JP6445588B2 - インドリン−２−オン及び１，３−ジヒドロ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−オン誘導体 - Google Patents

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Description

本発明は、一般式：

［式中、
Ａｒ１は、フェニル、ピリジニル又はピリミジニルであり；
Ａｒ２は、Ｎ、Ｏ又はＳから選択される２又は３個のヘテロ原子を含有する、５員又は６員ヘテロアリール基であり；
Ｒ１は、水素、低級アルキル、ハロゲン又は低級アルコキシであり；
Ｒ２は、水素又は低級アルキルであり；
Ｒ３は、水素、低級アルキル、ヒドロキシによって置換されている低級アルキル、シクロアルキル、オキセタン−３−イル、ピリジニル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリミジニル（それらの環は、低級アルキルによって場合により置換されていてよい）であるか、又は−（ＣＨ２）３−Ｓ（Ｏ）２−シクロプロピルであり；
Ｘは、ＣＨ又はＮであり；
ｎは、１又は２である］
で示されるインドリン−２−オン及び１，３−ジヒドロ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−オン誘導体、並びにその薬学的に許容し得る塩、ラセミ混合物、又はその対応するエナンチオマー及び／若しくは光学異性体及び／若しくはその立体異性体であって、統合失調症の陽性症状（精神病）及び陰性症状、薬物乱用、アルコール及び薬物依存症、強迫性障害、認知障害、双極性障害、気分障害、大鬱病、治療抵抗性鬱病、不安障害、アルツハイマー病、自閉症、パーキンソン病、慢性疼痛、境界性パーソナリティ障害、睡眠障害、慢性疲労症候群、凝り（stiffness）、関節炎の抗炎症作用並びに平衡感覚障害である特定の中枢神経系障害の処置における使用のための、前記誘導体、並びにその薬学的に許容し得る塩、ラセミ混合物、又はその対応するエナンチオマー及び／若しくは光学異性体及び／若しくはその立体異性体に関する。
WO9106545は、赤血球と血小板の両方の凝集の防止のための、Ａｒ２の代わりにフェニル置換イミダゾール部分を含有する非常に近い構造を記載している。EP2108641及びWO2008046083は、それぞれ、炎症性疾患及び良性前立腺肥大症の処置のための、ｐ３８窒素活性化プロテインキナーゼの阻害剤である非常に幅広い類似化合物を開示している。
今般、式Ｉで示される化合物がＣＮＳ疾患の処置に使用され得ることが見出された。記載の化合物は、Ｌ−６８７，４１４（（３Ｒ，４Ｒ）−３−アミノ−１−ヒドロキシ−４−メチル−ピロリジン−２−オン、ＮＭＤＡグリシン部位拮抗薬）誘発性自発運動亢進（D. Alberati et al. によりPharmacology, Biochemistry and Behavior, 97 (2010), 185-191 に記載されている、統合失調症の行動薬物動態学的マウスモデルである）を逆行させることが示された。この著者は、Ｌ−６８７，４１４によって誘発された自発運動亢進が一連の公知の抗精神病薬によって阻害されたことを記載した。式Ｉで示される化合物は、このモデルにおいて顕著な活性を示す。これらの知見は、本化合物の抗精神病活性を予測しており、このことから、本化合物は、統合失調症の陽性症状（精神病）及び陰性症状、薬物乱用、アルコール及び薬物依存症、強迫性障害、認知障害、双極性障害、気分障害、大鬱病、抵抗性鬱病、不安障害、アルツハイマー病、自閉症、パーキンソン病、慢性疼痛、境界性パーソナリティ障害、睡眠障害、慢性疲労症候群、凝り、関節炎の抗炎症作用並びに平衡感覚障害の処置に有用である。
その結果を表１に示す。
上述したようなＬ−６８７，４１４誘発性自発運動亢進の逆行実験に加えて、本発明のいくつかの化合物を、SmartCube（登録商標）（化合物処置マウスの複数回の投与（challenges）に応答した行動をデジタルビデオでキャプチャーして、コンピューターアルゴリズムで分析する自動化システムである）で試験した（Roberds et al., Frontiers in Neuroscience, 2011, Vol. 5, Art. 103, 1-4）。この方法では、試験化合物の神経薬理学的作用を、抗精神病薬、抗不安薬及び抗鬱薬などの主要な化合物クラスとの類似性によって予測することができる。実施例３５、４７、６２及び９３は、非定型抗精神病薬と類似性を示す。その結果を表２に示す。
統合失調症は、世界的有病率が成人人口のおよそ１％である、典型的には青年期後期又は成人期早期に現れる複合的な精神障害であり、大きな社会的及び経済的影響を及ぼす。欧州精神医学会（Association of European Psychiatrists）（ＩＣＤ）及び米国精神医学会（American Psychiatric Association）（ＤＳＭ）の統合失調症の診断基準は、以下の２つ以上の特徴的症状が存在している必要がある：妄想、幻覚、まとまりのない発語、ひどく混乱した行動若しくは緊張病性行動（陽性症状）、又は陰性症状（失語症、感情の平坦化、意欲の欠如、無快感）。集団として、統合失調症を有する人は機能障害を有するが、この機能障害は以下のようなものでありうる。即ち、小児期に発症し、成人期を通して持続し、かつほとんどの患者に関し、通常の勤務を維持すること、そうでなければ、通常の社会的機能を有することができないようにする。彼らはまた、一般集団と比べて寿命が短く、そして、抗精神病薬処置の前に、薬物乱用、強迫症状及び異常不随意運動を含む多種多様な他の神経精神症候群の有病率の増加も抱えている。統合失調症はまた、広範な認知障害、双極性障害、大鬱病及び不安障害とも関連しており、その重篤度は、精神病症状が十分に制御されている場合であっても患者の機能を制限する。統合失調症の一次処置は、抗精神病薬の投薬である。しかしながら、抗精神病薬、例えば、リスペリドン、オランザピンは、陰性症状及び認知機能障害を有意に改善するものではない。
抗精神病薬は、以下の疾患の処置に臨床的有効性を示した：
線維筋痛症：睡眠障害、疲労、凝り、平衡感覚障害、物理的及び心理的環境刺激に対する過敏性、鬱病並びに不安症などの種々の身体症状と関連する慢性全身痛によって特徴付けられる症候群である（CNS Drugs, 2012, 26(2): 135-53）。
統合失調性感情障害：精神病症状及び感情症状を含み、この障害は、双極性障害（鬱病及び躁病エピソード、アルコール及び薬物依存症、薬物乱用を伴う）と統合失調症の間のスペクトラムに位置する。J. Clin. Psychiatry, 2010, 71, Suppl. 2, 14-9, Pediatr. Drugs 2011, 13 (5), 291-302
大鬱病：BMC Psychiatry 2011, 11, 86
処置抵抗性鬱病：Journal of Psychopharmacology, 0(0) 1-16
不安症：European Neuropsychopharmacology, 2011, 21, 429-449
双極性障害：Encephale, International J. of Neuropsychopharmacology, 2011, 14, 1029-104, International J. of Neuropsychopharmacology, 2012, pages 1-12, J. of Neuropsychopharmacology, 2011, 0(0), 1-15
気分障害：J. Psychopharmacol. 2012, Jan 11, CNS Drugs, 2010, Feb. 24(2), 131-61
自閉症：Current opinion in pediatrics, 2011, 23:621 - 627; J. Clin. Psychiatry, 2011, 72(9), 1270-1276
アルツハイマー病：J. Clin. Psychiatry, 2012, 73(1), 121-128
パーキンソン病：Movement Disorders, Vol. 26, No. 6, 2011
慢性疲労症候群：European Neuropsychopharmacology, 2011, 21, 282-286
境界性パーソナリティ障害：J. Clin. Psychiatry, 2011, 72 (10), 1363-1365
J. Clin. Psychiatry, 2011, 72 (10), 1353-1362
関節炎の抗炎症作用：European J. of Pharmacology, 678, 2012, 55-60。
本発明の目的は、統合失調症の陽性症状（精神病）及び陰性症状、薬物乱用、アルコール及び薬物依存症、強迫性障害、認知障害、双極性障害、気分障害、大鬱病、抵抗性鬱病、不安障害、アルツハイマー病、自閉症、パーキンソン病、慢性疼痛、境界性パーソナリティ障害、睡眠障害、慢性疲労症候群、凝り、関節炎の抗炎症作用並びに平衡感覚障害に関連するＣＮＳ疾患の処置における使用のための式Ｉで示される化合物である。本発明のさらなる目的は、新規化合物、そのような新規化合物を含有する医薬、さらには式Ｉで示される化合物の調製方法、式Ｉで示される化合物と市販の抗精神病薬、抗鬱薬、抗不安薬又は気分安定薬との組み合わせ、並びに上に挙げたようなＣＮＳ障害の処置のための方法である。
化合物３５、４７、６２及び９３のSmartCube（登録商標）特性を示す棒グラフである。 非定型抗精神病薬クロザピン、オランザピン及びリスペリドンのSmartCube（登録商標）特性を示す棒グラフである。
上に挙げたＣＮＳ疾患の処置における使用のための式Ｉで示される化合物は、以下である：
１−シクロプロピル−６−（５−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−３，３−ジメチルインドリン−２−オン
１，３，３−トリメチル−６−（５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）インドリン−２−オン
１，３，３−トリメチル−６−（２−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）インドリン−２−オン
１−シクロプロピル−３，３−ジメチル−６−（３−（ピリジン−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）インドリン−２−オン
１−シクロプロピル−３，３−ジメチル−６−（５−（ピリジン−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）インドリン−２−オン
３，３−ジメチル−１−オキセタン−３−イル−６−（３−ピリジン−４−イル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン
１，３，３−トリメチル−６−（２−（ピリジン−３−イル）オキサゾール−５−イル）インドリン−２−オン
１−シクロプロピル−３，３−ジメチル−６−（２−（ピリジン−３−イル）オキサゾール−５−イル）インドリン−２−オン
１−シクロプロピル−３，３−ジメチル−６−（５−（ピリジン−３−イル）オキサゾール−２−イル）インドリン−２−オン
１−シクロプロピル−３，３−ジメチル−６−（２−（ピリジン−４−イル）オキサゾール−５−イル）インドリン−２−オン
３，３−ジメチル−１−（オキセタン−３−イル）−６−（５−（ピリジン−４−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）インドリン−２−オン
１−シクロプロピル−３，３−ジメチル−６−（２−（２−メチルピリジン−４−イル）オキサゾール−５−イル）インドリン−２−オン
１，３，３−トリメチル−６−（５−（ピリジン−４−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）インドリン−２−オン
１−シクロプロピル−３，３−ジメチル−６−（２−（２−メチルピリジン−４−イル）チアゾール−５−イル）インドリン−２−オン
１−シクロプロピル−３，３−ジメチル−６−（４−（ピリジン−３−イル）オキサゾール−２−イル）インドリン−２−オン
１−シクロプロピル−３，３−ジメチル−６−（４−（ピリジン−４−イル）オキサゾール−２−イル）インドリン−２−オン
１−シクロプロピル−３，３−ジメチル−６−（４−（２−メチルピリジン−４−イル）オキサゾール−２−イル）インドリン−２−オン
１，３，３−トリメチル−６−（２−（２−メチルピリジン−４−イル）チアゾール−５−イル）インドリン−２−オン
１−シクロプロピル−３，３−ジメチル−６−（５−（２−メチルピリジン−４−イル）オキサゾール−２−イル）インドリン−２−オン
１，３，３−トリメチル−６−（４−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）インドリン−２−オン
１，３，３−トリメチル−６−（４−（ピリジン−３−イル）オキサゾール−２−イル）インドリン−２−オン
１，３，３−トリメチル−６−（２−（２−メチルピリジン−４−イル）オキサゾール−５−イル）インドリン−２−オン
３，３−ジメチル−１−（オキセタン−３−イル）−６−（２−（ピリジン−３−イル）オキサゾール−５−イル）インドリン−２−オン
３，３−ジメチル−６−（２−（６−メチルピリジン−３−イル）オキサゾール−５−イル）−１−（オキセタン−３−イル）インドリン−２−オン
３，３−ジメチル−６−（２−（ピリジン−３−イル）オキサゾール−５−イル）インドリン−２−オン
３，３−ジメチル−６−（２−（２−メチルピリジン−４−イル）オキサゾール−５−イル）−１−（オキセタン−３−イル）インドリン−２−オン
３，３−ジメチル−６−（２−（６−メチルピリジン−３−イル）オキサゾール−５−イル）インドリン−２−オン
１−（２−ヒドロキシエチル）−３，３−ジメチル−６−（５−（ピリジン−４−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）インドリン−２−オン
１，３，３−トリメチル−６−（４−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）インドリン−２−オン
３，３−ジメチル−１−（オキセタン−３−イル）−６−（４−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）インドリン−２−オン
１，３，３−トリメチル−６−（４−メチル−２−（ピリジン−３−イル）オキサゾール−５−イル）インドリン−２−オン
３，３−ジメチル−６−（４−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）インドリン−２−オン
１−シクロプロピル−３，３−ジメチル−６−（２−（６−メチルピリジン−３−イル）オキサゾール−５−イル）インドリン−２−オン
３，３−ジメチル−１−（オキセタン−３−イル）−６−（４−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）インドリン−２−オン
３，３−ジメチル−６−（２−（２−メチルピリジン−４−イル）オキサゾール−５−イル）インドリン−２−オン
１，３，３−トリメチル−６−（４−メチル−２−（６−メチルピリジン−３−イル）オキサゾール−５−イル）インドリン−２−オン
１−シクロプロピル−３，３−ジメチル−６−（４−メチル−２−（６−メチルピリジン−３−イル）オキサゾール−５−イル）インドリン−２−オン
１，３，３−トリメチル−６−（４−メチル−２−（２−メチルピリジン−４−イル）オキサゾール−５−イル）インドリン−２−オン
１−シクロプロピル−３，３−ジメチル−６−（４−メチル−２−（２−メチルピリジン−４−イル）オキサゾール−５−イル）インドリン−２−オン
１，３，３−トリメチル−６−（４−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）インドリン−２−オン
１，３，３−トリメチル−６−（４−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）インドリン−２−オン
１，３，３−トリメチル−６−（３−ピリジン−４−イル−イソオキサゾール−５−イル）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン
３，３−ジメチル−１−（オキセタン−３−イル）−６−（４−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）インドリン−２−オン
１，３，３−トリメチル−６−（２−（ピリジン−３−イル）オキサゾール−４−イル）インドリン−２−オン
３，３−ジメチル−１−（オキセタン−３−イル）−６−（４−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）インドリン−２−オン
１，３，３−トリメチル−６−（１−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）インドリン−２−オン
３，３−ジメチル−６−（４−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）インドリン−２−オン
１−シクロプロピル−３，３−ジメチル−６−（４−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）インドリン−２−オン
３，３−ジメチル−６−（５−（２−メチルピリジン−４−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−１−（オキセタン−３−イル）インドリン−２−オン
１，３，３−トリメチル−６−（１−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）インドリン−２−オン
３，３−ジメチル−６−（４−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）インドリン−２−オン
１−シクロプロピル−３，３−ジメチル−６−（４−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）インドリン−２−オン
１−シクロプロピル−３，３−ジメチル−６−（４−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）インドリン−２−オン
１，３，３−トリメチル−６−（４−（２−メチルピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）インドリン−２−オン
１−シクロプロピル−３，３−ジメチル−６−（４−（２−メチルピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）インドリン−２−オン
１，３，３−トリメチル−６−（５−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）インドリン−２−オン
１，３，３−トリメチル−６−（４−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）インドリン−２−オン
３，３−ジメチル−６−（４−（２−メチルピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）インドリン−２−オン
１，３，３−トリメチル−６−（１−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）インドリン−２−オン
１，３，３−トリメチル−６−（１−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）インドリン−２−オン
１，３，３−トリメチル−６−（５−（２−メチルピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）インドリン−２−オン
１，３，３−トリメチル−６−（１−（２−メチルピリジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）インドリン−２−オン
６−（２−（３−メトキシピリジン−４−イル）オキサゾール−５−イル）−３，３−ジメチルインドリン−２−オン
１，３，３−トリメチル−６−（３−（２−メチルピリジン−４−イル）イソオキサゾール−５−イル）インドリン−２−オン
１，３，３−トリメチル−６−（５−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）インドリン−２−オン
１−エチル−３，３−ジメチル−６−（４−（２−メチルピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）インドリン−２−オン
６−［１−（２−フルオロピリジン−４−イル）イミダゾール−４−イル］−１，３，３−トリメチルインドール−２−オン
１，３，３−トリメチル−６−（４−（６−メチルピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）インドリン−２−オン
１−シクロプロピル−３，３−ジメチル−６−（４−（６−メチルピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）インドリン−２−オン
３，３−ジメチル−６−（４−（２−メチルピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１−（オキセタン−３−イル）インドリン−２−オン
１−シクロプロピル−３，３−ジメチル−６−（１−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）インドリン−２−オン
１−シクロプロピル−３，３−ジメチル−６−（１−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）インドリン−２−オン
６−（１−（３−フルオロピリジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−１，３，３−トリメチルインドリン−２−オン
１−シクロプロピル−３，３−ジメチル−６−（１−（２−メチルピリジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）インドリン−２−オン
１−シクロプロピル−３，３−ジメチル−６−（３−（２−メチルピリジン−４−イル）イソオキサゾール−５−イル）インドリン−２−オン
１−シクロプロピル−６−（１−（３−フルオロピリジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−３，３−ジメチルインドリン−２−オン
１，３，３−トリメチル−６−（２−メチル−１−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）インドリン−２−オン
１，３，３−トリメチル−６−（２−メチル−１−（２−メチルピリジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）インドリン−２−オン
６−（１−（３−フルオロピリジン−４−イル）−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−１，３，３−トリメチルインドリン−２−オン
１，３，３−トリメチル−６−（５−（６−メチルピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）インドリン−２−オン
１，３，３−トリメチル−６−（１−メチル−５−（２−メチルピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）インドリン−２−オン
１，３，３−トリメチル−６−（２−（２−メチルピリジン−４−イル）ピリミジン−４−イル）インドリン−２−オン
１，３，３−トリメチル−６−（２−（６−メチルピリジン−３−イル）ピリミジン−４−イル）インドリン−２−オン
１，３，３−トリメチル−６−（４−メチル−３−（２−メチルピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）インドリン−２−オン
３，３−ジメチル−６−（２−（６−メチルピリジン−３−イル）ピリミジン−４−イル）−１−（オキセタン−３−イル）インドリン−２−オン
１−シクロプロピル−３，３−ジメチル−６−（２−メチル−１−（２−メチルピリジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）インドリン−２−オン
１−シクロプロピル−６−（１−（３−フルオロピリジン−４−イル）−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−３，３−ジメチルインドリン−２−オン
１，３，３−トリメチル−６−（１−（３−メチルピリジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）インドリン−２−オン
１−シクロプロピル−３，３−ジメチル−６−（１−（３−メチルピリジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）インドリン−２−オン
１−シクロプロピル−３，３−ジメチル−６−（１−（２−メチルピリジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン
１−シクロプロピル−６−（１−（３−フルオロピリジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−３，３−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン
３，３−ジメチル−６−（１−（２−メチルピリジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）インドリン−２−オン
３，３−ジメチル−６−（１−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）インドリン−２−オン
１−シクロプロピル−３，３−ジメチル−６−［２−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−オキサゾール−５−イル］−１，３−ジヒドロ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−オン
６−（１−（５−フルオロ−２−メチルピリジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−１，３，３−トリメチルインドリン−２−オン
６−（２−（５−フルオロ−２−メチルピリジン−４−イル）オキサゾール−５−イル）−１，３，３−トリメチルインドリン−２−オン
３，３−ジメチル−６−［５−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル］−１−オキセタン−３−イル−１，３−ジヒドロ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−オン
６−（１−（２−フルオロ−５−メチルピリジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−１，３，３−トリメチルインドリン−２−オン
６−（２−（２−フルオロ−５−メチルピリジン−４−イル）オキサゾール−５−イル）−１，３，３−トリメチルインドリン−２−オン
６−（５−（５−フルオロ−２−メチルピリジン−４−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−１，３，３−トリメチルインドリン−２−オン
１，３，３−トリメチル−６−（２−（６−メチルピリジン−３−イル）ピリミジン−５−イル）インドリン−２−オン
６−［１−（３−フルオロ−４−ピリジル）イミダゾール−４−イル］−３，３−ジメチル−１−（６−メチル−３−ピリジル）インドリン−２−オン
６−［１−（３−フルオロ−４−ピリジル）イミダゾール−４−イル］−３，３−ジメチル−１−（２−メチル−４−ピリジル）インドリン−２−オン
３，３−ジメチル−１−（６−メチル−３−ピリジル）−６−［１−（２−メチル−４−ピリジル）イミダゾール−４−イル］インドリン−２−オン
３，３−ジメチル−１−（６−メチル−３−ピリジル）−６−［１−（３−メチル−４−ピリジル）イミダゾール−４−イル］インドリン−２−オン
３，３−ジメチル−１−（２−メチル−４−ピリジル）−６−［１−（３−メチル−４−ピリジル）イミダゾール−４−イル］インドリン−２−オン
３，３−ジメチル−１−（２−メチルピリジン−４−イル）−６−（１−（２−メチルピリジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）インドリン−２−オン
６−（１−（３−フルオロピリジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−３，３−ジメチル−１−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）インドリン−２−オン
６−（１−（３−フルオロピリジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−３，３−ジメチル−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）インドリン−２−オン
６−［１−（３−フルオロ−４−ピリジル）イミダゾール−４−イル］−３，３−ジメチル−１−（２−メチルピリミジン−５−イル）インドリン−２−オン
３，３−ジメチル−１−（１−メチルイミダゾール−４−イル）−６−［１−（２−メチル−４−ピリジル）イミダゾール−４−イル］インドリン−２−オン
３，３−ジメチル−１−（１−メチルピラゾール−３−イル）−６−［１−（２−メチル−４−ピリジル）イミダゾール−４−イル］インドリン−２−オン
３，３−ジメチル−６−［１−（２−メチル−４−ピリジル）イミダゾール−４−イル］−１−（２−メチルピリミジン−５−イル）インドリン−２−オン
３，３−ジメチル−１−（１−メチルイミダゾール−４−イル）−６−［１−（３−メチル−４−ピリジル）イミダゾール−４−イル］インドリン−２−オン
３，３−ジメチル−１−（１−メチルピラゾール−３−イル）−６−［１−（３−メチル−４−ピリジル）イミダゾール−４−イル］インドリン−２−オン
３，３−ジメチル−６−［１−（３−メチル−４−ピリジル）イミダゾール−４−イル］−１−（２−メチルピリミジン−５−イル）インドリン−２−オン
１−シクロプロピル−３，３−ジメチル−６−（１−（２−メチルピリミジン−５−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）インドリン−２−オン
１−シクロプロピル−３，３−ジメチル−６−（１−（５−メチルピリミジン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）インドリン−２−オン
１，３，３−トリメチル−６−（１−（５−メチルピリミジン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）インドリン−２−オン
１，３，３−トリメチル−６−（１−（２−メチルピリミジン−５−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）インドリン−２−オン
３，３−ジメチル−６−（１−（２−メチルピリミジン−５−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）インドリン−２−オン
３，３−ジメチル−６−（１−（５−メチルピリミジン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）インドリン−２−オン
３，３−ジメチル−６−（１−（６−メチルピリジン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）インドリン−２−オン
６−［４−（５−フルオロ−２−メチル−４−ピリジル）イミダゾール−１−イル］−１，３，３−トリメチル−インドリン−２−オン
１，３，３−トリメチル−６−［５−（３−メチル−４−ピリジル）イソオキサゾール−３−イル］インドリン−２−オン
１，３，３−トリメチル−６−［４−（３−メチル−４−ピリジル）イミダゾール−１−イル］インドリン−２−オン
１，３，３−トリメチル−６−［４−（２−メチル−４−ピリジル）イミダゾール−１−イル］インドリン−２−オン
６−［４−（２−フルオロ−４−ピリジル）イミダゾール−１−イル］−１，３，３−トリメチル−インドリン−２−オン
１−（３−シクロプロピルスルホニルプロピル）−６−［１−（３−フルオロ−４−ピリジル）イミダゾール−４−イル］−３，３−ジメチル−インドリン−２−オン
６−［１−（３−フルオロ−４−ピリジル）イミダゾール−４−イル］−１−（２−ヒドロキシエチル）−３，３−ジメチル−インドリン−２−オン
１−（３−シクロプロピルスルホニルプロピル）−６−［１−（５−フルオロ−２−メチル−４−ピリジル）イミダゾール−４−イル］−３，３−ジメチル−インドリン−２−オン、又は
６−［１−（５−フルオロ−２−メチル−４−ピリジル）イミダゾール−４−イル］−３，３−ジメチル−インドリン−２−オン。
本発明の１つの目的は、一般式：

［式中、
Ａｒ１は、フェニル、ピリジニル又はピリミジニルであり；
Ａｒ２は、Ｎ、Ｏ又はＳから選択される２又は３個のヘテロ原子を含有する、５員又は６員ヘテロアリール基であり；
Ｒ１は、水素、低級アルキル、ハロゲン又は低級アルコキシであり；
Ｒ２は、水素又は低級アルキルであり；
Ｒ３は、水素、低級アルキル、ヒドロキシによって置換されている低級アルキル、シクロアルキル、オキセタン−３−イル、ピリジニル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリミジニル（それらの環は、低級アルキルによって場合により置換されていてよい）であるか、又は−（ＣＨ２）３−Ｓ（Ｏ）２−シクロプロピルであり；
Ｘは、ＣＨ又はＮであり；
ｎは、１又は２である］
で示される新規化合物、並びにその薬学的に許容し得る塩、ラセミ混合物、又は対応するエナンチオマー及び／若しくは光学異性体及び／若しくはその立体異性体であるが、但し、例外として、Ａｒ２は、以下：

ではない化合物であり、例えば、以下の化合物である：
１−シクロプロピル−３，３−ジメチル−６−（３−（ピリジン−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）インドリン−２−オン
１−シクロプロピル−３，３−ジメチル−６−（５−（ピリジン−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）インドリン−２−オン
３，３−ジメチル−１−オキセタン−３−イル−６−（３−ピリジン−４−イル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン
１，３，３−トリメチル−６−（２−（ピリジン−３−イル）オキサゾール−５−イル）インドリン−２−オン
１−シクロプロピル−３，３−ジメチル−６−（２−（ピリジン−３−イル）オキサゾール−５−イル）インドリン−２−オン
１−シクロプロピル−３，３−ジメチル−６−（５−（ピリジン−３−イル）オキサゾール−２−イル）インドリン−２−オン
１−シクロプロピル−３，３−ジメチル−６−（２−（ピリジン−４−イル）オキサゾール−５−イル）インドリン−２−オン
３，３−ジメチル−１−（オキセタン−３−イル）−６−（５−（ピリジン−４−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）インドリン−２−オン
１−シクロプロピル−３，３−ジメチル−６−（２−（２−メチルピリジン−４−イル）オキサゾール−５−イル）インドリン−２−オン
１，３，３−トリメチル−６−（５−（ピリジン−４−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）インドリン−２−オン
１−シクロプロピル−３，３−ジメチル−６−（２−（２−メチルピリジン−４−イル）チアゾール−５−イル）インドリン−２−オン
１−シクロプロピル−３，３−ジメチル−６−（４−（ピリジン−３−イル）オキサゾール−２−イル）インドリン−２−オン
１−シクロプロピル−３，３−ジメチル−６−（４−（ピリジン−４−イル）オキサゾール−２−イル）インドリン−２−オン
１−シクロプロピル−３，３−ジメチル−６−（４−（２−メチルピリジン−４−イル）オキサゾール−２−イル）インドリン−２−オン
１，３，３−トリメチル−６−（２−（２−メチルピリジン−４−イル）チアゾール−５−イル）インドリン−２−オン
１−シクロプロピル−３，３−ジメチル−６−（５−（２−メチルピリジン−４−イル）オキサゾール−２−イル）インドリン−２−オン
１，３，３−トリメチル−６−（４−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）インドリン−２−オン
１，３，３−トリメチル−６−（４−（ピリジン−３−イル）オキサゾール−２−イル）インドリン−２−オン
１，３，３−トリメチル−６−（２−（２−メチルピリジン−４−イル）オキサゾール−５−イル）インドリン−２−オン
３，３−ジメチル−１−（オキセタン−３−イル）−６−（２−（ピリジン−３−イル）オキサゾール−５−イル）インドリン−２−オン
３，３−ジメチル−６−（２−（６−メチルピリジン−３−イル）オキサゾール−５−イル）−１−（オキセタン−３−イル）インドリン−２−オン
３，３−ジメチル−６−（２−（ピリジン−３−イル）オキサゾール−５−イル）インドリン−２−オン
３，３−ジメチル−６−（２−（２−メチルピリジン−４−イル）オキサゾール−５−イル）−１−（オキセタン−３−イル）インドリン−２−オン
３，３−ジメチル−６−（２−（６−メチルピリジン−３−イル）オキサゾール−５−イル）インドリン−２−オン
１−（２−ヒドロキシエチル）−３，３−ジメチル−６−（５−（ピリジン−４−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）インドリン−２−オン
１，３，３−トリメチル−６−（４−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）インドリン−２−オン
３，３−ジメチル−１−（オキセタン−３−イル）−６−（４−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）インドリン−２−オン
１，３，３−トリメチル−６−（４−メチル−２−（ピリジン−３−イル）オキサゾール−５−イル）インドリン−２−オン
３，３−ジメチル−６−（４−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）インドリン−２−オン
１−シクロプロピル−３，３−ジメチル−６−（２−（６−メチルピリジン−３−イル）オキサゾール−５−イル）インドリン−２−オン
３，３−ジメチル−１−（オキセタン−３−イル）−６−（４−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）インドリン−２−オン
３，３−ジメチル−６−（２−（２−メチルピリジン−４−イル）オキサゾール−５−イル）インドリン−２−オン
１，３，３−トリメチル−６−（４−メチル−２−（６−メチルピリジン−３−イル）オキサゾール−５−イル）インドリン−２−オン
１−シクロプロピル−３，３−ジメチル−６−（４−メチル−２−（６−メチルピリジン−３−イル）オキサゾール−５−イル）インドリン−２−オン
１，３，３−トリメチル−６−（４−メチル−２−（２−メチルピリジン−４−イル）オキサゾール−５−イル）インドリン−２−オン
１−シクロプロピル−３，３−ジメチル−６−（４−メチル−２−（２−メチルピリジン−４−イル）オキサゾール−５−イル）インドリン−２−オン
１，３，３−トリメチル−６−（４−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）インドリン−２−オン
１，３，３−トリメチル−６−（４−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）インドリン−２−オン
１，３，３−トリメチル−６−（３−ピリジン−４−イル−イソオキサゾール−５−イル）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン
３，３−ジメチル−１−（オキセタン−３−イル）−６−（４−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）インドリン−２−オン
１，３，３−トリメチル−６−（２−（ピリジン−３−イル）オキサゾール−４−イル）インドリン−２−オン
３，３−ジメチル−１−（オキセタン−３−イル）−６−（４−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）インドリン−２−オン
１，３，３−トリメチル−６−（１−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）インドリン−２−オン
３，３−ジメチル−６−（４−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）インドリン−２−オン
１−シクロプロピル−３，３−ジメチル−６−（４−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）インドリン−２−オン
３，３−ジメチル−６−（５−（２−メチルピリジン−４−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−１−（オキセタン−３−イル）インドリン−２−オン
１，３，３−トリメチル−６−（１−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）インドリン−２−オン
３，３−ジメチル−６−（４−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）インドリン−２−オン
１−シクロプロピル−３，３−ジメチル−６−（４−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）インドリン−２−オン
１−シクロプロピル−３，３−ジメチル−６−（４−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）インドリン−２−オン
１，３，３−トリメチル−６−（４−（２−メチルピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）インドリン−２−オン
１−シクロプロピル−３，３−ジメチル−６−（４−（２−メチルピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）インドリン−２−オン
１，３，３−トリメチル−６−（５−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）インドリン−２−オン
１，３，３−トリメチル−６−（４−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）インドリン−２−オン
３，３−ジメチル−６−（４−（２−メチルピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）インドリン−２−オン
１，３，３−トリメチル−６−（１−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）インドリン−２−オン
１，３，３−トリメチル−６−（１−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）インドリン−２−オン
１，３，３−トリメチル−６−（５−（２−メチルピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）インドリン−２−オン
１，３，３−トリメチル−６−（１−（２−メチルピリジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）インドリン−２−オン
６−（２−（３−メトキシピリジン−４−イル）オキサゾール−５−イル）−３，３−ジメチルインドリン−２−オン
１，３，３−トリメチル−６−（３−（２−メチルピリジン−４−イル）イソオキサゾール−５−イル）インドリン−２−オン
１，３，３−トリメチル−６−（５−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）インドリン−２−オン
１−エチル−３，３−ジメチル−６−（４−（２−メチルピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）インドリン−２−オン
６−［１−（２−フルオロピリジン−４−イル）イミダゾール−４−イル］−１，３，３−トリメチルインドール−２−オン
１，３，３−トリメチル−６−（４−（６−メチルピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）インドリン−２−オン
１−シクロプロピル−３，３−ジメチル−６−（４−（６−メチルピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）インドリン−２−オン
３，３−ジメチル−６−（４−（２−メチルピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１−（オキセタン−３−イル）インドリン−２−オン
１−シクロプロピル−３，３−ジメチル−６−（１−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）インドリン−２−オン
１−シクロプロピル−３，３−ジメチル−６−（１−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）インドリン−２−オン
６−（１−（３−フルオロピリジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−１，３，３−トリメチルインドリン−２−オン
１−シクロプロピル−３，３−ジメチル−６−（１−（２−メチルピリジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）インドリン−２−オン
１−シクロプロピル−３，３−ジメチル−６−（３−（２−メチルピリジン−４−イル）イソオキサゾール−５−イル）インドリン−２−オン
１−シクロプロピル−６−（１−（３−フルオロピリジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−３，３−ジメチルインドリン−２−オン
１，３，３−トリメチル−６−（２−メチル−１−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）インドリン−２−オン
１，３，３−トリメチル−６−（２−メチル−１−（２−メチルピリジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）インドリン−２−オン
６−（１−（３−フルオロピリジン−４−イル）−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−１，３，３−トリメチルインドリン−２−オン
１，３，３−トリメチル−６−（５−（６−メチルピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）インドリン−２−オン
１，３，３−トリメチル−６−（１−メチル−５−（２−メチルピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）インドリン−２−オン
１，３，３−トリメチル−６−（２−（２−メチルピリジン−４−イル）ピリミジン−４−イル）インドリン−２−オン
１，３，３−トリメチル−６−（２−（６−メチルピリジン−３−イル）ピリミジン−４−イル）インドリン−２−オン
１，３，３−トリメチル−６−（４−メチル−３−（２−メチルピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）インドリン−２−オン
３，３−ジメチル−６−（２−（６−メチルピリジン−３−イル）ピリミジン−４−イル）−１−（オキセタン−３−イル）インドリン−２−オン
１−シクロプロピル−３，３−ジメチル−６−（２−メチル−１−（２−メチルピリジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）インドリン−２−オン
１−シクロプロピル−６−（１−（３−フルオロピリジン−４−イル）−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−３，３−ジメチルインドリン−２−オン
１，３，３−トリメチル−６−（１−（３−メチルピリジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）インドリン−２−オン
１−シクロプロピル−３，３−ジメチル−６−（１−（３−メチルピリジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）インドリン−２−オン
１−シクロプロピル−３，３−ジメチル−６−（１−（２−メチルピリジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン
１−シクロプロピル−６−（１−（３−フルオロピリジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−３，３−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン
３，３−ジメチル−６−（１−（２−メチルピリジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）インドリン−２−オン
３，３−ジメチル−６−（１−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）インドリン−２−オン
１−シクロプロピル−３，３−ジメチル−６−［２−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−オキサゾール−５−イル］−１，３−ジヒドロ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−オン
６−（１−（５−フルオロ−２−メチルピリジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−１，３，３−トリメチルインドリン−２−オン
６−（２−（５−フルオロ−２−メチルピリジン−４−イル）オキサゾール−５−イル）−１，３，３−トリメチルインドリン−２−オン
３，３−ジメチル−６−［５−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル］−１−オキセタン−３−イル−１，３−ジヒドロ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−オン
６−（１−（２−フルオロ−５−メチルピリジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−１，３，３−トリメチルインドリン−２−オン
６−（２−（２−フルオロ−５−メチルピリジン−４−イル）オキサゾール−５−イル）−１，３，３−トリメチルインドリン−２−オン
６−（５−（５−フルオロ−２−メチルピリジン−４−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−１，３，３−トリメチルインドリン−２−オン
１，３，３−トリメチル−６−（２−（６−メチルピリジン−３−イル）ピリミジン−５−イル）インドリン−２−オン
６−［１−（３−フルオロ−４−ピリジル）イミダゾール−４−イル］−３，３−ジメチル−１−（６−メチル−３−ピリジル）インドリン−２−オン
６−［１−（３−フルオロ−４−ピリジル）イミダゾール−４−イル］−３，３−ジメチル−１−（２−メチル−４−ピリジル）インドリン−２−オン
３，３−ジメチル−１−（６−メチル−３−ピリジル）−６−［１−（２−メチル−４−ピリジル）イミダゾール−４−イル］インドリン−２−オン
３，３−ジメチル−１−（６−メチル−３−ピリジル）−６−［１−（３−メチル−４−ピリジル）イミダゾール−４−イル］インドリン−２−オン
３，３−ジメチル−１−（２−メチル−４−ピリジル）−６−［１−（３−メチル−４−ピリジル）イミダゾール−４−イル］インドリン−２−オン
３，３−ジメチル−１−（２−メチルピリジン−４−イル）−６−（１−（２−メチルピリジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）インドリン−２−オン
６−（１−（３−フルオロピリジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−３，３−ジメチル−１−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）インドリン−２−オン
６−（１−（３−フルオロピリジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−３，３−ジメチル−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）インドリン−２−オン
６−［１−（３−フルオロ−４−ピリジル）イミダゾール−４−イル］−３，３−ジメチル−１−（２−メチルピリミジン−５−イル）インドリン−２−オン
３，３−ジメチル−１−（１−メチルイミダゾール−４−イル）−６−［１−（２−メチル−４−ピリジル）イミダゾール−４−イル］インドリン−２−オン
３，３−ジメチル−１−（１−メチルピラゾール−３−イル）−６−［１−（２−メチル−４−ピリジル）イミダゾール−４−イル］インドリン−２−オン
３，３−ジメチル−６−［１−（２−メチル−４−ピリジル）イミダゾール−４−イル］−１−（２−メチルピリミジン−５−イル）インドリン−２−オン
３，３−ジメチル−１−（１−メチルイミダゾール−４−イル）−６−［１−（３−メチル−４−ピリジル）イミダゾール−４−イル］インドリン−２−オン
３，３−ジメチル−１−（１−メチルピラゾール−３−イル）−６−［１−（３−メチル−４−ピリジル）イミダゾール−４−イル］インドリン−２−オン
３，３−ジメチル−６−［１−（３−メチル−４−ピリジル）イミダゾール−４−イル］−１−（２−メチルピリミジン−５−イル）インドリン−２−オン
１−シクロプロピル−３，３−ジメチル−６−（１−（２−メチルピリミジン−５−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）インドリン−２−オン
１−シクロプロピル−３，３−ジメチル−６−（１−（５−メチルピリミジン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）インドリン−２−オン
１，３，３−トリメチル−６−（１−（５−メチルピリミジン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）インドリン−２−オン
１，３，３−トリメチル−６−（１−（２−メチルピリミジン−５−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）インドリン−２−オン
３，３−ジメチル−６−（１−（２−メチルピリミジン−５−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）インドリン−２−オン
３，３−ジメチル−６−（１−（５−メチルピリミジン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）インドリン−２−オン
３，３−ジメチル−６−（１−（６−メチルピリジン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）インドリン−２−オン
６−［４−（５−フルオロ−２−メチル−４−ピリジル）イミダゾール−１−イル］−１，３，３−トリメチル−インドリン−２−オン
１，３，３−トリメチル−６−［５−（３−メチル−４−ピリジル）イソオキサゾール−３−イル］インドリン−２−オン
１，３，３−トリメチル−６−［４−（３−メチル−４−ピリジル）イミダゾール−１−イル］インドリン−２−オン
１，３，３−トリメチル−６−［４−（２−メチル−４−ピリジル）イミダゾール−１−イル］インドリン−２−オン
６−［４−（２−フルオロ−４−ピリジル）イミダゾール−１−イル］−１，３，３−トリメチル−インドリン−２−オン
１−（３−シクロプロピルスルホニルプロピル）−６−［１−（３−フルオロ−４−ピリジル）イミダゾール−４−イル］−３，３−ジメチル−インドリン−２−オン
６−［１−（３−フルオロ−４−ピリジル）イミダゾール−４−イル］−１−（２−ヒドロキシエチル）−３，３−ジメチル−インドリン−２−オン
１−（３−シクロプロピルスルホニルプロピル）−６−［１−（５−フルオロ−２−メチル−４−ピリジル）イミダゾール−４−イル］−３，３−ジメチル−インドリン−２−オン、又は
６−［１−（５−フルオロ−２−メチル−４−ピリジル）イミダゾール−４−イル］−３，３−ジメチル−インドリン−２−オン。
本発明の１つのさらなる目的は、式Ｉｃ：

［式中、
Ａｒ１は、フェニル、ピリジニル又はピリミジニルであり；
Ｒ１は、水素、低級アルキル、ハロゲン又は低級アルコキシであり；
Ｒ３は、水素、低級アルキル、ヒドロキシによって置換されている低級アルキル、シクロアルキル、オキセタン−３−イル、ピリジニル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリミジニル（それらの環は、低級アルキルによって場合により置換されていてよい）であるか、又は−（ＣＨ２）３−Ｓ（Ｏ）２−シクロプロピルであり；
ｎは、１又は２である］
で示される化合物、並びにその薬学的に許容し得る塩、ラセミ混合物、又はその対応するエナンチオマー及び／若しくは光学異性体及び／若しくはその立体異性体である。
本発明の１つのさらなる目的は、式Ｉｄ：

［式中、
Ａｒ１は、フェニル、ピリジニル又はピリミジニルであり；
Ｒ１は、水素、低級アルキル、ハロゲン又は低級アルコキシであり；
Ｒ３は、水素、低級アルキル、ヒドロキシによって置換されている低級アルキル、シクロアルキル、オキセタン−３−イル、ピリジニル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリミジニル（それらの環は、低級アルキルによって場合により置換されていてよい）であるか、又は−（ＣＨ２）３−Ｓ（Ｏ）２−シクロプロピルであり；
ｎは、１又は２である］
で示される化合物、並びにその薬学的に許容し得る塩、ラセミ混合物、又はその対応するエナンチオマー及び／若しくは光学異性体及び／若しくはその立体異性体である。
本発明の１つのさらなる目的は、式Ｉｅ：

［式中、
Ａｒ１は、フェニル、ピリジニル又はピリミジニルであり；
Ｒ１は、水素、低級アルキル、ハロゲン又は低級アルコキシであり；
Ｒ２は、水素又は低級アルキルであり；
Ｒ３は、水素、低級アルキル、ヒドロキシによって置換されている低級アルキル、シクロアルキル、オキセタン−３−イル、ピリジニル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリミジニル（それらの環は、低級アルキルによって場合により置換されていてよい）であるか、又は−（ＣＨ２）３−Ｓ（Ｏ）２−シクロプロピルであり；
ｎは、１又は２である］
で示される化合物、並びにその薬学的に許容し得る塩、ラセミ混合物、又はその対応するエナンチオマー及び／若しくは光学異性体及び／若しくはその立体異性体である。
本発明の１つのさらなる目的は、式Ｉｆ：

［式中、
Ａｒ１は、フェニル、ピリジニル又はピリミジニルであり；
Ｒ１は、水素、低級アルキル、ハロゲン又は低級アルコキシであり；
Ｒ３は、水素、低級アルキル、ヒドロキシによって置換されている低級アルキル、シクロアルキル、オキセタン−３−イル、ピリジニル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリミジニル（それらの環は、低級アルキルによって場合により置換されていてよい）であるか、又は−（ＣＨ２）３−Ｓ（Ｏ）２−シクロプロピルであり；
ｎは、１又は２である］
で示される化合物、並びにその薬学的に許容し得る塩、ラセミ混合物、又はその対応するエナンチオマー及び／若しくは光学異性体及び／若しくはその立体異性体である。
本発明の１つのさらなる目的は、式Ｉｇ：

［式中、
Ａｒ１は、フェニル、ピリジニル又はピリミジニルであり；
Ｒ１は、水素、低級アルキル、ハロゲン又は低級アルコキシであり；
Ｒ３は、水素、低級アルキル、ヒドロキシによって置換されている低級アルキル、シクロアルキル、オキセタン−３−イル、ピリジニル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリミジニル（それらの環は、低級アルキルによって場合により置換されていてよい）であるか、又は−（ＣＨ２）３−Ｓ（Ｏ）２−シクロプロピルであり；
ｎは、１又は２である］
で示される化合物、並びにその薬学的に許容し得る塩、ラセミ混合物、又はその対応するエナンチオマー及び／若しくは光学異性体及び／若しくはその立体異性体である。
本発明の１つのさらなる目的は、式Ｉｈ：

［式中、
Ａｒ１は、フェニル、ピリジニル又はピリミジニルであり；
Ｒ１は、水素、低級アルキル、ハロゲン又は低級アルコキシであり；
Ｒ３は、水素、低級アルキル、ヒドロキシによって置換されている低級アルキル、シクロアルキル、オキセタン−３−イル、ピリジニル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリミジニル（それらの環は、低級アルキルによって場合により置換されていてよい）であるか、又は−（ＣＨ２）３−Ｓ（Ｏ）２−シクロプロピルであり；
ｎは、１又は２である］
で示される化合物、並びにその薬学的に許容し得る塩、ラセミ混合物、又はその対応するエナンチオマー及び／若しくは光学異性体及び／若しくはその立体異性体である。
本発明の１つのさらなる目的は、式Ｉｋ：

［式中、
Ａｒ１は、フェニル、ピリジニル又はピリミジニルであり；
Ｒ１は、水素、低級アルキル、ハロゲン又は低級アルコキシであり；
Ｒ３は、水素、低級アルキル、ヒドロキシによって置換されている低級アルキル、シクロアルキル、オキセタン−３−イル、ピリジニル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリミジニル（それらの環は、低級アルキルによって場合により置換されていてよい）であるか、又は−（ＣＨ２）３−Ｓ（Ｏ）２−シクロプロピルであり；
ｎは、１又は２である］
で示される化合物、並びにその薬学的に許容し得る塩、ラセミ混合物、又はその対応するエナンチオマー及び／若しくは光学異性体及び／若しくはその立体異性体である。
本発明の１つのさらなる目的は、式Ｉｉ：

［式中、
Ａｒ１は、フェニル、ピリジニル又はピリミジニルであり；
Ｒ１は、水素、低級アルキル、ハロゲン又は低級アルコキシであり；
Ｒ３は、水素、低級アルキル、ヒドロキシによって置換されている低級アルキル、シクロアルキル、オキセタン−３−イル、ピリジニル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリミジニル（それらの環は、低級アルキルによって場合により置換されていてよい）であるか、又は−（ＣＨ２）３−Ｓ（Ｏ）２−シクロプロピルであり；
ｎは、１又は２である］
で示される化合物、並びにその薬学的に許容し得る塩、ラセミ混合物、又はその対応するエナンチオマー及び／若しくは光学異性体及び／若しくはその立体異性体である。
本発明の１つのさらなる目的は、式Ｉｌ：

［式中、
Ａｒ１は、フェニル、ピリジニル又はピリミジニルであり；
Ｒ１は、水素、低級アルキル、ハロゲン又は低級アルコキシであり；
Ｒ２は、水素又は低級アルキルであり；
Ｒ３は、水素、低級アルキル、ヒドロキシによって置換されている低級アルキル、シクロアルキル、オキセタン−３−イル、ピリジニル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリミジニル（それらの環は、低級アルキルによって場合により置換されていてよい）であるか、又は−（ＣＨ２）３−Ｓ（Ｏ）２−シクロプロピルであり；
ｎは、１又は２である］
で示される化合物、並びにその薬学的に許容し得る塩、ラセミ混合物、又はその対応するエナンチオマー及び／若しくは光学異性体及び／若しくはその立体異性体である。
本発明の１つのさらなる目的は、式Ｉｍ：

［式中、
Ａｒ１は、フェニル、ピリジニル又はピリミジニルであり；
Ｒ１は、水素、低級アルキル、ハロゲン又は低級アルコキシであり；
Ｒ３は、水素、低級アルキル、ヒドロキシによって置換されている低級アルキル、シクロアルキル、オキセタン−３−イル、ピリジニル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリミジニル（それらの環は、低級アルキルによって場合により置換されていてよい）であるか、又は−（ＣＨ２）３−Ｓ（Ｏ）２−シクロプロピルであり；
ｎは、１又は２である］
で示される化合物、並びにその薬学的に許容し得る塩、ラセミ混合物、又はその対応するエナンチオマー及び／若しくは光学異性体及び／若しくはその立体異性体である。
本発明の１つのさらなる目的は、式Ｉｎ：

［式中、
Ａｒ１は、フェニル、ピリジニル又はピリミジニルであり；
Ｒ１は、水素、低級アルキル、ハロゲン又は低級アルコキシであり；
Ｒ３は、水素、低級アルキル、ヒドロキシによって置換されている低級アルキル、シクロアルキル、オキセタン−３−イル、ピリジニル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリミジニル（それらの環は、低級アルキルによって場合により置換されていてよい）であるか、又は−（ＣＨ２）３−Ｓ（Ｏ）２−シクロプロピルであり；
ｎは、１又は２である］
で示される化合物、並びにその薬学的に許容し得る塩、ラセミ混合物、又はその対応するエナンチオマー及び／若しくは光学異性体及び／若しくはその立体異性体である。
本発明の１つのさらなる目的は、式Ｉｏ：

［式中、
Ａｒ１は、フェニル、ピリジニル又はピリミジニルであり；
Ｒ１は、水素、低級アルキル、ハロゲン又は低級アルコキシであり；
Ｒ３は、水素、低級アルキル、ヒドロキシによって置換されている低級アルキル、シクロアルキル、オキセタン−３−イル、ピリジニル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリミジニル（それらの環は、低級アルキルによって場合により置換されていてよい）であるか、又は−（ＣＨ２）３−Ｓ（Ｏ）２−シクロプロピルであり；
ｎは、１又は２である］
で示される化合物、並びにその薬学的に許容し得る塩、ラセミ混合物、又はその対応するエナンチオマー及び／若しくは光学異性体及び／若しくはその立体異性体である。
本発明の１つのさらなる目的は、式Ｉｐ：

［式中、
Ａｒ１は、フェニル、ピリジニル又はピリミジニルであり；
Ｒ１は、水素、低級アルキル、ハロゲン又は低級アルコキシであり；
Ｒ２は、水素又は低級アルキルであり；
Ｒ３は、水素、低級アルキル、ヒドロキシによって置換されている低級アルキル、シクロアルキル、オキセタン−３−イル、ピリジニル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリミジニル（それらの環は、低級アルキルによって場合により置換されていてよい）であるか、又は−（ＣＨ２）３−Ｓ（Ｏ）２−シクロプロピルであり；
ｎは、１又は２である］
で示される化合物、並びにその薬学的に許容し得る塩、ラセミ混合物、又はその対応するエナンチオマー及び／若しくは光学異性体及び／若しくはその立体異性体である。
本発明の１つのさらなる目的は、式Ｉｑ：

［式中、
Ａｒ１は、フェニル、ピリジニル又はピリミジニルであり；
Ｒ１は、水素、低級アルキル、ハロゲン又は低級アルコキシであり；
Ｒ３は、水素、低級アルキル、ヒドロキシによって置換されている低級アルキル、シクロアルキル、オキセタン−３−イル、ピリジニル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリミジニル（それらの環は、低級アルキルによって場合により置換されていてよい）であるか、又は−（ＣＨ２）３−Ｓ（Ｏ）２−シクロプロピルであり；
ｎは、１又は２である］
で示される化合物、並びにその薬学的に許容し得る塩、ラセミ混合物、又はその対応するエナンチオマー及び／若しくは光学異性体及び／若しくはその立体異性体である。
本発明の１つのさらなる目的は、式Ｉｒ：

［式中、
Ａｒ１は、フェニル、ピリジニル又はピリミジニルであり；
Ｒ１は、水素、低級アルキル、ハロゲン又は低級アルコキシであり；
Ｒ２は、水素又は低級アルキルであり；
Ｒ３は、水素、低級アルキル、ヒドロキシによって置換されている低級アルキル、シクロアルキル、オキセタン−３−イル、ピリジニル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリミジニル（それらの環は、低級アルキルによって場合により置換されていてよい）であるか、又は−（ＣＨ２）３−Ｓ（Ｏ）２−シクロプロピルであり；
ｎは、１又は２である］
で示される化合物、並びにその薬学的に許容し得る塩、ラセミ混合物、又はその対応するエナンチオマー及び／若しくは光学異性体及び／若しくはその立体異性体である。
本発明の１つのさらなる目的は、式Ｉｓ：

［式中、
Ａｒ１は、フェニル、ピリジニル又はピリミジニルであり；
Ｒ１は、水素、低級アルキル、ハロゲン又は低級アルコキシであり；
Ｒ３は、水素、低級アルキル、ヒドロキシによって置換されている低級アルキル、シクロアルキル、オキセタン−３−イル、ピリジニル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリミジニル（それらの環は、低級アルキルによって場合により置換されていてよい）であるか、又は−（ＣＨ２）３−Ｓ（Ｏ）２−シクロプロピルであり；
ｎは、１又は２である］
で示される化合物、並びにその薬学的に許容し得る塩、ラセミ混合物、又はその対応するエナンチオマー及び／若しくは光学異性体及び／若しくはその立体異性体である。
式Ｉで示される化合物の対応するプロドラッグは、本発明によって包含される。
統合失調症の処置のための一般的な抗精神病薬は、オランザピンである。オランザピン（Zyprexa）は、非定型抗精神病薬として公知の薬物クラスに属する。このクラスの他のメンバーは、例えば、クロザピン（Clozaril）、リスペリドン（Risperdal）、アリピプラゾール（Abilify）及びジプラシドン（Geodon）を含む。
オランザピンは、精神障害の処置のために、双極性障害の長期的処置のために、並びに双極性障害と関連する鬱病エピソードの処置のための及び抵抗性鬱病の処置のためのフルオキセチンとの組み合わせに承認されている。本発明の化合物は、オランザピン（Zyprexa）、クロザピン（Clozaril）、リスペリドン（Risperdal）、アリピプラゾール（Abilify)、アミスルプリド（Solian）、アセナピン（Saphris）、ブロナンセリン（Lonasen）、クロチアピン（Entumine）、イロペリドン（Fanapt）、ルラシドン（Latuda）、モサプラミン（Cremin）、パリペリドン（Invega）、ペロスピロン（Lullan）、クエチアピン（Seroquel）、レモキシプリド（Roxiam）、セルチンドール（Serdolect）、スルピリド（Sulpirid、Eglonyl）、ジプラシドン（Geodon、Zeldox）、ゾテピン（Nipolept）、ハロペリドール（Haldol、Serenace）、ドロペリドール（Droleptan）、クロルプロマジン（Thorazine、Largactil）、フルフェナジン（Prolixin)、ペルフェナジン（Trilafon）、プロクロルペラジン（Compazine）、チオリダジン（Mellaril、Melleril）、トリフロペラジン（Stelazine）、トリフルプロマジン（Vesprin）、レボメプロマジン（Nozinan）、プロメタジン（Phenergan）、ピモジド（Orap）及びシアメマジン（Tercian）のような抗精神病薬と組み合わせられ得る。
本発明の１つの好ましい実施態様は、市販の抗精神病薬がオランザピン（Zyprexa）、クロザピン（Clozaril）、リスペリドン（Risperdal）、アリピプラゾール（Abilify）又はジプラシドンである、組み合わせである。
さらに、本発明の化合物は、選択的セロトニン再取り込み阻害薬［シタロプラム（Celexa）、エスシタロプラム（Lexapro、Cipralex）、パロキセチン（Paxil、Seroxat）、フルオキセチン（Prozac）、フルボキサミン（Luvox）、セルトラリン（Zoloft、Lustral）］、セロトニン−ノルエピネフリン再取り込み阻害薬［デュロキセチン（Cymbalta）、ミルナシプラン（Ixel、Savella）、ベンラファキシン（Effexor）、デスベンラファキシン（Pristiq）、トラマドール（Tramal、Ultram）、シブトラミン（Meridia、Reductil）］、セロトニン拮抗薬及び再取り込み阻害薬［エトペリドン（Axiomin、Etonin）、ルバゾドン（YM-992、YM-35,995）、ネファゾドン（Serzone、Nefadar）、トラゾドン（Desyrel）］、ノルエピネフリン再取り込み阻害薬［レボキセチン（Edronax）、ビロキサジン（Vivalan）、アトモキセチン（Strattera）］、ノルエピネフリン−ドーパミン再取り込み阻害薬［ブプロピオン（Wellbutrin、Zyban）、デクスメチルフェニデート（Focalin）、メチルフェニデート（Ritalin、Concerta）］、ノルエピネフリン−ドーパミン放出剤［アンフェタミン（Adderall）、デキストロアンフェタミン（Dexedrine）、デキストロメタンフェタミン（Desoxyn）、リスデキサンフェタミン（Vyvanse）］、三環系抗鬱薬［アミトリプチリン（Elavil、Endep）、クロミプラミン（Anafranil）、デシプラミン（Norpramin、Pertofrane）、ドスレピン［ドチエピン］（Prothiaden）、ドキセピン（Adapin、Sinequan）、イミプラミン（Tofranil）、ロフェプラミン（Feprapax、Gamanil、Lomont）、ノルトリプチリン（Pamelor）、プロトリプチリン（Vivactil）、トリミプラミン（Surmontil）］、四環系抗鬱薬［アモキサピン（Asendin）、マプロチリン（Ludiomil）、ミアンセリン（Bolvidon、Norval、Tolvon）、ミルタザピン（Remeron）］、モノアミン酸化酵素阻害薬［イソカルボキサジド（Marplan）、モクロベミド（Aurorix、Manerix）、フェネルジン（Nardil）、セレギリン［Ｌ−デプレニル］（Eldepryl、Zelapar、Emsam）、トラニルシプロミン（Parnate）、ピルリンドール（Pirazidol）］、５−ＨＴ１Ａ受容体作動薬［ブスピロン（Buspar）、タンドスピロン（Sediel）、ビラゾドン（Viibryd）］、５−ＨＴ２受容体拮抗薬［アゴメラチン（Valdoxan）、ネファゾドン（Nefadar、Serzone）、選択的セロトニン再取込み促進剤［チアネプチン］などの抗鬱薬と組み合わせられ得る。
本発明の好ましい実施態様は、市販の抗鬱薬がシタロプラム（Celexa）、エスシタロプラム（Lexapro、Cipralex）、パロキセチン（Paxil、Seroxat）、フルオキセチン（Prozac）、セルトラリン（Zoloft、Lustral）、デュロキセチン（Cymbalta）、ミルナシプラン（Ixel、Savella）、ベンラファキシン（Effexor）又はミルタザピン（Remeron）である、組み合わせである。
化合物はまた、アルプラゾラム（Helex、Xanax、Xanor、Onax、Alprox、Restyl、Tafil、Paxal）、ブレタゼニル、ブロマゼパム（Lectopam、Lexotanil、Lexotan、Bromam）、ブロチゾラム（Lendormin、Dormex、Sintonal、Noctilan）、クロルジアゼポキシド（Librium、Risolid、Elenium）、シノラゼパム（Gerodorm）、クロナゼパム（Rivotril、Klonopin、Iktorivil、Paxam）、クロラゼパート（Tranxene、Tranxilium）、クロチアゼパム（Veratran、Clozan、Rize）、クロキサゾラム（Sepazon、Olcadil）、デロラゼパム（Dadumir）、ジアゼパム（Antenex、Apaurin、Apzepam、Apozepam、Hexalid、Pax、Stesolid、Stedon、Valium、Vival、Valaxona）、エスタゾラム（ProSom）、エチゾラム（Etilaam、Pasaden、Depas）、フルニトラゼパム（Rohypnol、Fluscand、Flunipam、Ronal、Rohydorm）、フルラゼパム（Dalmadorm、Dalmane）、フルトプラゼパム（Restas）、ハラゼパム（Paxipam）、ケタゾラム（Anxon）、ロプラゾラム（Dormonoct）、ロラゼパム（Ativan、Temesta、Tavor、Lorabenz）、ロルメタゼパム（Loramet、Noctamid、Pronoctan）、メダゼパム（Nobrium）、ミダゾラム（Dormicum、Versed、Hypnovel、Dormonid）、ニメタゼパム（Erimin）、ニトラゼパム（Mogadon、Alodorm、Pacisyn、Dumolid、Nitrazadon）、ノルダゼパム（Nordazepam）（Madar、Stilny）、オキサゼパム（Seresta、Serax、Serenid、Serepax、Sobril、Oxabenz、Oxapax）、フェナゼパム（Phenazepam）、ピナゼパム（Domar）、プラゼパム（Lysanxia、Centrax）、プレマゼパム、クアゼパム（Doral）、テマゼパム（Restoril、Normison、Euhypnos、Temaze、Tenox）、テトラゼパム（Mylostan）、トリアゾラム（Halcion、Rilamir）、クロバザム（Frisium、Urbanol）、エスゾピクロン（Lunesta）、ザレプロン（Sonata、Starnoc）、ゾルピデム（Ambien、Nytamel、Stilnoct、Stilnox、Zoldem、Zolnod）、ゾピクロン（Imovane、Rhovane、Ximovan；Zileze；Zimoclone；Zimovane；Zopitan；Zorclone）、プレガバリン（Lyrica）及びガバペンチン（Fanatrex、Gabarone、Gralise、Neurontin、Nupentin）などの抗不安薬と組み合わせられ得る。
本発明の１つの好ましい実施態様は、市販の抗不安薬がアルプラゾラム（Helex、Xanax、Xanor、Onax、Alprox、Restyl、Tafil、Paxal）、クロルジアゼポキシド（Librium、Risolid、Elenium）、クロナゼパム（Rivotril、Klonopin、Iktorivil、Paxam）、ジアゼパム（Antenex、Apaurin、Apzepam、Apozepam、Hexalid、Pax、Stesolid、Stedon、Valium、Vival、Valaxona）、エスタゾラム（ProSom）、エスゾピクロン（Lunesta）、ザレプロン（Sonata、Starnoc）、ゾルピデム（Ambien、Nytamel、Stilnoct、Stilnox、Zoldem、Zolnod）、プレガバリン（Lyrica）又はガバペンチン（Fanatrex、Gabarone、Gralise、Neurontin、Nupentin）である、組み合わせである。
本発明のさらなる目的は、カルバマゼピン（Tegretol）、ラモトリギン（Lamictal）、リチウム（Eskalith、Lithane、Lithobid）及びバルプロ酸（Depakote）などの気分安定薬との組み合わせである。
化合物はまた、ドネペジル（Aricept）、ガランタミン（Razadyne）、リバスチグミン（Exelon）及びメマンチン（Namenda）などの認知促進化合物と組み合わせられ得る。
本発明の化合物を使用する好ましい適応症は、統合失調症のような精神疾患である。
本明細書において使用される場合、用語「低級アルキル」は、１〜７個の炭素原子を含有する飽和直鎖又は分岐鎖基、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、２−ブチル、ｔ−ブチルなどを示す。好ましいアルキル基は、１〜４個の炭素原子を有する基である。
本明細書において使用される場合、用語「低級アルコキシ」は、Ｏ原子を介して結合している、上に定義したとおりのアルキル基を示す。
本明細書において使用される場合、用語「ヒドロキシによって置換されている低級アルキル」は、アルキル残基が上に定義したとおりであり、少なくとも１個の水素原子がヒドロキシ基に置き換わっている、基を示す。
用語「シクロアルキル」は、３〜６個の炭素環原子を有するアルキル環を示す。
用語「ハロゲン」は、塩素、ヨウ素、フッ素及び臭素を示す。
用語「Ｎ、Ｏ又はＳから選択される２又は３個のヘテロ原子を含有する、５員又は６員ヘテロアリール基」は、芳香族環、例えば、以下の基を示す：
用語「薬学的に許容し得る酸付加塩」は、塩酸、硝酸、硫酸、リン酸、クエン酸、ギ酸、フマル酸、マレイン酸、酢酸、コハク酸、酒石酸、メタン−スルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸などの無機酸及び有機酸との塩を包含する。
式Ｉで示される本化合物及びそれらの薬学的に許容し得る塩は、当技術分野において公知の方法、例えば、後述のプロセスによって調製され得、当該プロセスは、以下を含む：
ａ） 式：

で示される化合物を、式：

で示される化合物と反応させて、式：

［式中、置換基は、上述したとおりの意味を有する］
で示される化合物にする工程、及び
所望により、得られた化合物を薬学的に許容し得る酸付加塩に変換する工程；又は
ｂ） 式：

で示される化合物を、式：

で示される化合物と反応させて、式：

［式中、置換基は、上述したとおりの意味を有する］
で示される化合物にする工程、及び
所望により、得られた化合物を薬学的に許容し得る酸付加塩に変換する工程；
ｃ） 式：

で示される化合物を、式：

で示される化合物と反応させて、式：

［式中、置換基は、上述したとおりの意味を有する］
で示される化合物にする工程、及び
所望により、得られた化合物を薬学的に許容し得る酸付加塩に変換する工程。
本発明の式Ｉで示される化合物の調製は、逐次又は収束合成経路で実施され得る。本発明の化合物の合成を以下のスキームに示す。本反応及び得られた生成物の精製を実施するのに必要な技能は、当業者に公知である。以下のプロセスの記載において使用される置換基及び指数は、特に反対の記載のない限り、先に本明細書に示した意味を有する。
より詳細に述べると、式Ｉで示される化合物は、以下に示す方法によって、実施例に示す方法によって、又は同様の方法によって製造され得る。個別の反応工程についての適切な反応条件は、当業者に公知である。反応シーケンスは、スキームに表示したものに限定されず、出発物質及びそれらの各反応性に応じて、反応工程のシーケンスは自由に変更され得る。出発物質は、市販のものであるか、あるいは以下に示す方法と同様の方法によって、実施例に記載する方法によって、又は当技術分野において公知の方法によって調製され得るかのいずれかである。
Ｒ３＝メチルの場合、一般式２（Ｘ＝ＣＨ）で示される化合物（スキーム１）は、例えば、水素化ナトリウムのような塩基の存在下、Ｍｅ−ＬＧ（式中、ＬＧは、ヨウ化物、臭化物、塩化物、トシラートのような脱離基である）での６−ハロ−オキシインドール１（Ｘ＝ＣＨ）のトリメチル化によって調製され得、そして、式中、Ｙは、ハロゲン、例えば臭化物である。
Ｒ３≠メチルの場合、一般式２（Ｘ＝ＣＨ）で示される化合物（スキーム１）は、例えば、６−ハロ−オキシインドール１（Ｘ＝ＣＨ）を、カリウムtert−ブトキシドのような塩基の存在下及び臭化銅（Ｉ）−ジメチルスルフィド錯体の存在下で、Ｍｅ−ＬＧ（ＬＧは、ヨウ化物、臭化物、塩化物、トシラートのような脱離基である）でジメチル化して、ジアルキル化生成物４（Ｘ＝ＣＨ）を与えることによって調製され得る。一般式２（Ｘ＝ＣＨ、Ｎ）で示される化合物は、水素化ナトリウム又は炭酸セシウムのような塩基の存在下での、Ｒ３−ＬＧによる一般式４（Ｘ＝ＣＨ、Ｎ）で示される化合物のアルキル化によって、あるいは、金属触媒作用（例えば、パラジウム（０）又は銅（ＩＩ）触媒作用のような）下、例えばナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド又は炭酸ナトリウムのような塩基の存在下での、ボロン酸Ｒ３−Ｂ（ＯＨ）２又はエステルＲ３−Ｂ（ＯＲ’）２（例えば、Ｒ３−４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン）とのカップリングによって調製され得る。
式５（Ｘ＝ＣＨ、Ｎ）で示される化合物（スキーム１）は、一般式２（Ｘ＝ＣＨ、Ｎ）から、メタノール中及びフェロセン−パラジウム触媒の存在下での、一酸化炭素によるカルボニル化によって調製され得る。例えば水酸化ナトリウムを使用したメチルエステル（methy ester）５（Ｘ＝ＣＨ）の加水分解は、酸３（Ｘ＝ＣＨ）を生成する。代替的に、Ｒ３＝メチルの場合、酸３（Ｘ＝ＣＨ）は、ＴＨＦ中、過剰の塩基、例えば水素化ナトリウムの存在下での、メチルエステル６と過剰のＭｅ−ＬＧとの反応、続く、例えば水酸化ナトリウムを使用した中間体エステルの加水分解によって調製され得る。Ｒ３＝Ｈの場合、酸３（Ｘ＝ＣＨ）は、ＤＭＦ中、２当量の塩基、例えば水素化ナトリウムの存在下、メチルエステル６と２当量のＭｅ−ＬＧとの反応、続く、例えば水酸化ナトリウムを使用したエステル基の加水分解によって調製され得る。
式Ｉａで示されるイミダゾール（スキーム２）は、臭化物２ａを、パラジウム触媒の存在下、シアン化物、例えばシアン化亜鉛で置換して、ニトリル７を与えることによって調製され得る。ニトリル７へのＬｉＨＭＤＳの付加、続く、酸性加水分解はアミジン８を提供し、これを、塩基の存在下、α−ブロモメチルケトン９と環化して、イミダゾールＩａを与えることができる。
式Ｉｂで示されるイミダゾール（スキーム３）は、臭化物２ａから開始して調製することができ、このものは、パラジウム触媒の存在下でＮ−ブチルビニルエーテルと反応させて、メチルケトン１０を与えることができる。例えば三臭化テトラ−Ｎ−ブチルアンモニウムでの１０の臭素化、続く、形成されたα−ハロメチルケトン１１とアミジン１２との縮合は、イミダゾールＩｂを生成する。
式Ｉｃで示される１，２，４−オキサジアゾール（スキーム４）は、例えばカルボニルジイミダゾールの存在下での、酸３（Ｘ＝ＣＨ）とＮ−ヒドロキシアミジン１３との縮合によって調製され得る。
式Ｉｄで示される１，２，４−オキサジアゾール（スキーム５）は、ニトリル７とヒドロキシルアミンとの反応、続く、例えばカルボニルジイミダゾールの存在下での、形成されたＮ−ヒドロキシアミジン１４と酸１５との縮合によって調製され得る。
式Ｉｅで示されるオキサゾール（Ｘ＝ＣＨ）（スキーム６）は、臭化物１１をヘキサメチレンテトラミンと反応させて、アミノメチルケトン１６を与えることによって調製することができ、このものは、酸塩化物１７を使用してアシル化し、アミド１８を与えることができる。水酸化（メトキシカルボニルスルファモイル）トリエチルアンモニウムを用いた１８の環化は、オキサゾールＩｅ（Ｘ＝ＣＨ）を与える。代替的に、式Ｉｅ（Ｘ＝ＣＨ）で示されるオキサゾールは、臭化物１１のアジ化ナトリウムによる置換、続く、トリフェニルホスフィンの存在下でのアジド１９と酸塩化物１７との反応によって調製され得る。第三の方法では、臭化物２（Ｘ＝ＣＨ、Ｒ３＝Ｈ）を、最初に、ｐ−メトキシベンジルクロリドで保護して２（Ｘ＝ＣＨ、Ｒ３＝ＰＭＢ）を与えることができ、これを、トリフェニルホスフィン、フェロセン−パラジウム触媒及び炭酸銀の存在下でオキサゾール２０とカップリングさせ、続いて、ＴＦＡを使用して脱保護して、式Ｉｅ（Ｘ＝ＣＨ）で示されるオキサゾールを与えることができる。第四の方法では、臭化物２（Ｘ＝Ｎ、Ｒ３＝シクロプロピル）を、パラジウム触媒、例えば二酢酸パラジウム及びホスフィン配位子、例えば２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）ビフェニル及び炭酸セシウムの存在下で、オキサゾール２０と反応させて、オキサゾールＩｅ（Ｘ＝Ｎ）を与えることができる。
式Ｉｆで示されるオキサゾール（スキーム７）は、酸３（Ｘ＝ＣＨ）から開始して調製することができ、このものは、塩化チオニルを使用し活性化させて中間体酸塩化物にし、続いて、アミン２１とカップリングさせて、アミドアセタール２２を与えることができる。塩酸を使用したアセタール基の脱保護、それに続く、形成されたケトン２３の水酸化（メトキシカルボニルスルファモイル）トリエチルアンモニウムの存在下での環化は、式Ｉｆで示されるオキサゾールを与える。
式Ｉｇ（Ｘ＝ＣＨ）で示されるオキサジアゾール（スキーム８）は、酸３（Ｘ＝ＣＨ）から開始して調製することができ、このものは、ＥＤＣＩ及び１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−１−オールの存在下でヒドラジド２４と反応させて、アセチルヒドラジド２５（Ｘ＝ＣＨ）を与えることができる。代替的に、酸３（Ｘ＝Ｎ）を、塩化チオニルを使用し活性化させて中間体酸塩化物にし、続いて、ヒドラジンと反応させてヒドラジド２６（Ｘ＝Ｎ）を与えることができ、これを酸１５とカップリングさせて、アセチルヒドラジド２５（Ｘ＝Ｎ）を与えることができる。ｐ−トルエンスルホニルクロリドを使用した２５の環化は、式Ｉｇで示されるオキサジアゾールを与える。
式Ｉｈで示されるチアゾール（スキーム９）は、臭化物２ａを、トリフェニルホスフィン、フェロセン−パラジウム触媒及び炭酸銀の存在下で、置換チアゾール２９とカップリングさせることによって調製され得る。置換チアゾール２９は、パラジウム触媒、例えばテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）の存在下、ボロン酸２７とブロモチアゾール２８とのSuzukiカップリングによって得られ得る。
式Ｉｉで示されるオキサゾール（スキーム１０）は、酸３（Ｘ＝ＣＨ）を、その場で生成される酸塩化物へと変換し、続いて、アンモニアと反応させてアミド３０を与えることによって調製することができ、このものは、塩化クロロアセチルと反応させて、クロロメチルケトン３１を与え得る。オキサゾールトリフラート３２への変換は、塩基、すなわち水素化ナトリウムを用いて、続いて、塩基、すなわちトリエチルアミンの存在下でトリフルオロメタンスルホン酸無水物と反応させることで実施した。パラジウム触媒、すなわちビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリドの存在下での３２とボロン酸２７とのSuzukiカップリングは、式Ｉｉで示されるオキサゾールを与えた。
式Ｉｋで示されるイミダゾール（スキーム１１）は、Ｎ−メチルピロリドン中、触媒、すなわち塩化銅（Ｉ）及び２−アセチルシクロヘキサノンの存在下での、臭化物２ａと置換イミダゾール３３とのカップリングによって調製され得る。置換イミダゾール３３は、公知であり、例えば、Ganellin et al., J. Med. Chem. 38, 3342, 1995 に従って調製され得る。代替的に、反応は、４−ブロモイミダゾールから始めて（with 4-bromoimidazole leading）実施してもよく、このものはその後、炭酸カリウム又はＮａＯｔＢｕのような塩基及びＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２又はBrettphosパラダサイクルのような触媒の存在下、対応するＡｒ１−ボロン酸又はＡｒ１−ボロン酸エステルを用いてアリール化して、式Ｉｋで示される化合物を与えることができる。
式Ｉｌで示されるピラゾール（スキーム１２）は、ＤＭＳＯ中、触媒、すなわち塩化銅（Ｉ）及びＬ−プロリンの存在下での、臭化物２ａと置換ピラゾール３４とのカップリングによって調製され得る。置換ピラゾール３４は、公知であり、例えば、Bauer et al., J. Med. Chem. 11, 981, 1968 に従って調製され得る。
式Ｉｍで示されるイソオキサゾール（スキーム１３）は、塩基、すなわち水素化ナトリウムの存在下で、メチルケトン１０とエステル３５とを反応させてジケトン３６を与えることによって調製することができ、このものは、ヒドロキシルアミンを用いて環化して、イソオキサゾールＩｍ及び／又はＩｍ’を与えることができる。
式Ｉｎで示されるオキサゾール（スキーム１４）は、ヒドロキシルアミンを用いてブロモメチルケトン１１を環化してオキサゾール３７を与えることによって調製することができ、このものは、ヘキサクロロエタン及び塩基、例えばＬｉＨＭＤＳを使用して塩素化し、クロロ−オキサゾール３８を与えることができる。パラジウム触媒、例えばビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリドの存在下での、３８とボロン酸２７とのSuzukiカップリングは、オキサゾールＩｎを生成した。
式Ｉｏで示されるピラゾール（スキーム１５）は、パラジウム触媒、例えば［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）の存在下での、臭化物２ａとボロン酸エステル３９のSuzukiカップリングによって、ピラゾール４０を与えることにより調製することができ、このものは、ＤＭＳＯ中、ヨウ化銅（Ｉ）及びＬ−プロリンの存在下で臭化物４１でアルキル化して、式Ｉｏで示されるピラゾールを与えることができる。
式Ｉｐで示されるイミダゾール（スキーム１６）は、塩基、例えばＤＩＰＥＡの存在下、ジケトン３６及びヒドラジンから調製され、式Ｉｐで示されるイミダゾールを与えることができる。
式Ｉｑで示されるトリアゾール（スキーム１７）は、臭化物２ａ及びアジド、例えばアジ化ナトリウムから、アスコルビン酸ナトリウム塩及びtrans−（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ，Ｎ’−ビスメチル−１，２−シクロヘキサンジアミンの存在下、アジド４２を与えることから調製され得る。４２の環化は、水中、アスコルビン酸ナトリウム塩及び硫酸銅（ＩＩ）の存在下、アセチレン４３を用いて実施され、式Ｉｑで示されるトリアゾールを与えることができる。
式Ｉｒで示されるイミダゾール（スキーム１８）は、酸３（Ｘ＝ＣＨ）を、例えばボランテトラヒドロフラン錯体で還元してアルコール４４を与えることから調製することができ、このものは、例えば二酸化マンガンで酸化してアルデヒド４５を与え得る。トシルメチルイソシアニドを用いた４５の環化は、オキサゾール４６を与え、これを、ホルムアミドの存在下でイミダゾール４７へと変換することができる。ＤＭＳＯ中、塩化銅（Ｉ）及び２−アセチルシクロヘキサノンの存在下での、４７と臭化物４１とのカップリングは、式Ｉｒで示されるイミダゾールを与える。代替的に、式４７で示される化合物を、炭酸セシウムの存在下で、２−若しくは４−フルオロピリジン又は２−クロロピリミジンと反応させて、同様に式Ｉｒで示される化合物を与えることができる。
式Ｉｓで示されるピリミジン（スキーム１９）は、臭化物２ａから、ビス（ピナコラト）ジボロン及びパラジウム触媒、例えば［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）と反応させて、ボロン酸エステル４８を与えることから調製することができ、このものは、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）の存在下で４−ブロモ−２−クロロピリミジン又は５−ブロモ−２−クロロピリミジンとカップリングさせて、クロロピリミジン５０を与え得る。［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）の存在下での、５０とボロン酸２７とのSuzukiカップリングは、式Ｉｓで示されるピリミジンを与えた。
式Ｉｒで示されるイミダゾール（スキーム２０）は、公知のクロロ−ピリジン４ａ（Woolford et al., WO 2012143726）から調製することができ、このものは、酢酸銅（ＩＩ）及び塩基、例えばナトリウムビス（トリメチルシリル）アミドの存在下、ボロン酸、例えばシクロプロピルボロン酸でアルキル化して、アルキル化クロロ−ピロロピリジン５１を与えることができ、このものは、Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（トリブチルスタンニル）−１Ｈ−イミダゾール−１−スルホンアミド（Altenbach et al., J. Med. Chem. 51, 6571, 2008 に従って調製される）及びパラジウム触媒、例えばテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）とカップリングさせて、スルホンアミド５３を与えることができる。５３中のスルホンアミド基の開裂は、酸、例えば水性塩酸を用いて達成され、イミダゾール５４を与えることができ、これを、芳香族フッ化物５５と塩基、例えば炭酸セシウムを用いてカップリングさせて、式Ｉｒで示されるイミダゾールを与えることができる。
スキーム１８の代わりに、式５６で示される化合物は、式１１で示される化合物からホルムアミドでの処理によって直接調製され得る。これらは、スキーム１８に記述した方法によって式５７及びＩｕで示される化合物へと変換され得る。式５７で示される化合物は、ＴＦＡでの処理によって、式Ｉｕで示される化合物へと変換され得る（スキーム２１）。式Ｉｕで示される化合物は、炭酸カリウムのような塩基、ＣｕＩのような銅（Ｉ）源及びＮ，Ｎ’−ジメチルエチレン−１，２−ジアミンのような好適な配位子の存在下、対応する臭化ヘテロアリールとの反応によって、式Ｉｒで示される化合物へと変換され得る。式Ｉｒで示される化合物は、炭酸セシウムのような塩基の存在下、好適なアルキル化剤での式Ｉｕで示される化合物の処理によって得られ得る。
実験の部
以下の実施例は、本発明の例示のために提供される。これらは、本発明の範囲を限定するものではなく、単にその代表例であると見なされるべきである。
略語：ＤＩＰＥＡ、ジイソプロピルエチルアミン；ＤＭＡＰ、ジメチルアミノピリジン；ＤＭＦ、ジメチルホルムアミド；ＤＭＳＯ、ジメチルスルホキシド；ＥｔＯＡｃ、酢酸エチル；ＨＡＴＵ、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート；ＬｉＨＭＤＭＳ、リチウムヘキサメチルジシラジド；ＭｅＯＨ、メタノール；ＰＭＢ、ｐ−メトキシベンジル；ＴＢＡＦ、フッ化テトラブチルアンモニウム；ＴＢＭＥ、tert−ブチルメチルエーテル；ＴＦＡ、トリフルオロ酢酸；ＴＨＦ、テトラヒドロフラン。
概要：シリカゲルクロマトグラフィーは、シリカゲル充填カートリッジ（ISOLUTE（登録商標）カラム、TELOSTMフラッシュカラム）若しくはシリカ−ＮＨ２ゲル充填カートリッジ（TELOSTMフラッシュＮＨ２カラム）を使用してISCO Combi Flash Companionにて実施するか、又はシリカゲル６０（３２〜６０メッシュ、６０Å）でのガラスカラムにて実施した。ＭＳ：マススペクトル（ＭＳ）は、Perkin-Elmer SCIEX API 300でのイオンスプレーポジティブ又はネガティブ法で測定した。
実施例１
１−シクロプロピル−６−（５−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−３，３−ジメチルインドリン−２−オン

ａ） ６−ブロモ−３，３−ジメチル−インドリン−２−オン
乾燥ＴＨＦ（８０mL）中のカリウム tert−ブチラート（１２．８ｇ）の懸濁液に、６−ブロモインドリン−２−オン（５．０ｇ）、続いて臭化銅（Ｉ）−ジメチルスルフィド錯体（４７０mg）を０℃で少量ずつ加えた。ＭｅＩ（６．８２ｇ）を、内部温度を８℃以下に保持しながら４５分以内に滴下し、混合物を２２℃まで温め、そして撹拌を１６時間続けた。混合物を、飽和塩化アンモニウム水溶液を用いて０℃でクエンチし、ＴＢＭＥ及び水で希釈した。有機層を乾燥させ、蒸発させて、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘプタン、１：１）により精製して、標記化合物（５．１７ｇ）を褐色の固体として与えた（５．１７ｇ、９１％）。ＭＳ ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：２４０．４／２４２．４［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
ｂ） ６−ブロモ−１−シクロプロピル−３，３−ジメチルインドリン−２−オン
トルエン（４００mL）中の６−ブロモ−３，３−ジメチルインドリン−２−オン（７．０ｇ）、シクロプロピルボロン酸（５．０１ｇ）、ＤＭＡＰ（１０．７ｇ）及び酢酸銅（ＩＩ）（５．５６ｇ）の黒色懸濁液に、ＴＨＦ中のナトリウム ビス（トリメチルシリル）アミドの溶液（２Ｍ、１５．３mL）を加え、その間、混合物に乾燥空気をバブリングし、続いて、これを９５℃に７時間加熱した。混合物をＨＣｌ水溶液（２Ｍ）とＴＢＭＥに分配し、有機層をＨＣｌ水溶液（２Ｍ）で洗浄し、乾燥させ、蒸発させて、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、勾配、ｎ−ヘプタン中０％〜２０％ ＥｔＯＡｃ）により精製して、標記化合物（７．１ｇ、８７％）を赤色の固体として与えた。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：２８０．４／２８２．４［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
ｃ） １−シクロプロピル−３，３−ジメチル−２−オキソインドリン−６−カルボニトリル
ＤＭＦ（３６mL）中の６−ブロモ−１−シクロプロピル−３，３−ジメチルインドリン−２−オン（２．０ｇ）の懸濁液を、アルゴンでフラッシュし、ジシアノ亜鉛（１．０４ｇ）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（８２５mg）で処理し、そして撹拌を８５℃で１６時間続けた。混合物を蒸発させ、残留物を炭酸ナトリウム水溶液（１Ｍ）とＥｔＯＡｃに分配し、有機層を炭酸ナトリウム水溶液（１Ｍ）で洗浄し、乾燥させ、蒸発させて、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、勾配、ｎ−ヘプタン中０％〜４０％ ＥｔＯＡｃ）により精製して、標記化合物（１．６１ｇ、定量）を明黄色の固体として与えた。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：２２７．５［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
ｄ） １−シクロプロピル−３，３−ジメチル−２−オキソインドリン−６−カルボキシイミドアミド
ＴＨＦ中のリチウム ビス（トリメチルシリル）アミドの褐色の溶液（１Ｍ、８．２m）及び乾燥ジエチルエーテル（１７mL）に、１−シクロプロピル−３，３−ジメチル−２−オキソインドリン−６−カルボニトリル（９００mg）を０℃で３回に分けて加え、撹拌を２２℃で２１時間続けた。混合物を０℃まで冷却し、塩酸（６Ｍ、４．０mL）で処理して、撹拌を０℃で４０分間、そして２２℃で５時間続けた。混合物を水とジエチルエーテルに分配し、固体のＮａＯＨを用いて水層のｐＨを１４に調整し、そしてジクロロメタンで抽出した。有機層を乾燥させ、蒸発させて、粗標記化合物（５３７mg、５６％）をオフホワイトの固体として与え、これを更に精製することなく用いた。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：２４４．５［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
ｅ） １−シクロプロピル−６−（５−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−３，３−ジメチルインドリン−２−オン（実施例１）
炭酸水素ナトリウム水溶液（１Ｍ、１．９mL）及びＴＨＦ（１２０mL）中の１−シクロプロピル−３，３−ジメチル−２−オキソインドリン−６−カルボキシイミドアミド（１３０mg）と２−ブロモ−１−（４−フルオロフェニル）エタノン（１５１mg）の混合物を、還流温度に１６時間加熱した。混合物を蒸発させ、残留物を水とＥｔＯＡｃに分配し、有機層を乾燥させ、蒸発させて、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、勾配、ジクロロメタン中０％〜１５％ ＭｅＯＨ）、）、次いで第２のクロマトグラフィー（Ｓｉ−ＮＨ２、勾配、ｎ−ヘプタン中０％〜７０％ ＥｔＯＡｃ）により精製し、標記化合物（１２１mg、６３％）を白色の泡状物として与えた。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３６２．６［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
実施例２
１，３，３−トリメチル−６−（５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）インドリン−２−オン

ａ） ６−ブロモ−１，３，３−トリメチルインドリン−２−オン
アルゴン雰囲気下、ＮａＨ（鉱油の６０％、７．３２ｇ）を、乾燥ＴＨＦ（４５mL）に懸濁した。乾燥ＴＨＦ（１０８mL）中の６−ブロモインドリン−２−オン（１０．０ｇ）の懸濁液を、温度を２７℃以下に保持しながら１０分の間に少量ずつ加えた。反応混合物を２５℃まで温め、ＭｅＩ（１１．４mL）を、内部温度を２４〜２７℃に注意深く保持しながら１時間の間に滴下し、そして撹拌を１８時間続けた。飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（２０mL）を、１０〜１５℃で注意深く加え、混合物をＥｔＯＡｃ及び飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で希釈し、有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、乾燥させ、そして蒸発させた。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、勾配 ｎ−ヘプタン中０％〜３０％ ＥｔＯＡｃ）により精製して、標記化合物（１０．１ｇ、８４％）を明赤色の固体として与えた。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：２５４．１／２５６．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
ｂ） １，３，３−トリメチル−６−（５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）インドリン−２−オン（実施例２）
６−ブロモ−１，３，３−トリメチルインドリン−２−オンを、実施例１ｃ−ｅと同様に変換（工程ｅにおいてブロモ−１−（フェニル）エタノンを使用）して、標記化合物を白色の固体として与えた。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３１８．１［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
実施例３
１，３，３−トリメチル−６−（２−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）インドリン−２−オン

ａ） ６−アセチル−１，３，３−トリメチルインドリン−２−オン
ＤＭＦ（１４mL）及び水（１．４mL）中の実施例２ａからの６−ブロモ−１，３，３−トリメチルインドリン−２−オン（１．０ｇ）、１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン（４１８mg）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（８８mg）、Ｎ−ブチルビニルエーテル（１．６３ｇ）及び炭酸カリウム（６５３mg）の混合物を、アルゴンで５分間フラッシュし、マイクロ波オーブン中で１２０℃で１時間加熱した。混合物を水性塩酸（２Ｎ、７．５mL）を用いて２２℃で処理し、撹拌を３時間続けた。混合物を飽和炭酸水素アンモニウム水溶液とＥｔＯＡｃに分配し、有機層を乾燥させ、蒸発させて、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、勾配、ｎ−ヘプタン中０％〜５０％ ＥｔＯＡｃ）により精製して、標記化合物（６６０mg、７７％）を明黄色の固体として与えた。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：２１８．５［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
ｂ） ６−（２−ブロモアセチル）−１，３，３−トリメチルインドリン−２−オン
ＴＨＦ（２０mL）及びＭｅＯＨ（１２mL）中の６−アセチル−１，３，３−トリメチルインドリン−２−オン（６６０mg）の溶液に、ＴＨＦ（７mL）中のテトラ−ｎ−ブチルアンモニウムトリブロミド（１．４９ｇ）の溶液を加え、撹拌を４５℃で１７時間続けた。混合物を水とＥｔＯＡｃに分配し、有機層を乾燥させ、蒸発させて、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、勾配、ｎ−ヘプタン中０％〜５０％ ＥｔＯＡｃ）により２回精製して、標記化合物（６４６mg、７２％）を明褐色の液体として与えた。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：２９６．３／２９８．３［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
ｃ） １，３，３−トリメチル−６−（２−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）インドリン−２−オン（実施例３）
炭酸水素ナトリウム水溶液（１Ｍ、４．３mL）及びＴＨＦ（２２５mL）中のイソニコチンイミドアミド塩酸塩（５１１mg）の混合物を、２２℃で２０分間撹拌した。ＴＨＦ（１６mL）中の６−（２−ブロモアセチル）−１，３，３−トリメチルインドリン−２−オン（３２０mg）の溶液を加え、還流温度に２２時間加熱した。混合物を蒸発させ、残留物を水とＥｔＯＡｃに分配し、有機層を乾燥させ、蒸発させて、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、勾配、１％のＮＨ３を含有するジクロロメタン中０％〜１５％ ＭｅＯＨ）により２回精製して、標記化合物（１６８mg、４８％）を明黄色の泡状物として与えた。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３１９．５［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
実施例４
１−シクロプロピル−３，３−ジメチル−６−（３−（ピリジン−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）インドリン−２−オン

ａ） メチル １−シクロプロピル−３，３−ジメチル−２−オキソインドリン−６−カルボキシラート
ＥｔＯＡｃ（４０mL）及びＭｅＯＨ（４０mL）中の実施例１ｂからの６−ブロモ−１−シクロプロピル−３，３−ジメチルインドリン−２−オン（３．０ｇ）、トリエチルアミン（２．１８ｇ）の溶液に、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）ジクロリドジクロロメタン付加物（０．８７ｇ）を加え、混合物を、ＣＯ圧５０barで１００℃で４８時間カルボニル化した。混合物を蒸発させ、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘプタン、１：１）により精製して、標記化合物（２．７９ｇ、９１％）を黒色の固体として与えた。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：２６０．５［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
ｂ） １−シクロプロピル−３，３−ジメチル−２−オキソインドリン−６−カルボン酸
ＭｅＯＨ（５６mL）及び水酸化ナトリウム水溶液（１Ｍ、５６mL）中のメチル １−シクロプロピル−３，３−ジメチル−２−オキソインドリン−６−カルボキシラート（３．６ｇ）の混合物を、２２℃で５時間撹拌した。混合物を水とＴＢＭＥに分配し、水性塩酸（２５％）を用いて水層のｐＨを１に調整し、水層をジクロロメタンで抽出し、有機層を乾燥させ、蒸発させて、標記化合物（３．３３ｇ、９８％）を明黄色の固体として与え、これを更に精製することなく用いた。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：２４６．５［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
ｃ） １−シクロプロピル−３，３−ジメチル−６−（３−（ピリジン−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）インドリン−２−オン（実施例４）
乾燥ＴＨＦ（６mL）中の１−シクロプロピル−３，３−ジメチル−２−オキソインドリン−６−カルボン酸（１４０mg）及びカルボニルジイミダゾール（１１１mg）の溶液を、還流温度に２時間加熱した。４−ピリジルアミドオキシム（９４mg）を加え、撹拌を還流で１．５時間続けた。混合物を蒸発させ、残留物を酢酸（６mL）に溶解し、還流温度に１．５時間加熱し、そして撹拌を２２℃で１６時間続けた。混合物を蒸発させ、残留物を炭酸ナトリウム水溶液（１Ｍ）とジクロロメタンに分配し、有機層を炭酸ナトリウム水溶液（１Ｍ）で洗浄し、乾燥させ、蒸発させて、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、勾配、ジクロロメタン中０％〜５０％ ＥｔＯＡｃ）により精製して、標記化合物（１８９mg、９６％）を白色の固体として与えた。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３４７．５［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
実施例５
１−シクロプロピル−３，３−ジメチル−６−（５−（ピリジン−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）インドリン−２−オン

ａ） １−シクロプロピル−３，３−ジメチル−２−オキソインドリン−６−カルボニトリル
ＤＭＦ（３６mL）中の実施例１ｂからの６−ブロモ−１−シクロプロピル−３，３−ジメチルインドリン−２−オン（２．０ｇ）の懸濁液を、アルゴンでフラッシュし、ジシアノ亜鉛（１．０４ｇ）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（８２５mg）で処理し、そして撹拌を８５℃で１６時間続けた。混合物を蒸発させ、残留物を炭酸ナトリウム水溶液（１Ｍ）とＥｔＯＡｃに分配し、有機層を炭酸ナトリウム水溶液（１Ｍ）で洗浄し、乾燥させ、蒸発させて、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、勾配、ｎ−ヘプタン中０％〜４０％ ＥｔＯＡｃ）により精製して、標記化合物（１．６１ｇ、定量）を明黄色の固体として与えた。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：２２７．５［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
ｂ） （Ｚ）−１−シクロプロピル−Ｎ’−ヒドロキシ−３，３−ジメチル−２−オキソインドリン−６−カルボキシイミドアミド
エタノール（１．５mL）中の１−シクロプロピル−３，３−ジメチル−２−オキソインドリン−６−カルボニトリル（１７０mg）、ヒドロキシルアミン塩酸塩（１３２mg）及びＤＩＰＥＡ（２４８mg）の混合物を、７０℃に４時間加熱し、蒸発させた。残留物を炭酸ナトリウム水溶液（１Ｍ）とＥｔＯＡｃに分配し、有機層を炭酸ナトリウム水溶液（１Ｍ）で洗浄し、乾燥させ、蒸発させて、粗標記化合物（２４０mg、純度約８０％、９９％）を明緑色の泡状物として与え、これを更に精製することなく用いた。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：２６０．５［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
ｃ） １−シクロプロピル−３，３−ジメチル−６−（５−（ピリジン−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）インドリン−２−オン（実施例５）
乾燥ＴＨＦ（７．４mL）中のイソニコチン酸（９１mg）及びカルボニルジイミダゾール（１３０mg）の溶液を、還流温度に１．５時間加熱し、（Ｚ）−１−シクロプロピル−Ｎ’−ヒドロキシ−３，３−ジメチル−２−オキソインドリン−６−カルボキシイミドアミド（２４０mg、純度８０％）を加え、そして加熱を１．５時間続けた。混合物を蒸発させ、残留物を酢酸（７．４mL）に溶解し、そして還流温度に１時間加熱した。混合物を蒸発させ、残留物を炭酸ナトリウム水溶液（１Ｍ）とＥｔＯＡｃに分配し、有機層を炭酸ナトリウム水溶液（１Ｍ）で洗浄し、乾燥させ、蒸発させて、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、勾配、ジクロロメタン中０％〜５％ ＭｅＯＨ）により精製して、標記化合物（１７１mg、６７％）を淡黄色の固体として与えた。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３４７．５［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
実施例６
３，３−ジメチル−１−オキセタン−３−イル−６−（３−ピリジン−４−イル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン

ａ） ６−ブロモ−３，３−ジメチル−１−（オキセタン−３−イル）インドリン−２−オン
ＤＭＦ（１７mL）中の実施例１ａからの６−ブロモ−３，３−ジメチルインドリン−２−オン（５００mg）、３−ブロモオキセタン（５９４mg）及び炭酸セシウム（１．３６ｇ）の混合物を、アルゴンで５分間フラッシュし、６０℃に１８時間加熱した。混合物をＨＣｌ水溶液（１Ｍ）とＥｔＯＡｃに分配し、有機層を乾燥させ、蒸発させて、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、勾配、ｎ−ヘプタン中０％〜５０％ ＥｔＯＡｃ）により精製して、標記化合物（５５０mg、８０％）を橙色のロウ状固体として与えた。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：２９６．３／２９８．３［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
ｂ） メチル ３，３−ジメチル−１−（オキセタン−３−イル）−２−オキソインドリン−６−カルボキシラート
６−ブロモ−３，３−ジメチル−１−（オキセタン−３−イル）インドリン−２−オンを、実施例４ａと同様に変換して、標記化合物（９７％）を粘性の褐色の油状物として与えた。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：２７６．５［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
ｃ） ３，３−ジメチル−１−（オキセタン−３−イル）−２−オキソインドリン−６−カルボン酸
メチル ３，３−ジメチル−１−（オキセタン−３−イル）−２−オキソインドリン−６−カルボキシラートを、実施例４ｂと同様に変換して、標記化合物（９３％）をオフホワイトの固体として与えた。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：２６２．５［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
ｄ） ３，３−ジメチル−１−オキセタン−３−イル−６−（３−ピリジン−４−イル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（実施例６）
３，３−ジメチル−１−（オキセタン−３−イル）−２−オキソインドリン−６−カルボン酸を、実施例４ｃと同様に変換して、標記化合物（５２％）を白色の固体として与えた。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３６３．５［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
実施例７
１，３，３−トリメチル−６−（２−（ピリジン−３−イル）オキサゾール−５−イル）インドリン−２−オン

ａ） ２−オキソ−２−（１，３，３−トリメチル−２−オキソインドリン−６−イル）エタンアミニウムクロリド
トルエン（１０mL）中の実施例３ｂからの６−（２−ブロモアセチル）−１，３，３−トリメチルインドリン−２−オン（４００mg）とヘキサメチレンテトラミン（１８９mg）の懸濁液を、４０℃に３時間加熱した。混合物を濾過し、残留物をトルエン及びジエチルエーテルで洗浄した。固体をＥｔＯＨ（１０mL）及び塩酸（２５％、３mL）に溶解し、２２℃で２時間撹拌し、蒸発させて、粗標記化合物（４７５mg、定量）を黄色の固体として与え、これを更に精製することなく用いた。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：２３３．５［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
ｂ） Ｎ−（２−オキソ−２−（１，３，３−トリメチル−２−オキソインドリン−６−イル）エチル）ニコチンアミド
ジクロロメタン（４mL）中のニコチノイルクロリド塩酸塩（２３７mg）及び２−オキソ−２−（１，３，３−トリメチル−２−オキソインドリン−６−イル）エタンアミニウムクロリド（４７０mg）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（７４０mg）を０℃で加え、撹拌を２２℃で２時間続けた。混合物を水とＥｔＯＡｃに分配し、有機層を乾燥させ、蒸発させて、標記化合物（３３３mg、７７％）を明褐色の泡状物として与え、これを更に精製することなく用いた。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３３８．５［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
ｃ） １，３，３−トリメチル−６−（２−（ピリジン−３−イル）オキサゾール−５−イル）インドリン−２−オン（実施例７）
ＴＨＦ（８mL）中のＮ−（２−オキソ−２−（１，３，３−トリメチル−２−オキソインドリン−６−イル）エチル）ニコチンアミド（３３０mg）と（メトキシカルボニルスルファモイル）トリエチルアンモニウムヒドロキシドトリエチルアンモニウムヒドロキシド（６９９mg）の混合物を、マイクロ波オーブン中で１００℃で２０分間加熱した。混合物を蒸発させ、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、勾配、ジクロロメタン中０％〜１０％ ＭｅＯＨ）により精製して、標記化合物（１４０mg、５５％）を明褐色の泡状物として与えた。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３２０．５［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
実施例８
１−シクロプロピル−３，３−ジメチル−６−（２−（ピリジン−３−イル）オキサゾール−５−イル）インドリン−２−オン

実施例１ｂからの６−ブロモ−１−シクロプロピル−３，３−ジメチルインドリン−２−オンを、実施例３ａ−ｂと同様に変換して、６−（２−ブロモアセチル）−１−シクロプロピル−３，３−ジメチル−インドリン−２−オンとし、これを実施例７ａ−ｃと同様に変換して、標記化合物を明黄色の固体として与えた。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３４６．５［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
実施例９
１−シクロプロピル−３，３−ジメチル−６−（５−（ピリジン−３−イル）オキサゾール−２−イル）インドリン−２−オン

ａ） １−シクロプロピル−Ｎ−（２，２−ジメトキシ−２−（ピリジン−３−イル）エチル）−３，３−ジメチル−２−オキソインドリン−６−カルボキサミド
トルエン（２mL）中の実施例４ｂからの１−シクロプロピル−３，３−ジメチル−２−オキソインドリン−６−カルボン酸（１５０mg）、塩化チオニル（１０９mg）及びＤＭＦ（９mg）の溶液を、１１０℃に３時間加熱した。混合物を蒸発させ、残留物をジクロロメタン（２mL）で希釈し、２，２−ジメトキシ−２−（ピリジン−３−イル）エタンアミン二塩酸塩（２０３mg、Bouchet et al., WO 2000002875に従って調製した）を用いて２２℃で処理し、次いでＤＩＰＥＡ（５９２mg）の添加を行い、撹拌を２２℃で続けた。反応混合物を炭酸ナトリウム水溶液とジクロロメタンに分配し、有機層を乾燥させ、蒸発させて、粗標記化合物（２６０mg、定量）を粘性の油状物として与え、これを更に精製することなく用いた。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４１０．６［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
ｂ） １−シクロプロピル−３，３−ジメチル−２−オキソ−Ｎ−（２−オキソ−２−（ピリジン−３−イル）エチル）インドリン−６−カルボキサミド
塩酸（３７％、５mL）中の１−シクロプロピル−Ｎ−（２，２−ジメトキシ−２−（ピリジン−３−イル）エチル）−３，３−ジメチル−２−オキソインドリン−６−カルボキサミド（２６０mg）の溶液を、２２℃で２時間撹拌した。混合物を炭酸ナトリウム水溶液とＥｔＯＡｃに分配し、有機層を乾燥させ、蒸発させて、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、勾配、ジクロロメタン中０％〜７％ ＭｅＯＨ）により精製して、標記化合物（１１０mg、４８％）を白色の泡状物として与えた。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３６４．６［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
ｃ） １−シクロプロピル−３，３−ジメチル−６−（５−（ピリジン−３−イル）オキサゾール−２−イル）インドリン−２−オン（実施例９）
ＴＨＦ（３mL）中の１−シクロプロピル−３，３−ジメチル−２−オキソ−Ｎ−（２−オキソ−２−（ピリジン−３−イル）エチル）インドリン−６−カルボキサミド（１１０mg）と（メトキシカルボニルスルファモイル）トリエチルアンモニウムヒドロキシド（２１６mg）の混合物を、マイクロ波オーブン中で１００℃で２０分間加熱した。混合物を蒸発させて、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、勾配、ジクロロメタン中０％〜１０％ ＭｅＯＨ）により精製して、標記化合物（５５mg、５３％）を明黄色の固体として与えた。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３４６．５［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
実施例１０
１−シクロプロピル−３，３−ジメチル−６−（２−（ピリジン−４−イル）オキサゾール−５−イル）インドリン−２−オン

実施例１０は、ピリジン−４−カルボニルクロリドを使用し、実施例８と同様に調製して、標記化合物を黄色の粘性油状物として与えた。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３４６．５［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
実施例１１
３，３−ジメチル−１−（オキセタン−３−イル）−６−（５−（ピリジン−４−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）インドリン−２−オン

ａ） Ｎ’−イソニコチノイル−３，３−ジメチル−１−（オキセタン−３−イル）−２−オキソインドリン−６−カルボヒドラジド
ジクロロメタン（１０mL）中の実施例６ｃからの３，３−ジメチル−１−（オキセタン−３−イル）−２−オキソインドリン−６−カルボン酸（１７０mg）、１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−１−オール（１４１mg）、Ｎ１−（（エチルイミノ）メチレン）−Ｎ３，Ｎ３−ジメチルプロパン−１，３−ジアミン塩酸塩（２００mg）及びトリエチルアミン（１６５mg）の溶液に、イソニコチノヒドラジド（１２５mg）を加え、そして撹拌を２２℃で１９時間続けた。混合物を蒸発させて、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、勾配、１％のＮＨ３を含むジクロロメタン中０％〜１５％ ＭｅＯＨ）により精製して、標記化合物（１５０mg、５９％）を白色の固体として与えた。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３８１．５［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
ｂ） ３，３−ジメチル−１−（オキセタン−３−イル）−６−（５−（ピリジン−４−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）インドリン−２−オン（実施例１１）
アセトニトリル（６mL）中のＮ’−イソニコチノイル−３，３−ジメチル−１−（オキセタン−３−イル）−２−オキソインドリン−６−カルボヒドラジド（１５０mg）及びｐ−トルエンスルホニルクロリド（１４２mg）の溶液に、トリエチルアミン（１５０mg）を加え、撹拌を２２℃で４時間続けた。混合物を炭酸水素ナトリウム水溶液とＥｔＯＡｃに分配し、有機層を乾燥させ、蒸発させて、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、勾配、ｎ−ヘプタン中０％〜１００％ ＥｔＯＡｃ）により精製して、標記化合物（１４１mg、９７％）を白色の固体として与えた。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３６３．５［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
実施例１２
１−シクロプロピル−３，３−ジメチル−６−（２−（２−メチルピリジン−４−イル）オキサゾール−５−イル）インドリン−２−オン

実施例１２は、２−メチルピリジン−４−カルボニルクロリドを使用し、実施例１０と同様に調製して、標記化合物を明黄色の泡状物として与えた。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３６０．５［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
実施例１３
１，３，３−トリメチル−６−（５−（ピリジン−４−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）インドリン−２−オン

ａ） １，３，３−トリメチル−２−オキソインドリン−６−カルボン酸
ＴＨＦ（２６０mL）中のＮａＨ（１２．６ｇ）の懸濁液に、メチル ２−オキソインドリン−６−カルボキシラート（１５．０ｇ）を２２℃で３０分かけて加え、次いで、温度を２４〜２８℃に保持しながら、シリンジポンプを用いて８０分かけてＭｅＩ（４４．５ｇ）の添加を行い、そして撹拌を２．５時間続けた。水（２０mL）中のＮａＯＨ（６．３ｇ）の溶液を加え、撹拌を１時間続けた。混合物を水とＴＢＭＥに分配し、水層のｐＨを１に調整し、懸濁液を濾過し、残留物を乾燥させて、標記化合物（１６．０ｇ、９３％）を褐色の固体として与えた。
ｂ） Ｎ’−イソニコチノイル−１，３，３−トリメチル−２−オキソインドリン−６−カルボヒドラジド
１，３，３−トリメチル−２−オキソインドリン−６−カルボン酸を、実施例１１ａと同様に変換して、標記化合物（９３％）を明黄色の泡状物として与えた。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３３９．５［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
ｃ） １，３，３−トリメチル−６−（５−（ピリジン−４−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）インドリン−２−オン（実施例１３）
Ｎ’−イソニコチノイル−１，３，３−トリメチル−２−オキソインドリン−６−カルボヒドラジドを、実施例１１ｂと同様に変換して、標記化合物（８４％）をオフホワイトの固体として与えた。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３２１．５［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
実施例１４
１−シクロプロピル−３，３−ジメチル−６−（２−（２−メチルピリジン−４−イル）チアゾール−５−イル）インドリン−２−オン

ａ） ２−（２−メチルピリジン−４−イル）チアゾール
ジオキサン（８mL）中の２−メチルピリジン−４−イルボロン酸（６１４mg）、２−ブロモチアゾール（７３６mg）及び炭酸ナトリウム水溶液（２Ｍ、４．５mL）の混合物に、アルゴンを通じてバブリングし、次いでテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２５９mg）の添加を行い、そして混合物を９０℃に１６時間加熱した。反応混合物をdicaliteで濾過し、濾液を水とＥｔＯＡｃに分配し、有機層を乾燥させ、蒸発させて、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、勾配、ｎ−ヘプタン中３０％〜５０％ ＥｔＯＡｃ）により精製して、標記化合物（３２５mg、４１％）を明褐色の固体として与えた。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：１７７．５［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
ｂ） １−シクロプロピル−３，３−ジメチル−６−（２−（２−メチルピリジン−４−イル）チアゾール−５−イル）インドリン−２−オン（実施例１４）
水（５mL）中の６−ブロモ−１−シクロプロピル−３，３−ジメチルインドリン−２−オン（２２０mg）、２−（２−メチルピリジン−４−イル）チアゾール（１５２mg）、トリフェニルホスフィン（２１mg）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）ジクロリドジクロロメタン付加物（３２mg）、及び炭酸銀（４３３mg）の混合物を、９０℃に４日間加熱した。反応混合物をdicaliteで濾過し、濾液をブラインとジクロロメタンに分配し、有機層を乾燥させ、蒸発させて、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、勾配、ｎ−ヘプタン中４０％〜６０％ ＥｔＯＡｃ）により精製した。化合物含有画分を蒸発させ、残留物を水性塩酸とＥｔＯＡｃに分配し、水酸化ナトリウム水溶液を用いて水層のｐＨを９に調整し、そして水層をジクロロメタンで抽出した。有機層を乾燥させ、蒸発させて、標記化合物（１２６mg、４３％）を黄色の粘性油状物として与えた。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３７６．６［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
実施例１５
１−シクロプロピル−３，３−ジメチル−６−（４−（ピリジン−３−イル）オキサゾール−２−イル）インドリン−２−オン

ａ） １−シクロプロピル−３，３−ジメチル−２−オキソインドリン−６−カルボキサミド
トルエン（１１mL）中の実施例４ｂからの１−シクロプロピル−３，３−ジメチル−２−オキソインドリン−６−カルボン酸（１．２ｇ）の懸濁液に、塩化チオニル（６９８mg）及びＤＭＦ（３６mg）を加え、撹拌を還流温度で２時間続けた。混合物を蒸発させ、残留物をジクロロメタン（２７mL）に溶解し、アンモニア水（２５％、１８mL）を加え、そして混合物を２２℃で２日間激しく撹拌した。混合物を炭酸ナトリウム水溶液（１Ｍ）とジクロロメタンに分配し、有機層を乾燥させ、蒸発させて、標記化合物（１．１７ｇ、９８％）を白色の固体として与え、これを更に精製することなく用いた。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：２４５．５［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
ｂ） Ｎ−（２−クロロアセチル）−１−シクロプロピル−３，３−ジメチル−２−オキソインドリン−６−カルボキサミド
１−シクロプロピル−３，３−ジメチル−２−オキソインドリン−６−カルボキサミド（１．１７ｇ）とクロロアセチルクロリド（２．７６ｇ）の懸濁液を、１１０℃に１時間加熱した。混合物を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、勾配、ｎ−ヘプタン中０％〜１００％ ＥｔＯＡｃ）により精製して、標記化合物（１．１８ｇ、７７％）を白色の固体として与えた。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３２１．５［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
ｃ） ２−（１−シクロプロピル−３，３−ジメチル−２−オキソインドリン−６−イル）オキサゾール−４−イルトリフルオロメタンスルホナート
１，４−ジオキサン（３０mL）中の水素化ナトリウム（１７４mg）の懸濁液に、１，４−ジオキサン（３０mL）中のＮ−（２−クロロアセチル）−１−シクロプロピル−３，３−ジメチル−２−オキソインドリン−６−カルボキサミド（１．１６ｇ）の溶液を２２℃で加え、撹拌を還流温度で０．５時間、そして２２℃で１時間続けた。混合物を濾過し、濾液を蒸発させ、残留物をジクロロメタン（１５mL）に溶解した。溶液に、トリエチルアミン（７３２mg）、続いてトリフルオロメタンスルホン酸無水物（１．５３ｇ）を−７８℃で加え、そして撹拌を２２℃で３０分間続けた。混合物を飽和炭酸水素ナトリウムとジクロロメタンに分配し、有機層を乾燥させ、蒸発させて、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、勾配、ｎ−ヘプタン中０％〜１００％ ＥｔＯＡｃ）により精製して、標記化合物（６００mg、４０％）を白色の固体として与えた。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４１７．５［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
ｄ） １−シクロプロピル−３，３−ジメチル−６−（４−（ピリジン−３−イル）オキサゾール−２−イル）インドリン−２−オン（実施例１５）
１，４−ジオキサン（７mL）中の２−（１−シクロプロピル−３，３−ジメチル−２−オキソインドリン−６−イル）オキサゾール−４−イルトリフルオロメタンスルホナート（２００mg）、ピリジン−３−イルボロン酸（６５mg）及び炭酸ナトリウム水溶液（１Ｍ、０．７mL）の混合物を、アルゴンで脱気し、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド（１７mg）を加え、そして混合物をマイクロ波オーブン中で１５０℃に２０分間加熱した。混合物をdicaliteで濾過し、濾液を蒸発させて、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、勾配、ｎ−ヘプタン中０％〜１００％ ＥｔＯＡｃ）、続いて分取ＨＰＬＣ精製（ＲＰ−１８、勾配、アセトニトリル／水）により精製して、標記化合物（９８mg、５４％）を白色の固体として与えた。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３４６．６［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
実施例１６
１−シクロプロピル−３，３−ジメチル−６−（４−（ピリジン−４−イル）オキサゾール−２−イル）インドリン−２−オン

実施例１６は、ピリジン−４−イルボロン酸を使用し、実施例１５と同様に調製して、標記化合物を白色の固体として与えた。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３４６．５［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
実施例１７
１−シクロプロピル−３，３−ジメチル−６−（４−（２−メチルピリジン−４−イル）オキサゾール−２−イル）インドリン−２−オン

実施例１７は、２−メチルピリジン−４−イルボロン酸を使用し、実施例１５と同様に調製して、標記化合物を白色の固体として与えた。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３６０．６［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
実施例１８
１，３，３−トリメチル−６−（２−（２−メチルピリジン−４−イル）チアゾール−５−イル）インドリン−２−オン

実施例１８は、実施例２ａからの６−ブロモ−１，３，３−トリメチルインドリン−２−オンから出発し、実施例１４と同様に調製して、標記化合物を黄色の泡状物として与えた。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３５０．５［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
実施例１９
１−シクロプロピル−３，３−ジメチル−６−（５−（２−メチルピリジン−４−イル）オキサゾール−２−イル）インドリン−２−オン

実施例１９は、２，２−ジメトキシ−２−（２−メチルピリジン−４−イル）エタンアミンを使用し、実施例９と同様に調製して、標記化合物を明黄色の固体として与えた。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３６０．６［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
実施例２０
１，３，３−トリメチル−６−（４−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）インドリン−２−オン

Ｎ−メチルピロリドン（１．０mL）中の実施例２ａからの６−ブロモ−１，３，３−トリメチルインドリン−２−オン（１１０mg）、４−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）ピリジン塩酸塩（７９mg、Ganellin et al., J. Med. Chem. 38, 3342, 1995に従って調製した）、炭酸カリウム（１８８mg）及び２−アセチルシクロヘキサノン（３０mg）の懸濁液を、アルゴンで５分間フラッシュし、次に塩化銅（Ｉ）（９mg）を加え、そして混合物を１３０℃で３６時間加熱した。混合物を飽和炭酸水素ナトリウムとＥｔＯＡｃに分配し、有機層を乾燥させ、蒸発させて、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、勾配、ジクロロメタン中０％〜１５％ ＭｅＯＨ）により精製した。化合物含有画分を蒸発させ、残留物をジエチルエーテルでトリチュレートし、乾燥させて、標記化合物（１００mg、７３％）をオフホワイトの固体として与えた。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３１９．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
実施例２１
１，３，３−トリメチル−６−（４−（ピリジン−３−イル）オキサゾール−２−イル）インドリン−２−オン

実施例２１は、実施例１３ａからの１，３，３−トリメチル−２−オキソインドリン−６−カルボン酸から出発し、実施例１５と同様に調製して、標記化合物を白色の固体として与えた。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３２０．６［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
実施例２２
１，３，３−トリメチル−６−（２−（２−メチルピリジン−４−イル）オキサゾール−５−イル）インドリン−２−オン

ａ） ２−（２−メチルピリジン−４−イル）オキサゾール
ＴＨＦ（３mL）中のオキサゾール（２０１mg）の溶液に、ＢｕＬｉ（ヘキサン中１．６Ｍ、２．２mL）を−７８℃で加え、次いで塩化亜鉛（２−メチルテトラヒドロフラン中２Ｍ、２．９mL）の添加を行い、そして撹拌を２２℃で３０分間続けた。４−ブロモ−２−メチルピリジン（０．５０ｇ）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（３３６mg）を加え、撹拌を６０℃で５時間続けた。混合物を水とＥｔＯＡｃに分配し、有機層を乾燥させ、蒸発させて、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、勾配、ｎ−ヘプタン中４０％〜６０％ ＥｔＯＡｃ）により精製して、標記化合物（２９５mg、６３％）を黄色の固体として与えた。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：１６１．５［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
ｂ） １，３，３−トリメチル−６−（２−（２−メチルピリジン−４−イル）オキサゾール−５−イル）インドリン−２−オン（実施例２２）
実施例２ａからの６−ブロモ−１，３，３−トリメチルインドリン−２−オンを、実施例１４ｂと同様に、２−（２−メチルピリジン−４−イル）オキサゾールと反応させて、標記化合物をオフホワイトの泡状物として与えた。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３３４．５［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
実施例２３
３，３−ジメチル−１−（オキセタン−３−イル）−６−（２−（ピリジン−３−イル）オキサゾール−５−イル）インドリン−２−オン

ａ） ２−（ピリジン−３−イル）オキサゾール
オキサゾールを、実施例２２ａと同様に、３−ブロモピリジンとカップリングさせて、標記化合物（５３％）を明黄色の固体として与えた。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：１４７．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
ｂ） ３，３−ジメチル−１−（オキセタン−３−イル）−６−（２−（ピリジン−３−イル）オキサゾール−５−イル）インドリン−２−オン（実施例２３）
実施例６ａからの６−ブロモ−３，３−ジメチル−１−（オキセタン−３−イル）インドリン−２−オンを、実施例１４ｂと同様に、２−（ピリジン−３−イル）オキサゾールと反応させて、標記化合物（３１％）を白色の泡状物として与えた。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３６２．６［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
実施例２４
３，３−ジメチル−６−（２−（６−メチルピリジン−３−イル）オキサゾール−５−イル）−１−（オキセタン−３−イル）インドリン−２−オン

ａ） ２−（６−メチルピリジン−３−イル）オキサゾール
オキサゾールを、実施例２２ａと同様に、５−ブロモ−２−メチルピリジンとカップリングさせて、標記化合物（５９％）を明黄色の固体として与えた。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：１６１．５［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
ｂ） ３，３−ジメチル−６−（２−（６−メチルピリジン−３−イル）オキサゾール−５−イル）−１−（オキセタン−３−イル）インドリン−２−オン（実施例２４）
実施例６ａからの６−ブロモ−３，３−ジメチル−１−（オキセタン−３−イル）インドリン−２−オンを、実施例１４ｂと同様に、２−（６−メチルピリジン−３−イル）オキサゾールと反応させて、標記化合物（２４％）を白色の固体として与えた。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３７６．５［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
実施例２５
３，３−ジメチル−６−（２−（ピリジン−３−イル）オキサゾール−５−イル）インドリン−２−オン

ａ） ６−ブロモ−１−（４−メトキシベンジル）−３，３−ジメチルインドリン−２−オン
ＤＭＦ（８mL）中の実施例１ａからの６−ブロモ−３，３−ジメチルインドリン−２−オン（２５０mg）の混合物を、アルゴンでフラッシュした。１−（ブロモメチル）−４−メトキシベンゼン（２０９mg）及び炭酸セシウム（６７９mg）を加え、撹拌を８０℃で１時間続けた。混合物を水とＥｔＯＡｃに分配し、有機層を乾燥させ、蒸発させて、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、勾配、ｎ−ヘプタン中０％〜５０％ ＥｔＯＡｃ）により精製して、標記化合物（３４０mg、９１％）を赤色の液体として与えた。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３６０．０／３６２．５［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
ｂ） １−（４−メトキシベンジル）−３，３−ジメチル−６−（２−（ピリジン−３−イル）オキサゾール−５−イル）インドリン−２−オン
６−ブロモ−１−（４−メトキシベンジル）−３，３−ジメチルインドリン−２−オンを、実施例１４ｂと同様に、実施例２３ａからの２−（ピリジン−３−イル）オキサゾールと反応させて、標記化合物（５８％）を黄色の固体として与えた。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４２６．７［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
ｃ） ３，３−ジメチル−６−（２−（ピリジン−３−イル）オキサゾール−５−イル）インドリン−２−オン（実施例２５）
ＴＦＡ（１mL）中の１−（４−メトキシベンジル）−３，３−ジメチル−６−（２−（ピリジン−３−イル）オキサゾール−５−イル）インドリン−２−オン（１１２mg）の溶液を、１１０℃に２日間加熱した。混合物を炭酸ナトリウム水溶液（２Ｍ）とＥｔＯＡｃに分配し、有機層を乾燥させ、蒸発させて、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、勾配、ｎ−ヘプタン中５０％〜８０％ ＥｔＯＡｃ）により精製した。化合物含有画分を蒸発させ、残留物を水性塩酸とＥｔＯＡｃに分配し、水酸化ナトリウム水溶液を用いて水層のｐＨを９に調整し、そして水層をジクロロメタンで抽出した。有機層を乾燥させ、蒸発させて、標記化合物（４２mg、５２％）をオフホワイトの固体として与えた。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３０６．５［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
実施例２６
３，３−ジメチル−６−（２−（２−メチルピリジン−４−イル）オキサゾール−５−イル）−１−（オキセタン−３−イル）インドリン−２−オン

実施例６ａからの６−ブロモ−３，３−ジメチル−１−（オキセタン−３−イル）インドリン−２−オンを、実施例１４ｂと同様に、実施例２２ａからの２−（２−メチルピリジン−４−イル）オキサゾールと反応させて、標記化合物（３０％）を黄色の泡状物として与えた。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３７６．６［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
実施例２７
３，３−ジメチル−６−（２−（６−メチルピリジン−３−イル）オキサゾール−５−イル）インドリン−２−オン

実施例２７は、実施例２４ａからの２−（６−メチルピリジン−３−イル）オキサゾールを使用し、実施例２５と同様に調製して、標記化合物を褐色の固体として与えた。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３２０．６［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
実施例２８
１−（２−ヒドロキシエチル）−３，３−ジメチル−６−（５−（ピリジン−４−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）インドリン−２−オン

ａ） ３，３−ジメチル−２−オキソインドリン−６−カルボン酸
ＤＭＦ（２６０mL）中のメチル ２−オキソインドリン−６−カルボキシラート（１７．６ｇ）の溶液に、ＭｅＩ（２６．１ｇ）を加え、続いて２２℃で温度を保持しながらＮａＨ（３．６８ｇ）を加えた。３０分後、ＮａＨ（１．８４ｇ）の２番目の部分を、続いて１時間後に３番目の部分（１．８４ｇ）を加え、撹拌を２２℃で１６時間続けた。水（７mL）、続いて水酸化ナトリウム（３４．５ｇ）を加え、そして撹拌を４５℃で１時間、そして２２℃で１６時間続けた。混合物をＴＢＭＥと水に分配し、水性塩酸（２５％）を用いて水層のｐＨを３に調整し、そしてジクロロメタンで抽出した。有機層を乾燥させ、蒸発させて、粗標記化合物（１７．９ｇ、９５％）を赤色の固体として与え、これを更に精製することなく用いた。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：２０４．２［（Ｍ−Ｈ）−］。
ｂ） ３，３−ジメチル−６−（５−（ピリジン−４−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）インドリン−２−オン
３，３−ジメチル−２−オキソインドリン−６−カルボン酸を、実施例１１ａ−ｂと同様にして、標記化合物（３６％）に変換した（橙色の固体として得られた）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３０７．６［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
ｃ） １−（２−（Tert−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル）−３，３−ジメチル−６−（５−（ピリジン−４−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）インドリン−２−オン
ＤＭＦ（２．５mL）中の３，３−ジメチル−６−（５−（ピリジン−４−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）インドリン−２−オン（１７１mg）の混合物を、アルゴンでフラッシュし、次に、（２−ブロモエトキシ）（tert−ブチル）ジメチルシラン（２６７mg）及び炭酸セシウム（３６４mg）で処理し、そして撹拌を８０℃で１６時間続けた。混合物を水とＥｔＯＡｃに分配し、有機層を乾燥させ、蒸発させて、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、勾配、ジクロロメタン中０％〜２０％ ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ）により精製して、不純な標記化合物（３０７mg）を褐色の固体として与え、これを更に精製することなく用いた。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４６５．７［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
ｄ） １−（２−ヒドロキシエチル）−３，３−ジメチル−６−（５−（ピリジン−４−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）インドリン−２−オン（実施例２８）
ＴＨＦ（１３mL）中の１−（２−（tert−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル）−３，３−ジメチル−６−（５−（ピリジン−４−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）インドリン−２−オン（３０７mg）の溶液に、ＴＢＡＦ（１３６mg）を０℃で加えて、撹拌を０℃で１０分間、そして２２℃で３時間続けた。混合物を水とＥｔＯＡｃに分配し、有機層を乾燥させ、蒸発させて、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、勾配、ジクロロメタン中０％〜２０％ ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ）により精製して、標記化合物（１３７mg、７５％）を明黄色の固体として与えた。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３５１．６［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
実施例２９
１，３，３−トリメチル−６−（４−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）インドリン−２−オン

実施例２９は、３−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）ピリジン（Denton et al., J. Med. Chem., 48, 224, 2005に従って調製した）を使用し、実施例２０と同様に調製して、標記化合物（３８％）を明黄色の固体として与えた。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３１９．６［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
実施例３０
３，３−ジメチル−１−（オキセタン−３−イル）−６−（４−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）インドリン−２−オン

実施例３０は、実施例６ａからの６−ブロモ−３，３−ジメチル−１−（オキセタン−３−イル）インドリン−２−オン及び３−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）ピリジン（Denton et al., J. Med. Chem., 48, 224, 2005に従って調製した）を使用し、実施例２０と同様に調製して、標記化合物（３６％）を白色の固体として与えた。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３６１．６［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
実施例３１
１，３，３−トリメチル−６−（４−メチル−２−（ピリジン−３−イル）オキサゾール−５−イル）インドリン−２−オン

実施例２ａからの６−ブロモ−１，３，３−トリメチルインドリン−２−オンを、実施例１４ｂと同様に、４−メチル−２−（ピリジン−３−イル）オキサゾール（Dondoni et al., Synthesis(8), 693-6, 1987に従って調製した）と反応させて、標記化合物（５７％）を白色の固体として与えた。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３３４．６［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
実施例３２
３，３−ジメチル−６−（４−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）インドリン−２−オン

実施例３２は、実施例１ａからの６−ブロモ−３，３−ジメチル−インドリン−２−オン及び３−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）ピリジン（Denton et al., J. Med. Chem., 48, 224, 2005に従って調製した）を使用し、実施例２０と同様に調製して、標記化合物（２２％）を白色の固体として与えた。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３０５．５［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
実施例３３
１−シクロプロピル−３，３−ジメチル−６−（２−（６−メチルピリジン−３−イル）オキサゾール−５−イル）インドリン−２−オン

実施例３３は、実施例１ｂからの６−ブロモ−１−シクロプロピル−３，３−ジメチルインドリン−２−オンを使用し、実施例２７と同様に調製して、標記化合物を白色の泡状物として与えた。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３６０．６［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
実施例３４
３，３−ジメチル−１−（オキセタン−３−イル）−６−（４−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）インドリン−２−オン

実施例３４は、実施例６ａからの６−ブロモ−３，３−ジメチル−１−（オキセタン−３−イル）インドリン−２−オンを使用し、実施例２０と同様に調製して、標記化合物を白色の固体として与えた。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３６１．６［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
実施例３５
３，３−ジメチル−６−（２−（２−メチルピリジン−４−イル）オキサゾール−５−イル）インドリン−２−オン

実施例３５は、実施例１ａからの６−ブロモ−３，３−ジメチル−インドリン−２−オンを使用し、実施例２２と同様に調製して、標記化合物を明黄色の固体として与えた。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３２０．５［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
実施例３６
１，３，３−トリメチル−６−（４−メチル−２−（６−メチルピリジン−３−イル）オキサゾール−５−イル）インドリン−２−オン

ａ） ４−メチル−２−（６−メチルピリジン−３−イル）オキサゾール
ＴＨＦ（２mL）中の４−メチルオキサゾール（２５４mg）の溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ（ＴＨＦ中１．６Ｍ、２．３mL）、続いて塩化亜鉛（２−メチル−テトラヒドロフラン中２Ｍ、２．３mL）の溶液を−７８℃で加え、撹拌を２２℃で３０分間続けた。５−ブロモ−２−メチルピリジン（５２６mg）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（３５３mg）を加え、撹拌を６０℃で２時間続けた。混合物を水とＥｔＯＡｃに分配し、有機層を乾燥させ、蒸発させて、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、勾配、ｎ−ヘプタン中２０％〜７０％ ＥｔＯＡｃ）により精製して、標記化合物（２８３mg、５３％）を明黄色の固体として与えた。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：１７５．５［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
ｂ） １，３，３−トリメチル−６−（４−メチル−２−（６−メチルピリジン−３−イル）オキサゾール−５−イル）インドリン−２−オン（実施例３６）
実施例２ａからの６−ブロモ−１，３，３−トリメチルインドリン−２−オンを、実施例１４ｂと同様に、４−メチル−２−（６−メチルピリジン−３−イル）オキサゾールと反応させて、標記化合物（５７％）を白色の固体として与えた。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３３４．６［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
実施例３７
１−シクロプロピル−３，３−ジメチル−６−（４−メチル−２−（６−メチルピリジン−３−イル）オキサゾール−５−イル）インドリン−２−オン

実施例１ｂからの６−ブロモ−１−シクロプロピル−３，３−ジメチルインドリン−２−オンを、実施例１４ｂと同様に、実施例３６ａからの４−メチル−２−（６−メチルピリジン−３−イル）オキサゾールと反応させて、標記化合物（３７％）をオフホワイトの泡状物として与えた。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３７４．６［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
実施例３８
１，３，３−トリメチル−６−（４−メチル−２−（２−メチルピリジン−４−イル）オキサゾール−５−イル）インドリン−２−オン

ａ） ４−メチル−２−（２−メチルピリジン−４−イル）オキサゾール
ＴＨＦ（２mL）中の４−メチルオキサゾール（２５４mg）の溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ（ＴＨＦ中１．６Ｍ、２．３mL）及び塩化亜鉛（２−メチル−テトラヒドロフラン中２Ｍ、２．３mL）を−７８℃で加え、撹拌を２２℃で３０分間続けた。４−ブロモ−２−メチルピリジン（５２６mg）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（３５３mg）を加え、撹拌を６０℃で２時間続けた。混合物を水とＥｔＯＡｃに分配し、有機層を乾燥させ、蒸発させて、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、勾配、ｎ−ヘプタン中３０％〜７０％ ＥｔＯＡｃ）により精製して、標記化合物（３７５mg、７０％）を明黄色の粘性油状物として与えた。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：１７５．５［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
ｂ） １，３，３−トリメチル−６−（４−メチル−２−（２−メチルピリジン−４−イル）オキサゾール−５−イル）インドリン−２−オン（実施例３８）
実施例２ａからの６−ブロモ−１，３，３−トリメチルインドリン−２−オンを、実施例１４ｂと同様に、４−メチル−２−（２−メチルピリジン−４−イル）オキサゾールと反応させて、標記化合物（７０％）を明黄色の泡状物として与えた。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３４８．６［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
実施例３９
１−シクロプロピル−３，３−ジメチル−６−（４−メチル−２−（２−メチルピリジン−４−イル）オキサゾール−５−イル）インドリン−２−オン

実施例１ｂからの６−ブロモ−１−シクロプロピル−３，３−ジメチルインドリン−２−オンを、実施例１４ｂと同様に、実施例３８ａからの４−メチル−２−（２−メチルピリジン−４−イル）オキサゾールと反応させて、標記化合物（６１％）を明黄色の泡状物として与えた。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３７４．６［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
実施例４０
１，３，３−トリメチル−６−（４−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）インドリン−２−オン

乾燥ＤＭＳＯ（４mL）中の実施例２ａからの６−ブロモ−１，３，３−トリメチルインドリン−２−オン（１４０mg）、４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン（８０mg、Bauer et al., J. Med. Chem. 11, 981, 1968に従って調製した）及び炭酸カリウム（１９０mg）の懸濁液を、アルゴンでフラッシュした。ヨウ化銅（Ｉ）（１１mg）及びＬ−プロリン（２５mg）を加え、撹拌を１１０℃で１６時間続けた。反応混合物を水とジクロロメタンに分配し、有機層を乾燥させ、蒸発させて、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、勾配、ジクロロメタン中０％〜１０％ ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ）により精製して、標記化合物（７４mg、４２％）を白色の固体として与えた。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３１９．４［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
実施例４１
１，３，３−トリメチル−６−（４−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）インドリン−２−オン

ａ） ３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン
１，４−ジオキサン（１２mL）中の３−ブロモピリジン（４００mg）とtert−ブチル ４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシラート（７４５mg）の懸濁液に、炭酸ナトリウム水溶液（１Ｍ、２．５mL）を加え、混合物をアルゴンで５分間フラッシュした。［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（１０３mg）を加え、撹拌を１１０℃で１６時間続けた。混合物を炭酸水素ナトリウム水溶液とＥｔＯＡｃに分配し、有機層を乾燥させ、蒸発させて、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、勾配、ジクロロメタン中０％〜１０％ ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ）により精製して、標記化合物（２３４mg、６４％）を明褐色の固体として与えた。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：１４６．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
ｂ） １，３，３−トリメチル−６−（４−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）インドリン−２−オン（実施例４１）
実施例２ａからの６−ブロモ−１，３，３−トリメチルインドリン−２−オンを、実施例４０と同様に、３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジンと反応させて、標記化合物（３８％）を白色の固体として与えた。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３１９．４［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
実施例４２
１，３，３−トリメチル−６−（３−ピリジン−４−イル−イソオキサゾール−５−イル）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン

ａ） １−（ピリジン−４−イル）−３−（１，３，３−トリメチル−２−オキソインドリン−６−イル）プロパン−１，３−ジオン
乾燥ＴＨＦ（３０mL）中の実施例３ａからの６−アセチル−１，３，３−トリメチルインドリン−２−オン（１．２２ｇ）及びイソニコチン酸メチル（７７０mg）の溶液に、水素化ナトリウム（５１５mg）を２２℃で加え、撹拌を６時間続けた。混合物を蒸発させ、残留物を水とＥｔＯＡｃに分配し、有機層を乾燥させ、蒸発させて、残留物をｎ−ペンタンでトリチュレートして、標記化合物（７００mg、３９％）を橙色の固体として与えた。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３２１．４［（Ｍ−Ｈ）−］。
ｂ） １，３，３−トリメチル−６−（３−ピリジン−４−イル−イソオキサゾール−５−イル）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（実施例４２）
乾燥エタノール（６mL）中の１−（ピリジン−４−イル）−３−（１，３，３−トリメチル−２−オキソインドリン−６−イル）プロパン−１，３−ジオン（３００mg）の溶液に、ヒドロキシルアミン塩酸塩（６５mg）を加え、撹拌を還流温度で１６時間続けた。混合物を蒸発させ、そして残留物を炭酸水素ナトリウム水溶液とＥｔＯＡｃに分配し、有機層を乾燥させ、蒸発させて、残留物を超臨界流体クロマトグラフィー（Princeton、４−エチルピリジン ２０×２５０mm １００Ａ、５um、１２％イソプロパノール／８８％二酸化炭素、６０mL／分、４０℃）により精製して、より遅く溶出する異性体として、標記化合物（１４１mg、４７％）を白色の固体として与えた。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３２０．４［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
より速く溶出する位置異性体、１，３，３−トリメチル−６−（５−ピリジン−４−イル−イソオキサゾール−３−イル）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（８５mg、２９％）を、白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３２０．４［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
実施例４３
３，３−ジメチル−１−（オキセタン−３−イル）−６−（４−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）インドリン−２−オン

実施例６ａからの６−ブロモ−３，３−ジメチル−１−（オキセタン−３−イル）インドリン−２−オンを、実施例４１と同様にして、標記化合物（４２％））に変換した（白色の固体として得られた）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３６１．４［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
実施例４４
１，３，３−トリメチル−６−（２−（ピリジン−３−イル）オキサゾール−４−イル）インドリン−２−オン

ａ） １，３，３−トリメチル−６−（オキサゾール−４−イル）インドリン−２−オン
実施例３ｂからの６−（２−ブロモアセチル）−１，３，３−トリメチルインドリン−２−オン（１．０５ｇ）とホルムアミド（１４．４ｇ）の懸濁液を、１１０℃に２時間加熱した。混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液とＥｔＯＡｃに分配し、有機層を乾燥させ、蒸発させて、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、勾配、ｎ−ヘプタン中０％〜５０％ ＥｔＯＡｃ）により精製して、標記化合物（３３５mg、３９％）を白色の固体として与えた。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：２４３．６［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
ｂ） ６−（２−クロロオキサゾール−４−イル）−１，３，３−トリメチルインドリン−２−オン
乾燥ＴＨＦ（４mL）中の１，３，３−トリメチル−６−（オキサゾール−４−イル）インドリン−２−オン（０．２３ｇ）の溶液に、ＬｉＨＭＤＳ（ＴＨＦ中１Ｍ、１．０mL）の溶液を−７８℃で加え、混合物を２２℃まで温めた。混合物を−７８℃に冷却し、ヘキサクロロエタン（２３８mg）で処理し、そして撹拌を２２℃で３時間続けた。混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液とＴＢＭＥに分配し、有機層を乾燥させ、蒸発させて、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、勾配、ｎ−ヘプタン中０％〜５０％ ＥｔＯＡｃ）により精製して、標記化合物（１９５mg、７４％）を白色の固体として与えた。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：２７７．５［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
ｃ） １，３，３−トリメチル−６−（２−（ピリジン−３−イル）オキサゾール−４−イル）インドリン−２−オン（実施例４４）
１，４−ジオキサン（３mL）及び炭酸ナトリウム水溶液（２Ｍ、０．７mL）中の６−（２−クロロオキサゾール−４−イル）−１，３，３−トリメチルインドリン−２−オン（１００mg）とピリジン−３−ボロン酸（５８mg）の混合物を、アルゴンでフラッシュし、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリドを加え（２６mg）、そして混合物を還流温度に２時間加熱した。混合物を蒸発させて、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、勾配、ｎ−ヘプタン中０％〜１００％ ＥｔＯＡｃ）、続いてＨＰＬＣ精製（ＲＰ−１８、勾配、アセトニトリル／水）により精製して、標記化合物（６８mg、５９％）を白色の固体として与えた。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３２０．５［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
実施例４５
３，３−ジメチル−１−（オキセタン−３−イル）−６−（４−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）インドリン−２−オン

実施例６ａからの６−ブロモ−３，３−ジメチル−１−（オキセタン−３−イル）インドリン−２−オンを、実施例４０と同様にして、標記化合物（２０％）に変換した（白色の固体として得られた）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３６１．５［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
実施例４６
１，３，３−トリメチル−６−（１−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）インドリン−２−オン

ａ） １，３，３−トリメチル−６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）インドリン−２−オン
１，４−ジオキサン（４．５mL）及び炭酸ナトリウム水溶液（２Ｍ、０．８mL）中の実施例２ａからの６−ブロモ−１，３，３−トリメチルインドリン−２−オン（２００mg）とtert−ブチル ４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシラート（２３２mg）の混合物を、アルゴンでフラッシュし、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（３２mg）を加え、撹拌をマイクロ波オーブン中で１２０℃で３０分間続けた。混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液とＥｔＯＡｃに分配し、有機層を乾燥させ、蒸発させて、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、勾配、ｎ−ヘプタン中０％〜１００％ ＥｔＯＡｃ）により精製して、標記化合物（１１５mg、６１％）を褐色の粘性油状物として与えた。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：２４２．５［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
ｂ） １，３，３−トリメチル−６−（１−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）インドリン−２−オン（実施例４６）
乾燥ＤＭＳＯ（２．５mL）中の１，３，３−トリメチル−６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）インドリン−２−オン（８５mg）、４−ブロモピリジン塩酸塩（１０３mg）及び炭酸カリウム（１６６mg）の懸濁液を、アルゴンでフラッシュし、次に、ヨウ化銅（Ｉ）（１４mg）及びＬ−プロリン（３２mg）を加え、そして撹拌を１１０℃で１６時間続けた。混合物を水とＥｔＯＡｃに分配し、有機層を乾燥させ、蒸発させて、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、勾配、ジクロロメタン中０％〜５％ ＭｅＯＨ）、次いで第２のフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、勾配、ｎ−ヘプタン中０％〜１００％ ＥｔＯＡｃ）により精製し、標記化合物（８６mg、７７％）を白色の固体として与えた。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３１９．５［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
実施例４７
３，３−ジメチル−６−（４−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）インドリン−２−オン

実施例４７は、実施例１ａからの６−ブロモ−３，３−ジメチル−インドリン−２−オンを使用し、実施例２０と同様に調製して、標記化合物（１５％）を白色の固体として与えた。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３０５．５［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
実施例４８
１−シクロプロピル−３，３−ジメチル−６−（４−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）インドリン−２−オン

実施例４８は、実施例１ｂからの６−ブロモ−１−シクロプロピル−３，３−ジメチルインドリン−２−オンを使用し、実施例３２と同様に調製して、標記化合物（３０％）を白色の固体として与えた。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３４５．６［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
実施例４９
３，３−ジメチル−６−（５−（２−メチルピリジン−４−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−１−（オキセタン−３−イル）インドリン−２−オン

実施例４９は、２−メチルイソニコチノヒドラジドを使用し、実施例１１と同様に調製して、標記化合物（４７％）を白色の固体として与えた。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３７７．６［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
実施例５０
１，３，３−トリメチル−６−（１−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）インドリン−２−オン

実施例５０は、３−ブロモピリジンを使用し、実施例４６と同様に調製して、標記化合物（５２％）を白色の固体として与えた。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３１９．６［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
実施例５１
３，３−ジメチル−６−（４−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）インドリン−２−オン

実施例５１は、実施例１ａからの６−ブロモ−３，３−ジメチルインドリン−２−オン及び実施例４１ａからの３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジンを使用し、実施例４０と同様に調製して、標記化合物（５２％）を白色の泡状物として与えた。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３０５．６［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
実施例５２
１−シクロプロピル−３，３−ジメチル−６−（４−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）インドリン−２−オン

実施例５２は、実施例１ｂからの６−ブロモ−１−シクロプロピル−３，３−ジメチルインドリン−２−オン及び実施例４１ａからの３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジンを使用し、実施例４０と同様に調製して、標記化合物（３４％）を白色の泡状物として与えた。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３４５．５［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
実施例５３
１−シクロプロピル−３，３−ジメチル−６−（４−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）インドリン−２−オン

実施例５３は、実施例１ｂからの６−ブロモ−１−シクロプロピル−３，３−ジメチルインドリン−２−オンを使用し、実施例２０と同様に調製して、標記化合物（１１％）を白色の固体として与えた。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３４５．５［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
実施例５４
１，３，３−トリメチル−６−（４−（２−メチルピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）インドリン−２−オン

ａ） ２−メチル−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン
４−ブロモ−２−メチルピリジンを使用し、実施例４１ａと同様に調製して、標記化合物（６４％）を明黄色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：１６０．３［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
ｂ） １，３，３−トリメチル−６−（４−（２−メチルピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）インドリン−２−オン（実施例５４）
実施例５４は、実施例２ａからの６−ブロモ−１，３，３−トリメチルインドリン−２−オン及び２−メチル−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジンを使用し、実施例４０と同様に調製して、標記化合物（２５％）を白色の固体として与えた。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３３３．５［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
実施例５５
１−シクロプロピル−３，３−ジメチル−６−（４−（２−メチルピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）インドリン−２−オン

実施例５５は、実施例１ｂからの６−ブロモ−１−シクロプロピル−３，３−ジメチルインドリン−２−オン及び実施例５４ａからの２−メチル−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジンを使用し、実施例４０と同様に調製して、標記化合物（２９％）を白色の固体として与えた。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３５９．５［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
実施例５６
１，３，３−トリメチル−６−（５−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）インドリン−２−オン

乾燥エタノール（３．５mL）中の実施例４２ａからの１−（ピリジン−４−イル）−３−（１，３，３−トリメチル−２−オキソインドリン−６−イル）プロパン−１，３−ジオン（１７０mg）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（８２mg）及びヒドラジン（ＴＨＦ中１Ｍ、０．６mL）を加え、撹拌を還流温度で１８時間続けた。反応混合物を蒸発させて、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、勾配、ジクロロメタン中０％〜２０％ ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ）、次いで分取ＨＰＬＣクロマトグラフィー（ＲＰ−１８、勾配、アセトニトリル／水）による第２の精製により精製し、標記化合物（２５mg、１５％）を明黄色の固体として与えた。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３１９．６［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
実施例５７
１，３，３−トリメチル−６−（４−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）インドリン−２−オン

ａ） ６−アジド−１，３，３−トリメチルインドリン−２−オン
エタノール（３mL）及び水（１mL）中の実施例２ａからの６−ブロモ−１，３，３−トリメチルインドリン−２−オン（５００mg）、アジ化ナトリウム（２５８mg）、Ｌ（＋）−アスコルビン酸ナトリウム塩（２０mg）及びtrans−（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ，Ｎ’−ビスメチル−１，２−シクロヘキサンジアミン（４２mg）の懸濁液を、アルゴンでフラッシュした。ヨウ化銅（Ｉ）（３８mg）を加え、撹拌を還流温度で１時間続けた。混合物を蒸発させて、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、勾配、ｎ−ヘプタン中０％〜４０％ ＥｔＯＡｃ）により精製して、標記化合物（３６６mg、８６％）を明褐色の固体として与えた。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：２１７．５［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
ｂ） １，３，３−トリメチル−６−（４−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）インドリン−２−オン（実施例５７）
ｔ−ＢｕＯＨ（３mL）中の６−アジド−１，３，３−トリメチルインドリン−２−オン（１００mg）及び４−エチニルピリジン（５４mg）の溶液に、水（３mL）中のＬ（＋）−アスコルビン酸ナトリウム塩（４６mg）及び硫酸銅（ＩＩ）五水和物（１２mg）を加え、撹拌を２２℃で１６時間続けた。混合物を炭酸ナトリウム水溶液（１Ｍ）とＥｔＯＡｃに分配し、有機層を乾燥させ、蒸発させて、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、勾配、ジクロロメタン中０％〜７％ ＭｅＯＨ）により精製して、標記化合物（１３３mg、９０％）を白色の固体として与えた。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３２０．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
実施例５８
３，３−ジメチル−６−（４−（２−メチルピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）インドリン−２−オン

実施例５８は、実施例１ａからの６−ブロモ−３，３−ジメチルインドリン−２−オン及び実施例５４ａからの２−メチル−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジンを使用し、実施例４０と同様に調製して、標記化合物（１６％）を明褐色の固体として与えた。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３１９．５［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
実施例５９
１，３，３−トリメチル−６−（１−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）インドリン−２−オン

ａ） ６−（ヒドロキシメチル）−１，３，３−トリメチルインドリン−２−オン
ＴＨＦ（１mL）中の実施例１３ａからの１，３，３−トリメチル−２−オキソインドリン−６−カルボン酸（１５０mg）の懸濁液に、ボランテトラヒドロフラン錯体（ＴＨＦ中１Ｍ、１mL）を０℃で加え、撹拌を２２℃で２時間続けた。混合物を炭酸水素ナトリウム水溶液とＥｔＯＡｃに分配し、有機層を水で洗浄し、乾燥させ、蒸発させて、粗標記化合物（１４０mg、定量）を明黄色の泡状物として与え、これを更に精製することなく用いた。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：２０６．５［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
ｂ） １，３，３−トリメチル−２−オキソインドリン−６−カルボアルデヒド
ジクロロメタン（３０mL）中の６−（ヒドロキシメチル）−１，３，３−トリメチルインドリン−２−オン（２．０７ｇ）と二酸化マンガン（６．１ｇ）の懸濁液を、１時間加熱還流し、撹拌を２２℃で１６時間続けた。懸濁液を濾過し、濾液を蒸発させて、粗標記化合物（１．８５ｇ、９０％）を橙色の固体として与え、これを更に精製することなく用いた。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：２０４．５［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
ｃ） １，３，３−トリメチル−６−（オキサゾール−５−イル）インドリン−２−オン
ＭｅＯＨ（１２mL）中の１，３，３−トリメチル−２−オキソインドリン−６−カルボアルデヒド（１．６８ｇ）、炭酸カリウム（１．１６ｇ）及びトシルメチルイソシアニド（１．６１ｇ）の懸濁液を、８０℃に１６時間加熱した。混合物を水とジクロロメタンに分配し、有機層を水で洗浄し、乾燥させ、蒸発させて、粗標記化合物（１．９６ｇ、９８％）を明褐色の固体として与え、これを更に精製することなく用いた。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：２４３．５［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
ｄ） ６−（１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−１，３，３−トリメチルインドリン−２−オン
ホルムアミド（２４mL）中の１，３，３−トリメチル−６−（オキサゾール−５−イル）インドリン−２−オン（７００mg）の溶液を、１９０℃に７時間加熱した。混合物を水とＥｔＯＡｃに分配し、有機層を水で洗浄し、乾燥させ、蒸発させて、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、勾配、ジクロロメタン中０％〜１０％ ＭｅＯＨ）により精製して、標記化合物（３９０mg、５６％）を褐色の泡状物として与えた。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：２４２．５［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
ｅ） １，３，３−トリメチル−６−（１−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）インドリン−２−オン（実施例５９）
ＤＭＳＯ（４mL）中の６−（１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−１，３，３−トリメチルインドリン−２−オン（２１０mg）、３−ブロモピリジン（１６５mg）、炭酸カリウム（３６１mg）及び２−アセチルシクロヘキサノン（６１mg）の懸濁液を、アルゴンでフラッシュし、次に、塩化銅（Ｉ）（２２mg）を加え、そして撹拌を１３０℃で１６時間続けた。混合物を水とＥｔＯＡｃに分配し、有機層を水で洗浄し、乾燥させ、蒸発させて、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、勾配、ジクロロメタン中０％〜１０％ ＭｅＯＨ）により精製して、標記化合物（１８９mg、６８％）を明黄色の泡状物として与えた。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３１９．５［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
実施例６０
１，３，３−トリメチル−６−（１−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）インドリン−２−オン

実施例６０は、工程ｅにおいて４−ブロモピリジンを使用し、実施例５９と同様に調製して、標記化合物（６０％）を明褐色の固体として与えた。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３１９．５［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
実施例６１
１，３，３−トリメチル−６−（５−（２−メチルピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）インドリン−２−オン

ａ） １−（２−メチルピリジン−４−イル）−３−（１，３，３−トリメチル−２−オキソインドリン−６−イル）プロパン−１，３−ジオン
実施例３ａからの６−アセチル−１，３，３−トリメチルインドリン−２−オン及びメチル ２−メチルイソニコチナートを、実施例４２ａと同様に反応させて、標記化合物（４７％）を橙色のガム状物として与えた。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３３７．５［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
ｂ） １，３，３−トリメチル−６−（５−（２−メチルピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）インドリン−２−オン（実施例６１）
実施例６１は、１−（２−メチルピリジン−４−イル）−３−（１，３，３−トリメチル−２−オキソインドリン−６−イル）プロパン−１，３−ジオンから、実施例５６と同様に調製して、標記化合物（５７％）を白色の固体として与えた。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３３３．６［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
実施例６２
１，３，３−トリメチル−６−（１−（２−メチルピリジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）インドリン−２−オン

実施例６２は、工程ｅにおいて４−ブロモ−２−メチルピリジンを使用し、実施例５９と同様に調製して、標記化合物（８１％）を明褐色の泡状物として与えた。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３３３．５［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
実施例６３
６−（２−（３−メトキシピリジン−４−イル）オキサゾール−５−イル）−３，３−ジメチルインドリン−２−オン

ａ） メチル ３，３−ジメチル−２−オキソインドリン−６−カルボキシラート
ＭｅＯＨ（３０mL）中の実施例２８ａからの３，３−ジメチル−２−オキソインドリン−６−カルボン酸（８．２９ｇ）と硫酸（８２５mg）の混合物を、還流温度に１６時間加熱した。混合物を炭酸ナトリウム水溶液（２Ｍ）とジクロロメタンに分配し、有機層を乾燥させ、蒸発させて、残留物をＥｔＯＡｃ及びジイソプロピルエーテル（１：１、７０mL）でトリチュレートし、濾過し、残留物を乾燥させて、粗標記化合物（４．５０ｇ、５１％）を明赤色の固体として与え、これを更に精製することなく用いた。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：２２０．５［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
ｂ） ６−（ヒドロキシメチル）−３，３−ジメチルインドリン−２−オン
ＴＨＦ（３９０mL）中のメチル ３，３−ジメチル−２−オキソインドリン−６−カルボキシラート（８．５９ｇ）の溶液に、ＬｉＢＨ４（５．１２ｇ）を２２℃で加え、撹拌を５０℃で６０時間続けた。混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液とＥｔＯＡｃに分配し、有機層を乾燥させ、蒸発させて、粗標記化合物（８．３２ｇ、定量）を黄色の固体として与え、これを更に精製することなく用いた。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：１９２．５［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
ｃ） ３，３−ジメチル−２−オキソインドリン−６−カルボアルデヒド
ジクロロメタン（３９５mL）中の６−（ヒドロキシメチル）−３，３−ジメチルインドリン−２−オン（７．５５ｇ）と二酸化マンガン（２０．６ｇ）の懸濁液を、還流温度に１６時間加熱した。混合物を濾過し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、勾配、ジクロロメタン中０％〜１００％ ＭｅＯＨ）により精製して、標記化合物（５．９９ｇ、８０％）を褐色の固体として与えた。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：１９０．４［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
ｄ） ３，３−ジメチル−６−（オキサゾール−５−イル）インドリン−２−オン
メタノール（４３mL）中の３，３−ジメチル−２−オキソインドリン−６−カルボアルデヒド（５．９０ｇ）と炭酸カリウム（５．６０ｇ）の懸濁液に、トシルメチルイソシアニド（６．０９ｇ）を加え、撹拌を８０℃で３時間続けた。混合物を水とジクロロメタンに分配し、有機層を乾燥させ、蒸発させて、粗標記化合物（６．４５ｇ、９１％）を橙色の固体として与え、これを更に精製することなく用いた。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：２２９．５［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
ｅ） ６−（２−クロロオキサゾール−５−イル）−３，３−ジメチルインドリン−２−オン
ＴＨＦ（１１０mL）中の３，３−ジメチル−６−（オキサゾール−５−イル）インドリン−２−オン（６．３５ｇ）の溶液に、ＬｉＨＭＤＳ（ＴＨＦ中１Ｍ、５８mL）の溶液を−７８℃で加え、混合物を１．５時間かけて２２℃まで温めた。ヘキサクロロエタン（７．００ｇ）を加え、撹拌を室温で１．５時間続けた。混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液とＴＢＭＥに分配し、有機層を乾燥させ、蒸発させて、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、勾配、ｎ−ヘプタン中０％〜１００％ ＥｔＯＡｃ）により精製して、標記化合物（４．９０ｇ、６７％）を橙色の固体として与えた。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：２６３．４［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
ｆ） ６−（２−クロロオキサゾール−５−イル）−１−（４−メトキシベンジル）−３，３−ジメチルインドリン−２−オン
ＤＭＦ（５１mL）中の６−（２−クロロオキサゾール−５−イル）−３，３−ジメチルインドリン−２−オン（２．００ｇ）、１−（クロロメチル）−４−メトキシベンゼン（１．３１ｇ）及び炭酸セシウム（４．９６ｇ）の混合物を、８０℃に３時間加熱した。混合物を水とＥｔＯＡｃに分配し、有機層を乾燥させ、蒸発させて、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、勾配、ｎ−ヘプタン中０％〜１００％ ＥｔＯＡｃ）により精製して、標記化合物（２．１３ｇ、７３％）を明黄色の半固体として与えた。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３８３．４［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
ｇ） １−（４−メトキシベンジル）−６−（２−（３−メトキシピリジン−４−イル）オキサゾール−５−イル）−３，３−ジメチルインドリン−２−オン
１，４−ジオキサン（１０mL）及び炭酸ナトリウム水溶液（２Ｍ、２．６mL）中の６−（２−クロロオキサゾール−５−イル）−１−（４−メトキシベンジル）−３，３−ジメチルインドリン−２−オン（５００mg）と３−メトキシピリジン−４−イルボロン酸（３６７mg）の混合物を、アルゴンでフラッシュし、次に、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（１４１mg）を加え、そして撹拌を還流温度で１６時間続けた。混合物を蒸発させて、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、勾配、ジクロロメタン中０％〜１０％ ＭｅＯＨ）により精製して、まだ不純な標記化合物（２７４mg、４６％）を褐色の泡状物として与え、これを更に精製することなく用いた。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４５６．４［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
ｈ） ６−（２−（３−メトキシピリジン−４−イル）オキサゾール−５−イル）−３，３−ジメチルインドリン−２−オン（実施例６３）
ＴＦＡ（４mL）中の１−（４−メトキシベンジル）−６−（２−（３−メトキシピリジン−４−イル）オキサゾール−５−イル）−３，３−ジメチルインドリン−２−オン（２７０mg）の溶液を、１２０℃に１６時間加熱した。混合物を炭酸ナトリウム水溶液（２Ｍ）とＥｔＯＡｃに分配し、有機層を乾燥させ、蒸発させて、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、勾配、ジクロロメタン中０％〜１０％ ＭｅＯＨ）により精製して、標記化合物（７１mg、３６％）を褐色の固体として与えた。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３３６．５［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
実施例６４
１，３，３−トリメチル−６−（３−（２−メチルピリジン−４−イル）イソオキサゾール−５−イル）インドリン−２−オン

ａ） １−（２−メチルピリジン−４−イル）−３−（１，３，３−トリメチル−２−オキソインドリン−６−イル）プロパン−１，３−ジオン
標記化合物を、実施例３ａからの６−アセチル−１，３，３−トリメチルインドリン−２−オン及びメチル ２−イソニコチン酸メチルから、実施例４２ａと同様にして調製して、標記化合物（７６％）を橙色の油状物として与えた。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３３７．５［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
ｂ） １，３，３−トリメチル−６−（３−（２−メチルピリジン−４−イル）イソオキサゾール−５−イル）インドリン−２−オン（実施例６４）
実施例６４は、実施例４２ｂと同様に、１−（２−メチルピリジン−４−イル）−３−（１，３，３−トリメチル−２−オキソインドリン−６−イル）プロパン−１，３−ジオンから調製して、標記化合物（１８％）を明褐色の固体として与えた。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３３４．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
実施例６５
１，３，３−トリメチル−６−（５−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）インドリン−２−オン

ａ） １−（ピリジン−３−イル）−３−（１，３，３−トリメチル−２−オキソインドリン−６−イル）プロパン−１，３−ジオン
標記化合物を、実施例３ａからの６−アセチル−１，３，３−トリメチルインドリン−２−オン及びニコチン酸メチルから、実施例４２ａと同様にして調製して、標記化合物（７９％）を黄色の固体として与えた。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３２３．５［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
ｂ） １，３，３−トリメチル−６−（５−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）インドリン−２−オン（実施例６５）
実施例６５は、実施例５６と同様に、１−（ピリジン−３−イル）−３−（１，３，３−トリメチル−２−オキソインドリン−６−イル）プロパン−１，３−ジオンから調製して、標記化合物（５０％）を白色の固体として与えた。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３１９．５［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
実施例６６
１−エチル−３，３−ジメチル−６−（４−（２−メチルピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）インドリン−２−オン

ａ） ６−ブロモ−１−エチル−３，３−ジメチルインドリン−２−オン
乾燥ＴＨＦ（１２mL）中の実施例１ａからの６−ブロモ−３，３−ジメチルインドリン−２−オン（４６５mg）の溶液に、ナトリウム ビス（トリメチルシリル）アミド（ＴＨＦ中１Ｍ、６mL）の溶液、続いてヨウ化エチル（１．０３ｇ）を０℃で加え、撹拌を０℃で３０分間、そして５０℃で１６時間続けた。混合物を水とＥｔＯＡｃに分配し、有機層を乾燥させ、蒸発させて、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、勾配、ｎ−ヘプタン中０％〜１００％ ＥｔＯＡｃ）により精製して、標記化合物（４９０mg、９４％）を黄色の油状物として与えた。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：２６９．４［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
ｂ） １−エチル−３，３−ジメチル−６−（４−（２−メチルピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）インドリン−２−オン（実施例６６）
実施例６６は、実施例４０と同様に、６−ブロモ−１−エチル−３，３−ジメチルインドリン−２−オン及び実施例５４ａからの２−メチル−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジンから調製して、標記化合物（５５％）を白色の固体として与えた。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３４７．６［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
実施例６７
６−［１−（２−フルオロピリジン−４−イル）イミダゾール−４−イル］−１，３，３−トリメチルインドール−２−オン

実施例６７は、実施例５９ｅと同様に、実施例５９ｄからの６−（１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−１，３，３−トリメチルインドリン−２−オン及び４−ブロモ−３−フルオロピリジン塩酸塩から調製して、標記化合物（９％）を褐色の固体として与えた。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３３７．５［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
実施例６８
１，３，３−トリメチル−６−（４−（６−メチルピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）インドリン−２−オン

ａ） ２−メチル−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン
標記化合物を、５−ブロモ−２−メチルピリジン及びtert−ブチル ４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシラートから、実施例４１ａと同様にして調製して、褐色の固体として得た（７８％）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：１５８．２［（Ｍ−Ｈ）−］。
ｂ） １，３，３−トリメチル−６−（４−（６−メチルピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）インドリン−２−オン（実施例６８）
実施例６８は、実施例４０と同様に、実施例２ａからの６−ブロモ−１，３，３−トリメチルインドリン−２−オン及び２−メチル−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジンから調製して、標記化合物（３０％）を白色の固体として与えた。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３３３．６［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
実施例６９
１−シクロプロピル−３，３−ジメチル−６−（４−（６−メチルピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）インドリン−２−オン

実施例６９は、実施例４０と同様に、実施例１ｂからの６−ブロモ−１−シクロプロピル−３，３−ジメチルインドリン−２−オン及び実施例６８ａからの２−メチル−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジンから調製して、標記化合物（３４％）を白色の泡状物として与えた。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３５９．６［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
実施例７０
３，３−ジメチル−６−（４−（２−メチルピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１−（オキセタン−３−イル）インドリン−２−オン

実施例７０は、実施例４０と同様に、実施例６ａからの６−ブロモ−３，３−ジメチル−１−（オキセタン−３−イル）インドリン−２−オン及び実施例５４ａからの２−メチル−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジンから調製して、標記化合物（３０％）をオフホワイトの固体として与えた。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３７５．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
実施例７１
１−シクロプロピル−３，３−ジメチル−６−（１−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）インドリン−２−オン

ａ） １−シクロプロピル−６−（１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−３，３−ジメチルインドリン−２−オン
標記化合物を、実施例４ｂからの１−シクロプロピル−３，３−ジメチル−２−オキソインドリン−６−カルボン酸から、実施例５９ａ−ｄと同様に調製して、明褐色の泡状物として得た（４８％）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：２６８．５［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
ｂ） １−シクロプロピル−３，３−ジメチル−６−（１−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）インドリン−２−オン（実施例７１）
実施例７１は、実施例５９ｅと同様に、１−シクロプロピル−６−（１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−３，３−ジメチルインドリン−２−オン及び３−ブロモピリジンから調製して、標記化合物（６１％）をオフホワイトの泡状物として与えた。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３４５．５［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
実施例７２
１−シクロプロピル−３，３−ジメチル−６−（１−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）インドリン−２−オン

実施例７２は、実施例５９ｅと同様に、実施例７１ａからの１−シクロプロピル−６−（１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−３，３−ジメチルインドリン−２−オン及び４−ブロモピリジンから調製して、標記化合物（３８％）をオフホワイトの泡状物として与えた。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３４５．５［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
実施例７３
６−（１−（３−フルオロピリジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−１，３，３−トリメチルインドリン−２−オン

実施例７３は、実施例５９ｅと同様に、実施例５９ｄからの６−（１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−１，３，３−トリメチルインドリン−２−オン及び４−ブロモ−３−フルオロピリジン塩酸塩から調製して、標記化合物（５９％）を明褐色の固体として与えた。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３３７．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
実施例７４
１−シクロプロピル−３，３−ジメチル−６−（１−（２−メチルピリジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）インドリン−２−オン

実施例７４は、実施例５９ｅと同様に、実施例７１ａからの１−シクロプロピル−６−（１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−３，３−ジメチルインドリン−２−オン及び４−ブロモ−２−メチルピリジンから調製して、標記化合物（４６％）をオフホワイトの泡状物として与えた。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３５９．５［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
実施例７５
１−シクロプロピル−３，３−ジメチル−６−（３−（２−メチルピリジン−４−イル）イソオキサゾール−５−イル）インドリン−２−オン

ａ） ６−アセチル−１−シクロプロピル−３，３−ジメチルインドリン−２−オン
標記化合物を、実施例１ｂからの６−ブロモ−１−シクロプロピル−３，３−ジメチルインドリン−２−オンから、実施例３ａと同様にして調製して、明黄色の固体として得た（７６％）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３４４．５［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
ｂ） １−シクロプロピル−３，３−ジメチル−６−（３−（２−メチルピリジン−４−イル）イソオキサゾール−５−イル）インドリン−２−オン（実施例７５）
実施例７５は、実施例４２ｂと同様に、１−（１−シクロプロピル−３，３−ジメチル−２−オキソ−インドリン−６−イル）−３−（２−メチル−４−ピリジル）プロパン−１，３−ジオン（実施例４２ａと同様に、６−アセチル−１−シクロプロピル−３，３−ジメチルインドリン−２−オン及びメチル ２−メチルピリジン−４−カルボキシラートから得た）から調製して、標記化合物（５６％）を白色の泡状物として与えた。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３６０．８［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
実施例７６
１−シクロプロピル−６−（１−（３−フルオロピリジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−３，３−ジメチルインドリン−２−オン

実施例７６は、実施例５９ｅと同様に、実施例７１ａからの１−シクロプロピル−６−（１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−３，３−ジメチルインドリン−２−オン及び４−ブロモ−３−フルオロピリジン塩酸塩から調製して、標記化合物（２３％）をオフホワイトの泡状物として与えた。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３６３．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
実施例７７
１，３，３−トリメチル−６−（２−メチル−１−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）インドリン−２−オン

ａ） １，３，３−トリメチル−６−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）インドリン−２−オン
ジクロロメタン（５０mL）中のアセトアミジン（７３５mg）の溶液に、ジクロロメタン（５mL）中の実施例３ｂからの６−（２−ブロモアセチル）−１，３，３−トリメチルインドリン−２−オン（１．５０ｇ）の溶液を２２℃で加え、撹拌を１６時間続けた。混合物を炭酸ナトリウム水溶液（２Ｍ）とジクロロメタンに分配し、有機層を乾燥させ、蒸発させて、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、勾配、ｎ−ヘプタン中０％〜１０％ ＥｔＯＡｃ）により精製して、標記化合物（９６６mg、７５％）をオフホワイトの泡状物として与えた。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：２５６．５［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
ｂ） １，３，３−トリメチル−６−（２−メチル−１−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）インドリン−２−オン（実施例７７）
実施例７７は、実施例５９ｅと同様に、１，３，３−トリメチル−６−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）インドリン−２−オン及び４−ブロモピリジン塩酸塩から調製して、標記化合物（５０％）を明黄色の泡状物として与えた。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３３３．５［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
実施例７８
１，３，３−トリメチル−６−（２−メチル−１−（２−メチルピリジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）インドリン−２−オン

実施例７８は、実施例５９ｅと同様に、実施例７７ａからの１，３，３−トリメチル−６−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）インドリン−２−オン及び４−ブロモ−２−メチルピリジンから調製して、標記化合物（４６％）を明黄色の泡状物として与えた。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３４７．５［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
実施例７９
６−（１−（３−フルオロピリジン−４−イル）−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−１，３，３−トリメチルインドリン−２−オン

実施例７９は、実施例５９ｅと同様に、実施例７７ａからの１，３，３−トリメチル−６−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）インドリン−２−オン及び４−ブロモ−３−フルオロピリジン塩酸塩から調製して、標記化合物（２３％）を明褐色の泡状物として与えた。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３５１．５［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
実施例８０
１，３，３−トリメチル−６−（５−（６−メチルピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）インドリン−２−オン

ａ） １−（６−メチルピリジン−３−イル）−３−（１，３，３−トリメチル−２−オキソインドリン−６−イル）プロパン−１，３−ジオン
標記化合物を、実施例３ａからの６−アセチル−１，３，３−トリメチルインドリン−２−オン及びメチル ６−メチルニコチナートから、実施例４２ａと同様にして調製して、黄色の油状物として得た（４８％）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３３７．６［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
ｂ） １，３，３−トリメチル−６−（５−（６−メチルピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）インドリン−２−オン（実施例８０）
実施例８０は、実施例５６と同様に、１−（６−メチルピリジン−３−イル）−３−（１，３，３−トリメチル−２−オキソインドリン−６−イル）プロパン−１，３−ジオンから調製して、標記化合物（６９％）を黄色の固体として与えた。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３３３．８［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
実施例８１
１，３，３−トリメチル−６−（１−メチル−５−（２−メチルピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）インドリン−２−オン

実施例８１は、メチルヒドラジンを使用し、実施例６１ｂと同様に調製した。粗物質を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、勾配、ジクロロメタン中０％〜５％ ＭｅＯＨ）により精製して、より速く溶出する異性体としての１，３，３−トリメチル−６−（１−メチル−３−（２−メチルピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）インドリン−２−オン（６７％）を白色の固体として与えた。より遅く溶出する異性体は、標記化合物（２９％）を白色の固体として含有していた。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３４７．５［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
実施例８２
１，３，３−トリメチル−６−（２−（２−メチルピリジン−４−イル）ピリミジン−４−イル）インドリン−２−オン

ａ） １，３，３−トリメチル−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）インドリン−２−オン
ＤＭＳＯ（６６mL）中の実施例２ａからの６−ブロモ−１，３，３−トリメチルインドリン−２−オン（５．００ｇ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（７．５７ｇ）及び酢酸カリウム（３．９０ｇ）の混合物を、アルゴンでフラッシュし、次に、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（７２０mg）を加え、そして撹拌を１１０℃で１６時間続けた。混合物を濾過し、濾液を水性塩酸（０．１Ｍ）とＥｔＯＡｃに分配し、有機層を乾燥させ、蒸発させて、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ｎ−ヘプタン中０％〜４０％ ＥｔＯＡｃ）、次いでＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘプタン（１：１）でのトリチュレーションにより精製し、標記化合物（４．１６ｇ、７０％）を白色の固体として与えた。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３０２．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
ｂ） ６−（２−クロロピリミジン−４−イル）−１，３，３−トリメチルインドリン−２−オン
１，４−ジオキサン（８mL）中の１，３，３−トリメチル−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）インドリン−２−オン（４５０mg）、４−ブロモ−２−クロロピリミジン（５７８mg）及び炭酸ナトリウム水溶液（２Ｍ、１．５mL）の混合物を、アルゴンでフラッシュし、次に、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（６１mg）を加え、そして撹拌を８０℃で２時間続けた。混合物を蒸発させて、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（Ｓｉ−ＮＨ２、勾配、ｎ−ヘプタン中０％〜５０％ ＥｔＯＡｃ）により精製して、標記化合物（３６７mg、８５％）を白色の固体として与えた。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：２８８．４［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
ｃ） １，３，３−トリメチル−６−（２−（２−メチルピリジン−４−イル）ピリミジン−４−イル）インドリン−２−オン（実施例８２）
ＴＨＦ（３mL）及び水（１．５mL）中の６−（２−クロロピリミジン−４−イル）−１，３，３−トリメチルインドリン−２−オン（１１０mg）、２−メチルピリジン−４−イルボロン酸（１０６mg）及び炭酸セシウム（５００mg）の混合物を、アルゴンでフラッシュし、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（３２mg）を加え、そして撹拌を８０℃で１６時間続けた。混合物を蒸発させて、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（Ｓｉ−ＮＨ２、勾配、ｎ−ヘプタン中０％〜４０％ ＥｔＯＡｃ）により精製して、標記化合物（９０mg、６８％）を明黄色の泡状物として与えた。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３４５．６［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
実施例８３
１，３，３−トリメチル−６−（２−（６−メチルピリジン−３−イル）ピリミジン−４−イル）インドリン−２−オン

実施例８３は、実施例８２ｃと同様に、実施例８２ｂからの６−（２−クロロピリミジン−４−イル）−１，３，３−トリメチルインドリン−２−オン及び６−メチルピリジン−３−イルボロン酸から調製して、標記化合物（１０８mg、８２％）を白色の固体として与えた。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３４５．６［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
実施例８４
１，３，３−トリメチル−６−（４−メチル−３−（２−メチルピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）インドリン−２−オン

ａ） ２−メチル−１−（２−メチルピリジン−４−イル）−３−（１，３，３−トリメチル−２−オキソインドリン−６−イル）プロパン−１，３−ジオン
ＤＭＦ（１．５mL）中の実施例６１ａからの１−（２−メチルピリジン−４−イル）−３−（１，３，３−トリメチル−２−オキソインドリン−６−イル）プロパン−１，３−ジオン（４３３mg）と炭酸カリウム（２６７mg）の混合物に、ヨードメタン（２０１mg）を加え、撹拌を６０℃で１６時間続けた。混合物を蒸発させて、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（Ｓｉ−ＮＨ２、勾配、ｎ−ヘプタン中０％〜１００％ ＥｔＯＡｃ）により精製して、標記化合物（８９mg、２０％）を明褐色の固体として与えた。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３５１．６［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
ｂ） １，３，３−トリメチル−６−（４−メチル−３−（２−メチルピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）インドリン−２−オン（実施例８４）
ＴＨＦ（１．２mL）中の２−メチル−１−（２−メチルピリジン−４−イル）−３−（１，３，３−トリメチル−２−オキソインドリン−６−イル）プロパン−１，３−ジオン（８９mg）、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（３mg）及びヒドラジン一水和物（２５４mg）の溶液を、７０℃で１７時間撹拌した。混合物を蒸発させて、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（Ｓｉ−ＮＨ２、勾配、ｎ−ヘプタン中０％〜７０％ ＥｔＯＡｃ）により精製して、標記化合物（６５mg、７４％）を明黄色の固体として与えた。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３４７．５［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
実施例８５
３，３−ジメチル−６−（２−（６−メチルピリジン−３−イル）ピリミジン−４−イル）−１−（オキセタン−３−イル）インドリン−２−オン

ａ） ６−（２−クロロピリミジン−４−イル）−３，３−ジメチル−１−（オキセタン−３−イル）インドリン−２−オン
標記化合物を、実施例６ａからの６−ブロモ−３，３−ジメチル−１−（オキセタン−３−イル）インドリン−２−オンから、実施例８２ａ−ｂと同様にして調製して、明褐色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３３０．１［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
ｂ） ３，３−ジメチル−６−（２−（６−メチルピリジン−３−イル）ピリミジン−４−イル）−１−（オキセタン−３−イル）インドリン−２−オン（実施例８５）
実施例８５は、実施例８２ｃと同様に、６−（２−クロロピリミジン−４−イル）−３，３−ジメチル−１−（オキセタン−３−イル）インドリン−２−オン及び６−メチルピリジン−３−イルボロン酸から調製して、標記化合物（８５％）を褐色の固体として与えた。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３８７．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
実施例８６
１−シクロプロピル−３，３−ジメチル−６−（２−メチル−１−（２−メチルピリジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）インドリン−２−オン

ａ） ６−アセチル−１−シクロプロピル−３，３−ジメチルインドリン−２−オン
標記化合物を、実施例１ｂからの６−ブロモ−１−シクロプロピル−３，３−ジメチルインドリン−２−オンから、実施例３ａと同様にして調製して、明黄色の固体として得た（４５％）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：２４４．６［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
ｂ） ６−（２−ブロモアセチル）−１−シクロプロピル−３，３−ジメチルインドリン−２−オン
ＴＨＦ（２４mL）及びＭｅＯＨ（１６mL）中の６−アセチル−１−シクロプロピル−３，３−ジメチルインドリン−２−オン（１．００ｇ）の溶液に、ＴＨＦ（８mL）中のテトラ−ｎ−ブチルアンモニウムトリブロミド（２．０２ｇ）の溶液を加え、撹拌を５０℃で５時間続けた。混合物を蒸発させて、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ｎ−ヘプタン中０％〜３０％ ＥｔＯＡｃ）により精製して、粗標記化合物（１．３９ｇ、８７％）を黄色の粘性油状物として与え、これを更に精製することなく用いた。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３２２．０／３２４．０［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
ｃ） １−シクロプロピル−３，３−ジメチル−６−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）インドリン−２−オン
ジクロロメタン（４５mL）中のアセトアミジン（６３１mg）の溶液に、ジクロロメタン（５mL）中の６−（２−ブロモアセチル）−１−シクロプロピル−３，３−ジメチルインドリン−２−オン（１．４０ｇ）の溶液を２２℃で加え、撹拌を１６時間続けた。混合物を炭酸ナトリウム水溶液（２Ｍ）とＥｔＯＡｃに分配し、有機層を乾燥させ、蒸発させて、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン中０％〜１０％ ＭｅＯＨ）により精製して、標記化合物（５４３mg、４４％）を紫色の泡状物として与えた。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：２８２．５［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
ｄ） １−シクロプロピル−３，３−ジメチル−６−（２−メチル−１−（２−メチルピリジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）インドリン−２−オン（実施例８６）
実施例８６は、実施例５９ｅと同様に、１−シクロプロピル−３，３−ジメチル−６−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）インドリン−２−オン及び４−ブロモ−２−メチルピリジンから調製して、標記化合物（５１％）を褐色の固体として与えた。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３７３．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
実施例８７
１−シクロプロピル−６−（１−（３−フルオロピリジン−４−イル）−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−３，３−ジメチルインドリン−２−オン

実施例８７は、実施例５９ｅと同様に、実施例８６ｃからの１−シクロプロピル−３，３−ジメチル−６−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）インドリン−２−オン及び４−ブロモ−３−フルオロピリジン塩酸塩から調製して、標記化合物（２５％）を明褐色の泡状物として与えた。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３７７．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
実施例８８
１，３，３−トリメチル−６−（１−（３−メチルピリジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）インドリン−２−オン

実施例８８は、実施例５９ｅと同様に、実施例５９ｄからの６−（１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−１，３，３−トリメチルインドリン−２−オン及び４−ブロモ−３−ピコリン塩酸塩から調製して、標記化合物（５８％）を褐色の固体として与えた。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３３３．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
実施例８９
１−シクロプロピル−３，３−ジメチル−６−（１−（３−メチルピリジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）インドリン−２−オン

実施例８９は、実施例５９ｅと同様に、実施例７１ａからの１−シクロプロピル−６−（１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−３，３−ジメチルインドリン−２−オン及び４−ブロモ−３−ピコリン塩酸塩から調製して、標記化合物（５４％）を明黄色の泡状物として与えた。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３５９．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
実施例９０
１−シクロプロピル−３，３−ジメチル−６−（１−（２−メチルピリジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン

ａ） ６−クロロ−１−シクロプロピル−３，３−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン
トルエン（５０mL）中の６−クロロ−３，３−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン（６００mg、Woolford et al., WO 2012143726に従って調製した）、シクロプロピルボロン酸（５２４mg）、酢酸銅（ＩＩ）（５８２mg）及びＤＭＡＰ（１．１２ｇ）の混合物を、アルゴンでフラッシュし、次に、ナトリウム ビス（トリメチルシリル）アミド（ＴＨＦ中２Ｍ、１．６mL）で処理し、そして撹拌を９５℃で１６時間続けた。混合物を水性塩酸（１Ｍ）とＴＢＭＥに分配し、有機層を乾燥させ、蒸発させて、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ｎ−ヘプタン中０％〜３０％ ＥｔＯＡｃ）により精製して、標記化合物（５４７mg、７６％）を白色の固体として与えた。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：２３７．５［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
ｂ） ４−（１−シクロプロピル−３，３−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−６−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−１−スルホンアミド
乾燥ＤＭＦ（４mL）中の６−クロロ−１−シクロプロピル−３，３−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン（１９５mg）とＮ，Ｎ−ジメチル−４−（トリブチルスタニル）−１Ｈ−イミダゾール−１−スルホンアミド（４７８mg、Altenbach et al., J. Med. Chem. 51, 6571, 2008に従って調製した）の混合物を、アルゴンでフラッシュし、次に、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１１４mg）を加え、そして撹拌を８０℃で１６時間続けた。混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液とＥｔＯＡｃに分配し、有機層を乾燥させ、蒸発させて、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ｎ−ヘプタン中０％〜１００％ ＥｔＯＡｃ）により精製して、標記化合物（１９３mg、６２％）を白色の固体として与えた。
ｃ） １−シクロプロピル−６−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−３，３−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン
水性塩酸（２Ｍ、８mL）中の４−（１−シクロプロピル−３，３−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−６−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−１−スルホンアミド（１９３mg）の懸濁液を、１００℃に２時間加熱した。混合物を蒸発させて、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ＮＨ４ＯＨを含有するジクロロメタン中の０％〜１０％ ＭｅＯＨ）により精製して、標記化合物（１２３mg、８９％）を白色の泡状物として与えた。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：２６９．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
ｄ） １−シクロプロピル−３，３−ジメチル−６−（１−（２−メチルピリジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン（実施例９０）
アセトニトリル（１mL）中の１−シクロプロピル−６−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−３，３−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン（８０mg）、４−フルオロ−２−メチルピリジン（４２mg）及び炭酸セシウム（１８５mg）の懸濁液を、還流温度に３時間加熱した。混合物を蒸発させて、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン中０％〜１０％ ＭｅＯＨ）により精製して、標記化合物（５９mg、５５％）を白色の泡状物として与えた。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３６０．３［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
実施例９１
１−シクロプロピル−６−（１−（３−フルオロピリジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−３，３−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン

実施例９１は、３，４−ジフルオロピリジンを使用し、実施例９０ｄと同様に調製して、標記化合物（８７％）を白色の泡状物として与えた。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３６４．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
実施例９２
３，３−ジメチル−６−（１−（２−メチルピリジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）インドリン−２−オン

ａ） ６−（２−ブロモアセチル）−３，３−ジメチルインドリン−２−オン
標記化合物を、実施例１ａからの６−ブロモ−３，３−ジメチルインドリン−２−オンから、実施例３ａ−ｂと同様にして調製して、白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：２８２／２８４［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
ｂ） ６−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−３，３−ジメチルインドリン−２−オン
ホルムアミド（２４mL）中の６−（２−ブロモアセチル）−３，３−ジメチルインドリン−２−オン（１．００ｇ）の溶液を、１９０℃に５時間加熱した。混合物を水とＥｔＯＡｃに分配し、有機層を乾燥させ、蒸発させて、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン中０％〜１５％ ＭｅＯＨ）により精製して、不純な標記化合物（９６７mg）を褐色の固体として与え、これを更に精製することなく用いた。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：２２８．１［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
ｃ） ３，３−ジメチル−６−（１−（２−メチルピリジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）インドリン−２−オン（実施例９２）
アセトニトリル（１mL）中の６−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−３，３−ジメチルインドリン−２−オン（１００mg）、４−フルオロ−２−メチルピリジン（８６mg）及び炭酸セシウム（１８６mg）の混合物を、１１０℃に１６時間加熱した。混合物を蒸発させて、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン中０％〜１０％ ＭｅＯＨ）、次いで第２のフラッシュクロマトグラフィー（塩基性アルミナ、ジクロロメタン中０％〜１０％ ＭｅＯＨ）により精製して、標記化合物（５９mg、５７％）をオフホワイトの固体として与えた。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３１９．３［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
実施例９３
３，３−ジメチル−６−（１−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）インドリン−２−オン

ａ） ６−（１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−３，３−ジメチルインドリン−２−オン
標記化合物を、実施例３ｃのホルムアミドを使用し、６−ブロモ−３，３−ジメチルインドリン−２−オンから、実施例３ａ−ｂと同様にして調製して、褐色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：２２８．１［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
ｂ） ３，３−ジメチル−６−（１−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）インドリン−２−オン（実施例９３）
ＤＭＳＯ（２．５mL）中の６−（１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−３，３−ジメチルインドリン−２−オン（１２０mg）、３−ブロモピリジン（２００mg）、炭酸カリウム（２１９mg）及び２−アセチルシクロヘキサノン（３７mg）の懸濁液を、アルゴンでフラッシュし、次に、塩化銅（Ｉ）（２６mg）を加え、そして撹拌を１３０℃で９時間続けた。混合物を水とＥｔＯＡｃに分配し、有機層を乾燥させ、蒸発させて、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン中０％〜１０％ ＭｅＯＨ）、次いでＨＰＬＣクロマトグラフィー（ＲＰ−１８、勾配、アセトニトリル／水）により精製して、標記化合物（１９mg、１２％）を白色の固体として与えた。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３０５．１［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
実施例９４
１−シクロプロピル−３，３−ジメチル−６−［２−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−オキサゾール−５−イル］−１，３−ジヒドロ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−オン

ジオキサン（５mL）中の実施例２２ａからの２−（２−メチルピリジン−４−イル）オキサゾール（０．１３ｇ）、実施例９０ａからの６−クロロ−１−シクロプロピル−３，３−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン（０．３８４ｇ）及び炭酸セシウム（０．５２ｇ）の混合物を、アルゴンでフラッシュし、次に、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（１８mg）及び２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）ビフェニル（５７mg）を加え、そして撹拌を１１０℃で１６時間続けた。混合物を水とＥｔＯＡｃに分配し、有機層を乾燥させ、蒸発させて、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、勾配、ｎ−ヘプタン中０％〜３０％ ＥｔＯＡｃ）により精製して、標記化合物（７０mg、２４％）を明黄色の固体として与えた。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３６１．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
実施例９５
６−（１−（５−フルオロ−２−メチルピリジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−１，３，３−トリメチルインドリン−２−オン

実施例９５は、実施例５９ｅと同様に、実施例５９ｄからの６−（１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−１，３，３−トリメチルインドリン−２−オン及び４−ブロモ−５−フルオロ−２−メチルピリジンから調製して、標記化合物（５８％）を明褐色の油状物として与えた。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３５１．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
実施例９６
６−（２−（５−フルオロ−２−メチルピリジン−４−イル）オキサゾール−５−イル）−１，３，３−トリメチルインドリン−２−オン

ａ） ６−（２−アジドアセチル）−１，３，３−トリメチルインドリン−２−オン
アセトン（１８mL）中の実施例３ｂからの６−（２−ブロモアセチル）−１，３，３−トリメチルインドリン−２−オン（１．７５ｇ）の溶液に、アジ化ナトリウム（７６７mg）を２２℃で加え、撹拌を６時間続けた。混合物を水とジクロロメタンに分配し、有機層を乾燥させ、蒸発させて、粗標記化合物（１．５１ｇ、９９％）を明黄色の固体として与え、これを更に精製することなく用いた。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：２５９．１［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
ｂ） ６−（２−（５−フルオロ−２−メチルピリジン−４−イル）オキサゾール−５−イル）−１，３，３−トリメチルインドリン−２−オン（実施例９６）
トルエン（４mL）中のトリフェニルホスフィン（５７０mg）の溶液に、６−（２−アジドアセチル）−１，３，３−トリメチルインドリン−２−オン（３３０mg）及びトルエン（２mL）中の５−フルオロ−２−メチルイソニコチノイルクロリド（２２２mg）の溶液を２２℃で続けて加え、撹拌を２時間続けた。混合物を蒸発させて、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、勾配、ｎ−ヘプタン中２０％〜１００％ ＥｔＯＡｃ）により、そして分取ＨＰＬＣ（ＲＰ−１８、勾配、アセトニトリル／水）により精製して、標記化合物（５０mg、１１％）を明黄色の固体として与えた。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３５２．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
実施例９７
３，３−ジメチル−６−［５−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル］−１−オキセタン−３−イル−１，３−ジヒドロ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−オン

ａ） ６−クロロ−３，３−ジメチル−１−オキセタン−３−イル−１，３−ジヒドロ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−オン
ＤＭＦ（２０mL）中の６−クロロ−３，３−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン（２．６５ｇ、Woolford et al., WO 2012143726に従って調製した）、３−ブロモオキセタン（１．８５mL）及び炭酸セシウム（８．７８ｇ）の混合物を、６０℃に１６時間加熱した。混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液とＥｔＯＡｃに分配し、有機層を乾燥させ、蒸発させて、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、勾配、ｎ−ヘプタン中０％〜３０％ ＥｔＯＡｃ）により精製して、標記化合物（２．９０ｇ、８５％）を白色の固体として与えた。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：２５２．８［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
ｂ） ３，３−ジメチル−１−オキセタン−３−イル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸メチルエステル
ＭｅＯＨ（３０mL）及びＤＭＦ（３mL）中の６−クロロ−３，３−ジメチル−１−オキセタン−３−イル−１，３−ジヒドロ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−オン（２．９０ｇ）の溶液に、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）ジクロリドジクロロメタン付加物（０．８７ｇ）を加え、混合物を１００℃及び１５０psiのＣＯ圧で１６時間カルボニル化した。混合物を蒸発させて、残留物を水とＥｔＯＡｃに分配し、有機層を乾燥させ、蒸発させて、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、勾配、ｎ−ヘプタン中０％〜１００％ ＥｔＯＡｃ）により精製して、標記化合物（２．９０ｇ、９２％）を褐色のガム状物として与えた。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：２７６．８［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
ｃ） ３，３−ジメチル−１−オキセタン−３−イル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸ヒドラジド
ＭｅＯＨ（１０mL）中の３，３−ジメチル−１−オキセタン−３−イル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸メチルエステル（０．５０ｇ）の溶液に、ヒドラジン水和物（０．８８mL）を２２℃で加え、撹拌を３時間続けた。混合物を蒸発させ、残留物を水とジクロロメタンに分配し、有機層を乾燥させ、蒸発させて、残留物をｎ−ペンタンでトリチュレートして、粗標記化合物（０．３４ｇ、６８％）を褐色の固体として与え、これを更に精製することなく用いた。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：２７６．８［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
ｄ） ２−メチル−イソニコチン酸 Ｎ’−（３，３−ジメチル−１−オキセタン−３−イル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−６−カルボニル）−ヒドラジド
２−メチル−イソニコチン酸（１００mg）及び塩化チオニル（３．０mL）の溶液に、ＤＭＦ（０．０５mL）を加え、撹拌を８０℃で４時間続けた。混合物を蒸発させ、残留物をジクロロメタン（５mL）に溶解し、次に、３，３−ジメチル−１−オキセタン−３−イル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸ヒドラジド（１８０mg）、続いてトリエチルアミン（０．２mL）を２２℃で加え、そして撹拌を１２時間続けた。混合物を炭酸水素ナトリウム水溶液とジクロロメタンに分配し、有機層を乾燥させ、蒸発させて、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン／ＭｅＯＨ ９９：１））により精製して、標記化合物（１００mg、３５％）を褐色の固体として与えた。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３９６．０［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
ｅ） ３，３−ジメチル−６−［５−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル］−１−オキセタン−３−イル−１，３−ジヒドロ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−オン（実施例９７）
実施例９７は、実施例１１ｂと同様に、２−メチル−イソニコチン酸 Ｎ’−（３，３−ジメチル−１−オキセタン−３−イル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−６−カルボニル）−ヒドラジドから調製して、標記化合物（６３％）を白色の固体として与えた。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３７８．３［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
実施例９８
６−（１−（２−フルオロ−５−メチルピリジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−１，３，３−トリメチルインドリン−２−オン

実施例９８は、実施例５９ｅと同様に、実施例５９ｄからの６−（１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−１，３，３−トリメチルインドリン−２−オン及び２−フルオロ−４−ヨード−５−メチルピリジンから調製して、標記化合物（１２％）を明黄色の固体として与えた。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３５１．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
実施例９９
６−（２−（２−フルオロ−５−メチルピリジン−４−イル）オキサゾール−５−イル）−１，３，３−トリメチルインドリン−２−オン

実施例９９は、実施例９６ｂと同様に、実施例９６ａからの６−（２−アジドアセチル）−１，３，３−トリメチルインドリン−２−オン及び２−フルオロ−５−メチルイソニコチノイルクロリドから調製して、標記化合物（２１％）を白色の固体として与えた。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３５２．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
実施例１００
６−（５−（５−フルオロ−２−メチルピリジン−４−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−１，３，３−トリメチルインドリン−２−オン

ａ） メチル １，３，３−トリメチル−２−オキソインドリン−６−カルボキシラート
ＤＭＦ（６１mL）中のメチル ２−オキソインドリン−６−カルボキシラート（４．０８ｇ）及びＭｅＩ（６．１２ｇ）の溶液に、ＮａＨ（１．７１ｇ）を１．５時間かけて２２℃で加え、撹拌を４時間続けた。混合物を水性塩酸（１Ｍ）とＥｔＯＡｃに分配し、有機層を乾燥させ、蒸発させて、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、勾配、ｎ−ヘプタン中０％〜１００％ ＥｔＯＡｃ）により精製して、標記化合物（０．６４ｇ、１３％）を褐色の固体として与えた。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：２３４．５［（Ｍ＋Ｈ）＋］。第２の画分は、３，３−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸メチルエステル（３．８２ｇ、８２％）を褐色の固体として含有した。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：２２０．５［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
ｂ） １，３，３−トリメチル−２−オキソインドリン−６−カルボヒドラジド
メタノール（４mL）中のメチル １，３，３−トリメチル−２−オキソインドリン−６−カルボキシラート（３５０mg）及びヒドラジン一水和物（７５１mg）の溶液を、２２℃で２０時間撹拌した。混合物を蒸発させ、残留物を水とジクロロメタンに分配し、有機層を乾燥させ、蒸発させて、粗標記化合物（３４０mg、９７％）を白色の泡状物として与え、これを更に精製することなく用いた。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：２３４．１［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
ｃ） Ｎ’−（５−フルオロ−２−メチルイソニコチノイル）−１，３，３−トリメチル−２−オキソインドリン−６−カルボヒドラジド
ジクロロメタン（７mL）及びＤＭＦ（１mL）中の５−フルオロ−２−メチルイソニコチン酸（２００mg）の混合物に、ＥＤＣＩ（１９８mg）、ＨＯＢＴ（１５８mg）及びトリエチルアミン（１６３mg）を２２℃で続けて加え、撹拌を１５分間続けた。１，３，３−トリメチル−２−オキソインドリン−６−カルボヒドラジド（１６５mg）を加え、撹拌を１８時間続けた。混合物を蒸発させて、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、勾配、ジクロロメタン中０％〜１０％ ＭｅＯＨ）により精製して、標記化合物（１８６mg、６２％）を黄色の油状物として与えた。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３７１．１［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
ｄ） ６−（５−（５−フルオロ−２−メチルピリジン−４−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−１，３，３−トリメチルインドリン−２−オン（実施例１００）
実施例１００は、実施例１１ｂと同様に、Ｎ’−（５−フルオロ−２−メチルイソニコチノイル）−１，３，３−トリメチル−２−オキソインドリン−６−カルボヒドラジドから調製して、標記化合物（４３％）を白色の固体として与えた。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３５３．１［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
実施例１０１
１，３，３−トリメチル−６−（２−（６−メチルピリジン−３−イル）ピリミジン−５−イル）インドリン−２−オン

ａ） ６−（２−クロロピリミジン−５−イル）−１，３，３−トリメチルインドリン−２−オン
実施例１０１ａは、実施例８２ｂと同様に、実施例８２ａからの１，３，３−トリメチル−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）インドリン−２−オン及び５−ブロモ−２−クロロピリミジンから調製して、標記化合物を白色の固体として与えた（１９５mg、５８％）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：２８８．５［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
ｂ） １，３，３−トリメチル−６−（２−（６−メチルピリジン−３−イル）ピリミジン−５−イル）インドリン−２−オン（実施例１０１）
実施例１０１は、実施例８２ｃと同様に、６−（２−クロロピリミジン−５−イル）−１，３，３−トリメチルインドリン−２−オン及び６−メチルピリジン−３−イルボロン酸から調製して、標記化合物を白色の固体として与えた（８５mg ６４％）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３４５．５［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
実施例１０２
６−［１−（３−フルオロ−４−ピリジル）イミダゾール−４−イル］−３，３−ジメチル−１−（６−メチル−３−ピリジル）インドリン−２−オン

ａ） ６−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−１−（４−メトキシベンジル）−３，３−ジメチルインドリン−２−オン
実施例１０２ａは、実施例３ａ−ｂ、９２ｂと同様に、６−ブロモ−１−（４−メトキシベンジル）−３，３−ジメチルインドリン−２−オン（実施例２５ａ）から調製した。標記化合物を褐色の半固体として得て、更に精製することなく用いた。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３４８．３［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
ｂ） ６−［１−（３−フルオロ−４−ピリジル）イミダゾール−４−イル］−３，３−ジメチル−インドリン−２−オン
実施例１０２ｂは、実施例９２ｃ（３，４−ジフルオロピリジンを使用して）及び６３ｈと同様に、６−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−１−（４−メトキシベンジル）−３，３−ジメチルインドリン−２−オンから調製した。標記化合物をオフホワイトの固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３２１．１［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
ｃ） ６−［１−（３−フルオロ−４−ピリジル）イミダゾール−４−イル］−３，３−ジメチル−１−（６−メチル−３−ピリジル）インドリン−２−オン（実施例１０２）
アセトニトリル（１０mL）中の６−［１−（３−フルオロ−４−ピリジル）イミダゾール−４−イル］−３，３−ジメチル−インドリン−２−オン（１５０mg）の撹拌した溶液に、炭酸カリウム（１４１．４mg）及び５−ブロモ−２−メチル−ピリジン（９６．７mg）を加えた。装置を排気し、アルゴンで３回フラッシュした。得られた混合物を室温で約２分間撹拌した。次に、混合物をアルゴンで１０分間スパージし（sparged）、ＣｕＩ（１０．０mg）及びＮ，Ｎ’−ジメチルエチレン−１，２−ジアミン（１３．１mg）を加え、そしてスパージング（sparging）を１０分間続けた。次に、反応混合物を１１０℃に５時間加熱した。反応物を氷水及び酢酸エチルに注いだ。層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル中０％〜１０％ ＭｅＯＨ）により精製した。標記化合物をオフホワイトの固体として得た（６０mg、３１％）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４１４．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
実施例１０３
６−［１−（３−フルオロ−４−ピリジル）イミダゾール−４−イル］−３，３−ジメチル−１−（２−メチル−４−ピリジル）インドリン−２−オン

実施例１０３は、イミダゾールアリール化のための３，４−ジフルオロピリジン及びラクタムアリール化のための４−ブロモ−２−メチルピリジンを使用し、実施例１０２と同様にして調製した。標記化合物を白色の固体として得た（７０mg）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４１４．４［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
実施例１０４
３，３−ジメチル−１−（６−メチル−３−ピリジル）−６−［１−（２−メチル−４−ピリジル）イミダゾール−４−イル］インドリン−２−オン

実施例１０４は、イミダゾールアリール化のための４−フルオロ−２−メチルピリジン及びラクタムアリール化のための５−ブロモ−２−メチル−ピリジンを使用し、実施例１０２と同様にして調製した。標記化合物を黄色の固体として得た（６０mg）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４１０．０［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
実施例１０５
３，３−ジメチル−１−（６−メチル−３−ピリジル）−６−［１−（３−メチル−４−ピリジル）イミダゾール−４−イル］インドリン−２−オン

実施例１０５は、イミダゾールアリール化のための４−フルオロ−３−メチルピリジン及びラクタムアリール化のための５−ブロモ−２−メチル−ピリジンを使用し、実施例１０２と同様にして調製した。標記化合物をオフホワイトの固体として得た（５５mg）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４０９．９［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
実施例１０６
３，３−ジメチル−１−（２−メチル−４−ピリジル）−６−［１−（３−メチル−４−ピリジル）イミダゾール−４−イル］インドリン−２−オン

実施例１０６は、イミダゾールアリール化のための４−フルオロ−３−メチルピリジン及びラクタムアリール化のための４−ブロモ−２−メチル−ピリジンを使用し、実施例１０２と同様にして調製した。標記化合物をオフホワイトの固体として得た（５２mg）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４１０．０［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
実施例１０７
３，３−ジメチル−１−（２−メチルピリジン−４−イル）−６−（１−（２−メチルピリジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）インドリン−２−オン

実施例１０７は、イミダゾールアリール化のための４−フルオロ−２−メチルピリジン及びラクタムアリール化のための４−ブロモ−２−メチル−ピリジンを使用し、実施例１０２と同様にして調製した。標記化合物を無色の無定形の固体として得た（３５mg）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４１０．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
実施例１０８
６−（１−（３−フルオロピリジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−３，３−ジメチル−１−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）インドリン−２−オン

実施例１０８は、イミダゾールアリール化のための３，４−ジフルオロピリジン及びラクタムアリール化のための４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−イミダゾールを使用し、実施例１０２と同様にして調製した。標記化合物を褐色の無定形の固体として得た（２５mg）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４０３．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
実施例１０９
６−（１−（３−フルオロピリジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−３，３−ジメチル−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）インドリン−２−オン

実施例１０９は、イミダゾールアリール化のための３，４−ジフルオロピリジン及びラクタムアリール化のための３−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾールを使用し、実施例１０２と同様にして調製した。標記化合物をオフホワイトの固体として得た（１８mg）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４０３．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
実施例１１０
６−［１−（３−フルオロ−４−ピリジル）イミダゾール−４−イル］−３，３−ジメチル−１−（２−メチルピリミジン−５−イル）インドリン−２−オン

実施例１１０は、イミダゾールアリール化のための３，４−ジフルオロピリジン及びラクタムアリール化のための５−ブロモ−２−メチル−ピリミジンを使用し、実施例１０２と同様にして調製した。標記化合物を明褐色の固体として得た（６５mg）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４１５．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
実施例１１１
３，３−ジメチル−１−（１−メチルイミダゾール−４−イル）−６−［１−（２−メチル−４−ピリジル）イミダゾール−４−イル］インドリン−２−オン

実施例１１１は、イミダゾールアリール化のための４−フルオロ−２−メチルピリジン及びラクタムアリール化のための４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−イミダゾールを使用し、実施例１０２と同様にして調製した。標記化合物を明黄色の固体として得た（６０mg）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３９９．０［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
実施例１１２
３，３−ジメチル−１−（１−メチルピラゾール−３−イル）−６−［１−（２−メチル−４−ピリジル）イミダゾール−４−イル］インドリン−２−オン

実施例１１２は、イミダゾールアリール化のための４−フルオロ−２−メチルピリジン及びラクタムアリール化のための３−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾールを使用し、実施例１０２と同様にして調製した。標記化合物を橙色の固体として得た（５０mg）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３９９．４［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
実施例１１３
３，３−ジメチル−６−［１−（２−メチル−４−ピリジル）イミダゾール−４−イル］−１−（２−メチルピリミジン−５−イル）インドリン−２−オン

実施例１１３は、イミダゾールアリール化のための４−フルオロ−２−メチルピリジン及びラクタムアリール化のための５−ブロモ−２−メチル−ピリミジンを使用し、実施例１０２と同様にして調製した。標記化合物を明黄色の固体として得た（５０mg）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４１１．３［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
実施例１１４
３，３−ジメチル−１−（１−メチルイミダゾール−４−イル）−６−［１−（３−メチル−４−ピリジル）イミダゾール−４−イル］インドリン−２−オン

実施例１１４は、イミダゾールアリール化のための４−フルオロ−３−メチルピリジン及びラクタムアリール化のための４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−イミダゾールを使用し、実施例１０２と同様にして調製した。標記化合物をオフホワイトの固体として得た（４５mg）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３９９．４［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
実施例１１５
３，３−ジメチル−１−（１−メチルピラゾール−３−イル）−６−［１−（３−メチル−４−ピリジル）イミダゾール−４−イル］インドリン−２−オン

実施例１１５は、イミダゾールアリール化のための４−フルオロ−３−メチルピリジン及びラクタムアリール化のための３−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾールを使用し、実施例１０２と同様にして調製した。標記化合物をオフホワイトの固体として得た（４５mg）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３９９．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
実施例１１６
３，３−ジメチル−６−［１−（３−メチル−４−ピリジル）イミダゾール−４−イル］−１−（２−メチルピリミジン−５−イル）インドリン−２−オン

実施例１１６は、イミダゾールアリール化のための４−フルオロ−３−メチルピリジン及びラクタムアリール化のための５−ブロモ−２−メチル−ピリミジンを使用し、実施例１０２と同様にして調製した。標記化合物を橙色の固体として得た（７０mg）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３９９．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
実施例１１７
１−シクロプロピル−３，３−ジメチル−６−（１−（２−メチルピリミジン−５−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）インドリン−２−オン

実施例１１７は、実施例５９ｅと同様に、５−ブロモ−２−メチルピリミジンを使用して、実施例７１ａからの１−シクロプロピル−６−（１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−３，３−ジメチルインドリン−２−オンから調製した。標記化合物を褐色の固体として得た（１６４mg、８１％）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３６０．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
実施例１１８
１−シクロプロピル−３，３−ジメチル−６−（１−（５−メチルピリミジン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）インドリン−２−オン

密閉したガラス管中で、アセトニトリル（１．０５mL）中の１−シクロプロピル−６−（１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−３，３−ジメチルインドリン−２−オン（実施例７１ａ、７０mg）、２−クロロ−５−メチルピリミジン（３７．０mg）及び炭酸セシウム（１５８mg）の懸濁液を、マイクロ波照射下で１２０℃に３０分間加熱した。そして、再び２−クロロ−５−メチルピリミジン（１８mg）及び炭酸セシウム（８９mg）を加え、反応混合物を通常の加熱下で１２０℃に２時間加熱した。反応混合物を真空下で濃縮し、そしてフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、勾配、ｎ−ヘプタン中０％〜１００％ ＥｔＯＡｃ）により精製した。標記化合物をオフホワイトの固体として得た（７５mg、８０％）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３６０．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
実施例１１９
１，３，３−トリメチル−６−（１−（５−メチルピリミジン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）インドリン−２−オン

実施例１１９は、実施例１１８と同様に、実施例５９ｄからの６−（１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−１，３，３−トリメチルインドリン−２−オンから調製した。標記化合物を白色の固体として得た（７１mg、８６％）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３３４．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
実施例１２０
１，３，３−トリメチル−６−（１−（２−メチルピリミジン−５−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）インドリン−２−オン

実施例１２０は、実施例５９ｅと同様に、５−ブロモ−２−メチルピリミジンを使用して、実施例５９ｄからの６−（１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−１，３，３−トリメチルインドリン−２−オンから調製した。標記化合物を白色の固体として得た（１０９mg、５３％）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３３４．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
実施例１２１
３，３−ジメチル−６−（１−（２−メチルピリミジン−５−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）インドリン−２−オン

実施例１２１は、実施例５９ｅ（５−ブロモ−２−メチルピリミジンを使用して）及び実施例６３ｈと同様に、６−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−１−（４−メトキシベンジル）−３，３−ジメチルインドリン−２−オン（実施例１０２ａ）から調製した。標記化合物を明黄色の固体として得た（２７mg）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３２０．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
実施例１２２
３，３−ジメチル−６−（１−（５−メチルピリミジン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）インドリン−２−オン

実施例１２２は、実施例１１８及び６３ｈと同様に、実施例１０２ａからの６−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−１−（４−メトキシベンジル）−３，３−ジメチルインドリン−２−オンから調製した。標記化合物を明黄色の固体として得た（３０mg）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３２０．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
実施例１２３
３，３−ジメチル−６−（１−（６−メチルピリジン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）インドリン−２−オン

実施例１２３は、イミダゾールアリール化のための２−フルオロ−６−メチルピリジンを使用し、実施例１０２ａ−ｂと同様にして調製した。標記化合物を明黄色の固体として得た（４１mg）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３１９．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
実施例１２４
６−［４−（５−フルオロ−２−メチル−４−ピリジル）イミダゾール−１−イル］−１，３，３−トリメチル−インドリン−２−オン

ａ） ６−（４−ブロモイミダゾール−１−イル）−１，３，３−トリメチル−インドリン−２−オン
ＮＭＰ（９mL）中の６−ブロモ−１，３，３−トリメチルインドリン−２−オン（実施例２ａ、１ｇ）の撹拌した溶液に、４−ブロモ−１Ｈ−イミダゾール（０．５７８ｇ）、炭酸カリウム（１．７１ｇ）及び２−アセチルシクロヘキサノン（０．２６mL）を加え、混合物をアルゴンで１５分間スパージした。次に、ＣｕＣｌ（０．０８ｇ）を混合物に加え、スパージングをさらに１０分間続けた。反応容器を密閉し、次に、反応物を１３０℃に１４時間加熱した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を水、続いてブラインで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。粗物質を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、勾配 ヘキサン中０〜３０％酢酸エチル）により精製した。標記化合物をオフホワイトの固体として得た（３００mg、４２％）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３２０．１［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
ｂ） ６−［４−（５−フルオロ−２−メチル−４−ピリジル）イミダゾール−１−イル］−１，３，３−トリメチル−インドリン−２−オン（実施例１２４）
マイクロ波容器中で、ＤＭＥ（３mL）と水（０．８mL）の混合物中の６−（４−ブロモイミダゾール−１−イル）−１，３，３−トリメチル−インドリン−２−オン（１００mg）の撹拌した溶液に、５−フルオロ−２−メチル−４−（テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン（１１１mg）及び炭酸カリウム（２５９mg）を加えた。反応混合物をアルゴンで１５分間スパージした。次に、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（１１mg）を反応混合物に加え、スパージングをさらに１０分間続けた。反応混合物を、マイクロ波照射下で１３０℃に３０分間加熱した。得られた懸濁液を濾過し、濾液を真空下で濃縮した。粗物質を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、勾配 ヘキサン中７０〜８０％酢酸エチル）により精製し、続いて移動相として酢酸エチルを用いる分取ＴＬＣを使用して精製した。標記化合物をオフホワイトの固体として得た（２２mg、２６％）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３５０．９［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
実施例１２５
１，３，３−トリメチル−６−［５−（３−メチル−４−ピリジル）イソオキサゾール−３−イル］インドリン−２−オン

ａ） １−（３−メチル−４−ピリジル）−３−（１，３，３−トリメチル−２−オキソ−インドリン−６−イル）プロパン−１，３−ジオン
ＴＨＦ（２mL）中の６−アセチル−１，３，３−トリメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−２−オン（実施例３ａ、１００mg）の撹拌した溶液に、ＮａＨ（油中６０％、３９mg）を０℃で加え、室温で３０分間撹拌した。次に、ＴＨＦ（１mL）中のメチル ３−メチルピリジン−４−カルボキシラート（６３mg）を加え、撹拌を室温で２１時間続けた。次に、反応混合物を５０℃に１時間加熱した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして真空下で濃縮した。粗物質を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ｎ−ヘキサン中２０％ ＥｔＯＡｃ）により精製した。標記化合物をオフホワイトの固体として得た（６０mg、５２％ 回収された出発物質に基づいて）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３３７．０［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
ｂ） １，３，３−トリメチル−６−［５−（３−メチル−４−ピリジル）イソオキサゾール−３−イル］インドリン−２−オン（Ｅ実施例１２５）
実施例１２５は、実施例４２ａと同様に、１−（３−メチル−４−ピリジル）−３−（１，３，３−トリメチル−２−オキソ−インドリン−６−イル）プロパン−１，３−ジオンから調製した。標記化合物をオフホワイトの固体として得た（４５mg、４６％）。所与の異性体だけを得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３３４．１［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
実施例１２６
１，３，３−トリメチル−６−［４−（３−メチル−４−ピリジル）イミダゾール−１−イル］インドリン−２−オン

マイクロ波容器中で、ジオキサン（５mL）中の６−（４−ブロモイミダゾール−１−イル）−１，３，３−トリメチル−インドリン−２−オン（実施例１２４ａ、５００mg）の撹拌した溶液に、（３−メチル−４−ピリジル）ボロン酸（２５６mg）及びＮａＯｔＢｕ（１８０mg）を加え、混合物をアルゴンでスパージした。次に、Brettphos（８４mg）及びBrettphosパラダサイクル（１２５mg）を加え、再びアルゴンでスパージした。反応混合物をマイクロ波照射下で１３０℃に１時間加熱した。次に、反応混合物をを室温まで冷やし、濾過し、そして真空下で濃縮した。粗物質を、フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中８０％酢酸エチル）により精製した。標記化合物をオフホワイトの固体として得た（２１．６mg、１０％ 回収された出発物質に基づいて）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３３３．１［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
実施例１２７
１，３，３−トリメチル−６−［４−（２−メチル−４−ピリジル）イミダゾール−１−イル］インドリン−２−オン

実施例１２７は、実施例１２６と同様にして調製した。標記化合物をオフホワイトの固体として得た（２０mg、９％）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３３３．３［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
実施例１２８
６−［４−（２−フルオロ−４−ピリジル）イミダゾール−１−イル］−１，３，３−トリメチル−インドリン−２−オン

実施例１２８は、実施例１２６と同様にして調製した。標記化合物をオフホワイトの固体として得た（８mg、１４％）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３３７．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
実施例１２９
１−（３−シクロプロピルスルホニルプロピル）−６−［１−（３−フルオロ−４−ピリジル）イミダゾール−４−イル］−３，３−ジメチル−インドリン−２−オン

ａ） ６−ブロモ−１−（３−シクロプロピルスルホニルプロピル）−３，３−ジメチル−インドリン−２−オン
実施例１２９ａは、WO2014/40969 A1、実施例６５ｂ及び７０ｅと同様に、６−ブロモ−３，３−ジメチル−インドリン−２−オン（実施例１ａ）から調製した。標記化合物をオフホワイトの固体として得た（１．０１ｇ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３８５．８、３８７．８［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
ｂ） １−（３−シクロプロピルスルホニルプロピル）−６−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−３，３−ジメチル−インドリン−２−オン
実施例１２９ｂは、実施例３ａ−ｂ及び９２ｂと同様にして調製した。標記化合物を褐色の固体として得た（０．６ｇ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３７４．１［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
ｃ） １−（３−シクロプロピルスルホニルプロピル）−６−［１−（３−フルオロ−４−ピリジル）イミダゾール−４−イル］−３，３−ジメチル−インドリン−２−オン（実施例１２９）
実施例１２９は、３，４−ジフルオロピリジンを使用し、実施例９２ｃと同様にして調製した。標記化合物を褐色の粘着性固体として得た（２２mg、１８％）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４６９．３［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
実施例１３０
６−［１−（３−フルオロ−４−ピリジル）イミダゾール−４−イル］−１−（２−ヒドロキシエチル）−３，３−ジメチル−インドリン−２−オン

ａ） （２−ブロモエトキシ）（tert−ブチル）ジメチルシラン
ＤＭＦ（１０mL）中のＴＢＤＭＳＣｌ（３．５ｇ）の撹拌した溶液に、イミダゾール（１．７７ｇ）を加えた。次に、２−ブロモエタン−１−オール（２．５ｇ）をゆっくり滴下し、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応物を水でクエンチし、ヘキサンで抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗物質を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、勾配 ヘキサン中０〜３％酢酸エチル）により精製した。標記化合物を無色の油状物として得た（３．９６ｇ、８３％）。ＮＭＲは、文献データに従った。
ｂ） １−［２−［tert−ブチル（ジメチル）シリル］オキシエチル］−６−［１−（３−フルオロ−４−ピリジル）イミダゾール−４−イル］−３，３−ジメチル−インドリン−２−オン
ＤＭＦ（３mL）中の化合物 ６−［１−（３−フルオロ−４−ピリジル）イミダゾール−４−イル］−３，３−ジメチル−インドリン−２−オン（実施例１０２ｂ、４３０mg）の溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（８６９．３mg）及びＤＭＦ（２mL）中の２−（２−ブロモエトキシ）（tert−ブチル）ジメチルシラン（６３８．３mg）の溶液を加えた。管を密閉し、反応混合物を７０℃に５時間加熱した。反応混合物を氷水及び酢酸エチルに注いだ。層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗物質を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、勾配 ヘキサン中０〜５０％ ＥｔＯＡｃ）により精製した。標記化合物を褐色の固体として得た（２６０mg、３３％）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４８１．０［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
ｃ） ６−［１−（３−フルオロ−４−ピリジル）イミダゾール−４−イル］−１−（２−ヒドロキシエチル）−３，３−ジメチル−インドリン−２−オン（実施例１３０）
ＴＨＦ（１０mL）中の１−［２−［tert−ブチル（ジメチル）シリル］オキシエチル］−６−［１−（３−フルオロ−４−ピリジル）イミダゾール−４−イル］−３，３−ジメチル−インドリン−２−オン（２５０mg）の溶液に、ＴＢＡＦ溶液（ＴＨＦ中１Ｍ、０．５mL）を０℃で加えた。１５分後、反応混合物を室温にし、３時間撹拌した。反応混合物を水（３０mL）で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗物質を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、勾配 ジクロロメタン中０〜３％メタノール）により精製した。標記化合物をオフホワイトの固体として得た（７１mg、３７％）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３６７．３［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
実施例１３１
１−（３−シクロプロピルスルホニルプロピル）−６−［１−（５−フルオロ−２−メチル−４−ピリジル）イミダゾール−４−イル］−３，３−ジメチル−インドリン−２−オン

封管中、ＤＭＳＯ（１mL）中の４−ブロモ−５−フルオロ−２−メチルピリジン（６６mg）、ＣｓＦ（１０６mg）及びテトラメチルアンモニウムフルオリド（５mg）の混合物に、１２０℃に２４時間加熱した。次に、反応混合物を室温に冷やし、１−（３−シクロプロピルスルホニルプロピル）−６−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−３，３−ジメチル−インドリン−２−オン（実施例１２９ｂ、１００mg）及びＣｓ２ＣＯ３（１３１mg）を加え、管を再密閉し、反応混合物を５０℃に１２時間加熱した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を水及びブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。粗物質を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、勾配 ヘキサン中０〜８０％酢酸エチル）、続いて分取ＴＬＣ精製により精製した。標記化合物を白色の固体として得た（３１mg、１６％）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４８３．１［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
実施例１３２
６−［１−（５−フルオロ−２−メチル−４−ピリジル）イミダゾール−４−イル］−３，３−ジメチル−インドリン−２−オン トリフルオロアセタート

ａ） ６−［１−（５−フルオロ−２−メチル−４−ピリジル）イミダゾール−４−イル］−１−［（４−メトキシフェニル）メチル］−３，３−ジメチル−インドリン−２−オン
実施例１３２ａは、実施例１０２ａからの６−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−１−（４−メトキシベンジル）−３，３−ジメチルインドリン−２−オンから、実施例１３１と同様にして調製した。標記化合物を褐色の固体として得た（５７mg、３１％）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４５７．０［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
ｂ） ６−［１−（５−フルオロ−２−メチル−４−ピリジル）イミダゾール−４−イル］−３，３−ジメチル−インドリン−２−オン トリフルオロアセタート（実施例１３２）
封管中、ＴＦＡ（３mL）中の６−［１−（５−フルオロ−２−メチル−４−ピリジル）イミダゾール−４−イル］−１−［（４−メトキシフェニル）メチル］−３，３−ジメチル−インドリン−２−オン（５０mg）の溶液を、１１０℃に４８時間加熱した。反応混合物を真空下で濃縮し、残留物をエーテル及びペンタンテ（pentante）でトリチュレートして、標記化合物を緑色の粘着性固体として与えた。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３３７．１［（Ｍ＋Ｈ）＋
生物学的アッセイ及びデータ
今般、式Ｉで示される化合物がＣＮＳ疾患の処置に使用され得ることが見出された。
記載の式Ｉで示される化合物は、Ｌ−６８７，４１４誘発性自発運動亢進を減少させる。これを、コンピューター化されたDigiscan 16 Animal Activity Monitoring System（Omnitech Electronics, Columbus, Ohio）を使用することによって評価して、自発運動を定量化した。動物を１２時間の明／暗サイクル下で維持して、実験を明期の間に実施した。各々の運動モニタリングチャンバーは、目に見えない水平方向及び垂直方向の赤外線センサービームによって取り囲まれた、床におがくずを敷いたPlexiglasボックス（４１×４１×２８cm；Ｗ×Ｌ×Ｈ）から構成した。試験ボックスをPlexiglasクロスによって分割し、各々のマウスに２０×２０cmの移動空間を与えた。ケージを、ビームの状態の情報を常時収集するコンピューターに連結されたDigiscan Analyzerに接続した。個々の動物についての光電セルビームの遮断の記録を、実験セッションの継続期間にわたって５分毎に取り、最初の６つの期間の合計を最終パラメーターとして使用した。化合物を、５０mg/kgのＬ−６８７，４１４の皮下（s.c.）注射の１５分前に経口（p.o.）投与するか、又は５０mg/kgのＬ−６８７，４１４の皮下（s.c.）注射と同時に腹腔内（i.p.）投与した。次に、１５分間の馴化段階のためにマウスをホームケージから記録チャンバーに移し、新しい環境の自由探索を可能にした。次に、水平方向の運動を３０分間記録した。Ｌ−６８７，４１４誘発性自発運動亢進の阻害％を次式に従って計算した：
（（ビヒクル＋Ｌ−６８７，４１４の水平方向の運動−薬物＋Ｌ−６８７，４１４の水平方向の運動）／ビヒクル＋Ｌ−６８７，４１４の水平方向の運動）×１００。
ＩＤ５０値（Ｌ−６８７，４１４誘発性自発運動亢進の５０％阻害をもたらす各化合物の用量として定義される）は、エクセルベースのコンピューター適合プログラムを使用した、用量応答データの線形回帰分析によって計算した。
データは、正規分布していると仮定されなかったので、試験化合物で処置した群を、片側マンホイットニーＵ検定を使用して、対照（ビヒクル処置）群と統計的に比較した。統計学において、マンホイットニーＵ検定（マンホイットニー−ウィルコクソン（ＭＷＷ）又はウィルコクソン順位和検定とも呼ばれる）は、独立観測の２つの標本の一方が他方よりも大きい値を有する傾向があるか否かを評価するためのノンパラメトリックな統計的仮説検定である。それは、最もよく知られたノンパラメトリックな有意性検定の１つである。ｐ値は、２つの群が互いに有意に異なる確率を与え、＜０．０５の値は一般に基準として受け入れられており、２つの群が実際に互いに異なる可能性が＞９５％存在することを意味する。表１に示すＰ値は、自発運動の減少のみが予期及び検定されたために片側である（Mann, H. B., Whitney, D. R. (1947), "On a Test of Whether one of Two Random Variables is Stochastically Larger than the Other", Annals of Mathematical Statistics, 18 (1), 50-60）。






上に挙げたように、いくつかの化合物を、PsychoGenics Inc によって開発された分析システムのSmartCube（登録商標）で試験した。
SmartCube（登録商標）を使用して、試験化合物の行動的特性を、適応症ごとに分類された広範な一連の臨床的に承認されている参照薬物から得られた行動的特性のデータベースと比較した。この方法では、試験化合物の神経薬理学的作用を、抗精神病薬、抗不安薬及び抗鬱薬などの主要な化合物クラスとの類似性によって予測することができる。このアプローチは、これまで神経薬理学が知られていなかった既存薬又は薬物候補のコレクションのスクリーニングに理想的に適しており、これは精神障害のための新規でかつ予想外の処置法の開発を促進し得る。
本発明のいくつかの化合物を、試験の１５分前に、異なる用量で腹腔内（i.p.）注射した。各処置群に少なくとも８匹のマウスを使用した。対象のデジタルビデオをコンピューター視覚アルゴリズムで処理して、多くの異なる行動状態の頻度及び継続期間を含む２０００を超える従属尺度（dependent measures）を抽出した。分類の結果を、各化合物及び用量（mg/kg）の棒グラフとして表し、Ｙ軸は、試験化合物が特定のＣＮＳ適応症において有効性を示すであろう相対的確率を指す。
実施例化合物３５、４７、６２及び９３（２５mg/kgの用量）の棒グラフを図１に示す。比較のために、非定型抗精神病薬オランザピン及びリスペリドンの行動的特性を図２に示す。本発明の化合物は、非定型抗精神病薬の特性と類似の特性を示す。独立分析を未分類データについて実施して、公知の非定型抗精神病薬の活性用量に対する実施例化合物の類似性を決定した。この分析のために、本発明者らは、２つの薬物間の分離度（すなわち、１つの薬物の別の薬物との「識別度」）の尺度として識別率を使用する。５０％（又は０．５）に等しい比率は、識別度ゼロに相当する。実験により得られたデータは、信頼性のある分離についての閾値率（threshold rate）が７０％超であることを示しており、すなわち、７０％以下の識別率を示す２つの薬物は類似すると見なし、一方、７０％より高い識別率は、２つの薬物が類似しないことを指す。以下の表は、選択した本発明の化合物といくつかの非定型抗精神病薬との類似性分析を示す。ほとんどの場合で、実施例化合物は、£０．７０の識別率で、リスペリドン、クロザピン及びオランザピンと類似性を示す。
それゆえ、本化合物が、公知の非定型抗精神病薬と類似の有効性を有すると想定することができる。
図１：化合物３５、４７、６２及び９３（２５mg/kg）のSmartCube（登録商標）特性は、非定型抗精神病薬のものと類似する。
図２：非定型抗精神病薬クロザピン、オランザピン及びリスペリドン（各々２用量）のSmartCube（登録商標）特性。
式（Ｉ）で示される化合物及びその薬学的に許容し得る塩は、医薬として、例えば、医薬製剤の形態で使用され得る。医薬製剤は、例えば錠剤、コーティング錠、糖衣錠、硬及び軟ゼラチンカプセル剤、液剤、乳剤又は懸濁剤の剤形で、経口投与され得る。しかし、投与はまた、例えば坐剤の剤形で直腸内にも、又は例えば注射用液剤の剤形で非経口的にも実施され得る。
式（Ｉ）で示される化合物及びその薬学的に許容し得る塩は、医薬製剤製造のため、薬学的に不活性な無機又は有機の担体と共に加工され得る。乳糖、トウモロコシデンプン又はその誘導体、タルク、ステアリン酸又はその塩などを、例えば、錠剤、コーティング錠、糖衣錠及び硬ゼラチンカプセル剤のためのそのような担体として使用することができる。軟ゼラチンカプセル剤のための好適な担体は、例えば、植物油、ロウ、脂肪、半固体及び液体ポリオールなどである；しかし、活性物質の性質にもよるが、軟ゼラチンカプセル剤の場合は、通常担体を必要としない。液剤及びシロップ剤の製造に好適な担体は、例えば、水、ポリオール、ショ糖、転化糖、グルコースなどである。アルコール、ポリオール、グリセロール、植物油などの佐剤は、式（Ｉ）で示される化合物の水溶性塩の水性注射用液剤に使用され得るが、原則として必要ではない。坐剤のための好適な担体は、例えば、天然又は硬化油、ロウ、脂肪、半液体又は液体ポリオールなどである。
加えて、医薬製剤は、保存剤、可溶化剤、安定化剤、湿潤剤、乳化剤、甘味料、着色剤、香料、浸透圧を変動させるための塩、緩衝剤、マスキング剤又は酸化防止剤を含有することができる。これらはまた、さらに他の治療有用物質を含有することができる。
前述したように、式（Ｉ）で示される化合物又はその薬学的に許容し得る塩と治療上不活性な賦形剤とを含有する医薬も本発明の目的であり、１つ以上の式Ｉで示される化合物又はその薬学的に許容し得る塩と、所望により、１つ以上のその他の治療有用物質とを、１つ以上の治療上不活性な担体と共にガレヌス製剤の投与形態にすることを含む、そのような医薬の製造プロセスも、本発明の目的である。活性化合物はまた、それらのプロドラッグの形態で使用され得る。
さらに前述したように、上に挙げた疾患の予防及び／又は治療において有用な医薬の調製のための式（Ｉ）で示される化合物の使用もまた、本発明の目的である。
投与量は、広い範囲内で変更することができ、当然ながら、各々の特定の症例における個別の要件に適合されるだろう。一般に、経口又は非経口投与のための有効投与量は、０．０１〜２０mg/kg/日の間であり、記載した全ての適応症に対して０．１〜１０mg/kg/日の投与量が好ましい。したがって、体重７０kgの成人のための１日投与量は、１日当たり０．７〜１４００mgの間、好ましくは１日当たり７〜７００mgの間である。
本発明の化合物を含む医薬組成物の調製：
以下の組成の錠剤を常法で製造する：

製造手順
１．成分１、２、３及び４を混合して、精製水で造粒する。
２．顆粒を５０℃で乾燥する。
３．顆粒を適切な粉砕装置に通す。
４．成分５を加えて、３分間混合する；適切なプレス機で打錠する。
以下の組成のカプセル剤を製造する：

製造手順
１．成分１、２及び３を適切なミキサーで３０分間混合する。
２．成分４及び５を加えて、３分間混合する。
３．適切なカプセルに充填する。
式Ｉの化合物、乳糖及びトウモロコシデンプンは最初にミキサーで、次に粉砕機で混合する。この混合物をミキサーに戻す；タルクをそこに加え、充分に混合する。この混合物を機械で適切なカプセル、例えば、硬ゼラチンカプセルに充填する。
以下の組成の注射液剤を製造する：

製造手順
式（Ｉ）の化合物を、ポリエチレングリコール400と注射液用水（一部）の混合物に溶解する。酢酸によりｐＨを５．０に調整する。残量の水の添加により、容量を１．０mLに調整する。この溶液を濾過し、適切な過剰量を用いてバイアルに充填して滅菌する。

Claims (30)

  1. 式Ｉ：

    ［式中、
    Ａｒ１は、フェニル、ピリジニル又はピリミジニルであり；
    Ａｒ２は、Ｎ、Ｏ若しくはＳから選択される２又は３個のヘテロ原子を含有する、５員又は６員ヘテロアリール基であり；
    Ｒ１は、水素、Ｃ１−７アルキル、ハロゲン又はＣ１−７アルコキシであり；
    Ｒ２は、水素又はＣ１−７アルキルであり；
    Ｒ３は、水素、Ｃ１−７アルキル、若しくはヒドロキシによって置換されているＣ１−７アルキルであるか、又は
    シクロアルキル、オキセタン−３−イル、ピリジニル、イミダゾリル、ピラゾリル、若しくはピリミジニルであり、それらの環は、Ｃ１−７アルキルによって場合により置換されていてもよいか、又は
    −（ＣＨ２）３−Ｓ（Ｏ）２−シクロプロピルであり；
    Ｘは、ＣＨ又はＮであり；
    ｎは、１又は２である］
    で示される化合物、或いはその薬学的に許容し得る塩、そのラセミ混合物、又はその対応するエナンチオマー、光学異性体若しくは立体異性体を含む医薬組成物であって、統合失調症の陽性症状（精神病）又は陰性症状、薬物乱用、アルコールの又は薬物の依存症、強迫性障害、認知障害、双極性障害、気分障害、大鬱病、治療抵抗性鬱病、不安障害、自閉症、パーキンソン病、慢性疼痛、境界性パーソナリティ障害、睡眠障害、慢性疲労症候群、凝り（stiffness）、関節炎の抗炎症作用及び平衡感覚障害からなる群より選択される特定の中枢神経系障害を処置するための、医薬組成物。
  2. 請求項１に定義された式Ｉで示される化合物、或いはその薬学的に許容し得る塩、そのラセミ混合物、又はその対応するエナンチオマー、光学異性体若しくは立体異性体の使用であって、統合失調症の陽性症状（精神病）又は陰性症状、薬物乱用、アルコールの又は薬物の依存症、強迫性障害、認知障害、双極性障害、気分障害、大鬱病、治療抵抗性鬱病、不安障害、自閉症、パーキンソン病、慢性疼痛、境界性パーソナリティ障害、睡眠障害、慢性疲労症候群、凝り、関節炎の抗炎症作用及び平衡感覚障害からなる群より選択される特定の中枢神経系障害を処置するための医薬を製造するための、使用。
  3. 以下：
    １−シクロプロピル−６−（５−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−３，３−ジメチルインドリン−２−オン
    １，３，３−トリメチル−６−（５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）インドリン−２−オン
    １，３，３−トリメチル−６−（２−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）インドリン−２−オン
    １−シクロプロピル−３，３−ジメチル−６−（３−（ピリジン−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）インドリン−２−オン
    １−シクロプロピル−３，３−ジメチル−６−（５−（ピリジン−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）インドリン−２−オン
    ３，３−ジメチル−１−オキセタン−３−イル−６−（３−ピリジン−４−イル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン
    １，３，３−トリメチル−６−（２−（ピリジン−３−イル）オキサゾール−５−イル）インドリン−２−オン
    １−シクロプロピル−３，３−ジメチル−６−（２−（ピリジン−３−イル）オキサゾール−５−イル）インドリン−２−オン
    １−シクロプロピル−３，３−ジメチル−６−（５−（ピリジン−３−イル）オキサゾール−２−イル）インドリン−２−オン
    １−シクロプロピル−３，３−ジメチル−６−（２−（ピリジン−４−イル）オキサゾール−５−イル）インドリン−２−オン
    ３，３−ジメチル−１−（オキセタン−３−イル）−６−（５−（ピリジン−４−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）インドリン−２−オン
    １−シクロプロピル−３，３−ジメチル−６−（２−（２−メチルピリジン−４−イル）オキサゾール−５−イル）インドリン−２−オン
    １，３，３−トリメチル−６−（５−（ピリジン−４−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）インドリン−２−オン
    １−シクロプロピル−３，３−ジメチル−６−（２−（２−メチルピリジン−４−イル）チアゾール−５−イル）インドリン−２−オン
    １−シクロプロピル−３，３−ジメチル−６−（４−（ピリジン−３−イル）オキサゾール−２−イル）インドリン−２−オン
    １−シクロプロピル−３，３−ジメチル−６−（４−（ピリジン−４−イル）オキサゾール−２−イル）インドリン−２−オン
    １−シクロプロピル−３，３−ジメチル−６−（４−（２−メチルピリジン−４−イル）オキサゾール−２−イル）インドリン−２−オン
    １，３，３−トリメチル−６−（２−（２−メチルピリジン−４−イル）チアゾール−５−イル）インドリン−２−オン
    １−シクロプロピル−３，３−ジメチル−６−（５−（２−メチルピリジン−４−イル）オキサゾール−２−イル）インドリン−２−オン
    １，３，３−トリメチル−６−（４−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）インドリン−２−オン
    １，３，３−トリメチル−６−（４−（ピリジン−３−イル）オキサゾール−２−イル）インドリン−２−オン
    １，３，３−トリメチル−６−（２−（２−メチルピリジン−４−イル）オキサゾール−５−イル）インドリン−２−オン
    ３，３−ジメチル−１−（オキセタン−３−イル）−６−（２−（ピリジン−３−イル）オキサゾール−５−イル）インドリン−２−オン
    ３，３−ジメチル−６−（２−（６−メチルピリジン−３−イル）オキサゾール−５−イル）−１−（オキセタン−３−イル）インドリン−２−オン
    ３，３−ジメチル−６−（２−（ピリジン−３−イル）オキサゾール−５−イル）インドリン−２−オン
    ３，３−ジメチル−６−（２−（２−メチルピリジン−４−イル）オキサゾール−５−イル）−１−（オキセタン−３−イル）インドリン−２−オン
    ３，３−ジメチル−６−（２−（６−メチルピリジン−３−イル）オキサゾール−５−イル）インドリン−２−オン
    １−（２−ヒドロキシエチル）−３，３−ジメチル−６−（５−（ピリジン−４−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）インドリン−２−オン
    １，３，３−トリメチル−６−（４−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）インドリン−２−オン
    ３，３−ジメチル−１−（オキセタン−３−イル）−６−（４−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）インドリン−２−オン
    １，３，３−トリメチル−６−（４−メチル−２−（ピリジン−３−イル）オキサゾール−５−イル）インドリン−２−オン
    ３，３−ジメチル−６−（４−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）インドリン−２−オン
    １−シクロプロピル−３，３−ジメチル−６−（２−（６−メチルピリジン−３−イル）オキサゾール−５−イル）インドリン−２−オン
    ３，３−ジメチル−１−（オキセタン−３−イル）−６−（４−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）インドリン−２−オン
    ３，３−ジメチル−６−（２−（２−メチルピリジン−４−イル）オキサゾール−５−イル）インドリン−２−オン
    １，３，３−トリメチル−６−（４−メチル−２−（６−メチルピリジン−３−イル）オキサゾール−５−イル）インドリン−２−オン
    １−シクロプロピル−３，３−ジメチル−６−（４−メチル−２−（６−メチルピリジン−３−イル）オキサゾール−５−イル）インドリン−２−オン
    １，３，３−トリメチル−６−（４−メチル−２−（２−メチルピリジン−４−イル）オキサゾール−５−イル）インドリン−２−オン
    １−シクロプロピル−３，３−ジメチル−６−（４−メチル−２−（２−メチルピリジン−４−イル）オキサゾール−５−イル）インドリン−２−オン
    １，３，３−トリメチル−６−（４−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）インドリン−２−オン
    １，３，３−トリメチル−６−（４−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）インドリン−２−オン
    １，３，３−トリメチル−６−（３−ピリジン−４−イル−イソオキサゾール−５−イル）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン
    ３，３−ジメチル−１−（オキセタン−３−イル）−６−（４−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）インドリン−２−オン
    １，３，３−トリメチル−６−（２−（ピリジン−３−イル）オキサゾール−４−イル）インドリン−２−オン
    ３，３−ジメチル−１−（オキセタン−３−イル）−６−（４−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）インドリン−２−オン
    １，３，３−トリメチル−６−（１−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）インドリン−２−オン
    ３，３−ジメチル−６−（４−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）インドリン−２−オン
    １−シクロプロピル−３，３−ジメチル−６−（４−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）インドリン−２−オン
    ３，３−ジメチル−６−（５−（２−メチルピリジン−４−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−１−（オキセタン−３−イル）インドリン−２−オン
    １，３，３−トリメチル−６−（１−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）インドリン−２−オン
    ３，３−ジメチル−６−（４−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）インドリン−２−オン
    １−シクロプロピル−３，３−ジメチル−６−（４−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）インドリン−２−オン
    １−シクロプロピル−３，３−ジメチル−６−（４−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）インドリン−２−オン
    １，３，３−トリメチル−６−（４−（２−メチルピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）インドリン−２−オン
    １−シクロプロピル−３，３−ジメチル−６−（４−（２−メチルピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）インドリン−２−オン
    １，３，３−トリメチル−６−（５−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）インドリン−２−オン
    １，３，３−トリメチル−６−（４−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）インドリン−２−オン
    ３，３−ジメチル−６−（４−（２−メチルピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）インドリン−２−オン
    １，３，３−トリメチル−６−（１−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）インドリン−２−オン
    １，３，３−トリメチル−６−（１−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）インドリン−２−オン
    １，３，３−トリメチル−６−（５−（２−メチルピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）インドリン−２−オン
    １，３，３−トリメチル−６−（１−（２−メチルピリジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）インドリン−２−オン
    ６−（２−（３−メトキシピリジン−４−イル）オキサゾール−５−イル）−３，３−ジメチルインドリン−２−オン
    １，３，３−トリメチル−６−（３−（２−メチルピリジン−４−イル）イソオキサゾール−５−イル）インドリン−２−オン
    １，３，３−トリメチル−６−（５−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）インドリン−２−オン
    １−エチル−３，３−ジメチル−６−（４−（２−メチルピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）インドリン−２−オン
    ６−［１−（２−フルオロピリジン−４−イル）イミダゾール−４−イル］−１，３，３−トリメチルインドール−２−オン
    １，３，３−トリメチル−６−（４−（６−メチルピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）インドリン−２−オン
    １−シクロプロピル−３，３−ジメチル−６−（４−（６−メチルピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）インドリン−２−オン
    ３，３−ジメチル−６−（４−（２−メチルピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１−（オキセタン−３−イル）インドリン−２−オン
    １−シクロプロピル−３，３−ジメチル−６−（１−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）インドリン−２−オン
    １−シクロプロピル−３，３−ジメチル−６−（１−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）インドリン−２−オン
    ６−（１−（３−フルオロピリジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−１，３，３−トリメチルインドリン−２−オン
    １−シクロプロピル−３，３−ジメチル−６−（１−（２−メチルピリジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）インドリン−２−オン
    １−シクロプロピル−３，３−ジメチル−６−（３−（２−メチルピリジン−４−イル）イソオキサゾール−５−イル）インドリン−２−オン
    １−シクロプロピル−６−（１−（３−フルオロピリジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−３，３−ジメチルインドリン−２−オン
    １，３，３−トリメチル−６−（２−メチル−１−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）インドリン−２−オン
    １，３，３−トリメチル−６−（２−メチル−１−（２−メチルピリジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）インドリン−２−オン
    ６−（１−（３−フルオロピリジン−４−イル）−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−１，３，３−トリメチルインドリン−２−オン
    １，３，３−トリメチル−６−（５−（６−メチルピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）インドリン−２−オン
    １，３，３−トリメチル−６−（１−メチル−５−（２−メチルピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）インドリン−２−オン
    １，３，３−トリメチル−６−（２−（２−メチルピリジン−４−イル）ピリミジン−４−イル）インドリン−２−オン
    １，３，３−トリメチル−６−（２−（６−メチルピリジン−３−イル）ピリミジン−４−イル）インドリン−２−オン
    １，３，３−トリメチル−６−（４−メチル−３−（２−メチルピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）インドリン−２−オン
    ３，３−ジメチル−６−（２−（６−メチルピリジン−３−イル）ピリミジン−４−イル）−１−（オキセタン−３−イル）インドリン−２−オン
    １−シクロプロピル−３，３−ジメチル−６−（２−メチル−１−（２−メチルピリジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）インドリン−２−オン
    １−シクロプロピル−６−（１−（３−フルオロピリジン−４−イル）−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−３，３−ジメチルインドリン−２−オン
    １，３，３−トリメチル−６−（１−（３−メチルピリジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）インドリン−２−オン
    １−シクロプロピル−３，３−ジメチル−６−（１−（３−メチルピリジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）インドリン−２−オン
    １−シクロプロピル−３，３−ジメチル−６−（１−（２−メチルピリジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン
    １−シクロプロピル−６−（１−（３−フルオロピリジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−３，３−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン
    ３，３−ジメチル−６−（１−（２−メチルピリジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）インドリン−２−オン
    ３，３−ジメチル−６−（１−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）インドリン−２−オン
    １−シクロプロピル−３，３−ジメチル−６−［２−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−オキサゾール−５−イル］−１，３−ジヒドロ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−オン
    ６−（１−（５−フルオロ−２−メチルピリジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−１，３，３−トリメチルインドリン−２−オン
    ６−（２−（５−フルオロ−２−メチルピリジン−４−イル）オキサゾール−５−イル）−１，３，３−トリメチルインドリン−２−オン
    ３，３−ジメチル−６−［５−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル］−１−オキセタン−３−イル−１，３−ジヒドロ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−オン
    ６−（１−（２−フルオロ−５−メチルピリジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−１，３，３−トリメチルインドリン−２−オン
    ６−（２−（２−フルオロ−５−メチルピリジン−４−イル）オキサゾール−５−イル）−１，３，３−トリメチルインドリン−２−オン
    ６−（５−（５−フルオロ−２−メチルピリジン−４−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−１，３，３−トリメチルインドリン−２−オン
    １，３，３−トリメチル−６−（２−（６−メチルピリジン−３−イル）ピリミジン−５−イル）インドリン−２−オン
    ６−［１−（３−フルオロ−４−ピリジル）イミダゾール−４−イル］−３，３−ジメチル−１−（６−メチル−３−ピリジル）インドリン−２−オン
    ６−［１−（３−フルオロ−４−ピリジル）イミダゾール−４−イル］−３，３−ジメチル−１−（２−メチル−４−ピリジル）インドリン−２−オン
    ３，３−ジメチル−１−（６−メチル−３−ピリジル）−６−［１−（２−メチル−４−ピリジル）イミダゾール−４−イル］インドリン−２−オン
    ３，３−ジメチル−１−（６−メチル−３−ピリジル）−６−［１−（３−メチル−４−ピリジル）イミダゾール−４−イル］インドリン−２−オン
    ３，３−ジメチル−１−（２−メチル−４−ピリジル）−６−［１−（３−メチル−４−ピリジル）イミダゾール−４−イル］インドリン−２−オン
    ３，３−ジメチル−１−（２−メチルピリジン−４−イル）−６−（１−（２−メチルピリジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）インドリン−２−オン
    ６−（１−（３−フルオロピリジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−３，３−ジメチル−１−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）インドリン−２−オン
    ６−（１−（３−フルオロピリジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−３，３−ジメチル−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）インドリン−２−オン
    ６−［１−（３−フルオロ−４−ピリジル）イミダゾール−４−イル］−３，３−ジメチル−１−（２−メチルピリミジン−５−イル）インドリン−２−オン
    ３，３−ジメチル−１−（１−メチルイミダゾール−４−イル）−６−［１−（２−メチル−４−ピリジル）イミダゾール−４−イル］インドリン−２−オン
    ３，３−ジメチル−１−（１−メチルピラゾール−３−イル）−６−［１−（２−メチル−４−ピリジル）イミダゾール−４−イル］インドリン−２−オン
    ３，３−ジメチル−６−［１−（２−メチル−４−ピリジル）イミダゾール−４−イル］−１−（２−メチルピリミジン−５−イル）インドリン−２−オン
    ３，３−ジメチル−１−（１−メチルイミダゾール−４−イル）−６−［１−（３−メチル−４−ピリジル）イミダゾール−４−イル］インドリン−２−オン
    ３，３−ジメチル−１−（１−メチルピラゾール−３−イル）−６−［１−（３−メチル−４−ピリジル）イミダゾール−４−イル］インドリン−２−オン
    ３，３−ジメチル−６−［１−（３−メチル−４−ピリジル）イミダゾール−４−イル］−１−（２−メチルピリミジン−５−イル）インドリン−２−オン
    １−シクロプロピル−３，３−ジメチル−６−（１−（２−メチルピリミジン−５−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）インドリン−２−オン
    １−シクロプロピル−３，３−ジメチル−６−（１−（５−メチルピリミジン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）インドリン−２−オン
    １，３，３−トリメチル−６−（１−（５−メチルピリミジン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）インドリン−２−オン
    １，３，３−トリメチル−６−（１−（２−メチルピリミジン−５−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）インドリン−２−オン
    ３，３−ジメチル−６−（１−（２−メチルピリミジン−５−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）インドリン−２−オン
    ３，３−ジメチル−６−（１−（５−メチルピリミジン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）インドリン−２−オン
    ３，３−ジメチル−６−（１−（６−メチルピリジン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）インドリン−２−オン
    ６−［４−（５−フルオロ−２−メチル−４−ピリジル）イミダゾール−１−イル］−１，３，３−トリメチル−インドリン−２−オン
    １，３，３−トリメチル−６−［５−（３−メチル−４−ピリジル）イソオキサゾール−３−イル］インドリン−２−オン
    １，３，３−トリメチル−６−［４−（３−メチル−４−ピリジル）イミダゾール−１−イル］インドリン−２−オン
    １，３，３−トリメチル−６−［４−（２−メチル−４−ピリジル）イミダゾール−１−イル］インドリン−２−オン
    ６−［４−（２−フルオロ−４−ピリジル）イミダゾール−１−イル］−１，３，３−トリメチル−インドリン−２−オン
    １−（３−シクロプロピルスルホニルプロピル）−６−［１−（３−フルオロ−４−ピリジル）イミダゾール−４−イル］−３，３−ジメチル−インドリン−２−オン
    ６−［１−（３−フルオロ−４−ピリジル）イミダゾール−４−イル］−１−（２−ヒドロキシエチル）−３，３−ジメチル−インドリン−２−オン
    １−（３−シクロプロピルスルホニルプロピル）−６−［１−（５−フルオロ−２−メチル−４−ピリジル）イミダゾール−４−イル］−３，３−ジメチル−インドリン−２−オン、又は
    ６−［１−（５−フルオロ−２−メチル−４−ピリジル）イミダゾール−４−イル］−３，３−ジメチル−インドリン−２−オン
    から選択される請求項１又は２に記載の式Ｉで示される化合物、或いはその薬学的に許容し得る塩、そのラセミ混合物、又はその対応するエナンチオマー、光学異性体若しくは立体異性体。
  4. 式Ｉｃ：

    ［式中、
    Ａｒ１は、フェニル、ピリジニル又はピリミジニルであり；
    Ｒ１は、水素、Ｃ１−７アルキル、ハロゲン又はＣ１−７アルコキシであり；
    Ｒ３は、水素、Ｃ１−７アルキル、若しくはヒドロキシによって置換されているＣ１−７アルキルであるか、又は
    シクロアルキル、オキセタン−３−イル、ピリジニル、イミダゾリル、ピラゾリル、若しくはピリミジニルであり、それらの環は、Ｃ１−７アルキルによって場合により置換されていてもよいか、又は
    −（ＣＨ２）３−Ｓ（Ｏ）２−シクロプロピルであり；
    ｎは、１又は２である］
    で示される化合物、或いはその薬学的に許容し得る塩、そのラセミ混合物、又はその対応するエナンチオマー、光学異性体若しくは立体異性体。
  5. 式Ｉｄ：

    ［式中、
    Ａｒ１は、フェニル、ピリジニル又はピリミジニルであり；
    Ｒ１は、水素、Ｃ１−７アルキル、ハロゲン又はＣ１−７アルコキシであり；
    Ｒ３は、水素、Ｃ１−７アルキル、若しくはヒドロキシによって置換されているＣ１−７アルキルであるか、又は
    シクロアルキル、オキセタン−３−イル、ピリジニル、イミダゾリル、ピラゾリル、若しくはピリミジニルであり、それらの環は、Ｃ１−７アルキルによって場合により置換されていてもよいか、又は
    −（ＣＨ２）３−Ｓ（Ｏ）２−シクロプロピルであり；
    ｎは、１又は２である］
    で示される化合物、或いはその薬学的に許容し得る塩、そのラセミ混合物、又はその対応するエナンチオマー、光学異性体若しくは立体異性体。
  6. 式Ｉｅ：

    ［式中、
    Ａｒ１は、フェニル、ピリジニル又はピリミジニルであり；
    Ｒ１は、水素、Ｃ１−７アルキル、ハロゲン又はＣ１−７アルコキシであり；
    Ｒ２は、水素又はＣ１−７アルキルであり；
    Ｒ３は、水素、Ｃ１−７アルキル、若しくはヒドロキシによって置換されているＣ１−７アルキルであるか、又は
    シクロアルキル、オキセタン−３−イル、ピリジニル、イミダゾリル、ピラゾリル、若しくはピリミジニルであり、それらの環は、Ｃ１−７アルキルによって場合により置換されていてもよいか、又は
    −（ＣＨ２）３−Ｓ（Ｏ）２−シクロプロピルであり；
    Ｘは、ＣＨ又はＮであり；
    ｎは、１又は２である］
    で示される化合物、或いはその薬学的に許容し得る塩、そのラセミ混合物、又はその対応するエナンチオマー、光学異性体若しくは立体異性体。
  7. 式Ｉｆ：

    ［式中、
    Ａｒ１は、フェニル、ピリジニル又はピリミジニルであり；
    Ｒ１は、水素、Ｃ１−７アルキル、ハロゲン又はＣ１−７アルコキシであり；
    Ｒ３は、水素、Ｃ１−７アルキル、若しくはヒドロキシによって置換されているＣ１−７アルキルであるか、又は
    シクロアルキル、オキセタン−３−イル、ピリジニル、イミダゾリル、ピラゾリル、若しくはピリミジニルであり、それらの環は、Ｃ１−７アルキルによって場合により置換されていてもよいか、又は
    −（ＣＨ２）３−Ｓ（Ｏ）２−シクロプロピルであり；
    ｎは、１又は２である］
    で示される化合物、或いはその薬学的に許容し得る塩、そのラセミ混合物、又はその対応するエナンチオマー、光学異性体若しくは立体異性体。
  8. 式Ｉｇ：

    ［式中、
    Ａｒ１は、フェニル、ピリジニル又はピリミジニルであり；
    Ｒ１は、水素、Ｃ１−７アルキル、ハロゲン又はＣ１−７アルコキシであり；
    Ｒ３は、水素、Ｃ１−７アルキル、若しくはヒドロキシによって置換されているＣ１−７アルキルであるか、又は
    シクロアルキル、オキセタン−３−イル、ピリジニル、イミダゾリル、ピラゾリル、若しくはピリミジニルであり、それらの環は、Ｃ１−７アルキルによって場合により置換されていてもよいか、又は
    −（ＣＨ２）３−Ｓ（Ｏ）２−シクロプロピルであり；
    Ｘは、ＣＨ又はＮであり；
    ｎは、１又は２である］
    で示される化合物、或いはその薬学的に許容し得る塩、そのラセミ混合物、又はその対応するエナンチオマー、光学異性体若しくは立体異性体。
  9. 式Ｉｈ：

    ［式中、
    Ａｒ１は、フェニル、ピリジニル又はピリミジニルであり；
    Ｒ１は、水素、Ｃ１−７アルキル、ハロゲン又はＣ１−７アルコキシであり；
    Ｒ３は、水素、Ｃ１−７アルキル、若しくはヒドロキシによって置換されているＣ１−７アルキルであるか、又は
    シクロアルキル、オキセタン−３−イル、ピリジニル、イミダゾリル、ピラゾリル、若しくはピリミジニルであり、それらの環は、Ｃ１−７アルキルによって場合により置換されていてもよいか、又は
    −（ＣＨ２）３−Ｓ（Ｏ）２−シクロプロピルであり；
    ｎは、１又は２である］
    で示される化合物、或いはその薬学的に許容し得る塩、そのラセミ混合物、又はその対応するエナンチオマー、光学異性体若しくは立体異性体。
  10. 式Ｉｉ：

    ［式中、
    Ａｒ１は、フェニル、ピリジニル又はピリミジニルであり；
    Ｒ１は、水素、Ｃ１−７アルキル、ハロゲン又はＣ１−７アルコキシであり；
    Ｒ３は、水素、Ｃ１−７アルキル、若しくはヒドロキシによって置換されているＣ１−７アルキルであるか、又は
    シクロアルキル、オキセタン−３−イル、ピリジニル、イミダゾリル、ピラゾリル、若しくはピリミジニルであり、それらの環は、Ｃ１−７アルキルによって場合により置換されていてもよいか、又は
    −（ＣＨ２）３−Ｓ（Ｏ）２−シクロプロピルであり；
    ｎは、１又は２である］
    で示される化合物、或いはその薬学的に許容し得る塩、そのラセミ混合物、又はその対応するエナンチオマー、光学異性体若しくは立体異性体。
  11. 式Ｉｌ：

    ［式中、
    Ａｒ１は、フェニル、ピリジニル又はピリミジニルであり；
    Ｒ１は、水素、Ｃ１−７アルキル、ハロゲン又はＣ１−７アルコキシであり；
    Ｒ３は、水素、Ｃ１−７アルキル、若しくはヒドロキシによって置換されているＣ１−７アルキルであるか、又は
    シクロアルキル、オキセタン−３−イル、ピリジニル、イミダゾリル、ピラゾリル、若しくはピリミジニルであり、それらの環は、Ｃ１−７アルキルによって場合により置換されていてもよいか、又は
    −（ＣＨ２）３−Ｓ（Ｏ）２−シクロプロピルであり；
    ｎは、１又は２である］
    で示される化合物、或いはその薬学的に許容し得る塩、そのラセミ混合物、又はその対応するエナンチオマー、光学異性体若しくは立体異性体。
  12. 式Ｉｍ又はＩｍ’：

    ［式中、
    Ａｒ１は、フェニル、ピリジニル又はピリミジニルであり；
    Ｒ１は、水素、Ｃ１−７アルキル、ハロゲン又はＣ１−７アルコキシであり；
    Ｒ３は、水素、Ｃ１−７アルキル、若しくはヒドロキシによって置換されているＣ１−７アルキルであるか、又は
    シクロアルキル、オキセタン−３−イル、ピリジニル、イミダゾリル、ピラゾリル、若しくはピリミジニルであり、それらの環は、Ｃ１−７アルキルによって場合により置換されていてもよいか、又は
    −（ＣＨ２）３−Ｓ（Ｏ）２−シクロプロピルであり；
    ｎは、１又は２である］
    で示される化合物、或いはその薬学的に許容し得る塩、そのラセミ混合物、又はその対応するエナンチオマー、光学異性体若しくは立体異性体。
  13. 式Ｉｎ：

    ［式中、
    Ａｒ１は、フェニル、ピリジニル又はピリミジニルであり；
    Ｒ１は、水素、Ｃ１−７アルキル、ハロゲン又はＣ１−７アルコキシであり；
    Ｒ３は、水素、Ｃ１−７アルキル、若しくはヒドロキシによって置換されているＣ１−７アルキルであるか、又は
    シクロアルキル、オキセタン−３−イル、ピリジニル、イミダゾリル、ピラゾリル、若しくはピリミジニルであり、それらの環は、Ｃ１−７アルキルによって場合により置換されていてもよいか、又は
    −（ＣＨ２）３−Ｓ（Ｏ）２−シクロプロピルであり；
    ｎは、１又は２である］
    で示される化合物、或いはその薬学的に許容し得る塩、そのラセミ混合物、又はその対応するエナンチオマー、光学異性体若しくは立体異性体。
  14. 式Ｉｏ：

    ［式中、
    Ａｒ１は、フェニル、ピリジニル又はピリミジニルであり；
    Ｒ１は、水素、Ｃ１−７アルキル、ハロゲン又はＣ１−７アルコキシであり；
    Ｒ３は、水素、Ｃ１−７アルキル、若しくはヒドロキシによって置換されているＣ１−７アルキルであるか、又は
    シクロアルキル、オキセタン−３−イル、ピリジニル、イミダゾリル、ピラゾリル、若しくはピリミジニルであり、それらの環は、Ｃ１−７アルキルによって場合により置換されていてもよいか、又は
    −（ＣＨ２）３−Ｓ（Ｏ）２−シクロプロピルであり；
    ｎは、１又は２である］
    で示される化合物、或いはその薬学的に許容し得る塩、そのラセミ混合物、又はその対応するエナンチオマー、光学異性体若しくは立体異性体。
  15. 式Ｉｐ：

    ［式中、
    Ａｒ１は、フェニル、ピリジニル又はピリミジニルであり；
    Ｒ１は、水素、Ｃ１−７アルキル、ハロゲン又はＣ１−７アルコキシであり；
    Ｒ２は、水素又はＣ１−７アルキルであり；
    Ｒ３は、水素、Ｃ１−７アルキル、若しくはヒドロキシによって置換されているＣ１−７アルキルであるか、又は
    シクロアルキル、オキセタン−３−イル、ピリジニル、イミダゾリル、ピラゾリル、若しくはピリミジニルであり、それらの環は、Ｃ１−７アルキルによって場合により置換されていてもよいか、又は
    −（ＣＨ２）３−Ｓ（Ｏ）２−シクロプロピルであり；
    ｎは、１又は２である］
    で示される化合物、或いはその薬学的に許容し得る塩、そのラセミ混合物、又はその対応するエナンチオマー、光学異性体若しくは立体異性体。
  16. 式Ｉｑ：

    ［式中、
    Ａｒ１は、フェニル、ピリジニル又はピリミジニルであり；
    Ｒ１は、水素、Ｃ１−７アルキル、ハロゲン又はＣ１−７アルコキシであり；
    Ｒ３は、水素、Ｃ１−７アルキル、若しくはヒドロキシによって置換されているＣ１−７アルキルであるか、又は
    シクロアルキル、オキセタン−３−イル、ピリジニル、イミダゾリル、ピラゾリル、若しくはピリミジニルであり、それらの環は、Ｃ１−７アルキルによって場合により置換されていてもよいか、又は
    −（ＣＨ２）３−Ｓ（Ｏ）２−シクロプロピルであり；
    ｎは、１又は２である］
    で示される化合物、或いはその薬学的に許容し得る塩、そのラセミ混合物、又はその対応するエナンチオマー、光学異性体若しくは立体異性体。
  17. 式Ｉｓ：

    ［式中、
    Ａｒ１は、フェニル、ピリジニル又はピリミジニルであり；
    Ｒ１は、水素、Ｃ１−７アルキル、ハロゲン又はＣ１−７アルコキシであり；
    Ｒ３は、水素、Ｃ１−７アルキル、若しくはヒドロキシによって置換されているＣ１−７アルキルであるか、又は
    シクロアルキル、オキセタン−３−イル、ピリジニル、イミダゾリル、ピラゾリル、若しくはピリミジニルであり、それらの環は、Ｃ１−７アルキルによって場合により置換されていてもよいか、又は
    −（ＣＨ２）３−Ｓ（Ｏ）２−シクロプロピルであり；
    ｎは、１又は２である］
    で示される化合物、或いはその薬学的に許容し得る塩、そのラセミ混合物、又はその対応するエナンチオマー、光学異性体若しくは立体異性体。
  18. 以下：
    １−シクロプロピル−３，３−ジメチル−６−（３−（ピリジン−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）インドリン−２−オン
    １−シクロプロピル−３，３−ジメチル−６−（５−（ピリジン−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）インドリン−２−オン
    ３，３−ジメチル−１−オキセタン−３−イル−６−（３−ピリジン−４−イル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン
    １，３，３−トリメチル−６−（２−（ピリジン−３−イル）オキサゾール−５−イル）インドリン−２−オン
    １−シクロプロピル−３，３−ジメチル−６−（２−（ピリジン−３−イル）オキサゾール−５−イル）インドリン−２−オン
    １−シクロプロピル−３，３−ジメチル−６−（５−（ピリジン−３−イル）オキサゾール−２−イル）インドリン−２−オン
    １−シクロプロピル−３，３−ジメチル−６−（２−（ピリジン−４−イル）オキサゾール−５−イル）インドリン−２−オン
    ３，３−ジメチル−１−（オキセタン−３−イル）−６−（５−（ピリジン−４−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）インドリン−２−オン
    １−シクロプロピル−３，３−ジメチル−６−（２−（２−メチルピリジン−４−イル）オキサゾール−５−イル）インドリン−２−オン
    １，３，３−トリメチル−６−（５−（ピリジン−４−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）インドリン−２−オン
    １−シクロプロピル−３，３−ジメチル−６−（２−（２−メチルピリジン−４−イル）チアゾール−５−イル）インドリン−２−オン
    １−シクロプロピル−３，３−ジメチル−６−（４−（ピリジン−３−イル）オキサゾール−２−イル）インドリン−２−オン
    １−シクロプロピル−３，３−ジメチル−６−（４−（ピリジン−４−イル）オキサゾール−２−イル）インドリン−２−オン
    １−シクロプロピル−３，３−ジメチル−６−（４−（２−メチルピリジン−４−イル）オキサゾール−２−イル）インドリン−２−オン
    １，３，３−トリメチル−６−（２−（２−メチルピリジン−４−イル）チアゾール−５−イル）インドリン−２−オン
    １−シクロプロピル−３，３−ジメチル−６−（５−（２−メチルピリジン−４−イル）オキサゾール−２−イル）インドリン−２−オン
    １，３，３−トリメチル−６−（４−（ピリジン−３−イル）オキサゾール−２−イル）インドリン−２−オン
    １，３，３−トリメチル−６−（２−（２−メチルピリジン−４−イル）オキサゾール−５−イル）インドリン−２−オン
    ３，３−ジメチル−１−（オキセタン−３−イル）−６−（２−（ピリジン−３−イル）オキサゾール−５−イル）インドリン−２−オン
    ３，３−ジメチル−６−（２−（６−メチルピリジン−３−イル）オキサゾール−５−イル）−１−（オキセタン−３−イル）インドリン−２−オン
    ３，３−ジメチル−６−（２−（ピリジン−３−イル）オキサゾール−５−イル）インドリン−２−オン
    ３，３−ジメチル−６−（２−（２−メチルピリジン−４−イル）オキサゾール−５−イル）−１−（オキセタン−３−イル）インドリン−２−オン
    ３，３−ジメチル−６−（２−（６−メチルピリジン−３−イル）オキサゾール−５−イル）インドリン−２−オン
    １−（２−ヒドロキシエチル）−３，３−ジメチル−６−（５−（ピリジン−４−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）インドリン−２−オン
    １，３，３−トリメチル−６−（４−メチル−２−（ピリジン−３−イル）オキサゾール−５−イル）インドリン−２−オン
    １−シクロプロピル−３，３−ジメチル−６−（２−（６−メチルピリジン−３−イル）オキサゾール−５−イル）インドリン−２−オン
    ３，３−ジメチル−６−（２−（２−メチルピリジン−４−イル）オキサゾール−５−イル）インドリン−２−オン
    １，３，３−トリメチル−６−（４−メチル−２−（６−メチルピリジン−３−イル）オキサゾール−５−イル）インドリン−２−オン
    １−シクロプロピル−３，３−ジメチル−６−（４−メチル−２−（６−メチルピリジン−３−イル）オキサゾール−５−イル）インドリン−２−オン
    １，３，３−トリメチル−６−（４−メチル−２−（２−メチルピリジン−４−イル）オキサゾール−５−イル）インドリン−２−オン
    １−シクロプロピル−３，３−ジメチル−６−（４−メチル−２−（２−メチルピリジン−４−イル）オキサゾール−５−イル）インドリン−２−オン
    １，３，３−トリメチル−６−（４−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）インドリン−２−オン
    １，３，３−トリメチル−６−（４−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）インドリン−２−オン
    １，３，３−トリメチル−６−（３−ピリジン−４−イル−イソオキサゾール−５−イル）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン
    ３，３−ジメチル−１−（オキセタン−３−イル）−６−（４−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）インドリン−２−オン
    １，３，３−トリメチル−６−（２−（ピリジン−３−イル）オキサゾール−４−イル）インドリン−２−オン
    ３，３−ジメチル−１−（オキセタン−３−イル）−６−（４−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）インドリン−２−オン
    １，３，３−トリメチル−６−（１−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）インドリン−２−オン
    ３，３−ジメチル−６−（５−（２−メチルピリジン−４−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−１−（オキセタン−３−イル）インドリン−２−オン
    １，３，３−トリメチル−６−（１−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）インドリン−２−オン
    ３，３−ジメチル−６−（４−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）インドリン−２−オン
    １−シクロプロピル−３，３−ジメチル−６−（４−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）インドリン−２−オン
    １，３，３−トリメチル−６−（４−（２−メチルピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）インドリン−２−オン
    １−シクロプロピル−３，３−ジメチル−６−（４−（２−メチルピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）インドリン−２−オン
    １，３，３−トリメチル−６−（５−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）インドリン−２−オン
    １，３，３−トリメチル−６−（４−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）インドリン−２−オン
    ３，３−ジメチル−６−（４−（２−メチルピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）インドリン−２−オン
    １，３，３−トリメチル−６−（５−（２−メチルピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）インドリン−２−オン
    ６−（２−（３−メトキシピリジン−４−イル）オキサゾール−５−イル）−３，３−ジメチルインドリン−２−オン
    １，３，３−トリメチル−６−（３−（２−メチルピリジン−４−イル）イソオキサゾール−５−イル）インドリン−２−オン
    １，３，３−トリメチル−６−（５−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）インドリン−２−オン
    １−エチル−３，３−ジメチル−６−（４−（２−メチルピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）インドリン−２−オン
    １，３，３−トリメチル−６−（４−（６−メチルピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）インドリン−２−オン
    １−シクロプロピル−３，３−ジメチル−６−（４−（６−メチルピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）インドリン−２−オン
    ３，３−ジメチル−６−（４−（２−メチルピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１−（オキセタン−３−イル）インドリン−２−オン
    １−シクロプロピル−３，３−ジメチル−６−（３−（２−メチルピリジン−４−イル）イソオキサゾール−５−イル）インドリン−２−オン
    １，３，３−トリメチル−６−（５−（６−メチルピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）インドリン−２−オン
    １，３，３−トリメチル−６−（１−メチル−５−（２−メチルピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）インドリン−２−オン
    １，３，３−トリメチル−６−（２−（２−メチルピリジン−４−イル）ピリミジン−４−イル）インドリン−２−オン
    １，３，３−トリメチル−６−（２−（６−メチルピリジン−３−イル）ピリミジン−４−イル）インドリン−２−オン
    １，３，３−トリメチル−６−（４−メチル−３−（２−メチルピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）インドリン−２−オン
    ３，３−ジメチル−６−（２−（６−メチルピリジン−３−イル）ピリミジン−４−イル）−１−（オキセタン−３−イル）インドリン−２−オン
    １−シクロプロピル−３，３−ジメチル−６−［２−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−オキサゾール−５−イル］−１，３−ジヒドロ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−オン
    ６−（２−（５−フルオロ−２−メチルピリジン−４−イル）オキサゾール−５−イル）−１，３，３−トリメチルインドリン−２−オン
    ３，３−ジメチル−６−［５−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル］−１−オキセタン−３−イル−１，３−ジヒドロ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−オン
    ６−（２−（２−フルオロ−５−メチルピリジン−４−イル）オキサゾール−５−イル）−１，３，３−トリメチルインドリン−２−オン
    ６−（５−（５−フルオロ−２−メチルピリジン−４−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−１，３，３−トリメチルインドリン−２−オン
    １，３，３−トリメチル−６−（２−（６−メチルピリジン−３−イル）ピリミジン−５−イル）インドリン−２−オン、又は
    １，３，３−トリメチル−６−［５−（３−メチル−４−ピリジル）イソオキサゾール−３−イル］インドリン−２−オン
    から選択される請求項４〜１７のいずれか一項に記載の化合物、或いはその薬学的に許容し得る塩、そのラセミ混合物、又はその対応するエナンチオマー、光学異性体若しくは立体異性体。
  19. 請求項４〜１８のいずれか一項に記載の化合物或いはその薬学的に許容し得る塩、そのラセミ混合物、又はその対応するエナンチオマー、光学異性体若しくは立体異性体と、公知の市販の抗精神病薬、抗鬱薬、抗不安薬又は気分安定薬とを含む医薬組成物。
  20. 請求項４〜１８のいずれか一項に記載の化合物或いはその薬学的に許容し得る塩、そのラセミ混合物、又はその対応するエナンチオマー、光学異性体若しくは立体異性体を含む医薬組成物であって、公知の市販の抗精神病薬、抗鬱薬、抗不安薬又は気分安定薬と組み合わせて使用することを特徴とする、医薬組成物。
  21. 市販の抗精神病薬が、オランザピン（Zyprexa）、クロザピン（Clozaril）、リスペリドン（Risperdal）、アリピプラゾール（Abilify）又はジプラシドンである、請求項１９又は２０に記載の医薬組成物。
  22. 市販の抗鬱薬が、シタロプラム（Celexa）、エスシタロプラム（Lexapro、Cipralex）、パロキセチン（Paxil、Seroxat）、フルオキセチン（Prozac）、セルトラリン（Zoloft、Lustral）、デュロキセチン（Cymbalta）、ミルナシプラン（Ixel、Savella）、ベンラファキシン（Effexor）又はミルタザピン（Remeron）である、請求項１９又は２０に記載の医薬組成物。
  23. 市販の抗不安薬が、アルプラゾラム（Helex、Xanax、Xanor、Onax、Alprox、Restyl、Tafil、Paxal）、クロルジアゼポキシド（Librium、Risolid、Elenium）、クロナゼパム（Rivotril、Klonopin、Iktorivil、Paxam）、ジアゼパム（Antenex、Apaurin、Apzepam、Apozepam、Hexalid、Pax、Stesolid、Stedon、Valium、Vival、Valaxona）、エスタゾラム（ProSom）、エスゾピクロン（Lunesta）、ザレプロン（Sonata、Starnoc）、ゾルピデム（Ambien、Nytamel、Stilnoct、Stilnox、Zoldem、Zolnod）、プレガバリン（Lyrica）又はガバペンチン（Fanatrex、Gabarone、Gralise、Neurontin、Nupentin）である、請求項１９又は２０に記載の医薬組成物。
  24. 市販の気分安定薬が、カルバマゼピン（Tegretol）、ラモトリギン（Lamictal）、リチウム（Eskalith、Lithane、Lithobid）又はバルプロ酸（Depakote）である、請求項１９又は２０に記載の医薬組成物。
  25. 請求項４〜１８のいずれか一項に記載の化合物或いはその薬学的に許容し得る塩、そのラセミ混合物、又はその対応するエナンチオマー、光学異性体若しくは立体異性体を調製するためのプロセスであって、
    ａ）式：

    で示される化合物を、式：

    で示される化合物と反応させて、式Ｉ：

    ［これらの式中、置換基は、請求項１に記載したとおりの意味を有する］
    で示される化合物を得ること、及び
    所望により、得られた化合物を薬学的に許容し得る酸付加塩に変換すること；
    ｂ）式：

    で示される化合物を、式：

    で示される化合物と反応させて、式Ｉ：

    ［これらの式中、置換基は、請求項１に記載したとおりの意味を有する］
    で示される化合物を得ること、及び
    所望により、得られた化合物を薬学的に許容し得る酸付加塩に変換すること；又は
    ｃ）式：

    で示される化合物を、式：

    で示される化合物と反応させて、式Ｉ：

    ［これらの式中、置換基は、請求項１に記載したとおりの意味を有する］
    で示される化合物を得ること、及び
    所望により、得られた化合物を薬学的に許容し得る酸付加塩に変換すること
    を含む、プロセス。
  26. 治療活性物質として使用するための、請求項４〜１８のいずれか一項に記載の化合物或いはその薬学的に許容し得る塩、そのラセミ混合物、又はその対応するエナンチオマー、光学異性体若しくは立体異性体。
  27. 請求項４〜１８のいずれか一項に記載の化合物或いはその薬学的に許容し得る塩、そのラセミ混合物、又はその対応するエナンチオマー、光学異性体若しくは立体異性体と、治療上不活性な担体とを含む医薬組成物。
  28. 請求項４〜１８のいずれか一項に記載の化合物或いはその薬学的に許容し得る塩、そのラセミ混合物、又はその対応するエナンチオマー、光学異性体若しくは立体異性体と、治療上不活性な担体とを含む医薬組成物であって、統合失調症の陽性症状（精神病）又は陰性症状、薬物乱用、アルコールの又は薬物の依存症、強迫性障害、認知障害、双極性障害、気分障害、大鬱病、治療抵抗性鬱病、不安障害、自閉症、パーキンソン病、慢性疼痛、境界性パーソナリティ障害、睡眠障害、慢性疲労症候群、凝り、関節炎の抗炎症作用及び平衡感覚障害からなる群より選択される特定の中枢神経系障害を処置するための、医薬組成物。
  29. 式Ｉで示される化合物が、請求項３に記載の化合物である、請求項１に記載の医薬組成物。
  30. 式Ｉで示される化合物が、請求項３に記載の化合物である、請求項２に記載の使用。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
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DE3935514A1 (de) * 1989-10-25 1991-05-02 Boehringer Mannheim Gmbh Neue bicyclo-imidazole, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
FR2780973B1 (fr) 1998-07-09 2001-10-05 Hoechst Marion Roussel Inc Procede de preparation du 4-(3-pyridinyl)-1h-imidazole, et les intermediaires mis en oeuvre
CA2439593C (en) * 2001-04-05 2010-02-09 Torrent Pharmaceuticals Ltd. Heterocyclic compounds for aging-related and diabetic vascular complications
WO2008046083A2 (en) 2006-10-12 2008-04-17 Xenon Pharmaceuticals Inc. Use of oxindole compounds as therapeutic agents
EP2108641A1 (en) * 2008-04-11 2009-10-14 Laboratorios Almirall, S.A. New substituted spiro[cycloalkyl-1,3'-indo]-2'(1'H)-one derivatives and their use as p38 mitogen-activated kinase inhibitors
GB201106817D0 (en) 2011-04-21 2011-06-01 Astex Therapeutics Ltd New compound
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