してもよい。生物学的データ （±）‐バクロフェンの抗嘔吐活性は、イタチで放射線、シスプラチン、モル ヒネおよびトコンにより誘導される嘔吐を抑制するその能力により証明された。 Ｒ（−）バクロフェンの抗嘔吐活性は、イタチで放射線誘導性嘔吐を抑制する その能力により証明された。放射線試験 嘔吐のこのモデルにおいて、むかつきおよび吐き気の開始は、全身照射（２グ レイ≡２００ラド）の約２０分間後に起きる。試験化合物は照射直後に投与（例 えば腹腔内、経口、静脈内、皮下）され、嘔吐によるその効果は適切なコントロ ールと比較して決める。 （±）‐バクロフェンは上記試験において３mg/kg（経口）および１mg/kg（皮 下）で嘔吐を抑制した。Ｒ（−）バクロフェンは上記試験において０．５mg/kg （皮下）で嘔吐を抑制した。Ｓ（＋）バクロフェンは０．５mg/kg（皮下）で嘔 吐を抑制できなかった。シスプラチン試験 嘔吐のこのモデルにおいて、むかつきおよび吐き気の開始はシスプラチン（２ ００mg／ｍ²腹腔内）投与の約１時間後に起きる。試験化合物は嘔吐原投与の１ 時間後に投与（皮下）され、嘔吐によるその効果は適切なコントロール（例えば 、水）と比較して決めた。 （±）‐バクロフェンは上記試験において１．０mg/kg（皮下）で嘔吐を抑制 した。 （±）‐バクロフェンはイタチにおいて１．０mg/kg（皮下）で吐根およびモ ルヒネ誘導性嘔吐を抑制した。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，Ｍ Ｃ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ， ＴＤ，ＴＧ)，ＡＴ，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ， ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，Ｇ Ｂ，ＧＥ，ＨＵ，ＪＰ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＮ，ＭＷ，ＮＬ，ＮＯ， ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＩ，Ｓ Ｋ，ＴＪ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ (72)発明者 ブントラ，チャランジット イギリス国ハートフォードシャー、ウェ ア、パーク、ロード（番地なし） グラク ソ、リサーチ、エンド、ディベロップメン ト、リミテッド内

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １． 嘔吐治療用薬剤の製造に関する、ＧＡＢＡ_Bレセプターでアゴニスト作 用を有するＧＡＢＡアゴニストの使用。 ２． ＧＡＢＡ_Bレセプターでアゴニスト作用を有するＧＡＢＡアゴニストを 有効量投与することを含んでなる、嘔吐しているかまたはしやすい、ヒトを含め た哺乳動物の治療法。 ３． ＧＡＢＡアゴニストがバクロフェンである、請求項１または２に記載の 使用または方法。 ４． バクロフェンがＲ（−）形である、請求項３に記載の使用または方法。 ５． 嘔吐が癌化学療法剤、放射線宿酔、放射線療法、毒物、毒素、妊娠、前 庭障害、術後病、胃腸閉塞、胃腸運動減少、内臓痛、片頭痛、頭蓋内圧増加、頭 蓋内圧減少またはオピオイド鎮痛剤により誘導されている、請求項１〜４のいず れか一項に記載の使用または方法。 ６． 嘔吐が癌化学療法剤、放射線宿酔または放射線療法により誘導されてい る、請求項５に記載の用法または方法。 ７． 癌化学療法剤がシクロホスファミド、カルムスチン、ロムスチン、クロ ラムブシル、ダクチノマイシン、ドキソルビシン、マイトマイシン‐Ｃ、ブレオ マイシン、シタラビン、メトトレキセート、５‐フルオロウラシル、エトポシド 、ビンブラスチン、ビンクリスチン、シスプラチン、ダカルバジン、プロカルバ ジン、ヒドロキシ尿素およびそれらの組合せから選択される、請求項６に記載の 使用または方法。 ８． 嘔吐がシスプラチンにより誘導されている、請求項７に記載の使用また は方法。 ９． 嘔吐がシクロホスファミドにより誘導されている、請求項７に記載の使 用または方法。 １０． 嘔吐がモルヒネまたはトコンにより誘導されている、請求項１〜４の いずれか一項に記載の使用または方法。