JP2018531950A - Ｃｎｓ疾患の処置に有用なインドリン−２−オン誘導体 - Google Patents

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Abstract

本発明は、一般式（Ｉ）（式中、Ａは、フェニルであるか、又は、１個もしくは２個のＮ原子を含有する、（ＩＩ）から選択される６員ヘテロアリール基であり；Ｒ１は、Ｓ（Ｏ）２低級アルキル、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４Ｒ５、Ｓ（Ｏ）２シクロアルキル、Ｓ−低級アルキル、又はＳ（Ｏ）２−アゼチジン−１−イルであり；Ｒ４及びＲ５は、互いに独立して、水素、低級アルキル、又は（ＣＨ２）２ＯＣＨ３であるか；あるいは、基Ａ−Ｒ１は、基Ａからの隣接する２つの炭素原子と共に、（ＩＩＩ）から選択される、更なる縮合環を形成してもよく；Ｒ２は、水素又はシクロアルキルであり；Ｒ３は、メチル又はハロゲンであり；ｎは、１又は２であり；Ｘは、Ｎ、Ｎ＋Ｏ−、又はＣＨであり；破線−−−は、存在しないか、又は、−ＣＨ２−でありうる）で示されるインドリン−２−オン誘導体、ならびに、その薬学的に許容し得る塩、ラセミ混合物、又はその対応するエナンチオマー及び／もしくは光学異性体及び／又はその立体異性体に関する。同化合物は、総合失調症の陽性（精神病）及び陰性症状に関連するＣＮＳ疾患、物質乱用、アルコール及び薬物中毒、強迫性障害、認知障害、双極性障害、気分障害、大うつ病、治療抵抗性うつ病、不安障害、アルツハイマー病、自閉症、パーキンソン病、慢性疼痛、境界性人格障害、神経変性疾患、睡眠障害、慢性疲労症候群、こわばり、炎症性疾患、喘息、ハンチントン病、ＡＤＨＤ、筋委縮性側索硬化症、関節炎の影響、自己免疫疾患、ウイルス及び真菌感染、心血管疾患、眼科及び炎症性網膜疾患、ならびに平衡障害、てんかん及びてんかんを伴う神経発達障害の処置に使用しうる。

Description

本発明は、一般式
Figure 2018531950
［式中、
Ａは、フェニルであるか、又は、１個もしくは２個のＮ原子を含有する、
Figure 2018531950
から選択される６員ヘテロアリール基であり、
Ｒ１は、Ｓ（Ｏ）２低級アルキル、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４Ｒ５、Ｓ（Ｏ）２シクロアルキル、Ｓ−低級アルキル、又はＳ（Ｏ）２−アゼチジン−１−イルであり、
Ｒ４及びＲ５は、互いに独立して、水素、低級アルキル、又は（ＣＨ２）２ＯＣＨ３であるか、
あるいは、基Ａ−Ｒ１は、基Ａからの隣接する２つの炭素原子と共に、
Figure 2018531950
から選択される、更なる縮合環を形成してもよく、
Ｒ２は、水素又はシクロアルキルであり、
Ｒ３は、メチル又はハロゲンであり、
ｎは、１又は２であり、
Ｘは、Ｎ、Ｎ＋Ｏ−、又はＣＨであり、
破線−−−は、存在しないか、又は、−ＣＨ２−でありうる］
で示されるインドリン−２−オン誘導体、ならびに、その薬学的に許容し得る塩、ラセミ混合物、又はその対応するエナンチオマー及び／もしくは光学異性体及び／又はその立体異性体に関する。
Ｒ１基及びＲ２は、Ａ上での異なる位置に有することができる。
今般、式Ｉで示される化合物が、ＣＮＳ疾患の処置に使用することができることが見出された。記載された化合物は、D. Alberati et al. in Pharmacology, Biochemistry and Behavior, 97 (2010), 185 - 191に記載された、Ｌ−６８７，４１４（（３Ｒ，４Ｒ）−３−アミノ−１−ヒドロキシ−４−メチル−ピロリジン−２−オン、ＮＭＤＡグリシン部位アンタゴニスト）誘因性の自発運動亢進（総合失調症についての行動薬力学的マウスモデル）を反転させることが示されている。著者は、Ｌ−６８７，４１４により誘引された自発運動の亢進が、一連の公知の抗精神病薬により阻害されたことを記載した。式Ｉで示される化合物は、このモデルにおいて、顕著な活性を示す。これらの知見から、本化合物を、総合失調症の陽性（精神病）及び陰性症状、物質乱用、アルコール及び薬物中毒、強迫性障害、認知障害、双極性障害、気分障害、大うつ病、抵抗性うつ病、不安障害、アルツハイマー病、自閉症、パーキンソン病、慢性疼痛、境界性人格障害、睡眠障害、慢性疲労症候群、こわばり、関節炎における抗炎症作用、ならびに平衡障害、てんかん及びてんかんを伴う神経発達障害の処置に有用なものとする、本化合物についての抗総合失調症活性が予測される。
上記されたＬ−６８７，４１４誘因性の自発運動亢進実験の反転に加えて、本発明の一部の化合物を、SmartCube（登録商標）において試験した。SmartCube（登録商標）は、化合物で処置されたマウスの複数回のチャレンジに応じた行動がデジタルビデオによりキャプチャされ、コンピュータアルゴリズムで分析される自動システムである（Roberds et al., Frontiers in Neuroscience, 2011, Vol. 5, Art. 103, 1-4；Vadim Alexandrov, Dani Brunner, Taleen Hanania, Emer Leahy Eur. J. Pharmacol. 2015, 750, 82-99）。この方法において、試験化合物の神経薬理学的作用を、主な化合物の分類、例えば抗精神病薬、抗不安薬、及び抗うつ薬に対する類似性により予測することができる。実施例３、５、及び１９には、非定型抗精神病薬に対する類似性が示されている。結果を表３に示す。
上記された実験に加えて、式Ｉで示される化合物の一部は、ＥＮＴ１（受動拡散型ヌクレオシドトランスポーター１タンパク質）阻害剤でもあることが示されている。ＥＮＴ１阻害剤の治療活性は、下記疾患の処置についての文献に、直接又は間接的に（アデノシン及び／又はアデノシンレセプターモデュレーション作用を介して）記載されている。
自己免疫疾患（米国特許出願公開公報第２００６／２５３２６３号）、ガン（国際公開公報第９８５７４３号）、ウイルス感染及び真菌感染（国際公開公報第２００４０６０９０２号）、神経変性疾患、パーキンソン病、アルツハイマー病、ハンチントン病、筋委縮性側索硬化症、精神病、物質乱用、ＡＤＨＤ、うつ病、てんかん、不安、総合失調症（国際公開公報第０１６８１０５号、欧州特許第１２５２９１０号、同第１６１２２１０号、国際公開公報第２００９０１８２７５号）、自閉症スペクトラム障害（Susan A. Masinoa, Masahito Kawamura Jr., Jessica L. Cotea, Rebecca B. Williams, David N. Ruskina, Neuropharmacology, 2013, 68, 116-121）、疼痛（国際公開公報第２００９０６２９９０号、同第２００９０６４４９７号）、炎症、喘息（米国特許出願公開公報第２００７２１３２９６号、Inflammation research, 2011, 60, 75-76）、心血管疾患（Trends in Pharmacological science, 2006, 27, 416-425）、睡眠障害（Psychopharmacology, 1987, 91, 434-439）、ならびに眼科及び炎症性網膜疾患（World Journal of Diabetes, vol. 1, 12 - 18）、てんかん及びてんかんを伴う神経発達障害（ENT1 Inhibition Attenuates Epileptic Seizure Severity Via Regulation of Glutamatergic Neurotransmission, Xu et al Neuromol Med (2015) 17:1-11、及び、Epigenetic changes induced by adenosine augmentation therapy prevent epileptogenesis, Williams-Karnesky et al, J Clin Invest. 2013 Aug;123(8):3552-63）。
総合失調症は、典型的には思春期後期又は成人早期に現れる複雑な精神障害であって、その全世界の有病率は成人人口の約１％であり、莫大な社会的及び経済的影響を有する。総合失調症を診断するための欧州精神病医学会（ＩＣＤ）及び米国精神病医学会（ＤＳＭ）の基準は、妄想、幻覚、著しく混乱した会話、著しく混乱もしくは緊張した行動（陽性症状）又は陰性症状（アロギー、感情の平板化、意欲の欠如、快感消失）の内の２つ以上の特徴的症状が存在することを必要とする。集団として、総合失調症を患う人々は、機能障害を有する。これは子供時代に始まり、成人期全体を通して続くもので、大部分の患者において、これにより正常な雇用を維持すること、さもなければ、正常な社会的機能を有することができなくなる。また、総合失調症を患う人々は、一般的な集団と比較して寿命が短く、物質乱用、強迫性症状及び異常不随意運動を含む、広範な他の精神神経症候群の有病率の増大に見舞われる。また総合失調症は、広範な認知障害、双極性障害、大うつ病及び不安障害にも関連している。その重篤度は、精神病症状が十分制御されている場合でも、患者の機能を制限してしまう。総合失調症の主な処置は、精神病治療である。しかしながら、抗精神病薬、例えば、リスペリドン及びオランザピンは、陰性症状及び認知障害を十分に改善することができない。
抗精神病薬は、下記疾患を処置するための臨床的有効性を示している。
線維筋痛症、これは種々の身体症状、例えば、睡眠障害、疲労、こわばり、平衡障害、物理的及び精神的環境刺激に対する過敏性、うつ病、ならびに不安に関連する、慢性全身性疼痛により特徴付けられる症候群である（CNS Drugs, 2012, 26, 2, 135-53）。
分裂感情障害：（精神病及び感情的症状を含む）この障害は、双極性障害（うつ病及び躁病のエピソード、アルコール及び薬物中毒、物質乱用を伴う）と総合失調症の間のスペクトラム（spectrum）に入る。J. Clin. Psychiatry, 2010, 71, S2, 14-9、Pediatr. Drugs 2011, 13, 5, 291-302。
大うつ病：BMC Psychiatry 2011, 11, 86。
治療抵抗性うつ病：Journal of Psychopharmacology, 0(0) 1- 16。
不安：European Neuropsychopharmacology, 2011, 21, 429-449。
双極性障害：Encephale, International J. of Neuropsychopharmacology, 2011, 14, 1029-104、International J. of Neuropsychopharmacology, 2012, 1-12；J. of Neuropsychopharmacology, 2011, 0, 0, 1- 15。
気分障害：J. Psychopharmacol. 2012, Jan 11、CNS Drugs, 2010, 2, 131-61。
自閉症：Current opinion in pediatrics, 2011, 23, 621 - 627；J. Clin. Psychiatry, 2011, 72, 9, 1270-1276。
アルツハイマー病：J. Clin. Psychiatry, 2012, 73, 1, 121-128。
パーキンソン病：Movement Disorders, 2011, 26, 6。
慢性疲労症候群：European Neuropsychopharmacology, 2011, 21, 282-286。
境界性人格障害：J. Clin. Psychiatry, 2011, 72, 10, 1363-1365、J. Clin. Psychiatry, 2011, 72, 10, 1353-1362。
関節炎における抗炎症作用：European J. of Pharmacology, 2012, 678, 55-60。
本発明の目的は、式Ｉで示される新規な化合物、ならびに、総合失調症の陽性（精神病）及び陰性症状に関連するＣＮＳ疾患、物質乱用、アルコール及び薬物中毒、強迫性障害、認知障害、双極性障害、気分障害、大うつ病、治療抵抗性うつ病、不安障害、アルツハイマー病、自閉症、パーキンソン病、慢性疼痛、境界性人格障害、神経変性疾患、睡眠障害、慢性疲労症候群、こわばり、炎症性疾患、喘息、ハンチントン病、ＡＤＨＤ、筋委縮性側索硬化症、関節炎、自己免疫疾患、ウイルス及び真菌感染、心血管疾患、眼科及び炎症性網膜疾患、ならびに平衡障害、てんかん及びてんかんを伴う神経発達障害の処置のための、式Ｉで示される化合物及びその薬学的に許容し得る塩の使用である。
本発明の更なる目的は、このような新規化合物を含有する医薬及び式Ｉで示される化合物を製造するための方法、式Ｉで示される化合物と市販の抗精神病薬、抗うつ薬、抗不安薬、又は気分安定薬との組み合わせ、ならびに、上記されたＣＮＳ障害の処置のための方法である。
式Ｉで示される化合物の対応するプロドラッグは、本発明に包含される。
総合失調症を処置するための一般的な抗精神病薬は、オランザピンである。オランザピン（Zyprexa）は、非定型抗精神病薬として知られている薬物分類に属する。この分類の他のメンバーは、例えば、クロザピン（Clozaril）、リスペリドン（Risperdal）、アリピプラゾール（Abilify）、及びジプラシドン（Geodon)を含む。
オランザピンは、精神障害の処置、双極性障害の長期処置、ならびに、フルオキセチンとの組み合わせにおける、双極性障害に関連するうつ病エピソードの処置、及び抵抗性うつ病の処置について承認されている。
本発明の化合物は、オランザピン（Zyprexa）、クロザピン（Clozaril）、リスペリドン（Risperdal）、アリピプラゾール（Abilify）、アミスルプリド（Solian）、アセナピン（Saphris）、ブロナンセリン（Lonasen）、クロチアピン（Entumine）、イロペリドン（Fanapt）、ルラシドン（Latuda）、モサプラミン（Cremin）、パリペリドン（Invega）、ペロスピロン（Lullan）、クエチアピン（Seroquel）、レモキシプリド（Roxiam）、セルチンドール（Serdolect）、スルピリド（Sulpirid、Eglonyl）、ジプラシドン（Geodon、Zeldox）、ゾテピン（Nipolept）、ハロペリドール（Haldol、Serenace）、ドロペリドール（Droleptan）、クロルプロマジン（Thorazine、Largactil）、フルフェナジン（Prolixin）、ペルフェナジン（Trilafon）、プロクロルペラジン（Compazine）、チオリダジン（Mellaril、Melleril）、トリフルオペラジン（Stelazine）、トリフルプロマジン（Vesprin）、レボメプロマジン（Nozinan）、プロメタジン（Phenergan）、ピモジド（Orap）、及びシアメマジン（Tercian）等の抗精神病薬と組み合わせることができる。
本発明の好ましい一実施態様は、市販の抗精神病薬が、オランザピン（Zyprexa）、クロザピン（Clozaril）、リスペリドン（Risperdal）、アリピプラゾール（Abilify）、又はジプラシドンである、組み合わせである。
さらに、本発明の化合物は、選択的セロトニン再取り込み阻害剤［シタロプラム（Celexa）、エスシタロプラム（Lexapro、Cipralex）、パロキセチン（Paxil、Seroxat）、フルオキセチン（Prozac）、フルボキサミン（Luvox）、セルトラリン（Zoloft、Lustral)］、セロトニン−ノルエピネフリン再取り込み阻害剤［デュロキセチン（Cymbalta）、ミルナシプラン（Ixel、Savella）、ベンラファキシン（Effexor）、デスベンラファキシン（Pristiq）、トラマドール（Tramal、Ultram）、シブトラミン（Meridia、Reductil)］、セロトニンアンタゴニスト及び再取り込み阻害剤［エトペリドン（Axiomin、Etonin）、ルバゾドン（YM-992、YM-35,995）、ネファゾドン（Serzone、Nefadar）、トラゾドン（Desyrel)］、ノルエピネフリン再取り込み阻害剤［レボキセチン（Edronax）、ビロキサジン（Vivalan）、アトモキセチン（Strattera)］、ノルエピネフリン−ドーパミン再取り込み阻害剤［ブプロピオン（Wellbutrin、Zyban）、デクスメチルフェニデート（Focalin）、メチルフェニデート（Ritalin、Concerta)］、ノルエピネフリン−ドーパミン放出剤［アンフェタミン（Adderall）、デキストロアンフェタミン（Dexedrine）、デキストロメタンフェタミン（Desoxyn）、リスデキサンフェタミン（Vyvanse)］、三環系抗うつ薬［アミトリプチリン（Elavil、Endep）、クロミプラミン（Anafranil）、デシプラミン（Norpramin、Pertofrane）、ドスレピン［ドチエピン］（Prothiaden）、ドキセピン（Adapin、Sinequan）、イミプラミン（Tofranil）、ロフェプラミン（Feprapax、Gamanil、Lomont）、ノルトリプチリン（Pamelor）、プロトリプチリン（Vivactil）、トリミプラミン（Surmontil)］、四環系抗うつ薬［アモキサピン（Asendin）、マプロチリン（Ludiomil）、ミアンセリン（Bolvidon、Norval、Tolvon）、ミルタザピン（Remeron)］、モノアミンオキシダーゼ阻害剤［イソカルボキサジド（Marplan）、モクロベミド（Aurorix、Manerix）、フェネルジン（Nardil）、セレギリン［Ｌ−デプレニル］（Eldepryl、Zelapar、Emsam）、トラニルシプロミン（Parnate）、ピルリンドール（Pirazidol)］、５−ＨＴ１Ａレセプターアゴニスト［ブスピロン（Buspar）、タンドスピロン（Sediel）、ビラゾドン（Viibryd)］、５−ＨＴ２レセプターアンタゴニスト［アゴメラチン（Valdoxan）、ネファゾドン（Nefadar、Serzone）、選択的セロトニン再取り込み促進剤［チアネプチン］等の抗うつ薬と組み合わせることができる。
本発明の好ましい実施態様は、市販の抗うつ薬が、シタロプラム（Celexa）、エスシタロプラム（Lexapro、Cipralex）、パロキセチン（Paxil、Seroxat）、フルオキセチン（Prozac）、セルトラリン（Zoloft、Lustral）、デュロキセチン（Cymbalta）、ミルナシプラン（Ixel、Savella）、ベンラファキシン（Effexor）、又はミルタザピン（Remeron）である、組み合わせである。
また、化合物は、アルプラゾラム（Helex、Xanax、Xanor、Onax、Alprox、Restyl、Tafil、Paxal）、ブレタゼニル、ブロマゼパム（Lectopam、Lexotanil、Lexotan、Bromam）、ブロチゾラム（Lendormin、Dormex、Sintonal、Noctilan）、クロルジアゼポキシド（Librium、Risolid、Elenium）、シノラゼパム（Gerodorm）、クロナゼパム（Rivotril、Klonopin、Iktorivil、Paxam）、クロラゼプ酸（Tranxene、Tranxilium）、クロチアゼパム（Veratran、Clozan、Rize）、クロキサゾラム（Sepazon、Olcadil）、デロラゼパム（Dadumir）、ジアゼパム（Antenex、Apaurin、Apzepam、Apozepam、Hexalid、Pax、Stesolid、Stedon、Valium、Vival、Valaxona）、エスタゾラム（ProSom）、エチゾラム（Etilaam、Pasaden、Depas）、フルニトラゼパム（Rohypnol、Fluscand、Flunipam、Ronal、Rohydorm）、フルラゼパム（Dalmadorm、Dalmane）、フルトプラゼパム（Restas）、ハラゼパム（Paxipam）、ケタゾラム（Anxon）、ロプラゾラム（Dormonoct）、ロラゼパム（Ativan、Temesta、Tavor、Lorabenz）、ロルメタゼパム（Loramet、Noctamid、Pronoctan）、メダゼパム（Nobrium）、ミダゾラム（Dormicum、Versed、Hypnovel、Dormonid）、ニメタゼパム（Erimin）、ニトラゼパム（Mogadon、Alodorm、Pacisyn、Dumolid、Nitrazadon）、ノルダゼパム（Madar、Stilny）、オキサゼパム（Seresta、Serax、Serenid、Serepax、Sobril、Oxabenz、Oxapax）、フェナゼパム（Phenazepam）、ピナゼパム（Domar)、プラゼパム（Lysanxia、Centrax）、プレマゼパム、クアゼパム（Doral）、テマゼパム（Restoril、Normison、Euhypnos、Temaze、Tenox）、テトラゼパム（Mylostan）、トリアゾラム（Halcion、Rilamir）、クロバザム（Frisium、Urbanol）、エスゾピクロン（Lunesta）、ザレプロン（Sonata、Starnoc）、ゾルピデム（Ambien、Nytamel、Stilnoct、Stilnox、Zoldem、Zolnod）、ゾピクロン（Imovane、Rhovane、Ximovan；Zileze；Zimoclone；Zimovane；Zopitan；Zorclone）、プレガバリン（Lyrica）、及びガバペンチン（Fanatrex、Gabarone、Gralise、Neurontin、Nupentin）等の抗不安薬と組み合わせることもできる。
本発明の好ましい一実施態様は、市販の抗不安薬が、アルプラゾラム（Helex、Xanax、Xanor、Onax、Alprox、Restyl、Tafil、Paxal）、クロルジアゼポキシド（Librium、Risolid、Elenium）、クロナゼパム（Rivotril、Klonopin、Iktorivil、Paxam）、ジアゼパム（Antenex、Apaurin、Apzepam、Apozepam、Hexalid、Pax、Stesolid、Stedon、Valium、Vival、Valaxona）、エスタゾラム（ProSom）、エスゾピクロン（Lunesta）、ザレプロン（Sonata、Starnoc）、ゾルピデム（Ambien、Nytamel、Stilnoct、Stilnox、Zoldem、Zolnod）、プレガバリン（Lyrica）、又はガバペンチン（Fanatrex、Gabarone、Gralise、Neurontin、Nupentin）である、組み合わせである。
本発明の更なる目的は、カルバマゼピン（Tegretol）、ラモトリジン（Lamictal）、リチウム（Eskalith、Lithane、Lithobid）、及びバルプロ酸（Depakote）等の気分安定薬との組み合わせである。
また、化合物は、ドネペジル（Aricept）、ガランタミン（Razadyne）、リバスチグミン（Exelon）、及びメマンチン（Namenda)等の認知向上化合物と組み合わせることもできる。
本発明の化合物を使用する好ましい適応症は、総合失調症等の精神疾患である。
本明細書で使用する時、「低級アルキル」という用語は、１〜７個の炭素原子を含有する、飽和の直鎖又は分岐鎖基、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、２−ブチル、ｔ−ブチル等を意味する。好ましいアルキル基は、１〜４個の炭素原子を有する基である。
本明細書で使用する時、「Ｓ−低級アルキル」という用語は、アルキル残基がＳ原子を介して結合している、上記で定義されたアルキル基を意味する。
「シクロアルキル」という用語は、３〜６個の炭素環原子を有するアルキル環を意味する。
「ハロゲン」という用語は、塩素、ヨウ素、フッ素、及び臭素を意味する。
「薬学的に許容し得る酸付加塩」という用語は、無機酸及び有機酸、例えば、塩酸、硝酸、硫酸、リン酸、クエン酸、ギ酸、フマル酸、マレイン酸、酢酸、コハク酸、酒石酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等との塩を包含する。
本発明の一実施態様は、式ＩＡ
Figure 2018531950
［式中、
Ｒ１が、Ｓ（Ｏ）２低級アルキル、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４Ｒ５、Ｓ（Ｏ）２シクロアルキル、Ｓ−低級アルキル、又はＳ（Ｏ）２−アゼチジン−１−イルであり、
Ｒ４及びＲ５が、互いに独立して、水素、低級アルキル、又は（ＣＨ２）２ＯＣＨ３であり、
Ｒ２が、水素又はシクロアルキルであり、
Ｒ３が、メチル又はハロゲンであり、
ｎが、１又は２であり、
Ｘが、Ｎ、Ｎ＋Ｏ−、又はＣＨであり、
破線−−−が、存在しないか、又は、−ＣＨ２−でありうる］
で示される化合物、ならびに、その薬学的に許容し得る塩、ラセミ混合物、又はその対応するエナンチオマー及び／もしくは光学異性体及び／又はその立体異性体であり、例えば、化合物
３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）−１−（３−（メチルスルホニル）フェニル）インドリン−２−オン
である。
本発明の一実施態様は、式ＩＢ
Figure 2018531950
［式中、
Ｒ１が、Ｓ（Ｏ）２低級アルキル、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４Ｒ５、Ｓ（Ｏ）２シクロアルキル、Ｓ−低級アルキル、又はＳ（Ｏ）２−アゼチジン−１−イルであり、
Ｒ４及びＲ５が、互いに独立して、水素、低級アルキル、又は（ＣＨ２）２ＯＣＨ３であり、
Ｒ２が、水素又はシクロアルキルであり、
Ｒ３が、メチル又はハロゲンであり、
ｎが、１又は２であり、
Ｘが、Ｎ、Ｎ＋Ｏ−、又はＣＨであり、
破線−−−が、存在しないか、又は、−ＣＨ２−でありうる］
示される化合物、ならびに、その薬学的に許容し得る塩、ラセミ混合物、又はその対応するエナンチオマー及び／もしくは光学異性体及び／又はその立体異性体であり、例えば、化合物
３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）−１−（６−（メチルスルホニル）ピラジン−２−イル）インドリン−２−オン
３，３−ジメチル−６−（２−メチル−１−オキシドピリミジン−１−イウム−５−イル）−１−（６−メチルスルホニルピラジン−２−イル）インドール−２−オン、又は
３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）−１−（５−（メチルスルホニル）ピラジン−２−イル）インドリン−２−オン
である。
本発明の一実施態様は、式ＩＣ
Figure 2018531950
［式中、
Ｒ１が、Ｓ（Ｏ）２低級アルキル、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４Ｒ５、Ｓ（Ｏ）２シクロアルキル、Ｓ−低級アルキル、又はＳ（Ｏ）２−アゼチジン−１−イルであり、
Ｒ４及びＲ５が、互いに独立して、水素、低級アルキル、又は（ＣＨ２）２ＯＣＨ３であり、
Ｒ２が、水素又はシクロアルキルであり、
Ｒ３が、メチル又はハロゲンであり、
ｎが、１又は２であり、
Ｘが、Ｎ、Ｎ＋Ｏ−、又はＣＨであり、
破線−−−が、存在しないか、又は、−ＣＨ２−でありうる］
で示される化合物、ならびに、その薬学的に許容し得る塩、ラセミ混合物、又はその対応するエナンチオマー及び／もしくは光学異性体及び／又はその立体異性体であり、例えば、化合物
３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）−１−（５−（メチルスルホニル）ピリジン−２−イル）インドリン−２−オン
である。
本発明の一実施態様は、式ＩＤ
Figure 2018531950
［式中、
Ｒ１が、Ｓ（Ｏ）２低級アルキル、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４Ｒ５、Ｓ（Ｏ）２シクロアルキル、Ｓ−低級アルキル、又はＳ（Ｏ）２−アゼチジン−１−イルであり、
Ｒ４及びＲ５が、互いに独立して、水素、低級アルキル、又は（ＣＨ２）２ＯＣＨ３であり、
Ｒ２が、水素又はシクロアルキルであり、
Ｒ３が、メチル又はハロゲンであり、
ｎが、１又は２であり、
Ｘが、Ｎ、Ｎ＋Ｏ−、又はＣＨであり、
破線−−−が、存在しないか、又は、−ＣＨ２−でありうる］
で示される化合物、ならびに、その薬学的に許容し得る塩、ラセミ混合物、又はその対応するエナンチオマー及び／もしくは光学異性体及び／又はその立体異性体であり、例えば、化合物
３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）−１−（５−（メチルスルホニル）ピリジン−３−イル）インドリン−２−オン
５−（３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）−２−オキソインドリン−１−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ピリジン−３−スルホンアミド
１−（５−（イソプロピルスルホニル）ピリジン−３−イル）−３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）インドリン−２−オン
１−（５−（シクロプロピルスルホニル）ピリジン−３−イル）−３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）インドリン−２−オン
３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）−１−（５−（メチルチオ）ピリジン−３−イル）インドリン−２−オン
５−（３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）−２−オキソインドリン−１−イル）ピリジン−３−スルホンアミド
１−（５−（アゼチジン−１−イルスルホニル）ピリジン−３−イル）−３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）インドリン−２−オン
５−（３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）−２−オキソインドリン−１−イル）−Ｎ−（２−メトキシエチル）−Ｎ−メチルピリジン−３−スルホンアミド
５−（３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）−２−オキソインドリン−１−イル）−Ｎ−メチルピリジン−３−スルホンアミド
１−（６−シクロプロピル−５−（メチルスルホニル）ピリジン−３−イル）−３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）インドリン−２−オン
３，３−ジメチル−６−（５−メチルピリジン−３−イル）−１−（５−（メチルスルホニル）ピリジン−３−イル）インドリン−２−オン
６−（５−フルオロ−６−メチルピリジン−３−イル）−３，３−ジメチル−１−（５−（メチルスルホニル）ピリジン−３−イル）インドリン−２−オン、又は
６’−（２−メチルピリミジン−５−イル）−１’−（５−（メチルスルホニル）ピリジン−３−イル）スピロ［シクロブタン−１，３’−インドリン］−２’−オン
である。
本発明の更なる実施態様は、式ＩＥ
Figure 2018531950
［式中、
基Ａ−Ｒ１が、基Ａからの隣接する２つの炭素原子と共に、
Figure 2018531950
から選択される、更なる縮合環を形成してもよく、
Ｒ２が、水素であり、
Ｒ３が、メチル又はハロゲンであり、
ｎが、１又は２であり、
Ｘが、Ｎ、Ｎ＋Ｏ−、又はＣＨであり、
破線−−−が、存在しないか、又は、−ＣＨ２−でありうる］
で示される化合物、ならびに、その薬学的に許容し得る塩、ラセミ混合物、又はその対応するエナンチオマー及び／もしくは光学異性体及び／又はその立体異性体であり、例えば、化合物
１−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−６−イル）−３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）インドリン−２−オン、又は
１−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イル）−３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）インドリン−２−オン
である。
式Ｉで示される本化合物及びその薬学的に許容し得る塩を、当技術分野において公知の方法により、例えば、以下に記載されたプロセスにより調製することができる。同プロセスは、
ａ）下記式
Figure 2018531950
で示される化合物を、式
Ｙ−Ａ（Ｒ１）（Ｒ２） ４
で表される化合物と反応させて、下記式
Figure 2018531950
［式中、Ｙは、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＩであり、他の基は、上記された意味を有する］
で示される化合物とし、
必要に応じて、得られた化合物を、薬学的に許容し得る酸付加塩に変換する工程、
ｂ）下記式
Figure 2018531950
で示される化合物を、チオメトキシナトリウムと反応させて、下記式
Figure 2018531950
［式中、Ｙ１は、Ｃｌ又はＦであり、他の基は、上記された意味を有する］
で示される化合物とし、
必要に応じて、得られた化合物を、薬学的に許容し得る酸付加塩に変換する工程、
ｃ）下記式
Figure 2018531950
で示される化合物を、メタ−クロロ過安息香酸により酸化して、下記式
Figure 2018531950
［式中、基は、上記された意味を有する］
で示される化合物とし、
必要に応じて、得られた化合物を、薬学的に許容し得る酸付加塩に変換する工程
を含む。
本発明の式Ｉで示される化合物の調製は、逐次的又は収束的な合成経路において行うことができる。本発明の化合物の合成は、下記スキームに示される。反応及び得られた生成物の精製を行うのに必要とされる技能は、当業者に公知である。このプロセスの下記説明に使用される置換基及び指数は、特に断りない限り、本明細書で先に与えられた意味を有する。
より詳細には、式Ｉで示される化合物は、以下に与えられた方法により、実施例において与えられた方法により、又は類似する方法により製造することができる。個々の反応工程に適した反応条件は、当業者に公知である。しかし、反応の順序は、スキームに表されたものに限定されず、出発物質及びその各反応性により決まる。反応工程の順序は、自由に変更することができる。出発物質は、市販されているか、又は、以下に与えられた方法に類似する方法により、実施例に記載された方法により、もしくは当技術分野において公知の方法により調製することができるかのいずれかである。
Figure 2018531950
化合物３を、６−ブロモ−３，３−ジメチル−インドリン−２−オン（国際公開公報第２０１４／２０２４９３号）から、ボロン酸又はエステル２及びパラジウム源との第１のカップリングにより調製することができる。第２のアリール残基（Ａ＝置換されているフェニル、ピラジン、ピリジン、及び縮合環）の導入を、ヨウ化銅（Ｉ）、リガンド、例えば、Ｎ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン及び塩基、例えば、炭酸カリウムの存在下における、化合物３とハロゲン化アリール４（Ｙ＝Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）とのカップリングにより達成して、式Ｉｃで示される化合物を与えることができる。
Figure 2018531950
３を置換されているアリール残基５（Ｙ＝Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）とカップリングさせることは、ヨウ化銅（Ｉ）、リガンド、例えば、Ｎ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン及び塩基、例えば、炭酸カリウムの存在下において行うことができる。ついで、活性化された脱離基（好ましくは、Ｙ１＝Ｃｌ、Ｆ）のアルキルスルフィドによる置換により、化合物Ｉａを生成することができる。メタ−クロロ過安息香酸による最終的な酸化により、最終化合物Ｉｂを与える。
Figure 2018531950
式Ｉｄで示される化合物を、１，３−ジヨードプロパンによる、メチル ２−（４−ブロモ−２−ニトロフェニル）アセタートにおけるシクロブチルの導入、続けて、鉄粉末及び酢酸存在下での９の内部環化により調製することができる。化合物１０を、ボロン酸又はエステル２と、パラジウム触媒、例えば、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）及び塩基、例えば、炭酸ナトリウムの存在下においてカップリングさせて、アリール化化合物１１を与えることができる。アリール残基の導入を、ヨウ化銅（Ｉ）、リガンド、例えば、Ｎ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン及び塩基、例えば、炭酸カリウムの存在下において、化合物１１をハロゲン化アリール４（Ｙ＝Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）とカップリングさせることにより達成して、式Ｉｄで示される化合物を与えることができる。
実験の部
下記実施例は、本発明の説明のために提供される。下記実施例は、本発明の範囲を限定すると考えられるべきではなく、単にその代表例であると考えられるべきである。
略号
Ｂｏｃ、ｔ−ブチルオキシカルボニル
ＤＩＰＥＡ、ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＡＰ、ジメチルアミノピリジン
ＤＭＦ、ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ、ジメチルスルホキシド
ＥＤＣＩ、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド
ＥｔＯＡｃ、酢酸エチル
ＨＯＢｔ、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール
ＭｅＯＨ、メタノール
ＮＭＰ、Ｎ−メチル−２−ピロリドン
ＰＭＢ、ｐ−メトキシベンジル
ＴＦＡ、トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ、テトラヒドロフラン
全般：シリカゲルクロマトグラフィーを、ISCO Combi Flash Companionにおいて、シリカゲルもしくはシリカ−ＮＨ２ゲルを充填したカートリッジ（ISOLUTE（登録商標）カラム、TELOSTMフラッシュカラム又はTELOSTM Flash NH2カラム）を使用して、又は、ガラスカラムにおいて、シリカゲル６０（３２〜６０メッシュ、６０Å）を使用してのいずれかで行った。ＭＳ：質量スペクトル（ＭＳ）を、Perkin-Elmer SCIEX API 300において、イオンスプレーポジティブ又はネガティブ法により測定した。
実施例１
１−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−６−イル）−３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）インドリン−２−オン
Figure 2018531950
反応管中において、６−ブロモベンゾ［ｂ］チオフェン（１２６mg、５９２μmol、Ｅｑ：１．５）を、アセトニトリル（３．００ml）中の３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）インドリン−２−オン（１００mg、３９５μmol、Ｅｑ：１．００、国際公開公報第２０１４／２０２４９３号）の懸濁液に加えた。この混合物を、一定の窒素流（２２℃で１０分間懸濁液に通じてバブリング）により処理した。ついで、炭酸カリウム（１３６mg、９８７μmol、Ｅｑ：２．５）を加え、続けて、ヨウ化銅（Ｉ）（７．５２mg、３９．５μmol、Ｅｑ：０．１）及びＮ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン（６．９６mg、８．５μl、７９．０μmol、Ｅｑ：０．２）を加えた。この管をガスで満たして（inerted）密封し、この混合物を１００℃で２０時間加熱した。この混合物を、水 ２０mlで処理し（ｐＨ１４）、酢酸エチル（２×２０ml）で抽出した。有機層を乾燥させ、ろ過し、真空にして蒸発させた。残留物を、シリカゲルでのクロマトグラフィーにより精製して、淡黄色の固体として、所望の生成物を与えた（１２４mg、８１％）。ＭＳ（ｍ／ｚ）＝３８６．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
実施例２
１−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イル）−３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）インドリン−２−オン
Figure 2018531950
実施例２を、３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）インドリン−２−オン（国際公開公報第２０１４／２０２４９３号より）と４−ブロモベンゾ［ｂ］チオフェンから、実施例１と同様に調製し、白色の固体として、表記化合物を与えた（５％）。ＭＳ（ｍ／ｚ）＝３８６．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
実施例３
３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）−１−（５−（メチルスルホニル）ピリジン−３−イル）インドリン−２−オン
Figure 2018531950
加圧管中において、アルゴンを、アセトニトリル（１．１１ml）中の３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）インドリン−２−オン（７０mg、２７６μmol、Ｅｑ：１、国際公開公報第２０１４／２０２４９３号）、３−ブロモ−５−（メチルスルホニル）ピリジン（７８．３mg、３３２μmol、Ｅｑ：１．２）、及び炭酸カリウム（７６．４mg、５５３μmol、Ｅｑ：２）の懸濁液に、５分間バブリングさせた。ついで、Ｎ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン（９．７４mg、１１．９μl、１１１μmol、Ｅｑ：０．４）及びヨウ化銅（Ｉ）（１０．５mg、５５．３μmol、Ｅｑ：０．２）を加え、再度、アルゴンをフラッシュした。この管を密封し、反応混合物を１１５℃に一晩加熱した。この混合物を、ジクロロメタンで希釈した。残留物を、シリカゲルでのクロマトグラフィーにより精製して、淡黄色の固体として、所望の生成物を与えた（１１６mg、９９％）。ＭＳ（ｍ／ｚ）＝４０９．１［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
実施例４
３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）−１−（６−（メチルスルホニル）ピラジン−２−イル）インドリン−２−オン
Figure 2018531950
ａ）１−（６−クロロピラジン−２−イル）−３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）インドリン−２−オン
Figure 2018531950
３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）インドリン−２−オン（３ｇ、１１．８mmol、Ｅｑ：１、国際公開公報第２０１４／２０２４９３号）、２−ブロモ−６−クロロピラジン（２．９８ｇ、１５．４mmol、Ｅｑ：１．３０）、ヨウ化銅（Ｉ）（２２６mg、１．１８mmol、Ｅｑ：０．１０）、炭酸カリウム（３．２７ｇ、２３．７mmol、Ｅｑ：２）、及びtrans−Ｎ，Ｎ−ジメチルシクロヘキサン １，２−ジアミン（３４７mg、３８５μl、２．３７mmol、Ｅｑ：０．２０）を、不活性雰囲気下において、脱気した１，４−ジオキサン（３０ml）と合わせた。この反応混合物を、１１０℃に加熱し、２０時間撹拌した。この反応混合物を、重炭酸ナトリウム飽和溶液に注ぎ、酢酸エチル（２×）で抽出した。有機層を合わせ、水及びブラインで洗浄し、最後に、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ついで、ろ過し、真空中で蒸発させた。残留物を、シリカゲルでのクロマトグラフィーにより精製して、白色の固体として、所望の生成物を与えた（２ｇ、４６％）。ＭＳ（ｍ／ｚ）＝３６６．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
ｂ）３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）−１−（６−（メチルチオ）ピラジン−２−イル）インドリン−２−オン
Figure 2018531950
チオメトキシナトリウム（１９２mg、２．７３mmol、Ｅｑ：５）及び１−（６−クロロピラジン−２−イル）−３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）インドリン−２−オン（２００mg、５４７μmol、Ｅｑ：１）を、テトラヒドロフラン（１０．７ml）と合わせた。この反応混合物を、室温で５時間撹拌した。有機層を、０℃において、酢酸エチルで希釈し、１N 塩酸で酸性にした。この混合物を、酢酸エチル（２×１０ml）で抽出した。有機層を、水で洗浄した。合わせた有機層を、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮した。残留物を、シリカゲルでのクロマトグラフィーにより精製して、黄色の固体として、所望の生成物を与えた（１８３mg、８８％）。ＭＳ（ｍ／ｚ）＝３７８．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
ｃ）３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）−１−（６−（メチルスルホニル）ピラジン−２−イル）インドリン−２−オン
Figure 2018531950
３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）−１−（６−（メチルチオ）ピラジン−２−イル）インドリン−２−オン（１７２mg、４５６μmol、Ｅｑ：１）及び３−クロロ過安息香酸（１９７mg、１．１４mmol、Ｅｑ：２．５）を、ジクロロメタン（１７．２ml）と合わせた。この反応混合物を、室温で４時間撹拌した。この反応混合物を、ジクロロメタンで希釈し、チオ硫酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム飽和溶液、及びブラインで洗浄した。水層を、ジクロロメタンで洗浄した。合わせた有機層を、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮した。残留物を、シリカゲルでのクロマトグラフィーにより精製して、淡赤色の固体として、所望の生成物を与えた（６０mg、３２％）。ＭＳ（ｍ／ｚ）＝４１０．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
実施例５
３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）−１−（３−（メチルスルホニル）フェニル）インドリン−２−オン
Figure 2018531950
実施例５を、３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）インドリン−２−オン（国際公開公報第２０１４／２０２４９３号より）と１−ブロモ−３−（メチルスルホニル）ベンゼンから、実施例３と同様に調製し、白色の泡状物として、表記化合物を与えた（７６％）。ＭＳ（ｍ／ｚ）＝４０８．１［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
実施例６
５−（３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）−２−オキソインドリン−１−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−３−スルホンアミド
Figure 2018531950
実施例６を、３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）インドリン−２−オン（国際公開公報第２０１４／２０２４９３号より）と５−ブロモ−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−３−スルホンアミドから、実施例３と同様に調製し、淡褐色の固体として、表記化合物を与えた（９０％）。ＭＳ（ｍ／ｚ）＝４３８．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
実施例７
１−（５−（イソプロピルスルホニル）ピリジン−３−イル）−３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）インドリン−２−オン
Figure 2018531950
ａ）３−ブロモ−５−（（４−メトキシベンジル）チオ）ピリジン
Figure 2018531950
無水ジメチルホルムアミド（２８．１ml）中の水素化ナトリウム（３４８mg、８．７mmol、Ｅｑ：１．０３）の６０％鉱油懸濁液に、（４−メトキシフェニル）メタンチオール（１．４６ｇ、８．５３mmol、Ｅｑ：１．０１）を滴下した（激しい気体発生、発熱）。この混合物を、室温で１時間撹拌した。ついで、無水ジメチルホルムアミド（２８．１ml）中の３，５−ジブロモピリジン（２ｇ、８．４４mmol、Ｅｑ：１）の溶液を加え、撹拌を、室温で３日間継続した。この反応混合物を、tert−ブチルメチルエーテル及び水で希釈した。この混合物を、tert−ブチルメチルエーテルで２回抽出した。有機層を、ブラインで２回洗浄した。合わせた有機層を、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮した。残留物を、シリカゲルでのクロマトグラフィーにより精製して、淡黄色の油状物として、所望の生成物を与えた（１．３９ｇ、５３％）。ＭＳ（ｍ／ｚ）＝３０９．９／３１１．９［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
ｂ）５−ブロモピリジン−３−チオール
Figure 2018531950
ｍ−クレゾール（４．９４ｇ、４．７８ml、４５．７mmol、Ｅｑ：１０．２）中の３−ブロモ−５−（（４−メトキシベンジル）チオ）ピリジン（１．３９ｇ、４．４８mmol、Ｅｑ：１）に、トリフルオロ酢酸（５．７７ｇ、３．９ml、５０．６mmol、Ｅｑ：１１．３）を加えた。この混合物を加熱還流した（１５０℃で８時間、ついで、１６０℃で１６５時間）。ｍ−クレゾールの大部分を、真空下で蒸発させた（８０℃、１〜２mbar）。残留物を、酢酸エチル及び１M 炭酸ナトリウム／重炭酸ナトリウム飽和溶液 １：１ １６mlで希釈した。水層を、酢酸エチルで洗浄した。ついで、合わせた水層を、１M クエン酸 ３０mlを使用して、ｐＨ約４に酸性化した。この混合物を、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層を、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮して、更なる精製をすることなく、黄色の固体として、表記化合物を与えた（４２％）。ＭＳ（ｍ／ｚ）＝１８９．９／１９１．９［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
ｃ）３−ブロモ−５−（イソプロピルチオ）ピリジン
Figure 2018531950
アセトン中の５−ブロモピリジン−３−チオール（０．１８９ｇ、９９４μmol、Ｅｑ：１）の淡黄色の懸濁液に、炭酸カリウム（２７５mg、１．９９mmol、Ｅｑ：２）及び２−ヨードプロパン（２２０mg、１２９μl、１．２９mmol、Ｅｑ：１．３）を加えた。この反応物を２時間加熱還流した。この反応物を、ガラス繊維フィルタを通してろ過し、アセトンで洗浄した。得られた溶液を、真空中で濃縮した。残留物を、シリカゲルでのクロマトグラフィーにより精製して、無色の油状物として、所望の生成物を与えた（１７０mg、７３％）。ＭＳ（ｍ／ｚ）＝２３２．０／２３４．０［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
ｄ）３−ブロモ−５−（イソプロピルスルホニル）ピリジン
Figure 2018531950
ジクロロメタン（２．１５ml）中の３−ブロモ−５−（イソプロピルチオ）ピリジン（０．１ｇ、４３１μmol、Ｅｑ：１）の溶液に、メタ−クロロ過安息香酸（２１２mg、９４８μmol、Ｅｑ：２．２）を、ゆっくり加えた。この混合物を、室温で３時間撹拌した。この反応混合物を、１０％ 亜硫酸ナトリウム水溶液 ２mlで処理した。この混合物を、室温で３０分間撹拌した。ついで、この反応混合物をジクロロメタン及び水で希釈した。この混合物を、ジクロロメタンで３回抽出した。有機層を、１M 炭酸ナトリウム水溶液で２回洗浄した。合わせた有機層を、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮した。残留物を、シリカゲルでのクロマトグラフィーにより精製して、白色の固体として、所望の生成物を与えた（１１０mg、９６％）。ＭＳ（ｍ／ｚ）＝２６４．０／２６６．０［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
ｅ）１−（５−（イソプロピルスルホニル）ピリジン−３−イル）−３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）インドリン−２−オン
Figure 2018531950
実施例７ｅを、３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）インドリン−２−オン（国際公開公報第２０１４／２０２４９３号より）と３−ブロモ−５−（イソプロピルスルホニル）ピリジンから、実施例３と同様に調製し、淡褐色の固体として、表記化合物を与えた（９８％）。ＭＳ（ｍ／ｚ）＝４３７．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
実施例８
１−（５−（シクロプロピルスルホニル）ピリジン−３−イル）−３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）インドリン−２−オン
Figure 2018531950
ａ）３−ブロモ−５−（シクロプロピルチオ）ピリジン
Figure 2018531950
加圧管中、ジメチルスルホキシド（９９０μl）中のシクロプロピルブロミド（２９０mg、１９２μl、２．４mmol、Ｅｑ：２．８５）及び５−ブロモピリジン−３−チオール（０．１６ｇ、８４２μmol、Ｅｑ：１、実施例７ｂ）の溶液に、カリウム tert−ブトキシド（９９．２mg、８８４μmol、Ｅｑ：１．０５）を加えた。この管を密封した。この反応混合物を、１００℃に一晩加熱した。部分的な変換しか得られなかった。そこで、シクロプロピルブロミド（３０６mg、２０２μl、２．５３mmol、Ｅｑ：３）及びカリウム tert−ブトキシド（９４．５mg、８４２μmol、Ｅｑ：１）を再度加えた。この反応物を１２０℃に３時間加熱した。この反応混合物を、tert−ブチルメチルエーテル及び水で希釈した。この混合物を、tert−ブチルメチルエーテルで２回抽出した。有機層を、ブラインで３回洗浄した。合わせた有機層を、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮した。残留物を、シリカゲルでのクロマトグラフィーにより精製して、淡黄色の油状物として、所望の生成物を与えた（４９mg、２５％）。ＭＳ（ｍ／ｚ）＝２３０．０／２３２．０［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
ｂ）３−ブロモ−５−（シクロプロピルスルホニル）ピリジン
Figure 2018531950
実施例８ｂを、３−ブロモ−５−（シクロプロピルチオ）ピリジンとメタ−クロロ過安息香酸から、実施例７ｄと同様に調製し、白色の固体として、表記化合物を与えた（７３％）。ＭＳ（ｍ／ｚ）＝２６２．０／２６４．０［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
ｃ）１−（５−（シクロプロピルスルホニル）ピリジン−３−イル）−３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）インドリン−２−オン
Figure 2018531950
実施例８ｃを、３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）インドリン−２−オン（国際公開公報第２０１４／２０２４９３号より）と３−ブロモ−５−（シクロプロピルスルホニル）ピリジンから、実施例３と同様に調製して、オフホワイト色の固体として表記化合物を与えた（９６％）。ＭＳ（ｍ／ｚ）＝４３５．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
実施例９
３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）−１−（５−（メチルチオ）ピリジン−３−イル）インドリン−２−オン
Figure 2018531950
実施例９を、３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）インドリン−２−オン（国際公開公報第２０１４／２０２４９３号より）と３−ブロモ−５−（メチルチオ）ピリジンから、実施例３と同様に調製し、白色の固体として、表記化合物を与えた（７１％）。ＭＳ（ｍ／ｚ）＝３７７．１［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
実施例１０
５−（３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）−２−オキソインドリン−１−イル）ピリジン−３−スルホンアミド
Figure 2018531950
３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）インドリン−２−オン（１００mg、３９５μmol、Ｅｑ：１、国際公開公報第２０１４／２０２４９３号）、５−ブロモピリジン−３−スルホンアミド（１２２mg、５１３μmol、Ｅｑ：１．３０）、ヨウ化銅（Ｉ）（７．５２mg、３９．５μmol、Ｅｑ：０．１０）、炭酸カリウム（１０９mg、７９０μmol、Ｅｑ：２．００）、及び（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ１，Ｎ２−ジメチルシクロヘキサン−１，２−ジアミン（１１．６mg、１２．８μl、７９μmol、Ｅｑ：０．２０）を、窒素下において、脱気したジオキサン（５．７０ml）と合わせた。この反応混合物を、不活性雰囲気下において、１１０℃に加熱し、２４時間撹拌した。この混合物を、酢酸エチルと重炭酸ナトリウム飽和溶液間で分配した。水層を、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機相を、水、ついで、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮した。残留物を、シリカゲルでのクロマトグラフィー、次いで分取ＨＰＬＣにより精製して、白色の固体として、所望の生成物を与えた（７mg、４％）。ＭＳ（ｍ／ｚ）＝４１０．１［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
実施例１１
１−（５−（アゼチジン−１−イルスルホニル）ピリジン−３−イル）−３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）インドリン−２−オン
Figure 2018531950
ａ）３−（アゼチジン−１−イルスルホニル）−５−ブロモピリジン
Figure 2018531950
５−ブロモピリジン−３−スルホニルクロリド（２００mg、７８０μmol、Ｅｑ：１）を、ピリジン（１ml）と合わせた。アゼチジン（５３．４mg、５３．４μl、９３６μmol、Ｅｑ：１．２０）を加えた。この反応混合物を、室温で２０時間撹拌した。この反応混合物を、真空中で濃縮した。残留物を、水に注ぎ、酢酸エチル（２×）で抽出した。有機相を合わせ、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮して、更なる精製をすることなく、黄色の固体として、所望の生成物を与えた（１８５mg、８５％）。ＭＳ（ｍ／ｚ）＝２７７．１／２７９．１［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
ｂ）１−（５−（アゼチジン−１−イルスルホニル）ピリジン−３−イル）−３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）インドリン−２−オン
Figure 2018531950
実施例１１ｂを、３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）インドリン−２−オン（国際公開公報第２０１４／２０２４９３号より）と３−（アゼチジン−１−イルスルホニル）−５−ブロモピリジンから、実施例１０と同様に調製し、オフホワイト色の固体として、表記化合物を与えた（８４％）。ＭＳ（ｍ／ｚ）＝４５０．４［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
実施例１２
５−（３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）−２−オキソインドリン−１−イル）−Ｎ−（２−メトキシエチル）−Ｎ−メチルピリジン−３−スルホンアミド
Figure 2018531950
ａ）５−ブロモ−Ｎ−（２−メトキシエチル）−Ｎ−メチルピリジン−３−スルホンアミド
Figure 2018531950
実施例１２ａを、５−ブロモピリジン−３−スルホニルクロリドと２−メトキシ−Ｎ−メチルエタンアミンから、実施例１１ａと同様に調製し、黄色の油状物として、表記化合物を与えた（５８％）。ＭＳ（ｍ／ｚ）＝３０９．１／３１１．１［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
ｂ）５−（３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）−２−オキソインドリン−１−イル）−Ｎ−（２−メトキシエチル）−Ｎ−メチルピリジン−３−スルホンアミド
Figure 2018531950
実施例１２ｂを、３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）インドリン−２−オン（国際公開公報第２０１４／２０２４９３号より）と５−ブロモ−Ｎ−（２−メトキシエチル）−Ｎ−メチルピリジン−３−スルホンアミドから、実施例１０と同様に調製し、淡褐色の固体として、表記化合物を与えた（８９％）。ＭＳ（ｍ／ｚ）＝４８２．４［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
実施例１３
５−（３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）−２−オキソインドリン−１−イル）−Ｎ−メチルピリジン−３−スルホンアミド
Figure 2018531950
実施例１３を、３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）インドリン−２−オン（国際公開公報第２０１４／２０２４９３号より）と５−ブロモ−Ｎ−メチルピリジン−３−スルホンアミドから、実施例１０と同様に調製し、オフホワイト色の固体として、表記化合物を与えた（３５％）。ＭＳ（ｍ／ｚ）＝４２４．３［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
実施例１４
１−（６−シクロプロピル−５−（メチルスルホニル）ピリジン−３−イル）−３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）インドリン−２−オン
Figure 2018531950
ａ）３−メタンスルホニルピリジン−２−アミン
Figure 2018531950
ジメチルスルホキシド（５０ml）中の３−ブロモピリジン−２−アミン（５ｇ、２８．９mmol）の溶液に、ナトリウム メタンスルフィナート（３．８３６ｇ、３７．５７mmol）、Ｌ−プロリン（０．６６５ｇ、５．７８mmol）、水酸化ナトリウム（０．２３１ｇ、５．７８mmol）を加え、アルゴンでパージした。ついで、ヨウ化銅（０．５５ｇ、２．８９mmol）を加え、アルゴンでパージし、１６０℃で６０時間加熱した。完了後、この反応混合物を水（２００ml）でクエンチし、酢酸エチル（２×２００ml）で抽出した。合わせた有機層を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残留物を、シリカゲルでのクロマトグラフィーにより精製して、オフホワイト色の固体として、所望の生成物を与えた（３．８ｇ、７６％）。ＭＳ（ｍ／ｚ）＝１７３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ｂ）５−ブロモ−３−メタンスルホニルピリジン−２−アミン
Figure 2018531950
アセトニトリル（８０ml）中の３−メタンスルホニルピリジン−２−アミン（５．８ｇ、３３．６８mmol）の溶液に、Ｎ−ブロモスクシンイミド（６．２９４ｇ、３５．３６mmol）を加え、２５℃で３０分間撹拌した。完了後、この反応混合物を、真空下で濃縮し、水（１００ml）で希釈し、酢酸エチル（２×１００ml）で抽出した。合わせた有機層を、重炭酸ナトリウム飽和水溶液（１００ml）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残留物を、シリカゲルでのクロマトグラフィーにより精製して、オフホワイト色の固体として、所望の生成物を与えた（６．７ｇ、７９％）。
ｃ）２，５−ジブロモ−３−メタンスルホニルピリジン
Figure 2018531950
臭化水素（４７％ 水溶液、４６ml、２６７．６２mmol）中の５−ブロモ−３−メタンスルホニルピリジン−２−アミン（５．６ｇ、２２．３０mmol）の溶液に、臭素（３．７ml、７１．３７mmol）を、０℃で加え、続けて、亜硝酸ナトリウム（４０％ 水溶液、１９．２ml、１１１．５１mmol）を、２０分間かけて加えた。それを、０℃で１時間撹拌した。ついで、この反応混合物を、５０％ 水酸化ナトリウム水溶液により塩基性にし（ｐＨ約１３）、１時間かけて２５℃まで温まるに任せた。ついで、トルエン（１００ml）をこの反応混合物に加え、３０分間撹拌し、１６時間静置した。この反応混合物を分離した。水層を、酢酸エチル（２×１００ml）で抽出した。合わせた有機層を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残留物を、シリカゲルでのクロマトグラフィーにより精製して、オフホワイト色の固体として、所望の生成物を与えた（４．３２ｇ、７５％）。
ｄ）５−ブロモ−２−シクロプロピル−３−メタンスルホニルピリジン
Figure 2018531950
トルエン（１５ml）及び水（３ml）中の２，５−ジブロモ−３−メタンスルホニルピリジン（１．５ｇ、４．７６mmol）の溶液に、リン酸三カリウム（３．０３３ｇ、１４．２９mmol）及びカリウム シクロプロピルトリフルオロボラート（０．８８１ｇ、５．９５mmol）を加えた。それを、アルゴンでパージした。ついで、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．４９５ｇ、０．４３mmol）を加え、アルゴンでパージし、１００℃で１６時間加熱した。ついで、この反応混合物をろ過し、真空下で濃縮した。残留物を、シリカゲルでのクロマトグラフィーにより精製して、オフホワイト色の固体として、所望の生成物を与えた（６８１mg、７１％）。ＭＳ（ｍ／ｚ）＝２７７．９［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
ｅ）１−（６−シクロプロピル−５−（メチルスルホニル）ピリジン−３−イル）−３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）インドリン−２−オン
Figure 2018531950
実施例１４ｅを、３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）インドリン−２−オン（国際公開公報第２０１４／２０２４９３号より）と５−ブロモ−２−シクロプロピル−３−（メチルスルホニル）ピリジンから、実施例３と同様に調製して、白色の固体として、表記化合物を与えた（５８％）。ＭＳ（ｍ／ｚ）＝４４９．３［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
実施例１５
３，３−ジメチル−６−（２−メチル−１−オキシドピリミジン−１−イウム−５−イル）−１−（６−メチルスルホニルピラジン−２−イル）インドール−２−オン
Figure 2018531950
実施例１５を、３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）−１−（６−（メチルチオ）ピラジン−２−イル）インドリン−２−オン（実施例４ｂ）と３−クロロ過安息香酸から、実施例４ｃと同様に調製し、淡灰色の固体として、表記化合物を与えた（２５％）。ＭＳ（ｍ／ｚ）＝４２６．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
実施例１６
３，３−ジメチル−６−（５−メチルピリジン−３−イル）−１−（５−（メチルスルホニル）ピリジン−３−イル）インドリン−２−オン
Figure 2018531950
ａ）３，３−ジメチル−６−（５−メチルピリジン−３−イル）インドリン−２−オン
Figure 2018531950
ジオキサン（４．４４ml）及び２M 炭酸ナトリウム水溶液（１．１１ml）中の６−ブロモ−３，３−ジメチルインドリン−２−オン（０．２ｇ、８３３μmol、Ｅｑ：１、国際公開公報第２０１４／２０２４９３号）及び（５−メチルピリジン−３−イル）ボロン酸（１３７mg、１０００μmol、Ｅｑ：１．２）を、アルゴンでフラッシュした。ついで、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（３０．５mg、４１．６μmol、Ｅｑ：０．０５）を加えた。管を密封した。この反応混合物を、１１０℃で５時間加熱した。この反応混合物を、ジクロロメタンで希釈した。残留物を、シリカゲルでのクロマトグラフィーにより精製して、褐色の固体として、所望の生成物を与えた（１２２mg、５８％）。ＭＳ（ｍ／ｚ）＝２５３．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
ｂ）３，３−ジメチル−６−（５−メチルピリジン−３−イル）−１−（５−（メチルスルホニル）ピリジン−３−イル）インドリン−２−オン
Figure 2018531950
実施例１６ｂを、３，３−ジメチル−６−（５−メチルピリジン−３−イル）インドリン−２−オンと３−ブロモ−５−（メチルスルホニル）ピリジンから、実施例３と同様に調製し、淡褐色の固体として、表記化合物を与えた（９６％）。ＭＳ（ｍ／ｚ）＝４０８．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
実施例１７
６−（５−フルオロ−６−メチルピリジン−３−イル）−３，３−ジメチル−１−（５−（メチルスルホニル）ピリジン−３−イル）インドリン−２−オン
Figure 2018531950
ａ）６−（５−フルオロ−６−メチルピリジン−３−イル）−３，３−ジメチル−インドリン−２−オン
Figure 2018531950
実施例１７ａを、６−ブロモ−３，３−ジメチルインドリン−２−オン（国際公開公報第２０１４／２０２４９３号）と（５−フルオロ−６−メチルピリジン−３−イル）ボロン酸から、実施例１６ａと同様に調製し、褐色の固体として、表記化合物を与えた（１４％）。ＭＳ（ｍ／ｚ）＝２７１．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
ｂ）６−（５−フルオロ−６−メチルピリジン−３−イル）−３，３−ジメチル−１−（５−（メチルスルホニル）ピリジン−３−イル）インドリン−２−オン
Figure 2018531950
実施例１７ｂを、６−（５−フルオロ−６−メチルピリジン−３−イル）−３，３−ジメチルインドリン−２−オンと３−ブロモ−５−（メチルスルホニル）ピリジンから、実施例３と同様に調製し、淡褐色の泡状物として、表記化合物を与えた（８６％）。ＭＳ（ｍ／ｚ）＝４２６．１［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
実施例１８
３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）−１−（５−（メチルスルホニル）ピラジン−２−イル）インドリン−２−オン
Figure 2018531950
ａ）１−（５−クロロピラジン−２−イル）−３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）インドリン−２−オン
Figure 2018531950
実施例１８ａを、３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）インドリン−２−オン（国際公開公報第２０１４／２０２４９３号）と２−ブロモ−５−クロロピラジンから、実施例４ａと同様に調製し、淡褐色の固体として、表記化合物を与えた（６４％）。ＭＳ（ｍ／ｚ）＝３６６．１［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
ｂ）３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）−１−（５−（メチルチオ）ピラジン−２−イル）インドリン−２−オン
Figure 2018531950
実施例１８ｂを、１−（５−クロロピラジン−２−イル）−３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）インドリン−２−オンとチオメトキシナトリウム（５０℃で１時間）から、実施例４ｂと同様に調製し、黄色の固体として、表記化合物を与えた（４１％）。ＭＳ（ｍ／ｚ）＝３７８．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
ｃ）３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）−１−（５−（メチルスルホニル）ピラジン−２−イル）インドリン−２−オン
Figure 2018531950
実施例１８ｃを、３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）−１−（５−（メチルチオ）ピラジン−２−イル）インドリン−２−オンと３−クロロ過安息香酸から、実施例４ｃと同様に調製し、白色の固体として、表記化合物を与えた（４１％）。ＭＳ（ｍ／ｚ）＝４１０．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
実施例１９
３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）−１−（５−（メチルスルホニル）ピリジン−２−イル）インドリン−２−オン
Figure 2018531950
実施例１９を、３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）インドリン−２−オン（国際公開公報第２０１４／２０２４９３号）と２−ブロモ−５−（メチルスルホニル）ピリジンから、実施例４ａと同様に調製し、白色の固体として、表記化合物を与えた（５９％）。ＭＳ（ｍ／ｚ）＝４０９．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
実施例２０
６’−（２−メチルピリミジン−５−イル）−１’−（５−（メチルスルホニル）ピリジン−３−イル）スピロ［シクロブタン−１，３’−インドリン］−２’−オン
Figure 2018531950
ａ）メチル １−（４−ブロモ−２−ニトロフェニル）シクロブタンカルボキシラート
Figure 2018531950
メチル ２−（４−ブロモ−２−ニトロフェニル）アセタート（２ｇ、７．３mmol、Ｅｑ：１）及び１，３−ジヨードプロパン（２．４５ｇ、９５６μl、８．０３mmol、Ｅｑ：１．１０）を、０℃において、ジメチルホルムアミド（２０ml）と合わせた。水素化ナトリウム（１．１７ｇ、２９．２mmol、Ｅｑ：４．００）を、ゆっくり加えた。暗青色の反応混合物を、室温に加熱し、１６時間撹拌した。この反応混合物を、水に注ぎ、酢酸エチル（３×）で抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮した。残留物を、シリカゲルでのクロマトグラフィーにより精製して、褐色の固体として、所望の生成物を与えた（２８５mg、１２％）。
ｂ）６’−ブロモスピロ［シクロブタン−１，３’−インドリン］−２’−オン
Figure 2018531950
メチル １−（４−ブロモ−２−ニトロフェニル）シクロブタンカルボキシラート（２８５mg、９０７μmol、Ｅｑ：１）を、酢酸（３ml）と合わせた。鉄粉末（２５３mg、４．５４mmol、Ｅｑ：５．００）を加えた。この反応混合物を、１００℃に加熱し、２時間撹拌した。この反応混合物を、celiteを通してろ過した。ろ液を蒸発させた。残留物を、シリカゲルでのクロマトグラフィーにより精製して、褐色の固体として、所望の生成物を与えた（１３０mg、５６％）。ＭＳ（ｍ／ｚ）＝２５４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ｃ）６’−（２−メチルピリミジン−５−イル）スピロ［シクロブタン−１，３’−インドリン］−２’−オン
Figure 2018531950
６’−ブロモスピロ［シクロブタン−１，３’−インドリン］−２’−オン（１２０mg、４７６μmol、Ｅｑ：１）、２−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリミジン（１５７mg、７１４μmol、Ｅｑ：１．５０）、及びジクロロ（１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン）パラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン付加物（１９．４mg、２３．８μmol、Ｅｑ：０．０５）を、窒素雰囲気下において、２M 炭酸ナトリウム脱気溶液（７１４μl、１．４３mmol、Ｅｑ：３．００）及び脱気したジオキサン（４ml）と合わせた。この反応混合物を、１１０℃に加熱し、２４時間撹拌した。この反応混合物を、重炭酸ナトリウム飽和溶液に注ぎ、酢酸エチル（３×）で抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮した。残留物を、シリカゲルでのクロマトグラフィーにより精製して、淡褐色の固体として、所望の生成物を与えた（１００mg、７９％）。ＭＳ（ｍ／ｚ）＝２６６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ｄ）６’−（２−メチルピリミジン−５−イル）−１’−（５−（メチルスルホニル）ピリジン−３−イル）スピロ［シクロブタン−１，３’−インドリン］−２’−オン
Figure 2018531950
実施例２０ｄを、６’−（２−メチルピリミジン−５−イル）スピロ［シクロブタン−１，３’−インドリン］−２’−オンと３−ブロモ−５−（メチルスルホニル）ピリジンから、実施例４ａと同様に調製し、淡褐色の固体として、表記化合物を与えた（８５％）。ＭＳ（ｍ／ｚ）＝４２１．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
生物学的試験及びデータ
今般、式Ｉで示される化合物を、ＣＮＳ疾患の処置に使用しうることが見出された。
記載された式Ｉで示される化合物は、Ｌ−６８７，４１４誘因性の自発運動亢進を低下させる。これを、コンピュータ化Digiscan 16 Animal Activity Monitoring System（Omnitech Electronics, Columbus, Ohio）を使用して、自発運動を定量化することにより評価した。動物を、１２時間 明／暗サイクル下に維持し、実験は明期に行った。各活動モニタリングチャンバは、床におが屑の寝床を設けた、目に見えない水平及び垂直の赤外線センサビームにより囲まれたPlexiglasボックス（４１×４１×２８ｃｍ；Ｗ×Ｌ×Ｈ）からなった。この試験ボックスを、各マウスに２０×２０ｃｍの移動空間を提供する十字型に組んだPlexiglas（Plexiglas cross）により分割した。ケージを、ビーム状況情報を常時収集するコンピュータに接続したDigiscan分析器に連結した。個々の動物についてのフォトセルビーム遮断の記録を、実験セッションの期間にわたって５分毎に取った。最初の６回の期間の合計を、最終的なパラメータとして使用した。少なくとも８匹のマウスを、各処置群において使用した。５０mg/kgのＬ−６８７，４１４をｓ．ｃ．注射する１５分前に、化合物をｉ．ｐ．で投与した。ついでマウスを、そのホームケージから記録チャンバに移し、順応期の１５分間、新しい環境での自由な探索を散策を許可した。ついで、水平活動を３０分間記録した。Ｌ−６８７，４１４誘因性の自発運動亢進の％ 阻害を、等式：
（（Ｖｅｈ＋Ｌ−６８７，４１４水平活動−薬剤＋Ｌ−６８７，４１４水平活動）／Ｖｅｈ＋Ｌ−６８７，４１４水平活動）×１００
に従って算出した。
各化合物の、Ｌ−６８７，４１４誘因性の自発運動亢進の５０％阻害を生じる用量と定義されるＩＤ５０値を、エクセル系コンピュータフィッティングプログラムを使用する用量応答データの線形回帰分析により算出した。
データが正規分布すると推定されなかったため、試験化合物で処置した群を、対照（媒体処置）群と、片側マン−ホイットニーＵ検定を使用して統計学的に比較した。統計学的には、マン−ホイットニーＵ検定（マン−ホイットニー−ウィルコクソン（ＭＷＷ）又はウィルコクソン順位和検定とも呼ばれる）は、観測値が独立している２つのサンプルの内の一方が他方より大きな値を有する傾向があるかどうかを評価するための、ノンパラメトリック統計学的仮説検定である。これは、最もよく知られたノンパラメトリック有意差検定の１つである。ｐ値は、２つの群同士が有意に異なる確率を与える。＜０．０５の値が、評価基準として一般的に許容される。この評価基準は、２つの群同士が真に異なる可能性が９５％超であることを意味する。表１に与えられたｐ値は、片側である。自発運動の減少のみが予測され、試験されるためである（Mann, H. B., Whitney, D.R. (1947), 「On a Test of Whether one of Two Random Variables is Stochastically Larger than the Other」, Annals of Mathematical Statistics, 18 (1), 50-60）。
アデノシン輸送活性の測定
ＥＮＴ−１哺乳類細胞のアデノシン輸送活性を測定するために、マウスＥＮＴ−１トランスポータを安定的に発現する細胞を、９６ウェルの培養プレートにおいて、glutamax、１０％ ＦＢＳ、及び１０μg/ml ピューロマイシンを添加した完全ＤＭＥＭ／Ｆ１２培地中に、６０，０００個／ウェルの密度で、１日目に撒いた。２日目に、培地を吸引し、細胞を、取込みバッファー（１５０mM ＮａＣｌ、１mM ＣａＣｌ２、２．５mM ＫＣｌ、２．５mM ＭｇＳＯ４、１０mM Ｄ−グルコースを含有する１０mM Ｈｅｐｅｓ−Ｔｒｉｓ、ｐＨ７．４）（ＵＢ）で、２回洗浄した。ついで、阻害実験のために、ＤＭＳＯ最終濃度を１％として、細胞を種々の濃度の化合物とＲＴでインキュベーションした。非特異的取込みを、１０μM Ｓ−（４−ニトロベンジル）−６−チオイノシン（ＮＢＴＩ、Sigma Cat #N2255）の存在下において規定した。
ついで、６nM ［２，８−３Ｈ］−アデノシンを含有する溶液（４０Ci/mmol、American Radiolabeled chemicals Inc, Cat #ART 0287A）を、直ちにウェルに加えた。ついで、プレートを、穏やかに振とうしながら、２０分間インキュベーションした。反応を、混合物の吸引及び氷冷したＵＢによる洗浄（３回）により停止させた。細胞を、シンチレーション液の添加により溶解させ、３時間振とうした。細胞における放射性を、マイクロプレートシンチレーションカウンター（TopCount NXT, Packard）を使用して評価した。
Figure 2018531950
Figure 2018531950

Figure 2018531950

Figure 2018531950
Figure 2018531950
上記したように、ＰｓｙｃｈｏＧｅｎｉｃｓ社によって開発された分析システムであるＳｍａｒｔＣｕｂｅ（登録商標）において、いくつかの化合物を試験した。
SmartCube（登録商標）を使用して、試験化合物の行動的特性を、適応症ごとに分類された、広範な一連の臨床的に承認されている参照薬物から得られた行動的特性のデータベースと比較した。この方法では、試験化合物の神経薬理学的作用を、抗精神病薬、抗不安薬及び抗鬱薬などの主要な化合物クラスとの類似性によって予測することができる。この方法は、既存の薬のコレクションまたは以前は未知の神経薬理学を有する候補薬をスクリーニングすることに理想的に適している。そして、それは精神障害のための新規かつ予想外の処置の開発を促進することができる。
本発明のいくつかの化合物を、試験の１５分前に、異なる用量で腹腔内（i.p.）注射した。各処置群に少なくとも８匹のマウスを使用した。対象のデジタルビデオをコンピューター視覚アルゴリズムで処理して、多くの異なる行動状態の頻度及び継続期間を含む２０００を超える従属尺度（dependent measures）を抽出した。分類の結果を、各化合物及び用量（mg/kg）の棒グラフとして表し、Ｙ軸は、試験化合物が特定のＣＮＳ適応症において有効性を示すであろう相対的確率を指す。
本発明の化合物は、非定型抗精神病薬の特徴（signatures）に類似のそれらを示す。有効投与量の周知の非定型抗精神病薬に対する、実施例の化合物の類似性を決定するために、分類されていないデータについて、独立した分析を行った。この分析のために、我々は、２つの薬の間の区別可能性、即ち、一方の薬の他方からの「識別性」の尺度として、区別率を使用する。５０％（または０．５）に等しい区別率は、識別性０に対応する。高い信頼性のための区別率の閾値が７０％超であること、即ち、７０％以下の区別率を示す２つの薬は、類似しているとみなされるが、７０％超の区別率は、２つの薬が異なることを示すことを、実験データは示している。下表は、選択された本発明の化合物の、いくつかの非定型抗精神病薬に対する類似性の分析を示す。多くの場合、実施例化合物はリスペリドン、クロザピン及びオランザピンとの類似性を示し、識別率は≦０．７０である。
Figure 2018531950
よって本化合物は、公知の非定型抗精神病薬と類似の有効性を有すると見なすことができる。
式Ｉで示される化合物及びそれらの薬学的に許容しうる塩は、医薬として、例えば、医薬製剤の形態で使用することができる。医薬製剤は、例えば錠剤、コーティング錠剤、糖衣錠、硬及び軟ゼラチンカプセル剤、液剤、乳剤又は懸濁剤の形態で、経口投与され得る。しかし、投与はまた、例えば、坐剤の剤形で直腸内にも、又は例えば、注射液の剤形で非経口的にも実施することができる。
式Ｉの化合物及びそれらの薬学的に許容されうる塩は、医薬製剤の製造のため、薬学的に不活性な無機又は有機の担体と共に加工することができる。乳糖、トウモロコシデンプン又はその誘導体、タルク、ステアリン酸又はその塩等を、例えば、錠剤、コーティング錠、糖衣錠及び硬ゼラチンカプセル剤のためのそのような担体として使用することができる。軟ゼラチンカプセル剤に適切な担体は、例えば植物油、ロウ、脂肪、半固体及び液体のポリオール等であるが、軟ゼラチンカプセル剤の場合には、活性物質の性質にもよるが、通常、担体は必要とされない。液剤及びシロップ剤の製造に適切な担体は、例えば水、ポリオール、ショ糖、転化糖、グルコース等である。アルコール、ポリオール、グリセロール、植物油等のような佐剤は、式Ｉの化合物の水溶性塩の水性注射用液剤に使用することができるが、原則として必要ではない。坐剤に適切な担体は、例えば、天然又は硬化油、ロウ、脂肪、半液体又は液体のポリオール類等である。
加えて、医薬製剤は、保存剤、可溶化剤、安定化剤、湿潤剤、乳化剤、甘味料、着色剤、香料、浸透圧を変動させるための塩、緩衝剤、マスキング剤又は酸化防止剤を含有することができる。これらはまた、更に他の治療上価値のある物質を含有することができる。
前述のように、式Ｉの化合物又はそれらの薬学的に許容されうる塩と、治療上不活性な賦形剤とを含有している薬剤も、本発明の目的であり、１種以上の式Ｉの化合物又はそれらの薬学的に許容されうる塩と、所望により、１種以上のその他の治療上価値のある物質とを、１種以上の治療上不活性な担体と共にガレヌス製剤の投与形態にすることを含む、そのような薬剤の製造方法も、本発明の目的である。活性化合物を、そのプロドラッグの形で用いることもできる。
更に前述したように、先に述べた疾患の予防及び／又は治療において有用な医薬の製造のための、式（Ｉ）で示される化合物の使用も、本発明の目的である。
用量は、広い範囲内で変えることができ、当然ながら、各々の特定の症例における個別の要求に適合される。一般に、経口又は非経口投与のための有効用量は、０．０１〜２０mg/kg/日の間であり、前述の全ての適応症に対して０．１〜１０mg/kg/日の用量が好ましい。従って、体重７０kgの成人に対する１日の投与量は、０．７〜１４００mg/日の間、好ましくは７mg/日と７００mg/日の間である。
本発明の化合物を含む医薬組成物の調製：
以下の組成の錠剤を常法で製造する：
Figure 2018531950
製造手順
１．成分１、２、３及び４を混合し、そして精製水で顆粒化する。
２．顆粒を５０℃で乾燥させる。
３．顆粒を適切な粉砕装置に通す。
４．成分５を加え、そして３分間混合し；適切な成形機で圧縮する。
以下の組成のカプセル剤を製造する：
Figure 2018531950
製造手順
１．成分１、２及び３を適切なミキサーで３０分間混合する。
２．成分４及び５を加え、そして３分間混合する。
３．適切なカプセルに充填する。
式Ｉの化合物、乳糖及びトウモロコシデンプンは最初にミキサーで、次に粉砕機で混合する。混合物をミキサーに戻し；タルクをそれに加え、そして十分に混合する。混合物を、機械により適切なカプセル、例えば硬ゼラチンカプセルに充填する。
以下の組成の注射液剤を製造する：
Figure 2018531950
製造手順
式（Ｉ）の化合物を、ポリエチレングリコール400と注射用水（一部）の混合物に溶解する。ｐＨを酢酸で５．０に調整する。残量の水の添加により、容量を１．０mlに調整する。この溶液を濾過し、適切な過剰量を用いてバイアルに充填し、滅菌する。

Claims (25)

  1. 式Ｉ
    Figure 2018531950
    ［式中、
    Ａは、フェニルであるか、又は、１個もしくは２個のＮ原子を含有する、
    Figure 2018531950
    から選択される６員ヘテロアリール基であり、
    Ｒ１は、Ｓ（Ｏ）２低級アルキル、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４Ｒ５、Ｓ（Ｏ）２シクロアルキル、Ｓ−低級アルキル、又はＳ（Ｏ）２−アゼチジン−１−イルであり、
    Ｒ４及びＲ５は、互いに独立して、水素、低級アルキル、又は（ＣＨ２）２ＯＣＨ３であるか、
    あるいは、基Ａ−Ｒ１は、基Ａからの隣接する２つの炭素原子と共に、
    Figure 2018531950
    から選択される、更なる縮合環を形成してもよく、
    Ｒ２は、水素又はシクロアルキルであり、
    Ｒ３は、メチル又はハロゲンであり、
    ｎは、１又は２であり、
    Ｘは、Ｎ、Ｎ＋Ｏ−、又はＣＨであり、
    破線−−−は、存在しないか、又は、−ＣＨ２−でありうる］
    で示される化合物、ならびに、その薬学的に許容し得る塩、ラセミ混合物、又はその対応するエナンチオマー及び／もしくは光学異性体及び／又はその立体異性体。
  2. 式ＩＡ
    Figure 2018531950
    ［式中、
    Ｒ１が、Ｓ（Ｏ）２低級アルキル、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４Ｒ５、Ｓ（Ｏ）２シクロアルキル、Ｓ−低級アルキル、又はＳ（Ｏ）２−アゼチジン−１−イルであり、
    Ｒ４及びＲ５が、互いに独立して、水素、低級アルキル、又は（ＣＨ２）２ＯＣＨ３であり、
    Ｒ２が、水素又はシクロアルキルであり、
    Ｒ３が、メチル又はハロゲンであり、
    ｎが、１又は２であり、
    Ｘが、Ｎ、Ｎ＋Ｏ−、又はＣＨであり、
    破線−−−が、存在しないか、又は、−ＣＨ２−でありうる］
    で示される、請求項１記載の化合物、ならびに、その薬学的に許容し得る塩、ラセミ混合物、又はその対応するエナンチオマー及び／もしくは光学異性体及び／又はその立体異性体。
  3. ３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）−１−（３−（メチルスルホニル）フェニル）インドリン−２−オンである、請求項２記載の式ＩＡで示される化合物。
  4. 式ＩＢ
    Figure 2018531950
    ［式中、
    Ｒ１が、Ｓ（Ｏ）２低級アルキル、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４Ｒ５、Ｓ（Ｏ）２シクロアルキル、Ｓ−低級アルキル、又はＳ（Ｏ）２−アゼチジン−１−イルであり、
    Ｒ４及びＲ５が、互いに独立して、水素、低級アルキル、又は（ＣＨ２）２ＯＣＨ３であり、
    Ｒ２が、水素又はシクロアルキルであり、
    Ｒ３が、メチル又はハロゲンであり、
    ｎが、１又は２であり、
    Ｘが、Ｎ、Ｎ＋Ｏ−、又はＣＨであり、
    破線−−−が、存在しないか、又は、−ＣＨ２−でありうる］
    で示される、請求項１記載の化合物、ならびに、その薬学的に許容し得る塩、ラセミ混合物、又はその対応するエナンチオマー及び／もしくは光学異性体及び／又はその立体異性体。
  5. ３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）−１−（６−（メチルスルホニル）ピラジン−２−イル）インドリン−２−オン
    ３，３−ジメチル−６−（２−メチル−１−オキシドピリミジン−１−イウム−５−イル）−１−（６−メチルスルホニルピラジン−２−イル）インドール−２−オン、又は
    ３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）−１−（５−（メチルスルホニル）ピラジン−２−イル）インドリン−２−オン
    である、請求項４記載の式ＩＢで示される化合物。
  6. 式ＩＣ
    Figure 2018531950
    ［式中、
    Ｒ１が、Ｓ（Ｏ）２低級アルキル、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４Ｒ５、Ｓ（Ｏ）２シクロアルキル、Ｓ−低級アルキル、又はＳ（Ｏ）２−アゼチジン−１−イルであり、
    Ｒ４及びＲ５が、互いに独立して、水素、低級アルキル、又は（ＣＨ２）２ＯＣＨ３であり、
    Ｒ２が、水素又はシクロアルキルであり、
    Ｒ３が、メチル又はハロゲンであり、
    ｎが、１又は２であり、
    Ｘが、Ｎ、Ｎ＋Ｏ−、又はＣＨであり、
    破線−−−が、存在しないか、又は、−ＣＨ２−でありうる］
    で示される、請求項１記載の化合物、ならびに、その薬学的に許容し得る塩、ラセミ混合物、又はその対応するエナンチオマー及び／もしくは光学異性体及び／又はその立体異性体。
  7. ３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）−１−（５−（メチルスルホニル）ピリジン−２−イル）インドリン−２−オンである、請求項６記載の式ＩＣで示される化合物。
  8. 式ＩＤ
    Figure 2018531950
    ［式中、
    Ｒ１が、Ｓ（Ｏ）２低級アルキル、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４Ｒ５、Ｓ（Ｏ）２シクロアルキル、Ｓ−低級アルキル、又はＳ（Ｏ）２−アゼチジン−１−イルであり、
    Ｒ４及びＲ５が、互いに独立して、水素、低級アルキル、又は（ＣＨ２）２ＯＣＨ３であり、
    Ｒ２が、水素又はシクロアルキルであり、
    Ｒ３が、メチル又はハロゲンであり、
    ｎが、１又は２であり、
    Ｘが、Ｎ、Ｎ＋Ｏ−、又はＣＨであり、
    破線−−−が、存在しないか、又は、−ＣＨ２−でありうる］
    で示される、請求項１記載の化合物、ならびに、その薬学的に許容し得る塩、ラセミ混合物、又はその対応するエナンチオマー及び／もしくは光学異性体及び／又はその立体異性体。
  9. ３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）−１−（５−（メチルスルホニル）ピリジン−３−イル）インドリン−２−オン
    ５−（３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）−２−オキソインドリン−１−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−３−スルホンアミド
    １−（５−（イソプロピルスルホニル）ピリジン−３−イル）−３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）インドリン−２−オン
    １−（５−（シクロプロピルスルホニル）ピリジン−３−イル）−３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）インドリン−２−オン
    ３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）−１−（５−（メチルチオ）ピリジン−３−イル）インドリン−２−オン
    ５−（３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）−２−オキソインドリン−１−イル）ピリジン−３−スルホンアミド
    １−（５−（アゼチジン−１−イルスルホニル）ピリジン−３−イル）−３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）インドリン−２−オン
    ５−（３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）−２−オキソインドリン−１−イル）−Ｎ−（２−メトキシエチル）−Ｎ−メチルピリジン−３−スルホンアミド
    ５−（３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）−２−オキソインドリン−１−イル）−Ｎ−メチルピリジン−３−スルホンアミド
    １−（６−シクロプロピル−５−（メチルスルホニル）ピリジン−３−イル）−３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）インドリン−２−オン
    ３，３−ジメチル−６−（５−メチルピリジン−３−イル）−１−（５−（メチルスルホニル）ピリジン−３−イル）インドリン−２−オン
    ６−（５−フルオロ−６−メチルピリジン−３−イル）−３，３−ジメチル−１−（５−（メチルスルホニル）ピリジン−３−イル）インドリン−２−オン、又は
    ６’−（２−メチルピリミジン−５−イル）−１’−（５−（メチルスルホニル）ピリジン−３−イル）スピロ［シクロブタン−１，３’−インドリン］−２’−オン
    である、請求項８記載の式ＩＤで示される化合物。
  10. 式ＩＥ
    Figure 2018531950
    ［式中、
    基Ａ−Ｒ１が、基Ａからの隣接する２つの炭素原子と共に、
    Figure 2018531950
    から選択される、更なる縮合環を形成してもよく、
    Ｒ２が、水素であり、
    Ｒ３が、メチル又はハロゲンであり、
    ｎが、１又は２であり、
    Ｘが、Ｎ、Ｎ＋Ｏ−、又はＣＨであり、
    破線−−−が、存在しないか、又は、−ＣＨ２−でありうる］
    で示される、請求項１記載の化合物、ならびに、その薬学的に許容し得る塩、ラセミ混合物、又はその対応するエナンチオマー及び／もしくは光学異性体及び／又はその立体異性体。
  11. １−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−６−イル）−３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）インドリン−２−オン、又は
    １−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イル）−３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）インドリン−２−オン
    である、請求項１０記載の式ＩＥで示される化合物。
  12. 請求項１〜１１のいずれか一項記載の式Ｉで示される化合物と、公知の市販されている抗精神病薬、抗うつ薬、抗不安薬、又は気分安定薬との組み合わせ。
  13. 市販の抗精神病薬が、オランザピン（Zyprexa）、クロザピン（Clozaril）、リスペリドン（Risperdal）、アリピプラゾール（Abilify）、又はジプラシドンである、請求項１２記載の組み合わせ。
  14. 市販の抗うつ薬が、シタロプラム（Celexa）、エスシタロプラム（Lexapro、Cipralex）、パロキセチン（Paxil、Seroxat）、フルオキセチン（Prozac）、セルトラリン（Zoloft、Lustral）、デュロキセチン（Cymbalta）、ミルナシプラン（Ixel、Savella）、ベンラファキシン（Effexor）、又はミルタザピン（Remeron）である、請求項１２記載の組み合わせ。
  15. 市販の抗不安薬が、アルプラゾラム（Helex、Xanax、Xanor、Onax、Alprox、Restyl、Tafil、Paxal）、クロルジアゼポキシド（Librium、Risolid、Elenium）、クロナゼパム（Rivotril、Klonopin、Iktorivil、Paxam）、ジアゼパム（Antenex、Apaurin、Apzepam、Apozepam、Hexalid、Pax、Stesolid、Stedon、Valium、Vival、Valaxona）、エスタゾラム（ProSom）、エスゾピクロン（Lunesta）、ザレプロン（Sonata、Starnoc）、ゾルピデム（Ambien、Nytamel、Stilnoct、Stilnox、Zoldem、Zolnod）、プレガバリン（Lyrica）、又はガバペンチン（Fanatrex、Gabarone、Gralise、Neurontin、Nupentin）である、請求項１２記載の組み合わせ。
  16. 市販の気分安定薬が、カルバマゼピン（Tegretol）、ラモトリジン（Lamictal）、リチウム（Eskalith、Lithane、Lithobid）、及びバルプロ酸（Depakote）である、請求項１２記載の組み合わせ。
  17. 請求項１〜１１のいずれか一項記載の式Ｉで示される化合物を調製する方法であって、
    ａ）下記式
    Figure 2018531950
    で示される化合物を、下記式
    Ｙ−Ａ（Ｒ１）（Ｒ２） ４
    で表される化合物と反応させて、下記式
    Figure 2018531950
    ［式中、Ｙは、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＩであり、他の基は、請求項１で記載された意味を有する］
    で示される化合物とし、
    必要に応じて、得られた化合物を、薬学的に許容し得る酸付加塩に変換する工程、
    ｂ）下記式
    Figure 2018531950
    で示される化合物を、チオメトキシナトリウムと反応させて、下記式
    Figure 2018531950
    ［式中、Ｙ１は、Ｃｌ又はＦであり、他の基は、請求項１で記載された意味を有する］
    で示される化合物とし、
    必要に応じて、得られた化合物を、薬学的に許容し得る酸付加塩に変換する工程、
    ｃ）下記式
    Figure 2018531950
    で示される化合物を、メタ−クロロ過安息香酸により酸化して、下記式
    Figure 2018531950
    ［式中、基は、請求項１で記載された意味を有する］
    で示される化合物とし、
    必要に応じて、得られた化合物を、薬学的に許容し得る酸付加塩に変換する工程
    を含む方法。
  18. 請求項２０記載の方法により製造された、請求項１〜１１のいずれか一項記載の化合物。
  19. 治療活性物質として使用するための、請求項１〜１１のいずれか一項記載の化合物。
  20. 総合失調症の陽性（精神病）及び陰性症状に関連するＣＮＳ疾患、物質乱用、アルコール及び薬物中毒、強迫性障害、認知障害、双極性障害、気分障害、大うつ病、治療抵抗性うつ病、不安障害、アルツハイマー病、自閉症、パーキンソン病、慢性疼痛、境界性人格障害、神経変性疾患、睡眠障害、慢性疲労症候群、こわばり、炎症性疾患、喘息、ハンチントン病、ＡＤＨＤ、筋委縮性側索硬化症、関節炎の影響、自己免疫疾患、ウイルス及び真菌感染、心血管疾患、眼科及び炎症性網膜疾患、ならびに平衡障害、てんかん及びてんかんを伴う神経発達障害の処置のための、請求項１〜１１のいずれか一項記載の化合物と、治療活性担体とを含む、
    医薬組成物。
  21. 総合失調症の陽性（精神病）及び陰性症状に関連するＣＮＳ疾患、物質乱用、アルコール及び薬物中毒、強迫性障害、認知障害、双極性障害、気分障害、大うつ病、治療抵抗性うつ病、不安障害、アルツハイマー病、自閉症、パーキンソン病、慢性疼痛、境界性人格障害、神経変性疾患、睡眠障害、慢性疲労症候群、こわばり、炎症性疾患、喘息、ハンチントン病、ＡＤＨＤ、筋委縮性側索硬化症、関節炎の影響、自己免疫疾患、ウイルス及び真菌感染、心血管疾患、眼科及び炎症性網膜疾患、ならびに平衡障害、てんかん及びてんかんを伴う神経発達障害の処置のための、請求項１〜１１のいずれか一項記載の式Ｉで示される化合物の使用。
  22. 総合失調症の陽性（精神病）及び陰性症状に関連するＣＮＳ疾患、物質乱用、アルコール及び薬物中毒、強迫性障害、認知障害、双極性障害、気分障害、大うつ病、治療抵抗性うつ病、不安障害、アルツハイマー病、自閉症、パーキンソン病、慢性疼痛、境界性人格障害、神経変性疾患、睡眠障害、慢性疲労症候群、こわばり、炎症性疾患、喘息、ハンチントン病、ＡＤＨＤ、筋委縮性側索硬化症、関節炎の影響、自己免疫疾患、ウイルス及び真菌感染、心血管疾患、眼科及び炎症性網膜疾患、ならびに平衡障害、てんかん及びてんかんを伴う神経発達障害の処置のための医薬を製造するための、請求項１〜１１のいずれか一項記載の式Ｉで示される化合物の使用。
  23. 総合失調症の陽性（精神病）及び陰性症状に関連するＣＮＳ疾患、物質乱用、アルコール及び薬物中毒、強迫性障害、認知障害、双極性障害、気分障害、大うつ病、治療抵抗性うつ病、不安障害、アルツハイマー病、自閉症、パーキンソン病、慢性疼痛、境界性人格障害、神経変性疾患、睡眠障害、慢性疲労症候群、こわばり、炎症性疾患、喘息、ハンチントン病、ＡＤＨＤ、筋委縮性側索硬化症、関節炎の影響、自己免疫疾患、ウイルス及び真菌感染、心血管疾患、眼科及び炎症性網膜疾患、ならびに平衡障害、てんかん及びてんかんを伴う神経発達障害の処置に使用するための、請求項１〜１１のいずれか一項記載の化合物。
  24. 総合失調症の陽性（精神病）及び陰性症状に関連するＣＮＳ疾患、物質乱用、アルコール及び薬物中毒、強迫性障害、認知障害、双極性障害、気分障害、大うつ病、治療抵抗性うつ病、不安障害、アルツハイマー病、自閉症、パーキンソン病、慢性疼痛、境界性人格障害、神経変性疾患、睡眠障害、慢性疲労症候群、こわばり、炎症性疾患、喘息、ハンチントン病、ＡＤＨＤ、筋委縮性側索硬化症、関節炎の影響、自己免疫疾患、ウイルス及び真菌感染、心血管疾患、眼科及び炎症性網膜疾患、ならびに平衡障害、てんかん及びてんかんを伴う神経発達障害の処置のための方法であって、
    有効量の請求項１〜１１のいずれか一項記載の化合物を投与することを含む、
    方法。
  25. 本明細書で上記された発明。
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