JP2011518848A - 新規な置換インドリン−２−オン誘導体およびｐ３８マイトジェン活性化タンパク質キナーゼ阻害剤としてのそれらの使用 - Google Patents

Abstract

本発明は、一般式（Ｉ）を有する新規なｐ３８マイトジェン活性化タンパク質キナーゼ阻害剤、それらの製造方法、それらを含む医薬組成物および療法におけるそれらの使用に向けられる。

Description

本発明は、新規なｐ３８マイトジェン活性化タンパク質キナーゼ阻害剤に関する。

ＭＡＰキナーゼは、膜シグナルを遺伝子発現応答に翻訳する進化的に保存された酵素である。哺乳類では、細胞外シグナル関連キナーゼ（ＥＲＫ１／２）、Ｊｕｎアミノ末端キナーゼ（ＪＮＫ１／２／３）、ｐ３８タンパク質（α、β、γおよびδ）およびＥＲＫ５の４つのＭＡＰＫファミリーが識別できる。これらのタンパク質の調節は、ＭＡＰＫ、ＭＡＰＫキナーゼおよびＭＡＰＫキナーゼキナーゼからなる３段階のカスケードにより行われる。

ｐ３８ＭＡＰＫは、当初、ＴＮＦαおよび他のサイトカインの産生をもたらすシグナル伝達経路において中心的役割を有するＣＳＡＩＤ（サイトカイン抑制性抗炎症薬）の標的として同定された(Lee et al, 1984)。ｐ３８は、ストレスおよび炎症性刺激に応答して、ＭＫＫ３、ＭＫＫ４またはＭＫＫ６のいずれかによるＴｈｒおよびＴｙｒのリン酸化により活性化される(Kyriakis and Avruch, 2001)。そして、ｐ３８は、そのエフェクター、すなわちタンパク質キナーゼホスファターゼおよび転写因子、例えばＡＴＦ−２、ＭＥＦ２、ＭＡＰＫＡＰＫ２、ＭＳＫ１／２またはＭＮＫ１／２のＳｅｒおよびＴｈｒ残基をリン酸化する。まとめると、この活性化カスケードは、転写因子の活性化、ｍＲＮＡの安定化、ｍＲＮＡの翻訳、およびクロマチンのＮＦ−ｋＢ結合部位でのヒストンリン酸化という４つの異なる機構を介して遺伝子発現の制御をもたらす(Shi and Gaestel, 2002; Sacanni et al, 2001)。

別個の遺伝子によりコードされる４つの異なるｐ３８イソ型、すなわち、ｐ３８α、β、γおよびδが存在し、それぞれ異なる組織発現パターンを示す。ｍＲＮＡおよびタンパク質レベルによる評価によれば(Beardmore et al, 2005; Wang et al, 1997)、ｐ３８αおよびβは遍在的に発現され、ｐ３８βはＣＮＳ組織（脳、皮質、小脳、海馬など）に関連が大きい。ｐ３８γの発現は骨格筋でより優勢であり、ｐ３８δは主として心臓、腎臓、肺および副腎に局在する。細胞レベルでは、ｐ３８αおよびδは、免疫細胞（単球、マクロファージ、好中球およびＴ細胞）に最も関連が大きいイソ型であると思われる(Hale et al, 1999)。特異的ｐ３８α／β阻害剤を用いる薬理学的阻害ならびに遺伝子ターゲティング研究では、ｐ３８αが、おそらくその下流基質であるＭＡＰＫＡＰ−Ｋ２を介して炎症性応答を調節するイソ型であることが示されている(Kotlyarov et al, 1999)。同様に、このイソ型は、ｐ３８αＫＯ（ノックアウト）マウスが胎盤機能不全および血管障害のため１２．５日胚で死亡し(Allen et al, 2000; Tamura et al, 2000; Adams et al, 2000)、ＭＫＫ３／ＭＫＫ６二重ＫＯマウスでもその表現型が再現される(Brancho et al, 2003)ことから、初期の胚発生に必要である。対照的に、ｐ３８β、γおよびδノックアウトマウスは発達不全を何ら示さない(Beardmore et al 2005; Sabio et al, 2005)。ｐ３８βＫＯマウスは、炎症性刺激（ＬＰＳ）に対して野生型対照と同様の応答を示し、このイソ型が炎症において役割を持たないことが示唆される(Beardmore et al 2005)。

ｐ３８ＭＡＰＫ経路の炎症への関与は、違う化学系統のｐ３８阻害剤を用いることで
in vitroおよびin vivoの双方で研究されている(Pargellis and Regan, 2003; Kumar et al, 2003)。実際に、最も広く用いられている阻害剤分子ＳＢ２０３５８０は、二重ｐ３８α／β阻害剤である。ｐ３８の阻害は、ＰＢＭＣ、全血またはヒト単球細胞系統ＴＨＰ−１において、ＴＮＦ−αならびにＩＬ−１、ＩＬ−６およびＩＬ−８のような他の炎症性サイトカインの放出をなくす。

ＴＮＦ−α産生におけるｐ３８の関与のため、ｐ３８の阻害剤は、ＴＮＦ−αが病態生理学的役割を有する疾患の動物モデルにおいて試験されている。ｐ３８阻害は、マウスのコラーゲン誘発性関節炎およびラットのアジュバント誘発性関節炎の重篤度を軽減する(Pargellis and Regan, 2003)。さらに、ｐ３８阻害剤はまた、おそらく破骨細胞の分化にｐ３８ＭＡＰＫが関与しているため、関節炎の動物モデルにおいて骨吸収を改善する。ｐ３８阻害は、クローン病のマウスモデルにおいて炎症性応答を減弱し、ヒトクローン病患者生検においてＴＮＦ−α産生を低下させる(Hollenbach et al 2005; Waetzig et al, 2002)。好中球によってｐ３８経路が独占的に用いられるため、ｐ３８はまた、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）の標的とも考えられている(Nick et al, 2002)。ｐ３８阻害は、好中球増加、炎症性サイトカイン、ＭＭＰ−９および肺線維症を軽減する(Underwood et al, 2000)。照射の皮膚モデルにおいて、ｐ３８の阻害は、アポトーシスおよび炎症性応答を阻止することにより急性紫外線曝露から表皮を保護する(Hildesheim et al, 2004)。ｐ３８阻害はまた、ＴＮＦ−αの過剰産生が病態生理学的役割を有する骨髄異形成症候群患者由来の骨髄における造血系の欠陥を回復させる(Katsoulidis et al, 2005)。

造血系悪性腫瘍において、研究により、ｐ３８阻害剤が、骨髄間質細胞におけるＩＬ−６およびＶＥＧＦの産生を阻害することにより多発性骨髄腫細胞の増殖を阻止し得ることが示されている(Hideshima et al, 2002)。

ｐ３８は、アポトーシス、線維症および細胞肥大などの重要な細胞機構に関係しており、それは心臓および血管病理学に共通している。ｐ３８の薬理学的阻害は、虚血−再潅流傷害、局所性脳虚血、急性冠血動脈症候群、慢性心不全および心筋梗塞後リモデリングの改善に有用であることが証明されている(See et al, 2004)。

ｐ３８の実験的阻害は、グリア細胞によるＣＯＸ−２発現およびＴＮＦ−α産生に依存する神経障害の動物モデルにおいて疼痛を軽減するのに有効であることが報告されている(Schafers et al, 2003; Jin et al, 2003; Tsuda et al, 2004)。

よって、本発明の化合物は、過剰または無調節の炎症性サイトカイン産生（例えば、ヒトまたは他の哺乳類における過剰または無調節のＴＮＦ、ＩＬ−１、ＩＬ−６およびＩＬ−８産生を含む）により引き起こされる症状を含む、ｐ３８キナーゼが役割を果たす任意の疾患または障害の予防または治療において有用であり得る。本発明は、このような使用、およびこのようなサイトカイン介在疾患または障害を処置するための薬剤の製造のための該化合物の使用に及ぶ。さらに、本発明は、このような任意の疾患または障害の処置のための有効量のｐ３８阻害剤のヒトへの投与に及ぶ。

ｐ３８キナーゼが直接的またはサイトカインＴＮＦ、ＩＬ−１、ＩＬ−６およびＩＬ−８を含む炎症性サイトカインを介して役割を果たす疾患または障害には、限定されるものではないが、自己免疫疾患、免疫性および炎症性疾患、破壊的骨障害、新生物障害、神経変性障害、ウイルス性疾患、感染性疾患、心血管疾患、脈管形成関連障害および疼痛関連障害が挙げられる。

予防または処置され得る自己免疫疾患としては、限定されるものではないが、リウマチ性関節炎、乾癬性関節炎、強直性脊椎炎、ライター症候群、線維筋痛症、炎症性腸疾患（潰瘍性大腸炎およびクローン病など）、多発性硬化症、糖尿病、糸球体腎炎、全身性紅斑性狼瘡、強皮症、慢性甲状腺炎、グレーブス病、溶血性貧血、自己免疫性胃炎、自己免疫性好中球減少症、血小板減少症、自己免疫性慢性活動性肝炎、重症筋無力症およびアジソン病が挙げられる。

予防または処置され得る免疫性および炎症性疾患としては、限定されるものではないが、喘息、ＣＯＰＤ、呼吸窮迫症候群、急性または慢性膵炎、移植片対宿主病、ベーチェット症候群、炎症性眼疾患（結膜炎およびブドウ膜炎など）、乾癬、接触性皮膚炎、アトピー性皮膚炎、サルコイドーシス、痛風、発熱症(pyresis)、移植拒絶、アレルギー性鼻炎およびアレルギー性結膜炎が挙げられる。

予防または処置され得る心血管疾患としては、限定されるものではないが、虚血−再潅流傷害、局所性脳虚血、急性冠動脈症候群、鬱血性心不全、心筋症、心筋炎、アテローム性動脈硬化症、脈管炎および再狭窄が挙げられる。

予防または処置され得る破壊的骨障害としては、限定されるものではないが、骨粗鬆症、骨関節症および多発性骨髄腫関連骨障害が挙げられる。

予防または処置され得る新生物障害としては、限定されるものではないが、カポジ肉腫などの固形腫瘍、転移性黒色腫、ならびに造血系悪性腫瘍（急性または慢性骨髄性白血病および多発性骨髄腫など）が挙げられる。

予防または処置され得る神経変性疾患としては、限定されるものではないが、パーキンソン病、アルツハイマー病、外傷性傷害により引き起こされる神経変性疾患およびハンチントン病が挙げられる。

予防または処置され得るウイルス性疾患としては、限定されるものではないが、急性肝炎感染（Ａ型肝炎、Ｂ型肝炎およびＣ型肝炎を含む）、ＨＩＶ感染、エプスタイン・バー感染、ＣＭＶ網膜炎、ＳＡＲＳまたはＡ型トリインフルエンザ感染が挙げられる。

予防または処置され得る感染症としては、限定されるものではないが、敗血症、敗血性ショック、内毒素ショック、グラム陰性菌敗血症、毒素ショック症候群、細菌性赤痢および脳性マラリアが挙げられる。

予防または処置され得る脈管形成関連障害としては、限定されるものではないが、血管腫、眼の血管新生、黄斑変性および糖尿病性網膜症が挙げられる。

予防または処置され得る疼痛関連障害としては、限定されるものではないが、神経障害性疼痛（糖尿病性神経障害、ヘルペス後または三叉神経痛など）、癌関連疼痛、慢性疼痛（腰痛症候群など）および炎症性疼痛が挙げられる。

予防または処置され得る他の雑多な疾患または障害としては、限定されるものではないが、骨髄異形成症候群、悪液質、子宮内膜症、日焼けなどの急性皮膚傷害、および創傷治癒が挙げられる。

ｐ３８マイトジェン活性化タンパク質キナーゼの阻害により媒介される生理作用に関して、最近、いくつかの化合物が、リウマチ性関節炎、虚血−再潅流傷害、局所性脳虚血、急性冠動脈症候群、ＣＯＰＤ、クローン病、過敏性腸症候群、成人呼吸窮迫症候群、骨粗鬆症、アルツハイマー病などの神経変性疾患、リウマチ性脊椎炎、乾癬、アテローム性動脈硬化症、骨関節症および多発性骨髄腫の治療または予防のために開示されている。例えば、ＷＯ９９／０１４４９、ＷＯ００／６３２０４、ＷＯ０１／０１９８６、ＷＯ０１／２９０４２、ＷＯ０２／０４６１８４、ＷＯ０２／０５８６９５、ＷＯ０２／０７２５７６、ＷＯ０２／０７２５７９、ＷＯ０３／００８４１３、ＷＯ０３／０３３５０２、ＷＯ０３／０８７０８７、ＷＯ０３／０９７０６２、ＷＯ０３／１０３５９０、ＷＯ２００４／０１０９９５、ＷＯ２００４／０１４９００、ＷＯ２００４／０２０４３８、ＷＯ２００４／０２０４４０、ＷＯ２００５／０１８６２４、ＷＯ２００５／０３２５５１、ＷＯ２００５／０７３２１９を参照。

今般、ある種の置換インドリン−２−オン誘導体が、ｐ３８マイトジェン活性化タンパク質キナーゼの新規で強力な阻害剤であり、従って、これらの疾患の治療または予防に使用可能であることが見出された。

本発明のさらなる目的は、該化合物の製造方法；有効量の該化合物を含む医薬組成物；ｐ３８マイトジェン活性化タンパク質キナーゼの阻害により改善され得る病状または疾患の処置のための薬剤の製造における該化合物の使用；および本発明の化合物を、処置を必要とする対象に投与することを含む、ｐ３８マイトジェン活性化タンパク質キナーゼの阻害により改善を受け得る病状または疾患の処置方法を提供することである。

よって、本発明は式（Ｉ）：

［式中、
・Ｒ^１は水素原子、Ｃ_３−６シクロアルキル基、Ｃ_３−６シクロアルキル−Ｃ_１−２アルキレン基およびＣ_５−１０アリール−Ｃ_１−２アルキレン基からなる群から選択され、ここで、該シクロアルキルおよびアリール基は直鎖または分枝Ｃ_１−４アルキルまたはＣ_１−４アルコキシ基から選択される１または２個の置換基で所望により置換されていてもよく、
・Ｒ^２は水素原子およびメチル基からなる群から選択され、
・Ｒ^３は水素原子およびハロゲン原子からなる群から選択され、
・Ｒ^４およびＲ^５は各々独立にＣ_１−３アルキル基を表すか、または
Ｒ^４およびＲ^５は、それらが結合している炭素原子と一緒に式

｛式中、ｎおよびｍは各々独立に１〜２の整数を表し、Ｇ^５は−Ｏ−および−Ｃ（Ｒ^７Ｒ^８）−から選択され、ここで、
・Ｒ^７は水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、モルホリンおよびモルホリノ−エトキシ基からなる群から選択される｝
の環式基を形成し、
・Ｒ^８は水素原子、ハロゲン原子およびＣ_１−４アルキル基からなる群から選択され、
・Ｇ^１は窒素原子または基−ＣＨ＝から選択され、
・Ｇ^２は窒素原子または芳香族炭素原子から選択され、
・Ｇ^３は窒素原子または酸素原子から選択される]
で表される新規な置換誘導体ならびにその薬学上許容される塩およびＮ−オキシドに向けられる。

本明細書においてＣ_１−４アルキルとは１〜４個の炭素原子、例えば、１〜３個の炭素原子を有する、所望により置換されていてもよい直鎖または分枝炭化水素基を包含する。よって、該アルキル基は置換されていなくても、または１以上の、例えば、１、２または３個のハロゲン原子、ヒドロキシまたはＣ_１−４アルコキシ基で置換されていてもよい。アルキル基が２以上の置換基を有する場合、それらの置換基は同じであっても異なっていてもよい。好ましくは、該アルキル基は置換されていない。

例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチルおよびｔｅｒｔ−ブチル基が挙げられる。

本明細書においてＣ_１−４アルコキシとは、それぞれ１〜４個の炭素原子を有する直鎖または分枝酸素含有基を包含する。該Ｃ_１−４アルコキシは置換されていなくても、または１以上の、例えば、１、２もしくは３、ハロゲン原子、好ましくは、フッ素もしくは塩素原子で置換されていてもよい。好ましくは、前記Ｃ_１−４アルコキシ基は置換されていない。

例としては、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシおよびｔｅｒｔ−ブトキシ基が挙げられる。

本明細書においてシクロアルキルとは飽和炭素環式基を包含し、特に断りのない限り、シクロアルキル基は一般に３〜７個の炭素原子、好ましくは３〜６個、より好ましくは３〜５個の炭素原子、最も好ましくは３〜４個の炭素原子を有する。

例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチルが挙げられる。

本明細書においてＣ_５−Ｃ_１４アリール基とは一般に、フェニルもしくはナフチル、アントラニルもしくはフェナントリルなどの単環式または多環式アリール基を包含し、好ましくはフェニルまたはナフチルなどのＣ_５−Ｃ_１０アリール基である。フェニルが好ましい。アリール基が２以上の置換基を有する場合、それらの置換基は同じであっても異なっていてもよい。好ましくは、該アリール基は置換されていない。

本明細書においてハロゲン原子とは、塩素、フッ素、臭素またはヨウ素原子、一般にはフッ素、塩素または臭素原子、最も好ましくは塩素またはフッ素を包含する。接頭辞として用いられる場合のハロも同じ意味を有する。

本明細書において薬学上許容される塩とは、薬学上許容される酸または塩基を用いた塩を包含する。薬学上許容される酸には、無機酸、例えば、塩酸、硫酸、リン酸、二リン酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸および硝酸と、有機酸、例えば、クエン酸、フマル酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、アスコルビン酸、シュウ酸、コハク酸、酒石酸、安息香酸、酢酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸またはｐ−トルエンスルホン酸の双方が含まれる。薬学上許容される塩基には、アルカリ金属（例えば、ナトリウムまたはカリウム）およびアルカリ土類金属（例えば、カルシウムまたはマグネシウム）水酸化物および有機塩基、例えば、アルキルアミン、アリールアルキルアミンおよび複素環式アミンが含まれる。

本発明の他の好ましい塩は第四級アンモニウム化合物であり、ここでは等価のアニオン（Ｘ−）がＮ原子の正電荷と結合している。Ｘ−は、様々な無機酸のアニオン、例えば、塩素イオン、臭素イオン、ヨウ素イオン、硫酸イオン、硝酸イオン、リン酸イオンまたは有機酸のアニオン、例えば、酢酸イオン、マレイン酸イオン、フマル酸イオン、クエン酸イオン、シュウ酸イオン、コハク酸イオン、酒石酸イオン、リンゴ酸イオン、マンデル酸イオン、トリフルオロ酢酸イオン、メタンスルホン酸イオンおよびｐ−トルエンスルホン酸イオンであり得る。Ｘ−は、好ましくは、塩素イオン、臭素イオン、ヨウ素イオン、硫酸イオン、硝酸イオン、酢酸イオン、マレイン酸イオン、シュウ酸イオン、コハク酸イオンまたはトリフルオロ酢酸イオンから選択されるアニオンである。より好ましくは、Ｘ−は、塩素イオン、臭素イオン、トリフルオロ酢酸イオンまたはメタンスルホン酸イオンである。

本明細書においてＮ−オキシドは、分子内に存在する第三級塩基性アミンまたはイミンから、慣例の酸化剤を用いて形成される。

Ｇ^２が芳香族炭素原子を表し、Ｇ^３が窒素原子を表す場合、Ｇ^２およびＧ^３を含む環系の窒素原子の１つはプロトン化されている。

一般に、Ｒ^１は水素原子、シクロプロピル基、シクロプロピルメチル基またはベンジル基を表し、ここで、該ベンジル基はメトキシ基で所望により置換されていてもよい。

好ましくは、Ｒ^１は水素原子またはシクロプロピル基を表す。

一般に、Ｒ^２はメチル基を表す。

一般に、Ｒ^３は水素原子を表す。

一般に、Ｒ^４およびＲ^５は各々独立にメチル基を表すか、またはＲ^４およびＲ^５は、それらが結合している炭素原子と一緒に式

｛式中、ｎおよびｍは各々独立に１〜２の整数を表し、Ｇ^５は−Ｏ−および−Ｃ（Ｒ^７Ｒ^８）−から選択され、ここで、Ｒ^７は水素原子、フッ素原子、ヒドロキシル基およびモルホリノ−エトキシ基からなる群から選択され、Ｒ^８は水素原子、フッ素原子またはメチル基から選択される｝
の環式基を形成する。

一般に、Ｇ^２は芳香族炭素原子を表す。

一般に、Ｇ^３は酸素原子を表す。

本発明の好ましい実施形態では、Ｒ^１は水素原子またはシクロプロピル基を表し、Ｒ^２はメチル基を表し、Ｒ^３は水素原子を表し、Ｒ^４およびＲ^５は各々独立にメチル基を表すか、またはＲ^４およびＲ^５は、それらが結合している炭素原子と一緒に式

｛式中、ｎおよびｍは各々独立に１〜２の整数を表し、Ｇ^５は−Ｏ−および−Ｃ（Ｒ^７Ｒ^８）−から選択され、ここで、Ｒ^７は水素原子、フッ素原子、ヒドロキシル基およびモルホリノ−エトキシ基からなる群から選択され、Ｒ^８は水素原子、フッ素原子またはメチル基から選択され、Ｇ^２は芳香族炭素原子を表し、Ｇ^３は酸素原子を表す｝
の環式基を形成する。

本発明の特定の個々の化合物としては、
６’−（３−（シクロプロピルアミノ）−６−メチルベンゾ［ｄ］イソキサゾール−７−イル）スピロ［シクロペンタン−１，３’−インドリン］−２’−オン
６’−（３−（シクロプロピルアミノ）−ベンゾ［ｄ］イソキサゾール−７−イル）スピロ［シクロペンタン−１，３’−インドリン］−２’−オン
５’−クロロ−６’−（３−（シクロプロピルアミノ）ベンゾ［ｄ］イソキサゾール−７−イル）スピロ［シクロペンタン−１，３’−インドリン］−２’−オン
６−（３−（シクロプロピルアミノ）−６−メチルベンゾ［ｄ］イソキサゾール−７−イル）−２’，３’，５’，６’−テトラヒドロスピロ［インドリン−３，４’−ピラン］−２−オン
６’−（３−（シクロプロピルアミノ）−６−メチルベンゾ［ｄ］イソキサゾール−７−イル）−４，４−ジフルオロスピロ［シクロヘキサン−１，３’−インドリン］−２’−オン
６−（３−（シクロプロピルアミノ）−６−メチルベンゾ［ｄ］イソキサゾール−７−イル）−３，３−ジメチルインドリン−２−オン
６’−（３−（シクロプロピルアミノ）−６−メチルベンゾ［ｄ］イソキサゾール−７−イル）−２，３，５，６−テトラヒドロスピロ［ピラン−４，３’−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン
６’−（３−（シクロプロピルアミノ）−６−メチルベンゾ［ｄ］イソキサゾール−７−イル）−４−ヒドロキシ−４−メチルスピロ［シクロヘキサン−１，３’−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン
６’−（３−（シクロプロピルアミノ）−６−メチルベンゾ［ｄ］イソキサゾール−７−イル）−４−ヒドロキシ−４−メチルスピロ［シクロヘキサン−１，３’−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン
６−（３−（４−メトキシベンジルアミノ）−６−メチルベンゾ［ｄ］イソキサゾール−７−イル）−２’，３’，５’，６’−テトラ−ヒドロスピロ［インドリン−３，４’−ピラン］−２−オン
６−（３−アミノ−６−メチルベンゾ［ｄ］イソキサゾール−７−イル）−２’，３’，５’，６’−テトラヒドロスピロ［インドリン−３，４’−ピラン］−２−オン
６’−（３−アミノ−６−メチルベンゾ［ｄ］イソキサゾール−７−イル）−４−ヒドロキシ−４−メチルスピロ［シクロヘキサン−１，３’−インドリン］−２’−オン
６’−（３−アミノ−６−メチルベンゾ［ｄ］イソキサゾール−７−イル）−４−（２−モルホリノエトキシ）スピロ［シクロヘキサン−１，３’−インドリン］−２’−オン
６’−（３−アミノ−６−メチル−１，２−ベンズイソキサゾール−７−イル）−４，４−ジフルオロスピロ［シクロヘキサン−１，３’−インドール］−２’（１’Ｈ）−オン
６−（３−アミノ−６−メチル−１，２−ベンズイソキサゾール−７−イル）−３，３−ジメチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン
６−（３−アミノ−６−メチル−１Ｈ−インダゾール−７−イル）−２’，３’，５’，６’−テトラヒドロスピロ［インドリン−３，４’−ピラン］−２−オン
６’−［３−（シクロプロピルアミノ）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−８−イル］スピロ［シクロペンタン−１，３’−インドール］−２’（１’Ｈ）−オン
６’−（３−アミノ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−８−イル）スピロ［シクロペンタン−１，３’−インドール］−２’（１’Ｈ）−オン
６’−｛３−［（シクロプロピルメチル）アミノ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−８−イル｝スピロ−［シクロペンタン−１，３’−インドール］−２’（１’Ｈ）−オン
６’−（３−（シクロプロピルメチルアミノ）−７−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−８−イル）スピロ［シクロペンタン−１，３’−インドリン］−２’−オン
ならびにその薬学上許容される塩およびＮ−オキシドが含まれる。

特に注目されるものは、
６’−（３−（シクロプロピルアミノ）−６−メチルベンゾ［ｄ］イソキサゾール−７−イル）スピロ［シクロペンタン−１，３’−インドリン］−２’−オン
６−（３−（シクロプロピルアミノ）−６−メチルベンゾ［ｄ］イソキサゾール−７−イル）−２’，３’，５’，６’−テトラヒドロスピロ［インドリン−３，４’−ピラン］−２−オン
６’−（３−（シクロプロピルアミノ）−６−メチルベンゾ［ｄ］イソキサゾール−７−イル）−４，４−ジフルオロスピロ［シクロヘキサン−１，３’−インドリン］−２’−オン
６−（３−（シクロプロピルアミノ）−６−メチルベンゾ［ｄ］イソキサゾール−７−イル）−３，３−ジメチルインドリン−２−オン
６’−（３−（シクロプロピルアミノ）−６−メチルベンゾ［ｄ］イソキサゾール−７−イル）−４−ヒドロキシ−４−メチルスピロ［シクロヘキサン−１，３’−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン
６’−（３−（シクロプロピルアミノ）−６−メチルベンゾ［ｄ］イソキサゾール−７−イル）−４−ヒドロキシ−４−メチルスピロ［シクロヘキサン−１，３’−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン
６’−（３−アミノ−６−メチルベンゾ［ｄ］イソキサゾール−７−イル）−４−ヒドロキシ−４−メチルスピロ［シクロヘキサン−１，３’−インドリン］−２’−オン
６’−（３−アミノ−６−メチルベンゾ［ｄ］イソキサゾール−７−イル）−４−（２−モルホリノエトキシ）スピロ［シクロヘキサン−１，３’−インドリン］−２’−オン
６’−（３−アミノ−６−メチル−１，２−ベンズイソキサゾール−７−イル）−４，４−ジフルオロスピロ［シクロヘキサン−１，３’−インドール］−２’（１’Ｈ）−オン
がある。

本発明のさらなる特徴によれば、一般式（Ｉ）の化合物は図１で示される合成経路により製造することができる。

図１
式（Ｉ）の化合物は、鈴木型の反応(Miyaura, N.; Suzuki, A. Chem. Rev. 1995, 95, 2457)を用い、好適なハロ誘導体（ＩＩＡ）（式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｇ^２およびＧ^３は上記で定義される通りであり、Ｙ^１はヨウ素原子などのハロゲン原子である）と、対応する式（ＩＩＩＡ）（Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５およびＧ^１は上記で定義される通り）のボロネートまたはまたは式（ＩＩＩＢ）のボロン酸をカップリングすることにより得ることができる。このような反応は、８０〜１２０℃の範囲の温度にて、１，４−ジオキサンなどの溶媒中、炭酸セシウム水溶液などの塩基の存在下で、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）とジクロロメタンの複合体（１：１）などの好適なパラジウム触媒により触媒され得る。

あるいは、式（Ｉ）の化合物は図２で示されるスキームに従い、上記と同じ手順に従って、鈴木のカップリング条件下、式（ＩＩＢ）（式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｇ^２およびＧ^３は上記で定義される通り）のボロン酸と式（ＩＩＩＣ）（式中、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５およびＧ^１は上記で定義される通りであり、Ｙ^２は臭素原子などのハロゲン原子である）を反応させることにより製造することができる。

図２

一般式（ＩＩＢ）の化合物は図３で示される合成経路により得ることができる。

図３

−７８℃〜室温の範囲の温度にて、テトラヒドロフランなどの好適な溶媒中、（ＩＩＡ）（式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｇ^２、Ｇ^３およびＹ^１は上記で定義された通り）の溶液に、塩化または臭化イソプロピルマグネシウムなどの好適な有機金属試薬を加えた後、ホウ酸トリイソプロピルなどの好適なホウ酸アルキルを加え、−７８℃〜室温の範囲の温度にて反応を進行させると、後処理の後に一般式（ＩＩＢ）のボロン酸が得られる。

Ｇ_２が芳香族炭素原子を表す特定の場合において、式（ＩＩＡ^Ｉ）および（ＩＩＢ^Ｉ）の化合物は図４で示される合成経路に従って合成される。

図４

式（Ｖ）（式中、Ｒ^２およびＹ^１は上記で定義される通り）の化合物は、−７８〜−５０℃の範囲の温度にて、テトラヒドロフランなどの溶媒中、式（ＩＶ）の化合物にリチウム２，２，６，６−テトラメチルピペリジンなどの強塩基を加えた後、分子ヨウ素などの求電子ハロゲン化試薬を加え、次いで、−７８℃〜室温の範囲の温度にて反応を進行させることにより製造することができる。（Ｖ）型の中間体を、５０℃〜還流温度の範囲の温度にて、１，４−ジオキサン中の硫酸などの酸性媒体で処理すると式（ＶＩ）の中間体が得られ、これを、０℃〜室温の範囲の温度にて、テトラヒドロフランなどの好適な溶媒中、ボラン−硫化メチル複合体などの好適な還元剤と反応させることにより、式（ＶＩＩ）の化合物に変換することができる。

式（ＶＩＩＩ）のアルデヒドは、室温〜５０℃の範囲の温度にて、ジクロロメタンまたはクロロホルムなどの好適な溶媒中、式（ＶＩＩ）の化合物に、酸化マンガン（ＩＶ）などの好適な酸化剤を加えることにより製造することができる。式（ＶＩＩＩ）の化合物は、室温にてエタノールなどの好適な溶媒中、塩酸ヒドロキシルアミンで処理することにより、式（ＩＸ）の化合物に変換することができる。（ＩＸ）型の化合物を、室温〜５５℃の範囲の温度にて、Ｎ，Ｎ’−ジメチルホルムアミドなどの溶媒中、Ｎ−クロロスクシンイミドなどの好適な求電子塩素化試薬と反応させると式（Ｘ）の化合物が得られ、次にこれを、室温にてテトラヒドロフランまたはＮ，Ｎ’−ジメチルホルムアミドなどの好適な溶媒中、式Ｒ^１−ＮＨ_２（式中、Ｒ^１は上記で定義される通り）のアミンと反応させて（ＸＩ）型の中間体を得ることができる。

Ｇ_３が酸素原子を表す式（ＩＩＡ^Ｉ）の誘導体は、マイクロ波条件下、１３０〜１８０℃の範囲の温度にて、２，３，４，６，７，８，９，１０−オクタヒドロピリミド［１，２−ａ］アゼピンまたは１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エンなどの好適な塩基を用い、テトラヒドロフランなどの溶媒中で式（ＸＩ）の化合物を加熱することにより得ることができる。

Ｇ_３が酸素原子を表し、Ｒ^１が水素原子を表す特定の場合において、式（ＩＩＡ^Ｉ）の化合物は式（Ｖ）の化合物から、室温にて、Ｎ，Ｎ’−ジメチルホルムアミドなどの溶媒中、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドなどの好適な塩基の存在下、Ｎ−ヒドロキシアセトアミドで処理することにより得ることができる。

Ｇ_３が窒素原子を表す式（ＩＩＡ^Ｉ）の誘導体は、式（Ｖ）の化合物を、室温〜１５０℃の範囲の温度にて、エタノールなどの好適な溶媒中、ヒドラジン誘導体で処理するにより得ることができる。

−７８℃〜室温の範囲の温度にて、テトラヒドロフランなどの好適な溶媒中、（ＩＩＡ^Ｉ）の溶液に、塩化または臭化イソプロピルマグネシウムなどの好適な有機金属試薬を加えた後、ホウ酸トリイソプロピルなどの好適なホウ酸アルキルを加え、−７８℃〜室温の範囲の温度にて反応を進行させると、後処理の後に一般式（ＩＩＢ^Ｉ）のボロン酸が得られる。

Ｇ^２およびＧ^３の双方が窒素原子である特定の場合において、式（ＩＩＡ^ＩＩ）の化合物は図５に記載されている合成経路に従って合成することができる。

図５

式（ＸＩＩＩ）（式中、Ｒ^２およびＹ^１は上記で定義される通り）の化合物は、式（ＸＩＩ）の化合物から、J. Org. Chem., 1993, 58(27), 7832-7838に記載されている実験手順に従って得ることができる。中間体（ＸＩＩＩ）を、室温〜還流までの範囲の温度にて、エタノールなどの溶媒中、ヒドラジン水和物で処理すると（ＸＩＶ）型の化合物が得られる。式（ＸＩＶ）の化合物を、０℃にてジクロロメタンなどの溶媒中、トリホスゲンなどの好適な試薬と反応させた後、０℃〜室温の範囲の温度にて、ジクロロメタンなどの溶媒中、トリエチルアミンなどの好適な塩基の存在下、式Ｒ^１−ＮＨ_２（式中、Ｒ^１は上記で定義される通り）の適当なアミンで処理すると、式（ＸＶ）の化合物が得られる。式（ＩＩＡ^ＩＩ）の化合物は、室温〜還流までの範囲の温度にて、オキシ塩化リンなどの好適な脱水剤で式（ＸＶ）の化合物を処理することにより得られる。

式（ＩＩＩＡ）、（ＩＩＩＣ）および（ＩＩＩＣ^Ｉ）の中間体は、図６で示される合成経路に従って得ることができる。

図６

式（ＸＶＩ）（Ｇ^１、Ｒ^３およびＹ^２は上記で定義される通り）のヒドラジンを、−４０℃〜室温の範囲の温度にて、ジクロロメタンなどの溶媒中、トリエチルアミンなどの塩基の存在下、好適な酸塩化物または酸無水物で処理すると、式（ＸＶＩＩ）の中間体が得られる。式（ＸＶＩＩ）の誘導体は、２００〜２８０℃の範囲の温度にて、無溶媒で、またはキノリンもしくはテトラリンなどの好適な高沸点不活性溶媒を用いて、水素化カルシウムまたは酸化カルシウム（ＩＩ）などの好適な塩基で処理すると環化し、（ＩＩＩＣ）型の化合物が得られる。

式（ＩＩＩＣ）の中間体は、８０〜１２０℃の範囲の温度にて、Ｎ，Ｎ’−ジメチルホルムアミドまたはジメチルスルホキシドなどの非プロトン性有機溶媒中、酢酸カリウムなどの好適な塩基および［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロ−パラジウム（ＩＩ）とジクロロメタンの複合体（１：１）などのパラジウム触媒の存在下、ビス（ピナコラト）二ホウ素などの好適な試薬を用いて対応する式（ＩＩＩＡ）のボロネートに変換することができる。

式（ＩＩＩＣ）の中間体はまた、（ＩＩＩＣ）を、還流温度にてクロロホルムなどの溶媒中、Ｎ−クロロスクシンイミドなどの好適な求電子ハロゲン化薬剤で処理することにより、対応する式（ＩＩＩＣ^Ｉ）の誘導体に変換することもできる。

（ＩＩＩＣ^Ｉ）型の中間体化合物はまた、図７で示される合成経路によって製造することもできる。

図７

中間体（ＩＩＩＣ^Ｉ）は、式（ＸＶＩＩＩ）の化合物を、−７８℃〜室温の範囲の温度にて、テトラヒドロフランまたはＮ，Ｎ’−ジメチルホルムアミドなどの溶媒中、できればＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミンなどの添加剤の存在下、ブチルリチウム、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド、炭酸セシウムまたはナトリウムビス（トリメチルシリル）アミドなどの好適な塩基と反応させた後、対応するジハロ誘導体を加え、次いで−７８℃〜室温の範囲の温度にて反応を進行させることにより得ることができる。あるいは、式（ＸＶＩＩＩ）の化合物をまず、Ｐ１がｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）などの好適な保護基を表す式（ＸＩＸ）の中間体に変換してもよい。式（ＸＩＸ）の化合物を、上記のような条件に従ってジハロ誘導体で処理した後、好適な試薬で脱保護すると、式（ＩＩＩＣ^Ｉ）の化合物が得られる。

スピロアルキル基が４−置換シクロヘキシル部分を表す特定の場合において、式（ＩＩＩＣ^ＩＩ〜ＩＩＩＣ^ＶＩ）の化合物は図８で示される合成経路に従って合成することができる。

図８

式（ＸＶＩＩＩ）（式中、Ｇ^１、Ｒ^３およびＹ^２は上記で定義される通り）の化合物は、ジメチルスルホキシドなどの溶媒中、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドなどの好適な塩基の存在下、アクリル酸メチルで処理すると、水による加水分解の後に、式（ＩＩＩＣ^ＩＩ）のシクロヘキサノン誘導体が得られる。これらの誘導体は、室温にて、ジクロロメタンなどの溶媒中、三フッ化（ジエチルアミノ）硫黄などの好適な試薬で処理することにより、式（ＩＩＩＣ^ＩＩＩ）のジフルオロ化合物に変換することができる。

別の合成経路において、式（ＩＩＩＣ^ＩＩ）の化合物を、−７８℃〜還流までの範囲の温度にて、テトラヒドロフランなどの溶媒中、メチルリチウムなどの有機金属試薬で処理すると、式（ＩＩＩＣ^ＩＶ）のアルコールが得られる。

最後に、式（ＩＩＩＣ^ＩＩ）の化合物は、式（ＩＩＩＣ^ＩＩ）の化合物を、周囲温度にて、ジクロロメタン／トルエンなどの溶媒中、メタンスルホン酸などの酸の存在下、２−クロロエタノールで処理することにより（ＩＩＩＣ^Ｖ）型の中間体に変換した後、その中間体化合物を、ジクロロメタンまたはジエチルエーテルなどの溶媒中、塩化トリメチルシリルの存在下、水素化ホウ素亜鉛などの還元剤で処理して式（ＩＩＩＣ^Ｖ）の化合物を得ることができる。式（ＩＩＩＣ^Ｖ）の化合物は、（ＩＩＩＣ^Ｖ）を、周囲温度〜還流までの範囲の温度にて、Ｎ，Ｎ’−ジメチルホルムアミドなどの溶媒中、ヨウ化ナトリウムなどの活性化剤の存在下、モルホリンなどのアミン（Ｒ_４Ｒ_５ＮＨ）で処理することにより、式（ＩＩＩＣ^ＶＩ）の化合物に変換することができる。

式（ＸＶＩＩＩ）の中間体化合物は、図９で示される合成経路に従って製造することができる。

図９

式（ＸＸ）（式中、Ｇ^１、Ｒ^３およびＹ^２は上記で定義される通りであり、Ｙ^４は塩素またはフッ素原子などのハロゲン原子を表す）のニトロ誘導体を、１０〜８０℃の範囲の温度にて、１，２−ジメトキシエタンまたはＮ，Ｎ’−ジメチルホルムアミドなどの適当な溶媒中、水素化ナトリウムなどの好適な塩基の混合物に対応するマロン酸アルキルを加えることにより作製されたアルキルマロン酸塩と反応させると、対応する式（ＸＸＩ）の中間体が得られる。式（ＸＸＩ）の誘導体を、２０〜１３０℃の範囲の温度にて、ジメチルスルホキシドなどの好適な溶媒中、塩酸水溶液などの無機鉱酸で処理すると、式（ＸＸＩＩ）のカルボン酸誘導体が得られる。式（ＸＸＩ）および（ＸＸＩＩ）の双方の誘導体は、８０〜１５０℃の範囲の温度にて、エタノール／塩酸水溶液または酢酸水溶液などの溶媒中、鉄粉などの好適な還元剤で処理することにより、式（ＸＶＩＩＩ）のオキシインドール誘導体に変換することができる。

生物学的試験
阻害アッセイ
酵素活性アッセイは、５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ ｐＨ７．５、１０ｍＭ ＭｇＣｌ_２、１．７５ｍＭ Ｎａ_３ＶＯ_４を含む全量５０μｌのアッセイバッファーを用いて、９６ウェルマイクロタイタープレート（Corning、カタログ番号３６８６）中で行った。

様々な濃度の供試化合物またはビヒクル対照を、０．０５５μｇ／ｍｌのヒトｐ３８α（ＳＡＰＫａ）酵素（ダンディー大学から入手）とともに１時間プレインキュベートした。Ｋｍ値付近の濃度のビオチニル化ＡＴＦ２基質およびＡＴＰ（それぞれの終濃度０．６２μＭおよび６０μＭ）を加えることにより反応を開始させ、２５℃にて１時間進行させた。検出試薬であるストレプトアビジン−ＸＬ６６５およびユーロピウムクリプテートと結合した抗リン酸化残基抗体の添加により、クリプテートとＸＬ６６５蛍光団が並列位をとり、結果として蛍光エネルギー移動（ＦＲＥＴ）が起こる。ＦＲＥＴ強度は、結合したクリプテート抗体の量に依存し、それは基質リン酸化の程度に比例する。ＦＲＥＴ強度をＶｉｃｔｏｒ ２Ｖ蛍光光度計を用いて測定した。

データを非線形回帰（Ｈｉｌｌの方程式）により分析し、用量反応曲線を作成した。計算したＩＣ_５０値は、最大ＦＲＥＴ強度の５０％低下をもたらした供試化合物の濃度である。
表１ 本発明からの化合物の選択とともに上記から得られた結果を示す。

表１から、式（Ｉ）の化合物がｐ３８マイトジェン活性化タンパク質キナーゼの有効な阻害剤であることが分かる。本発明の好ましい置換インドリン−２−オン誘導体のｐ３８α阻害のＩＣ_５０値は１００ｎＭ未満、より好ましくは８０ｎＭ未満、最も好ましくは５０ｎＭ未満である。

機能的アッセイ
ＴＮＦα産生を阻害する化合物の活性を、ヒト単球細胞株ＴＨＰ−１を用いる細胞アッセイにて測定した。この目的で、２×１０^５細胞／ウェルを、組織培養処理した丸底９６ウェルプレートの、ＲＰＭＩ（１０％ＦＣＳ、Ｌ−Ｇｌｎ ２ｍＭ、Ｈｅｐｅｓバッファー１０ｍＭ、ピルビン酸ナトリウム１ｍＭ、グルコース４．５ｇｒ／Ｌ、ＨＮａＣＯ_３１．５ｇ／Ｌおよびβ−メルカプトエタノール５０μＭを含有）中に、所望の試験濃度の化合物および終濃度１０μｇ／ｍｌのＬＰＳ(Sigma, L2630)とともに播種した。化合物を１００％ＤＭＳＯ中に１ｍＭの濃度で再懸濁し、それを培地で１０倍希釈し漸増した。対照は、刺激細胞のみ、および最高濃度の化合物ビヒクル（１％ＤＭＳＯ）で処理した刺激細胞を含んだ。細胞を、５％ＣＯ_２雰囲気下、３７℃で５時間インキュベートした。細胞上清を遠心分離により回収し、５倍に希釈した後に標準ヒトＴＮＦαＥＬＩＳＡ(RnD systems)で試験した。

データを非線形回帰（Ｈｉｌｌの方程式）により分析し、用量反応曲線を作成した。計算したＩＣ_５０値は、最大ＴＮＦα産生の５０％減少をもたらした供試化合物の濃度である。

本発明の化合物はＴＮＦα産生の良好な阻害剤である。本発明の好ましい誘導体のＴＮＦα産生の阻害に関するＩＣ_５０値は１００μＭ未満、好ましくは１０μＭ未満、より好ましくは１μＭ未満、最も好ましくは１００ｎＭである。

本発明の置換インドリン−２−オン誘導体は、ｐ３８マイトジェン活性化タンパク質キナーゼの阻害により改善を受け得ることが知られている疾患の治療または予防に有用である。このような疾患は、例えば、関節リウマチ、虚血−再潅流傷害、虚血性脳虚血、急性冠動脈症候群、喘息、ＣＯＰＤ、クローン病、過敏性腸症候群、成人性呼吸窮迫症候群、骨粗鬆症、アルツハイマー病、リウマチ性脊椎炎、乾癬、アテローム性動脈硬化症、変形性関節症または多発性骨髄腫である。

よって、本発明の置換インドリン−２−オン誘導体およびその薬学上許容される塩、このような化合物および／またはその塩を含む医薬組成物は、そのような処置を必要とする対象に有効量の本発明の置換インドリン−２−オン誘導体またはその薬学上許容される塩を投与することを含む、ヒト身体の障害の処置方法に使用可能である。

本発明の置換インドリン−２−オン誘導体を喘息、慢性閉塞性肺疾患、肺線維症または気腫などの呼吸器系疾患の処置に用いる場合、それらを（１）Ｍ３ムスカリン受容体のアンタゴニスト、（２）β２−アゴニスト、（３）ＰＤＥ４阻害剤、（４）コルチコステロイド、（５）ロイコトリエンＤ４アンタゴニスト、（６）ｅｇｆｒ−キナーゼの阻害剤、（７）Ａ_２Ｂアデノシン受容体のアンタゴニスト、（８）ＮＫ１受容体アゴニスト、（９）ＣＲＴｈ２アンタゴニスト、（１０）ｓｙｋキナーゼ阻害剤、（１１）ＣＣＲ３アンタゴニスト、および（１２）ＶＬＡ−４アンタゴニストなどの呼吸器系疾患の処置において有用であることが知られている他の有効化合物と併用することが有利であり得る。

本発明はまた、本発明の置換インドリン−２−オン誘導体と、（１）Ｍ３ムスカリン受容体のアンタゴニスト、（２）β２−アゴニスト、（３）ＰＤＥ４阻害剤、（４）コルチコステロイド、（５）ロイコトリエンＤ４アンタゴニスト、（６）ｅｇｆｒ−キナーゼの阻害剤、（７）Ａ２ｂアデノシン受容体のアンタゴニスト、（８）ＮＫ１受容体アゴニスト、（９）ＣＲＴｈ２アンタゴニスト、（１０）ｓｙｋキナーゼ阻害剤、（１１）ＣＣＲ３アンタゴニスト、（１２）ＶＬＡ−４アンタゴニスト、および（１３）メトトレキサートなどのＤＭＡＲＤ（疾患修飾性抗リウマチ薬）からなる群から選択される別の有効化合物を含む医薬組成物も提供する。

本発明の置換インドリン−２−オン誘導体を喘息、慢性閉塞性肺疾患、肺線維症および気腫などの呼吸器系疾患の処置に用いる場合、それらを（１）Ｍ３ムスカリン受容体のアンタゴニスト、（２）β２−アゴニスト、（３）ＰＤＥ４阻害剤、（４）コルチコステロイド、（５）ＣｙｓＬＴ１および／またはＣｙｓＬＴ２アンタゴニスト、（６）ｅｇｆｒ−キナーゼの阻害剤、（７）Ａ２ｂアンタゴニスト、（８）ＮＫ１受容体アゴニスト、（９）ＣＲＴｈ２アンタゴニスト、（１０）ｓｙｋキナーゼ阻害剤、（１１）ＣＣＲ３アンタゴニスト、および（１２）ＶＬＡ−４アンタゴニストなどの呼吸器系疾患の処置において有用であることが知られている他の有効化合物と併用することが有利であり得る。

本発明の置換インドリン−２−オン誘導体を乾癬、関節リウマチ、乾癬の関節炎、強直性脊椎炎(ankylosing spondilytis)、ライター症候群、線維筋痛症、炎症性腸疾患（潰瘍性大腸炎およびクローン病など）、多発性硬化症、糖尿病、糸球体腎炎、全身性紅斑性狼瘡、硬皮症、慢性甲状腺炎、グレーブス病、溶血性貧血、自己免疫性胃炎、自己免疫性好中球減少症、血小板減少症、自己免疫性慢性活動性肝炎、重症筋無力症またはアジソン病などの自己免疫疾患の処置に用いる場合、それらをＰＤＥ４阻害剤、ＣｙｓＬＴ１および／またはＣｙｓＬＴ２アンタゴニスト、ｅｇｆｒ−キナーゼの阻害剤、Ａ２ｂアンタゴニスト、ＮＫ１受容体アゴニスト、ＣＣＲ３アンタゴニスト、ＶＬＡ−４アンタゴニストおよび疾患修飾性抗リウマチ薬（ＤＭＡＲＤ）などの自己免疫疾患の処置において有用であることが知られている他の有効化合物と併用することが有利であり得る。

本発明のｐ３８マイトジェン活性化タンパク質キナーゼの阻害剤と組合せ可能である好適なＭ３アンタゴニスト（抗コリン作動薬）の例は、チオトロピウム塩、オキシトロピウム塩、フルトロピウム塩、イプラトロピウム塩、グリコピロニウム塩、トロスピウム塩、レバトロペイト、エスパトロペイト、３−［２−ヒドロキシ−２，２−ビス（２−チエニル）アセトキシ］−１−（３−フェノキシプロピル）−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン塩、１−（２−フェニルエチル）−３−（９Ｈ−キサンテン−９−イルカルボニルオキシ）−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン塩、２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン−３−カルボン酸エンド−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イルエステル塩（ＤＡＵ−５８８４）、３−（４−ベンジルピペラジン−１−イル）−１−シクロブチル−１−ヒドロキシ−１−フェニルプロパン−２−オン（ＮＰＣ−１４６９５）、Ｎ−［１−（６−アミノピリジン−２−イルメチル）ピペリジン−４−イル］−２（Ｒ）−［３，３−ジフルオロ−１（Ｒ）−シクロペンチル］−２−ヒドロキシ−２−フェニルアセトアミド（Ｊ−１０４１３５）、２（Ｒ）−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−Ｎ−［１−［４（Ｓ）−メチルヘキシル］ピペリジン−４−イル］−２−フェニルアセトアミド（Ｊ−１０６３６６）、２（Ｒ）−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−Ｎ−［１−（４−メチル−３−ペンテニル）−４−ピペリジニル］−２−フェニルアセトアミド（Ｊ−１０４１２９）、１−［４−（２−アミノエチル）ピペリジン−１−イル］−２（Ｒ）−［３，３−ジフルオロシクロペント−１（Ｒ）−イル］−２−ヒドロキシ−２−フェニルエタン−１−オン（Ｂａｎｙｕ−２８０６３４）、Ｎ−［Ｎ−［２−［Ｎ−［１−（シクロヘキシルメチル）ピペリジン−３（Ｒ）−イルメチル］カルバモイル］エチル］カルバモイルメチル］−３，３，３−トリフェニルプロピオンアミド（Ｂａｎｙｕ ＣＰＴＰ）、２（Ｒ）−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−２−フェニル酢酸４−（３−アザビシクロ［３．１．０］ヘクス−３−イル）−２−ブチニルエステル（Ｒａｎｂａｘｙ ３６４０５７）、ＵＣＢ−１０１３３３、Ｍｅｒｃｋ’ｓ ＯｒＭ３、７−エンド−（２−ヒドロキシ−２，２−ジフェニルアセトキシ）−９，９−ジメチル−３−オキサ−９−アゾニアトリシクロ［３．３．１．０（２，４）］ノナン塩、７−（２，２−ジフェニルプロピオニルオキシ）−７，９，９−トリメチル−３−オキサ−９−アゾニアトリシクロ［３．３．１．０^＊２，４^＊］ノナン塩、７−ヒドロキシ−７，９，９−トリメチル−３−オキサ−９−アゾニアトリシクロ［３．３．１．０^＊２，４^＊］ノナン９−メチル−９Ｈ−フルオレン−９−カルボン酸エステル塩、全てについて所望によりそれらのラセミ体、それらの鏡像異性体、それらのジアステレオマーおよびその混合物の形態、ならびに所望によりそれらの薬理学上適合する酸付加塩の形態である。塩の中でも、塩化物、臭化物、ヨウ化物およびメタンスルホン酸塩が好ましい。

本発明のｐ３８マイトジェン活性化タンパク質キナーゼの阻害剤と組合せ可能である好適なβ２−アゴニストの例は、アルフォルモテロール、バムブテロール、ビトルテロール、ブロキサテロール、カルブテロール、クレンブテロール、ドペキサミン、フェノテロール、フォルモテロール、ヘキソプレナリン、イブテロール、イソエタリン、イソプレナリン、レボサルブタモール、マブテロール、メルアドリン、メタプロテネロール、ノロミロール、オルシプレナリン、ピルブテロール、プロカテロール、レプロテロール、リトドリン、リモテロール、サルブタモール、サルメファモール、サルメテロール、シベナデット、ソテネロット、スルホンテロール、テルブタリン、チアラミド、ツロブテロール、ＧＳＫ−５９７９０１、ミルベテロール、ＧＳＫ−６７８００７、ＧＳＫ−６４２４４４、ＧＳＫ−１５９８０２、ＬＡＳ１００９７７、ＨＯＫＵ−８１、ＫＵＬ−１２４８、カルモテロール、インダカテロールおよび５−［２−（５，６−ジエチルインダン−２−イルアミノ）−１−ヒドロキシエチル］−８−ヒドロキシ−１Ｈ−キノリン−２−オン、４−ヒドロキシ−７−［２−｛［２−｛［３−（２−フェニルエトキシ）プロピル］スルホニル｝エチル］アミノ｝エチル］−２（３Ｈ）−ベンゾチアゾロン、１−（２−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−２−［４−（１−ベンズイミダゾリル）−２−メチル−２−ブチルアミノ］エタノール、１−［３−（４−メトキシベンジルアミノ）−４−ヒドロキシフェニル］−２−［４−（１−ベンズイミダゾリル）−２−メチル−２−ブチルアミノ］エタノール、１−［２Ｈ−５−ヒドロキシ−３−オキソ−４Ｈ−１，４−ベンゾキサジン−８−イル］−２−［３−（４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノフェニル）−２−メチル−２−プロピルアミノ］エタノール、１−［２Ｈ−５−ヒドロキシ−３−オキソ−４Ｈ−１，４−ベンゾキサジン−８−イル］−２−［３−（４−メトキシフェニル）−２−メチル−２−プロピルアミノ］エタノール、１−［２Ｈ−５−ヒドロキシ−３−オキソ−４Ｈ−１，４−ベンゾキサジン−８−イル］−２−［３−（４−ｎ−ブチルオキシフェニル）−２−メチル−２−プロピルアミノ］エタノール、１−［２Ｈ−５−ヒドロキシ−３−オキソ−４Ｈ−１，４−ベンゾキサジン−８−イル］−２−｛４−［３−（４−メトキシフェニル）−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−２−メチル−２−ブチルアミノ｝エタノール、５−ヒドロキシ−８−（１−ヒドロキシ−２−イソプロピルアミノブチル）−２Ｈ−１，４−ベンゾキサジン−３−（４Ｈ）−オン、１−（４−アミノ−３−クロロ−５−トリフルオロメチルフェニル）−２−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）エタノールおよび１−（４−エトキシカルボニルアミノ−３−シアノ−５−フルオロフェニル）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）エタノール、所望によりそれらのラセミ体、それらの鏡像異性体、それらのジアステレオマーおよびその混合物ならびに所望によりそれらの薬理学上適合する酸付加塩の形態、ならびに国際特許出願番号ＷＯ２００６／１２２７８８Ａ１およびＷＯ２００７／１２４８９８で特許請求されている化合物である。β２−アゴニストが塩または誘導体の形態である場合、それはナトリウム塩、スルホ安息香酸塩、リン酸塩、イソニコチン酸塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、リン酸二水素塩、パルミチン酸塩、ピバリン酸塩、フマル酸塩、フロ酸塩、キシナホ酸塩またはその混合物から選択される形態であるのが特に好ましい。

以下のβ２−アゴニストが式（Ｉ）の化合物との組合せに関して特に注目される：アルフォルモテロール、バムブテロール、ビトルテロール、ブロキサテロール、カルブテロール、クレンブテロール、ドペキサミン、フェノテロール、フォルモテロール、ヘキソプレナリン、イブテロール、イソプレナリン、レボサルブタモール、マブテロール、メルアドリン、ノロミロール、オルシプレナリン、ピルブテロール、プロカテロール、（Ｒ，Ｒ）−フォルモテロール、レプロテロール、リトドリン、リモテロール、サルブタモール、サルメテロール、シベナデット、スルホンテロール、テルブタリン、ツロブテロール、ＧＳＫ−５９７９０１、ミルベテロール、ＬＡＳ１００９７７、ＫＵＬ−１２４８、カルモテロールおよびインダカテロール、所望によりそれらのラセミ体、それらの鏡像異性体、それらのジアステレオマーおよびその混合物、ならびに所望によりそれらの薬理学上適合する酸付加塩の形態。

さらに最も好ましいのは以下のβ２−アゴニストである：フォルモテロール、サルメテロールおよびＧＳＫ−５９７９０１、ＧＳＫ−１５９７９７、インダカテロール、所望によりそれらのラセミ体、それらの鏡像異性体、それらのジアステレオマーおよびその混合物、ならびに所望によりそれらの薬理学上適合する酸付加塩の形態。さらにより好ましいのはサルメテロールおよびフォルモテロールである。

本発明のｐ３８マイトジェン活性化タンパク質キナーゼの阻害剤と組合せ可能である好適なＰＤＥ４阻害剤の例は、デンブフィリン、ロリプラム、シパムフィリン、アロフィリン、フィラミナスト、ピクラミラスト、メソプラム、塩酸ドロタベリン、リリミラスト、シロミラスト、オグレミラスト、アプレミラスト、６−［２−（３，４−ジエトキシフェニル）チアゾール−４−イル］ピリジン−２−カルボン酸（テトミラスト）、（Ｒ）−（＋）−４−［２−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−２−フェニルエチル］ピリジン、Ｎ−（３，５−ジクロロ−４−ピリジニル）−２−［１−（４−フルオロベンジル）−５−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−３−イル］−２−オキソアセトアミド（ＧＳＫ−８４２４７０）、９−（２−フルオロベンジル）−Ｎ６−メチル−２−（トリフルオロメチル）アデニン、Ｎ−（３，５−ジクロロ−４−ピリジニル）−８−メトキシキノリン−５−カルボキサミド、Ｎ−［９−メチル−４−オキソ−１−フェニル−３，４，６，７−テトラヒドロピロロ［３，２，１−ｊｋ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３（Ｒ）−イル］ピリジン−４−カルボキサミド、３−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシベンジル］−６−（エチルアミノ）−８−イソプロピル−３Ｈ−プリン塩酸塩、４−［６，７−ジエトキシ−２，３−ビス（ヒドロキシメチル）ナフタレン−１−イル］−１−（２−メトキシエチル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン、２−カルボメトキシ−４−シアノ−４−（３−シクロプロピルメトキシ−４−ジフルオロメトキシフェニル）シクロヘキサｎ１−オン、シス［４−シアノ−４−（３−シクロプロピルメトキシ−４−ジフルオロメトキシフェニル）シクロヘキサン−１−オール、ＯＮＯ−６１２６(Eur Respir J 2003, 22(Suppl. 45): Abst 2557)およびＰＣＴ特許出願番号ＷＯ０３／０９７６１３、ＷＯ２００４／０５８７２９、ＷＯ２００５／０４９５８１、ＷＯ２００５／１２３６９３およびＷＯ２００５／１２３６９２で特許請求されている化合物である。

β２−アゴニストと組合せ可能である好適なコルチコステロイドおよびグルココルチコイドの例は、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、デキサメタゾン、デキサメタゾンシペシル酸エステル(dexamethasone cipecilate)、ナフロコート、デフラザコート、酢酸ハロプレドン、ブデソニド、二プロピオン酸ベクロメタゾン、ヒドロコルチゾン、トリアムシノロンアセトニド、フルオシノロンアセトニド、フルオシノニド、ピバリン酸クロコルトロン、アセポン酸メチルプレドニゾロン、パルミチン酸デキサメタゾン(dexamethasone palmitoate)、チプレダン、アセポン酸ヒドロコルチゾン、プレドニカルベート、ジプロピオン酸アルクロメタゾン、プロピオン酸ブチキソコルト、ＲＰＲ−１０６５４１、ハロメタゾン、メチルプレドニゾロンスレプタネート、フロ酸モメタゾン、リメキソロン、ファルネシル酸プレドニゾロン、シクレソニド、プロピオン酸デプロドン、プロピオン酸フルチカゾン、フロ酸フルチカゾン、プロピオン酸ハロベタソール、ロテプレドノールエタボネート、酪酸プロピオン酸ベタメタゾン、フルニソリド、プレドニゾン、デキサメタゾンリン酸ナトリウム、トリアムシノロン、吉草酸ベタメタゾン１７、ベタメタゾン、二プロピオン酸ベタメタゾン、酢酸ヒドロコルチゾン、コハク酸ヒドロコルチゾンナトリウム、リン酸プレドニゾロンナトリウムおよびヒドロコルチゾンプロブテートである。

本発明のｐ３８マイトジェン活性化タンパク質キナーゼの阻害剤と組合せ可能である好適なＣｙｓＬＴ１および／またはＣｙｓＬＴ２アンタゴニストの例は、トメルカスト、イブジラスト、ポビルカスト、プランルカスト水和物、ザフィルルカスト、リトルカスト、ベルルカスト、スルカスト、チペルカスト、シナルカスト、イラルカストナトリウム、マシルカスト、モンテルカストナトリウム、５−［３−［３−（２−キノリニルメトキシ）フェノキシ］プロピル］−１Ｈ−テトラゾール、（Ｅ）−８−［２−［４−［４−（４−フルオロフェニル）ブトキシ］フェニル］ビニル］−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−４Ｈ−ベンゾピラン−４−オンナトリウム塩、２−［Ｎ−［４−（４−クロロフェニルスルホンアミド）ブチル］−Ｎ−［３−（４−イソプロピルチアゾール−２−イルメトキシ）ベンジル］スルファモイル］安息香酸、（３Ｒ，４Ｒ）−３−［６−（５−フルオロベンゾチアゾール−２−イルメトキシ）−４−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−イルメチル］安息香酸、２−［２−［２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルチアゾール−２−イル）ベンゾフラン−５−イルオキシメチル］フェニル］酢酸塩酸塩、５−［２−［４−（キノリン−２−イルメトキシ）フェノキシメチル］ベンジル］−１Ｈ−テトラゾール、（Ｅ）−２，２−ジエチル−３’−［２−［２−（４−イソプロピル）チアゾリル］エテニル］スクシンアニリド酸；４−［４−［３−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−プロピルフェノキシ）プロピルスルホニル］フェニル］−４−オキソ酪酸、［［５−［［３−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−プロピルフェノキシ）プロピル］チオ］−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］チオ］酢酸、９−［（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−ｎ−プロピルフェノキシ）メチル］−３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン、５−［３−［２−（７−クロロキノリン−２−イル）ビニル］フェニル］−８−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル）−４，６−ジチアオクタン酸ナトリウム塩；３−［１−［３−［２−（７−クロロキノリン−２−イル）ビニル］フェニル］−１−［３−（ジメチルアミノ）−３−オキソプロピルスルファニル］メチルスルファニル］プロピオン酸ナトリウム塩、６−（２−シクロヘキシルエチル）−［１，３，４］チアジアゾロ［３，２−ａ］−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−９（１Ｈ）−オン、（Ｒ）−３−［２−メトキシ−４−［Ｎ−（２−メチルフェニルスルホニル）カルバモイル］ベンジル］−１−メチル−Ｎ−（４，４，４−トリフルオロ−２−メチルブチル）インドール−５−カルボキサミド、ＭＣＣ−８４７（AstraZenecaから）、（＋）−４（Ｓ）−（４−カルボキシフェニルチオ）−７−［４−（４−フェノキシブトキシ）フェニル］−５（Ｚ）−ヘプテン酸およびＰＣＴ特許出願ＷＯ２００４／０４３９６６Ａ１で特許請求されている化合物である。

本発明のｐ３８マイトジェン活性化タンパク質キナーゼの阻害剤と組合せ可能である好適なｅｇｆｒ−キナーゼ阻害剤の例は、パリフェルミン、セツキシマブ、ゲフィチニブ、レピフェルミン、塩酸エルロチニブ、二塩酸カネルチニブ、ラパチニブ、およびＮ−［４−（３−クロロ−４−フルオロフェニルアミノ）−３−シアノ−７−エトキシキノリン−６−イル］−４−（ジメチルアミノ）−２（Ｅ）−ブテンアミドである。

本発明のｐ３８マイトジェン活性化タンパク質キナーゼの阻害剤と組合せ可能である好適なＡ２ｂアデノシン受容体アンタゴニストの例は、CV TherapeuticsからのＣＶＴ−６８８３、４−（１−ブチルキサンチン−８−イル）安息香酸、８−［１−［３−（４−クロロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イルメチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１，３−ジプロピルキサンチン、Ｎ−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−２−［５−（１，３−ジプロピルキサンチン−８−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ］アセトアミド、８−［４−［５−（２−メトキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イルメトキシ］フェニル］−１，３−ジプロピルキサンチン、３−［５−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２−（ピラジン−２−イルアミノ）チアゾール−４−イル］ベンゾニトリル、４−（２，６−ジオキソ−１−プロピル−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル）ベンゼンスルホン酸、１−［２−［８−（３−フルオロフェニル）−９−メチル−９Ｈ−アデニン−２−イル］エチニル］シクロペンタノール塩酸塩、Ｎ−（２−アセチルフェニル）−２−［４−（１，３−ジプロピルキサンチン−８−イル）フェノキシ］アセトアミド、Ｎ−（４−アセチルフェニル）−２−［４−（１，３−ジプロピルキサンチン−８−イル）フェノキシ］アセトアミド、Ｎ−（４−シアノフェニル）−２−［４−（１，３−ジプロピルキサンチン−８−イル）フェノキシ］アセトアミド、４−（３，４−ジクロロフェニル）−５−（４−ピリジニル）チアゾール−２−アミンまたは国際特許出願ＷＯ２００５／０４０１５５Ａ１、ＷＯ２００５／１００３５３Ａ１、ＷＯ２００７／０３９２９７Ａ１およびＷＯ２００７／０１７０９６Ａ１の化合物である。

本発明のｐ３８マイトジェン活性化タンパク質キナーゼの阻害剤と組合せ可能である好適なＮＫ１−受容体アンタゴニストの例は、ベシル酸ノルピタンチウム、ダピタント、ラネピタント、塩酸ボフォピタント、アプレピタント、エズロピタント、Ｎ−［３−（２−ペンチルフェニル）プロピオニル］−トレオニル−Ｎ−メチル−２，３−デヒドロチロシル−ロイシル−Ｄ−フェニルアラニル−アロ−トレオニル−アスパラギニル−セリンＣ−１．７−Ｏ−３．１ラクトン、１−メチルインドール−３−イルカルボニル−［４（Ｒ）−ヒドロキシ］−Ｌ−プロリル−［３−（２−ナフチル）］−Ｌ−アラニンＮ−ベンジル−Ｎ−メチルアミド、（＋）−（２Ｓ，３Ｓ）−３−［２−メトキシ−５−（トリフルオロメトキシ）ベンジルアミノ］−２−フェニルピペリジン、（２Ｒ，４Ｓ）−Ｎ−［１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−２−（４−クロロベンジル）ピペリジン−４−イル］キノリン−４−カルボキサミド、３−［２（Ｒ）−［１（Ｒ）−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ］−３（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）モルホリン−４−イルメチル］−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−ホスフィン酸ビス（Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン）塩；［３−［２（Ｒ）−［１（Ｒ）−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ］−３（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）−４−モルホリニルメチル］−２，５−ジヒドロ−５−オキソ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル］ホスホン酸１−デオキシ−１−（メチルアミノ）−Ｄ−グルシトール（１：２）塩、１’−［２−［２（Ｒ）−（３，４−ジクロロフェニル）−４−（３，４，５−トリメトキシベンゾイル）モルホリン−２−イル］エチル］スピロ［ベンゾ［ｃ］チオフェン−１（３Ｈ）−４’−ピペリジン］２（Ｓ）−オキシド塩酸塩およびEur Respir J 2003, 22(Suppl. 45): Abst P2664に記載されている化合物ＣＳ−００３である。

本発明のｐ３８マイトジェン活性化タンパク質キナーゼの阻害剤と組合せ可能である好適なＣＲＴｈ２アンタゴニストの例は、２−［５−フルオロ−２−メチル−１−［４−（メチルスルホニル）フェニルスルホニル］−１Ｈ−インドール−３−イル］酢酸、ラマトロバン、［（３Ｒ）−４−（４−クロロベンジル）−７−フルオロ−５−（メチルスルホニル）−１，２，３，４テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル］酢酸および（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，５Ｓ）−７−［２−（５−ヒドロキシベンゾチオフェン−３−イルカルボキサミド）−６，６−ジメチルビシクロ［３．１．１］ヘプト−３−イル］−５（Ｚ）−ヘプテン酸である。

本発明のｐ３８マイトジェン活性化タンパク質キナーゼの阻害剤と組合せ可能である好適なＳｙｋキナーゼ阻害剤の例は、ピセアタンノール、２−（２−アミノエチルアミノ）−４−［３−（トリフルオロメチル）フェニルアミノ］ピリミジン−５−カルボキサミド、Ｒ−０９１（Rigelから）、Ｒ−１１２（Rigelから）、Ｒ−３４３（Rigelから）、Ｒ−７８８（Rigelから）、６−［５−フルオロ−２−（３，４，５−トリメトキシフェニルアミノ）ピリミジン−４−イルアミノ］−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３−オンベンゼンスルホネート、１−（２，４，６−トリヒドロキシフェニル）−２−（４−メトキシフェニル）エタン−１−オン、Ｎ−［４−［６−（シクロブチルアミノ）−９Ｈ−プリン−２−イルアミノ］フェニル］−Ｎ−メチルアセトアミド、２−［７−（３，４−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イルアミノ］ピリジン−３−カルボキサミド二塩酸塩およびＡＶＥ−０９５０（Sanofi-Aventisから）である。

本発明のｐ３８マイトジェン活性化タンパク質キナーゼの阻害剤と組合せ可能であるＣＣＲ３アンタゴニストの例は、４−［３−［４−（３，４−ジクロロベンジル）モルホリン−２（Ｓ）−イルメチル］ウレイドメチル］ベンズアミド、Ｎ−［１（Ｒ）−［４−（３，４−ジクロロベンジル）ピペリジン−１−イルメチル］−２−メチルプロピル］−Ｎ’−（３，４，５−トリメトキシフェニル）尿素、Ｎ−［１（Ｓ）−［４−（４−クロロベンジル）ピペリジン−１−イルメチル］−２−ヒドロキシプロピル］−Ｎ’−（３，４，５−トリメトキシフェニル）尿素、３−［３−（３−アセチルフェニル）ウレイド］−２−［４−（４−フルオロベンジル）ピペリジン−１−イルメチル］−Ｎ−メチルベンズアミド、４−（３，４−ジクロロベンジル）−１−メチル−１−［３−メチル−２（Ｒ）−［３−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ウレイド］ブチル］ピペリジニウムクロリド、Ｎ−［２−［４（Ｒ）−（３，４−ジクロロベンジル）ピロリジン−２（Ｓ）−イル］エチル］−２−［５−（３，４−ジメトキシフェニル］ピリミジン−２−イルスルファニル］アセトアミド、ＣＲＩＣ−３（IPF Pharmaceuticalsから）、２（Ｒ）−［１−［１−（２，４−ジクロロベンジル）−４（Ｓ）−（３−チエニル）ピロリジン−３（Ｓ）−イルメチル］ピペリジン−４−イルメチル］ペンタン酸、８−［１−（２，４−ジクロロベンジル）−４（Ｓ）−（３−チエニル）ピロリジン−３（Ｓ）−イルメチル］−３，３−ジプロピル−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−２（Ｓ）−カルボン酸、１１−［１−（２，４−ジクロロベンジル）−４（Ｓ）−（３−チエニル）ピロリジン−３（Ｓ）−イルメチル］−３，１４−ジオキサ−１１−アザジスピロ［５．１．５．２］ペンタデカン−１５（Ｓ）−カルボン酸、Ｗ−５６７５０（Mitsubishi Pharmaから）、Ｎ−［１（Ｓ）−［３エンド−（４−クロロベンジル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イルメチル］−２（Ｓ）−ヒドロキシプロピル］−Ｎ’−（３，４，５−トリメトキシフェニル）尿素、Ｎ−（３−アセチルフェニル）−Ｎ’−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−［３（Ｓ）−（４−フルオロベンジル）ピペリジン−１−イルメチル］シクロヘキシル］尿素ベンゼンスルホネート、トランス−１−（シクロヘプチルメチル）−４−（２，７−ジクロロ−９Ｈ−キサンテン−９−イルカルボキサミド）−１−メチルピペリジニウムヨージド、ＧＷ−７８２４１５（GlaxoSmithKlineから）、ＧＷ−８２４５７５（GlaxoSmithKlineから）、Ｎ−［１’−（３，４−ジクロロベンジル）−１，４’−ビピペリジン−３−イルメチル］キノリン−６−カルボキサミド、Ｎ−［１−（６−フルオロナフタレン−２−イルメチル）ピロリジン−３（Ｒ）−イル］−２−［１−（３−ヒドロキシ−５−メチルピリジン−２−イルカルボニル）ピペリジン−４−イリデン］アセトアミドフマレートおよびＤＩＮ−１０６９３５（Bristol-Myers Squibbから）である。

本発明のｐ３８マイトジェン活性化タンパク質キナーゼの阻害剤と組合せ可能であるＶＬＡ−４アンタゴニストの例は、Ｎ−［４−［３−（２−メチルフェニル）ウレイド］フェニルアセチル］−Ｌ−ロイシル−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−バリル−Ｌ−プロリン、３（Ｓ）−［２（Ｓ）−［４，４−ジメチル−３−［４−［３−（２−メチルフェニル）ウレイド］ベンジル］−２，５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル］−４−メチルペンタノイルアミノ］−３−フェニルプロピオン酸、２（Ｓ）−（２，６−ジクロロベンズアミド）−３−（２’，６’−ジメトキシビフェニル−４−イル）プロピオン酸、ＲＢｘ−４６３８（Ranbaxyから）、Ｒ−４１１（Rocheから）、ＲＢｘ−７７９６（Ranbaxyから）、ＳＢ−６８３６９９（GlaxoSmithKlineから）、ＤＷ−９０８ｅ（Daiichi Pharmaceuticalから）、ＲＯ−０２７０６０８（Rocheから）、ＡＪＭ−３００（Ajinomotoから）、ＰＳ−４６０６４４（Pharmacopeiaから）およびＰＣＴ特許出願番号ＷＯ０２／０５７２４２ Ａ２およびＷＯ２００４／０９９１２６Ａ１で特許請求されている化合物である。

本発明のｐ３８マイトジェン活性化タンパク質キナーゼの阻害剤と組合せ可能である疾患修飾性抗リウマチ薬（ＤＭＡＲ）の例は、オーラノフィン、アザチオプリン、ブシルアミン、シクロスポリン、イグラチモド、レフルノミド、メトトレキサート、ペントスタチン、塩酸リマカリブ、ロマザリット、サラゾジン、スルファサラジン、テリフルノミド、（Ｅ）−５−（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシベンジリデン）−２−エチルイソチアゾリジン１，１−ジオキシド、シス−２−（４−クロロフェニル）−４，５−ジフェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール塩酸塩、２−［８−［２−［６−（メチルアミノ）ピリジル−２−イルエトキシ］−３−オキソ−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−２−ベンズアゼピン−４−（Ｓ）−イル］酢酸、４−アセトキシ−２−（４−メチルフェニル）ベンゾチアゾール、３−［４−メチル−３−［Ｎ−メチル−Ｎ−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］ピペリジン−１−イル］−３−オキソプロピオニトリル（ＣＰ−６９０５５０）、３−デアザアデノシン、６−［５−フルオロ−２−（３，４，５−トリメトキシフェニルアミノ）ピリミジン−４−イルアミノ］−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３−オンベンゼンスルホネート（Ｒ−４０６）、SoseiからのＡＤ−４５２、ArakisからのＡＤ−８２７、British BiotechからのＢＢ−２９８３、４ＳＣからのＳＣ−１２２６７、ConpharmからのＣＰＨ−８２、RocheからのＲ−１２９５、RocheからのＲ−１５０３およびＮ２−［３−［１（Ｓ）−（２−フルオロビフェニル−４−イル）エチル］イソキサゾール−５−イル］モルホリン−４−カルボキシアミジン塩酸塩（ＳＭＰ−１１４）である。

本発明の組合せは、ｐ３８マイトジェン活性化タンパク質キナーゼの阻害により改善を受け得る障害の処置に用い得る。よって、本願は、これらの障害の処置方法、ならびにこれらの障害の処置、特に関節リウマチの処置のための薬剤の製造における本発明の組合せの使用を包含する。

本発明はまた、有効成分として式（Ｉ）の置換インドリン−２−オン誘導体またはその薬学上許容される塩と、担体または希釈剤などの薬学上許容される賦形剤を含む医薬組成物を提供する。有効成分は、処方の性質および適用前にさらなる希釈が行われるかどうかによって０．００１〜９９重量％、好ましくは０．０１〜９０重量％の組成物を含み得る。好ましくは、これらの組成物は経口、局所、吸入、経鼻、直腸、経皮または注射投与に好適な形態で製造される。経口投与用組成物は、シロップ剤、錠剤、カプセル剤、トローチ剤、徐放性製剤、速溶性製剤などの形態であり得る。局所的投与用組成物は、クリーム、軟膏、ローション、鼻腔スプレーまたはエアゾールなどの形態であり得る。注射投与用組成物は、皮下、皮内、筋肉内または静脈内組成物の形態であり得る。吸入投与用組成物は、乾燥粉末、溶液、分散物などの形態であり得る。

組合せ中の有効化合物、すなわち、ｐ３８マイトジェン活性化タンパク質キナーゼの阻害剤とその他の任意選択の有効化合物は、同じ医薬組成物として一緒に投与してもよいし、あるいは同じまたは異なる経路による個別投与、同時投与、並行投与または逐次投与を意図した異なる組成物で投与してもよい。

本発明の１つの実施は、本発明のｐ３８マイトジェン活性化タンパク質キナーゼの阻害剤を、ｐ３８マイトジェン活性化タンパク質キナーゼの阻害に応答する呼吸器系疾患の処置に有用な別の有効化合物と組み合わせて同時、並行、個別または逐次使用することに関する説明書とともに含むパーツキットからなる。

本発明の別の実施は、式（Ｉ）のｐ３８マイトジェン活性化タンパク質キナーゼの阻害剤と、ｐ３８マイトジェン活性化タンパク質キナーゼの阻害に応答する呼吸器系疾患の処置において同時、並行、個別または逐次使用に有用な別の有効化合物を含むパッケージからなる。

本発明の組成物を形成するために有効化合物またはそのような化合物の塩と混合する薬学上許容される賦形剤はそれ自体周知であり、用いる実際の賦形剤はとりわけ意図する組成物の投与方法によって異なる。

組成物の製造に使用可能な希釈剤は、有効成分に適合する液体および固体希釈剤を、所望により着色剤または香味剤とともに含む。錠剤またはカプセル剤は、便宜には、１〜５００ｍｇの間の有効成分または同等量のその塩を含有し得る。

経口用に適する液体組成物は溶液または懸濁液の形態であり得る。これらの溶液は、有効化合物の可溶性塩またはその他の誘導体の水溶液を、例えばスクロースと組み合わせてシロップとしたものであり得る。懸濁液は本発明の不溶性有効化合物またはその薬学上許容される塩を、沈殿防止剤または香味剤とともに水と組み合わせて含み得る。

非経口注射用組成物は可溶性塩から製造してもよく、これらは凍結乾燥されてもされなくてもよく、発熱物質不含水性媒体またはその他の適当な非経口注射液に溶解させてもよい。

吸入による肺への局所送達のための乾燥粉末組成物は、例えば、吸入器(inhaler)または通気器(insufflator)で用いるための、例えばゼラチンのカプセルおよびカートリッジ、またはラミネートアルミホイルのブリスターで提供され得る。処方物は一般に、本発明の化合物の吸入用粉末混合物とラクトースまたはデンプンなどの好適な粉末基剤（担体物質）を含有する。ラクトースの使用が好ましい。

処方物の包装は、単位用量または複数用量送達に適したものであり得る。複数用量送達の場合には、この処方物は予め計量することもできるし、あるいは使用時に計量することもできる。従って、乾燥粉末吸入剤は、（ａ）単一用量、（ｂ）複数単位用量、および（ｃ）複数用量デバイスの３群に分類される。

第一種の単一用量吸入器では、単一用量は、ほとんどが硬ゼラチンカプセルである小容器に製造者により秤量されている。カプセルを別個の箱または容器から取り出し、その吸入器の受容部位に挿入しなければならない。次に、このカプセルを開けるか、またはピンもしくは切刃で孔を開けて、吸入の際の遠心力を用いてこれらの孔を通してカプセルから粉末を飛散または排出させるために吸気流の一部にカプセルを通り抜けさせなければならない。吸入後、空のカプセルを吸入器から再び取り外さなければならない。ほとんどの場合、カプセルの挿入および取り外しに吸入器の分解が必要とされ、これは患者によっては困難で煩わしいであろう操作である。吸入粉末用の硬ゼラチンカプセルの使用に関する他の欠点は、（ａ）周囲空気からの吸湿に対する保護が不十分なこと、（ｂ）カプセルが崩壊または亀裂が起こる極度の相対湿度に事前に曝された後の開放または穿孔に伴う問題、および（ｃ）カプセル断片の吸入の可能性である。さらに、多くのカプセル吸入器について、不完全な放出が報告されている。

いくつかのカプセル吸入器は、ＷＯ９２／０３１７５に記載されているように、貯蔵庫を有し、そこから個々のカプセルが受容チャンバーに移ることができ、そこで、穿孔および排出が起こる。他のカプセル吸入器は、用量放出のための空気路と一直線上となり得るカプセルチャンバーを備えた回転式貯蔵庫を有する（例えば、ＷＯ９１／０２５５８およびＧＢ２２４２１３４）。それらには、ディスクまたはストリップ上に提供される限定数の単位用量を有するブリスター吸入器とともに複数単位用量型の吸入器が含まれる。

ブリスター吸入器は、カプセル吸入器よりも優れた薬剤の湿度保護を提供する。粉末の利用は、カバーならびにブリスターホイルを穿孔すること、またはカバーホイルを剥離することにより得られる。ディスクの代わりにブリスターストリップを用いる場合、用量の数を増すことができるが、空のストリップを取り除くことが患者にとって不便である。従って、このような装置は、ストリップの送り出しとブリスターポケットの開口に用いる技術を含む、組み込み用量システムを用いて使い捨てである場合が多い。

複数用量吸入器には、予め測定された量の粉末製剤を含まない。それらは、比較的大きな容器と患者が操作しなければならない用量測定原理からなる。この容器は、容量排出により粉末バルクから個々に分離される複数用量を保持する。回転膜（例えば、ＥＰ００６９７１５）またはディスク（例えば、ＧＢ２０４１７６３；ＥＰ０４２４７９０；ＤＥ４２３９４０２およびＥＰ０６７４５３３）、回転シリンダー（例えば、ＥＰ０１６６２９４；ＧＢ２１６５１５９およびＷＯ９２／０９３２２）および回転錐台（例えば、ＷＯ９２／００７７１）を含む様々な用量測定原理が存在し、全て、容器からの粉末で充填されるべきキャビティーを有する。他の複数用量デバイスは、測定スライド（例えば、ＵＳ５２０１３０８およびＷＯ９７／００７０３）または容器から送達チャンバーまたは空気路へ一定量の粉末を排出するための局部または円周のくぼみを有する測定プランジャー（例えば、ＥＰ０５０５３２１、ＷＯ９２／０４０６８およびＷＯ９２／０４９２８）、または以下の特許出願番号：ＷＯ９７／０００７０３、ＷＯ０３／０００３２５およびＷＯ０３／０６１７４２に記載されているＧｅｎｕａｉｒ（登録商標）（旧名称はＮｏｖｏｌｉｚｅｒ ＳＤ２ＦＬ）の測定スライドを有する。

乾燥粉末吸入器からの適用とは別に、本発明の組成物はまた、噴射剤ガスにより、または薬理学的に活性な物質の溶液が、吸入可能な粒子のミストが生じるように高圧下で噴霧できる、いわゆるアトマイザーの手段により作動するエアゾールで投与することもできる。このようなアトマイザーは例えばＷＯ９１／１４４６８およびＷＯ９７／１２６８７に記載されている。

有効用量は、通常、１日あたり有効成分１〜２０００ｍｇの範囲である。１日用量は、１日あたり１回以上の処置、好ましくは１ないし４回の処置で投与され得る。

本発明の化合物の合成およびそこで用いるための中間体の合成を下記の製造例（中間体１〜２８）を含む実施例（１〜２０）により説明するが、それらは本発明の範囲を何ら制限するものではない。

^１Ｈ核磁気共鳴スペクトルは、Ｖａｒｉａｎ Ｇｅｍｉｎｉ ３００分光計で記録した。融点は、Ｂｕｅｃｈｉ Ｂ−５４０装置を用いて記録した。ＬＣＭＳクロマトグラフィー分離は、Ｓｙｍｍｅｔｒｙ Ｃ１８（２．１×１００ｍｍ、３．５ｍｍ）カラムを備えたＷａｔｅｒｓ ２７９５システムを用いて得た。検出器として、ＥＳイオン化を用いるＭｉｃｒｏｍａｓｓ ＺＭＤ質量分光計およびＷａｔｅｒｓ ９９６ダイオードアレイ検出器を用いた。移動相は、ギ酸（０．４６ｍｌ）、アンモニア（０．１１５ｍｌ）および水（１０００ｍｌ）（Ａ）、ならびにギ酸（０．４ｍｌ）、アンモニア（０．１ｍｌ）、メタノール（５００ｍｌ）およびアセトニトリル（５００ｍｌ）（Ｂ）：まず、２０分で０％〜９５％Ｂ、その後、９５％Ｂで４分とした。２回の注入間の再平衡化時間は５分であった。流速は０．４ｍｌ／分であった。注入量は５μｌであった。ダイオードアレイクロマトグラムは２１０ｎｍで行った。

調製物１
６−ブロモインドリン−２−オン

ａ）２−（４−ブロモ−２−ニトロフェニル）マロン酸ジメチル
１０℃にて、Ｎ，Ｎ’−ジメチルホルムアミド（５００ｍＬ）中、水素化ナトリウムの攪拌懸濁液（鉱油中６０％分散物、１６．２ｇ、４０５ｍｍｏｌ）に、Ｎ，Ｎ’−ジメチルホルムアミド（４５ｍＬ）中、マロン酸ジメチル（４０．３４ｇ、０．３０５ｍｏｌ）を滴下した。この混合物を室温で１時間攪拌した後、この反応混合物にＮ，Ｎ’−ジメチルホルムアミド（４５ｍＬ）中、４−ブロモ−１−フルオロ−２−ニトロベンゼン（４４．３８ｇ、２０２ｍｍｏｌ）を滴下した。この混合物を室温で７５分間攪拌した後、６５℃まで温めた。１時間後、減圧下で溶媒を除去し、残渣を酢酸エチルと水の混合物に取り、この混合物が淡黄色となるまで２Ｍ塩酸水溶液を加えた。有機層を分離し、水、ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、蒸発させた。粗生成物をジイソプロピルエーテルから再結晶させ、標題化合物（５５．０ｇ、８３％）を淡黄色固体として得た。
LRMS (m/z): 330/332 (M-1)^-.
¹H-NMRδ(CDCl₃): 3.81 (s, 6H), 5.28 (s, 1H), 7.43 (d, J=9.0 Hz, 1H), 7.78 (dd, J=9.0 and 3.0 Hz, 1H), 8.21 (d, J=4.0 Hz, 1H).

ｂ）２−（４−ブロモ−２−ニトロフェニル）酢酸
室温にて、ジメチルスルホキシド（２５０ｍＬ）中、２−（４−ブロモ−２−ニトロフェニル）マロン酸ジメチル（調製物１ａ、５５．４５ｇ、１７０ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、６Ｍ塩酸水溶液（２００ｍＬ）を加えた後、混合物を攪拌しながら１３０℃まで温めた。５時間後、この混合物を冷却し、水（４００ｍＬ）を攪拌しながら加え、この混合物を一晩放冷した。沈殿を濾過し、水で洗浄し、真空乾燥させ、標題化合物（４１．０ｇ、９４％）を白色固体として得た。
LRMS (m/z): 258/260 (M-1)-.
¹H-NMRδ(DMSO-d6): 3.98 (s, 2H), 7.53 (d, J=9.0 Hz, 1H), 7.95 (d, J=9.0 Hz, 1H), 8.27 (s, 1H), 12.66 (s, 1H).

ｃ）６−ブロモインドリン−２−オン
７５℃にて、酢酸（３９０ｍＬ）中、２−（４−ブロモ−２−ニトロフェニル）酢酸（調製物１ｂ、４６．６ｇ、２００ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、鉄（４０．０ｇ、７００ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた後、混合物を１００℃で１時間攪拌した。その後、この混合物を冷却し、酢酸エチルを加えた。この混合物をセライト（登録商標）で濾過し、溶媒を蒸発させた。粗生成物を０．１Ｍ塩酸水溶液、水、ジエチルエーテルで洗浄し、乾燥させ、標題化合物（２２．０ｇ、５８％）を固体として得た。
LRMS (m/z): 212/214 (M+1)+.
¹H-NMRδ(DMSO-d6): 3.45 (s, 2H), 6.94 (s, 1H), 7.09-7.17 (m, 2H), 10.50 (s, 1H).

調製物２
６’−ブロモスピロ［シクロペンタン−１，３’−インドリン］−２’−オン

−７８℃にて、テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中、６−ブロモインドリン−２−オン（調製物１、１．００ｇ、４．７ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミン（１．４２ｍＬ、９．４ｍｍｏｌ）の攪拌懸濁液に、ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中２．５Ｍ、３．８ｍＬ、９．５ｍｍｏｌ）を３０分かけて滴下した。この混合物を１時間攪拌した後、１，４−ジヨードブタン（３．１１ｍＬ、２３．６ｍｍｏｌ）を５分かけて滴下した。この混合物を１時間かけて−２０℃まで温め、この温度でさらに１時間攪拌した後、室温まで温めた。室温で３時間攪拌した後、この反応物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、この混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水、ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、蒸発させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（１０：１ヘキサン／酢酸エチル）により精製し、標題化合物（０．５７ｇ、４５％）を淡桃色の固体として得た。
LRMS (m/z): 266/268 (M+1)⁺.
¹H-NMRδ(CDCl₃): 1.81-2.20 (m, 8H), 7.02-7.06 (m, 2H), 7.14-7.18 (m, 1H), 7.83 (brs, 1H).

調製物３
６’−ブロモ−５’−クロロスピロ［シクロペンタン−１，３’−インドリン］−２’−オン

クロロホルム（５ｍＬ）中、６’−ブロモスピロ［シクロペンタン−１，３’−インドリン］−２’−オン（調製物２、０．２０ｇ、０．７５ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ−クロロスクシンイミド（５００ｍｇｇ、３．７５ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を攪拌し、加熱還流した。６時間後、この混合物を室温まで冷却した。この反応物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、この混合物をクロロホルムで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、蒸発させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（８：２ヘキサン／酢酸エチル）により精製し、標題化合物（０．１７ｇ、７５％）を白色固体として得た。
LRMS (m/z): 298/300 (M-1)^-.
¹H-NMRδ(CDCl₃): 1.84-1.99 (m, 4H), 2.07-2.14 (m, 2H), 2.18-2.24 (m, 2H), 7.26 (brs, 2H).

調製物４
６’−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）スピロ［シクロペンタン−１，３’−インドリン］−２’−オン

Ｎ，Ｎ’−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）中、６’−ブロモスピロ［シクロペンタン−１，３’−インドリン］−２’−オン（調製物２、０．２０ｇ、０．７７ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）二ホウ素（０．２９ｇ、１．１５ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（０．３８ｇ、３．８５ｍｍｏｌ）および１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）二塩酸塩ジクロロメタン複合体（０．０６ｇ、０．０８ｍｍｏｌ）の混合物をＢｉｏｔａｇｅ Ｉｎｉｔｉａｔｏｒマイクロ波合成装置にて１２０℃で３０分間加熱した。次に、この混合物を冷却し、溶媒を蒸発させた。この残渣に酢酸エチルを加え、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、蒸発させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（３：１ヘキサン／酢酸エチル）により精製し、標題化合物（０．０７ｇ、３０％）を固体として得た。
LRMS (m/z): 314 (M+1)⁺.
¹H-NMRδ(CDCl₃): 1.34 (s, 12H), 1.83-1.91 (m, 2H), 1.94-2.10 (m, 4H), 2.15-2.23 (m, 2H), 7.21 (d, J=9.0 Hz, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.45 (brs, 1H), 7.45 (d, J=9.0 Hz, 1H).

調製物５
６−ブロモ−２’，３’，５’，６’−テトラヒドロスピロ［インドリン−３，４’−ピラン］−２−オン

６−ブロモインドリン−２−オン（調製物１）および１−ヨード−２−（２−ヨードエトキシ）エタンから、調製物２に記載されている実験手順に従い、その後、粗生成物をジエチルエーテル／ヘキサン（１：１）、次いで酢酸エチル、最後にジエチルエーテルでトリチュレートし、白色固体として得た（３３％）。
LRMS (m/z): 282/284 (M+1)⁺.
¹H-NMRδ(DMSO-d₆): 1.71 (m, 4H), 3.81 (m, 2H), 4.01 (m, 2H), 6.98 (d, J=1.65 Hz, 1H), 7.14 (dd, J=7.97 Hz, J=1.65 Hz, 1H), 7.47 (d, J=7.97 Hz, 1H), 10.55 (s, NH).

調製物６
６−ブロモ−２’，３’，５’，６’−テトラヒドロスピロ［インドリン−３，４’−ピラン］−２−オン

ａ）６−ブロモ−２−オキソインドリン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
テトラヒドロフラン（１５０ｍＬ）中、６−ブロモインドリン−２−オン（調製物１、３．０ｇ、１４．２ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（４．６３ｇ、２１．２ｍｍｏｌ）および炭酸水素ナトリウム（１０．７ｇ、１２７ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を加熱還流した。３時間後、この混合物を冷却し、濾過し、濾液を真空濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（１０：１ヘキサン／酢酸エチル）により精製し、標題化合物（３．５８ｇ、８１％）を白色固体として得た。
LRMS (m/z): 312/314 (M+1)⁺.
¹H-NMRδ(CDCl₃): 1.65 (s, 9H), 3.66 (s, 2H), 7.10(d, 1H), 7.27 (d, 1H), 8.03 (s, 1H).

ｂ）６−ブロモ−２−オキソ−２’，３’，５’，６’−テトラヒドロスピロ［インドリン−３，４’−ピラン］−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
アルゴン雰囲気下、−２０℃にて、Ｎ，Ｎ’−ジメチルホルムアミド（２５０ｍＬ）中、６−ブロモ−２−オキソインドリン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（調製物６ａ、６．０ｇ、１６．０ｍｍｏｌ）および１−ヨード−２−（２−ヨードエトキシ）エタン（６．５８ｇ、１７．６ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、炭酸セシウム（２０．７ｇ、６３．５ｍｍｏｌ）を２０分かけて少量ずつ加えた。添加後、この混合物を室温まで温め、３時間攪拌した。この反応混合物に酢酸（１．１ｍＬ）、次いで、酢酸エチルおよび水を加え、有機層を分離し、水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、蒸発させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（１０：１〜５：１ヘキサン／酢酸エチル）により精製し、標題化合物（４．５０ｇ、６１％）を淡黄色固体として得た。
LRMS (m/z): 382/384 (M+1)⁺.
¹H-NMRδ(CDCl₃): 1.65 (s, 9H), 1.86 (m, 4H), 3.90 (m, 2H), 4.23 (m, 2H), 7.17(d, J=7.97 Hz, 1H), 7.33 (d, J=7.97 Hz, 1H), 8.07 (s, 1H)

ｃ）６−ブロモ−２’，３’，５’，６’−テトラヒドロスピロ［インドリン−３，４’−ピラン］−２−オン
１，４−ジオキサン（２５ｍＬ）中、６−ブロモ−２−オキソ−２’，３’，５’，６’−テトラヒドロスピロ［インドリン−３，４’−ピラン］−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（調製物６ｂ、４．２０ｇ、１１．０ｍｍｏｌ）および５Ｍ塩化水素溶液の混合物を室温で攪拌した。５時間後、この混合物を真空濃縮し、標題化合物（３．２０ｇ、９８％）を淡桃色の固体として得た。
LRMS (m/z): 278/280 (M-1)⁺.
¹H-NMRδ(DMSO-d₆): 1.71 (m, 4H), 3.81 (m, 2H), 4.01 (m, 2H), 6.98 (d, J=1.65 Hz, 1H), 7.14 (dd, J=7.97 Hz, J=1.65 Hz, 1H), 7.47 (d, J=7.97 Hz, 1H), 10.55 (s, NH).

調製物７
６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２’，３’，５’，６’−テトラヒドロスピロ［インドリン−３，４’−ピラン］−２−オン

炉で乾燥させた再封可能なシュレンク管に６−ブロモ−２’，３’，５’，６’−テトラヒドロスピロ［インドリン−３，４’−ピラン］−２−オン（調製物８、０．１０ｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）二ホウ素（０．１８ｇ、０．７１ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（０．０７ｇ、０．７０ｍｍｏｌ）およびジメチルスルホキシド（１ｍＬ）を充填した。このシュレンク管に対してアルゴンの排出−再充填を３回行い、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）二塩酸塩ジクロロメタン複合体（０．０２ｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を加えた。アルゴンの排出−再充填をさらに３回行った後、シュレンク管に蓋をし、９０℃の油浴に入れた。１６時間後、この混合物を冷却し、酢酸エチルを加えた。有機層を水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、蒸発させた。この混合物をシリカカートリッジで濾過し、ヘキサン／酢酸エチルで溶出し、標題化合物を定量的収量で淡黄色油性残渣として得、これをそれ以上精製せずに用いた。
LRMS (m/z): 330 (M+1)⁺.
¹H-NMRδ(CDCl₃): 1.35 (m, 12H), 1.89-1.91 (m, 4H), 3.91-3.95 (m, 2H), 4.23-4.27 (m, 2H), 7.33 (s, 1H), 7.40 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.77 (brs, 1H).

調製物８
６−ブロモ−３，３−ジメチルインドリン−２−オン

ａ）Ｎ’−（３−ブロモフェニル）イソブチロヒドラジド
０℃にて、ジクロロメタン中、３−ブロモフェニルヒドラジン（６．１０ｇ、２７．３０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（７．６０ｍＬ、５４．５０ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、無水イソ酪酸（４．８０ｍＬ、２８．７０ｍｍｏｌ）を滴下した。添加後、この混合物を周囲温度まで温め、３時間攪拌した。次に、この混合物を真空濃縮し、残渣を酢酸エチルと水で分液した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、蒸発させた。残渣をジエチルエーテルでトリチュレートし、固体を濾過し、乾燥させ、標題化合物（５．５０ｇ、７８％）を白色固体として得た。
LRMS (m/z): 257/259 (M+1)⁺.
¹H-NMRδ(CDCl₃): 1.22-1.25 (d, 6H), 2.43-2.51 (m, 1H), 6.16 (brs, 1H), 6.72-6.75 (m, 1H), 6.95 (brs, 1H), 7.00-7.11 (m, 2H), 7.33 (brs, 1H).

ｂ）６−ブロモ−３，３−ジメチルインドリン−２−オン
エアコンデンサーを備えたガラス管にて、Ｎ’−（３−ブロモフェニル）イソブチロヒドラジド（調製物８ａ、３．１０ｇ、１１．９０ｍｍｏｌ）および水素化カルシウム（０．７５ｇ、１７．９ｍｍｏｌ）の混合物を２５分かけて１８０℃まで、その後、１５分かけて２１０℃まで、最後に３０分かけて２３０℃まで加熱した。次に、この混合物を室温まで冷却し、攪拌しながらメタノールと水の混合物を加え、ガスの発生が収まった後、ｐＨが１〜２となるまで濃塩酸を加えた。その後、水を加え、この混合物を１００℃まで加熱した。１時間後、この混合物を０℃まで冷却し、６Ｎ水酸化ナトリウム水溶液でｐＨ３とし、酢酸エチルで抽出した。有機層を水およびブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、蒸発させ、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（１０：１ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）で精製し、標題化合物（０．７０ｇ、２４％）を白色固体として得た。
LRMS (m/z): 240/242 (M+1)⁺.
¹H-NMRδ(CDCl₃): 1.39 (s, 6H), 7.06 (d, J=9.0 Hz, 1H), 7.09 (s, 1H), 7.19 (d, J=9.0 Hz, 1H), 8.24 (brs, 1H).

調製物９
３，３−ジメチル−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）インドリン−２−オン

６−ブロモ−３，３−ジメチルインドリン−２−オン（調製物８）から、調製物７に記載されている実験手順に従い、固体として得た。所望の粗化合物が定量的収量で得られ、それ以上の精製せずに用いた。
LRMS (m/z): 288 (M+1)⁺.
¹H-NMRδ(CDCl₃): 1.26-1.40 (m, 18H), 7.23 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.54 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.00 (brs, 1H).

調製物１０
６’−ブロモ−４，４−ジフルオロスピロ［シクロヘキサン−１，３’−インドリン］−２’−オン

ａ）６’−ブロモスピロ［シクロヘキサン−１，３’−インドリン］−２’，４−ジオン
ジメチルスルホキシド（７ｍＬ）中、６−ブロモインドリン−２−オン（調製物１、３．００ｇ、１４．２ｍｍｏｌ）の懸濁液に、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．０８５ｇ、０．８０ｍｍｏｌ）を加え、周囲温度で１０分間攪拌した後、この混合物を４０〜４５℃まで加熱し、７０分かけてアクリル酸メチル（４．００ｍＬ、４４．４０ｍｍｏｌ）を滴下した。添加後、この混合物を１時間攪拌した後、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（３．８２ｇ、３４．００ｍｍｏｌ）を、温度を５０℃より低く維持しながら、３０分かけて少量ずつ追加した。次に、この混合物を１００℃まで加熱し、１．５時間攪拌した。水（４５ｍＬ）を加え、８５℃で４時間加熱を続けた後、この混合物を一晩放冷した。得られた沈殿を濾過し、固体を水およびヘキサンで洗浄し、粗生成物を得た。エチルアルコールから再結晶させ、標題化合物（１．９５ｇ、４２％）を白色固体として得た。
LRMS (m/z): 292/294 (M-1)^-.
¹H-NMRδ(DMSO-d₆): 1.99-2.08 (m, 2H), 2.13-2.22 (m, 2H), 2.41-2.50 (m, 2H), 2.82-2.92 (m, 2H), 7.07 (d, J=3.0 Hz, 1H), 7.21 (dd, J=9.0/3.0 Hz, 1H), 7.50 (d, J=9.0 Hz, 1H), 10.70 (brs, 1H).

ｂ）６’−ブロモ−４，４−ジフルオロスピロ［シクロヘキサン−１，３’−インドリン］−２’−オン
ジクロロメタン（３ｍＬ）中、６’−ブロモスピロ［シクロヘキサン−１，３’−インドリン］−２’，４−ジオン（調製物１０ａ、０．３０ｇ、１．００ｍｍｏｌ）の懸濁液に三フッ化（ジエチルアミノ）硫黄（０．４０ｍＬ、３．１０ｍｍｏｌ）を滴下した。この混合物を周囲温度で一晩攪拌した後、氷水混合物に滴下した。２０分間攪拌した後、この混合物を４％炭酸水素ナトリウム水溶液で中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、蒸発させ、油状物を得た。逆相クロマトグラフィー（Ｗａｔｅｒｓ（ｃ）からのＣ−１８シリカ、溶出剤として水／アセトニトリル／メタノール［０．１％ｖ／ｖギ酸緩衝］０％〜６０％）により精製し、標題化合物（０．１３ｇ、４１％）を白色固体として得た。
LRMS (m/z): 314/316 (M-1)^-.
¹H-NMRδ(CDCl₃): 1.80-2.20 (m, 6H), 2.60 (m, 2H), 7.02-7.21 (m, 3H), 7.80 (brs, 1H).

調製物１１
４，４−ジフルオロ−６’−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）スピロ［シクロヘキサン−１，３’−インドリン］−２’−オン

６’−ブロモ−４，４−ジフルオロスピロ［シクロヘキサン−１，３’−インドリン］−２’−オン（調製物１０）から、調製物７に記載されている実験手順に従い、その後、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（１：１ヘキサン／酢酸エチル）により精製し、白色固体として（７６％）得た。
LRMS (m/z): 362 (M-1)^-.
¹H-NMRδ(CDCl₃): 1.36 (s, 12H), 1.94-2.18 (m, 6H), 2.54-2.75 (m, 2H), 7.27 (d, J=6.0 Hz, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.55 (d, J=6.0 Hz, 1H), 8.26 (brs, 1H).

調製物１２
６’−ブロモ−４−ヒドロキシ−４−メチルスピロ［シクロヘキサン−１，３’−インドリン］−２’−オン

−７８℃にて、テトラヒドロフラン（３０ｍＬ）中、６’−ブロモスピロ［シクロヘキサン−１，３’−インドリン］−２’，４−ジオン（調製物１０ａ、１．００ｇ、３．４０ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、メチルリチウム（ジエチルエーテル中１．６Ｍ、４．８９ｍＬ、７．８２ｍｍｏｌ）を滴下した。この混合物を３時間かけて０℃まで温め、室温でさらに４．５時間攪拌した。この反応物に飽和塩化アンモニウム水溶液（２０ｍＬ）を加え、この混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、蒸発させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（９７：３ジクロロメタン／メタノール）により精製し、標題化合物の２つの純粋な異性体を得た。

主要異性体（６６１ｍｇ、６３％）は白色固体として得られた。
LRMS (m/z): 310/312 (M+1)⁺.
¹H-NMRδ(CDCl₃): 1.39 (s, 3H), 1.47-1.60 (m, 3H), 1.78-1.97 (m, 4H), 2.16-2.26 (m, 2H), 7.08 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7.15 (dd, J=8.0/1.65 Hz, 1H), 7.21 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.66 (brs, 1H).

副生異性体（２４４ｍｇ、２３％）は白色固体として得られた。
LRMS (m/z): 310/312 (M+1)⁺.
¹H-NMRδ(CDCl₃): 1.15 (brs, 1H), 1.39 (s, 3H), 1.61-1.73 (m, 2H), 2.02-2.12 (m, 3H), 2.19-2.28 (m, 3H), 7.01 (s, 1H), 7.16 (s, 2H), 7.51 (brs, 1H).

調製物１３
４−ヒドロキシ−４−メチル−６’−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）スピロ［シクロヘキサン−１，３’−インドリン］−２’−オン

６’−ブロモ−４−ヒドロキシ−４−メチルスピロ［シクロヘキサン−１，３’−インドリン］−２’−オン（調製物１２、主要異性体）から、調製物７に記載されている実験手順に従い、固体として得た。所望の粗化合物が定量的収量で得られ、それ以上精製せずに用いた。
LRMS (m/z): 358 (M+1)⁺.

調製物１４
６’−ブロモ−４−（２−モルホリノエトキシ）スピロ［シクロヘキサン−１，３’−インドリン］−２’−オン

ａ）６’−ブロモ−４，４−ビス（２−クロロエトキシ）スピロ［シクロヘキサン−１，３’−インドリン］−２’−オン
ジクロロメタン（２０ｍＬ）およびトルエン（４０ｍＬ）中、６’−ブロモスピロ［シクロヘキサン−１，３’−インドリン］−２’，４−ジオン（調製物１０ａ、４．０ｇ、１３．６ｍｍｏｌ）、２−クロロエタノール（２０ｍＬ）、メタンスルホン酸（０．２５ｍＬ）および新しく活性化したモレキュラーシーブス（２０ｇ）の混合物を周囲温度で４日間攪拌した。固体炭酸水素ナトリウムを加えてこの混合物を中和し、この懸濁液を濾過し、濾過ケーキをジクロロメタンで数回洗浄した。濾液および洗液を合わせ、蒸発させ、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（２００：１ジクロロメタン／メタノール）により精製し、標題化合物（３．９ｇ、６６％）を白色固体として得た。
LRMS (m/z): 436 (M-1)⁺.
¹H-NMRδ(DMSO-d₆): 1.69 (m, 4H), 1.86 (m, 2H), 2.15 (m, 2H), 3.74 (m, 6H), 3.81 (m, 2H), 6.96 (s, 1H), 7.16 (m, 2H), 10.48 (s, 1H).

ｂ）６’−ブロモ−４−（２−モルホリノエトキシ）スピロ［シクロヘキサン−１，３’−インドリン］−２’−オン
ジクロロメタン（５ｍＬ）中、６’−ブロモ−４，４−ビス（２−クロロエトキシ）スピロ［シクロヘキサン−１，３’−インドリン］−２’−オン（調製物１４ａ、０．８１ｇ、１．９ｍｍｏｌ）の攪拌冷却（氷浴）懸濁液に、水素化ホウ素亜鉛（ジエチルエーテル中０．２５Ｍ、３．４８ｍＬ、０．８７ｍｍｏｌ）の溶液を５分かけて滴下した。次に、塩化トリメチルシリル（０．４６ｍＬ、３．６４ｍｍｏｌ）を滴下し、この混合物を周囲温度まで温め、一晩攪拌した。この混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および酢酸エチルを加え、１時間攪拌を続けた。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、蒸発させ、白色固体を得た。この固体をＮ，Ｎ’−ジメチルホルムアミド（６ｍＬ）に取り、モルホリン（０．４５ｍＬ、５．１ｍｍｏｌ）およびヨウ化ナトリウム（０．２ｇ、１．６ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を密閉試験管中で攪拌しながら８５℃まで加熱した。一晩攪拌した後、この混合物を水で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、この混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を２Ｍ塩酸水溶液（３×２０ｍＬ）で抽出し、合わせた水層を酢酸エチルで洗浄した。得られた水溶液を固体水酸化ナトリウムで強塩基性とした後、酢酸エチルで抽出した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、蒸発させ、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（１００：１〜２５：１ジクロロメタン／メタノール）により精製し、標題化合物（０．２１ｇ、２８％、９２：８異性体混合物）を白色固体として得た。
LRMS (m/z): 409/411 (M+1)⁺.

調製物１５
４−（２−モルホリノエトキシ）−６’−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）スピロ［シクロヘキサン−１，３’−インドリン］−２’−オン

６’−ブロモ−４−（２−モルホリノエトキシ）スピロ［シクロヘキサン−１，３’−インドリン］−２’−オン（調製物１４）から、調製物７に記載されている実験手順に従い、褐色の油状物として得た。所望の粗化合物が定量的収量で得られ、それ以上精製せずに用いた。
LRMS (m/z): 457 (M+1)⁺.

調製物１６
６’−ブロモ−２，３，５，６−テトラヒドロスピロ［ピラン−４，３’−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン

ａ）５−ブロモ−２−クロロ−３−ニトロピリジン
５−ブロモ−２−ヒドロキシ−３−ニトロピリジン（１６．５４ｇ、８０ｍｍｏｌ）および塩化チオニル（４３ｍＬ）の混合物にＮ，Ｎ’−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）を加え、この混合物を攪拌し、加熱還流した。１時間後、この溶液を冷却し、溶媒を蒸発させた。この混合物をトルエンとともに共蒸発させ、暗色の固体を得た。フラッシュクロマトグラフィー（１０：１ヘキサン／酢酸エチル）により精製し、標題化合物（１４．６３ｇ、８２％）を黄色固体として得た。
¹H-NMRδ(CDCl₃): 8.38 (d, J=3.0 Hz, 1H), 8.70 (d, J=3.0 Hz, 1H).

ｂ）２−（５−ブロモ−３−ニトロピリジン−２−イル）マロン酸ジベンジル
ジメトキシエタン（５５ｍＬ）中、水素化ナトリウム（鉱油中６０％、２．００ｇ、５０．５ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ジメトキシエタン（４０ｍＬ）中、マロン酸ジベンジル（１４．３５ｇ、５０．５ｍｍｏｌ）を滴下した。添加後、この混合物をさらに３０分間攪拌し、ジメトキシメタン（５０ｍＬ）中、ブロモ−２−クロロ−３−ニトロピリジン（調製物１６ａ、６．００ｇ、２５．３ｍｍｏｌ）の溶液を滴下し、この赤色の混合物を一晩攪拌した。この混合物を水に注ぎ、溶液のｐＨを１Ｍ塩酸水溶液で３に調整し、この混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、蒸発させた。残渣を最少量のトルエンに溶解させ、反応容器を擦りながら数容量のヘキサンを加えて固体を得、これを濾過および乾燥した後に標題化合物（１０．６０ｇ、８０％）を得た。
LRMS (m/z): 485/487 (M+1)⁺.
¹H-NMRδ(CDCl₃): 5.24 (s, 1H), 5.25 (s, 1H), 7.30-7.35 (m, 10H), 8.61 (s, 1H), 8.80 (s, 1H).

ｃ）６−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン
氷酢酸（５０ｍＬ）中、２−（５−ブロモ−３−ニトロピリジン−２−イル）マロン酸ジベンジル（調製物１６ｂ、１．７８ｇ、３．７０ｍｍｏｌ）の溶液に、鉄粉（０．８２ｇ、１４．６０ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を攪拌しながら１２０℃まで加熱した。７時間後、この混合物を冷却し、一晩静置した。この反応物を氷水に注ぎ、まず酢酸エチルで、次いでクロロホルムで抽出した。合わせた有機抽出液をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、真空蒸発させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（９８：２ジクロロメタン／メタノール）により精製し、標題化合物（０．４２ｇ、５４％）を桃色の固体として得た。
LRMS (m/z): 213/215 (M+1)⁺.
¹H-NMRδ(DMSO-d₆): 3.58 (s, 2H), 7.31 (d, J=3.0 Hz, 1H), 8.18 (d, J=3.0 Hz, 1H), 10.69 (brs, 1H).

ｄ）６’−ブロモ−２，３，５，６−テトラヒドロスピロ［ピラン−４，３’−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン
６−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン（調製物１６ｃ）および１−ヨード−２−（２−ヨードエトキシ）エタンから、調製物２に記載されている実験手順に従い、その後、フラッシュクロマトグラフィー（９８：２ジクロロメタン／メタノール）により精製し、灰白色固体として得た（１３％）。
LRMS (m/z): 283/285 (M+1)⁺.
¹H-NMRδ(DMSO-d₆): 1.63-1.84 (m, 4H), 3.87-4.07 (m, 4H), 7.41 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 10.78 (brs, 1H).

調製物１７
２’−オキソ−１’，２，２’，３，５，６−ヘキサヒドロスピロ［ピラン−４，３’−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン］−６’−イルボロン酸

炉で乾燥させた再封可能なシュレンク管に６’−ブロモ−２，３，５，６−テトラヒドロスピロ［ピラン−４，３’−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン（調製物１６、０．３５０ｇ、１．２４ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）二ホウ素（０．４７０ｇ、１．８５ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（０．２４０ｇ、２．４８ｍｍｏｌ）およびジメチルスルホキシド（４ｍＬ）を充填した。このシュレンク管に対してアルゴンの排出−再充填を３回行い、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）二塩酸塩ジクロロメタン複合体（０．０６ｇ、０．０７ｍｍｏｌ）を加えた。アルゴンの排出−再充填をさらに３回行った後、このシュレンク管に蓋をし、１１０℃の油浴に入れた。１６時間後、この混合物を冷却し、酢酸エチルを加え、有機層を２Ｍ塩酸水溶液で抽出した。水相を酢酸エチルで洗浄し、溶液のｐＨを６Ｍ水酸化ナトリウム水溶液で６に調整し、酢酸エチルで抽出した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、蒸発させ、標題化合物を定量的収量で褐色油性残渣として得、これをそれ以上精製せずに用いた。
LRMS (m/z): 249 (M+1)⁺.

調製物１８
６’−ブロモスピロ［シクロヘキサン−１，３’−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン］−２’，４（１’Ｈ）−ジオン

ジメチルスルホキシド（４ｍＬ）中、６−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン（調製物１６ｃ、０．８７ｇ、４．１ｍｍｏｌ）の懸濁液に、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．０３ｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を加え、室温で１０分間攪拌した後、この混合物を４０〜４５℃まで加熱し、アクリル酸メチル（１．１４ｍＬ、１２．７１ｍｍｏｌ）を６０分かけて滴下した。添加後、この混合物を２時間攪拌した後、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１．４ｇ、１２．２１ｍｍｏｌ）を、温度を５０℃より低く保ちながら、３０分かけて少量ずつ追加した。次に、この混合物を１００℃まで加熱し、２時間攪拌した。水（２０ｍＬ）を加え、８５℃で２時間加熱を続けた後、この混合物を一晩放冷した。酢酸エチルを加え、有機層を水、ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、蒸発させ、標題化合物（０．６０ｇ、５０％）を白色固体として得た。
LRMS (m/z): 293/295 (M-1)⁺.
¹H-NMRδ(CDCl₃): 2.14 (m, 2H), 2.27 (m, 2H), 2.73 (m, 2H), 3.01 (m, 2H), 7.40 (d, J=1.5 Hz, 1H), 8.29 (d, J=1.5 Hz, 1H), 8.44 (br s, 1H).

調製物１９
６’−ブロモ−４−ヒドロキシ−４−メチルスピロ［シクロヘキサン−１，３’−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン

−７８℃にて、テトラヒドロフラン（３０ｍＬ）中、６’−ブロモスピロ［シクロヘキサン−１，３’−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン］−２’，４（１’Ｈ）−ジオン（調製物１８、１．００ｇ、３．３９ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、メチルリチウム（ジエチルエーテル中１．６Ｍ、４．８８ｍＬ、７．８１ｍｍｏｌ）を滴下した。この混合物を３時間かけて０℃まで温め、周囲温度で一晩攪拌した。−７８℃で、さらなるメチルリチウム（ジエチルエーテル中１．６Ｍ、４．２４ｍＬ、６．７８ｍｍｏｌ）を滴下し、この混合物を周囲温度まで温め、周囲温度で一晩攪拌した。この反応物に飽和塩化アンモニウム水溶液（２０ｍＬ）を加え、この混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、蒸発させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し（１：１〜３：１酢酸エチル／ヘキサン中０．１％Ｅｔ_３Ｎ）、標題化合物の２つの純粋な異性体を得た。

主要異性体（２８３ｍｇ、２７％）は白色固体として得られた。
LRMS (m/z): 309/311 (M-1)^-.

副生異性体（２６０ｍｇ、２５％）は白色固体として得られた。
LRMS (m/z): 309/311 (M-1)^-.

調製物２０
４−ヒドロキシ−４−メチル−２’−オキソ−１’，２’−ジヒドロスピロ［シクロヘキサン−１，３’−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン］−６’−イルボロン酸

６’−ブロモ−４−ヒドロキシ−４−メチルスピロ［シクロヘキサン−１，３’−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン（調製物１９、主要異性体）から、調製物１７に記載されている実験手順に従い、固体として得た。所望の粗化合物が定量的収量で得られ、それ以上精製せずに用いた。
LRMS (m/z): 275 (M-1)^-.

調製物２１
４−ヒドロキシ−４−メチル−２’−オキソ−１’，２’−ジヒドロスピロ［シクロヘキサン−１，３’−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン］−６’−イルボロン酸

６’−ブロモ−４−ヒドロキシ−４−メチルスピロ［シクロヘキサン−１，３’−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン（調製物１９、副生異性体）から、調製物１７に記載されている実験手順に従い、その後、フラッシュクロマトグラフィーにより精製し（１００％ジクロロメタン〜７０：２９：１ジクロロメタン／メタノール／酢酸）、白色固体として得た（２７％）。得られた残渣をジクロロメタンに溶解させ、飽和ＮａＨＣＯ_３溶液で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、蒸発させ、標題化合物を得た。
LRMS (m/z): 275 (M-1)^-.

調製物２２
３−（シクロプロピルアミノ）ベンゾ［ｄ］イソキサゾール−７−イルボロン酸

ａ）２−フルオロ−３−ヨードベンゾニトリル
−７８℃にて、テトラヒドロフラン（６０ｍＬ）中、２，２，６，６−テトラメチルピペリジン（６．９０ｍＬ、１４１ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中２．５Ｍ、１６．８ｍＬ、４２ｍｍｏｌ）を滴下した。この混合物を−５０℃で３０分間攪拌した後、−７８℃にてこの混合物にテトラヒドロフラン（２５ｍＬ）中、２−フルオロベンゾニトリル（４．４ｇ、３７ｍｍｏｌ）を滴下した。この反応物を３０分かけて−５０℃まで温めた後、−７８℃まで冷却し、テトラヒドロフラン（２５ｍＬ）中、ヨウ素（１０．２０ｇ、４０ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。その後、この混合物を周囲温度まで温めた。１時間後、この反応物に飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液を加え、この混合物をジエチルエーテルで抽出した。有機層を水、ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、蒸発させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し（２０：１ヘキサン／酢酸エチル）、標題化合物（７．８６ｇ、８７％）を固体として得た。
¹H-NMRδ(CDCl₃): 7.04 (t, J=9.0 Hz, 1H), 7.60-7.65 (m, 1H), 7.99-8.04 (m, 1H).

ｂ）２−フルオロ−３−ヨード安息香酸
２−フルオロ−３−ヨードベンゾニトリル（調製物２２ａ、５．００ｇ、２０．２ｍｍｏｌ）、ジオキサン（１６ｍＬ）および硫酸（２５ｍＬ）の混合物を１１５℃まで加熱した。４時間後、この混合物を冷却し、濾過した。濾液に水を加え、この混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、蒸発させ、標題化合物（４．４２ｇ、８２％）を固体として得た。
LRMS (m/z): 265 (M-1)^-.
¹H-NMRδ(CDCl₃): 6.94-7.01 (m, 1H), 7.90-7.97 (m, 2H).

ｃ）（２−フルオロ−３−ヨードフェニル）メタノール
０℃にて、テトラヒドロフラン（２５ｍＬ）中、２−フルオロ−３−ヨード安息香酸（調製物２２ｂ、４．３９ｇ、１６．５ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、ホウ酸トリメチル（１．９２ｍＬ、１７．２ｍｍｏｌ）を滴下し、この混合物をこの温度でさらに１５分間攪拌した。次に、０℃にて、この混合物にテトラヒドロフラン（３ｍＬ）中、ボラン−硫化メチル複合体（１０Ｍ、４．４ｍＬ、４４ｍｍｏｌ）を滴下し、この混合物を室温まで温めた。１時間後、メタノール（１０ｍＬ）を滴下することによりこの混合物を注意深くクエンチした。一晩攪拌した後、この混合物を真空濃縮し、この残渣に酢酸エチルを加えた。有機層を飽和炭酸カリウム水溶液、ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、蒸発させ、標題化合物（４．０３ｇ、９７％）を油状物として得た。
¹H-NMRδ(CDCl₃): 1.85 (t, J=6.0 Hz, 1H), 4.78 (d, J=6.0 Hz, 2H), 6.93 (t, J=9.0 Hz, 1H), 7.39-7.44 (m, 1H), 7.66-7.71 (m, 1H).

ｄ）２−フルオロ−３−ヨードベンズアルデヒド
ジクロロメタン（１４０ｍＬ）中、（２−フルオロ−３−ヨードフェニル）メタノール（調製物２２ｃ、４．０３ｇ、１６ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、酸化マンガン（ＩＶ）（１５．４０ｇ、１７７ｍｍｏｌ）を少量ずつ加え、この混合物を５０℃で攪拌した。３時間後、この混合物をセライト（登録商標）で濾過し、溶媒を蒸発させ、標題化合物（２．１０ｇ、５３％）を白色固体として得た。
¹H-NMRδ(CDCl₃): 7.07 (t, J=9.0Hz, 1H), 7.82-7.88 (m, 1H), 7.99-8.04 (m, 1H), 10.34 (s, 1H).

ｅ）２−フルオロ−３−ヨードベンズアルデヒドオキシム
エタノール（１０ｍＬ）中、２−フルオロ−３−ヨードベンズアルデヒド（調製物２２ｄ、２．１０ｇ、８．４ｍｍｏｌ）の攪拌懸濁液に、塩酸ヒドロキシルアミン（９ｍＬ、６４．８ｍｍｏｌ）の５０％水溶液を加え、この混合物を、溶液が形成されるまで若干温めた。室温で３日間攪拌した後、この混合物を真空濃縮し、残渣に水を加えた。この混合物を酢酸エチルで抽出し、有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、蒸発させ、標題化合物（２．１５ｇ、９７％）を固体として得た。
¹H-NMRδ(CDCl₃): 6.91-6.96 (m, 1H), 7.71-7.80 (m, 2H), 7.91 (s, 1H), 8.35 (s, 1H).

ｆ）Ｎ−シクロプロピル−２−フルオロ−Ｎ’−ヒドロキシ−３−ヨードベンズイミドアミド
Ｎ，Ｎ’−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）中、２−フルオロ−３−ヨードベンズアルデヒドオキシム（調製物２２ｅ、２．１５ｇ、８．１ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、Ｎ−クロロスクシンイミド（１．２０ｇ、８．９ｍｍｏｌ）を少量ずつ加え、この混合物を５５℃で１５分間攪拌した。周囲温度まで冷却した後、水を加え、この混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、蒸発させた。残渣をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に取り、氷水浴により冷却し、シクロプロピルアミン（２．９０ｍＬ、４１．９ｍｍｏｌ）を滴下した。室温で３時間攪拌した後、この反応物に水を加え、この混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、蒸発させ、標題化合物（２．５３ｇ、９６％）を白色固体として得た。
LRMS (m/z): 321 (M+1)⁺.
¹H-NMRδ(CDCl₃): 0.35-0.43 (m, 4H), 2.41-2.47 (m, 1H), 5.64 (br s, 1H), 6.96 (t, J=6.0Hz, 1H), 7.34-7.40 (m, 1H), 7.80-7.86 (m, 1H).

ｇ）Ｎ−シクロプロピル−７−ヨードベンゾ［ｄ］イソキサゾール−３−アミン
テトラヒドロフラン（１３ｍＬ）中、Ｎ−シクロプロピル−２−フルオロ−Ｎ’−ヒドロキシ−３−ヨードベンズイミドアミド（調製物２２ｆ、２．１５ｇ、８．１ｍｍｏｌ）および１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エン（１．３０ｍＬ、８．７ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｂｉｏｔａｇｅ Ｉｎｉｔｉａｔｏｒマイクロ波合成装置にて１５０℃で１５０分間加熱した。次に、この混合物を周囲温度まで冷却し、蒸発させた。残渣を水および酢酸エチルで分液し、有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、蒸発させた。粗残渣をフラッシュクロマトグラフィー（３：１ヘキサン／酢酸エチル）により精製し、標題化合物（１．６１ｇ、６８％）を白色固体として得た。
LRMS (m/z): 301 (M+1)⁺.
¹H-NMRδ(CDCl₃): 0.68-0.73 (m, 2H), 0.84-0.90 (m, 2H), 2.81-2.88 (m, 1H), 6.97 (t, J=9.0Hz, 1H), 7.55 (d, J=9.0Hz, 1H), 7.87 (d, J=9.0Hz, 1H).

ｈ）３−（シクロプロピルアミノ）ベンゾ［ｄ］イソキサゾール−７−イルボロン酸
−１０℃にて、テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中、Ｎ−シクロプロピル−７−ヨードベンゾ［ｄ］イソキサゾール−３−アミン（調製物２２ｇ、０．５０ｇ、１．７ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、塩化イソプロピルマグネシウム（テトラヒドロフラン中２．０Ｍ、２．８３ｍＬ、５．７ｍｍｏｌ）を２０分かけて滴下した。この混合物を０℃で１時間攪拌した後、ホウ酸トリイソプロピル（１．１５ｍＬ、５．０ｍｍｏｌ）を１０分かけて滴下し、この混合物を０℃で１時間攪拌した。次に、この混合物を室温まで温め、一晩攪拌した。その後、水を加え、この混合物を氷水浴により冷却し、ｐＨを２Ｍ塩酸水溶液で１に調整した。この混合物を酢酸エチルで抽出し、有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、蒸発させた。残渣をジエチルエーテルでトリチュレートし、固体を濾過し、乾燥させ、標題化合物（１４０ｍｇ、３９％）を白色固体として得た。
LRMS (m/z): 219 (M+1)⁺.

調製物２３
７−ヨード−Ｎ−（４−メトキシベンジル）−６−メチルベンゾ［ｄ］イソキサゾール−３−アミン

ａ）２−フルオロ−Ｎ’−ヒドロキシ−３−ヨード−Ｎ−（４−メトキシベンジル）−４−メチルベンズイミドアミド
テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中、２−フルオロ−Ｎ−ヒドロキシ−３−ヨード−４−メチルベンズイミドイルクロリド（ＷＯ２００６０９４１８７、１．４６ｇ、４．７ｍｍｏｌ）の溶液に、４−メトキシベンジルアミン（２．００ｍＬ、１５．２ｍｍｏｌ）を滴下し、この混合物を周囲温度で一晩攪拌した。水を加え、この混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、蒸発させ、半固体を得た。この固体をヘキサン／ジエチルエーテル混合物でトリチュレートし、固体を濾過し、乾燥させ、標題化合物（１．６６ｇ、８６％）を白色固体として得た。
LRMS (m/z): 415 (M+1)⁺.
¹H-NMRδ(CDCl₃): 2.50 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 4.07 (d, J=6.0 Hz, 2H), 5.61 (br s, 1H), 6.60-6.86 (m, 2H), 7.04-7.12 (m, 3H), 7.21-7.26 (m, 1H).

ｂ）７−ヨード−Ｎ−（４−メトキシベンジル）−６−メチルベンゾ［ｄ］イソキサゾール−３−アミン
テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中、２−フルオロ−Ｎ’−ヒドロキシ−３−ヨード−Ｎ−（４−メトキシベンジル）−４−メチルベンズイミドアミド（調製物２３ａ、０．８０ｇ、１．９ｍｍｏｌ）の溶液に、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エン（０．３１ｍＬ、２．０ｍｍｏｌ）を滴下した。次に、この混合物をアルゴン雰囲気下、１５０℃で４時間、マイクロ波条件下（Ｂｉｏｔａｇｅ（登録商標）からの「Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ ｓｉｘｔｙ」）で加熱した。次に、この混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、蒸発させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（１０：１〜４：１ヘキサン／酢酸エチル）により精製し、標題化合物（０．２９ｇ、３８％）を白色固体として得た。
LRMS (m/z): 395 (M+1)⁺.
¹H-NMRδ(CDCl₃): 2.56 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 4.39 (br s, 1H), 4.51 (d, J=6.0 Hz, 2H), 6.90 (d, J=9.0 Hz, 2H), 7.07 (d, J=9.0 Hz, 1H), 7.25 (d, J=9.0 Hz, 1H), 7.36 (d, J=9.0 Hz, 2H).

調製物２４
７−ヨード−６−メチル−１，２−ベンズイソキサゾール−３−アミン

アルゴン下、Ｎ，Ｎ’−ジメチルホルムアミド（２５ｍＬ）中、Ｎ−ヒドロキシアセトアミド（１．４４ｇ、１９．２ｍｍｏｌ）の溶液に、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（２．２０ｇ、１９．２ｍｍｏｌ）を加えた。得られた白色懸濁液を室温で３０分間攪拌した後、２−フルオロ−３−ヨード−４−メチルベンゾニトリル（ＷＯ２００６０９４１８７、２．００ｇ、７．７ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を室温で６時間攪拌した。Ｎ−ヒドロキシアセトアミド（０．２９ｇ、３．９ｍｍｏｌ）およびカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．４５ｇ、３．９ｍｍｏｌ）を追加し、この混合物を室温で一晩攪拌した。減圧下で溶媒を蒸発させ、水および酢酸エチルを加えた。有機層を分離し、水相をさらなる酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、蒸発させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（９：１ヘキサン／酢酸エチル〜酢酸エチル）により精製し、標題化合物（１．７９ｇ、８１％）を固体として得た。
LRMS (m/z): 275 (M+1)⁺.
¹H-NMRδ(CDCl₃): 2.58 (s, 3H), 7.13 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.36 (d, J=9.0 Hz, 1H).

調製物２５
７−ヨード−６−メチル−１Ｈ−インダゾール−３−アミン

エタノール（７ｍＬ）中、ヒドラジン一水和物（０．５６ｍＬ、１１．６ｍｍｏｌ）および２−フルオロ−３−ヨード−４−メチルベンゾニトリル（ＷＯ２００６０９４１８７、１．００ｇ、３．８ｍｍｏｌ）の溶液を密閉試験管内で攪拌し、１００℃まで加熱した。一晩攪拌した後、この混合物を冷却し、水を加えた。得られた沈殿を濾過した。水およびヘキサンで洗浄した後、真空乾燥させ、標題化合物（０．９１ｇ、８７％）を黄色固体として得た。
¹H-NMRδ(CDCl₃): 2.55 (s, 3H), 4.09 (br s, 2H), 6.96 (d, J=9.0 Hz, 1H), 7.41 (d, J=9.0 Hz, 1H), 8.87 (br s, 1H).

調製物２６
Ｎ−シクロプロピル−８−ヨード［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−アミン

ａ）２−フルオロ−３−ヨードピリジン
J. Org. Chem. 1993, 58 (27), 7832-7838に記載されている手順に従い、黄色固体として得た（６３％）。

ｂ）２−ヒドラジノ−３−ヨードピリジン
エタノール（４３ｍＬ）中、２−フルオロ−３−ヨードピリジン（調製物２６ａ、５．７２ｇ、２５．７ｍｍｏｌ）の溶液に、ヒドラジン水和物（１２．５０ｍＬ、２５６ｍｍｏｌ）を滴下し、得られた混合物を室温で２４時間、次いで３５℃でさらに２４時間攪拌した。その後、溶媒を真空蒸発させ、水を加えた。生じた白色固体を濾過し、水で洗浄し、乾燥させ、標題化合物（２．７８ｇ、４６％）を白色固体として、これをそれ以上精製せずに用いた。
LRMS (m/z): 236 (M+1)⁺.

ｃ）Ｎ−シクロプロピル−２−（３−ヨードピリジン−２−イル）ヒドラジンカルボキサミド
アルゴン下、０℃にて、ジクロロメタン（５ｍＬ）中、トリホスゲン（０．２２ｇ、０．７４ｍｍｏｌ）の溶液に、ジクロロメタン（３ｍＬ）中、シクロプロピルアミン（０．１２ｇ、２．２ｍｍｏｌ）を加えた。その後、ジクロロメタン（３ｍＬ）中、トリエチルアミン（０．５９ｍＬ、４．２ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を室温で２時間攪拌した後、０℃で冷却した。ジクロロメタン（５ｍＬ）中、２−ヒドラジノ−３−ヨードピリジン（調製物２６ｂ、０．５０ｇ、２．１ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を室温で一晩攪拌した。溶液を０℃まで冷却したところ、固体が生じた。この固体を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄し、乾燥させ、標題化合物（０．５６ｇ、８３％）を白色固体として得た。
LRMS (m/z): 319 (M+1)⁺.
¹H-NMRδ(DMSO-d₆): 0.37 (m, 2H), 0.55 (m, 2H), 2.45 (m, 1H), 6.48 (br s, 1H), 6.49 (br s, 1H), 6.52 (dd, J = 7.4/4.7 Hz, 1H), 7.51 (br s, 1H), 7.64 (br s, 1H), 7.98 (dd, J = 7.4/1.4 Hz, 1H), 8.07 (dd, J = 4.7/1.4 Hz, 1H).

ｄ）Ｎ−シクロプロピル−８−ヨード［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−アミン
Ｎ−シクロプロピル−２−（３−ヨードピリジン−２−イル）ヒドラジンカルボキサミド（調製物２６ｃ、０．５６ｇ、１．８ｍｍｏｌ）およびオキシ塩化リン（７ｍＬ）の混合物を７５℃で一晩攪拌した。この反応混合物を周囲温度まで冷却し、氷水混合物をゆっくり加えた後、水酸化ナトリウム水溶液でｐＨ８まで塩基性化した。この水溶液を酢酸エチルで抽出し、有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、溶媒を真空蒸発させ、標題化合物（０．５０ｇ、８８％）を固体として得た。
LRMS (m/z): 301/302 (M+1)⁺.
¹H-NMRδ(DMSO-d₆): 0.50-0.55 (m, 2H), 0.71-0.77 (m, 2H), 2.75-2.82 (m, 1H), 6.52 (dd, J = 6.0/6.0 Hz, 1H), 7.00 (s, 1H), 7.62 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 6.0 Hz, 1H).

調製物２７
Ｎ−（シクロプロピルメチル）−８−ヨード［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−アミン

ａ）Ｎ−（シクロプロピルメチル）−２−（３−ヨードピリジン−２−イル）ヒドラジンカルボキサミド
２−ヒドラジノ−３−ヨードピリジン（調製物２６ｂ）およびシクロプロピルメタンアミンから、調製物２６ｃに記載されている実験手順に従い、白色固体として得た（８５％）。
LRMS (m/z): 333 (M+1)⁺.
¹H-NMRδ(CDCl₃): 0.15 (m, 2H), 0.43 (m, 2H), 0.92 (m, 1H), 3.13 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 5.76 (br s, 1H), 6.51-6.65 (m, 3H), 7.96 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.17 (d, J = 5.0 Hz, 1H).

ｂ）Ｎ−（シクロプロピルメチル）−８−ヨード［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−アミン
Ｎ−（シクロプロピルメチル）−２−（３−ヨードピリジン−２−イル）ヒドラジンカルボキサミド（調製物２７ａ）から、調製物２６ｄに記載されている実験手順に従い、固体として得た（３３％）。
LRMS (m/z): 315 (M+1)⁺.
¹H-NMRδ(MeOD): 0.39 (m, 2H), 0.67 (m, 2H), 1.29 (m, 1H), 3.74 (m, 2H), 6.97 (m, 1H), 8.21 (m , 1H), 8.46 (m , 1H).

調製物２８
Ｎ−（シクロプロピルメチル）−８−ヨード−７−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−アミン

ａ）２−クロロ−３−ヨード−４−メチルピリジン
２−クロロ−４−メチルピリジン−３−アミン（１．０ｇ、７．０ｍｍｏｌ）と濃塩酸（４．４ｍＬ）の混合物を０℃まで冷却し、水（８ｍＬ）中、亜硝酸ナトリウム（０．５ｇ、７．５ｍｍｏｌ）の溶液を滴下した。この混合物を１時間０℃で攪拌した後、水（９ｍＬ）中、ヨウ化カリウム（１．６ｇ、９．６ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に滴下した。この混合物を周囲温度まで温め、一晩攪拌した。この混合物をジエチルエーテルで抽出し、有機相をチオ硫酸ナトリウム水溶液、ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、真空蒸発させた。粗生成物をヘキサンから再結晶させ、標題化合物（０．８８ｇ、４７％）を白色固体として得た。
LRMS (m/z): 254 (M+1)⁺.
¹H-NMRδ(CDCl₃): 2.50 (s, 3H), 7.05 (d, J=4.9 Hz, 1H), 8.15 (d, J=4.9 Hz, 1H).

ｂ）２−ヒドラジニル−３−ヨード−４−メチルピリジン
アルゴン雰囲気下、ピリジン（１２ｍＬ）中、２−クロロ−３−ヨード−４−メチルピリジン（調製物２８ａ、２．０ｇ、７．９ｍｍｏｌ）とヒドラジン水和物（１．２ｍＬ、２４．２ｍｍｏｌ）の混合物を攪拌し、加熱還流した。２４時間後、この混合物を冷却し、蒸発乾固させた。粗混合物を水でトリチュレートし、固体を濾過し、水で洗浄し、標題化合物（１．７１ｇ、８７％）を得、これをそれ以上精製せずに次の反応で用いた。
LRMS (m/z): 250 (M+1)⁺.
¹H-NMRδ(CDCl₃): 2.36 (s, 3H), 4.00 (br s, 2H), 6.25 (br s, 1H), 6.57 (d, J=5.0 Hz, 1H), 7.95 (d, J=5.0 Hz, 1H).

ｃ）Ｎ−（シクロプロピルメチル）−２−（３−ヨード−４−メチルピリジン−２−イル）ヒドラジンカルボキサミド
アルゴン雰囲気下、０℃に維持したジクロロメタン（１５ｍＬ）中、トリホスゲン（０．３９ｇ、１．３ｍｍｏｌ）の溶液に、ジクロロメタン（２ｍＬ）中、シクロプロピルメタンアミン（０．３３ｍＬ、３．７ｍｍｏｌ）の溶液を滴下した。５分後、ジクロロメタン中、トリエチルアミン（１．０ｍＬ、７．２ｍｍｏｌ）の溶液を滴下し、この混合物を周囲温度まで温めた。２時間攪拌した後、この混合物を０℃まで冷却し、ジクロロメタン（８ｍＬ）中、２−ヒドラジニル−３−ヨード−４−メチルピリジン（調製物２８ｂ、０．９１ｇ、３．６ｍｍｏｌ）を滴下した。この混合物を周囲温度まで温め、一晩攪拌した。固体沈殿を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄し、乾燥させ、標題化合物（０．８５ｇ、６８％）をベージュ色の固体として得た。
LRMS (m/z): 347 (M+1)⁺.
¹H-NMRδ(CDCl₃): 0.13-0.18 (m, 2H), 0.40-0.46 (m, 2H), 0.91-0.96 (m, 1H), 2.40 (s, 3H), 3.11 (t, J=6.3 Hz, 2H), 5.69 (br s, 1H), 6.20 (br s, 1H), 6.60 (br s, 1H), 6.74 (d, J=5.0 Hz, 1H), 8.01 (d, J=5.0 Hz, 1H).

ｄ）Ｎ−（シクロプロピルメチル）−８−ヨード−７−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−アミン
Ｎ−（シクロプロピルメチル）−２−（３−ヨード−４−メチルピリジン−２−イル）ヒドラジンカルボキサミド（調製物２８ｃ、０．８５ｇ、２．５ｍｍｏｌ）およびオキシ塩化リン（１０ｍＬ）の混合物を７５℃で一晩攪拌した。この反応混合物を周囲温度まで冷却し、氷水混合物にゆっくり加えた後、酢酸エチルを加えた。この冷却攪拌二相混合物に、水層がｐＨ８となるまで水酸化ナトリウム水溶液を加えた。有機層を水、ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、溶媒を真空蒸発させ、標題化合物（０．７７ｇ、９６％）を淡黄色固体として得た。
LRMS (m/z): 329 (M+1)⁺.
¹H-NMRδ(DMSO-d₆): 0.24-0.29 (m, 2H), 0.44-0.50 (m, 2H), 1.11-1.21 (m, 1H), 2.38 (s, 3H), 3.21 (m, 2H), 6.66 (d, J=7.0 Hz, 1H), 6.70 (t, J=5.5 Hz, 1H), 8.02 (d, J=7.0 Hz, 1H).

実施例１
６’−（３−（シクロプロピルアミノ）−６−メチルベンゾ［ｄ］イソキサゾール−７−イル）スピロ［シクロペンタン−１，３’−インドリン］−２’−オン

炉で乾燥させた再封可能なシュレンク管に６’−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）スピロ［シクロペンタン−１，３’−インドリン］−２’−オン（調製物４、０．０６０ｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、Ｎ−シクロプロピル−７−ヨード−６−メチルベンゾ［ｄ］イソキサゾール−３−アミン（ＷＯ２００６０９４１８７、０．０９０ｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、１，４−ジオキサン（１．２ｍＬ）および２Ｍ炭酸セシウム水溶液（０．２９ｍＬ、０．５８ｍｍｏｌ）を充填した。このシュレンク管に対してアルゴンの排出−再充填を３回行い、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）二塩酸塩ジクロロメタン複合体（０．０１５ｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を加えた。アルゴンの排出−再充填をさらに３回行った後、シュレンク管を密閉し、この混合物を油浴中で攪拌し、１００〜１１０℃まで加熱した。２０時間後、この混合物を冷却し、水と酢酸エチルで分液した。有機抽出液を乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、真空蒸発させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（９８：２ジクロロメタン／メタノール）により精製し、標題化合物（０．０１７ｇ、２８％）を黄色固体として得た。
LRMS (m/z): 374 (M+1)⁺.
¹H-NMRδ(DMSO-d₆): 0.71-0.77 (m, 2H), 0.86-0.92 (m, 2H), 1.90-2.30 (m, 8H), 2.38 (s, 3H), 2.79-2.86 (m, 1H), 6.94 (s, 1H), 7.05 (dd, J=1.4, 7.7 Hz, 1H), 7.15 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.45 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 8.27 (br s, 1H).

実施例２
６’−（３−（シクロプロピルアミノ）ベンゾ［ｄ］イソキサゾール−７−イル）スピロ［シクロペンタン−１，３’−インドリン］−２’−オン

３−（シクロプロピルアミノ）ベンゾ［ｄ］イソキサゾール−７−イルボロン酸（調製物２２）および６’−ブロモスピロ［シクロペンタン−１，３’−インドリン］−２’−オン（調製物２）から、実施例１に記載されている実験手順に従い、その後、フラッシュクロマトグラフィー（９９：１ジクロロメタン／メタノール）により精製し、白色固体として得た（７０％）。
LRMS (m/z): 360 (M+1)⁺.
¹H-NMRδ(CDCl₃): 0.71-0.77 (m, 2H), 0.86-0.92 (m, 2H), 1.89-1.99 (m, 2H), 2.00-2.15 (m, 4H), 2.17-2.30 (m, 2H), 2.84-2.97 (m, 1H), 7.27 (d, J=6.0 Hz, 1H), 7.29 (d, J=6.0 Hz, 1H), 7.31 (d, J=9.0 Hz, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.55 (d, J=9.0 Hz, 1H), 7.67 (d, J=9.0 Hz, 1H), 7.86 (br s, 1H).

実施例３
５’−クロロ−６’−（３−（シクロプロピルアミノ）ベンゾ［ｄ］イソキサゾール−７−イル）スピロ［シクロペンタン−１，３’−インドリン］−２’−オン

３−（シクロプロピルアミノ）ベンゾ［ｄ］イソキサゾール−７−イルボロン酸（調製物２２）および６’−ブロモ−５’−クロロスピロ［シクロペンタン−１，３’−インドリン］−２’−オン（調製物３）から、実施例１に記載されている実験手順に従い、その後、フラッシュクロマトグラフィー（１：１〜１：３ヘキサン／酢酸エチル）により精製し、白色固体として得た（１４％）。
LRMS (m/z): 394 (M+1)⁺.
¹H-NMRδ(CDCl₃): 0.71-0.76 (m, 2H), 0.85 - 0.91 (m, 2H), 1.62 (s, 3H), 1.90-2.15 (m, 6H), 2.18-2.28 (m, 2H), 2.85-2.91 (m, 2H), 4.81 (s, 1H), 7.04 (s, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.56 (dd, J=7.0/1.5 Hz, 1H), 7.62 (dd, J=7.0/1.5 Hz, 1H), 7.95 (br s, 1H).

実施例４
６−（３−（シクロプロピルアミノ）−６−メチルベンゾ［ｄ］イソキサゾール−７−イル）−２’，３’，５’，６’−テトラヒドロスピロ［インドリン−３，４’−ピラン］−２−オン

６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２’，３’，５’，６’−テトラヒドロスピロ［インドリン−３，４’−ピラン］−２−オン（調製物７）およびＮ−シクロプロピル−７−ヨード−６−メチルベンゾ［ｄ］イソキサゾール−３−アミン（ＷＯ２００６０９４１８７）から、実施例１に記載されている実験手順に従い、その後、フラッシュクロマトグラフィー（９８：２ジクロロメタン／メタノール）により精製し、白色固体として得た（４２％）。
LRMS (m/z): 390 (M+1)⁺.
¹H-NMRδ(DMSO-d₆): 0.48-0.57 (m, 2H), 0.66-0.75 (m, 2H), 1.72-1.83 (m, 4H), 2.30 (s, 3H), 2.57-.2.70 (m, 1H), 3.80-3.92 (m, 4H), 4.01-4.14 (m, 4H), 6.85 (br s, 1H), 6.99 (d, J=7.0 Hz, 1H), 7.19-7.27 (m, 2H), 7.64 (d, J=9.0 Hz, 1H), 10.52 (br s, 1H).

実施例５
６’−（３−（シクロプロピルアミノ）−６−メチルベンゾ［ｄ］イソキサゾール−７−イル）−４，４−ジフルオロスピロ［シクロヘキサン−１，３’−インドリン］−２’−オン

４，４−ジフルオロ−６’−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）スピロ［シクロヘキサン−１，３’−インドリン］−２’−オン（調製物１１）およびＮ−シクロプロピル−７−ヨード−６−メチルベンゾ［ｄ］イソキサゾール−３−アミン（ＷＯ２００６０９４１８７）から、実施例１に記載されている実験手順に従い、その後、フラッシュクロマトグラフィー（６０：４０〜２５：７５ヘキサン／酢酸エチル）により精製し、白色固体として得た（３５％）。
LRMS (m/z): 424 (M+1)⁺.
¹H-NMRδ(CDCl₃): 0.69-0.74 (m, 2H), 0.84-0.90 (m, 2H), 2.05-2.10 (m, 4H), 2.12-2.22 (m, 2H), 2.40 (s, 3H), 2.55-2.77 (m, 2H), 2.82-2.90 (m, 1H), 4.70 (s, 1H), 6.98 (d, J=1.5 Hz, 1H), 7.10 (dd, J=8.0/1.5 Hz, 1H), 7.17 (d, J=7.0 Hz, 1H), 7.31 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.46 (d, J=7.0 Hz, 1H).

実施例６
６−（３−（シクロプロピルアミノ）−６−メチルベンゾ［ｄ］イソキサゾール−７−イル）−３，３−ジメチルインドリン−２−オン

３，３−ジメチル−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）インドリン−２−オン（調製物９）およびＮ−シクロプロピル−７−ヨード−６−メチルベンゾ［ｄ］イソキサゾール−３−アミン（ＷＯ２００６０９４１８７）から、実施例１に記載されている実験手順に従い、その後、フラッシュクロマトグラフィー（９８：２ジクロロメタン／メタノール）により精製し、黄色がかった固体として得た（１０％）。
LRMS (m/z): 348 (M+1)⁺.
¹H-NMRδ(CDCl₃): 0.91-0.99 (m, 2H), 1.05-1.14 (m, 2H), 1.72 (s, 6H), 2.33 (s, 1H), 2.66 (s, 3H), 3.03-3.18 (m, 1H), 5.08 (s, 1H), 7.33 (d, J=9.0 Hz, 1H), 7.42 (d, J=6.0 Hz, 1H), 7.53 (d, J=6.0 Hz, 1H), 7.73 (d, J=9.0 Hz, 1H), 8.66 (br s, 1H).

実施例７
６’−（３−（シクロプロピルアミノ）−６−メチルベンゾ［ｄ］イソキサゾール−７−イル）−２，３，５，６−テトラヒドロスピロ［ピラン−４，３’−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン

Ｎ−シクロプロピル−７−ヨード−６−メチル−１，２−ベンズイソキサゾール−３−アミン（ＷＯ２００６０９４１８７）および２’−オキソ−１’，２，２’，３，５，６−ヘキサヒドロスピロ［ピラン−４，３’−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン］−６’−イルボロン酸（調製物１７）から、実施例１に記載されている実験手順に従い、その後、逆相クロマトグラフィー（Ｗａｔｅｒｓ（登録商標）からのＣ−１８シリカ、溶出剤として水／アセトニトリル／メタノール［０．１％ｖ／ｖギ酸緩衝］０％〜６０％）により精製し、白色固体として得た（６４％）。
LRMS (m/z): 391 (M+1)⁺.
¹H-NMRδ(DMSO-d₆): 0.54 (m, 2H), 0.73 (m, 2H), 1.78-1.88 ( m, 4H), 2.33 (s, 3H), 2.66 (m, 1H), 3.98 (m, 2H), 4.14 (m, 2H), 7.24-7.29 (m, 2H), 7.70 (d, 1H), 8.17 (s, 1H), 10.77 (s, NH).

実施例８
６’−（３−（シクロプロピルアミノ）−６−メチルベンゾ［ｄ］イソキサゾール−７−イル）−４−ヒドロキシ−４−メチルスピロ［シクロヘキサン−１，３’−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン

４−ヒドロキシ−４−メチル−２’−オキソ−１’，２’−ジヒドロスピロ［シクロヘキサン−１，３’−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン］−６’−イルボロン酸（調製物２１）およびＮ−シクロプロピル−７−ヨード−６−メチル−１，２−ベンズイソキサゾール−３−アミン（ＷＯ２００６０９４１８７）から、実施例１に記載されている実験手順に従い、その後、フラッシュクロマトグラフィー（９４：６ジクロロメタン／メタノール）により精製し、灰色固体として得た（３１％）。
LRMS (m/z): 417 (M-1)^-.
¹H-NMRδ(CD₃OD): 0.63 (m, 2H), 0.78 (m, 2H), 1.29 (m, 2H), 1.36 (s, 3H), 1.63 (m, 2H), 1.81 (m, 2H), 2.29 (d, J=6.6 Hz, 2H), 2.38 (s, 3H), 2.66 (m, 1H), 3.12 (m, 1H), 3.47 (m, 1H), 7.24 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.62 (d, J=7.9 Hz, 1H), 8.15 (s, 1H).

実施例９
６’−（３−（シクロプロピルアミノ）−６−メチルベンゾ［ｄ］イソキサゾール−７−イル）−４−ヒドロキシ−４−メチルスピロ［シクロヘキサン−１，３’−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン

４−ヒドロキシ−４−メチル−２’−オキソ−１’，２’−ジヒドロスピロ［シクロヘキサン−１，３’−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン］−６’−イルボロン酸（調製物２０）およびＮ−シクロプロピル−７−ヨード−６−メチル−１，２−ベンズイソキサゾール−３−アミン（ＷＯ２００６０９４１８７）から、実施例１に記載されている実験手順に従い、その後、逆相クロマトグラフィー（Ｗａｔｅｒｓ（登録商標）からのＣ−１８シリカ、溶出剤として水／アセトニトリル／メタノール［０．１％ｖ／ｖギ酸緩衝］３０％〜５０％）により精製し、白色固体として得た（４７％）。
LRMS (m/z): 417 (M-1)^-.
¹H-NMRδ(CD₃OD): 0.63 (br s, 2H), 0.79 (br s, 2H), 1.34 (s, 3H), 1.72 (d,J=11.8 Hz, 2H), 1.89 (d,J=12.4 Hz, 2H), 2.16 (t,J=11.8 Hz, 2H), 2.31 (t,J=11.5 Hz, 2H), 2.38 (s, 3H), 2.67 (m, 1H), 7.24 (d,J=7.2 Hz, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.63 (d,J=7.2 Hz, 2H), 8.14 (s, 1H).

実施例１０
６−（３−（４−メトキシベンジルアミノ）−６−メチルベンゾ［ｄ］イソキサゾール−７−イル）−２’，３’，５’，６’−テトラヒドロスピロ［インドリン−３，４’−ピラン］−２−オン

６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２’，３’，５’，６’−テトラヒドロスピロ［インドリン−３，４’−ピラン］−２−オン（調製物７）および７−ヨード−Ｎ−（４−メトキシベンジル）−６−メチルベンゾ［ｄ］イソキサゾール−３−アミン（調製物２３）から、実施例１に記載されている実験手順に従い、その後、フラッシュクロマトグラフィー（９７：３ジクロロメタン：メタノール）により精製し、白色固体として得た（３０％）。
LRMS (m/z): 470 (M+1)⁺.
¹H-NMRδ(CDCl₃): 1.70 (m, 4H), 2.05 ( s, 3H), 2.39 (s, 3H), 3.81 (s, 2H), 3.95-3.99 (m, 2H), 4.25-4.27 (m, 2H). 6.92 (m, 1H), 6.89 (s, 1H), 7.08-7.17 (m,1H), 7.32-7.47 (m, 5H).

実施例１１
６−（３−アミノ−６−メチルベンゾ［ｄ］イソキサゾール−７−イル）−２’，３’，５’，６’−テトラヒドロスピロ［インドリン−３，４’−ピラン］−２−オン

ジクロロメタン（２ｍＬ）中、６−（３−（４−メトキシベンジルアミノ）−６−メチルベンゾ［ｄ］イソキサゾール−７−イル）−２’，３’，５’，６’−テトラヒドロスピロ［インドリン−３，４’−ピラン］−２−オン（実施例１０、０．１２ｇ、０．２６ｍｍｏｌ）の溶液に、トリフルオロ酢酸（２ｍＬ）を加え、この溶液を室温で５時間攪拌した。水および固体炭酸水素ナトリウムをこの順に加えてトリフルオロ酢酸を中和した。酢酸エチルを加え、有機相を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、減圧下で蒸発させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（９６：４ジクロロメタン／メタノール）により精製し、標題化合物（３８ｍｇ、４４％）を白色固体として得た。
LRMS (m/z): 350 (M+1)⁺.
¹H-NMRδ(DMSO-d₆): 1.76-1.86 (m, 4H), 2.31 (s, 3H), 3.80-3.95 (m, 2H), 4.03-4.12 (m, 2H), 6.36 (s, 2H), 6.85 (s, 1H), 6.99 (d, J=9.0 Hz, 1H), 7.21 (d, J=6.0 Hz, 1H), 7.63 (d, J=9.0 Hz, 1H), 7.67 (d, J=6.0 Hz, 1H), 10.49 (s, 1H).

実施例１２
６’−（３−アミノ−６−メチルベンゾ［ｄ］イソキサゾール−７−イル）−４−ヒドロキシ−４−メチルスピロ［シクロヘキサン−１，３’−インドリン］−２’−オン

４−ヒドロキシ−４−メチル−６’−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）スピロ［シクロヘキサン−１，３’−インドリン］−２’−オン（調製物１３）および７−ヨード−６−メチル−１，２−ベンズイソキサゾール−３−アミン（調製物２４）から、実施例１に記載されている実験手順に従い、その後、フラッシュクロマトグラフィー（９４：６ジクロロメタン／メタノール）により精製し、ベージュ色の固体として得た（６２％）。
LRMS (m/z): 378 (M+1)⁺.
¹H-NMRδ(CD₃OD): 1.44 (s, 3H), 1.56 (d, J=13.2 Hz, 2H), 2.00 (m, 4H), 2.35 (m, 2H), 2.42 (s, 3H), 7.02 (s, 1H), 7.09 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.28 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.65 (m, 2H).

実施例１３
６’−（３−アミノ−６−メチルベンゾ［ｄ］イソキサゾール−７−イル）−４−（２−モルホリノエトキシ）スピロ［シクロヘキサン−１，３’−インドリン］−２’−オン

７−ヨード−６−メチル−１，２−ベンズイソキサゾール−３−アミン（調製物２４）および４−（２−モルホリノエトキシ）−６’−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）スピロ［シクロヘキサン−１，３’−インドリン］−２’−オン（調製物１５）から、実施例１に記載されている実験手順に従い、その後、フラッシュクロマトグラフィー（９７：３ジクロロメタン／メタノール）により精製し、白色固体として得た（１６％、厳密な異性形は同定されていない）。
LRMS (m/z): 477 (M+1)⁺.
¹H-NMRδ(DMSO-d₆): 1.61 (m, 2H), 1.91 (m, 4H), 2.0 (m, 2H), 2.31 (s, 3H), 2.44-2.53 (m, 6H), 3.57 (m, 7H), 6.36 (br s, NH₂), 6.83 (s, 1H), 6.96 (d, J=7.69 Hz, 1H), 7.21 (d, J=7.97 Hz, 1H), 7.48 (d, J=7.69 Hz, 1H), 7.67 (d, J=7.97 Hz, 1H), 10.36 (br s, NH)

実施例１４
６’−（３−アミノ−６−メチル−１，２−ベンズイソキサゾール−７−イル）−４，４−ジフルオロスピロ［シクロヘキサン−１，３’−インドール］−２’（１’Ｈ）−オン

ａ）４，４−ジフルオロ−６’−｛３−［（４−メトキシベンジル）アミノ］−６−メチル−１，２−ベンズイソキサゾール−７−イル｝スピロ［シクロヘキサン−１，３’−インドール］−２’（１’Ｈ）−オン
７−ヨード−Ｎ−（４−メトキシベンジル）−６−メチルベンゾ［ｄ］イソキサゾール−３−アミン（調製物２３）および４，４−ジフルオロ−６’−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）スピロ［シクロヘキサン−１，３’−インドリン］−２’−オン（調製物１１）から、実施例１に記載されている実験手順に従い、その後、フラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン〜９：１ジクロロメタン／メタノール）により精製し、薄黄色固体として得た（９６％）。
LRMS (m/z): 384 (M+1)⁺.

ｂ）６’−（３−アミノ−６−メチル−１，２−ベンズイソキサゾール−７−イル）−４，４−ジフルオロスピロ［シクロヘキサン−１，３’−インドール］−２’（１’Ｈ）−オン
４，４−ジフルオロ−６’−｛３−［（４−メトキシベンジル）アミノ］−６−メチル−１，２−ベンズイソキサゾール−７−イル｝スピロ［シクロヘキサン−１，３’−インドール］−２’（１’Ｈ）−オン（実施例１４ａ）から、実施例１１に記載されている実験手順に従い、その後、フラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン〜９０：１０ジクロロメタン／メタノール）により精製し、白色固体として得た（５７％）。
LRMS (m/z): 504 (M+1)⁺.
¹H-NMRδ(DMSO-d₆): 1.89-2.00 (m, 4H), 2.08-2.20 (m, 2H), 2.31 (s, 3H), 2.39-2.50 (m, 2H), 6.36 (s, 1H), 6.85 (s, 1H), 6.99 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.21 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.50 (d, J=9.0 Hz, 1H), 7.67 (d, J=9.0 Hz, 1H), 10.57 (s, 1H).

実施例１５
６−（３−アミノ−６−メチル−１，２−ベンズイソキサゾール−７−イル）−３，３−ジメチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン

７−ヨード−６−メチルベンゾ［ｄ］イソキサゾール−３−アミン（調製物２４）および３，３−ジメチル−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）インドリン−２−オン（調製物９）から、実施例１に記載されている実験手順に従い、その後、フラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン〜９：１ジクロロメタン／メタノール）により精製し、固体として得た（９４％）。
LRMS (m/z): 308 (M+1)⁺.
¹H-NMRδ(CD₃OD): 1.41 (s, 6H), 2.35 (s, 3H), 6.93 (s, 1H), 7.03 (d, J=9.0 Hz, 1H), 7.21 (d, J=9.0 Hz, 1H), 7.35 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.60 (d, J=8.0 Hz, 1H).

実施例１６
６−（３−アミノ−６−メチル−１Ｈ−インダゾール−７−イル）−２’，３’，５’，６’−テトラヒドロスピロ［インドリン−３，４’−ピラン］−２−オン

６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２’，３’，５’，６’−テトラヒドロスピロ［インドリン−３，４’−ピラン］−２−オン（調製物７）および７−ヨード−６−メチル−１Ｈ−インダゾール−３−アミン（調製物２５）から、実施例１に記載されている実験手順に従い、その後、フラッシュクロマトグラフィー（９５：５ジクロロメタン／メタノール）により精製し、白色固体として得た（２９％）。
LRMS (m/z): 349 (M+1)⁺.
¹H-NMRδ(DMSO-d₆): 1.75-1.85 (m, 4H), 2.20 (s, 3H), 3.80-3.90 (m, 2H), 4.03-4.12 (m, 2H), 5.26 (s, 2H), 6.79 (s, 1H), 6.84 (d, J=8.0 Hz, 1H), 6.93 (d, J=6.0 Hz, 1H), 7.53 (d, J=6.0 Hz, 1H), 7.61 (d, J=8.0 Hz, 1H), 10.48 (s, 1H), 10.90 (s, 1H).

実施例１７
６’−［３−（シクロプロピルアミノ）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−８−イル］スピロ［シクロペンタン−１，３’−インドール］−２’（１’Ｈ）−オン

Ｎ−シクロプロピル−８−ヨード−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−アミン（調製物２６）および６’−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）スピロ［シクロペンタン−１，３’−インドリン］−２’−オン（調製物４）から、実施例１に記載されている実験手順に従い、その後、フラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン〜８５：１５ジクロロメタン／メタノール）により精製し、白色固体として得た（２％）。
LRMS (m/z): 360 (M+1)⁺.

実施例１８
６’−（３−アミノ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−８−イル）スピロ［シクロペンタン−１，３’−インドール］−２’（１’Ｈ）−オン

Ｎ−シクロプロピル−８−ヨード−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−アミン（調製物２６）および６’−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）スピロ［シクロペンタン−１，３’−インドリン］−２’−オン（調製物４）から、実施例１に記載されている実験手順に従い、その後、フラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン〜８５：１５ジクロロメタン／メタノール）により精製し、副生成物として得た（１２％）。
LRMS (m/z): 320 (M+1)⁺.
¹H-NMRδ(DMSO-d₆): 1.75-2.05 (m, 8H), 6.44 (s, 2H), 6.85 (d, J=8.0, 1H), 7.34 (d, J=6.0 Hz, 1H), 7.62 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.80 (s, 1H), 8.04 (d, J=6.0 Hz, 1H).

実施例１９
６’−｛３−［（シクロプロピルメチル）アミノ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−８−イル｝スピロ−［シクロペンタン−１，３’−インドール］−２’（１’Ｈ）−オン

Ｎ−（シクロプロピルメチル）−８−ヨード［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−アミン（調製物２７）および６’−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）スピロ［シクロペンタン−１，３’−インドリン］−２’−オン（調製物４）から、実施例１に記載されている実験手順に従い、固体として得た（２０％）。
LRMS (m/z): 374 (M+1)⁺.
¹H-NMRδ(DMSO-d₆): 0.28-0.33 (m, 2H), 0.47-0.53 (m, 2H), 1.17-1.26 (m, 1H), 1.78-2-02 (m, 8H), 3.28 (m, 2H), 6.80 (t, J=5.5 Hz, 1H), 6.86 (m, 1H), 7.33 (d, J=6.9 Hz, 1H), 7.36 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.63 (dd, J=1.4/7.7 Hz, 1H), 7.75 (d, J=1.4 Hz, 1H), 8.14 (d, J=6.9 Hz, 1H), 10.47 (s, 1H).

実施例２０
６’−（３−（シクロプロピルメチルアミノ）−７−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−８−イル）スピロ［シクロペンタン−１，３’−インドリン］−２’−オン

６’−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）スピロ［シクロペンタン−１，３’−インドリン］−２’−オン（調製物４）およびＮ−（シクロプロピルメチル）−８−ヨード−７−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−アミン（調製物２８）から、実施例１に記載されている実験手順に従い、その後、フラッシュクロマトグラフィー（９８：２ジクロロメタン／メタノール）により精製し、白色固体として得た（４９％）。
LRMS (m/z): 388 (M+1)⁺.
¹H-NMRδ(DMSO-d₆): 0.27-0.31 (m, 2H), 0.45-0.52 (m, 2H), 1.11-1.21 (m, 1H), 1.80-2-05 (m, 8H), 2.16 (s, 3H), 3.27 (m, 2H), 6.64 (t, J=6.6 Hz, 1H), 6.71 (d, J=7.0 Hz, 1H), 6.89 (s, 1H), 7.00 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.33 (d, J=7.6 Hz, 1H), 8.02 (d, J=7.0 Hz, 1H), 10.37 (s, 1H).

Claims (16)

1. 式（Ｉ）
   

   

   ［式中、
   Ｒ^１は水素原子、Ｃ_３−６シクロアルキル基、Ｃ_３−６シクロアルキル−Ｃ_１−２アルキレン基およびＣ_５−１０アリール−Ｃ_１−２アルキレン基からなる群から選択され、ここで、該シクロアルキルおよびアリール基は直鎖または分枝Ｃ_１−４アルキルまたはＣ_１−４アルコキシ基から選択される１または２個の置換基で所望により置換されていてもよく、
   ・Ｒ^２は水素原子およびメチル基からなる群から選択され、
   ・Ｒ^３は水素原子およびハロゲン原子からなる群から選択され、
   ・Ｒ^４およびＲ^５は各々独立にＣ_１−３アルキル基を表すか、または
   Ｒ^４およびＲ^５は、それらが結合している炭素原子と共に式
   

   

   ｛式中、ｎおよびｍは各々独立に１〜２の整数を表し、Ｇ^５は−Ｏ−および−Ｃ（Ｒ^７Ｒ^８）−から選択され、ここで、
   Ｒ^７は水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、モルホリンおよびモルホリノ−エトキシ基からなる群から選択される｝
   の環式基を形成し、
   Ｒ^８は水素原子、ハロゲン原子およびＣ_１−４アルキル基からなる群から選択され、
   ・Ｇ^１は窒素原子または基−ＣＨ＝から選択され、
   ・Ｇ^２は窒素原子または芳香族炭素原子から選択され、
   ・Ｇ^３は窒素原子または酸素原子から選択される]
   の化合物ならびにその薬学上許容される塩およびＮ−オキシド。
2. Ｒ^１が水素原子、シクロプロピル基、シクロプロピルメチル基またはベンジル基を表し、ここで、該ベンジル基はメトキシ基で所望により置換されていてもよい、請求項１に記載の化合物。
3. Ｒ^１が水素原子またはシクロプロピル基を表す、請求項２に記載の化合物。
4. Ｒ^２がメチル基を表す、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
5. Ｒ^３が水素原子を表す、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物。
6. Ｒ^４およびＲ^５が各々独立にメチル基を表すか、またはＲ^４およびＲ^５が、それらが結合している炭素原子と共に式
   

   

   ｛式中、ｎおよびｍは各々独立に１〜２の整数を表し、Ｇ^５は−Ｏ−および−Ｃ（Ｒ^７Ｒ^８）−から選択され、ここで、Ｒ^７は水素原子、フッ素原子、ヒドロキシル基およびモルホリノ−エトキシ基からなる群から選択され、Ｒ^８は水素原子、フッ素原子またはメチル基から選択される｝
   の環式基を形成する、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物。
7. Ｇ^２が芳香族炭素原子を表す、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物。
8. Ｇ^３が酸素原子を表す、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物。
9. Ｒ^１が水素原子またはシクロプロピル基を表し、Ｒ^２がメチル基を表し、Ｒ^３が水素原子を表し、Ｒ^４およびＲ^５が各々独立にメチル基を表すか、またはＲ^４およびＲ^５が、それらが結合している炭素原子と共に式
   

   

   ｛式中、ｎおよびｍは各々独立に１〜２の整数を表し、Ｇ^５は−Ｏ−および−Ｃ（Ｒ^７Ｒ^８）−から選択され、ここで、Ｒ^７は水素原子、フッ素原子、ヒドロキシル基およびモルホリノ−エトキシ基からなる群から選択され、Ｒ^８は水素原子、フッ素原子またはメチル基から選択される｝
   の環式基を形成し、Ｇ^２が芳香族炭素原子を表し、Ｇ^３が酸素原子を表す、請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物。
10. ６’−（３−（シクロプロピルアミノ）−６−メチルベンゾ［ｄ］イソキサゾール−７−イル）スピロ［シクロペンタン−１，３’−インドリン］−２’−オン
    ６’−（３−（シクロプロピルアミノ）−ベンゾ［ｄ］イソキサゾール−７−イル）スピロ［シクロペンタン−１，３’−インドリン］−２’−オン
    ５’−クロロ−６’−（３−（シクロプロピルアミノ）ベンゾ［ｄ］イソキサゾール−７−イル）スピロ［シクロペンタン−１，３’−インドリン］−２’−オン
    ６−（３−（シクロプロピルアミノ）−６−メチルベンゾ［ｄ］イソキサゾール−７−イル）−２’，３’，５’，６’−テトラヒドロスピロ［インドリン−３，４’−ピラン］−２−オン
    ６’−（３−（シクロプロピルアミノ）−６−メチルベンゾ［ｄ］イソキサゾール−７−イル）−４，４−ジフルオロスピロ［シクロヘキサン−１，３’−インドリン］−２’−オン
    ６−（３−（シクロプロピルアミノ）−６−メチルベンゾ［ｄ］イソキサゾール−７−イル）−３，３−ジメチルインドリン−２−オン
    ６’−（３−（シクロプロピルアミノ）−６−メチルベンゾ［ｄ］イソキサゾール−７−イル）−２，３，５，６−テトラヒドロスピロ［ピラン−４，３’−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン
    ６’−（３−（シクロプロピルアミノ）−６−メチルベンゾ［ｄ］イソキサゾール−７−イル）−４−ヒドロキシ−４−メチルスピロ［シクロヘキサン−１，３’−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン
    ６’−（３−（シクロプロピルアミノ）−６−メチルベンゾ［ｄ］イソキサゾール−７−イル）−４−ヒドロキシ−４−メチルスピロ［シクロヘキサン−１，３’−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン
    ６−（３−（４−メトキシベンジルアミノ）−６−メチルベンゾ［ｄ］イソキサゾール−７−イル）−２’，３’，５’，６’−テトラ−ヒドロスピロ［インドリン−３，４’−ピラン］−２−オン
    ６−（３−アミノ−６−メチルベンゾ［ｄ］イソキサゾール−７−イル）−２’，３’，５’，６’−テトラヒドロスピロ［インドリン−３，４’−ピラン］−２−オン
    ６’−（３−アミノ−６−メチルベンゾ［ｄ］イソキサゾール−７−イル）−４−ヒドロキシ−４−メチルスピロ［シクロヘキサン−１，３’−インドリン］−２’−オン
    ６’−（３−アミノ−６−メチルベンゾ［ｄ］イソキサゾール−７−イル）−４−（２−モルホリノエトキシ）スピロ［シクロヘキサン−１，３’−インドリン］−２’−オン
    ６’−（３−アミノ−６−メチル−１，２−ベンズイソキサゾール−７−イル）−４，４−ジフルオロスピロ［シクロヘキサン−１，３’−インドール］−２’（１’Ｈ）−オン
    ６−（３−アミノ−６−メチル−１，２−ベンズイソキサゾール−７−イル）−３，３−ジメチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン
    ６−（３−アミノ−６−メチル−１Ｈ−インダゾール−７−イル）−２’，３’，５’，６’−テトラヒドロスピロ［インドリン−３，４’−ピラン］−２−オン
    ６’−［３−（シクロプロピルアミノ）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−８−イル］スピロ［シクロペンタン−１，３’−インドール］−２’（１’Ｈ）−オン
    ６’−（３−アミノ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−８−イル）スピロ［シクロペンタン−１，３’−インドール］−２’（１’Ｈ）−オン
    ６’−｛３−［（シクロプロピルメチル）アミノ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−８−イル｝スピロ−［シクロペンタン−１，３’−インドール］−２’（１’Ｈ）−オン
    ６’−（３−（シクロプロピルメチルアミノ）−７−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−８−イル）スピロ［シクロペンタン−１，３’−インドリン］−２’−オン
    の１つである、請求項１に記載の化合物。
11. ｐ３８マイトジェン活性化タンパク質キナーゼの阻害により改善を受け得る病状または疾患の処置における使用のための、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物。
12. 前記病状または疾患が関節リウマチ、虚血−再潅流傷害、虚血性脳虚血、急性冠動脈症候群、ＣＯＰＤ、クローン病、過敏性腸症候群、成人性呼吸窮迫症候群、骨粗鬆症、アルツハイマー病、リウマチ性脊椎炎、乾癬、アテローム性動脈硬化症、変形性関節症または多発性骨髄腫である、請求項１１に記載の化合物。
13. 請求項１〜１０のいずれか一項で定義された化合物を薬学上許容される希釈剤または担体と混合して含む、医薬組成物。
14. 請求項１１または１２のいずれか一項で定義された病状または疾患の処置のための薬剤の製造における請求項１〜１０のいずれか一項で定義された化合物の使用。
15. 請求項１１または１２のいずれか一項で定義された病状または疾患に罹患している対象を処置する方法であって、該対象に有効量の請求項１〜１０のいずれか一項で定義された化合物を投与することを含む、方法。
16. （ｉ）請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物と、
    （ｉｉ）（１）Ｍ３ムスカリン受容体のアンタゴニスト、（２）β２−アゴニスト、（３）ＰＤＥ４阻害剤、（４）コルチコステロイド、（５）ロイコトリエンＤ４アンタゴニスト、（６）ｅｇｆｒ−キナーゼの阻害剤、（７）Ａ２Ｂアデノシン受容体のアンタゴニスト、（８）ＮＫ１受容体アゴニスト、（９）ＣＲＴｈ２アンタゴニスト、（１０）ｓｙｋキナーゼ阻害剤、（１１）ＣＣＲ３アンタゴニスト、（１２）ＶＬＡ−４アンタゴニスト、（１３）メトトレキサート、（１４）ＪＡＫ３阻害剤、（１５）ＤＨＯＤＨ阻害剤および（１６）ＤＭＡＲＤ（疾患修飾性抗リウマチ薬(disease modifying antirheumatic drug)）から選択される他の化合物
    を含む、組合せ製品。

Images