JP5318785B2

JP5318785B2 - 新規３−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−７−イル）ベンズアミド誘導体

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Publication number: JP5318785B2
Application number: JP2009552107A
Authority: JP
Inventors: ベルナト・ビダル・フアン; ポール・ロバート・イーストウッド; ハコブ・ゴンサレス・ロドリゲス; クリスティナ・エステベ・トリアス
Original assignee: Almirall SA
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Priority date: 2007-03-02
Filing date: 2008-02-29
Publication date: 2013-10-16
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Description

本発明は、ｐ３８マイトージェン活性化タンパク質キナーゼの新規阻害剤に関する。

ＭＡＰキナーゼ（ＭＡＰＫ）は、膜シグナルを遺伝子発現応答に翻訳する進化的に保存された酵素である。哺乳動物において、４種のＭＡＰＫファミリー：細胞外シグナル関連キナーゼ（ＥＲＫ１／２）、Ｊｕｎアミノ末端キナーゼ（ＪＮＫ１／２／３）、ｐ３８タンパク質（アルファ、ベータ、ガンマおよびデルタ）およびＥＲＫ５が分類され得る。これらのタンパク質の調節は、ＭＡＰＫ、ＭＡＰＫキナーゼおよびＭＡＰＫキナーゼキナーゼからなる３段階カスケードにより行われる。

ｐ３８ＭＡＰＫは、当初、ＴＮＦαおよび他のサイトカインの産生をもたらすシグナル伝達経路において中心的役割を果たすＣＳＡＩＤ（サイトカイン抑制性抗炎症剤）の標的として同定された（Lee et al, 1984）。ｐ３８は、ストレスおよび炎症促進性刺激に応答して、ＭＫＫ３、ＭＫＫ４、またはＭＫＫ６の何れかによるＴｈｒおよびＴｙｒのリン酸化により活性化される（Kyriakis and Avruch, 2001）。言い換えると、ｐ３８は、そのエフェクター、すなわちタンパク質キナーゼホスファターゼおよび転写因子、例えばＡＴＦ−２、ＭＥＦ２、ＭＡＰＫＡＰＫ２、ＭＳＫ１／２またはＭＮＫ１／２のＳｅｒおよびＴｈｒ残基をリン酸化する。まとめると、この活性化カスケードは、４つの異なる機序：転写因子活性化；ｍＲＮＡ安定化；ｍＲＮＡ翻訳；および、クロマチンのＮＦ−ｋＢ結合部位でのヒストンリン酸化、を介して遺伝子発現の制御をもたらす（Shi and Gaestel, 2002; Sacanni et al, 2001）。

別個の遺伝子によりコード化される４種の異なるｐ３８異性体：ｐ３８アルファ、ベータ、ガンマおよびデルタが存在し、それぞれが、異なる組織発現パターンを示す。ｍＲＮＡおよびタンパク質レベルによる評価によれば（Beardmore et al, 2005; Wang et al, 1997）、ｐ３８アルファおよびベータは普遍的に発現しており、ｐ３８ベータはＣＮＳ組織（脳、皮質、小脳、海馬など）により多く発現している。ｐ３８ガンマは骨格筋でより優勢に発現しており、ｐ３８デルタは心臓、腎臓、肺および副腎に主に局在する。細胞レベルでは、ｐ３８アルファおよびデルタは、免疫細胞（単球、マクロファージ、好中球およびＴ細胞）に最も多い異性体であることが分かる（Hale et al, 1999）。ｐ３８アルファ／ベータ特異的阻害剤を用いる薬理学的阻害ならびに遺伝子ターゲティング研究は、ｐ３８アルファが、恐らくその下流の基質ＭＡＰＫＡＰ−Ｋ２を介する炎症性応答を制御する異性体であることを示している（Kotlyarov et al, 1999）。同様に、この異性体は、ｐ３８アルファＫＯ（ノックアウト）マウスが胎盤機能不全および血管障害のため１２．５日胚で死亡し（Allen et al, 2000; Tamura et al, 2000; Adams et al, 2000）、ＭＫＫ３／ＭＫＫ６二重ＫＯマウスでもその表現型が再現される（Brancho et al, 2003）ため、初期胚発生に必要である。対照的に、ｐ３８ベータ、ガンマおよびデルタノックアウトマウスは、発達不全を何ら示さない（Beardmore et al 2005; Sabio et al, 2005）。ｐ３８ベータＫＯマウスは、炎症促進性刺激（ＬＰＳ）に対して野生型対照と同様の応答を示し、この異性体が、炎症において役割を有さないことが示される（Beardmore et al 2005）。

ｐ３８ＭＡＰＫ経路の炎症への寄与は、ｐ３８阻害剤の異なる化学種を用いてインビトロおよびインビボの両方で研究されている（Pargellis and Regan, 2003; Kumar et al, 2003）。実際に、最も汎用されている阻害剤分子であるＳＢ２０３５８０は、ｐ３８アルファ／ベータデュアル阻害剤である。ｐ３８の阻害は、ＰＢＭＣ、全血またはヒト単球細胞株ＴＨＰ−１において、ＴＮＦ−アルファならびに他の炎症促進性サイトカインであるＩＬ−１、ＩＬ−６およびＩＬ−８などの放出をなくす。

ＴＮＦアルファ産生におけるｐ３８の関与のため、ｐ３８阻害剤は、ＴＮＦアルファが病態生理学的役割を有する疾患の動物モデルにおいて試験されている。ｐ３８阻害は、マウスのコラーゲン誘発性関節炎およびラットのアジュバント誘発性関節炎の重症度を低下する（Pargellis and Regan, 2003）。さらに、ｐ３８阻害剤はまた、恐らく破骨細胞の分化にｐ３８ＭＡＰＫが関与しているため、関節炎の動物モデルにおいて骨吸収を改善する。ｐ３８阻害は、クローン病のマウスモデルにおいて炎症性応答を低減し、ヒトクローン病患者生検においてＴＮＦアルファ産生を減少する（Hollenbach et al 2005; Waetzig et al, 2002）。好中球によってｐ３８経路が独占的に用いられるため、ｐ３８はまた、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）の標的としても見なされている（Nick et al, 2002）。ｐ３８阻害は、好中球増加、炎症性サイトカイン、ＭＭＰ−９および肺線維症を減少する（Underwood et al, 2000）。紫外線照射の皮膚モデルにおいて、ｐ３８の阻害は、アポトーシスおよび炎症性応答を阻止することにより急性紫外線被爆から表皮を保護する（Hildesheim et al, 2004）。ｐ３８阻害はまた、ＴＮＦアルファの過剰産生が病態生理学的役割を有する骨髄異形成症候群の患者由来の骨髄における造血疾患を回復に向かわせる（Katsoulidis et al, 2005）。

造血器悪性腫瘍において、研究により、ｐ３８阻害剤が、骨髄間質細胞におけるＩＬ−６およびＶＥＧＦの産生を阻害することにより多発性骨髄腫細胞の増殖を阻止し得ることが示されている（Hideshima et al, 2002）。

ｐ３８は、アポトーシス、線維症および細胞肥大のような重要な細胞機序に関係しており、それは心臓および血管病理学に共通している。ｐ３８の薬理学的阻害は、虚血再かん流傷害、局所性脳虚血、急性冠血管症候群、慢性心不全および心筋梗塞後リモデリングの改善に有用であることが証明されている（See et al, 2004）。

ｐ３８の実験的阻害は、グリア細胞によるＣＯＸ−２発現およびＴＮＦアルファ産生に依存するニューロパシーの動物モデルにおいて疼痛を減少させるのに有効であることが報告されている（Schafers et al, 2003; Jin et al, 2003; Tsuda et al, 2004）。

故に、本発明の化合物は、過剰または無調節の炎症促進性サイトカイン産生により引き起こされる状態、例えば、ヒトまたは他の哺乳動物における過剰または無調節のＴＮＦ、ＩＬ−１、ＩＬ−６およびＩＬ−８産生により引き起こされる状態を含む、ｐ３８キナーゼが役割を果たす何らかの疾患または障害の予防または処置において有用であり得る。本発明は、そのような使用、およびかかるサイトカイン仲介疾患または障害を処置するための医薬の製造のための該化合物の使用を意図する。さらに、本発明は、何れかのかかる疾患または障害の処置のためにヒトに対して有効量のｐ３８阻害剤を投与することを意図する。

ｐ３８キナーゼが、直接的に、またはサイトカインであるＴＮＦ、ＩＬ−１、ＩＬ−６およびＩＬ−８を含む炎症促進性サイトカインを介して役割を果たす疾患または障害には、自己免疫性疾患、免疫性および炎症性疾患、骨破壊障害、新生物障害、神経変性障害、ウイルス性疾患、感染症、心血管疾患、血管形成関連障害および疼痛関連障害が含まれるが、これらに限定されない。

予防または処置され得る自己免疫性疾患には、リウマチ性関節炎、乾癬性関節炎、強直性脊椎炎、ライター症候群、線維筋痛症、潰瘍性大腸炎およびクローン疾患のような炎症性腸疾患、多発性硬化症、糖尿病、糸球体腎炎、全身性エリテマトーデス、強皮症、慢性甲状腺炎、グレーブス疾患、溶血性貧血、自己免疫性胃炎、自己免疫性好中球減少症、血小板減少症、自己免疫性慢性活動性肝炎、重症筋無力症、またはアジソン疾患が含まれるが、これらに限定されない。

予防または処置され得る免疫性および炎症性疾患には、喘息、ＣＯＰＤ、呼吸窮迫症候群、急性または慢性膵炎、移植片対宿主疾患、ベーチェット症候群、結膜炎およびブドウ膜炎のような炎症性眼疾患、乾癬、接触性皮膚炎、アトピー性皮膚炎、サルコイドーシス、痛風、発熱症（pyresis）、移植拒絶、アレルギー性鼻炎、アレルギー性結膜炎が含まれるが、これらに限定されない。

予防または処置され得る心血管疾患には、虚血再かん流傷害、局所性脳虚血、急性冠血管症候群、鬱血性心不全、心筋症、心筋炎、アテローム性動脈硬化症、脈管炎および再狭窄が含まれるが、これらに限定されない。

予防または処置され得る骨破壊障害には、骨粗鬆症、骨関節症および多発性骨髄腫関連骨障害が含まれるが、これらに限定されない。

予防または処置され得る新生物障害には、カポジ肉腫のような固形腫瘍、転移性黒色腫、ならびに急性または慢性骨髄性白血病および多発性骨髄腫のような造血器悪性腫瘍が含まれるが、これらに限定されない。

予防または処置され得る神経変性疾患には、パーキンソン病、アルツハイマー病、外傷性傷害により引き起こされる神経変性疾患、またはハンチントン病が含まれるが、これらに限定されない。

予防または処置され得るウイルス性疾患には、急性肝炎感染（Ａ型肝炎、Ｂ型肝炎およびＣ型肝炎を含む）、ＨＩＶ感染、エプスタイン・バー感染、ＣＭＶ網膜炎、ＳＡＲＳ、またはＡ型トリインフルエンザ感染が含まれるが、これらに限定されない。

予防または処置され得る感染症には、敗血症、敗血症性ショック、内毒素ショック、グラム陰性菌敗血症、毒素ショック症候群、細菌性赤痢、または脳性マラリアが含まれるが、これらに限定されない。

予防または処置され得る血管形成関連障害には、血管腫、眼の血管新生、黄斑変性症または糖尿病性網膜症が含まれるが、これらに限定されない。

予防または処置され得る疼痛関連障害には、神経障害性疼痛（例えば、糖尿病性ニューロパシー、ヘルペス後または三叉神経痛）、癌関連疼痛、慢性疼痛（例えば、腰痛症候群）、および炎症性疼痛が含まれるが、これらに限定されない。

予防または処置され得る他の混合型疾患または障害には、骨髄異形成症候群、カヘキシー、子宮内膜症、日焼けのような急性皮膚傷害、および創傷治癒が含まれるが、これらに限定されない。

ｐ３８マイトージェン活性化タンパク質キナーゼの阻害により仲介される生理的効果に照らして、近年、いくつかの化合物が、リウマチ性関節炎、虚血再かん流傷害、局所性脳虚血、急性冠血管症候群、ＣＯＰＤ、クローン病、過敏性腸症候群、成人呼吸窮迫症候群、骨粗鬆症、アルツハイマー病のような神経変性疾患、リウマチ性脊椎炎、乾癬、アテローム性動脈硬化症、骨関節症、多発性骨髄腫の処置または予防のために開示されている。例えば、ＷＯ９９／０１４４９、ＷＯ００／６３２０４、ＷＯ０１／０１９８６、ＷＯ０１／２９０４２、ＷＯ０２／０４６１８４、ＷＯ０２／０５８６９５、ＷＯ０２／０７２５７６、ＷＯ０２／０７２５７９、ＷＯ０３／００８４１３、ＷＯ０３／０３３５０２、ＷＯ０３／０８７０８７、ＷＯ０３／０９７０６２、ＷＯ０３／１０３５９０、ＷＯ２００４／０１０９９５、ＷＯ２００４／０１４９００、ＷＯ２００４／０２０４３８、ＷＯ２００４／０２０４４０、ＷＯ２００５／０１８６２４、ＷＯ２００５／０３２５５１、ＷＯ２００５／０７３２１９を参照のこと。

ある３−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−７−イル）ベンズアミド誘導体が、ｐ３８マイトージェン活性化タンパク質キナーゼの新規の強力な阻害剤であり、故に、これらの疾患の処置または予防に用いられ得ることが見出されている。

本発明のさらなる目的は、該化合物の製造方法；有効量の該化合物を含む医薬組成物；ｐ３８マイトージェン活性化タンパク質キナーゼの阻害により改善される可能性のある病状または疾患の処置のための医薬の製造における該化合物の使用；および、ｐ３８マイトージェン活性化タンパク質キナーゼの阻害により改善される可能性のある病状または疾患の処置法であって、本発明の化合物を、処置を必要とする対象に投与することを含む方法、を提供することである。

故に、本発明は、式（Ｉ）

［式中、
Ｒ^１は、Ｃ_１−４アルキル基、Ｃ_３−７シクロアルキル、および−（ＣＨ_２）_{（１−３）}−Ｃ_３−７シクロアルキルからなる群から選択され、
Ｒ^２は、水素原子およびハロゲン原子からなる群から選択され、
Ｒ^３は、メチル基およびハロゲン原子からなる群から選択され、
Ｌは、直接結合、−（ＣＲ_ａＲ_ｂ）_{（１−２）}−、−ＣＯ−、−Ｓ−、−Ｏ−、−（ＣＲ_ａＲ_ｂ）_{（０−１）}−ＮＨ−ＣＯ−、−ＣＯ−ＮＨ−（ＣＲ_ａＲ_ｂ）_{（０−１）}−、−（ＣＲ_ａＲ_ｂ）_{（０−１）}−ＮＨ−ＳＯ_２−、−（ＣＲ_ａＲ_ｂ）_{（０−１）}−Ｎ（Ｒ^５）−および−Ｎ（Ｒ^５）−（ＣＲ_ａＲ_ｂ）_{（０−１）}−からなる群から選択され；ここで、Ｒ_ａ、Ｒ_ｂおよびＲ^５は、独立して、水素原子およびＣ_１−４アルキル基からなる群から選択され、
Ｒ^４は、水素原子、ヒドロキシ、Ｃ_１−４アルコキシ基、フッ素原子で置換されていてもよいＣ_１−４アルキル基、フッ素原子またはＣ_１−４アルキル基で置換されていてもよいＣ_３−６シクロアルキル、ハロゲン原子、またはＣ_１−４アルキル、トリフルオロメチルおよびジフルオロメチルから選択される基で置換されていてもよいＣ_５−１４アリール基、またはＮ、ＯおよびＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む５ないし１４員のヘテロアリール基（該ヘテロアリール基は、ハロゲン原子、またはＣ_１−４アルキル、トリフルオロメチルおよびジフルオロメチルから選択される基で置換されていてもよい）；または、Ｎ、ＯおよびＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む３ないし７員のヘテロ環式基（該ヘテロ環式基は、Ｃ_１−４アルキル基で置換されていてもよい）からなる群から選択され；
Ｙ^１およびＹ^２は、独立して、水素原子、フッ素および塩素原子からなる群から選択される。］
で示される新規３−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−７−イル）ベンズアミド誘導体、ならびにその薬学的に許容される塩およびＮ−オキシドに関する。

本明細書で用いる用語「Ｃ_１−４アルキル」は、１個ないし４個の炭素原子を有する、所望により置換されていてよい直鎖または分枝鎖炭化水素ラジカルを包含する。該アルキル基における好ましい置換基は、ハロゲン原子およびヒドロキシ基である。

例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチルおよびｔｅｒｔ−ブチルラジカルが含まれる。

本明細書で用いる用語「Ｃ_１−４アルコキシ」は、１個ないし４個の炭素原子を有する、所望により置換されていてよい直鎖または分枝鎖炭化水素ラジカルを包含する。例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、およびｔ−ブトキシが含まれる。

本明細書で用いる用語「シクロアルキル」は、飽和炭素環式ラジカル類を包含し、他に特記されない限り、シクロアルキルラジカルは、典型的に３ないし７個の炭素原子、好ましくは３ないし５個の炭素原子、より好ましくは３ないし４個の炭素原子を有する。

例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチルが含まれる。シクロアルキルラジカルが、２個以上の置換基を有するとき、該置換基は同一または異なっていてよい。該シクロアルキル基上の好ましい置換基は、ハロゲン原子およびメチル基である。

本明細書で用いる用語「アリールラジカル」は、典型的に、フェニルもしくはナフチル、アントラニルもしくはフェナントリルのようなＣ_５−Ｃ_１４単環式または多環式アリールラジカルを包含する。フェニルが好ましい。アリールラジカルが２個以上の置換基を有するとき、該置換基は、同一または異なっていてよい。

本明細書で用いる用語「ヘテロアリールラジカル」は、典型的に、少なくとも１個のヘテロ芳香環を含み、Ｏ、ＳおよびＮから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む５員ないし１４員の環系を包含する。ヘテロアリールラジカルは、単環であるか、または２個以上の縮合環（少なくとも１個の環は、ヘテロ原子を含む。）であり得る。好ましくは、ヘテロアリールラジカルは、５員または６員の単環である。

例えば、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、フリル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、チエニル、ピロリル、ピリジニル、ベンゾチアゾリル、インドリル、インダゾリル、プリニル、キノリル、イソキノリル、フタラジニル、ナフチリジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、キノリジニル、シンノリニル、トリアゾリル、インドリジニル、インドリニル、イソインドリニル、イソインドリル、イミダゾリジニル、プテリジニルおよびピラゾリルラジカルが含まれる。ピリジル、チエニル、フラニル、ピリダジニル、ピリミジニルおよびキノリルラジカルが好ましい。

ヘテロアリールラジカルが２個以上の置換基を有するとき、該置換基は、同一または異なっていてよい。

本明細書で用いる用語「ヘテロ環式基」は、典型的に、飽和または不飽和の非芳香族性Ｃ_３−Ｃ_７炭素環式環、例えば５員、６員または７員のラジカルを包含し、ここで、１個以上、例えば１個、２個または３個の炭素原子、好ましくは１個または２個の炭素原子が、Ｎ、ＯおよびＳから選択されるヘテロ原子により置換される。飽和ヘテロシクリルラジカルが好ましい。ヘテロ環式ラジカルは、単環であるか、または２個以上の縮合環（少なくとも１個の環は、ヘテロ原子を含む。）であり得る。ヘテロシクリルラジカルが２個以上の置換基を有するとき、該置換基は、同一または異なっていてよい。

ヘテロ環式ラジカルの例には、ピペリジル、ピロリジル、ピロリニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピロリル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、キヌクリジニル、トリアゾリル、ピラゾリル、テトラゾリル、クロマニル（cromanyl）、イソクロマニル（isocromanyl）、イミダゾリジニル、イミダゾリル、オキシラニル、アザリジニル、４，５−ジヒドロ−オキサゾリルおよび３−アザ−テトラヒドロフラニルが含まれる。ヘテロシクリルラジカルが２個以上の置換基を有するとき、該置換基は、同一または異なっていてよい。

本明細書で用いる用語「ハロゲン原子」は、塩素、フッ素、臭素またはヨウ素原子、典型的にフッ素、塩素または臭素原子、最も好ましくは塩素またはフッ素を包含する。用語「ハロ」を接頭語として用いるとき、それは同様の意味を有する。

本明細書で用いる用語「薬学的に許容される塩」は、薬学的に許容される酸または塩基との塩を包含する。薬学的に許容される酸は、無機酸、例えば塩酸、硫酸、リン酸、二リン酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸および硝酸、ならびに有機酸、例えばクエン酸、フマル酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、アスコルビン酸、シュウ酸、コハク酸、酒石酸、安息香酸、酢酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸またはｐ−トルエンスルホン酸の両方を含む。薬学的に許容される塩基は、アルカリ金属（例えば、ナトリウムまたはカリウム）およびアルカリ土類金属（例えば、カルシウムまたはマグネシウム）水酸化物、ならびに有機塩基、例えばアルキルアミン、アリールアルキルアミンおよびヘテロ環式アミンを含む。

本発明の他の好ましい塩は、四級アンモニウム化合物であって、等価のアニオン（Ｘ−）が、Ｎ原子の正電荷と結合する。Ｘ−は、様々な無機酸のアニオン、例えばクロライド、ブロマイド、アイオダイド、サルフェート、ニトレート、ホスフェート、または有機酸のアニオン、例えばアセテート、マレアート、フマレート、シトレート、オキサレート、スクシナート、タートレート、マレート、マンデレート、トリフルオロアセテート、メタンスルフォネートおよびｐ−トルエンスルフォネートであり得る。Ｘ−は、好ましくは、クロライド、ブロマイド、アイオダイド、サルフェート、ニトレート、アセテート、マレアート、オキサレート、スクシナートまたはトリフルオロアセテートから選択されるアニオンである。より好ましくは、Ｘ−は、クロライド、ブロマイド、トリフルオロアセテートまたはメタンスルフォネートである。

本明細書で用いる「Ｎ−オキシド」は、分子内に存在する三級塩基性アミンまたはイミンから、常用の酸化剤を用いて形成される。

本発明の一態様において、−Ｌ−Ｒ^４は、窒素原子を介してトリアゾロ環の炭素原子に結合した飽和窒素含有３−７員ヘテロ環式環を意味し、ここで、該３−７員ヘテロ環式環は、１または２個の窒素原子および０または１個の酸素原子を含み、所望によりＣ_１−４アルキル基で置換されていてよい。より好ましくは、−Ｌ−Ｒ^４は、５または６員のヘテロ環式環、例えば３−モルホリン−４−イルまたはピロリジニルを意味する。

典型的に、Ｌが直接結合であり、Ｒ^４がヘテロ環式環であるとき、該ヘテロ環式環は、好ましくは窒素原子を介してトリアゾロ環の炭素原子に結合した飽和窒素含有３−７員ヘテロ環式環であり、ここで、該３−７員ヘテロ環式環は、１または２個の窒素原子および０または１個の酸素原子を含み、所望によりＣ_１−４アルキル基で置換されていてよい。

本発明の一態様において、Ｒ^１は、Ｃ_１−４アルキル基、Ｃ_３−７シクロアルキルおよび−（ＣＨ_２）_{（１−３）}−Ｃ_３−７シクロアルキル）からなる群から選択され、Ｒ^２は、水素原子およびハロゲン原子からなる群から選択され、Ｒ^３は、メチル基およびハロゲン原子からなる群から選択され、Ｌは、−（ＣＨ_２）_{（０−２）}−、−Ｓ−、−Ｏ−および−ＮＲ^５−（ＣＨ_２）_０−１−〔ここで、Ｒ^５は、水素原子およびＣ_１−４アルキル基からなる群から選択される〕からなる群から選択され、Ｒ^４は、水素原子、所望によりフッ素原子で置換されていてもよいＣ_１−４アルキル基、所望によりフッ素原子またはＣ_１−４アルキル基で置換されていてもよいＣ_３−６シクロアルキル、所望によりハロゲン原子、またはＣ_１−４アルキル、トリフルオロメチルおよびジフルオロメチルから選択される基で置換されていてもよいＣ_５−６アリール基、またはＮ、ＯおよびＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む５ないし１４員のヘテロアリール基（ここで、該ヘテロアリール基は、所望によりハロゲン原子、またはＣ_１−４アルキル、トリフルオロメチルおよびジフルオロメチルから選択される基で置換されていてもよい）から選択されるか；または、−Ｌ−Ｒ^４は、窒素原子を介してトリアゾロ環の炭素原子に結合した飽和窒素含有３−７員ヘテロ環式環（ここで、該３−７員ヘテロ環式環は、１または２個の窒素原子および０または１個の酸素原子を含み、所望によりＣ_１−４アルキル基で置換されていてもよい）を示し；そして、Ｙ^１およびＹ^２は、独立して、水素原子、フッ素および塩素原子からなる群から選択される。

典型的に、Ｒ^１は、Ｃ_３−６シクロアルキルおよび−（ＣＨ_２）_{（１−３）}−Ｃ_３−６シクロアルキルからなる群から選択される。好ましくは、Ｒ^１はＣ_３−４シクロアルキルを示す。より好ましくは、Ｒ^１はシクロプロピル基を示す。

典型的に、Ｒ^２は、水素原子またはフッ素原子を示す。
典型的に、Ｒ^３はメチル基を示す。

本発明の好ましい態様において、Ｌは直接結合であり、Ｒ^４は、Ｃ_１−４アルキル基、所望によりメチル基で置換されていてもよいＣ_３−６シクロアルキル、および所望によりハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_５−６アリール基からなる群から選択される。好ましくは、Ｒ^４は、分枝鎖Ｃ_３−４アルキル基、および所望により塩素またはフッ素原子で置換されていてもよいフェニル基からなる群から選択される。

誤解を避けるため、Ｌ部分の方向は、示されるＬ部分の左側がトリアゾロ環に結合し、示されるＬ部分の右側がＲ^４に結合するようにする。

典型的に、Ｒ^４が水素であるとき、Ｌは、−ＣＯ−、−ＮＨＣＯ−または−（ＣＲ_ａＲ_ｂ）_{（０−１）}−ＮＨ−ＳＯ_２−以外である。好ましくは、Ｒ^４が水素であるとき、Ｌは、−ＣＯＮＨ−または−（ＣＲ_ａＲ_ｂ）_{（０−１）}−Ｎ（Ｒ^５）−である。

典型的に、Ｙ^１およびＹ^２は、独立して、水素原子およびフッ素原子からなる群から選択される。

本発明の別の好ましい態様において、Ｒ^１は、シクロプロピル基を示し、Ｒ^２は、水素原子およびフッ素原子から選択され、Ｒ^３は、メチル基を示し、Ｌは直接結合であり、Ｒ^４は、分枝鎖Ｃ_３−４アルキル基または所望により塩素もしくはフッ素原子で置換されていてもよいフェニル基からなる群から選択され、そしてＹ^１およびＹ^２は、独立して、水素原子およびフッ素原子からなる群から選択される。

本発明の特定の個々の化合物には、
３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−７−イル）−Ｎ−シクロプロピル−４−メチルベンズアミド
Ｎ−シクロプロピル−３−（３−イソプロピル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−７−イル）−４−メチルベンズアミド
Ｎ−シクロプロピル−３−（３−シクロプロピル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−７−イル）−４−メチルベンズアミド
Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−（３−（１−メチルシクロプロピル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−７−イル）ベンズアミド
３−（３−シクロブチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−７−イル）−Ｎ−シクロプロピル−４−メチルベンズアミド
３−（３−（２−クロロフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−７−イル）−Ｎ−シクロプロピル−４−メチルベンズアミド
Ｎ−シクロプロピル−３−（３−（シクロプロピルメチルアミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−７−イル）−４−メチルベンズアミド
３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−７−イル）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−４−メチルベンズアミド
３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−７−イル）−Ｎ−シクロプロピル−５−フルオロ−４−メチルベンズアミド
３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−７−イル）−４−クロロ−Ｎ−シクロプロピルベンズアミド
Ｎ−シクロプロピル−３−［３−（２−フルオロフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−７−イル］−４−メチル−ベンズアミド
Ｎ−シクロプロピル−３−［３−（２，６−ジフルオロフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−７−イル］−４−メチルベンズアミド
Ｎ−シクロプロピル−３−［３−（２，６−ジクロロフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−７−イル］−４−メチルベンズアミド
Ｎ−シクロプロピル−３−［３−（２，６−ジクロロフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−７−イル］−５−フルオロ−４−メチルベンズアミド
Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−（３−モルホリン−４−イル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−７−イル）−ベンズアミド
Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−（３−ピロリジン−１−イル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−７−イル）−ベンズアミド

Ｎ−シクロプロピル−３−［３−（シクロプロピルメチルアミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−７−イル］−５−フルオロ−４−メチルベンズアミド
３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−６−フルオロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−７−イル）−Ｎ−シクロプロピル−４−メチルベンズアミド
３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−６−フルオロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−７−イル）−Ｎ−シクロプロピル−５−フルオロ−４−メチルベンズアミド
３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−６，８−ジフルオロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−７−イル）−Ｎ−シクロプロピル−４−メチルベンズアミド
３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−６，８−ジフルオロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−７−イル）−Ｎ−シクロプロピル−５−フルオロ−４−メチルベンズアミド
Ｎ−シクロプロピル−３−（６，８−ジフルオロ−３−イソプロピル［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−７−イル）−５−フルオロ−４−メチルベンズアミド
Ｎ−シクロプロピル−３−（３−シクロプロピル−６，８−ジフルオロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−７−イル）−５−フルオロ−４−メチルベンズアミド
３−（３−（２−クロロフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−７−イル）−Ｎ−シクロプロピル−５−フルオロ−４−メチルベンズアミド
３−［３−（３−クロロピリジン−４−イル）−６，８−ジフルオロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−７−イル］−Ｎ−シクロプロピル−５−フルオロ−４−メチルベンズアミド
Ｎ−シクロプロピル−３−［６，８−ジフルオロ−３−（２−メチルピリジン−３−イル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−７−イル］−５−フルオロ−４−メチルベンズアミド
Ｎ−シクロプロピル−３−（３−シクロプロピル［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−７−イル）−５−フルオロ−４−メチルベンズアミド
Ｎ−シクロプロピル−３−フルオロ−５−（３−イソプロピル［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−７−イル）−４−メチルベンズアミド
３−（３−シクロブチル［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−７−イル）−Ｎ−シクロプロピル−５−フルオロ−４−メチルベンズアミド
３−［３−（３−クロロピリジン−４−イル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−７−イル］−Ｎ−シクロプロピル−４−メチルベンズアミド

３−［３−（３−クロロピリジン−４−イル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−７−イル］−Ｎ−シクロプロピル−５−フルオロ−４−メチルベンズアミド
Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−［３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−７−イル］ベンズアミド
Ｎ−シクロプロピル−３−フルオロ−４−メチル−５−［３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−７−イル］ベンズアミド
３−［３−（１−アミノ−１−メチルエチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−７−イル］−Ｎ−シクロプロピル−４−メチルベンズアミド
３−［３−（１−アミノ−１−メチルエチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−７−イル］−Ｎ−シクロプロピル−５−フルオロ−４−メチルベンズアミド
Ｎ−シクロプロピル−３−［３−（１−メトキシ−１−メチルエチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−７−イル］−５−フルオロ−４−メチルベンズアミド
３−（３−シクロヘキシル［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−７−イル）−Ｎ−シクロプロピル−５−フルオロ−４−メチルベンズアミド
Ｎ−シクロプロピル−３−｛３−［（１Ｓ）−１−メトキシエチル］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−７−イル｝−４−メチルベンズアミド
Ｎ−シクロプロピル−３−フルオロ−５−｛３−［（１Ｓ）−１−メトキシエチル］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−７−イル｝−４−メチルベンズアミド
Ｎ−シクロプロピル−３−フルオロ−４−メチル−５−［３−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−７−イル］ベンズアミド
３−｛３−［１−（アセチルアミノ）−１−メチルエチル］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−７−イル｝−Ｎ−シクロプロピル−５−フルオロ−４−メチルベンズアミド
Ｎ−シクロプロピル−３−フルオロ−４−メチル−５−［３−（ピロリジン−１−イルカルボニル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−７−イル］ベンズアミド
Ｎ−シクロプロピル−３−｛３−［１−（ジメチルアミノ）−１−メチルエチル］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−７−イル｝−５−フルオロ−４−メチルベンズアミド
Ｎ−シクロプロピル−３−フルオロ−４−メチル−５−（３−｛１−メチル−１−［（メチルスルホニル）アミノ］エチル｝［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−７−イル）ベンズアミド

Ｎ−シクロプロピル−３−フルオロ−５−［３−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−７−イル］−４−メチルベンズアミド
３−［３−（１−アミノ−１−メチルエチル）−６，８−ジフルオロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−７−イル］−Ｎ−シクロプロピル−５−フルオロ−４−メチルベンズアミド
Ｎ−シクロプロピル−３−｛３−［１−（ジメチルアミノ）−１−メチルエチル］−６，８−ジフルオロ［１，２，４］トリアゾロ−［４，３−ａ］ピリジン−７−イル｝−５−フルオロ−４−メチルベンズアミド
Ｎ−シクロプロピル−３−フルオロ−４−メチル−５−［３−（１−メチルシクロプロピル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−７−イル］ベンズアミド
Ｎ−シクロプロピル−３−フルオロ−４−メチル−５−［３−（２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチルエチル）［１，２，４］トリアゾロ−［４，３−ａ］ピリジン−７−イル］ベンズアミド
Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−（３−ピリミジン−５−イル［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−７−イル）ベンズアミド
Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−［３−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−７−イル］ベンズアミド
Ｎ−シクロプロピル−３−フルオロ−４−メチル−５−（３−ピリミジン−５−イル［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−７−イル）ベンズアミド
７−｛５−［（シクロプロピルアミノ）カルボニル］−３−フルオロ−２−メチルフェニル｝［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド
が含まれる。

中でも特に興味のある化合物は、
３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−７−イル）−Ｎ−シクロプロピル−４−メチルベンズアミド
Ｎ−シクロプロピル−３−（３−イソプロピル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−７−イル）−４−メチルベンズアミド
３−（３−（２−クロロフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−７−イル）−Ｎ−シクロプロピル−４−メチルベンズアミド
３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−７−イル）−Ｎ−シクロプロピル−５−フルオロ−４−メチルベンズアミド
Ｎ−シクロプロピル−３−［３−（２−フルオロフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−７−イル］−４−メチル−ベンズアミド
３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−６−フルオロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−７−イル）−Ｎ−シクロプロピル−４−メチルベンズアミド
３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−６−フルオロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−７−イル）−Ｎ−シクロプロピル−５−フルオロ−４−メチルベンズアミド
３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−６，８−ジフルオロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−７−イル）−Ｎ−シクロプロピル−４−メチルベンズアミド
３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−６，８−ジフルオロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−７−イル）−Ｎ−シクロプロピル−５−フルオロ−４−メチルベンズアミド
Ｎ−シクロプロピル−３−（６，８−ジフルオロ−３−イソプロピル［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−７−イル）−５−フルオロ−４−メチルベンズアミド
３−（３−（２−クロロフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−７−イル）−Ｎ−シクロプロピル−５−フルオロ−４−メチルベンズアミド
Ｎ−シクロプロピル−３−フルオロ−５−（３−イソプロピル［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−７−イル）−４−メチルベンズアミド
である。

本発明のさらなる特徴に従い、一般式（Ｉ）の化合物を、反応式１に示される合成スキームにより製造する。

式（Ｉ）の３−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−７−イル）ベンズアミド誘導体を、それ自体公知の方法により、薬学的に許容される塩またはＮ−オキシドに変換し得る。好ましい塩は、フマル酸、酒石酸、コハク酸または塩酸のような有機または無機酸で処理することにより得られ得る酸付加塩である。

本発明の化合物は、以下のスキームに記載のような方法により製造され得る。溶媒、温度、圧力および他の反応条件は、当業者により容易に選択され得る。出発物質は、市販されているか、または公知の方法を用いて当業者により容易に製造され得る。以下に記載の全てのスキームおよび化合物について、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｌ、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｙ^１およびＹ^２は、一般式（Ｉ）の化合物に記載の通りである。

本発明のさらなる特徴に従い、一般式（Ｉ）の化合物は、反応式１に示す通り、式（ＩＩＩ）の７−ハロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン（式中、Ｘ^１は、ヨウ素、臭素または水素原子を示す）、およびボロラン誘導体（ＩＩＡ）、ボロン酸（ＩＩＢ）、または芳香族性ヨウ素誘導体（ＩＩＣ）のカップリング反応により製造され得る。

一般式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩＡ）または（ＩＩＢ）の化合物と一般式（ＩＩＩ）の化合物を、炭酸ナトリウムまたは炭酸セシウムのような塩基の水溶液中、トルエンまたはジオキサンのような溶媒中のテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）または［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロライドジクロロメタン錯体（１：１）の存在下のような、典型的鈴木−宮浦反応条件（Miyaura, N.; Suzuki, A. Chem. Rev. 1995, 95, 2457）で反応させて製造され得る。

Ｙ^１およびＹ^２がフッ素原子である特定の場合において、一般式（ＩＡ）の化合物はまた、反応式２に示す通りに製造され得る。

一般式（ＩＡ）の化合物は、式（ＩＩＩＡ）の化合物（式中、Ｘ^１、ＬおよびＲ^４は、上記に定義の通りである）を、ブチルリチウムまたはリチウムビス（トリメチルシリル）アミドのような塩基と反応させ、次いで、テトラヒドロフラン中、ＸＡＮＴＰＨＯＳまたは１，１’−ビス（ジフェニル−ホスフィノ）フェロセンのようなリガンドの使用と共に、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）または［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロライドジクロロメタン複合体（１：１）またはトリス（ジベンジリデン−アセトン）ジパラジウム（０）の存在下のような、典型的な根岸反応条件（Negishi, E.−I.; Liu, F. In Metal−Catalyzed Cross−Coupling Reactions; 1998, Diederich, F.; Stang, P.J. eds.; Wiley−VCH Verlag GmbH: Weinheim, Germany, pp 1−47）を用いて、一般式（ＩＩＣ）の化合物と反応し得る有機亜鉛化合物を生成するために、テトラヒドロフラン中、塩化亜鉛と反応させて得られ得る。

式（ＩＩＡ）および式（ＩＩＢ）の化合物は、反応式３に記載の一般的合成方法により製造され得る。

式（ＩＩＢ）の化合物を、例えば、ＴＨＦのような溶媒中、式（ＩＩＣ’）の化合物（式中、Ｒ^１、Ｒ^２およびＲ^３は、上記に定義の通りであり、Ｘ^２は、ハロゲン原子、特にヨウ素原子または臭素原子である）を、ｎ−ブチルリチウムおよびホウ酸トリイソプロピルと反応させて製造できる。

式（ＩＩＡ）の化合物を、例えば、式（ＩＩＣ’）の化合物を、ＤＭＦのような溶媒中、ビス（ピナコラート）ジボロン、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）錯体（ＰｄＣｌ_２（ｐｐｄｆ））および酢酸カリウムと、上記の通りに反応させて、製造できる。

式（ＩＩＣ’）の化合物を、式（Ｘ）の対応する酸化合物（式中、Ｒ^２、Ｒ^３およびＸ^２は、上記に定義の通りである）から、該酸を、酸の活性化形態、例えば酸塩化物に、例えば塩化チオニルで処理して変換し、次いで、こうして形成した活性酸を、アミド形成条件下で、式Ｒ^１−ＮＨ_２（ＸＩ）のアミン化合物（式中、Ｒ^１は、上記に定義の通りである）と反応させて、容易に製造できる。

適当なアミド形成条件は、当技術分野でよく知られており、トリエチルアミンのような塩基の存在下、式（Ｘ）の酸またはその活性化形態の溶液を、例えばＤＭＦ中、式（ＸＩ）のアミンで処理することを含む。

一般式（Ｘ）の化合物は市販されているか、またはトリフルオロメタンスルホン酸（triflic acid）のような強酸の存在下、一般式（ＸＩＩ）の化合物のＮ−ヨードスクシンイミドのようなハロゲン化剤での直接的ハロゲン化により製造され得る。

別法において、式（ＩＩＡ）の化合物を、例えば、式（ＸＩＩＩ）の化合物を、ジイソプロピルエチルアミンのような塩基の存在下、上記の通り、アミンおよびＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム・ヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）のような対応するカップリング剤と反応させて、製造できる。

式（ＸＩＩＩ）の化合物を、式（ＩＩＣ’）の化合物から式（ＩＩＡ）の化合物を得るための上記の方法と同様の方法で、式（Ｘ）の化合物から製造できる。

一般式（ＩＩＩ）の化合物を、反応式４に記載の合成スキームに従い製造する。

式（Ｖ）の化合物を、式（ＩＶ）の化合物（式中、Ｙ^１およびＹ^２は上記に定義の通りであり、Ｘ^１は、Ｉ、ＢｒまたはＨ原子を示し、Ｘ^３は、ＦまたはＣｌ原子を示す）を、エタノールまたはピリジンのような溶媒中、高温にて、ヒドラジンと反応させることにより製造できる。一般式（ＩＶ）の化合物を、J. Org. Chem. 1993, 58, 7832−7838に記載の方法論のような公知の方法論を用いて製造できる。

式（ＶＩ）の化合物（式中、Ｌは直接結合である）を、式（Ｖ）の化合物を、カルボン酸または酸塩化物（Ｒ^４−ＣＯ_２ＨまたはＲ^４−ＣＯＣｌ）と、カルボン酸について、ジイソプロピルエチルアミンのような塩基の存在下、または酸塩化物の場合、トリエチルアミンのような塩基の存在下、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム・ヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）のようなカップリング剤を用いるアミド結合形成方法により、反応させて、製造できる。

あるいは、式（ＶＩ）の化合物（式中、Ｌは、Ｏ、ＳまたはＮＨである）を、トリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミンのような塩基の存在下、式（Ｖ）の化合物を、それぞれクロロギ酸（Ｒ^４−Ｏ−ＣＯＣｌ）、クロロチオールホルメート（Ｒ^４−Ｓ−ＣＯＣｌ）またはイソシアネート（Ｒ^４−Ｎ−（ＣＨ_２）_０−１−ＣＯ）と反応させて製造できる。

式（ＩＩＩ）の化合物を、式（ＶＩ）の化合物を、高温で、そのまま、もしくはトルエンのような不活性溶媒中、またはテトラヒドロフラン中、トリメチルシリルアジドおよびトリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミンのような塩基の存在下、トリフェニルホスフィンおよびアゾジカルボン酸ジエチルのような光延条件のような条件を用いて、ＰＯＣｌ_３のような塩素化剤と反応させて製造できる。

式（ＶＩＩ）の化合物を、式（Ｖ）の化合物を、テトラヒドロフランのような不活性溶媒中、カルボニルジイミダゾールまたはトリホスゲンのようなカルボニル化剤と反応させて製造できる。式（ＶＩＩＩ）の化合物を、式（ＶＩＩ）の化合物を、そのまま、またはトルエンのような不活性溶媒中、高温で、ＰＯＣｌ_３のような塩素化剤とさらに処理して製造できる。

一般式（ＩＩＩ）の化合物を、式（ＶＩＩＩ）の化合物から、塩基の存在下、ＴＨＦのような不活性溶媒中、化合物Ｒ^４−Ｌ−Ｈ（式中、Ｌは、Ｏ、ＳまたはＮＲ^５−（ＣＨ_２）_０−１である）の共役塩基により塩素脱離基を置換することにより製造できる。

式（ＸＩＩ）および（ＩＶ）の出発化合物は市販されているか、または当技術分野で既知の方法を用いて容易に製造され得る。

生物学的試験
阻害アッセイ
酵素活性アッセイを、５０ｍＭＨＥＰＥＳｐＨ７．５、１０ｍＭＭｇＣｌ_２、１．７５ｍＭＮａ_３ＶＯ_４を含むアッセイ緩衝液全量５０μｌを用いて、９６ウェルマイクロタイタープレート（Corning, カタログ番号3686）中で行った。

様々な濃度の供試化合物またはビークル対照を、０．０５５μｇ／ｍｌのヒトｐ３８アルファ（ＳＡＰＫａ）酵素（University of Dundeeから入手）と共に１時間、予めインキュベートした。Ｋｍ値付近の濃度のビオチニル化ＡＴＦ２基質およびＡＴＰ（それぞれの最終濃度０．６２μＭおよび６０μＭ）の添加により反応を開始し、２５℃にて１時間放置した。検出試薬であるストレプトアビジン−ＸＬ６６５およびユーロピウムクリプテート（Europium cryptate）と結合した抗リン酸化残基抗体の添加により、クリプテートとＸＬ６６５フルオロフォアが並列位（juxtaposition）を取り、結果として蛍光エネルギー移動（ＦＲＥＴ）が起こる。ＦＲＥＴ強度は、結合したクリプテート抗体の量によって変わり、それは基質リン酸化の程度に比例する。ＦＲＥＴ強度をＶｉｃｔｏｒ２Ｖ蛍光光度計を用いて測定した。

データを非線形回帰（Ｈｉｌｌの方程式）により分析し、用量反応曲線を作成した。計算したＩＣ_５０値は、最大ＦＲＥＴ強度の５０％低下をもたらす供試化合物の濃度である。

表１は、本発明のいくつかの化合物のｐ３８を阻害する活性のアッセイを示す。

式（Ｉ）の化合物が、ｐ３８マイトージェン活性化タンパク質キナーゼの強力な阻害剤であることが、表１から見出され得る。本発明の好ましい３−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−７−イル）ベンズアミド誘導体は、１μＭ未満、好ましくは１００ｎＭ未満、より好ましくは８０ｎＭ未満、最も好ましくは５０ｎＭ未満のｐ３８α阻害のＩＣ_５０値を有する。

機能的アッセイ
ＴＮＦα産生を阻害する化合物の活性を、ヒト単球細胞株ＴＨＰ−１を用いる細胞アッセイにて測定した。この目的で、２×１０^５細胞／ウェルを、組織培養処理した丸底９６ウェルプレートに、所望の試験濃度の化合物および最終濃度１０μｇ／ｍｌのＬＰＳ（Sigma, L2630）を含むＲＰＭＩ（１０％ＦＣＳ、Ｌ−Ｇｌｎ２ｍＭ、Ｈｅｐｅｓ緩衝液１０ｍＭ、ピルビン酸ナトリウム１ｍＭ、グルコース４．５ｇｒ／Ｌ、ＨＮａＣＯ_３１．５ｇ／Ｌおよびベータ−メルカプトエタノール５０μＭを含む）中に播種した。化合物を、１ｍＭの濃度で１００％ＤＭＳＯ中に再懸濁し、それを培地で１０倍希釈し漸増した。対照は、刺激した細胞のみ、および高濃度の化合物ビークル（１％ＤＭＳＯ）で処理した刺激した細胞を含む。細胞を、５％ＣＯ_２雰囲気下、３７℃にて５時間インキュベートした。細胞上清を遠心により回収し、標準ヒトＴＮＦαＥＬＩＳＡ（ＲｎＤシステム）で試験する前に５倍に希釈した。

データを非線形回帰（Ｈｉｌｌの方程式）により分析し、用量反応曲線を作成した。計算したＩＣ_５０値は、最大ＴＮＦα産生の５０％減少をもたらす供試化合物の濃度である。

本発明の化合物が、ＴＮＦα産生の良好な阻害剤であることが見出される。本発明の好ましい３−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−７−イル）ベンズアミド誘導体は、ＴＮＦα産生の阻害に関して、１００μＭ未満、好ましくは１０μＭ未満、より好ましくは１μＭ未満、最も好ましくは１００ｎＭ未満のＩＣ_５０値を有する。

本発明の３−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−７−イル）ベンズアミド誘導体は、ｐ３８マイトージェン活性化タンパク質キナーゼの阻害により改善される可能性のあることが知られている疾患の処置または予防に有用である。かかる疾患は、例えばリウマチ性関節炎、虚血再かん流傷害、局所性脳虚血、急性冠血管症候群、喘息、ＣＯＰＤ、クローン病、過敏性腸症候群、成人呼吸窮迫症候群、骨粗鬆症、アルツハイマー病、リウマチ性脊椎炎、乾癬、アテローム性動脈硬化症、骨関節症または多発性骨髄腫である。

従って、本発明の３−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−７−イル）ベンズアミド誘導体およびその薬学的に許容される塩、ならびにかかる化合物および／またはその塩を含む医薬組成物を、ヒト身体の障害の処置法に用いることができ、該方法は、有効量の本発明の３−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−７−イル）ベンズアミド誘導体またはその薬学的に許容される塩を、かかる処置を必要とする対象に投与することを含む。

本発明の３−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−７−イル）ベンズアミド誘導体を、喘息、慢性閉塞性肺疾患、肺線維症または気腫のような呼吸器疾患の処置に用いるとき、それらを、（１）Ｍ３ムスカリン受容体のアンタゴニスト、（２）β２−アゴニスト、（３）ＰＤＥ４阻害剤、（４）コルチコステロイド、（５）ロイコトリエンＤ４アンタゴニスト、（６）ｅｇｆｒ−キナーゼの阻害剤、（７）Ａ_２Ｂアデノシン受容体のアンタゴニスト、（８）ＮＫ１受容体アゴニスト、（９）ＣＲＴｈ２アンタゴニスト、（１０）ｓｙｋキナーゼ阻害剤、（１１）ＣＣＲ３アンタゴニストおよび（１２）ＶＬＡ−４アンタゴニストのような呼吸器疾患の処置に有用であることが公知の別の有効化合物と組み合わせて有利に用いることができる。

本発明はまた、本発明の３−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−７−イル）ベンズアミド誘導体ならびに（１）Ｍ３ムスカリン受容体のアンタゴニスト、（２）β２−アゴニスト、（３）ＰＤＥ４阻害剤、（４）コルチコステロイド、（５）ロイコトリエンＤ４アンタゴニスト、（６）ｅｇｆｒ−キナーゼの阻害剤、（７）Ａ_２Ｂアデノシン受容体のアンタゴニスト、（８）ＮＫ１受容体アゴニスト、（９）ＣＲＴｈ２アンタゴニスト、（１０）ｓｙｋキナーゼ阻害剤、（１１）ＣＣＲ３アンタゴニスト、（１２）ＶＬＡ−４アンタゴニスト、および（１３）メトトレキサートのような疾患修飾性抗リウマチ薬（ＤＭＡＲＤ）からなる群から選択される別の有効化合物を含む医薬組成物を提供する。

本発明の３−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−７−イル）ベンズアミド誘導体を、喘息、慢性閉塞性肺疾患、肺線維症または気腫のような呼吸器疾患の処置に用いるとき、それらを、（１）Ｍ３ムスカリン受容体のアンタゴニスト、（２）β２−アゴニスト、（３）ＰＤＥ４阻害剤、（４）コルチコステロイド、（５）ＣｙｓＬＴ１および／またはＣｙｓＬＴ２アンタゴニスト、（６）ｅｇｆｒ−キナーゼの阻害剤、（７）Ａ２ｂのアンタゴニスト、（８）ＮＫ１受容体アゴニスト、（９）ＣＲＴｈ２アンタゴニスト、（１０）ｓｙｋキナーゼ阻害剤、（１１）ＣＣＲ３アンタゴニストおよび（１２）ＶＬＡ−４アンタゴニストのような呼吸器疾患の処置に有用であることが公知の別の有効化合物と組み合わせて有利に用いることができる。

本発明の３−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−７−イル）ベンズアミド誘導体を、乾癬、リウマチ性関節炎、乾癬性関節炎、強直性脊椎炎、ライター症候群、線維筋痛症、潰瘍性大腸炎およびクローン疾患のような炎症性腸疾患、多発性硬化症、糖尿病、糸球体腎炎、全身性エリテマトーデス、強皮症、慢性甲状腺炎、グレーブス疾患、溶血性貧血、自己免疫性胃炎、自己免疫性好中球減少症、血小板減少症、自己免疫性慢性活動性肝炎、重症筋無力症、またはアジソン疾患のような自己免疫性疾患の処置に用いるとき、それらは、ＰＤＥ４阻害剤、ＣｙｓＬＴ１および／またはＣｙｓＬＴ２アンタゴニスト、ｅｇｆｒ−キナーゼの阻害剤、Ａ２ｂアンタゴニスト、ＮＫ１受容体アゴニスト、ＣＣＲ３アンタゴニスト、ＶＬＡ−４アンタゴニストおよび疾患修飾性抗リウマチ薬（ＤＭＡＲＤ）のような自己免疫性疾患の処置において有用であることが公知の他の有効化合物と組合せて有利に用いられ得る。

本発明のｐ３８マイトージェン活性化タンパク質キナーゼの阻害剤と組み合わされ得る適当なＭ３アンタゴニスト（抗コリン薬）の例は、チオトロピウム塩類、オキシトロピウム塩類、フルトロピウム塩類、イプラトロピウム塩類、グリコピロニウム塩類、トロスピウム塩類、レバトロパート、エスパトロパート、３−［２−ヒドロキシ−２，２−ビス（２−チエニル）アセトキシ］−１−（３−フェノキシプロピル）−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン塩類、１−（２−フェニルエチル）−３−（９Ｈ−キサンテン−９−イルカルボニルオキシ）−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン塩類、２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン−３−カルボン酸エンド−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イルエステル塩類（ＤＡＵ−５８８４）、３−（４−ベンジルピペラジン−１−イル）−１−シクロブチル−１−ヒドロキシ−１−フェニルプロパン−２−オン（ＮＰＣ−１４６９５）、Ｎ−［１−（６−アミノピリジン−２−イルメチル）ピペリジン−４−イル］−２（Ｒ）−［３，３−ジフルオロ−１（Ｒ）−シクロペンチル］−２−ヒドロキシ−２−フェニルアセトアミド（Ｊ−１０４１３５）、２（Ｒ）−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−Ｎ−［１−［４（Ｓ）−メチルヘキシル］ピペリジン−４−イル］−２−フェニルアセトアミド（Ｊ−１０６３６６）、２（Ｒ）−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−Ｎ−［１−（４−メチル−３−ペンテニル）−４−ピペリジニル］−２−フェニルアセトアミド（Ｊ−１０４１２９）、１−［４−（２−アミノエチル）ピペリジン−１−イル］−２（Ｒ）−［３，３−ジフルオロシクロペント−１（Ｒ）−イル］−２−ヒドロキシ−２−フェニルエタン−１−オン（万有−２８０６３４）、Ｎ−［Ｎ−［２−［Ｎ−［１−（シクロヘキシルメチル）ピペリジン−３（Ｒ）−イルメチル］カルバモイル］エチル］カルバモイルメチル］−３，３，３−トリフェニルプロピオンアミド（万有ＣＰＴＰ）、２（Ｒ）−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−２−フェニル酢酸４−（３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシ−３−イル）−２−ブチニルエステル（Ranbaxy 364057）、ＵＣＢ−１０１３３３、MerckのＯｒＭ３、７−エンド−（２−ヒドロキシ−２，２−ジフェニルアセトキシ）−９，９−ジメチル−３−オキサ−９−アゾニアトリシクロ［３．３．１．０（２，４）］ノナン塩類、７−（２，２−ジフェニルプロピオニルオキシ）−７，９，９−トリメチル−３−オキサ−９−アゾニアトリシクロ［３．３．１．０^＊２，４^＊］ノナン塩類、７−ヒドロキシ−７，９，９−トリメチル−３−オキサ−９−アゾニアトリシクロ［３．３．１．０^＊２，４^＊］ノナン９−メチル−９Ｈ−フルオレン−９−カルボン酸エステル塩類であり、それらは全て、所望によりそれらのラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマーおよびそれらの混合物の形態であってよく、所望により薬理学的に適合性の酸付加塩の形態であってよい。該塩類のうち、塩化物塩、臭化物塩、ヨウ化物塩およびメタンスルホン酸塩が好ましい。

本発明のｐ３８マイトージェン−活性タンパク質キナーゼの阻害剤と組み合わされ得る適当なβ２−アゴニストの例は、：アルフォルモテロール、バンブテロール、ビトルテロール、ブロキサテロール（broxaterol）、カルブテロール（carbuterol）、クレンブテロール、ドペキサミン、フェノテロール、フォルモテロール、ヘキソプレナリン、イブテロール（ibuterol）、イソエタリン、イソプレナリン、レボサルブタモール、マブテロール、メルアドリン、メタプロテレノール（metaprotenerol）、ノロミロール（nolomirole）、オルシプレナリン、ピルブテロール、プロカテロール、レプロテロール、リトドリン、リモテロール（rimoterol）、サルブタモール、サルメファモール、サルメテロール、シベナデット（sibenadet）、ソテネロット（sotenerot）、スルフォンテロール（sulfonterol）、テルブタリン、チアラミド、ツロブテロール、ＧＳＫ−５９７９０１、ミルベテロール（milveterol）、ＧＳＫ−６７８００７、ＧＳＫ−６４２４４４、ＧＳＫ−１５９８０２、ＬＡＳ１００９７７、ＨＯＫＵ−８１、ＫＵＬ−１２４８、カルモテロール、インダカテロールおよび５−［２−（５，６−ジエチルインダン−２−イルアミノ）−１−ヒドロキシエチル］−８−ヒドロキシ−１Ｈ−キノリン−２−オン、４−ヒドロキシ−７−［２−｛［２−｛［３−（２−フェニルエトキシ）プロピル］スルホニル｝エチル］アミノ｝エチル］−２（３Ｈ）−ベンゾチアゾロン、１−（２−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−２−［４−（１−ベンゾイミダゾリル）−２−メチル−２−ブチルアミノ］エタノール、１−［３−（４−メトキシベンジルアミノ）−４−ヒドロキシフェニル］−２−［４−（１−ベンゾイミダゾリル）−２−メチル−２−ブチルアミノ］エタノール、１−［２Ｈ−５−ヒドロキシ−３−オキソ−４Ｈ−１，４−ベンゾキサジン−８−イル］−２−［３−（４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノフェニル）−２−メチル−２−プロピルアミノ］エタノール、１−［２Ｈ−５−ヒドロキシ−３−オキソ−４Ｈ−１，４−ベンゾキサジン−８−イル］−２−［３−（４−メトキシフェニル）−２−メチル−２−プロピルアミノ］エタノール、１−［２Ｈ−５−ヒドロキシ−３−オキソ−４Ｈ−１，４−ベンゾキサジン−８−イル］−２−［３−（４−ｎ−ブチルオキシフェニル）−２−メチル−２−プロピルアミノ］エタノール、１−［２Ｈ−５−ヒドロキシ−３−オキソ−４Ｈ−１，４−ベンゾキサジン−８−イル］−２−｛４−［３−（４−メトキシフェニル）−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−２−メチル−２−ブチルアミノ｝エタノール、５−ヒドロキシ−８−（１−ヒドロキシ−２−イソプロピルアミノブチル）−２Ｈ−１，４−ベンゾキサジン−３−（４Ｈ）−オン、１−（４−アミノ−３−クロロ−５−トリフルオロメチルフェニル）−２−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）エタノール、ならびに１−（４−エトキシカルボニルアミノ−３−シアノ−５−フルオロフェニル）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）エタノールであり、所望によりそれらのラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマーおよびそれらの混合物の形態、所望によりそれらの薬理学的に適合性の酸付加塩の形態であってよく、ならびにスペイン特許出願番号Ｐ２００５０１２２９およびＰ２００６０１０８２に特許請求される化合物である。該β２−アゴニストが塩または誘導体の形態であるとき、ナトリウム塩、スルホベンゾエート、ホスフェート、イソニコチネート、アセテート、プロピオネート、リン酸二水素、パルミテート、ピバレート、フマレート、フロエート、キシナホアートまたはそれらの混合物から選択される形態であることが、特に好ましい。

以下のβ２−アゴニストが、式（Ｉ）の化合物との組合せに特に興味がある：アルフォルモテロール、バンブテロール、ビトルテロール、ブロキサテロール（broxaterol）、カルブテロール（carbuterol）、クレンブテロール、ドペキサミン、フェノテロール、フォルモテロール、ヘキソプレナリン、イブテロール（ibuterol）、イソプレナリン、レボサルブタモール、マブテロール、メルアドリン、ノロミロール（nolomirole）、オルシプレナリン、ピルブテロール、プロカテロール、（Ｒ，Ｒ）−フォルモテロール、レプロテロール、リトドリン、リモテロール（rimoterol）、サルブタモール、サルメテロール、シベナデット（sibenadet）、スルフォンテロール（sulfonterol）、テルブタリン、ツロブテロール、ＧＳＫ−５９７９０１、ミルベテロール（milveterol）、ＬＡＳ１００９７７、ＫＵＬ−１２４８、カルモテロールおよびインダカテロール、所望によりそれらのラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、およびそれらの混合物であってよく、所望によりそれらの薬理学的に適合性の酸付加塩類である。

さらに最も好ましいのは、以下のβ２−アゴニスト：フォルモテロール、サルメテロールおよびＧＳＫ−５９７９０１、ミルベテロール（milveterol）、ＬＡＳ１００９７７およびインダカテロールであり、所望によりそれらのラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマーおよびそれらの混合物であってよく、所望によりそれらの薬理学的に適合性の酸付加塩類であってよい。さらにより好ましいのは、サルメテロールおよびフォルモテロールである。

本発明のｐ３８マイトージェン活性化タンパク質キナーゼの阻害剤と組み合わされ得る適当なＰＤＥ４阻害剤の例は、デンブフィリン、ロリプラム、シパムフィリン（cipamfylline）、アロフィリン、フィラミナスト（filaminast）、ピクラミラスト、メソプラム（mesopram）、塩酸ドロタベリン、リリミラスト（Lirimilast）、シロミラスト、オグレミラスト、アプレミラスト（apremilast）、６−［２−（３，４−ジエトキシフェニル）チアゾール−４−イル］ピリジン−２−カルボン酸（テトミラスト）、（Ｒ）−（＋）−４−［２−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−２−フェニルエチル］ピリジン、Ｎ−（３，５−ジクロロ−４−ピリジニル）−２−［１−（４−フルオロベンジル）−５−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−３−イル］−２−オキソアセトアミド（ＧＳＫ−８４２４７０）、９−（２−フルオロベンジル）−Ｎ６−メチル−２−（トリフルオロメチル）アデニン、Ｎ−（３，５−ジクロロ−４−ピリジニル）−８−メトキシキノリン−５−カルボキサミド、Ｎ−［９−メチル−４−オキソ−１−フェニル−３，４，６，７−テトラヒドロピロロ［３，２，１−ｊｋ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３（Ｒ）−イル］ピリジン−４−カルボキサミド、塩酸３−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシベンジル］−６−（エチルアミノ）−８−イソプロピル−３Ｈ−プリン、４−［６，７−ジエトキシ−２，３−ビス（ヒドロキシメチル）ナフタレン−１−イル］−１−（２−メトキシエチル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン、２−カルボメトキシ−４−シアノ−４−（３−シクロプロピルメトキシ−４−ジフルオロメトキシフェニル）シクロヘキサン−１−オン、シス［４−シアノ−４−（３−シクロプロピルメトキシ−４−ジフルオロメトキシフェニル）シクロヘキサン−１−オール、ＯＮＯ−６１２６（Eur Respir J 2003, 22(Suppl. 45): Abst 2557）ならびにＰＣＴ特許出願番号ＷＯ０３／０９７６１３、ＷＯ２００４／０５８７２９Ａ１、ＷＯ２００５／０４９５８１Ａ１、ＷＯ２００５／１２３６９３およびＷＯ２００５／１２３６９２にて特許請求される化合物である。

本発明のｐ３８マイトージェン活性化タンパク質キナーゼの阻害剤と組み合わされ得る適当なコルチコステロイドおよびグルココルチコイドの例は、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、デキサメサゾン、シペシル酸デキサメサゾン、ナフロコート（naflocort）、デフラザコート、酢酸ハロプレドン、ブデソニド、二プロピオン酸ベクロメタゾン、ヒドロコルチゾン、トリアムシノロン・アセトニド、フルオシノロン・アセトニド、フルオシノニド、ピルビン酸クロコルトロン、アセポン酸メチルプレドニゾロン、パルミチン酸デキサメサゾン、チプレダン（tipredane）、アセポン酸ヒドロコルチゾン、プレドニカルベート（prednicarbate）、二プロピオン酸アルクロメタゾン（alclometasone）、ハロメタゾン、スレプタン酸メチルプレドニゾロン、フロ酸モメタゾン、リメキソロン、ファルネシル酸プレドニゾロン、シクレソニド、プロピオン酸ブチキソコート、ＲＰＲ−１０６５４１、プロピオン酸デプロドン、プロピオン酸フルチカゾン、フロ酸フルチカゾン、プロピオン酸ハロベタゾール、エタボン酸ロテプレドノール、酪酸プロピオン酸ベタメタゾン、フルニソリド、プレドニゾン、リン酸デキサメサゾンナトリウム、トリアムシノロン、１７−吉草酸ベタメタゾン、ベタメタゾン、二プロピオン酸ベタメタゾン、酢酸ヒドロコルチゾン、コハク酸ヒドロコルチゾンナトリウム、リン酸プレドニゾロンナトリウム、および酪酸プロピオン酸（probutate）ヒドロコルチゾンである。

本発明のｐ３８マイトージェン活性化タンパク質キナーゼの阻害剤と組み合わされ得る適当なＣｙｓＬＴ１およｂ／またはＣｙｓＬＴ２アンタゴニストの例は、トメルカスト（tomelukast）、イブジラスト、ポビルカスト、プランルカスト水和物、ザフィルカスト、リトルカスト（ritolukast）、ベルルカスト（verlukast）、スルカスト（sulukast）、チペルカスト（tipelukast）、シナルカスト、イラルカストナトリウム、マシルカスト、モンテルカストナトリウム、５−［３−［３−（２−キノリニルメトキシ）フェノキシ］プロピル］−１Ｈ−テトラゾール、（Ｅ）−８−［２−［４−［４−（４−フルオロフェニル）ブトキシ］フェニル］ビニル］−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−４Ｈ−ベンゾピラン−４−オンナトリウム塩、２−［Ｎ−［４−（４−クロロフェニルスルホンアミド）ブチル］−Ｎ−［３−（４−イソプロピルチアゾール−２−イルメトキシ）ベンジル］スルファモイル］安息香酸、（３Ｒ，４Ｒ）−３−［６−（５−フルオロベンゾチアゾール−２−イルメトキシ）−４−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−イルメチル］安息香酸、塩酸２−［２−［２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルチアゾール−２−イル）ベンゾフラン−５−イルオキシメチル］フェニル］酢酸、５−［２−［４−（キノリン−２−イルメトキシ）フェノキシメチル］ベンジル］−１Ｈ−テトラゾール、（Ｅ）−２，２−ジエチル−３’−［２−［２−（４−イソプロピル）チアゾリル］エテニル］スクシンアニリド酸；４−［４−［３−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−プロピルフェノキシ）プロピルスルホニル］フェニル］−４−オキソ酪酸、［［５−［［３−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−プロピルフェノキシ）プロピル］チオ］−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］チオ］酢酸、９−［（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−ｎ−プロピルフェノキシ）メチル］−３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン、５−［３−［２−（７−クロロキノリン−２−イル）ビニル］フェニル］−８−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル）−４，６−ジチアオクタン酸ナトリウム塩；３−［１−［３−［２−（７−クロロキノリン−２−イル）ビニル］フェニル］−１−［３−（ジメチルアミノ）−３−オキソプロピルスルファニル］メチルスルファニル］プロピオン酸ナトリウム塩、６−（２−シクロヘキシルエチル）−［１，３，４］チアジアゾロ［３，２−ａ］−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−９（１Ｈ）−オン、（Ｒ）−３−［２−メトキシ−４−［Ｎ−（２−メチルフェニルスルホニル）カルバモイル］ベンジル］−１−メチル−Ｎ−（４，４，４−トリフルオロ−２−メチルブチル）インドール−５−カルボキサミド、ＭＣＣ−８４７（AstraZenecaから）、（＋）−４（Ｓ）−（４−カルボキシフェニルチオ）−７−［４−（４−フェノキシブトキシ）フェニル］−５（Ｚ）−ヘプテン酸、ならびにＰＣＴ特許出願ＷＯ２００４／０４３９６６Ａ１にて特許請求される化合物である。

本発明のｐ３８マイトージェン活性化タンパク質キナーゼの阻害剤と組み合わされ得る適当なｅｇｆｒ−キナーゼの阻害剤の例は、パリフェルミン、セツキシマブ、ゲフィチニブ、レピフェルミン、塩酸エルロチニブ、二塩酸カネルチニブ（canertinib）、ラパチニブ、およびＮ−［４−（３−クロロ−４−フルオロフェニルアミノ）−３−シアノ−７−エトキシキノリン−６−イル］−４−（ジメチルアミノ）−２（Ｅ）−ブテンアミドである。

本発明のｐ３８マイトージェン活性化タンパク質キナーゼの阻害剤と組み合わされ得るＡ２ｂアデノシン受容体の適当なアンタゴニストの例は、CV TherapeuticsのＣＶＴ−６８８３、４−（１−ブチルキサンチン−８−イル）安息香酸、８−［１−［３−（４−クロロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イルメチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１，３−ジプロピルキサンチン、Ｎ−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−２−［５−（１，３−ジプロピルキサンチン−８−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ］アセトアミド、８−［４−［５−（２−メトキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イルメトキシ］フェニル］−１，３−ジプロピルキサンチン、３−［５−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２−（ピラジン−２−イルアミノ）チアゾール−４−イル］ベンゾニトリル、４−（２，６−ジオキソ−１−プロピル−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル）ベンゼンスルホン酸、塩酸１−［２−［８−（３−フルオロフェニル）−９−メチル−９Ｈ−アデニン−２−イル］エチニル］シクロペンタノール、Ｎ−（２−アセチルフェニル）−２−［４−（１，３−ジプロピルキサンチン−８−イル）フェノキシ］アセトアミド、Ｎ−（４−アセチルフェニル）−２−［４−（１，３−ジプロピルキサンチン−８−イル）フェノキシ］アセトアミド、Ｎ−（４−シアノフェニル）−２−［４−（１，３−ジプロピルキサンチン−８−イル）フェノキシ］アセトアミド、４−（３，４−ジクロロフェニル）−５−（４−ピリジニル）チアゾール−２−アミン、または国際特許出願ＷＯ２００５／０４０１５５Ａ１、ＷＯ２００５／１００３５３Ａ１、ＷＯ２００７／０３９２９７およびＷＯ２００７／０１７０９６Ａ１の化合物である。

本発明のｐ３８マイトージェン活性化タンパク質キナーゼの阻害剤と組み合わされ得る適当なＮＫ１−受容体アンタゴニストの例は、ベシル酸ノルピタンチウム、ダピタント、ラネピタント、塩酸ボフォピタント（vofopitant）、アプレピタント、エズロピタント、Ｎ−［３−（２−ペンチルフェニル）プロピオニル］−スレオニル−Ｎ−メチル−２，３−デヒドロチロシル−ロイシル−Ｄ−フェニルアラニル−アロ−スレオニル−アスパラジニル−セリンＣ−１．７−Ｏ−３．１ラクトン、１−メチルインドール−３−イルカルボニル−［４（Ｒ）−ヒドロキシ］−Ｌ−プロリル−［３−（２−ナフチル）］−Ｌ−アラニンＮ−ベンジル−Ｎ−メチルアミド、（＋）−（２Ｓ，３Ｓ）−３−［２−メトキシ−５−（トリフルオロメトキシ）ベンジルアミノ］−２−フェニルピペリジン、（２Ｒ，４Ｓ）−Ｎ−［１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−２−（４−クロロベンジル）ピペリジン−４−イル］キノリン−４−カルボキサミド、３−［２（Ｒ）−［１（Ｒ）−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ］−３（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）モルホリン−４−イルメチル］−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−ホスフィン酸ビス（Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン）塩；［３−［２（Ｒ）−［１（Ｒ）−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ］−３（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）−４−モルホリニルメチル］−２，５−ジヒドロ−５−オキソ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル］ホスホン酸１−デオキシ−１−（メチルアミノ）−Ｄ−グルシトール（１：２）塩、塩酸１’−［２−［２（Ｒ）−（３，４−ジクロロフェニル）−４−（３，４，５−トリメトキシベンゾイル）モルホリン−２−イル］エチル］スピロ［ベンゾ［ｃ］チオフェン−１（３Ｈ）−４’−ピペリジン］２（Ｓ）−オキシド、ならびにEur Respir J 2003, 22(Suppl. 45): Abst P2664に記載の化合物ＣＳ−００３である。

本発明のｐ３８マイトージェン活性化タンパク質キナーゼの阻害剤と組み合わされ得る適当なＣＲＴｈ２アンタゴニストの例は、２−［５−フルオロ−２−メチル−１−［４−（メチルスルホニル）フェニルスルホニル］−１Ｈ−インドール−３−イル］酢酸、ラマトロバン、［（３Ｒ）−４−（４−クロロベンジル）−７−フルオロ−５−（メチルスルホニル）−１，２，３，４テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル］酢酸および（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，５Ｓ）−７−［２−（５−ヒドロキシベンゾチオフェン−３−イルカルボキサミド）−６，６−ジメチルビシクロ［３．１．１］ヘプト−３−イル］−５（Ｚ）−ヘプテン酸である。

本発明のｐ３８マイトージェン活性化タンパク質キナーゼの阻害剤と組み合わされ得る適当なＳｙｋキナーゼ阻害剤の例は、ピシアタンノール、２−（２−アミノエチルアミノ）−４−［３−（トリフルオロメチル）フェニルアミノ］ピリミジン−５−カルボキサミド、Ｒ−０９１（Ｒｉｇｅｌから）、Ｒ−１１２（Ｒｉｇｅｌから）、Ｒ−３４３（Ｒｉｇｅｌから）、Ｒ−７８８（Ｒｉｇｅｌから）、６−［５−フルオロ−２−（３，４，５−トリメトキシフェニルアミノ）ピリミジン−４−イルアミノ］−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３−オンベンゼンスルホネート、１−（２，４，６−トリヒドロキシフェニル）−２−（４−メトキシフェニル）エタン−１−オン、Ｎ−［４−［６−（シクロブチルアミノ）−９Ｈ−プリン−２−イルアミノ］フェニル］−Ｎ−メチルアセトアミド、二塩酸２−［７−（３，４−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イルアミノ］ピリジン−３−カルボキサミド、ならびにＡＶＥ−０９５０（Sanofi−Aventisから）である。

本発明のｐ３８マイトージェン活性化タンパク質キナーゼの阻害剤と組み合わされ得るＣＣＲ３アンタゴニストの例は、４−［３−［４−（３，４−ジクロロベンジル）モルホリン−２（Ｓ）−イルメチル］ウレイドメチル］ベンズアミド、Ｎ−［１（Ｒ）−［４−（３，４−ジクロロベンジル）ピペリジン−１−イルメチル］−２−メチルプロピル］−Ｎ’−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ウレア、Ｎ−［１（Ｓ）−［４−（４−クロロベンジル）ピペリジン−１−イルメチル］−２−ヒドロキシプロピル］−Ｎ’−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ウレア、３−［３−（３−アセチルフェニル）ウレイド］−２−［４−（４−フルオロベンジル）ピペリジン−１−イルメチル］−Ｎ−メチルベンズアミド、４−（３，４−ジクロロベンジル）−１−メチル−１−［３−メチル−２（Ｒ）−［３−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ウレイド］ブチル］ピペリジニウムクロライド、Ｎ−［２−［４（Ｒ）−（３，４−ジクロロベンジル）ピロリジン−２（Ｓ）−イル］エチル］−２−［５−（３，４−ジメトキシフェニル］ピリミジン−２−イルスルファニル］アセトアミド、ＣＲＩＣ−３（IPF Pharmaceuticalsの）、２（Ｒ）−［１−［１−（２，４−ジクロロベンジル）−４（Ｓ）−（３−チエニル）ピロリジン−３（Ｓ）−イルメチル］ピペリジン−４−イルメチル］ペンタン酸、８−［１−（２，４−ジクロロベンジル）−４（Ｓ）−（３−チエニル）ピロリジン−３（Ｓ）−イルメチル］−３，３−ジプロピル−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−２（Ｓ）−カルボン酸、１１−［１−（２，４−ジクロロベンジル）−４（Ｓ）−（３−チエニル）ピロリジン−３（Ｓ）−イルメチル］−３，１４−ジオキサ−１１−アザジスピロ［５．１．５．２］ペンタデカン−１５（Ｓ）−カルボン酸、Ｗ−５６７５０（Mitsubishi Pharmaの）、Ｎ−［１（Ｓ）−［３エンド−（４−クロロベンジル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イルメチル］−２（Ｓ）−ヒドロキシプロピル］−Ｎ’−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ウレア、ベンゼンスルホン酸Ｎ−（３−アセチルフェニル）−Ｎ’−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−［３（Ｓ）−（４−フルオロベンジル）ピペリジン−１−イルメチル］シクロヘキシル］ウレア、トランス−１−（シクロヘプチルメチル）−４−（２，７−ジクロロ−９Ｈ−キサンテン−９−イルカルボキサミド）−１−メチルピペリジニウムアイオダイド、ＧＷ−７８２４１５（GlaxoSmithKlineの）、ＧＷ−８２４５７５（GlaxoSmithKlineの）、Ｎ−［１’−（３，４−ジクロロベンジル）−１，４’−ビピペリジン−３−イルメチル］キノリン−６−カルボキサミド、フマル酸Ｎ−［１−（６−フルオロナフタレン−２−イルメチル）ピロリジン−３（Ｒ）−イル］−２−［１−（３−ヒドロキシ−５−メチルピリジン−２−イルカルボニル）ピペリジン−４−イリデン］アセトアミド、ならびにＤＩＮ−１０６９３５（Bristol−Myers Squibbの）である。

本発明のｐ３８マイトージェン活性化タンパク質キナーゼの阻害剤と組み合わされ得るＶＬＡ−４アンタゴニストの例は、Ｎ−［４−［３−（２−メチルフェニル）ウレイド］フェニルアセチル］−Ｌ−ロイシル−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−バリル−Ｌ−プロリン、３（Ｓ）−［２（Ｓ）−［４，４−ジメチル−３−［４−［３−（２−メチルフェニル）ウレイド］ベンジル］−２，５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル］−４−メチルペンタノイルアミノ］−３−フェニルプロピオン酸、２（Ｓ）−（２，６−ジクロロベンズアミド）−３−（２’，６’−ジメトキシビフェニル−４−イル）プロピオン酸、ＲＢｘ−４６３８（Ranbaxyから）、Ｒ−４１１（Rocheから）、ＲＢｘ−７７９６（Ranbaxyから）、ＳＢ−６８３６９９（GlaxoSmithKlineから）、ＤＷ−９０８ｅ（第一製薬から）、ＲＯ−０２７０６０８（Rocheから）、ＡＪＭ−３００（味の素から）、ＰＳ−４６０６４４（Pharmacopeiaから）、ならびにＰＣＴ特許出願番号ＷＯ０２／０５７２４２Ａ２およびＷＯ２００４／０９９１２６Ａ１にて特許請求される化合物である。

本発明のｐ３８マイトージェン活性化タンパク質キナーゼの阻害剤と組み合わされ得る疾患修飾性抗リウマチ薬（ＤＭＡＲ）の例は、オーラノフィン、アザチオプリン、ブシラミン、シクロスポリン、イグラチモド、レフルノミド、メトトレキサート、ペントスタチン、塩酸リマカリブ、ロマザリット、サラゾジン、スルファサラジン、テリフルノミド、（Ｅ）−５−（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシベンジリデン）−２−エチルイソチアゾリジン１，１−ジオキシド、塩酸シス−２−（４−クロロフェニル）−４，５−ジフェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール、２−［８−［２−［６−（メチルアミノ）ピリジル−２−イルエトキシ］−３−オキソ−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−２−ベンズアゼピン−４−（Ｓ）−イル］酢酸、４−アセトキシ−２−（４−メチルフェニル）ベンゾチアゾール、３−［４−メチル−３−［Ｎ−メチル−Ｎ−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］ピペリジン−１−イル］−３−オキソプロピオニトリル（ＣＰ−６９０５５０）、３−デアザアデノシン、６−［５−フルオロ−２−（３，４，５−トリメトキシフェニルアミノ）ピリミジン−４−イルアミノ］−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３−オンベンゼンスルホネート（Ｒ−４０６）、ＳｏｓｅｉのＡＤ−４５２、ＡｒａｋｉｓのＡＤ−８２７、British BiotechのＢＢ−２９８３、４ＳＣのＳＣ−１２２６７、ＣｏｎｐｈａｒｍのＣＰＨ−８２、ＲｏｃｈｅのＲ−１２９５、ＲｏｃｈｅのＲ−１５０３、ならびに塩酸Ｎ２−［３−［１（Ｓ）−（２−フルオロビフェニル−４−イル）エチル］イソキサゾール−５−イル］モルホリン−４−カルボキサミジン（ＳＭＰ−１１４）である。

本発明の組合せ剤は、ｐ３８マイトージェン活性化タンパク質キナーゼの阻害により改善される可能性のある障害の処置に用いられ得る。故に、本発明は、これらの障害の処置方法、ならびに障害の処置のための、特に、リウマチ性関節炎の処置のための医薬の製造における本発明の組合せ剤の使用を包含する。

本発明はまた、有効成分として、少なくとも１個の式（Ｉ）の３−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−７−イル）ベンズアミド誘導体またはその薬学的に許容される塩を、担体または希釈剤のような薬学的に許容される賦形剤と共に含む、医薬組成物を提供する。該有効成分は、製剤の性質および使用前にさらに希釈されるかどうかによって、０．００１重量％ないし９９重量％、好ましくは０．０１重量％ないし９０重量％の組成物を含み得る。好ましくは、該組成物は、経口、局所、吸入、経鼻、経直腸、経皮または注射投与に適する形態で製造される。経口投与用の組成物は、シロップ、錠剤、カプセル、ロゼンジ、制御放出製剤、速溶性製剤などの形態であり得る。局所投与用の組成物は、クリーム、軟膏、ローション、鼻腔用スプレーまたはエアロゾルなどの形態であり得る。注射による投与用の組成物は、皮下、皮内、筋肉内または静脈内組成物の形態であり得る。吸入による投与用の組成物は、乾燥粉末、溶液、分散液などの形態であり得る。

組成物中の有効化合物、すなわち本発明のｐ３８マイトージェン活性化タンパク質キナーゼの阻害剤、および他の任意の有効化合物は、同じか、または異なる経路により、同一の医薬組成物で、または個別、同時、併用または逐次投与を意図した、異なる組成物で、共に投与され得る。

本発明の一実施態様は、本発明のｐ３８マイトージェン活性化タンパク質キナーゼの阻害剤を、ｐ３８マイトージェン活性化タンパク質キナーゼの阻害に応答する呼吸器疾患の処置において有用な別の有効化合物と組み合わせて、同時、併用、個別または逐次使用するための指示書と共に含む、複数部分のキットからなる。

本発明の別の実施態様は、式（Ｉ）のｐ３８マイトージェン活性化タンパク質キナーゼの阻害剤、ならびにｐ３８マイトージェン活性化タンパク質キナーゼの阻害に応答する呼吸器疾患の処置において同時、併用、個別または逐次使用するための、呼吸器疾患の処置において有用な別の有効化合物を含むパッケージからなる。

本発明の組成物を製造するために該有効化合物またはかかる化合物の塩と混合される薬学的に許容される賦形剤は、それ自体公知であり、実際に用いられる賦形剤は、とりわけ該組成物を投与する方法によって変わる。

該組成物の製造に使用され得る希釈剤には、要すれば、着色剤または風味剤と共に、上記有効成分と混合可能なその液体および固体希釈剤が含まれる。錠剤またはカプセルは、都合よくは、１ないし５００ｍｇの有効成分、または当量のその塩を含んでいてよい。

経口使用に適する液体組成物は、溶液または懸濁液の形態であり得る。該溶液は、有効化合物の可溶性塩または他の誘導体の水溶液を、例えばスクロースと合わせてシロップを形成し得る。該懸濁液は、本発明の不溶性有効化合物またはその薬学的に許容される塩を、水と合わせて、懸濁化剤または風味剤と共に含み得る。

非経腸投与用の組成物を、可溶性塩から製造することができ、それは凍結乾燥してもよく、しなくてもよい。そして、それを発熱物質不含有水性媒体または他の適当な非経腸注射剤用溶液に溶解してよい。

吸入による肺への局所送達用の乾燥粉末組成物は、例えば、吸入器または吹き入れ器(insufflator)での使用のために、例えばラミネート加工したアルミ箔の、例えばゼラチンまたはブリスターのカプセルおよびカートリッジ中に存在していてよい。一般的に、製剤は、本発明の化合物の吸入のための粉末混合物、およびラクトースまたはデンプンのような適する粉末ベース(担体物質)を含む。ラクトースの使用が好ましい。

製剤の包装は、単位用量または複数回用量の送達のために適当であり得る。複数回用量の送達の場合、製剤を予め計量するか、または使用時に計量することができる。故に、乾燥粉末吸入器は、３つの群：(a)単回用量デバイス、(b)複数の単位用量デバイス、および(c)複数回用量デバイスに分類される。

第一のタイプの単回用量吸入器については、単回用量は、大抵は硬ゼラチンカプセルである小さい容器中に製造業者により量り入れられる。カプセルは、分離している箱もしくは容器から取り出され、吸入器の受容部位（receptacle area）に挿入されなければならない。次に、カプセルを開封するか、ピンまたは切刃で孔を開けて、吸入の間に、粉剤を飛散させるために吸気流の一部がカプセルを通ることを可能にするか、または遠心力によってこれらの孔を通してカプセルから粉剤を排出させるようにしなければならない。吸入後に、空のカプセルは吸入器から再び除去されなければならない。大抵は、カプセルを挿入しかつ除去するために吸入器の分解が必要であり、このことは、患者にとって困難であり、かつ負担となり得る操作である。吸入粉末用の硬ゼラチンカプセルの使用に関する他の欠点は、(a)周囲空気からの湿気の取り込みに対する予防が不十分であること、(b)カプセルが以前に極度の相対湿度に暴露されていた後での開封もしくは穿孔に関する問題（破裂もしくは切込み(indenture)を引き起こす）、および(c)カプセル破片の吸入の可能性、である。さらに、多くのカプセル吸入器について、不十分な放出が報告されている。

カプセル吸入器の中には、ＷＯ９２／０３１７５に記載の通り、それから個々のカプセルを受入チャンバー(receiving chamber)（その中で穿孔および排出が起こる）へ移動することができる貯蔵庫を有しているものもある。他のカプセル吸入器は、用量放出のための空気路と直線上に並び得るカプセルチャンバーを有する回転式貯蔵庫を有する（例えば、ＷＯ９１／０２５５８およびＧＢ２２４２１３４）。それらには、ディスクまたはストリップ上に供される限定された数の単位用量を有するブリスター吸入器と共に複数回単位用量型の吸入器が含まれる。

ブリスター吸入器は、カプセル吸入器と比較して、優れた薬剤の湿気防止を提供する。粉剤の利用は、カバーならびにブリスター箔を穿孔すること、またはカバー箔を剥離することにより可能である。ブリスター細片（blister strip）をディスクの代わりに用いるとき、用量の数を増すことができるが、空の細片を除去することは患者にとって不便である。故に、そのような装置はしばしば、細片の輸送およびブリスターポケットの開口に用いる技術を含む組み込み用量システムと共に、廃棄可能である。

複数回用量吸入器は、予め測定された量の粉末製剤を含有していない。それらは、比較的大きい容器および患者によって用いられるべき用量測定方式（principle）で構成される。該容器は、容量置換（volumetric displacement）により大量の粉末から個別に単離される複数回用量を含有する。回転膜(例えば、ＥＰ００６９７１５）もしくはディスク（例えば、ＧＢ２０４１７６３；ＥＰ０４２４７９０；ＤＥ４２３９４０２およびＥＰ０６７４５３３）、回転可能シリンダー（例えば、ＥＰ０１６６２９４；ＧＢ２１６５１５９およびＷＯ９２／０９３２２）および回転可能錐台（例えば、ＷＯ９２／００７７１）を含む様々な用量測定方式が存在し、それらは全て、容器からの粉末で充填されるべき空洞を有している。他の複数回用量デバイスは、一定量の粉末を容器から送達チャンバーもしくは空気路(air conduit)に移動させるための局所または周辺のくぼみを持つ測定用プランジャー（例えば、ＥＰ０５０５３２１、ＷＯ９２／０４０６８およびＷＯ９２／０４９２８）、または以下の特許出願：ＷＯ９７／０００７０３、ＷＯ０３／０００３２５およびＷＯ０３／０６１７４２に記載の、Novolizer SD2FL(例えば、Sofotec)のような測定用スライドを有している。

乾燥粉剤吸入器による利用とは別に、本発明の組成物を、噴射ガスを介して、もしくはいわゆる噴霧器により操作するエアロゾルで投与することもでき、それを介して薬理学的に活性な物質の溶液を、吸入可能な粒子の霧が生じるように、高圧下で噴霧することができる。かかる噴霧器は、例えば、Ｗ０９１／１４４６８およびＷＯ９７／１２６８７に記載されている。

有効用量は、通常、１日あたり、１−２０００ｍｇの有効成分の範囲である。１日投与量は、１日あたり１回以上の処置、好ましくは１ないし４回の処置で投与され得る。

本発明での使用のための本発明の化合物および中間体の合成を、下記の製造例（中間体１−３７）を含む実施例（１−５３）に記載し、それはいかなる場合にも本発明の範囲を制限しない。

^１Ｈ核磁気共鳴スペクトルを、Varian Gemini ３００分光計で記録した。融点は、Buechi Ｂ−５４０装置を用いて記録した。クロマトグラフ分離を、Symmetry Ｃ１８（２．１×１００ｍｍ、３．５ｍｍ）カラムを備えるWaters ２７９５システムを用いて行った。検出器として、ＥＳイオン化を利用するMicromass ZMD質量分光計およびWaters ９９６ダイオードアレイ検出器を用いた。移動相は、ギ酸（０．４６ｍｌ）、アンモニア（０．１１５ｍｌ）および水（１０００ｍｌ）（Ａ）、ならびにギ酸（０．４ｍｌ）、アンモニア（０．１ｍｌ）、メタノール（５００ｍｌ）およびアセトニトリル（５００ｍｌ）（Ｂ）：初めＢの０％ないし９５％で２０分、その後、Ｂの９５％で４分であった。２回の注入間の再平衡化時間は、５分であった。流速は０．４ｍｌ／分であった。注入量は５μｌであった。ダイオードアレイクロマトグラムは、２１０ｎｍで行った。

中間体
中間体１

２−ヒドラジニル−４−ヨードピリジン
２−フルオロ−４−ヨードピリジン（Rocca, P. et al J. Org. Chem. 1993, 58, 7832−7838に記載の通りに製造する）（８．７２ｇ、３９．１ｍｍｏｌ）のエタノール溶液８０ｍＬを、２０ｍＬのヒドラジン水和物で処理し、該混合物を室温（２４−２５℃）にて２０時間撹拌した。反応の最後に、混合物を真空下で濃縮し、得られた固体をヘキサン／ジエチルエーテルの混合物で粉末化して、所望の化合物を得て（８．５２ｇ、９３％）、それをさらに精製することなく以下の工程に用いた。
LRMS (m／z): 235 (M＋1)^＋.
¹H−NMR δ (CDCl₃): 3.78 (brs, 2H), 5.87 (brs, 1H), 7.02 (d, J＝5.5 Hz, 1H), 7.19 (s, 1H), 7.77 (d, J＝5.5 Hz, 1H).

中間体２

３−ｔｅｒｔ−ブチル−７−ヨード−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン
ａ）Ｎ’−（４−ヨードピリジン−２−イル）−２，２−ジメチルプロパノヒドラジド
トルエン（１４０ｍＬ）中、中間体１（７．４５ｇ、３１．７０ｍｍｏｌ）の懸濁液に、アルゴン雰囲気下で、０℃にて、トリエチルアミンおよび塩化ピバロイルを添加し、反応をこの温度で１５分間行った。その後、反応混合物を室温にて１．２時間撹拌した。次いで、混合物を水（２００ｍＬ）中に注ぎ、それを酢酸エチルで抽出した（３×２００ｍＬ）。有機層を重炭酸ナトリウム水溶液（４％）（３×２００ｍＬ）および塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。得られた固体（９．６４ｇ）を、さらなる精製なしに次工程に用いた。

ｂ）３−ｔｅｒｔ−ブチル−７−ヨード−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン
工程ａ）で得られた固体を、１００℃にて５０分間、オキシ塩化リンと反応させ、次いで、反応物を氷中に注ぎ、８Ｍ水酸化ナトリウムで中和し、酢酸エチル（５００ｍＬ）で抽出した。有機相を重炭酸ナトリウム水溶液（４％）、水および塩水で洗浄し、それを無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。得られた残渣をヘキサン／ジエチルエーテルで粉末化し、６．７２ｇ（５７％）の所望の生成物を得た。不定量の７−クロロ類似体が観察されたが（約１０％）、得られた粗生成物を、さらなる精製なしに次工程に用いた。
LRMS (m／z): 302 (M＋1)^＋.
¹H−NMR δ (CDCl₃): 1.60 (s, 9H), 7.00 (d, J＝7.3 Hz, 1H), 7.93 (d, J＝7.3 Hz, 1H), 8.21 (s, 1H).

中間体３

７−ヨード−３−イソプロピル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン
中間体２の合成について記載の実験方法に従い、中間体１および塩化イソブチリルから白色固体として得た（６６％）。
LRMS (m／z): 288 (M＋1)^＋.
¹H−NMR δ (CDCl₃): 1.38 (d, J＝6.9 Hz, 6H), 3.16 (m, 1H), 7.05 (d, J＝6.8 Hz, 1H), 7.65−7.68 (m, 2H).

中間体４

３−シクロプロピル−７−ヨード−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン
中間体２の合成について記載の実験方法に従い、中間体１および塩化シクロプロパンカルボニルから黄色固体として得た（７３％）。
LRMS (m／z): 286 (M＋1)^＋.

中間体５

７−ヨード−３−（１−メチルシクロプロピル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン
中間体２の合成について記載の実験方法に従い、中間体１および塩化１−メチルシクロプロパンカルボニルから褐色固体として得た（６６％）。
LRMS (m／z): 300 (M＋1)^＋.

中間体６

３−シクロブチル−７−ヨード−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン
中間体２の合成について記載の実験方法に従い、中間体１および塩化シクロブタンカルボニルから黄色固体として得た（６１％）。
LRMS (m／z): 300 (M＋1)^＋.

中間体７

３−（２−クロロフェニル）−７−ヨード−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン
中間体２の合成について記載の実験方法に従い、中間体１および塩化２−クロロベンゾイルから黄色固体として得た（４６％）。
LRMS (m／z): 356 (M＋1)^＋.

中間体８

Ｎ−（シクロプロピルメチル）−７−ヨード−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−アミン
トリホスゲン（２２０ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）の乾燥ジクロロメタン溶液（５ｍＬ）に、アルゴン下、０℃にて、シクロプロピルメチルアミン（１５４ｍｇ、２．１６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（３ｍＬ）、次いでトリエチルアミン（５９０μＬ、４．２４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（２ｍＬ）を添加し、反応物を室温にて２時間撹拌した。次いで、反応混合物を０℃まで冷却し、ジクロロメタン（５ｍＬ）中、中間体１（５００ｍｇ、２．１２ｍｍｏｌ）の懸濁液を添加し、室温にて１８時間撹拌した。反応の最後に、得られた固体を濾過して、３８５ｍｇの対応する尿素（urea）を得た。この中間体尿素をさらなる精製なしに次工程に用いて、オキシ塩化リン（５ｍＬ）の懸濁液を形成し、該反応混合物を７５℃にて一晩撹拌した。反応の完了時、それを室温まで冷却し、氷水中に注意深く注いだ。この混合物を８Ｍ水酸化ナトリウムで中和し、酢酸エチルで抽出した（２×１００ｍＬ）。有機相を塩水で洗浄し、乾燥させ、濃縮して、３００ｍｇの残渣を得て、それを逆相（Ｃ１８ Waters ２５＋Ｓ）により精製した。表題中間体化合物に対応する黄色固体を得た（１０６ｍｇ、１６％）。
LRMS (m／z): 315 (M＋1)^＋.
¹H−NMR δ (CDCl₃): 0.12−0.44 (m, 2H), 0.45−0.77 (m, 2H), 1.01−1.40 (m, 1H), 3.20−3.56 (m, 2H), 3.94−4.19 (m, 1H), 6.88 (d, J＝7.4 Hz, 1H), 7.42 (d, J＝7.4 Hz, 1H), 8.00 (s, 1H).

中間体９

４−クロロ−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）安息香酸
シュレンク管中に、３−ブロモ−４−クロロ安息香酸（２ｇ、８．４９ｍｍｏｌ）、４，４，５，５，４’，４’，５’，５’−オクタメチル−［２，２’］ビ［［１，３，２］ジオキサボロラニル］（３．２３ｇ、１２．７２ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（４．１７ｇ、４２．４９ｍｍｏｌ）およびジメチルホルムアミド（４０ｍＬ）を入れた。混合物を３回の真空アルゴンサイクルに付し、次いで［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロ−パラジウム（ＩＩ）錯体：ジクロロメタン（１：１）（７００ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を同様にパージした。反応物を、８０℃にて、アルゴン下で５時間撹拌した。次いで、ジメチルホルムアミドを真空下で除去し、２Ｎ水酸化ナトリウム（５０ｍＬ）を添加し、この混合物を酢酸エチルで抽出した（２×１００ｍＬ）。水性層を、氷水浴中、５Ｎ塩酸でｐＨ＝３まで酸性化し、得られた固体を濾過して、１．３ｇ（５４％）の表題化合物を得た。
LRMS (m／z): 199 (M−1)^＋（ＨＰＬＣカラム内に生じたボロン酸に対応する）。
¹H−NMR δ (DMSO−d6): 1.34 (s, 12H), 7.58 (d, J＝8.3 Hz, 1H), 8.00 (d, J＝8.3 Hz, 1H), 8.24 (s, 1H), 12.28 (brs, 1H).

中間体１０

４−クロロ−Ｎ−シクロプロピル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンズアミド
中間体９（２９４ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド溶液（３ｍＬ）に、シクロプロピルアミン（８８μＬ、１．２８ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（４０８μＬ、２．３４ｍｍｏｌ）およびＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（３８８ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）を添加した。透明溶液を室温で１日撹拌した。次いで、ジメチルホルムアミドを蒸発させ、残渣を酢酸エチル（７５ｍＬ）で処理した。この有機層を、重炭酸ナトリウム水溶液（４％）（１００ｍＬ）、水および塩水で洗浄し、乾燥させ、濃縮して、油性残渣を得た。この油状物をヘキサン−ジエチルエーテル混合物で処理して、２４０ｍｇ（７２％）の表題化合物を得た。
LRMS (m／z): 240 (M＋1)^＋（ＨＰＬＣカラム内に生じたボロン酸に対応する）。
¹H−NMR δ (DMSO−d6): 0.58 (m, 2H), 0.70 (m, 2H), 1.33 (s, 12H), 2.84 (m, 1H), 7.51 (d, J＝8.3 Hz, 1H), 7.88 (d, J＝8.3 Hz, 1H), 8.06 (s, 1H), 8.59 (brs 1H).

中間体１１

Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンズアミド
中間体９および１０に記載の実験方法に従い、３−ヨード−４−メチル安息香酸から白色固体として得た。
LRMS (m／z): 302 (M＋1)^＋.

中間体１２

Ｎ−シクロプロピル−３−フルオロ−４−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンズアミド
ａ）Ｎ−シクロプロピル−３−フルオロ−５−ヨード−４−メチルベンズアミド
Ｎ−ヨードスクシンイミド（３．３１ｇ）を、トリフルオロメタンスルホン酸（１５ｍＬ）中、３−フルオロ−４−メチル安息香酸（２．２７ｇ）の溶液に、０℃にて、３時間かけて少しずつ添加し、混合物を室温まで一晩温めた。反応混合物を氷／水中に注ぎ、沈殿を濾過により集め、水で濯いだ。固体を酢酸エチル中に溶解し、チオ硫酸ナトリウム水溶液および塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を真空下で除去した。

得られた残渣を塩化チオニル（２０ｍＬ）で処理し、１００℃で２．５時間加熱した。過剰の塩化チオニルを真空下で除去し、残渣をジクロロメタン（２０ｍＬ）中に溶解した。炭酸ナトリウム（３．７ｇ）およびシクロプロピルアミン（１．９ｍＬ）を該溶液に添加し、混合物を室温にて７２時間撹拌した。混合物を濾過し、残渣をジクロロメタンおよび酢酸エチルで濯いだ。合わせた濾液および洗浄液を真空下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーによりヘキサン：酢酸エチル（１０：１ないし５：１）で溶出して精製して、２．１３ｇ（４５％）のＮ−シクロプロピル−３−フルオロ−５−ヨード−４−メチルベンズアミドを得た。

ｂ）Ｎ−シクロプロピル−３−フルオロ−４−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンズアミド
工程ａ）で得られた化合物（１．０ｇ）、４，４，５，５，４’，４’，５’，５’−オクタメチル−［２，２’］ビ［［１，３，２］ジオキサボロラニル］（１．２ｇ）、酢酸カリウム（１．２３ｇ）および［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロ−パラジウム（ＩＩ）錯体：ジクロロメタン（１：１）（１５４ｍｇ）を、ジメチルホルムアミド（３８ｍＬ）中で混合し、１１０℃にて１８時間加熱した。冷却した反応液を真空下で濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィーによりヘキサン：酢酸エチル（６：１）で溶出して精製して、表題化合物（７１０ｍｇ、５７％収率）を得た。
LRMS (m／z): 320 (M＋1)^＋.

中間体１３

Ｎ−（シクロプロピルメチル）−４−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンズアミド
中間体９および１０の合成について記載の実験方法に従い、３−ヨード−４−メチル安息香酸から白色固体として得た。
LRMS (m／z): 316 (M＋1)^＋.

中間体１４

３−（２−フルオロフェニル）−７−ヨード−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン
この化合物を、中間体２の合成について記載の実験方法に従い、中間体１および塩化２−フルオロベンゾイルから製造した（３２％）。
LRMS (m／z): 339 (M＋1)^＋.

中間体１５

３−（２，６−ジフルオロフェニル）−７−ヨード−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン
この化合物を、中間体２の合成について記載の実験方法に従い、中間体１および塩化２，６−ジフルオロベンゾイルから製造した（６２％）。
LRMS (m／z): 358 (M＋1)^＋.

中間体１６

３−（２，６−ジクロロフェニル）−７−ヨード−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン
この化合物を、中間体２の合成について記載の実験方法に従い、中間体１および塩化２，６−ジクロロベンゾイルから製造した（３４％）。
LRMS (m／z): 390 (M＋1)^＋.

中間体１７

７−ヨード−３−モルホリン−４−イル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン
この化合物を、中間体２の合成について記載の実験方法に従い、中間体１および塩化モルホリン−４−カルボニルから製造した（５１％）。
LRMS (m／z): 331 (M＋1)^＋.
¹H−NMR δ (CDCl₃): 3.24−3.36 (m, 4H), 3.83−4.02 (m, 4H), 6.98 (d, J＝7.4 Hz, 1H), 7.56 (d, J＝7.4 Hz, 1H), 8.10 (d, J＝0.8 Hz, 1H).

中間体１８

７−ヨード−３−ピロリジン−１−イル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン
この化合物を、中間体２の合成について記載の実験方法に従い、中間体１および塩化ピロリジン−１−カルボニルから製造した（１５％）。
LRMS (m／z): 315 (M＋1)^＋.

中間体１９

３−ｔｅｒｔ−ブチル−６−フルオロ−７−ヨード−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン
ａ）２，５−ジフルオロ−４−ヨードピリジン
ヘキサン中２．５Ｍのｎ−ＢｕＬｉ（４．９ｍＬ、１２．２５ｍｍｏｌ）を、ジイソプロピルアミン（１．７ｍＬ、１２．２０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（２２ｍＬ）に、−２０℃にて窒素雰囲気下で、１０分かけて添加した。溶液を−２０℃にて３０分間撹拌し、次いで−７８℃まで冷却した。２，５−ジフルオロピリジン（１．３３ｇ、１１．５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（３ｍＬ）を、３０分かけて添加し、混合物を−７８℃にて４時間撹拌した。その後、ヨウ素（３．２０ｇ、１２．６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（１０ｍＬ）を滴下し、混合物を−７８℃にて１時間撹拌した。水（１ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（３ｍＬ）を添加し、温度を室温まで上昇させ、次いで、水（２５ｍＬ）および亜硫酸水素ナトリウム水溶液４０％ｐ／ｖ（３ｍＬ）を添加した。有機層を分離させ、水層をジエチルエーテルで抽出し（３×５０ｍＬ）、合わせた有機層を塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。残渣をシリカフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中、５％ジエチルエーテル）により精製して、表題化合物（１．３５ｇ、４８％）を白色結晶固体として得た。

ｂ）５−フルオロ−２−ヒドラジニル−４−ヨードピリジン
２，５−ジフルオロ−４−ヨードピリジン（１．３５ｇ、５．６０２ｍｍｏｌ）のエタノール溶液（７ｍＬ）を、ヒドラジン水和物（２．７５ｍＬ）で処理し、混合物を５０℃にて１９時間撹拌した。混合物を真空下で濃縮し、得られた固体を水で練和し、濾過し、より大量の水で濯ぎ、乾燥させて、表題化合物（０．５７ｇ、３５％）を得て、それをさらなる精製なしに次工程に用いた。

ｃ）Ｎ’−（５−フルオロ−４−ヨードピリジン−２−イル）ピバロヒドラジド
本化合物を、中間体２、工程ａの合成について記載の実験方法に従い、５−フルオロ−２−ヒドラジニル−４−ヨードピリジンおよび塩化ピバロイルから褐色固体として得た（９１％）。

ｄ）３−ｔｅｒｔ−ブチル−６−フルオロ−７−ヨード−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン
中間体２、工程ｂの合成について記載の実験方法に従い、Ｎ’−（５−フルオロ−４−ヨードピリジン−２−イル）ピバロヒドラジドから褐色がかった固体として得た（５３％）。
LRMS (m／z): 338 (M＋1)^＋.
¹H−NMR δ (CDCl₃): 1.59 (s, 9H), 8.09 (s, 1H), 8.30 (d, J＝6.0 Hz, 1H).

中間体２０

３−ｔｅｒｔ−ブチル−６，８−ジフルオロ−７−ヨード−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン
ａ）２，３，５−トリフルオロ−４−ヨードピリジン
本化合物を、中間体１９、工程ａの合成について記載の実験方法に従い、２，３，５−トリフルオロピリジンから黄色がかった結晶固体として得た（８４％）。

ｂ）３，５−ジフルオロ−２−ヒドラジニル−４−ヨードピリジン
本化合物を、中間体１について記載の実験方法に従い、２，３，５−トリフルオロ−４−ヨードピリジンから橙色固体として得た（６７％）。

ｃ）Ｎ’−（３，５−ジフルオロ−４−ヨードピリジン−２−イル）ピバロヒドラジド
本化合物を、中間体２、工程ａの合成について記載の実験方法に従い、２−ヒドラジニル−３，５−ジフルオロ−４−ヨードピリジンおよび塩化ピバロイルから淡黄色固体として得た（８５％）。

ｄ）３−ｔｅｒｔ−ブチル−６，８−ジフルオロ−７−ヨード−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン
中間体２、工程ｂの合成について記載の実験方法に従い、Ｎ’−（３，５−ジフルオロ−４−ヨードピリジン−２−イル）ピバロヒドラジドから橙色固体として得た（８２％）。
LRMS (m／z): 338 (M＋1)^＋.

中間体２１

３−（３−クロロピリジン−４−イル）−７−ヨード［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン
ａ）３−クロロ−Ｎ'−（４−ヨードピリジン−２−イル）イソニコチノヒドラジド
３−クロロイソニコチン酸（０．８９ｇ、５．４８ｍｍｏｌ）のアセトニトリル混合物（１０ｍＬ）に、塩酸Ｎ−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−Ｎ’−エチルカルボジイミド（１．０５ｇ、５．５０ｍｍｏｌ）および１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−１−オール（０．８４ｇ、５．５０ｍｍｏｌ）を添加し、それを室温にて３０分間撹拌した。中間体１（１．３０ｇ、５．３０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．７８ｍＬ、５．６ｍｍｏｌ）のアセトニトリル溶液（１０ｍＬ）を１５分間添加し、得られた混合物を室温にて１時間撹拌した。水（４０ｍＬ）を添加し、沈殿を濾過し、水で濯ぎ、乾燥させて、表題化合物を黄色がかった固体（１．３７ｇ、６８％）として得た。
LRMS (m／z): 375 (M＋1)^＋.

ｂ）３−（３−クロロピリジン−４−イル）−７−ヨード［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン
テトラヒドロフラン（３５ｍＬ）中、３−クロロ−Ｎ’−（４−ヨードピリジン−２−イル）イソニコチノヒドラジド（１．５３ｇ、４．０８ｍｍｏｌ）およびポリマー担持トリフェニルホスフィン（２．８３ｇ、６．１９ｍｍｏｌ）の混合物に、トリメチルシリルアジド（０．８２ｍＬ、６．２０ｍｍｏｌ）およびジエチルアゾジカルボキシレートの４０％トルエン溶液（３．４０ｍＬ、７．４２ｍｍｏｌ）を添加し、それを、室温にて２．５時間、オービタルスターラー中で撹拌した。混合物を濾過し、酢酸エチルで濯ぎ、減圧下で濃縮して、得られた粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーによりヘキサン：イソプロピルアルコール（３：２）で溶出して精製し、表題化合物（０．８０ｇ、５５％）を黄色がかった固体として得た。
LRMS (m／z): 357 (M＋1)^＋.
¹H−NMR δ (CDCl₃): 7.17 (dd, J＝6.0, 1.5 Hz, 1H), 7.59 (dd, J＝6.0, 1.5 Hz, 1H), 7.66 (d, J＝3.0 Hz, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.74 (d, J＝3.0 Hz, 1H), 8.85 (s, 1H).

中間体２２

７−ヨード−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン
本化合物を、中間体２１の合成について記載の実験方法に従い、中間体１およびテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボン酸から製造した（６６％）。
LRMS (m／z): 330 (M＋1)^＋.
¹H−NMR δ (CDCl₃): 1.97−2.02 (m, 1H), 2.15−2.28 (m, 2H), 3.26−3.36 (m, 1H), 3.58−3.66 (m, 2H), 4.12−4.18 (m, 1H), 7.05 (d, J＝7.0 Hz, 1H), 7.71 (d, J＝7.0 Hz, 1H), 8.21 (s, 1H).

中間体２３

［１−（７−ヨード［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）−１−メチルエチル］アミン
本化合物を、中間体２１の合成について記載の実験方法に従い、中間体１およびＮ−［（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシ）カルボニル］−２−メチルアラニンから製造した（３２％）。
LRMS (m／z): 357 (M＋1)^＋.
¹H−NMR δ (DMSO−d6): 1.71 (s, 6H), 4.05−4.16 (m, 1H), 4.16−4.25 (m, 2H), 7.16 (d, J＝7.1 Hz, 1H), 7.29 (t, J＝7.6 Hz, 2H), 7.41 (t, J＝7.4 Hz, 2H), 7.57−7.69 (m, 2H), 7.88 (d, J＝7.7 Hz, 2H), 8.08 (s, 1H), 8.23 (d, J＝7.4 Hz, 1H), 8.30 (s, 1H).

中間体２４

７−ヨード−３−（１−メトキシ−１−メチルエチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン
本化合物を、中間体２１の合成について記載の実験方法に従い、中間体１および２−メトキシ−２−メチルプロパン酸から製造した（７％）。
LRMS (m／z): 318 (M＋1)^＋.
¹H−NMR δ (CDCl₃): 1.78 (s, 6H), 3.08 (s, 3H), 7.06 (dd, J＝7.4, 2.8 Hz, 1H), 7.28 (s, 1H), 8.12−8.38 (m, 1H).

中間体２５

３−シクロヘキシル−７−ヨード［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン
本化合物を、中間体２の合成について記載の実験方法に従い、中間体１および塩化シクロヘキサンカルボニルから製造した（６０％）。
LRMS (m／z): 328 (M＋1)^＋.
¹H−NMR δ (CDCl₃): 1.31−1.66 (m, 4H), 1.71−2.18 (m, 6H), 2.87−3.09 (m, 1H), 7.01 (d, J＝7.1 Hz, 1H), 7.68 (d, J＝7.4 Hz, 1H), 8.2 (s, 1H).

中間体２６

７−ヨード−３−［（１Ｓ）−１−メトキシエチル］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン
本化合物を、中間体２１の合成について記載の実験方法に従い、中間体１および（Ｓ）−２−メトキシプロピオン酸から製造した（５０％）。
LRMS (m／z): 304 (M＋1)^＋.
¹H−NMR δ (CDCl₃): 1.70 (d, J＝9.0 Hz, 3H), 3.28 (s, 3H), 5.12 (q, J＝9.0 Hz, 1H), 7.04 (d, J＝9.0 Hz, 1H), 8.12 (d, J＝9.0 Hz, 1H), 8.22 (s, 1H).

中間体２７

７−ヨード−３−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン
本化合物を、中間体２１の合成について記載の実験方法に従い、中間体１およびトリフルオロ酢酸無水物から製造した（６９％）。
LRMS (m／z): 314 (M＋1)^＋.

中間体２８

７−ヨード−３−（ピロリジン−１−イルカルボニル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン
ａ）エチル［２−（４−ヨードピリジン−２−イル）ヒドラジノ］（オキソ）アセテート
２−ヒドラジル−４−ヨードピリジン（２．００ｇ、８．５１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（３０ｍＬ）に、アルゴン雰囲気下、ジイソプロピルエチルアミン（７．５０ｍＬ、４３．１０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を−７８℃まで冷却し、エチル２−クロロ−２−オキソアセテート（１．００ｍＬ、８．９５ｍｍｏｌ）をゆっくり添加した。得られた混合物を−７８℃で２時間撹拌し、次いで水を添加し、ジクロロメタンで抽出し、合わせた有機層を水、塩水で洗浄し、乾燥させて、溶媒を減圧下で除去した。得られた粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーによりヘキサン／酢酸エチル（４：１）で溶出して精製し、表題化合物（０．６８ｇ、２４％）を黄色固体として得た。
LRMS (m／z): 336 (M＋1)^＋.

ｂ）［２−（４−ヨードピリジン−２−イル）ヒドラジノ］（オキソ）酢酸
エチル［２−（４−ヨードピリジン−２−イル）ヒドラジノ］（オキソ）アセテート（０．１５ｇ、０．４１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（３．５ｍＬ）に、水酸化リチウム（０．０３０ｇ、１．２５ｍｍｏｌ）の水溶液（１．５ｍＬ）を滴下した。得られた混合物を室温にて１時間撹拌した。水を添加し、それを２Ｎ塩酸でｐＨ＝３まで酸性化した。形成した沈殿を濾過し、水で濯ぎ、真空下で乾燥させて、表題化合物（０．２０ｇ、９４％）を白色固体として得た。
LRMS (m／z): 308 (M＋1)^＋.

ｃ）Ｎ’−（４−ヨードピリジン−２−イル）−２−オキソ−２−ピロリジン−１−イルアセトヒドラジド
［２−（４−ヨードピリジン−２−イル）ヒドラジノ］（オキソ）酢酸（０．６４ｇ、２．１０ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド溶液（２１ｍＬ）に、ジイソプロピルエチルアミン（１．６５ｍＬ、９．４７ｍｍｏｌ）、ピロリジン（０．７４ｍＬ、８．８４ｍｍｏｌ）および最後にＨＡＴＵ（２．４０ｇ、６．３１ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を、室温にてアルゴン雰囲気下で、１８時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、水を添加し、それを酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、乾燥させ、濃縮した。粗生成物を、シリカＣ１８カートリッジの逆相クロマトグラフィーにより、水／アセトニトリル：メタノール（１：１）を１００％水ないし１００％アセトニトリル：メタノール（１：１）の勾配で用いて溶出して精製し、表題化合物（０．２６ｇ、３０％）を白色固体として得た。
LRMS (m／z): 361 (M＋1)^＋.

ｄ）７−ヨード−３−（ピロリジン−１−イルカルボニル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン
本化合物を、中間体２１、工程ｂの合成について記載の実験方法に従い、Ｎ’−（４−ヨードピリジン−２−イル）−２−オキソ−２−ピロリジン−１−イルアセトヒドラジドから製造した（９０％）。
LRMS (m／z): 343 (M＋1)^＋.

中間体２９

６，８−ジフルオロ−７−ヨード−３−（３−メチルピリジン−４−イル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン
本化合物を、中間体２１の合成について記載の実験方法に従い、中間体２０ｂおよび２−メチルニコチン酸から製造した（３８％）。
LRMS (m／z): 373 (M＋1)^＋.
¹H−NMR δ (CDCl₃): 2.50 (s, 3H), 7.38 (dd, J＝7.7, 4.9 Hz, 1H), 7.59 (dd, J＝1.9, 1.4 Hz, 1H), 7.79 (dd, J＝7.7, 1.9 Hz, 1H), 8.77 (dd, J＝4.9, 1.9 Hz, 1H).

中間体３０

３−（３−クロロピリジン−４−イル）−６，８−ジフルオロ−７−ヨード［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン
本化合物を、中間体２１の合成について記載の実験方法に従い、中間体２０ｂおよび３−クロロイソニコチン酸から製造した（２２％）。
LRMS (m／z): 393 (M＋1)^＋.

中間体３１

６，８−ジフルオロ−７−ヨード−３−イソプロピル［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン
本化合物を、中間体２の合成について記載の実験方法に従い、中間体２０ｂおよび塩化イソブチリル（isobutiryl）から製造した（７６％）。
LRMS (m／z): 324 (M＋1)^＋.
¹H−NMR δ (CDCl₃): 1.59 (dd, J＝6.9, 2.2 Hz, 6H), 3.27−3.51 (m, 1H), 7.83 (s, 1H).

中間体３２

３−シクロプロピル−６，８−ジフルオロ−７−ヨード［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン
ａ）Ｎ’−（３，５−ジフルオロ−４−ヨードピリジン−２−イル）シクロプロパンカルボヒドラジド
本化合物を、中間体２、工程ａについて記載の実験方法に従い、中間体２０ｂおよび塩化シクロプロパンカルボニルからベージュ色固体として得た（５９％）。

ｂ）３−シクロプロピル−６，８−ジフルオロ−７−ヨード［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン
中間体２１、工程ｂの合成について記載の実験方法に従い（トリフェニルホスフィンを、ポリマー担持トリフェニルホスフィンの代わりに用いた）、Ｎ’−（３，５−ジフルオロ−４−ヨードピリジン−２−イル）ピバロヒドラジドから白色固体として得た（８２％）。
LRMS (m／z): 322 (M＋1)^＋.
¹H−NMR δ (CDCl₃): 1.01−1.10 (m, 2H), 1.10−1.21 (m, 2H), 2.26−2.49 (m, 1H), 8.88 (s, 1H).

中間体３３

７−ヨード−３−［１−メチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）エチル］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン
ａ）エチル２−メチル−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）プロパノアート
エチル２−ヒドロキシ−２−メチルプロパノアート（５．２０ｍＬ、３８．０６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（１００ｍＬ）に、連続してピリジン４−メチルベンゼンスルホネート（１．０ｇ、３．８０ｍｍｏｌ）および３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン（５．２０ｍｌ、５７．０ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温にて一晩撹拌した。エチルエーテルを添加し（６００ｍＬ）、得られた有機層を塩水で洗浄し（３×１００ｍｌ）、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で除去して、表題化合物（７．８５ｇ、９５％）を得た。

ｂ）２−メチル−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）プロパン酸
テトラヒドロフラン（２ｍＬ）およびメタノール（６ｍＬ）中、エチル２−メチル−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）プロパノアート（０．５ｇ、２．３１ｍｍｏｌ）の溶液に、水酸化リチウム（０．２７７ｇ、１１．５６ｍｍｏｌ）の水溶液（６ｍＬ）を添加した。得られた混合物を室温にて一晩撹拌した。有機溶媒を減圧下で除去し、得られた水層を２Ｎ塩酸を用いてｐＨ＝４まで酸性化した。形成した沈殿をエチルエーテルで抽出した（３×２５ｍＬ）。合わせた有機層を塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、表題化合物（０．４２ｇ、９６％）を無色油状物として得た。
LRMS (m／z): 187 (M−1)⁻.

ｃ）Ｎ’−（４−ヨードピリジン−２−イル）−２−メチル−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）プロパノヒドラジド
２−メチル−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）プロパン酸（１．３ｇ、６．９１ｍｍｏｌ）および２−ヒドラジル（hydraziyl）−４−ヨードピリジン（１．９５ｇ、８．３０ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド溶液（３０ｍＬ）に、ジイソプロピルエチルアミン（２．７ｍＬ、１５．３３ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（２．５２ｇ、６．６３ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温にてアルゴン雰囲気下で１８時間撹拌した。溶媒を減圧下で濃縮し、酢酸エチルを添加し、得られた有機層を水、重炭酸ナトリウム水溶液および塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物を、シリカフラッシュクロマトグラフィーにより、ヘキサン／酢酸エチルを４０％ないし８０％の酢酸エチルの勾配で用いて溶出して精製し、表題化合物（０．３１７ｇ、１２％）を固体として得た。
LRMS (m／z): 405 (M＋1)^＋.
¹H−NMR δ (CDCl₃): 1.41−1.64 (m, 10H), 1.70−1.98 (m, 2H), 3.37−3.63 (m, 1H), 3.99−4.22 (m, 1H), 4.70−4.88 (m, 1H), 6.55 (s, 1H), 7.06−7.19 (m, 2H), 7.82 (d, J＝5.2 Hz, 1H), 8.74 (s, 1H).

ｄ）７−ヨード−３−［１−メチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）エチル］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン
本化合物を、中間体２１、工程ｂの合成について記載の実験方法に従い、Ｎ’−（４−ヨードピリジン−２−イル）−２−メチル−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）プロパノヒドラジドから製造した（２３％）。
LRMS (m／z): 388 (M＋1)^＋.
¹H−NMR δ (CDCl₃): 1.35−1.51 (m, 6H), 1.83 (s, 3H), 1.88 (s, 3H), 3.22−3.38 (m, 1H), 3.65−3.87 (m, 1H), 4.43−4.60 (m, 1H), 7.01 (d, J＝7.7 Hz, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.31 (d, J＝7.4 Hz, 1H).

中間体３４

ｔｅｒｔ−ブチル［１−（６，８−ジフルオロ−７−ヨード［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）−１−メチルエチル］−カルバメート
ａ）３，５−ジフルオロ−２−ヒドラジノピリジン
本化合物を、中間体１９、工程ｂについて記載の実験方法に従い、２，３，５−トリフルオロピリジンから白色固体として得た（８５％）。

ｂ）ｔｅｒｔ−ブチル１−（２−（３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）ヒドラジニル）−２−メチル−１−オキソプロパン−２−イルカルバメート
本化合物を、中間体２１、工程ａの合成について記載の実験方法に従い、３，５−ジフルオロ−２−ヒドラジノピリジンおよびＮ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−メチルアラニンから製造した（６６％）。

ｃ）ｔｅｒｔ−ブチル［１−（６，８−ジフルオロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）−１−メチルエチル］カルバメート
本化合物を、中間体２１、工程ｂの合成について記載の実験方法に従い、ｔｅｒｔ−ブチル１−（２−（３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）ヒドラジニル）−２−メチル−１−オキソプロパン−２−イルカルバメートから製造した（５３％）。

ｄ）ｔｅｒｔ−ブチル［１−（６，８−ジフルオロ−７−ヨード［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）−１−メチルエチル］カルバメート
ｔｅｒｔ−ブチル［１−（６，８−ジフルオロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）−１−メチル−エチル］カルバメート（１．３２ｇ、４．２３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（２０ｍＬ）に、アルゴン雰囲気下、−７８℃にて、ＬｉＨＭＤＳ（ヘキサン中１Ｍ、９．３ｍＬ、９．３ｍｍｏｌ）をゆっくり添加した。それを−７８℃にて４５分間撹拌し、その後、ヨウ素（１．１３ｇ、４．４４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（１０ｍＬ）を滴下した。得られた混合物を−７８℃にて２時間撹拌し、０℃まで温め、亜硫酸水素ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）および飽和塩化アンモニウム（１０ｍＬ）で希釈した。それを室温まで温め、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物を、シリカフラッシュクロマトグラフィーにより、ヘキサン／酢酸エチルを５０％ないし８３％の酢酸エチルの勾配で用いて溶出して精製し、表題化合物（０．９７９ｇ、５３％）を黄色固体として得た。
LRMS (m／z): 439 (M＋1)^＋.
¹H−NMR δ (CDCl₃): 1.32 (brs, 9H), 1.91 (s, 6H), 4.03−4.51 (m, 1H), 8.36 (s, 1H).

中間体３５

７−ヨード−３−（２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチルエチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン
ａ）３，３，３−トリフルオロ−Ｎ’−（４−ヨードピリジン−２−イル）−２，２−ジメチルプロパノヒドラジド
本化合物を、中間体２１、工程ａの合成について記載の実験方法に従い、中間体１および３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチルプロパン酸から製造した（８１％）。

ｂ）７−ヨード−３−（２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチルエチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン
本化合物を、中間体２１、工程ｂの合成について記載の実験方法に従い、３，３，３−トリフルオロ−Ｎ’−（４−ヨードピリジン−２−イル）−２，２−ジメチルプロパノヒドラジドから製造した（８０％）。
LRMS (m／z): 356 (M＋1)^＋.

中間体３６

７−ヨード−３−ピリミジン−５−イル［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン
ａ）Ｎ’−（４−ヨードピリジン−２−イル）ピリミジン−５−カルボヒドラジド
本化合物を、中間体２１、工程ａの合成について記載の実験方法に従い、中間体１およびピリミジン−５−カルボン酸から製造した（６１％）。
ｂ）７−ヨード−３−ピリミジン−５−イル［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン
本化合物を、中間体２１、工程ｂの合成について記載の実験方法に従い、Ｎ’−（４−ヨードピリジン−２−イル）ピリミジン−５−カルボヒドラジドから製造した（６１％）。
LRMS (m／z): 324 (M＋1)^＋.
¹H−NMR δ (DMSO−d6): 7.89 (d, J＝8.2 Hz, 1H), 7.96−8.03 (m, 1H), 8.05−8.20 (m, 3H), 8.28 (s, 1H).

中間体３７

７−ヨード−３−（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン
ａ）エチル１，２，４−オキサジアゾール−３−カルボキシレート
オルトギ酸トリエチル（１４ｍＬ、８４．０８ｍｍｏｌ）中、エチル２−（ヒドロキシアミノ）−２−イミノアセテート（３ｇ、２２．７１ｍｍｏｌ）の懸濁液に、三フッ化ホウ素ジエチルエーテラート（０．１４４ｍＬ、１．１４ｍｍｏｌ）を添加した。それを９０分間加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣をクロロホルム中に溶解した。得られた有機層を２Ｎ塩酸（２×８０ｍＬ）、４％重炭酸ナトリウム水溶液（１×８０ｍＬ）および水（２×８０ｍＬ）で洗浄し、それを無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で除去して、表題化合物（２．７０ｇ、７９％）を黄色油状物として得た。

ｂ）Ｎ’−（４−ヨードピリジン−２−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−カルボヒドラジド
中間体１（４．３０ｇ、１７．７５ｍｍｏｌ）のエタノール溶液（６５ｍＬ）に、エチル１，２，４−オキサジアゾール−３−カルボキシレート（２．６６ｇ、１７．７８ｍｍｏｌ）のエタノール溶液（１０ｍＬ）をアルゴン下で滴下した。それを室温にて８日間撹拌した。反応混合物を濾過し、得られた固体（１．０５ｇ、１３％）を乾燥させ、さらなる精製なしに次工程で用いた。

ｃ）７−ヨード−３−（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン
本化合物を、中間体２１、工程ｂの合成について記載の実験方法に従い、Ｎ’−（４−ヨードピリジン−２−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−カルボヒドラジドから製造した（２４％）。
LRMS (m／z): 314 (M＋1)^＋.

実施例
実施例１

３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−７−イル）−Ｎ−シクロプロピル−４−メチルベンズアミド
シュレンク管中に、中間体２（１．０７ｇ、３．５６ｍｍｏｌ）、中間体１１（１．２６ｇ、４．１８ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（２Ｍ水溶液、５ｍＬ、１０．０ｍｍｏｌ）およびジオキサン（６０ｍＬ）を入れた。混合物を、３回の真空アルゴンサイクルに付し、次いで［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）錯体：ジクロロメタン（１：１）（１６８ｍｇ、０．２０６ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を同様にパージした。反応物を、９５℃にて、アルゴン下で１７時間撹拌した。次いで、粗反応物を酢酸エチルで洗浄しながらセライト（登録商標）を通して濾過した。この有機層を水および塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、緑がかった油状物を得た。この油状物を酢酸エチル中に溶解し、２Ｎ塩酸で抽出した（３×２００ｍＬ）。酸性の水層を、２Ｎ水酸化ナトリウム（６２０ｍＬ）で塩基性化し、ジクロロメタン（２×２５０ｍＬ）で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、残渣を得て、それをシリカのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより酢酸エチル／メタノール（１０／０．５）を溶離剤として用いて精製し、表題化合物（９２２ｍｇ、７４％）をオフホワイト色固体として得た。
LRMS (m／z): 349 (M＋1)^＋.
¹H−NMR δ (CDCl₃): 0.64 (m, 2H), 0.89 (m, 2H), 1.64 (s, 9H), 2.37 (s, 3H), 2.93 (m, 1H), 6.39 (brs, 1H), 6.80 (d, J＝7.5 Hz, 1H), 7.37 (d, J＝7.3 Hz, 1H), 7.64−7.71 (m, 3H), 8.22 (d, J＝7.2 Hz, 1H).

実施例２

Ｎ−シクロプロピル−３−（３−イソプロピル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−７−イル）−４−メチルベンズアミド
実施例１の合成について記載の実験方法に従い、中間体３および中間体１１から白色固体として得た（４７％）。
LRMS (m／z): 335 (M＋1)^＋.
¹H−NMR δ(CDCl₃): 0.65 (m, 2H), 0.88 (m, 2H), 1.57 (d, J＝7.1 Hz, 6H), 2.35 (s, 3H), 2.93 (m, 1H), 3.42 (m, 1H), 6.51 (brs, 1H), 6.83 (d, J＝7.1 Hz, 1H), 7.36 (d, J＝7.6 Hz, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.70 (m, 2H), 7.96 (d, J＝7.6 Hz, 1H).

実施例３

Ｎ−シクロプロピル−３−（３−シクロプロピル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−７−イル）−４−メチルベンズアミド
実施例１の合成について記載の実験方法に従い、中間体４および中間体１１から白色固体として得た（５７％）。
LRMS (m／z): 333 (M＋1)^＋.
¹H−NMR δ (CDCl₃): 0.60−0.70 (m, 2H), 0.82−0.95 (m, 2H), 1.16−1.32 (m, 4H), 2.02−2.17 (m, 1H), 2.39 (s, 3H), 2.85−3.02 (m, 1H), 6.49 (s, 1H), 6.87 (d, J＝8.5 Hz, 1H), 7.36 (d, J＝8.5 Hz, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.66−7.74 (m, 2H), 8.15 (d, J＝8.5 Hz, 1H).

実施例４

Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−（３−（１−メチルシクロプロピル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−７−イル）ベンズアミド
実施例１の合成について記載の実験方法に従い、中間体５および中間体１１から淡黄色固体として得た（２６％）。
LRMS (m／z): 347 (M＋1)^＋.
¹H−NMR δ (CDCl₃): 0.59−0.69 (m, 2H), 0.83−0.91 (m, 2H), 1.00 (m, 2H), 1.19−1.24 (m, 2H), 1.53 (s, 3H), 2.36 (s, 3H), 2.88−2.97 (m, 1H), 6.38 (brs, 1H), 6.86 (dd, J＝7.0, 1.5 Hz, 1H), 7.37 (d, J＝8.0 Hz, 1H), 7.60−7.62 (m, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.71 (dd, J＝7.0, 1.1 Hz, 1H), 8.21 (dd, J＝7.0, 1.1 Hz, 1H).

実施例５

３−（３−シクロブチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−７−イル）−Ｎ−シクロプロピル−４−メチルベンズアミド
実施例１の合成について記載の実験方法に従い、中間体６および中間体１１から白色固体として得た（７５％）。
LRMS (m／z): 347 (M＋1)^＋.
¹H−NMR δ (CDCl₃): 0.56−0.73 (m, 2H), 0.84−0.93 (m, 2H), 2.08−2.29 (m, 2H), 2.33 (s, 3H), 2.53−2.75 (m, 4H), 2.87−2.98 (m, 1H), 3.81−4.00 (m, 1H), 6.60 (s, 1H), 6.80 (d, J＝6.3 Hz, 1H), 7.35 (d, J＝7.7 Hz, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.71 (d, J＝ 7.7 Hz, 1H), 7.83 (d, J＝6.3 Hz, 1H).

実施例６

３−（３−（２−クロロフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−７−イル）−Ｎ−シクロプロピル−４−メチルベンズアミド
実施例１の合成について記載の実験方法に従い、中間体７および中間体１１から淡黄色固体として得た（１５％）。
LRMS (m／z): 403 (M＋1)^＋.
¹H−NMR δ (CDCl₃): 0.56−0.70 (m, 2H), 0.82−0.93 (m, 2H), 2.38 (s, 3H), 2.85−2.97 (m, 1H), 6.45 (s, 1H), 6.87 (d, J＝7.1 Hz, 1H), 7.38 (d, J＝7.7Hz, 1H), 7.47−7.66 (m, 3H), 7.68−7.77 (m, 4H), 7.85 (d, J＝7.1 Hz, 1H).

実施例７

Ｎ−シクロプロピル−３−（３−（シクロプロピルメチルアミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−７−イル）−４−メチルベンズアミド
実施例１の合成について記載の実験方法に従い、中間体８および中間体１１から黄色固体として得た（３８％）。
LRMS (m／z): 362 (M＋1)^＋.
¹H−NMR δ (CDCl₃): 0.21−0.37 (m, 2H), 0.45−0.61 (m, 4H), 0.66−0.74 (m, 2H), 1.14−1.33 (m, 1H), 2.34 (s, 3H), 2.79−2.93 (m, 1H), 3.28 (m, 2H), 6.79−6.89 (m, 1H), 7.40−7.44 (m, 2H), 7.76 (s, 1H), 7.79 (d, J＝ 4.1 Hz, 1H), 8.20 (d, J＝7.4 Hz, 1H), 8.47 (d, J＝4.1 Hz, 1H).

実施例８

３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−７−イル）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−４−メチルベンズアミド
実施例１の合成について記載の実験方法に従い、中間体２および中間体１３から白色固体として得た（５２％）。
LRMS (m／z): 363 (M＋1)^＋.
¹H−NMR δ (CDCl₃): 0.25−0.30 (m, 2H), 0.53−0.59 (m, 2H), 1.00−1.14 (m, 1H), 1.64 (s, 9H), 2.38 (s, 3H), 3.32 (dd, J＝5.5 Hz, 7.0 Hz, 2H), 6.41 (brs, 1H), 6.81 (dd, J ＝3.0 Hz, 9.0 Hz, 1H), 7.38 (d, J ＝9.0 Hz, 1H), 7.66 (dd, J ＝1.1 Hz, 2.1, 1H), 7.72 (d, J ＝3.0 Hz, 1H), 7.75 (dd, J ＝3.0 Hz, 9Hz, 1H), 8.22 (dd, J ＝3.0 Hz, 9Hz, 1H).

実施例９

３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−７−イル）−Ｎ−シクロプロピル−５−フルオロ−４−メチルベンズアミド
実施例１の合成について記載の実験方法に従い、中間体２および中間体１２から白色固体として得た（４９％）。
LRMS (m／z): 367 (M＋1)^＋.
¹H−NMR δ (CDCl₃): 0.63−0.67 (m, 2H), 0.82−0.87 (m, 2H), 1.59 (s, 9H), 2.23 (s, 3H), 2.91−2.97 (m, 1H), 6.76 (d, J＝4.0 Hz, 1H), 7.35 (brs, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.57 (d, J＝6.0 Hz, 1H), 8.20 (d, J＝6.0 Hz, 1H).

実施例１０

３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−７−イル）−４−クロロ−Ｎ−シクロプロピルベンズアミド
実施例１の合成について記載の実験方法に従い、中間体２および中間体１０から白色固体として得た（７２％）。
LRMS (m／z): 369 (M＋1)^＋.
¹H−NMR δ (CDCl₃): 0.65−0.70 (m, 2H), 0.83−0.87 (m, 2H), 1.57 (s, 9H), 2.92−2.97 (m, 1H), 6.89 (d, J＝4.0 Hz, 1H), 7.50 (brs, 1H), 7.54 (d, J＝4.0 Hz, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.84 (d, J＝6.0 Hz, 1H), 7.87 (s, 1H), 8.15 (d, J＝6.0 Hz, 1H).

実施例１１

Ｎ−シクロプロピル−３−［３−（２−フルオロフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−７−イル］−４−メチル−ベンズアミド
本化合物を、実施例１の合成について記載の実験方法に従い、中間体１４および中間体１１から製造した（２２％）。
LRMS (m／z): 387 (M＋1)^＋.
¹H−NMR δ (CDCl₃): 0.59−0.69 (m, 2H), 0.84−0.91 (m, 2H), 2.38 (s, 3H), 2.86−2.97 (m, 1H), 6.48 (s, 1H), 6.89 (d, J＝8.0 Hz, 1H), 7.31 (d, J＝8.0 Hz, 1H), 7.34−7.46 (m, 2H), 7.56−7.65 (m, 1H), 7.69−7.75 (m, 3H), 7.88 (dd, J＝8.0, 8.0 Hz, 1H), 7.96−8.03 (m, 1H).

実施例１２

Ｎ−シクロプロピル−３−［３−（２，６−ジフルオロフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−７−イル］−４−メチルベンズアミド
本化合物を、実施例１の合成について記載の実験方法に従い、中間体１５および中間体１１から製造した（２９％）。
LRMS (m／z): 405 (M＋1)^＋.
¹H−NMR δ (CDCl₃): 0.55−0.69 (m, 2H), 0.82−0.94 (m, 2H), 2.38 (s, 3H), 2.84−2.97 (m, 1H), 6.49 (brs, 1H), 6.91 (dd, J＝7.1, 1.4 Hz, 1H), 7.18 (t, J＝7.8 Hz, 2H), 7.38 (d, J＝8.5 Hz, 1H), 7.53−7.65 (m, 1H), 7.69−7.77 (m, 3H), 7.87 (d, J＝8.0 Hz, 1H).

実施例１３

Ｎ−シクロプロピル−３−［３−（２，６−ジクロロフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−７−イル］−４−メチルベンズアミド
実施例１の合成について記載の実験方法に従い、中間体１６および中間体１１から黄色がかった固体として得た（６７％）。
LRMS (m／z): 437 (M＋1)^＋.
¹H−NMR δ (CDCl₃): 0.53−0.67 (m, 2H), 0.75−0.90 (m, 2H), 2.30−2.42 (m, 3H), 2.80−2.94 (m, 1H), 6.66−6.77 (m, 1H), 6.82−6.93 (m, 1H), 7.33−7.41 (m, 1H), 7.46−7.59 (m, 3H), 7.61−7.82 (m, 4H).

実施例１４

Ｎ−シクロプロピル−３−［３−（２，６−ジクロロフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−７−イル］−５−フルオロ−４−メチルベンズアミド
実施例１の合成について記載の実験方法に従い、中間体１６および中間体１２から淡黄色固体として得た（５２％）。
LRMS (m／z): 455 (M＋1)^＋.
¹H−NMR δ (CDCl₃): 0.56−0.65 (m, 2H), 0.77−0.88 (m, 2H), 2.23−2.34 (m, 3H), 2.78−2.93 (m, 1H), 6.86 (dd, J＝7.0, 1.6 Hz, 2H), 6.89−6.95 (m, 1H), 7.52−7.56 (m, 2H), 7.56−7.59 (m, 1H), 7.59−7.64 (m, 1H), 7.66−7.69 (m, 1H), 7.69−7.73 (m, 1H).

実施例１５

Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−（３−モルホリン−４−イル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−７−イル）−ベンズアミド
実施例１の合成について記載の実験方法に従い、中間体１７および中間体１１から白色固体として得た（６２％）。
LRMS (m／z): 378 (M＋1)^＋.
¹H−NMR δ (CDCl₃): 0.60−0.69 (m, 2H), 0.83−0.94 (m, 2H), 2.34 (s, 3H), 2.89−2.96 (m, 1H), 3.33−3.41 (m, 4H), 3.91−4.01 (m, 4H), 6.42 (s, 1H), 6.77 (dd, J＝7.0, 1.5 Hz, 1H), 7.35 (d, J＝9.0 Hz, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.66 (d, J＝7.0 Hz, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.86 (d, J＝7.0 Hz, 1H).

実施例１６

Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−（３−ピロリジン−１−イル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−７−イル）−ベンズアミド
実施例１の合成について記載の実験方法に従い、中間体１８および中間体１１から黄色固体として得た（３５％）。
LRMS (m／z): 362 (M＋1)^＋.
¹H−NMR δ (CDCl₃): 0.64 (m, 2H), 0.84−0.93 (m, 2H), 2.03−2.12 (m, 4H), 2.35 (s, 3H), 2.87−2.96 (m, 1H), 3.60−3.69 (m, 4H), 6.41 (s, 1H), 6.64 (d, J＝7.0 Hz, 1H), 7.35 (d, J＝7.5 Hz, 1H), 7.42−7.43 (m, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.66 (d, J＝7.5 Hz, 1H), 7.94 (d, J＝7.5 Hz, 1H).

実施例１７

Ｎ−シクロプロピル−３−［３−（シクロプロピルメチルアミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−７−イル］−５−フルオロ−４−メチルベンズアミド
実施例１の合成について記載の実験方法に従い、中間体８および中間体１２から黄色固体として得た（３８％）。
LRMS (m／z): 380 (M＋1)^＋.
¹H−NMR δ (CDCl₃): 0.27−0.35 (m, 2H), 0.54−0.63 (m, 2H), 0.64−0.71 (m, 2H), 0.85−0.91 (m, 2H), 1.18−1.31 (m, 1H), 2.21 (s, 3H), 2.87−2.98 (m, 1H), 3.41 (d, J＝7.0 Hz, 2H), 4.37−4.56 (m, 1H), 6.58 (d, J＝7.0 Hz, 1H), 6.76 (s, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.49 (d, J＝8.0 Hz, 1H), 7.73 (d, J＝7.0 Hz, 1H).

実施例１８

３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−６−フルオロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−７−イル）−Ｎ−シクロプロピル−４−メチルベンズアミド
実施例１の合成について記載の実験方法に従い、中間体１６および中間体１１から黄色固体として得た（５９％）。
LRMS (m／z): 367 (M＋1)^＋.
¹H−NMR δ (CDCl₃): 0.58−0.68 (m, 2H), 0.84−0.91 (m, 2H), 1.64 (s, 9H), 2.30 (s, 3H), 2.86−2.96 (m, 1H), 6.36 (s, 1H), 7.38 (d, J＝8.0 Hz, 1H), 7.64 (d, J＝7.0 Hz, 1H), 7.67 (d, J＝2.0 Hz, 1H), 7.75 (dd, J＝8.0, 2.0 Hz, 1H), 8.18 (d, J＝7.0 Hz, 1H).

実施例１９

３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−６−フルオロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−７−イル）−Ｎ−シクロプロピル−５−フルオロ−４−メチルベンズアミド
実施例１の合成について記載の実験方法に従い、中間体１９および中間体１２から白色固体として得た（４８％）。
LRMS (m／z): 385 (M＋1)^＋.
¹H−NMR δ (CDCl₃): 0.59−0.68 (m, 2H), 0.82−0.93 (m, 2H), 1.63 (s, 9H), 2.21 (s, 3H), 2.87−2.97 (m, 1H), 6.49 (s, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.57 (d, J＝8.0 Hz, 1H), 7.65 (d, J＝8.0 Hz, 1H), 8.18 (d, J＝8.0 Hz, 1H).

実施例２０

３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−６，８−ジフルオロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−７−イル）−Ｎ−シクロプロピル−４−メチルベンズアミド
実施例１の合成について記載の実験方法に従い、中間体２０および中間体１１から白色固体として得た（２２％）。
LRMS (m／z): 385 (M＋1)^＋.
¹H−NMR δ (CDCl₃): 0.51−0.61 (m, 2H), 0.65−0.75 (m, 2H), 1.56 (s, 9H), 2.26 (s, 3H), 2.78−2.90 (m, 1H), 7.52 (d, J＝8.0 Hz, 1H), 7.85 (d, J＝2.0 Hz, 1H), 7.90 (dd, J＝8.0, 2.0 Hz, 1H), 8.46 (d, J＝4.0 Hz, 1H), 9.05 (d, J＝4.0 Hz, 1H).

実施例２１

３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−６，８−ジフルオロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−７−イル）−Ｎ−シクロプロピル−５−フルオロ−４−メチルベンズアミド
実施例１の合成について記載の実験方法に従い、中間体２０および中間体１２から白色固体として得た（２３％）。
LRMS (m／z): 403 (M＋1)^＋.
¹H−NMR δ (CDCl₃): 0.54−0.59 (m, 2H), 0.67−0.74 (m, 2H), 1.56 (s, 9H), 2.18 (s, 3H), 2.79−2.91 (m, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 8.55 (d, J＝4.5 Hz, 1H), 9.07 (d, J＝4.5 Hz, 1H).

実施例２２

Ｎ−シクロプロピル−３−（６，８−ジフルオロ−３−イソプロピル［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−７−イル）−５−フルオロ−４−メチルベンズアミド
実施例１の合成について記載の実験方法に従い、中間体３１および中間体１２から淡ピンク色固体として得た（５４％）。
LRMS (m／z): 389 (M＋1)^＋.
¹H−NMR δ (CDCl₃): 0.54−0.60 (m, 2H), 0.68−0.74 (m, 2H), 1.41−1.44 (m, 6H), 2.17 (s, 3H), 2.79−2.89 (m, 1H), 3.52−3.63 (m, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.79 (d, J＝8.0 Hz, 1H), 8.56 (d, J＝4.5 Hz, 1H), 8.95 (d, J＝4.5 Hz, 1H).

実施例２３

Ｎ−シクロプロピル−３−（３−シクロプロピル−６，８−ジフルオロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−７−イル）−５−フルオロ−４−メチルベンズアミド
実施例１の合成について記載の実験方法に従い、中間体３２および中間体１２から白色固体として得た（５９％）。
LRMS (m／z): 387 (M＋1)^＋.
¹H−NMR δ (CDCl₃): 0.54−0.59 (m, 2H), 0.67−0.74 (m, 2H), 1.05−1.12 (m, 2H), 1.21−1.30 (m, 2H), 2.17 (s, 3H), 2.40−2.55 (m, 2H), 2.80−2.90 (m, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.79 (d, J＝8.0 Hz, 1H), 8.57 (s, 1H), 9.02 (s, 1H).

実施例２４

３−（３−（２−クロロフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−７−イル）−Ｎ−シクロプロピル−５−フルオロ−４−メチルベンズアミド
実施例１の合成について記載の実験方法に従い、中間体７および中間体１２からオフホワイト色固体として得た（４６％）。
LRMS (m／z): 421 (M＋1)^＋.
¹H−NMR δ (CDCl₃): 0.61−0.65 (m, 2H), 0.84−0.94 (m, 2H), 2.29 (s, 3H), 2.87−2.94 (m, 1H), 6.55 (brs, 1H), 7.50−7.65 (m, 6H), 7.71−7.73 (m, 2H), 7.85 (d, J＝9.0 Hz, 1H).

実施例２５

３−［３−（３−クロロピリジン−４−イル）−６，８−ジフルオロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−７−イル］−Ｎ−シクロプロピル−５−フルオロ−４−メチルベンズアミド
実施例１の合成について記載の実験方法に従い、中間体３０および中間体１２から白色固体として得た（３２％）。
LRMS (m／z): 458 (M＋1)^＋.
¹H−NMR δ (CDCl₃): 0.55−0.64 (m, 2H), 0.77−0.89 (m, 2H), 2.21 (s, 3H), 2.82−2.90 (m, 1H), 6.93 (brs, 1H), 7.62−7.66 (m, 3H), 7.83 (d, J＝3.0 Hz, 1H), 8.77 (d, J＝6.0 Hz, 1H), 8.90 (s, 1H).

実施例２６

Ｎ−シクロプロピル−３−［６，８−ジフルオロ−３−（２−メチルピリジン−３−イル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−７−イル］−５−フルオロ−４−メチルベンズアミド
実施例１の合成について記載の実験方法に従い、中間体２９および中間体１２から白色固体として得た（２７％）。
LRMS (m／z): 437 (M＋1)^＋.
¹H−NMR δ (CDCl₃): 0.59−0.64 (m, 2H), 0.84−0.91 (m, 2H), 2.23 (s, 3H), 2.56 (s, 3H), 2.85−2.94 (m, 1H), 6.46−6.51 (brs, 1H), 7.40 (dd, J＝6.0, 3.0 Hz, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.73 (dd, J＝6.0, 3.0 Hz, 1H), 7.83 (dd, J＝6.0, 3.0 Hz, 1H), 8.79 (dd, J＝6.0, 3.0 Hz, 1H).

実施例２７

Ｎ−シクロプロピル−３−（３−シクロプロピル［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−７−イル）−５−フルオロ−４−メチルベンズアミド
実施例１の合成について記載の実験方法に従い、中間体４および中間体１２から白色固体として得た（８４％）。
LRMS (m／z): 351 (M＋1)^＋.
¹H−NMR δ (CDCl₃): 0.60−0.69 (m, 2H), 0.84−0.93 (m, 2H), 1.17−1.29 (m, 4H), 2.02−2.16 (m, 1H), 2.25 (s, 3H), 2.87−2.97 (m, 1H), 6.50 (brs, 1H), 6.83 (d, J＝7.0 Hz, 1H), 7.49−7.53 (m, 2H), 7.58 (s, 1H), 8.16 (d, J＝7.0 Hz, 1H).

実施例２８

Ｎ−シクロプロピル−３−フルオロ−５−（３−イソプロピル［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−７−イル）−４−メチルベンズアミド
実施例１の合成について記載の実験方法に従い、中間体３および中間体１２から白色固体として得た（７５％）。
LRMS (m／z): 353 (M＋1)^＋.
¹H−NMR δ (CDCl₃): 0.62−0.67 (m, 2H), 0.86−0.92 (m, 2H), 1.57 (d, J＝6.0 Hz, 6H), 2.25 (s, 3H), 2.88−2.97 (m, 1H), 3.38−3.52 (m, 1H), 6.48 (brs, 1H), 6.81 (dd, J＝9.0, 1.5 Hz, 1H), 7.48−7.52 (m, 2H), 7.61 (s, 1H), 7.97 (d, J＝9.0 Hz, 1H).

実施例２９

３−（３−シクロブチル［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−７−イル）−Ｎ−シクロプロピル−５−フルオロ−４−メチルベンズアミド
実施例１の合成について記載の実験方法に従い、中間体６および中間体１２から白色固体として得た（７３％）。
LRMS (m／z): 365 (M＋1)^＋.
¹H−NMR δ (CDCl₃): 0.60−0.70 (m, 2H), 0.84−0.94 (m, 2H), 1.19−1.26 (m, 1H), 2.25 (s, 3H), 2.52−2.75 (m, 6H), 3.84−3.96 (m, 1H), 6.48 (brs, 1H), 6.78 (d, J＝ 6.0 Hz, 1H), 7.48−7.52 (m, 2H), 7.60 (s, 1H), 7.84 (d, J＝ 9.0 Hz, 1H).

実施例３０

３−［３−（３−クロロピリジン−４−イル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−７−イル］−Ｎ−シクロプロピル−４−メチルベンズアミド
実施例１の合成について記載の実験方法に従い、中間体３０および中間体１１からオフホワイト色固体として得た（８３％）。
LRMS (m／z): 404 (M＋1)^＋.
¹H−NMR δ (CDCl₃): 0.61−0.67 (m, 2H), 0.86−0.92 (m, 2H), 2.39 (s, 3H), 2.88−2.97 (m, 1H), 6.36 (brs, 1H), 6.97 (d, J＝7.0 Hz, 1H), 7.39 (d, J＝7.0 Hz, 1H), 7.69−7.76 (m, 3H), 7.81 (s, 1H), 7.90 (d, J＝8.0 Hz, 1H), 8.76 (d, J＝7.0 Hz, 1H).

実施例３１

３−［３−（３−クロロピリジン−４−イル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−７−イル］−Ｎ−シクロプロピル−５−フルオロ−４−メチルベンズアミド
実施例１の合成について記載の実験方法に従い、中間体３０および中間体１２から白色固体として得た（５７％）。
LRMS (m／z): 422 (M＋1)^＋.
¹H−NMR δ (CDCl₃): 0.62−0.67 (m, 2H), 0.87−0.93 (m, 2H), 2.30 (s, 3H), 2.86−2.97 (m, 1H), 6.34 (brs, 1H), 6.95 (dd, J＝7.0, 1.5 Hz, 1H), 7.50−7.53 (m, 2H), 7.72 (d, J＝6.0 Hz, 1H), 7.82 (t, J＝1.5 Hz, 1H), 7.92 (dd, J＝7.0, 1.5 Hz, 1H), 8.77 (d, J＝6.0 Hz, 1H), 8.89 (s, 1H).

実施例３２

Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−［３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−７−イル］ベンズアミド
実施例１の合成について記載の実験方法に従い、中間体２２および中間体１１から白色固体として得た（９４％）。
LRMS (m／z): 377 (M＋1)^＋.
¹H−NMR δ (CD₃OD): 0.61−0.66 (m, 2H), 0.77−0.84 (m, 2H), 2.02−2.15 (m, 4H), 2.81−2.90 (m, 1H), 3.57−3.77 (m, 3H), 4.11 (d, J＝12 Hz, 2H), 7.08 (d, J＝6.0 Hz, 2H), 7.44 (d, J＝6.0 Hz, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.78 (d, J＝9.0 Hz, 1H), 8.52 (d, J＝9.0 Hz, 1H).

実施例３３

Ｎ−シクロプロピル−３−フルオロ−４−メチル−５−［３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−７−イル］ベンズアミド
実施例１の合成について記載の実験方法に従い、中間体２２および中間体１２からベージュ色固体として得た（８７％）。
LRMS (m／z): 395 (M＋1)^＋.
¹H−NMR δ (CD₃OD): 0.62−0.68 (m, 2H), 0.78−0.87 (m, 2H), 2.03−2.16 (m, 4H), 2.30 (s, 3H), 2.82−2.93 (m, 1H), 3.56−3.79 (m, 3H), 4.10−4.14 (m, 2H), 7.07−7.13 (m, 1H), 7.59−7.74 (m, 3H), 8.54−8.59 (m, 1H).

実施例３４

３−［３−（１−アミノ−１−メチルエチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−７−イル］−Ｎ−シクロプロピル−４−メチルベンズアミド
実施例１の合成について記載の実験方法に従い、中間体２３および中間体１１からオフホワイト色固体として得た（４５％）。
LRMS (m／z): 350 (M＋1)^＋.
¹H−NMR δ (CDCl₃): 0.61−0.67 (m, 2H), 0.85−0.92 (m, 2H), 1.80 (s, 6H), 2.36 (s, 3H), 2.87−2.98 (m, 1H), 6.44 (brs, 1H), 6.75 (d, J＝9.0 Hz, 1H), 7.36 (d, J＝6.0 Hz, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.69 (d, J＝9.0 Hz, 1H), 9.05 (d, J＝9.0 Hz, 1H).

実施例３５

３−［３−（１−アミノ−１−メチルエチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−７−イル］−Ｎ−シクロプロピル−５−フルオロ−４−メチルベンズアミド
実施例１の合成について記載の実験方法に従い、中間体２３および中間体１２からベージュ色固体として得た（４５％）。
LRMS (m／z): 367 (M＋1)^＋.
¹H−NMR δ (CDCl₃): 0.62−0.67 (m, 2H), 0.86−0.92 (m, 2H), 1.80 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 2.87−2.96 (m, 1H), 6.40 (brs, 1H), 6.73 (d, J＝9.0 Hz, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.50 (d, J＝9.0 Hz, 1H), 7.61 (s, 1H), 9.03 (d, J＝9.0 Hz, 1H).

実施例３６

Ｎ−シクロプロピル−３−［３−（１−メトキシ−１−メチルエチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−７−イル］−５−フルオロ−４−メチルベンズアミド
実施例１の合成について記載の実験方法に従い、中間体２４および中間体１２からオフホワイト色固体として得た（４０％）。
LRMS (m／z): 383 (M＋1)^＋.
¹H−NMR δ (CDCl₃): 0.61−0.67 (m, 2H), 0.86−0.92 (m, 2H), 1.84 (s, 6H), 2.28 (s, 3H), 2.87−2.95 (m, 1H), 3.14 (s, 3H), 6.34 (bs, 1H), 6.82 (d, J＝6.0 Hz, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.51 (d, J＝9.0 Hz, 1H), 7.70 (s, 1H), 8.57 (d, J＝9.0 Hz, 1H).

実施例３７

３−（３−シクロヘキシル［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−７−イル）−Ｎ−シクロプロピル−５−フルオロ−４−メチルベンズアミド
実施例１の合成について記載の実験方法に従い、中間体２５および中間体１２からオフホワイト色固体として得た（７６％）。
LRMS (m／z): 393 (M＋1)^＋.
¹H−NMR δ (CDCl₃): 0.61−0.68 (m, 2H), 0.86−0.92 (m, 2H), 1.40−1.54 (m, 2H), 1.79−2.03 (m, 6H), 2.11−2.16 (m, 2H), 2.25 (s, 3H), 2.88−2.96 (m, 1H), 2.99−3.15 (m, 1H), 6.48 (s, 1H), 6.78 (d, J＝9.0 Hz, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.50 (d, J＝9.0 Hz, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.99 (d, J＝9.0 Hz, 1H).

実施例３８

Ｎ−シクロプロピル−３−｛３−［（１Ｓ）−１−メトキシエチル］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−７−イル｝−４−メチルベンズアミド
実施例１の合成について記載の実験方法に従い、中間体２６および中間体１１から白色固体として得た（３４％）。
LRMS (m／z): 351 (M＋1)^＋.
¹H−NMR δ (CDCl₃): 0.61−0.66 (m, 2H), 0.86−0.92 (m, 2H), 1.65 (s, 3H), 1.77 (d, J＝6.0 Hz, 3H), 2.37 (s, 3H), 2.88−2.98 (m, 1H), 3.34 (s, 3H), 5.18 (q, J＝6.0 Hz, 1H), 6.37 (s, 1H), 6.83 (d, J＝6.0 Hz, 1H), 7.37 (d, J＝9.0 Hz, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.70 (d, J＝6.0 Hz, 1H), 8.40 (d, J＝6.0 Hz, 1H).

実施例３９

Ｎ−シクロプロピル−３−フルオロ−５−｛３−［（１Ｓ）−１−メトキシエチル］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−７−イル｝−４−メチルベンズアミド
実施例１の合成について記載の実験方法に従い、中間体２６および中間体１２から白色固体として得た（３８％）。
LRMS (m／z): 351 (M＋1)^＋.
¹H−NMR δ (CDCl₃): 0.62−0.67 (m, 2H), 0.85−0.92 (m, 2H), 1.68 (s, 3H), 1.77 (d, J＝6.0 Hz, 3H), 2.27 (s, 3H), 2.88−2.97 (m, 1H), 3.34 (s, 3H), 5.17 (q, J＝6.0 Hz, 1H), 6.53 (s, 1H), 6.80 (d, J＝9.0 Hz, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.52 (d, J＝9.0 Hz, 1H), 7.63 (s, 1H), 8.41 (d, J＝9.0 Hz, 1H).

実施例４０

Ｎ−シクロプロピル−３−フルオロ−４−メチル−５−［３−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−７−イル］ベンズアミド
実施例１の合成について記載の実験方法に従い、中間体２７および中間体１２からベージュ色固体として得た（５０％）。
LRMS (m／z): 421 (M＋1)^＋.
¹H−NMR δ (CDCl₃): 0.61−0.69 (m, 2H), 0.84−0.95 (m, 2H), 1.93 (s, 6H), 2.28 (s, 3H), 2.88−2.98 (m, 1H), 6.33 (s, 1H), 6.85 (d, J＝9.0 Hz, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.52 (d, J＝9.0 Hz, 1H), 7.73 (s, 1H), 8.32 (d, J＝6.0 Hz, 1H).

実施例４１

３−｛３−［１−（アセチルアミノ）−１−メチルエチル］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−７−イル｝−Ｎ−シクロプロピル−５−フルオロ−４−メチルベンズアミド
実施例３５（０．２０ｇ、０．５５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（３ｍＬ）に、アルゴン雰囲気下、トリエチルアミン（０．１５ｍＬ、０．７３ｍｍｏｌ）および無水酢酸（０．０７８ｍＬ、０．８２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を５時間撹拌し、水および飽和塩化アンモニウム水溶液で洗浄し、ジクロロメタンで抽出し、溶媒を減圧下で除去した。得られた粗物質を、Ｃ１８カートリッジの逆相クロマトグラフィーにより、水／アセトニトリル：メタノール（１：１）を１００％水ないし１００％アセトニトリル：メタノール（１：１）の勾配で用いて溶出して精製し、表題化合物を白色固体として得た（４７％）。
LRMS (m／z): 410 (M＋1)^＋.
¹H−NMR δ (CD₃OD): 0.61−0.66 (m, 2H), 0.78−0.84 (m, 2H), 1.87 (s, 6H), 1.96 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 2.82−2.89 (m, 1H), 7.05 (d, J＝6.0 Hz, 1H), 7.61 (d, J＝9.0 Hz, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 8.51 (d, J＝9.0 Hz, 1H).

実施例４２

Ｎ−シクロプロピル−３−フルオロ−４−メチル−５−［３−（ピロリジン−１−イルカルボニル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−７−イル］ベンズアミド
実施例１の合成について記載の実験方法に従い、中間体２８および中間体１２から白色固体として得た（３０％）。
LRMS (m／z): 408 (M＋1)^＋.
¹H−NMR δ (CDCl₃): 0.62−0.68 (m, 2H), 0.86−0.93 (m, 2H), 1.97−2.14 (m, 4H), 2.26 (s, 3H), 2.89−2.96 (m, 1H), 3.79 (t, J＝7.0 Hz, 2H), 4.31 (t, J＝7.0 Hz, 2H), 6.30−6.36 (brs, 1H), 6.96 (d, J＝6.0 Hz, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.52 (d, J＝9.0 Hz, 1H), 7.77 (s, 1H), 9.44 (d, J＝9.0 Hz, 1H).

実施例４３

Ｎ−シクロプロピル−３−｛３−［１−（ジメチルアミノ）−１−メチルエチル］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−７−イル｝−５−フルオロ−４−メチルベンズアミド
実施例３５（０．２７ｇ、０．７３ｍｍｏｌ）のジクロロエタン溶液（３ｍＬ）に、アルゴン雰囲気下、ホルムアルデヒド（０．０６７ｍＬ、０．８９ｍｍｏｌ）、次いでナトリウムトリアセトキシボロハイドライド（０．２８ｇ、１．２８ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を、室温にて２時間撹拌した。飽和重炭酸ナトリウム水溶液を添加し、それを酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。得られた粗物質を、Ｃ１８カートリッジの逆相クロマトグラフィーにより、水／アセトニトリル：メタノール（１：１）を１００％水ないし１００％アセトニトリル：メタノール（１：１）の勾配で用いて溶出して精製し、表題化合物を白色固体として得た（３９％）。
LRMS (m／z): 396 (M＋1)^＋.
¹H−NMR δ (CDCl₃): 0.60−0.67 (m, 2H), 0.85−0.92 (m, 2H), 1.63 (s, 6H), 2.22 (s, 6H), 2.27 (s, 3H), 2.88−2.97 (m, 1H), 6.59 (brs, 1H), 6.72 (d, J＝9.0 Hz, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.53 (d, J＝9.0 Hz, 1H), 7.63 (s, 1H), 8.96 (d, J＝9.0 Hz, 1H).

実施例４４

Ｎ−シクロプロピル−３−フルオロ−４−メチル−５−（３−｛１−メチル−１−［（メチルスルホニル）アミノ］エチル｝［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−７−イル）ベンズアミド
実施例３５（０．２０ｇ、０．５４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（５ｍＬ）に、アルゴン雰囲気下、トリエチルアミン（０．１５２ｍＬ、１．０９ｍｍｏｌ）および塩化メタンスルホニル（０．０６３ｍＬ、０．８２ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。さらにトリエチルアミン（０．１５２ｍＬ、１．０９ｍｍｏｌ）および塩化メタンスルホニル（０．０６３ｍＬ、０．８２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温にてさらに一晩撹拌した。混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液（１ｍＬ）および水（２ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離し、水層を濃縮して、Ｃ１８カートリッジの逆相クロマトグラフィーにより、水／アセトニトリル：メタノール（１：１）を１００％水ないし１００％アセトニトリル：メタノール（１：１）の勾配で用いて溶出して精製し、表題化合物を白色固体として得た（１７％）。
LRMS (m／z): 446 (M＋1)^＋.
¹H−NMR δ (CD₃OD): 0.54−0.71 (m, 2H), 0.72−0.86 (m, J＝5.8 Hz, 2H), 1.96 (s, 6H), 2.30 (s, 3H), 2.85 (brs, 1H), 3.06 (s, 3H), 7.04−7.17 (m, 1H), 7.54−7.82 (m, 3H), 8.85 (brs, 1H).

実施例４５

Ｎ−シクロプロピル−３−フルオロ−５−［３−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−７−イル］−４−メチルベンズアミド
ａ）Ｎ−シクロプロピル−３−フルオロ−４−メチル−５−｛３−［１−メチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）エチル］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−７−イル｝ベンズアミド
実施例１の合成について記載の実験方法に従い、中間体３３および中間体１２から固体として得た（４２％）。
LRMS (m／z): 453 (M＋1)^＋.
¹H−NMR δ (CDCl₃): 0.57−0.75 (m, 2H), 0.79−0.96 (m, 2H), 1.38−1.66 (m, 6H), 1.84 (s, 3H), 1.91 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 2.79−3.04 (m, 1H), 3.22−3.45 (m, 1H), 3.74−3.93 (m, 1H), 4.46−4.61 (m, 1H), 6.68−6.88 (m, 2H), 7.43−7.57 (m, 2H), 7.60 (s, 1H), 8.59 (d, J＝7.4 Hz, 1H).

ｂ）Ｎ−シクロプロピル−３−フルオロ−５−［３−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−７−イル］−４−メチルベンズアミド
Ｎ−シクロプロピル−３−フルオロ−４−メチル−５−｛３−［１−メチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）エチル］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−７−イル｝ベンズアミド（０．０６５ｇ、０．１４ｍｍｏｌ）のメタノール溶液（１ｍＬ）に、４−メチルベンゼンスルホン酸水和物（０．０１０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温にて５時間撹拌し、溶媒を減圧下にて濃縮し、得られた油状物を酢酸エチル中に溶解した。有機層を重炭酸ナトリウム水溶液および塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。粗物質をジエチルエーテルで処理して表題化合物を固体として得た（７８％）。
LRMS (m／z): 369 (M＋1)^＋.
¹H−NMR δ (CD₃OD): 0.51−0.66 (m, 2H), 0.69−0.85 (m, 2H), 1.76 (s, 6H), 2.30 (s, 3H), 2.81−2.99 (m, 1H), 5.96 (s, 1H), 7.09 (d, J＝9.1 Hz, 1H), 7.66−7.77 (m, 2H), 7.85 (s, 1H), 8.59 (d, J＝3.9 Hz, 1H), 8.84 (d, J＝7.1 Hz, 1H).

実施例４６

３−［３−（１−アミノ−１−メチルエチル）−６，８−ジフルオロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−７−イル］−Ｎ−シクロプロピル−５−フルオロ−４−メチルベンズアミド
ａ）ｔｅｒｔ−ブチル［１−（７−｛５−［（シクロプロピルアミノ）カルボニル］−３−フルオロ−２−メチルフェニル｝−６，８−ジフルオロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）−１−メチルエチル］カルバメート
実施例１の合成について記載の実験方法に従い、中間体３４および中間体１２から白色固体として得た（４０％）。
LRMS (m／z): 468 (M＋1)^＋.
¹H−NMR δ (CDCl₃): 0.52−0.60 (m, 2H), 0.65−0.75 (m, 2H), 1.21 (brs, 9H), 1.73 (d, J＝3.6 Hz, 6H), 2.13 (s, 3H), 2.74−2.91 (m, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.80 (d, J＝10.4 Hz, 1H), 8.57 (d, J＝3.9 Hz, 1H), 8.76 (d, J＝4.1 Hz, 1H).

ｂ）３−［３−（１−アミノ−１−メチルエチル）−６，８−ジフルオロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−７−イル］−Ｎ−シクロ−プロピル−５−フルオロ−４−メチルベンズアミド
ｔｅｒｔ−ブチル［１−（７−｛５−［（シクロプロピルアミノ）カルボニル］−３−フルオロ−２−メチル−フェニル｝［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）−１−メチルエチル］カルバメート（０．１６０ｇ、０．２８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（２．５ｍＬ）に、濃塩酸（２．５ｍＬ）を添加した。反応混合物を室温にて９０分間撹拌し、それを炭酸カリウム水溶液で塩基性ｐＨまで中和し、ジクロロメタンで抽出した。有機層を相分離器で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗物質をシリカＣ１８クロマトグラフィーにより、アセトニトリル／水を５％ないし７０％のアセトニトリルで用いて溶出して精製し、表題化合物（０．１１４ｇ、４１％）を黄色固体として得た。
LRMS (m／z): 404 (M＋1)^＋.
¹H−NMR δ (CDCl₃): 0.69 (brs, 2H), 0.91 (brs, 2H), 1.83 (s, 6H), 2.23 (s, 3H), 2.96 (brs, 1H), 7.09 (brs, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.68 (d, J＝9.6 Hz, 1H), 9.13 (s, 1H).

実施例４７

Ｎ−シクロプロピル−３−｛３−［１−（ジメチルアミノ）−１−メチルエチル］−６，８−ジフルオロ［１，２，４］トリアゾロ−［４，３−ａ］ピリジン−７−イル｝−５−フルオロ−４−メチルベンズアミド
ジクロロエタン（３ｍＬ）中、実施例４６（０．１２９ｇ、０．３２ｍｍｏｌ）の懸濁液に、パラホルムアルデヒド（０．０５２ｍＬ、０．６９ｍｍｏｌ）およびナトリウムトリアセトキシボロハイドライド（０．１７０ｇ、０．８ｍｍｏｌ）を連続して添加した。反応混合物を室温にて２．５時間撹拌した。飽和重炭酸ナトリウム水溶液を添加し、それを酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗物質を、シリカＣ１８クロマトグラフィーにより、アセトニトリル：メタノール（１：１）／水を０％ないし１００％のアセトニトリル：メタノール（１：１）の勾配で用いて溶出して精製し、表題化合物（０．１３４ｇ、５４％）を白色固体として得た。
LRMS (m／z): 432 (M＋1)^＋.
¹H−NMR δ (CDCl₃): 0.52−0.70 (m, 2H), 0.79−0.97 (m, 2H), 1.63 (d, J＝4.9 Hz, 6H), 2.11−2.29 (m, 9H), 2.77−3.02 (m, 1H), 6.61 (brs, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.61 (d, J＝9.9 Hz, 1H), 8.88−8.99 (m, 1H).

実施例４８

Ｎ−シクロプロピル−３−フルオロ−４−メチル−５−［３−（１−メチルシクロプロピル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−７−イル］ベンズアミド
実施例１の合成について記載の実験方法に従い、中間体５および中間体１２からベージュ色固体として得た（７０％）。
LRMS (m／z): 401 (M＋1)^＋.
¹H−NMR δ (CDCl₃): 0.55−0.71 (m, 2H), 0.80−0.95 (m, 2H), 0.96−1.07 (m, 2H), 1.14−1.31 (m, 2H), 1.55 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 2.84−3.00 (m, 1H), 6.46 (brs, 1H), 6.84 (d, J＝6.9 Hz, 1H), 7.40−7.56 (m, 2H), 7.60 (s, 1H), 8.22 (d, J＝7.1 Hz, 1H).

実施例４９

Ｎ−シクロプロピル−３−フルオロ−４−メチル−５−［３−（２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチルエチル）［１，２，４］トリアゾロ−［４，３−ａ］ピリジン−７−イル］ベンズアミド
実施例１の合成について記載の実験方法に従い、中間体３５および中間体１２からベージュ色固体として得た（５０％）。
LRMS (m／z): 421 (M＋1)^＋.
¹H−NMR δ (CDCl₃): 0.63 (brs, 2H), 0.80−0.96 (m, 2H), 1.93 (s, 6H), 2.27 (s, 3H), 2.81−2.99 (m, 1H), 6.33 (brs, 1H), 6.85 (d, J＝7.1 Hz, 1H), 7.41−7.56 (m, 2H), 7.72 (s, 1H), 8.32 (d, J＝7.4 Hz, 1H).

実施例５０

Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−（３−ピリミジン−５−イル［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−７−イル）ベンズアミド
実施例１の合成について記載の実験方法に従い、中間体３６および中間体１１から固体として得た（２２％）。
LRMS (m／z): 371 (M＋1)^＋.
¹H−NMR δ (CDCl₃): 0.54−0.73 (m, 2H), 0.80−0.99 (m, 2H), 2.37 (s, 3H), 2.80−3.05 (m, 1H), 6.66 (s, 1H), 7.03 (d, J＝8.5 Hz, 1H), 7.37 (d, J＝8.0 Hz, 1H), 7.65−7.85 (m, 3H), 8.33 (d, J＝7.1 Hz, 1H), 9.31 (s, 2H), 9.40 (s, 1H).

実施例５１

Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−［３−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−７−イル］ベンズアミド
実施例１の合成について記載の実験方法に従い、中間体２７および中間体１１からベージュ色固体として得た（２２％）。
LRMS (m／z): 361 (M＋1)^＋.
¹H−NMR δ (CDCl₃): 0.64 (brs, 2H), 0.86 (brs, 2H), 2.36 (s, 3H), 2.91 (brs, 1H), 6.74 (brs, 2H), 7.11 (d, J＝6.9 Hz, 1H), 7.37 (d, J＝8.0 Hz, 1H), 7.68−7.88 (m, 2H), 8.27 (d, J＝6.6 Hz, 1H).

実施例５２

Ｎ−シクロプロピル−３−フルオロ−４−メチル−５−（３−ピリミジン−５−イル［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−７−イル）ベンズアミド
実施例１の合成について記載の実験方法に従い、中間体３６および中間体１２から固体として得た（３４％）。
LRMS (m／z): 389 (M＋1)^＋.
¹H−NMR δ (CDCl₃): 0.57−0.76 (m, 2H), 0.81−1.00 (m, 2H), 2.29 (s, 3H), 2.81−3.05 (m, 1H), 6.39 (s, 1H), 7.00 (d, J＝7.1 Hz, 1H), 7.44−7.63 (m, 2H), 7.80 (s, 1H), 8.33 (d, J＝7.4 Hz, 1H), 9.32 (s, 2H), 9.42 (s, 1H).

実施例５３

７−｛５−［（シクロプロピルアミノ）カルボニル］−３−フルオロ−２−メチルフェニル｝［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド
実施例１の合成について記載の実験方法に従い、中間体３７および中間体１２から白色固体として得た（２０％）。
LRMS (m／z): 354 (M＋1)^＋.
¹H−NMR δ (DMSO−d6): 0.46−0.62 (m, 2H), 0.64−0.79 (m, 2H), 2.25 (s, 3H), 2.86 (brs, 1H), 7.28 (d, J＝7.1 Hz, 1H), 7.61−7.82 (m, 2H), 8.03 (s, 2H), 8.55 (brs, 2H), 9.27 (d, J＝7.1 Hz, 1H).

Claims

式（Ｉ）

［式中、
Ｒ^１は、Ｃ_１−４アルキル基、Ｃ_３−７シクロアルキル、および−（ＣＨ_２）_{（１−３）}−Ｃ_３−７シクロアルキルからなる群から選択され、
Ｒ^２は、水素原子およびハロゲン原子からなる群から選択され、
Ｒ^３は、メチル基およびハロゲン原子からなる群から選択され、
Ｌは、直接結合、−（ＣＲ_ａＲ_ｂ）_{（１−２）}−、−ＣＯ−、−Ｓ−、−Ｏ−、−（ＣＲ_ａＲ_ｂ）_{（０−１）}−ＮＨ−ＣＯ−、−ＣＯ−ＮＨ−（ＣＲ_ａＲ_ｂ）_{（０−１）}−、−（ＣＲ_ａＲ_ｂ）_{（０−１）}−ＮＨ−ＳＯ_２−、−（ＣＲ_ａＲ_ｂ）_{（０−１）}−Ｎ（Ｒ^５）−および−Ｎ（Ｒ^５）−（ＣＲ_ａＲ_ｂ）_{（０−１）}−からなる群から選択され；ここで、Ｒ_ａ、Ｒ_ｂおよびＲ^５は、独立して、水素原子およびＣ_１−４アルキル基からなる群から選択され、
Ｒ^４は、水素原子、ヒドロキシ、Ｃ_１−４アルコキシ基、フッ素原子で置換されていてもよいＣ_１−４アルキル基、フッ素原子またはＣ_１−４アルキル基で置換されていてもよいＣ_３−６シクロアルキル、ハロゲン原子、またはＣ_１−４アルキル、トリフルオロメチルおよびジフルオロメチルから選択される基で置換されていてもよいＣ_５−１４アリール基、またはＮ、ＯおよびＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む５ないし１４員のヘテロアリール基（該ヘテロアリール基は、ハロゲン原子、またはＣ_１−４アルキル、トリフルオロメチルおよびジフルオロメチルから選択される基で置換されていてもよい）；または、Ｎ、ＯおよびＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む３ないし７員のヘテロ環式基（該ヘテロ環式基は、Ｃ_１−４アルキル基で置換されていてもよい）からなる群から選択され；そして、
Ｙ^１およびＹ^２は、独立して、水素原子、フッ素および塩素原子からなる群から選択される。］
で示される化合物、ならびにその薬学的に許容される塩およびＮ−オキシド。
−Ｌ−Ｒ^４が、窒素原子を介してトリアゾロ環の炭素原子に結合した飽和窒素含有３−７員ヘテロ環式環であり、ここで、３−７員ヘテロ環式環が、１または２個の窒素原子および０または１個の酸素原子を含み、所望によりＣ_１−４アルキル基で置換されていてよい、請求項１記載の化合物。
Ｒ^１が、Ｃ_１−４アルキル基、Ｃ_３−７シクロアルキルおよび−（ＣＨ_２）_{（１−３）}−Ｃ_３−７シクロアルキルからなる群から選択され、
Ｒ^２が、水素原子およびハロゲン原子からなる群から選択され、
Ｒ^３が、メチル基およびハロゲン原子からなる群から選択され、
Ｌが、−（ＣＨ_２）_{（０−２）}−、−Ｓ−、−Ｏ−および−ＮＲ^５−（ＣＨ_２）_０−１−〔ここで、Ｒ^５は、水素原子およびＣ_１−４アルキル基からなる群から選択される〕からなる群から選択され、
Ｒ^４が、水素原子、所望によりフッ素原子で置換されていてもよいＣ_１−４アルキル基、所望によりフッ素原子またはＣ_１−４アルキル基で置換されていてもよいＣ_３−６シクロアルキル、所望によりハロゲン原子、またはＣ_１−４アルキル、トリフルオロメチルおよびジフルオロメチルから選択される基で置換されていてもよいＣ_５−１４アリール基、またはＮ、ＯおよびＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む５ないし１４員のヘテロアリール基（ここで、該ヘテロアリール基は、所望によりハロゲン原子、またはＣ_１−４アルキル、トリフルオロメチルおよびジフルオロメチルから選択される基で置換されていてもよい）から選択されるか、
または、−Ｌ−Ｒ^４が、窒素原子を介してトリアゾロ環の炭素原子に結合した飽和窒素含有３−７員ヘテロ環式環（ここで、該３−７員ヘテロ環式環は、１または２個の窒素原子および０または１個の酸素原子を含み、所望によりＣ_１−４アルキル基で置換されていてもよい）であり、
そして、Ｙ^１およびＹ^２が、独立して、水素原子、フッ素および塩素原子からなる群から選択される、請求項１記載の化合物。
Ｒ^１が、Ｃ_３−６シクロアルキルおよび−（ＣＨ_２）_{（１−３）}−Ｃ_３−６シクロアルキルからなる群から選択される、請求項１ないし３の何れか一項記載の化合物。
Ｒ^１がＣ_３−４シクロアルキルである、請求項４記載の化合物。
Ｒ^２が、水素原子またはフッ素原子である、請求項１ないし５のいずれか一項記載の化合物。
Ｒ^３がメチル基である、請求項１ないし６のいずれか一項記載の化合物。
Ｌが直接結合であり、Ｒ^４が、Ｃ_１−４アルキル基、所望によりメチル基で置換されていてもよいＣ_３−６シクロアルキル、および所望によりハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_５−６アリール基からなる群から選択される、請求項１および３ないし７のいずれか一項記載の化合物。
Ｒ^４が、分枝鎖Ｃ_３−４アルキル基、および所望により塩素またはフッ素原子で置換されていてもよいフェニル基からなる群から選択される、請求項８記載の化合物。
Ｙ^１およびＹ^２が、独立して、水素原子およびフッ素原子からなる群から選択される、請求項１ないし９のいずれか一項記載の化合物。
Ｒ^１が、シクロプロピル基であり、Ｒ^２が、水素原子およびフッ素原子から選択され、Ｒ^３が、メチル基であり、Ｌが直接結合であり、Ｒ^４が、分枝鎖Ｃ_３−４アルキル基、および所望により塩素もしくはフッ素原子で置換されていてもよいフェニル基からなる群から選択され、そしてＹ^１およびＹ^２が、独立して、水素原子およびフッ素原子から選択される、請求項１および３−１０のいずれか一項記載の化合物。
３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−７−イル）−Ｎ−シクロプロピル−４−メチルベンズアミド
Ｎ−シクロプロピル−３−（３−イソプロピル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−７−イル）−４−メチルベンズアミド
Ｎ−シクロプロピル−３−（３−シクロプロピル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−７−イル）−４−メチルベンズアミド
Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−（３−（１−メチルシクロプロピル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−７−イル）ベンズアミド
３−（３−シクロブチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−７−イル）−Ｎ−シクロプロピル−４−メチルベンズアミド
３−（３−（２−クロロフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−７−イル）−Ｎ−シクロプロピル−４−メチルベンズアミド
Ｎ−シクロプロピル−３−（３−（シクロプロピルメチルアミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−７−イル）−４−メチルベンズアミド
３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−７−イル）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−４−メチルベンズアミド
３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−７−イル）−Ｎ−シクロプロピル−５−フルオロ−４−メチルベンズアミド
３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−７−イル）−４−クロロ−Ｎ−シクロプロピルベンズアミド
Ｎ−シクロプロピル−３−［３−（２−フルオロフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−７−イル］−４−メチル−ベンズアミド
Ｎ−シクロプロピル−３−［３−（２，６−ジフルオロフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−７−イル］−４−メチルベンズアミド
Ｎ−シクロプロピル−３−［３−（２，６−ジクロロフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−７−イル］−４−メチルベンズアミド
Ｎ−シクロプロピル−３−［３−（２，６−ジクロロフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−７−イル］−５−フルオロ−４−メチルベンズアミド
Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−（３−モルホリン−４−イル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−７−イル）−ベンズアミド
Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−（３−ピロリジン−１−イル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−７−イル）−ベンズアミド
Ｎ−シクロプロピル−３−［３−（シクロプロピルメチルアミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−７−イル］−５−フルオロ−４−メチルベンズアミド
３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−６−フルオロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−７−イル）−Ｎ−シクロプロピル−４−メチルベンズアミド
３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−６−フルオロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−７−イル）−Ｎ−シクロプロピル−５−フルオロ−４−メチルベンズアミド
３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−６，８−ジフルオロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−７−イル）−Ｎ−シクロプロピル−４−メチルベンズアミド
３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−６，８−ジフルオロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−７−イル）−Ｎ−シクロプロピル−５−フルオロ−４−メチルベンズアミド
Ｎ−シクロプロピル−３−（６，８−ジフルオロ−３−イソプロピル［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−７−イル）−５−フルオロ−４−メチルベンズアミド
Ｎ−シクロプロピル−３−（３−シクロプロピル−６，８−ジフルオロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−７−イル）−５−フルオロ−４−メチルベンズアミド
３−（３−（２−クロロフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−７−イル）−Ｎ−シクロプロピル−５−フルオロ−４−メチルベンズアミド
３−［３−（３−クロロピリジン−４−イル）−６，８−ジフルオロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−７−イル］−Ｎ−シクロプロピル−５−フルオロ−４−メチルベンズアミド
Ｎ−シクロプロピル−３−［６，８−ジフルオロ−３−（２−メチルピリジン−３−イル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−７−イル］−５−フルオロ−４−メチルベンズアミド
Ｎ−シクロプロピル−３−（３−シクロプロピル［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−７−イル）−５−フルオロ−４−メチルベンズアミド
Ｎ−シクロプロピル−３−フルオロ−５−（３−イソプロピル［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−７−イル）−４−メチルベンズアミド
３−（３−シクロブチル［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−７−イル）−Ｎ−シクロプロピル−５−フルオロ−４−メチルベンズアミド
３−［３−（３−クロロピリジン−４−イル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−７−イル］−Ｎ−シクロプロピル−４−メチルベンズアミド
３−［３−（３−クロロピリジン−４−イル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−７−イル］−Ｎ−シクロプロピル−５−フルオロ−４−メチルベンズアミド
Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−［３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−７−イル］ベンズアミド
Ｎ−シクロプロピル−３−フルオロ−４−メチル−５−［３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−７−イル］ベンズアミド
３−［３−（１−アミノ−１−メチルエチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−７−イル］−Ｎ−シクロプロピル−４−メチルベンズアミド
３−［３−（１−アミノ−１−メチルエチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−７−イル］−Ｎ−シクロプロピル−５−フルオロ−４−メチルベンズアミド
Ｎ−シクロプロピル−３−［３−（１−メトキシ−１−メチルエチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−７−イル］−５−フルオロ−４−メチルベンズアミド
３−（３−シクロヘキシル［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−７−イル）−Ｎ−シクロプロピル−５−フルオロ−４−メチルベンズアミド
Ｎ−シクロプロピル−３−｛３−［（１Ｓ）−１−メトキシエチル］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−７−イル｝−４−メチルベンズアミド
Ｎ−シクロプロピル−３−フルオロ−５−｛３−［（１Ｓ）−１−メトキシエチル］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−７−イル｝−４−メチルベンズアミド
Ｎ−シクロプロピル−３−フルオロ−４−メチル−５−［３−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−７−イル］ベンズアミド
３−｛３−［１−（アセチルアミノ）−１−メチルエチル］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−７−イル｝−Ｎ−シクロプロピル−５−フルオロ−４−メチルベンズアミド
Ｎ−シクロプロピル−３−フルオロ−４−メチル−５−［３−（ピロリジン−１−イルカルボニル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−７−イル］ベンズアミド
Ｎ−シクロプロピル−３−｛３−［１−（ジメチルアミノ）−１−メチルエチル］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−７−イル｝−５−フルオロ−４−メチルベンズアミド
Ｎ−シクロプロピル−３−フルオロ−４−メチル−５−（３−｛１−メチル−１−［（メチルスルホニル）アミノ］エチル｝［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−７−イル）ベンズアミド
Ｎ−シクロプロピル−３−フルオロ−５−［３−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−７−イル］−４−メチルベンズアミド
３−［３−（１−アミノ−１−メチルエチル）−６，８−ジフルオロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−７−イル］−Ｎ−シクロプロピル−５−フルオロ−４−メチルベンズアミド
Ｎ−シクロプロピル−３−｛３−［１−（ジメチルアミノ）−１−メチルエチル］−６，８−ジフルオロ［１，２，４］トリアゾロ−［４，３−ａ］ピリジン−７−イル｝−５−フルオロ−４−メチルベンズアミド
Ｎ−シクロプロピル−３−フルオロ−４−メチル−５−［３−（１−メチルシクロプロピル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−７−イル］ベンズアミド
Ｎ−シクロプロピル−３−フルオロ−４−メチル−５−［３−（２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチルエチル）［１，２，４］トリアゾロ−［４，３−ａ］ピリジン−７−イル］ベンズアミド
Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−（３−ピリミジン−５−イル［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−７−イル）ベンズアミド
Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−［３−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−７−イル］ベンズアミド
Ｎ−シクロプロピル−３−フルオロ−４−メチル−５−（３−ピリミジン−５−イル［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−７−イル）ベンズアミド
７−｛５−［（シクロプロピルアミノ）カルボニル］−３−フルオロ−２−メチルフェニル｝［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド
のうち１個である、請求項１記載の化合物。
ヒトまたは動物体の処置に用いるための、請求項１ないし１２のいずれか一項記載の化合物。
請求項１ないし１２のいずれか一項記載の化合物を薬学的に許容される希釈剤または担体と混合して含む、医薬組成物。
リウマチ性関節炎、虚血再かん流傷害、局所的脳虚血、急性冠血管症候群、ＣＯＰＤ、クローン病、過敏性腸症候群、成人呼吸窮迫症候群、骨粗鬆症、アルツハイマー病、リウマチ性脊椎炎、乾癬、アテローム性動脈硬化症、骨関節症および多発性骨髄腫から選択される病的状態または疾患の処置のための医薬の製造における、請求項１ないし１２のいずれか一項記載の化合物の使用。
ヒトまたは動物体の処置における同時、個別または連続使用のための、
（ｉ）請求項１ないし１２のいずれか一項記載の化合物；および
（ｉｉ）（１）Ｍ３ムスカリン受容体のアンタゴニスト、（２）β２−アゴニスト、（３）ＰＤＥ４阻害剤、（４）コルチコステロイド、（５）ロイコトリエンＤ４アンタゴニスト、（６）ｅｇｆｒ−キナーゼの阻害剤、（７）Ａ_２Ｂアデノシン受容体のアンタゴニスト、（８）ＮＫ１受容体アゴニスト、（９）ＣＲＴｈ２アンタゴニスト、（１０）ｓｙｋキナーゼ阻害剤、（１１）ＣＣＲ３アンタゴニスト、（１２）ＶＬＡ−４アンタゴニスト、および（１３）ＤＭＡＲＤ（疾患修飾性抗リウマチ薬）から選択される別の化合物
を含む、医薬用組合せ製品。