TW201607942A - 吲哚啉－２－酮及１，３－二氫－吡咯并［３，２－ｃ］吡啶－２－酮衍生物 - Google Patents

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Abstract

本發明係關於以下通式之吲吲哚啉-2-酮及1,3-二氫-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-酮衍生物： □其中Ar1、Ar2、R1、R2、R3、X及n如本文所定義。 以及其醫藥上可接受之鹽、外消旋混合物或其相應鏡像異構物及/或光學異構物及/或立體異構物，其用於治療某些中樞神經系統病症，該等中樞神經系統病症為精神分裂症之正性(精神病)及負性症狀、藥物濫用、酒精及藥物成癮、強迫病症、認知損傷、雙極性病症、情緒病症、重度抑鬱症、難治性抑鬱症、焦慮症、阿茲海默氏病(Alzheimer’s disease)、自閉症、帕金森氏病(Parkinson’s disease)、慢性疼痛、邊緣性人格病症、睡覺障礙、慢性疲勞症候群、僵硬、於關節炎中之抗炎效應及平衡問題。

Description

吲哚啉-2-酮及1,3-二氫-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-酮衍生物
本發明係關於以下通式之吲哚啉-2-酮及1,3-二氫-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-酮衍生物：
其中Ar1 係苯基、吡啶基或嘧啶基；Ar2 係含有2個或3個選自N、O或S之雜原子之5員或6員雜芳基；R1 係氫、低碳烷基、鹵素或低碳烷氧基；R2 係氫或低碳烷基；R3 係氫、低碳烷基、經羥基取代之低碳烷基、環烷基、氧雜環丁-3-基、吡啶基、咪唑基、吡唑基、嘧啶基，該等環可視情況經低碳烷基取代；或係-(CH2)3-S(O)2-環丙基；X係CH或N；n係1或2；以及其醫藥上可接受之鹽、外消旋混合物或其相應鏡像異構物 及/或光學異構物及/或立體異構物，其用於治療某些中樞神經系統病症，該等中樞神經系統病症為精神分裂症之正性(精神病)及負性症狀、藥物濫用、酒精及藥物成癮、強迫病症、認知損傷、雙極性病症、情緒病症、重度抑鬱症、難治性抑鬱症、焦慮症、阿茲海默氏病(Alzheimer’s disease)、自閉症、帕金森氏病(Parkinson’s disease)、慢性疼痛、邊緣性人格病症、睡覺障礙、慢性疲勞症候群、僵硬、於關節炎中之抗炎效應及平衡問題.
WO9106545闡述用於防止紅血球及血小板二者凝塊之針對Ar2含有經苯基取代之咪唑部分之極緊密結構。EP2108641及WO2008046083揭示極寬範圍之用於分別治療發炎疾病及良性前列腺增生之p38氮活化蛋白激酶之抑制劑的類似化合物。
現已發現，式I化合物可用於治療CNS疾病。已顯示所述化合物逆轉L-687,414((3R,4R)-3胺基-1-羥基-4-甲基-吡咯啶-2-酮，NMDA甘胺酸位點拮抗劑)誘導之高活動性，即精神分裂症之行為藥效學小鼠模型，由D.Alberati等人於Pharmacology,Biochemistry and Behavior,97(2010),185-191中闡述。該等坐著闡述由L-687,414誘導之高活動性係受一些列已知抗精神病藥物抑制。式I化合物在此模型中展示顯著活性。該等發現預測本發明化合物之抗精神病活性，使其可用於治療精神分裂症之正性(精神病)及負性症狀、藥物濫用、酒精及藥物成癮、強迫病症、認知損傷、雙極性病症、情緒病症、重度抑鬱症、難治性抑鬱症、焦慮症、阿茲海默氏病、自閉症、帕金森氏病、慢性疼痛、邊緣性人格病症、睡覺障礙、慢性疲勞症候群、僵硬、於關節炎中之抗炎效應及平衡問題。
結果顯示於表1中。
除如上文所闡述L-687,414誘導之高活動性實驗之逆轉以外，本發明之一些化合物已在SmartCube®中進行測試，即藉由數位視訊捕獲 化合物治療之小鼠響應多種攻擊之行為並利用電腦算法分析之自動化系統(Roberds等人，Frontiers in Neuroscience,2011，第5卷，Art.103,1-4)。以此方式，測試化合物之神經-藥理學效應可藉由與主要類別之化合物之類似性來預測，例如抗精神病藥、抗焦慮藥及抗抑鬱藥。實例35、47、62及93顯示與非典型抗精神病藥之類似性。結果顯示於表2中。
精神分裂症係通常出現在青春晚期或成年早期之複雜精神病症，其全國盛行率係成年群體之大約1%，其具有巨大的社會及經濟影響。歐洲精神病學家協會(Association of European Psychiatrists，ICD)及美國精神病學協會(American Psychiatric Association，DSM)診斷精神分裂症之準則要求存在兩種或更多種特徵性症狀：妄想、幻覺、解構的言語、嚴重解構的或緊張性行為(正性症狀)或負性症狀(失語症、情感平淡、動機缺乏、快感缺乏)。總體而言，患有精神分裂症之人們具有可始於兒童期、繼續貫穿整個成年生活並使得大多數患者不能維持正常就業或否則具有正常社會功能之功能損傷。在抗精神病治療之前，其亦具有與一般群體相比縮短之壽命，且遭受增加之盛行率之眾多種其他神經精神性症候群，包括藥物濫用、強迫症狀及異常不隨意運動。精神分裂症亦與廣泛範圍之認知損傷有關、雙極性病症、重度抑鬱症及焦慮症，其嚴重性限制患者功能，甚至當充分控制精神病症狀時亦如此。精神分裂症之主要治療為抗精神病藥品。然而，抗精神病藥(例如利培酮(risperidone)、奧氮平(olanzapine))不能顯著負性症狀及認知功能損傷.
抗精神病藥已顯示用於治療以下疾病之臨床效能：
纖維肌痛，其係特徵在於與諸如睡覺障礙、疲勞、僵硬、平衡問題、對物理及心理環境刺激之過敏症、抑鬱症及焦慮等不同軀體症狀相關之慢性全身疼痛之症候群(CNS Drugs,2012,26(2)：135-53)。
情感性精神分裂症：包括精神病及情感症狀，此病症屬介於雙極性病症(具有抑鬱及躁狂發作、酒精及藥物成癮，藥物濫用)與精神分裂症之間之範圍。J.Clin.Psychiatry,2010,71,Suppl.2,14-9,Pediatr.Drugs 2011,13(5),291-302
重度抑鬱症： BMC Psychiatry 2011,11,86
難治性抑鬱症 ：Journal of Psycho Psychopharmacology,0(0)1-16
焦慮： European Neuropsychopharmacology,2011,21,429-449
雙極性病症： Encephale,International J.of Neuropsychopharmacology,2011,14,1029-104、International J.of Neuropsychopharmacology,2012，第1頁至第12頁，J.of Neuropsychopharmacology,2011,0(0),1-15
情緒病症：J.Psychopharmacol.2012,Jan 11,CNS Drugs,2010,Feb.24(2),131-61
自閉症： Current opinion in pediatrics,2011,23：621-627；J.Clin.Psychiatry,2011,72(9),1270-1276
阿茲海默氏病：J.Clin.Psychiatry,2012,73(1),121-128
帕金森氏病： Movement Disorders，第26卷，第6期，2011
慢性疲勞症候群：European Neuropsychopharmacology,2011,21,282-286
邊緣性人格病症：J.Clin.Psychiatry,2011,72(10),1363-1365J.Clin.Psychiatry,2011,72(10),1353-1362
於關節炎中之抗炎效應：European J.of Pharmacology,678,2012,55-60
本發明之目標係用於治療與以下相關之CNS疾病之式I化合物： 精神分裂症之正性(精神病)及負性症狀、藥物濫用、酒精及藥物成癮、強迫病症、認知損傷、雙極性病症、情緒病症、重度抑鬱症、難治性抑鬱症、焦慮病症、阿茲海默氏病、自閉症、帕金森氏病、慢性疼痛、邊緣性人格病症、睡覺障礙、慢性疲勞症候群、僵硬、於關節炎中之抗炎效應及平衡問題。本發明之其他目標係新穎化合物、含有該等新穎化合物之藥劑以及用於製備式I化合物之方法、式I化合物與市售抗精神病藥、抗抑鬱藥、抗焦慮藥或情緒穩定劑之組合及用於治療上文所提及CNS病症之方法。
用於治療上文所提及CNS疾病之式I化合物係如以下： 1-環丙基-6-(5-(4-氟苯基)-1H-咪唑-2-基)-3,3-二甲基吲哚啉-2-酮
1,3,3-三甲基-6-(5-苯基-1H-咪唑-2-基)吲哚啉-2-酮
1,3,3-三甲基-6-(2-(吡啶-4-基)-1H-咪唑-5-基)吲哚啉-2-酮
1-環丙基-3,3-二甲基-6-(3-(吡啶-4-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)吲哚啉-2-酮
1-環丙基-3,3-二甲基-6-(5-(吡啶-4-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)吲哚啉-2-酮
3,3-二甲基-1-氧雜環丁-3-基-6-(3-吡啶-4-基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-1,3-二氫-吲哚-2-酮
1,3,3-三甲基-6-(2-(吡啶-3-基)噁唑-5-基)吲哚啉-2-酮
1-環丙基-3,3-二甲基-6-(2-(吡啶-3-基)噁唑-5-基)吲哚啉-2-酮
1-環丙基-3,3-二甲基-6-(5-(吡啶-3-基)噁唑-2-基)吲哚啉-2-酮
1-環丙基-3,3-二甲基-6-(2-(吡啶-4-基)噁唑-5-基)吲哚啉-2-酮
3,3-二甲基-1-(氧雜環丁-3-基)-6-(5-(吡啶-4-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吲哚啉-2-酮
1-環丙基-3,3-二甲基-6-(2-(2-甲基吡啶-4-基)噁唑-5-基)吲哚啉-2-酮
1,3,3-三甲基-6-(5-(吡啶-4-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吲哚啉-2-酮
1-環丙基-3,3-二甲基-6-(2-(2-甲基吡啶-4-基)噻唑-5-基)吲哚啉-2-酮
1-環丙基-3,3-二甲基-6-(4-(吡啶-3-基)噁唑-2-基)吲哚啉-2-酮
1-環丙基-3,3-二甲基-6-(4-(吡啶-4-基)噁唑-2-基)吲哚啉-2-酮
1-環丙基-3,3-二甲基-6-(4-(2-甲基吡啶-4-基)噁唑-2-基)吲哚啉-2-酮
1,3,3-三甲基-6-(2-(2-甲基吡啶-4-基)噻唑-5-基)吲哚啉-2-酮
1-環丙基-3,3-二甲基-6-(5-(2-甲基吡啶-4-基)噁唑-2-基)吲哚啉-2-酮
1,3,3-三甲基-6-(4-(吡啶-4-基)-1H-咪唑-1-基)吲哚啉-2-酮
1,3,3-三甲基-6-(4-(吡啶-3-基)噁唑-2-基)吲哚啉-2-酮
1,3,3-三甲基-6-(2-(2-甲基吡啶-4-基)噁唑-5-基)吲哚啉-2-酮
3,3-二甲基-1-(氧雜環丁-3-基)-6-(2-(吡啶-3-基)噁唑-5-基)吲哚啉-2-酮
3,3-二甲基-6-(2-(6-甲基吡啶-3-基)噁唑-5-基)-1-(氧雜環丁-3-基)吲哚啉-2-酮
3,3-二甲基-6-(2-(吡啶-3-基)噁唑-5-基)吲哚啉-2-酮
3,3-二甲基-6-(2-(2-甲基吡啶-4-基)噁唑-5-基)-1-(氧雜環丁-3-基)吲哚啉-2-酮
3,3-二甲基-6-(2-(6-甲基吡啶-3-基)噁唑-5-基)吲哚啉-2-酮
1-(2-羥乙基)-3,3-二甲基-6-(5-(吡啶-4-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吲哚啉-2-酮
1,3,3-三甲基-6-(4-(吡啶-3-基)-1H-咪唑-1-基)吲哚啉-2-酮
3,3-二甲基-1-(氧雜環丁-3-基)-6-(4-(吡啶-3-基)-1H-咪唑-1-基)吲哚啉-2-酮
1,3,3-三甲基-6-(4-甲基-2-(吡啶-3-基)噁唑-5-基)吲哚啉-2-酮
3,3-二甲基-6-(4-(吡啶-3-基)-1H-咪唑-1-基)吲哚啉-2-酮
1-環丙基-3,3-二甲基-6-(2-(6-甲基吡啶-3-基)噁唑-5-基)吲哚啉-2-酮
3,3-二甲基-1-(氧雜環丁-3-基)-6-(4-(吡啶-4-基)-1H-咪唑-1-基)吲哚啉-2-酮
3,3-二甲基-6-(2-(2-甲基吡啶-4-基)噁唑-5-基)吲哚啉-2-酮
1,3,3-三甲基-6-(4-甲基-2-(6-甲基吡啶-3-基)噁唑-5-基)吲哚啉-2-酮
1-環丙基-3,3-二甲基-6-(4-甲基-2-(6-甲基吡啶-3-基)噁唑-5-基)吲哚啉-2-酮
1,3,3-三甲基-6-(4-甲基-2-(2-甲基吡啶-4-基)噁唑-5-基)吲哚啉-2-酮
1-環丙基-3,3-二甲基-6-(4-甲基-2-(2-甲基吡啶-4-基)噁唑-5-基)吲哚啉-2-酮
1,3,3-三甲基-6-(4-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)吲哚啉-2-酮
1,3,3-三甲基-6-(4-(吡啶-3-基)-1H-吡唑-1-基)吲哚啉-2-酮
1,3,3-三甲基-6-(3-吡啶-4-基-異噁唑-5-基)-1,3-二氫-吲哚-2-酮
3,3-二甲基-1-(氧雜環丁-3-基)-6-(4-(吡啶-3-基)-1H-吡唑-1-基)吲哚啉-2-酮
1,3,3-三甲基-6-(2-(吡啶-3-基)噁唑-4-基)吲哚啉-2-酮
3,3-二甲基-1-(氧雜環丁-3-基)-6-(4-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)吲哚啉-2-酮
1,3,3-三甲基-6-(1-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)吲哚啉-2-酮
3,3-二甲基-6-(4-(吡啶-4-基)-1H-咪唑-1-基)吲哚啉-2-酮
1-環丙基-3,3-二甲基-6-(4-(吡啶-3-基)-1H-咪唑-1-基)吲哚啉-2-酮
3,3-二甲基-6-(5-(2-甲基吡啶-4-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-1-(氧雜環丁-3-基)吲哚啉-2-酮
1,3,3-三甲基-6-(1-(吡啶-3-基)-1H-吡唑-4-基)吲哚啉-2-酮
3,3-二甲基-6-(4-(吡啶-3-基)-1H-吡唑-1-基)吲哚啉-2-酮
1-環丙基-3,3-二甲基-6-(4-(吡啶-3-基)-1H-吡唑-1-基)吲哚啉-2-酮
1-環丙基-3,3-二甲基-6-(4-(吡啶-4-基)-1H-咪唑-1-基)吲哚啉-2-酮
1,3,3-三甲基-6-(4-(2-甲基吡啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)吲哚啉-2-酮
1-環丙基-3,3-二甲基-6-(4-(2-甲基吡啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)吲哚啉-2-酮
1,3,3-三甲基-6-(5-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-基)吲哚啉-2-酮
1,3,3-三甲基-6-(4-(吡啶-4-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)吲哚啉-2-酮
3,3-二甲基-6-(4-(2-甲基吡啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)吲哚啉-2-酮
1,3,3-三甲基-6-(1-(吡啶-3-基)-1H-咪唑-4-基)吲哚啉-2-酮
1,3,3-三甲基-6-(1-(吡啶-4-基)-1H-咪唑-4-基)吲哚啉-2-酮
1,3,3-三甲基-6-(5-(2-甲基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-基)吲哚啉-2-酮
1,3,3-三甲基-6-(1-(2-甲基吡啶-4-基)-1H-咪唑-4-基)吲哚啉-2-酮
6-(2-(3-甲氧基吡啶-4-基)噁唑-5-基)-3,3-二甲基吲哚啉-2-酮
1,3,3-三甲基-6-(3-(2-甲基吡啶-4-基)異噁唑-5-基)吲哚啉-2-酮
1,3,3-三甲基-6-(5-(吡啶-3-基)-1H-吡唑-3-基)吲哚啉-2-酮
1-乙基-3,3-二甲基-6-(4-(2-甲基吡啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)吲哚啉-2-酮
6-[1-(2-氟吡啶-4-基)咪唑-4-基]-1,3,3-三甲基吲哚-2-酮
1,3,3-三甲基-6-(4-(6-甲基吡啶-3-基)-1H-吡唑-1-基)吲哚啉-2-酮
1-環丙基-3,3-二甲基-6-(4-(6-甲基吡啶-3-基)-1H-吡唑-1-基)吲哚啉-2-酮
3,3-二甲基-6-(4-(2-甲基吡啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-1-(氧雜環丁- 3-基)吲哚啉-2-酮
1-環丙基-3,3-二甲基-6-(1-(吡啶-3-基)-1H-咪唑-4-基)吲哚啉-2-酮
1-環丙基-3,3-二甲基-6-(1-(吡啶-4-基)-1H-咪唑-4-基)吲哚啉-2-酮
6-(1-(3-氟吡啶-4-基)-1H-咪唑-4-基)-1,3,3-三甲基吲哚啉-2-酮
1-環丙基-3,3-二甲基-6-(1-(2-甲基吡啶-4-基)-1H-咪唑-4-基)吲哚啉-2-酮
1-環丙基-3,3-二甲基-6-(3-(2-甲基吡啶-4-基)異噁唑-5-基)吲哚啉-2-酮
1-環丙基-6-(1-(3-氟吡啶-4-基)-1H-咪唑-4-基)-3,3-二甲基吲哚啉-2-酮
1,3,3-三甲基-6-(2-甲基-1-(吡啶-4-基)-1H-咪唑-4-基)吲哚啉-2-酮
1,3,3-三甲基-6-(2-甲基-1-(2-甲基吡啶-4-基)-1H-咪唑-4-基)吲哚啉-2-酮
6-(1-(3-氟吡啶-4-基)-2-甲基-1H-咪唑-4-基)-1,3,3-三甲基吲哚啉-2-酮
1,3,3-三甲基-6-(5-(6-甲基吡啶-3-基)-1H-吡唑-3-基)吲哚啉-2-酮
1,3,3-三甲基-6-(1-甲基-5-(2-甲基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-基)吲哚啉-2-酮
1,3,3-三甲基-6-(2-(2-甲基吡啶-4-基)嘧啶-4-基)吲哚啉-2-酮
1,3,3-三甲基-6-(2-(6-甲基吡啶-3-基)嘧啶-4-基)吲哚啉-2-酮
1,3,3-三甲基-6-(4-甲基-3-(2-甲基吡啶-4-基)-1H-吡唑-5-基)吲哚啉-2-酮
3,3-二甲基-6-(2-(6-甲基吡啶-3-基)嘧啶-4-基)-1-(氧雜環丁-3-基)吲哚啉-2-酮
1-環丙基-3,3-二甲基-6-(2-甲基-1-(2-甲基吡啶-4-基)-1H-咪唑-4-基)吲哚啉-2-酮
1-環丙基-6-(1-(3-氟吡啶-4-基)-2-甲基-1H-咪唑-4-基)-3,3-二甲基吲哚啉-2-酮
1,3,3-三甲基-6-(1-(3-甲基吡啶-4-基)-1H-咪唑-4-基)吲哚啉-2-酮
1-環丙基-3,3-二甲基-6-(1-(3-甲基吡啶-4-基)-1H-咪唑-4-基)吲哚啉-2-酮
1-環丙基-3,3-二甲基-6-(1-(2-甲基吡啶-4-基)-1H-咪唑-4-基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2(3H)-酮
1-環丙基-6-(1-(3-氟吡啶-4-基)-1H-咪唑-4-基)-3,3-二甲基-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2(3H)-酮
3,3-二甲基-6-(1-(2-甲基吡啶-4-基)-1H-咪唑-4-基)吲哚啉-2-酮
3,3-二甲基-6-(1-(吡啶-3-基)-1H-咪唑-4-基)吲哚啉-2-酮
1-環丙基-3,3-二甲基-6-[2-(2-甲基-吡啶-4-基)-噁唑-5-基]-1,3-二氫-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-酮
6-(1-(5-氟-2-甲基吡啶-4-基)-1H-咪唑-4-基)-1,3,3-三甲基吲哚啉-2-酮
6-(2-(5-氟-2-甲基吡啶-4-基)噁唑-5-基)-1,3,3-三甲基吲哚啉-2-酮
3,3-二甲基-6-[5-(2-甲基-吡啶-4-基)-[1,3,4]噁二唑-2-基]-1-氧雜環丁-3-基-1,3-二氫-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-酮
6-(1-(2-氟-5-甲基吡啶-4-基)-1H-咪唑-4-基)-1,3,3-三甲基吲哚啉-2-酮
6-(2-(2-氟-5-甲基吡啶-4-基)噁唑-5-基)-1,3,3-三甲基吲哚啉-2-酮
6-(5-(5-氟-2-甲基吡啶-4-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-1,3,3-三甲基吲哚啉-2-酮
1,3,3-三甲基-6-(2-(6-甲基吡啶-3-基)嘧啶-5-基)吲哚啉-2-酮
6-[1-(3-氟-4-吡啶基)咪唑-4-基]-3,3-二甲基-1-(6-甲基-3-吡啶基)吲哚啉-2-酮
6-[1-(3-氟-4-吡啶基)咪唑-4-基]-3,3-二甲基-1-(2-甲基-4-吡啶基)吲哚啉-2-酮
3,3-二甲基-1-(6-甲基-3-吡啶基)-6-[1-(2-甲基-4-吡啶基)咪唑-4-基]吲哚啉-2-酮
3,3-二甲基-1-(6-甲基-3-吡啶基)-6-[1-(3-甲基-4-吡啶基)咪唑-4-基]吲哚啉-2-酮
3,3-二甲基-1-(2-甲基-4-吡啶基)-6-[1-(3-甲基-4-吡啶基)咪唑-4-基]吲哚啉-2-酮
3,3-二甲基-1-(2-甲基吡啶-4-基)-6-(1-(2-甲基吡啶-4-基)-1H-咪唑-4-基)吲哚啉-2-酮
6-(1-(3-氟吡啶-4-基)-1H-咪唑-4-基)-3,3-二甲基-1-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)吲哚啉-2-酮
6-(1-(3-氟吡啶-4-基)-1H-咪唑-4-基)-3,3-二甲基-1-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)吲哚啉-2-酮
6-[1-(3-氟-4-吡啶基)咪唑-4-基]-3,3-二甲基-1-(2-甲基嘧啶-5-基)吲哚啉-2-酮
3,3-二甲基-1-(1-甲基咪唑-4-基)-6-[1-(2-甲基-4-吡啶基)咪唑-4-基]吲哚啉-2-酮
3,3-二甲基-1-(1-甲基吡唑-3-基)-6-[1-(2-甲基-4-吡啶基)咪唑-4-基]吲哚啉-2-酮
3,3-二甲基-6-[1-(2-甲基-4-吡啶基)咪唑-4-基]-1-(2-甲基嘧啶-5-基)吲哚啉-2-酮
3,3-二甲基-1-(1-甲基咪唑-4-基)-6-[1-(3-甲基-4-吡啶基)咪唑-4-基]吲哚啉-2-酮
3,3-二甲基-1-(1-甲基吡唑-3-基)-6-[1-(3-甲基-4-吡啶基)咪唑-4-基]吲哚啉-2-酮
3,3-二甲基-6-[1-(3-甲基-4-吡吡啶基)咪唑-4-基]-1-(2-甲基嘧啶-5-基)吲哚啉-2-酮
1-環丙基-3,3-二甲基-6-(1-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-咪唑-4-基)吲哚啉-2-酮
1-環丙基-3,3-二甲基-6-(1-(5-甲基嘧啶-2-基)-1H-咪唑-4-基)吲哚啉-2-酮
1,3,3-三甲基-6-(1-(5-甲基嘧啶-2-基)-1H-咪唑-4-基)吲哚啉-2-酮
1,3,3-三甲基-6-(1-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-咪唑-4-基)吲哚啉-2-酮
3,3-二甲基-6-(1-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-咪唑-4-基)吲哚啉-2-酮
3,3-二甲基-6-(1-(5-甲基嘧啶-2-基)-1H-咪唑-4-基)吲哚啉-2-酮
3,3-二甲基-6-(1-(6-甲基吡啶-2-基)-1H-咪唑-4-基)吲哚啉-2-酮
6-[4-(5-氟-2-甲基-4-吡啶基)咪唑-1-基]-1,3,3-三甲基-吲哚啉-2-酮
1,3,3-三甲基-6-[5-(3-甲基-4-吡啶基)異噁唑-3-基]吲哚啉-2-酮
1,3,3-三甲基-6-[4-(3-甲基-4-吡啶基)咪唑-1-基]吲哚啉-2-酮
1,3,3-三甲基-6-[4-(2-甲基-4-吡啶基)咪唑-1-基]吲哚啉-2-酮
6-[4-(2-氟-4-吡啶基)咪唑-1-基]-1,3,3-三甲基-吲哚啉-2-酮
1-(3-環丙基磺醯基丙基)-6-[1-(3-氟-4-吡啶基)咪唑-4-基]-3,3-二甲基-吲哚啉-2-酮
6-[1-(3-氟-4-吡啶基)咪唑-4-基]-1-(2-羥乙基)-3,3-二甲基-吲哚啉-2-酮
1-(3-環丙基磺醯基丙基)-6-[1-(5-氟-2-甲基-4-吡啶基)咪唑-4-基]-3,3-二甲基-吲哚啉-2-酮或 6-[1-(5-氟-2-甲基-4-吡啶基)咪唑-4-基]-3,3-二甲基-吲哚啉-2-酮。
本發明之一目標係以下通式之新穎化合物：
其中Ar1 係苯基、吡啶基或嘧啶基；Ar2 係含有2個或3個選自N、O或S之雜原子之5員或6員雜芳基；R1 係氫、低碳烷基、鹵素或低碳烷氧基；R2 係氫或低碳烷基；R3 係氫、低碳烷基、經羥基取代之低碳烷基、環烷基、氧雜環丁-3-基、吡啶基、咪唑基、吡唑基、嘧啶基，該等環可視情況經低碳烷基取代；或係-(CH2)3-S(O)2-環丙基；X係CH或N；n係1或2；以及其醫藥上可接受之鹽、外消旋混合物或其相應鏡像異構物及/或光學異構物及/或立體異構物，惟Ar2不 為、，例如以下化合物： 1-環丙基-3,3-二甲基-6-(3-(吡啶-4-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)吲哚啉-2-酮
1-環丙基-3,3-二甲基-6-(5-(吡啶-4-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)吲哚啉-2-酮
3,3-二甲基-1-氧雜環丁-3-基-6-(3-吡啶-4-基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-1,3-二氫-吲哚-2-酮
1,3,3-三甲基-6-(2-(吡啶-3-基)噁唑-5-基)吲哚啉-2-酮
1-環丙基-3,3-二甲基-6-(2-(吡啶-3-基)噁唑-5-基)吲哚啉-2-酮
1-環丙基-3,3-二甲基-6-(5-(吡啶-3-基)噁唑-2-基)吲哚啉-2-酮
1-環丙基-3,3-二甲基-6-(2-(吡啶-4-基)噁唑-5-基)吲哚啉-2-酮
3,3-二甲基-1-(氧雜環丁-3-基)-6-(5-(吡啶-4-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吲哚啉-2-酮
1-環丙基-3,3-二甲基-6-(2-(2-甲基吡啶-4-基)噁唑-5-基)吲哚啉-2-酮
1,3,3-三甲基-6-(5-(吡啶-4-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吲哚啉-2-酮
1-環丙基-3,3-二甲基-6-(2-(2-甲基吡啶-4-基)噻唑-5-基)吲哚啉-2-酮
1-環丙基-3,3-二甲基-6-(4-(吡啶-3-基)噁唑-2-基)吲哚啉-2-酮
1-環丙基-3,3-二甲基-6-(4-(吡啶-4-基)噁唑-2-基)吲哚啉-2-酮
1-環丙基-3,3-二甲基-6-(4-(2-甲基吡啶-4-基)噁唑-2-基)吲哚啉-2-酮
1,3,3-三甲基-6-(2-(2-甲基吡啶-4-基)噻唑-5-基)吲哚啉-2-酮
1-環丙基-3,3-二甲基-6-(5-(2-甲基吡啶-4-基)噁唑-2-基)吲哚啉-2-酮
1,3,3-三甲基-6-(4-(吡啶-4-基)-1H-咪唑-1-基)吲哚啉-2-酮
1,3,3-三甲基-6-(4-(吡啶-3-基)噁唑-2-基)吲哚啉-2-酮
1,3,3-三甲基-6-(2-(2-甲基吡啶-4-基)噁唑-5-基)吲哚啉-2-酮
3,3-二甲基-1-(氧雜環丁-3-基)-6-(2-(吡啶-3-基)噁唑-5-基)吲哚啉-2-酮
3,3-二甲基-6-(2-(6-甲基吡啶-3-基)噁唑-5-基)-1-(氧雜環丁-3-基)吲哚啉-2-酮
3,3-二甲基-6-(2-(吡啶-3-基)噁唑-5-基)吲哚啉-2-酮
3,3-二甲基-6-(2-(2-甲基吡啶-4-基)噁唑-5-基)-1-(氧雜環丁-3-基) 吲哚啉-2-酮
3,3-二甲基-6-(2-(6-甲基吡啶-3-基)噁唑-5-基)吲哚啉-2-酮
1-(2-羥乙基)-3,3-二甲基-6-(5-(吡啶-4-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吲哚啉-2-酮
1,3,3-三甲基-6-(4-(吡啶-3-基)-1H-咪唑-1-基)吲哚啉-2-酮
3,3-二甲基-1-(氧雜環丁-3-基)-6-(4-(吡啶-3-基)-1H-咪唑-1-基)吲哚啉-2-酮
1,3,3-三甲基-6-(4-甲基-2-(吡啶-3-基)噁唑-5-基)吲哚啉-2-酮
3,3-二甲基-6-(4-(吡啶-3-基)-1H-咪唑-1-基)吲哚啉-2-酮
1-環丙基-3,3-二甲基-6-(2-(6-甲基吡啶-3-基)噁唑-5-基)吲哚啉-2-酮
3,3-二甲基-1-(氧雜環丁-3-基)-6-(4-(吡啶-4-基)-1H-咪唑-1-基)吲哚啉-2-酮
3,3-二甲基-6-(2-(2-甲基吡啶-4-基)噁唑-5-基)吲哚啉-2-酮
1,3,3-三甲基-6-(4-甲基-2-(6-甲基吡啶-3-基)噁唑-5-基)吲哚啉-2-酮
1-環丙基-3,3-二甲基-6-(4-甲基-2-(6-甲基吡啶-3-基)噁唑-5-基)吲哚啉-2-酮
1,3,3-三甲基-6-(4-甲基-2-(2-甲基吡啶-4-基)噁唑-5-基)吲哚啉-2-酮
1-環丙基-3,3-二甲基-6-(4-甲基-2-(2-甲基吡啶-4-基)噁唑-5-基)吲哚啉-2-酮
1,3,3-三甲基-6-(4-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)吲哚啉-2-酮
1,3,3-三甲基-6-(4-(吡啶-3-基)-1H-吡唑-1-基)吲哚啉-2-酮
1,3,3-三甲基-6-(3-吡啶-4-基-異噁唑-5-基)-1,3-二氫-吲哚-2-酮
3,3-二甲基-1-(氧雜環丁-3-基)-6-(4-(吡啶-3-基)-1H-吡唑-1-基)吲 哚啉-2-酮
1,3,3-三甲基-6-(2-(吡啶-3-基)噁唑-4-基)吲哚啉-2-酮
3,3-二甲基-1-(氧雜環丁-3-基)-6-(4-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)吲哚啉-2-酮
1,3,3-三甲基-6-(1-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)吲哚啉-2-酮
3,3-二甲基-6-(4-(吡啶-4-基)-1H-咪唑-1-基)吲哚啉-2-酮
1-環丙基-3,3-二甲基-6-(4-(吡啶-3-基)-1H-咪唑-1-基)吲哚啉-2-酮
3,3-二甲基-6-(5-(2-甲基吡啶-4-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-1-(氧雜環丁-3-基)吲哚啉-2-酮
1,3,3-三甲基-6-(1-(吡啶-3-基)-1H-吡唑-4-基)吲哚啉-2-酮
3,3-二甲基-6-(4-(吡啶-3-基)-1H-吡唑-1-基)吲哚啉-2-酮
1-環丙基-3,3-二甲基-6-(4-(吡啶-3-基)-1H-吡唑-1-基)吲哚啉-2-酮
1-環丙基-3,3-二甲基-6-(4-(吡啶-4-基)-1H-咪唑-1-基)吲哚啉-2-酮
1,3,3-三甲基-6-(4-(2-甲基吡啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)吲哚啉-2-酮
1-環丙基-3,3-二甲基-6-(4-(2-甲基吡啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)吲哚啉-2-酮
1,3,3-三甲基-6-(5-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-基)吲哚啉-2-酮
1,3,3-三甲基-6-(4-(吡啶-4-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)吲哚啉-2-酮
3,3-二甲基-6-(4-(2-甲基吡啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)吲哚啉-2-酮
1,3,3-三甲基-6-(1-(吡啶-3-基)-1H-咪唑-4-基)吲哚啉-2-酮
1,3,3-三甲基-6-(1-(吡啶-4-基)-1H-咪唑-4-基)吲哚啉-2-酮
1,3,3-三甲基-6-(5-(2-甲基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-基)吲哚啉-2-酮
1,3,3-三甲基-6-(1-(2-甲基吡啶-4-基)-1H-咪唑-4-基)吲哚啉-2-酮
6-(2-(3-甲氧基吡啶-4-基)噁唑-5-基)-3,3-二甲基吲哚啉-2-酮
1,3,3-三甲基-6-(3-(2-甲基吡啶-4-基)異噁唑-5-基)吲哚啉-2-酮
1,3,3-三甲基-6-(5-(吡啶-3-基)-1H-吡唑-3-基)吲哚啉-2-酮
1-乙基-3,3-二甲基-6-(4-(2-甲基吡啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)吲哚啉-2-酮
6-[1-(2-氟吡啶-4-基)咪唑-4-基]-1,3,3-三甲基吲哚-2-酮
1,3,3-三甲基-6-(4-(6-甲基吡啶-3-基)-1H-吡唑-1-基)吲哚啉-2-酮
1-環丙基-3,3-二甲基-6-(4-(6-甲基吡啶-3-基)-1H-吡唑-1-基)吲哚啉-2-酮
3,3-二甲基-6-(4-(2-甲基吡啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-1-(氧雜環丁-3-基)吲哚啉-2-酮
1-環丙基-3,3-二甲基-6-(1-(吡啶-3-基)-1H-咪唑-4-基)吲哚啉-2-酮
1-環丙基-3,3-二甲基-6-(1-(吡啶-4-基)-1H-咪唑-4-基)吲哚啉-2-酮
6-(1-(3-氟吡啶-4-基)-1H-咪唑-4-基)-1,3,3-三甲基吲哚啉-2-酮
1-環丙基-3,3-二甲基-6-(1-(2-甲基吡啶-4-基)-1H-咪唑-4-基)吲哚啉-2-酮
1-環丙基-3,3-二甲基-6-(3-(2-甲基吡啶-4-基)異噁唑-5-基)吲哚啉-2-酮
1-環丙基-6-(1-(3-氟吡啶-4-基)-1H-咪唑-4-基)-3,3-二甲基吲哚啉-2-酮
1,3,3-三甲基-6-(2-甲基-1-(吡啶-4-基)-1H-咪唑-4-基)吲哚啉-2-酮
1,3,3-三甲基-6-(2-甲基-1-(2-甲基吡啶-4-基)-1H-咪唑-4-基)吲哚啉-2-酮
6-(1-(3-氟吡啶-4-基)-2-甲基-1H-咪唑-4-基)-1,3,3-三甲基吲哚啉-2-酮
1,3,3-三甲基-6-(5-(6-甲基吡啶-3-基)-1H-吡唑-3-基)吲哚啉-2-酮
1,3,3-三甲基-6-(1-甲基-5-(2-甲基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-基)吲哚啉-2-酮
1,3,3-三甲基-6-(2-(2-甲基吡啶-4-基)嘧啶-4-基)吲哚啉-2-酮
1,3,3-三甲基-6-(2-(6-甲基吡啶-3-基)嘧啶-4-基)吲哚啉-2-酮
1,3,3-三甲基-6-(4-甲基-3-(2-甲基吡啶-4-基)-1H-吡唑-5-基)吲哚啉-2-酮
3,3-二甲基-6-(2-(6-甲基吡啶-3-基)嘧啶-4-基)-1-(氧雜環丁-3-基)吲哚啉-2-酮
1-環丙基-3,3-二甲基-6-(2-甲基-1-(2-甲基吡啶-4-基)-1H-咪唑-4-基)吲哚啉-2-酮
1-環丙基-6-(1-(3-氟吡啶-4-基)-2-甲基-1H-咪唑-4-基)-3,3-二甲基吲哚啉-2-酮
1,3,3-三甲基-6-(1-(3-甲基吡啶-4-基)-1H-咪唑-4-基)吲哚啉-2-酮
1-環丙基-3,3-二甲基-6-(1-(3-甲基吡啶-4-基)-1H-咪唑-4-基)吲哚啉-2-酮
1-環丙基-3,3-二甲基-6-(1-(2-甲基吡啶-4-基)-1H-咪唑-4-基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2(3H)-酮
1-環丙基-6-(1-(3-氟吡啶-4-基)-1H-咪唑-4-基)-3,3-二甲基-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2(3H)-酮
3,3-二甲基-6-(1-(2-甲基吡啶-4-基)-1H-咪唑-4-基)吲哚啉-2-酮
3,3-二甲基-6-(1-(吡啶-3-基)-1H-咪唑-4-基)吲哚啉-2-酮
1-環丙基-3,3-二甲基-6-[2-(2-甲基-吡啶-4-基)-噁唑-5-基]-1,3-二氫-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-酮
6-(1-(5-氟-2-甲基吡啶-4-基)-1H-咪唑-4-基)-1,3,3-三甲基吲哚啉-2-酮
6-(2-(5-氟-2-甲基吡啶-4-基)噁唑-5-基)-1,3,3-三甲基吲哚啉-2-酮
3,3-二甲基-6-[5-(2-甲基-吡啶-4-基)-[1,3,4]噁二唑-2-基]-1-氧雜環丁-3-基-1,3-二氫-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-酮
6-(1-(2-氟-5-甲基吡啶-4-基)-1H-咪唑-4-基)-1,3,3-三甲基吲哚啉- 2-酮
6-(2-(2-氟-5-甲基吡啶-4-基)噁唑-5-基)-1,3,3-三甲基吲哚啉-2-酮
6-(5-(5-氟-2-甲基吡啶-4-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-1,3,3-三甲基吲哚啉-2-酮
1,3,3-三甲基-6-(2-(6-甲基吡啶-3-基)嘧啶-5-基)吲哚啉-2-酮
6-[1-(3-氟-4-吡啶基)咪唑-4-基]-3,3-二甲基-1-(6-甲基-3-吡啶基)吲哚啉-2-酮
6-[1-(3-氟-4-吡啶基)咪唑-4-基]-3,3-二甲基-1-(2-甲基-4-吡啶基)吲哚啉-2-酮
3,3-二甲基-1-(6-甲基-3-吡啶基)-6-[1-(2-甲基-4-吡啶基)咪唑-4-基]吲哚啉-2-酮
3,3-二甲基-1-(6-甲基-3-吡啶基)-6-[1-(3-甲基-4-吡啶基)咪唑-4-基]吲哚啉-2-酮
3,3-二甲基-1-(2-甲基-4-吡啶基)-6-[1-(3-甲基-4-吡啶基)咪唑-4-基]吲哚啉-2-酮
3,3-二甲基-1-(2-甲基吡啶-4-基)-6-(1-(2-甲基吡啶-4-基)-1H-咪唑-4-基)吲哚啉-2-酮
6-(1-(3-氟吡啶-4-基)-1H-咪唑-4-基)-3,3-二甲基-1-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)吲哚啉-2-酮
6-(1-(3-氟吡啶-4-基)-1H-咪唑-4-基)-3,3-二甲基-1-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)吲哚啉-2-酮
6-[1-(3-氟-4-吡啶基)咪唑-4-基]-3,3-二甲基-1-(2-甲基嘧啶-5-基)吲哚啉-2-酮
3,3-二甲基-1-(1-甲基咪唑-4-基)-6-[1-(2-甲基-4-吡啶基)咪唑-4-基]吲哚啉-2-酮
3,3-二甲基-1-(1-甲基吡唑-3-基)-6-[1-(2-甲基-4-吡啶基)咪唑-4- 基]吲哚啉-2-酮
3,3-二甲基-6-[1-(2-甲基-4-吡啶基)咪唑-4-基]-1-(2-甲基嘧啶-5-基)吲哚啉-2-酮
3,3-二甲基-1-(1-甲基咪唑-4-基)-6-[1-(3-甲基-4-吡啶基)咪唑-4-基]吲哚啉-2-酮
3,3-二甲基-1-(1-甲基吡唑-3-基)-6-[1-(3-甲基-4-吡啶基)咪唑-4-基]吲哚啉-2-酮
3,3-二甲基-6-[1-(3-甲基-4-吡啶基)咪唑-4-基]-1-(2-甲基嘧啶-5-基)吲哚啉-2-酮
1-環丙基-3,3-二甲基-6-(1-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-咪唑-4-基)吲哚啉-2-酮
1-環丙基-3,3-二甲基-6-(1-(5-甲基嘧啶-2-基)-1H-咪唑-4-基)吲哚啉-2-酮
1,3,3-三甲基-6-(1-(5-甲基嘧啶-2-基)-1H-咪唑-4-基)吲哚啉-2-酮
1,3,3-三甲基-6-(1-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-咪唑-4-基)吲哚啉-2-酮
3,3-二甲基-6-(1-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-咪唑-4-基)吲哚啉-2-酮
3,3-二甲基-6-(1-(5-甲基嘧啶-2-基)-1H-咪唑-4-基)吲哚啉-2-酮
3,3-二甲基-6-(1-(6-甲基吡啶-2-基)-1H-咪唑-4-基)吲哚啉-2-酮
6-[4-(5-氟-2-甲基-4-吡啶基)咪唑-1-基]-1,3,3-三甲基-吲哚啉-2-酮
1,3,3-三甲基-6-[5-(3-甲基-4-吡啶基)異噁唑-3-基]吲哚啉-2-酮
1,3,3-三甲基-6-[4-(3-甲基-4-吡啶基)咪唑-1-基]吲哚啉-2-酮
1,3,3-三甲基-6-[4-(2-甲基-4-吡啶基)咪唑-1-基]吲哚啉-2-酮
6-[4-(2-氟-4-吡啶基)咪唑-1-基]-1,3,3-三甲基-吲哚啉-2-酮
1-(3-環丙基磺醯基丙基)-6-[1-(3-氟-4-吡啶基)咪唑-4-基]-3,3-二甲基-吲哚啉-2-酮
6-[1-(3-氟-4-吡啶基)咪唑-4-基]-1-(2-羥乙基)-3,3-二甲基-吲哚啉- 2-酮
1-(3-環丙基磺醯基丙基)-6-[1-(5-氟-2-甲基-4-吡啶基)咪唑-4-基]-3,3-二甲基-吲哚啉-2-酮或6-[1-(5-氟-2-甲基-4-吡吡啶基)咪唑-4-基]-3,3-二甲基-吲哚啉-2-酮。
本發明之又一目標係式Ic化合物：
其中Ar1 係苯基、吡啶基或嘧啶基；R1 係氫、低碳烷基、鹵素或低碳烷氧基；R3 係氫、低碳烷基、經羥基取代之低碳烷基、環烷基、氧雜環丁-3-基、吡啶基、咪唑基、吡唑基、嘧啶基，該等環可視情況經低碳烷基取代；或係-(CH2)3-S(O)2-環丙基；n係1或2；以及其醫藥上可接受之鹽、外消旋混合物或其相應鏡像異構物及/或光學異構物及/或立體異構物。
本發明之又一目標係式Id化合物：
其中Ar1 係苯基、吡啶基或嘧啶基；R1 係氫、低碳烷基、鹵素或低碳烷氧基； R3 係氫、低碳烷基、經羥基取代之低碳烷基、環烷基、氧雜環丁-3-基、吡啶基、咪唑基、吡唑基、嘧啶基，該等環可視情況經低碳烷基取代；或係-(CH2)3-S(O)2-環丙基；n係1或2；以及其醫藥上可接受之鹽、外消旋混合物或其相應鏡像異構物及/或光學異構物及/或立體異構物。
本發明之又一目標係式Ie化合物：
其中Ar1 係苯基、吡啶基或嘧啶基；R1 係氫、低碳烷基、鹵素或低碳烷氧基；R2 係氫或低碳烷基；R3 係氫、低碳烷基、經羥基取代之低碳烷基、環烷基、氧雜環丁-3-基、吡啶基、咪唑基、吡唑基、嘧啶基，該等環可視情況經低碳烷基取代；或係-(CH2)3-S(O)2-環丙基；n係1或2；以及其醫藥上可接受之鹽、外消旋混合物或其相應鏡像異構物及/或光學異構物及/或立體異構物。
本發明之又一目標係式If化合物：
Ar1 係苯基、吡啶基或嘧啶基； R1 係氫、低碳烷基、鹵素或低碳烷氧基；R3 係氫、低碳烷基、經羥基取代之低碳烷基、環烷基、氧雜環丁-3-基、吡啶基、咪唑基、吡唑基、嘧啶基，該等環可視情況經低碳烷基取代；或係-(CH2)3-S(O)2-環丙基；n係1或2；以及其醫藥上可接受之鹽、外消旋混合物或其相應鏡像異構物及/或光學異構物及/或立體異構物。
本發明之又一目標係式Ig化合物：
Ar1 係苯基、吡啶基或嘧啶基；R1 係氫、低碳烷基、鹵素或低碳烷氧基；R3 係氫、低碳烷基、經羥基取代之低碳烷基、環烷基、氧雜環丁-3-基、吡啶基、咪唑基、吡唑基、嘧啶基，該等環可視情況經低碳烷基取代；或係-(CH2)3-S(O)2-環丙基；n係1或2；以及其醫藥上可接受之鹽、外消旋混合物或其相應鏡像異構物及/或光學異構物及/或立體異構物。
本發明之又一目標係式Ih化合物：
Ar1 係苯基、吡啶基或嘧啶基；R1 係氫、低碳烷基、鹵素或低碳烷氧基； R3 係氫、低碳烷基、經羥基取代之低碳烷基、環烷基、氧雜環丁-3-基、吡啶基、咪唑基、吡唑基、嘧啶基，該等環可視情況經低碳烷基取代；或係-(CH2)3-S(O)2-環丙基；n係1或2；以及其醫藥上可接受之鹽、外消旋混合物或其相應鏡像異構物及/或光學異構物及/或立體異構物。
本發明之又一目標係式Ik化合物：
Ar1 係苯基、吡啶基或嘧啶基；R1 係氫、低碳烷基、鹵素或低碳烷氧基；R3 係氫、低碳烷基、經羥基取代之低碳烷基、環烷基、氧雜環丁-3-基、吡啶基、咪唑基、吡唑基、嘧啶基，該等環可視情況經低碳烷基取代；或係-(CH2)3-S(O)2-環丙基；n係1或2；以及其醫藥上可接受之鹽、外消旋混合物或其相應鏡像異構物及/或光學異構物及/或立體異構物。
本發明之又一目標係式Ii化合物：
Ar1 係苯基、吡啶基或嘧啶基；R1 係氫、低碳烷基、鹵素或低碳烷氧基；R3 係氫、低碳烷基、經羥基取代之低碳烷基、環烷基、氧雜 環丁-3-基、吡啶基、咪唑基、吡唑基、嘧啶基，該等環可視情況經低碳烷基取代；或係-(CH2)3-S(O)2-環丙基；n係1或2；以及其醫藥上可接受之鹽、外消旋混合物或其相應鏡像異構物及/或光學異構物及/或立體異構物。
本發明之又一目標係式Il化合物：
Ar1 係苯基、吡啶基或嘧啶基；R1 係氫、低碳烷基、鹵素或低碳烷氧基；R2 係氫或低碳烷基；R3 係氫、低碳烷基、經羥基取代之低碳烷基、環烷基、氧雜環丁-3-基、吡啶基、咪唑基、吡唑基、嘧啶基，該等環可視情況經低碳烷基取代；或係-(CH2)3-S(O)2-環丙基；n係1或2；以及其醫藥上可接受之鹽、外消旋混合物或其相應鏡像異構物及/或光學異構物及/或立體異構物。
本發明之又一目標係式Im化合物：
Ar1 係苯基、吡啶基或嘧啶基；R1 係氫、低碳烷基、鹵素或低碳烷氧基；R3 係氫、低碳烷基、經羥基取代之低碳烷基、環烷基、氧雜環丁-3-基、吡啶基、咪唑基、吡唑基、嘧啶基，該等環可視情況經低碳烷基取代；或係-(CH2)3-S(O)2-環丙基；n係1或2；以及其醫藥上可接受之鹽、外消旋混合物或其相應鏡像異構物及/或光學異構物及/或立體異構物。
本發明之又一目標係式I化合物：
Ar1 係苯基、吡啶基或嘧啶基；R1 係氫、低碳烷基、鹵素或低碳烷氧基；R3 係氫、低碳烷基、經羥基取代之低碳烷基、環烷基、氧雜環丁-3-基、吡啶基、咪唑基、吡唑基、嘧啶基，該等環可視情況經低碳烷基取代；或係-(CH2)3-S(O)2-環丙基；n係1或2；以及其醫藥上可接受之鹽、外消旋混合物或其相應鏡像異構物及/或光學異構物及/或立體異構物。
本發明之又一目標係式Io化合物：
Ar1 係苯基、吡啶基或嘧啶基；R1 係氫、低碳烷基、鹵素或低碳烷氧基；R3 係氫、低碳烷基、經羥基取代之低碳烷基、環烷基、氧雜環丁-3-基、吡啶基、咪唑基、吡唑基、嘧啶基，該等環可視情況經低碳烷基取代；或係-(CH2)3-S(O)2-環丙基；n係1或2；以及其醫藥上可接受之鹽、外消旋混合物或其相應鏡像異構物及/或光學異構物及/或立體異構物。
本發明之又一目標係式Ip化合物：
Ar1 係苯基、吡啶基或嘧啶基；R1 係氫、低碳烷基、鹵素或低碳烷氧基；R2 係氫或低碳烷基；R3 係氫、低碳烷基、經羥基取代之低碳烷基、環烷基、氧雜環丁-3-基、吡啶基、咪唑基、吡唑基、嘧啶基，該等環可視情況經低碳烷基取代；或係-(CH2)3-S(O)2-環丙基；n係1或2；以及其醫藥上可接受之鹽、外消旋混合物或其相應鏡像異構物及/或光學異構物及/或立體異構物。
本發明之又一目標係式Iq化合物：
Ar1 係苯基、吡啶基或嘧啶基；R1 係氫、低碳烷基、鹵素或低碳烷氧基；R3 係氫、低碳烷基、經羥基取代之低碳烷基、環烷基、氧雜環丁-3-基、吡啶基、咪唑基、吡唑基、嘧啶基，該等環可視情況經低碳烷基取代；或係-(CH2)3-S(O)2-環丙基；n係1或2；以及其醫藥上可接受之鹽、外消旋混合物或其相應鏡像異構物及/或光學異構物及/或立體異構物。
本發明之又一目標係式Ir化合物：
Ar1 係苯基、吡啶基或嘧啶基；R1 係氫、低碳烷基、鹵素或低碳烷氧基；R2 係氫或低碳烷基；R3 係氫、低碳烷基、經羥基取代之低碳烷基、環烷基、氧雜環丁-3-基、吡啶基、咪唑基、吡唑基、嘧啶基，該等環可視情況經低碳烷基取代；或係-(CH2)3-S(O)2-環丙基；n係1或2；以及其醫藥上可接受之鹽、外消旋混合物或其相應鏡像異構物 及/或光學異構物及/或立體異構物。
本發明之又一目標係式Is化合物：
Ar1 係苯基、吡啶基或嘧啶基；R1 係氫、低碳烷基、鹵素或低碳烷氧基；R3 係氫、低碳烷基、經羥基取代之低碳烷基、環烷基、氧雜環丁-3-基、吡啶基、咪唑基、吡唑基、嘧啶基，該等環可視情況經低碳烷基取代；或係-(CH2)3-S(O)2-環丙基；n係1或2；以及其醫藥上可接受之鹽、外消旋混合物或其相應鏡像異構物及/或光學異構物及/或立體異構物。
本發明涵蓋式I化合物之相應前藥。
常用於治療精神分裂症之抗精神病藥係奧氮平。奧氮平(再普樂(Zyprexa))屬稱為非典型抗精神病藥之藥物類別。此類別之其他成員包括(例如)氯氮平(clozapine)(可致律(Clozaril))、利培酮(維思通(Risperdal))、阿立哌唑(aripiprazole)(安立複(Abilify))及齊拉西酮(ziprasidone)(哲思(Geodon))。
奧氮平經批准用於治療精神病症、長期治療雙極性病症，且與氟西汀(fluoxetine)組合治療與雙極性病症相關之抑鬱發作並用於治療難治性抑鬱症。
本發明化合物可與抗精神病藥組合，如奧氮平(再普樂)、氯氮平(可致律)、利培酮(維思通)、阿立哌唑(安立複)、胺磺必利 (amisulpride)(首利安(Solian))、阿森奈平(asenapine)(薩弗瑞斯(Saphris))、布南色林(blonanserin)(隆納森(Lonasen))、氯噻平(clotiapine)(恩圖敏(Entumine))、伊洛培酮(iloperidone)(法納普(Fanapt))、魯拉西酮(lurasidone)(拉圖達(Latuda))、莫沙帕明(mosapramine)(克雷明(Cremin))、帕潘立酮(paliperidone)(尹偉葛(Invega))、哌羅匹隆(perospirone)(路蘭(Lullan))、喹硫平(quetiapine)(思瑞康(Seroquel))、瑞莫必利(remoxipride)(樂思寧(Roxiam))、舍吲哚(sertindole)(舍多樂(Serdolect))、舒必利(sulpiride)(斯比樂(Sulpirid)、噁隆依(Eglonyl))、齊拉西酮(哲思、卓樂定(Zeldox))、佐替平(zotepine)(尼普勒普(Nipolept))、氟哌啶醇(haloperidol)(好度(Haldol)、施寧錠(Serenace))、氟哌利多(droperidol)(卓樂坦(Droleptan))、氯丙嗪(chlorpromazine)(色瑞琴(Thorazine)、拉嘎提爾(Largactil))、氟奮乃靜(fluphenazine)(普若利欣(Prolixin))、佩吩嗪(perphenazine)(特瑞拉芬(Trilafon))、普魯氯嗪(prochlorperazine)(科姆帕嗪(Compazine))、硫利噠嗪(thioridazine)(美來廉(Mellaril)、美立廉(Melleril))、三氟拉嗪(trifluoperazine)(斯特拉嗪(Stelazine))、三氟普魯麻辛(triflupromazine)(維斯普瑞(Vesprin))、左美丙嗪(levomepromazine)(諾新南(Nozinan))、普敏太定(promethazine)(非那根(Phenergan))、匹莫齊特(pimozide)(歐愛普(Orap))及氰美馬嗪(cyamemazine)(特西安(Tercian))。
本發明之一較佳實施例係組合，其中市售抗精神病藥為奧氮平(再普樂)、氯氮平(可致律)、利培酮(維思通)、阿立哌唑(安立複)或齊拉西酮。
此外，本發明化合物可與抗抑鬱藥組合，例如選擇性血清素重攝取抑制劑[西酞普蘭(Citalopram)(喜普妙(Celexa))、依地普侖(Escitalopram)(來士普(Lexapro)、西普勒克(Cipralex))、帕羅西汀 (Paroxetine)(百可舒(Paxil)、克憂果(Seroxat))、氟西汀(Fluoxetine)(百憂解(Prozac))、氟伏沙明(Fluvoxamine)(無鬱寧(Luvox))、舍曲林(Sertraline)(樂複得(Zoloft)、魯斯特瑞(Lustral))]、血清素-去甲腎上腺素重攝取抑制劑[度洛西汀(Duloxetine)(千憂解(Cymbalta))、米那普侖(milnacipran)(鬱思樂(Ixel)、色維拉(Savella))、文拉法辛(venlafaxine)(鬱複伸(Effexor))、去甲文拉法辛(Desvenlafaxine)(普瑞斯替(Pristiq))、特拉嗎竇(tramadol)(舒敏(Tramal)、憂舒敏(Ultram))、西布曲明(Sibutramine)(梅瑞迪亞(Meridia)、諾美婷(Reductil))]、血清素拮抗劑及重攝取抑制劑[依託哌酮(Etoperidone)(阿西歐敏(Axiomin)、因托寧(Etonin))、魯巴唑酮(Lubazodone)(YM-992、YM-35、995)、奈法唑酮(Nefazodone)(森左寧(Serzone)、奈法達(Nefadar))、曲唑酮(Trazodone)(達賽瑞麗(Desyrel))]、去甲腎上腺素重攝取抑制劑[瑞波西汀(Reboxetine)(憂得樂(Edronax))、維洛沙秦(Viloxazine)(維外蘭(Vivalan))、阿托莫西汀(Atomoxetine)(思銳(Strattera))]、去甲腎上腺素-多巴胺重攝取抑制劑[安非他酮(Bupropion)(威博雋(Wellbutrin)、耐煙盼(Zyban))、右哌甲酯(Dexmethylphenidate)(服佳能(Focalin))、派醋甲酯(Methylphenidate)(利他林(Ritalin)、專思達(Concerta))]、去甲腎上腺素-多巴胺釋放劑[安非他命(Amphetamine)(阿得拉(Adderall))、右旋安非他命(Dextroamphetamine)(迪西卷(Dexedrine))、右旋甲基安非他命(Dextromethamphetamine)(德索因(Desoxyn))、賴右苯丙胺(lisdexamfetamine)(維完塞(Vyvanse))]、三環抗抑鬱藥[阿米替林(Amitriptyline)(伊萊維(Elavil)、恩德普(Endep))、氯米帕明(Clomipramine)(安那芬尼(Anafranil))、地昔帕明(Desipramine)(乃普朗明(Norpramin)、帕托凡尼(Pertofrane))、二苯噻庚英(Dosulepin)[度硫平(Dothiepin)](普羅塞得(Prothiaden))、多慮平(doxepin)(愛達平 (Adapin)、神寧健(Sinequan))、伊米帕明(Imipramine)(妥富腦(Tofranil))、洛非帕明(Lofepramine)(非帕帕斯(Feprapax)、伽馬尼(Gamanil)、羅蒙(Lomont))、去甲替林(Nortriptyline)(帕彌勒(Pamelor))、普羅替林(Protriptyline)(維外第爾(Vivactil))、曲米帕明(trimipramine)(蘇蒙第爾(Surmontil))]、四環抗抑鬱藥[阿莫沙平(Amoxapine)(阿森定(Asendin))、馬普替林(Maprotiline)(路滴美(Ludiomil))、米賽林(Mianserin)(博威通(Bolvidon)、諾瓦爾(Norval)、脫爾煩(Tolvon))、米氮平(Mirtazapine)(瑞美隆(Remeron))]、單胺氧化酶抑制劑[異卡波肼(isocarboxazid)(馬普蘭(Marplan))、嗎氯貝胺(Moclobemide)(歐蕾思(Aurorix)、馬娜瑞(Manerix))、苯乙肼(phenelzine)(那第爾(Nardil))、司來吉蘭(Selegiline)[丙炔苯并胺(L-Deprenyl)](易得彼(Eldepryl)、澤拉帕(Zelapar)、易姆薩(Emsam))、反苯環丙胺(tranylcypromine)(強內心百樂明(Parnate))、吡吲哚(Pirlindole)(彼瓦自多(Pirazidol))]、5-HT1A受體激動劑[丁螺環酮(buspirone)(布斯帕(Buspar))、坦度螺酮(Tandospirone)(希德(Sediel))、維拉佐酮(Vilazodone)(維布瑞得(Viibryd))]、5-HT2受體拮抗劑[阿戈美拉汀(Agomelatine)(維度新(Valdoxan))、奈法唑酮(Nefazodone)(奈法達(Nefadar)、森左寧(Serzone))、選擇性血清素重攝取增強子[噻奈普汀(Tianeptine)]。
本發明之較佳實施例係組合，其中市售抗抑鬱藥物係西酞普蘭(喜普妙)、依地普侖(來士普、西普勒克)、帕羅西汀(百可舒、克憂果)、氟西汀(百憂解)、舍曲林(樂複得、魯斯特瑞)、度洛西汀(千憂解)、米那普侖(鬱思樂、色維拉)、文拉法辛(鬱複伸)或米氮平(瑞美隆)。
化合物亦可與抗焦慮藥組合，例如阿普唑侖(Alprazolam)(和勒克斯(Helex)、贊安諾(Xanax)、贊諾(Xanor)、歐娜克(Onax)、愛伯樂 (Alprox)、睿斯泰(Restyl)、塔菲爾(Tafil)、帕薩爾(Paxal))、溴他西尼(Bretazenil)、溴西泮(Bromazepam)(樂托泮(Lectopam)、樂作坦(Lexotanil)、立舒定(Lexotan)、溴麻姆(Bromam))、嗅替唑侖(Brotizolam)(戀多眠(Lendormin)、朵美滋(Dormex)、辛托納(Sintonal)、諾提蘭(Noctilan))、氯二氮平(Chlordiazepoxide)(利眠寧(Librium)、瑞索利(Risolid)、易樂寧(Elenium))、西諾西泮(Cinolazepam)(格若多姆(Gerodorm))、氯硝西泮(clonazepam)(利福全(Rivotril)、克諾平(Klonopin)、依託瑞威(Iktorivil)、帕薩姆(Paxam))、氯拉酸(clorazepate)(賽諾菲(Tranxene)、反希留姆(Tranxilium))、氯噻西泮(Clotiazepam)(維瓦瑞(Veratran)、科羅贊(Clozan)、瑞茲(Rize))、氯惡唑侖(Cloxazolam)(塞帕唑(Sepazon)、歐卡第爾(Olcadil))、地洛西泮(Delorazepam)(達度莫(Dadumir))、安定(diazepam)(安特那(Antenex)、艾珀瑞(Apaurin)、艾澤帕姆(Apzepam)、艾珀澤帕(Apozepam)、赫卡裡德(Hexalid)、帕克斯(Pax)、斯特所裡(Stesolid)、斯特登(Stedon)、瓦力姆(Valium)、維瓦爾(Vival)、瓦拉科納(Valaxona))、艾司唑侖(Estazolam)(悠樂丁(ProSom))、依替唑侖(Etizolam)(依替拉姆(Etilaam)、帕薩登(Pasaden)、得帕斯(Depas))、氟硝西泮(Flunitrazepam)(洛喜普諾(Rohypnol)、氟路看德(Fluscand)、氟路尼泮(Flunipam)、羅納(Ronal)、羅海多姆(Rohydorm))、氟西泮(flurazepam)(當眠多(Dalmadorm)、帶爾眠(Dalmane))、氟托西泮(Flutoprazepam)(瑞斯塔斯(Restas))、哈拉西泮(Halazepam)(帕西泮(Paxipam))、凱他唑侖(Ketazolam)(安科諾(Anxon))、氯普唑侖(Loprazolam)(多莫諾特(Dormonoct))、勞拉西泮(Lorazepam)(安定文(Ativan)、特摩斯他(Temesta)、塔沃爾(Tavor)、勞拉本澤(Lorabenz))、氯甲西泮(Lormetazepam)(勞拉摩特(Loramet)、諾塔米得(Noctamid)、普羅諾坦 (Pronoctan))、美達西泮(Medazepam)(去氧安定(Nobrium))、咪達唑侖(Midazolam)(多美康(Dormicum)、維塞得(Versed)、海諾威爾(Hypnovel)、多莫妮德(Dormonid))、尼美西泮(Nimetazepam)(埃利敏(Erimin))、硝西泮(Nitrazepam)(莫噶定(Mogadon)、阿羅多姆(Alodorm)、帕西塞(Pacisyn)、多莫裡德(Dumolid)、尼瑞紮定(Nitrazadon))、去甲西泮(NOrdazepam)馬達爾(Madar)、斯替尼(Stilny))、奧沙西泮(Oxazepam)(瑟瑞他(Seresta)、舒寧(Serax)、瑟瑞尼(Serenid)、瑟瑞帕(Serepax)、索博瑞爾(Sobril)、歐卡本澤(Oxabenz)、歐卡帕克(Oxapax))、芬納西泮(Phenazepam)、匹那西泮(Pinazepam)(道瑪(Domar))、普拉西泮(Prazepam)(萊三夏(Lysanxia)、森瑞克(Centrax))、普瑞西泮(Premazepam)、誇西泮(Quazepam)(朵拉(Doral))、替馬西泮(Temazepam)(瑞色妥瑞(Restoril)、諾米森(Normison)、尤海諾斯(Euhypnos)、特碼擇(Temaze)、特諾克(Tenox))、四氫西泮(tetrazepam)(麥羅斯坦(Mylostan))、三唑侖(Triazolam)(酣樂欣(Halcion)、瑞拉莫爾(Rilamir))、氯巴佔(Clobazam)(服利寧(Frisium)、額班諾(Urbanol))、左旋佐匹克隆(Eszopiclone)(舒樂安定(Lunesta))、紮來普隆(Zaleplon)(索那他(Sonata)、斯塔諾克(Starnoc))、唑吡坦(Zolpidem)(安必恩(Ambien)、耐塔梅爾(Nytamel)、斯替諾克(Stilnoct)、斯替諾斯(Stilnox)、左得姆(Zoldem)、左諾德(Zolnod))、佐匹克隆(Zopiclone)(憶孟返(Imovane)、羅返(Rhovane)、西摩返(Ximovan)；自樂澤(Zileze)；自莫克隆(Zimoclone)；自莫返(Zimovane)；佐匹坦(Zopitan)；佐克隆(Zorclone))、普瑞巴林(Pregabalin)(萊瑞克(Lyrica))及加巴噴丁(Gabapentin)(返那瑞克(Fanatrex)、加巴龍尼(Gabarone)、格拉萊斯(Gralise)、鎮頑癲(Neurontin)、紐噴丁(Nupentin))。
本發明之一較佳實施例係組合，其中市售抗焦慮藥物係阿普唑 侖(和勒克斯、贊安諾、贊諾、歐娜克、愛伯樂、睿斯泰、塔菲爾、帕薩爾)、氯二氮平(利眠寧、瑞索利、易樂寧)、氯硝西泮(利福全、克諾平、依託瑞威、帕薩姆)、安定(安特那、艾珀瑞、艾澤帕姆、艾珀澤帕、赫卡裡德、帕克斯、斯特所裡、斯特登、瓦力姆、維瓦爾、瓦拉科納)、艾司唑侖(悠樂丁)、左旋佐匹克隆(舒樂安定)、紮來普隆(索那他、斯塔諾克)、唑吡坦(安必恩、耐塔梅爾、斯替諾克、斯替諾斯、左得姆、左諾德)、普瑞巴林(萊瑞克)或加巴噴丁(返那瑞克、加巴龍尼、格拉萊斯、鎮頑癲、紐噴丁)。
本發明之又一目標係與情緒穩定劑之組合，例如卡巴馬平(Carbamazepine)(特瑞托(Tegretol))、樂命達錠(Lamotrigine)(拉米克他(Lamictal))、鋰鹽(伊卡利斯(Eskalith)、利塞尼(Lithane)、利索比的(Lithobid))及丙戊酸(Valproic Acid)(得帕克特(Depakote))。
化合物亦可與預知化合物組合，例如多奈派齊(donepezil)(安理申(Aricept))、加蘭他敏(galantamine)(雷紮達因(Razadyne))、利凡斯的明(rivastigmine)(艾斯能(Exelon))及美金剛(memantine)(鈉門達(Namenda))。
使用本發明化合物之較佳適應症係精神病疾病，如精神分裂症。
本文所用術語「低碳烷基」表示含有1個至7個碳原子之飽和直鏈或具支鏈基團，例如甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、異丁基、2-丁基、第三丁基及諸如此類。較佳烷基係具有1個至4個碳原子之基團。
如本文所用術語「低碳烷氧基」表示如上文所定義烷基係經由O原子鍵結之烷基。
如本文所用術語「經羥基取代之低碳烷基「表示其中烷基係如上文所定義之基團，其中至少一個氫原子係經羥基置換。
術語「環烷基」表示具有3個至6個碳環原子之烷基環。
術語「鹵素」表示氯、碘、氟及溴。
術語「含有2個或3個選自N、O或S之雜原子之5員或6員雜芳基」表示芳香族環，例如以下基團：
術語「醫藥上可接受之酸加成鹽「涵蓋諸如以下等無機酸及有機酸之鹽：鹽酸、硝酸、硫酸、磷酸、檸檬酸、甲酸、富馬酸、馬來酸、乙酸、琥珀酸、酒石酸、甲烷磺酸、對-甲苯磺酸及諸如此類。
可藉由業內習知之方法來製備本發明式I化合物及其醫藥上可接受之鹽，例如藉由下文所述製程，該等製程包含a)使下式化合物
與下式化合物反應
成下式化合物
其中取代基具有如上文所述含義，且若需要，將所獲得之化合物轉化成醫藥上可接受之酸加成鹽；或b)使下式化合物
與下式化合物反應(R1)n-Ar1-B(OH)2
成下式化合物
其中取代基具有如上文所述含義，且若需要，將所獲得之化合物轉化成醫藥上可接受之酸加成鹽；c)使下式化合物
與下式化合物反應(R1)n-Ar1-Br
成下式化合物
其中取代基具有如上文所述含義，且若需要，將所獲得之化合物轉化成醫藥上可接受之酸加成鹽。
本發明式I化合物之製備可以連續或彙聚式合成途徑來實施。本發明化合物之合成顯示於以下反應圖中。實施所得產物之反應及純化所需之技能已為熟習此項技術者所知。除非說明相反之情況，否則以下製程說明中所用之取代基及下標具有本文中上文給出之意義。
更詳細地，式I化合物可藉由下文給出之方法、藉由實例中給出之方法或藉由類似方法來製造。個別反應步驟之適當反應條件已為熟習此項技術者所知。然而，反應順序並不限於反應圖中所展示者，端視起始材料及其各自反應性，可自由改變反應步驟之順序。起始材料在市面上有售或可藉由類似於下文所給方法之方法、藉由實例中所述方法或藉由業內已知方法製備。
對於R3=甲基而言，通式2化合物(X=CH)(反應圖1)可藉由(例如)以下方式來製備：在存在鹼(如氫化鈉)情況下利用Me-LG使6-鹵基-羥吲哚1(X=CH)三甲基化，其中LG為離去基團(如碘化物、溴化物、氯化物、甲苯磺酸酯)，且其中Y係鹵素，例如溴化物。
對於R3≠甲基而言，通式2化合物(X=CH)(反應圖1)可藉由(例如)以下方式來製備：在存在鹼(如第三丁醇鉀)情況下並在溴化銅 (I)-二甲硫醚複合物不存在情況下利用Me-LG(LG為離去基團，如碘化物、溴化物、氯化物、甲苯磺酸酯)使6-鹵基-羥吲哚1(X=CH)二甲基化，從而得到二烷基化產物4(X=CH)。通式2化合物(X=CH、N)可藉由以下方式來製備：在存在鹼(如氫化鈉或碳酸銫)情況下利用R3-LG使通式4化合物(X=CH、N)烷基化或藉由在金屬催化(例如鈀(0)或銅(II)催化)下在存在鹼(例如雙(三甲基矽基)胺基鈉或碳酸鈉)情況下使酸R3-B(OH)2或酯R3-B(OR’)2(例如R3-4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧雜硼烷)偶合。
式5化合物(X=CH、N)(反應圖1)可自通式2(X=CH、N)藉由利用於甲醇中之一氧化碳並在存在二茂鐵-鈀觸媒情況下進行羰基化來製備。甲基酯5(X=CH)使用(例如)氫氧化鈉之水解產生酸3(X=CH)。或者，對於R3=甲基而言，酸3(X=CH)可藉由以下方式來製備：使甲基酯6與過量Me-LG在存在過量鹼(例如氫化鈉)情況下於THF中反應，接著使用(例如)氫氧化鈉水解中間酯。對於R3=H而言，酸3(X=CH)可藉由以下方式來製備：使甲基酯6與2當量之Me-LG在存在2當量之鹼(例如氫化鈉)情況下於DMF中反應，接著使用(例如)氫氧化鈉水解酯基團。
式Ia咪唑(反應圖2)可藉由以下方式來製備：在存在鈀觸媒情況下利用氰化物(例如氰化鋅)取代溴化物2a，從而得到腈7。將LiHMDS添加至腈7中、接著酸水解提供脒8，其可在存在鹼情況下利用α-溴甲基酮9環化，以提供咪唑Ia。
式Ib咪唑(反應圖3)可自溴化物2a起始來製備，溴化物2a可在存在鈀觸媒情況下與N-丁基乙烯醚反應，從而得到甲基酮10。10利用(例如四-正丁基三溴化銨)之溴化、接著所形成之α-鹵代甲基酮11與脒12之縮合產生咪唑Ib。
式Ic之1,2,4-噁二唑(反應圖4)可藉由酸3(X=CH)與N-羥基脒13在(例如)不存在羰基二咪唑情況下縮合來製備。
反應圖5
式Id之1,2,4-噁二唑(反應圖5)可藉由腈7與羥基胺之反應、接著所形成之N-羥基脒14與酸15在(例如)不存在羰基二咪唑情況下之縮合來製備。
式Ie噁唑(X=CH)(反應圖6)可藉由以下方式來製備：溴化物11與六亞甲基四胺反應，從而得到胺基甲基酮16，胺基甲基酮16可使用醯氯17經醯化，從而得到醯胺18。18經利用(甲氧基羰基胺磺醯基)三乙基氫氧化銨環化後可提供噁唑Ie(X=CH)。或者，式Ie噁唑(X=CH)可藉由以下方式來製備：利用疊氮化鈉取代溴化物11、接著疊氮化物19與醯氯17在存在三苯基膦情況下反應。在第三個方法中，可首 先利用對甲氧基苄基氯保護溴化物2(X=CH,R3=H)，從而得到2(X=CH,R3=PMB)，可使2與噁唑20在存在三苯基膦、二茂鐵-鈀觸媒及碳酸銀情況下縮合，接著使用TFA進行去保護，從而得到式Ie噁唑(X=CH)。在第四個方法中，可使溴化物2(X=N，R3=環丙基)與噁唑20在存在鈀觸媒(例如二乙酸鈀)及膦配體(例如2-(二環己基膦基)聯苯)及碳酸銫情況下反應，以提供噁唑Ie(X=N)。
式If噁唑(反應圖7)可自酸3(X=CH)起始來製備，可使用亞硫醯氯將酸3(X=CH)活化成中間醯氯，接著與胺21偶合，從而得到醯胺縮醛22。縮醛基團使用鹽酸進行去保護，及所形成之酮23在存在(甲氧基羰基胺磺醯基)三乙基氫氧化銨情況下之後續環化提供式If噁唑。
反應圖8
式Ig噁二唑(X=CH)(反應圖8)可自酸3(X=CH)起始來製備，可使酸3(X=CH)與醯肼24在存在EDCI及1H-苯并[d][1,2,3]三唑-1-醇情況下反應，提供乙醯基醯肼25(X=CH)。或者，可使用亞硫醯氯將酸3(X=N)活化成中間醯氯，接著與肼反應，從而得到醯肼26(X=N)，可使醯肼26(X=N)與酸15縮合，從而得到乙醯基醯肼25(X=N)。25使用對甲苯磺醯基氯進行環化可提供式Ig噁二唑。
式Ih噻唑(反應圖9)可藉由溴化物2a與經取代噻唑29在存在三苯基膦、二茂鐵-鈀觸媒及碳酸銀情況下偶合來製備。經取代噻唑29可藉由酸27與溴噻唑28在存在鈀觸媒(例如四(三苯基膦)鈀(0))情況下之鈴木偶合(Suzuki coupling)來獲得。
式Ii噁唑(反應圖10)可藉由以下方式來製備：將酸3(X=CH)原位方式轉化生成醯氯，接著與氨反應，從而得到醯胺30，使醯胺30與氯乙醯氯反應，從而提供氯甲基酮31。轉化成噁唑三氟甲磺酸酯32係利用鹼(即氫化鈉)來實現，接著與三氟甲磺酸酐在存在鹼(即三乙胺)情況下反應。32與酸27在存在鈀觸媒(即雙(三苯基膦)鈀(II)氯化物)情況下之鈴木偶合提供式Ii噁唑。
式Ik咪唑(反應圖11)可藉由使溴化物2a與經取代咪唑33在存在觸 媒(即氯化銅(I))及2-乙醯基環己酮情況下於N-甲基吡咯啶酮中偶合來製備。經取代咪唑33係已知的且可根據(例如)Ganellin等人，J.Med.Chem.38,3342,1995來製備。另一選擇為，該反應可利用4-溴咪唑實施，隨後可利用相應Ar1-酸或Ar1-酸酯在存在鹼(如碳酸鉀或NaOtBu)及觸媒(如PdCl2(PPh3)2或Brettphos鈀環)情況下使其芳基化，從而得到式Ik化合物。
式Il吡唑(反應圖12)可藉由溴化物2a與經取代吡唑34在存在觸媒(即氯化銅(I))及L-脯胺酸情況下於DMSO中偶合來製備。經取代吡唑34係已知的且可根據(例如)Bauer等人，J.Med.Chem.11,981,1968來製備。
式Im異噁唑(反應圖13)可藉由以下方式來製備：使甲基酮10與酯35在存在鹼(即氫化鈉)情況下反應，從而得到二酮36，可利用羥基胺 使二酮36環化，從而提供異噁唑Im及/或Im’。
式In噁唑(反應圖14)可藉由以下方式來製備：利用羥基胺使溴甲基酮11環化，從而得到噁唑37，可使用六氯乙烷及鹼(例如LiHMDS)使噁唑37氯化，從而提供氯-噁唑38。38與酸27在存在鈀觸媒(例如雙(三苯基膦)二氯化鈀(II))情況下之鈴木偶合產生噁唑In。
式Io吡唑(反應圖15)可藉由以下方式來製備：溴化物2a與酸酯39在存在鈀觸媒(例如[1,1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II))情況下進行鈴木偶合，以提供吡唑40，可利用溴化物41在存在碘化銅(I)及L-脯胺酸情況下於DMSO中使吡唑40烷基化，從而得到式Io吡唑。
反應圖16
式Ip咪唑(反應圖16)可自二酮36及肼在存在鹼(例如DIPEA)情況下製備以得到式Ip咪唑。
式Iq三唑(反應圖17)可自溴化物2a及疊氮化物(例如疊氮化鈉)在存在抗壞血酸鈉鹽及反式-(1R,2R)-N,N’-雙甲基-1,2-環己烷二胺情況下製備以得到疊氮化物42。42之環化可利用乙炔43在存在抗壞血酸鈉鹽及硫酸銅(II)情況下於水中來實現，從而得到式Iq三唑。
式Ir咪唑(反應圖18)可自酸3(X=CH)藉由利用(例如)硼烷四氫呋喃複合物進行還原來製備以得到醇44，可利用(例如)二氧化錳將醇44氧化成醛45。45利用異氰化甲苯磺醯基甲基進行環化可提供噁唑46， 可在存在甲醯胺情況下將噁唑46轉化成咪唑47。47與溴化物41在存在氯化銅(I)及2-乙醯基環己酮情況下於DMSO中之偶合提供式Ir咪唑。另一選擇為，可使式47化合物與2-或4-氟吡啶或2-氯嘧啶在存在碳酸銫情況下反應，從而同樣得到式Ir化合物。
式Is嘧啶(反應圖19)可自溴化物2a藉由與雙(頻哪醇)二硼及鈀觸媒(例如[1,1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II))反應來製備以得到酸酯48，可使酸酯48與4-溴-2-氯嘧啶或5-溴-2-氯嘧啶在存在[1,1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)情況下縮合，從而提供氯嘧啶50。50與酸27在存在[1,1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)情況下之鈴木偶合提供式Is嘧啶。
反應圖20
式Ir咪唑(反應圖20)可自已知氯-吡啶4a(Woolford等人，WO 2012143726)製備，可利用酸(例如環丙基酸)在存在乙酸銅(II)及鹼(例如雙(三甲基矽基)胺基鈉)情況下使氯-吡啶4a烷基化，從而得到烷基化氯-吡咯並吡啶51，可使烷基化氯-吡咯並吡啶51與N,N-二甲基-4-(三丁基錫烷基)-1H-咪唑-1-磺醯胺(根據Altenbach等人，J.Med.Chem.51,6571,2008製得)及鈀觸媒(例如四(三苯基膦)鈀(0))縮合，從而提供磺醯胺53。53中之磺醯胺基團之裂解可利用酸(例如鹽酸水溶液)來完成，從而提供咪唑54，可使咪唑54與芳香族氟化物55及鹼(例如碳酸銫)縮合，從而得到式Ir咪唑。
反應圖21
反應圖18之另一選擇為，式56化合物可直接自式11化合物藉由利用甲醯胺處理來製備。可藉由繪示於反應圖18中之方法將該等轉變成式57化合物及Iu。可藉由利用TFA處理將式57化合物轉變成式Iu化合物(反應圖21)。可藉由藉由與相應雜芳基溴化物在存在鹼(如碳酸鉀)、銅(I)來源(如CuI)及適宜配體(如N,N’-二甲基乙-1,2-二胺)情況下反應將式Iu化合物轉變成式Ir化合物。
可藉由利用適宜烷基化劑在存在鹼(如碳酸銫)情況下處理式Iu化合物來獲得式Ir化合物。
實驗部分
提供以下實例以闡釋本發明。應將其視為僅用於描述本發明，而不應視為限制本發明之範圍。
縮寫：DIPEA，二異丙基乙胺；DMAP，二甲基胺基吡啶；DMF，二甲基甲醯胺；DMSO，二甲基亞碸；EtOAc，乙酸乙酯；HATU，六氟磷酸O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N,N’-四甲基脲鎓；LiHMDMS，六甲基二矽烷胺化鋰；MeOH，甲醇；PMB，對甲氧基 苄基；TBAF，氟化四丁基銨；TBME，第三丁基甲基醚；TFA，三氟乙酸；THF，四氫呋喃。
一般：使用填充有矽膠(ISOLUTE®管柱，TELOSTM急驟管柱)或二氧化矽-NH2膠(TELOSTM急驟NH2管柱)之筒於ISCO Combi Flash Companion上或玻璃管柱上於矽膠60(32目至60目，60Å)上實施矽膠層析。MS：於Perkin-Elmer SCIEX API 300上利用離子噴霧正性或負性方法量測質譜(MS)。
實例1 1-環丙基-6-(5-(4-氟苯基)-1H-咪唑-2-基)-3,3-二甲基吲哚啉-2-酮
a)6-溴-3,3-二甲基-吲哚啉-2-酮
在0℃下，向第三丁酸鉀(12.8g)存於無水THF(80ml)中之懸浮液中逐份添加6-溴吲哚啉-2-酮(5.0g)、接著添加溴化銅(I)-二甲硫複合物(470mg)。在45分鐘內逐滴添加MeI(6.82g)同時保持內部溫度低於8℃，將該混合物升溫至22℃並繼續攪拌16小時。在0℃下利用飽和氯化銨水溶液使該混合物淬滅並用TBME及水稀釋。將有機層乾燥，蒸發，並藉由急驟層析(矽膠，EtOAc/正庚烷1：1)純化殘餘物，從而得到呈褐色固體(5.17g,91%)之標題化合物(5.17g)。MS ESI(m/z)：240.4/242.4[(M+H)+]。
b)6-溴-1-環丙基-3,3-二甲基吲哚啉-2-酮
向6-溴-3,3-二甲基吲哚啉-2-酮(7.0g)、環丙基酸(5.01g)、DMAP(10.7g)及乙酸銅(II)(5.56g)存於甲苯(400ml)中之黑色懸浮液中添加雙(三甲基矽基)胺基鈉存於THF(2M,15.3ml)中之溶液，同時 使乾空氣鼓泡通過該混合物，接著將該混合物加熱至95℃並持續7小時。於HCl水溶液(2M)與TBME之間分配該混合物，將有機層用HCl水溶液(2M)洗滌，乾燥，蒸發，並藉由急驟層析(矽膠，梯度為0%至20%存於正庚烷中之EtOAc)純化殘餘物，從而得到呈紅色固體之標題化合物(7.1g,87%)。MS(ESI,m/z)：280.4/282.4[(M+H)+]。
c)1-環丙基-3,3-二甲基-2-側氧基吲哚啉-6-甲腈
將6-溴-1-環丙基-3,3-二甲基吲哚啉-2-酮(2.0g)存於DMF(36ml)中之懸浮液用氬沖洗，用二氰基鋅(1.04g)及四(三苯基膦)鈀(0)(825mg)處理，並在85℃下繼續攪拌16小時。
蒸發該混合物，於碳酸鈉水溶液(1M)與EtOAc之間分配殘餘物，將有機層用碳酸鈉水溶液(1M)洗滌，乾燥，蒸發，並藉由急驟層析純化殘餘物(矽膠，梯度為0%至40%存於正庚烷中之EtOAc)，從而得到呈淺黃色固體之標題化合物(1.61g，定量)。MS(ESI,m/z)：227.5[(M+H)+]。
d)1-環丙基-3,3-二甲基-2-側氧基吲哚啉-6-羰醯亞胺
在0℃下以3份向雙(三甲基矽基)胺基鋰存於THF(1M,8.2m)及無水二乙醚(17ml)中之褐色溶液中添加1-環丙基-3,3-二甲基-2-側氧基吲哚啉-6-甲腈(900mg)，並在22℃下繼續攪拌21小時。將該混合物冷卻至0℃，用鹽酸(6M,4.0ml)處理，並在0℃下繼續攪拌40分鐘並在22℃下攪拌5小時。於水與二乙醚之間分配該混合物，使用固體NaOH將水層之pH調節至14並用二氯甲烷萃取。將有機層乾燥並蒸發，從而得到呈灰白色固體之粗標題化合物(537mg,56%)，其未經進一步純化即使用。MS(ESI,m/z)：244.5[(M+H)+]。
e)1-環丙基-6-(5-(4-氟苯基)-1H-咪唑-2-基)-3,3-二甲基吲哚啉-2-酮(實例1)
將1-環丙基-3,3-二甲基-2-側氧基吲哚啉-6-羰醯亞胺(130mg)及2- 溴-1-(4-氟苯基)乙酮(151mg)存於碳酸氫鈉水溶液(1M,1.9ml)及THF(120ml)中之混合物加熱至回流溫度並持續16小時。蒸發該混合物，於水與EtOAc之間分配殘餘物，將有機層乾燥，蒸發，並藉由急驟層析(矽膠，梯度為0%至15%存於二氯甲烷中之MeOH)純化殘餘物，接著進行第二層析(Si-NH2，梯度為0%至70%存於正庚烷中之EtOAc)，從而得到呈白色泡沫之標題化合物(121mg,63%)。MS(ESI)m/z 362.6(M+H)+。
實例2 1,3,3-三甲基-6-(5-苯基-1H-咪唑-2-基)吲哚啉-2-酮
a)6-溴-1,3,3-三甲基吲哚啉-2-酮
在氬氣氣氛下將NaH(60%於礦物油上，7.32g)懸浮於無水THF(45ml)中。在10分鐘期間以份形式添加6-溴吲哚啉-2-酮(10.0g)存於無水THF(108ml)中之懸浮液，同時保持溫度低於27℃。將該反應混合物升溫至25℃，在1小時期間逐滴添加MeI(11.4ml)，同時將內部溫度小心保持在24℃與27℃之間並繼續攪拌18小時。在10℃至15℃下小心添加飽和NH4Cl水溶液(20ml)，用EtOAc及飽和NaHCO3水溶液稀釋該混合物，將有機層用飽和NaHCO3水溶液洗滌，乾燥並蒸發。藉由急驟層析(矽膠，梯度為0%至30%存於正庚烷中之EtOAc)純化殘餘物，從而得到呈淺紅色固體之標題化合物(10.1g,84%)。MS(ESI,m/z)：254.1/256.2[(M+H)+]。
b)1,3,3-三甲基-6-(5-苯基-1H-咪唑-2-基)吲哚啉-2-酮(實例2)
在步驟e中使用溴-1-(苯基)乙酮以類似於實例1c-e之方式轉化6-溴-1,3,3-三甲基吲哚啉-2-酮，從而得到呈白色固體之標題化合物。MS(ESI,m/z)：318.1[(M+H)+]。
實例3 1,3,3-三甲基-6-(2-(吡啶-4-基)-1H-咪唑-5-基)吲哚啉-2-酮
a)6-乙醯基-1,3,3-三甲基吲哚啉-2-酮
將來自實例2a之6-溴-1,3,3-三甲基吲哚啉-2-酮(1.0g)、1,3-雙(二苯基膦基)丙烷(418mg)，乙酸鈀(II)(88mg)、N-丁基乙烯醚(1.63g)及碳酸鉀(653mg)存於DMF(14ml)及水(1.4ml)中之混合物用氬沖洗5分鐘，並在120℃下在微波烘箱中加熱1小時。在22℃下，將該混合物用鹽酸水溶液(2N,7.5ml)處理並繼續攪拌3小時。於碳酸氫銨飽和水溶液與EtOAc之間分配該混合物，將有機層乾燥，蒸發，並藉由急驟層析(矽膠，梯度為0%至50%存於正庚烷中之EtOAc)純化殘餘物，從而得到呈淺黃色固體之標題化合物(660mg,77%)。MS(ESI,m/z)：218.5[(M+H)+]。
b)6-(2-溴乙醯基)-1,3,3-三甲基吲哚啉-2-酮
向6-乙醯基-1,3,3-三甲基吲哚啉-2-酮(660mg)存於THF(20ml)及MeOH(12ml)中之溶液中添加四-正丁基三溴化銨(1.49g)存於THF(7ml)中之溶液，並在45℃下繼續攪拌17小時。於水與EtOAc之間分配該混合物，將有機層乾燥，蒸發，並藉由急驟層析(矽膠，梯度為0%至50%存於正庚烷中之EtOAc)純化殘餘物兩次，從而得到呈淺褐色液體之標題化合物(646mg,72%)。MS(ESI,m/z)：296.3/298.3 [(M+H)+]。
c)1,3,3-三甲基-6-(2-(吡啶-4-基)-1H-咪唑-5-基)吲哚啉-2-酮(實例3)
在22℃下，將異菸脒鹽酸鹽(511mg)存於碳酸氫鈉水溶液(1M,4.3ml)及THF(225ml)中之混合物攪拌20分鐘。添加6-(2-溴乙醯基)-1,3,3-三甲基吲哚啉-2-酮(320mg)存於THF(16ml)中之溶液並加熱至回流溫度並持續22小時。蒸發該混合物，於水與EtOAc之間分配殘餘物，將有機層乾燥，蒸發，並藉由急驟層析純化殘餘物兩次(矽膠，梯度為含有1%NH3之0%至15%存於二氯甲烷中之MeOH)，從而得到呈淺黃色泡沫之標題化合物(168mg,48%)。MS(ESI,m/z)：319.5[(M+H)+]。
實例4 1-環丙基-3,3-二甲基-6-(3-(吡啶-4-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)吲哚啉-2-酮
a)1-環丙基-3,3-二甲基-2-側氧基吲哚啉-6-甲酸甲酯
向來自實例1b之6-溴-1-環丙基-3,3-二甲基吲哚啉-2-酮(3.0g)、三乙胺(2.18g)存於EtOAc(40ml)及MeOH(40ml)中之溶液中添加1,1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵-二氯化鈀(II)二氯甲烷加成物(0.87g)並使該混合物在50巴(bar)CO壓力下在100℃下羰基化48小時。蒸發該混合物，並藉由急驟層析(矽膠，EtOAc/正庚烷，1：1)純化殘餘物，從而得到呈黑色固體之標題化合物(2.79g,91%)。MS(ESI,m/z)：260.5[(M+H)+]。
b)1-環丙基-3,3-二甲基-2-側氧基吲哚啉-6-甲酸
將1-環丙基-3,3-二甲基-2-側氧基吲哚啉-6-甲酸甲酯(3.6g)存於 MeOH(56ml)及氫氧化鈉水溶液(1M,56ml)中之混合物在22℃下攪拌5小時。於水與TBME之間分配該混合物，使用鹽酸水溶液(25%)將水層之pH調節至1，用二氯甲烷萃取水層，將有機層乾燥並蒸發，從而得到標題化合物(3.33g,98%)呈淺黃色固體之，其未經進一步純化即使用。MS(ESI,m/z)：246.5[(M+H)+]。
c)1-環丙基-3,3-二甲基-6-(3-(吡啶-4-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)吲哚啉-2-酮(實例4)
將1-環丙基-3,3-二甲基-2-側氧基吲哚啉-6-甲酸(140mg)及羰基二咪唑(111mg)存於無水THF(6ml)中之溶液加熱至回流溫度並持續2小時。添加4-吡啶基醯胺肟(94mg)並在回流下繼續攪拌1.5小時。蒸發該混合物，將殘餘物溶解於乙酸(6ml)中並加熱至回流溫度並持續1.5小時，並在22℃下繼續攪拌16小時。蒸發該混合物，於碳酸鈉水溶液(1M)與二氯甲烷之間分配殘餘物，將有機層用碳酸鈉水溶液(1M)洗滌，乾燥，蒸發，並藉由急驟層析(矽膠，梯度為0%至50%存於二氯甲烷中之EtOAc)純化殘餘物，從而得到呈白色固體之標題化合物(189mg,96%)。MS(ESI,m/z)：347.5[(M+H)+]。
實例5 1-環丙基-3,3-二甲基-6-(5-(吡啶-4-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)吲哚啉-2-酮
a)1-環丙基-3,3-二甲基-2-側氧基吲哚啉-6-甲腈
將來自實例1b之6-溴-1-環丙基-3,3-二甲基吲哚啉-2-酮(2.0g)存於DMF(36ml)中之懸浮液用氬沖洗，用二氰基鋅(1.04g)及四(三苯基膦)鈀(0)(825mg)處理並在85℃下繼續攪拌16小時。蒸發該混合物， 於碳酸鈉水溶液(1M)與EtOAc之間分配殘餘物，將有機層用碳酸鈉水溶液(1M)洗滌，乾燥，蒸發，並藉由急驟層析(矽膠，梯度為0%至40%存於正庚烷中之EtOAc)純化殘餘物，從而得到呈淺黃色固體之標題化合物(1.61g，定量)。MS(ESI,m/z)：227.5[(M+H)+]。
b)(Z)-1-環丙基-N’-羥基-3,3-二甲基-2-側氧基吲哚啉-6-羰醯亞胺
將1-環丙基-3,3-二甲基-2-側氧基吲哚啉-6-甲腈(170mg)、羥胺鹽酸鹽(132mg)及DIPEA(248mg)存於乙醇(1.5ml)中之混合物加熱至70℃並持續4小時並蒸發。於碳酸鈉水溶液(1M)與EtOAc之間分配殘餘物，將有機層用碳酸鈉水溶液(1M)洗滌，乾燥並蒸發，從而得到呈淺綠色泡沫之粗標題化合物(240mg，大約80%純，99%)，其未經進一步純化即使用。MS(ESI,m/z)：260.5[(M+H)+]。
c)1-環丙基-3,3-二甲基-6-(5-(吡啶-4-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)吲哚啉-2-酮(實例5)
將異菸鹼酸(91mg)及羰基二咪唑(130mg)存於無水THF(7.4ml)中之溶液加熱至回流溫度並持續1.5小時，添加(Z)-1-環丙基-N’-羥基-3,3-二甲基-2-側氧基吲哚啉-6-羰醯亞胺(240mg，80%純)並繼續加熱1.5小時。蒸發該混合物，將殘餘物溶解於乙酸(7.4ml)中並加熱至回流溫度並持續1小時。蒸發該混合物，於碳酸鈉水溶液(1M)與EtOAc之間分配殘餘物，將有機層用碳酸鈉水溶液(1M)洗滌，乾燥，蒸發，並藉由急驟層析(矽膠，梯度為0%至5%存於二氯甲烷中之MeOH)純化殘餘物，從而得到呈淺黃色固體之標題化合物(171mg,67%)。 MS(ESI,m/z)：347.5[(M+H)+]。
實例6 3,3-二甲基-1-氧雜環丁-3-基-6-(3-吡啶-4-基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-1,3-二氫-吲哚-2-酮
a)6-溴-3,3-二甲基-1-(氧雜環丁-3-基)吲哚啉-2-酮
將來自實例1a之6-溴-3,3-二甲基吲哚啉-2-酮(500mg)、3-溴氧雜環丁烷(594mg)及碳酸銫(1.36g)存於DMF(17ml)中之混合物用氬沖洗5分鐘並加熱至60℃並持續18小時。於HCl水溶液(1M)與EtOAc之間分配該混合物，將有機層乾燥，蒸發，並藉由急驟層析(矽膠，梯度為0%至50%存於正庚烷中之EtOAc)純化殘餘物，從而得到呈橙色蠟狀固體之標題化合物(550mg,80%)。MS(ESI,m/z)：296.3/298.3[(M+H)+]。
b)3,3-二甲基-1-(氧雜環丁-3-基)-2-側氧基吲哚啉-6-甲酸甲酯
以類似於實例4a之方式轉化6-溴-3,3-二甲基-1-(氧雜環丁-3-基)吲哚啉-2-酮，從而得到呈黏性褐色油狀物之標題化合物(97%)。MS(ESI,m/z)：276.5[(M+H)+]。
c)3,3-二甲基-1-(氧雜環丁-3-基)-2-側氧基吲哚啉-6-甲酸
以類似於實例4b之方式轉化3,3-二甲基-1-(氧雜環丁-3-基)-2-側氧基吲哚啉-6-甲酸甲酯，從而得到呈灰白色固體之標題化合物(93%)。MS(ESI,m/z)：262.5[(M+H)+]。
d)3,3-二甲基-1-氧雜環丁-3-基-6-(3-吡啶-4-基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-1,3-二氫-吲哚-2-酮(實例6)
以類似於實例4c之方式轉化3,3-二甲基-1-(氧雜環丁-3-基)-2-側氧基吲哚啉-6-甲酸，從而得到呈白色固體之標題化合物(52%)。MS(ESI,m/z)：363.5[(M+H)+]。
實例7 1,3,3-三甲基-6-(2-(吡啶-3-基)噁唑-5-基)吲哚啉-2-酮
a)2-側氧基-2-(1,3,3-三甲基-2-側氧基吲哚啉-6-基)乙銨氯化物
將來自實例3b之6-(2-溴乙醯基)-1,3,3-三甲基吲哚啉-2-酮(400mg)及六亞甲基四胺(189mg)存於甲苯(10ml)中之懸浮液加熱至40℃並持續3小時。過濾該混合物並用甲苯及二乙醚洗滌殘餘物。將固體溶解於EtOH(10ml)及鹽酸(25%,3ml)中，在22℃下攪拌2小時並蒸發，從而得到呈黃色固體之粗標題化合物(475mg，定量)，其未經進一步純化即使用。MS(ESI,m/z)：233.5[(M+H)+]。
b)N-(2-側氧基-2-(1,3,3-三甲基-2-側氧基吲哚啉-6-基)乙基)菸鹼醯胺
在0℃下，向菸鹼醯氯鹽酸鹽(237mg)及2-側氧基-2-(1,3,3-三甲基-2-側氧基吲哚啉-6-基)乙銨氯化物(470mg)存於二氯甲烷(4ml)中之溶液中添加DIPEA(740mg)，並在22℃下繼續攪拌2小時。於水與EtOAc之間分配該混合物，將有機層乾燥並蒸發，從而得到呈淺褐色泡沫之標題化合物(333mg,77%)，其未經進一步純化即使用。MS(ESI,m/z)：338.5[(M+H)+]。
c)1,3,3-三甲基-6-(2-(吡啶-3-基)噁唑-5-基)吲哚啉-2-酮(實例7)
將N-(2-側氧基-2-(1,3,3-三甲基-2-側氧基吲哚啉-6-基)乙基)菸鹼醯胺(330mg)及(甲氧基羰基胺磺醯基)三乙基氫氧化銨(699mg)存於THF(8ml)中之混合物在微波烘箱中在100℃下加熱20分鐘。蒸發該混合物，並藉由急驟層析(矽膠，梯度為0%至10%存於二氯甲烷中之MeOH)純化殘餘物，從而得到呈淺褐色泡沫之標題化合物(140mg, 55%)。MS(ESI,m/z)：320.5[(M+H)+]。
實例8 1-環丙基-3,3-二甲基-6-(2-(吡啶-3-基)噁唑-5-基)吲哚啉-2-酮
以類似於實例3a-b之方式將來自實例1b之6-溴-1-環丙基-3,3-二甲基吲哚啉-2-酮轉化成6-(2-溴乙醯基)-1-環丙基-3,3-二甲基-吲哚啉-2-酮，以類似於實例7a-c之方式轉化後者，從而得到呈淺黃色固體之標題化合物。MS(ESI,m/z)：346.5[(M+H)+]。
實例9 1-環丙基-3,3-二甲基-6-(5-(吡啶-3-基)噁唑-2-基)吲哚啉-2-酮
a)1-環丙基-N-(2,2-二甲氧基-2-(吡啶-3-基)乙基)-3,3-二甲基-2-側氧基吲哚啉-6-甲醯胺
將來自實例4b之1-環丙基-3,3-二甲基-2-側氧基吲哚啉-6-甲酸(150mg)、亞硫醯氯(109mg)及DMF(9mg)存於甲苯(2ml)中之溶液加熱至1l0℃並持續3小時。蒸發該混合物，將殘餘物用二氯甲烷(2ml)稀釋，在22℃下用2,2-二甲氧基-2-(吡啶-3-基)乙胺二鹽酸鹽(203mg，根據Bouchet等人，WO 2000002875製得)處理，接著添加DIPEA(592mg)並繼續攪拌22℃。於碳酸鈉水溶液與二氯甲烷之間分配該反應混合物，將有機層乾燥並蒸發，從而得到呈黏性油狀物之粗標題化 合物(260mg，定量)，其未經進一步純化即使用。MS(ESI,m/z)：410.6[(M+H)+]。
b)1-環丙基-3,3-二甲基-2-側氧基-N-(2-側氧基-2-(吡啶-3-基)乙基)吲哚啉-6-甲醯胺
在22℃下將1-環丙基-N-(2,2-二甲氧基-2-(吡啶-3-基)乙基)-3,3-二甲基-2-側氧基吲哚啉-6-甲醯胺(260mg)存於鹽酸(37%,5ml)中之溶液攪拌2小時。於碳酸鈉水溶液與EtOAc之間分配該混合物。將有機層乾燥，蒸發，並藉由急驟層析純化殘餘物(矽膠，梯度為0%至7%存於二氯甲烷中之MeOH)，從而得到呈白色泡沫之標題化合物(110mg,48%)。MS(ESI,m/z)：364.6[(M+H)+]。
c)1-環丙基-3,3-二甲基-6-(5-(吡啶-3-基)噁唑-2-基)吲哚啉-2-酮(實例9)
將1-環丙基-3,3-二甲基-2-側氧基-N-(2-側氧基-2-(吡啶-3-基)乙基)吲哚啉-6-甲醯胺(110mg)及(甲氧基羰基胺磺醯基)三乙基氫氧化銨(216mg)存於THF(3ml)中之混合物在微波烘箱中在100℃下加熱20分鐘。蒸發該混合物，並藉由急驟層析(矽膠，梯度為0%至10%存於二氯甲烷中之MeOH)純化殘餘物，從而得到呈淺黃色固體之標題化合物(55mg,53%)。MS(ESI,m/z)：346.5[(M+H)+]。
實例10 1-環丙基-3,3-二甲基-6-(2-(吡啶-4-基)噁唑-5-基)吲哚啉-2-酮
使用吡啶-4-羰基氯化物以類似於實例8之方式製備實例10，從而得到呈黃色黏性油狀物之標題化合物。MS(ESI,m/z)：346.5 [(M+H)+]。
實例11 3,3-二甲基-1-(氧雜環丁-3-基)-6-(5-(吡啶-4-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吲哚啉-2-酮
a)N’-異菸鹼醯基-3,3-二甲基-1-(氧雜環丁-3-基)-2-側氧基吲哚啉-6-卡肼
向來自實例6c之3,3-二甲基-1-(氧雜環丁-3-基)-2-側氧基吲哚啉-6-甲酸(170mg)、1H-苯并[d][1,2,3]三唑-1-醇(141mg)、N1-((乙基亞胺基)亞甲基)-N3,N3-二甲基丙烷-1,3-二胺鹽酸鹽(200mg)及三乙胺(165mg)存於二氯甲烷(10ml)中之溶液中添加異菸鹼醯肼(125mg)，並在22℃下繼續攪拌19小時。蒸發該混合物，並藉由急驟層析(矽膠，梯度為具有1%NH3之0%至15%存於二氯甲烷中之MeOH)純化殘餘物，從而得到呈白色固體之標題化合物(150mg,59%)。MS(ESI,m/z)：381.5[(M+H)+]。
b)3,3-二甲基-1-(氧雜環丁-3-基)-6-(5-(吡啶-4-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吲哚啉-2-酮(實例11)
向N’-異菸鹼醯基-3,3-二甲基-1-(氧雜環丁-3-基)-2-側氧基吲哚啉-6-卡肼(150mg)及對甲苯磺醯基氯化物(142mg)存於乙腈(6ml)中之溶液中添加三乙胺(150mg)，並在22℃下繼續攪拌4小時。於碳酸氫鈉水溶液與EtOAc之間分配該混合物，將有機層乾燥，蒸發，並藉由急驟層析(矽膠，梯度為0%至100%存於正庚烷中之EtOAc)純化殘餘 物，從而得到呈白色固體之標題化合物(141mg,97%)。MS(ESI,m/z)：363.5[(M+H)+]。
實例12 1-環丙基-3,3-二甲基-6-(2-(2-甲基吡啶-4-基)噁唑-5-基)吲哚啉-2-酮
使用2-甲基吡啶-4-羰基氯化物以類似於實例10之方式製備實例12，從而得到呈淺黃色泡沫之標題化合物。MS(ESI,m/z)：360.5[(M+H)+]。
實例13 1,3,3-三甲基-6-(5-(吡啶-4-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吲哚啉-2-酮
a)1,3,3-三甲基-2-側氧基吲哚啉-6-甲酸
在22℃下經30分鐘向NaH(12.6g)存於THF(260ml)中之懸浮液中添加2-側氧基吲哚啉-6-甲酸甲酯(15.0g)，接著經80分鐘使用注射器幫浦添加MeI(44.5g)，同時保持溫度介於24℃至28℃之間並繼續攪拌2.5小時。添加NaOH(6.3g)存於水(20ml)中之溶液並繼續攪拌1小時。於水與TBME之間分配該混合物，將水層之pH調節至1，過濾該懸浮液並乾燥殘餘物，從而得到呈褐色固體之標題化合物(16.0g,93%)。
b)N’-異菸鹼醯基-1,3,3-三甲基-2-側氧基吲哚啉-6-卡肼
以類似於實例11a之方式轉化1,3,3-三甲基-2-側氧基吲哚啉-6-甲酸，從而得到呈淺黃色泡沫之標題化合物(93%)。MS(ESI,m/z)：339.5[(M+H)+]。
c)1,3,3-三甲基-6-(5-(吡啶-4-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吲哚啉-2-酮(實例13)
以類似於實例11b之方式轉化N’-異菸鹼醯基-1,3,3-三甲基-2-側氧基吲哚啉-6-卡肼，從而得到呈灰白色固體之標題化合物(84%)。MS(ESI,m/z)：321.5[(M+H)+]。
實例14 1-環丙基-3,3-二甲基-6-(2-(2-甲基吡啶-4-基)噻唑-5-基)吲哚啉-2-酮
a)2-(2-甲基吡啶-4-基)噻唑
使氬鼓泡穿過2-甲基吡啶-4-基酸(614mg)、2-溴噻唑(736mg)及碳酸鈉水溶液(2M,4.5ml)存於二噁烷(8ml)中之混合物，接著添加四(三苯基膦)鈀(0)(259mg)並將該混合物加熱至90℃並持續16小時。藉助矽藻土(dicalite)過濾該反應混合物，於水與EtOAc之間分配濾液，將有機層乾燥，蒸發，並藉由急驟層析(矽膠，梯度為30%至50%存於正庚烷中之EtOAc)純化殘餘物，從而得到呈淺褐色固體之標題化合物(325mg,41%)。MS(ESI,m/z)：177.5[(M+H)+]。
b)1-環丙基-3,3-二甲基-6-(2-(2-甲基吡啶-4-基)噻唑-5-基)吲哚啉-2-酮(實例14)
將6-溴-1-環丙基-3,3-二甲基吲哚啉-2-酮(220mg)、2-(2-甲基吡 啶-4-基)噻唑(152mg)、三苯基膦(21mg)、1,1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵-二氯化鈀(II)二氯甲烷加成物(32mg)及碳酸銀(433mg)存於水(5ml)中之混合物加熱至90℃並持續4d。經矽藻土過濾該反應混合物，於鹽水與二氯甲烷之間分配濾液，將有機層乾燥，蒸發，並藉由急驟層析(矽膠，梯度為40%至60%存於正庚烷中之EtOAc)純化殘餘物。蒸發含有流分之化合物，於鹽酸水溶液與EtOAc之間分配殘餘物，使用氫氧化鈉水溶液將水層之pH調節至9並用二氯甲烷萃取水層。將有機層乾燥並蒸發，從而得到呈黃色黏性油狀物之標題化合物(126mg,43%)。MS(ESI,m/z)：376.6[(M+H)+]。
實例15 1-環丙基-3,3-二甲基-6-(4-(吡啶-3-基)噁唑-2-基)吲哚啉-2-酮
a)1-環丙基-3,3-二甲基-2-側氧基吲哚啉-6-甲醯胺
向來自實例4b之1-環丙基-3,3-二甲基-2-側氧基吲哚啉-6-甲酸(1.2g)存於甲苯(11ml)中之懸浮液中添加亞硫醯氯(698mg)及DMF(36mg)並在回流溫度下繼續攪拌2小時。蒸發該混合物，將殘餘物溶解於二氯甲烷(27ml)中，添加氨水(25%,18ml)並在22℃下將該混合物劇烈攪拌2d。於碳酸鈉水溶液(1M)與二氯甲烷之間分配該混合物，將有機層乾燥並蒸發，從而得到呈白色固體之標題化合物(1.17g,98%)，其未經進一步純化即使用。MS(ESI,m/z)：245.5[(M+H)+]。
b)N-(2-氯乙醯基)-1-環丙基-3,3-二甲基-2-側氧基吲哚啉-6-甲醯胺
將1-環丙基-3,3-二甲基-2-側氧基吲哚啉-6-甲醯胺(1.17g)及氯乙醯氯(2.76g)之懸浮液加熱至110℃並持續1小時。藉由急驟層析(矽膠，梯度為0%至100%存於正庚烷中之EtOAc)純化該混合物，從而得 到呈白色固體之標題化合物(1.18g,77%)。MS(ESI,m/z)：321.5[(M+H)+]。
c)三氟甲烷磺酸2-(1-環丙基-3,3-二甲基-2-側氧基吲哚啉-6-基)噁唑-4-基酯
在22℃下，向氫化鈉(174mg)存於1,4-二噁烷(30ml)中之懸浮液中添加N-(2-氯乙醯基)-1-環丙基-3,3-二甲基-2-側氧基吲哚啉-6-甲醯胺(1.16g)存於1,4-二噁烷(30ml)中之溶液，並在回流溫度下繼續攪拌0.5小時並在22℃下攪拌1小時。過濾該混合物，蒸發濾液，並將殘餘物溶解於二氯甲烷(15ml)中。在-78℃下，向該溶液中添加三乙胺(732mg)，接著添加三氟甲磺酸酐(1.53g)，並在22℃下繼續攪拌30分鐘。於飽和碳酸氫鈉與二氯甲烷之間分配該混合物，將有機層乾燥，蒸發，並藉由急驟層析(矽膠，梯度為0%至100%存於正庚烷中之EtOAc)純化殘餘物，從而得到呈白色固體之標題化合物(600mg,40%)。MS(ESI,m/z)：417.5[(M+H)+]。
d)1-環丙基-3,3-二甲基-6-(4-(吡啶-3-基)噁唑-2-基)吲哚啉-2-酮(實例15)
利用氬使三氟甲烷磺酸2-(1-環丙基-3,3-二甲基-2-側氧基吲哚啉-6-基)噁唑-4-基酯(200mg)、吡啶-3-基酸(65mg)及碳酸鈉水溶液(1M,0.7ml)存於1,4-二噁烷(7ml)中之混合物脫氣，添加雙(三苯基膦)鈀(II)氯化物(17mg)，並將該混合物在微波烘箱中加熱至150℃並持續20分鐘。經矽藻土過濾該混合物，蒸發濾液並藉由急驟層析(矽膠，梯度為0%至100%存於正庚烷中之EtOAc)、接著製備型HPLC純化(RP-18，梯度為乙腈/水)純化殘餘物，從而得到呈白色固體之標題化合物(98mg,54%)。MS(ESI,m/z)：346.6[(M+H)+]。
實例16 1-環丙基-3,3-二甲基-6-(4-(吡啶-4-基)噁唑-2-基)吲哚啉-2-酮
使用吡啶-4-基酸以類似於實例15之方式製備實例16，從而得到呈白色固體之標題化合物。MS(ESI,m/z)：346.5[(M+H)+]。
實例17 1-環丙基-3,3-二甲基-6-(4-(2-甲基吡啶-4-基)噁唑-2-基)吲哚啉-2-酮
使用2-甲基吡啶-4-基酸以類似於實例15之方式製備實例17，從而得到呈白色固體之標題化合物。MS(ESI,m/z)：360.6[(M+H)+]。
實例18 1,3,3-三甲基-6-(2-(2-甲基吡啶-4-基)噻唑-5-基)吲哚啉-2-酮
自來自實例2a之6-溴-1,3,3-三甲基吲哚啉-2-酮起始以類似於實例14之方式製備實例18，從而得到呈黃色泡沫之標題化合物。MS(ESI,m/z)：350.5[(M+H)+]。
實例19 1-環丙基-3,3-二甲基-6-(5-(2-甲基吡啶-4-基)噁唑-2-基)吲哚啉-2-酮
使用2,2-二甲氧基-2-(2-甲基吡啶-4-基)乙胺以類似於實例9之方式製備實例19，從而得到呈淺黃色固體之標題化合物。MS(ESI,m/z)：360.6[(M+H)+]。
實例20 1,3,3-三甲基-6-(4-(吡啶-4-基)-1H-咪唑-1-基)吲哚啉-2-酮
在5分鐘期間用氬沖洗來自實例2a之6-溴-1,3,3-三甲基吲哚啉-2-酮(110mg)、4-(1H-咪唑-4-基)吡啶鹽酸鹽(79mg，根據Ganellin等人，J.Med.Chem.38,3342,1995製得)、碳酸鉀(188mg)及2-乙醯基環己酮(30mg)存於N-甲基吡咯啶酮(1.0ml)中之懸浮液，然後添加氯化銅(I)(9mg)，並在130℃下將該混合物加熱36小時。於飽和碳酸氫鈉與EtOAc之間分配該混合物，將有機層乾燥，蒸發，並藉由急驟層析(矽膠，梯度為0%至15%存於二氯甲烷中之MeOH)純化殘餘物。蒸發含有流分之化合物，並將殘餘物與二乙醚一起研磨並乾燥，從而得到呈灰白色固體之標題化合物(100mg,73%)。MS(ESI,m/z)：319.2[(M+H)+]。
實例21 1,3,3-三甲基-6-(4-(吡啶-3-基)噁唑-2-基)吲哚啉-2-酮
自來自實例13a之1,3,3-三甲基-2-側氧基吲哚啉-6-甲酸起始以類似於實例15之方式製備實例21，從而得到呈白色固體之標題化合物。MS(ESI,m/z)：320.6[(M+H)+]。
實例22 1,3,3-三甲基-6-(2-(2-甲基吡啶-4-基)噁唑-5-基)吲哚啉-2-酮
a)2-(2-甲基吡啶-4-基)噁唑
在-78℃下，向噁唑(201mg)存於THF(3ml)中之溶液中添加BuLi(1.6M存於己烷中，2.2ml)，接著添加氯化鋅(2M存於2-甲基四氫呋喃中，2.9ml)，並在22℃下繼續攪拌30分鐘。添加4-溴-2-甲基吡啶(0.50g)及四(三苯基膦)鈀(0)(336mg)並在60℃下繼續攪拌5小時。於水與EtOAc之間分配該混合物，將有機層乾燥，蒸發，並藉由急驟層析(矽膠，梯度為40%至60%存於正庚烷中之EtOAc)純化殘餘物，從而得到呈黃色固體之標題化合物(295mg,63%)。MS(ESI,m/z)：161.5[(M+H)+]。
b)1,3,3-三甲基-6-(2-(2-甲基吡啶-4-基)噁唑-5-基)吲哚啉-2-酮(實例22)
使來自實例2a之6-溴-1,3,3-三甲基吲哚啉-2-酮與2-(2-甲基吡啶-4-基)噁唑以類似於實例14b之方式反應，從而得到呈灰白色泡沫之標題化合物。MS(ESI,m/z)：334.5[(M+H)+]。
實例23 3,3-二甲基-1-(氧雜環丁-3-基)-6-(2-(吡啶-3-基)噁唑-5-基)吲哚啉-2-酮
a)2-(吡啶-3-基)噁唑
使噁唑與3-溴吡啶以類似於實例22a之方式縮合，從而得到呈淺黃色固體之標題化合物(53%)。MS(ESI,m/z)：147.2[(M+H)+]。
b)3,3-二甲基-1-(氧雜環丁-3-基)-6-(2-(吡啶-3-基)噁唑-5-基)吲哚啉-2-酮(實例23)
使來自實例6a之6-溴-3,3-二甲基-1-(氧雜環丁-3-基)吲哚啉-2-酮與2-(吡啶-3-基)噁唑以類似於實例14b之方式反應，從而得到呈白色泡沫之標題化合物(31%)。MS(ESI,m/z)：362.6[(M+H)+]。
實例24 3,3-二甲基-6-(2-(6-甲基吡啶-3-基)噁唑-5-基)-1-(氧雜環丁-3-基)吲哚啉-2-酮
a)2-(6-甲基吡啶-3-基)噁唑
使噁唑與5-溴-2-甲基吡啶以類似於實例22a之方式縮合，從而得到呈淺黃色固體之標題化合物(59%)。MS(ESI,m/z)：161.5[(M+H)+]。
b)3,3-二甲基-6-(2-(6-甲基吡啶-3-基)噁唑-5-基)-1-(氧雜環丁-3-基)吲 哚啉-2-酮(實例24)
使6-溴-3,3-二甲基-1-(氧雜環丁-3-基)吲哚啉-2-酮來自實例6a之與2-(6-甲基吡啶-3-基)噁唑以類似於實例14b之方式反應，從而得到呈白色固體之標題化合物(24%)。MS(ESI,m/z)：376.5[(M+H)+]。
實例25 3,3-二甲基-6-(2-(吡啶-3-基)噁唑-5-基)吲哚啉-2-酮
a)6-溴-1-(4-甲氧基苄基)-3,3-二甲基吲哚啉-2-酮
用氬沖洗來自實例1a之6-溴-3,3-二甲基吲哚啉-2-酮(250mg)存於DMF(8ml)中之混合物。添加1-(溴甲基)-4-甲氧基苯(209mg)及碳酸銫(679mg)並在80℃下繼續攪拌1小時。於水與EtOAc之間分配該混合物，將有機層乾燥，蒸發，並藉由急驟層析(矽膠，梯度為0%至50%存於正庚烷中之EtOAc)純化殘餘物，從而得到呈紅色液體之標題化合物(340mg,91%)。MS(ESI,m/z)：360.0/362.5[(M+H)+]。
b)1-(4-甲氧基苄基)-3,3-二甲基-6-(2-(吡啶-3-基)噁唑-5-基)吲哚啉-2-酮
使6-溴-1-(4-甲氧基苄基)-3,3-二甲基吲哚啉-2-酮與來自實例23a之2-(吡啶-3-基)噁唑以類似於實例14b之方式反應，從而得到呈黃色固體之標題化合物(58%)。MS(ESI,m/z)：426.7[(M+H)+]。
c)3,3-二甲基-6-(2-(吡啶-3-基)噁唑-5-基)吲哚啉-2-酮(實例25)
將1-(4-甲氧基苄基)-3,3-二甲基-6-(2-(吡啶-3-基)噁唑-5-基)吲哚啉-2-酮(112mg)存於TFA(1ml)中之溶液加熱至110℃並持續2d。於碳酸鈉水溶液(2M)與EtOAc之間分配該混合物，將有機層乾燥，蒸 發，並藉由急驟層析(矽膠，梯度為50%至80%存於正庚烷中之EtOAc)純化殘餘物。蒸發含有流分之化合物，於鹽酸水溶液與EtOAc之間分配殘餘物，使用氫氧化鈉水溶液將水層之pH調節至9並用二氯甲烷萃取水層。將有機層乾燥並蒸發，從而得到呈灰白色固體之標題化合物(42mg,52%)。MS(ESI,m/z)：306.5[(M+H)+]。
實例26 3,3-二甲基-6-(2-(2-甲基吡啶-4-基)噁唑-5-基)-1-(氧雜環丁-3-基)吲哚啉-2-酮
使來自實例6a之6-溴-3,3-二甲基-1-(氧雜環丁-3-基)吲哚啉-2-酮與來自實例22a之2-(2-甲基吡啶-4-基)噁唑以類似於實例14b之方式反應，從而得到呈黃色泡沫之標題化合物(30%)。MS(ESI,m/z)：376.6[(M+H)+]。
實例27 3,3-二甲基-6-(2-(6-甲基吡啶-3-基)噁唑-5-基)吲哚啉-2-酮
使用來自實例24a之2-(6-甲基吡啶-3-基)噁唑以類似於實例25之方式製備實例27，從而得到呈褐色固體之標題化合物。MS(ESI,m/z)：320.6[(M+H)+]。
實例28 1-(2-羥乙基)-3,3-二甲基-6-(5-(吡啶-4-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吲哚啉-2-酮
a)3,3-二甲基-2-側氧基吲哚啉-6-甲酸
向2-側氧基吲哚啉-6-甲酸甲酯(17.6g)存於DMF(260ml)中之溶液中添加MeI(26.1g)、接著添加NaH(3.68g)，同時保持溫度在22℃下。在30分鐘後，添加第二份之NaH(1.84g)，1小時後接著添加第三份(1.84g)，並在22℃下繼續攪拌16小時。添加水(7ml)、接著添加氫氧化鈉(34.5g)，並在45℃下繼續攪拌1小時並在22℃下攪拌16小時。於TBME與水之間分配該混合物，使用鹽酸水溶液(25%)將水層之pH調節至3並用二氯甲烷萃取。乾燥並蒸發有機層，從而得到呈紅色固體之粗標題化合物(17.9g,95%)，其未經進一步純化即使用。MS(ESI,m/z)：204.2[(M-H)-]。
b)3,3-二甲基-6-(5-(吡啶-4-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吲哚啉-2-酮
以類似於實例11a-b之方式將3,3-二甲基-2-側氧基吲哚啉-6-甲酸轉化成標題化合物(36%)，其以橙色固體形式獲得。MS(ESI,m/z)：307.6[(M+H)+]。
c)1-(2-(第三丁基二甲基矽基氧基)乙基)-3,3-二甲基-6-(5-(吡啶-4-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吲哚啉-2-酮
將3,3-二甲基-6-(5-(吡啶-4-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吲哚啉-2-酮(171mg)存於DMF(2.5ml)中之混合物用氬沖洗，然後用(2-溴乙氧基)(第三丁基)二甲基矽烷(267mg)及碳酸銫(364mg)處理，並在80℃下繼續攪拌16小時。於水與EtOAc之間分配該混合物，將有機層乾 燥，蒸發，並藉由急驟層析(矽膠，梯度為0%至20%存於二氯甲烷中之MeOH/NH4OH)純化殘餘物，從而得到呈褐色固體之不純標題化合物(307mg)，其未經進一步純化即進一步使用。MS(ESI,m/z)：465.7[(M+H)+]。
d)1-(2-羥乙基)-3,3-二甲基-6-(5-(吡啶-4-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吲哚啉-2-酮(實例28)
在0℃下，向1-(2-(第三丁基二甲基矽基氧基)乙基)-3,3-二甲基-6-(5-(吡啶-4-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吲哚啉-2-酮(307mg)存於THF(13ml)中之溶液中添加TBAF(136mg)，並在0℃下繼續攪拌10分鐘並在22℃下添加3小時。於水與EtOAc之間分配該混合物，將有機層乾燥，蒸發，並藉由急驟層析(矽膠，梯度為0%至20%存於二氯甲烷中之MeOH/NH4OH)純化殘餘物，從而得到呈淺黃色固體之標題化合物(137mg,75%)。MS(ESI,m/z)：351.6[(M+H)+]。
實例29 1,3,3-三甲基-6-(4-(吡啶-3-基)-1H-咪唑-1-基)吲哚啉-2-酮
使用3-(1H-咪唑-4-基)吡啶(根據Denton等人，J.Med.Chem.,48,224,2005製得)以類似於實例20之方式製備實例29，從而得到呈淺黃色固體之標題化合物(38%)。MS(ESI,m/z)：319.6[(M+H)+]。
實例30 3,3-二甲基-1-(氧雜環丁-3-基)-6-(4-(吡啶-3-基)-1H-咪唑-1-基)吲哚啉-2-酮
使用來自實例6a之6-溴-3,3-二甲基-1-(氧雜環丁-3-基)吲哚啉-2-酮及3-(1H-咪唑-4-基)吡啶(根據Denton等人，J.Med.Chem.,48,224,2005製得)以類似於實例20之方式製備實例30，從而得到呈白色固體之標題化合物(36%)。MS(ESI,m/z)：361.6[(M+H)+]。
實例31 1,3,3-三甲基-6-(4-甲基-2-(吡啶-3-基)噁唑-5-基)吲哚啉-2-酮
使來自實例2a之6-溴-1,3,3-三甲基吲哚啉-2-酮與4-甲基-2-(吡啶-3-基)噁唑(根據Dondoni等人，Synthesis(8),693-6,1987製得)以類似於實例14b之方式反應，從而得到呈白色固體之標題化合物(57%)。MS(ESI,m/z)：334.6[(M+H)+]。
實例32 3,3-二甲基-6-(4-(吡啶-3-基)-1H-咪唑-1-基)吲哚啉-2-酮
使用來自實例1a之6-溴-3,3-二甲基-吲哚啉-2-酮及3-(1H-咪唑-4-基)吡啶(根據Denton等人，J.Med.Chem.,48,224,2005製得)以類似 於實例20之方式製備實例32，從而得到呈白色固體之標題化合物(22%)。MS(ESI,m/z)：305.5[(M+H)+]。
實例33 1-環丙基-3,3-二甲基-6-(2-(6-甲基吡啶-3-基)噁唑-5-基)吲哚啉-2-酮
使用來自實例1b之6-溴-1-環丙基-3,3-二甲基吲哚啉-2-酮以類似於實例27之方式製備實例33，從而得到呈白色泡沫之標題化合物。MS(ESI,m/z)：360.6[(M+H)+]。
實例34 3,3-二甲基-1-(氧雜環丁-3-基)-6-(4-(吡啶-4-基)-1H-咪唑-1-基)吲哚啉-2-酮
使用來自實例6a之6-溴-3,3-二甲基-1-(氧雜環丁-3-基)吲哚啉-2-酮以類似於實例20之方式製備實例34，從而得到呈白色固體之標題化合物。MS(ESI,m/z)：361.6[(M+H)+]。
實例35 3,3-二甲基-6-(2-(2-甲基吡啶-4-基)噁唑-5-基)吲哚啉-2-酮
使用來自實例1a之6-溴-3,3-二甲基-吲哚啉-2-酮以類似於實例22之方式製備實例35，從而得到呈淺黃色固體之標題化合物。MS(ESI,m/z)：320.5[(M+H)+]。
實例36 1,3,3-三甲基-6-(4-甲基-2-(6-甲基吡啶-3-基)噁唑-5-基)吲哚啉-2-酮
a)4-甲基-2-(6-甲基吡啶-3-基)噁唑
在-78℃下，向4-甲基噁唑(254mg)存於THF(2ml)中之溶液中添加n-BuLi(1.6M存於THF中，2.3ml)、接著氯化鋅(2M存於2-甲基-四氫呋喃中，2.3ml)之溶液，並在22℃下繼續攪拌30分鐘。添加5-溴-2-甲基吡啶(526mg)及四(三苯基膦)鈀(0)(353mg)，並在60℃下繼續攪拌2小時。於水與EtOAc之間分配該混合物，將有機層乾燥，蒸發，並藉由急驟層析(矽膠，梯度為20%至70%存於正庚烷中之EtOAc)純化殘餘物，從而得到呈淺黃色固體之標題化合物(283mg,53%)。MS(ESI,m/z)：175.5[(M+H)+]。
b)1,3,3-三甲基-6-(4-甲基-2-(6-甲基吡啶-3-基)噁唑-5-基)吲哚啉-2-酮(實例36)
使來自實例2a之6-溴-1,3,3-三甲基吲哚啉-2-酮與4-甲基-2-(6-甲 基吡啶-3-基)噁唑以類似於實例14b之方式反應，從而得到呈白色固體之標題化合物(57%)。MS(ESI,m/z)：334.6[(M+H)+]。
實例37 1-環丙基-3,3-二甲基-6-(4-甲基-2-(6-甲基吡啶-3-基)噁唑-5-基)吲哚啉-2-酮
使來自實例1b之6-溴-1-環丙基-3,3-二甲基吲哚啉-2-酮與來自實例36a之4-甲基-2-(6-甲基吡啶-3-基)噁唑以類似於實例14b之方式反應，從而得到呈灰白色泡沫之標題化合物(37%)。MS(ESI,m/z)：374.6[(M+H)+]。
實例38 1,3,3-三甲基-6-(4-甲基-2-(2-甲基吡啶-4-基)噁唑-5-基)吲哚啉-2-酮
a)4-甲基-2-(2-甲基吡啶-4-基)噁唑
在-78℃下，向4-甲基噁唑(254mg)存於THF(2ml)中之溶液中添加n-BuLi(1.6M存於THF中，2.3ml)及氯化鋅(2M存於2-甲基-四氫呋喃中，2.3ml)，並在22℃下繼續攪拌30分鐘。添加4-溴-2-甲基吡啶(526mg)及四(三苯基膦)鈀(0)(353mg)，並在60℃下繼續攪拌2小時。於水與EtOAc之間分配該混合物，將有機層乾燥，蒸發，並藉由 急驟層析(矽膠，梯度為30%至70%存於正庚烷中之EtOAc)純化殘餘物，從而得到呈淺黃色黏性油狀物之標題化合物(375mg,70%)。MS(ESI,m/z)：175.5[(M+H)+]。
b)1,3,3-三甲基-6-(4-甲基-2-(2-甲基吡啶-4-基)噁唑-5-基)吲哚啉-2-酮(實例38)
使來自實例2a之6-溴-1,3,3-三甲基吲哚啉-2-酮與4-甲基-2-(2-甲基吡啶-4-基)噁唑以類似於實例14b之方式反應，從而得到呈淺黃色泡沫之標題化合物(70%)。MS(ESI,m/z)：348.6[(M+H)+]。
實例39 1-環丙基-3,3-二甲基-6-(4-甲基-2-(2-甲基吡啶-4-基)噁唑-5-基)吲哚啉-2-酮
使來自實例1b之6-溴-1-環丙基-3,3-二甲基吲哚啉-2-酮與來自實例38a之4-甲基-2-(2-甲基吡啶-4-基)噁唑以類似於實例14b之方式反應，從而得到呈淺黃色泡沫之標題化合物(61%)。MS(ESI,m/z)：374.6[(M+H)+]。
實例40 1,3,3-三甲基-6-(4-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)吲哚啉-2-酮
用氬沖洗來自實例2a之6-溴-1,3,3-三甲基吲哚啉-2-酮(140mg)、4-(1H-吡唑-4-基)吡啶(80mg，根據Bauer等人，J.Med.Chem.11,981,1968製得)及碳酸鉀(190mg)存於無水DMSO(4ml)中之懸浮液。添加碘化銅(I)(11mg)及L-脯胺酸(25mg)，並在110℃下繼續攪拌16小時。於水與二氯甲烷之間分配該反應混合物，將有機層乾燥，蒸發，並藉由急驟層析(矽膠，梯度為0%至10%存於二氯甲烷中之MeOH/NH4OH)純化殘餘物，從而得到呈白色固體之標題化合物(74mg,42%)。MS(ESI,m/z)：319.4[(M+H)+]。
實例41 1,3,3-三甲基-6-(4-(吡啶-3-基)-1H-吡唑-1-基)吲哚啉-2-酮
a)3-(1H-吡唑-4-基)吡啶
向3-溴吡啶(400mg)及4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)-1H-吡唑-1-甲酸第三丁酯(745mg)存於1,4-二噁烷(12ml)中之懸浮液中添加碳酸鈉水溶液(1M,2.5ml)，並將該混合物用氬沖洗5分鐘。添加[1,1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)(103mg)，並在110℃下繼續攪拌16小時。於碳酸氫鈉水溶液與EtOAc之間分配該混合物，將有機層乾燥，蒸發，並藉由急驟層析(矽膠，梯度為0%至10%存於二氯甲烷中之MeOH/NH4OH)純化殘餘物，從而得到呈淺褐色固體之標題化合物(234mg,64%)。MS(ESI,m/z)：146.2[(M+H)+]。
b)1,3,3-三甲基-6-(4-(吡啶-3-基)-1H-吡唑-1-基)吲哚啉-2-酮(實例41)
使來自實例2a之6-溴-1,3,3-三甲基吲哚啉-2-酮與3-(1H-吡唑-4-基)吡啶以類似於實例40之方式反應，從而得到呈白色固體之標題化 合物(38%)。MS(ESI,m/z)：319.4[(M+H)+]。
實例42 1,3,3-三甲基-6-(3-吡啶-4-基-異噁唑-5-基)-1,3-二氫-吲哚-2-酮
a)1-(吡啶-4-基)-3-(1,3,3-三甲基-2-側氧基吲哚啉-6-基)丙烷-1,3-二酮
在22℃下，向來自實例3a之6-乙醯基-1,3,3-三甲基吲哚啉-2-酮(1.22g)及異菸鹼酸甲酯(770mg)存於無水THF(30ml)中之溶液中添加氫化鈉(515mg)，並繼續攪拌6小時。蒸發該混合物，並於水與EtOAc之間分配殘餘物，將有機層乾燥，蒸發，並將殘餘物與正戊烷一起研磨，從而得到呈橙色固體之標題化合物(700mg,39%)。MS(ESI,m/z)：321.4[(M-H)-]。
b)1,3,3-三甲基-6-(3-吡啶-4-基-異噁唑-5-基)-1,3-二氫-吲哚-2-酮(實例42)
向1-(吡啶-4-基)-3-(1,3,3-三甲基-2-側氧基吲哚啉-6-基)丙烷-1,3-二酮(300mg)存於無水乙醇(6ml)中之溶液中添加羥胺鹽酸鹽(65mg)，並在回流溫度下繼續攪拌16小時。蒸發該混合物，並於碳酸氫鈉水溶液與EtOAc之間分配殘餘物，將有機層乾燥，蒸發，並藉由超臨界流體層析(Princeton，4-乙基吡啶20×250mm 100A，5um，12%異丙醇/88%二氧化碳，60ml/min，40℃)純化殘餘物，從而得到呈白色固體之作為較慢溶析異構物之標題化合物(141mg,47%)。MS(ESI,m/z)：320.4[(M+H)+]。
獲得呈白色固體之較快溶析區域異構物1,3,3-三甲基-6-(5-吡啶- 4-基-異噁唑-3-基)-1,3-二氫-吲哚-2-酮(85mg,29%)。MS(ESI,m/z)：320.4[(M+H)+]。
實例43 3,3-二甲基-1-(氧雜環丁-3-基)-6-(4-(吡啶-3-基)-1H-吡唑-1-基)吲哚啉-2-酮
以類似於實例41之方式將來自實例6a之6-溴-3,3-二甲基-1-(氧雜環丁-3-基)吲哚啉-2-酮轉化成標題化合物(42%)，其以白色固體形式獲得。MS(ESI,m/z)：361.4[(M+H)+]。
實例44 1,3,3-三甲基-6-(2-(吡啶-3-基)噁唑-4-基)吲哚啉-2-酮
a)1,3,3-三甲基-6-(噁唑-4-基)吲哚啉-2-酮
將來自實例3b之6-(2-溴乙醯基)-1,3,3-三甲基吲哚啉-2-酮(1.05g)及甲醯胺(14.4g)之懸浮液加熱至110℃並持續2小時。於碳酸氫鈉飽和水溶液與EtOAc之間分配該混合物，將有機層乾燥，蒸發，並藉由急驟層析(矽膠，梯度為0%至50%存於正庚烷中之EtOAc)純化殘餘物，從而得到呈白色固體之標題化合物(335mg,39%)。MS(ESI,m/z)：243.6[(M+H)+]。
b)6-(2-氯噁唑-4-基)-1,3,3-三甲基吲哚啉-2-酮
在-78℃下，向1,3,3-三甲基-6-(噁唑-4-基)吲哚啉-2-酮(0.23g)存於無水THF(4ml)中之溶液中添加LiHMDS溶液(1M存於THF中，1.0ml)，並使該混合物升溫至22℃。將該混合物冷卻至-78℃，並用六氯乙烷(238mg)處理，並在22℃下繼續攪拌3小時。於氯化銨飽和水溶液與TBME之間分配該混合物，將有機層乾燥，蒸發，並藉由急驟層析純化殘餘物(矽膠，梯度為0%至50%存於正庚烷中之EtOAc)，從而得到呈白色固體之標題化合物(195mg,74%)。MS(ESI,m/z)：277.5[(M+H)+]。
c)1,3,3-三甲基-6-(2-(吡啶-3-基)噁唑-4-基)吲哚啉-2-酮(實例44)
用氬沖洗6-(2-氯噁唑-4-基)-1,3,3-三甲基吲哚啉-2-酮(100mg)及吡啶-3-酸(58mg)存於1,4-二噁烷(3ml)及碳酸鈉水溶液(2M,0.7ml)中之混合物，添加雙(三苯基膦)二氯化鈀(II)(26mg)，並將該混合物加熱至回流溫度並持續2小時。蒸發該混合物，並藉由急驟層析(矽膠，梯度為0%至100%存於正庚烷中之EtOAc)、接著HPLC純化(RP-18，梯度為乙腈/水)純化殘餘物，從而得到呈白色固體之標題化合物(68mg,59%)。MS(ESI,m/z)：320.5[(M+H)+]。
實例45 3,3-二甲基-1-(氧雜環丁-3-基)-6-(4-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)吲哚啉-2-酮
以類似於實例40之方式將來自實例6a之6-溴-3,3-二甲基-1-(氧雜 環丁-3-基)吲哚啉-2-酮轉化成標題化合物(20%)，其以白色固體形式獲得。MS(ESI,m/z)：361.5[(M+H)+]。
實例46 1,3,3-三甲基-6-(1-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)吲哚啉-2-酮
a)1,3,3-三甲基-6-(1H-吡唑-4-基)吲哚啉-2-酮
用氬沖洗來自實例2a之6-溴-1,3,3-三甲基吲哚啉-2-酮(200mg)及4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)-1H-吡唑-1-甲酸第三丁酯(232mg)存於1,4-二噁烷(4.5ml)及碳酸鈉水溶液(2M,0.8ml)中之混合物，添加[1,1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)(32mg)，並在微波烘箱中在120℃下繼續攪拌30分鐘。於碳酸氫鈉飽和水溶液與EtOAc之間分配該混合物，將有機層乾燥，蒸發，並藉由急驟層析(矽膠，梯度為0%至100%存於正庚烷中之EtOAc)純化殘餘物，從而得到呈褐色黏性油狀物之標題化合物(115mg,61%)。MS(ESI,m/z)：242.5[(M+H)+]。
b)1,3,3-三甲基-6-(1-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)吲哚啉-2-酮(實例46)
用氬沖洗1,3,3-三甲基-6-(1H-吡唑-4-基)吲哚啉-2-酮(85mg)、4-溴吡啶鹽酸鹽(103mg)及碳酸鉀(166mg)存於無水DMSO(2.5ml)中之懸浮液，然後添加碘化銅(I)(14mg)及L-脯胺酸(32mg)，並在110℃下繼續攪拌16小時。於水與EtOAc之間分配該混合物，將有機層乾燥，蒸發，並藉由急驟層析(矽膠，梯度為0%至5%存於二氯甲烷中之MeOH)純化殘餘物，接著進行第二急驟層析(矽膠，梯度為0%至100% 存於正庚烷中之EtOAc)，從而得到呈白色固體之標題化合物(86mg,77%)。MS(ESI,m/z)：319.5[(M+H)+]。
實例47 3,3-二甲基-6-(4-(吡啶-4-基)-1H-咪唑-1-基)吲哚啉-2-酮
使用來自實例1a之6-溴-3,3-二甲基-吲哚啉-2-酮以類似於實例20之方式製備實例47，從而得到呈白色固體之標題化合物(15%)。MS(ESI,m/z)：305.5[(M+H)+]。
實例48 1-環丙基-3,3-二甲基-6-(4-(吡啶-3-基)-1H-咪唑-1-基)吲哚啉-2-酮
使用來自實例1b之6-溴-1-環丙基-3,3-二甲基吲哚啉-2-酮以類似於實例32之方式製備實例48，從而得到呈白色固體之標題化合物(30%)。MS(ESI,m/z)：345.6[(M+H)+]。
實例49 3,3-二甲基-6-(5-(2-甲基吡啶-4-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-1-(氧雜環丁-3-基)吲哚啉-2-酮
使用2-甲基異菸鹼醯肼以類似於實例11之方式製備實例49，從而得到呈白色固體之標題化合物(47%)。MS(ESI,m/z)：377.6[(M+H)+]。
實例50 1,3,3-三甲基-6-(1-(吡啶-3-基)-1H-吡唑-4-基)吲哚啉-2-酮
使用3-溴吡啶以類似於實例46之方式製備實例50，從而得到呈白色固體之標題化合物(52%)。MS(ESI,m/z)：319.6[(M+H)+]。
實例51 3,3-二甲基-6-(4-(吡啶-3-基)-1H-吡唑-1-基)吲哚啉-2-酮
使用來自實例1a之6-溴-3,3-二甲基吲哚啉-2-酮及來自實例41a之3-(1H-吡唑-4-基)吡啶以類似於實例40之方式製備實例51，從而得到呈白色泡沫之標題化合物(52%)。MS(ESI,m/z)：305.6[(M+H)+]。
實例52 1-環丙基-3,3-二甲基-6-(4-(吡啶-3-基)-1H-吡唑-1-基)吲哚啉-2-酮
使用來自實例1b之6-溴-1-環丙基-3,3-二甲基吲哚啉-2-酮及來自實例41a之3-(1H-吡唑-4-基)吡啶以類似於實例40之方式製備實例52，從而得到呈白色泡沫之標題化合物(34%)。MS(ESI,m/z)：345.5[(M+H)+]。
實例53 1-環丙基-3,3-二甲基-6-(4-(吡啶-4-基)-1H-咪唑-1-基)吲哚啉-2-酮
使用來自實例1b之6-溴-1-環丙基-3,3-二甲基吲哚啉-2-酮以類似於實例20之方式製備實例53，從而得到呈白色固體之標題化合物(11%)。MS(ESI,m/z)：345.5[(M+H)+]。
實例54 1,3,3-三甲基-6-(4-(2-甲基吡啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)吲哚啉-2-酮
a)2-甲基-4-(1H-吡唑-4-基)吡啶
使用4-溴-2-甲基吡啶以類似於實例41a之方式製備標題化合物(64%)，其以淺黃色固體形式獲得。MS(ESI,m/z)：160.3[(M+H)+]。
b)1,3,3-三甲基-6-(4-(2-甲基吡啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)吲哚啉-2-酮(實例54)
使用來自實例2a之6-溴-1,3,3-三甲基吲哚啉-2-酮及2-甲基-4-(1H-吡唑-4-基)吡啶以類似於實例40之方式製備實例54，從而得到呈白色固體之標題化合物(25%)。MS(ESI,m/z)：333.5[(M+H)+]。
實例55 1-環丙基-3,3-二甲基-6-(4-(2-甲基吡啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)吲哚啉-2-酮
使用來自實例1b之6-溴-1-環丙基-3,3-二甲基吲哚啉-2-酮及來自實例54a之2-甲基-4-(1H-吡唑-4-基)吡啶以類似於實例40之方式製備實例55，從而得到呈白色固體之標題化合物(29%)。MS(ESI,m/z)：359.5[(M+H)+]。
實例56 1,3,3-三甲基-6-(5-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-基)吲哚啉-2-酮
向來自實例42a之1-(吡啶-4-基)-3-(1,3,3-三甲基-2-側氧基吲哚啉-6-基)丙烷-1,3-二酮(170mg)存於無水乙醇(3.5ml)中之溶液中添加 DIPEA(82mg)及肼(1M存於THF中，0.6ml)，並在回流溫度下繼續攪拌18小時。蒸發該反應混合物，並藉由急驟層析(矽膠，梯度為0%至20%存於二氯甲烷中之MeOH/NH4OH)純化殘餘物，接著藉由製備型HPLC層析(RP-18，梯度為乙腈/水)進行第二純化，從而得到呈淺黃色固體之標題化合物(25mg,15%)。MS(ESI,m/z)：319.6[(M+H)+]。
實例57 1,3,3-三甲基-6-(4-(吡啶-4-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)吲哚啉-2-酮
a)6-疊氮基-1,3,3-三甲基吲哚啉-2-酮
用氬沖洗來自實例2a之6-溴-1,3,3-三甲基吲哚啉-2-酮(500mg)、疊氮化鈉(258mg)、L(+)-抗壞血酸鈉鹽(20mg)及反式-(1R,2R)-N,N’-雙甲基-1,2-環己烷二胺(42mg)存於乙醇(3ml)及水(1ml)中之懸浮液。添加碘化銅(I)(38mg)，並在回流溫度下繼續攪拌1小時。蒸發該混合物，並藉由急驟層析(矽膠，梯度為0%至40%存於正庚烷中之EtOAc)純化殘餘物，從而得到呈淺褐色固體之標題化合物(366mg,86%)。MS(ESI,m/z)：217.5[(M+H)+]。
b)1,3,3-三甲基-6-(4-(吡啶-4-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)吲哚啉-2-酮(實例57)
向6-疊氮基-1,3,3-三甲基吲哚啉-2-酮(100mg)及4-乙炔基吡啶(54mg)存於t-BuOH(3ml)中之溶液中添加存於水(3ml)中之L(+)-抗壞血酸鈉鹽(46mg)及硫酸銅(II)五水合物(12mg)，並在22℃下繼續攪拌16小時。於碳酸鈉水溶液(1M)與EtOAe之間分配該混合物，將有機層乾燥，蒸發，並藉由急驟層析(矽膠，梯度為0%至7%存於二氯甲烷中之 MeOH)純化殘餘物，從而得到呈白色固體之標題化合物(133mg,90%)。MS(ESI,m/z)：320.2[(M+H)+]。
實例58 3,3-二甲基-6-(4-(2-甲基吡啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)吲哚啉-2-酮
使用來自實例1a之6-溴-3,3-二甲基吲哚啉-2-酮及來自實例54a之2-甲基-4-(1H-吡唑-4-基)吡啶以類似於實例40之方式製備實例58，從而得到呈淺褐色固體之標題化合物(16%)。MS(ESI,m/z)：319.5[(M+H)+]。
實例59 1,3,3-三甲基-6-(1-(吡啶-3-基)-1H-咪唑-4-基)吲哚啉-2-酮
a)6-(羥基甲基)-1,3,3-三甲基吲哚啉-2-酮
在0℃下，向來自實例13a之1,3,3-三甲基-2-側氧基吲哚啉-6-甲酸(150mg)存於THF(1ml)中之懸浮液中添加硼烷四氫呋喃複合物(1M存於THF中，1ml)，並在22℃下繼續攪拌2小時。於碳酸氫鈉水溶液與EtOAc之間分配該混合物，將有機層用水洗滌，乾燥並蒸發，從而得到呈淺黃色泡沫之粗標題化合物(140mg，定量)，其未經進一步純化即使用。MS(ESI,m/z)：206.5[(M+H)+]。
b)1,3,3-三甲基-2-側氧基吲哚啉-6-甲醛
將6-(羥基甲基)-1,3,3-三甲基吲哚啉-2-酮(2.07g)及二氧化錳(6.1g)存於二氯甲烷(30ml)中之懸浮液加熱至回流並持續1小時，並在22℃下繼續攪拌16小時。過濾該懸浮液並蒸發濾液，從而得到呈橙色固體之粗標題化合物(1.85g,90%)，其未經進一步純化即使用。MS(ESI,m/z)：204.5[(M+H)+]。
c)1,3,3-三甲基-6-(噁唑-5-基)吲哚啉-2-酮
將1,3,3-三甲基-2-側氧基吲哚啉-6-甲醛(1.68g)、碳酸鉀(1.16g)及異氰化甲苯磺醯基甲基(1.61g)存於MeOH(12ml)中之懸浮液加熱至80℃並持續16小時。於水與二氯甲烷之間分配該混合物，將有機層用水洗滌，乾燥並蒸發，從而得到呈淺褐色固體之粗標題化合物(1.96g,98%)，其未經進一步純化即使用。MS(ESI,m/z)：243.5[(M+H)+]。
d)6-(1H-咪唑-5-基)-1,3,3-三甲基吲哚啉-2-酮
將1,3,3-三甲基-6-(噁唑-5-基)吲哚啉-2-酮(700mg)存於甲醯胺(24ml)中之溶液加熱至190℃並持續7小時。於水與EtOAc之間分配該混合物，將有機層用水洗滌，乾燥，蒸發，並藉由急驟層析(矽膠，梯度為0%至10%存於二氯甲烷中之MeOH)純化殘餘物，從而得到呈褐色泡沫之標題化合物(390mg,56%)。MS(ESI,m/z)：242.5[(M+H)+]。
e)1,3,3-三甲基-6-(1-(吡啶-3-基)-1H-咪唑-4-基)吲哚啉-2-酮(實例59)
用氬沖洗6-(1H-咪唑-5-基)-1,3,3-三甲基吲哚啉-2-酮(210mg)、3-溴吡啶(165mg)、碳酸鉀(361mg)及2-乙醯基環己酮(61mg)存於DMSO(4ml)中之懸浮液，然後添加氯化銅(I)(22mg)，並在130℃下繼續攪拌並持續16小時。於水與EtOAc之間分配該混合物，將有機層用水洗滌，乾燥，蒸發，並藉由急驟層析(矽膠，梯度為0%至10%存於二氯甲烷中之MeOH)純化殘餘物，從而得到呈淺黃色泡沫之標題化 合物(189mg,68%)。MS(ESI,m/z)：319.5[(M+H)+]。
實例60 1,3,3-三甲基-6-(1-(吡啶-4-基)-1H-咪唑-4-基)吲哚啉-2-酮
在步驟e中使用4-溴吡啶以類似於實例59之方式製備實例60，從而得到呈淺褐色固體之標題化合物(60%)。MS(ESI,m/z)：319.5[(M+H)+]。
實例61 1,3,3-三甲基-6-(5-(2-甲基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-基)吲哚啉-2-酮
a)1-(2-甲基吡啶-4-基)-3-(1,3,3-三甲基-2-側氧基吲哚啉-6-基)丙烷-1,3-二酮
使來自實例3a之6-乙醯基-1,3,3-三甲基吲哚啉-2-酮及2-甲基異菸鹼酸甲酯以類似於實例42a之方式反應，從而得到呈橙色膠之標題化合物(47%)。MS(ESI,m/z)：337.5[(M+H)+]。
b)1,3,3-三甲基-6-(5-(2-甲基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-基)吲哚啉-2-酮(實例61)
自1-(2-甲基吡啶-4-基)-3-(1,3,3-三甲基-2-側氧基吲哚啉-6-基)丙烷-1,3-二酮以類似於實例56之方式製備實例61，從而得到呈白色固體 之標題化合物(57%)。MS(ESI,m/z)：333.6[(M+H)+]。
實例62 1,3,3-三甲基-6-(1-(2-甲基吡啶-4-基)-1H-咪唑-4-基)吲哚啉-2-酮
在步驟e中使用4-溴-2-甲基吡啶以類似於實例59之方式製備實例62，從而得到呈淺褐色泡沫之標題化合物(81%)。MS(ESI,m/z)：333.5[(M+H)+]。
實例63 6-(2-(3-甲氧基吡啶-4-基)噁唑-5-基)-3,3-二甲基吲哚啉-2-酮
a)3,3-二甲基-2-側氧基吲哚啉-6-甲酸甲酯
將存於MeOH(30ml)中之來自實例28a之3,3-二甲基-2-側氧基吲哚啉-6-甲酸(8.29g)及硫酸(825mg)之混合物加熱至回流溫度並持續16小時。於碳酸鈉水溶液(2M)與二氯甲烷之間分配該混合物，將有機層乾燥，蒸發，將殘餘物與EtOAc及二異丙基醚(1：1,70ml)一起研磨，過濾，並乾燥殘餘物，從而得到呈淺紅色固體之粗標題化合物(4.50g,51%)，其未經進一步純化即使用。MS(ESI,m/z)：220.5[(M+H)+]。
b)6-(羥基甲基)-3,3-二甲基吲哚啉-2-酮
在22℃下，向3,3-二甲基-2-側氧基吲哚啉-6-甲酸甲酯(8.59g)存於THF(390ml)中之溶液中添加LiBH4(5.12g)，並在50℃下繼續攪拌並持續60小時。於氯化銨飽和水溶液與EtOAc之間分配該混合物，將有機層乾燥並蒸發，從而得到呈黃色固體之粗標題化合物(8.32g，定量)，其未經進一步純化即使用。MS(ESI,m/z)：192.5[(M+H)+]。
c)3,3-二甲基-2-側氧基吲哚啉-6-甲醛
將6-(羥基甲基)-3,3-二甲基吲哚啉-2-酮(7.55g)及二氧化錳(20.6g)存於二氯甲烷(395ml)中之懸浮液加熱至回流溫度並持續16小時。過濾該混合物，並由急驟層析(矽膠，梯度為0%至100%存於二氯甲烷中之MeOH)純化殘餘物，從而得到呈褐色固體之標題化合物(5.99g,80%)。MS(ESI,m/z)：190.4[(M+H)+]。
d)3,3-二甲基-6-(噁唑-5-基)吲哚啉-2-酮
向3,3-二甲基-2-側氧基吲哚啉-6-甲醛(5.90g)及碳酸鉀(5.60g)存於甲醇(43ml)中之懸浮液中添加異氰化甲苯磺醯基甲基(6.09g)，並在80℃下繼續攪拌並持續3小時。於水與二氯甲烷之間分配該混合物，將有機層乾燥並蒸發，從而得到呈橙色固體之粗標題化合物(6.45g,91%)，其未經進一步純化即使用。MS(ESI,m/z)：229.5[(M+H)+]。
e)6-(2-氯噁唑-5-基)-3,3-二甲基吲哚啉-2-酮
在-78℃下，向3,3-二甲基-6-(噁唑-5-基)吲哚啉-2-酮(6.35g)存於THF(110ml)中之溶液中添加LiHMDS溶液(1M存於THF中，58ml)，並經1.5小時將該混合物升溫至22℃。添加六氯乙烷(7.00g)，並在室溫下繼續攪拌1.5小時。於碳酸氫鈉飽和水溶液與TBME之間分配該混合物，將有機層乾燥，蒸發，並藉由急驟層析(矽膠，梯度為0%至100%存於正庚烷中之EtOAc)純化殘餘物，從而得到呈橙色固體之標題化合物(4.90g,67%)。MS(ESI,m/z)：263.4[(M+H)+]。
f)6-(2-氯噁唑-5-基)-1-(4-甲氧基苄基)-3,3-二甲基吲哚啉-2-酮
將6-(2-氯噁唑-5-基)-3,3-二甲基吲哚啉-2-酮(2.00g)、1-(氯甲基)-4-甲氧基苯(1.31g)及碳酸銫(4.96g)存於DMF(51ml)中之混合物加熱至80℃並持續3小時。於水與EtOAc之間分配該混合物，將有機層乾燥，蒸發，並藉由急驟層析(矽膠，梯度為0%至100%存於正庚烷中之EtOAc)純化殘餘物，從而得到呈淺黃色半固體之標題化合物(2.13g,73%)。MS(ESI,m/z)：383.4[(M+H)+]。
g)1-(4-甲氧基苄基)-6-(2-(3-甲氧基吡啶-4-基)噁唑-5-基)-3,3-二甲基吲哚啉-2-酮
將6-(2-氯噁唑-5-基)-1-(4-甲氧基苄基)-3,3-二甲基吲哚啉-2-酮(500mg)及3-甲氧基吡啶-4-基酸(367mg)存於1,4-二噁烷(10ml)及碳酸鈉水溶液(2M,2.6ml)中之混合物用氬沖洗，然後添加雙(三苯基膦)二氯化鈀(II)(141mg)，並在回流溫度下繼續攪拌16小時。蒸發該混合物，並藉由急驟層析(矽膠，梯度為0%至10%存於二氯甲烷中之MeOH)純化殘餘物，從而得到呈褐色泡沫之仍不純標題化合物(274mg,46%)，其未經進一步純化即使用。MS(ESI,m/z)：456.4[(M+H)+]。
h)6-(2-(3-甲氧基吡啶-4-基)噁唑-5-基)-3,3-二甲基吲哚啉-2-酮(實例63)
將1-(4-甲氧基苄基)-6-(2-(3-甲氧基吡啶-4-基)噁唑-5-基)-3,3-二甲基吲哚啉-2-酮(270mg)存於TFA(4ml)中之溶液加熱至120℃並持續16小時。於碳酸鈉水溶液(2M)與EtOAc之間分配該混合物，將有機層乾燥，蒸發，並藉由急驟層析(矽膠，梯度為0%至10%存於二氯甲烷中之MeOH)純化殘餘物，從而得到呈褐色固體之標題化合物(71mg,36%)。MS(ESI,m/z)：336.5[(M+H)+]。
實例64 1,3,3-三甲基-6-(3-(2-甲基吡啶-4-基)異噁唑-5-基)吲哚啉-2-酮
a)1-(2-甲基吡啶-4-基)-3-(1,3,3-三甲基-2-側氧基吲哚啉-6-基)丙烷-1,3-二酮
自來自實例3a之6-乙醯基-1,3,3-三甲基吲哚啉-2-酮及2-甲基異菸鹼酸甲酯以類似於實例42a之方式製備標題化合物，從而得到呈橙色油狀物之標題化合物(76%)。MS(ESI,m/z)：337.5[(M+H)+]。
b)1,3,3-三甲基-6-(3-(2-甲基吡啶-4-基)異噁唑-5-基)吲哚啉-2-酮(實例64)
自1-(2-甲基吡啶-4-基)-3-(1,3,3-三甲基-2-側氧基吲哚啉-6-基)丙烷-1,3-二酮以類似於實例42b之方式製備實例64，從而得到呈淺褐色固體之標題化合物(18%)。MS(ESI,m/z)：334.2[(M+H)+]。
實例65 1,3,3-三甲基-6-(5-(吡啶-3-基)-1H-吡唑-3-基)吲哚啉-2-酮
a)1-(吡啶-3-基)-3-(1,3,3-三甲基-2-側氧基吲哚啉-6-基)丙烷-1,3-二酮
自來自實例3a之6-乙醯基-1,3,3-三甲基吲哚啉-2-酮及菸鹼酸甲酯以類似於實例42a之方式製備標題化合物，從而得到呈黃色固體之標題化合物(79%)。MS(ESI,m/z)：323.5[(M+H)+]。
b)1,3,3-三甲基-6-(5-(吡啶-3-基)-1H-吡唑-3-基)吲哚啉-2-酮(實例65)
自1-(吡啶-3-基)-3-(1,3,3-三甲基-2-側氧基吲哚啉-6-基)丙烷-1,3-二酮以類似於實例56之方式製備實例65，從而得到呈白色固體之標題化合物(50%)。MS(ESI,m/z)：319.5[(M+H)+]。
實例66 1-乙基-3,3-二甲基-6-(4-(2-甲基吡啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)吲哚啉-2-酮
a)6-溴-1-乙基-3,3-二甲基吲哚啉-2-酮
在0℃下，向來自實例1a之6-溴-3,3-二甲基吲哚啉-2-酮(465mg)存於無水THF(12ml)中之溶液中添加雙(三甲基矽基)胺基鈉溶液(1M存於THF中，6ml)，接著添加乙基碘化物(1.03g)，並在0℃下繼續攪拌30分鐘並在50℃下攪拌16小時。於水與EtOAc之間分配該混合物，將有機層乾燥，蒸發，並藉由急驟層析(矽膠，梯度為0%至100%存於正庚烷中之EtOAc)純化殘餘物，從而得到呈黃色油狀物之標題化合物(490mg,94%)。MS(ESI,m/z)：269.4[(M+H)+]。
b)1-乙基-3,3-二甲基-6-(4-(2-甲基吡啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)吲哚啉-2-酮(實例66)
自6-溴-1-乙基-3,3-二甲基吲哚啉-2-酮及來自實例54a之2-甲基-4-(1H-吡唑-4-基)吡啶以類似於實例40之方式製備實例66，從而得到呈白色固體之標題化合物(55%)。MS(ESI,m/z)：347.6[(M+H)+]。
實例67 6-[1-(2-氟吡啶-4-基)咪唑-4-基]-1,3,3-三甲基吲哚-2-酮
自來自實例59d之6-(1H-咪唑-5-基)-1,3,3-三甲基吲哚啉-2-酮及4-溴-3-氟吡啶鹽酸鹽以類似於實例59e之方式製備實例67，從而得到呈褐色固體之標題化合物(9%)。MS(ESI,m/z)：337.5[(M+H)+]。
實例68 1,3,3-三甲基-6-(4-(6-甲基吡啶-3-基)-1H-吡唑-1-基)吲哚啉-2-酮
a)2-甲基-5-(1H-吡唑-4-基)吡啶
自5-溴-2-甲基吡啶及4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)-1H-吡唑-1-甲酸第三丁酯以類似於實例41a之方式製備標題化合物並以褐色固體(78%)形式獲得。MS(ESI,m/z)：158.2[(M-H)-]。
b)1,3,3-三甲基-6-(4-(6-甲基吡啶-3-基)-1H-吡唑-1-基)吲哚啉-2-酮(實例68)
自來自實例2a之6-溴-1,3,3-三甲基吲哚啉-2-酮及2-甲基-5-(1H-吡唑-4-基)吡啶以類似於實例40之方式製備實例68，從而得到呈白色固體之標題化合物(30%)。MS(ESI,m/z)：333.6[(M+H)+]。
實例69 1-環丙基-3,3-二甲基-6-(4-(6-甲基吡啶-3-基)-1H-吡唑-1-基)吲哚啉-2-酮
自來自實例1b之6-溴-1-環丙基-3,3-二甲基吲哚啉-2-酮及來自實例68a之2-甲基-5-(1H-吡唑-4-基)吡啶以類似於實例40之方式製備實例69，從而得到呈白色泡沫之標題化合物(34%)。MS(ESI,m/z)：359.6[(M+H)+]。
實例70 3,3-二甲基-6-(4-(2-甲基吡啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-1-(氧雜環丁-3-基)吲哚啉-2-酮
自來自實例6a之6-溴-3,3-二甲基-1-(氧雜環丁-3-基)吲哚啉-2-酮及來自實例54a之2-甲基-4-(1H-吡唑-4-基)吡啶以類似於實例40之方式製備實例70，從而得到呈灰白色固體之標題化合物(30%)。MS(ESI,m/z)：375.2[(M+H)+]。
實例71 1-環丙基-3,3-二甲基-6-(1-(吡啶-3-基)-1H-咪唑-4-基)吲哚啉-2-酮
a)1-環丙基-6-(1H-咪唑-5-基)-3,3-二甲基吲哚啉-2-酮
自來自實例4b之1-環丙基-3,3-二甲基-2-側氧基吲哚啉-6-甲酸以類似於實例59a-d之方式製備標題化合物並以淺褐色泡沫(48%)形式獲得。MS(ESI,m/z)：268.5[(M+H)+]。
b)1-環丙基-3,3-二甲基-6-(1-(吡啶-3-基)-1H-咪唑-4-基)吲哚啉-2-酮(實例71)
自1-環丙基-6-(1H-咪唑-5-基)-3,3-二甲基吲哚啉-2-酮及3-溴吡啶以類似於實例59e之方式製備實例71，從而得到呈灰白色泡沫之標題化合物(61%)。MS(ESI,m/z)：345.5[(M+H)+]。
實例72 1-環丙基-3,3-二甲基-6-(1-(吡啶-4-基)-1H-咪唑-4-基)吲哚啉-2-酮
自來自實例71a之1-環丙基-6-(1H-咪唑-5-基)-3,3-二甲基吲哚啉-2-酮及4-溴吡啶以類似於實例59e之方式製備實例72，從而得到呈灰白色泡沫之標題化合物(38%)。MS(ESI,m/z)：345.5[(M+H)+]。
實例73 6-(1-(3-氟吡啶-4-基)-1H-咪唑-4-基)-1,3,3-三甲基吲哚啉-2-酮
自來自實例59d之6-(1H-咪唑-5-基)-1,3,3-三甲基吲哚啉-2-酮及4-溴-3-氟吡啶鹽酸鹽以類似於實例59e之方式製備實例73，從而得到呈淺褐色固體之標題化合物(59%)。MS(ESI,m/z)：337.2[(M+H)+]。
實例74 1-環丙基-3,3-二甲基-6-(1-(2-甲基吡啶-4-基)-1H-咪唑-4-基)吲哚啉-2-酮
自來自實例71a之1-環丙基-6-(1H-咪唑-5-基)-3,3-二甲基吲哚啉-2-酮及4-溴-2-甲基吡啶以類似於實例59e之方式製備實例74，從而得到呈灰白色泡沫之標題化合物(46%)。MS(ESI,m/z)：359.5[(M+H)+]。
實例75 1-環丙基-3,3-二甲基-6-(3-(2-甲基吡啶-4-基)異噁唑-5-基)吲哚啉-2-酮
a)6-乙醯基-1-環丙基-3,3-二甲基吲哚啉-2-酮
自來自實例1b之6-溴-1-環丙基-3,3-二甲基吲哚啉-2-酮以類似於實例3a之方式製備標題化合物並以淺黃色固體(76%)形式獲得。MS(ESI,m/z)：344.5[(M+H)+]。
b)1-環丙基-3,3-二甲基-6-(3-(2-甲基吡啶-4-基)異噁唑-5-基)吲哚啉-2-酮(實例75)
自1-(1-環丙基-3,3-二甲基-2-側氧基-吲哚啉-6-基)-3-(2-甲基-4-吡啶基)丙烷-1,3-二酮(自6-乙醯基-1-環丙基-3,3-二甲基吲哚啉-2-酮及2-甲基吡啶-4-甲酸甲酯以類似於實例42a之方式獲得)以類似於實例42b之方式製備實例75，從而得到呈白色泡沫之標題化合物(56%)。MS(ESI,m/z)：360.8[(M+H)+]。
實例76 1-環丙基-6-(1-(3-氟吡啶-4-基)-1H-咪唑-4-基)-3,3-二甲基吲哚啉-2-酮
自來自實例71a之1-環丙基-6-(1H-咪唑-5-基)-3,3-二甲基吲哚啉-2-酮及4-溴-3-氟吡啶鹽酸鹽以類似於實例59e之方式製備實例76，從而得到呈灰白色泡沫之標題化合物(23%)。MS(ESI,m/z)：363.2[(M+H)+]。
實例77 1,3,3-三甲基-6-(2-甲基-1-(吡啶-4-基)-1H-咪唑-4-基)吲哚啉-2-酮
a)1,3,3-三甲基-6-(2-甲基-1H-咪唑-5-基)吲哚啉-2-酮
在22℃下，向乙脒(735mg)存於二氯甲烷(50ml)中之溶液中添加來自實例3b之6-(2-溴乙醯基)-1,3,3-三甲基吲哚啉-2-酮(1.50g)存於二氯甲烷(5ml)中之溶液，並繼續攪拌16小時。於碳酸鈉水溶液(2M)與二氯甲烷之間分配該混合物，將有機層乾燥，蒸發，並藉由急驟層析(矽膠，梯度為0%至10%存於正庚烷中之EtOAc)純化殘餘物，從而得到呈灰白色泡沫之標題化合物(966mg,75%)。MS(ESI,m/z)：256.5[(M+H)+]。
b)1,3,3-三甲基-6-(2-甲基-1-(吡啶-4-基)-1H-咪唑-4-基)吲哚啉-2-酮(實例77)
自1,3,3-三甲基-6-(2-甲基-1H-咪唑-5-基)吲哚啉-2-酮及4-溴吡啶鹽酸鹽以類似於實例59e之方式製備實例77，從而得到呈淺黃色泡沫之標題化合物(50%)。MS(ESI,m/z)：333.5[(M+H)+]。
實例78 1,3,3-三甲基-6-(2-甲基-1-(2-甲基吡啶-4-基)-1H-咪唑-4-基)吲哚啉-2-酮
自來自實例77a之1,3,3-三甲基-6-(2-甲基-1H-咪唑-5-基)吲哚啉-2-酮及4-溴-2-甲基吡啶以類似於實例59e之方式製備實例78，從而得到呈淺黃色泡沫之標題化合物(46%)。MS(ESI,m/z)：347.5[(M+H)+]。
實例79 6-(1-(3-氟吡啶-4-基)-2-甲基-1H-咪唑-4-基)-1,3,3-三甲基吲哚啉-2-酮
自來自實例77a之1,3,3-三甲基-6-(2-甲基-1H-咪唑-5-基)吲哚啉-2-酮及4-溴-3-氟吡啶鹽酸鹽以類似於實例59e之方式製備實例79，從而得到呈淺褐色泡沫之標題化合物(23%)。MS(ESI,m/z)：351.5[(M+H)+]。
實例80 1,3,3-三甲基-6-(5-(6-甲基吡啶-3-基)-1H-吡唑-3-基)吲哚啉-2-酮
a)1-(6-甲基吡啶-3-基)-3-(1,3,3-三甲基-2-側氧基吲哚啉-6-基)丙烷-1,3-二酮
自來自實例3a之6-乙醯基-1,3,3-三甲基吲哚啉-2-酮及6-甲基菸鹼酸甲酯以類似於實例42a之方式製備標題化合物並以黃色油狀物(48%)形式獲得。MS(ESI,m/z)：337.6[(M+H)+]。
b)1,3,3-三甲基-6-(5-(6-甲基吡啶-3-基)-1H-吡唑-3-基)吲哚啉-2-酮(實例80)
自1-(6-甲基吡啶-3-基)-3-(1,3,3-三甲基-2-側氧基吲哚啉-6-基)丙烷-1,3-二酮以類似於實例56之方式製備實例80，從而得到呈黃色固體之標題化合物(69%)。MS(ESI,m/z)：333.8[(M+H)+]。
實例81 1,3,3-三甲基-6-(1-甲基-5-(2-甲基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-基)吲哚啉-2-酮
使用甲基肼以類似於實例61b之方式製備實例81。藉由急驟層析(矽膠，梯度為0%至5%存於二氯甲烷中之MeOH)純化粗材料，從而得到呈白色固體之作為較快溶析異構物之1,3,3-三甲基-6-(1-甲基-3-(2-甲基吡啶-4-基)-1H-吡唑-5-基)吲哚啉-2-酮(67%)。較慢溶析異構物含有呈白色固體之標題化合物(29%)。MS(ESI,m/z)：347.5[(M+H)+]。
實例82 1,3,3-三甲基-6-(2-(2-甲基吡啶-4-基)嘧啶-4-基)吲哚啉-2-酮
a)1,3,3-三甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)吲哚啉-2-酮
用氬沖洗來自實例2a之6-溴-1,3,3-三甲基吲哚啉-2-酮(5.00g)、雙(頻哪醇)二硼(7.57g)及乙酸鉀(3.90g)存於DMSO(66ml)中之混合物，然後添加[1,1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)(720mg)，並在110℃下繼續攪拌16小時。過濾該混合物，於鹽酸水溶液(0.1M)與EtOAc之間分配濾液，將有機層乾燥，蒸發，並藉由急驟層析(矽膠，0%至40%存於正庚烷中之EtOAc)純化殘餘物，接著與EtOAc/正庚烷(1：1)一起研磨，從而得到呈白色固體之標題化合物(4.16g,70%)。MS (ESI,m/z)：302.2[(M+H)+]。
b)6-(2-氯嘧啶-4-基)-1,3,3-三甲基吲哚啉-2-酮
用氬沖洗1,3,3-三甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)吲哚啉-2-酮(450mg)、4-溴-2-氯嘧啶(578mg)及碳酸鈉水溶液(2M,1.5ml)存於1,4-二噁烷(8ml)中之混合物，然後添加[1,1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)(61mg)，並在80℃下繼續攪拌2小時。蒸發該混合物，並藉由急驟層析(Si-NH2，梯度為0%至50%存於正庚烷中之EtOAc)純化殘餘物，從而得到呈白色固體之標題化合物(367mg,85%)。MS(ESI,m/z)：288.4[(M+H)+]。
c)1,3,3-三甲基-6-(2-(2-甲基吡啶-4-基)嘧啶-4-基)吲哚啉-2-酮(實例82)
用氬沖洗6-(2-氯嘧啶-4-基)-1,3,3-三甲基吲哚啉-2-酮(110mg)、2-甲基吡啶-4-基酸(106mg)及碳酸銫(500mg)存於THF(3ml)及水(1.5ml)中之混合物，添加[1,1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)(32mg)，並在80℃下繼續攪拌16小時。蒸發該混合物，並藉由急驟層析(Si-NH2，梯度為0%至40%存於正庚烷中之EtOAc)純化殘餘物，從而得到呈淺黃色泡沫之標題化合物(90mg,68%)。MS(ESI,m/z)：345.6[(M+H)+]。
實例83 1,3,3-三甲基-6-(2-(6-甲基吡啶-3-基)嘧啶-4-基)吲哚啉-2-酮
自來自實例82b之6-(2-氯嘧啶-4-基)-1,3,3-三甲基吲哚啉-2-酮及6- 甲基吡啶-3-基酸以類似於實例82c之方式製備實例83，從而得到呈白色固體之標題化合物(108mg,82%)。MS(ESI,m/z)：345.6[(M+H)+]。
實例84 1,3,3-三甲基-6-(4-甲基-3-(2-甲基吡啶-4-基)-1H-吡唑-5-基)吲哚啉-2-酮
a)2-甲基-1-(2-甲基吡啶-4-基)-3-(1,3,3-三甲基-2-側氧基吲哚啉-6-基)丙烷-1,3-二酮
向來自實例61a之1-(2-甲基吡啶-4-基)-3-(1,3,3-三甲基-2-側氧基吲哚啉-6-基)丙烷-1,3-二酮(433mg)及碳酸鉀(267mg)存於DMF(1.5ml)之混合物中添加碘甲烷(201mg)，並在60℃下繼續攪拌16小時。蒸發該混合物，並藉由急驟層析(Si-NH2，梯度為0%至100%存於正庚烷中之EtOAc)純化殘餘物，從而得到呈淺褐色固體之標題化合物(89mg,20%)。MS(ESI,m/z)：351.6[(M+H)+]。
b)1,3,3-三甲基-6-(4-甲基-3-(2-甲基吡啶-4-基)-1H-吡唑-5-基)吲哚啉-2-酮(實例84)
在70℃下將2-甲基-1-(2-甲基吡啶-4-基)-3-(1,3,3-三甲基-2-側氧基吲哚啉-6-基)丙烷-1,3-二酮(89mg)、對甲苯磺酸單水合物(3mg)及肼單水合物(254mg)存於THF(1.2ml)中之溶液攪拌17小時。蒸發該混合物，並藉由急驟層析(Si-NH2，梯度為0%至70%存於正庚烷中之EtOAc)純化殘餘物，從而得到呈淺黃色固體之標題化合物(65mg, 74%)。MS(ESI,m/z)：347.5[(M+H)+]。
實例85 3,3-二甲基-6-(2-(6-甲基吡啶-3-基)嘧啶-4-基)-1-(氧雜環丁-3-基)吲哚啉-2-酮
a)6-(2-氯嘧啶-4-基)-3,3-二甲基-1-(氧雜環丁-3-基)吲哚啉-2-酮
自來自實例6a之6-溴-3,3-二甲基-1-(氧雜環丁-3-基)吲哚啉-2-酮以類似於實例82a-b之方式製備標題化合物並以淺褐色固體形式獲得。MS(ESI,m/z)：330.1[(M+H)+]。
b)3,3-二甲基-6-(2-(6-甲基吡啶-3-基)嘧啶-4-基)-1-(氧雜環丁-3-基)吲哚啉-2-酮(實例85)
自6-(2-氯嘧啶-4-基)-3,3-二甲基-1-(氧雜環丁-3-基)吲哚啉-2-酮及6-甲基吡啶-3-基酸以類似於實例82c之方式製備實例85，從而得到呈褐色固體之標題化合物(85%)。MS(ESI,m/z)：387.2[(M+H)+]。
實例86 1-環丙基-3,3-二甲基-6-(2-甲基-1-(2-甲基吡啶-4-基)-1H-咪唑-4-基)吲哚啉-2-酮
a)6-乙醯基-1-環丙基-3,3-二甲基吲哚啉-2-酮
自來自實例1b之6-溴-1-環丙基-3,3-二甲基吲哚啉-2-酮以類似於實例3a之方式製備標題化合物並以淺黃色固體(45%)形式獲得。MS(ESI,m/z)：244.6[(M+H)+]。
b)6-(2-溴乙醯基)-1-環丙基-3,3-二甲基吲哚啉-2-酮
向6-乙醯基-1-環丙基-3,3-二甲基吲哚啉-2-酮(1.00g)存於THF(24ml)及MeOH(16ml)中之溶液中添加四-正丁基三溴化銨(2.02g)存於THF(8ml)中之溶液，並在50℃下繼續攪拌5小時。蒸發該混合物，並藉由急驟層析(矽膠，0%至30%存於正庚烷中之EtOAc)純化殘餘物，從而得到呈黃色黏性油狀物之粗標題化合物(1.39g,87%)，其未經進一步純化即使用。MS(ESI,m/z)：322.0/324.0[(M+H)+]。
c)1-環丙基-3,3-二甲基-6-(2-甲基-1H-咪唑-5-基)吲哚啉-2-酮
在22℃下，向乙脒(631mg)存於二氯甲烷(45ml)中之溶液中添加6-(2-溴乙醯基)-1-環丙基-3,3-二甲基吲哚啉-2-酮(1.40g)存於二氯甲烷(5ml)中之溶液，並繼續攪拌16小時。於碳酸鈉水溶液(2M)與EtOAc之間分配該混合物，將有機層乾燥，蒸發，並藉由急驟層析(矽膠，0%至10%存於二氯甲烷中之MeOH)純化殘餘物，從而得到呈紫色泡沫之標題化合物(543mg,44%)。MS(ESI,m/z)：282.5[(M+H)+]。
d)1-環丙基-3,3-二甲基-6-(2-甲基-1-(2-甲基吡啶-4-基)-1H-咪唑-4-基)吲哚啉-2-酮(實例86)
自1-環丙基-3,3-二甲基-6-(2-甲基-1H-咪唑-5-基)吲哚啉-2-酮及4-溴-2-甲基吡啶以類似於實例59e之方式製備實例86，從而得到呈褐色固體之標題化合物(51%)。MS(ESI,m/z)：373.2[(M+H)+]。
實例87 1-環丙基-6-(1-(3-氟吡啶-4-基)-2-甲基-1H-咪唑-4-基)-3,3-二甲基吲哚啉-2-酮
自來自實例86c之1-環丙基-3,3-二甲基-6-(2-甲基-1H-咪唑-5-基)吲哚啉-2-酮及4-溴-3-氟吡啶鹽酸鹽以類似於實例59e之方式製備實例87，從而得到呈淺褐色泡沫之標題化合物(25%)。MS(ESI,m/z)：377.2[(M+H)+]。
實例88 1,3,3-三甲基-6-(1-(3-甲基吡啶-4-基)-1H-咪唑-4-基)吲哚啉-2-酮
自來自實例59d之6-(1H-咪唑-5-基)-1,3,3-三甲基吲哚啉-2-酮及4-溴-3-甲吡啶鹽酸鹽以類似於實例59e之方式製備實例88，從而得到呈褐色固體之標題化合物(58%)。MS(ESI,m/z)：333.2[(M+H)+]。
實例89 1-環丙基-3,3-二甲基-6-(1-(3-甲基吡啶-4-基)-1H-咪唑-4-基)吲哚啉-2-酮
自來自實例71a之1-環丙基-6-(1H-咪唑-5-基)-3,3-二甲基吲哚啉-2-酮及4-溴-3-甲吡啶鹽酸鹽以類似於實例59e之方式製備實例89，從而得到呈淺黃色泡沫之標題化合物(54%)。MS(ESI,m/z)：359.2 [(M+H)+]。
實例90 1-環丙基-3,3-二甲基-6-(1-(2-甲基吡啶-4-基)-1H-咪唑-4-基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2(3H)-酮
a)6-氯-1-環丙基-3,3-二甲基-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2(3H)-酮
將6-氯-3,3-二甲基-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2(3H)-酮(600mg，根據Woolford等人，WO 2012143726製得)、環丙基酸(524mg)、乙酸銅(II)(582mg)及DMAP(1.12g)存於甲苯(50ml)中之混合物用氬沖洗，然後用雙(三甲基矽基)胺基鈉(2M存於THF中，1.6ml)處理，並在95℃下繼續攪拌16小時。於鹽酸水溶液(1M)與TBME之間分配該混合物，將有機層乾燥，蒸發，並藉由急驟層析(矽膠，0%至30%存於正庚烷中之EtOAc)純化殘餘物，從而得到呈白色固體之標題化合物(547mg,76%)。MS(ESI,m/z)：237.5[(M+H)+]。
b)4-(1-環丙基-3,3-二甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-6-基)-N,N-二甲基-1H-咪唑-1-磺醯胺
用氬沖洗6-氯-1-環丙基-3,3-二甲基-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2(3H)-酮(195mg)及N,N-二甲基-4-(三丁基錫烷基)-1H-咪唑-1-磺醯胺(478mg，根據Altenbach等人，J.Med.Chem.51,6571,2008製得)存於無水DMF(4ml)中之混合物，然後添加四(三苯基膦)鈀(0)(114mg)，並在80℃下繼續攪拌16小時。於碳酸氫鈉飽和水溶液與EtOAc之間分配該混合物，將有機層乾燥，蒸發，並藉由急驟層析(矽膠，0%至100%存 於正庚烷中之EtOAc)純化殘餘物，從而得到呈白色固體之標題化合物(193mg,62%)。
c)1-環丙基-6-(1H-咪唑-4-基)-3,3-二甲基-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2(3H)-酮
將4-(1-環丙基-3,3-二甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-6-基)-N,N-二甲基-1H-咪唑-1-磺醯胺(193mg)存於鹽酸水溶液(2M,8ml)中之懸浮液加熱至100℃並持續2小時。蒸發該混合物，並藉由急驟層析(矽膠，含有NH4OH之0%至10%MeOH存於二氯甲烷中)純化殘餘物，從而得到呈白色泡沫之標題化合物(123mg,89%)。MS(ESI,m/z)：269.2[(M+H)+]。
d)1-環丙基-3,3-二甲基-6-(1-(2-甲基吡啶-4-基)-1H-咪唑-4-基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2(3H)-酮(實例90)
將1-環丙基-6-(1H-咪唑-4-基)-3,3-二甲基-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2(3H)-酮(80mg)、4-氟-2-甲基吡啶(42mg)及碳酸銫(185mg)存於乙腈(1ml)中之懸浮液加熱至回流溫度並持續3小時。蒸發該混合物，並藉由急驟層析(矽膠，0%至10%存於二氯甲烷中之MeOH)純化殘餘物，從而得到呈白色泡沫之標題化合物(59mg,55%)。MS(ESI,m/z)：360.3[(M+H)+]。
實例91 1-環丙基-6-(1-(3-氟吡啶-4-基)-1H-咪唑-4-基)-3,3-二甲基-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2(3H)-酮
使用3,4-二氟吡啶以類似於實例90d之方式製備實例91，從而得 到呈白色泡沫之標題化合物(87%)。MS(ESI,m/z)：364.2[(M+H)+]。
實例92 3,3-二甲基-6-(1-(2-甲基吡啶-4-基)-1H-咪唑-4-基)吲哚啉-2-酮
a)6-(2-溴乙醯基)-3,3-二甲基吲哚啉-2-酮
自來自實例1a之6-溴-3,3-二甲基吲哚啉-2-酮以類似於實例3a-b之方式製備標題化合物並以白色固體形式獲得。MS(ESI,m/z)：282/284[(M+H)+]。
b)6-(1H-咪唑-4-基)-3,3-二甲基吲哚啉-2-酮
將6-(2-溴乙醯基)-3,3-二甲基吲哚啉-2-酮(1.00g)存於甲醯胺(24ml)中之溶液加熱至190℃並持續5小時。於水與EtOAc之間分配該混合物，將有機層乾燥，蒸發，並藉由急驟層析(矽膠，0%至15%存於二氯甲烷中之MeOH)純化殘餘物，從而得到呈褐色固體之不純標題化合物(967mg)，其未經進一步純化即使用。MS(ESI,m/z)：228.1[(M+H)+]。
c)3,3-二甲基-6-(1-(2-甲基吡啶-4-基)-1H-咪唑-4-基)吲哚啉-2-酮(實例92)
將6-(1H-咪唑-4-基)-3,3-二甲基吲哚啉-2-酮(100mg)、4-氟-2-甲基吡啶(86mg)及碳酸銫(186mg)存於乙腈(1ml)中之混合物加熱至110℃並持續16小時。蒸發該混合物，並藉由急驟層析(矽膠，0%至10%存於二氯甲烷中之MeOH)、接著第二急驟層析(鹼性氧化鋁，0%至10%存於二氯甲烷中之MeOH)純化殘餘物，從而得到呈灰白色固體之 標題化合物(59mg,57%)。MS(ESI,m/z)：319.3[(M+H)+]。
實例93 3,3-二甲基-6-(1-(吡啶-3-基)-1H-咪唑-4-基)吲哚啉-2-酮
a)6-(1H-咪唑-5-基)-3,3-二甲基吲哚啉-2-酮
自6-溴-3,3-二甲基吲哚啉-2-酮以類似於實例3a-b之方式並使用實例3c中之甲醯胺來製備標題化合物並以褐色固體形式獲得。MS(ESI,m/z)：228.1[(M+H)+]。
b)3,3-二甲基-6-(1-(吡啶-3-基)-1H-咪唑-4-基)吲哚啉-2-酮(實例93)
用氬沖洗6-(1H-咪唑-5-基)-3,3-二甲基吲哚啉-2-酮(120mg)、3-溴吡啶(200mg)、碳酸鉀(219mg)及2-乙醯基環己酮(37mg)存於DMSO(2.5ml)中之懸浮液，然後添加氯化銅(I)(26mg)，並在130℃下繼續攪拌9小時。於水與EtOAc之間分配該混合物，將有機層乾燥，蒸發，並藉由急驟層析(矽膠，0%至10%存於二氯甲烷中之MeOH)、接著HPLC層析(RP-18，梯度為乙腈/水)純化殘餘物，從而得到呈白色固體之標題化合物(19mg,12%)。MS(ESI,m/z)：305.1[(M+H)+]。
實例94 1-環丙基-3,3-二甲基-6-[2-(2-甲基-吡啶-4-基)-噁唑-5-基]-1,3-二氫-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-酮
用氬沖洗來自實例22a之2-(2-甲基吡啶-4-基)噁唑(0.13g)、來自實例90a之6-氯-1-環丙基-3,3-二甲基-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2(3H)-酮(0.384g)及碳酸銫(0.52g)存於二噁烷(5ml)中之混合物，然後添加Pd(OAc)2(18mg)及2-(二環己基膦基)聯苯(57mg)，並在110℃下繼續攪拌16小時。於水與EtOAc之間分配該混合物，將有機層乾燥，蒸發，並藉由急驟層析(矽膠，梯度為0%至30%存於正庚烷中之EtOAc)純化殘餘物，從而得到呈淺黃色固體之標題化合物(70mg,24%)。MS(ESI,m/z)：361.2[(M+H)+]。
實例95 6-(1-(5-氟-2-甲基吡啶-4-基)-1H-咪唑-4-基)-1,3,3-三甲基吲哚啉-2-酮
自來自實例59d之6-(1H-咪唑-5-基)-1,3,3-三甲基吲哚啉-2-酮及4-溴-5-氟-2-甲基吡啶以類似於實例59e之方式製備實例95，從而得到呈淺褐色油狀物之標題化合物(58%)。MS(ESI,m/z)：351.2[(M+H)+]。
實例96 6-(2-(5-氟-2-甲基吡啶-4-基)噁唑-5-基)-1,3,3-三甲基吲哚啉-2-酮
a)6-(2-疊氮基乙醯基)-1,3,3-三甲基吲哚啉-2-酮
在22℃下，向來自實例3b之6-(2-溴乙醯基)-1,3,3-三甲基吲哚啉-2-酮(1.75g)存於丙酮(18ml)中之溶液中添加疊氮化鈉(767mg)，並繼續攪拌6小時。於水與二氯甲烷之間分配該混合物，將有機層乾燥並蒸發，從而得到呈淺黃色固體之粗標題化合物(1.51g,99%)，其未經進一步純化即使用。MS(ESI,m/z)：259.1[(M+H)+]。
b)6-(2-(5-氟-2-甲基吡啶-4-基)噁唑-5-基)-1,3,3-三甲基吲哚啉-2-酮(實例96)
隨後在22℃下，向三苯基膦(570mg)存於甲苯(4ml)中之溶液中添加6-(2-疊氮基乙醯基)-1,3,3-三甲基吲哚啉-2-酮(330mg)及5-氟-2-甲基異菸鹼醯氯(222mg)存於甲苯(2ml)中之溶液，並繼續攪拌2小時。蒸發該混合物，並藉由急驟層析(矽膠，梯度為20%至100%存於正庚烷中之EtOAc)並藉由製備型HPLC(RP-18，梯度為乙腈/水)純化殘餘物，從而得到呈淺黃色固體之標題化合物(50mg,11%)。MS(ESI,m/z)：352.2[(M+H)+]。
實例97 3,3-二甲基-6-[5-(2-甲基-吡啶-4-基)-[1,3,4]噁二唑-2-基]-1-氧雜環丁-3-基-1,3-二氫-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-酮
a)6-氯-3,3-二甲基-1-氧雜環丁-3-基-1,3-二氫-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-酮
將6-氯-3,3-二甲基-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2(3H)-酮(2.65g，根據Woolford等人，WO 2012143726製得)、3-溴氧雜環丁烷(1.85ml)及碳酸銫(8.78g)存於DMF(20ml)中之混合物加熱至60℃並持續16小時。於氯化銨飽和水溶液與EtOAc之間分配該混合物，將有機層乾燥，蒸發，並藉由急驟層析(矽膠，梯度為0%至30%存於正庚烷中之EtOAc)純化殘餘物，從而得到呈白色固體之標題化合物(2.90g,85%)。MS(ESI,m/z)：252.8[(M+H)+]。
b)3,3-二甲基-1-氧雜環丁-3-基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-6-甲酸甲酯
向6-氯-3,3-二甲基-1-氧雜環丁-3-基-1,3-二氫-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-酮(2.90g)存於MeOH(30ml)及DMF(3ml)中之溶液中添加1,1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵-二氯化鈀(II)二氯甲烷加成物(0.87g)，並在100℃及150psi CO壓力下使該混合物羰基化16小時。蒸發該混合物，並於水與EtOAc之間分配殘餘物，將有機層乾燥，蒸發，並藉由急驟層析(矽膠，梯度為0%至100%存於正庚烷中之EtOAc)純化殘餘物，從而得到呈褐色膠之標題化合物(2.90g,92%)。MS(ESI,m/z)：276.8[(M+H)+]。
c)3,3-二甲基-1-氧雜環丁-3-基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-6-甲酸醯肼
在22℃下，向3,3-二甲基-1-氧雜環丁-3-基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-6甲酸甲酯(0.50g)存於MeOH(10ml)中之溶液 中添加肼水合物(0.88ml)，並繼續攪拌3小時。蒸發該混合物，並於水與二氯甲烷之間分配殘餘物，將有機層乾燥，蒸發，並將殘餘物與正戊烷一起研磨，從而得到呈褐色固體之粗標題化合物(0.34g,68%)，其未經進一步純化即使用。MS(ESI,m/z)：276.8[(M+H)+]。
d)2-甲基-異菸鹼酸N’-(3,3-二甲基-1-氧雜環丁-3-基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-6-羰基)-醯肼
向2-甲基-異菸鹼酸(100mg)及亞硫醯氯(3.0ml)之溶液中添加DMF(0.05ml)，並在80℃下繼續攪拌4小時。蒸發該混合物，將殘餘物溶解於二氯甲烷(5ml)中，然後在22℃下添加3,3-二甲基-1-氧雜環丁-3-基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-6-甲酸醯肼(180mg)，接著添加三乙胺(0.2ml)，並繼續攪拌12小時。於碳酸氫鈉水溶液與二氯甲烷之間分配該混合物，將有機層乾燥，蒸發，並藉由急驟層析(矽膠，二氯甲烷/MeOH 99：1)純化殘餘物，從而得到呈褐色固體之標題化合物(100mg,35%)。MS(ESI,m/z)：396.0[(M+H)+]。
e)3,3-二甲基-6-[5-(2-甲基-吡啶-4-基)-[1,3,4]噁二唑-2-基]-1-氧雜環丁-3-基-1,3-二氫-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-酮(實例97)
自2-甲基-異菸鹼酸N’-(3,3-二甲基-1-氧雜環丁-3-基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-6-羰基)-醯肼以類似於實例11b之方式製備實例97，從而得到呈白色固體之標題化合物(63%)。MS(ESI,m/z)：378.3[(M+H)+]。
實例98 6-(1-(2-氟-5-甲基吡啶-4-基)-1H-咪唑-4-基)-1,3,3-三甲基吲哚啉-2-酮
自來自實例59d之6-(1H-咪唑-5-基)-1,3,3-三甲基吲哚啉-2-酮及2-氟-4-碘-5-甲基吡啶以類似於實例59e之方式製備實例98，從而得到呈淺黃色固體之標題化合物(12%)。MS(ESI,m/z)：351.2[(M+H)+]。
實例99 6-(2-(2-氟-5-甲基吡啶-4-基)噁唑-5-基)-1,3,3-三甲基吲哚啉-2-酮
自來自實例96a之6-(2-疊氮基乙醯基)-1,3,3-三甲基吲哚啉-2-酮及2-氟-5-甲基異菸鹼醯氯以類似於實例96b之方式製備實例99，從而得到呈白色固體之標題化合物(21%)。MS(ESI,m/z)：352.2[(M+H)+]。
實例100 6-(5-(5-氟-2-甲基吡啶-4-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-1,3,3-三甲基吲哚啉-2-酮
a)1,3,3-三甲基-2-側氧基吲哚啉-6-甲酸甲酯
在22℃下經1.5小時之時期向2-側氧基吲哚啉-6-甲酸甲酯(4.08g)及MeI(6.12g)存於DMF(61ml)中之溶液中添加NaH(1.71g)，並繼續攪拌4小時。於鹽酸水溶液(1M)與EtOAc之間分配該混合物，將有機層乾燥，蒸發，並藉由急驟層析(矽膠，梯度為0%至100%存於正庚烷中之EtOAc)純化殘餘物，從而得到呈褐色固體之標題化合物(0.64g,13%)。MS(ESI,m/z)：234.5[(M+H)+]。第二流分含有呈褐色固體之3,3-二甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-吲哚-6-甲酸甲酯(3.82g,82%)。MS(ESI,m/z)：220.5[(M+H)+]。
b)1,3,3-三甲基-2-側氧基吲哚啉-6-卡肼
在22℃下將1,3,3-三甲基-2-側氧基吲哚啉-6-甲酸甲酯(350mg)存於甲醇(4ml)中之溶液及肼單水合物(751mg)攪拌20小時。蒸發該混合物，並於水與二氯甲烷之間分配殘餘物，將有機層乾燥並蒸發，從而得到呈白色泡沫之粗標題化合物(340mg,97%)，其未經進一步純化即使用。MS(ESI,m/z)：234.1[(M+H)+]。
c)N’-(5-氟-2-甲基異菸鹼醯基)-1,3,3-三甲基-2-側氧基吲哚啉-6-卡肼
隨後在22℃下，向5-氟-2-甲基異菸鹼酸(200mg)存於二氯甲烷(7ml)及DMF(1ml)中之混合物中添加EDCI(198mg)、HOBT(158mg)及三乙胺(163mg)，並繼續攪拌15分鐘。添加1,3,3-三甲基-2-側氧基吲哚啉-6-卡肼(165mg)，並繼續攪拌18小時。蒸發該混合物，並藉由急驟層析(矽膠，梯度為0%至10%存於二氯甲烷中之MeOH)純化殘餘物，從而得到呈黃色油狀物之標題化合物(186mg,62%)。MS(ESI,m/z)：371.1[(M+H)+]。
d)6-(5-(5-氟-2-甲基吡啶-4-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-1,3,3-三甲基吲哚啉-2-酮(實例100)
自N’-(5-氟-2-甲基異菸鹼醯基)-1,3,3-三甲基-2-側氧基吲哚啉-6-卡肼以類似於實例11b之方式製備實例100，從而得到呈白色固體之標 題化合物(43%)。MS(ESI,m/z)：353.1[(M+H)+]。
實例101 1,3,3-三甲基-6-(2-(6-甲基吡啶-3-基)嘧啶-5-基)吲哚啉-2-酮
a)6-(2-氯嘧啶-5-基)-1,3,3-三甲基吲哚啉-2-酮
自來自實例82a之1,3,3-三甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)吲哚啉-2-酮及5-溴-2-氯嘧啶以類似於實例82b之方式製備實例101a，從而得到呈白色固體之標題化合物(195mg,58%)。MS(ESI,m/z)：288.5[(M+H)+]。
b)1,3,3-三甲基-6-(2-(6-甲基吡啶-3-基)嘧啶-5-基)吲哚啉-2-酮(實例101)
自6-(2-氯嘧啶-5-基)-1,3,3-三甲基吲哚啉-2-酮及6-甲基吡啶-3-基酸以類似於實例82c之方式製備實例101，從而得到呈白色固體之標題化合物(85mg 64%)。MS(ESI,m/z)：345.5[(M+H)+]。
實例102 6-[1-(3-氟-4-吡啶基)咪唑-4-基]-3,3-二甲基-1-(6-甲基-3-吡啶基)吲哚啉-2-酮
a)6-(1H-咪唑-4-基)-1-(4-甲氧基苄基)-3,3-二甲基吲哚啉-2-酮
自6-溴-1-(4-甲氧基苄基)-3,3-二甲基吲哚啉-2-酮(實例25a)以類似於實例3a-b、92b之方式製備實例102a。獲得呈褐色半固體之標題化 合物並未經進一步純化即使用。MS(ESI,m/z)：348.3[(M+H)+]。
b)6-[1-(3-氟-4-吡啶基)咪唑-4-基]-3,3-二甲基-吲哚啉-2-酮
自6-(1H-咪唑-4-基)-1-(4-甲氧基苄基)-3,3-二甲基吲哚啉-2-酮以類似於實例92c(使用3,4-二氟吡啶)及63h之方式製備實例102b。獲得呈淺白色固體之標題化合物。MS(ESI,m/z)：321.1[(M+H)+]。
c)6-[1-(3-氟-4-吡啶基)咪唑-4-基]-3,3-二甲基-1-(6-甲基-3-吡啶基)吲哚啉-2-酮(實例102)
向6-[1-(3-氟-4-吡啶基)咪唑-4-基]-3,3-二甲基-吲哚啉-2-酮(150mg)存於乙腈(10ml)中之經攪拌溶液添加碳酸鉀(141.4mg)及5-溴-2-甲基-吡啶(96.7mg)。抽空該裝置並用氬沖洗3次。在室溫下將所得混合物攪拌約2分鐘。然後利用氬對該混合物鼓泡10分鐘，添加CuI(10.0mg)及N,N’-二甲基乙-1,2-二胺(13.1mg)，並繼續鼓泡10分鐘。然後將該反應混合物加熱至110℃並持續5小時。將反應物倒入冰水及乙酸乙酯中。將各層分離且用乙酸乙酯萃取水層。將合併之有機層經硫酸鈉乾燥，過濾，並在真空下濃縮，並藉由急速管柱層析(矽膠，0%至10%存於乙酸乙酯中之MeOH)純化殘餘物。獲得呈白色固體(60mg,31%)之標題化合物。MS(ESI,m/z)：414.2[(M+H)+]。
實例103 6-[1-(3-氟-4-吡啶基)咪唑-4-基]-3,3-二甲基-1-(2-甲基-4-吡啶基)吲哚啉-2-酮
使用用於咪唑芳基化之3,4-二氟吡啶及用於內醯胺芳基化之4-溴-2-甲基吡啶以類似於實例102之方式製備實例103。獲得呈白色固體 (70mg)之標題化合物。MS(ESI,m/z)：414.4[(M+H)+]。
實例104 3,3-二甲基-1-(6-甲基-3-吡啶基)-6-[1-(2-甲基-4-吡啶基)咪唑-4-基]吲哚啉-2-酮
使用用於咪唑芳基化之4-氟-2-甲基吡啶及用於內醯胺芳基化之5-溴-2-甲基-吡啶以類似於實例102之方式製備實例104。獲得呈黃色固體(60mg)之標題化合物。MS(ESI,m/z)：410.0[(M+H)+]。
實例105 3,3-二甲基-1-(6-甲基-3-吡啶基)-6-[1-(3-甲基-4-吡啶基)咪唑-4-基]吲哚啉-2-酮
使用用於咪唑芳基化之4-氟-3-甲基吡啶及用於內醯胺芳基化之5-溴-2-甲基-吡啶以類似於實例102之方式製備實例105。獲得呈白色固體(55mg)之標題化合物。MS(ESI,m/z)：409.9[(M+H)+]。
實例106 3,3-二甲基-1-(2-甲基-4-吡啶基)-6-[1-(3-甲基-4-吡啶基)咪唑-4-基]吲哚啉-2-酮
使用用於咪唑芳基化之4-氟-3-甲基吡啶及用於內醯胺芳基化之4-溴-2-甲基-吡啶以類似於實例102之方式製備實例106。獲得呈白色固體(52mg)之標題化合物。MS(ESI,m/z)：410.0[(M+H)+]。
實例107 3,3-二甲基-1-(2-甲基吡啶-4-基)-6-(1-(2-甲基吡啶-4-基)-1H-咪唑-4-基)吲哚啉-2-酮
使用用於咪唑芳基化之4-氟-2-甲基吡啶及用於內醯胺芳基化之4-溴-2-甲基-吡啶以類似於實例102之方式製備實例107。獲得呈無色非晶形固體(35mg)之標題化合物。MS(ESI,m/z)：410.2[(M+H)+]。
實例108 6-(1-(3-氟吡啶-4-基)-1H-咪唑-4-基)-3,3-二甲基-1-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)吲哚啉-2-酮
使用用於咪唑芳基化之3,4-二氟吡啶及用於內醯胺芳基化之4-溴-1-甲基-1H-咪唑以類似於實例102之方式製備實例108。獲得呈褐色非 晶形固體之標題化合物(25mg)。MS(ESI,m/z)：403.2[(M+H)+]。
實例109 6-(1-(3-氟吡啶-4-基)-1H-咪唑-4-基)-3,3-二甲基-1-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)吲哚啉-2-酮
使用用於咪唑芳基化之3,4-二氟吡啶及用於內醯胺芳基化之3-溴-1-甲基-1H-吡唑以類似於實例102之方式製備實例109。獲得呈白色固體(18mg)之標題化合物。MS(ESI,m/z)：403.2[(M+H)+]。
實例110 6-[1-(3-氟-4-吡啶基)咪唑-4-基]-3,3-二甲基-1-(2-甲基嘧啶-5-基)吲哚啉-2-酮
使用用於咪唑芳基化之3,4-二氟吡啶及用於內醯胺芳基化之5-溴-2-甲基-嘧啶以類似於實例102之方式製備實例110。獲得呈淺褐色固體(65mg)之標題化合物。MS(ESI,m/z)：415.2[(M+H)+]。
實例111 3,3-二甲基-1-(1-甲基咪唑-4-基)-6-[1-(2-甲基-4-吡啶基)咪唑-4-基]吲哚啉-2-酮
使用用於咪唑芳基化之4-氟-2-甲基吡啶及用於內醯胺芳基化之4-溴-1-甲基-1H-咪唑以類似於實例102之方式製備實例111。獲得呈淺黃色固體(60mg)之標題化合物。MS(ESI,m/z)：399.0[(M+H)+]。
實例112 3,3-二甲基-1-(1-甲基吡唑-3-基)-6-[1-(2-甲基-4-吡啶基)咪唑-4-基]吲哚啉-2-酮
使用用於咪唑芳基化之4-氟-2-甲基吡啶及用於內醯胺芳基化之3-溴-1-甲基-1H-吡唑以類似於實例102之方式製備實例112。獲得呈橙色固體(50mg)之標題化合物。MS(ESI,m/z)：399.4[(M+H)+]。
實例113 3,3-二甲基-6-[1-(2-甲基-4-吡啶基)咪唑-4-基]-1-(2-甲基嘧啶-5-基)吲哚啉-2-酮
以類似於實例102之方式使用用於咪唑芳基化之4-氟-2-甲基吡啶及用於內醯胺芳基化之5-溴-2-甲基-嘧啶製備實例113。獲得呈淺黃色 固體(50mg)之標題化合物。MS(ESI,m/z)：411.3[(M+H)+]。
實例114 3,3-二甲基-1-(1-甲基咪唑-4-基)-6-[1-(3-甲基-4-吡啶基)咪唑-4-基]吲哚啉-2-酮
使用用於咪唑芳基化之4-氟-3-甲基吡啶及用於內醯胺芳基化之4-溴-1-甲基-1H-咪唑以類似於實例102之方式製備實例114。獲得呈白色固體(45mg)之標題化合物。MS(ESI,m/z)：399.4[(M+H)+]。
實例115 3,3-二甲基-1-(1-甲基吡唑-3-基)-6-[1-(3-甲基-4-吡啶基)咪唑-4-基]吲哚啉-2-酮
使用用於咪唑芳基化之4-氟-3-甲基吡啶及用於內醯胺芳基化之3-溴-1-甲基-1H-吡唑以類似於實例102之方式製備實例115。獲得呈白色固體(45mg)之標題化合物。MS(ESI,m/z)：399.2[(M+H)+]。
實例116 3,3-二甲基-6-[1-(3-甲基-4-吡啶基)咪唑-4-基]-1-(2-甲基嘧啶-5-基)吲哚啉-2-酮
使用用於咪唑芳基化之4-氟-3-甲基吡啶及用於內醯胺芳基化之5-溴-2-甲基-嘧啶以類似於實例102之方式製備實例116。獲得呈橙色固體(70mg)之標題化合物。MS(ESI,m/z)：399.2[(M+H)+]。
實例117 1-環丙基-3,3-二甲基-6-(1-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-咪唑-4-基)吲哚啉-2-酮
自來自實例71a之1-環丙基-6-(1H-咪唑-5-基)-3,3-二甲基吲哚啉-2-酮以類似於實例59e之方式使用5-溴-2-甲基嘧啶來製備實例117。獲得呈褐色固體(164mg,81%)之標題化合物。MS(ESI,m/z)：360.2[(M+H)+]。
實例118 1-環丙基-3,3-二甲基-6-(1-(5-甲基嘧啶-2-基)-1H-咪唑-4-基)吲哚啉-2-酮
在密封玻璃管中在微波輻照下將1-環丙基-6-(1H-咪唑-5-基)-3,3-二甲基吲哚啉-2-酮(實例71a,70mg)、2-氯-5-甲基嘧啶(37.0mg)及碳酸銫(158mg)存於乙腈(1.05ml)中之懸浮液加熱至120℃並持續30分鐘。然後再次添加18mg 2-氯-5-甲基嘧啶及89mg碳酸銫，並在習用 加熱下將該反應混合物加熱至120℃並持續2小時。在真空下濃縮該反應混合物並藉由急驟層析(矽膠，梯度為0%至100%存於正庚烷中之EtOAc)純化。獲得呈白色固體(75mg,80%)之標題化合物。MS(ESI,m/z)：360.2[(M+H)+]。
實例119 1,3,3-三甲基-6-(1-(5-甲基嘧啶-2-基)-1H-咪唑-4-基)吲哚啉-2-酮
自來自實例59d之6-(1H-咪唑-5-基)-1,3,3-三甲基吲哚啉-2-酮以類似於實例118之方式製備實例119。獲得呈白色固體之(71mg,86%)之標題化合物。MS(ESI,m/z)：334.2[(M+H)+]。
實例120 1,3,3-三甲基-6-(1-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-咪唑-4-基)吲哚啉-2-酮
自來自實例59d之6-(1H-咪唑-5-基)-1,3,3-三甲基吲哚啉-2-酮以類似於實例59e之方式使用5-溴-2-甲基嘧啶來製備實例120。獲得呈白色固體(109mg,53%)之標題化合物。MS(ESI,m/z)：334.2[(M+H)+]。
實例121 3,3-二甲基-6-(1-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-咪唑-4-基)吲哚啉-2-酮
自6-(1H-咪唑-4-基)-1-(4-甲氧基苄基)-3,3-二甲基吲哚啉-2-酮(實例102a)以類似於實例59e(使用5-溴-2-甲基嘧啶)及實例63h之方式製備實例121。獲得呈淺黃色固體(27mg)之標題化合物。MS(ESI,m/z)：320.2[(M+H)+]。
實例122 3,3-二甲基-6-(1-(5-甲基嘧啶-2-基)-1H-咪唑-4-基)吲哚啉-2-酮
自來自實例102a之6-(1H-咪唑-4-基)-1-(4-甲氧基苄基)-3,3-二甲基吲哚啉-2-酮以類似於實例118及63h之方式製備實例122。獲得呈淺黃色固體(30mg)之標題化合物。MS(ESI,m/z)：320.2[(M+H)+]。
實例123 3,3-二甲基-6-(1-(6-甲基吡啶-2-基)-1H-咪唑-4-基)吲哚啉-2-酮
使用用於咪唑芳基化之2-氟-6-甲基吡啶以類似於實例102a-b之方式製備實例123。獲得呈淺黃色固體(41mg)之標題化合物。MS(ESI, m/z)：319.2[(M+H)+]。
實例124 6-[4-(5-氟-2-甲基-4-吡啶基)咪唑-1-基]-1,3,3-三甲基-吲哚啉-2-酮
a)6-(4-溴咪唑-1-基)-1,3,3-三甲基-吲哚啉-2-酮
向6-溴-1,3,3-三甲基吲哚啉-2-酮(實例2a，1g)存於NMP(9ml)中之經攪拌溶液中添加4-溴-1H-咪唑(0.578g)、碳酸鉀(1.71g)及2-乙醯基環己酮(0.26ml)，並利用氬對該混合物鼓泡15分鐘。然後將CuCl(0.08g)添加至該混合物中，並再繼續鼓泡10分鐘。將反應容器密封，且然後將反應物加熱至130℃並持續14小時。將該反應混合物用水稀釋並用乙酸乙酯萃取。用水、接著鹽水洗滌合併之有機層。將有機層經硫酸鈉乾燥並在真空下濃縮。藉由急驟層析(矽膠，梯度為0%至30%存於庚烷中之乙酸乙酯)純化粗材料。獲得呈白色固體(300mg,42%)之標題化合物。MS(ESI,m/z)：320.1[(M+H)+]。
b)6-[4-(5-氟-2-甲基-4-吡啶基)咪唑-1-基]-1,3,3-三甲基-吲哚啉-2-酮(實例124)
在微波容器中向6-(4-溴咪唑-1-基)-1,3,3-三甲基-吲哚啉-2-酮(100mg)存於DME(3ml)及水(0.8ml)之混合物中之經攪拌溶液中添加5-氟-2-甲基-4-(四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)吡啶(111mg)及碳酸鉀(259mg)。用氬對該反應混合物鼓泡15分鐘。然後將PdCl2(PPh3)2(11mg)添加至該反應混合物中，並再繼續鼓泡10分鐘。在微波輻照下將該反應混合物加熱至130℃並持續30分鐘。過濾所得懸浮液，並在真空下濃縮濾液。藉由急驟層析(矽膠，梯度為70%至80%存於己烷中之乙酸 乙酯)純化粗材料，接著使用製備型TLC使用乙酸乙酯作為移動相進行純化。獲得呈白色固體(22mg,26%)之標題化合物。MS(ESI,m/z)：350.9[(M+H)+]。
實例125 1,3,3-三甲基-6-[5-(3-甲基-4-吡啶基)異噁唑-3-基]吲哚啉-2-酮
a)1-(3-甲基-4-吡啶基)-3-(1,3,3-三甲基-2-側氧基-吲哚啉-6-基)丙烷-1,3-二酮
在0℃下，向6-乙醯基-1,3,3-三甲基-2,3-二氫-1H-吲哚-2-酮(實例3a，100mg)存於THF(2ml)中之經攪拌溶液中添加NaH(60%存於油狀物中，39mg)並在室溫下攪拌30分鐘。然後添加存於THF(1ml)中之3-甲基吡啶-4-甲酸甲酯(63mg)，並在室溫下繼續攪拌21小時。然後將該反應混合物加熱1小時達50℃。用氯化銨飽和水溶液使該反應混合物淬滅，並用EtOAc萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，並在真空下濃縮。藉由急驟層析(矽膠，20%存於庚烷中之EtOAc)純化粗材料。獲得呈白色固體(60mg，基於回收之起始材料為52%)之標題化合物。MS(ESI,m/z)：337.0[(M+H)+]。
b)1,3,3-三甲基-6-[5-(3-甲基-4-吡啶基)異噁唑-3-基]吲哚啉-2-酮(實例125)
自1-(3-甲基-4-吡啶基)-3-(1,3,3-三甲基-2-側氧基-吲哚啉-6-基)丙烷-1,3-二酮以類似於實例42a之方式製備實例125。獲得呈白色固體(45mg,46%)之標題化合物。僅獲得所給異構物。MS(ESI,m/z)：334.1[(M+H)+]。
實例126 1,3,3-三甲基-6-[4-(3-甲基-4-吡啶基)咪唑-1-基]吲哚啉-2-酮
在微波容器中向6-(4-溴咪唑-1-基)-1,3,3-三甲基-吲哚啉-2-酮(實例124a,500mg)存於二噁烷(5ml)中之經攪拌溶液中添加(3-甲基-4-吡啶基)酸(256mg)及NaOtBu(180mg)，並利用氬對該混合物鼓泡。然後添加Brettphos(84mg)及Brettphos鈀環(125mg並再次利用氬進行鼓泡。在微波輻照下將該反應混合物加熱至130℃並持續1小時。然後將該反應混合物冷卻至室溫，過濾，並在真空下濃縮。藉由急驟層析(80%存於己烷中之乙酸乙酯)純化粗材料。獲得呈白色固體(21.6mg，基於回收之起始材料為10%)之標題化合物。MS(ESI,m/z)：333.1[(M+H)+]。
實例127 1,3,3-三甲基-6-[4-(2-甲基-4-吡啶基)咪唑-1-基]吲哚啉-2-酮
以類似於實例126之方式製備實例127。獲得呈白色固體(20mg,9%)之標題化合物。MS(ESI,m/z)：333.3[(M+H)+]。
實例128 6-[4-(2-氟-4-吡啶基)咪唑-1-基]-1,3,3-三甲基-吲哚啉-2-酮
以類似於實例126之方式製備實例128。獲得呈白色固體(8mg,14%)之標題化合物。MS(ESI,m/z)：337.2[(M+H)+]。
實例129 1-(3-環丙基磺醯基丙基)-6-[1-(3-氟-4-吡啶基)咪唑-4-基]-3,3-二甲基-吲哚啉-2-酮
a)6-溴-1-(3-環丙基磺醯基丙基)-3,3-二甲基-吲哚啉-2-酮
自6-溴-3,3-二甲基-吲哚啉-2-酮(實例1a)以類似於WO2014/40969 A1、實例65b及70e之方式製備實例129a。獲得呈白色固體(1.01g)之標題化合物。MS(ESI,m/z)：385.8,387.8[(M+H)+]。
b)1-(3-環丙基磺醯基丙基)-6-(1H-咪唑-4-基)-3,3-二甲基-吲哚啉-2-酮
以類似於實例3a-b及92b之方式製備實例129b。獲得呈褐色固體(0.6g)之標題化合物。MS(ESI,m/z)：374.1[(M+H)+]。
c)1-(3-環丙基磺醯基丙基)-6-[1-(3-氟-4-吡啶基)咪唑-4-基]-3,3-二甲基-吲哚啉-2-酮(實例129)
使用3,4-二氟吡啶以類似於實例92c之方式製備實例129。獲得呈褐色黏性固體(22mg,18%)之標題化合物。MS(ESI,m/z)：469.3[(M+H)+]。
實例130 6-[1-(3-氟-4-吡啶基)咪唑-4-基]-1-(2-羥乙基)-3,3-二甲基-吲哚啉-2-酮
a)(2-溴乙氧基)(第三丁基)二甲基矽烷
向TBDMSCl(3.5g)存於DMF(10ml)中之經攪拌溶液中添加咪唑(1.77g)。然後緩慢逐滴添加2-溴乙-1-醇(2.5g)，並在室溫下將該反應混合物攪拌16小時。用水使反應物淬滅並用己烷萃取。將合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥，並在減壓下濃縮。藉由急驟層析(矽膠，梯度為0%至3%存於庚烷中之乙酸乙酯)純化粗材料。獲得呈無色油狀物(3.96g,83%)之標題化合物。NMR符合文獻數據。
b)1-[2-[第三丁基(二甲基)矽基]氧基乙基]-6-[1-(3-氟-4-吡啶基)咪唑-4-基]-3,3-二甲基-吲哚啉-2-酮
向化合物6-[1-(3-氟-4-吡啶基)咪唑-4-基]-3,3-二甲基-吲哚啉-2-酮(實例102b，430mg)存於DMF(3ml)中之溶液中添加Cs2CO3(869.3mg)及2-(2-溴乙氧基)(第三丁基)二甲基矽烷(638.3mg)存於DMF(2ml)中之溶液。將該管密封，並將該反應混合物加熱至70℃並持續5小時。將該反應混合物倒入冰水及乙酸乙酯中。將各層分離且用乙酸乙酯萃取水層。將合併之有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，並在減壓下濃縮。藉由急驟層析(矽膠，梯度為0%至50%存於己烷中之EtOAc)純化粗材料。獲得呈褐色固體(260mg,33%)之標題化合物。MS(ESI,m/z)：481.0[(M+H)+]。
c)6-[1-(3-氟-4-吡啶基)咪唑-4-基]-1-(2-羥乙基)-3,3-二甲基-吲哚啉-2-酮(實例130)
在0℃下，向1-[2-[第三丁基(二甲基)矽基]氧基乙基]-6-[1-(3-氟- 4-吡啶基)咪唑-4-基]-3,3-二甲基-吲哚啉-2-酮(250mg)存於THF(10ml)中之溶液中添加TBAF溶液(1M存於THF中，0.5ml)。15分鐘後，使該反應混合物達到室溫並攪拌3小時。將該反應混合物用水(30ml)稀釋並用乙酸乙酯萃取。將合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥，並在減壓下濃縮。藉由急驟層析(矽膠，梯度為0%至3%存於二氯甲烷中之甲醇)純化粗材料。獲得呈白色固體(71mg,37%)之標題化合物。MS(ESI,m/z)：367.3[(M+H)+]。
實例131 1-(3-環丙基磺醯基丙基)-6-[1-(5-氟-2-甲基-4-吡啶基)咪唑-4-基]-3,3-二甲基-吲哚啉-2-酮
在密封管中將4-溴-5-氟-2-甲基吡啶(66mg)、CsF(106mg)及四甲基氟化銨(5mg)存於DMSO(1ml)中之混合物中加熱至120℃並持續24小時。然後將該反應混合物冷卻至室溫，添加1-(3-環丙基磺醯基丙基)-6-(1H-咪唑-4-基)-3,3-二甲基-吲哚啉-2-酮(實例129b，100mg)及Cs2CO3(131mg)，將該管重新密封，並將該反應混合物加熱至50℃並持續12小時。將該反應混合物用水稀釋並用乙酸乙酯萃取。將合併之有機層用水及鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，並在真空下濃縮。藉由急驟層析(矽膠，梯度為0%至80%存於己烷中之乙酸乙酯)純化粗材料，接著藉由製備型TLC進行純化。獲得呈白色固體(31mg,16%)之標題化合物。MS(ESI,m/z)：483.1[(M+H)+]。
實例132 6-[1-(5-氟-2-甲基-4-吡啶基)咪唑-4-基]-3,3-二甲基-吲哚啉-2-酮三氟 乙酸酯
a)6-[1-(5-氟-2-甲基-4-吡啶基)咪唑-4-基]-1-[(4-甲氧基苯基)甲基]-3,3-二甲基-吲哚啉-2-酮
自來自實例102a之6-(1H-咪唑-4-基)-1-(4-甲氧基苄基)-3,3-二甲基吲哚啉-2-酮以類似於實例131之方式製備實例132a。獲得呈褐色固體(57mg,31%)之標題化合物。MS(ESI,m/z)：457.0[(M+H)+]。
b)6-[1-(5-氟-2-甲基-4-吡啶基)咪唑-4-基]-3,3-二甲基-吲哚啉-2-酮三氟乙酸酯(實例132)
在密封管中將6-[1-(5-氟-2-甲基-4-吡啶基)咪唑-4-基]-1-[(4-甲氧基苯基)甲基]-3,3-二甲基-吲哚啉-2-酮(50mg)存於TFA(3ml)中之溶液加熱至110℃並持續48小時。在真空下濃縮該反應混合物，並將殘餘物與乙醚及戊烷一起研磨，以提供呈綠色黏性固體之標題化合物。MS(ESI,m/z)：337.1[(M+H)+]。
生物分析及數據：
現已發現，式I化合物可用於治療CNS疾病。
所述式I化合物減少L-687,414誘導之高活動性。此係藉由使用電腦化數位掃描16動物活動監測系統(Digiscan 16 Animal Activity Monitoring System)(Omnitech Electronics,Columbus,Ohio)來評估。將動物保持在12小時光/暗循環下，並在光照時期期間實施實驗。每一活動監測室係由底面上有鋸屑鋪墊物且由不可見之水平及垂直紅外感測器光束圍繞之Plexiglas盒(41×41×28cm；W×L×H)組成。將測試盒用Plexiglas十字形物分開以向每一小鼠提供20×20cm之移動空間。 將籠子連接至數位掃描分析儀，該數位掃描分析儀與持續地收集光束狀態資訊之電腦連接。在實驗期間之持續時間內每五分鐘採集個別動物之光電池光束中斷記錄，並使用前6個時期之總和作為最後一個參數。在s.c.注射50mg/kg之L-687,414之前15分鐘p.o.投與或在與s.c.注射50mg/kg之L-687,414同時i.p.投與化合物。然後將小鼠自其飼養籠轉移至記錄室持續15分鐘之熟悉階段以允許自由探索新環境。然後記錄水平活動持續30-min之時期。根據以下等式計算L-687,414誘導之高活動性之%抑制： ((Veh+L-687,414水平活動-藥物+L-687,414水平活動)/Veh+L-687,414水平活動)×100
ID50值定義為每一化合物對L-687,414誘導之高活動性產生50%抑制之劑量，其係藉由劑量反應數據之線性回歸分析使用基於Excel之電腦曲線擬合程式來計算。
由於假定數據不為常態分佈，故使用單尾曼-惠特尼U測試(one-tailed Mann Whitney U測試)對用測試化合物處理之群組與對照(經媒劑處理)群組進行統計比較。在統計學中，曼-惠特尼U測試(亦稱為曼-惠特尼-威爾卡森(Mann-Whitney-Wilcoxon，MWW)或威爾卡森秩和檢定(Wilcoxon rank-sum test))係用於評價兩個具有獨立觀測結果之樣品中之一者是否往往具有相對於彼此較大之值的非參數統計假設測試。其為最熟知非參數顯著性測試中之一者。p值給出兩個群組彼此顯著不同之概率且<0.05之值通常被公認為標準，其暗示存在>95%的機遇兩個群組真實地彼此不同。表1中所給P值係單尾的，此乃因僅預期並測試運動之降低(Mann,H.B.、Whitney,D.R.(1947),「On a Test of Whether one of Two Random Variables is Stochastically Larger than the Other」,Annals of Mathematical Statistics,18(1),50-60)。
如上文所提及，已在SmartCube®(由PsychoGenics公司研發之分 析系統)中測試一些化合物。
使用SmartCube®比較測試化合物之行為特徵與自一大組臨床上批准之參照藥物獲得之行為特徵之資料庫(按適應症進行分組)。以此方式，可藉由與主要類別之化合物(例如抗精神病藥、抗焦慮藥及抗抑鬱藥)之類似性預測測試化合物之神經-藥理學效應。此方法理想地適於篩選收集具有先前未知神經藥理學之現有藥物或藥物候選者，此可加快精神病學病症之新的且意外的治療之研發。
在測試前15分鐘以不同劑量i.p.注射一些本發明化合物。在每一治療群組中使用至少8只小鼠。利用電腦視覺算法處理受試者之數位視訊以提取2000個以上依賴性測量，包括許多不同行為狀態之頻率及持續時間。各分類之結果係以針對每一化合物及劑量(mg/kg)之長條圖呈現，Y軸表示測試化合物將在具體CNS適應症中顯示效能之相對概率。
實例化合物35、47、62、93在25mg/kg之劑量下之長條圖係顯示於圖1中。為了比較，非典型抗精神病藥奧氮平及利培酮之行為特徵係顯示於圖2中。本發明化合物顯示與非典型抗精神病藥之彼等特徵類似之特徵。對未分類數據實施獨立性分析以檢測實例化合物相對於活性劑量之已知非典型抗精神病藥之類似性。對於此分析，使用辨識率作為兩種藥物間之可分性之量度，即一種藥物與另一種之「分辨率」。等於50%(或0.5)之率相當於0分辨率。經驗數據已顯示，可靠分離之臨限率在70%以上，即兩種顯示70%或較低之辨識率之藥物被認為係類似的，而高於70%之辨識率指示兩種藥物係不類似的。下表顯示若干非典型抗精神病藥之所選本發明化合物之類似性分析。在大部分情形下，實例化合物顯示相對於利培酮、氯氮平及奧氮平之辨識率為0.70之類似性。
因此，可假設本發明化合物具有與已知非典型抗精神病藥類似之效力。
圖1：化合物35、47、62及93(在25mg/kg下)之SmartCube®特徵-與非典型抗精神病藥之彼等特徵類似。
圖2：非典型抗精神病藥氯氮平、奧氮平及利培酮(各自在兩個劑量下)之SmartCube®特徵。
式(I)化合物及其醫藥上可接受之鹽可用作藥劑，例如，呈醫藥製劑之形式。該等醫藥製劑可經口投與，例如，呈錠劑、包衣錠劑、糖衣丸、硬明膠及軟明膠膠囊、溶液、乳液或懸浮液形式。然而，該投與亦可經直腸(例如呈栓劑形式)實現或非經腸(例如呈注射溶液形式)實現。
式(I)化合物及其醫藥上可接受之鹽可與醫藥上惰性之無機或有機載劑一起處理來產生醫藥製劑。乳糖、玉米澱粉或其衍生物、滑石、硬脂酸或其鹽及諸如此類可用作(例如)錠劑、包衣錠劑、糖衣丸及硬明膠膠囊之該等載劑。用於軟明膠膠囊之適宜載劑係(例如)植物油、蠟、脂肪及半固體及液體多元醇及諸如此類；然而，端視活性物質之性質而定，在軟明膠膠囊之情形下通常不需要載劑。用於產生溶液及糖漿之適宜載劑係(例如)水、多元醇、蔗糖、轉化糖、葡萄糖及諸如此類。諸如醇、多元醇、甘油、植物油及諸如此類等佐劑可用於 式(I)化合物之水溶性鹽之水性注射溶液，但通常並非必需的。用於栓劑之適宜載劑係(例如)天然或硬化油、蠟、脂肪、半液體或液體多元醇及諸如此類。
另外，醫藥製劑可含有防腐劑、增溶劑、穩定劑、潤濕劑、乳化劑、甜味劑、著色劑、香料、用於改變滲透壓之鹽、緩衝劑、掩蔽劑或抗氧化劑。其亦可包含其他有治療價值的物質。
如先前所提及，含有式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽及治療上惰性之賦形劑之藥劑亦係本發明之標的，該等藥劑之產生製程亦係本發明之標的，該產生製程包含將一或多種式I化合物或其醫藥上可接受之鹽及(若需要)一或多種其他有治療價值之物質以及一或多種治療上惰性之載劑製成蓋倫劑型(galenical dosage form)。該等活性化合物亦可以其前藥形式使用。
如先前進一步所提及，式(I)化合物用於製備用於預防及/或治療上文所列舉疾病之藥劑的用途亦係本發明之標的。
劑量可在寬範圍內變化，且當然其應適於各特定情形中之個體需要。一般而言，用於經口或非經腸投與之有效劑量介於0.01mg/kg/天至20mg/kg/天之間，對於所述之所有適應症，0.1mg/kg/天至10mg/kg/天之劑量較佳。因此，重70kg之成年人的日劑量介於0.7mg/天至1400mg/天之間，較佳介於7mg/天與700mg/天之間。
包含本發明化合物之醫藥組合物之製備：
以常用方式製造具有以下組成之錠劑：
製造程序
1.將成份1、2、3及4混合並用純淨水製粒。
2.在50℃下乾燥顆粒。
3.使顆粒通過適宜碾磨設備。
4.添加成份5並混合三分鐘；於適宜壓機上壓製。
製造具有以下組成之膠囊：
製造程序
1.於適宜混合器中將成份1、2及3 30分鐘。
2.添加成份4及5並混合3分鐘。
3.裝入適宜膠囊中。
首先在混合器中將式I化合物、乳糖及玉米澱粉混合且然後提供至粉碎機中。使該混合物返回至混合器；向其中添加滑石並充分混 合。藉由機器將該混合物裝入適宜膠囊(例如硬明膠膠囊)中。
製造具有以下組成之注射溶液：
製造程序
將式I化合物溶解於聚乙二醇400與注射用水(部分)之混合物中。藉由乙酸將pH調節至5.0。藉由添加剩餘量之水將體積調節至1.0ml。將溶液過濾，適當過量地裝入瓶中並滅菌。
圖1：化合物35、47、62及93(在25mg/kg下)之SmartCube®特徵-與非典型抗精神病藥之彼等特徵類似。
圖2：非典型抗精神病藥氯氮平、奧氮平及利培酮(各自在兩個劑量下)之SmartCube®特徵。

Claims (31)

  1. 一種下式之化合物， 其中Ar1 係苯基、吡啶基或嘧啶基；Ar2 係含有2個或3個選自N、O或S之雜原子之5員或6員雜芳基；R1係氫、低碳烷基、鹵素或低碳烷氧基；R2係氫或低碳烷基；R3係氫、低碳烷基、經羥基取代之低碳烷基、環烷基、氧雜環丁-3-基、吡啶基、咪唑基、吡唑基、嘧啶基，該等環可視情況經低碳烷基取代；或係-(CH2)3-S(O)2-環丙基；X 係CH或N；n 係1或2；以及其醫藥上可接受之鹽、外消旋混合物或其相應鏡像異構物及/或光學異構物及/或立體異構物，其用於治療某些中樞神經系統病症，該等中樞神經系統病症為精神分裂症之正性(精神病)及負性症狀、藥物濫用、酒精及藥物成癮、強迫病症、認知損傷、雙極性病症、情緒病症、重度抑鬱症、難治性抑鬱症、焦慮症、阿茲海默氏病(Alzheimer’s disease)、自閉症、帕金森氏病(Parkinson’s disease)、慢性疼痛、邊緣性人格病症、睡覺障礙、慢性疲勞症候群、僵硬、於關節炎中之抗炎效應及平衡問題。
  2. 如請求項1之式I化合物，其係1-環丙基-6-(5-(4-氟苯基)-1H-咪唑-2-基)-3,3-二甲基吲哚啉-2-酮1,3,3-三甲基-6-(5-苯基-1H-咪唑-2-基)吲哚啉-2-酮1,3,3-三甲基-6-(2-(吡啶-4-基)-1H-咪唑-5-基)吲哚啉-2-酮1-環丙基-3,3-二甲基-6-(3-(吡啶-4-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)吲哚啉-2-酮1-環丙基-3,3-二甲基-6-(5-(吡啶-4-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)吲哚啉-2-酮3,3-二甲基-1-氧雜環丁-3-基-6-(3-吡啶-4-基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-1,3-二氫-吲哚-2-酮1,3,3-三甲基-6-(2-(吡啶-3-基)噁唑-5-基)吲哚啉-2-酮1-環丙基-3,3-二甲基-6-(2-(吡啶-3-基)噁唑-5-基)吲哚啉-2-酮1-環丙基-3,3-二甲基-6-(5-(吡啶-3-基)噁唑-2-基)吲哚啉-2-酮1-環丙基-3,3-二甲基-6-(2-(吡啶-4-基)噁唑-5-基)吲哚啉-2-酮3,3-二甲基-1-(氧雜環丁-3-基)-6-(5-(吡啶-4-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吲哚啉-2-酮1-環丙基-3,3-二甲基-6-(2-(2-甲基吡啶-4-基)噁唑-5-基)吲哚啉-2-酮1,3,3-三甲基-6-(5-(吡啶-4-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吲哚啉-2-酮1-環丙基-3,3-二甲基-6-(2-(2-甲基吡啶-4-基)噻唑-5-基)吲哚啉-2-酮1-環丙基-3,3-二甲基-6-(4-(吡啶-3-基)噁唑-2-基)吲哚啉-2-酮1-環丙基-3,3-二甲基-6-(4-(吡啶-4-基)噁唑-2-基)吲哚啉-2-酮1-環丙基-3,3-二甲基-6-(4-(2-甲基吡啶-4-基)噁唑-2-基)吲哚啉-2-酮 1,3,3-三甲基-6-(2-(2-甲基吡啶-4-基)噻唑-5-基)吲哚啉-2-酮1-環丙基-3,3-二甲基-6-(5-(2-甲基吡啶-4-基)噁唑-2-基)吲哚啉-2-酮1,3,3-三甲基-6-(4-(吡啶-4-基)-1H-咪唑-1-基)吲哚啉-2-酮1,3,3-三甲基-6-(4-(吡啶-3-基)噁唑-2-基)吲哚啉-2-酮1,3,3-三甲基-6-(2-(2-甲基吡啶-4-基)噁唑-5-基)吲哚啉-2-酮3,3-二甲基-1-(氧雜環丁-3-基)-6-(2-(吡啶-3-基)噁唑-5-基)吲哚啉-2-酮3,3-二甲基-6-(2-(6-甲基吡啶-3-基)噁唑-5-基)-1-(氧雜環丁-3-基)吲哚啉-2-酮3,3-二甲基-6-(2-(吡啶-3-基)噁唑-5-基)吲哚啉-2-酮3,3-二甲基-6-(2-(2-甲基吡啶-4-基)噁唑-5-基)-1-(氧雜環丁-3-基)吲哚啉-2-酮3,3-二甲基-6-(2-(6-甲基吡啶-3-基)噁唑-5-基)吲哚啉-2-酮1-(2-羥乙基)-3,3-二甲基-6-(5-(吡啶-4-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吲哚啉-2-酮1,3,3-三甲基-6-(4-(吡啶-3-基)-1H-咪唑-1-基)吲哚啉-2-酮3,3-二甲基-1-(氧雜環丁-3-基)-6-(4-(吡啶-3-基)-1H-咪唑-1-基)吲哚啉-2-酮1,3,3-三甲基-6-(4-甲基-2-(吡啶-3-基)噁唑-5-基)吲哚啉-2-酮3,3-二甲基-6-(4-(吡啶-3-基)-1H-咪唑-1-基)吲哚啉-2-酮1-環丙基-3,3-二甲基-6-(2-(6-甲基吡啶-3-基)噁唑-5-基)吲哚啉-2-酮3,3-二甲基-1-(氧雜環丁-3-基)-6-(4-(吡啶-4-基)-1H-咪唑-1-基)吲哚啉-2-酮3,3-二甲基-6-(2-(2-甲基吡啶-4-基)噁唑-5-基)吲哚啉-2-酮 1,3,3-三甲基-6-(4-甲基-2-(6-甲基吡啶-3-基)噁唑-5-基)吲哚啉-2-酮1-環丙基-3,3-二甲基-6-(4-甲基-2-(6-甲基吡啶-3-基)噁唑-5-基)吲哚啉-2-酮1,3,3-三甲基-6-(4-甲基-2-(2-甲基吡啶-4-基)噁唑-5-基)吲哚啉-2-酮1-環丙基-3,3-二甲基-6-(4-甲基-2-(2-甲基吡啶-4-基)噁唑-5-基)吲哚啉-2-酮1,3,3-三甲基-6-(4-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)吲哚啉-2-酮1,3,3-三甲基-6-(4-(吡啶-3-基)-1H-吡唑-1-基)吲哚啉-2-酮1,3,3-三甲基-6-(3-吡啶-4-基-異噁唑-5-基)-1,3-二氫-吲哚-2-酮3,3-二甲基-1-(氧雜環丁-3-基)-6-(4-(吡啶-3-基)-1H-吡唑-1-基)吲哚啉-2-酮1,3,3-三甲基-6-(2-(吡啶-3-基)噁唑-4-基)吲哚啉-2-酮3,3-二甲基-1-(氧雜環丁-3-基)-6-(4-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)吲哚啉-2-酮1,3,3-三甲基-6-(1-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)吲哚啉-2-酮3,3-二甲基-6-(4-(吡啶-4-基)-1H-咪唑-1-基)吲哚啉-2-酮1-環丙基-3,3-二甲基-6-(4-(吡啶-3-基)-1H-咪唑-1-基)吲哚啉-2-酮3,3-二甲基-6-(5-(2-甲基吡啶-4-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-1-(氧雜環丁-3-基)吲哚啉-2-酮1,3,3-三甲基-6-(1-(吡啶-3-基)-1H-吡唑-4-基)吲哚啉-2-酮3,3-二甲基-6-(4-(吡啶-3-基)-1H-吡唑-1-基)吲哚啉-2-酮1-環丙基-3,3-二甲基-6-(4-(吡啶-3-基)-1H-吡唑-1-基)吲哚啉-2-酮 1-環丙基-3,3-二甲基-6-(4-(吡啶-4-基)-1H-咪唑-1-基)吲哚啉-2-酮1,3,3-三甲基-6-(4-(2-甲基吡啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)吲哚啉-2-酮1-環丙基-3,3-二甲基-6-(4-(2-甲基吡啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)吲哚啉-2-酮1,3,3-三甲基-6-(5-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-基)吲哚啉-2-酮1,3,3-三甲基-6-(4-(吡啶-4-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)吲哚啉-2-酮3,3-二甲基-6-(4-(2-甲基吡啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)吲哚啉-2-酮1,3,3-三甲基-6-(1-(吡啶-3-基)-1H-咪唑-4-基)吲哚啉-2-酮1,3,3-三甲基-6-(1-(吡啶-4-基)-1H-咪唑-4-基)吲哚啉-2-酮1,3,3-三甲基-6-(5-(2-甲基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-基)吲哚啉-2-酮1,3,3-三甲基-6-(1-(2-甲基吡啶-4-基)-1H-咪唑-4-基)吲哚啉-2-酮6-(2-(3-甲氧基吡啶-4-基)噁唑-5-基)-3,3-二甲基吲哚啉-2-酮1,3,3-三甲基-6-(3-(2-甲基吡啶-4-基)異噁唑-5-基)吲哚啉-2-酮1,3,3-三甲基-6-(5-(吡啶-3-基)-1H-吡唑-3-基)吲哚啉-2-酮1-乙基-3,3-二甲基-6-(4-(2-甲基吡啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)吲哚啉-2-酮6-[1-(2-氟吡啶-4-基)咪唑-4-基]-1,3,3-三甲基吲哚-2-酮1,3,3-三甲基-6-(4-(6-甲基吡啶-3-基)-1H-吡唑-1-基)吲哚啉-2-酮1-環丙基-3,3-二甲基-6-(4-(6-甲基吡啶-3-基)-1H-吡唑-1-基)吲哚啉-2-酮3,3-二甲基-6-(4-(2-甲基吡啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-1-(氧雜環丁 -3-基)吲哚啉-2-酮1-環丙基-3,3-二甲基-6-(1-(吡啶-3-基)-1H-咪唑-4-基)吲哚啉-2-酮1-環丙基-3,3-二甲基-6-(1-(吡啶-4-基)-1H-咪唑-4-基)吲哚啉-2-酮6-(1-(3-氟吡啶-4-基)-1H-咪唑-4-基)-1,3,3-三甲基吲哚啉-2-酮1-環丙基-3,3-二甲基-6-(1-(2-甲基吡啶-4-基)-1H-咪唑-4-基)吲哚啉-2-酮1-環丙基-3,3-二甲基-6-(3-(2-甲基吡啶-4-基)異噁唑-5-基)吲哚啉-2-酮1-環丙基-6-(1-(3-氟吡啶-4-基)-1H-咪唑-4-基)-3,3-二甲基吲哚啉-2-酮1,3,3-三甲基-6-(2-甲基-1-(吡啶-4-基)-1H-咪唑-4-基)吲哚啉-2-酮1,3,3-三甲基-6-(2-甲基-1-(2-甲基吡啶-4-基)-1H-咪唑-4-基)吲哚啉-2-酮6-(1-(3-氟吡啶-4-基)-2-甲基-1H-咪唑-4-基)-1,3,3-三甲基吲哚啉-2-酮1,3,3-三甲基-6-(5-(6-甲基吡啶-3-基)-1H-吡唑-3-基)吲哚啉-2-酮1,3,3-三甲基-6-(1-甲基-5-(2-甲基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-基)吲哚啉-2-酮1,3,3-三甲基-6-(2-(2-甲基吡啶-4-基)嘧啶-4-基)吲哚啉-2-酮1,3,3-三甲基-6-(2-(6-甲基吡啶-3-基)嘧啶-4-基)吲哚啉-2-酮1,3,3-三甲基-6-(4-甲基-3-(2-甲基吡啶-4-基)-1H-吡唑-5-基)吲哚啉-2-酮 3,3-二甲基-6-(2-(6-甲基吡啶-3-基)嘧啶-4-基)-1-(氧雜環丁-3-基)吲哚啉-2-酮1-環丙基-3,3-二甲基-6-(2-甲基-1-(2-甲基吡啶-4-基)-1H-咪唑-4-基)吲哚啉-2-酮1-環丙基-6-(1-(3-氟吡啶-4-基)-2-甲基-1H-咪唑-4-基)-3,3-二甲基吲哚啉-2-酮1,3,3-三甲基-6-(1-(3-甲基吡啶-4-基)-1H-咪唑-4-基)吲哚啉-2-酮1-環丙基-3,3-二甲基-6-(1-(3-甲基吡啶-4-基)-1H-咪唑-4-基)吲哚啉-2-酮1-環丙基-3,3-二甲基-6-(1-(2-甲基吡啶-4-基)-1H-咪唑-4-基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2(3H)-酮1-環丙基-6-(1-(3-氟吡啶-4-基)-1H-咪唑-4-基)-3,3-二甲基-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2(3H)-酮3,3-二甲基-6-(1-(2-甲基吡啶-4-基)-1H-咪唑-4-基)吲哚啉-2-酮3,3-二甲基-6-(1-(吡啶-3-基)-1H-咪唑-4-基)吲哚啉-2-酮1-環丙基-3,3-二甲基-6-[2-(2-甲基-吡啶-4-基)-噁唑-5-基]-1,3-二氫-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-酮6-(1-(5-氟-2-甲基吡啶-4-基)-1H-咪唑-4-基)-1,3,3-三甲基吲哚啉-2-酮6-(2-(5-氟-2-甲基吡啶-4-基)噁唑-5-基)-1,3,3-三甲基吲哚啉-2-酮3,3-二甲基-6-[5-(2-甲基-吡啶-4-基)-[1,3,4]噁二唑-2-基]-1-氧雜環丁-3-基-1,3-二氫-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-酮6-(1-(2-氟-5-甲基吡啶-4-基)-1H-咪唑-4-基)-1,3,3-三甲基吲哚啉-2-酮 6-(2-(2-氟-5-甲基吡啶-4-基)噁唑-5-基)-1,3,3-三甲基吲哚啉-2-酮6-(5-(5-氟-2-甲基吡啶-4-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-1,3,3-三甲基吲哚啉-2-酮1,3,3-三甲基-6-(2-(6-甲基吡啶-3-基)嘧啶-5-基)吲哚啉-2-酮6-[1-(3-氟-4-吡啶基)咪唑-4-基]-3,3-二甲基-1-(6-甲基-3-吡啶基)吲哚啉-2-酮6-[1-(3-氟-4-吡啶基)咪唑-4-基]-3,3-二甲基-1-(2-甲基-4-吡啶基)吲哚啉-2-酮3,3-二甲基-1-(6-甲基-3-吡啶基)-6-[1-(2-甲基-4-吡啶基)咪唑-4-基]吲哚啉-2-酮3,3-二甲基-1-(6-甲基-3-吡啶基)-6-[1-(3-甲基-4-吡啶基)咪唑-4-基]吲哚啉-2-酮3,3-二甲基-1-(2-甲基-4-吡啶基)-6-[1-(3-甲基-4-吡啶基)咪唑-4-基]吲哚啉-2-酮3,3-二甲基-1-(2-甲基吡啶-4-基)-6-(1-(2-甲基吡啶-4-基)-1H-咪唑-4-基)吲哚啉-2-酮6-(1-(3-氟吡啶-4-基)-1H-咪唑-4-基)-3,3-二甲基-1-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)吲哚啉-2-酮6-(1-(3-氟吡啶-4-基)-1H-咪唑-4-基)-3,3-二甲基-1-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)吲哚啉-2-酮6-[1-(3-氟-4-吡啶基)咪唑-4-基]-3,3-二甲基-1-(2-甲基嘧啶-5-基)吲哚啉-2-酮3,3-二甲基-1-(1-甲基咪唑-4-基)-6-[1-(2-甲基-4-吡啶基)咪唑-4-基]吲哚啉-2-酮3,3-二甲基-1-(1-甲基吡唑-3-基)-6-[1-(2-甲基-4-吡啶基)咪唑- 4-基]吲哚啉-2-酮3,3-二甲基-6-[1-(2-甲基-4-吡啶基)咪唑-4-基]-1-(2-甲基嘧啶-5-基)吲哚啉-2-酮3,3-二甲基-1-(1-甲基咪唑-4-基)-6-[1-(3-甲基-4-吡啶基)咪唑-4-基]吲哚啉-2-酮3,3-二甲基-1-(1-甲基吡唑-3-基)-6-[1-(3-甲基-4-吡啶基)咪唑-4-基]吲哚啉-2-酮3,3-二甲基-6-[1-(3-甲基-4-吡啶基)咪唑-4-基]-1-(2-甲基嘧啶-5-基)吲哚啉-2-酮1-環丙基-3,3-二甲基-6-(1-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-咪唑-4-基)吡吲哚啉-2-酮1-環丙基-3,3-二甲基-6-(1-(5-甲基嘧啶-2-基)-1H-咪唑-4-基)吲哚啉-2-酮1,3,3-三甲基-6-(1-(5-甲基嘧啶-2-基)-1H-咪唑-4-基)吲哚啉-2-酮1,3,3-三甲基-6-(1-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-咪唑-4-基)吲哚啉-2-酮3,3-二甲基-6-(1-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-咪唑-4-基)吲哚啉-2-酮3,3-二甲基-6-(1-(5-甲基嘧啶-2-基)-1H-咪唑-4-基)吲哚啉-2-酮3,3-二甲基-6-(1-(6-甲基吡啶-2-基)-1H-咪唑-4-基)吲哚啉-2-酮6-[4-(5-氟-2-甲基-4-吡啶基)咪唑-1-基]-1,3,3-三甲基-吲哚啉-2-酮1,3,3-三甲基-6-[5-(3-甲基-4-吡啶基)異噁唑-3-基]吲哚啉-2-酮1,3,3-三甲基-6-[4-(3-甲基-4-吡啶基)咪唑-1-基]吲哚啉-2-酮1,3,3-三甲基-6-[4-(2-甲基-4-吡啶基)咪唑-1-基]吲哚啉-2-酮6-[4-(2-氟-4-吡啶基)咪唑-1-基]-1,3,3-三甲基-吲哚啉-2-酮 1-(3-環丙基磺醯基丙基)-6-[1-(3-氟-4-吡啶基)咪唑-4-基]-3,3-二甲基-吲哚啉-2-酮6-[1-(3-氟-4-吡啶基)咪唑-4-基]-1-(2-羥乙基)-3,3-二甲基-吲哚啉-2-酮1-(3-環丙基磺醯基丙基)-6-[1-(5-氟-2-甲基-4-吡啶基)咪唑-4-基]-3,3-二甲基-吲哚啉-2-酮或6-[1-(5-氟-2-甲基-4-吡啶基)咪唑-4-基]-3,3-二甲基-吲哚啉-2-酮。
  3. 一種如請求項1或2之式I化合物之用途，其用於製造用以治療某些中樞神經系統病症之藥劑，該等中樞神經系統病症為精神分裂症之正性(精神病)及負性症狀、藥物濫用、酒精及藥物成癮、強迫病症、認知損傷、雙極性病症、情緒病症、重度抑鬱症、難治性抑鬱症、焦慮症、阿茲海默氏病、自閉症、帕金森氏病、慢性疼痛、邊緣性人格病症、睡覺障礙、慢性疲勞症候群、僵硬、於關節炎中之抗炎效應及平衡問題。
  4. 一種通式I之化合物， 其中Ar1 係苯基、吡啶基或嘧啶基；Ar2 係含有2個或3個選自N、O或S之雜原子之5員或6員雜芳基；R1係氫、低碳烷基、鹵素或低碳烷氧基；R2係氫或低碳烷基； R3係氫、低碳烷基、經羥基取代之低碳烷基、環烷基、氧雜環丁-3-基、吡啶基、咪唑基、吡唑基、嘧啶基，該等環可視情況經低碳烷基取代；或係-(CH2)3-S(O)2-環丙基；X 係CH或N；n 係1或2；以及其醫藥上可接受之鹽、外消旋混合物或其相應鏡像異構物及/或光學異構物及/或立體異構物，惟Ar2不為或
  5. 如請求項4之式I化合物，該等化合物係：1-環丙基-3,3-二甲基-6-(3-(吡啶-4-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)吲哚啉-2-酮1-環丙基-3,3-二甲基-6-(5-(吡啶-4-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)吲哚啉-2-酮3,3-二甲基-1-氧雜環丁-3-基-6-(3-吡啶-4-基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-1,3-二氫-吲哚-2-酮1,3,3-三甲基-6-(2-(吡啶-3-基)噁唑-5-基)吲哚啉-2-酮1-環丙基-3,3-二甲基-6-(2-(吡啶-3-基)噁唑-5-基)吲哚啉-2-酮1-環丙基-3,3-二甲基-6-(5-(吡啶-3-基)噁唑-2-基)吲哚啉-2-酮1-環丙基-3,3-二甲基-6-(2-(吡啶-4-基)噁唑-5-基)吲哚啉-2-酮3,3-二甲基-1-(氧雜環丁-3-基)-6-(5-(吡啶-4-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吲哚啉-2-酮1-環丙基-3,3-二甲基-6-(2-(2-甲基吡啶-4-基)噁唑-5-基)吲哚啉-2-酮1,3,3-三甲基-6-(5-(吡啶-4-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吲哚啉-2-酮 1-環丙基-3,3-二甲基-6-(2-(2-甲基吡啶-4-基)噻唑-5-基)吲哚啉-2-酮1-環丙基-3,3-二甲基-6-(4-(吡啶-3-基)噁唑-2-基)吲哚啉-2-酮1-環丙基-3,3-二甲基-6-(4-(吡啶-4-基)噁唑-2-基)吲哚啉-2-酮1-環丙基-3,3-二甲基-6-(4-(2-甲基吡啶-4-基)噁唑-2-基)吲哚啉-2-酮1,3,3-三甲基-6-(2-(2-甲基吡啶-4-基)噻唑-5-基)吲哚啉-2-酮1-環丙基-3,3-二甲基-6-(5-(2-甲基吡啶-4-基)噁唑-2-基)吲哚啉-2-酮1,3,3-三甲基-6-(4-(吡啶-4-基)-1H-咪唑-1-基)吲哚啉-2-酮1,3,3-三甲基-6-(4-(吡啶-3-基)噁唑-2-基)吲哚啉-2-酮1,3,3-三甲基-6-(2-(2-甲基吡啶-4-基)噁唑-5-基)吲哚啉-2-酮3,3-二甲基-1-(氧雜環丁-3-基)-6-(2-(吡啶-3-基)噁唑-5-基)吲哚啉-2-酮3,3-二甲基-6-(2-(6-甲基吡啶-3-基)噁唑-5-基)-1-(氧雜環丁-3-基)吲哚啉-2-酮3,3-二甲基-6-(2-(吡啶-3-基)噁唑-5-基)吲哚啉-2-酮3,3-二甲基-6-(2-(2-甲基吡啶-4-基)噁唑-5-基)-1-(氧雜環丁-3-基)吲哚啉-2-酮3,3-二甲基-6-(2-(6-甲基吡啶-3-基)噁唑-5-基)吲哚啉-2-酮1-(2-羥乙基)-3,3-二甲基-6-(5-(吡啶-4-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吲哚啉-2-酮1,3,3-三甲基-6-(4-(吡啶-3-基)-1H-咪唑-1-基)吲哚啉-2-酮3,3-二甲基-1-(氧雜環丁-3-基)-6-(4-(吡啶-3-基)-1-H-咪唑-1-基)吲哚啉-2-酮1,3,3-三甲基-6-(4-甲基-2-(吡啶-3-基)噁唑-5-基)吲哚啉-2-酮 3,3-二甲基-6-(4-(吡啶-3-基)-1H-咪唑-1-基)吲哚啉-2-酮1-環丙基-3,3-二甲基-6-(2-(6-甲基吡啶-3-基)噁唑-5-基)吲哚啉-2-酮3,3-二甲基-1-(氧雜環丁-3-基)-6-(4-(吡啶-4-基)-1H-咪唑-1-基)吲哚啉-2-酮3,3-二甲基-6-(2-(2-甲基吡啶-4-基)噁唑-5-基)吲哚啉-2-酮1,3,3-三甲基-6-(4-甲基-2-(6-甲基吡啶-3-基)噁唑-5-基)吲哚啉-2-酮1-環丙基-3,3-二甲基-6-(4-甲基-2-(6-甲基吡啶-3-基)噁唑-5-基)吲哚啉-2-酮1,3,3-三甲基-6-(4-甲基-2-(2-甲基吡啶-4-基)噁唑-5-基)吲哚啉-2-酮1-環丙基-3,3-二甲基-6-(4-甲基-2-(2-甲基吡啶-4-基)噁唑-5-基)吲哚啉-2-酮1,3,3-三甲基-6-(4-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)吲哚啉-2-酮1,3,3-三甲基-6-(4-(吡啶-3-基)-1H-吡唑-1-基)吲哚啉-2-酮1,3,3-三甲基-6-(3-吡啶-4-基-異噁唑-5-基)-1,3-二氫-吲哚-2-酮3,3-二甲基-1-(氧雜環丁-3-基)-6-(4-(吡啶-3-基)-1H-吡唑-1-基)吲哚啉-2-酮1,3,3-三甲基-6-(2-(吡啶-3-基)噁唑-4-基)吲哚啉-2-酮3,3-二甲基-1-(氧雜環丁-3-基)-6-(4-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)吲哚啉-2-酮1,3,3-三甲基-6-(1-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)吲哚啉-2-酮3,3-二甲基-6-(4-(吡啶-4-基)-1H-咪唑-1-基)吲哚啉-2-酮1-環丙基-3,3-二甲基-6-(4-(吡啶-3-基)-1H-咪唑-1-基)吲哚啉-2-酮 3,3-二甲基-6-(5-(2-甲基吡啶-4-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-1-(氧雜環丁-3-基)吲哚啉-2-酮1,3,3-三甲基-6-(1-(吡啶-3-基)-1H-吡唑-4-基)吲哚啉-2-酮3,3-二甲基-6-(4-(吡啶-3-基)-1H-吡唑-1-基)吲哚啉-2-酮1-環丙基-3,3-二甲基-6-(4-(吡啶-3-基)-1H-吡唑-1-基)吲哚啉-2-酮1-環丙基-3,3-二甲基-6-(4-(吡啶-4-基)-1H-咪唑-1-基)吲哚啉-2-酮1,3,3-三甲基-6-(4-(2-甲基吡啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)吲哚啉-2-酮1-環丙基-3,3-二甲基-6-(4-(2-甲基吡啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)吲哚啉-2-酮1,3,3-三甲基-6-(5-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-基)吲哚啉-2-酮1,3,3-三甲基-6-(4-(吡啶-4-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)吲哚啉-2-酮3,3-二甲基-6-(4-(2-甲基吡啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)吲哚啉-2-酮1,3,3-三甲基-6-(1-(吡啶-3-基)-1H-咪唑-4-基)吲哚啉-2-酮1,3,3-三甲基-6-(1-(吡啶-4-基)-1H-咪唑-4-基)吲哚啉-2-酮1,3,3-三甲基-6-(5-(2-甲基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-基)吲哚啉-2-酮1,3,3-三甲基-6-(1-(2-甲基吡啶-4-基)-1H-咪唑-4-基)吲哚啉-2-酮6-(2-(3-甲氧基吡啶-4-基)噁唑-5-基)-3,3-二甲基吲哚啉-2-酮1,3,3-三甲基-6-(3-(2-甲基吡啶-4-基)異噁唑-5-基)吲哚啉-2-酮1,3,3-三甲基-6-(5-(吡啶-3-基)-1H-吡唑-3-基)吲哚啉-2-酮1-乙基-3,3-二甲基-6-(4-(2-甲基吡啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)吲哚啉-2-酮 6-[1-(2-氟吡啶-4-基)咪唑-4-基]-1,3,3-三甲基吲哚-2-酮1,3,3-三甲基-6-(4-(6-甲基吡啶-3-基)-1H-吡唑-1-基)吲哚啉-2-酮1-環丙基-3,3-二甲基-6-(4-(6-甲基吡啶-3-基)-1H-吡唑-1-基)吲哚啉-2-酮3,3-二甲基-6-(4-(2-甲基吡啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-1-(氧雜環丁-3-基)吲哚啉-2-酮1-環丙基-3,3-二甲基-6-(1-(吡啶-3-基)-1H-咪唑-4-基)吲哚啉-2-酮1-環丙基-3,3-二甲基-6-(1-(吡啶-4-基)-1H-咪唑-4-基)吲哚啉-2-酮6-(1-(3-氟吡啶-4-基)-1H-咪唑-4-基)-1,3,3-三甲基吲哚啉-2-酮1-環丙基-3,3-二甲基-6-(1-(2-甲基吡啶-4-基)-1H-咪唑-4-基)吲哚啉-2-酮1-環丙基-3,3-二甲基-6-(3-(2-甲基吡啶-4-基)異噁唑-5-基)吲哚啉-2-酮1-環丙基-6-(1-(3-氟吡啶-4-基)-1H-咪唑-4-基)-3,3-二甲基吲哚啉-2-酮1,3,3-三甲基-6-(2-甲基-1-(吡啶-4-基)-1H-咪唑-4-基)吲哚啉-2-酮1,3,3-三甲基-6-(2-甲基-1-(2-甲基吡啶-4-基)-1H-咪唑-4-基)吲哚啉-2-酮6-(1-(3-氟吡啶-4-基)-2-甲基-1H-咪唑-4-基)-1,3,3-三甲基吲哚啉-2-酮1,3,3-三甲基-6-(5-(6-甲基吡啶-3-基)-1H-吡唑-3-基)吲哚啉-2-酮 1,3,3-三甲基-6-(1-甲基-5-(2-甲基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-基)吲哚啉-2-酮1,3,3-三甲基-6-(2-(2-甲基吡啶-4-基)嘧啶-4-基)吲哚啉-2-酮1,3,3-三甲基-6-(2-(6-甲基吡啶-3-基)嘧啶-4-基)吲哚啉-2-酮1,3,3-三甲基-6-(4-甲基-3-(2-甲基吡啶-4-基)-1H-吡唑-5-基)吲哚啉-2-酮3,3-二甲基-6-(2-(6-甲基吡啶-3-基)嘧啶-4-基)-1-(氧雜環丁-3-基)吲哚啉-2-酮1-環丙基-3,3-二甲基-6-(2-甲基-1-(2-甲基吡啶-4-基)-1H-咪唑-4-基)吲哚啉-2-酮1-環丙基-6-(1-(3-氟吡啶-4-基)-2-甲基-1H-咪唑-4-基)-3,3-二甲基吲哚啉-2-酮1,3,3-三甲基-6-(1-(3-甲基吡啶-4-基)-1H-咪唑-4-基)吲哚啉-2-酮1-環丙基-3,3-二甲基-6-(1-(3-甲基吡啶-4-基)-1H-咪唑-4-基)吲哚啉-2-酮1-環丙基-3,3-二甲基-6-(1-(2-甲基吡啶-4-基)-1H-咪唑-4-基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2(3H)-酮1-環丙基-6-(1-(3-氟吡啶-4-基)-1H-咪唑-4-基)-3,3-二甲基-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2(3H)-酮3,3-二甲基-6-(1-(2-甲基吡啶-4-基)-1H-咪唑-4-基)吲哚啉-2-酮3,3-二甲基-6-(1-(吡啶-3-基)-1H-咪唑-4-基)吲哚啉-2-酮1-環丙基-3,3-二甲基-6-[2-(2-甲基-吡啶-4-基)-噁唑-5-基]-1,3-二氫-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-酮6-(1-(5-氟-2-甲基吡啶-4-基)-1H-咪唑-4-基)-1,3,3-三甲基吲哚啉-2-酮 6-(2-(5-氟-2-甲基吡啶-4-基)噁唑-5-基)-1,3,3-三甲基吲哚啉-2-酮3,3-二甲基-6-[5-(2-甲基-吡啶-4-基)-[1,3,4]噁二唑-2-基]-1-氧雜環丁-3-基-1,3-二氫-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-酮6-(1-(2-氟-5-甲基吡啶-4-基)-1H-咪唑-4-基)-1,3,3-三甲基吲哚啉-2-酮6-(2-(2-氟-5-甲基吡啶-4-基)噁唑-5-基)-1,3,3-三甲基吲哚啉-2-酮或6-(5-(5-氟-2-甲基吡啶-4-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-1,3,3-三甲基吲哚啉-2-酮1,3,3-三甲基-6-(2-(6-甲基吡啶-3-基)嘧啶-5-基)吲哚啉-2-酮6-[1-(3-氟-4-吡啶基)咪唑-4-基]-3,3-二甲基-1-(6-甲基-3-吡啶基)吲哚啉-2-酮6-[1-(3-氟-4-吡啶基)咪唑-4-基]-3,3-二甲基-1-(2-甲基-4-吡啶基)吲哚啉-2-酮3,3-二甲基-1-(6-甲基-3-吡啶基)-6-[1-(2-甲基-4-吡啶基)咪唑-4-基]吲哚啉-2-酮3,3-二甲基-1-(6-甲基-3-吡啶基)-6-[1-(3-甲基-4-吡啶基)咪唑-4-基]吲哚啉-2-酮3,3-二甲基-1-(2-甲基-4-吡啶基)-6-[1-(3-甲基-4-吡啶基)咪唑-4-基]吲哚啉-2-酮3,3-二甲基-1-(2-甲基吡啶-4-基)-6-(1-(2-甲基吡啶-4-基)-1H-咪唑-4-基)吲哚啉-2-酮6-(1-(3-氟吡啶-4-基)-1H-咪唑-4-基)-3,3-二甲基-1-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)吲哚啉-2-酮6-(1-(3-氟吡啶-4-基)-1H-咪唑-4-基)-3,3-二甲基-1-(1-甲基-1H- 吡唑-3-基)吲哚啉-2-酮6-[1-(3-氟-4-吡啶基)咪唑-4-基]-3,3-二甲基-1-(2-甲基嘧啶-5-基)吲哚啉-2-酮3,3-二甲基-1-(1-甲基咪唑-4-基)-6-[1-(2-甲基-4-吡啶基)咪唑-4-基]吲哚啉-2-酮3,3-二甲基-1-(1-甲基吡唑-3-基)-6-[1-(2-甲基-4-吡啶基)咪唑-4-基]吲哚啉-2-酮3,3-二甲基-6-[1-(2-甲基-4-吡啶基)咪唑-4-基]-1-(2-甲基嘧啶-5-基)吲哚啉-2-酮3,3-二甲基-1-(1-甲基咪唑-4-基)-6-[1-(3-甲基-4-吡啶基)咪唑-4-基]吲哚啉-2-酮3,3-二甲基-1-(1-甲基吡唑-3-基)-6-[1-(3-甲基-4-吡啶基)咪唑-4-基]吲哚啉-2-酮3,3-二甲基-6-[1-(3-甲基-4-吡啶基)咪唑-4-基]-1-(2-甲基嘧啶-5-基)吲哚啉-2-酮1-環丙基-3,3-二甲基-6-(1-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-咪唑-4-基)吲哚啉-2-酮1-環丙基-3,3-二甲基-6-(1-(5-甲基嘧啶-2-基)-1H-咪唑-4-基)吲哚啉-2-酮1,3,3-三甲基-6-(1-(5-甲基嘧啶-2-基)-1H-咪唑-4-基)吲哚啉-2-酮1,3,3-三甲基-6-(1-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-咪唑-4-基)吲哚啉-2-酮3,3-二甲基-6-(1-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-咪唑-4-基)吲哚啉-2-酮3,3-二甲基-6-(1-(5-甲基嘧啶-2-基)-1H-咪唑-4-基)吲哚啉-2-酮3,3-二甲基-6-(1-(6-甲基吡啶-2-基)-1H-咪唑-4-基)吲哚啉-2-酮 6-[4-(5-氟-2-甲基-4-吡啶基)咪唑-1-基]-1,3,3-三甲基-吲哚啉-2-酮1,3,3-三甲基-6-[5-(3-甲基-4-吡啶基)異噁唑-3-基]吲哚啉-2-酮1,3,3-三甲基-6-[4-(3-甲基-4-吡啶基)咪唑-1-基]吲哚啉-2-酮1,3,3-三甲基-6-[4-(2-甲基-4-吡啶基)咪唑-1-基]吲哚啉-2-酮6-[4-(2-氟-4-吡啶基)咪唑-1-基]-1,3,3-三甲基-吲哚啉-2-酮1-(3-環丙基磺醯基丙基)-6-[1-(3-氟-4-吡啶基)咪唑-4-基]-3,3-二甲基-吲哚啉-2-酮6-[1-(3-氟-4-吡啶基)咪唑-4-基]-1-(2-羥乙基)-3,3-二甲基-吲哚啉-2-酮1-(3-環丙基磺醯基丙基)-6-[1-(5-氟-2-甲基-4-吡啶基)咪唑-4-基]-3,3-二甲基-吲哚啉-2-酮或6-[1-(5-氟-2-甲基-4-吡啶基)咪唑-4-基]-3,3-二甲基-吲哚啉-2-酮。
  6. 如請求項4及5中任一項之式Ic化合物， 其中Ar1 係苯基、吡啶基或嘧啶基；R1係氫、低碳烷基、鹵素或低碳烷氧基；R3係氫、低碳烷基、經羥基取代之低碳烷基、環烷基、氧雜環丁-3-基、吡啶基、咪唑基、吡唑基、嘧啶基，該等環可視情況經低碳烷基取代；或係-(CH2)3-S(O)2-環丙基；X 係CH或N； n 係1或2；以及其醫藥上可接受之鹽、外消旋混合物或其相應鏡像異構物及/或光學異構物及/或立體異構物。
  7. 如請求項4及5中任一項之式Id化合物， 其中Ar1 係苯基、吡啶基或嘧啶基；R1係氫、低碳烷基、鹵素或低碳烷氧基；R3係氫、低碳烷基、經羥基取代之低碳烷基、環烷基、氧雜環丁-3-基、吡啶基、咪唑基、吡唑基、嘧啶基，該等環可視情況經低碳烷基取代；或係-(CH2)3-S(O)2-環丙基；X 係CH或N；n 係1或2；以及其醫藥上可接受之鹽、外消旋混合物或其相應鏡像異構物及/或光學異構物及/或立體異構物。
  8. 如請求項4及5中任一項之式Ie化合物， 其中Ar1 係苯基、吡啶基或嘧啶基；R1係氫、低碳烷基、鹵素或低碳烷氧基；R2係氫或低碳烷基； R3係氫、低碳烷基、經羥基取代之低碳烷基、環烷基、氧雜環丁-3-基、吡啶基、咪唑基、吡唑基、嘧啶基，該等環可視情況經低碳烷基取代；或係-(CH2)3-S(O)2-環丙基；X 係CH或N；n 係1或2；以及其醫藥上可接受之鹽、外消旋混合物或其相應鏡像異構物及/或光學異構物及/或立體異構物。
  9. 如請求項4及5中任一項之式If化合物， 其中Ar1 係苯基、吡啶基或嘧啶基；R1係氫、低碳烷基、鹵素或低碳烷氧基；R3係氫、低碳烷基、經羥基取代之低碳烷基、環烷基、氧雜環丁-3-基、吡啶基、咪唑基、吡唑基、嘧啶基，該等環可視情況經低碳烷基取代；或係-(CH2)3-S(O)2-環丙基；X 係CH或N；n 係1或2；以及其醫藥上可接受之鹽、外消旋混合物或其相應鏡像異構物及/或光學異構物及/或立體異構物。
  10. 如請求項4及5中任一項之式Ig化合物， 其中Ar1 係苯基、吡啶基或嘧啶基；R1係氫、低碳烷基、鹵素或低碳烷氧基；R3係氫、低碳烷基、經羥基取代之低碳烷基、環烷基、氧雜環丁-3-基、吡啶基、咪唑基、吡唑基、嘧啶基，該等環可視情況經低碳烷基取代；或係-(CH2)3-S(O)2-環丙基；X 係CH或N；n 係1或2；以及其醫藥上可接受之鹽、外消旋混合物或其相應鏡像異構物及/或光學異構物及/或立體異構物。
  11. 如請求項4及5中任一項之式Ih化合物， 其中Ar1 係苯基、吡啶基或嘧啶基；R1係氫、低碳烷基、鹵素或低碳烷氧基；R3係氫、低碳烷基、經羥基取代之低碳烷基、環烷基、氧雜環丁-3-基、吡啶基、咪唑基、吡唑基、嘧啶基，該等環可視情況經低碳烷基取代；或係-(CH2)3-S(O)2-環丙基；X 係CH或N；n 係1或2；以及其醫藥上可接受之鹽、外消旋混合物或其相應鏡像異構物及/或光學異構物及/或立體異構物。
  12. 如請求項4及5中任一項之式Ik化合物， 其中Ar1 係苯基、吡啶基或嘧啶基；R1係氫、低碳烷基、鹵素或低碳烷氧基；R3係氫、低碳烷基、經羥基取代之低碳烷基、環烷基、氧雜環丁-3-基、吡啶基、咪唑基、吡唑基、嘧啶基，該等環可視情況經低碳烷基取代；或係-(CH2)3-S(O)2-環丙基；X 係CH或N；n 係1或2；以及其醫藥上可接受之鹽、外消旋混合物或其相應鏡像異構物及/或光學異構物及/或立體異構物。
  13. 如請求項4及5中任一項之式Ii化合物， 其中Ar1 係苯基、吡啶基或嘧啶基；R1係氫、低碳烷基、鹵素或低碳烷氧基；R3係氫、低碳烷基、經羥基取代之低碳烷基、環烷基、氧雜環丁-3-基、吡啶基、咪唑基、吡唑基、嘧啶基，該等環可視情況經低碳烷基取代；或係-(CH2)3-S(O)2-環丙基；X 係CH或N；n 係1或2； 以及其醫藥上可接受之鹽、外消旋混合物或其相應鏡像異構物及/或光學異構物及/或立體異構物。
  14. 如請求項4及5中任一項之式Il化合物， 其中Ar1 係苯基、吡啶基或嘧啶基；R1係氫、低碳烷基、鹵素或低碳烷氧基；R3係氫、低碳烷基、經羥基取代之低碳烷基、環烷基、氧雜環丁-3-基、吡啶基、咪唑基、吡唑基、嘧啶基，該等環可視情況經低碳烷基取代；或係-(CH2)3-S(O)2-環丙基；X 係CH或N；n 係1或2；以及其醫藥上可接受之鹽、外消旋混合物或其相應鏡像異構物及/或光學異構物及/或立體異構物。
  15. 如請求項4及5中任一項之式Im及Im’之化合物， 其中 Ar1 係苯基、吡啶基或嘧啶基；R1係氫、低碳烷基、鹵素或低碳烷氧基；R3係氫、低碳烷基、經羥基取代之低碳烷基、環烷基、氧雜環丁-3-基、吡啶基、咪唑基、吡唑基、嘧啶基，該等環可視情況經低碳烷基取代；或係-(CH2)3-S(O)2-環丙基；X 係CH或N；n 係1或2；以及其醫藥上可接受之鹽、外消旋混合物或其相應鏡像異構物及/或光學異構物及/或立體異構物。
  16. 如請求項4及5中任一項之式In化合物， 其中Ar1 係苯基、吡啶基或嘧啶基；R1係氫、低碳烷基、鹵素或低碳烷氧基；R3係氫、低碳烷基、經羥基取代之低碳烷基、環烷基、氧雜環丁-3-基、吡啶基、咪唑基、吡唑基、嘧啶基，該等環可視情況經低碳烷基取代；或係-(CH2)3-S(O)2-環丙基；X 係CH或N；n 係1或2；以及其醫藥上可接受之鹽、外消旋混合物或其相應鏡像異構物及/或光學異構物及/或立體異構物。
  17. 如請求項4及5中任一項之式Io化合物， 其中Ar1 係苯基、吡啶基或嘧啶基；R1係氫、低碳烷基、鹵素或低碳烷氧基；R3係氫、低碳烷基、經羥基取代之低碳烷基、環烷基、氧雜環丁-3-基、吡啶基、咪唑基、吡唑基、嘧啶基，該等環可視情況經低碳烷基取代；或係-(CH2)3-S(O)2-環丙基；X 係CH或N；n 係1或2；以及其醫藥上可接受之鹽、外消旋混合物或其相應鏡像異構物及/或光學異構物及/或立體異構物。
  18. 如請求項4及5中任一項之式Ip化合物， 其中Ar1 係苯基、吡啶基或嘧啶基；R1係氫、低碳烷基、鹵素或低碳烷氧基；R2係氫或低碳烷基；R3係氫、低碳烷基、經羥基取代之低碳烷基、環烷基、氧雜環丁-3-基、吡啶基、咪唑基、吡唑基、嘧啶基，該等環可視情況經低碳烷基取代；或係-(CH2)3-S(O)2-環丙基； X 係CH或N；n 係1或2；以及其醫藥上可接受之鹽、外消旋混合物或其相應鏡像異構物及/或光學異構物及/或立體異構物。
  19. 如請求項4及5中任一項之式Iq化合物， 其中Ar1 係苯基、吡啶基或嘧啶基；R1係氫、低碳烷基、鹵素或低碳烷氧基；R3係氫、低碳烷基、經羥基取代之低碳烷基、環烷基、氧雜環丁-3-基、吡啶基、咪唑基、吡唑基、嘧啶基，該等環可視情況經低碳烷基取代；或係-(CH2)3-S(O)2-環丙基；X 係CH或N；n 係1或2；以及其醫藥上可接受之鹽、外消旋混合物或其相應鏡像異構物及/或光學異構物及/或立體異構物。
  20. 如請求項4及5中任一項之式Ir化合物， Ar1 係苯基、吡啶基或嘧啶基；R1係氫、低碳烷基、鹵素或低碳烷氧基； R2係氫或低碳烷基；R3係氫、低碳烷基、經羥基取代之低碳烷基、環烷基、氧雜環丁-3-基、吡啶基、咪唑基、吡唑基、嘧啶基，該等環可視情況經低碳烷基取代；或係-(CH2)3-S(O)2-環丙基；n 係1或2；以及其醫藥上可接受之鹽、外消旋混合物或其相應鏡像異構物及/或光學異構物及/或立體異構物。
  21. 如請求項4及5中任一項之式Is化合物， Ar1 係苯基、吡啶基或嘧啶基；R1係氫、低碳烷基、鹵素或低碳烷氧基；R3係氫、低碳烷基、經羥基取代之低碳烷基、環烷基、氧雜環丁-3-基、吡啶基、咪唑基、吡唑基、嘧啶基，該等環可視情況經低碳烷基取代；或係-(CH2)3-S(O)2-環丙基；n 係1或2；以及其醫藥上可接受之鹽、外消旋混合物或其相應鏡像異構物及/或光學異構物及/或立體異構物。
  22. 一種如請求項4至21中任一項之式I化合物與已知市售抗精神病藥、抗抑鬱藥、抗焦慮藥或情緒穩定劑一起之組合。
  23. 如請求項22之組合，其中該市售抗精神病藥為奧氮平(olanzapine)(再普樂(Zyprexa))、氯氮平(clozapine)(可致律(Clozaril))、利培酮(risperidone)(維思通(Risperdal))、阿立哌唑 (aripiprazole)(安立複(Abilify))或齊拉西酮(ziprasidone)。
  24. 如請求項22之組合，其中該市售抗抑鬱藥物為西酞普蘭(citalopram)(喜普妙(Celexa))、依地普侖(escitalopram)(來士普(Lexapro)、西普勒克(Cipralex))、帕羅西汀(Paroxetine)(百可舒(Paxil)、克憂果(Seroxat))、氟西汀(fluoxetine)(百憂解(Prozac))、舍曲林(sertraline)(樂複得(Zoloft)、魯斯特瑞(Lustral))、度洛西汀(duloxetine)(千憂解(Cymbalta))、米那普侖(milnacipran)(鬱思樂(Ixel)、色維拉(Savella))、文拉法辛(venlafaxine)(鬱複伸(Effexor))或米氮平(mirtazapine)(瑞美隆(Remeron))。
  25. 如請求項22之組合，其中該市售抗焦慮藥物為阿普唑侖(alprazolam)(和勒克斯(Helex)、贊安諾(Xanax)、贊諾(Xanor)、歐娜克(Onax)、愛伯樂(Alprox)、睿斯泰(Restyl)、塔菲爾(Tafil)、帕薩爾(Paxal))、氯二氮平(chlordiazepoxide)(利眠寧(Librium)、瑞索利(Risolid)、易樂寧(Elenium))、氯硝西泮(clonazepam)(利福全(Rivotril)、克諾平(Klonopin)、依託瑞威(Iktorivil)、帕薩姆(Paxam))、安定(diazepam)(安特那(Antenex)、艾珀瑞(Apaurin)、艾澤帕姆(Apzepam)、艾珀澤帕(Apozepam)、赫卡裡德(Hexalid)、帕克斯(Pax)、斯特所裡(Stesolid)、斯特登(Stedon)、瓦力姆(Valium)、維瓦爾(Vival)、瓦拉科納(Valaxona))、艾司唑侖(Estazolam)(悠樂丁(ProSom))、左旋佐匹克隆(eszopiclone)(舒樂安定(Lunesta))、紮來普隆(zaleplon)(索那他(Sonata)、斯塔諾克(Starnoc))、唑吡坦(Zolpidem)(安必恩(Ambien)、耐塔梅爾(Nytamel)、斯替諾克(Stilnoct)、斯替諾斯(Stilnox)、左得姆(Zoldem)、左諾德(Zolnod))、普瑞巴林(pregabalin)(萊瑞克(Lyrica))及加巴噴丁 (gabapentin)(返那瑞克(Fanatrex)、加巴龍尼(Gabarone)、格拉萊斯(Gralise)、鎮頑癲(Neurontin)、紐噴丁(Nupentin))。
  26. 如請求項22之組合，其中該市售情緒穩定劑為卡巴馬平(Carbamazepine)(特瑞托(Tegretol))、樂命達錠(Lamotrigine)(拉米克他(Lamictal))、鋰鹽(伊卡利斯(Eskalith)、利塞尼(Lithane)、利索比的(Lithobid))及丙戊酸(Valproic Acid)(得帕克特(Depakote))。
  27. 一種製備如請求項4至21中任一項之式I化合物的方法，其包含a)使下式化合物 與下式化合物反應 成下式化合物 其中取代基具有如請求項1中所述之含義，且若需要，將所獲得之該等化合物轉化成醫藥上可接受之酸加成鹽；或b)使下式化合物 與下式化合物反應(R1)n-Ar1-B(OH)2成下式化合物 其中取代基具有如請求項1中所述之含義，且若需要，將所獲得之該等化合物轉化成醫藥上可接受之酸加成鹽；c)使下式化合物 與下式化合物反應(R1)n-Ar1-Br成下式化合物 其中取代基具有如請求項1中所述之含義，且若需要，將所獲得之該等化合物轉化成醫藥上可接受之酸加成鹽。
  28. 如請求項4或5之化合物，其無論何時均藉由如請求項26之方法製備。
  29. 如請求項4或5之化合物，其用作治療活性物質。
  30. 一種用以治療某些中央神經系統病症之醫藥組合物，其包含如請求項4至21中任一項之化合物及治療活性載劑，該等中央神經系統病症為精神分裂症之正性(精神病)及負性症狀、藥物濫用、酒精及藥物成癮、強迫病症、認知損傷、雙極性病症、情緒病症、重度抑鬱症、難治性抑鬱症、焦慮症、阿茲海默氏病、自閉症、帕金森氏病、慢性疼痛、邊緣性人格病症、睡覺障礙、慢性疲勞症候群、僵硬、於關節炎中之抗炎效應及平衡問題。
  31. 一種如請求項4至21中任一項之化合物之用途，其用於製造用以治療某些中樞神經系統病症之藥劑，該等中樞神經系統病症為精神分裂症之正性(精神病)及負性症狀、藥物濫用、酒精及藥物成癮、強迫病症、認知損傷、雙極性病症、情緒病症、重度抑鬱症、難治性抑鬱症、焦慮症、阿茲海默氏病、自閉症、帕金森氏病、慢性疼痛、邊緣性人格病症、睡覺障礙、慢性疲勞症候群、僵硬、於關節炎中之抗炎效應及平衡問題。
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