CN106232600A - 吲哚满‑2‑酮和1，3‑二氢‑吡咯并[3，2‑c]吡啶‑2‑酮衍生物 - Google Patents

吲哚满‑2‑酮和1，3‑二氢‑吡咯并[3，2‑c]吡啶‑2‑酮衍生物 Download PDF

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Abstract

本发明涉及通式(I)的吲哚满‑2‑酮和1，3‑二氢‑吡咯并[3，2‑c]吡啶‑2‑酮衍生物，其中Ar1是苯基，吡啶基或嘧啶基；Ar2是含有2或3个选自N、O或S的杂原子的5或6元杂芳基；R1是氢、低级烷基、卤素或低级烷氧基；R2是氢或低级烷基；R3是氢、低级烷基、被羟基取代的低级烷基、环烷基、氧杂环丁烷‑3‑基、吡啶基、咪唑基、吡唑基、嘧啶基，所述环可以任选地被低级烷基取代，或是‑(CH2)3‑S(O)2‑环丙基；X是CH或N；n是1或2；以及涉及其药用盐，外消旋混合物，或涉及其相应对映异构体和/或其光学异构体和/或立体异构体，其用于治疗某些中枢神经系统疾病，所述中枢神经系统疾病是精神分裂症的阳性症状(精神病)和阴性症状、精神药物滥用、酒精和药物成瘾、强迫症、认知损害、双相性精神障碍、心境障碍、重性抑郁症、难治性抑郁症、焦虑症、阿尔茨海默病、自闭症、帕金森病、慢性疼痛、边缘型人格障碍、睡眠障碍、慢性疲劳综合征、僵硬、关节炎中的抗炎作用、和平衡问题。

Description

吲哚满-2-酮和1，3-二氢-吡咯并[3，2-c]吡啶-2-酮衍生物
本发明涉及以下通式的吲哚满-2-酮和1，3-二氢-吡咯并[3，2-c]吡啶-2-酮衍生物
其中
Ar1是苯基、吡啶基或嘧啶基；
Ar2是含有2或3个选自N、O或S的杂原子的5或6元杂芳基；
R1是氢、低级烷基、卤素或低级烷氧基；
R2是氢或低级烷基；
R3是氢、低级烷基、被羟基取代的低级烷基、环烷基、氧杂环丁烷-3-基、吡啶基、咪唑基、吡唑基、嘧啶基，所述环可以任选地被低级烷基取代，或是-(CH2)3-S(O)2-环丙基；
X是CH或N；
n是1或2；
以及涉及其药用盐、外消旋混合物，或涉及其相应对映异构体和/或其光学异构体和/或立体异构体，其用于治疗精神分裂症(schizophrenia)的阳性症状(精神病)和阴性症状、精神药物滥用(substance abuse)、酒精和药物成瘾(alcohol and drug addiction)、强迫症(obsessive-compulsive disorders)、认知损害(cognitive impairment)、双相性精神障碍(bipolar disorders)、心境障碍(mood disorders)、重性抑郁症(majordepression)、难治性抑郁症(treatment resistant depression)、焦虑症(anxietydisorders)、阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease)、自闭症(autism)、帕金森病(Parkinson’s disease)、慢性疼痛(chronic pain)、边缘型人格障碍(borderlinepersonality disorder)、睡眠障碍(sleep disturbances)、慢性疲劳综合征(chronicfatigue syndrome)、僵硬(stiffness)、关节炎中的抗炎作用、和平衡问题。
WO9106545描述了用于防止红细胞和血小板两者的团集的非常接近的结构，其对于Ar2包含苯基取代的咪唑部分。EP2108641和WO2008046083公开了非常宽范围的相似化合物，其是分别用于治疗炎症疾病和良性前列腺增生的p38氮激活蛋白激酶的抑制剂。
现在已发现，式I化合物可以用于治疗CNS疾病。所描述的化合物已显示反转L-687，414((3R，4R)-3-氨基-1-羟基-4-甲基-吡咯烷-2-酮，一种NMDA甘氨酸位点拮抗剂)诱导的过度移动(hyperlocomotion)，一种用于精神分裂症的行为药代动学小鼠模型，由D.Alberati等描述于Pharmacology，Biochemistry and Behavior，97(2010)，185-191。作者描述了由L-687，414诱导的过度移动被一系列已知的抗精神病药物抑制。式I化合物在此模型中展现显著活性。这些发现预示本发明化合物的抗精神病活性，使得它们可用于治疗精神分裂症的阳性症状(精神病)和阴性症状、精神药物滥用、酒精和药物成瘾、强迫症、认知损害、双相性精神障碍、心境障碍、重性抑郁症、难治性抑郁症、焦虑症、阿尔茨海默病、自闭症、帕金森病、慢性疼痛、边缘型人格障碍、睡眠障碍、慢性疲劳综合征、僵硬、关节炎中的抗炎作用、和平衡问题。
结果示于表1。
除了上述的反转L-687，414诱导的过度移动实验之外，本发明的一些化合物已在中测试，该是一种自动化系统，其中化合物治疗小鼠响应于多种挑战的行为通过数字视频捕获并且用计算机算法分析(Roberds等，Frontiers inNeuroscience，2011，Vol.5，Art.103，1-4)。以这种方式，试验化合物的神经-药理作用可以通过与大类的化合物如抗精神病药、抗焦虑药和抗抑郁药的类似性预测。实施例35、47、62和93显示与非典型抗精神病药的类似性。结果示于表2。
精神分裂症是一种复杂的精神疾病，典型地出现在青春期晚期或成年期早期，世界范围患病率为约1％的成年人口，其具有巨大的社会和经济冲击。欧洲精神病学家协会(the Association of European Psychiatrists)(ICD)和美国精神病协会(the AmericanPsychiatric Association)(DSM)对于精神分裂症的诊断的标准要求存在两种以上的特征症状：妄想(delusions)，幻觉(hallucinations)，言语紊乱(disorganized speech)，严重紊乱或紧张性行为(grossly disorganized or catatonic behavior)(阳性症状)，或阴性症状(失语症(alogia)，情感冷淡(affective flattening)，缺乏动力(lack ofmotivation)，兴趣缺失(anhedonia))。总的来说，患有精神分裂症的人具有这样的功能缺损，其可能在童年开始，在整个成年生活中持续并且使得大多数患者不能维持正常工作或者其他方面具有正常社会功能。相比于一般群体，他们还具有缩短的寿命，并且遭受宽范围的各种各样其他神经精神综合征的升高的患病率，所述神经精神综合征包括精神药物滥用，强迫综合征和在抗精神病药治疗之前的异常不随意运动。精神分裂症还与宽范围的以下疾病相关：认知损害，双相性精神障碍，重性抑郁症和焦虑症，其严重度限制患者的功能发挥，即使是在精神病症状被良好控制时。精神分裂症的主要治疗是抗精神病药施药。然而，抗精神病药，例如利培酮(risperidone)、奥氮平(olanzapine)不能显著地减轻所述阴性症状和认知功能障碍。
抗精神病药物对于以下疾病的治疗已显示临床效力：
纤维肌痛(Fibromyalgia)，其是一种以与不同躯体症状相关的慢性全身疼痛为特征的综合征，所述躯体症状如睡眠障碍，疲劳，僵硬，平衡问题，对物理和生理环境刺激的超敏性，抑郁和焦虑(CNS Drugs，2012，26(2)：135-53)。
分裂情感性障碍(Schizoaffective disorders)：包括精神病和情感症状，这种病症落到双相性精神障碍(具有抑郁和躁狂发作，酒精和药物成瘾，精神药物滥用)和精神分裂症之间的范围。J.Clin.Psychiatry，2010，71，Suppl.2，14-9，Pediatr.Drugs 2011，13(5)，291-302
重性抑郁症：BMC Psychiatry 2011，11，86
难治性抑郁：Journal of Psychopharmacology，0(0)1-16
焦虑症：European Neuropsychopharmacology，2011，21，429-449
双相性精神障碍：Encephale，International J.of Neuropsychopharmacology，2011，14，1029-104，International J.of Neuropsychopharmacology，2012，第1-12页，J.of Neuropsychopharmacology，2011，0(0)，1-15
心境障碍：J.Psychopharmacol.2012，Jan 11，CNS Drugs，2010，Feb.24(2)，131-61
自闭症：Current opinion in pediatrics，2011，23：621-627，J.Clin.Psychiatry，2011，72(9)，1270-1276
阿尔茨海默病：J.Clin.Psychiatry，2012，73(1)，121-128
帕金森病：Movement Disorders，Vol.26，No.6，2011
慢性疲劳综合征：European Neuropsychopharmacology，2011，21，282-286
边缘型人格障碍：J.Clin.Psychiatry，2011，72(10)，1363-1365
J.Clin.Psychiatry，2011，72(10)，1353-1362
关节炎中的抗炎作用：European J.of Pharmacology，678，2012，55-60
本发明的目的是式I化合物，其用于治疗CNS疾病，所述CNS疾病涉及精神分裂症的阳性症状(精神病)和阴性症状、精神药物滥用、酒精和药物成瘾、强迫症、认知损害、双相性精神障碍、心境障碍、重性抑郁症、难治性抑郁症、焦虑症、阿尔茨海默病、自闭症、帕金森病、慢性疼痛、边缘型人格障碍、睡眠障碍、慢性疲劳综合征、僵硬、关节炎中的抗炎作用、和平衡问题。本发明另外的目的是新型化合物、含有这样的新型化合物的药物以及用于制备式I化合物的方法、式I化合物与市售抗精神病药，抗抑郁药，抗焦虑药或情绪稳定剂的组合，和用于治疗上述CNS病症的方法。
用于治疗上述CNS疾病的式I的化合物如下：
1-环丙基-6-(5-(4-氟苯基)-1H-咪唑-2-基)-3，3-二甲基吲哚满-2-酮
1，3，3-三甲基-6-(5-苯基-1H-咪唑-2-基)吲哚满-2-酮
1，3，3-三甲基-6-(2-(吡啶-4-基)-1H-咪唑-5-基)吲哚满-2-酮
1-环丙基-3，3-二甲基-6-(3-(吡啶-4-基)-1，2，4-二唑-5-基)吲哚满-2-酮
1-环丙基-3，3-二甲基-6-(5-(吡啶-4-基)-1，2，4-二唑-3-基)吲哚满-2-酮
3，3-二甲基-1-氧杂环丁烷-3-基-6-(3-吡啶-4-基-[1，2，4]二唑-5-基)-1，3-二氢-吲哚-2-酮
1，3，3-三甲基-6-(2-(吡啶-3-基)唑-5-基)吲哚满-2-酮
1-环丙基-3，3-二甲基-6-(2-(吡啶-3-基)唑-5-基)吲哚满-2-酮
1-环丙基-3，3-二甲基-6-(5-(吡啶-3-基)唑-2-基)吲哚满-2-酮
1-环丙基-3，3-二甲基-6-(2-(吡啶-4-基)唑-5-基)吲哚满-2-酮
3，3-二甲基-1-(氧杂环丁烷-3-基)-6-(5-(吡啶-4-基)-1，3，4-二唑-2-基)吲哚满-2-酮
1-环丙基-3，3-二甲基-6-(2-(2-甲基吡啶-4-基)唑-5-基)吲哚满-2-酮
1，3，3-三甲基-6-(5-(吡啶-4-基)-1，3，4-二唑-2-基)吲哚满-2-酮
1-环丙基-3，3-二甲基-6-(2-(2-甲基吡啶-4-基)噻唑-5-基)吲哚满-2-酮
1-环丙基-3，3-二甲基-6-(4-(吡啶-3-基)唑-2-基)吲哚满-2-酮
1-环丙基-3，3-二甲基-6-(4-(吡啶-4-基)唑-2-基)吲哚满-2-酮
1-环丙基-3，3-二甲基-6-(4-(2-甲基吡啶-4-基)唑-2-基)吲哚满-2-酮
1，3，3-三甲基-6-(2-(2-甲基吡啶-4-基)噻唑-5-基)吲哚满-2-酮
1-环丙基-3，3-二甲基-6-(5-(2-甲基吡啶-4-基)唑-2-基)吲哚满-2-酮
1，3，3-三甲基-6-(4-(吡啶-4-基)-1H-咪唑-1-基)吲哚满-2-酮
1，3，3-三甲基-6-(4-(吡啶-3-基)唑-2-基)吲哚满-2-酮
1，3，3-三甲基-6-(2-(2-甲基吡啶-4-基)唑-5-基)吲哚满-2-酮
3，3-二甲基-1-(氧杂环丁烷-3-基)-6-(2-(吡啶-3-基)唑-5-基)吲哚满-2-酮
3，3-二甲基-6-(2-(6-甲基吡啶-3-基)唑-5-基)-1-(氧杂环丁烷-3-基)吲哚满-2-酮
3，3-二甲基-6-(2-(吡啶-3-基)唑-5-基)吲哚满-2-酮
3，3-二甲基-6-(2-(2-甲基吡啶-4-基)唑-5-基)-1-(氧杂环丁烷-3-基)吲哚满-2-酮
3，3-二甲基-6-(2-(6-甲基吡啶-3-基)唑-5-基)吲哚满-2-酮
1-(2-羟基乙基)-3，3-二甲基-6-(5-(吡啶-4-基)-1，3，4-二唑-2-基)吲哚满-2-酮
1，3，3-三甲基-6-(4-(吡啶-3-基)-1H-咪唑-1-基)吲哚满-2-酮
3，3-二甲基-1-(氧杂环丁烷-3-基)-6-(4-(吡啶-3-基)-1H-咪唑-1-基)吲哚满-2-酮
1，3，3-三甲基-6-(4-甲基-2-(吡啶-3-基)唑-5-基)吲哚满-2-酮
3，3-二甲基-6-(4-(吡啶-3-基)-1H-咪唑-1-基)吲哚满-2-酮
1-环丙基-3，3-二甲基-6-(2-(6-甲基吡啶-3-基)唑-5-基)吲哚满-2-酮
3，3-二甲基-1-(氧杂环丁烷-3-基)-6-(4-(吡啶-4-基)-1H-咪唑-1-基)吲哚满-2-酮
3，3-二甲基-6-(2-(2-甲基吡啶-4-基)唑-5-基)吲哚满-2-酮
1，3，3-三甲基-6-(4-甲基-2-(6-甲基吡啶-3-基)唑-5-基)吲哚满-2-酮
1-环丙基-3，3-二甲基-6-(4-甲基-2-(6-甲基吡啶-3-基)唑-5-基)吲哚满-2-酮
1，3，3-三甲基-6-(4-甲基-2-(2-甲基吡啶-4-基)唑-5-基)吲哚满-2-酮
1-环丙基-3，3-二甲基-6-(4-甲基-2-(2-甲基吡啶-4-基)唑-5-基)吲哚满-2-酮
1，3，3-三甲基-6-(4-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)吲哚满-2-酮
1，3，3-三甲基-6-(4-(吡啶-3-基)-1H-吡唑-1-基)吲哚满-2-酮
1，3，3-三甲基-6-(3-吡啶-4-基-异唑-5-基)-1，3-二氢-吲哚-2-酮
3，3-二甲基-1-(氧杂环丁烷-3-基)-6-(4-(吡啶-3-基)-1H-吡唑-1-基)吲哚满-2-酮
1，3，3-三甲基-6-(2-(吡啶-3-基)唑-4-基)吲哚满-2-酮
3，3-二甲基-1-(氧杂环丁烷-3-基)-6-(4-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)吲哚满-2-酮
1，3，3-三甲基-6-(1-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)吲哚满-2-酮
3，3-二甲基-6-(4-(吡啶-4-基)-1H-咪唑-1-基)吲哚满-2-酮
1-环丙基-3，3-二甲基-6-(4-(吡啶-3-基)-1H-咪唑-1-基)吲哚满-2-酮
3，3-二甲基-6-(5-(2-甲基吡啶-4-基)-1，3，4-二唑-2-基)-1-(氧杂环丁烷-3-基)吲哚满-2-酮
1，3，3-三甲基-6-(1-(吡啶-3-基)-1H-吡唑-4-基)吲哚满-2-酮
3，3-二甲基-6-(4-(吡啶-3-基)-1H-吡唑-1-基)吲哚满-2-酮
1-环丙基-3，3-二甲基-6-(4-(吡啶-3-基)-1H-吡唑-1-基)吲哚满-2-酮
1-环丙基-3，3-二甲基-6-(4-(吡啶-4-基)-1H-咪唑-1-基)吲哚满-2-酮
1，3，3-三甲基-6-(4-(2-甲基吡啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)吲哚满-2-酮
1-环丙基-3，3-二甲基-6-(4-(2-甲基吡啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)吲哚满-2-酮
1，3，3-三甲基-6-(5-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-基)吲哚满-2-酮
1，3，3-三甲基-6-(4-(吡啶-4-基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)吲哚满-2-酮
3，3-二甲基-6-(4-(2-甲基吡啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)吲哚满-2-酮
1，3，3-三甲基-6-(1-(吡啶-3-基)-1H-咪唑-4-基)吲哚满-2-酮
1，3，3-三甲基-6-(1-(吡啶-4-基)-1H-咪唑-4-基)吲哚满-2-酮
1，3，3-三甲基-6-(5-(2-甲基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-基)吲哚满-2-酮
1，3，3-三甲基-6-(1-(2-甲基吡啶-4-基)-1H-咪唑-4-基)吲哚满-2-酮
6-(2-(3-甲氧基吡啶-4-基)唑-5-基)-3，3-二甲基吲哚满-2-酮
1，3，3-三甲基-6-(3-(2-甲基吡啶-4-基)异唑-5-基)吲哚满-2-酮
1，3，3-三甲基-6-(5-(吡啶-3-基)-1H-吡唑-3-基)吲哚满-2-酮
1-乙基-3，3-二甲基-6-(4-(2-甲基吡啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)吲哚满-2-酮
6-[1-(2-氟吡啶-4-基)咪唑-4-基]-1，3，3-三甲基吲哚-2-酮
1，3，3-三甲基-6-(4-(6-甲基吡啶-3-基)-1H-吡唑-1-基)吲哚满-2-酮
1-环丙基-3，3-二甲基-6-(4-(6-甲基吡啶-3-基)-1H-吡唑-1-基)吲哚满-2-酮
3，3-二甲基-6-(4-(2-甲基吡啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-1-(氧杂环丁烷-3-基)吲哚满-2-酮
1-环丙基-3，3-二甲基-6-(1-(吡啶-3-基)-1H-咪唑-4-基)吲哚满-2-酮
1-环丙基-3，3-二甲基-6-(1-(吡啶-4-基)-1H-咪唑-4-基)吲哚满-2-酮
6-(1-(3-氟吡啶-4-基)-1H-咪唑-4-基)-1，3，3-三甲基吲哚满-2-酮
1-环丙基-3，3-二甲基-6-(1-(2-甲基吡啶-4-基)-1H-咪唑-4-基)吲哚满-2-酮
1-环丙基-3，3-二甲基-6-(3-(2-甲基吡啶-4-基)异唑-5-基)吲哚满-2-酮
1-环丙基-6-(1-(3-氟吡啶-4-基)-1H-咪唑-4-基)-3，3-二甲基吲哚满-2-酮
1，3，3-三甲基-6-(2-甲基-1-(吡啶-4-基)-1H-咪唑-4-基)吲哚满-2-酮
1，3，3-三甲基-6-(2-甲基-1-(2-甲基吡啶-4-基)-1H-咪唑-4-基)吲哚满-2-酮
6-(1-(3-氟吡啶-4-基)-2-甲基-1H-咪唑-4-基)-1，3，3-三甲基吲哚满-2-酮
1，3，3-三甲基-6-(5-(6-甲基吡啶-3-基)-1H-吡唑-3-基)吲哚满-2-酮
1，3，3-三甲基-6-(1-甲基-5-(2-甲基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-基)吲哚满-2-酮
1，3，3-三甲基-6-(2-(2-甲基吡啶-4-基)嘧啶-4-基)吲哚满-2-酮
1，3，3-三甲基-6-(2-(6-甲基吡啶-3-基)嘧啶-4-基)吲哚满-2-酮
1，3，3-三甲基-6-(4-甲基-3-(2-甲基吡啶-4-基)-1H-吡唑-5-基)吲哚满-2-酮
3，3-二甲基-6-(2-(6-甲基吡啶-3-基)嘧啶-4-基)-1-(氧杂环丁烷-3-基)吲哚满-2-酮
1-环丙基-3，3-二甲基-6-(2-甲基-1-(2-甲基吡啶-4-基)-1H-咪唑-4-基)吲哚满-2-酮
1-环丙基-6-(1-(3-氟吡啶-4-基)-2-甲基-1H-咪唑-4-基)-3，3-二甲基吲哚满-2-酮
1，3，3-三甲基-6-(1-(3-甲基吡啶-4-基)-1H-咪唑-4-基)吲哚满-2-酮
1-环丙基-3，3-二甲基-6-(1-(3-甲基吡啶-4-基)-1H-咪唑-4-基)吲哚满-2-酮
1-环丙基-3，3-二甲基-6-(1-(2-甲基吡啶-4-基)-1H-咪唑-4-基)-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-2(3H)-酮
1-环丙基-6-(1-(3-氟吡啶-4-基)-1H-咪唑-4-基)-3，3-二甲基-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-2(3H)-酮
3，3-二甲基-6-(1-(2-甲基吡啶-4-基)-1H-咪唑-4-基)吲哚满-2-酮
3，3-二甲基-6-(1-(吡啶-3-基)-1H-咪唑-4-基)吲哚满-2-酮
1-环丙基-3，3-二甲基-6-[2-(2-甲基-吡啶-4-基)-唑-5-基]-1，3-二氢-吡咯并[3，2-c]吡啶-2-酮
6-(1-(5-氟-2-甲基吡啶-4-基)-1H-咪唑-4-基)-1，3，3-三甲基吲哚满-2-酮6-(2-(5-氟-2-甲基吡啶-4-基)唑-5-基)-1，3，3-三甲基吲哚满-2-酮
3，3-二甲基-6-[5-(2-甲基-吡啶-4-基)-[1，3，4]二唑-2-基]-1-氧杂环丁烷-3-基-1，3-二氢-吡咯并[3，2-c]吡啶-2-酮
6-(1-(2-氟-5-甲基吡啶-4-基)-1H-咪唑-4-基)-1，3，3-三甲基吲哚满-2-酮
6-(2-(2-氟-5-甲基吡啶-4-基)唑-5-基)-1，3，3-三甲基吲哚满-2-酮
6-(5-(5-氟-2-甲基吡啶-4-基)-1，3，4-二唑-2-基)-1，3，3-三甲基吲哚满-2-酮
1，3，3-三甲基-6-(2-(6-甲基吡啶-3-基)嘧啶-5-基)吲哚满-2-酮
6-[1-(3-氟-4-吡啶基)咪唑-4-基]-3，3-二甲基-1-(6-甲基-3-吡啶基)吲哚满-2-酮
6-[1-(3-氟-4-吡啶基)咪唑-4-基]-3，3-二甲基-1-(2-甲基-4-吡啶基)吲哚满-2-酮
3，3-二甲基-1-(6-甲基-3-吡啶基)-6-[1-(2-甲基-4-吡啶基)咪唑-4-基]吲哚满-2-酮
3，3-二甲基-1-(6-甲基-3-吡啶基)-6-[1-(3-甲基-4-吡啶基)咪唑-4-基]吲哚满-2-酮
3，3-二甲基-1-(2-甲基-4-吡啶基)-6-[1-(3-甲基-4-吡啶基)咪唑-4-基]吲哚满-2-酮
3，3-二甲基-1-(2-甲基吡啶-4-基)-6-(1-(2-甲基吡啶-4-基)-1H-咪唑-4-基)吲哚满-2-酮
6-(1-(3-氟吡啶-4-基)-1H-咪唑-4-基)-3，3-二甲基-1-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)吲哚满-2-酮
6-(1-(3-氟吡啶-4-基)-1H-咪唑-4-基)-3，3-二甲基-1-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)吲哚满-2-酮
6-[1-(3-氟-4-吡啶基)咪唑-4-基]-3，3-二甲基-1-(2-甲基嘧啶-5-基)吲哚满-2-酮
3，3-二甲基-1-(1-甲基咪唑-4-基)-6-[1-(2-甲基-4-吡啶基)咪唑-4-基]吲哚满-2-酮
3，3-二甲基-1-(1-甲基吡唑-3-基)-6-[1-(2-甲基-4-吡啶基)咪唑-4-基]吲哚满-2-酮
3，3-二甲基-6-[1-(2-甲基-4-吡啶基)咪唑-4-基]-1-(2-甲基嘧啶-5-基)吲哚满-2-酮
3，3-二甲基-1-(1-甲基咪唑-4-基)-6-[1-(3-甲基-4-吡啶基)咪唑-4-基]吲哚满-2-酮
3，3-二甲基-1-(1-甲基吡唑-3-基)-6-[1-(3-甲基-4-吡啶基)咪唑-4-基]吲哚满-2-酮
3，3-二甲基-6-[1-(3-甲基-4-吡啶基)咪唑-4-基]-1-(2-甲基嘧啶-5-基)吲哚满-2-酮
1-环丙基-3，3-二甲基-6-(1-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-咪唑-4-基)吲哚满-2-酮
1-环丙基-3，3-二甲基-6-(1-(5-甲基嘧啶-2-基)-1H-咪唑-4-基)吲哚满-2-酮
1，3，3-三甲基-6-(1-(5-甲基嘧啶-2-基)-1H-咪唑-4-基)吲哚满-2-酮
1，3，3-三甲基-6-(1-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-咪唑-4-基)吲哚满-2-酮
3，3-二甲基-6-(1-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-咪唑-4-基)吲哚满-2-酮
3，3-二甲基-6-(1-(5-甲基嘧啶-2-基)-1H-咪唑-4-基)吲哚满-2-酮
3，3-二甲基-6-(1-(6-甲基吡啶-2-基)-1H-咪唑-4-基)吲哚满-2-酮
6-[4-(5-氟-2-甲基-4-吡啶基)咪唑-1-基]-1，3，3-三甲基-吲哚满-2-酮
1，3，3-三甲基-6-[5-(3-甲基-4-吡啶基)异唑-3-基]吲哚满-2-酮
1，3，3-三甲基-6-[4-(3-甲基-4-吡啶基)咪唑-1-基]吲哚满-2-酮
1，3，3-三甲基-6-[4-(2-甲基-4-吡啶基)咪唑-1-基]吲哚满-2-酮
6-[4-(2-氟-4-吡啶基)咪唑-1-基]-1，3，3-三甲基-吲哚满-2-酮
1-(3-环丙基磺酰基丙基)-6-[1-(3-氟-4-吡啶基)咪唑-4-基]-3，3-二甲基-吲哚满-2-酮
6-[1-(3-氟-4-吡啶基)咪唑-4-基]-1-(2-羟基乙基)-3，3-二甲基-吲哚满-2-酮
1-(3-环丙基磺酰基丙基)-6-[1-(5-氟-2-甲基-4-吡啶基)咪唑-4-基]-3，3-二甲基-吲哚满-2-酮，或
6-[1-(5-氟-2-甲基-4-吡啶基)咪唑-4-基]-3，3-二甲基-吲哚满-2-酮。
本发明的一个目标是通式I的新型化合物
其中
Ar1是苯基、吡啶基或嘧啶基；
Ar2是含有2或3个选自N、O或S的杂原子的5或6元杂芳基；
R1是氢、低级烷基、卤素或低级烷氧基；
R2是氢或低级烷基；
R3是氢、低级烷基、被羟基取代的低级烷基、环烷基、氧杂环丁烷-3-基、吡啶基、咪唑基、吡唑基、嘧啶基，所述环可以任选地被低级烷基取代，或是-(CH2)3-S(O)2-环丙基；
X是CH或N；
n是1或2；
以及其药用盐、外消旋混合物，或
相应对映异构体和/或其光学异构体和/或立体异构体，例外是Ar2不是例如以下化合物：
1-环丙基-3，3-二甲基-6-(3-(吡啶-4-基)-1，2，4-二唑-5-基)吲哚满-2-酮
1-环丙基-3，3-二甲基-6-(5-(吡啶-4-基)-1，2，4-二唑-3-基)吲哚满-2-酮
3，3-二甲基-1-氧杂环丁烷-3-基-6-(3-吡啶-4-基-[1，2，4]二唑-5-基)-1，3-二氢-吲哚-2-酮
1，3，3-三甲基-6-(2-(吡啶-3-基)唑-5-基)吲哚满-2-酮
1-环丙基-3，3-二甲基-6-(2-(吡啶-3-基)唑-5-基)吲哚满-2-酮
1-环丙基-3，3-二甲基-6-(5-(吡啶-3-基)唑-2-基)吲哚满-2-酮
1-环丙基-3，3-二甲基-6-(2-(吡啶-4-基)唑-5-基)吲哚满-2-酮
3，3-二甲基-1-(氧杂环丁烷-3-基)-6-(5-(吡啶-4-基)-1，3，4-二唑-2-基)吲哚满-2-酮
1-环丙基-3，3-二甲基-6-(2-(2-甲基吡啶-4-基)唑-5-基)吲哚满-2-酮
1，3，3-三甲基-6-(5-(吡啶-4-基)-1，3，4-二唑-2-基)吲哚满-2-酮
1-环丙基-3，3-二甲基-6-(2-(2-甲基吡啶-4-基)噻唑-5-基)吲哚满-2-酮
1-环丙基-3，3-二甲基-6-(4-(吡啶-3-基)唑-2-基)吲哚满-2-酮
1-环丙基-3，3-二甲基-6-(4-(吡啶-4-基)唑-2-基)吲哚满-2-酮
1-环丙基-3，3-二甲基-6-(4-(2-甲基吡啶-4-基)唑-2-基)吲哚满-2-酮
1，3，3-三甲基-6-(2-(2-甲基吡啶-4-基)噻唑-5-基)吲哚满-2-酮
1-环丙基-3，3-二甲基-6-(5-(2-甲基吡啶-4-基)唑-2-基)吲哚满-2-酮
1，3，3-三甲基-6-(4-(吡啶-4-基)-1H-咪唑-1-基)吲哚满-2-酮
1，3，3-三甲基-6-(4-(吡啶-3-基)唑-2-基)吲哚满-2-酮
1，3，3-三甲基-6-(2-(2-甲基吡啶-4-基)唑-5-基)吲哚满-2-酮
3，3-二甲基-1-(氧杂环丁烷-3-基)-6-(2-(吡啶-3-基)唑-5-基)吲哚满-2-酮
3，3-二甲基-6-(2-(6-甲基吡啶-3-基)唑-5-基)-1-(氧杂环丁烷-3-基)吲哚满-2-酮
3，3-二甲基-6-(2-(吡啶-3-基)唑-5-基)吲哚满-2-酮
3，3-二甲基-6-(2-(2-甲基吡啶-4-基)唑-5-基)-1-(氧杂环丁烷-3-基)吲哚满-2-酮
3，3-二甲基-6-(2-(6-甲基吡啶-3-基)唑-5-基)吲哚满-2-酮
1-(2-羟基乙基)-3，3-二甲基-6-(5-(吡啶-4-基)-1，3，4-二唑-2-基)吲哚满-2-酮
1，3，3-三甲基-6-(4-(吡啶-3-基)-1H-咪唑-1-基)吲哚满-2-酮
3，3-二甲基-1-(氧杂环丁烷-3-基)-6-(4-(吡啶-3-基)-1H-咪唑-1-基)吲哚满-2-酮
1，3，3-三甲基-6-(4-甲基-2-(吡啶-3-基)唑-5-基)吲哚满-2-酮
3，3-二甲基-6-(4-(吡啶-3-基)-1H-咪唑-1-基)吲哚满-2-酮
1-环丙基-3，3-二甲基-6-(2-(6-甲基吡啶-3-基)唑-5-基)吲哚满-2-酮
3，3-二甲基-1-(氧杂环丁烷-3-基)-6-(4-(吡啶-4-基)-1H-咪唑-1-基)吲哚满-2-酮
3，3-二甲基-6-(2-(2-甲基吡啶-4-基)唑-5-基)吲哚满-2-酮
1，3，3-三甲基-6-(4-甲基-2-(6-甲基吡啶-3-基)唑-5-基)吲哚满-2-酮
1-环丙基-3，3-二甲基-6-(4-甲基-2-(6-甲基吡啶-3-基)唑-5-基)吲哚满-2-酮
1，3，3-三甲基-6-(4-甲基-2-(2-甲基吡啶-4-基)唑-5-基)吲哚满-2-酮
1-环丙基-3，3-二甲基-6-(4-甲基-2-(2-甲基吡啶-4-基)唑-5-基)吲哚满-2-酮
1，3，3-三甲基-6-(4-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)吲哚满-2-酮
1，3，3-三甲基-6-(4-(吡啶-3-基)-1H-吡唑-1-基)吲哚满-2-酮
1，3，3-三甲基-6-(3-吡啶-4-基-异唑-5-基)-1，3-二氢-吲哚-2-酮
3，3-二甲基-1-(氧杂环丁烷-3-基)-6-(4-(吡啶-3-基)-1H-吡唑-1-基)吲哚满-2-酮
1，3，3-三甲基-6-(2-(吡啶-3-基)唑-4-基)吲哚满-2-酮
3，3-二甲基-1-(氧杂环丁烷-3-基)-6-(4-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)吲哚满-2-酮
1，3，3-三甲基-6-(1-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)吲哚满-2-酮
3，3-二甲基-6-(4-(吡啶-4-基)-1H-咪唑-1-基)吲哚满-2-酮
1-环丙基-3，3-二甲基-6-(4-(吡啶-3-基)-1H-咪唑-1-基)吲哚满-2-酮
3，3-二甲基-6-(5-(2-甲基吡啶-4-基)-1，3，4-二唑-2-基)-1-(氧杂环丁烷-3-基)吲哚满-2-酮
1，3，3-三甲基-6-(1-(吡啶-3-基)-1H-吡唑-4-基)吲哚满-2-酮
3，3-二甲基-6-(4-(吡啶-3-基)-1H-吡唑-1-基)吲哚满-2-酮
1-环丙基-3，3-二甲基-6-(4-(吡啶-3-基)-1H-吡唑-1-基)吲哚满-2-酮
1-环丙基-3，3-二甲基-6-(4-(吡啶-4-基)-1H-咪唑-1-基)吲哚满-2-酮
1，3，3-三甲基-6-(4-(2-甲基吡啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)吲哚满-2-酮
1-环丙基-3，3-二甲基-6-(4-(2-甲基吡啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)吲哚满-2-酮
1，3，3-三甲基-6-(5-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-基)吲哚满-2-酮
1，3，3-三甲基-6-(4-(吡啶-4-基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)吲哚满-2-酮
3，3-二甲基-6-(4-(2-甲基吡啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)吲哚满-2-酮
1，3，3-三甲基-6-(1-(吡啶-3-基)-1H-咪唑-4-基)吲哚满-2-酮
1，3，3-三甲基-6-(1-(吡啶-4-基)-1H-咪唑-4-基)吲哚满-2-酮
1，3，3-三甲基-6-(5-(2-甲基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-基)吲哚满-2-酮
1，3，3-三甲基-6-(1-(2-甲基吡啶-4-基)-1H-咪唑-4-基)吲哚满-2-酮
6-(2-(3-甲氧基吡啶-4-基)唑-5-基)-3，3-二甲基吲哚满-2-酮
1，3，3-三甲基-6-(3-(2-甲基吡啶-4-基)异唑-5-基)吲哚满-2-酮
1，3，3-三甲基-6-(5-(吡啶-3-基)-1H-吡唑-3-基)吲哚满-2-酮
1-乙基-3，3-二甲基-6-(4-(2-甲基吡啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)吲哚满-2-酮
6-[1-(2-氟吡啶-4-基)咪唑-4-基]-1，3，3-三甲基吲哚-2-酮
1，3，3-三甲基-6-(4-(6-甲基吡啶-3-基)-1H-吡唑-1-基)吲哚满-2-酮
1-环丙基-3，3-二甲基-6-(4-(6-甲基吡啶-3-基)-1H-吡唑-1-基)吲哚满-2-酮
3，3-二甲基-6-(4-(2-甲基吡啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-1-(氧杂环丁烷-3-基)吲哚满-2-酮
1-环丙基-3，3-二甲基-6-(1-(吡啶-3-基)-1H-咪唑-4-基)吲哚满-2-酮
1-环丙基-3，3-二甲基-6-(1-(吡啶-4-基)-1H-咪唑-4-基)吲哚满-2-酮
6-(1-(3-氟吡啶-4-基)-1H-咪唑-4-基)-1，3，3-三甲基吲哚满-2-酮
1-环丙基-3，3-二甲基-6-(1-(2-甲基吡啶-4-基)-1H-咪唑-4-基)吲哚满-2-酮
1-环丙基-3，3-二甲基-6-(3-(2-甲基吡啶-4-基)异唑-5-基)吲哚满-2-酮
1-环丙基-6-(1-(3-氟吡啶-4-基)-1H-咪唑-4-基)-3，3-二甲基吲哚满-2-酮
1，3，3-三甲基-6-(2-甲基-1-(吡啶-4-基)-1H-咪唑-4-基)吲哚满-2-酮
1，3，3-三甲基-6-(2-甲基-1-(2-甲基吡啶-4-基)-1H-咪唑-4-基)吲哚满-2-酮
6-(1-(3-氟吡啶-4-基)-2-甲基-1H-咪唑-4-基)-1，3，3-三甲基吲哚满-2-酮
1，3，3-三甲基-6-(5-(6-甲基吡啶-3-基)-1H-吡唑-3-基)吲哚满-2-酮
1，3，3-三甲基-6-(1-甲基-5-(2-甲基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-基)吲哚满-2-酮
1，3，3-三甲基-6-(2-(2-甲基吡啶-4-基)嘧啶-4-基)吲哚满-2-酮
1，3，3-三甲基-6-(2-(6-甲基吡啶-3-基)嘧啶-4-基)吲哚满-2-酮
1，3，3-三甲基-6-(4-甲基-3-(2-甲基吡啶-4-基)-1H-吡唑-5-基)吲哚满-2-酮
3，3-二甲基-6-(2-(6-甲基吡啶-3-基)嘧啶-4-基)-1-(氧杂环丁烷-3-基)吲哚满-2-酮
1-环丙基-3，3-二甲基-6-(2-甲基-1-(2-甲基吡啶-4-基)-1H-咪唑-4-基)吲哚满-2-酮
1-环丙基-6-(1-(3-氟吡啶-4-基)-2-甲基-1H-咪唑-4-基)-3，3-二甲基吲哚满-2-酮
1，3，3-三甲基-6-(1-(3-甲基吡啶-4-基)-1H-咪唑-4-基)吲哚满-2-酮
1-环丙基-3，3-二甲基-6-(1-(3-甲基吡啶-4-基)-1H-咪唑-4-基)吲哚满-2-酮
1-环丙基-3，3-二甲基-6-(1-(2-甲基吡啶-4-基)-1H-咪唑-4-基)-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-2(3H)-酮
1-环丙基-6-(1-(3-氟吡啶-4-基)-1H-咪唑-4-基)-3，3-二甲基-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-2(3H)-酮
3，3-二甲基-6-(1-(2-甲基吡啶-4-基)-1H-咪唑-4-基)吲哚满-2-酮
3，3-二甲基-6-(1-(吡啶-3-基)-1H-咪唑-4-基)吲哚满-2-酮
1-环丙基-3，3-二甲基-6-[2-(2-甲基-吡啶-4-基)-唑-5-基]-1，3-二氢-吡咯并[3，2-c]吡啶-2-酮
6-(1-(5-氟-2-甲基吡啶-4-基)-1H-咪唑-4-基)-1，3，3-三甲基吲哚满-2-酮
6-(2-(5-氟-2-甲基吡啶-4-基)唑-5-基)-1，3，3-三甲基吲哚满-2-酮
3，3-二甲基-6-[5-(2-甲基-吡啶-4-基)-[1，3，4]二唑-2-基]-1-氧杂环丁烷-3-基-1，3-二氢-吡咯并[3，2-c]吡啶-2-酮
6-(1-(2-氟-5-甲基吡啶-4-基)-1H-咪唑-4-基)-1，3，3-三甲基吲哚满-2-酮
6-(2-(2-氟-5-甲基吡啶-4-基)唑-5-基)-1，3，3-三甲基吲哚满-2-酮
6-(5-(5-氟-2-甲基吡啶-4-基)-1，3，4-二唑-2-基)-1，3，3-三甲基吲哚满-2-酮
1，3，3-三甲基-6-(2-(6-甲基吡啶-3-基)嘧啶-5-基)吲哚满-2-酮
6-[1-(3-氟-4-吡啶基)咪唑-4-基]-3，3-二甲基-1-(6-甲基-3-吡啶基)吲哚满-2-酮
6-[1-(3-氟-4-吡啶基)咪唑-4-基]-3，3-二甲基-1-(2-甲基-4-吡啶基)吲哚满-2-酮
3，3-二甲基-1-(6-甲基-3-吡啶基)-6-[1-(2-甲基-4-吡啶基)咪唑-4-基]吲哚满-2-酮
3，3-二甲基-1-(6-甲基-3-吡啶基)-6-[1-(3-甲基-4-吡啶基)咪唑-4-基]吲哚满-2-酮
3，3-二甲基-1-(2-甲基-4-吡啶基)-6-[1-(3-甲基-4-吡啶基)咪唑-4-基]吲哚满-2-酮
3，3-二甲基-1-(2-甲基吡啶-4-基)-6-(1-(2-甲基吡啶-4-基)-1H-咪唑-4-基)吲哚满-2-酮
6-(1-(3-氟吡啶-4-基)-1H-咪唑-4-基)-3，3-二甲基-1-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)吲哚满-2-酮
6-(1-(3-氟吡啶-4-基)-1H-咪唑-4-基)-3，3-二甲基-1-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)吲哚满-2-酮
6-[1-(3-氟-4-吡啶基)咪唑-4-基]-3，3-二甲基-1-(2-甲基嘧啶-5-基)吲哚满-2-酮
3，3-二甲基-1-(1-甲基咪唑-4-基)-6-[1-(2-甲基-4-吡啶基)咪唑-4-基]吲哚满-2-酮
3，3-二甲基-1-(1-甲基吡唑-3-基)-6-[1-(2-甲基-4-吡啶基)咪唑-4-基]吲哚满-2-酮
3，3-二甲基-6-[1-(2-甲基-4-吡啶基)咪唑-4-基]-1-(2-甲基嘧啶-5-基)吲哚满-2-酮
3，3-二甲基-1-(1-甲基咪唑-4-基)-6-[1-(3-甲基-4-吡啶基)咪唑-4-基]吲哚满-2-酮
3，3-二甲基-1-(1-甲基吡唑-3-基)-6-[1-(3-甲基-4-吡啶基)咪唑-4-基]吲哚满-2-酮
3，3-二甲基-6-[1-(3-甲基-4-吡啶基)咪唑-4-基]-1-(2-甲基嘧啶-5-基)吲哚满-2-酮
1-环丙基-3，3-二甲基-6-(1-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-咪唑-4-基)吲哚满-2-酮
1-环丙基-3，3-二甲基-6-(1-(5-甲基嘧啶-2-基)-1H-咪唑-4-基)吲哚满-2-酮
1，3，3-三甲基-6-(1-(5-甲基嘧啶-2-基)-1H-咪唑-4-基)吲哚满-2-酮
1，3，3-三甲基-6-(1-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-咪唑-4-基)吲哚满-2-酮
3，3-二甲基-6-(1-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-咪唑-4-基)吲哚满-2-酮
3，3-二甲基-6-(1-(5-甲基嘧啶-2-基)-1H-咪唑-4-基)吲哚满-2-酮
3，3-二甲基-6-(1-(6-甲基吡啶-2-基)-1H-咪唑-4-基)吲哚满-2-酮
6-[4-(5-氟-2-甲基-4-吡啶基)咪唑-1-基]-1，3，3-三甲基-吲哚满-2-酮
1，3，3-三甲基-6-[5-(3-甲基-4-吡啶基)异唑-3-基]吲哚满-2-酮
1，3，3-三甲基-6-[4-(3-甲基-4-吡啶基)咪唑-1-基]吲哚满-2-酮
1，3，3-三甲基-6-[4-(2-甲基-4-吡啶基)咪唑-1-基]吲哚满-2-酮
6-[4-(2-氟-4-吡啶基)咪唑-1-基]-1，3，3-三甲基-吲哚满-2-酮
1-(3-环丙基磺酰基丙基)-6-[1-(3-氟-4-吡啶基)咪唑-4-基]-3，3-二甲基-吲哚满-2-酮
6-[1-(3-氟-4-吡啶基)咪唑-4-基]-1-(2-羟基乙基)-3，3-二甲基-吲哚满-2-酮
1-(3-环丙基磺酰基丙基)-6-[1-(5-氟-2-甲基-4-吡啶基)咪唑-4-基]-3，3-二甲基-吲哚满-2-酮，或
6-[1-(5-氟-2-甲基-4-吡啶基)咪唑-4-基]-3，3-二甲基-吲哚满-2-酮。
本发明的一个进一步目标是式Ic的化合物
其中
Ar1是苯基、吡啶基或嘧啶基；
R1是氢、低级烷基、卤素或低级烷氧基；
R3是氢、低级烷基、被羟基取代的低级烷基、环烷基、氧杂环丁烷-3-基、吡啶基、咪唑基、吡唑基、嘧啶基，所述环可以任选地被低级烷基取代，或是-(CH2)3-S(O)2-环丙基；
n是1或2；
以及其药用盐、外消旋混合物，或其相应对映异构体和/或其光学异构体和/或立体异构体。
本发明的一个进一步的目标是式Id的化合物
其中
Ar1是苯基、吡啶基或嘧啶基；
R1是氢、低级烷基、卤素或低级烷氧基；
R3是氢、低级烷基、被羟基取代的低级烷基、环烷基、氧杂环丁烷-3-基、吡啶基、咪唑基、吡唑基、嘧啶基，所述环可以任选地被低级烷基取代，或是-(CH2)3-S(O)2-环丙基；
n是1或2；
以及其药用盐、外消旋混合物，或其相应对映异构体和/或其光学异构体和/或立体异构体。
本发明的一个进一步的目标是式Ie的化合物
其中
Ar1是苯基、吡啶基或嘧啶基；
R1是氢、低级烷基、卤素或低级烷氧基；
R2是氢或低级烷基；
R3是氢、低级烷基、被羟基取代的低级烷基、环烷基、氧杂环丁烷-3-基、吡啶基、咪唑基、吡唑基、嘧啶基，所述环可以任选地被低级烷基取代，或是-(CH2)3-S(O)2-环丙基；
n是1或2；
以及其药用盐、外消旋混合物，或其相应对映异构体和/或其光学异构体和/或立体异构体。
本发明的一个进一步的目标是式If的化合物
Ar1是苯基、吡啶基或嘧啶基；
R1是氢、低级烷基、卤素或低级烷氧基；
R3是氢、低级烷基、被羟基取代的低级烷基、环烷基、氧杂环丁烷-3-基、吡啶基、咪唑基、吡唑基、嘧啶基，所述环可以任选地被低级烷基取代，或是-(CH2)3-S(O)2-环丙基；
n是1或2；
以及其药用盐、外消旋混合物，或其相应对映异构体和/或其光学异构体和/或立体异构体。
本发明的一个进一步的目标是式Ig的化合物
Ar1是苯基、吡啶基或嘧啶基；
R1是氢、低级烷基、卤素或低级烷氧基；
R3是氢、低级烷基、被羟基取代的低级烷基、环烷基、氧杂环丁烷-3-基、吡啶基、咪唑基、吡唑基、嘧啶基，所述环可以任选地被低级烷基取代，或是-(CH2)3-S(O)2-环丙基；
n是1或2；
以及其药用盐、外消旋混合物，或其相应对映异构体和/或其光学异构体和/或立体异构体。
本发明的一个进一步的目标是式Ih的化合物
Ar1是苯基、吡啶基或嘧啶基；
R1是氢、低级烷基、卤素或低级烷氧基；
R3是氢、低级烷基、被羟基取代的低级烷基、环烷基、氧杂环丁烷-3-基、吡啶基、咪唑基、吡唑基、嘧啶基，所述环可以任选地被低级烷基取代，或是-(CH2)3-S(O)2-环丙基；
n是1或2；
以及其药用盐、外消旋混合物，或其相应对映异构体和/或其光学异构体和/或立体异构体。
本发明的一个进一步的目标是式Ik的化合物
Ar1是苯基、吡啶基或嘧啶基；
R1是氢、低级烷基、卤素或低级烷氧基；
R3是氢、低级烷基、被羟基取代的低级烷基、环烷基、氧杂环丁烷-3-基、吡啶基、咪唑基、吡唑基、嘧啶基，所述环可以任选地被低级烷基取代，或是-(CH2)3-S(O)2-环丙基；
n是1或2；
以及其药用盐、外消旋混合物，或其相应对映异构体和/或其光学异构体和/或立体异构体。
本发明的一个进一步的目标是式Ii的化合物
Ar1是苯基、吡啶基或嘧啶基；
R1是氢、低级烷基、卤素或低级烷氧基；
R3是氢、低级烷基、被羟基取代的低级烷基、环烷基、氧杂环丁烷-3-基、吡啶基、咪唑基、吡唑基、嘧啶基，所述环可以任选地被低级烷基取代，或是-(CH2)3-S(O)2-环丙基；
n是1或2；
以及其药用盐、外消旋混合物，或其相应对映异构体和/或其光学异构体和/或立体异构体。
本发明的一个进一步的目标是式Il的化合物
Ar1是苯基、吡啶基或嘧啶基；
R1是氢、低级烷基、卤素或低级烷氧基；
R2是氢或低级烷基；
R3是氢、低级烷基、被羟基取代的低级烷基、环烷基、氧杂环丁烷-3-基、吡啶基、咪唑基、吡唑基、嘧啶基，所述环可以任选地被低级烷基取代，或是-(CH2)3-S(O)2-环丙基；
n是1或2；
以及其药用盐、外消旋混合物，或其相应对映异构体和/或其光学异构体和/或立体异构体。
本发明的一个进一步的目标是式Im的化合物
Ar1是苯基、吡啶基或嘧啶基；
R1是氢、低级烷基、卤素或低级烷氧基；
R3是氢、低级烷基、被羟基取代的低级烷基、环烷基、氧杂环丁烷-3-基、吡啶基、咪唑基、吡唑基、嘧啶基，所述环可以任选地被低级烷基取代，或是-(CH2)3-S(O)2-环丙基；
n是1或2；
以及其药用盐、外消旋混合物，或其相应对映异构体和/或其光学异构体和/或立体异构体。
本发明的一个进一步的目标是式In的化合物
Ar1是苯基、吡啶基或嘧啶基；
R1是氢、低级烷基、卤素或低级烷氧基；
R3是氢、低级烷基、被羟基取代的低级烷基、环烷基、氧杂环丁烷-3-基、吡啶基、咪唑基、吡唑基、嘧啶基，所述环可以任选地被低级烷基取代，或是-(CH2)3-S(O)2-环丙基；
n是1或2；
以及其药用盐、外消旋混合物，或其相应对映异构体和/或其光学异构体和/或立体异构体。
本发明的一个进一步的目标是式Io的化合物
Ar1是苯基、吡啶基或嘧啶基；
R1是氢、低级烷基、卤素或低级烷氧基；
R3是氢、低级烷基、被羟基取代的低级烷基、环烷基、氧杂环丁烷-3-基、吡啶基、咪唑基、吡唑基、嘧啶基，所述环可以任选地被低级烷基取代，或是-(CH2)3-S(O)2-环丙基；
n是1或2；
以及其药用盐、外消旋混合物，或其相应对映异构体和/或其光学异构体和/或立体异构体。
本发明的一个进一步的目标是式Ip的化合物
Ar1是苯基、吡啶基或嘧啶基；
R1是氢、低级烷基、卤素或低级烷氧基；
R2是氢或低级烷基；
R3是氢、低级烷基、被羟基取代的低级烷基、环烷基、氧杂环丁烷-3-基、吡啶基、咪唑基、吡唑基、嘧啶基，所述环可以任选地被低级烷基取代，或是-(CH2)3-S(O)2-环丙基；
n是1或2；
以及其药用盐、外消旋混合物，或其相应对映异构体和/或其光学异构体和/或立体异构体。
本发明的一个进一步的目标是式Iq的化合物
Ar1是苯基、吡啶基或嘧啶基；
R1是氢、低级烷基、卤素或低级烷氧基；
R3是氢、低级烷基、被羟基取代的低级烷基、环烷基、氧杂环丁烷-3-基、吡啶基、咪唑基、吡唑基、嘧啶基，所述环可以任选地被低级烷基取代，或是-(CH2)3-S(O)2-环丙基；
n是1或2；
以及其药用盐、外消旋混合物，或其相应对映异构体和/或其光学异构体和/或立体异构体。
本发明的一个进一步的目标是式Ir的化合物
Ar1是苯基、吡啶基或嘧啶基；
R1是氢、低级烷基、卤素或低级烷氧基；
R2是氢或低级烷基；
R3是氢、低级烷基、被羟基取代的低级烷基、环烷基、氧杂环丁烷-3-基、吡啶基、咪唑基、吡唑基、嘧啶基，所述环可以任选地被低级烷基取代，或是-(CH2)3-S(O)2-环丙基；
n是1或2；
以及其药用盐、外消旋混合物，或其相应对映异构体和/或其光学异构体和/或立体异构体。
本发明的一个进一步的目标是式Is的化合物
Ar1是苯基、吡啶基或嘧啶基；
R1是氢、低级烷基、卤素或低级烷氧基；
R3是氢、低级烷基、被羟基取代的低级烷基、环烷基、氧杂环丁烷-3-基、吡啶基、咪唑基、吡唑基、嘧啶基，所述环可以任选地被低级烷基取代，或是-(CH2)3-S(O)2-环丙基；
n是1或2；
以及其药用盐、外消旋混合物，或其相应对映异构体和/或其光学异构体和/或立体异构体。
本发明涵盖式I化合物的相应前药。
用于治疗精神分裂症的一种常见抗精神病药物是奥氮平。奥氮平(Zyprexa)属于称为非典型抗精神病药的药物类。这类的其他成员包括例如氯氮平(Clozaril)，利培酮(Risperdal)，阿立哌唑(Abilify)和齐拉西酮(Geodon)。
奥氮平被批准用于治疗精神障碍(psychotic disorders)，长期治疗双相性精神障碍并与氟西汀联合用于治疗与双相性精神障碍相关的抑郁发作和用于治疗难治性抑郁症。
本发明的化合物可以与抗精神病药物联合，所述抗精神病药物如奥氮平(Zyprexa)，氯氮平(Clozaril)，利培酮(Risperdal)，阿立哌唑(Abilify)，氨磺必利(Solian)，阿塞那平(asenapine)(Saphris)，布南色林(Lonasen)，氯噻平(Entumine)，伊洛培酮(Fanapt)，鲁拉西酮(lurasidone)(Latuda)，莫沙帕明(Cremin)，帕潘立酮(Invega)，哌罗匹隆(Lullan)，喹硫平(Seroquel)，瑞莫必利(Roxiam)，施立碟(sertindole)(Serdolect)，舒必利(sulpiride)(Sulpirid，Eglonyl)，齐拉西酮(Geodon，Zeldox)，佐替平(Nipolept)，氟哌啶醇(haloperidol)(Haldol，Serenace)，氟哌利多(Droleptan)，氯丙嗪(Thorazine，Largactil)，氟奋乃静(Prolixin)，奋乃静(perphenazine)(Trilafon)，丙氯拉嗪(Compazine)，硫利达嗪(Mellaril，Melleril)，三氟拉嗪(Stelazine)，三氟丙嗪(Vesprin)，左美丙嗪(Nozinan)，异丙嗪(Phenergan)，匹莫齐特(Orap)和氰美马嗪(Tercian)。
本发明的一个优选实施方案是一种组合，其中所述市售的抗精神病药物是奥氮平(Zyprexa)，氯氮平(Clozaril)，利培酮(Risperdal)，阿立哌唑(Abilify)或齐拉西酮。
此外，本发明的化合物可以与抗抑郁药联合，所述抗抑郁药如选择性5-羟色胺再摄取抑制剂[西酞普兰(Celexa)，依他普仑(Lexapro，Cipralex)，帕罗西汀(Paxil，Seroxat)，氟西汀(Prozac)，氟伏沙明(Luvox)，舍曲林(Zoloft，Lustral)]，5-羟色胺去甲肾上腺素再摄取抑制剂[度洛西汀(Cymbalta)，米那普仑(Ixel，Savella)，文拉法辛(Effexor)，去甲文拉法辛(Pristiq)，曲马多(Tramal，Ultram)，西布曲明(Meridia，Reductil)]，5-羟色胺拮抗剂和再摄取抑制剂[依托哌酮(Axiomin，Etonin)，鲁巴唑酮(Lubazodone)(YM-992，YM-35，995)，奈法唑酮(Serzone，Nefadar)，曲唑酮(Desyrel)]，去甲肾上腺素再摄取抑制剂[瑞波西汀(Edronax)，维洛沙秦(Vivalan)，托莫西汀(Strattera)]，去甲肾上腺素-多巴胺再摄取抑制剂[安非他酮(Wellbutrin，Zyban)，右哌甲酯(Dexmethylphenidate)(Focalin)，哌醋甲酯(Ritalin，Concerta)]，去甲肾上腺素-多巴胺释放剂[安非他命(Adderall)，右旋安非他命(Dexedrine)，右旋甲基苯丙胺(Dextromethamphetamine)(Desoxyn)，赖右苯丙胺(Lisdexamfetamine)(Vyvanse)]，三环类抗抑郁药[阿米替林(Elavil，Endep)，氯米帕明(Anafranil)，地昔帕明(Norpramin，Pertofrane)，多苏列平[Dothiepin](Prothiaden)，多塞平(Adapin，Sinequan)，丙米嗪(Tofranil)，洛非帕明(Feprapax，Gamanil，Lomont)，去甲替林(Pamelor)，普罗替林(Vivactil)，曲米帕明(Surmontil)]，四环类抗抑郁药[阿莫沙平(Asendin)，马普替林(Ludiomil)，米安色林(Bolvidon，Norval，Tolvon)，米尔塔扎平(Remeron)]，单胺氧化酶抑制剂[异卡波肼(Marplan)，吗氯贝胺(Aurorix，Manerix)，苯乙肼(Nardil)，司来吉兰[L-地普雷尼尔](Eldepryl，Zelapar，Emsam)，反苯环丙铵(Parnate)，吡吲哚(Pirazidol)]，5-HT1A受体激动剂[丁螺环酮(Buspar)，坦度螺酮(Sediel)，维拉佐酮(Viibryd)]，5-HT2受体拮抗剂[阿戈美拉汀(Valdoxan)，奈法唑酮(Nefadar，Serzone)，选择性5-羟色胺再摄取促进剂[噻奈普汀(Tianeptine)]。
本发明的一个优选实施方案是一种组合，其中所述市售的抗抑郁药是西酞普兰(Celexa)，依他普仑(Lexapro，Cipralex)，帕罗西汀(Paxil，Seroxat)，氟西汀(Prozac)，舍曲林(Zoloft，Lustral)度洛西汀(Cymbalta)，米那普仑(Ixel，Savella)，文拉法辛(Effexor)，或米尔塔扎平(Remeron)。
化合物还可以与抗焦虑药联合，所述抗焦虑药如阿普唑仑(Helex，Xanax，Xanor，Onax，Alprox，Restyl，Tafil，Paxal)，溴他西尼，溴西泮(Lectopam，Lexotanil，Lexotan，Bromam)，溴替唑仑(Lendormin，Dormex，Sintonal，Noctilan)，利眠宁(Librium，Risolid，Elenium)，西诺西泮(Gerodorm)，氯硝西泮(Rivotril，Klonopin，Iktorivil，Paxam)，氯拉卓酸(Tranxene，Tranxilium)，氯噻西泮(Veratran，Clozan，Rize)，氯唑仑(Sepazon，Olcadil)，地洛西泮(Dadumir)，地西泮(Antenex，Apaurin，Apzepam，Apozepam，Hexalid，Pax，Stesolid，Stedon，Valium，Vival，Valaxona)，艾司唑仑(ProSom)，依替唑仑(Etilaam，Pasaden，Depas)，氟硝西泮(Rohypnol，Fluscand，Flunipam，Ronal，Rohydorm)，氟西泮(Dalmadorm，Dalmane)，氟托西泮(Restas)，哈拉西泮(Paxipam)，凯他唑仑(Anxon)，氯普唑仑(Dormonoct)，劳拉西泮(Ativan，Temesta，Tavor，Lorabenz)，氯甲西泮(Loramet，Noctamid，Pronoctan)，美达西泮(Nobrium)，咪达唑仑(Dormicum，Versed，Hypnovel，Dormonid)，尼美西泮(Erimin)，硝西泮(Mogadon，Alodorm，Pacisyn，Dumolid，Nitrazadon)，去甲西泮(Madar，Stilny)，奥沙西泮(Seresta，Serax，Serenid，Serepax，Sobril，Oxabenz，Oxapax)，芬纳西泮(Phenazepam)，匹那西泮(Domar)，普拉西泮(Lysanxia，Centrax)，普瑞西泮，夸西泮(Doral)，替马西泮(Restoril，Normison，Euhypnos，Temaze，Tenox)，四氢西泮(Mylostan)，三唑仑(Halcion，Rilamir)，氯巴占(Frisium，Urbanol)，艾司佐匹克隆(Lunesta)，扎来普隆(Sonata，Starnoc)，唑吡坦(Ambien，Nytamel，Stilnoct，Stilnox，Zoldem，Zolnod)，佐匹克隆(Imovane，Rhovane，Ximovan；Zileze；Zimoclone；Zimovane；Zopitan；Zorclone)，普瑞巴林(Lyrica)和加巴喷丁(Fanatrex，Gabarone，Gralise，Neurontin，Nupentin)。
本发明的一个优选实施方案是一种组合，其中所述市售的抗焦虑药物是阿普唑仑(Helex，Xanax，Xanor，Onax，Alprox，Restyl，Tafil，Paxal)，利眠宁(Librium，Risolid，Elenium)，氯硝西泮(Rivotril，Klonopin，Iktorivil，Paxam)，地西泮(Antenex，Apaurin，Apzepam，Apozepam，Hexalid，Pax，Stesolid，Stedon，Valium，Vival，Valaxona)，艾司唑仑(ProSom)，艾司佐匹克隆(Lunesta)，扎来普隆(Sonata，Starnoc)，唑吡坦(Ambien，Nytamel，Stilnoct，Stilnox，Zoldem，Zolnod)，普瑞巴林(Lyrica)或加巴喷丁(Fanatrex，Gabarone，Gralise，Neurontin，Nupentin)。
本发明的另一个目的是与情绪稳定剂的组合，所述情绪稳定剂如卡马西平(Tegretol)，拉莫三嗪(Lamictal)，锂(Eskalith，Lithane，Lithobid)和丙戊酸(Depakote)。
化合物还可以与促认知化合物(procognitive compound)如多奈哌齐(Aricept)，加兰他敏(Razadyne)，利斯的明(Exelon)和美金刚(Namenda)联合。
使用本发明化合物的优选适应症是精神疾病如精神分裂症。
如本文使用的，术语″低级烷基″表示含有1至7个碳原子的饱和直链或直链基团，例如甲基，乙基，丙基，异丙基，正丁基，异丁基，2-丁基，叔丁基等。优选的烷基是具有1-4个碳原子的基团。
如本文使用的，术语″低级烷氧基”表示上文定义的烷基，所述烷基通过O原子连接。
如本文使用的，术语″被羟基取代的低级烷基″表示这样的基团，其中烷基残基如上文定义，其中至少一个氢原子被羟基替代。
术语“环烷基”表示具有3-6个碳环原子的烷基环。
术语″卤素″表示氯，碘，氟和溴。
术语“含有2或3个选自N，O或S杂原子的5或6元杂芳基”表示芳族环，例如以下基团：
术语″药用酸加成盐″包括与无机和有机酸的盐，所述无机和有机酸如盐酸，硝酸，硫酸，磷酸，柠檬酸，甲酸，富马酸，马来酸，乙酸，琥珀酸，酒石酸，甲磺酸，对甲苯磺酸等。
本发明的式I的化合物和它们的药用盐可以通过本领域已知的方法，例如，通过以下所述的方法制备，所述方法包括
a)将下式的化合物
与下式的化合物反应
得到下式的化合物
其中取代基具有上面所述的含义，并且，
如果需要，将获得的化合物转变为药用酸加成盐；或
b)将下式的化合物
与下式的化合物反应
(R1)n-Ar1-B(OH)2
得到下式的化合物
其中取代基具有上面所述的含义，并且，
如果需要，将获得的化合物转变为药用酸加成盐；
c)将下式的化合物
与下式的化合物反应
(R1)n-Ar1-Br
得到下式的化合物
其中取代基具有上面所述的含义，并且，
如果需要，将获得的化合物转变为药用酸加成盐；
本发明的式I化合物的制备可以以顺序或汇聚的合成路线进行。本发明的化合物的合成显示在以下方案中。用于实施反应和所得产物的纯化所需的技巧对于本领域技术人员是已知的。除非有相反指明，在以下方法描述中使用的取代基和标志具有本文之前给出的含义。
更详细地，式I化合物可以通过以下给出的方法、通过实施例中给出的方法或通过类似方法制备。用于单个反应步骤的恰当反应条件对于本领域技术人员是已知的。反应顺序不限于方案中所展示的顺序，然而取决于起始原料及其各自的反应性，反应步骤的顺序可以自由改变。起始原料可商购获得或者可以通过与以下给出的方法类似的方法、通过实施例中描述的方法或通过本领域已知的方法制备。
对于R3＝甲基，通式2的化合物(X＝CH)(方案1)可以例如通过在碱如氢化钠的存在下用Me-LG(LG是离去基团如碘化物、溴化物、氯化物、甲苯磺酸酯)三甲基化6-卤代-羟吲哚1(X＝CH)来制备并且其中Y是卤素，例如溴化物。
方案1
对于R3≠甲基，通式2的化合物(X＝CH)(方案1)可以例如通过在碱如叔丁醇钾的存在下和在溴化铜(I)-二甲硫醚配合物的存在下，用Me-LG(LG是离去基团如碘化物、溴化物、氯化物、甲苯磺酸酯)二甲基化6-卤代-羟吲哚1(X＝CH)制备，得到二烷基化的产物4(X＝CH)。通式2的化合物(X＝CH，N)可以通过在碱如氢化钠或碳酸铯的存在下用R3-LG烷基化通式4的化合物(X＝CH，N)或通过在金属催化(如例如钯(0)或铜(II)催化)下，在碱如例如双(三甲基甲硅烷基)氨基钠或碳酸钠的存在下，偶联硼酸R3-B(OH)2或酯R3-B(OR’)2(例如R3-4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环丁烷)来制备。
式5的化合物(X＝CH，N)(方案1)可以从通式2(X＝CH，N)通过在甲醇中，并且在二茂铁-钯催化剂的存在下用一氧化碳羰基化制备。使用例如氢氧化钠水解甲酯5(X＝CH)得到酸3(X＝CH)。备选地，对于R3＝甲基，酸3(X＝CH)可以通过甲酯6与过量的Me-LG在过量的碱如氢化钠的存在下，在THF中反应，接着使用例如氢氧化钠水解中间酯制备。对于R3＝H，酸3(X＝CH)可以通过甲酯6与2当量的Me-LG在2当量的碱例如氢化钠的存在下在DMF中反应，接着使用例如氢氧化钠水解酯基团制备。
方案2
式Ia的咪唑(方案2)可以如下制备：用氰化物如氰化锌在钯催化剂的存在下取代溴化物2a，得到腈7。将LiHMDS加入至腈7接着酸水解，提供脒8，其可以在碱的存在下用α-溴甲基酮9环化，提供咪唑Ia。
方案3
式Ib的咪唑(方案3)可以从溴化物2a开始制备，其可以在钯催化剂的存在下与N-丁基乙烯基醚反应，得到甲基酮10。用例如四-N-丁三溴化铵溴化10，接着将形成的α-卤代甲基酮11与脒12缩合，得到咪唑Ib。
方案4
式Ic的1，2，4-二唑(方案4)可以通过例如在羰基二咪唑的存在下将酸3(X＝CH)与N-羟基脒13缩合制备。
方案5
式Id的1，2，4-二唑(方案5)可以通过将腈7与羟胺反应，接着例如在羰基二咪唑的存在下将形成的N-羟基脒14与酸15缩合来制备。
方案6
式Ie的唑(X＝CH)(方案6)可以通过如下制备：将溴化物11与六亚甲基四胺反应得到氨基甲基酮16，可以使用酰氯17将其酰化，得到酰胺18。用(甲氧基羰基氨磺酰基)三乙基氢氧化铵环化18提供唑Ie(X＝CH)。备选地，式Ie的唑(X＝CH)可以通过用叠氮化钠取代溴化物11，接着将叠氮化物19与酰氯17在三苯基膦的存在下反应制备。在第三种方法中，溴化物2(X＝CH，R3＝H)可以首先用对-甲氧基苄基氯保护，得到2(X＝CH，R3＝PMB)，可以将其与唑20在三苯基膦，二茂铁-钯催化剂和碳酸银的存在下偶联，接着使用TFA脱保护，得到式Ie的唑(X＝CH)。在第四种方法中，溴化物2(X＝N，R3＝环丙基)可以在钯催化剂如二乙酸钯和膦配体如2-(二环己基膦基)联苯和碳酸铯的存在下与唑20反应，提供唑Ie(X＝N)。
方案7
式If的唑(方案7)可以从酸3(X＝CH)开始制备，可以使用亚硫酰氯将其活化为中间体酰氯，接着与胺21偶联，得到酰胺乙缩醛(actetales)22。使用盐酸将乙缩醛基脱保护并随后在(甲氧基羰基氨磺酰基)三乙基氢氧铵物的存在下环化形成的酮23，提供式If的唑。
方案8
式Ig的二唑(X＝CH)(方案8)可以从酸3(X＝CH)开始制备，将其在EDCI和1H-苯并[d][1，2，3]三唑-1-醇的存在下与酰肼24反应，提供乙酰肼25(X＝CH)。备选地，可以使用亚硫酰氯将酸3(X＝N)活化为中间体酰氯，接着与肼反应，得到酰肼26(X＝N)，可以将其与酸15偶联，得到乙酰肼25(X＝N)。使用对甲苯磺酰氯环化25提供式Ig的二唑。
方案9
式Ih的噻唑(方案9)可以通过如下制备：在三苯基膦，二茂铁-钯催化剂和碳酸银的存在下将溴化物2a与取代的噻唑29偶联。取代的噻唑29可以通过在钯催化剂如四(三苯基膦)钯(0)的存在下将硼酸27与溴噻唑28进行Suzuki偶联来获得。
方案10
式Ii的唑(方案10)可以通过如下制备：将酸3(X＝CH)转变为原位产生的酰氯，接着与氨反应，得到酰胺30，其可以与氯乙酰氯反应，提供氯甲基酮31。利用碱，即氢化钠进行唑三氟甲磺酸酯32的转变，接着在碱，即三乙胺的存在下与三氟甲磺酸酐反应。将32与硼酸27在钯催化剂，即双(三苯基膦)氯化钯(II)的存在下进行Suzuki偶联提供式Ii的唑。
方案11
式Ik的咪唑(方案11)可以通过如下制备：在催化剂，即氯化铜(I)和2-乙酰基环己酮的存在下，在N-甲基吡咯烷酮中将溴化物2a与取代的咪唑33偶联。取代的咪唑33是已知的并且可以例如根据Ganellin等人，J.Med.Chem.38，3342，1995制备。备选地，反应可以用4-溴咪唑进行得到，其随后可以在碱如碳酸钾或NaOtBu和催化剂如PdCl2(PPh3)2或Brettphos环钯配合物(palladacycle)的存在下用相应Ar1-硼酸或Ar1-硼酸酯芳化，得到式Ik的化合物。
方案12
式Il的吡唑(方案12)可以通过在催化剂，即氯化铜(I)和L-脯氨酸的存在下，在DMSO中将溴化物2a与取代的吡唑34偶联来制备。取代的吡唑34是已知的并且可以例如根据Bauer等人，J.Med.Chem.11，981，1968制备。
方案13
式Im的异唑(方案13)可以如下通过制备：将甲基酮10与酯35在碱，即氢化钠的存在下反应，得到二酮36，可以将其用羟胺环化，得到异唑Im和/或Im’。
方案14
式In的唑(方案14)可以如下通过制备：用羟胺环化溴甲基酮11得到唑37，可以使用六氯乙烷和碱如LiHMDS将其氯化，提供氯-唑38。将38与硼酸27在钯催化剂，例如双(三苯基膦)二氯化钯(II)的存在下Suzuki偶联得到唑In。
方案15
式Io的吡唑(方案15)可以通过如下制备：将溴化物2a与硼酸酯39在钯催化剂，例如[1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)的存在下Suzuki偶联，得到吡唑40，可以将其用溴化物41在碘化铜(I)和L-脯氨酸的存在下在DMSO中烷基化，得到式Io的吡唑。
方案16
式Ip的咪唑(方案16)可以从二酮36和肼在碱如DIPEA的存在下制备，得到式Ip的咪唑。
方案17
式Iq的三唑(方案17)可以从溴化物2a和叠氮化物如叠氮化钠，在抗坏血酸钠盐和反式-(1R，2R)-N，N’-二甲基-1，2-环己烷二胺的存在下制备，得到叠氮化物42。用乙炔43在抗坏血酸钠盐和硫酸铜(II)的存在下在水中环化42，得到式Iq的三唑。
方案18
式Ir的咪唑(方案18)可以从酸3(X＝CH)通过如下制备：用例如硼烷四氢呋喃配合物还原，得到醇44，可以将其用例如二氧化锰氧化为醛45。用甲苯磺酰基甲基胩环化45提供唑46，其可以在甲酰胺的存在下转变为咪唑47。在氯化铜(I)和2-乙酰基环己酮的存在下在DMSO中偶联47与溴化物41，得到式Ir的咪唑。备选地，式47的化合物可以在碳酸铯的存在下与2-或4-氟吡啶或2-氯嘧啶反应，也得到式Ir的化合物。
方案19
式Is的嘧啶(方案19)可以从溴化物2a制备通过如下制备：与双(频哪醇合)二硼和钯催化剂如[1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)反应，得到硼酸酯48，其可以与4-溴-2-氯嘧啶或5-溴-2-氯嘧啶在[1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)的存在下偶联，得到氯嘧啶50。在[1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)的存在下将50与硼酸27进行Suzuki偶联提供式Is的嘧啶。
方案20
式Ir的咪唑(方案20)可以从已知的氯-吡啶4a(Woolford等人，WO2012143726)制备，其可以在乙酸铜(II)和碱如双(三甲基甲硅烷基)氨基钠的存在下，用硼酸如环丙基硼酸烷基化，得到烷基化的氯-吡咯并吡啶51，可以将其与N，N-二甲基-4-(三丁基甲锡烷基)-1H-咪唑-1-磺酰胺(根据Altenbach等人，J.Med.Chem.51，6571，2008制备)和钯催化剂如四(三苯基膦)钯(O)偶联，提供磺酰胺53。53中的磺酰胺基团的裂解可以用酸如盐酸水溶液完成，提供咪唑54，可以将其与芳香族氟化物55和碱如碳酸铯偶联，得到式Ir的咪唑。
方案21
对于方案18备选地，式56的化合物可以从式11的化合物通过用甲酰胺处理直接制备。这些可以通过方案18中描述的方法转变为式57和Iu的化合物。式57的化合物可以通过用TFA处理转化为式Iu的化合物(方案21)。式Iu的化合物可以通过在碱如碳酸钾，铜(I)源如CuI和合适的配体如N，N’-二甲基亚乙基-1，2-二胺的存在下与相应的杂芳基溴反应转化为式Ir的化合物。
式Ir的化合物可以通过在碱如碳酸铯的存在下用合适的烷基化剂处理式Iu的化合物获得。
实验部分
提供以下实施例用于说明本发明。它们不应该理解为限制本发明的范围，而仅作为其代表。
缩写：DIPEA，二异丙基乙胺；DMAP，二甲基氨基吡啶；DMF，二甲基甲酰胺；DMSO，二甲亚砜；EtOAc，乙酸乙酯；HATU，O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N，N’-四甲基脲六氟磷酸盐；LiHMDMS，六甲基二硅基氨基锂；MeOH，甲醇；PMB，对甲氧基苄基；TBAF，四丁基氟化铵；TBME，叔丁基甲基醚；TFA，三氟乙酸；THF，四氢呋喃。
通用：硅胶色谱使用填充有硅胶(Columns，TELOSTM FlashColumns)或二氧化硅-NH2凝胶(TELOSTM Flash NH2Columns)的筒在ISCO Combi FlashCompanion上或在硅胶60(32-60目，)上的玻璃柱上进行。MS：质谱(MS)利用离子喷射正或负方法在Perkin-Elmer SCIEX API 300上测量。
实施例1
1-环丙基-6-(5-(4-氟苯基)-1H-咪唑-2-基)-3，3-二甲基吲哚满-2-酮
a)6-溴-3，3-二甲基-吲哚满-2-酮
在0℃向叔丁醇钾(12.8g)在无水THF(80ml)中的悬浮液中分部分加入6-溴吲哚满-2-酮(5.0g，)接着加入溴化铜(I)-二甲硫醚配合物(470mg)。在45min内逐滴加入MeI(6.82g)，保持内部温度低于8℃，将混合物加温至22℃并继续搅拌16小时。将混合物在0℃用饱和氯化铵水溶液猝灭并用TBME和水稀释。将有机层干燥，蒸发并将残留物通过急骤色谱(硅胶，EtOAc/正庚烷，1∶1)纯化，得到标题化合物(5.17g)，为棕色固体(5.17g，91％)。MSESI(m/z)：240.4/242.4[(M+H)+]。
b)6-溴-1-环丙基-3，3-二甲基吲哚满-2-酮
向6-溴-3，3-二甲基吲哚满-2-酮(7.0g)，环丙基硼酸(5.01g)，DMAP(10.7g)和乙酸铜(II)(5.56g)在甲苯(400ml)中的黑色悬浮液中加入双(三甲基甲硅烷基)氨基钠在THF中的溶液(2M，15.3ml)，同时将干燥空气鼓泡通过混合物，接着将其加热至95℃达7h。将混合物在HCl水溶液(2M)和TBME之间分配，将有机层用HCl水溶液(2M)洗涤，干燥，蒸发并将残留物通过急骤色谱(硅胶，梯度，正庚烷中0％至20％EtOAc)纯化，得到标题化合物(7.1g，87％)，为红色固体。MS(ESI，m/z)：280.4/282.4[(M+H)+]。
c)1-环丙基-3，3-二甲基-2-氧代吲哚满-6-甲腈
将6-溴-1-环丙基-3，3-二甲基吲哚满-2-酮(2.0g)在DMF(36ml)中的悬浮液用氩冲洗，用二氰基锌(1.04g)和四(三苯基膦)钯(O)(825mg)处理并在85℃继续搅拌16h。蒸发混合物，将残留物在碳酸钠水溶液(1M)和EtOAc之间分配，将有机层用碳酸钠水溶液(1M)洗涤，干燥，蒸发并将残留物通过急骤色谱(硅胶，梯度，正庚烷中0％至40％EtOAc)纯化，得到标题化合物(1.61g，定量)，为浅黄色固体。MS(ESI，m/z)：227.5[(M+H)+]。
d)1-环丙基-3，3-二甲基-2-氧代吲哚满-6-甲酰亚胺酰胺(carboximidamide)
在0℃向双(三甲基甲硅烷基)氨基锂的THF溶液(1M，8.2m)和无水二乙醚(17ml)的棕色溶液中分3部分加入1-环丙基-3，3-二甲基-2-氧代吲哚满-6-甲腈(900mg)并在22℃继续搅拌21h。将混合物冷却至0℃，用盐酸(6M，4.0ml)处理并在0℃继续搅拌40min并且在22℃继续搅拌5h。将混合物在水和二乙醚之间分配，使用固体NaOH将水层的pH调节至14并用二氯甲烷萃取。将有机层干燥并蒸发，得到粗制标题化合物(537mg，56％)，为灰白色固体，其在不进一步纯化的情况下使用。MS(ESI，m/z)：244.5[(M+H)+]。
e)1-环丙基-6-(5-(4-氟苯基)-1H-咪唑-2-基)-3，3-二甲基吲哚满-2-酮(实施例 1)
将1-环丙基-3，3-二甲基-2-氧代吲哚满-6-甲酰亚胺酰胺(130mg)和2-溴-1-(4-氟苯基)乙酮(151mg)在碳酸氢钠水溶液(1M，1.9ml)和THF(120ml)中的混合物加热至回流温度16h。将混合物蒸发，将残留物在水和EtOAc之间分配，将有机层干燥，蒸发并将残留物通过急骤色谱(硅胶，梯度，二氯甲烷中0％至15％MeOH)纯化，接着第二次色谱(Si-NH2，梯度，正庚烷中0％至70％EtOAc)，得到标题化合物(121mg，63％)，为白色泡沫。MS(ESI，m/z)：362.6[(M+H)+]。
实施例2
1，3，3-三甲基-6-(5-苯基-1H-咪唑-2-基)吲哚满-2-酮
a)6-溴-1，3，3-三甲基吲哚满-2-酮
在氩气氛下将NaH(60％于矿物油上，7.32g)悬浮在无水THF(45ml)中。经10min将6-溴吲哚满-2-酮(10.0g)在无水THF(108ml)中的悬浮液分部分加入，保持温度低于27℃。将反应混合物加温至25℃，经1h逐滴加入MeI(11.4ml)，同时将内部温度小心保持在24至27℃之间并继续搅拌18h。在10-15℃小心加入饱和NH4Cl水溶液(20ml)，将混合物用EtOAc和饱和NaHCO3水溶液稀释，将有机层用饱和NaHCO3水溶液洗涤，干燥并蒸发。将残留物通过急骤色谱(硅胶，梯度，正庚烷中0％至30％EtOAc)纯化，得到标题化合物(10.1g，84％)，为浅红色固体。MS(ESI，m/z)：254.1/256.2[(M+H)+]。
b)1，3，3-三甲基-6-(5-苯基-1H-咪唑-2-基)吲哚满-2-酮(实施例2)
类似于实施例1c-e，在步骤e中使用溴-1-(苯基)乙酮转变6-溴-1，3，3-三甲基吲哚满-2-酮，得到标题化合物，为白色固体。MS(ESI，m/z)：318.1[(M+H)+]。
实施例3
1，3，3-三甲基-6-(2-(吡啶-4-基)-1H-咪唑-5-基)吲哚满-2-酮
a)6-乙酰基-1，3，3-三甲基吲哚满-2-酮
将来自实施例2a的6-溴-1，3，3-三甲基吲哚满-2-酮(1.0g)，1，3-双(二苯基膦基)丙烷(418mg)，乙酸钯(II)(88mg)，N-丁基乙烯基醚(1.63g)和碳酸钾(653mg)在DMF(14ml)和水(1.4ml)中的混合物用氩冲洗5min并在微波炉中在120℃加热1h。将混合物在22℃用盐酸水溶液(2N，7.5ml)处理并继续搅拌3h。将混合物在饱和碳酸氢铵水溶液和EtOAc之间分配，将有机层干燥，蒸发并将残留物通过急骤色谱(硅胶，梯度，正庚烷中0％至50％EtOAc)纯化，得到标题化合物(660mg，77％)，为浅黄色固体。MS(ESl，m/z)：218.5[(M+H)+]。
b)6-(2-溴乙酰基)-1，3，3-三甲基吲哚满-2-酮
向6-乙酰基-1，3，3-三甲基吲哚满-2-酮(660mg)在THF(20ml)和MeOH(12ml)中的溶液中加入四正丁基三溴化铵(1.49g)在THF(7ml)中的溶液并在45℃继续搅拌17h。将混合物在水和EtOAc之间分配，将有机层干燥，蒸发并将残留物通过急骤色谱(硅胶，梯度，正庚烷中0％至50％EtOAc)纯化两次，得到标题化合物(646mg，72％)，为浅棕色液体。MS(ESI，m/z)：296.3/298.3[(M+H)+]。
c)1，3，3-三甲基-6-(2-(吡啶-4-基)-1H-咪唑-5-基)吲哚满-2-酮(实施例3)
将异烟酰亚胺酰胺(isonicotinimidamide)盐酸盐(511mg)在碳酸氢钠水溶液(1M，4.3ml)和THF(225ml)中的混合物在22℃搅拌20min。加入6-(2-溴乙酰基)-1，3，3-三甲基吲哚满-2-酮(320mg)在THF(16ml)中的溶液并加热至回流温度达22h。蒸发混合物，将残留物在水和EtOAc之间分配，将有机层干燥，蒸发并将残留物通过急骤色谱(硅胶，梯度，含有1％NH3的二氯甲烷中0％至15％MeOH)纯化，得到标题化合物(168mg，48％)，为浅黄色泡沫。MS(ESI，m/z)：319.5[(M+H)+]。
实施例4
1-环丙基-3，3-二甲基-6-(3-(吡啶-4-基)-1，2，4-二唑-5-基)吲哚满-2-酮
a)1-环丙基-3，3-二甲基-2-氧代吲哚满-6-甲酸甲酯
向来自实施例1b的6-溴-1-环丙基-3，3-二甲基吲哚满-2-酮(3.0g)，三乙胺(2.18g)在EtOAc(40ml)和MeOH(40ml)中的溶液中加入1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁-二氯化钯(II)二氯甲烷加合物(0.87g)并将混合物在50巴CO压力，在100℃羰基化48h。蒸发混合物并将残留物通过急骤色谱(硅胶，EtOAc/正庚烷，1∶1)纯化，得到标题化合物(2.79g，91％)，为黑色固体。MS(ESI，m/z)：260.5[(M+H)+]。
b)1-环丙基-3，3-二甲基-2-氧代吲哚满-6-甲酸
将1-环丙基-3，3-二甲基-2-氧代吲哚满-6-甲酸甲酯(3.6g)在MeOH(56ml)和氢氧化钠水溶液(1M，56ml)中的混合物在22℃搅拌5h。将混合物在水和TBME之间分配，使用盐酸水溶液(25％)将水层的pH调节至1，将水层用二氯甲烷萃取，将有机层干燥并蒸发，得到标题化合物(3.33g，98％)，为浅黄色固体，其在不进一步纯化的情况下使用。MS(ESI，m/z)：246.5[(M+H)+]。
c)1-环丙基-3，3-二甲基-6-(3-(吡啶-4-基)-1，2，4- 二唑-5-基)吲哚满-2-酮 (实施例4)
将1-环丙基-3，3-二甲基-2-氧代吲哚满-6-甲酸(140mg)和羰基二咪唑(111mg)在无水THF(6ml)中的溶液加热至回流温度2h。加入4-吡啶基偕胺肟(94mg)并在回流下继续搅拌1.5h。蒸发混合物，将残留物溶解在乙酸(6ml)中并加热至回流温度1.5h并在22℃继续搅拌16h。将混合物蒸发，将残留物在碳酸钠水溶液(1M)和二氯甲烷之间分配，将有机层用碳酸钠水溶液(1M)洗涤，干燥，蒸发并将残留物通过急骤色谱(硅胶，梯度，二氯甲烷中0％至50％EtOAc)纯化，得到标题化合物(189mg，96％)，为白色固体。MS(ESI，m/z)：347.5[(M+H)+]。
实施例5
1-环丙基-3，3-二甲基-6-(5-(吡啶-4-基)-1，2，4-二唑-3-基)吲哚满-2-酮
a)1-环丙基-3，3-二甲基-2-氧代吲哚满-6-甲腈
将来自实施例1b的6-溴-1-环丙基-3，3-二甲基吲哚满-2-酮(2.0g)在DMF(36ml)中的悬浮液用氩冲洗，用二氰基锌(1.04g)和四(三苯基膦)钯(O)(825mg)处理并在85℃继续搅拌16h。蒸发混合物，将残留物在碳酸钠水溶液(1M)和EtOAc之间分配，将有机层用碳酸钠水溶液(1M)洗涤，干燥，蒸发并将残留物通过急骤色谱(硅胶，梯度，正庚烷中0％至40％EtOAc)纯化，得到标题化合物(1.61g，定量)，为浅黄色固体。MS(ESI，m/z)：227.5[(M+H)+]。
b)(Z)-1-环丙基-N′-羟基-3，3-二甲基-2-氧代吲哚满-6-甲酰亚胺酰胺
将1-环丙基-3，3-二甲基-2-氧代吲哚满-6-甲腈(170mg)，羟基胺盐酸盐(132mg)和DIPEA(248mg)在乙醇(1.5ml)中的混合物加热至70℃达4h并蒸发。将残留物在碳酸钠水溶液(1M)和EtOAc之间分配，将有机层用碳酸钠水溶液(1M)洗涤，干燥并蒸发，得到粗制标题化合物(240mg，约80％纯度，99％)，为浅绿色泡沫，其在不进一步纯化的情况下使用。MS(ESI，m/z)：260.5[(M+H)+]。
c)1-环丙基-3，3-二甲基-6-(5-(吡啶-4-基)-1，2，4- 二唑-3-基)吲哚满-2-酮 (实施例5)
将异烟酸(91mg)和羰基二咪唑(130mg)在无水THF(7.4ml)中的溶液加热至回流温度1.5h，加入(z)-1-环丙基-N′-羟基-3，3-二甲基-2-氧代吲哚满-6-甲酰亚胺酰胺(240mg，80％纯度)并继续加热1.5h。蒸发混合物，将残留物溶解在乙酸(7.4ml)中并加热至回流温度1h。将混合物蒸发，将残留物在碳酸钠水溶液(1M)和EtOAc之间分配，将有机层用碳酸钠水溶液(1M)洗涤，干燥，蒸发并将残留物通过急骤色谱(硅胶，梯度，二氯甲烷中0％至5％MeOH)纯化，得到标题化合物(171mg，67％)，为浅黄色固体。MS(ESI，m/z)：347.5[(M+H)+]。
实施例6
3，3-二甲基-1-氧杂环丁烷-3-基-6-(3-吡啶-4-基-[1，2，4]二唑-5-基)-1，3-二氢-吲哚-2-酮
a)6-溴-3，3-二甲基-1-(氧杂环丁烷-3-基)吲哚满-2-酮
将来自实施例1a的6-溴-3，3-二甲基吲哚满-2-酮(500mg)，3-溴氧杂环丁烷(594mg)和碳酸铯(1.36g)在DMF(17ml)中的混合物用氩冲洗5min并加热至60℃达18h。将混合物在HCl水溶液(1M)和EtOAc之间分配，将有机层干燥，蒸发并将残留物通过急骤色谱(硅胶，梯度，正庚烷中0％至50％EtOAc)纯化，得到标题化合物(550mg，80％)，为橙色蜡状固体。MS(ESI，m/z)：296.3/298.3[(M+H)+]。
b)3，3-二甲基-1-(氧杂环丁烷-3-基)-2-氧代吲哚满-6-甲酸甲酯
类似于实施例4a，转变6-溴-3，3-二甲基-1-(氧杂环丁烷-3-基)吲哚满-2-酮，得到标题化合物(97％)，为粘性棕色油状物。MS(ESI，m/z)：276.5[(M+H)+]。
c)3，3-二甲基-1-(氧杂环丁烷-3-基)-2-氧代吲哚满-6-甲酸
类似于实施例4b，转变3，3-二甲基-1-(氧杂环丁烷-3-基)-2-氧代吲哚满-6-甲酸甲酯，得到标题化合物(93％)，为灰白色固体。MS(ESI，m/z)：262.5[(M+H)+]。
d)3，3-二甲基-1-氧杂环丁烷-3-基-6-(3-吡啶-4-基-[1，2，4] 二唑-5-基)-1， 3-二氢-吲哚-2-酮(实施例6)
类似于实施例4c，转变3，3-二甲基-1-(氧杂环丁烷-3-基)-2-氧代吲哚满-6-甲酸，得到标题化合物(52％)，为白色固体。MS(ESI，m/z)：363.5[(M+H)+]。
实施例7
1，3，3-三甲基-6-(2-(吡啶-3-基)唑-5-基)吲哚满-2-酮
a)2-氧代-2-(1，3，3-三甲基-2-氧代吲哚满-6-基)氯化乙铵
来自实施例3b的6-(2-溴乙酰基)-1，3，3-三甲基吲哚满-2-酮(400mg)和六亚甲基四胺(189mg)在甲苯(10ml)中的悬浮液加热至40℃3h。将混合物过滤并将残留物用甲苯和二乙醚洗涤。将固体溶解在EtOH(10ml)和盐酸(25％，3ml)中，在22℃搅拌2h并蒸发，得到粗制标题化合物(475mg，定量)，为黄色固体，其在不进一步纯化的情况下使用。MS(ESI，m/z)：233.5[(M+H)+]。
b)N-(2-氧代-2-(1，3，3-三甲基-2-氧代吲哚满-6-基)己基)烟酰胺
在0℃向烟酰氯盐酸盐(237mg)和2-氧代-2-(1，3，3-三甲基-2-氧代吲哚满-6-基)氯化乙铵(470mg)在二氯甲烷(4ml)中的溶液中加入DIPEA(740mg)并在22℃继续搅拌2h。将混合物在水和EtOAc之间分配，将有机层干燥并蒸发，得到标题化合物(333mg，77％)，为浅棕色泡沫，其在不进一步纯化的情况下使用。MS(ESI，m/z)：338.5[(M+H)+]。
c)1，3，3-三甲基-6-(2-(吡啶-3-基) 唑-5-基)吲哚满-2-酮(实施例7)
将N-(2-氧代-2-(1，3，3-三甲基-2-氧代吲哚满-6-基)乙基)烟酰胺(330mg)和(甲氧基羰基氨磺酰基)三乙基氢氧化铵(699mg)在THF(8ml)中的混合物在微波炉中在100℃加热20min。将混合物蒸发并将残留物通过急骤色谱(硅胶，梯度，二氯甲烷中0％至10％MeOH)纯化，得到标题化合物(140mg，55％)，为浅棕色泡沫。MS(ESI，m/z)：320.5[(M+H)+]。
实施例8
1-环丙基-3，3-二甲基-6-(2-(吡啶-3-基)唑-5-基)吲哚满-2-酮
类似于实施例3a-b，将来自实施例1b的6-溴-1-环丙基-3，3-二甲基吲哚满-2-酮转变为6-(2-溴乙酰基)-1-环丙基-3，3-二甲基-吲哚满-2-酮，类似于实施例7a-c将其转变，得到标题化合物，为浅黄色固体。MS(ESI，m/z)：346.5[(M+H)+]。
实施例9
1-环丙基-3，3-二甲基-6-(5-(吡啶-3-基)唑-2-基)吲哚满-2-酮
a)1-环丙基-N-(2，2-二甲氧基-2-(吡啶-3-基)乙基)-3，3-二甲基-2-氧代吲哚 满-6-甲酰胺
将来自实施例4b的1-环丙基-3，3-二甲基-2-氧代吲哚满-6-甲酸(150mg)，亚硫酰氯(109mg)和DMF(9mg)在甲苯(2ml)中的溶液加热至110℃达3h。蒸发混合物，将残留物用二氯甲烷(2ml)稀释，在22℃用2，2-二甲氧基-2-(吡啶-3-基)乙胺二盐酸盐(203mg，根据Bouchet等人，WO 2000002875制备)处理，接着加入DIPEA(592mg)并在22℃继续搅拌。将反应混合物在碳酸钠水溶液和二氯甲烷之间分配，将有机层干燥并蒸发，得到粗制标题化合物(260mg，定量)，为粘性油状物，其在不进一步纯化的情况下使用。MS(ESI，m/z)：410.6[(M+H)+]。
b)1-环丙基-3，3-二甲基-2-氧代-N-(2-氧代-2-(吡啶-3-基)乙基)吲哚满-6-甲 酰胺
将1-环丙基-N-(2，2-二甲氧基-2-(吡啶-3-基)乙基)-3，3-二甲基-2-氧代吲哚满-6-甲酰胺(260mg)在盐酸(37％，5ml)中的溶液在22℃搅拌2h。将混合物在碳酸钠水溶液和EtOAc之间分配，将有机层干燥，蒸发并将残留物通过急骤色谱(硅胶，梯度，二氯甲烷中0％至7％MeOH)纯化，得到标题化合物(110mg，48％)，为白色泡沫。MS(ESI，m/z)：364.6[(M+H)+]。
c)1-环丙基-3，3-二甲基-6-(5-(吡啶-3-基) 唑-2-基)吲哚满-2-酮(实施例9)
将1-环丙基-3，3-二甲基-2-氧代-N-(2-氧代-2-(吡啶-3-基)乙基)吲哚满-6-甲酰胺(110mg)和(甲氧基羰基氨磺酰基)三乙基氢氧化铵(216mg)在THF(3ml)中的混合物在微波炉中在100℃加热20min。蒸发混合物并将残留物通过急骤色谱(硅胶，梯度，二氯甲烷中0％至10％MeOH)纯化，得到标题化合物(55mg，53％)，为浅黄色固体。MS(ESI，m/z)：346.5[(M+H)+]。
实施例10
1-环丙基-3，3-二甲基-6-(2-(吡啶-4-基)唑-5-基)吲哚满-2-酮
类似于实施例8，使用吡啶-4-碳酰氯制备实施例10，得到标题化合物，为黄色粘性油状物。MS(ESI，m/z)：346.5[(M+H)+]。
实施例11
3，3-二甲基-1-(氧杂环丁烷-3-基)-6-(5-(吡啶-4-基)-1，3，4-二唑-2-基)吲哚满-2-酮
a)N′-异烟酰基-3，3-二甲基-1-(氧杂环丁烷-3-基)-2-氧代吲哚满-6-甲酰肼
向来自实施例6c的3，3-二甲基-1-(氧杂环丁烷-3-基)-2-氧代吲哚满-6-甲酸(170mg)，1H-苯并[d][1，2，3]三唑-1-醇(141mg)，N1-((乙基亚氨基)亚甲基)-N3，N3-二甲基丙烷-1，3-二胺盐酸盐(200mg)和三乙胺(165mg)在二氯甲烷(10ml)中的溶液中加入异烟酰肼(125mg)并在22℃继续搅拌19h。蒸发混合物并将残留物通过急骤色谱(硅胶，梯度，具有1％NH3的二氯甲烷中0％至15％MeOH)纯化，得到标题化合物(150mg，59％)，为白色固体。MS(ESI，m/z)：381.5[(M+H)+]。
b)3，3-二甲基-1-(氧杂环丁烷-3-基)-6-(5-(吡啶-4-基)-1，3，4- 二唑-2-基) 吲哚满-2-酮(实施例11)
向N′-异烟酰基-3，3-二甲基-1-(氧杂环丁烷-3-基)-2-氧代吲哚满-6-甲酰肼(150mg)和对甲磺酰氯(142mg)在乙腈(6ml)中的溶液中加入三乙胺(150mg)并在22℃继续搅拌4h。将混合物在碳酸氢钠水溶液和EtOAc之间分配，将有机层干燥，蒸发并将残留物通过急骤色谱(硅胶，梯度，正庚烷中0％至100％EtOAc)纯化，得到标题化合物(141mg，97％)，为白色固体。MS(ESI，m/z)：363.5[(M+H)+]。
实施例12
1-环丙基-3，3-二甲基-6-(2-(2-甲基吡啶-4-基)唑-5-基)吲哚满-2-酮
类似于实施例10，使用2-甲基吡啶-4-碳酰氯制备实施例12，得到标题化合物，为浅黄色泡沫。MS(ESI，m/z)：360.5[(M+H)+]。
实施例13
1，3，3-三甲基-6-(5-(吡啶-4-基)-1，3，4-二唑-2-基)吲哚满-2-酮
a)1，3，3-三甲基-2-氧代吲哚满-6-甲酸
经30min在22℃向NaH(12.6g)在THF(260ml)中的悬浮液中加入2-氧代吲哚满-6-甲酸甲酯(15.0g)，接着使用注射泵经80min加入MeI(44.5g)，保持温度在24-28℃之间并继续搅拌2.5h。加入NaOH(6.3g)在水(20ml)中的溶液并继续搅拌1h。将混合物在水和TBME之间分配，将水层的pH调节至1，过滤悬浮液并干燥残留物，得到标题化合物(16.0g，93％)，为棕色固体。
b)N′-异烟酰基-133-三甲基-2-氧代吲哚满-6-甲酰肼
类似于实施例11a，转变1，3，3-三甲基-2-氧代吲哚满-6-甲酸，得到标题化合物(93％)，为浅黄色泡沫。MS(ESI，m/z)：339.5[(M+H)+]。
c)1，3，3-三甲基-6-(5-(吡啶-4-基)-1，3，4- 二唑-2-基)吲哚满-2-酮(实施例 13)
类似于实施例11b，转变N′-异烟酰基-1，3，3-三甲基-2-氧代吲哚满-6-甲酰肼，得到标题化合物(84％)，为灰白色固体。MS(ESl，m/z)：321.5[(M+H)+]。
实施例14
1-环丙基-3，3-二甲基-6-(2-(2-甲基吡啶-4-基)噻唑-5-基)吲哚满-2-酮
b)2-(2-甲基吡啶-4-基)噻唑
将氩鼓泡通过2-甲基吡啶-4-基硼酸(614mg)，2-溴噻唑(736mg)和碳酸钠水溶液(2M，4.5ml)在二烷(8ml)中的混合物，接着加入四(三苯基膦)钯(O)(259mg)并将混合物加热至90℃达16h。将反应混合物经硅藻土(dicalite)过滤，将滤液在水和EtOAc之间分配，将有机层干燥，蒸发并将残留物通过急骤色谱(硅胶，梯度，正庚烷中30％至50％EtOAc)纯化，得到标题化合物(325mg，41％)，为浅棕色固体。MS(ESI，m/z)：177.5[(M+H)+]。
b)1-环丙基-3，3-二甲基-6-(2-(2-甲基吡啶-4-基)噻唑-5-基)吲哚满-2-酮(实 施例14)
将6-溴-1-环丙基-3，3-二甲基吲哚满-2-酮(220mg)，2-(2-甲基吡啶-4-基)噻唑(152mg)，三苯基膦(21mg)，1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁-二氯化钯(II)二氯甲烷加合物(32mg)，和碳酸银(433mg)在水(5ml)中的混合物加热至90℃达4d。将反应混合物经硅藻土过滤，将滤液在盐水和二氯甲烷之间分配，将有机层干燥，蒸发并将残留物通过急骤色谱(硅胶，梯度，正庚烷中40％至60％EtOAc)纯化。将含有化合物的级分蒸发，将残留物在盐酸水溶液和EtOAc之间分配，使用氢氧化钠水溶液将水层的pH调节至9并将水层用二氯甲烷萃取。将有机层干燥并蒸发，得到标题化合物(126mg，43％)，为黄色粘性油状物。MS(ESI，m/z)：376.6[(M+H)+]。
实施例15
1-环丙基-3，3-二甲基-6-(4-(吡啶-3-基)唑-2-基)吲哚满-2-酮
a)1-环丙基-3，3-二甲基-2-氧代吲哚满-6-甲酰胺
向来自实施例4b的1-环丙基-3，3-二甲基-2-氧代吲哚满-6-甲酸(1.2g)在甲苯(11ml)中的悬浮液中加入亚硫酰氯(698mg)和DMF(36mg)并在回流温度继续搅拌2h。蒸发混合物，将残留物溶解于二氯甲烷(27ml)中，加入氨水(25％，18ml)并将混合物在22℃剧烈搅拌2d。将混合物在碳酸钠水溶液(1M)和二氯甲烷之间分配，将有机层干燥并蒸发，得到标题化合物(1.17g，98％)，为白色固体，其在不进一步纯化的情况下使用。MS(ESI，m/z)：245.5[(M+H)+]。
b)N-(2-氯乙酰基)-1-环丙基-3，3-二甲基-2-氧代吲哚满-6-甲酰胺
将1-环丙基-3，3-二甲基-2-氧代吲哚满-6-甲酰胺(1.17g)和氯乙酰氯(2.76g)的悬浮液加热至110℃达1h。将混合物通过急骤色谱(硅胶，梯度，正庚烷中0％至100％EtOAc)纯化，得到标题化合物(1.18g，77％)，为白色固体。MS(ESI，m/z)：321.5[(M+H)+]。
c)三氟甲磺酸2-(1-环丙基-3，3-二甲基-2-氧代吲哚满-6-基) 唑-4-基酯
在22℃向氢化钠(174mg)在1，4-二烷(30ml)中的悬浮液中加入N-(2-氯乙酰基)-1-环丙基-3，3-二甲基-2-氧代吲哚满-6-甲酰胺(1.16g)在1，4-二烷(30ml)中的溶液并在回流温度继续搅拌0.5h并在22℃继续搅拌1h。过滤混合物，蒸发滤液并将残留物溶解于二氯甲烷(15ml)中。在-78℃向溶液中加入三乙胺(732mg)，接着加入三氟酸酐(1.53g)并在22℃继续搅拌30min。将混合物在饱和碳酸氢钠和二氯甲烷之间分配，将有机层干燥，蒸发并将残留物通过急骤色谱(硅胶，梯度，正庚烷中0％至100％EtOAc)纯化，得到标题化合物(600mg，40％)，为白色固体。MS(ESI，m/z)：417.5[(M+H)+]。
d)1-环丙基-3，3-二甲基-6-(4-(吡啶-3-基) 唑-2-基)吲哚满-2-酮(实施例15)
将三氟甲磺酸2-(1-环丙基-3，3-二甲基-2-氧代吲哚满-6-基)唑-4-基酯(200mg)，吡啶-3-基硼酸(65mg)和碳酸钠水溶液(1M，0.7ml)在1，4-二烷(7ml)中的混合物用氩脱气，加入双(三苯基膦)氯化钯(II)(17mg)，并将混合物在微波炉中加热至150℃达20min。将混合物经硅藻土过滤，将滤液蒸发并将残留物通过急骤色谱(硅胶，梯度，正庚烷中0％至100％EtOAc)纯化，接着制备型HPLC(RP-18，梯度，乙腈/水)纯化，得到标题化合物(98mg，54％)，为白色固体。MS(ESI，m/z)：346.6[(M+H)+]。
实施例16
1-环丙基-3，3-二甲基-6-(4-(吡啶-4-基)唑-2-基)吲哚满-2-酮
类似于实施例15，使用吡啶-4-基硼酸制备实施例16，得到标题化合物，为白色固体。MS(ESI，m/z)：346.5[(M+H)+]。
实施例17
1-环丙基-3，3-二甲基-6-(4-(2-甲基吡啶-4-基)唑-2-基)吲哚满-2-酮
类似于实施例15，使用2-甲基吡啶-4-基硼酸制备实施例17，得到标题化合物，为白色固体。MS(ESI，m/z)：360.6[(M+H)+]。
实施例18
1，3，3-三甲基-6-(2-(2-甲基吡啶-4-基)噻唑-5-基)吲哚满-2-酮
类似于实施例14，从来自实施例2a的6-溴-1，3，3-三甲基吲哚满-2-酮开始制备实施例18，得到标题化合物，为黄色泡沫。MS(ESI，m/z)：350.5[(M+H)+]。
实施例19
1-环丙基-3，3-二甲基-6-(5-(2-甲基吡啶-4-基)唑-2-基)吲哚满-2-酮
类似于实施例9，使用2，2-二甲氧基-2-(2-甲基吡啶-4-基)乙胺制备实施例19，得到标题化合物，为浅黄色固体。MS(ESI，m/z)：360.6[(M+H)+]。
实施例20
1，3，3-三甲基-6-(4-(吡啶-4-基)-1H-咪唑-1-基)吲哚满-2-酮
将来自实施例2a的6-溴-1，3，3-三甲基吲哚满-2-酮(110mg)，4-(1H-咪唑-4-基)吡啶盐酸盐(79mg，根据Ganellin等人，J.Med.Chem.38，3342，1995制备)，碳酸钾(188mg)和2-乙酰基环己酮(30mg)在N-甲基吡咯烷酮(1.0ml)中的悬浮液经5min用氩冲洗，然后加入氯化铜(I)(9mg)并将混合物在130℃加热36h。混合物在饱和碳酸氢钠和EtOAc之间分配，将有机层干燥，蒸发并将残留物通过急骤色谱(硅胶，梯度，二氯甲烷中0％至15％MeOH)纯化。蒸发含有化合物的级分并将残留物用二乙醚研磨并干燥，得到标题化合物(100mg，73％)，为灰白色固体。MS(ESI，m/z)：319.2[(M+H)+]。
实施例21
1，3，3-三甲基-6-(4-(吡啶-3-基)唑-2-基)吲哚满-2-酮
类似于实施例15，从来自实施例13a的1，3，3-三甲基-2-氧代吲哚满-6-甲酸开始制备实施例21，得到标题化合物，为白色固体。MS(ESI，m/z)：320.6[(M+H)+]。
实施例22
1，3，3-三甲基-6-(2-(2-甲基吡啶-4-基)唑-5-基)吲哚满-2-酮
a)2-(2-甲基吡啶-4-基) 唑
在-78℃向唑(201mg)在THF(3ml)中的溶液中加入BuLi(1.6M于己烷中，2.2ml)，接着加入氯化锌(2M于2-甲基四氢呋喃中，2.9ml)并在22℃继续搅拌30min。加入4-溴-2-甲基吡啶(0.50g)和四(三苯基膦)钯(0)(336mg)并在60℃继续搅拌5h。将混合物在水和EtOAc之间分配，将有机层干燥，蒸发并将残留物通过急骤色谱(硅胶，梯度，正庚烷中40％至60％EtOAc)纯化，得到标题化合物(295mg，63％)，为黄色固体。MS(ESI，m/z)：161.5[(M+H)+]。
b)1，3，3-三甲基-6-(2-(2-甲基吡啶-4-基) 唑-5-基)吲哚满-2-酮(实施例22)
类似于实施例14b，将来自实施例2a的6-溴-1，3，3-三甲基吲哚满-2-酮与2-(2-甲基吡啶-4-基)唑反应，得到标题化合物，为灰白色泡沫。MS(ESI，m/z)：334.5[(M+H)+]。
实施例23
3，3-二甲基-1-(氧杂环丁烷-3-基)-6-(2-(吡啶-3-基)唑-5-基)吲哚满-2-酮
a)2-(吡啶-3-基) 唑
类似于实施例22a，将唑与3-溴吡啶偶联，得到标题化合物(53％)，为浅黄色固体。MS(ESI，m/z)：147.2[(M+H)+]。
b)3，3-二甲基-1-(氧杂环丁烷-3-基)-6-(2-(吡啶-3-基) 唑-5-基)吲哚满-2- 酮(实施例23)
类似于实施例14b，将来自实施例6a的6-溴-3，3-二甲基-1-(氧杂环丁烷-3-基)吲哚满-2-酮与2-(吡啶-3-基)唑反应，得到标题化合物(31％)，为白色泡沫。MS(ESI，m/z)：362.6[(M+H)+]。
实施例24
3，3-二甲基-6-(2-(6-甲基吡啶-3-基)唑-5-基)-1-(氧杂环丁烷-3-基)吲哚满-2-酮
c)2-(6-甲基吡啶-3-基) 唑
类似于实施例22a，将唑与5-溴-2-甲基吡啶偶联，得到标题化合物(59％)，为浅黄色固体。MS(ESI，m/z)：161.5[(M+H)+]。
b)3，3-二甲基-6-(2-(6-甲基吡啶-3-基) 唑-5-基)-1-(氧杂环丁烷-3-基)吲哚 满-2-酮(实施例24)
类似于实施例14b，将来自实施例6a的6-溴-3，3-二甲基-1-(氧杂环丁烷-3-基)吲哚满-2-酮与2-(6-甲基吡啶-3-基)唑反应，得到标题化合物(24％)，为白色固体。MS(ESI，m/z)：376.5[(M+H)+]。
实施例25
3，3-二甲基-6-(2-(吡啶-3-基)唑-5-基)吲哚满-2-酮
a)6-溴-1-(4-甲氧基苄基)-3，3-二甲基吲哚满-2-酮
将来自实施例1a的6-溴-3，3-二甲基吲哚满-2-酮(250mg)在DMF(8ml)中的混合物用氩冲洗。加入1-(溴甲基)-4-甲氧基苯(209mg)和碳酸铯(679mg)并在80℃继续搅拌1h。将混合物在水和EtOAc之间分配，将有机层干燥，蒸发并将残留物通过急骤色谱(硅胶，梯度，正庚烷中0％至50％EtOAc)纯化，得到标题化合物(340mg，91％)，为红色液体。MS(ESI，m/z)：360.0/362.5[(M+H)+]。
b)1-(4-甲氧基苄基)-3，3-二甲基-6-(2-(吡啶-3-基) 唑-5-基)吲哚满-2-酮
类似于实施例14b，将6-溴-1-(4-甲氧基苄基)-3，3-二甲基吲哚满-2-酮与来自实施例23a 2-(吡啶-3-基)唑反应，得到标题化合物(58％)，为黄色固体。MS(ESI，m/z)：426.7[(M+H)+]。
c)3，3-二甲基-6-(2-(吡啶-3-基) 唑-5-基)吲哚满-2-酮(实施例25)
将1-(4-甲氧基苄基)-3，3-二甲基-6-(2-(吡啶-3-基)唑-5-基)吲哚满-2-酮(112mg)在TFA(1ml)中的溶液加热至110℃达2d。将混合物在碳酸钠水溶液(2M)和EtOAc之间分配，将有机层干燥，蒸发并将残留物通过急骤色谱(硅胶，梯度，正庚烷中50％至80％EtOAc)纯化。蒸发含有化合物的级分，将残留物在盐酸水溶液和EtOAc之间分配，使用氢氧化钠水溶液将水层的pH调节至9并将水层用二氯甲烷萃取。将有机层干燥并蒸发，得到标题化合物(42mg，52％)，为灰白色固体。MS(ESI，m/z)：306.5[(M+H)+]。
实施例26
3，3-二甲基-6-(2-(2-甲基吡啶-4-基)唑-5-基)-1-(氧杂环丁烷-3-基)吲哚满-2-酮
类似于实施例14b，将来自实施例6a的6-溴-3，3-二甲基-1-(氧杂环丁烷-3-基)吲哚满-2-酮与来自实施例22a的2-(2-甲基吡啶-4-基)唑反应，得到标题化合物(30％)，为黄色泡沫。MS(ESI，m/z)：376.6[(M+H)+]。
实施例27
3，3-二甲基-6-(2-(6-甲基吡啶-3-基)唑-5-基)吲哚满-2-酮
类似于实施例25，使用来自实施例24a的2-(6-甲基吡啶-3-基)唑制备实施例27，得到标题化合物，为棕色固体。MS(ESI，m/z)：320.6[(M+H)+]。
实施例28
1-(2-羟基乙基)-3，3-二甲基-6-(5-(吡啶-4-基)-1，3，4-二唑-2-基)吲哚满-2-酮
a)3，3-二甲基-2-氧代吲哚满-6-甲酸
向2-氧代吲哚满-6-甲酸甲酯(17.6g)在DMF(260ml)中的溶液中加入MeI(26.1g)，接着加入NaH(3.68g)，保持温度在22℃。30min后，加入第二部分的NaH(1.84g)，接着1h后加入第三部分(1.84g)并在22℃继续搅拌16h。加入水(7ml)接着加入氢氧化钠(34.5g)，并在45℃继续搅拌1h和在22℃继续搅拌16h。将混合物在TBME和水之间分配，使用盐酸水溶液(25％)将水层的pH调节至3并用二氯甲烷萃取。将有机层干燥并蒸发，得到粗制标题化合物(17.9g，95％)，为红色固体，其在不进一步纯化的情况下使用。MS(ESI，m/z)：204.2[(M-H)-]。
b)33-二甲基-6-(5-(吡啶-4-基)-134- 二唑-2-基)吲哚满-2-酮
类似于实施例11a-b，将3，3-二甲基-2-氧代吲哚满-6-甲酸转变为标题化合物(36％)，获得橙色固体。MS(ESI，m/z)：307.6[(M+H)+]。
c)1-(2-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)乙基)-3，3-二甲基-6-(5-(吡啶-4-基)-1， 3，4- 二唑-2-基)吲哚满-2-酮
将3，3-二甲基-6-(5-(吡啶-4-基)-1，3，4-二唑-2-基)吲哚满-2-酮(171mg)在DMF(2.5ml)中的混合物用氩冲洗，然后用(2-溴乙氧基)(叔丁基)二甲基硅烷(267mg)和碳酸铯(364mg)处理并继续在80℃搅拌16h。将混合物在水和EtOAc之间分配，将有机层干燥，蒸发并将残留物通过急骤色谱(硅胶，梯度，二氯甲烷中0％至20％MeOH/NH4OH)纯化，得到不纯的标题化合物(307mg)，为棕色固体，其在不进一步纯化的情况下进一步使用。MS(ESI，m/z)：465.7[(M+H)+]。
d)1-(2-羟基乙基)-3，3-二甲基-6-(5-(吡啶-4-基)-1，3，4- 二唑-2-基)吲哚 满-2-酮(实施例28)
在0℃向1-(2-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)乙基)-3，3-二甲基-6-(5-(吡啶-4-基)-1，3，4-二唑-2-基)吲哚满-2-酮(307mg)在THF(13ml)中的溶液中加入TBAF(136mg)并在0℃继续搅拌10min并在22℃继续搅拌3h。将混合物在水和EtOAc之间分配，将有机层干燥，蒸发并将残留物通过急骤色谱(硅胶，梯度，二氯甲烷中0％至20％MeOH/NH4OH)，得到标题化合物(137mg，75％)纯化，为浅黄色固体。MS(ESI，m/z)：351.6[(M+H)+]。
实施例29
1，3，3-三甲基-6-(4-(吡啶-3-基)-1H-咪唑-1-基)吲哚满-2-酮
类似于实施例20，使用3-(1H-咪唑-4-基)吡啶(根据Denton等人，J.Med.Chem.，48，224，2005制备)制备实施例29，得到标题化合物(38％)，为浅黄色固体。MS(ESI，m/z)：319.6[(M+H)+]。
实施例30
3，3-二甲基-1-(氧杂环丁烷-3-基)-6-(4-(吡啶-3-基)-1H-咪唑-1-基)吲哚满-2-酮
类似于实施例20，使用来自实施例6a的6-溴-3，3-二甲基-1-(氧杂环丁烷-3-基)吲哚满-2-酮和3-(1H-咪唑-4-基)吡啶(根据Denton等人，J.Med.Chem.，48，224，2005制备)制备实施例30，得到标题化合物(36％)，为白色固体。MS(ESI，m/z)：361.6[(M+H)+]。
实施例31
1，3，3-三甲基-6-(4-甲基-2-(吡啶-3-基)唑-5-基)吲哚满-2-酮
类似于实施例14b，将来自实施例2a的6-溴-1，3，3-三甲基吲哚满-2-酮与4-甲基-2-(吡啶-3-基)唑(根据Dondoni等人，合成(8)，693-6，1987制备)反应，得到标题化合物(57％)，为白色固体。MS(ESI，m/z)：334.6[(M+H)+]。
实施例32
3，3-二甲基-6-(4-(吡啶-3-基)-1H-咪唑-1-基)吲哚满-2-酮
类似于实施例20，使用来自实施例1a的6-溴-3，3-二甲基-吲哚满-2-酮和3-(1H-咪唑-4-基)吡啶(根据Denton等人，J.Med.Chem.，48，224，2005制备)制备实施例32，得到标题化合物(22％)，为白色固体。MS(ESI，m/z)：305.5[(M+H)+]。
实施例33
1-环丙基-3，3-二甲基-6-(2-(6-甲基吡啶-3-基)唑-5-基)吲哚满-2-酮
类似于实施例27，使用来自实施例1b的6-溴-1-环丙基-3，3-二甲基吲哚满-2-酮制备实施例33，得到标题化合物，为白色泡沫。MS(ESI，m/z)：360.6[(M+H)+]。
实施例34
3，3-二甲基-1-(氧杂环丁烷-3-基)-6-(4-(吡啶-4-基)-1H-咪唑-1-基)吲哚满-2-酮
类似于实施例20，使用来自实施例6a的6-溴-3，3-二甲基-1-(氧杂环丁烷-3-基)吲哚满-2-酮制备实施例34，得到标题化合物，为白色固体。MS(ESI，m/z)：361.6[(M+H)+]。
实施例35
3，3-二甲基-6-(2-(2-甲基吡啶-4-基)唑-5-基)吲哚满-2-酮
类似于实施例22，使用来自实施例1a的6-溴-3，3-二甲基-吲哚满-2-酮制备实施例35，得到标题化合物，为浅黄色固体。MS(ESI，m/z)：320.5[(M+H)+]。
实施例36
1，3，3-三甲基-6-(4-甲基-2-(6-甲基吡啶-3-基)唑-5-基)吲哚满-2-酮
a)4-甲基-2-(6-甲基吡啶-3-基) 唑
在-78℃向4-甲基唑(254mg)在THF(2ml)中的溶液中加入n-BuLi(1.6M于THF中，2.3ml)溶液，接着加入氯化锌(2M于2-甲基-四氢呋喃中，2.3ml)并在22℃继续搅拌30min。加入5-溴-2-甲基吡啶(526mg)和四(三苯基膦)钯(0)(353mg)并在60℃继续搅拌2h。将混合物在水和EtOAc之间分配，将有机层干燥，蒸发并将残留物通过急骤色谱(硅胶，梯度，正庚烷中20％至70％EtOAc)纯化，得到标题化合物(283mg，53％)，为浅黄色固体。MS(ESI，m/z)：175.5[(M+H)+]。
b)1，3，3-三甲基-6-(4-甲基-2-(6-甲基吡啶-3-基) 唑-5-基)吲哚满-2-酮(实 施例36)
类似于实施例14b，将来自实施例2a的6-溴-1，3，3-三甲基吲哚满-2-酮与4-甲基-2-(6-甲基吡啶-3-基)唑反应，得到标题化合物(57％)，为白色固体。MS(ESI，m/z)：334.6[(M+H)+]。
实施例37
1-环丙基-3，3-二甲基-6-(4-甲基-2-(6-甲基吡啶-3-基)唑-5-基)吲哚满-2-酮
类似于实施例14b，将来自实施例1b的6-溴-1-环丙基-3，3-二甲基吲哚满-2-酮与来自实施例36a的4-甲基-2-(6-甲基吡啶-3-基)唑反应，得到标题化合物(37％)，为灰白色泡沫。MS(ESI，m/z)：374.6[(M+H)+]。
实施例38
1，3，3-三甲基-6-(4-甲基-2-(2-甲基吡啶-4-基)唑-5-基)吲哚满-2-酮
a)4-甲基-2-(2-甲基吡啶-4-基) 唑
在-78℃向4-甲基唑(254mg)在THF(2ml)中的溶液中加入n-BuLi(1.6M于THF中，2.3ml)和氯化锌(2M于2-甲基-四氢呋喃中，2.3ml)并在22℃继续搅拌30min。加入4-溴-2-甲基吡啶(526mg)和四(三苯基膦)钯(0)(353mg)并在60℃继续搅拌2h。将混合物在水和EtOAc之间分配，将有机层干燥，蒸发并将残留物通过急骤色谱(硅胶，梯度，正庚烷中30％至70％EtOAc)纯化，得到标题化合物(375mg，70％)，为浅黄色粘性油状物。MS(ESI，m/z)：175.5[(M+H)+]。
b)1，3，3-三甲基-6-(4-甲基-2-(2-甲基吡啶-4-基) 唑-5-基)吲哚满-2-酮(实 施例38)
类似于实施例14b，将来自实施例2a的6-溴-1，3，3-三甲基吲哚满-2-酮与4-甲基-2-(2-甲基吡啶-4-基)唑反应，得到标题化合物(70％)，为浅黄色泡沫。MS(ESI，m/z)：348.6[(M+H)+]。
实施例39
1-环丙基-3，3-二甲基-6-(4-甲基-2-(2-甲基吡啶-4-基)唑-5-基)吲哚满-2-酮
类似于实施例14b，将来自实施例1b的6-溴-1-环丙基-3，3-二甲基吲哚满-2-酮与来自实施例38a的4-甲基-2-(2-甲基吡啶-4-基)唑反应，得到标题化合物(61％)，为浅黄色泡沫。MS(ESI，m/z)：374.6[(M+H)+]。
实施例40
1，3，3-三甲基-6-(4-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)吲哚满-2-酮
将来自实施例2a的6-溴-1，3，3-三甲基吲哚满-2-酮(140mg)，4-(1H-吡唑-4-基)吡啶(80mg，根据Bauer等人，J.Med.Chem.11，981，1968制备)和碳酸钾(190mg)在无水DMSO(4ml)中的悬浮液用氩冲洗。加入碘化铜(I)(11mg)和L-脯氨酸(25mg)并在110℃继续搅拌16h。将反应混合物在水和二氯甲烷之间分配，将有机层干燥，蒸发并将残留物通过急骤色谱(硅胶，梯度，二氯甲烷中0％至10％MeOH/NH4OH)纯化，得到标题化合物(74mg，42％)，为白色固体。MS(ESI，m/z)：319.4[(M+H)+]。
实施例41
1，3，3-三甲基-6-(4-(吡啶-3-基)-1H-吡唑-1-基)吲哚满-2-酮
a)3-(1H-吡唑-4-基)吡啶
向3-溴吡啶(400mg)和4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑-1-甲酸叔丁酯(745mg)在1，4-二烷(12ml)中的悬浮液中加入碳酸钠水溶液(1M，2.5ml)并将混合物用氩冲洗5min。加入[1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)(103mg)并在110℃继续搅拌16h。将混合物在碳酸氢钠水溶液和EtOAc之间分配，将有机层干燥，蒸发并将残留物通过急骤色谱(硅胶，梯度，二氯甲烷中0％至10％MeOH/NH4OH)纯化，得到标题化合物(234mg，64％)，为浅棕色固体。MS(ESI，m/z)：146.2[(M+H)+]。
b)1，3，3-三甲基-6-(4-(吡啶-3-基)-1H-吡唑-1-基)吲哚满-2-酮(实施例41)
类似于实施例40，将来自实施例2a的6-溴-1，3，3-三甲基吲哚满-2-酮与3-(1H-吡唑-4-基)吡啶反应，得到标题化合物(38％)，为白色固体。MS(ESI，m/z)：319.4[(M+H)+]。
实施例42
1，3，3-三甲基-6-(3-吡啶-4-基-异唑-5-基)-1，3-二氢-吲哚-2-酮
a)1-(吡啶-4-基)-3-(1，3，3-三甲基-2-氧代吲哚满-6-基)丙烷-1，3-二酮
在22℃向来自实施例3a的6-乙酰基-1，3，3-三甲基吲哚满-2-酮(1.22g)和异烟酸甲酯(770mg)在无水THF(30ml)中的溶液中加入氢化钠(515mg)并继续搅拌6h。蒸发混合物并将残留物在水和EtOAc之间分配，将有机层干燥，蒸发并将残留物用正戊烷研磨，得到标题化合物(700mg，39％)，为橙色固体。MS(ESI，m/z)：321.4[(M-H)-]。
b)1，3，3-三甲基-6-(3-吡啶-4-基-异 唑-5-基)-1，3-二氢-吲哚-2-酮(实施例 42)
向1-(吡啶-4-基)-3-(1，3，3-三甲基-2-氧代吲哚满-6-基)丙烷-1，3-二酮(300mg)在无水乙醇(6ml)中的溶液中加入羟胺盐酸盐(65mg)并在回流温度继续搅拌16h。蒸发混合物并将残留物在碳酸氢钠水溶液和EtOAc之间分配，将有机层干燥，蒸发并将残留物通过超临界流体色谱(Princeton，4-乙基吡啶20x 250mm 100A，5um，12％异丙醇/88％二氧化碳，60ml/min，40℃)纯化，得到标题化合物(141mg，47％)，为较慢洗脱的异构体，为白色固体。MS(ESI，m/z)：320.4[(M+H)+]。
获得较快洗脱的区域异构体，1，3，3-三甲基-6-(5-吡啶-4-基-异唑-3-基)-1，3-二氢-吲哚-2-酮(85mg，29％)，为白色固体。MS(ESI，m/z)：320.4[(M+H)+]。
实施例43
3，3-二甲基-1-(氧杂环丁烷-3-基)-6-(4-(吡啶-3-基)-1H-吡唑-1-基)吲哚满-2-酮
类似于实施例41，将来自实施例6a的6-溴-3，3-二甲基-1-(氧杂环丁烷-3-基)吲哚满-2-酮转变为标题化合物(42％)，获得为白色固体。MS(ESI，m/z)：361.4[(M+H)+]。
实施例44
1，3，3-三甲基-6-(2-(吡啶-3-基)唑-4-基)吲哚满-2-酮
a)1，3，3-三甲基-6-( 唑-4-基)吲哚满-2-酮
将来自实施例3b的6-(2-溴乙酰基)-1，3，3-三甲基吲哚满-2-酮(1.05g)和甲酰胺(14.4g)的悬浮液加热至110℃达2h。将混合物在饱和碳酸氢钠水溶液和EtOAc之间分配，将有机层干燥，蒸发并将残留物通过急骤色谱(硅胶，梯度，正庚烷中0％至50％EtOAc)纯化，得到标题化合物(335mg，39％)，为白色固体。MS(ESI，m/z)：243.6[(M+H)+]。
b)6-(2-氯 唑-4-基)-1，3，3-三甲基吲哚满-2-酮
在-78℃向1，3，3-三甲基-6-(唑-4-基)吲哚满-2-酮(0.23g)在无水THF(4ml)中的溶液中加入LiHMDS溶液(1M于THF中，1.0ml)并将混合物加温至22℃。将混合物冷却至-78℃并用六氯乙烷(238mg)处理并在22℃继续搅拌3h。将混合物在饱和氯化铵水溶液和TBME之间分配，将有机层干燥，蒸发并将残留物通过急骤色谱(硅胶，梯度，正庚烷中0％至50％EtOAc)纯化，得到标题化合物(195mg，74％)，为白色固体。MS(ESI，m/z)：277.5[(M+H)+]。
c)1，3，3-三甲基-6-(2-(吡啶-3-基) 唑-4-基)吲哚满-2-酮(实施例44)
将6-(2-氯唑-4-基)-1，3，3-三甲基吲哚满-2-酮(100mg)和吡啶-3-硼酸(58mg)在1，4-二烷(3ml)和碳酸钠水溶液(2M，0.7ml)中的混合物用氩冲洗，加入双(三苯基膦)二氯化钯(II)(26mg)并将混合物加热至回流温度达2h。蒸发混合物并将残留物通过急骤色谱(硅胶，梯度，正庚烷中0％至100％EtOAc)纯化，接着HPLC(RP-18，梯度，乙腈/水)纯化，得到标题化合物(68mg，59％)，为白色固体。MS(ESI，m/z)：320.5[(M+H)+]。
实施例45
3，3-二甲基-1-(氧杂环丁烷-3-基)-6-(4-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)吲哚满-2-酮
类似于实施例40，将来自实施例6a的6-溴-3，3-二甲基-1-(氧杂环丁烷-3-基)吲哚满-2-酮转变为标题化合物(20％)，获得为白色固体。MS(ESI，m/z)：361.5[(M+H)+]。
实施例46
1，3，3-三甲基-6-(1-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)吲哚满-2-酮
a)1，3，3-三甲基-6-(1H-吡唑-4-基)吲哚满-2-酮
将6-溴-1，3，3-三甲基吲哚满-2-酮(200mg)来自实施例2a和4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑-1-甲酸叔丁酯(232mg)在1，4-二烷(4.5ml)和碳酸钠水溶液(2M，0.8ml)中的混合物用氩冲洗，加入[1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)(32mg)并在微波炉中在120℃继续搅拌30min。将混合物在饱和碳酸氢钠水溶液和EtOAc之间分配，将有机层干燥，蒸发并将残留物通过急骤色谱(硅胶，梯度，正庚烷中0％至100％EtOAc)纯化，得到标题化合物(115mg，61％)，为棕色粘性油状物。MS(ESI，m/z)：242.5[(M+H)+]。
b)1，3，3-三甲基-6-(1-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)吲哚满-2-酮(实施例46)
将1，3，3-三甲基-6-(1H-吡唑-4-基)吲哚满-2-酮(85mg)，4-溴吡啶盐酸盐(103mg)和碳酸钾(166mg)在无水DMSO(2.5ml)中的悬浮液用氩冲洗，然后加入碘化铜(I)(14mg)和L-脯氨酸(32mg)并在110℃继续搅拌16h。将混合物在水和EtOAc之间分配，将有机层干燥，蒸发并将残留物通过急骤色谱(硅胶，梯度，二氯甲烷中0％至5％MeOH)纯化，接着第二急骤色谱(硅胶，梯度，正庚烷中0％至100％EtOAc)，得到标题化合物(86mg，77％)，为白色固体。MS(ESI，m/z)：319.5[(M+H)+]。
实施例47
3，3-二甲基-6-(4-(吡啶-4-基)-1H-咪唑-1-基)吲哚满-2-酮
类似于实施例20，使用来自实施例1a的6-溴-3，3-二甲基-吲哚满-2-酮制备实施例47，得到标题化合物(15％)，为白色固体。MS(ESI，m/z)：305.5[(M+H)+]。
实施例48
1-环丙基-3，3-二甲基-6-(4-(吡啶-3-基)-1H-咪唑-1-基)吲哚满-2-酮
类似于实施例32，使用来自实施例1b的6-溴-1-环丙基-3，3-二甲基吲哚满-2-酮制备实施例48，得到标题化合物(30％)，为白色固体。MS(ESI，m/z)：345.6[(M+H)+]。
实施例49
3，3-二甲基-6-(5-(2-甲基吡啶-4-基)-1，3，4-二唑-2-基)-1-(氧杂环丁烷-3-基)吲哚满-2-酮
类似于实施例11，使用2-甲基异烟酰肼制备实施例49，得到标题化合物(47％)，为白色固体。MS(ESI，m/z)：377.6[(M+H)+]。
实施例50
1，3，3-三甲基-6-(1-(吡啶-3-基)-1H-吡唑-4-基)吲哚满-2-酮
类似于实施例46，使用3-溴吡啶制备实施例50，得到标题化合物(52％)，为白色固体。MS(ESI，m/z)：319.6[(M+H)+]。
实施例51
3，3-二甲基-6-(4-(吡啶-3-基)-1H-吡唑-1-基)吲哚满-2-酮
类似于实施例40，使用来自实施例1a的6-溴-3，3-二甲基吲哚满-2-酮和来自实施例41a的3-(1H-吡唑-4-基)吡啶制备实施例51，得到标题化合物(52％)，为白色泡沫。MS(ESI，m/z)：305.6[(M+H)+]。
实施例52
1-环丙基-3，3-二甲基-6-(4-(吡啶-3-基)-1H-吡唑-1-基)吲哚满-2-酮
类似于实施例40，使用来自实施例1b的6-溴-1-环丙基-3，3-二甲基吲哚满-2-酮和来自实施例41a的3-(1H-吡唑-4-基)吡啶制备实施例52，得到标题化合物(34％)，为白色泡沫。MS(ESI，m/z)：345.5[(M+H)+]。
实施例53
1-环丙基-3，3-二甲基-6-(4-(吡啶-4-基)-1H-咪唑-1-基)吲哚满-2-酮
类似于实施例20，使用来自实施例1b的6-溴-1-环丙基-3，3-二甲基吲哚满-2-酮制备实施例53，得到标题化合物(11％)，为白色固体。MS(ESI，m/z)：345.5[(M+H)+]。
实施例54
1，3，3-三甲基-6-(4-(2-甲基吡啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)吲哚满-2-酮
a)2-甲基-4-(1H-吡唑-4-基)吡啶
类似于实施例41a，使用4-溴-2-甲基吡啶制备的标题化合物(64％)，获得为浅黄色固体。MS(ESI，m/z)：160.3[(M+H)+]。
b)1，3，3-三甲基-6-(4-(2-甲基吡啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)吲哚满-2-酮(实施例 54)
类似于实施例40，使用来自实施例2a的6-溴-1，3，3-三甲基吲哚满-2-酮和2-甲基-4-(1H-吡唑-4-基)吡啶制备实施例54，得到标题化合物(25％)，为白色固体。MS(ESI，m/z)：333.5[(M+H)+]。
实施例55
1-环丙基-3，3-二甲基-6-(4-(2-甲基吡啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)吲哚满-2-酮
类似于实施例40，使用来自实施例1b的6-溴-1-环丙基-3，3-二甲基吲哚满-2-酮和来自实施例54a的2-甲基-4-(1H-吡唑-4-基)吡啶制备实施例55，得到标题化合物(29％)，为白色固体。MS(ESI，m/z)：359.5[(M+H)+]。
实施例56
1，3，3-三甲基-6-(5-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-基)吲哚满-2-酮
向来自实施例42a的1-(吡啶-4-基)-3-(1，3，3-三甲基-2-氧代吲哚满-6-基)丙烷-1，3-二酮(170mg)在无水乙醇(3.5ml)中的溶液中加入DIPEA(82mg)和肼(1M于THF中，0.6ml)并在回流温度继续搅拌18h。将反应混合物蒸发并将残留物通过急骤色谱(硅胶，梯度，二氯甲烷中0％至20％MeOH/NH4OH)纯化，接着通过制备型HPLC色谱(RP-18，梯度，乙腈/水)二次纯化，得到标题化合物(25mg，15％)，为浅黄色固体。MS(ESI，m/z)：319.6[(M+H)+]。
实施例57
1，3，3-三甲基-6-(4-(吡啶-4-基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)吲哚满-2-酮
a)6-叠氮基-1，3，3-三甲基吲哚满-2-酮
将来自实施例2a的6-溴-1，3，3-三甲基吲哚满-2-酮(500mg)，叠氮化钠(258mg)，L(+)-抗坏血酸钠盐(20mg)和反式-(1R，2R)-N，N’-二甲基-1，2-环己烷二胺(42mg)在乙醇(3ml)和水(1ml)中的悬浮液用氩冲洗。加入碘化铜(I)(38mg)并在回流温度继续搅拌1h。蒸发混合物并将残留物通过急骤色谱(硅胶，梯度，正庚烷中0％至40％EtOAc)纯化，得到标题化合物(366mg，86％)，为浅棕色固体。MS(ESI，m/z)：217.5[(M+H)+]。
b)1，3，3-三甲基-6-(4-(吡啶-4-基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)吲哚满-2-酮(实施例 57)
向6-叠氮基-1，3，3-三甲基吲哚满-2-酮(100mg)和4-乙炔基吡啶(54mg)在t-BuOH(3ml)中的溶液中加入水(3ml)中的L(+)-抗坏血酸钠盐(46mg)和五水合硫酸铜(II)(12mg)并在22℃继续搅拌16h。将混合物在碳酸钠水溶液(1M)和EtOAc之间分配，将有机层干燥，蒸发并将残留物通过急骤色谱(硅胶，梯度，二氯甲烷中0％至7％MeOH)纯化，得到标题化合物(133mg，90％)，为白色固体。MS(ESI，m/z)：320.2[(M+H)+]。
实施例58
3，3-二甲基-6-(4-(2-甲基吡啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)吲哚满-2-酮
类似于实施例40，使用来自实施例1a的6-溴-3，3-二甲基吲哚满-2-酮和来自实施例54a的2-甲基-4-(1H-吡唑-4-基)吡啶制备实施例58，得到标题化合物(16％)，为浅棕色固体。MS(ESI，m/z)：319.5[(M+H)+]。
实施例59
1，3，3-三甲基-6-(1-(吡啶-3-基)-1H-咪唑-4-基)吲哚满-2-酮
a)6-(羟基甲基)-1，3，3-三甲基吲哚满-2-酮
在0℃向来自实施例13a的1，3，3-三甲基-2-氧代吲哚满-6-甲酸(150mg)在THF(1ml)中的悬浮液中加入硼烷四氢呋喃配合物(1M于THF中，1ml)并在22℃继续搅拌2h。将混合物在碳酸氢钠水溶液和EtOAc之间分配，将有机层用水洗涤，干燥并蒸发，得到粗制标题化合物(140mg，定量)，为浅黄色泡沫，其在不进一步纯化的情况下使用。MS(ESI，m/z)：206.5[(M+H)+]。
b)1，3，3-三甲基-2-氧代吲哚满-6-甲醛
将6-(羟基甲基)-1，3，3-三甲基吲哚满-2-酮(2.07g)和二氧化锰(6.1g)在二氯甲烷(30ml)中的悬浮液加热至回流1h并在22℃继续搅拌16h。将悬浮液过滤并蒸发滤液，得到粗制标题化合物(1.85g，90％)，为橙色固体，其在不进一步纯化的情况下使用。MS(ESI，m/z)：204.5[(M+H)+]。
c)1，3，3-三甲基-6-( 唑-5-基)吲哚满-2-酮
将1，3，3-三甲基-2-氧代吲哚满-6-甲醛(1.68g)，碳酸钾(1.16g)和甲苯磺酰基甲基胩(1.61g)在MeOH(12ml)中的悬浮液加热至80℃达16h。将混合物在水和二氯甲烷之间分配，将有机层用水洗涤，干燥并蒸发，得到粗制标题化合物(1.96g，98％)，为浅棕色固体，其在不进一步纯化的情况下使用。MS(ESI，m/z)：243.5[(M+H)+]。
d)6-(1H-咪唑-5-基)-1，3，3-三甲基吲哚满-2-酮
将1，3，3-三甲基-6-(唑-5-基)吲哚满-2-酮(700mg)在甲酰胺(24ml)中的溶液加热至190℃达7h。将混合物在水和EtOAc之间分配，将有机层用水洗涤，干燥，蒸发并将残留物通过急骤色谱(硅胶，梯度，二氯甲烷中0％至10％MeOH)纯化，得到标题化合物(390mg，56％)，为棕色泡沫。MS(ESI，m/z)：242.5[(M+H)+]。
e)1，3，3-三甲基-6-(1-(吡啶-3-基)-1H-咪唑-4-基)吲哚满-2-酮(实施例59)
将6-(1H-咪唑-5-基)-1，3，3-三甲基吲哚满-2-酮(210mg)，3-溴吡啶(165mg)，碳酸钾(361mg)和2-乙酰基环己酮(61mg)在DMSO(4ml)中的悬浮液用氩冲洗，然后加入氯化铜(I)(22mg)并在130℃继续搅拌16h。将混合物在水和EtOAc之间分配，将有机层用水洗涤，干燥，蒸发并将残留物通过急骤色谱(硅胶，梯度，二氯甲烷中0％至10％MeOH)纯化，得到标题化合物(189mg，68％)，为浅黄色泡沫。MS(ESI，m/z)：319.5[(M+H)+]。
实施例60
1，3，3-三甲基-6-(1-(吡啶-4-基)-1H-咪唑-4-基)吲哚满-2-酮
类似于实施例59，在步骤e中使用4-溴吡啶制备实施例60，得到标题化合物(60％)，为浅棕色固体。MS(ESI，m/z)：319.5[(M+H)+]。
实施例61
1，3，3-三甲基-6-(5-(2-甲基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-基)吲哚满-2-酮
a)1-(2-甲基吡啶-4-基)-3-(1，3，3-三甲基-2-氧代吲哚满-6-基)丙烷-1，3-二酮
类似于实施例42a，将来自实施例3a的6-乙酰基-1，3，3-三甲基吲哚满-2-酮和2-甲基异烟酸甲酯反应，得到标题化合物(47％)，为橙色胶质。MS(ESI，m/z)：337.5[(M+H)+]。
b)1，3，3-三甲基-6-(5-(2-甲基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-基)吲哚满-2-酮(实施例 61)
类似于实施例56，从1-(2-甲基吡啶-4-基)-3-(1，3，3-三甲基-2-氧代吲哚满-6-基)丙烷-1，3-二酮制备实施例61，得到标题化合物(57％)，为白色固体。MS(ESI，m/z)：333.6[(M+H)+]。
实施例62
1，3，3-三甲基-6-(1-(2-甲基吡啶-4-基)-1H-咪唑-4-基)吲哚满-2-酮
类似于实施例59，在步骤e中使用4-溴-2-甲基吡啶制备实施例62，得到标题化合物(81％)，为浅棕色泡沫。MS(ESI，m/z)：333.5[(M+H)+]。
实施例63
6-(2-(3-甲氧基吡啶-4-基)唑-5-基)-3，3-二甲基吲哚满-2-酮
a)3，3-二甲基-2-氧代吲哚满-6-甲酸甲酯
将MeOH(30ml)中的来自实施例28a的3，3-二甲基-2-氧代吲哚满-6-甲酸(8.29g)和硫酸(825mg)的混合物加热至回流温度达16h。将混合物在碳酸钠水溶液(2M)和二氯甲烷之间分配，将有机层干燥，蒸发，将残留物用EtOAc和二异丙醚(1∶1，70ml)研磨，过滤并将残留物干燥，得到粗制标题化合物(4.50g，51％)，为浅红色固体，其在不进一步纯化的情况下使用。MS(ESI，m/z)：220.5[(M+H)+]。
b)6-(羟基甲基)-3，3-二甲基吲哚满-2-酮
在22℃向3，3-二甲基-2-氧代吲哚满-6-甲酸甲酯(8.59g)在THF(390ml)中的溶液中加入LiBH4(5.12g)并在50℃继续搅拌60h。将混合物在饱和氯化铵水溶液和EtOAc之间分配，将有机层干燥并蒸发，得到粗制标题化合物(8.32g，定量)，为黄色固体，其在不进一步纯化的情况下使用。MS(ESI，m/z)：192.5[(M+H)+]。
c)3，3-二甲基-2-氧代吲哚满-6-甲醛
将6-(羟基甲基)-3，3-二甲基吲哚满-2-酮(7.55g)和二氧化锰(20.6g)在二氯甲烷(395ml)中的悬浮液加热至回流温度达16h。将混合物过滤并将残留物通过急骤色谱(硅胶，梯度，二氯甲烷中0％至100％MeOH)纯化，得到标题化合物(5.99g，80％)，为棕色固体。MS(ESI，m/z)：190.4[(M+H)+]。
d)3，3-二甲基-6-( 唑-5-基)吲哚满-2-酮
向3，3-二甲基-2-氧代吲哚满-6-甲醛(5.90g)和碳酸钾(5.60g)在甲醇(43ml)中的悬浮液中加入甲苯磺酰基甲基胩(6.09g)并在80℃继续搅拌3h。将混合物在水和二氯甲烷之间分配，将有机层干燥并蒸发，得到粗制标题化合物(6.45g，91％)，为橙色固体，其在不进一步纯化的情况下使用。MS(ESI，m/z)：229.5[(M+H)+]。
e)6-(2-氯 唑-5-基)-33-二甲基吲哚满-2-酮
在-78℃向3，3-二甲基-6-(唑-5-基)吲哚满-2-酮(6.35g)在THF(110ml)中的溶液中加入LiHMDS溶液(1M于THF中，58ml)并经1.5h将混合物加温至22℃。加入六氯乙烷(7.00g)并在室温继续搅拌1.5h。将混合物在饱和碳酸氢钠水溶液和TBME之间分配，将有机层干燥，蒸发并将残留物通过急骤色谱(硅胶，梯度，正庚烷中0％至100％EtOAc)纯化，得到标题化合物(4.90g，67％)，为橙色固体。MS(ESI，m/z)：263.4[(M+H)+]。
f)6-(2-氯 唑-5-基)-1-(4-甲氧基苄基)-3，3-二甲基吲哚满-2-酮
将6-(2-氯唑-5-基)-3，3-二甲基吲哚满-2-酮(2.00g)，1-(氯甲基)-4-甲氧基苯(1.31g)和碳酸铯(4.96g)在DMF(51ml)中的混合物加热至80℃达3h。将混合物在水和EtOAc之间分配，将有机层干燥，蒸发并将残留物通过急骤色谱(硅胶，梯度，正庚烷中0％至100％EtOAc)纯化，得到标题化合物(2.13g，73％)，为浅黄色半固体。MS(ESI，m/z)：383.4[(M+H)+]。
g)1-(4-甲氧基苄基)-6-(2-(3-甲氧基吡啶-4-基) 唑-5-基)-3，3-二甲基吲哚 满-2-酮
6-(2-氯唑-5-基)-1-(4-甲氧基苄基)-3，3-二甲基吲哚满-2-酮(500mg)和3-甲氧基吡啶-4-基硼酸(367mg)在1，4-二烷(10ml)和碳酸钠水溶液(2M，2.6ml)中的混合物用氩冲洗，然后加入双(三苯基膦)二氯钯(II)(141mg)并在回流温度继续搅拌16h。蒸发混合物并将残留物通过急骤色谱(硅胶，梯度，二氯甲烷中0％至10％MeOH)纯化，得到仍然不纯的标题化合物(274mg，46％)，为棕色泡沫，其在不进一步纯化的情况下使用。MS(ESI，m/z)：456.4[(M+H)+]。
h)6-(2-(3-甲氧基吡啶-4-基) 唑-5-基)-3，3-二甲基吲哚满-2-酮(实施例63)
将1-(4-甲氧基苄基)-6-(2-(3-甲氧基吡啶-4-基)唑-5-基)-3，3-二甲基吲哚满-2-酮(270mg)在TFA(4ml)中的溶液加热至120℃达16h。将混合物在碳酸钠水溶液(2M)和EtOAc之间分配，将有机层干燥，蒸发并将残留物通过急骤色谱(硅胶，梯度，二氯甲烷中0％至10％MeOH)纯化，得到标题化合物(71mg，36％)，为棕色固体。MS(ESI，m/z)：336.5[(M+H)+]。
实施例64
1，3，3-三甲基-6-(3-(2-甲基吡啶-4-基)异唑-5-基)吲哚满-2-酮
a)1-(2-甲基吡啶-4-基)-3-(1，3，3-三甲基-2-氧代吲哚满-6-基)丙烷-1，3-二酮
类似于实施例42a，从来自实施例3a的6-乙酰基-1，3，3-三甲基吲哚满-2-酮和2-甲基异烟酸甲酯制备标题化合物，得到标题化合物(76％)，为橙色油状物。MS(ESI，m/z)：337.5[(M+H)+]。
b)1，3，3-三甲基-6-(3-(2-甲基吡啶-4-基)异 唑-5-基)吲哚满-2-酮(实施例 64)
类似于实施例42b，从1-(2-甲基吡啶-4-基)-3-(1，3，3-三甲基-2-氧代吲哚满-6-基)丙烷-1，3-二酮制备实施例64，得到标题化合物(18％)，为浅棕色固体。MS(ESI，m/z)：334.2[(M+H)+]。
实施例65
1，3，3-三甲基-6-(5-(吡啶-3-基)-1H-吡唑-3-基)吲哚满-2-酮
a)1-(吡啶-3-基)-3-(1，3，3-三甲基-2-氧代吲哚满-6-基)丙烷-1，3-二酮
类似于实施例42a，从来自实施例3a的6-乙酰基-1，3，3-三甲基吲哚满-2-酮和烟酸甲酯制备标题化合物，得到标题化合物(79％)，为黄色固体。MS(ESI，m/z)：323.5[(M+H)+]。
b)1，3，3-三甲基-6-(5-(吡啶-3-基)-1H-吡唑-3-基)吲哚满-2-酮(实施例65)
类似于实施例56，从1-(吡啶-3-基)-3-(1，3，3-三甲基-2-氧代吲哚满-6-基)丙烷-1，3-二酮制备实施例65，得到标题化合物(50％)，为白色固体。MS(ESI，m/z)：319.5[(M+H)+]。
实施例66
1-乙基-3，3-二甲基-6-(4-(2-甲基吡啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)吲哚满-2-酮
a)6-溴-1-乙基-3，3-二甲基吲哚满-2-酮
在0℃向来自实施例1a的6-溴-3，3-二甲基吲哚满-2-酮(465mg)在无水THF(12ml)中的溶液加入双(三甲基甲硅烷基)氨基钠的溶液(1M于THF中，6ml)，接着加入乙基碘(1.03g)并在0℃继续搅拌30min并且在50℃继续搅拌16h。将混合物在水和EtOAc之间分配，将有机层干燥，蒸发并将残留物通过急骤色谱(硅胶，梯度，正庚烷中0％至100％EtOAc)纯化，得到标题化合物(490mg，94％)，为黄色油状物。MS(ESI，m/z)：269.4[(M+H)+]。
b)1-乙基-3，3-二甲基-6-(4-(2-甲基吡啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)吲哚满-2-酮 (实施例66)
类似于实施例40，从6-溴-1-乙基-3，3-二甲基吲哚满-2-酮和来自实施例54a的2-甲基-4-(1H-吡唑-4-基)吡啶制备实施例66，得到标题化合物(55％)，为白色固体。MS(ESI，m/z)：347.6[(M+H)+]。
实施例67
6-[1-(2-氟吡啶-4-基)咪唑-4-基]-1，3，3-三甲基吲哚-2-酮
类似于实施例59e，来自实施例59d的6-(1H-咪唑-5-基)-1，3，3-三甲基吲哚满-2-酮和4-溴-3-氟吡啶盐酸盐制备实施例67，得到标题化合物(9％)，为棕色固体。MS(ESI，m/z)：337.5[(M+H)+]。
实施例68
1，3，3-三甲基-6-(4-(6-甲基吡啶-3-基)-1H-吡唑-1-基)吲哚满-2-酮
a)2-甲基-5-(1H-吡唑-4-基)吡啶
标题化合物类似于实施例41a，5-溴-2-甲基吡啶和4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑-1-甲酸叔丁酯制备，并且获得为棕色固体(78％)。MS(ESI，m/z)：158.2[(M-H)-]。
b)1，3，3-三甲基-6-(4-(6-甲基吡啶-3-基)-1H-吡唑-1-基)吲哚满-2-酮(实施例 68)
类似于实施例40，来自实施例2a的6-溴-1，3，3-三甲基吲哚满-2-酮和2-甲基-5-(1H-吡唑-4-基)吡啶制备实施例68，得到标题化合物(30％)，为白色固体。MS(ESI，m/z)：333.6[(M+H)+]。
实施例69
1-环丙基-3，3-二甲基-6-(4-(6-甲基吡啶-3-基)-1H-吡唑-1-基)吲哚满-2-酮
类似于实施例40，来自实施例1b的6-溴-1-环丙基-3，3-二甲基吲哚满-2-酮和来自实施例68a的2-甲基-5-(1H-吡唑-4-基)吡啶制备实施例69，得到标题化合物(34％)，为白色泡沫。MS(ESI，m/z)：359.6[(M+H)+]。
实施例70
3，3-二甲基-6-(4-(2-甲基吡啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-1-(氧杂环丁烷-3-基)吲哚满-2-酮
类似于实施例40，从来自实施例6a的6-溴-3，3-二甲基-1-(氧杂环丁烷-3-基)吲哚满-2-酮和来自实施例54a的2-甲基-4-(1H-吡唑-4-基)吡啶制备实施例70，得到标题化合物(30％)，为灰白色固体。MS(ESI，m/z)：375.2[(M+H)+]。
实施例71
1-环丙基-3，3-二甲基-6-(1-(吡啶-3-基)-1H-咪唑-4-基)吲哚满-2-酮
a)1-环丙基-6-(1H-咪唑-5-基)-3，3-二甲基吲哚满-2-酮
类似于实施例59a-d，从来自实施例4b的1-环丙基-3，3-二甲基-2-氧代吲哚满-6-甲酸制备标题化合物，并且获得为浅棕色泡沫(48％)。MS(ESI，m/z)：268.5[(M+H)+]。
b)1-环丙基-3，3-二甲基-6-(1-(吡啶-3-基)-1H-咪唑-4-基)吲哚满-2-酮(实施 例71)
类似于实施例59e，从1-环丙基-6-(1H-咪唑-5-基)-3，3-二甲基吲哚满-2-酮和3-溴吡啶制备实施例71，得到标题化合物(61％)，为灰白色泡沫。MS(ESI，m/z)：345.5[(M+H)+]。
实施例72
1-环丙基-3，3-二甲基-6-(1-(吡啶-4-基)-1H-咪唑-4-基)吲哚满-2-酮
类似于实施例59e，从来自实施例71a的1-环丙基-6-(1H-咪唑-5-基)-3，3-二甲基吲哚满-2-酮和4-溴吡啶制备实施例72，得到标题化合物(38％)，为灰白色泡沫。MS(ESI，m/z)：345.5[(M+H)+]。
实施例73
6-(1-(3-氟吡啶-4-基)-1H-咪唑-4-基)-1，3，3-三甲基吲哚满-2-酮
类似于实施例59e，从来自实施例59d的6-(1H-咪唑-5-基)-1，3，3-三甲基吲哚满-2-酮和4-溴-3-氟吡啶盐酸盐制备实施例73，得到标题化合物(59％)，为浅棕色固体。MS(ESI，m/z)：337.2[(M+H)+]。
实施例74
1-环丙基-3，3-二甲基-6-(1-(2-甲基吡啶-4-基)-1H-咪唑-4-基)吲哚满-2-酮
类似于实施例59e，从来自实施例71a的1-环丙基-6-(1H-咪唑-5-基)-3，3-二甲基吲哚满-2-酮和4-溴-2-甲基吡啶制备实施例74，得到标题化合物(46％)，为灰白色泡沫。MS(ESI，m/z)：359.5[(M+H)+]。
实施例75
1-环丙基-3，3-二甲基-6-(3-(2-甲基吡啶-4-基)异唑-5-基)吲哚满-2-酮
a)6-乙酰基-1-环丙基-3，3-二甲基吲哚满-2-酮
类似于实施例3a，从来自实施例1b的6-溴-1-环丙基-3，3-二甲基吲哚满-2-酮制备标题化合物，并获得为浅黄色固体(76％)。MS(ESI，m/z)：344.5[(M+H)+]。
b)1-环丙基-3，3-二甲基-6-(3-(2-甲基吡啶-4-基)异 唑-5-基)吲哚满-2-酮 (实施例75)
类似于实施例42b，从1-(1-环丙基-3，3-二甲基-2-氧代-吲哚满-6-基)-3-(2-甲基-4-吡啶基)丙烷-1，3-二酮(类似于实施例42a，获自6-乙酰基-1-环丙基-3，3-二甲基吲哚满-2-酮和2-甲基吡啶-4-甲酸甲酯)制备实施例75，得到标题化合物(56％)，为白色泡沫。MS(ESI，m/z)：360.8[(M+H)+]。
实施例76
1-环丙基-6-(1-(3-氟吡啶-4-基)-1H-咪唑-4-基)-3，3-二甲基吲哚满-2-酮
类似于实施例59e，从来自实施例71a的1-环丙基-6-(1H-咪唑-5-基)-3，3-二甲基吲哚满-2-酮和4-溴-3-氟吡啶盐酸盐制备实施例76，得到标题化合物(23％)，为灰白色泡沫。MS(ESI，m/z)：363.2[(M+H)+]。
实施例77
1，3，3-三甲基-6-(2-甲基-1-(吡啶-4-基)-1H-咪唑-4-基)吲哚满-2-酮
a)1，3，3-三甲基-6-(2-甲基-1H-咪唑-5-基)吲哚满-2-酮
在22℃向乙脒(735mg)在二氯甲烷(50ml)中的溶液中加入来自实施例3b的6-(2-溴乙酰基)-1，3，3-三甲基吲哚满-2-酮(1.50g)在二氯甲烷(5ml)中的溶液并继续搅拌16h。将混合物在碳酸钠水溶液(2M)和二氯甲烷之间分配，将有机层干燥，蒸发并将残留物通过急骤色谱(硅胶，梯度，正庚烷中0％至10％EtOAc)纯化，得到标题化合物(966mg，75％)，为灰白色泡沫。MS(ESI，m/z)：256.5[(M+H)+]。
b)1，3，3-三甲基-6-(2-甲基-1-(吡啶-4-基)-1H-咪唑-4-基)吲哚满-2-酮(实施 例77)
类似于实施例59e，从1，3，3-三甲基-6-(2-甲基-1H-咪唑-5-基)吲哚满-2-酮和4-溴吡啶盐酸盐制备实施例77，得到标题化合物(50％)，为浅黄色泡沫。MS(ESI，m/z)：333.5[(M+H)+]。
实施例78
1，3，3-三甲基-6-(2-甲基-1-(2-甲基吡啶-4-基)-1H-咪唑-4-基)吲哚满-2-酮
类似于实施例59e，从来自实施例77a的1，3，3-三甲基-6-(2-甲基-1H-咪唑-5-基)吲哚满-2-酮和4-溴-2-甲基吡啶制备实施例78，得到标题化合物(46％)，为浅黄色泡沫。MS(ESI，m/z)：347.5[(M+H)+]。
实施例79
6-(1-(3-氟吡啶-4-基)-2-甲基-1H-咪唑-4-基)-1，3，3-三甲基吲哚满-2-酮
类似于实施例59e，从来自实施例77a的1，3，3-三甲基-6-(2-甲基-1H-咪唑-5-基)吲哚满-2-酮和4-溴-3-氟吡啶盐酸盐制备实施例79，得到标题化合物(23％)，为浅棕色泡沫.MS(ESI，m/z)：351.5[(M+H)+]。
实施例80
1，3，3-三甲基-6-(5-(6-甲基吡啶-3-基)-1H-吡唑-3-基)吲哚满-2-酮
a)1-(6-甲基吡啶-3-基)-3-(1，3，3-三甲基-2-氧代吲哚满-6-基)丙烷-1，3-二酮
类似于实施例42a，从来自实施例3a的6-乙酰基-1，3，3-三甲基吲哚满-2-酮和6-甲基烟酸甲酯制备标题化合物，并且获得为黄色油状物(48％)。MS(ESI，m/z)：337.6[(M+H)+]。
b)1，3，3-三甲基-6-(5-(6-甲基吡啶-3-基)-1H-吡唑-3-基)吲哚满-2-酮(实施例 80)
类似于实施例56，从1-(6-甲基吡啶-3-基)-3-(1，3，3-三甲基-2-氧代吲哚满-6-基)丙烷-1，3-二酮制备实施例80，得到标题化合物(69％)，为黄色固体。MS(ESI，m/z)：333.8[(M+H)+]。
实施例81
1，3，3-三甲基-6-(1-甲基-5-(2-甲基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-基)吲哚满-2-酮
类似于实施例61b，使用甲基肼制备实施例81。将粗制材料通过急骤色谱(硅胶，梯度，二氯甲烷中0％至5％MeOH)纯化，得到1，3，3-三甲基-6-(1-甲基-3-(2-甲基吡啶-4-基)-1H-吡唑-5-基)吲哚满-2-酮(67％)，为较快洗脱的异构体，为白色固体。较慢洗脱的异构体含有标题化合物(29％)，为白色固体。MS(ESI，m/z)：347.5[(M+H)+]。
实施例82
1，3，3-三甲基-6-(2-(2-甲基吡啶-4-基)嘧啶-4-基)吲哚满-2-酮
a)1，3，3-三甲基-6-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吲哚满- 2-酮
将来自实施例2a的6-溴-1，3，3-三甲基吲哚满-2-酮(5.00g)，双(频哪醇合)二硼(7.57g)和乙酸钾(3.90g)在DMSO(66ml)中的混合物用氩冲洗，然后加入[1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)(720mg)并在110℃继续搅拌16h。过滤混合物，将滤液在盐酸水溶液(0.1M)和EtOAc之间分配，将有机层干燥，蒸发并将残留物通过急骤色谱(硅胶，正庚烷中0％至40％EtOAc)纯化，接着用EtOAc/正庚烷(1∶1)研磨，得到标题化合物(4.16g，70％)，为白色固体。MS(ESI，m/z)：302.2[(M+H)+]。
b)6-(2-氯嘧啶-4-基)-1，3，3-三甲基吲哚满-2-酮
将1，3，3-三甲基-6-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吲哚满-2-酮(450mg)，4-溴-2-氯嘧啶(578mg)和碳酸钠水溶液(2M，1.5ml)在1，4-二烷(8ml)中的混合物用氩冲洗，然后加入[1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)(61mg)并在80℃继续搅拌2h。蒸发混合物并将残留物通过急骤色谱(Si-NH2，梯度，正庚烷中0％至50％EtOAc)纯化，得到标题化合物(367mg，85％)，为白色固体。MS(ESI，m/z)：288.4[(M+H)+]。
c)1，3，3-三甲基-6-(2-(2-甲基吡啶-4-基)嘧啶-4-基)吲哚满-2-酮(实施例82)
将6-(2-氯嘧啶-4-基)-1，3，3-三甲基吲哚满-2-酮(110mg)，2-甲基吡啶-4-基硼酸(106mg)和碳酸铯(500mg)在THF(3ml)和水(1.5ml)中的混合物用氩冲洗，加入[1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)(32mg)并在80℃继续搅拌16h。蒸发混合物并将残留物通过急骤色谱(Si-NH2，梯度，正庚烷中0％至40％EtOAc)纯化，得到标题化合物(90mg，68％)，为浅黄色泡沫。MS(ESI，m/z)：345.6[(M+H)+]。
实施例83
1，3，3-三甲基-6-(2-(6-甲基吡啶-3-基)嘧啶-4-基)吲哚满-2-酮
类似于实施例82c，从来自实施例82b的6-(2-氯嘧啶-4-基)-1，3，3-三甲基吲哚满-2-酮和6-甲基吡啶-3-基硼酸制备实施例83，得到标题化合物(108mg，82％)，为白色固体。MS(ESI，m/z)：345.6[(M+H)+]。
实施例84
1，3，3-三甲基-6-(4-甲基-3-(2-甲基吡啶-4-基)-1H-吡唑-5-基)吲哚满-2-酮
a)2-甲基-1-(2-甲基吡啶-4-基)-3-(1，3，3-三甲基-2-氧代吲哚满-6-基)丙烷- 1，3-二酮
向来自实施例61a的1-(2-甲基吡啶-4-基)-3-(1，3，3-三甲基-2-氧代吲哚满-6-基)丙烷-1，3-二酮(433mg)和碳酸钾(267mg)在DMF(1.5ml)中的混合物中加入碘甲烷(201mg)并在60℃继续搅拌16h。蒸发混合物并将残留物通过急骤色谱(Si-NH2，梯度，正庚烷中0％至100％EtOAc)纯化，得到标题化合物(89mg，20％)，为浅棕色固体。MS(ESI，m/z)：351.6[(M+H)+]。
b)1，3，3-三甲基-6-(4-甲基-3-(2-甲基吡啶-4-基)-1H-吡唑-5-基)吲哚满-2-酮 (实施例84)
将2-甲基-1-(2-甲基吡啶-4-基)-3-(1，3，3-三甲基-2-氧代吲哚满-6-基)丙烷-1，3-二酮(89mg)，一水合对甲苯磺酸(3mg)和一水合肼(254mg)在THF(1.2ml)中的溶液在70℃搅拌17h。蒸发混合物并将残留物通过急骤色谱(Si-NH2，梯度，正庚烷中0％至70％EtOAc)纯化，得到标题化合物(65mg，74％)，为浅黄色固体。MS(ESI，m/z)：347.5[(M+H)+]。
实施例85
3，3-二甲基-6-(2-(6-甲基吡啶-3-基)嘧啶-4-基)-1-(氧杂环丁烷-3-基)吲哚满-2-酮
a)6-(2-氯嘧啶-4-基)-3，3-二甲基-1-(氧杂环丁烷-3-基)吲哚满-2-酮
类似于实施例82a-b，从来自实施例6a的6-溴-3，3-二甲基-1-(氧杂环丁烷-3-基)吲哚满-2-酮制备标题化合物，并获得为浅棕色固体。MS(ESI，m/z)：330.1[(M+H)+]。
b)3，3-二甲基-6-(2-(6-甲基吡啶-3-基)嘧啶-4-基)-1-(氧杂环丁烷-3-基)吲哚 满-2-酮(实施例85)
类似于实施例82c，从6-(2-氯嘧啶-4-基)-3，3-二甲基-1-(氧杂环丁烷-3-基)吲哚满-2-酮和6-甲基吡啶-3-基硼酸制备实施例85，得到标题化合物(85％)，为棕色固体。MS(ESI，m/z)：387.2[(M+H)+]。
实施例86
1-环丙基-3，3-二甲基-6-(2-甲基-1-(2-甲基吡啶-4-基)-1H-咪唑-4-基)吲哚满-2-酮
a)6-乙酰基-1-环丙基-3，3-二甲基吲哚满-2-酮
类似于实施例3a，从来自实施例1b的6-溴-1-环丙基-3，3-二甲基吲哚满-2-酮制备标题化合物，并且获得为浅黄色固体(45％)。MS(ESI，m/z)：244.6[(M+H)+]。
b)6-(2-溴乙酰基)-1-环丙基-3，3-二甲基吲哚满-2-酮
向6-乙酰基-1-环丙基-3，3-二甲基吲哚满-2-酮(1.00g)在THF(24ml)和MeOH(16ml)中的溶液中加入四正丁三溴化铵(2.02g)在THF(8ml)中的溶液并在50℃继续搅拌5h。蒸发混合物并将残留物通过急骤色谱(硅胶，正庚烷中0％至30％EtOAc)纯化，得到粗制标题化合物(1.39g，87％)，为黄色粘性油状物，其在不进一步纯化的情况下使用。MS(ESI，m/z)：322.0/324.0[(M+H)+]。
c)1-环丙基-3，3-二甲基-6-(2-甲基-1H-咪唑-5-基)吲哚满-2-酮
在22℃向乙脒(631mg)在二氯甲烷(45ml)中的溶液中加入6-(2-溴乙酰基)-1-环丙基-3，3-二甲基吲哚满-2-酮(1.40g)在二氯甲烷(5ml)中的溶液并继续搅拌16h。将混合物在碳酸钠水溶液(2M)和EtOAc之间分配，将有机层干燥，蒸发并将残留物通过急骤色谱(硅胶，二氯甲烷中0％至10％MeOH)纯化，得到标题化合物(543mg，44％)，为紫色泡沫。MS(ESI，m/z)：282.5[(M+H)+]。
d)1-环丙基-3，3-二甲基-6-(2-甲基-1-(2-甲基吡啶-4-基)-1H-咪唑-4-基)吲哚 满-2-酮(实施例86)
类似于实施例59e，从1-环丙基-3，3-二甲基-6-(2-甲基-1H-咪唑-5-基)吲哚满-2-酮和4-溴-2-甲基吡啶制备实施例86，得到标题化合物(51％)，为棕色固体。MS(ESI，m/z)：373.2[(M+H)+]。
实施例87
1-环丙基-6-(1-(3-氟吡啶-4-基)-2-甲基-1H-咪唑-4-基)-3，3-二甲基吲哚满-2-酮
类似于实施例59e，从来自实施例86c的1-环丙基-3，3-二甲基-6-(2-甲基-1H-咪唑-5-基)吲哚满-2-酮和4-溴-3-氟吡啶盐酸盐制备实施例87，得到标题化合物(25％)，为浅棕色泡沫。MS(ESI，m/z)：377.2[(M+H)+]。
实施例88
1，3，3-三甲基-6-(1-(3-甲基吡啶-4-基)-1H-咪唑-4-基)吲哚满-2-酮
类似于实施例59e，从来自实施例59d的6-(1H-咪唑-5-基)-1，3，3-三甲基吲哚满-2-酮和4-溴-3-甲基吡啶盐酸盐制备实施例88，得到标题化合物(58％)，为棕色固体。MS(ESI，m/z)：333.2[(M+H)+]。
实施例89
1-环丙基-3，3-二甲基-6-(1-(3-甲基吡啶-4-基)-1H-咪唑-4-基)吲哚满-2-酮
从来自实施例71a的1-环丙基-6-(1H-咪唑-5-基)-3，3-二甲基吲哚满-2-酮和4-溴-3-甲基吡啶盐酸盐制备实施例89，类似于实施例59e，得到标题化合物(54％)，为浅黄色泡沫。MS(ESI，m/z)：359.2[(M+H)+]。
实施例90
1-环丙基-3，3-二甲基-6-(1-(2-甲基吡啶-4-基)-1H-咪唑-4-基)-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-2(3H)-酮
a)6-氯-1-环丙基-3，3-二甲基-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-2(3H)-酮
将6-氯-3，3-二甲基-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-2(3H)-酮(600mg，根据Woolford等人，WO 2012143726制备)，环丙基硼酸(524mg)，乙酸铜(II)(582mg)和DMAP(1.12g)在甲苯(50ml)中的混合物用氩冲洗，然后用双(三甲基甲硅烷基)氨基钠(2M于THF中，1.6ml)处理并在95℃继续搅拌16h。将混合物在盐酸水溶液(1M)和TBME之间分配，将有机层干燥，蒸发并将残留物通过急骤色谱(硅胶，正庚烷中0％至30％EtOAc)纯化，得到标题化合物(547mg，76％)，为白色固体。MS(ESI，m/z)：237.5[(M+H)+]。
b)4-(1-环丙基-3，3-二甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-6-基)- N，N-二甲基-1H-咪唑-1-磺酰胺
将6-氯-1-环丙基-3，3-二甲基-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-2(3H)-酮(195mg)和N，N-二甲基-4-(三丁基甲锡烷基)-1H-咪唑-1-磺酰胺(478mg，根据Altenbach等人，J.Med.Chem.51，6571，2008制备)在无水DMF(4ml)中的混合物用氩冲洗，然后加入四(三苯基膦)钯(0)(114mg)并在80℃继续搅拌16h。将混合物在饱和碳酸氢钠水溶液和EtOAc之间分配，将有机层干燥，蒸发并将残留物通过急骤色谱(硅胶，正庚烷中0％至100％EtOAc)纯化，得到标题化合物(193mg，62％)，为白色固体。
c)1-环丙基-6-(1H-咪唑-4-基)-3，3-二甲基-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-2(3H)-酮
将4-(1-环丙基-3，3-二甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-6-基)-N，N-二甲基-1H-咪唑-1-磺酰胺(193mg)在盐酸水溶液(2M，8ml)中的悬浮液加热至100℃达2h。蒸发混合物并将残留物通过急骤色谱(硅胶，含有NH4OH的二氯甲烷中0％至10％MeOH)纯化，得到标题化合物(123mg，89％)，为白色泡沫。MS(ESI，m/z)：269.2[(M+H)+]。
d)1-环丙基-3，3-二甲基-6-(1-(2-甲基吡啶-4-基)-1H-咪唑-4-基)-1H-吡咯并 [3，2-c]吡啶-2(3H)-酮(实施例90)
将1-环丙基-6-(1H-咪唑-4-基)-3，3-二甲基-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-2(3H)-酮(80mg)，4-氟-2-甲基吡啶(42mg)和碳酸铯(185mg)在乙腈(1ml)中的悬浮液加热至回流温度达3h。蒸发混合物并将残留物通过急骤色谱(硅胶，二氯甲烷中0％至10％MeOH)纯化，得到标题化合物(59mg，55％)，为白色泡沫。MS(ESI，m/z)：360.3[(M+H)+]。
实施例91
1-环丙基-6-(1-(3-氟吡啶-4-基)-1H-咪唑-4-基)-3，3-二甲基-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-2(3H)-酮
类似于实施例90d，使用3，4-二氟吡啶制备实施例91，得到标题化合物(87％)，为白色泡沫。MS(ESI，m/z)：364.2[(M+H)+]。
实施例92
3，3-二甲基-6-(1-(2-甲基吡啶-4-基)-1H-咪唑-4-基)吲哚满-2-酮
a)6-(2-溴乙酰基)-3，3-二甲基吲哚满-2-酮
类似于实施例3a-b，从来自实施例1a的6-溴-3，3-二甲基吲哚满-2-酮制备标题化合物，并获得为白色固体。MS(ESI，m/z)：282/284[(M+H)+]。
b)6-(1H-咪唑-4-基)-3，3-二甲基吲哚满-2-酮
将6-(2-溴乙酰基)-3，3-二甲基吲哚满-2-酮(1.00g)在甲酰胺(24ml)中的溶液加热至190℃达5h。将混合物在水和EtOAc之间分配，将有机层干燥，蒸发并将残留物通过急骤色谱(硅胶，二氯甲烷中0％至15％MeOH)纯化，得到不纯的标题化合物(967mg)，为棕色固体，其在不进一步纯化的情况下使用。MS(ESI，m/z)：228.1[(M+H)+]。
c)3，3-二甲基-6-(1-(2-甲基吡啶-4-基)-1H-咪唑-4-基)吲哚满-2-酮(实施例 92)
将6-(1H-咪唑-4-基)-3，3-二甲基吲哚满-2-酮(100mg)，4-氟-2-甲基吡啶(86mg)和碳酸铯(186mg)在乙腈(1ml)中的混合物加热至110℃达16h。蒸发混合物并将残留物通过急骤色谱(硅胶，二氯甲烷中0％至10％MeOH)纯化，接着二次急骤色谱(碱性氧化铝，二氯甲烷中0％至10％MeOH)纯化，得到标题化合物(59mg，57％)，为灰白色固体。MS(ESI，m/z)：319.3[(M+H)+]。
实施例93
3，3-二甲基-6-(1-(吡啶-3-基)-1H-咪唑-4-基)吲哚满-2-酮
a)6-(1H-咪唑-5-基)-3，3-二甲基吲哚满-2-酮
标题化合物从6-溴-3，3-二甲基吲哚满-2-酮，类似于实施例3a-b并且使用实施例3c中的甲酰胺制备，并获得为棕色固体。MS(ESI，m/z)：228.1[(M+H)+]。
b)3，3-二甲基-6-(1-(吡啶-3-基)-1H-咪唑-4-基)吲哚满-2-酮(实施例93)
将6-(1H-咪唑-5-基)-3，3-二甲基吲哚满-2-酮(120mg)，3-溴吡啶(200mg)，碳酸钾(219mg)和2-乙酰基环己酮(37mg)在DMSO(2.5ml)中的悬浮液用氩冲洗，然后加入氯化铜(I)(26mg)并在130℃继续搅拌9h。将混合物在水和EtOAc之间分配，将有机层干燥，蒸发并将残留物通过急骤色谱(硅胶，二氯甲烷中0％至10％MeOH)纯化，接着HPLC色谱(RP-18，梯度，乙腈/水)，得到标题化合物(19mg，12％)，为白色固体。MS(ESI，m/z)：305.1[(M+H)+]。
实施例94
1-环丙基-3，3-二甲基-6-[2-(2-甲基-吡啶-4-基)-唑-5-基]-1，3-二氢-吡咯并[3，2-c]吡啶-2-酮
将来自实施例22a的2-(2-甲基吡啶-4-基)唑(0.13g)，来自实施例90a的6-氯-1-环丙基-3，3-二甲基-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-2(3H)-酮(0.384g)和碳酸铯(0.52g)在二烷(5ml)中的混合物用氩冲洗，然后加入Pd(OAc)2(18mg)和2-(二环己基膦基)联苯(57mg)并在110℃继续搅拌16h。将混合物在水和EtOAc之间分配，将有机层干燥，蒸发并将残留物通过急骤色谱(硅胶，梯度，正庚烷中0％至30％EtOAc)纯化，得到标题化合物(70mg，24％)，为浅黄色固体。MS(ESI，m/z)：361.2[(M+H)+]。
实施例95
6-(1-(5-氟-2-甲基吡啶-4-基)-1H-咪唑-4-基)-1，3，3-三甲基吲哚满-2-酮
类似于实施例59e，从来自实施例59d的6-(1H-咪唑-5-基)-1，3，3-三甲基吲哚满-2-酮和4-溴-5-氟-2-甲基吡啶制备实施例95，得到标题化合物(58％)，为浅棕色油状物。MS(ESI，m/z)：351.2[(M+H)+]。
实施例96
6-(2-(5-氟-2-甲基吡啶-4-基)唑-5-基)-1，3，3-三甲基吲哚满-2-酮
a)6-(2-叠氮基乙酰基)-1，3，3-三甲基吲哚满-2-酮
在22℃向来自实施例3b的6-(2-溴乙酰基)-1，3，3-三甲基吲哚满-2-酮(1.75g)在丙酮(18ml)中的溶液加入叠氮化钠(767mg)并继续搅拌6h。将混合物在水和二氯甲烷之间分配，将有机层干燥并蒸发，得到粗制标题化合物(1.51g，99％)，为浅黄色固体，其在不进一步纯化的情况下使用。MS(ESI，m/z)：259.1[(M+H)+]。
b)6-(2-(5-氟-2-甲基吡啶-4-基) 唑-5-基)-1，3，3-三甲基吲哚满-2-酮(实施 例96)
在22℃向三苯基膦(570mg)在甲苯(4ml)中的溶液顺序加入6-(2-叠氮基乙酰基)-1，3，3-三甲基吲哚满-2-酮(330mg)和5-氟-2-甲基异烟酰氯(222mg)在甲苯(2ml)中的溶液并继续搅拌2h。蒸发混合物并将残留物通过急骤色谱(硅胶，梯度，正庚烷中20％至100％EtOAc)并且通过制备型HPLC(RP-18，梯度，乙腈/水)纯化，得到标题化合物(50mg，11％)，为浅黄色固体。MS(ESI，m/z)：352.2[(M+H)+]。
实施例97
3，3-二甲基-6-[5-(2-甲基-吡啶-4-基)-[1，3，4]二唑-2-基]-1-氧杂环丁烷-3-基-1，3-二氢-吡咯并[3，2-c]吡啶-2-酮
a)6-氯-3，3-二甲基-1-氧杂环丁烷-3-基-1，3-二氢-吡咯并[3，2-c]吡啶-2-酮
将6-氯-3，3-二甲基-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-2(3H)-酮(2.65g，根据Woolford等人，WO 2012143726制备)，3-溴氧杂环丁烷(1.85ml)和碳酸铯(8.78g)在DMF(20ml)中的混合物加热至60℃达16h。将混合物在饱和氯化铵水溶液和EtOAc之间分配，将有机层干燥，蒸发并将残留物通过急骤色谱(硅胶，梯度，正庚烷中0％至30％EtOAc)纯化，得到标题化合物(2.90g，85％)，为白色固体。MS(ESI，m/z)：252.8[(M+H)+]。
b)3，3-二甲基-1-氧杂环丁烷-3-基-2-氧代-2，3-二氢-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶- 6-甲酸甲酯
向6-氯-3，3-二甲基-1-氧杂环丁烷-3-基-1，3-二氢-吡咯并[3，2-c]吡啶-2-酮(2.90g)在MeOH(30ml)和DMF(3ml)中的溶液中加入1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁-二氯化钯(II)二氯甲烷加合物(0.87g)并将混合物在100℃和150psi CO压力羰基化16h。蒸发混合物并将残留物在水和EtOAc之间分配，将有机层干燥，蒸发并将残留物通过急骤色谱(硅胶，梯度，正庚烷中0％至100％EtOAc)纯化，得到标题化合物(2.90g，92％)，为棕色胶质。MS(ESI，m/z)：276.8[(M+H)+]。
c)3，3-二甲基-1-氧杂环丁烷-3-基-2-氧代-23-二氢-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-6- 甲酸酰肼
在22℃向3，3-二甲基-1-氧杂环丁烷-3-基-2-氧代-2，3-二氢-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-6甲酸甲酯(0.50g)在MeOH(10ml)中的溶液中加入水合肼(0.88ml)并继续搅拌3h。蒸发混合物并将残留物在水和二氯甲烷之间分配，将有机层干燥，蒸发并将残留物用正戊烷研磨，得到粗制标题化合物(0.34g，68％)，为棕色固体，其在不进一步纯化的情况下使用。MS(ESI，m/z)：276.8[(M+H)+]。
d)2-甲基-异烟酸N′-(3，3-二甲基-1-氧杂环丁烷-3-基-2-氧代-2，3-二氢-1H-吡 咯并[3，2-c]吡啶-6-羰基)-酰肼
向2-甲基-异烟酸(100mg)和亚硫酰氯(3.0ml)的溶液中加入DMF(0.05ml)并在80℃继续搅拌4h。蒸发混合物，将残留物溶解在二氯甲烷(5ml)中，然后在22℃加入3，3-二甲基-1-氧杂环丁烷-3-基-2-氧代-2，3-二氢-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-6-甲酸酰肼(180mg)，接着加入三乙胺(0.2ml)并继续搅拌12h。将混合物在碳酸氢钠水溶液和二氯甲烷之间分配，将有机层干燥，蒸发并将残留物通过急骤色谱(硅胶，二氯甲烷/MeOH 99∶1))纯化，得到标题化合物(100mg，35％)，为棕色固体。MS(ESI，m/z)：396.0[(M+H)+]。
e)3，3-二甲基-6-[5-(2-甲基-吡啶-4-基)-[1，3，4] 二唑-2-基]-1-氧杂环丁 烷-3-基-1，3-二氢-吡咯并[3，2-c]吡啶-2-酮(实施例97)
类似于实施例11b，从2-甲基-异烟酸N′-(3，3-二甲基-1-氧杂环丁烷-3-基-2-氧代-2，3-二氢-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-6-羰基)-酰肼制备实施例97，得到标题化合物(63％)，为白色固体。MS(ESI，m/z)：378.3[(M+H)+]。
实施例98
6-(1-(2-氟-5-甲基吡啶-4-基)-1H-咪唑-4-基)-1，3，3-三甲基吲哚满-2-酮
类似于实施例59e，从来自实施例59d的6-(1H-咪唑-5-基)-1，3，3-三甲基吲哚满-2-酮和2-氟-4-碘-5-甲基吡啶制备实施例98，得到标题化合物(12％)，为浅黄色固体。MS(ESI，m/z)：351.2[(M+H)+]。
实施例99
6-(2-(2-氟-5-甲基吡啶-4-基)唑-5-基)-1，3，3-三甲基吲哚满-2-酮
类似于实施例96b，从来自实施例96a的6-(2-叠氮基乙酰基)-1，3，3-三甲基吲哚满-2-酮和2-氟-5-甲基异烟酰氯制备实施例99，得到标题化合物(21％)，为白色固体。MS(ESI，m/z)：352.2[(M+H)+]。
实施例100
6-(5-(5-氟-2-甲基吡啶-4-基)-1，3，4-二唑-2-基)-1，3，3-三甲基吲哚满-2-酮
a)1，3，3-三甲基-2-氧代吲哚满-6-甲酸甲酯
在22℃经1.5h的时期向2-氧代吲哚满-6-甲酸甲酯(4.08g)和MeI(6.12g)在DMF(61ml)中的溶液中加入NaH(1.71g)并继续搅拌4h。将混合物在盐酸水溶液(1M)和EtOAc之间分配，将有机层干燥，蒸发并将残留物通过急骤色谱(硅胶，梯度，正庚烷中0％至100％EtOAc)纯化，得到标题化合物(0.64g，13％)，为棕色固体。MS(ESI，m/z)：234.5[(M+H)+]。第二级分含有3，3-二甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-6-甲酸甲酯(3.82g，82％)，为棕色固体。MS(ESI，m/z)：220.5[(M+H)+]。
b)1，3，3-三甲基-2-氧代吲哚满-6-甲酰肼
将1，3，3-三甲基-2-氧代吲哚满-6-甲酸甲酯(350mg)在甲醇(4ml)和一水合肼(751mg)中的溶液在22℃搅拌20h。蒸发混合物并将残留物在水和二氯甲烷之间分配，将有机层干燥并蒸发，得到粗制标题化合物(340mg，97％)，为白色泡沫，其在不进一步纯化的情况下使用。MS(ESI，m/z)：234.1[(M+H)+]。
c)N′-(5-氟-2-甲基异烟酰)-1，3，3-三甲基-2-氧代吲哚满-6-甲酰肼
在22℃向5-氟-2-甲基异烟酸(200mg)在二氯甲烷(7ml)和DMF(1ml)中的混合物中顺序加入EDCI(198mg)，HOBT(158mg)和三乙胺(163mg)并继续搅拌15min。加入1，3，3-三甲基-2-氧代吲哚满-6-甲酰肼(165mg)并继续搅拌18h。蒸发混合物，并将残留物通过急骤色谱(硅胶，梯度，二氯甲烷中0％至10％MeOH)纯化，得到标题化合物(186mg，62％)，为黄色油状物。MS(ESI，m/z)：371.1[(M+H)+]。
d)6-(5-(5-氟-2-甲基吡啶-4-基)-1，3，4- 二唑-2-基)-1，3，3-三甲基吲哚满- 2-酮(实施例100)
类似于实施例11b，从N′-(5-氟-2-甲基异烟酰)-1，3，3-三甲基-2-氧代吲哚满-6-甲酰肼制备实施例100，得到标题化合物(43％)，为白色固体。MS(ESI，m/z)：353.1[(M+H)+]。
实施例101
1，3，3-三甲基-6-(2-(6-甲基吡啶-3-基)嘧啶-5-基)吲哚满-2-酮
a)6-(2-氯嘧啶-5-基)-1，3，3-三甲基吲哚满-2-酮
类似于实施例82b，从来自实施例82a的1，3，3-三甲基-6-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吲哚满-2-酮和5-溴-2-氯嘧啶制备实施例101a，得到标题化合物，为白色固体(195mg，58％)。MS(ESI，m/z)：288.5[(M+H)+]。
b)1，3，3-三甲基-6-(2-(6-甲基吡啶-3-基)嘧啶-5-基)吲哚满-2-酮(实施例101)
类似于实施例82c，从6-(2-氯嘧啶-5-基)-1，3，3-三甲基吲哚满-2-酮和6-甲基吡啶-3-基硼酸制备实施例101，得到标题化合物，为白色固体(85mg64％)。MS(ESI，m/z)：345.5[(M+H)+]。
实施例102
6-[1-(3-氟-4-吡啶基)咪唑-4-基]-3，3-二甲基-1-(6-甲基-3-吡啶基)吲哚满-2-酮
a)6-(1H-咪唑-4-基)-1-(4-甲氧基苄基)-3，3-二甲基吲哚满-2-酮
类似于实施例3a-b，92b，从6-溴-1-(4-甲氧基苄基)-3，3-二甲基吲哚满-2-酮(实施例25a)制备实施例102a。获得标题化合物，为棕色半固体并且不进一步纯化即使用。MS(ESI，m/z)：348.3[(M+H)+]。
b)6-[1-(3-氟-4-吡啶基)咪唑-4-基]-3，3-二甲基-吲哚满-2-酮
类似于实施例92c(使用3，4-二氟吡啶)和63h，从6-(1H-咪唑-4-基)-1-(4-甲氧基苄基)-3，3-二甲基吲哚满-2-酮制备实施例102b。获得标题化合物，为灰白色固体。MS(ESI，m/z)：321.1[(M+H)+]。
c)6-[1-(3-氟-4-吡啶基)咪唑-4-基]-3，3-二甲基-1-(6-甲基-3-吡啶基)吲哚 满-2-酮(实施例102)
向6-[1-(3-氟-4-吡啶基)咪唑-4-基]-3，3-二甲基-吲哚满-2-酮(150mg)在乙腈(10ml)中的搅拌的溶液中加入碳酸钾(141.4mg)和5-溴-2-甲基-吡啶(96.7mg)。将装置抽空并用氩冲洗3次。将得到的混合物在室温搅拌～2分钟。然后将混合物用氩吹扫10分钟，加入CuI(10.0mg)和N，N’-二甲基亚乙基-1，2-二胺(13.1mg)并继续吹扫10分钟。然后将反应混合物加热至110℃达5小时。将反应倒入冰水和乙酸乙酯中。分层并将水层用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤并在真空下浓缩，并将残留物通过急骤柱色谱(硅胶，乙酸乙酯中0％至10％MeOH)纯化。获得标题化合物，为灰白色固体(60mg，31％)。MS(ESI，m/z)：414.2[(M+H)+]。
实施例103
6-[1-(3-氟-4-吡啶基)咪唑-4-基]-3，3-二甲基-1-(2-甲基-4-吡啶基)吲哚满-2-酮
类似于实施例102，使用3，4-二氟吡啶用于咪唑芳基化并且使用4-溴-2-甲基吡啶用于内酰胺芳基化，制备实施例103。获得标题化合物，为白色固体(70mg)。MS(ESI，m/z)：414.4[(M+H)+]。
实施例104
3，3-二甲基-1-(6-甲基-3-吡啶基)-6-[1-(2-甲基-4-吡啶基)咪唑-4-基]吲哚满-2-酮
类似于实施例102，使用4-氟-2-甲基吡啶用于咪唑芳基化并且使用5-溴-2-甲基-吡啶用于内酰胺芳基化，制备实施例104。获得标题化合物，为黄色固体(60mg)。MS(ESI，m/z)：410.0[(M+H)+]。
实施例105
3，3-二甲基-1-(6-甲基-3-吡啶基)-6-[1-(3-甲基-4-吡啶基)咪唑-4-基]吲哚满-2-酮
类似于实施例102，使用4-氟-3-甲基吡啶用于咪唑芳基化并且使用5-溴-2-甲基-吡啶用于内酰胺芳基化制备实施例105。获得标题化合物，为灰白色固体(55mg)。MS(ESI，m/z)：409.9[(M+H)+]。
实施例106
3，3-二甲基-1-(2-甲基-4-吡啶基)-6-[1-(3-甲基-4-吡啶基)咪唑-4-基]吲哚满-2-酮
类似于实施例102，使用4-氟-3-甲基吡啶用于咪唑芳基化并且使用4-溴-2-甲基-吡啶用于内酰胺芳基化制备实施例106。获得标题化合物，为灰白色固体(52mg)。MS(ESI，m/z)：410.0[(M+H)+]。
实施例107
3，3-二甲基-1-(2-甲基吡啶-4-基)-6-(1-(2-甲基吡啶-4-基)-1H-咪唑-4-基)吲哚满-2-酮
类似于实施例102，使用4-氟-2-甲基吡啶用于咪唑芳基化并且使用4-溴-2-甲基-吡啶用于内酰胺芳基化制备实施例107。获得标题化合物，为无色无定形固体(35mg)。MS(ESI，m/z)：410.2[(M+H)+]。
实施例108
6-(1-(3-氟吡啶-4-基)-1H-咪唑-4-基)-3，3-二甲基-1-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)吲哚满-2-酮
类似于实施例102，使用3，4-二氟吡啶用于咪唑芳基化并且使用4-溴-1-甲基-1H-咪唑用于内酰胺芳基化制备实施例108。获得标题化合物，为棕色无定形固体(25mg)。MS(ESI，m/z)：403.2[(M+H)+]。
实施例109
6-(1-(3-氟吡啶-4-基)-1H-咪唑-4-基)-3，3-二甲基-1-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)吲哚满-2-酮
类似于实施例102，使用3，4-二氟吡啶用于咪唑芳基化并且使用3-溴-1-甲基-1H-吡唑用于内酰胺芳基化制备实施例109。获得标题化合物，为灰白色固体(18mg)。MS(ESI，m/z)：403.2[(M+H)+]。
实施例110
6-[1-(3-氟-4-吡啶基)咪唑-4-基]-3，3-二甲基-1-(2-甲基嘧啶-5-基)吲哚满-2-酮
类似于实施例102，使用3，4-二氟吡啶用于咪唑芳基化并且使用5-溴-2-甲基-嘧啶用于内酰胺芳基化制备实施例110。获得标题化合物，为浅棕色固体(65mg)。MS(ESI，m/z)：415.2[(M+H)+]。
实施例111
3，3-二甲基-1-(1-甲基咪唑-4-基)-6-[1-(2-甲基-4-吡啶基)咪唑-4-基]吲哚满-2-酮
类似于实施例102，使用4-氟-2-甲基吡啶用于咪唑芳基化并且使用4-溴-1-甲基-1H-咪唑用于内酰胺芳基化制备实施例111。获得标题化合物，为浅黄色固体(60mg)。MS(ESI，m/z)：399.0[(M+H)+]。
实施例112
3，3-二甲基-1-(1-甲基吡唑-3-基)-6-[1-(2-甲基-4-吡啶基)咪唑-4-基]吲哚满-2-酮
类似于实施例102，使用4-氟-2-甲基吡啶用于咪唑芳基化并且使用3-溴-1-甲基-1H-吡唑用于内酰胺芳基化制备实施例112。获得标题化合物，为橙色固体(50mg)。MS(ESI，m/z)：399.4[(M+H)+]。
实施例113
3，3-二甲基-6-[1-(2-甲基-4-吡啶基)咪唑-4-基]-1-(2-甲基嘧啶-5-基)吲哚满-2-酮
类似于实施例102，使用4-氟-2-甲基吡啶用于咪唑芳基化并且使用5-溴-2-甲基-嘧啶用于内酰胺芳基化制备实施例113。获得标题化合物，为浅黄色固体(50mg)。MS(ESI，m/z)：411.3[(M+H)+]。
实施例114
3，3-二甲基-1-(1-甲基咪唑-4-基)-6-[1-(3-甲基-4-吡啶基)咪唑-4-基]吲哚满-2-酮
类似于实施例102，使用4-氟-3-甲基吡啶用于咪唑芳基化并且使用4-溴-1-甲基-1H-咪唑用于内酰胺芳基化制备实施例114。获得标题化合物，为灰白色固体(45mg)。MS(ESI，m/z)：399.4[(M+H)+]。
实施例115
3，3-二甲基-1-(1-甲基吡唑-3-基)-6-[1-(3-甲基-4-吡啶基)咪唑-4-基]吲哚满-2-酮
类似于实施例102，使用4-氟-3-甲基吡啶用于咪唑芳基化并且使用3-溴-1-甲基-1H-吡唑用于内酰胺芳基化制备实施例115。获得标题化合物，为灰白色固体(45mg)。MS(ESI，m/z)：399.2[(M+H)+]。
实施例116
3，3-二甲基-6-[1-(3-甲基-4-吡啶基)咪唑-4-基]-1-(2-甲基嘧啶-5-基)吲哚满-2-酮
类似于实施例102，使用4-氟-3-甲基吡啶用于咪唑芳基化并且使用5-溴-2-甲基-嘧啶用于内酰胺芳基化制备实施例116。获得标题化合物，为橙色固体(70mg)。MS(ESI，m/z)：399.2[(M+H)+]。
实施例117
1-环丙基-3，3-二甲基-6-(1-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-咪唑-4-基)吲哚满-2-酮
类似于实施例59e，使用5-溴-2-甲基嘧啶，从来自实施例71a的1-环丙基-6-(1H-咪唑-5-基)-3，3-二甲基吲哚满-2-酮制备实施例117。获得标题化合物，为棕色固体(164mg，81％)。MS(ESI，m/z)：360.2[(M+H)+]。
实施例118
1-环丙基-3，3-二甲基-6-(1-(5-甲基嘧啶-2-基)-1H-咪唑-4-基)吲哚满-2-酮
在密封的玻璃管中，在微波照射下将1-环丙基-6-(1H-咪唑-5-基)-3，3-二甲基吲哚满-2-酮(实施例71a，70mg)，2-氯-5-甲基嘧啶(37.0mg)和碳酸铯(158mg)在乙腈(1.05ml)中的悬浮液加热至120℃达30分钟。然后再次加入18mg 2-氯-5-甲基嘧啶和89mg碳酸铯并且将反应混合物在常规加热下加热至120℃达2小时。将反应混合物在真空中浓缩并并通过急骤色谱(硅胶，梯度，正庚烷中0％至100％EtOAc)纯化。获得标题化合物，为灰白色固体(75mg，80％)。MS(ESI，m/z)：360.2[(M+H)+]。
实施例119
1，3，3-三甲基-6-(1-(5-甲基嘧啶-2-基)-1H-咪唑-4-基)吲哚满-2-酮
类似于实施例118，从来自实施例59d的6-(1H-咪唑-5-基)-1，3，3-三甲基吲哚满-2-酮制备实施例119。获得标题化合物，为白色固体(71mg，86％)。MS(ESI，m/z)：334.2[(M+H)+]。
实施例120
1，3，3-三甲基-6-(1-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-咪唑-4-基)吲哚满-2-酮
从来自实施例59d的6-(1H-咪唑-5-基)-1，3，3-三甲基吲哚满-2-酮，类似于实施例59e，使用5-溴-2-甲基嘧啶制备实施例120。获得标题化合物，为白色固体(109mg，53％)。MS(ESI，m/z)：334.2[(M+H)+]。
实施例121
3，3-二甲基-6-(1-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-咪唑-4-基)吲哚满-2-酮
类似于实施例59e(使用5-溴-2-甲基嘧啶)和实施例63h，从6-(1H-咪唑-4-基)-1-(4-甲氧基苄基)-3，3-二甲基吲哚满-2-酮(实施例102a)制备实施例121。获得标题化合物，为浅黄色固体(27mg)。MS(ESI，m/z)：320.2[(M+H)+]。
实施例122
3，3-二甲基-6-(1-(5-甲基嘧啶-2-基)-1H-咪唑-4-基)吲哚满-2-酮
类似于实施例118和63h，从来自实施例102a的6-(1H-咪唑-4-基)-1-(4-甲氧基苄基)-3，3-二甲基吲哚满-2-酮制备实施例122。获得标题化合物，为浅黄色固体(30mg)。MS(ESI，m/z)：320.2[(M+H)+]。
实施例123
3，3-二甲基-6-(1-(6-甲基吡啶-2-基)-1H-咪唑-4-基)吲哚满-2-酮
类似于实施例102a-b使用2-氟-6-甲基吡啶用于咪唑芳基化来制备实施例123。获得标题化合物，为浅黄色固体(41mg)。MS(ESI，m/z)：319.2[(M+H)+]。
实施例124
6-[4-(5-氟-2-甲基-4-吡啶基)咪唑-1-基]-1，3，3-三甲基-吲哚满-2-酮
a)6-(4-溴咪唑-1-基)-1，3，3-三甲基-吲哚满-2-酮
向6-溴-1，3，3-三甲基吲哚满-2-酮(实施例2a，1g)在NMP(9ml)中的搅拌的溶液中加入4-溴-1H-咪唑(0.578g)，碳酸钾(1.71g)和2-乙酰基环己酮(0.26ml)并将混合物用氩吹扫15分钟。然后将CuCl(0.08g)加入至混合物中并继续吹扫另外10分钟。密封反应容器，然后将反应物加热至130℃达14小时。将反应混合物用水稀释并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用水洗涤，接着用盐水洗涤。用硫酸钠干燥有机层并在真空下浓缩。将粗制材料通过急骤色谱(硅胶，梯度，己烷中0-30％乙酸乙酯)纯化。获得标题化合物，为灰白色固体(300mg，42％)。MS(ESI，m/z)：320.1[(M+H)+]。
b)6-[4-(5-氟-2-甲基-4-吡啶基)咪唑-1-基]-1，3，3-三甲基-吲哚满-2-酮(实施 例124)
在微波容器中，向6-(4-溴咪唑-1-基)-1，3，3-三甲基-吲哚满-2-酮(100mg)在DME(3ml)和水(0.8ml)的混合物中的搅拌溶液中加入5-氟-2-甲基-4-(四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶(111mg)和碳酸钾(259mg)。将反应混合物用氩吹扫15分钟。然后将PdCl2(PPh3)2(11mg)加入反应混合物中并继续吹扫另外10分钟。在微波照射下将反应混合物加热至130℃达30分钟。将得到的悬浮液过滤并在真空下浓缩滤液。将粗制材料通过急骤色谱(硅胶，梯度，己烷中70-80％乙酸乙酯)纯化，接着使用制备型TLC，使用乙酸乙酯作为流动相纯化。获得标题化合物，为灰白色固体(22mg，26％)。MS(ESI，m/z)：350.9[(M+H)+]。
实施例125
1，3，3-三甲基-6-[5-(3-甲基-4-吡啶基)异唑-3-基]吲哚满-2-酮
a)1-(3-甲基-4-吡啶基)-3-(1，3，3-三甲基-2-氧代-吲哚满-6-基)丙烷-1，3-二 酮
在0℃向6-乙酰基-1，3，3-三甲基-2，3-二氢-1H-吲哚-2-酮(实施例3a，100mg)在THF(2ml)中的搅拌溶液中加入NaH(60％于油中，39mg)并在室温搅拌30分钟。然后加入THF(1ml)中的3-甲基吡啶-4-甲酸甲酯(63mg)并在室温继续搅拌21小时。然后将反应混合物加热1小时至50℃。将反应混合物用饱和氯化铵水溶液猝灭并用EtOAc萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩。将粗制材料通过急骤色谱(硅胶，正己烷中EtOAc，20％)纯化。获得标题化合物，为灰白色固体(60mg，基于回收的起始材料，52％)。MS(ESI，m/z)：337.0[(M+H)+]。
b)1，3，3-三甲基-6-[5-(3-甲基-4-吡啶基)异 唑-3-基]吲哚满-2-酮(实施例 125)
从1-(3-甲基-4-吡啶基)-3-(1，3，3-三甲基-2-氧代-吲哚满-6-基)丙烷-1，3-二酮，类似于实施例42a制备实施例125。获得标题化合物，为灰白色固体(45mg，46％)。仅获得给定的异构体。MS(ESI，m/z)：334.1[(M+H)+]。
实施例126
1，3，3-三甲基-6-[4-(3-甲基-4-吡啶基)咪唑-1-基]吲哚满-2-酮
在微波容器中，向6-(4-溴咪唑-1-基)-1，3，3-三甲基-吲哚满-2-酮(实施例124a，500mg)在二烷(5ml)中的搅拌溶液中加入(3-甲基-4-吡啶基)硼酸(256mg)和NaOtBu(180mg)并将混合物用氩吹扫。然后加入Brettphos(84mg)和Brettphos环钯配合物(125mg)并再用氩吹扫。在微波照射下将反应混合物加热至130℃达1小时。然后将反应混合物冷却至室温，过滤并在真空下浓缩。将粗制材料通过急骤色谱(己烷中80％乙酸乙酯)纯化。获得标题化合物，为灰白色固体(21.6mg，基于回收的起始材料，10％)。MS(ESI，m/z)：333.1[(M+H)+]。
实施例127
1，3，3-三甲基-6-[4-(2-甲基-4-吡啶基)咪唑-1-基]吲哚满-2-酮
类似于实施例126制备实施例127。获得标题化合物，为灰白色固体(20mg，9％)。MS(ESI，m/z)：333.3[(M+H)+]。
实施例128
6-[4-(2-氟-4-吡啶基)咪唑-1-基]-1，3，3-三甲基-吲哚满-2-酮
类似于实施例126制备实施例128。获得标题化合物，为灰白色固体(8mg，14％)。MS(ESI，m/z)：337.2[(M+H)+]。
实施例129
1-(3-环丙基磺酰基丙基)-6-[1-(3-氟-4-吡啶基)咪唑-4-基]-3，3-二甲基-吲哚满-2-酮
a)6-溴-1-(3-环丙基磺酰基丙基)-3，3-二甲基-吲哚满-2-酮
从6-溴-3，3-二甲基-吲哚满-2-酮(实施例1a)类似于WO2014/40969 A1，实施例65b和70e，制备实施例129a。获得标题化合物，为灰白色固体(1.01g)。MS(ESI，m/z)：385.8，387.8[(M+H)+]。
b)1-(3-环丙基磺酰基丙基)-6-(1H-咪唑-4-基)-3，3-二甲基-吲哚满-2-酮
类似于实施例3a-b和92b制备实施例129b。获得标题化合物，为棕色固体(0.6g)。MS(ESI，m/z)：374.1[(M+H)+]。
c)1-(3-环丙基磺酰基丙基)-6-[1-(3-氟-4-吡啶基)咪唑-4-基]-3，3-二甲基-吲 哚满-2-酮(实施例129)
类似于实施例92c使用3，4-二氟吡啶制备实施例129。获得标题化合物，为棕色粘性固体(22mg，18％)。MS(ESI，m/z)：469.3[(M+H)+]。
实施例130
6-[1-(3-氟-4-吡啶基)咪唑-4-基]-1-(2-羟基乙基)-3，3-二甲基-吲哚满-2-酮
a)(2-溴乙氧基)(叔丁基)二甲基硅烷
向TBDMSCl(3.5g)在DMF(10ml)中的搅拌溶液中加入咪唑(1.77g)。然后逐滴缓慢加入2-溴乙-1-醇(2.5g)并将反应混合物在室温搅拌16小时。将反应用水猝灭并用己烷萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥并在减压下浓缩。将粗制材料通过急骤色谱(硅胶，梯度，己烷中0-3％乙酸乙酯)纯化。获得标题化合物，为无色油状物(3.96g，83％)。NMR遵循文献数据。
b)1-[2-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基乙基]-6-[1-(3-氟-4-吡啶基)咪唑-4- 基]-3，3-二甲基-吲哚满-2-酮
向化合物6-[1-(3-氟(gluoro)-4-吡啶基)咪唑-4-基]-3，3-二甲基-吲哚满-2-酮(实施例102b，430mg)在DMF(3ml)中的溶液中加入Cs2CO3(869.3mg)和2-(2-溴乙氧基)(叔丁基)二甲基硅烷(638.3mg)在DMF(2ml)中的溶液。将管密封并将反应混合物加热至70℃达5小时。将反应混合物倒入冰水和乙酸乙酯中。分层并将水层用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用水洗涤，经无水硫酸钠干燥并在减压下浓缩。将粗制材料通过急骤色谱(硅胶，梯度，0-50％EtOAc于己烷中)纯化。获得标题化合物，为棕色固体(260mg，33％)。MS(ESI，m/z)：481.0[(M+H)+]。
c)6-[1-(3-氟-4-吡啶基)咪唑-4-基]-1-(2-羟基乙基)-3，3-二甲基-吲哚满-2- 酮(实施例130)
在0℃向1-[2-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基乙基]-6-[1-(3-氟-4-吡啶基)咪唑-4-基]-3，3-二甲基-吲哚满-2-酮(250mg)在THF(10ml)中的溶液中加入TBAF溶液(1M于THF中，0.5ml)。在15分钟后，让反应混合物达到室温并搅拌3小时。将反应混合物用水(30ml)稀释并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥并在减压下浓缩。将粗制材料通过急骤色谱(硅胶，梯度，二氯甲烷中0-3％甲醇)纯化。获得标题化合物，为灰白色固体(71mg，37％)。MS(ESI，m/z)：367.3[(M+H)+]。
实施例131
1-(3-环丙基磺酰基丙基)-6-[1-(5-氟-2-甲基-4-吡啶基)咪唑-4-基]-3，3-二甲基-吲哚满-2-酮
在密封管中，将4-溴-5-氟-2-甲基吡啶(66mg)，CsF(106mg)和四甲基氟化铵(5mg)在DMSO(1ml)中的混合物加热至120℃达24小时。然后将反应混合物冷却至室温，加入1-(3-环丙基磺酰基丙基)-6-(1H-咪唑-4-基)-3，3-二甲基-吲哚满-2-酮(实施例129b，100mg)和Cs2CO3(131mg)，将管解封并将反应混合物加热至50℃达12小时。将反应混合物用水稀释并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用水和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩。将粗制材料通过急骤色谱(硅胶，梯度，己烷中0-80％乙酸乙酯)纯化，接着通过制备型TLC纯化。获得标题化合物，为白色固体(31mg，16％)。MS(ESI，m/z)：483.1[(M+H)+]。
实施例132
6-[1-(5-氟-2-甲基-4-吡啶基)咪唑-4-基]-3，3-二甲基-吲哚满-2-酮三氟乙酸盐
a)6-[1-(5-氟-2-甲基-4-吡啶基)咪唑-4-基]-1-[(4-甲氧基苯基)甲基]-3，3-二 甲基-吲哚满-2-酮
类似于实施例131，从来自实施例102a的6-(1H-咪唑-4-基)-1-(4-甲氧基苄基)-3，3-二甲基吲哚满-2-酮制备实施例132a。获得标题化合物，为棕色固体(57mg，31％)。MS(ESI，m/z)：457.0[(M+H)+]。
b)6-[1-(5-氟-2-甲基-4-吡啶基)咪唑-4-基]-3，3-二甲基-吲哚满-2-酮三氟乙 酸盐(实施例132)
在密封管中，将6-[1-(5-氟-2-甲基-4-吡啶基)咪唑-4-基]-1-[(4-甲氧基苯基)甲基]-3，3-二甲基-吲哚满-2-酮(50mg)在TFA(3ml)中的溶液加热至110℃达48小时。将反应混合物在真空中浓缩并将残留物用乙醚和戊烷(pentante)研磨，提供标题化合物，为绿色粘性固体。MS(ESI，m/z)：337.1[(M+H)+
生物学测定和数据
现在已发现，式I化合物可以用于治疗CNS疾病。
所描述的式I化合物减少L-687，414-诱导的过度移动。这通过以下方式评估：使用计算机化Digiscan 16动物活动监控系统(Digiscan 16 Animal Activity MonitoringSystem)(Omnitech Electronics，Columbus，Ohio)来定量运动活动。动物保持在12h亮/黑周期并在亮期期间进行实验。每个活动监测室由具有嵌入在地板上的锯末的Plexiglas箱(41×41×28cm；W×L×H)构成，其由不可见的水平和垂直红外传感器光束围绕。试验箱通过Plexiglas十字架分开，从而为每只小鼠提供20×20cm的活动空间。笼子连接于Digiscan分析仪，其连接于恒定地收集光束状态信息的计算机。对于单个动物的光电束中断的记录在实验期持续期间内每5分钟进行并且前6个期间的总和用作最终参数。在皮下注射(s.c.injection)50mg/kg的L-687，414之前15分钟口服(p.o.)，或在皮下注射50mg/kg的L-687，414的同时腹膜内注射(i.p.)给药化合物。然后将小鼠从其住所笼子转移到记录室达15-min适应期，允许自由探查新环境。然后记录水平活动达30-min时间期。根据以下公式计算L-687，414-诱导的过度移动的％抑制：
((赋形剂(Veh)+L-687，414水平活动-药物+L-687，414水平活动)/赋形剂+L-687，414水平活动)x 100
ID50值，其定义为产生L-687，414-诱导的过度移动的50％抑制的每种化合物的剂量，使用基于Excel的计算机拟合程序通过剂量-响应数据的线性回归分析计算。
由于数据没有假定为正态分布，使用单尾(one-tailed)Mann-Whitney U检验将用试验化合物治疗的组与对照(赋形剂治疗的)组进行统计学比较。在统计学上，Mann-Whitney U检验(也称为Mann-Whitney-Wilcoxon(MWW)或Wilcoxon秩和检验)是用于评估独立观察结果的两个样品之一是否趋于比另一个具有更大值的非参数统计假设检验。其是最熟知的非参数显著性检验之一。p值给出两个组彼此显著不同的概率并且＜0.05的值通常公认为是标准，其意味着两个组彼此实际上不同存在＞95％机会。表1中给出的p值是单尾的，因为仅预期和测试运动力下降(Mann，H.B.，Whitney，D.R.(1947)，“On a Test ofWhether one of Two Random Variables is Stochastically Larger than the Other”，Annals of Mathematical Statistics，18(1)，50-60)。
表1
式I的化合物对L-687，414-诱导的快速移动的效应
如上所述，一些化合物已在(一种由PsychoGenics Inc.开发的分析系统)中进行测试。
用来比较试验化合物的行为特征与获自大组临床批准的参考化合物的行为特征数据库(根据适应症分组)。以这种方式，试验化合物的神经-药理作用可以通过与大类的化合物如抗精神病药、抗焦虑药和抗抑郁药的类似性进行预测。这种方法理想地适于筛选具有之前未知的神经药理学的现有药物或药物候选的集合，其可以加快用于精神疾病的新且出乎意料的治疗的开发。
本发明的一些化合物在试验之前15分钟以不同剂量腹膜内注射。每个治疗组使用至少8只小鼠。受试者的数字视频用计算机版算法处理以提取超过2000个相关量度，包括许多不同行为状态的频率和持续时间。分类的结果对于每个化合物和剂量(mg/kg)作为棒状图呈现，Y-轴表示试验化合物在特定CNS适应症中将显示效力的相对概率。
实施例化合物35，47，62和93在25mg/kg的剂量的棒状图示于图1。为了比较，非典型抗精神病药奥氮平和利培酮的行为特征示于图2。本发明的化合物显示与非典型抗精神病药的那些类似的特征。对未分类数据进行独立分析，以确定实施例化合物与已知的非典型抗精神病药的活性剂量的类似性。对于这种分析，我们使用识别率作为两种药物之间的可分性的量度，即一种药物与另一种药物的″可区分性″。等于50％(或0.5)的比率对应于零可区分性。经验数据已显示，用于可靠分开的阈值比率在70％以上，即显示70％以下的辨别比率的两种药物被认为是类似的，而高于70％的辨别比率表明两种药物不类似。下表显示所选的本发明化合物与几种非典型抗精神病药的类似性分析。在大多数情况下，实施例化合物显示与利培酮、氯氮平和奥氮平的类似性，其中辨别比率≤0.70。
表2：在显示作用的式I化合物(25mg/kg)的相似性分析
氯氮平 奥氮平 利培酮
实施例35 0.69 0.75 0.60
实施例47 0.70 0.68 0.64
实施例62 0.59 0.62 0.58
实施例93 0.63 0.68 0.60
因此，可以认为，本发明的化合物具有与已知的非典型抗精神病药类似的效力。
图1：化合物35，47，62和93(25mg/kg)的特征-与非典型抗精神病药的特征类似。
图2：非典型抗精神病药氯氮平、奥氮平和利培酮(各自两个剂量)的特征。
式(I)的化合物及其药用盐可以用作药物，例如以药物制剂的形式。药物制剂可以经口给药，例如以片剂、包衣片剂、糖衣丸、硬和软明胶胶囊、溶液、乳剂或混悬剂的形式。然而，所述给药也可以经直肠实现，例如以栓剂的形式，或者胃肠外实现，例如以注射液的形式。
式(I)的化合物及其药用盐可以与药学上惰性的无机或有机载体一起加工用于生产药物制剂。例如，可以使用乳糖、玉米淀粉或其衍生物、滑石、硬脂酸或其盐等作为这样的载体用于片剂、包衣片剂、糖衣丸和硬明胶胶囊。用于软明胶胶囊的合适载体例如是植物油、蜡、脂肪、半固体和液体多元醇等；然而取决于活性物质的性质，在软明胶胶囊情况下通常不需要载体。用于生产溶液和糖浆的合适载体例如是水、多元醇、蔗糖、转化糖、葡萄糖等。辅剂如醇、多元醇、甘油、植物油等可以用于式(I)化合物的水溶性盐的注射水溶液，但一般来说不是必需的。用于栓剂的合适载体例如是天然或硬化油、蜡、脂肪、半液体或液体多元醇等。
此外，药物制剂可以含有防腐剂、增溶剂、稳定剂、润湿剂、乳化剂、增甜剂、着色剂、芳香剂、用于改变渗透压的盐、缓冲剂、掩蔽剂或抗氧化剂。它们也可以还含有其他治疗有价值的物质。
如之前提及的，含有式(I)的化合物或其药用盐和治疗惰性赋形剂的药剂也是本发明的一个目的，如同用于生产这样的药剂的方法一样，所述方法包括使一种或多种式(I)的化合物或其药用盐和如果需要的一种或多种其他治疗有价值的物质，连同一种或多种治疗惰性载体一起，形成盖仑制剂剂型。活性化合物也可以以它们的前药形式使用。
还如之前提及的，式(I)的化合物用于制备可用于预防和/或治疗上述疾病的药物的用途也是本发明一个目的。
剂量可以在宽范围内变化，并且当然在每种特定情况下将适于个体需要。一般来说，用于口服或胃肠外给药的有效剂量为0.01-20mg/kg/天，其中0.1-10mg/kg/天的剂量对于所有所述适应症是优选的。对于体重70kg的成年人的日剂量相应地在0.7-1400mg/天之间，优选7至700mg/天。
包含本发明化合物的药物组合物的制备：
以下组成的片剂以通常的方式制造：
制造步骤
1.将成分1，2，3和4混合并以纯水制粒。
2.将颗粒在50℃干燥。
3.将颗粒通过合适的研磨装置。
4.添加成分5并混合三分钟；在合适的压力机上压制。
制造以下组成的胶囊：
制造步骤
1.在合适的搅拌器中将成分1，2和3混合30分钟。
2.添加成分4和5并混合3分钟。
3.装入合适的胶囊中。
首先在搅拌器中将式I化合物、乳糖和玉米淀粉混合，并随后在粉碎机中混合。将混合物返回搅拌器中；向其中加入滑石并彻底混合。用机器将混合物装入合适的胶囊，例如硬明胶胶囊中。
制造以下组成的注射液：
成分 mg/注射液.
式I化合物 3
聚乙二醇400 150
乙酸 适量调节至pH 5.0
用于注射液的水 调节至1.0ml
制造步骤
将式I化合物溶解在聚乙二醇400和用于注射的水(部分)的混合物中。用乙酸将pH调节至5.0。通过加入余量的水将体积调节至1.0ml。过滤溶液，使用适当过量装入瓶中并消毒。

Claims (32)

1.一种下式的化合物
其中
Ar1是苯基，吡啶基或嘧啶基；
Ar2是含有2或3个选自N、O或S的杂原子的5或6元杂芳基；
R1是氢、低级烷基、卤素或低级烷氧基；
R2是氢或低级烷基；
R3是氢、低级烷基、被羟基取代的低级烷基、环烷基、氧杂环丁烷-3-基、吡啶基、咪唑基、吡唑基、嘧啶基，所述环可以任选地被低级烷基取代，或是-(CH2)3-S(O)2-环丙基；
X是CH或N；
n是1或2；
以及其药用盐、外消旋混合物，或其相应对映异构体和/或其光学异构体和/或立体异构体，其用于治疗某些中枢神经系统疾病，所述中枢神经系统疾病是精神分裂症的阳性症状(精神病)和阴性症状、精神药物滥用、酒精和药物成瘾、强迫症、认知损害、双相性精神障碍、心境障碍、重性抑郁症、难治性抑郁症、焦虑症、阿尔茨海默病、自闭症、帕金森病、慢性疼痛、边缘型人格障碍、睡眠障碍、慢性疲劳综合征、僵硬、关节炎中的抗炎作用、和平衡问题。
2.权利要求1中所述的式I的化合物用于制造药物的用途，所述药物用于治疗某些中枢神经系统疾病，所述中枢神经系统疾病是精神分裂症的阳性症状(精神病)和阴性症状、精神药物滥用、酒精和药物成瘾、强迫症、认知损害、双相性精神障碍、心境障碍、重性抑郁症、难治性抑郁症、焦虑症、阿尔茨海默病、自闭症、帕金森病、慢性疼痛、边缘型人格障碍、睡眠障碍、慢性疲劳综合征、僵硬、关节炎中的抗炎作用、和平衡问题。
3.根据权利要求1或2所述的式I的化合物，所述化合物是
1-环丙基-6-(5-(4-氟苯基)-1H-咪唑-2-基)-3，3-二甲基吲哚满-2-酮
1，3，3-三甲基-6-(5-苯基-1H-咪唑-2-基)吲哚满-2-酮
1，3，3-三甲基-6-(2-(吡啶-4-基)-1H-咪唑-5-基)吲哚满-2-酮
1-环丙基-3，3-二甲基-6-(3-(吡啶-4-基)-1，2，4-二唑-5-基)吲哚满-2-酮
1-环丙基-3，3-二甲基-6-(5-(吡啶-4-基)-1，2，4-二唑-3-基)吲哚满-2-酮
3，3-二甲基-1-氧杂环丁烷-3-基-6-(3-吡啶-4-基-[1，2，4]二唑-5-基)-1，3-二氢-吲哚-2-酮
1，3，3-三甲基-6-(2-(吡啶-3-基)唑-5-基)吲哚满-2-酮
1-环丙基-3，3-二甲基-6-(2-(吡啶-3-基)唑-5-基)吲哚满-2-酮
1-环丙基-3，3-二甲基-6-(5-(吡啶-3-基)唑-2-基)吲哚满-2-酮
1-环丙基-3，3-二甲基-6-(2-(吡啶-4-基)唑-5-基)吲哚满-2-酮
3，3-二甲基-1-(氧杂环丁烷-3-基)-6-(5-(吡啶-4-基)-1，3，4-二唑-2-基)吲哚满-2-酮
1-环丙基-3，3-二甲基-6-(2-(2-甲基吡啶-4-基)唑-5-基)吲哚满-2-酮
1，3，3-三甲基-6-(5-(吡啶-4-基)-1，3，4-二唑-2-基)吲哚满-2-酮
1-环丙基-3，3-二甲基-6-(2-(2-甲基吡啶-4-基)噻唑-5-基)吲哚满-2-酮
1-环丙基-3，3-二甲基-6-(4-(吡啶-3-基)唑-2-基)吲哚满-2-酮
1-环丙基-3，3-二甲基-6-(4-(吡啶-4-基)唑-2-基)吲哚满-2-酮
1-环丙基-3，3-二甲基-6-(4-(2-甲基吡啶-4-基)唑-2-基)吲哚满-2-酮
1，3，3-三甲基-6-(2-(2-甲基吡啶-4-基)噻唑-5-基)吲哚满-2-酮
1-环丙基-3，3-二甲基-6-(5-(2-甲基吡啶-4-基)唑-2-基)吲哚满-2-酮
1，3，3-三甲基-6-(4-(吡啶-4-基)-1H-咪唑-1-基)吲哚满-2-酮
1，3，3-三甲基-6-(4-(吡啶-3-基)唑-2-基)吲哚满-2-酮
1，3，3-三甲基-6-(2-(2-甲基吡啶-4-基)唑-5-基)吲哚满-2-酮
3，3-二甲基-1-(氧杂环丁烷-3-基)-6-(2-(吡啶-3-基)唑-5-基)吲哚满-2-酮
3，3-二甲基-6-(2-(6-甲基吡啶-3-基)唑-5-基)-1-(氧杂环丁烷-3-基)吲哚满-2-酮
3，3-二甲基-6-(2-(吡啶-3-基)唑-5-基)吲哚满-2-酮
3，3-二甲基-6-(2-(2-甲基吡啶-4-基)唑-5-基)-1-(氧杂环丁烷-3-基)吲哚满-2-酮
3，3-二甲基-6-(2-(6-甲基吡啶-3-基)唑-5-基)吲哚满-2-酮
1-(2-羟基乙基)-3，3-二甲基-6-(5-(吡啶-4-基)-1，3，4-二唑-2-基)吲哚满-2-酮
1，3，3-三甲基-6-(4-(吡啶-3-基)-1H-咪唑-1-基)吲哚满-2-酮
3，3-二甲基-1-(氧杂环丁烷-3-基)-6-(4-(吡啶-3-基)-1H-咪唑-1-基)吲哚满-2-酮
1，3，3-三甲基-6-(4-甲基-2-(吡啶-3-基)唑-5-基)吲哚满-2-酮
3，3-二甲基-6-(4-(吡啶-3-基)-1H-咪唑-1-基)吲哚满-2-酮
1-环丙基-3，3-二甲基-6-(2-(6-甲基吡啶-3-基)唑-5-基)吲哚满-2-酮
3，3-二甲基-1-(氧杂环丁烷-3-基)-6-(4-(吡啶-4-基)-1H-咪唑-1-基)吲哚满-2-酮
3，3-二甲基-6-(2-(2-甲基吡啶-4-基)唑-5-基)吲哚满-2-酮
1，3，3-三甲基-6-(4-甲基-2-(6-甲基吡啶-3-基)唑-5-基)吲哚满-2-酮
1-环丙基-3，3-二甲基-6-(4-甲基-2-(6-甲基吡啶-3-基)唑-5-基)吲哚满-2-酮
1，3，3-三甲基-6-(4-甲基-2-(2-甲基吡啶-4-基)唑-5-基)吲哚满-2-酮
1-环丙基-3，3-二甲基-6-(4-甲基-2-(2-甲基吡啶-4-基)唑-5-基)吲哚满-2-酮
1，3，3-三甲基-6-(4-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)吲哚满-2-酮
1，3，3-三甲基-6-(4-(吡啶-3-基)-1H-吡唑-1-基)吲哚满-2-酮
1，3，3-三甲基-6-(3-吡啶-4-基-异唑-5-基)-1，3-二氢-吲哚-2-酮
3，3-二甲基-1-(氧杂环丁烷-3-基)-6-(4-(吡啶-3-基)-1H-吡唑-1-基)吲哚满-2-酮
1，3，3-三甲基-6-(2-(吡啶-3-基)唑-4-基)吲哚满-2-酮
3，3-二甲基-1-(氧杂环丁烷-3-基)-6-(4-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)吲哚满-2-酮
1，3，3-三甲基-6-(1-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)吲哚满-2-酮
3，3-二甲基-6-(4-(吡啶-4-基)-1H-咪唑-1-基)吲哚满-2-酮
1-环丙基-3，3-二甲基-6-(4-(吡啶-3-基)-1H-咪唑-1-基)吲哚满-2-酮
3，3-二甲基-6-(5-(2-甲基吡啶-4-基)-1，3，4-二唑-2-基)-1-(氧杂环丁烷-3-基)吲哚满-2-酮
1，3，3-三甲基-6-(1-(吡啶-3-基)-1H-吡唑-4-基)吲哚满-2-酮
3，3-二甲基-6-(4-(吡啶-3-基)-1H-吡唑-1-基)吲哚满-2-酮
1-环丙基-3，3-二甲基-6-(4-(吡啶-3-基)-1H-吡唑-1-基)吲哚满-2-酮
1-环丙基-3，3-二甲基-6-(4-(吡啶-4-基)-1H-咪唑-1-基)吲哚满-2-酮
1，3，3-三甲基-6-(4-(2-甲基吡啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)吲哚满-2-酮
1-环丙基-3，3-二甲基-6-(4-(2-甲基吡啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)吲哚满-2-酮
1，3，3-三甲基-6-(5-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-基)吲哚满-2-酮
1，3，3-三甲基-6-(4-(吡啶-4-基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)吲哚满-2-酮
3，3-二甲基-6-(4-(2-甲基吡啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)吲哚满-2-酮
1，3，3-三甲基-6-(1-(吡啶-3-基)-1H-咪唑-4-基)吲哚满-2-酮
1，3，3-三甲基-6-(1-(吡啶-4-基)-1H-咪唑-4-基)吲哚满-2-酮
1，3，3-三甲基-6-(5-(2-甲基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-基)吲哚满-2-酮
1，3，3-三甲基-6-(1-(2-甲基吡啶-4-基)-1H-咪唑-4-基)吲哚满-2-酮
6-(2-(3-甲氧基吡啶-4-基)唑-5-基)-3，3-二甲基吲哚满-2-酮
1，3，3-三甲基-6-(3-(2-甲基吡啶-4-基)异唑-5-基)吲哚满-2-酮
1，3，3-三甲基-6-(5-(吡啶-3-基)-1H-吡唑-3-基)吲哚满-2-酮
1-乙基-3，3-二甲基-6-(4-(2-甲基吡啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)吲哚满-2-酮
6-[1-(2-氟吡啶-4-基)咪唑-4-基]-1，3，3-三甲基吲哚-2-酮
1，3，3-三甲基-6-(4-(6-甲基吡啶-3-基)-1H-吡唑-1-基)吲哚满-2-酮
1-环丙基-3，3-二甲基-6-(4-(6-甲基吡啶-3-基)-1H-吡唑-1-基)吲哚满-2-酮
3，3-二甲基-6-(4-(2-甲基吡啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-1-(氧杂环丁烷-3-基)吲哚满-2-酮
1-环丙基-3，3-二甲基-6-(1-(吡啶-3-基)-1H-咪唑-4-基)吲哚满-2-酮
1-环丙基-3，3-二甲基-6-(1-(吡啶-4-基)-1H-咪唑-4-基)吲哚满-2-酮
6-(1-(3-氟吡啶-4-基)-1H-咪唑-4-基)-1，3，3-三甲基吲哚满-2-酮
1-环丙基-3，3-二甲基-6-(1-(2-甲基吡啶-4-基)-1H-咪唑-4-基)吲哚满-2-酮
1-环丙基-3，3-二甲基-6-(3-(2-甲基吡啶-4-基)异唑-5-基)吲哚满-2-酮
1-环丙基-6-(1-(3-氟吡啶-4-基)-1H-咪唑-4-基)-3，3-二甲基吲哚满-2-酮
1，3，3-三甲基-6-(2-甲基-1-(吡啶-4-基)-1H-咪唑-4-基)吲哚满-2-酮
1，3，3-三甲基-6-(2-甲基-1-(2-甲基吡啶-4-基)-1H-咪唑-4-基)吲哚满-2-酮
6-(1-(3-氟吡啶-4-基)-2-甲基-1H-咪唑-4-基)-1，3，3-三甲基吲哚满-2-酮
1，3，3-三甲基-6-(5-(6-甲基吡啶-3-基)-1H-吡唑-3-基)吲哚满-2-酮
1，3，3-三甲基-6-(1-甲基-5-(2-甲基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-基)吲哚满-2-酮
1，3，3-三甲基-6-(2-(2-甲基吡啶-4-基)嘧啶-4-基)吲哚满-2-酮
1，3，3-三甲基-6-(2-(6-甲基吡啶-3-基)嘧啶-4-基)吲哚满-2-酮
1，3，3-三甲基-6-(4-甲基-3-(2-甲基吡啶-4-基)-1H-吡唑-5-基)吲哚满-2-酮
3，3-二甲基-6-(2-(6-甲基吡啶-3-基)嘧啶-4-基)-1-(氧杂环丁烷-3-基)吲哚满-2-酮
1-环丙基-3，3-二甲基-6-(2-甲基-1-(2-甲基吡啶-4-基)-1H-咪唑-4-基)吲哚满-2-酮
1-环丙基-6-(1-(3-氟吡啶-4-基)-2-甲基-1H-咪唑-4-基)-3，3-二甲基吲哚满-2-酮
1，3，3-三甲基-6-(1-(3-甲基吡啶-4-基)-1H-咪唑-4-基)吲哚满-2-酮
1-环丙基-3，3-二甲基-6-(1-(3-甲基吡啶-4-基)-1H-咪唑-4-基)吲哚满-2-酮
1-环丙基-3，3-二甲基-6-(1-(2-甲基吡啶-4-基)-1H-咪唑-4-基)-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-2(3H)-酮
1-环丙基-6-(1-(3-氟吡啶-4-基)-1H-咪唑-4-基)-3，3-二甲基-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-2(3H)-酮
3，3-二甲基-6-(1-(2-甲基吡啶-4-基)-1H-咪唑-4-基)吲哚满-2-酮
3，3-二甲基-6-(1-(吡啶-3-基)-1H-咪唑-4-基)吲哚满-2-酮
1-环丙基-3，3-二甲基-6-[2-(2-甲基-吡啶-4-基)-唑-5-基]-1，3-二氢-吡咯并[3，2-c]吡啶-2-酮
6-(1-(5-氟-2-甲基吡啶-4-基)-1H-咪唑-4-基)-1，3，3-三甲基吲哚满-2-酮
6-(2-(5-氟-2-甲基吡啶-4-基)唑-5-基)-1，3，3-三甲基吲哚满-2-酮
3，3-二甲基-6-[5-(2-甲基-吡啶-4-基)-[1，3，4]二唑-2-基]-1-氧杂环丁烷-3-基-1，3-二氢-吡咯并[3，2-c]吡啶-2-酮
6-(1-(2-氟-5-甲基吡啶-4-基)-1H-咪唑-4-基)-1，3，3-三甲基吲哚满-2-酮
6-(2-(2-氟-5-甲基吡啶-4-基)唑-5-基)-1，3，3-三甲基吲哚满-2-酮
6-(5-(5-氟-2-甲基吡啶-4-基)-1，3，4-二唑-2-基)-1，3，3-三甲基吲哚满-2-酮
1，3，3-三甲基-6-(2-(6-甲基吡啶-3-基)嘧啶-5-基)吲哚满-2-酮
6-[1-(3-氟-4-吡啶基)咪唑-4-基]-3，3-二甲基-1-(6-甲基-3-吡啶基)吲哚满-2-酮
6-[1-(3-氟-4-吡啶基)咪唑-4-基]-3，3-二甲基-1-(2-甲基-4-吡啶基)吲哚满-2-酮
3，3-二甲基-1-(6-甲基-3-吡啶基)-6-[1-(2-甲基-4-吡啶基)咪唑-4-基]吲哚满-2-酮
3，3-二甲基-1-(6-甲基-3-吡啶基)-6-[1-(3-甲基-4-吡啶基)咪唑-4-基]吲哚满-2-酮
3，3-二甲基-1-(2-甲基-4-吡啶基)-6-[1-(3-甲基-4-吡啶基)咪唑-4-基]吲哚满-2-酮
3，3-二甲基-1-(2-甲基吡啶-4-基)-6-(1-(2-甲基吡啶-4-基)-1H-咪唑-4-基)吲哚满-2-酮
6-(1-(3-氟吡啶-4-基)-1H-咪唑-4-基)-3，3-二甲基-1-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)吲哚满-2-酮
6-(1-(3-氟吡啶-4-基)-1H-咪唑-4-基)-3，3-二甲基-1-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)吲哚满-2-酮
6-[1-(3-氟-4-吡啶基)咪唑-4-基]-3，3-二甲基-1-(2-甲基嘧啶-5-基)吲哚满-2-酮
3，3-二甲基-1-(1-甲基咪唑-4-基)-6-[1-(2-甲基-4-吡啶基)咪唑-4-基]吲哚满-2-酮
3，3-二甲基-1-(1-甲基吡唑-3-基)-6-[1-(2-甲基-4-吡啶基)咪唑-4-基]吲哚满-2-酮
3，3-二甲基-6-[1-(2-甲基-4-吡啶基)咪唑-4-基]-1-(2-甲基嘧啶-5-基)吲哚满-2-酮
3，3-二甲基-1-(1-甲基咪唑-4-基)-6-[1-(3-甲基-4-吡啶基)咪唑-4-基]吲哚满-2-酮
3，3-二甲基-1-(1-甲基吡唑-3-基)-6-[1-(3-甲基-4-吡啶基)咪唑-4-基]吲哚满-2-酮
3，3-二甲基-6-[1-(3-甲基-4-吡啶基)咪唑-4-基]-1-(2-甲基嘧啶-5-基)吲哚满-2-酮
1-环丙基-3，3-二甲基-6-(1-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-咪唑-4-基)吲哚满-2-酮
1-环丙基-3，3-二甲基-6-(1-(5-甲基嘧啶-2-基)-1H-咪唑-4-基)吲哚满-2-酮
1，3，3-三甲基-6-(1-(5-甲基嘧啶-2-基)-1H-咪唑-4-基)吲哚满-2-酮
1，3，3-三甲基-6-(1-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-咪唑-4-基)吲哚满-2-酮
3，3-二甲基-6-(1-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-咪唑-4-基)吲哚满-2-酮
3，3-二甲基-6-(1-(5-甲基嘧啶-2-基)-1H-咪唑-4-基)吲哚满-2-酮
3，3-二甲基-6-(1-(6-甲基吡啶-2-基)-1H-咪唑-4-基)吲哚满-2-酮
6-[4-(5-氟-2-甲基-4-吡啶基)咪唑-1-基]-1，3，3-三甲基-吲哚满-2-酮
1，3，3-三甲基-6-[5-(3-甲基-4-吡啶基)异唑-3-基]吲哚满-2-酮
1，3，3-三甲基-6-[4-(3-甲基-4-吡啶基)咪唑-1-基]吲哚满-2-酮
1，3，3-三甲基-6-[4-(2-甲基-4-吡啶基)咪唑-1-基]吲哚满-2-酮
6-[4-(2-氟-4-吡啶基)咪唑-1-基]-1，3，3-三甲基-吲哚满-2-酮
1-(3-环丙基磺酰基丙基)-6-[1-(3-氟-4-吡啶基)咪唑-4-基]-3，3-二甲基-吲哚满-2-酮
6-[1-(3-氟-4-吡啶基)咪唑-4-基]-1-(2-羟基乙基)-3，3-二甲基-吲哚满-2-酮
1-(3-环丙基磺酰基丙基)-6-[1-(5-氟-2-甲基-4-吡啶基)咪唑-4-基]-3，3-二甲基-吲哚满-2-酮，或
6-[1-(5-氟-2-甲基-4-吡啶基)咪唑-4-基]-3，3-二甲基-吲哚满-2-酮。
4.通式I的化合物
其中
Ar1是苯基、吡啶基或嘧啶基；
Ar2是含有2或3个选自N、O或S的杂原子的5或6元杂芳基；
R1是氢、低级烷基、卤素或低级烷氧基；
R2是氢或低级烷基；
R3是氢、低级烷基、被羟基取代的低级烷基、环烷基、氧杂环丁烷-3-基、吡啶基、咪唑基、吡唑基，嘧啶基，所述环可以任选地被低级烷基取代，或是-(CH2)3-S(O)2-环丙基；
X是CH或N；
n是1或2；
以及其药用盐、外消旋混合物，或相应对映异构体和/或其光学异构体和/或立体异构体，例外是Ar2不是
5.根据权利要求4所述的式I的化合物，所述化合物是：
1-环丙基-3，3-二甲基-6-(3-(吡啶-4-基)-1，2，4-二唑-5-基)吲哚满-2-酮
1-环丙基-3，3-二甲基-6-(5-(吡啶-4-基)-1，2，4-二唑-3-基)吲哚满-2-酮
3，3-二甲基-1-氧杂环丁烷-3-基-6-(3-吡啶-4-基-[1，2，4]二唑-5-基)-1，3-二氢-吲哚-2-酮
1，3，3-三甲基-6-(2-(吡啶-3-基)唑-5-基)吲哚满-2-酮
1-环丙基-3，3-二甲基-6-(2-(吡啶-3-基)唑-5-基)吲哚满-2-酮
1-环丙基-3，3-二甲基-6-(5-(吡啶-3-基)唑-2-基)吲哚满-2-酮
1-环丙基-3，3-二甲基-6-(2-(吡啶-4-基)唑-5-基)吲哚满-2-酮
3，3-二甲基-1-(氧杂环丁烷-3-基)-6-(5-(吡啶-4-基)-1，3，4-二唑-2-基)吲哚满-2-酮
1-环丙基-3，3-二甲基-6-(2-(2-甲基吡啶-4-基)唑-5-基)吲哚满-2-酮
1，3，3-三甲基-6-(5-(吡啶-4-基)-1，3，4-二唑-2-基)吲哚满-2-酮
1-环丙基-3，3-二甲基-6-(2-(2-甲基吡啶-4-基)噻唑-5-基)吲哚满-2-酮
1-环丙基-3，3-二甲基-6-(4-(吡啶-3-基)唑-2-基)吲哚满-2-酮
1-环丙基-3，3-二甲基-6-(4-(吡啶-4-基)唑-2-基)吲哚满-2-酮
1-环丙基-3，3-二甲基-6-(4-(2-甲基吡啶-4-基)唑-2-基)吲哚满-2-酮
1，3，3-三甲基-6-(2-(2-甲基吡啶-4-基)噻唑-5-基)吲哚满-2-酮
1-环丙基-3，3-二甲基-6-(5-(2-甲基吡啶-4-基)唑-2-基)吲哚满-2-酮
1，3，3-三甲基-6-(4-(吡啶-4-基)-1H-咪唑-1-基)吲哚满-2-酮
1，3，3-三甲基-6-(4-(吡啶-3-基)唑-2-基)吲哚满-2-酮
1，3，3-三甲基-6-(2-(2-甲基吡啶-4-基)唑-5-基)吲哚满-2-酮
3，3-二甲基-1-(氧杂环丁烷-3-基)-6-(2-(吡啶-3-基)唑-5-基)吲哚满-2-酮
3，3-二甲基-6-(2-(6-甲基吡啶-3-基)唑-5-基)-1-(氧杂环丁烷-3-基)吲哚满-2-酮
3，3-二甲基-6-(2-(吡啶-3-基)唑-5-基)吲哚满-2-酮
3，3-二甲基-6-(2-(2-甲基吡啶-4-基)唑-5-基)-1-(氧杂环丁烷-3-基)吲哚满-2-酮
3，3-二甲基-6-(2-(6-甲基吡啶-3-基)唑-5-基)吲哚满-2-酮
1-(2-羟基乙基)-3，3-二甲基-6-(5-(吡啶-4-基)-1，3，4-二唑-2-基)吲哚满-2-酮
1，3，3-三甲基-6-(4-(吡啶-3-基)-1H-咪唑-1-基)吲哚满-2-酮
3，3-二甲基-1-(氧杂环丁烷-3-基)-6-(4-(吡啶-3-基)-1H-咪唑-1-基)吲哚满-2-酮
1，3，3-三甲基-6-(4-甲基-2-(吡啶-3-基)唑-5-基)吲哚满-2-酮
3，3-二甲基-6-(4-(吡啶-3-基)-1H-咪唑-1-基)吲哚满-2-酮
1-环丙基-3，3-二甲基-6-(2-(6-甲基吡啶-3-基)唑-5-基)吲哚满-2-酮
3，3-二甲基-1-(氧杂环丁烷-3-基)-6-(4-(吡啶-4-基)-1H-咪唑-1-基)吲哚满-2-酮
3，3-二甲基-6-(2-(2-甲基吡啶-4-基)唑-5-基)吲哚满-2-酮
1，3，3-三甲基-6-(4-甲基-2-(6-甲基吡啶-3-基)唑-5-基)吲哚满-2-酮
1-环丙基-3，3-二甲基-6-(4-甲基-2-(6-甲基吡啶-3-基)唑-5-基)吲哚满-2-酮
1，3，3-三甲基-6-(4-甲基-2-(2-甲基吡啶-4-基)唑-5-基)吲哚满-2-酮
1-环丙基-3，3-二甲基-6-(4-甲基-2-(2-甲基吡啶-4-基)唑-5-基)吲哚满-2-酮
1，3，3-三甲基-6-(4-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)吲哚满-2-酮
1，3，3-三甲基-6-(4-(吡啶-3-基)-1H-吡唑-1-基)吲哚满-2-酮
1，3，3-三甲基-6-(3-吡啶-4-基-异唑-5-基)-1，3-二氢-吲哚-2-酮
3，3-二甲基-1-(氧杂环丁烷-3-基)-6-(4-(吡啶-3-基)-1H-吡唑-1-基)吲哚满-2-酮
1，3，3-三甲基-6-(2-(吡啶-3-基)唑-4-基)吲哚满-2-酮
3，3-二甲基-1-(氧杂环丁烷-3-基)-6-(4-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)吲哚满-2-酮
1，3，3-三甲基-6-(1-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)吲哚满-2-酮
3，3-二甲基-6-(4-(吡啶-4-基)-1H-咪唑-1-基)吲哚满-2-酮
1-环丙基-3，3-二甲基-6-(4-(吡啶-3-基)-1H-咪唑-1-基)吲哚满-2-酮
3，3-二甲基-6-(5-(2-甲基吡啶-4-基)-1，3，4-二唑-2-基)-1-(氧杂环丁烷-3-基)吲哚满-2-酮
1，3，3-三甲基-6-(1-(吡啶-3-基)-1H-吡唑-4-基)吲哚满-2-酮
3，3-二甲基-6-(4-(吡啶-3-基)-1H-吡唑-1-基)吲哚满-2-酮
1-环丙基-3，3-二甲基-6-(4-(吡啶-3-基)-1H-吡唑-1-基)吲哚满-2-酮
1-环丙基-3，3-二甲基-6-(4-(吡啶-4-基)-1H-咪唑-1-基)吲哚满-2-酮
1，3，3-三甲基-6-(4-(2-甲基吡啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)吲哚满-2-酮
1-环丙基-3，3-二甲基-6-(4-(2-甲基吡啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)吲哚满-2-酮
1，3，3-三甲基-6-(5-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-基)吲哚满-2-酮
1，3，3-三甲基-6-(4-(吡啶-4-基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)吲哚满-2-酮
3，3-二甲基-6-(4-(2-甲基吡啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)吲哚满-2-酮
1，3，3-三甲基-6-(1-(吡啶-3-基)-1H-咪唑-4-基)吲哚满-2-酮
1，3，3-三甲基-6-(1-(吡啶-4-基)-1H-咪唑-4-基)吲哚满-2-酮
1，3，3-三甲基-6-(5-(2-甲基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-基)吲哚满-2-酮
1，3，3-三甲基-6-(1-(2-甲基吡啶-4-基)-1H-咪唑-4-基)吲哚满-2-酮
6-(2-(3-甲氧基吡啶-4-基)唑-5-基)-3，3-二甲基吲哚满-2-酮
1，3，3-三甲基-6-(3-(2-甲基吡啶-4-基)异唑-5-基)吲哚满-2-酮
1，3，3-三甲基-6-(5-(吡啶-3-基)-1H-吡唑-3-基)吲哚满-2-酮
1-乙基-3，3-二甲基-6-(4-(2-甲基吡啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)吲哚满-2-酮
6-[1-(2-氟吡啶-4-基)咪唑-4-基]-1，3，3-三甲基吲哚-2-酮
1，3，3-三甲基-6-(4-(6-甲基吡啶-3-基)-1H-吡唑-1-基)吲哚满-2-酮
1-环丙基-3，3-二甲基-6-(4-(6-甲基吡啶-3-基)-1H-吡唑-1-基)吲哚满-2-酮
3，3-二甲基-6-(4-(2-甲基吡啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-1-(氧杂环丁烷-3-基)吲哚满-2-酮
1-环丙基-3，3-二甲基-6-(1-(吡啶-3-基)-1H-咪唑-4-基)吲哚满-2-酮
1-环丙基-3，3-二甲基-6-(1-(吡啶-4-基)-1H-咪唑-4-基)吲哚满-2-酮
6-(1-(3-氟吡啶-4-基)-1H-咪唑-4-基)-1，3，3-三甲基吲哚满-2-酮
1-环丙基-3，3-二甲基-6-(1-(2-甲基吡啶-4-基)-1H-咪唑-4-基)吲哚满-2-酮
1-环丙基-3，3-二甲基-6-(3-(2-甲基吡啶-4-基)异唑-5-基)吲哚满-2-酮
1-环丙基-6-(1-(3-氟吡啶-4-基)-1H-咪唑-4-基)-3，3-二甲基吲哚满-2-酮
1，3，3-三甲基-6-(2-甲基-1-(吡啶-4-基)-1H-咪唑-4-基)吲哚满-2-酮
1，3，3-三甲基-6-(2-甲基-1-(2-甲基吡啶-4-基)-1H-咪唑-4-基)吲哚满-2-酮
6-(1-(3-氟吡啶-4-基)-2-甲基-1H-咪唑-4-基)-1，3，3-三甲基吲哚满-2-酮
1，3，3-三甲基-6-(5-(6-甲基吡啶-3-基)-1H-吡唑-3-基)吲哚满-2-酮
1，3，3-三甲基-6-(1-甲基-5-(2-甲基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-基)吲哚满-2-酮
1，3，3-三甲基-6-(2-(2-甲基吡啶-4-基)嘧啶-4-基)吲哚满-2-酮
1，3，3-三甲基-6-(2-(6-甲基吡啶-3-基)嘧啶-4-基)吲哚满-2-酮
1，3，3-三甲基-6-(4-甲基-3-(2-甲基吡啶-4-基)-1H-吡唑-5-基)吲哚满-2-酮
3，3-二甲基-6-(2-(6-甲基吡啶-3-基)嘧啶-4-基)-1-(氧杂环丁烷-3-基)吲哚满-2-酮
1-环丙基-3，3-二甲基-6-(2-甲基-1-(2-甲基吡啶-4-基)-1H-咪唑-4-基)吲哚满-2-酮
1-环丙基-6-(1-(3-氟吡啶-4-基)-2-甲基-1H-咪唑-4-基)-3，3-二甲基吲哚满-2-酮
1，3，3-三甲基-6-(1-(3-甲基吡啶-4-基)-1H-咪唑-4-基)吲哚满-2-酮
1-环丙基-3，3-二甲基-6-(1-(3-甲基吡啶-4-基)-1H-咪唑-4-基)吲哚满-2-酮
1-环丙基-3，3-二甲基-6-(1-(2-甲基吡啶-4-基)-1H-咪唑-4-基)-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-2(3H)-酮
1-环丙基-6-(1-(3-氟吡啶-4-基)-1H-咪唑-4-基)-3，3-二甲基-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-2(3H)-酮
3，3-二甲基-6-(1-(2-甲基吡啶-4-基)-1H-咪唑-4-基)吲哚满-2-酮
3，3-二甲基-6-(1-(吡啶-3-基)-1H-咪唑-4-基)吲哚满-2-酮
1-环丙基-3，3-二甲基-6-[2-(2-甲基-吡啶-4-基)-唑-5-基]-1，3-二氢-吡咯并[3，2-c]吡啶-2-酮
6-(1-(5-氟-2-甲基吡啶-4-基)-1H-咪唑-4-基)-1，3，3-三甲基吲哚满-2-酮
6-(2-(5-氟-2-甲基吡啶-4-基)唑-5-基)-1，3，3-三甲基吲哚满-2-酮
3，3-二甲基-6-[5-(2-甲基-吡啶-4-基)-[1，3，4]二唑-2-基]-1-氧杂环丁烷-3-基-1，3-二氢-吡咯并[3，2-c]吡啶-2-酮
6-(1-(2-氟-5-甲基吡啶-4-基)-1H-咪唑-4-基)-1，3，3-三甲基吲哚满-2-酮
6-(2-(2-氟-5-甲基吡啶-4-基)唑-5-基)-1，3，3-三甲基吲哚满-2-酮，或
6-(5-(5-氟-2-甲基吡啶-4-基)-1，3，4-二唑-2-基)-1，3，3-三甲基吲哚满-2-酮
1，3，3-三甲基-6-(2-(6-甲基吡啶-3-基)嘧啶-5-基)吲哚满-2-酮
6-[1-(3-氟-4-吡啶基)咪唑-4-基]-3，3-二甲基-1-(6-甲基-3-吡啶基)吲哚满-2-酮
6-[1-(3-氟-4-吡啶基)咪唑-4-基]-3，3-二甲基-1-(2-甲基-4-吡啶基)吲哚满-2-酮
3，3-二甲基-1-(6-甲基-3-吡啶基)-6-[1-(2-甲基-4-吡啶基)咪唑-4-基]吲哚满-2-酮
3，3-二甲基-1-(6-甲基-3-吡啶基)-6-[1-(3-甲基-4-吡啶基)咪唑-4-基]吲哚满-2-酮
3，3-二甲基-1-(2-甲基-4-吡啶基)-6-[1-(3-甲基-4-吡啶基)咪唑-4-基]吲哚满-2-酮
3，3-二甲基-1-(2-甲基吡啶-4-基)-6-(1-(2-甲基吡啶-4-基)-1H-咪唑-4-基)吲哚满-2-酮
6-(1-(3-氟吡啶-4-基)-1H-咪唑-4-基)-3，3-二甲基-1-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)吲哚满-2-酮
6-(1-(3-氟吡啶-4-基)-1H-咪唑-4-基)-3，3-二甲基-1-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)吲哚满-2-酮
6-[1-(3-氟-4-吡啶基)咪唑-4-基]-3，3-二甲基-1-(2-甲基嘧啶-5-基)吲哚满-2-酮
3，3-二甲基-1-(1-甲基咪唑-4-基)-6-[1-(2-甲基-4-吡啶基)咪唑-4-基]吲哚满-2-酮
3，3-二甲基-1-(1-甲基吡唑-3-基)-6-[1-(2-甲基-4-吡啶基)咪唑-4-基]吲哚满-2-酮
3，3-二甲基-6-[1-(2-甲基-4-吡啶基)咪唑-4-基]-1-(2-甲基嘧啶-5-基)吲哚满-2-酮
3，3-二甲基-1-(1-甲基咪唑-4-基)-6-[1-(3-甲基-4-吡啶基)咪唑-4-基]吲哚满-2-酮
3，3-二甲基-1-(1-甲基吡唑-3-基)-6-[1-(3-甲基-4-吡啶基)咪唑-4-基]吲哚满-2-酮
3，3-二甲基-6-[1-(3-甲基-4-吡啶基)咪唑-4-基]-1-(2-甲基嘧啶-5-基)吲哚满-2-酮
1-环丙基-3，3-二甲基-6-(1-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-咪唑-4-基)吲哚满-2-酮
1-环丙基-3，3-二甲基-6-(1-(5-甲基嘧啶-2-基)-1H-咪唑-4-基)吲哚满-2-酮
1，3，3-三甲基-6-(1-(5-甲基嘧啶-2-基)-1H-咪唑-4-基)吲哚满-2-酮
1，3，3-三甲基-6-(1-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-咪唑-4-基)吲哚满-2-酮
3，3-二甲基-6-(1-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-咪唑-4-基)吲哚满-2-酮
3，3-二甲基-6-(1-(5-甲基嘧啶-2-基)-1H-咪唑-4-基)吲哚满-2-酮
3，3-二甲基-6-(1-(6-甲基吡啶-2-基)-1H-咪唑-4-基)吲哚满-2-酮
6-[4-(5-氟-2-甲基-4-吡啶基)咪唑-1-基]-1，3，3-三甲基-吲哚满-2-酮
1，3，3-三甲基-6-[5-(3-甲基-4-吡啶基)异唑-3-基]吲哚满-2-酮
1，3，3-三甲基-6-[4-(3-甲基-4-吡啶基)咪唑-1-基]吲哚满-2-酮
1，3，3-三甲基-6-[4-(2-甲基-4-吡啶基)咪唑-1-基]吲哚满-2-酮
6-[4-(2-氟-4-吡啶基)咪唑-1-基]-1，3，3-三甲基-吲哚满-2-酮
1-(3-环丙基磺酰基丙基)-6-[1-(3-氟-4-吡啶基)咪唑-4-基]-3，3-二甲基-吲哚满-2-酮
6-[1-(3-氟-4-吡啶基)咪唑-4-基]-1-(2-羟基乙基)-3，3-二甲基-吲哚满-2-酮
1-(3-环丙基磺酰基丙基)-6-[1-(5-氟-2-甲基-4-吡啶基)咪唑-4-基]-3，3-二甲基-吲哚满-2-酮，或
6-[1-(5-氟-2-甲基-4-吡啶基)咪唑-4-基]-3，3-二甲基-吲哚满-2-酮。
6.根据权利要求4和5中任一项的式Ic的化合物
其中
Ar1是苯基、吡啶基或嘧啶基；
R1是氢、低级烷基、卤素或低级烷氧基；
R3是氢、低级烷基、被羟基取代的低级烷基、环烷基、氧杂环丁烷-3-基、吡啶基、咪唑基、吡唑基、嘧啶基，所述环可以任选地被低级烷基取代，或是-(CH2)3-S(O)2-环丙基；
X是CH或N；
n是1或2；
以及其药用盐、外消旋混合物，或其相应对映异构体和/或其光学异构体和/或立体异构体。
7.根据权利要求4和5中任一项的式Id的化合物
其中
Ar1是苯基、吡啶基或嘧啶基；
R1是氢、低级烷基、卤素或低级烷氧基；
R3是氢、低级烷基、被羟基取代的低级烷基、环烷基、氧杂环丁烷-3-基、吡啶基、咪唑基、吡唑基、嘧啶基，所述环可以任选地被低级烷基取代，或是-(CH2)3-S(O)2-环丙基；
X是CH或N；
n是1或2；
以及其药用盐、外消旋混合物，或其相应对映异构体和/或其光学异构体和/或立体异构体。
8.根据权利要求4和5中任一项的式Ie的化合物
其中
Ar1是苯基、吡啶基或嘧啶基；
R1是氢、低级烷基、卤素或低级烷氧基；
R2是氢或低级烷基；
R3是氢、低级烷基、被羟基取代的低级烷基、环烷基、氧杂环丁烷-3-基、吡啶基、咪唑基、吡唑基、嘧啶基，所述环可以任选地被低级烷基取代，或是-(CH2)3-S(O)2-环丙基；
X是CH或N；
n是1或2；
以及其药用盐、外消旋混合物，或其相应对映异构体和/或其光学异构体和/或立体异构体。
9.根据权利要求4和5中任一项的式If的化合物
其中
Ar1是苯基、吡啶基或嘧啶基；
R1是氢、低级烷基、卤素或低级烷氧基；
R3是氢、低级烷基、被羟基取代的低级烷基、环烷基、氧杂环丁烷-3-基、吡啶基、咪唑基、吡唑基、嘧啶基，所述环可以任选地被低级烷基取代，或是-(CH2)3-S(O)2-环丙基；
X是CH或N；
n是1或2；
以及其药用盐、外消旋混合物，或其相应对映异构体和/或其光学异构体和/或立体异构体。
10.根据权利要求4和5中任一项的式Ig的化合物
其中
Ar1是苯基、吡啶基或嘧啶基；
R1是氢、低级烷基、卤素或低级烷氧基；
R3是氢、低级烷基、被羟基取代的低级烷基、环烷基、氧杂环丁烷-3-基、吡啶基、咪唑基、吡唑基、嘧啶基，所述环可以任选地被低级烷基取代，或是-(CH2)3-S(O)2-环丙基；
X是CH或N；
n是1或2；
以及其药用盐、外消旋混合物，或其相应对映异构体和/或其光学异构体和/或立体异构体。
11.根据权利要求4和5中任一项的式Ih的化合物
其中
Ar1是苯基、吡啶基或嘧啶基；
R1是氢、低级烷基、卤素或低级烷氧基；
R3是氢、低级烷基、被羟基取代的低级烷基、环烷基、氧杂环丁烷-3-基、吡啶基、咪唑基、吡唑基、嘧啶基，所述环可以任选地被低级烷基取代，或是-(CH2)3-S(O)2-环丙基；
X是CH或N；
n是1或2；
以及其药用盐、外消旋混合物，或其相应对映异构体和/或其光学异构体和/或立体异构体。
12.根据权利要求4和5中任一项的式Ik的化合物
其中
Ar1是苯基、吡啶基或嘧啶基；
R1是氢、低级烷基、卤素或低级烷氧基；
R3是氢、低级烷基、被羟基取代的低级烷基、环烷基、氧杂环丁烷-3-基、吡啶基、咪唑基、吡唑基、嘧啶基，所述环可以任选地被低级烷基取代，或是-(CH2)3-S(O)2-环丙基；
X是CH或N；
n是1或2；
以及其药用盐、外消旋混合物，或其相应对映异构体和/或其光学异构体和/或立体异构体。
13.根据权利要求4和5中任一项的式Ii的化合物
其中
Ar1是苯基、吡啶基或嘧啶基；
R1是氢、低级烷基、卤素或低级烷氧基；
R3是氢、低级烷基、被羟基取代的低级烷基、环烷基、氧杂环丁烷-3-基、吡啶基、咪唑基、吡唑基、嘧啶基，所述环可以任选地被低级烷基取代，或是-(CH2)3-S(O)2-环丙基；
X是CH或N；
n是1或2；
以及其药用盐、外消旋混合物，或其相应对映异构体和/或其光学异构体和/或立体异构体。
14.根据权利要求4和5中任一项的式Il的化合物
其中
Ar1是苯基、吡啶基或嘧啶基；
R1是氢、低级烷基、卤素或低级烷氧基；
R3是氢、低级烷基、被羟基取代的低级烷基、环烷基、氧杂环丁烷-3-基、吡啶基、咪唑基、吡唑基、嘧啶基，所述环可以任选地被低级烷基取代，或是-(CH2)3-S(O)2-环丙基；
X是CH或N；
n是1或2；
以及其药用盐、外消旋混合物，或其相应对映异构体和/或其光学异构体和/或立体异构体。
15.根据权利要求4或5中任一项的式Im和Im’的化合物
其中
Ar1是苯基、吡啶基或嘧啶基；
R1是氢、低级烷基、卤素或低级烷氧基；
R3是氢、低级烷基、被羟基取代的低级烷基、环烷基、氧杂环丁烷-3-基、吡啶基、咪唑基、吡唑基、嘧啶基，所述环可以任选地被低级烷基取代，或是-(CH2)3-S(O)2-环丙基；
X是CH或N；
n是1或2；
以及其药用盐、外消旋混合物，或其相应对映异构体和/或其光学异构体和/或立体异构体。
16.根据权利要求4和5中任一项的式In的化合物
其中
Ar1是苯基、吡啶基或嘧啶基；
R1是氢、低级烷基、卤素或低级烷氧基；
R3是氢、低级烷基、被羟基取代的低级烷基、环烷基、氧杂环丁烷-3-基、吡啶基、咪唑基、吡唑基、嘧啶基，所述环可以任选地被低级烷基取代，或是-(CH2)3-S(O)2-环丙基；
X是CH或N；
n是1或2；
以及其药用盐、外消旋混合物，或其相应对映异构体和/或其光学异构体和/或立体异构体。
17.根据权利要求4和5中任一项的式Io的化合物
其中
Ar1是苯基、吡啶基或嘧啶基；
R1是氢、低级烷基、卤素或低级烷氧基；
R3是氢、低级烷基、被羟基取代的低级烷基、环烷基、氧杂环丁烷-3-基、吡啶基、咪唑基、吡唑基、嘧啶基，所述环可以任选地被低级烷基取代，或是-(CH2)3-S(O)2-环丙基；
X是CH或N；
n是1或2；
以及其药用盐、外消旋混合物，或其相应对映异构体和/或其光学异构体和/或立体异构体。
18.根据权利要求4和5中任一项的式Ip的化合物
其中
Ar1是苯基、吡啶基或嘧啶基；
R1是氢、低级烷基、卤素或低级烷氧基；
R2是氢或低级烷基；
R3是氢、低级烷基、被羟基取代的低级烷基、环烷基、氧杂环丁烷-3-基、吡啶基、咪唑基、吡唑基、嘧啶基，所述环可以任选地被低级烷基取代，或是-(CH2)3-S(O)2-环丙基；
X是CH或N；
n是1或2；
以及其药用盐、外消旋混合物，或其相应对映异构体和/或其光学异构体和/或立体异构体。
19.根据权利要求4和5中任一项的式Iq的化合物
其中
Ar1是苯基、吡啶基或嘧啶基；
R1是氢、低级烷基、卤素或低级烷氧基；
R3是氢、低级烷基、被羟基取代的低级烷基、环烷基、氧杂环丁烷-3-基、吡啶基、咪唑基、吡唑基、嘧啶基，所述环可以任选地被低级烷基取代，或是-(CH2)3-S(O)2-环丙基；
X是CH或N；
n是1或2；
以及其药用盐、外消旋混合物，或其相应对映异构体和/或其光学异构体和/或立体异构体。
20.根据权利要求4和5中任一项的式Ir的化合物
Ar1是苯基、吡啶基或嘧啶基；
R1是氢、低级烷基、卤素或低级烷氧基；
R2是氢或低级烷基；
R3是氢、低级烷基、被羟基取代的低级烷基、环烷基、氧杂环丁烷-3-基、吡啶基、咪唑基、吡唑基、嘧啶基，所述环可以任选地被低级烷基取代，或是-(CH2)3-S(O)2-环丙基；
n是1或2；
以及其药用盐、外消旋混合物，或其相应对映异构体和/或其光学异构体和/或立体异构体。
21.根据权利要求4和5中任一项的式Is的化合物
Ar1是苯基、吡啶基或嘧啶基；
R1是氢、低级烷基、卤素或低级烷氧基；
R3是氢、低级烷基、被羟基取代的低级烷基、环烷基、氧杂环丁烷-3-基、吡啶基、咪唑基、吡唑基、嘧啶基，所述环可以任选地被低级烷基取代，或是-(CH2)3-S(O)2-环丙基；
n是1或2；
以及其药用盐、外消旋混合物，或其相应对映异构体和/或其光学异构体和/或立体异构体。
22.根据权利要求4-21中任一项所述的式I化合物连同已知的市售抗精神病药、抗抑郁药、抗焦虑药或情绪稳定剂的组合。
23.根据权利要求22所述的组合，其中所述市售的抗精神病药是奥氮平(Zyprexa)，氯氮平(Clozaril)，利培酮(Risperdal)，阿立哌唑(Abilify)或齐拉西酮。
24.根据权利要求22所述的组合，其中所述市售的抗抑郁药是西酞普兰(Celexa)，依他普仑(Lexapro，Cipralex)，帕罗西汀(Paxil，Seroxat)，氟西汀(Prozac)，舍曲林(Zoloft，Lustral)，度洛西汀(Cymbalta)，米那普仑(Ixel，Savella)，文拉法辛(Effexor)或米尔塔扎平(Remeron)。
25.根据权利要求22所述的组合，其中所述市售的抗焦虑药是阿普唑仑(Helex，Xanax，Xanor，Onax，Alprox，Restyl，Tafil，Paxal)，利眠宁(Librium，Risolid，Elenium)，氯硝西泮(Rivotril，Klonopin，Iktorivil，Paxam)，地西泮(Antenex，Apaurin，Apzepam，Apozepam，Hexalid，Pax，Stesolid，Stedon，Valium，Vival，Valaxona)，艾司唑仑(ProSom)，艾司佐匹克隆(Lunesta)，扎来普隆(Sonata，Starnoc)，唑吡坦(Ambien，Nytamel，Stilnoct，Stilnox，Zoldem，Zolnod)，普瑞巴林(Lyrica)或加巴喷丁(Fanatrex，Gabarone，Gralise，Neurontin，Nupentin)。
26.根据权利要求22所述的组合，其中所述市售的情绪稳定剂是卡马西平(Tegretol)，拉莫三嗪(Lamictal)，锂(Eskalith，Lithane，Lithobid)和丙戊酸(Depakote)。
27.一种用于制备根据权利要求4至21中任一项所述的式I化合物的方法，所述方法包括
a)将下式的化合物
与下式的化合物反应
得到下式的化合物
其中取代基具有权利要求1所述的含义，并且，
如果需要，将获得的化合物转变为药用酸加成盐；或
b)将下式的化合物
与下式的化合物反应
(R1)n-Ar1-B(OH)2
得到下式的化合物
其中取代基具有权利要求1所述的含义，并且，
如果需要，将获得的化合物转变为药用酸加成盐；
c)将下式的化合物
与下式的化合物反应
(R1)n-Ar1-Br
得到下式的化合物
其中取代基具有权利要求1所述的含义，并且，
如果需要，将获得的化合物转变为药用酸加成盐。
28.根据权利要求4-21中任一项所述的化合物，其通过权利要求26所要求的方法制备。
29.根据权利要求4-21中任一项所述的化合物，其用作治疗活性物质。
30.一种药物组合物，所述药物组合物包含根据权利要求4-21中任一项所述的化合物和治疗活性载体，用于治疗某些中枢神经系统疾病，所述中枢神经系统疾病是精神分裂症的阳性症状(精神病)和阴性症状、精神药物滥用、酒精和药物成瘾、强迫症、认知损害、双相性精神障碍、心境障碍、重性抑郁症、难治性抑郁症、焦虑症、阿尔茨海默病、自闭症、帕金森病、慢性疼痛、边缘型人格障碍、睡眠障碍、慢性疲劳综合征、僵硬、关节炎中的抗炎作用、和平衡问题。
31.一种用于治疗某些中枢神经系统疾病的方法，所述中枢神经系统疾病是精神分裂症的阳性症状(精神病)和阴性症状、精神药物滥用、酒精和药物成瘾、强迫症、认知损害、双相性精神障碍、心境障碍、重性抑郁症、难治性抑郁症、焦虑症、阿尔茨海默病、自闭症、帕金森病、慢性疼痛、边缘型人格障碍、睡眠障碍、慢性疲劳综合征、僵硬、关节炎中的抗炎作用，和平衡问题，所述方法包括给药有效量的根据权利要求4-21中任一项所限定的化合物。
32.如上文所述的发明。
CN201580020742.3A 2014-05-22 2015-05-19 吲哚满-2-酮和1，3-二氢-吡咯并[3，2-c]吡啶-2-酮衍生物 Active CN106232600B (zh)

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