TW200900062A - New 3-([1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-7-yl)benzamide derivatives - Google Patents

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TW200900062A TW097107188A TW97107188A TW200900062A TW 200900062 A TW200900062 A TW 200900062A TW 097107188 A TW097107188 A TW 097107188A TW 97107188 A TW97107188 A TW 97107188A TW 200900062 A TW200900062 A TW 200900062A
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Vidal Juan Bernat
Robert Eastwood Paul
Gonzalez Rodriguez Jacob
Esteve Trias Cristina
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Description

200900062 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明是關於新穎的P38絲裂原活化蛋白激酶 (mitogen-activated protein kinase)抑制劑。 【先前技術】 MAP激酶是使膜信號轉譯為基因表現反應之演化保守 酶。在哺乳動物中’可分為四個MAPK家族：胞外信號相關 激酶（extracellular signal-related kinase，ERK1/2)、Jun 胺基末 端激酶（Jun amino terminal kinase，JNK1/2/3 )、p38 蛋白（α、 β、γ以及δ )以及ERK5。由ΜΑΡΚ、MAPK激酶以及ΜΑΡΚ 激酶激酶組成之三級級聯對所述蛋白質實施調控。 p3 8 ΜΑΡΚ最初鑑別為細胞激素抑止抗發炎藥（Cyt〇kine suppressive anti-inflammatory drug，CSAID)之標乾，其在導 致產生TNF-α及其他細胞激素之信號轉導路徑中起關鍵作用 (Lee等人，1984)。藉由回應壓力及前發炎性刺激由MKK3、 MKK4 或 MKK6 (Kyriakis 及 Avruch，2001 )在 Thr 及 Tyr 處 磷酸化而使p38活化。p38又使其效應分子（effect〇r)在Ser 及Thr殘基處填酸化’所述效應分子即蛋白激酶磷酸酶及轉錄 因子，諸如 ATF-2、MEF2、MAPKAPK2、MSK1/2 或 MNK1/2。 所述活化級聯總共經由四種不同機制對基因表現產生控制：轉 錄因子活化；mRNA穩定化；mRNA轉譯；以及在染色質中之 KF-kB結合位點處組蛋白填酸化（Shi及Gaestel, 2002; Sacanni 等人，2001)。 存在四種由獨立基因編碼之不同p38同工型：ρ38 α、β、 γ以及δ，其各自展不不同的組織表現模式。如由mRNA及蛋 200900062 白質含量（Beardmore等人，2005 ; Wang等人，1997)所評定， ρ38 α及β無所不在地表現，其中ρ38 β表現與中樞神經系統 (CNS)組織（腦、皮質、小腦、海馬等）較為相關。ρ38γ之 表現在骨絡肌中較顯著，而ρ38 δ主要位於心臟、腎、肺以及 腎上腺中。在細胞水平下，在免疫細胞（單核細胞、巨嗟細胞、 嗜中性白血球以及Τ細胞）中，ρ38 α及δ似乎是最相關的同 工型（Hale等人，1999)。使用特定ρ38 α/β抑制劑之藥理學抑 制以及基因靶向研究已表明ρ38 α是最有可能經由下游受質 ΜΑΡΚΑΡ-Κ2調控發炎反應之同工型（K〇tlyarov等人，1999)。 同樣，所述同工型在胚胎發育初期是必要的，因為於8 α剔除 (knock-out ’ ΚΟ)小鼠在胚胎期第12 5天時死亡，歸因於胎 盤功能不全及血管缺陷（Allen等人，2〇〇〇; Tamura等人，2〇〇〇 ;
Ad_等人，2_)，此為在MKK3/MKK6雙重剔除小鼠中亦 再現之表型（Branch0等人，細)。與此相反，Ρ38 β、γ以及 ^剔除小鼠不展祕何發育不以⑽咖⑽等人，; S—o ί二〇?。ρ38 β剔除小鼠似乎與野生型對照類似地對前發 ，表明所仙工型在炎症中不起作 用（Beardmore 等人，2〇〇5)。 已在活體外與活體内藉由使用不同化制 f Ρ38ΜΛΡΚ (Ρ&^ΓκΓη 王血，人類早核細胞細胞株册」 以及其他前發炎性細胞激HTT，甲止服-01 由於在施產生t 以及1^之釋放。 〜及矽8，因此已在TNFoc起病理生 7 200900062 理性作用之疾病之動物模型中測試p38抑制劑。p38抑制降低 鼠類膠原蛋白誘發性關節炎及大鼠佐劑誘發性關節炎之嚴重 程度（Pargellis及Regan, 2003)。此外’ p38抑制劑亦改盖關 節炎動物模型之骨吸收，可能歸因於在蝕骨細胞之分化中牵涉 p38 MAPK。ρ38抑制在克羅恩氏病（Crohn's disease )之鼠類 模型中減弱發炎反應且在人類克羅恩氏病患者活檢中減少 TNF-α 之產生（Hollenbach 等人，2005 ; Waetzig 等人，2〇〇2)。 歸因於P38路徑為嗜中性白血球所專用，p38亦被視為慢性阻 塞性肺臟疾病（chronic obstructive pulmonary disease，COPD ) 之標乾（Nick等人，2002 )。p38抑制減少嗜中性球增多症、發 炎性細胞激素、MMP-9以及肺纖維化（Underw〇〇d等人X 2000)。在照射皮膚模型中，p38抑制藉由阻止細胞凋亡及發 炎反應來保護表皮免遭急性紫外輻射暴露（Hildeshdm等人 2004)。P38抑制亦逆轉患有骨髓發育不良症候群之患者之骨 髓的造血缺陷，在所述症候群中TNF_a過量產生起病理生^ 性作用（Katsoulidis 等人，2005 )。 在造血惡性義中，研究已展示p38抑·可藉由抑 趙基質細胞中IL-6及VEGF之產生來p且夕恭从私思左十 <座玍术丨且止多發性骨髓瘤細胞 增生（Hideshima 等人，2002 )。 辦涉及在關鍵細胞機制如細胞壯、纖維化以及細胞肥 =中’所述細胞機制為心臟及血管病理所共有。p38之藥 抑制已經證_用於改善局部缺血·再較鶴、局灶性腦缺 血、急性冠狀動脈症候群、慢性、 (See t A, 2004) 〇 ^^及心肌梗塞後重塑 已報導P38之實驗性抑制在依膠質細胞之c〇x_2表現及 8 200900062 TNF-α產生而定之神經病動物模型中有效減輕疼痛（schafers 等人，2003 ; Jin 等人，2003 ·’ Tsuda 等人，2004)。 因此’本發明之化合物可適用於預防或治療人類或其他哺 乳動物之p38激酶起作用之任何疾病或病症，包含由前發炎性
細胞激素之產生過量或不受調控（例如包含TNF、IL-1、IL-6 以及IL-8之產生過量或不受調控）所引起之病狀。本發明是 關於所述用途以及化合物用於製造供治療所述細胞激素介導 之疾病或病症用之藥物的用途。此外，本發明是關於對人類投 與有效罝之p38抑制劑以治療任何所述疾病或病症。 p38激酶直接或經由包含細胞激素TNF、江-丨、IL_6以及 IL-8之前發炎性細胞激素起作用之疾病或病症包含（但不限 於）自體免疫疾病、免疫及發炎性疾病、破壞性骨病、贅生性 病症、神、經退化性病症、病毒性疾病、感染性疾病、心血管疾 病、血管生成相關病症以及疼痛相關病症。 、 "可預防或治療之自體n疾病包含（但不祕）類風濕性 關節炎、牛皮癬性關節炎、強直性脊柱炎、隸氏症候群 (Rater’s syndrome)、肌肉纖維疼痛、發炎性腸疾病（諸如 =結腸^及克羅恩氏症）、多發性硬化症、糖尿病、絲球體 腎火、全身性紅斑狼瘡、硬皮病、慢性甲狀腺炎、格雷 中Grr」isease)、溶血性貧血、自體免疫胃炎、自體免疫唾 ^1·生球減>、症、血小板減少症、自體免疫慢性活躍性肝炎 症肌無力或艾迪森氏病（Addison，sdisease)。 重 #二Γ防ί治療之免疫及發炎性疾病包含（但不限於）哮 火而、絲肺部雜、呼吸麵雜群、急性或慢性胰ί 火、移植抗宿主疾病、貝塞特氏症候群⑽cet syndroj腺 9 200900062 如結膜炎及葡萄膜炎)、牛皮癖娜 性鼻炎、娜、發熱、移_反應、過敏 可預防或治療之心血管疾病包含（但不限於 =灌=損傷、局灶性腦缺血、急性冠狀動脈症候群、^性心 哀竭、心肌病、心肌炎、動脈粥樣硬化、血管炎以及再狹窄。 症、治療之破壞性骨病包含（但不限於）f質疏鬆 症月關即火以及多發性骨髓瘤相關骨病。 諸如：療之贅生性病症包含(但不限於)實體腫瘤， (Kap°si’s sarcGma)、轉移性黑色素瘤以及 =如急性或紐骨雜白血病及多發性骨_之造 腫 瘤0 可預防或治療之神經退化性疾病包含(但不限於)帕金森 氏病（Park刪n’s disease )、阿兹海默氏病（偏以麗，s dIsease)、由跌打損傷引起之神經退錄疾㈣亨廷頓氏病 (Huntington's disease ) ° =頁，或治療之病毒性疾病包含（但不限於）急性肝炎感 :二炎^型肝炎以及C型肝炎)、人類免疫缺陷 iri i斯坦尤爾細Epstein伽恤—）、 炎、嚴重急性呼吸道症候群（證S) 或豕禽流灯性感冒Α感染。 病包含(但不限於)仏症、敗 二革蘭氏陰性敗血症（G—— :)、中毋性休克症候群、志賀桿“（shige驗s)或腦 型癔疾。 10 200900062 瘤、療之血管生成相關病症包含(但不限於)血管 眼月新血管生成、黃斑退化或糖尿病性視網膜病。 可預防或治療之疼痛相關病症包含（但 後神經痛或三又神經痛 、痛(諸如下背疼痛症候群）以及發炎性疼痛。 也可預防或治療之其他混雜疾病或病症包含（但不限於）骨 鑛發育不良症候群、惡病質、子宮内膜異位症、諸如 性皮膚損傷以及創傷癒合。 心 鑒於由ρ38絲裂原活化蛋白激酶之抑制所介導之生理效 應二最近已揭示數種治療或預防以下各病之化合物：類風濕性 關節炎、局部缺血-再灌注損傷、局灶性腦缺血、急性冠狀動 脈症候群、慢性阻塞性肺部疾病、克羅恩氏病、大腸急躁症、 成人呼吸窘迫症候群、骨質疏鬆症、諸如阿茲海默氏病之神經 退化性疾病、類風濕性脊椎炎、牛皮癖、動脈粥樣硬化、骨關 節炎、多發性骨髓瘤。參見，例如WO 99/01449、WO 00/63204、 WO 01/01986 ' WO 01/29042 - WO 02/046184 > WO 02/058695 ' WO 02/072576、WO 02/072579、WO 03/008413、WO 03/033502、WO 03/087087、WO 03/097062、WO 03/103590、
WO 2004/010995 ' WO 2004/014900 > WO 2004/020438 ' WO 2004/020440、WO 2005/018624、WO 2005/032551、WO 2005/073219 。 【發明内容】 現已發現某些3-([1，2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-7-基)苯甲醯胺 衍生物是p38絲裂原活化蛋白激酶之新穎的有效抑制劑且因 此可用於治療或預防所述疾病。 ，. 11 200900062 本發明之其他目的在於提供—種製備 S 所述化合物的醫藥組合物;所述化;Cl 理病狀或疾病用之藥物中_途；以及治療易 ^ ^ 化蛋白激酶之抑制得到改#的病理病狀或疾病的方法，、盆勺、技 對需要治療之個體投與本發明之化合物。 / 匕括 因此，本發明是關於新穎的式⑴之3吼 叱啶-7-基)笨甲醯胺衍生物： 一Jt[，3-a]
其中 基組心·4絲、^環絲叹佩wc3-身 R3,選自由氫原子及鹵素原子組成之族群； 乙=選自由甲基及鹵素原子組成之族群； 、自由直接鍵（direct bond)、〇、 ~(CR R λ ^ -(CRaRb)(〇-i)-NH-CO- > -C〇，NH，CR R . (CRaRb)(〇-D^H-S02-、-(CR Rh) \ & bVl)_ V aKb)(〇-i)>N(R5)-以 12 200900062 _N(R KCRaRb^wi且成之族. 選自由氫原子及cM燒基虹成之族^ Ra、Rb以及R5是獨立地 自由以下各基組成之族群：氣原子； 原子取代之U基；視情況經 Cw烷基取代之c36環烷其.相β 一 礼席予或 # ^.m ^ 6衣况基，現情況經鹵素原子或選自r ^ 基' 4甲基以及二氟甲基之基團取代之 ^自 至少一個選自N、〇以及s夕蚀広 5-14方丞，或含有 之雜原子之5至14員雜关其 述齡基視情況經_素原子或選自Q4烧基、三 土，所 氟甲基之基團取代；或含有至少 g ^甲基以及二 人☆巧王乂一個選自N、〇以及 子之3至7員雜環基，所述雜環基視情況經c烷美〃 “ Y1及Y2县猸, 沉基取代； 之族群； 氫原子、氟原子以及氯原子組成 以及其醫藥學上可接受之鹽及1氧化物。 、如本文所使用，術語Cl_4燒基包括具有！至4個碳原子之 視情況經取代之直鏈或支鏈烴基。絲上之·取代基為齒素 原子及赵基。 實例包含曱基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基 基以及第三丁基。 一 如本文所使用，術語Cl.4絲基包括具有丨至4個碳原子 之視情況經取代之直鏈或支鏈烴基。實例包含曱氧基、乙氧 基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、第二丁氧基以及第三丁 氧基。 如本文所使用，術語環烷基包括飽和碜環基，且除 說明，否騎絲通常具有3至7個碳原子，^佳3 2 5個碳 原子且更佳3至4個碳原子。 13 200900062 a抑實例包含環丙基、環丁基、環戊基、環已基以及環庚基。 當裱烷基帶有兩個或兩個以上取代基時，取代基可相同或不 同。環烷基上之較佳取代基為齒素原子及甲基。 如本文所使用，術語芳基通常包括c5_Ci4單環或多環芳 基’諸如苯基或萘基、£基或菲基。較佳為苯基。當芳基帶有 兩個或兩個以上取代基時，取代基可相同或不同。 如本文所使用’術語雜芳基通常包括包括至少一個雜芳環 且含有至少-個選自Q、S以及N之雜原子的5至14員環系 統。雜芳基可為單環或兩個或兩個以上稠環，其巾至少一個環 含有雜原子。雜芳基較佳為5員或6員單環。 ^例包含吼絲“比嗪基、♦定基、噠嗪基、吱喃基"惡二唑 基、射基、咪絲、射基H基、♦分基、料基、 :定基、苯並麵基、啊基、*基、嗓呤基、料基、里 3基、㈣基、萘縣、料錄基、料基、阵 、三唾基、，秦基、，朵琳基、異π引輸、 ,Γ f、，定基以及対基。較佳為^比咬基、嗟 %基、吱喃基、輕基、喷絲以及啥琳基。 不同當雜絲帶有兩個或兩個以上取代基時，取代基可相同或 如本文所使用，術語轉基通f包括飽 二碳環，諸如5、6或7員基圏，其中一或多個飽^^ 2或3個碳原子、較佳i或2财原子經選自N 雜原子置換。較佳為飽和雜環基。 u以及b之 個以上稠環，其中至少一個;ί有=可=;!=或兩 或兩個以上取代基時，取代基可相_不同"：ν有兩個 14 200900062 雜％基之實例包含哌啶基、吡咯啶基、吡咯啉基、哌嗪基、 ，嗎琳基、硫代嗎琳基、轉基、吼峻琳基、吼峻咬基、口昆啶 .·基（quinudidinyl)、三唑基、吡唑基、四唑基、D克基（cr〇manyi)、 • 異哓基（isocromanyl)、咪唑啶基、咪唑基、氧呒基（〇xiranyi)、 氮丙唆基（azaridinyl)、4,5_二氫_噁唑基以及3_氣雜_四氫咬鳴 基。當雜環基帶有兩個或兩個以上取代基時，取代基可相同或 不同。 …如本文所使用’術語齒素原子包括氯、氟、漠或硬原子， =常為1、氣或絲子’最料氯或I。當術語自代用作前綴 時’其具有相同含義。 如本文所使用，術語醫藥學上可接受之鹽包括與醫藥學上 •可接受之酸紐戦之鹽。t藥學上可接受之酸包含無機酸， J如硫駄、碟酸、二麟酸、氫溴酸、氫破酸以及硝酸； ^機酸’例如檸檬酸、反τ烯二酸、順丁稀二酸、蘋果酸、 扁桃，、抗壞血酸、草酸、丁二酸、酒石酸、苯甲酸、乙酸、 甲烷石尹、酉文乙烷％酸、苯磺酸或對甲苯磺酸。醫藥學上可接受 =包含驗金屬（例如’納或鉀）及驗土金屬（例如，甸或鎮） 虱氧化物以及有機驗，例如烧基胺、芳基烧基胺以及雜環胺。 本發明之其他較佳鹽為四級銨化合物，其中等量的陰離子 )〃與Ν原子之正電荷締合。χ_可為各種礦物酸之陰離子， 古t乳離子、填離子、蛾離子、硫酸根、確酸根、石粦酸根；或 陰ΐ子’諸如乙酸根、順了稀二酸根、反丁烯二酸根、 ;“根、，根、丁二酸根、酒石酸根、蘋果酸根、扁桃酸 一氟乙酸根、甲烷磺酸根以及對曱苯磺酸根。X-較佳為選 以下離子之陰離子：氯離子、溴離子、祕子、硫酸根、頌 15 200900062 酸根、乙酸根、順丁稀二酸根、草酸根、丁二酸根或三氟乙酸 根。χ-更佳為氯離子、溴離子、三氟乙酸根或曱烷磺酸根。 如本文所使用，Ν·氧化物是使用便利氧化劑由分子中所存 在之三級鹼性胺或亞胺形成。 ^在本發明之一實施例中’-L-R4表示經由氮原子與三唑並 裱之碳原子鍵聯之飽和含氮3-7員雜環，所述3_7員雜環包括 1或^個氮原子及〇或丨個氧原子且視情況經C"烷基取代。 L R、更佳表示5員或6員雜環’例如 當L為直減且R4缝料’雜親常較料經由氮原 ^二哇亚環之碳原子鍵聯之飽和含氮3_7 S雜環，所述3_7 ^基=括1或2健原子及G或1氧肝且視情況經k 基以= Τ』τ’κι選自由c-烧基、 ^ 2 (1-3Γ<：3_7 %烷基組成之族群；R2是選自由盘片 i L=成Sf;R3是選自由甲基及《原子組： 疋k目甶-(LH2)㈣…S…〇 上 N况經鹵素原子或選自c — > 3-p衣烷基； =取代之h芳基；或含有至氣甲基之 :之5至14員雜芳基 以及S之雜 k燒基、三氟甲基以及基,况㈣素原子或選 經由氮原子K並環之;^甲基之基團取代；或心R4表 所述3-7員雜環包括子鍵聯之麵麵3_7員雜環 個氮原子及G或1個氧原子且視, 16 200900062 況經Cm烷基取代； 子以及氯原子組成^^及¥^獨立地選自由氫原子、氣原 Rl通常是選自由r ro 之族群。R1較#矣-3·6裱烷基及-(CHWga-C3-6環烷基組成 士土不C3-4環烷基。R1更佳表示環丙基。 通常表示氫原子子。 R通常為曱基。 cΜ實施例中，L為直接鍵且r4是選自由 眉仙;兄經曱基取代之C3-6環烧基以及視情況經齒素 成之族群。R4較佳是選自由支鍵k 基^^驗㈣、子或氟原子取狀絲組紅族群。 你一 免疑《、L"1卩分之定向使得所描纟會之L部分之左手邊 ^並^連接而所描繪之L部分之右手邊與r4連接。 田R為氫時，；L通常不為_c〇_、_NHc〇—或 =RaRb)(0_lrNH_s〇2_。當 R4 為氫時，l 較佳不為_c〇n -(CRaRb)((MrN(R5)_。 ^ 群Y及Y通常是獨立地選自由氫原子及氟原子組成之族 斤在本發明之又一較佳實施例中，R1表示環丙基，R2是選 自氫原子及㈣、子，R3表示f基，L為直接鍵，r4是選自由 $·鏈Cw烷基或視情況經氣原子或氟原子取代之苯基組成之 私群’且Y1及γ2是獨立地選自由氫原子及氟原子組成之族群。 本發明之特殊個別化合物包含： 3-(3-第三丁基_[1,2,4]三唑並[4,3-〇1吡啶_7-基)-队環丙其 -4-曱基苯甲醯胺 土 環丙基-3-(3-異丙基-[1，2,4]三唑並[4,3-α]吼啶-7-基)、4 17 200900062 曱基苯曱醯胺 A/·環丙基-3-(3-環丙基-[1，2,4]三吐並[4,3-小比咬-7-基)-4- 曱基苯甲醯胺 環丙基-4-曱基-3-(3-(1-甲基環丙基)-[1，2,4]三η坐並[4,3-β] 吡啶-7-基)苯曱醯胺 3-(3-環丁基-[1，2,4]三吐並[4,3-α]π比咬-7-基)-Λ/·環丙基-4-曱基苯曱醯胺 3-(3-(2-氯苯基)-[1，2,4]三嗤並[4,3-α]°比咬-7-基)善環丙基 -4-甲基苯曱醯胺 ，環丙基-3-(3-(環丙基曱基胺基)-[1，2,4]三唑並[4,3-_比 啶-7-基)-4-甲基苯甲醯胺 3-(3-第三丁基-[1，2,4]三唑並[4,3-刎吼啶-7-基)-tV-(環丙基 甲基)-4-曱基苯曱醯胺 3-(3-第三丁基-[1，2,4]三唑並[4,3-4吼啶-7-基)-#-環丙基 -5-氟-4-曱基苯曱醯胺 3-(3-第三 丁基-[1，2,4]三吐並[4,3-ω] 口比咬-7-基)-4_ 氯-_/v~環 丙基苯甲醯胺 環丙基-3-[3-(2-氟苯基）-[1，2,4]三唑並[4,3-α]吼啶-7-基]-4-甲基-苯曱醯胺 環丙基-3-[3-(2,6-二氟苯基)-[1，2,4]三唑並[4,3-司吼啶 -7-基]-4-甲基苯甲醯胺 尽環丙基-3-[3-(2,6-二氯苯基)-[1,2,4]三唑並[4,3-α] π比啶 -7-基]-4-甲基苯曱醯胺 #-環丙基-3-[3-(2,6-二氯苯基)-[1，2,4]三唑並[4,3-十比啶 -7-基]-5-氟-4-曱基苯曱醯胺 18 200900062 豕環丙基-4-曱基-3-(3-嗎啉-4-基-[1，2,4]三唑並[4,3-α]吡啶 * -7-基)-苯曱醢胺 ' I環丙基-4-甲基-3-(3-吡咯啶-1-基-[1，2,4]三唑並[4,3-α]吡 . 唆-7-基)-苯曱酸胺 環丙基-3-[3-(環丙基甲基胺基)-[1,2,4]三唑並[4,3-α]咕 啶基]-5_氟-4-曱基苯曱醯胺 3-(3-第三丁基-6_氟-[1，2,4]三唑並[4,3-ω]吼啶-7-基)-TV-環 丙基-4-曱基苯甲醯胺 f ' 3-(3-第三丁基-6-氟-[1，2,4]三唑並[4,3-α]吼啶-7-基)U裒 丙基-5-氟-4-甲基苯甲醯胺 3-(3-第三丁基-6,8-二氟-[1,2,4]三峻並[4,3-α]吼唆-7-' 基)_1環丙基-4-曱基苯甲醯胺 * 3-(3-苐二丁基—6,8-二說-[1,2,4]三嗤並[4,3-α]π比咬-7- 基HV-環丙基_5·氟冰曱基苯曱醯胺 Μ環丙基-3-(6,8-二氟-3-異丙基[1,2,4]三唑並[4,3-4吡啶 -7-基)-5-氟-4-甲基苯曱醯胺 I環丙基-3-(3-環丙基-6,8-二氟[1，2,4]三唑並[4,3-〇|吡啶 _7-基)-5-氟-4-甲基苯甲醯胺 3-(3_(2-氯苯基)_[1，2,4]三唑並[4,3-小比啶-7-基)善環丙基 -5-氟-4-曱基苯曱酿胺 3-[3-(3-氯吼啶-4-基)-6,8-二氟[1，2,4]三唑並[4,3_α]吼啶 _7-基]善環丙基_5_氟_4_曱基苯曱醯胺 I環丙基-3-[6,8-二氟-3-(2-曱基吡啶-3-基)[1，2,4]三唑並 [4,3_冲比咬_7-基]_5_氟_4_甲基苯甲醯胺 I環丙基-3-(3-環丙基[丨又^王唑並^义冲比啶豕基:^-氟 19 200900062 -4-甲基苯甲醯胺 iV-環丙基-3-氟-5-(3-異丙基[l,2,4]三'I坐並[4,3-α]σ比咬-7-基)-4-甲基苯曱醯胺 3-(3-環丁基[1，2,4]三吐並[4,3-α]π比唆-7-基)環丙基-5-氟 -4-甲基苯甲醯胺 3-[3-(3_氯η比Κ基)[I,2,4]三β坐並[4,3_β]α比。定_7_基]善環 丙基-4-曱基苯曱醯胺 3-[3_(3_氯η比咬_4·基)[I,2,4]三唾並[4,3-β]吼咬_7_基]善環 丙基-5-氟-4-曱基苯曱醯胺 環丙基-4_甲基-3-[3-(四氫-2//-旅喃-4-基)[1，2,4]三唾並 [4,3-β]吡啶-7-基]苯甲醯胺 尽環丙基-3-氟-4-甲基-5-[3-(四氳底喃-4-基)[1，2,4]三 唑並[4,3-α]吡啶-7-基]苯甲醯胺 3-[3-(1-胺基-1-甲基乙基）[1,2,4]三唾並[4,3_α]π比咬-7- 基]-iV-環丙基_4_甲基苯曱醯胺 3-[3-(1-胺基-1-曱基乙基）[1，2,4]三峻並[4,3-α] «比咬-7-基]-iV-環丙基-5-氟-4-曱基苯曱醯胺 尽環丙基-3-[3-(l-甲氧基-1-曱基乙基)[i,2,4]三唑並[4,3-α] 吡啶-7-基]-5·氟-4-甲基苯甲醯胺 3-(3-環己基[1,2,4]三唑並[4,3-_比啶-7-基)善環丙基_5-氟 -4-曱基苯甲醯胺 I環丙基-3-{3-[(15>1-曱氧基乙基][1,2,4]三唑並[4,3-4吡 啶-7-基}-4_甲基苯曱醯胺 環丙基-3-氟-5-{3-[(lS)-l-曱氧基乙基][1，2,4]三唑並 [4,3-β]π比咬-7-基}-4-曱基苯曱酿胺 20 200900062 丙基-3-氟-4-甲基-5-[3-(三氟曱基)[]L,2,4]三唑並[4,3-α] ϋ比咬-7_基]苯甲醯胺 3-{3_[1_(乙醯基胺基)-1-甲基乙基]ny三唑並[4,3_4〇比 咬_7_基}1環丙基_5_氟斗曱基苯甲醯胺 ,豕環丙基-3-氟-4-曱基-5-[3七比咯啶小基羰基)[^斗]三唑 並[4,3-β]π比啶_7_基]苯曱醯胺 壤丙基二甲基胺基)-1-曱基乙基][1,2,4]三唑並 [4,3w]吼啶_7_基}_5_氟_4_甲基苯曱醯胺 哀丙基-3-氟-4-曱基-5-(3-{1_甲基_ι_[(甲基磺醯基)胺基] 乙基}[1，2,4]三唑並[4,3_冲比啶基)苯曱醯胺 環丙基-3-氟-5-[3-(l-羥基_ι_甲基乙基沿,^]三唑並 [4,3-α]ϋ比。定-7_基]冰曱基苯曱酿胺 3-[3-(1-胺基_1_曱基乙基)_6,8_二氟[U4]三唑並[4,3-α]口比 啶-7_基]-7V-環丙基_5-氟-4-甲基苯甲醯胺 環丙基-3-{3-[1-(二甲基胺基ρ•曱基乙基]_6,8_二氟 [1，2,4]二。坐並-[4,3-at]吼咬-7-基}-5_氟_4_曱基苯甲醯胺 ^環丙基-3-氟-4-曱基-5-[3-(1-曱基環丙基)[1,2,4]三唑並 [4,3-α]吼啶-7-基]苯曱醯胺 環丙基-3-氟-4-甲基_5-[3-(2,2,2-三氟-1,1-二曱基乙 基)[1，2,4]三嗤並-[4,3-咖[^定-7-基]苯甲醯胺 翠環丙基-4-甲基-3-(3-嘧啶-5-基[1,2,4]三唑並[4,3-4吡啶 _7_基)苯甲酸胺 尽環丙基-4-曱基-3-[3-(三氣曱基）叩〆]三。坐並[4,3-α]吡 啶-7-基]苯甲醯胺 環丙基-3-氟-4-甲基-5-(3-嘧啶-5-基[1，2,4]三唑並[4,3-α] 21 200900062 吡啶-7-基)苯曱醯胺 7_{5-[(環丙基胺基)幾基]-3-氟-2-曱基苯基}[1，2,4]三唑並 [4,3-α]吡啶-3-曱醯胺。 尤其關注的是： 3-(3-第三丁基-[1,2,4]三嗤並[4,3-<3]吼咬-7-基)環丙基 -4-曱基苯曱醯胺 Α/·環丙基_3-(3-異丙基-[1,2,4]三唑並[4,3-β]吼啶-7-基)-4 -甲基苯甲醯胺 3-(3-(2-氯苯基)-[1,2,4]三唑並[4,3-小比啶-7-基)-AL環丙基 -4-甲基苯曱醯胺 3-(3-第三丁基-[1，2,4]三唑並[4,3-fl]吼啶-7-基環丙基 -5-氟-4-曱基苯曱醯胺 ，環丙基-3-[3-(2-氟苯基）-[1，2,4]三唑並[4,3-α] n比啶_7_ 基]-4-曱基-苯甲醯胺 3-(3-第三丁基-6-氟-[1,2,4]三唑並[4,3-司吼啶-7-基)-AL環 丙基-4-甲基苯曱醯胺 3-(3·第三丁基-6-氟-[1,2,4]三唑並[4,3-α]吼啶-7-基)_沁環 丙基-5-氟-4-曱基苯曱醯胺 M3-第三丁基 _6,8_ 二氟-[1，2,4]三唑並[4,3-α]吡啶 _7-基)·#-環丙基-4-甲基苯曱醯胺 3-(3-第三丁基-6,8-二氟-[1，2,4]三唑並[4,3-β]吡啶 _7_ 基)環丙基_5_氟_4_曱基苯甲醯胺 環丙基-3-(6,8-二氟-3-異丙基[1，2,4]三唑並[4,3-«]响咬 -7-基)-5-氟-4-曱基苯曱醯胺 3-(3-(2-氣苯基)-[1,2,4]三唑並[4,3-4吼啶-7-基)-|環丙基 22 200900062 -5-氟-4-甲基笨甲醯胺 中所§兒明之合成方宰 製 =發明之另一特徵，根據圖 備通式（I)化合物。 酸 吼唆之方法使式⑴之邮，2,4]三嗓並[Ο ] 氧化物。=轉化為醫藥學上可接受之鹽或 或鹽酸之有用堵如反丁烯二酸、酒石酸、丁： 物方法=本發明之化八 術二T溫度、壓力以及其他反應條件可由—般熟習此^ :::易地選擇。可在商業上獲得或可由一般熟習此項技： 知方法容祕製備起始物f。對於如下所述之方 及化合物而言，RKR2、R3、L、r4、r5、y1j^ ^ 於通式（I)化合物所述。 疋如關 根據本發明之另一特徵，可如圖i中所示藉由式（m)之 7_鹵代[1，2,4]三唑並[4,3-a]吼啶（其中X1表示碘、溴或氫原子） 與’口東（borolane)衍生物（ΠΑ)、硼酸（b〇r〇nicacid) (IIB) 或芳族碘衍生物（IIC)之間的偶合反應來製備通式（1)化合 物。 圖 23 200900062
可藉由使用典型的鈴木-宮浦（Suzuki-Miyaura )反應條件 (Miyaura，N.; Suzuki，A. C7z⑽.1995, 2457)’ 諸如在肆 (三苯膦)鈀(0)或[U'_雙(二苯膦基)二茂鐵]二氯化鈀(II)二氯甲 炫錯合物（1:1)存在下在諸如曱苯或二°惡烧之溶劑中在諸如 碳酸鈉或碳酸鉋之鹼之水溶液中，使式（HA)或（IIB)化合 物與通式（ΠΙ)化合物反應來製備通式（1)化合物。 在Y1及Y2為氟原子之特殊情況下，亦可如圖2中所示製 備通式（IA)化合物。 圖2 24 200900062
可藉由使用典型的根岸（Negishi)反應條件（Negishi，E.-L; Liu, F. In Metal-Catalyzed Cross-Coupling Reactionsj 1998, Diederich, F.; Stang, RJ.編；Wiley-VCH Verlag GmbH: Weinheim, Germany,第1-47頁），諸如在肆(三苯膦)纪⑼或 [1，1'_雙(二苯膦基)二茂鐵]二氯化鈀(Π)二氯曱烷錯合物（1:1) 或參('一亞本甲基-丙鋼）一把⑼存在下利用諸如XANTPHOS 或1，1'-雙（二苯膦基）二茂鐵之配位體在四氫呋喃中，使式 (IIIA)化合物（其中X!、L以及R4如以上所定義）與諸如 基鋰或雙(三甲基矽烷基）醯胺鋰之鹼反應且隨後與氣化辞在 四氳咬喃中反應以產生有機鋅化合物，所述有機料合物 通式（IIC)化合物反應來獲得通式（ία)化合物。 可根據圖3中所揭示之—般合成程序來製備式（ (IIB)化合物。 圖3 25 200900062 Ο
可藉由例如使式（HC’）化合物（其中R1、R2以及r3如 上文所定義且X2為鹵素原子，尤其峨原子或溴原子）與正丁 基鋰及硼酸三異丙酯在諸如THF之溶劑中反應來製備式（IIB) 化合物。 可藉由例如使如上文所定義之式（IIC')化合物與雙(頻哪 醇根基)二硼（bis(pirmacolato)diboron)、[1，Γ-雙（二苯膦基)二 茂鐵]二氯化鈀(II)錯合物（PdCl2(ppdf))以及乙酸鉀在諸如 DMF之溶劑中反應來製備式（IIA)化合物。 =藉，用例如亞硫醯氯處理使式（X )之相應酸化合物（其 hi ^ ^以及X如上文所定義）轉化為例如醯基氣（acid = 隨後絲卿祕件下使所形成之 反應^容易地由所述酸化合物製備式（IIC)化合物文所疋義） °適的醯胺形成條件在此項技術中為熟知的且包含在諸 26 200900062 胺之驗存在下在例如DMF中用式（XI)胺處理式（χ) 酸或其活性形式之溶液。 丁田I在商業上獲得或可藉由在諸如三氟曱俩之強酸存在 =如Ν-蛾代丁二酸亞胺之鹵化劑直接使通式 (XII)化合 物鹵化來製備通式（X)化合物。 在另-替代方案中，可藉由例如在諸如二異丙基乙胺之驗 存在:使如上文所定義之式（ΧΠΙ)化合物與胺及諸如〇_(7_ 亂雜笨並三唾·UXY W，四曱基錄六氟鱗酸鹽（HATU) 之相應偶合劑反應來製備式（IIA)化合物。 可根據上文所述之由式（lie’）化合物獲得式（IIA)化合 物之類似程序由式（X)化合物製備式（XIII)化合物。 可根據圖4中所說明之合成方案製備通式（III)化合物。 圖4
可藉由在高溫下在諸如乙醇或吡啶之溶劑中使式（IV) 化 27 200900062 合3物其中Y1及Y2如上文所定義’ χ]表示卜扮或H原子， X3表不f或α原子）與肼反應來製備式（v)化合物。可藉 由使用諸如J· 〇rg. CAem. 1993, 58, 7832-7838中所述之已知方 法學來製備通式（IV)化合物。 T藉由在諸如一異丙基乙胺之驗存在下或在醯基氣之情 況下，諸如三乙胺之鹼存在下，經由就羧酸而言使用諸如 〇-(7-氮雜苯並三唑基)Aw#,_四甲基名尿六氟磷酸鹽 (HATU)之偶合試劑的醯胺鍵形成程序，使式（v)化合物與 致酸或基氯（R4_C〇2H或r4_c〇c1)反應來製備式（νι)化 合物（其中L為直接鍵）。 、或者’可藉由在諸如三乙胺或二異丙基乙胺之鹼存在下使 式（v)化合物分別與氯甲酸酯（R4_〇_c〇c uy)或異娜旨㈣.(CH2W⑼反應 (VI)化合物（其中L為0、S或NH)。 一可藉由在高溫下以純形式或在諸如曱苯之惰性溶劑中，或 在三曱基魏基4氮化物及諸如三乙胺或二異丙基乙胺之驗 存在下在四氫吱喃中使用諸如三苯膦及偶氮二甲酸二乙醋之 類光延（Mitsimobu)條件，使式（VI)化合物與諸如p〇cl3 之氣化劑反應來製備式（III)化合物。 可藉由在諸如四氫呋喃之惰性溶劑中使式（v)化合物盥 諸如叛基二嗓錢三光氣之縣化劑反麟製備< (νπ);匕 合物。可藉由在高溫下進-步以純形式或在諸如曱笨之惰性溶 劑中用諸如Ρ〇α3之氯化賴理式（νπ)化合物來製備式 (VIII)化合物。 可在諸如THF之惰性溶劑中在驗存在下經由用化合物 28 200900062 R _L_H (其中L為0、S或NR5-(CH2)(M)之共扼驗置換氯離 去基而由式（VIII)化合物製備通式化合物。 可在商業上獲得或可II由制此項技術6知之方法學容 易地製備式（XII)及（IV)起始物質化合物。 生物測試 抑制檢定 在96孔微量滴定板（Corning，目錄號# 3686)中使用總 體積為50微升之由50毫莫耳/公升HEpES(pH7.5)、10毫莫 耳/公升MgClrl.75毫莫耳/公升Na3V〇4組成之檢定缓衝液進 行酶活性檢定。 將各種濃度之測試化合物或載劑對照與〇〇55微克/亳升 人類 p3 8 alfa(SAPKa)酶（由丹第大學（University of Dundee) 獲得）一起預培育1小時。藉由添加Km值附近之濃度的經生 物素標記之ATF2受質及ATP (最終濃度分別為0.62微莫耳/ 公升及60微莫耳/公升）來起始反應且在25〇c進行1小時。添 加偵測試劑抗生蛋白鏈菌素-XL665及與銪穴狀化合物 (Europium cryptate)偶合之抗磷酸基殘基抗體，引起穴狀化合 物與XL665螢光團併置’從而產生螢光能量轉移（f]uorescence energy transfer ’ FRET)。FRET強度視與受質填酸化程度成比 例之結合穴狀化合物抗體之量而定。使用Victor 2V光譜榮光 計量測FRET強度。 由非線性回歸（non-linear regression)(希爾等式（Hill equation))分析資料以產生劑量-反應曲線。所計算之ic50值 為引起最大FRET強度降低50%之測試化合物之濃度。 表1展示本發明之一些化合物的抑制p38檢定之活性。 29 200900062 表1
之 苯甲醯胺衍生物具有小於 :=亚[4,3钟比啶-7-基) 耳/公升、更佳小㈣、健小於⑽奈莫 之抑制咖之IC5。值耳A升且取佳小於5G奈莫耳/公升 功能檢定 使用人類單核細胞細胞株TmM在細胞檢定中 量測化合
抑制TNFct產生之活性。出於此目的，將々Μ個細胞/孔以 及所要測試濃度之化合物及最終濃度為1〇微克/毫升之LPS 30 200900062 (Sigma ’ L2630 )接種於經組織培養物處理之圓底％孔板中的 RPMI ( 3有1〇〇/〇fcS、2毫莫耳/公升L_Gln、1〇毫莫耳/公升 Hepes緩衝液q宅莫耳/公升丙綱酸納、4.5公克/公升葡萄糖、 1.5公克/公升HNaC03以及50微莫耳/公升卜疏基乙醇）中。 將化&物以1毫莫耳/公升之濃度再懸浮於⑽％丽犯中且 =於介質巾的H)倍獅輯其進行較。龍僅包含激發細 =且將激發細胞用最高濃度之化合物媒劑〇%DMs〇)處理。 下在5%C〇2氣氛中培育5小時。藉由離心回收 液且稀釋5倍’隨後在標準人類TNFaEu d 糸統）中進行測試。 由非線性回歸（希爾箅式彳八4欠 竣。0筲々ΤγΛΛ 刀析貧料以產生劑量-反應曲 心㈣丨椒咖梅魏之測試化 佳3^2明4^坐合^為/胸產生之良好抑制劑。本發明讀 100微苴耳/「斗亚，啦七基)笨甲醯胺衍生物具有小於 1〇〇微莫耳/公升、較佳小於10微莫 二： :/公升且最佳小於= 物適用於峨t·7·基)苯㈣胺衍生 制得到改善之疾病。所述錢白激酶之抑 血-再灌注損傷、局灶性腦缺血、急炎、局部缺 慢性阻塞性肺部疾病、克羅 、狀動脈症候群、哮喘、 追症候群、骨質疏鬆症、阿ί海:，急躁症、成人啤吸窘 皮一粥樣硬化、骨關節炎或4性=性脊椎炎、牛 200900062 因此，本發明之3_([1，2,4]三唑並[4,3外 =生物及其醫鮮上可接受之鹽以及包括所述化ς物及/或 —之醫_合物可在治療人體病症之方法巾制 法 包括對需要所述治療之個體投與有效4之轉明之 4 三嗤並[4,3♦比咬-7-基)苯甲酿胺衍生物或其醫藥學上可接受 之鹽。 2,4]三蝴4持岐·7_基斯賴衍 ㈣用於練諸如哮喘、慢性阻塞性__、肺纖維化或肺 氣遽之啤吸道赫時’將其與已知適用於轉呼吸道疾病之置 他活性化合物組合㈣可能是有利的，所料歸性化合物諸 如（1) M3蕈毒鹼受體拮抗劑，（2) β2_激動劑，（3) pDE4 抑制劑，⑷皮質類固醇，⑴白三烯D4拮抗劑，（6)她 激酶抑制劑，（7) AZB腺苷受體拮抗劑，（8)NK1受體激動劑， (9) CRTh2拮抗劑’（10) syk激酶抑制劑，（丨丨）CCR3种抗 劑以及（12) VLA-4拮抗劑。 口几 本發明亦提供包括本發明之3-([1，2,4]三唾並[Μ冲比咬 -7-基)苯曱醯胺衍生物及另一活性化合物之醫藥組合物，所述 另一活性化合物是選自由以下各物組成之族群：（1) M3簟毒 驗受體拮抗劑’（2 ) β2-激動劑’（3 ) PDE4抑制劑，（4 )皮質 類固醇，（5)白三烯D4拮抗劑，（6) egfr激酶抑制劑，（7)' Am腺苷受體拮抗劑’（8) NK1受體激動劑，（9) CRTh2括抗 劑，（10) syk激酶抑制劑，（11) CCR3拮抗劑，（12) 拮抗劑以及（13)改變病情抗類風濕藥物（dmard)，諸如甲 胺嗓呤（methotrexate )。 當本發明之3-([1，2,4]三吐並『4,3-a]吡啶_7_基)苯甲醯胺衍 32 200900062 ，物用於治療諸如哮喘、慢錄塞性職疾病、肺纖維化、肺 *耽艟之呼料疾病時，將其與已知_於治療呼吸道疾病之其 •‘他活性化合物組合使用可能是有利的，所述其他活性化合物諸 如（1 ) M3蕈毒鹼文體拮抗劑，（2) β2-激動劑，（3) pdE4 抑制劑，（4)皮質類固醇，⑸Cysm及域印⑴枯抗劑， (6)egfr激酶抑制劑，（7)A2b拮抗劑，（8)Νκι受體激動劑， (9) CRTh2拮抗劑’（10) syk激酶抑制劑，（ll) ccr3拮抗 劑以及（12) VLA-4拮抗劑。 w本發明之3_([1，2,4]二唾並[4,3_φ比咬_7_基)苯甲醯胺衍 生物用於治療自體免疫疾病時，所述自體免疫疾錢如牛皮 癬、類風濕性關節炎、牛皮癬性關節炎、強直性脊柱炎、萊特 •氏症候群、肌肉纖維疼痛、發炎性腸疾病（諸如潰瘍性結腸炎 _及克羅恩氏病）、多發性硬化症、糖尿病、絲球體腎炎、全身 性紅斑狼瘡、硬皮病、慢性甲狀腺炎、格雷氏病、溶血性貧血、 自體免疫胃炎、自體免疫嗜中性球減少症、血小板減少症、自 體免疫慢性活躍性肝炎、重症肌無力或艾迪森氏病，將其與已 ; 知適用於治療自體免疫疾病之其他活性化合物組合使用可能 是有利的，所述其他活性化合物諸如pDE4抑制劑、CysLT1 及/或CysLT2拮抗劑、egfr激酶抑制劑、A2b拮抗劑、NK1受 體激動劑、CCR3拮抗劑、VLA-4拮抗劑以及改變病情抗類風 濕藥物（DMARD)。 可與本發明之P38絲裂原活化蛋白激酶抑制劑組合的合 適M3拮抗劑（抗膽鹼藥）的實例為噻托銨鹽（ti〇tr〇pium ）、 氧托銨鹽（oxitmpium論）、氟托銨鹽（flutr〇pium遍）、異 丙托錢鹽（ipratropium salt )、格隆銨鹽（glyc〇pyrr〇nium sal〇'、 33 200900062 曲司銨鹽（trospium salt)、瑞伐托鹽（revatropate)、艾帕托鹽 (espatropate )、3-[2·羥基-2,2-雙(2_噻吩基）乙醯氧基]-1-(3-苯氧 基丙基)-1-氮鏽雙環[2·2.2]辛烷鹽、1-(2-苯基乙基)-3-(9H-二苯 並哌喃-9-基羰基氧基)-1-氮鑌雙環[2.2.2]辛烷鹽、2-侧氧基 -1,2,3,4-四氳喹唑啉-3-甲酸内-8-甲基-8-氮雜雙環[3.2·1]辛-3-基酯鹽（DAU-5884)、3-(4-苯甲基旅溱-1-基)_ι_環丁基_ι_經基 -1-苯基丙-2-酮（NPC-14695)、N-[l-(6-胺基吡啶-2-基甲基)哌 咬-4-基]-2(11)-[3,3-二氟-1(11)-環戊基]_2_羥基_2_苯基乙醯胺 (J-104135 )、2(R)-環戊基-2-羥基-N-[1-[4(S> 曱基己基]哌啶_4_ 基]-2-苯基乙醯胺（j-106366)、2(R)-環戊基羥基-N-[l-(4- 甲基-3-戊烯基)-4_旅啶基]·2_苯基乙醯胺（j_1〇4129)、丨_[4_(2_ 胺基乙基)旅啶-1·基]-2(R)-[3,3-二氟環戊，吵基奸經基_2_苯 基乙_1_酮（Banyu-280634)、Ν-[Ν-[2·[Ν-[Η環己基甲基)旅唆 _3(R)-基曱基]胺曱醯基]乙基]胺甲酿基曱基托仏王苯基丙醯 胺（Banyu CPTP)、2(R)-環戊基經基_2_苯基乙酸4_(3_氮雜 雙環[3.1.0]己-3-基）-2- 丁炔酯（Ranbaxy 364〇57 )、 UCB-101333、Merck’s OrM3、7-内_(2_祕_2,2_二苯基乙 基)-9,9-二甲基-3-氧雜-9-氮鏽三環[3.31.〇(2,4)]壬烷鹽 2 =基丙酿氧基>7,9,9-三甲基冬氧雜斗氮鑌三環 M.OW*]壬烧鹽、7_經基_7,9,9_三甲基_3_氧雜冬氮鑌^ 即丄們〆*]壬烧9_曱基_阳_料甲酸醋鹽，所有實例視= 呈，外消旋體、其對映異構體、其非對映異構體及其:之 =式且視情況呈錢理學幼容之酸加錢之形式 勿之 幸父佳為氯化物、漠化物、破化物以及甲紐酸I 孤中 可與本發明之P38絲裂原活化蛋白激酶^制劑組合的人 34 200900062 適β2 ’放動劑的實例為.阿福特羅（arf〇rm〇ter〇i)、班布特羅 * ( bambutero1)、比托特羅（bitolterol)、溴沙特羅（broxaterol)、 *卡布特羅（carbutero1)、克侖特羅（clenbuterol)、多培沙明 (d〇pexamine )、非諾特羅（fen〇ter〇1)、福莫特羅（f〇rm〇ter〇1)、 海索那林（hexoprenaline )、異丁特羅（ibuter〇1)、新異丙腎上 腺素（isoetharine)、異丙腎上腺素（js〇prenaiine)、左旋沙丁 胺醇（levosalbutamol )、馬布特羅（mabuter〇i )、美盧群 (meluadrine )、異丙喘寧（metaprotener〇i )、諾洛米羅 (nolomirole )、奥西那林（orciprenaijne )、吼布特羅 (pirbuterol)、丙卡特羅（procaterol)、茶丙特羅（reproterol)、 利托君（ritodrine )、利莫特羅（rim〇ter〇i )、沙丁胺醇 (salbutamol)、沙曱胺醇（salmefamol)、沙美特羅（saimeter〇l)、 斯本納特（sibenadet )、索特羅特（sotenerot )、磺醯特羅 (sulfonterol)、特布他林（terbutaline )、嗟拉米特（tiaramide )、 妥布特羅（tulobuterol)、GSK_59790卜米委特羅（miiveter〇1)、 GSK-678007、GSK-642444、GSK-159802、LAS100977、 HOKU-81、KUL-1248、卡莫特羅（carmoterol)、叫|達卡特羅 (indacaterol)以及5-[2-(5,6-二乙基茚滿-2-基胺基)-1_經基乙 基羥基-1H-喹琳-2-酮、4-羥基-7-[2-{[2-{[3-(2·苯基乙氧基) 丙基]石黃酸基}乙基]胺基}乙基]-2(3Η)-苯並嗟唾酿j、1_(2_氣_4_ 备基苯基)-2-[4-(1-苯並咪唾基)-2-曱基-2-丁基胺基]乙醇、 1-[3-(4-甲氧基笨曱基胺基)-4-經基苯基]_2·[4-(1-苯並咪峻 基)-2-甲基-2-丁基胺基]乙醇、1-ΡΗ-5-經基-3-側氧基_4Η-1,4-苯並噁嗪-8-基]-2-[3-(4-Ν，Ν-二甲基胺基苯基)_2_曱基_2-丙基 胺基]乙醇、H2H-5-羥基-3-侧氧基-4H-1,4-苯並噁嗓-8_ 35 200900062 基]-2-[3-(4-甲氧基苯基)-2-曱基-2-丙基胺基]乙醇、1-[2Η-5-經 基-3-侧氧基-4H-1，4-苯並°惡°秦-8-基]-2-[3-(4_正丁氧基笨基 甲基-2-丙基胺基]乙醇、1-[2Η-5-羥基-3-側氧基-4H-M-苯並嗓 嗪_8_基]_2-{4-[3-(4-甲氧基苯基)-1,2,4-三唑-3-基]-2-甲基-2_丁 基胺基}乙醇、5-經基-8-(1-輕基-2-異丙基胺基丁基)-2Η-1，4-笨 並噁嗪-3-(4H)-酮、1-(4-胺基-3-氯-5-三氟曱基苯基)-2-第三丁 基胺基）乙醇以及1_(4-乙氧基域基胺基-3-氛基-5-氣笨 基)-2-(第三丁基胺基）乙醇，視情況呈其外消旋體、其對映異 構體、其非對映異構體以及其混合物之形式且視情況呈其藥理 學上相容之酸加成鹽之形式，以及西班牙專利申請案第 P2〇0501229號及第P200601082號中所主張之化合物。當p2_ 激動劑呈鹽或衍生物形式時，尤其較佳其呈選自以下各物之形 式：鈉鹽、磺酸基苯曱酸鹽、磷酸鹽、異菸酸鹽、乙酸鹽、丙 酸鹽、磷酸二氫鹽、棕橺酸鹽、特戊酸鹽、反丁烯二酸鹽、糠 酸鹽（fumate)、羥萘甲酸鹽（xinaf〇ate)或其混合物。 ’、 、尤其關注用於與式（I)化合物組合之下列β2_激動劑：阿 祸特羅、班布特羅、比托特羅、溴沙特羅、卡布特羅、克
Li?!、明、非諾特羅、福莫特羅、海索那林、異丁特：: :丙腎上腺素、左旋沙丁輯、馬布特羅、美 =林，布特羅、丙卡特羅、_莫特羅、茶 ==羅=:沙美特羅、斯本納特、二 LAS_、咖福、：:卡委特羅、 呈其外消旋體、其對映異構體、、其:對=況 之形式且赠以《释幼其混合物 36 200900062 最佳為下列β2-激動劑：福莫特羅、 • GSK-59790卜米委特羅、LAS1_77及弓丨達卡特羅，視 ..呈其外消旋體、其對映異構體、其非對映異構體以及其混合物 之形式且視情況呈其藥理學上相容之酸加成鹽之形式。 沙美特羅及福莫特羅。 土馬 可與本發明之P38絲裂原活化蛋白激酶抑制劑組合的人 適PDE4抑制劑的實例為登布茶鹼（denbufymne)、咯二普^ (r〇hpram )、西潘茶鹼（ciPamfylline )、阿羅茶鹼（arofylline )、 非明司特（fllaminast)、吡拉米司特（piclamilast)、美索普蘭 (mesopram)、屈他維林鹽酸鹽（dr〇taveHne hydr〇chtoide曰）、 利米司特（lirimilast )、西洛司特（dlomiiast )、奥萊司特 . (〇glemilast)、阿裏司特（apremilast)、6-[2-(3,4-二乙氧基苯基) • 〇塞唾-4_基]吼σ定-2-甲酸（替托司特（tetomilast ))、 (R)-⑴-4-[2-(3-環戊基氧基_4_曱氧基苯基)_2_苯基乙基]1}比啶、 N-(3,5-二氯_4_吡啶基)冬⑴⑷氟苯曱基y·經基_1H_〇引哚_3· 基]-2-侧氧基乙醯胺（gsk-842470)、9-(2-氟苯曱基)-N6-甲基 2 ( —氣曱基)腺11票吟、N~(3,5-一氣-斗-吼11 定基)-8-曱氧基啥琳-5-甲酿胺、N-[9-甲基斗侧氧基-1-苯基-3,4,6,7-四氳吡咯並 [3,2，l-jk][l，4]苯並二氮呼-3(R)-基]吡啶-4-曱醯胺、3-[3·(環戊 基氧基)-4-曱氧基苯曱基]_6-(乙基胺基)_8-異丙基-3H-嘌呤鹽 酸鹽、4-[6,7-二乙氧基-2,3-雙(經基甲基)萘-1-基]-1-(2-甲氧基 乙基)吼啶-2(1H)-酮、2-甲氧羰基-4-氰基-4-(3-環丙基甲氧基-4-二氟曱氧基苯基)環己-1-酮、順[4-氰基-4-(3-環丙基曱氧基-4-二氟曱氧基苯基)環己小醇、ONO-6126 (Eur Respir J 2003, 22(增刊45):摘要2557)以及PCT專利申請案第W003/097613 37 200900062 號 '第 W02004/058729 A1 號、第 WO 2005/049581 A1 號、第 WO 2005/123693號以及第WO 2005/123692號中所主張之化 合物。 可與本發明之p3 8絲裂原活化蛋白激酶抑制劑組合的合 適皮質類固醇及糖皮質激素的實例為潑尼松龍 (prednisolone )、甲潑尼龍（methylprednisolone )、地塞米松 (dexamethasone )、地塞米松西派醋（dexamethasone cipecilate)、萘非可特（naflocort)、地夫可特（deflazacort)、 醋酸鹵潑尼松（halopredone acetate )、布地縮松（budesonide )、 二丙酸倍氯米松（beclomethasone dipropionate )、氫化可的松 (hydrocortisone)、曲安奈德（triamcinolone acetonide)、酷酸 氟輕鬆（fluocinolone acetonide)、氟輕鬆（fluocinonide)、特 戊酸氯可托龍（clocortolone pivalate )、醋丙曱潑尼龍 (methylprednisolone aceponate )、棕橺酸地塞米松 (dexamethasone palmitoate )、替潑尼旦（tipredane )、醋丙氫化 可的松（hydrocortisone aceponate )、潑尼卡醋（prednicarbate )、 二丙酸阿氯米松（alclometasone dipropionate )、鹵米松 (halometasone )、石黃庚甲潑尼龍（methylprednisolone suleptanate)、糠酸莫米他松（mometasone furoate)、利美索龍 (rimexolone)、法呢酸潑尼松龍（prednisolone farnesylate)、環 索奈德（ciclesonide )、丙酸布替可特（butixocort propionate )、 RPR-106541、丙酸地潑羅酮（deprodone propionate)、丙酸氟 替卡松（fluticasone propionate )、糠酸氟替卡松（fluticasone furoate)、丙酸氯倍他索（halobetasol propionate)、氯替潑諾 (loteprednol etabonate )、丁酸丙酸倍他米松（betamethasone 38 200900062 butyrate propionate )、氟尼縮松（flunisolide )、潑尼松 * ( prednisone )、地塞米松填酸納（dexamethasone sodium ' phosphate )、曲安西龍（triamcinolone )、17-戊酸倍他米松 (betamethasone 17-valerate)、倍他米松（betamethasone)、二 丙酸倍他米松（betamethasone dipropionate )、醋酸氫化可的松 (hydrocortisone acetate)、氳化可的松丁二酸鈉（hydrocortisone sodium succinate)、潑尼松龍磷酸鈉（prednisolone sodium phosphate )以及丙丁 酸氳化可的松（hydrocortisone probutate )。 可與本發明之p38絲裂原活化蛋白激酶抑制劑組合的合 適CysLTl及/或CysLT2拮抗劑的實例為托魯司特 (tomelukast)、異 丁司特（Ibudilast)、泊比司特（p〇bilukast)、 普魯司特水合物（pranlukast hydrate )、紮魯司特（zafiriukast)、 - 利托司特（ritolukast )、維魯司特（veriukast )、硫魯司特 (sulukast)、泰魯司特（tipelukast)、西那司特（cinalukast)、 伊拉司特鈉（iralukast sodium )、瑪魯司特（masilukast)、孟魯 司特鈉（montelukast sodium)、5-[3-[3-(2-啥琳基曱氧基)苯氧 、 基]丙基]-1仏四唑、（E)-8-[2_[4-[4-(4_貌苯基)丁氧基]苯基]乙稀 基]-2-(1Η-四唾-5-基)-4H-苯並旅喃·4·酮鈉鹽、氯苯 基磺酿胺基)丁基]善[3-(4-異丙基噻唑么基甲氧基)苯曱基]胺 磺醯基]苯甲酸、（3艮4幻-3-[6-(5-氟苯並噻唑_2_基甲氧^>4_ 無基-3,4-二氳-2H-1-苯並派喃-3-基曱基]苯甲酸、2_[2_[2_(4_第 三丁基嗟嗤_2_基)苯並咬喃_5-基氧基甲基基]乙酸鹽酸鹽、 5-[2-[4-(喹啉_2_基曱氧基）苯氧基甲基]苯曱基]_ιη_四唑、 (£>2,2-二乙基_3’_[2_[2_(4_異丙基)嗟唾基]乙稀基]丁二醯苯胺 酸（succi 職 39 200900062 丙基續酸基]苯基]-4-側氧基丁酸、乙醯基_3_羥基_2_ 丙基本氧基）丙基]硫基]-1,3,4-°塞二11 坐-2-基]硫基]乙酸、9-[(4-乙酉t基-3-羥基-2-正丙基苯氧基）甲基]_3-(lH-四唑-5-基)-4Η-η比 啶並[l，2-a]嘧啶-4-酮、5-[3-[2-(7-氯喹啉-2-基）乙烯基]笨 基]-8-(N，N-二甲基胺甲醯基）_4,6_二硫雜辛酸鈉鹽、 3·[1_|>[2-(7-氯喹啉_2_基）乙烯基]苯基]小[3_(二甲基胺基)_3_ 側氧基丙基硫基]曱基硫基]丙酸鈉鹽、6_(2_環己基乙基)_[1，3,4] 嗟一峻並[3,2-a]-l，2,3-三嗤並[4,5-d]口密唆-9(1Η)-酮、（R)-3-[2-甲氧基-4-[N-(2-甲基苯基磺醯基）胺曱醯基]苯曱基]小曱基 -N-(4,4,4-三氟-2-曱基丁基）。引哚_5_曱醯胺、MCC-847 (來自 AstraZeneca)、（+)-4(S)-(4-羧基苯基硫基)-7-[4-(4-苯氧基丁氧 基）苯基]-5(Ζ)-庚烯酸以及PCT專利申請案第 W02004/043966A1號中所主張之化合物。 可與本發明之ρ38絲裂原活化蛋白激酶抑制劑組合的合 適egfr激轉抑制劑的實例為帕利伏明（paiifermin )、西妥昔單 抗（cetuximab )、吉非替尼（gefitinib )、瑞匹伏明（repifermin )、 鹽酸埃羅替尼（erlotinib hydrochloride )、二鹽酸卡那替尼 (canertinib dihydrochloride)、拉帕替尼（lapatinib )以及 N-[4-(3-鼠-4-氟本基胺基)-3-氰基-7-乙氧基啥琳-6-基]-4-(二曱基胺 基)-2(E)-丁烯醯胺。 可與本發明之p38絲裂原活化蛋白激酶抑制劑組合的合 適A2b腺苷受體拮抗劑的實例為來自cv Therapeutics之 CVT-6883、4-(1-丁基黃嘌呤-8-基）苯曱酸、8_[i_[3_(4_氯苯 基)-1，2,4-π惡二β坐_5_基甲基]峻-4-基]-1,3-二丙基黃嗓 S N-(l，3-本並間_一氧雜％戊稀_5_基)-2-[5-(1，3-二丙基黃π票吟 200900062 -8-基)-1-甲基-ΐΗ-πί^坐-3-基氧基]乙酸胺、8-[4-[5-(2-甲氧基苯 ♦ 基H，2,4-噁二唑-3-基曱氧基]苯基]-1，3-二丙基黃嘌吟、3_[5_(2_ .曱基-1Η-ϋ米唆-1-基)-2-(°比嗓-2-基胺基）°塞唾-4-基]苯甲猜、 4-(2,6-二侧氧基-1-丙基-2,3,6,7-四氫-1H-嘌呤-8-基）苯續酸、 H2-[8-(3-氟苯基)-9-曱基-9H-腺嘌呤-2-基]乙炔基]環戊醇鹽 酸鹽、N-(2-乙醯基苯基)-2-[4-(1，3-二丙基黃嘌呤-8-基)苯氧& 乙酿胺、N-(4-乙酸基苯基)-2-[4-(1，3-二丙基黃嗓呤_8_基)苯氧 基]乙酿胺、N-(4-氰基苯基)-2-[4-(1，3-二丙基黃嗓呤冬基)苯氧 基]乙醯胺、4-(3,4-二氯苯基)-5-(4-σ比α定基)°塞唾-2-胺或國際專
利申請案 WO 2005/040155 Al、W02005/100353 Al、WO 2007/039297 以及 W02007/017096A1 之化合物。 可與本發明之ρ3 8絲裂原活化蛋白激酶抑制劑組合的合 適ΝΚ1-受體拮抗劑的實例為苯磺諾匹坦銨（n〇lpitanthim besilate)、達匹坦（dapitant)、拉尼匹坦（lanepitant)、鹽酸沃 氟匹坦（vofopitant hydrochloride )、阿瑞匹坦（aprepitant )、依 洛匹坦（ezlopitant)、N-[3-〇戊基苯基）丙醯基]-蘇胺醯基-N-甲基-2,3-去氫酪胺醯基-白胺醯基-D-苯丙胺醯基-別_蘇胺醯基 -天冬胺醯基-絲胺酸C-1.7-0-3.1内酯、1-甲基吲哚-3-基獄基 _[4(R)-羥基]-L-脯胺醯基-[3-(2-萘基)]-L-丙胺酸N-苯曱基-N-甲基醯胺、（+)-(2S，3S)-3-[2-曱氧基-5-(三氟甲氧基）苯甲基胺 基]-2-苯基哌啶、（2艮48)以-[1-[3,5-雙（三氟曱基）苯甲醯 基]-2-(4-氯苯甲基）α底咬-4-基]逢琳-4-甲酸胺、 3-p(R)-[l(R)-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]乙氧基]-3(S)-(4-氟苯基） 嗎琳-4-基甲基]-5-側氧基-4,5-二氫-1H-1,2,4-三峻-1-一元膦酸 雙(N-曱基-D-葡糖胺)鹽、[3-[2(R)-[l⑻-[3,5_雙(三氟甲基)苯基] 41 200900062 乙氧基]-3(S)-(4-氟苯基)-4-嗎嚇_基甲基]-2,5-二氮-5-側氧基 -1H-1，2,4-三唑-1-基]膦酸μ去氧-丨_(甲基胺基)_D_葡萄糖醇 (1:2)鹽、1，-[2-[2(11)-(3,4-二氯苯基)-4-(3,4,5-三甲氧基苯曱醯 基)嗎琳基]乙基]螺[苯並[c]嘆吩-1(3H)_4’-旅雙]2(S)-氧化物 鹽酸鹽以及EurRespir J2003, 22(增刊45):摘要P2664中所述 之化合物CS_003。 可與本發明之p38絲裂原活化蛋白激酶抑制劑組合的合 適CRTh2拮抗劑的實例為2-[5-氟-2-甲基小[4-(甲基磺醯基) 笨基％醯基]-1H-吲哚-3-基]乙酸、雷馬曲班（Ramatr〇ban)、 [(3R)-4-(4•氯苯曱基)_7·氟_5_(甲基磺醯基氫環戊[b] 叫卜朵_3_基]乙酸以及(1尺,2民38,58)_7_[2_(5_經基苯並噻吩_3_基 曱醯胺基)-6,6-二甲基雙環[3.1.1]庚·3-基]_5(Ζ)_庚烯酸。 可與本發明之ρ38絲裂原活化蛋白激酶抑制劑組合的合 適Syk激酶抑制劑的實例為雲杉鞣酚（piceatann〇1)、2_(2^ 基乙基胺基)_4_[3_(三氟甲基)苯基胺基]p密咬；甲醯胺、R_〇91 (來自^^1)、；^-112(來自^^1)、义-343 (來自^^1)、尺_788 (來自Rigel)、6-[5-氟-2-(3,4,5-三甲氧基苯基胺基)嘧啶_4_基胺 基]-2,2-二甲基-3,4_二氳-211-吼啶並[3,24)][1，4]噁嗪_3_酮苯磺 酸鹽、1-(2,4,6-三羥基苯基）-2-(4-甲氧基苯基）乙酮、' N-[4-[6-(環丁基胺基)_9H-嘌呤-2-基胺基]苯基]_Ν_甲基乙醯 胺、2_[7_(3,4-二曱氧基苯基)口米峻並[l，2_c]，唆_5_基胺基]η比啶 -3-曱醯胺二鹽酸鹽以及AVE_0950 (來自San〇fi_Aventis)。 可與本發明之p38絲裂原活化蛋白激酶抑制劑組合的 CCR3结抗劑的實例為叩-㈣从：氣苯甲基)嗎琳j⑸_基甲 基]脲基曱基]笨甲醯胺、N-[1(RHM3,4_4苯甲基)旅咬+ 42 200900062 基甲基]-2-甲基丙基]-Nl(3,4,5-三甲氧基苯基）脲、 N-[l(S)-[4-(4-氯苯甲基)派啶小基曱基]_2•羥基丙基]_Ν，·(3,4,5_ 三甲氧基苯基)脲、3-[3·(3-乙醯基苯基)脲基]_2_[4_(4_氟苯曱基) 哌咬-1-基甲基]-Ν-甲基苯甲醯胺、氯化4_(3,4_二氯苯甲基)小 甲基小[3-甲基·2(ΙΙ)-[3-(3,4,5-三甲氧基苯基)脲基]丁基]哌啶 鏽、N-[2-[4(R)-(3,4-二氣苯曱基）吼咯啶_2(s)·基]乙 基]-2-[5-(3,4-二曱氧基苯基]嘧啶_2_基硫基]乙醯胺、CRIC_3 (來自 IPF Pharmaceuticals )、2(R)-[l-[l-(2,4-二氯苯曱 基)-4(8)-(3-σ塞吩基)π比嘻咬-3(S)-基曱基]派咬_4_基甲基]戊酸、 8-[1-(2,4- 一鼠本甲基）-4(S)-(3-β塞吩基）π比略u定-3(S)-基甲 基]-3,3-二丙基-1-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烧-2(S)-甲酸、 11-[ 1-(2,4--一氣本曱基）-4(S)-(3-塞吩基）α比嘻π定_3(S)_基甲 基]-3,14-二氧雜-11-氮雜二螺[5.1.5.2]十五烧_15(S)_曱酸、 W-56750 (來自 Mitsubishi Pharma)、N-[l(S)-[3-内-(4-氯苯甲 基)各氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基甲基]-2(S)-羥基丙基]_n，-(3,4,5-三甲氧基苯基)脲、Ν-(3·乙醯基苯基)-N'-[(lR，2S)-2-[3(S；K4-氣 苯曱基)哌啶-1-基曱基]環己基]脲苯磺酸鹽、反-1-(環庚基甲 基)-4-(2,7-二氯-9H-二苯並哌喃-9-基甲醯胺基)小曱基哌啶鑌 碘化物、GW-782415 (來自 GlaxoSmithKline)、GW-824575 (來 自 GlaxoSmithKline)、Ν-[Γ-(3,4-二氯苯甲基)_1,4’-聯口底咬-3-基甲基]喹啉-6-曱醯胺、N-[l-(6-氟萘-2-基曱基)吼咯啶-3(R)-基]-2-[l-(3-羥基-5-曱基吡啶-2-基羰基)亞哌啶_4_基]乙醯胺反 丁烯二酸鹽以及 DIN-106935 (來自 Bristol-Myers Squibb)。 可與本發明之p38絲裂原活化蛋白激酶抑制劑組合的 VLA-4拮抗劑的實例為N-[4-[3-(2-曱基苯基)腺基]苯基乙酸 43 200900062 基]-L-白胺酿基-L-天冬胺酿基-L-線胺酸基-L-捕胺酸、 3(S)-[2(S)-[4,4-二曱基-3·[4·[3-(2-曱基苯基)服基]苯甲基]_2,5_ . 二側氧基咪唑啶-1-基]-4-甲基戊醯基胺基]-3-苯基丙酸、 t 2(S)-(2,6-二氣苯曱醯胺基)-3-(2’，6’-二曱氧基聯苯_4_基）丙酸、 RBx-4638 (來自 Ranbaxy)、R-411 (來自 Roche)、RBx-7796 (來自 Ranbaxy)、SB-683699(來自 GlaxoSmithKline)、DW-908e (來自 Daiichi Pharmaceutical)、RO-0270608 (來自 R〇che)、 AJM-300 (來自 Ajinomoto)、PS-460644 (來自 Pharmacopeia) 以及PCT專利申請案第WO 02/057242 A2號及第WO 2004/099126 A1號中所主張之化合物 可與本發明之p38絲裂原活化蛋白激酶抑制劑組合的改 變病情抗類風濕藥物（DMAR)的實例為金諾芬（auranofln)、 硫唑嘌呤（azathioprine )、布西拉明（budllamine )、環孢素 (cyclosporine )、艾拉莫德（igUratim〇d )、來氟米特 (leflunomide )、甲胺喋呤（meth〇trexate )、喷司他丁 (pentostatin )、鹽酸裏瑪卡利（rimacaiib hydrochloride )、氯馬 紮利（mmazarit )、柳氮定（salaz〇dine )、柳氮磺吡啶 (sulphasalazine)、特立氟胺（如出皿⑽^如）、⑹_5_(3,5_二_第 三丁基-4-羥基亞苯甲基)_2_乙基異噻唑啶二氧化物、順 -2-(4-氯笨基）-4,5-二苯基_4,5_二氫_1H_咪唑鹽酸鹽、 2-[8-[2-[6-(曱基胺基)吼啶基_2_基乙氧基]_3_侧氧基_2_(2,2,2_ 二氟乙基)-2,3,4,5-四虱-1H-2-苯並氮nf_4-(S)-基]乙酸、4-乙醯 氧基-2-(4-曱基苯基)苯並噻唑、3_[4_甲基_3_[N_曱基_^_(7沁吡 咯並[2,3-d]嘧啶-4-基）胺基]哌啶小基]_3_侧氧基丙腈 (CP-690550)、3-去氮腺苷、6_[5_氟_2_(3,4,5_三甲氧基苯基胺 44 200900062 基)嘧啶-4-基胺基]-2,2-二曱基-3,4-二氫-2H-吡啶並[3,2-b][l，4] 噁嗪-3-酮苯磺酸鹽（R-406)、來自Sosei之AD-452、來自Arakis 之 AD-827、來自 British Biotech 之 BB-2983、來自 4SC 之 SC-12267、來自 Conpharm 之 CPH-82、來自 Roche 之 R-1295、 來自Roche之R-1503以及N2-[3-[l(S)-(2-氟聯苯-4-基）乙基] 異噁唑-5-基]嗎啉-4-甲肺鹽酸鹽（SMP-114)。
本發明之組合可用於治療易由p38絲裂原活化蛋白激酶 之抑制得到改善之病症。因此’本申請案涵蓋治療所述病症之 方法以及本發明之組合在製造用於治療所述病症、尤其治療類 風濕性關節炎之藥物中的用途。 本發明亦提供醫藥組合物’其包括至少式 二峻並[4,3-φ比啶-7-基)苯曱醯胺衍生物或其醫藥學上可接受 之鹽作為活性成分以及諸如載劑或稀釋劑之醫藥學上可接受 之，形劑。視§周配物之性質及在施用之前是否進行進一步稀釋 而疋’活性成分可構成組合物之〇 〇〇1重量％至重量％、 ，〇.〇1重量❶/。至90重量％。較佳以適於經口、局部、吸入、 L if腸、經皮或可注射投與之形式製備組合物。經口投與 添可呈㈣、鍵劑、膠囊、口含劑、控釋製劑、速溶製 霧或卩投與之組合物可呈乳霜、軟膏、洗劑、鼻用喷 肉内物 液、分散液等形i式。以投與之組合物可呈乾粉、溶 激_卩=合物（亦即本發明之P38絲裂原活化蛋白 起投與物可於同—醫藥組合物中一 同時相伴或相繼投與之不同組合物中 45 200900062 經相同或不同途徑投與。 括太之r種執行形式是由多部件套組組成’所述套組包 於、^#+ ^8絲#原活化蛋白激酶抑制劑以及說明與適用 於治賴Ρ38絲裂原活化蛋白激酶之抑 ^ :-種活性化合物同時、並行、分開或 本發明之-餘行形式是由縣組成，所㈣裝包括 靖抑制劑及在治療對_裂i 與活性化合物或所述化合2^!^=性化合物。 合物的醫藥學上可接受之賦形劑本身^人發明之組 之實際賦形劑尤其視投與組合物之預身定為;^所热知且所使用 可用於製備組合物之稀釋劑包含盘 時）著色劑或調味劑相容之液體及固3趙稀=成分以及（必要 方便地含有1毫克與遍毫克二或膠囊可 可為活性化合物之可溶性鹽或其他衍生物^^液形式。溶液 糖漿之f、糖的水溶液。懸浮液可包括本發 3如用於形成 合物或其醫藥學上可接受之鹽以及水，二==性活性化 非經腸注概之組錢可由可雜a^n、f調味劑。 可能經冷魏燥或可能未經冷;東乾社4可溶性鹽 性介質或其他的適當非經腸注射流體中:、〜解於無熱原水 藉由吸人局料送至肺之乾馳合物 。。或口人入H巾之_膠囊及^謂編轉料巾^供於= 46 200900062 物通常含有本發明之化合物與諸如乳糖或澱粉之八 質（載劑物質）的吸入用粉末混合物。較佳使用乳^糖^巧末土 調配物之封裝可適用於單位缝或多劑 ^糖。 傳送之情況下，調配物可經預計量或在使用中、夕诏里 粉吸入器分㈣：⑷單-觸 以及（C)多劑量裝置。 夕早仅劑1裝置 f k 對於第-類型之單-劑量吸入器而言，單一 商稱重於通常為硬質师膠囊之小容財。須將 子或容器中取出且插人吸人器之插孔區域。接著 =末或藉助於吸人期間之離心力使粉末自膠囊穿過=述孔排 出。吸入後，須再次自吸入器移除空膠囊。 除勝囊必需拆開吸人器，此對—些患者而言可能為困 t操作。與使_於吸人粉末之硬質师膠囊相關之盆他缺點 為：（a)不能有效防止自周圍空氣中吸收水分；（b) ς膠囊事 ，已暴露於極端的相對濕度下之後打開或穿孔所伴隨^問 題，引起破碎或凹痕；以及（c)可能吸入膠囊碎片。此外， 對於大量膠囊吸入器已報導不完全排出。 a如WO 92/03175所述’一些膠囊吸入器具有暗金，個別 膠囊可自所述暗盒中轉移至進行穿孔及排空之接收腔室中。其 κ勝囊及入器具有含有膠囊腔室之旋轉暗金，可使所述膠囊腔 至與空氣管道成一直線以用於劑量排放（例如， 及GB 2242134 )。其包括多單位劑量吸入器以及泡罩吸入器類 =，其在盤狀物或條帶上之供應中具有有限量數目之單位劑 量。 47 200900062 —泡罩吸人ϋ提供較膠囊吸人器更佳之藥物防潮性。藉由對 覆蓋物以及泡罩H片穿孔或藉由剝離覆蓋則來獲得對粉末 之獲取虽使用泡罩條帶代替盤狀物時，雖然可增加劑量數 目二但對患者而言更換空條帶不方便。因此，所述裝置之併入 劑量系統（包含用於運輸條帶及打職罩袋之技術）通常為撤 棄式的。 —多#丨1吸入器並不含有預量測量之粉末調配物。其由相對 大容器及須由患者操作之劑量量測元件（dose m嶋麵 prmciple )組成。所述容器具有由體積排量（ν〇ι職咖 ^splacement)自大量粉末個別分離之多劑量。存在多種劑量 量測元件，包含可旋轉膜（例如Ep〇〇69715)或盤狀物（例如 2041763、EP 0424790、DE 4239402 以及 EP 0674533)、可 方疋轉圓涛（例如 EP 0166294、GB 2165159 以及 WO 92/09322) 及I旋轉錐台（例如W〇 92/00771)，其均具有須由來自容器 之粕末j滿之腔穴。其他多劑量裝置具有含有局部或圓周凹穴 =將m積之粉末自容||轉移至傳送腔室或空氣管道中之 量，柱塞’例如 EP 0505321、WO 92/04068 以及 WO 92/04928 ; 或量測載物片，諸如N〇v〇lizer SD2FL (例如，s〇f〇tec)，其描 述於下列專利申請案中K3 97觸G·、w〇議GQ325以及 WO 03/061742。 除經由乾粉吸入器施用外，本發明之組合物亦可以氣霧劑 开^式#又與，其經由推進劑氣體或藉助於所謂的喷霧器運作，經 由噴霧器藥理學活性物質之溶液可在高壓下喷霧以致產生可 吸入粒子之霧。所述喷霧器描述於例如W〇 91/14468號及W〇 97/12687 號中。 48 200900062 有效劑量通常在每天1—2000毫克活性成份之範圍内。每 曰劑量可以每天一或多次治療、較佳丨至4次治療投與。 【實施方式】 由包含製備實例（中間物丨-37)之以下實例（1至53)說 明本發明之化合物以及其中所使用之中間物的合成，所述實例 無論如何不限制本發明之範轉。 在Varian Gemini 300光譜儀上記錄核磁共振光譜。使 用Btichi B-540設備記錄熔點。使用配備有symmetry C18 (2.1x10毫米，3.5毫米）管柱之Waters 2795系統獲得層析分 離。使用利用ES離子化之Micromass ZMD質譜儀及Waters 996二極體陣列偵測器作為偵測器。移動相為甲酸（0.46毫 升）、氨水（0.115毫升）以及水（1〇〇〇毫升）（A)與曱酸（〇 4 毫升）、氨水（0.1毫升）以及甲醇（500毫升）（B):最初〇% 至95% B歷時20分鐘，隨後95% B歷時4分鐘。兩次注射之 間的重新平衡時間為5分鐘。流率為〇.4毫升/分鐘。注射體積 為5微升。在21〇奈米下處理二極體陣列層析圖。 中間物 中間物1
2-肼基-4-硬π比唆 將2·氟碘吡°定（如Rocca，P.等人，《/· 〇容1993，风 7832-7838所述製備）（8.72公克，391毫莫耳）於8〇亳升乙 49 200900062 醇中之溶液用20毫升水合肼處理’且將混合物在室溫 (24-25 C )下攪;摔20小時。在反應結束時’在真空下濃縮混 合物且將所得固體用己烷/乙醚混合物濕磨，得到（8 52公克， 93%)所要的化合物’所述化合物不經進一步純化即用於隨後 的步驟中。 LRMS (m/z): 235 (M+l)+。 'H-NMR δ (CDCls): 3.78 (brs, 2H), 5.87 (brs, 1H), 7.02 (d, J=5.5 Hz，1H), 7.19 (s，1H)，7.77 (d, J二5.5 Hz，1H)。 中間物2
3·第二丁基·7-蛾-[1，2,4]三唆並[4,3-<z]B比咬 a) ΛΜ4-碘吡啶-2-基)-2,2-二甲基丙醯肼 在氬氣氛下在0°C下，向中間物1 (7.45公克，31.70毫莫 耳）於甲苯（140毫升）中之懸浮液中添加三乙胺及特戊醯氣 (pivaloyl chloride)，使反應保持在此溫度下15分鐘。此後， 將反應混合物在室溫下攪拌1.2小時。接著，將混合物傾入水 (200毫升）中’且將其用乙酸乙酯（3x200毫升）萃取。將有 機層用碳酸氫鈉水溶液（4%) (3x200毫升）及鹽水洗滌，經 無水硫酸鈉乾燥，且在減壓下移除溶劑。所得固體（9.64公克） 不經進一步純化即用於下一步驟中。 D_3-弟二丁基-7-破-[1，2,4]三t*坐並[4,3-α]π比0定 50 200900062 在100°c下’使步驟a)中所獲得之固體與氧氯化磷 • (Phosphorous oxychloride)反應50分鐘，隨後將反應傾入冰 嘴中’用8莫耳/公升氫氧化鈉中和且用乙酸乙酯（500毫升）萃 取。將有機相用碳酸氫鈉水溶液（4%)、水及鹽水洗滌，且將 其經無水硫酸鈉乾燥，且在減壓下移除溶劑。將所得殘餘物用 己烷/乙醚濕磨得到6.72公克（57%)所要的產物。觀察到可 變量之7-氯類似物（約1〇%)，但所獲得之粗產物不經進一: 純化即用於下一步驟中。 LRMS (m/z): 302 (M+l)+。 ^-NMR δ (CDC13): 1.60 (s, 9H), 7.00 (d, J=7.3 Hz im 7.93 (d，J=7.3 Hz，1H)，8.21 (s，1Ή)。 ， 中間物3
7-蛾-3-異丙基-[1，2,4]三唾並[4,3·α】β比咬
丁酿iU隻传曰巴因篮I j。 LRMS (m/z): 288 (M+l)+。 ^-NMR δ (CDC13): 1.38 (d,异6.9 Hz，6H)，3 i6 7.05 (d, 7=6.8 Hz, 1H), 7.65-7.68 (m, 2H) 中間物4 6H)，3.16 (m，1H)， 200900062
3-環丙基-7-碘-[1，2,4]三唑並[4,3-ap比啶 根據關於中間物2之合成所述之實驗程序由中間物1及環 丙烧曱酸氯（cyclopropanecarbonyl chloride )獲得黃色固體 (73%)。 LRMS (m/z): 286 (M+l)+。 中間物5
7-碘-3-(1-曱基環丙基)-[1，2,4]三唑並[4,3-ii]«比啶 根據關於中間物2之合成所述之實驗程序由中間物1及 1-曱基環丙烷曱醯氯獲得棕色固體（66%)。 LRMS (m/z): 300 (M+l)+。 中間物6
52 200900062 3-環丁基-7-碘-[1，2,4】三唑並[4,3-fl] °比啶 根據關於中間物2之合成所述之實驗程序由中間物1及環 丁烷曱醯氯獲得黃色固體（61%)。 LRMS (m/z): 300 (M+l)+。 中間物7
3-(2-氣苯基)-7-碘-[1，2,4]三唑並[4,3-α]«比啶 根據關於中間物2之合成所述之實驗程序由中間物1及 2-氯苯曱醯氯獲得黃色固體（46%)。 LRMS (m/z): 356 (M+1).。 中間物8
A4環丙基曱基)-7-碘-[1，2,4】三唑並[4,3-fif】吼啶-3-胺 在氬氣下在〇°C下，向三光氣（220毫克，0.74毫莫耳） 於無水二氯曱烷（5毫升）中之溶液中添加環丙基曱胺（154 53 200900062 毛克2.16毫莫耳）於二氯甲烧（ 加三乙胺（590微升，4 24毫莫）外）中之溶液且此後添 之溶液，將反應在室溫下授摔2、小時甲烧（2毫升）中 卻至，且添加中間物丨⑽ 混合物冷 甲烷（5毫升）巾夕枰…十厶〗2¾莫耳）於二氯 ㈣山中懸吁液，在室溫下攪拌18小時。及紗 夺，出現固體，其經過濾得到385亳 = 脲不經推—丰从儿0 m 八^日厲脉所述中間物 中开m Γ 下—步驟中，於氧氯化鱗（5毫升） ^糾液，且將反應混合物在抑下婦隔夜。當反靡 70日:’使其冷卻至室溫，且小心傾入冰水中。將所述混合: 用8莫耳/公升氫氧化鈉中和且用乙酸乙酯（2><ι〇0毫升）萃 取。將有機相用鹽水洗滌，乾燥且濃縮得到3〇〇毫克殘餘物， 其經逆相（C18 Waters 25+S)純化。獲得對應於標題中間化合 物之黃色固體（106毫克，16%)。 ° LRMS (m/z): 315 (M+l)+。 h-NMR δ (CDC13): 0.12-0.44 (m，2H)，0.45-0.77 (m, 2h) 1-01-1.40 (m, 1H), 3.20-3.56 (m, 2H), 3.94-4.19 (m, 1H), 6.88 (d >7.4 Hz，1H), 7.42 (d，J:7.4 Hz，1H), 8.00 (s，1H)。 -中間物9
4-氯-3-(4,4,5,5-四甲基-1，3,2-二氧硼口東-2-基)苯甲暖 在Schlenk試管中裝入3-溴-4-氯苯甲酸（2公克，8.49毫 54 200900062 莫耳）、4,4,5,5,4f，4’，5'，5f-八甲基-[2,2’]聯[[必]二氧蝴 口東基](3.23公克，12.72毫莫耳）、乙酸 ，耳）以及二甲基曱酿胺⑽毫升）。使現合物$ =9 空氬氣循環，隨後添加[u，-雙(二苯膦基 、^又人真 二氯甲炫錯合物（1:1) (7G0毫克，0.87 ^ 减1巴(11): 3化混合物。將反應在8叱下在氬氣下授拌5 方 1)且用乙酸乙醋（2χ100亳升）萃取所述混合物。在上 浴中將水相用5當量濃度之鹽酸酸化直至ρΗ = 3,出現固體尺 其經過濾得到L3公克（54%)標題化合物。 LRJViS (m/z): 199 (M-l)+ (對應於HpLC管柱内所產生之 硼酸）。 H-NMR δ (DMSO-d6): 1.34 (s, 12H), 7.58 (d, J-8.3 Hz, 1H)，8.00 (d，J=8.3 Hz，1H)，8.24 (s, 1H)，12.28 (brs，1H)。 少間物10
4-氣-TV-環丙基-3-(4,4,5,5-苯甲醯胺 四甲基-1，3,2_二氧硼口東_2_基) *向中間物9 (294毫克，1.04亳莫耳）於二甲基甲酸胺（3 毫升）中之溶液中添加環丙胺（88微升，丨.28毫莫耳）、二異 丙基乙胺（408微升，2.34毫莫耳）以及〇_(7_氮雜苯並三 55 200900062 基)-N，N，N’，N，-四甲在尿六氟磷酸鹽（388毫克，
乾燥且濃縮得到 物處理得到240 毫克（72%)標題化合物。 油狀殘餘物。將所述油狀物用己烷-乙醚混合物處 油狀殘餘物。 毫莫耳）。 甲醯胺且用 用碳酸氫鈉 删酸）。 LRMS (m/z): 240 (M+l)+ (對應於HPLc管柱内所產生之 1H)，8.06 (s，1H)，8.59 (brs 1H)。 中間物11 'H-NMR δ (DMSO-d6): 0.58 (m, 2H), 0.70 (m, 2H), 1.33 (s, ^H), 2.84 (m, 1H), 7.51 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.88 (d, J=8.3 Hz,
#-環丙基-4-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-；1，；3,2-二氧领口東_2-基) 苯甲醯胺 根據中間物9及10中所述之實驗程序由3-破-4_甲基苯曱 酸獲得白色固體。 LRMS (m/z): 302 (M+l)+。 中間物12 56 200900062
.2·二丙酿基:“甲基々(4,4,5,5-四甲基·1，3,2-二氧硼口東 甲基苯甲醯脸— ^ s 下經3小時以數份將N-碘代丁二醯亞胺（3.31公克） 、口 _氟_4_甲基笨甲酸（2.27公克）於二氟甲烷石蔷酸（15 傾入冰/水巾，且籍= 將反應混合物 鎮乾燥，对核紋料㈣，經無核酸 下加_^氣⑵毫升）處理且在loot
卜刀口 ,、，、2.ί)小時。在真空下移除過量 I 解於二氯m (2G亳升）中。將碳^ j將殘餘物溶 (1.9毫升）添加至溶液中且將混合物在^7 及環丙胺 過滤混合物，且將殘餘物用二氯以及乙^ = 72小時。 下濃縮組合濾液及洗滌液。將殘餘物藉由真空 (1(U至5:1)溶離之急驟層析純化得到2.13八广·乙酸乙醋 環丙基-3-氟-5-亦4-甲基苯m胺。 · a克（45〇/〇) | 東-2-某)笨甲醯胺 八 將步驟a中所獲得之化合物（1〇公 甲基-[2,2，]聯[[⑴仁氧蝴口東基 ，4,5,5,4’，4’，5，，5’- 々克）、乙酸鉀（1.23 57 200900062 公克）以及[u'_雙(二苯膦基)二茂鐵]二氯化鈀⑼二氯甲烷錯 合物（1:1) (154 mg)混合於二曱基甲醯胺（38毫升）中，且 在11(TC下加熱18小時。在真空下濃縮經冷卻反應，且將殘 餘物藉由用己烷:乙酸乙酯（6:1)溶離之急驟層析純化得到標 題化合物（710毫克，產率57%)。 LRMS (m/z): 320 (M+l)+。 中間物13
TV-(環丙基甲基)·4·曱基·3_(4,4,5,5·四曱基-1，3,2_二氧蝴口 東-2-基)苯甲醯胺 根據關於中間物9及10之合成所述之實驗程序由3 曱基苯曱酸獲得白色固體。 <4_ LRMS (m/z): 316 (M+l)+。 中間物14
58 200900062 根據關於中間物2之合成所述之實驗程序由中間物1 2、氟苯曱醯氯製備所述化合物（32%)。 LRMS (m/z): 339 (M+l)+。 中間物15
3-(2,6-二氟苯基)-7-破-[1，2,4】三唾並[^小比咬
根據關於中間物2之合成所述之實驗程序由中間 —氣本曱氣製備所述化合物（62% )。 LRMS (m/z): 358 (M+l)+。 中間物16
3-(2,6-二氣苯基)-7•破-[1，2,4]三唑並[4,3_β】0比咬 根據關於中間物2之合成所述之實驗程序由中 2,6-二氯苯甲醯氯製備所述化合物（34%)。 司物1及 LRMS (m/z): 390 (M+l)+。 中間物17 59 200900062
7-碘-3-嗎啉-4-基-[1，2,4】三唑並[4,3-W吡啶 根據關於中間物2之合成所述之實驗程序由中間物1及嗎 啉-4-曱醯氯製備所述化合物（51%)。 LRMS (m/z): 331 (M+l)+。 ^-NMR δ (CDC13): 3.24-3.36 (m, 4H), 3.83-4.02 (m, 4H), 6.98 (d, J=7A Hz, 1H), 7.56 (d, J=7A Hz, 1H), 8.10 (d, /=0.8 Hz, 1H)。 中間物18
7_埃_3·π比略咬-i_基_[i，2,4】三嗅並[4,3-fl]n比咬 根據關於中間物2之合成所述之實驗程序由中間物1及吡 咯啶-1-甲醯氯製備所述化合物（15%)。 LRMS (m/z): 315 (M+l)+。 中間物19 60 200900062
3第—τ^-6-氟·7_；^·μ’2,4】三唾並[4,3_α】。比咬 a) 2l,5-二乱-4_^^π比咬 在_2GC下在氮氣氣氛下’經1Q分鐘之時_於己貌⑷ 3 ’ 12古25毫莫耳）中之2 5莫耳/公升n趾}添加至二異丙 、y rb 7 $升’ 122Q⑨莫耳）於四氫σ夫喃（22毫升）中之溶 ^將☆液在-2GC下麟3G分鐘，且隨後將其冷卻至
二莖且f 3〇分鐘之時間添加2,5·二氟吼咬（1.33公克，Η.5 ίίϋ於四士氮咬喃（3毫升）中之溶液，且將混合物在娘 見丄小日文。此後，逐滴添加碘（3.20公克，12.6亳莫耳） ，四贼喃（1〇 _巾議夜，轉齡物在孩下授耳j 升至加水（1树）及四氫吱喃（3毫升），且使溫度上 ^井隨後添加水（25毫升）及術_亞硫酸氣鋼水溶 (人宅升）。分離有機層，且用乙醚(3x5G毫升）萃取水層， 有機層用鹽水絲，經無水硫_乾燥，且 除_ °將殘餘物藉由二氧切急驟層析（5%於己院中Z 醚）純化得到呈白色結晶固體狀之標題化合物八 48%) 〇 、. J a 見， b) 肼某-4-:5^1=^ ▲將2,5-二氟_4_硬吼啶（1.35公克，5.6〇2亳莫耳）於乙醇 H升）中之溶液用水合肼（2.75毫升）處理，且將混合物 C下擾拌19小時。在真空下濃縮混合物，且將所得固體 61 200900062 用水濕磨，過遽、， 克，35%)，其π 得到標題化合物（0.57公 再料清洗且乾燥 其不經進—步純化如田
m傳哪於Τ間物2步驟a之力 Ϊ7用於隨後的步驟中。 ίΑ&Ε 肼基斗碘吡啶及特戊醯氯獲 (91%)。 a之合成所述之實驗程序由5-氟-2-獲得呈棕色固體狀之所述化合物 d) 三唑祐 Γ4.3-α1 吡嘧 根據關於中間物2步驟b之合成所述之實驗程序由#-(5-氟_4_碘吡啶-2-基)特戊醯肼獲得微棕色固體（53%)。 LRMS (m/z): 338 (M+l)+。 ^-NMR δ (CDC13)： 1.59 (s, 9H), 8.09 (s, 1H), 8.30 (d, /=6.0 Hz, 1H) ° 中間物20
3-第三丁基-6,8-二氟破-[1，2,4]三唾並[4,3-a]D比咬 a) 2.3.5-三氩-4-碘吡啶 根據關於中間物19步驟a所述之實驗程序由2,3,5-三氟吡 啶獲得呈微黃色結晶固體狀之所述化合物（84%)。 b) 3.5-二氣-2-肼基-4-碘咣咭 根據關於中間物1所述之實驗程序由2,3,5-三氟-4-碘吡啶 獲得呈橙色固體狀之所述化合物（67%)。 62 200900062 O心0.，.5-二1-1^^基)特成醯肼 根=:中間〜物2步驟a之合成所述之實驗程序由2_肼基 合物（85%)。 得呈淺黃色©體狀之所述化 d) 3-第三丁基-6.8-: ^ 7 λ ^ ~~ 三唑並「4.3_α1 吡咬 根據關於中間物2 ^ mT7~ ~ , ^ . 乂鄉b之合成所述之實驗程序由 tdmc/ /、”。 ）特戍醯肼獲得橙色固體（82%)。 f LRMS (m/z): 338 (M+l)+ 0 中間物21
CI
3_(3_氣岭4_基)·7_郁，2,4】三唾並[4,3_啦咬 a) 向3-氯異終酸（〇 89公克 茸 升）中之混合物中添加Ν♦(美二而):乙腈（10毫 亞胺鹽酸鹽（1.05公克，55〇 1 土）丙基]·Ν_乙基碳化二 醇（0 84八古^克 笔莫耳）及1职，2,3_苯並三唑-1- ，0.84公克，5.5Q _υ，且將其在室 經15分鐘添加中間物]门 研如刀！里。 (〇·7叫 5.6 毫:耳 得混合物在室訂U 2腈（1G料）巾之溶液且將所 α叫乾舞付到呈微黃色固體㈣^ 63 200900062 LRMS (m/z): 375 (M+l)+。 b) 比咬並旧神比兔 向3_氣_N'_(4♦比咬-2·基)異祕肼（1.53公克，4 08袁 =耳)及聚合㈣載三苯膦（2.83公克，619毫莫耳）於‘ :夫喃（35笔升）中之混合物中添加疊氮三甲基矽 (tnmetylSilylaZide )( G·82 毫升，6.20 毫莫耳）及偶氮二甲酸 _ 乙醋於曱苯（3.40毫升’ 7.42毫莫耳）中之·溶液= 在室溫下在_式麟器巾_ 2.5㈣。將齡 ^其 乙酸乙酯清洗，在減壓下濃縮，且將所得粗產物用慮且用 異丙醇（3:2)溶離之急驟層析純化得到呈微黃色^己燒: 題化合物（0.80公克，55%)。 艰狀之榡 LRMS (m/z): 357 (M+l)+。 H-NMR δ (CDC13): 7.17 (dd, J=6.〇, 1·5 Hz，1H) 7 >6.0, 1.5 Hz，1H)，7.66 (d, J=3.〇 Hz, 1H)，8.36 (s，ΐΗ/δ 9 (dd， «7=3.0 Hz, 1H)，8.85 (s，1H)。 Λ 义74 (d, 中間物22
7_蛾_3_(四氫_2丑_哌喃_4_基)H4】三唑並[4,3外 根據關於中間物21之合成所述之實驗程序由中間 四氫-2H-哌喃-4-甲酸製備所述化合物（66%)。 S勿1及 LRMS (m/z): 330 (M+l)+。 64 200900062 JH-NMR δ (CDC13): 1.97-2.02 (m, 1H), 2.15-2.28 (m, 2H), 3.26-3.36 (m, 1H), 3.58-3.66 (m, 2H), 4.12-4.18 (m, 1H), 7.05 (d, J二7.0 Hz, 1H)，7.71 (d，戶7.0 Hz，1H), 8.21 (s，1H)。 中間物23
[l-(7-碘[1，2,4]三唑並[4,3-fl]吡啶-3-基)-1-甲基乙基】胺 根據關於中間物21之合成所述之實驗程序由中間物1及 #-[(9//-第-9-基曱氧基）幾基]-2-甲基丙胺酸製備所述化合物 (32%)。 LRMS (m/z): 357 (M+l)+。 ^-NMR δ (DMSO-d6): 1.71 (s, 6H), 4.05-4.16 (m, 1H), 4.16-4.25 (m, 2H), 7.16 (d, /=7.1 Hz, 1H), 7.29 (t, J=1.6 Hz, 2H), 7.41 (t，/=7.4 Hz, 2H)，7.57-7.69 (m, 2H)，7.88 (d, J二7.7 Hz, 2H)， 8.08 (s，1H)，8.23 (d，J=7.4 Hz, 1H)，8.30 (s, 1H)。 中間物24 65 200900062
7-碘-3-(1-曱氧基-1-曱基乙基)[1，2,4]三唑並[4,3-α]吼啶 根據關於中間物21之合成所述之實驗程序由中間物1及 2-曱氧基-2-甲基丙酸製備所述化合物（7%)。 LRMS (m/z): 318 (M+l)+。 ^-NMR δ (CDC13): 1.78 (s, 6H), 3.08 (s, 3H), 7.06 (dd, •7=7.4, 2.8 Hz, 1H)，7.28 (s，1H)，8.12-8.38 (m，1H)。 中間物25
3-環己基-7-碘[1，2,4】三唑並[4,3-fl]吡啶 根據關於中間物2之合成所述之實驗程序由中間物1及環 己烷甲醯氯製備所述化合物（60%)。 LRMS (m/z): 328 (M+l)+。 ^-NMR δ (CDC13): 1.31-1.66 (m, 4H), 1.71-2.18 (m, 6H), 2.87-3.09 (m, 1H), 7.01 (d, /=7.1 Hz, 1H), 7.68 (d, J=7.4 Hz, 1H), 8.2 (s, 1H)。 66 200900062 中間物26
7-碘-3_[(LS)-1-甲氧基乙基】[1，2,4]三唑並[4,3-<z]吼啶 根據關於中間物21之合成所述之實驗程序由中間物1及 〇S>2-甲氧基丙酸製備所述化合物（50%)。 LRMS (m/z): 304 (M+l)+。 ^-NMR δ (CDC13): 1.70 (d, J=9.0 Hz, 3H), 3.28 (s, 3H), 5.12 (q, J=9.0 Hz, 1H), 7.04 (d, /=9.0 Hz, 1H), 8.12 (d, J-9.0 Hz, 1H), 8.22 (s, 1H)。 中間物27
7_破-3-(三氟曱基)[1，2,4】三唑並[4,3-α]口比唆 根據關於中間物21之合成所述之實驗程序由中間物1及 三氟乙酸酐製備所述化合物（69%)。 LRMS (m/z): 314 (M+l)+。 67 200900062 中間物28
7-破·3·(«比洛咬小基幾基)[1，2,4]三唾並Μ—小比唆 a) 这-2-基)肼基 在氬氣氛下，向2-肼基-4-碘吡啶（2 〇〇公克，8 5丨古 耳）於二氯曱炫（30毫升）中之溶液中添加二異丙基乙胺 毫升，43.10毫莫耳）。將混合物冷卻至_7叱，且緩 氯-2-侧氧基乙酸乙醋α〇〇毫升，8.95亳莫耳）。將^:二 物在_赋下擾拌2小時，隨後添加水，用二氣甲烧萃^^ 組合有機層用水、鹽水絲，且在減壓下移除溶劑。將: 得粗產物藉㈣己烧/乙酸乙酯⑷）轉之急_析純 到呈黃色固體狀之標題化合物（〇·68公克，24%)。 LRMS (m/z): 336 (M+l)+。 b) 1^4-碘t定羞^基1(側1甚、Λ $ 向Ρ-(4♦比唆4基)胼基](側氧基）乙酸乙酯（〇 is公 0.4!毫莫耳）於四氫吱喃（3.5毫升）中之溶液中逐滴添 氧化鐘（0.030公克，1·25毫莫耳）於水（15毫升）中之 抱下授拌1小時。添加水，且將其使用2當 I辰度之鐘酸化註ρΗ = 3。將卿狀歧職，用水清 68 200900062
洗且在真工下乾燥付到呈白色固體狀之標題化合物（0.20公 克，94%)。 A LRMS (m/z): 308 (M+l)+。 c) Ειί-4.:碘吼金2-基)-2-側氣基-2-吡略嘧_ί_其λ ^ 向[2_(4_峨吼啶基)肼基](侧氧基）乙酸（〇 64公克，21〇 毫莫耳）於二甲基甲醯胺（21毫升）中之溶液中添加二異丙 基乙胺（1.65宅升，9.47毫莫耳）、。比略咬（0.74毫升，8 84 毫莫耳）且最後添加HATU (2.40公克，6.31毫莫耳）。將所 得混合物在室溫下在氬氣氛下攪拌18小時。在減壓下移除溶 劑，添加水且將其用乙酸乙酯萃取。將組合有機層用鹽水洗 滌，乾燥且濃縮。將粗產物藉由在二氧化矽C18濾筒上用水/ 乙腈：曱醇（1:1)溶離且使用100%水至1〇〇0/〇乙腈:甲醇 之梯度之逆相層析純化，得到呈白色固體狀之標題化人 (0.26 公克，30%)。 σ ^ LRMS (m/z): 361 (M+l)+。 d) 2A-3-(吡咯啶 根據關於中間物21步驟b之合成所述之實驗程序由 (1=-2-基A側氧基各咬+基乙酿肼製備所述化合物 LRMS (m/z): 343 (M+l)+。 中間物29 69 200900062 啶
F
F
6,8-二氟_7_破-3-(3_曱基σ比咬-*4-基)[1，2,4]三唾 並[4,3-β] 口比 驗程序由中間物20b 根據關於中間物21之合成所述之實 及2-甲基菸酸製備所述化合物（38%)。 LRMS (m/z): 373 (M+l)+。 ]H-NMR δ (CDC13): 2.50 (s, 3H), 7.38 (dd r-i η , 、α，4.9 Hz
1H), 7.59 (dd, J=l.9, 1.4 Hz, 1H), 7.79 (dd 1 1 〇 T v "，丄.9 Hz 8.77 (dd，J=4.9, 1.9 Hz，1H)。 ， ’ 中間物30
3-(3-氣吡咬-4-基)-6,8_二氟-7-碘U，2,4】三唑並[4,3刈吡啶 根據關於中間物21之合成所述之實驗程序由中間物施 及3-氯異於酸製備所述化合物（22%)。 LRMS (m/z): 393 (M+l)+。 70 200900062 中間物31
6,8-二氟-7-碘-3-異丙基[1，2,4】三唑並[4,3-fl]吡啶 根據關於中間物2之合成所述之實驗程序由中間物20b及 異丁醯氯製備所述化合物（76%)。 LRMS (m/z): 324 (M+l)+。 ^-NMR δ (CDC13): 1.59 (dd, J=6.9, 2.2 Hz, 6H), 3.27-3.51 (m, 1H), 7.83 (s, 1H)。 中間物32
3-環丙基-6,8-二氣-7-蛾[1，2,4]三峻並[4,3-ίϊ]n比淀 a) #-(3,5-二乱-4-蛾口比口定-2-基)¾丙烧石发臨月并 根據關於中間物2步驟a所述之實驗程序由中間物20b及 環丙烷曱醯氯獲得呈米色固體狀之所述化合物（59%)。 b) 3-環丙基-6,8-二氟-7-碘「1么41三唑並Κ3_α|吡啶 根據關於中間物21步驟b之合成所述之實驗程序由 71 200900062 W-(3,5-二氟-4-碘吡啶-2-基)特戊醯肼獲得白色固體（82%)。 (使用三苯膦代替聚合物負载三苯鱗）。 LRMS (m/z): 322 (M+l)+ 〇 •21 (m, 2H), lH_NMR S (CDCW: 1.01-U0 (m，2H), U0-1 2.26-2.49 (m，1H)，8.88 (s, 1H)。 中間物33
唾並^^基小(略瓜鉢2·基氧基)乙基㈣】 酸乙酯 二二 酸乙醋(5·20毫升，38.06毫莫耳); 升Μ之溶液中依次添加喊4_甲基苯南
盟C1.0公克’3.80毫莫耳）及34 一与，” 个J 57.0毫莫耳）。將所俨、、日人此士 ，、_—風_2Η_哌喃（5.20毫升 毫升）且將所/日古口至溫下攪拌隔夜。添加乙醚（60 毫升）且將所仔有機層用鹽水（ 酸納乾燥，且在減壓下移除 *升）絲，經無知 95%)。 ㈣卜移L到標題化合物（7.85公克 1) 向2-甲基-2-(四氫_2H_哌喃 克，2.31毫莫耳）於四氫咬古基乳基)丙酸乙酉旨（〇,5 ,1 瓦夭南（2讀）及甲醇（6毫升）中 72 200900062 氫氧化鐘（g.277公克，u.56毫莫耳）於水（6 祕古a/液。將所得齡物在室溫下麟隔夜。在減壓下 ϋΗ14 MU將所得水相制2當量濃度之魏酸化直至 m形奴ϊ則㈣⑽毫升）萃取。將組合有 之二θ洗滌’經播水硫酸鈉乾燥且濃縮得到呈無色油狀物 之才示4化合物（0.42公克，％%)。 LRMS (m/z): 187 (M-1)' 〇
c) 四氳-2i/-哌喃-2-其 古4向2-甲基-2-(四氫_2H_哌喃_2_基氧基)丙酸（13公克，6別 笔莫耳）及2-肼基-4-破吡啶（1.95公克，8 3〇毫莫耳）於二 甲基甲醯胺（3G毫升）中之溶液中添加二異丙基乙胺（2 7毫 =，15.33毫莫耳）及HATU (2 52公克，6 63毫莫耳）。將所 得混合物在室溫下在氬氣氛下攪拌18小時。在減壓下濃縮溶 劑，添加乙酸乙酯且將所得有機層用水、碳酸氫鈉水溶液以及 鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮。將粗產物藉由 用己烷/乙酸乙酯溶離且使用4〇〇/0至80%乙酸乙酯之梯度之二 氧化矽急驟層析純化，得到呈固體狀之標題化合物（〇317公 克，12%) 〇 LRMS (m/z): 405 (M+l)+。 ]H-NMR δ (CDC13): 1.41-1.64 (m, 10H), 1.70-1.98 (m, 2H), 3.37-3.63 (m, 1H), 3.99-4.22 (m, 1H), 4.70-4.88 (m，1H)，6.55 (s， 1H)，7.06-7.19 (m，2H), 7.82 (d，J=5.2 Hz, 1H), 8.74 (s, 1H)。 d) ZifeMl-曱基-H四-哌喃-2-基氣基）乙 坐並丨4,3-aHb咬 73 200900062 根據關於中間物21步驟b之合成所述之實驗程序由w_(4_ 碘啦啶-2-基)-2-曱基_2-(四氫-2//-哌喃基氧基)丙醯肼製備所 述化合物（23%)。 LRMS (m/z): 388 (M+l)+。 !H-NMR δ (CDC13): 1.35-1.51 (m5 6H), 1.83 (s, 3H), 1.88 (s 3H), 3.22-3.38 (m, 1H), 3.65-3.87 (m, 1H), 4.43-4.60 (m, 1H) 7.01 (d, J=7.7 Hz, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.31 (d, J^lA Hz, 1H) ° 中間物34
[1-(6,8-二氟-7-破[1，2,4]三唑並[4,3♦比啶_3_基甲美 基】-胺基甲酸第三丁酯 & a) 3,5-二氣-2-胁基°比喷 根據關於中間物19步驟b所述之實驗程序由2,3,5_三氟吼 0定獲付呈白色固體狀之所述化合物（85%)。 b) H2-(3,5-二氟吼啶-2-基)肼基)-2-甲基 基胺基曱酸笫三丁酯 根據關於中間物21步驟a之合成所述之實驗程序由3 5_ 二氟-2-肼基吡啶及，(第三丁氧羰基)-2-曱基丙胺酸製備所述 化合物（66%)。 〇)『1-(6,8-二氟「1，2,41三峰祐_[4,3-“11?比咬-3-基)-1-甲| ， Ά 74 200900062 歷基甲酸第
根據關於中間物21步驟b之合成所述之實驗 1-(2_(3,5-二氟„比。定_2_基)拼基)-2-甲基_1，氣基丙_2_基胺 酸第三丁酯製備所述化合物（53%)。 ^ T 三唑並丨！ 胺基曱—燦第三.丁酉旨 在氬氣氛下及-78°C下’向[1-(6,8-二氟[υ，4]三唑並[4,3_幻
=啶_3-基)-1曱基-乙基]胺基甲酸第三丁酯（1.32公克，’423
亳莫耳）於四氫呋喃（20毫升）中之溶液中緩慢添加UHMDS U莫耳/公升於己烷中，9.3毫升，9.3亳莫耳）。將其在_78。〇 下授拌45分鐘，此後逐滴添加碘（1·13公克，4 4/毫莫耳） 於四氫呋喃（1〇毫升）中之溶液。將所得混合物在_78t：下攪 拌^小時，升溫至〇〇C且用亞硫酸氫鈉水溶液（1〇毫升）及飽 和氯化銨（10毫升）稀釋。將其升溫至室溫，用乙酸乙酯萃 取，經無水硫酸鈉乾燥用在減壓下濃縮。將粗產物葬 /己酸乙酯溶離且使用·至83%乙酸乙酯之梯^二氧化石夕 急驟層析純化得到呈黃色固體狀之標題化合物（〇979 53%)。 厶几 LRMS (m/z): 439 (M+l)+。 4.03-4.51 !H-NMR δ (CDC13): 1.32 (brs, 9H), 1.91 (s, 6H) (叫 1H), 8.36 (s, 1H)。 ， 75 200900062
7-碘-3-(2,2,2_三氟-1，1-二甲基乙基)[1,2,4】三唑並[4,3-α]吡 啶 a) 3,3,3-三氟/V1#-破吼咬-2-基)-2,2-二甲某丙醯_ 根據關於中間物21步驟a之合成所述之實驗程序由中間 物1及3,3,3-三氟-2,2-二曱基丙酸製備所述化合物（81%)。 b) 7-破-3-(2,2,2-二氟-1,1-二曱基乙基)「1.2,4~| 二.岭拍 °比咬 根據關於中間物21步驟b之合成所述之實驗程序由3,3,3-三氟-#·(4-蛾吡啶-2-基)-2,2-二曱基丙醯肼製備所述化合物 C 80% ) 〇 LRMS (m/z): 356 (M+l)+。 中間物36
7-蛾-3-痛咬_5-基[1，2,4]三嗤並[4,3_α]β比咬 a ) p比0定-2-基）口密口定·5·碳酸断· 76 200900062 根據關於中間物21步驟a之合成所述之實驗程序由中間 物1及嘧啶_5_曱酸製備所述化合物（61%)。 b) 基三唑並「4比啶 根據關於中間物21步驟b之合成所述之實驗程序由y_(4_ 碘吡啶-2-基)嘧啶_5_碳醯肼製備所述化合物（61%)。 LRMS (m/z): 324 (M+l)+。 !H-NMR δ (DMSO-d6): 7.89 (d, J=8.2 Hz 1H), 7.96-8.03 (m, 1H), 8.05-8.20 (m, 3H), 8.28 (s5 1H) 〇 中間物37
a) 1,2,4-°惡二p坐-3-甲酸乙酉旨 7-峨-3-(1，2,4_噪二嗤-3-基)[1’2,4】三唑並[4,3_β】吡咬 向2-(羥基胺基)_2_亞胺基乙酸乙酯（3公克，Μ”毫莫 耳）於原甲酸三乙g旨（14毫升’84.G8毫莫耳）中之縣浮液中 添加三氟化碧二乙醚（(U44毫升，U4亳莫耳二知執
無水硫酸鈉乾燥，且在減壓下g 題化合物（2.70公克，79%)。 77 200900062 b) K4-蛾α比咬-2-基)-1,2.4-°惡二唾-3-破g裔鮮 在氬氣下，向中間物1 (4.30公克，17.75毫莫耳）於乙 醇（65毫升）中之溶液中逐滴添加丨又本噁二唑·3_甲酸乙酯 (2.66公克’ 17.78毫莫耳）於乙醇（1〇毫升）中之溶液。將 其在至溫下授拌8天。過濾反應混合物，且將所獲得 (⑽公克’m)乾燥且不簡-步純切祕下—^ 口中體 根據關於中間物21步驟b之合成所述之實驗程序由y_(4_ 蛾°比啶-2-基)-1,2,4-喔二唑-3-碳醯肼製備所述化合物（24%)。 LRMS (m/z): 314 (M+l)+。 實例 實例1
-4-甲Γ苯第4Γ41，2,4】三蝴-基冰環丙基 在Schlenk試管中裳入中間物X1.07公克，3.56毫莫耳）、 中間物11 (1.26公克，418毫莫耳）、碳酸絶（2莫耳/公升水 ，液，5毫升，10.0毫莫耳）以及二魏（6〇 環，隨後添加[u,-雙(二苯膦基)二茂i] -乳化_).-乳甲燒錯合物（1:1)⑽毫克，〇逼毫莫 78 200900062 耳）且以相同方式淨化混合物。將反應在95°C下在氬氣下攪 拌1/、小時。接著，將反應粗產物經Cdite®過濾，同時用乙酸 乙酉將所述有機相用水及鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥 且濃縮得到微綠色油狀物。將所述油狀物溶解於乙酸乙酯中且 ϋ當量濃度之鹽酸（3χ2(Κ)毫升）萃取。將酸性水相用2當 量濃*度之氫氧化納（62G毫升）驗化且用二氯甲燒（2χ，毫 升）萃取。將有機相經無水硫咖錢讀 殘餘物藉由使用乙酸乙酯/甲醇咖.5)作為溶離^:氧^ 石夕急驟管柱層析純化得到呈奶白色固體狀之標題化合奶 毫克，74%)。 LRMS (m/z): 349 (M+l)+。 'H-NMR δ (CDC13)： 0.64 (m, 2H), 0.89 (m, 2H), 1.64 (s 9H), 2.37 (s, 3H), 2.93 (m, 1H), 6.39 (brs, 1H), 6.80 (d J=7 5 Hz H^ih)3' (4 ^7'3 ^ 1H)，7,64'7·71 ^ 3Ηλ 8·22 ^ J^12 實例2
環丙基-3-(3-甲基苯甲醯胺 異丙基[1，2,4】二唾並[4,3-<|】1»比唆_7_基)_4_ 根據關於實例1之合成所述之實驗程序由中間物3及中間 79 200900062 物11獲得白色固體（47%)。 LRMS (m/z): 335 (M+l)+。 !H-NMR δ (CDC13): 0.65 (m, 2H), 0.88 (m, 2H), 1.57 (d, J=7.1 Hz, 6H), 2.35 (s, 3H), 2.93 (m, 1H), 3.42 (m, 1H), 6.51 (brs, 1H), 6.83 (d, J=1 Λ Hz, 1H), 7.36 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.70 (m, 2H), 7.96 (d，J=7.6 Hz，1H)。 實例3
2V-環丙基-3-(3-環丙基-[1，2,4】三唑並[4,3-ίφ比啶-7-基)-4-甲基苯曱醯胺 根據關於實例1之合成所述之實驗程序由中間物4及中間 物11獲得白色固體（57%)。 LRMS (m/z): 333 (M+l)+。 !H-NMR δ (CDC13): 0.60-0.70 (m, 2H), 0.82-0.95 (m, 2H), 1.16-1.32 (m, 4H), 2.02-2.17 (m, 1H), 2.39 (s, 3H), 2.85-3.02 (m, 1H), 6.49 (s, 1H), 6.87 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.36 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.61 (s，1H), 7.66-7.74 (m, 2H), 8.15 (d, J=8.5 Hz, 1H)。 實例4 80 200900062
TV-環丙基-4_甲基-3-(3-(1-甲基環丙基)-[1，2,4]三唑並[4,3-α] 吡啶-7-基)苯甲醯胺 根據關於實例1之合成所述之實驗程序由中間物5及中間 物11獲得淺黃色固體（26%)。 LRMS (m/z): 347 (M+l)+。 ^-NMR δ (CDC13)： 0.59-0.69 (m, 2H), 0.83-0.91 (m, 2H), 1.00 (m, 2H), 1.19-1.24 (m, 2H), 1.53 (s, 3H), 2.36 (s, 3H), 2.88-2.97 (m, 1H), 6.38 (brs, 1H), 6.86 (dd, J=7.0, 1.5 Hz, 1H), 7.37 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.60-7.62 (m, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.71 (dd, J=7.0, 1.1 Hz，1H), 8.21 (dd, J=7.0, 1.1 Hz, 1H)。 實例5
3-(3-環丁基-[1，2,4]二嗤並[4,3-ίζ】σ 比咬-7-基)-2V-環丙基-4-曱基苯曱醯胺 根據關於實例1之合成所述之實驗程序由中間物6及中間 81 200900062 物11獲得白色固體（75%)。 LRMS (m/z): 347 (M+l)+。 !H-NMR δ (CDC13): 0.56-0.73 (m, 2H), 0.84-0.93 (m, 2H), 2.08-2.29 (m, 2H), 2.33 (s, 3H), 2.53-2.75 (m, 4H), 2.87-2.98 (m, 1H), 3.81-4.00 (m, 1H), 6.60 (s, 1H), 6.80 (d, /=6.3 Hz, 1H), 7.35 (d, J-l.l Hz, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.71 (d, J= 7.7 Hz, 1H), 7.83 (d，J二6.3 Hz, 1H)。 實例6
3-(3-(2-氣苯基)-[1,2,4】三唑並[4,3-fl]吼啶-7_基)-7V-環丙基 -4-曱基苯甲醯胺 根據關於實例1之合成所述之實驗程序由中間物7及中間 物11獲得淺黃色固體（15%)。 LRMS (m/z): 403 (M+l)+。 ^-NMR δ (CDC13)： 0.56-0.70 (m, 2H), 0.82-0.93 (m, 2H), 2.38 (s, 3H), 2.85-2.97 (m, 1H), 6.45 (s, 1H), 6.87 (d, /=7.1 Hz, 1H), 7.38 (d, J=7.7Hz, 1H), 7.47-7.66 (m, 3H), 7.68-7.77 (m, 4H), 7.85 (d, J=7.1 Hz, 1H)。 實例7 82 200900062
環丙基-3-(3-(環丙基曱基胺基)-[1，2,4】三唑並[4,3-α】吼 啶_7_基)-4-曱基苯甲醯胺 根據關於實例1之合成所述之實驗程序由中間物8及中間 物11獲得黃色固體（38%)。 LRMS (m/z): 362 (M+l)+。 !H-NMR δ (CDC13): 0.21-0.37 (m, 2H), 0.45-0.61 (m, 4H), 0.66-0.74 (m, 2H), 1.14-1.33 (m, 1H), 2.34 (s, 3H), 2.79-2.93 (m, 1H), 3.28 (m, 2H), 6.79-6.89 (m, 1H), 7.40-7.44 (m, 2H), 7.76 (s, 1H), 7.79 (d, J= 4.1 Hz, 1H), 8.20 (d, J=7.4 Hz, 1H), 8.47 (d, J=4.1 Hz, 1H)。 實例8
3-(3·第三丁基-[1,2,4]三唑並[4,3-fl】吼啶-7-基)-Λ「-(環丙基 甲基)-4-曱基苯甲醯胺 根據關於實例1之合成所述之實驗程序由中間物2及中間 物13獲得白色固體（52%)。 83 200900062 LRMS (m/z): 363 (M+l)+。 !H-NMR δ (CDC13): 0.25-0.30 (m, 2H), 0.53-0.59 (m, 2H), 1.00-1.14 (m, 1H), 1.64 (s, 9H), 2.38 (s, 3H), 3.32 (dd, J=5.5 Hz, 7.0 Hz, 2H), 6.41 (brs, 1H), 6.81 (dd, J =3.0 Hz, 9.0 Hz, 1H), 7.38 (d, J-9.0 Hz, 1H), 7.66 (dd, /-1.1 Hz, 2.1, 1H), 7.72 (d, J =3.0 Hz, 1H), 7.75 (dd, J=3.0 Hz, 9Hz, 1H), 8.22 (dd, J=3.0 Hz, 9Hz, 1H)。 實例9
3-(3-第三丁基-[1，2,4】三唑並[4,3-fl]吡啶-7-基)-7V-環丙基 -5-氟-4-甲基苯曱醯胺 根據關於實例1之合成所述之實驗程序由中間物2及中間 物12獲得白色固體（49%)。 LRMS (m/z): 367 (M+l)+。 !H-NMR δ (CDC13): 0.63-0.67 (m, 2H), 0.82-0.87 (m, 2H), 1.59 (s, 9H), 2.23 (s, 3H), 2.91-2.97 (m, 1H), 6.76 (d, J=4.0 Hz, 1H), 7.35 (brs, 1H), 7.48 (s? 1H), 7.55 (s, 1H), 7.57 (d, J=6.0 Hz, 1H), 8.20(d,«/=6.0Hz, 1H)。 實例10 84 200900062
3-(3-第三丁基-[H4]三唑並[4,3_十比啶_7_基)_4氯·yy環 丙基苯曱醯胺 ( 根據關於實例1之合成所述之實驗程序由中間物2及中間 物1〇獲得白色固體（72% )。 LRMS (m/z): 369 (M+l)+。 ^-NMR δ (CDC13): 0.65-0.70 (m, 2H), 0.83-0.87 (m, 2H), J-57 (s, 9H), 2.92-2.97 (m, 1H), 6.89 (d, J=4.0 Hz, 1H), 7.50 (brs, !Η), 7.54 (d, 7=4.0 Hz, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.84 (d, J=6.0 Hz, 1H), 7·87 (s, 1H)，8.15 (d, J=6.0 Hz，1H)。 實例11
環丙基-3-[3-(2-氟苯基)·[1，2,4】三吐並[4,3_n】n比咬_7_ 基]-4-甲基-苯曱醯胺 根據關於實例1之合成所述之實驗程序由中間物14及中 85 200900062 間物11製備所述化合物(22%)。 LRMS (m/z): 387 (M+l)+。 ^-NMR δ (CDC13): 0.59-0.69 (m, 2H), 0.84-0.91 (m, 2H), 2.38 (s, 3H), 2.86-2.97 (m, 1H), 6.48 (s, 1H), 6.89 (d, /=8.0 Hz, 1H), 7.31 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.34-7.46 (m, 2H), 7.56-7.65 (m, 1H), 7.69-7.75 (m, 3H), 7.88 (dd, J=8.0, 8.0 Hz, 1H), 7.96-8.03 (m, 1H)。 實例12
廖環丙基-3-[3-(2,6-二氟苯基)_[1,2,4]三唑並[4,3-4«比啶 _7_基卜4_甲基苯曱醯胺 根據關於實例1之合成所述之實驗程序由中間物15及中 間物11製備所述化合物(29%)。 LRMS (m/z): 405 (M+l)+。 !H-NMR δ (CDC13)： 0.55-0.69 (m, 2H), 0.82-0.94 (m, 2H), 2.38 (s, 3H), 2.84-2.97 (m, 1H), 6.49 (brs, 1H), 6.91 (dd, J=7.1, 1.4 Hz, 1H), 7.18 (t, J=7.8 Hz, 2H), 7.38 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.53-7.65 (m，1H), 7.69-7.77 (m, 3H)，7.87 (d, J=8.0 Hz, 1H)。 實例13 86 200900062
/V_環丙基-3-[3-(2,6-二氯苯基)-[1，2,4】三唑並[4,3_α】吼啶 -7-基]-4-曱基苯甲醯胺 根據關於實例1之合成所述之實驗程序由中間物16及中 間物11獲得微黃色固體（67%)。 LRMS (m/z): 437 (M+l)+。 !H-NMR δ (CDC13): 0.53-0.67 (m, 2H), 0.75-0.90 (m, 2H), 2.30-2.42 (m, 3H), 2.80-2.94 (m, 1H), 6.66-6.77 (m, 1H), 6.82-6.93 (m, 1H), 7.33-7.41 (m, 1H), 7.46-7.59 (m, 3H), 7.61-7.82 (m, 4H)。 實例14
W環丙基_3-[3-(2,6-二氯苯基)-[1，2,4]三唑並[4,3-fl]吼啶 87 200900062 -7-基]-5-氟-4-甲基苯曱醯胺 根據關於實例1之合成所述之實驗程序由中間物16及中 間物12獲得淺黃色固體（52%)。 LRMS (m/z): 455 (M+l)+。 ^-NMR δ (CDC13): 0.56-0.65 (m, 2H), 0.77-0.88 (m, 2H), 2.23-2.34 (m, 3H)，2.78-2.93 (m, 1H), 6.86 (dd, «7=7.0, 1·6 Hz, 2H), 6.89-6.95 (m, 1H), 7.52-7.56 (m, 2H), 7.56-7.59 (m, 1H), 7.59-7.64 (m, 1H)，7.66-7.69 (m, 1H), 7.69-7.73 (m, 1H)。 實例15
iv-環丙基-4-甲基-3-(3-嗎啉-4·基-[1，2,4]三唑並[4,3-α]吡啶 -7-基)-苯甲醢胺 根據關於實例1之合成所述之實驗程序由中間物π及中 間物11獲得白色固體（62%)。 LRMS (m/z): 378 (M+l)+。 ^-NMR δ (CDC13): 0.60-0.69 (m, 2H), 0.83-0.94 (m, 2H), 2.34 (s, 3H), 2.89-2.96 (m, 1H), 3.33-3.41 (m, 4H), 3.91-4.01 (m, 4H), 6.42 (s, 1H), 6.77 (dd, J=1.0, 1.5 Hz, 1H), 7.35 (d, J=9.0 Hz, 1H), 7.52 (s, 1H); 7,66 (d, J=7.0 Hz, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.86 (d, 88 200900062 J=7.0 Hz, 1H)。 實例16
環丙基-4-曱基-3-(3-°比咯啶小基-叩川三唑並⑹冲比 咬-7-基)-苯甲醯胺 根據關於實例1之合成所述之實驗程序由中間物18及中 間物11獲得黃色固體（35%)。 LRMS (m/z): 362 (M+l)+。 ^-NMR δ (CDC13)： 0.64 (m, 2H), 0.84-0.93 (m, 2H), 2.03-2.12 (m, 4H), 2.35 (s, 3H), 2.87-2.96 (m, 1H), 3.60-3.69 (m, 4H), 6.41 (s, 1H), 6.64 (d, J=7.0 Hz, 1H), 7.35 (d, J-7.5 Hz, 1H), 7.42-7.43 (m, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.66 (d, J=1.5 Hz, 1H), 7.94 (d, J=7.5 Hz, 1H)。 實例17
89 200900062 TV-環丙基-3-[3-(環丙基甲基胺基)-[1，2,4】三唑並[4,3-ίϊ]吼 啶_7_基】-5-氟-4-甲基苯甲醯胺 根據關於實例1之合成所述之實驗程序由中間物8及中間 物12獲得黃色固體（38%)。 LRMS (m/z): 380 (M+l)+。 !H-NMR δ (CDC13): 0.27-0.35 (m, 2H), 0.54-0.63 (m, 2H), 0.64-0.71 (m, 2H), 0.85-0.91 (m, 2H), 1.18-1.31 (m, 1H), 2.21 (s, 3H), 2.87-2.98 (m, 1H), 3.41 (d, J=7.0 Hz, 2H), 4.37-4.56 (m, 1H), 6.58 (d, /=7.0 Hz, 1H), 6.76 (s, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.49 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.73 (d, J=7.0 Hz, 1H)。 實例18
3·(3-第三丁基-6-氟-[1，2,4]三唑並[4,3-β]吼啶-7-基)-7V-環 丙基-4-曱基苯甲醯胺 根據關於實例1之合成所述之實驗程序由中間物16及中 間物11獲得黃色固體（59%)。 LRMS (m/z): 367 (M+l)+。 ]H-NMR δ (CDC13)： 0.58-0.68 (m; 2H), 0.84-0.91 (m, 2H), 90 200900062 1.64 (s, 9H), 2.30 (s, 3H), 2.86-2.96 (m, 1H), 6.36 (s, 1H), 7.38 .(d, J=8.0 Hz, 1H), 7.64 (d, J=7.0 Hz, 1H), 7.67 (d, J=2.0 Hz, 1H), .7.75 (dd，J=8.0, 2.0 Hz, 1H)，8·18 (d, J二7.0 Hz，1H)。 實例19
3-(3-第三丁基_6·氟-丨1，2,4】三唑並丨4,3-十比啶冬基)-7V-環 丙基-5-氣-4-甲基苯甲酿胺 根據關於實例1之合成所述之實驗程序由中間物19及中 間物12獲得白色固體（48%)。 LRMS (m/z): 385 (M+l)+。 ^-NMR δ (CDC13): 0.59-0.68 (m, 2H), 0.82-0.93 (m, 2H), 1.63 (s, 9H), 2.21 (s, 3H), 2.87-2.97 (m, 1H), 6.49 (s, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.57 (d, /=8.0 Hz, 1H), 7.65 (d, J=8.0 Hz, 1H), 8.18 (d, «7=8.0 Hz，1H)。 實例20 91 200900062
3-(3-第三丁基-6,8-二氟-[1，2,4】三唑並[4,3·α】吡啶_7· 基)-八"-環丙基-4-甲基苯甲酿胺 根據關於實例1之合成所述之實驗程序由中間物20及中 間物11獲得白色固體（22%)。 LRMS (m/z): 385 (M+l)+。 !H-NMR δ (CDC13): 0.51-0.61 (m, 2H), 0.65-0.75 (m, 2H), 1.56 (s, 9H), 2.26 (s, 3H), 2.78-2.90 (m, 1H), 7.52 (d, /=8.0 Hz, 1H), 7.85 (d, J-2.0 Hz, 1H), 7.90 (dd, J=8.0, 2.0 Hz, 1H), 8.46 (d, 戶4.0 Hz, 1H), 9.05 (d, J=4.0 Hz，1H)。 實例21
3-(3-第三丁基_6,8-二氣-[1，2,4】三唾並[4,3_tf】0比唆_7_ 基)-A^環丙基-5-氟-4-甲基苯曱醯胺 根據關於實例1之合成所述之實驗程序由中間物2〇及中 92 200900062 間物12獲得白色固體（23%)。 LRMS (m/z): 403 (M+l)+。 !H-NMR δ (CDC13): 0.54-0.59 (m, 2H), 0.67-0.74 (m, 2H), 1.56 (s, 9H), 2.18 (s, 3H), 2.79-2.91 (m, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 8.55 (d, J=4.5 Hz, 1H), 9.07 (d, J=4.5 Hz, 1H)。 實例22
•/V-環丙基-3-(6,8-二氟-3·異丙基[1,2,4]三唑並[4,3-«]吼啶 -7-基)-5-氟-4-甲基苯甲酿胺 根據關於實例1之合成所述之實驗程序由中間物31及中 間物12獲得淺粉紅色固體（54%)。 LRMS (m/z): 389 (M+l)+。 ^-NMR δ (CDC13): 0.54-0.60 (m, 2H), 0.68-0.74 (m, 2H), 1.41-1.44 (m, 6H), 2.17 (s, 3H), 2.79-2.89 (m, 1H), 3.52-3.63 (m, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.79 (d, J=8.0 Hz, 1H), 8.56 (d, /=4.5 Hz, 1H), 8.95 (d，J=4.5 Hz, 1H)。 實例23 93 200900062
A 7V_環丙基-3-(3-環丙基-6,8-二氟[1,2,4]三唑並[4,3-fl】《比啶 -7-基)-5-氟-4-甲基苯曱醯胺 根據關於實例1之合成所述之實驗程序由中間物32及中 間物12獲得白色固體（59%)。 LRMS (m/z): 387 (M+l)+。 ^-NMR δ (CDC13): 0.54-0.59 (m, 2H), 0.67-0.74 (m, 2H), 1.05-1.12 (m, 2H), 1.21-1.30 (m, 2H), 2.17 (s, 3H), 2.40-2.55 (m, 2H), 2.80-2.90 (m, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.79 (d, J=8.0 Hz, 1H), 8.57 (s, 1H), 9.02 (s, 1H)。 實例24
3-(3-(2-氣苯基)-[1，2,4】三唑並[4,3-fl】《比啶-7·基)-7V-環丙基 -5-氟-4-曱基苯甲醯胺 94 200900062 根據關於實例1之合成所述之實驗程序由中間物7及中間 物12獲得奶白色固體（46%)。 LRMS (m/z): 421 (M+l)+。 ^-NMR δ (CDC13): 0.61-0.65 (m, 2H), 0.84-0.94 (m, 2H), 2.29 (s, 3H), 2.87-2.94 (m, 1H), 6.55 (brs, 1H), 7.50-7.65 (m, 6H), 7.71-7.73 (m, 2H), 7.85 (d, J=9.0 Hz, 1H)。 實例25
3-[3-(3-氣 唆-4-基)-6,8-二氣[1，2,4]二峻並[4,3-fl]n比咬-7-基】-_/V-環丙基-5-氣-4-甲基苯甲酿胺 根據關於實例1之合成所述之實驗程序由中間物30及中 間物12獲得白色固體（32%)。 LRMS (m/z): 458 (M+l)+。 ^-NMR δ (CDC13): 0.55-0.64 (m, 2H), 0.77-0.89 (m, 2H), 2.21 (s, 3H), 2.82-2.90 (m, 1H), 6.93 (brs, 1H), 7.62-7.66 (m, 3H), 7.83 (d, J=3.0 Hz, 1H), 8.77 (d, /=6.0 Hz, 1H), 8.90 (s, 1H)。 實例26 95 200900062
Μ環丙基-3-[6,8-二氟-3_(2-甲基吡啶_3_基)ρ，2,4】三唑並 [4,3-α]吡啶_7_基】_5_氟-4-甲基苯甲醯胺 根據關於實例1之合成所述之實驗程序由中間物29及中 間物12獲得白色固體（27%)。 LRMS (m/z): 437 (M+l)+。 ^-NMR δ (CDC13): 0.59-0.64 (m, 2H), 0.84-0.91 (m, 2H), 2.23 (s, 3H), 2.56 (s, 3H), 2.85-2.94 (m, 1H), 6.46-6.51 (brs, 1H), 7.40 (dd, J二6.0, 3.0 Hz, 1H)，7.58 (s，1H), 7.61 (s, 1H)，7.73 (dd, J=6.0, 3.0 Hz, 1H), 7.83 (dd, 7=6.0, 3.0 Hz, 1H), 8.79 (dd, J=6.〇, 3.0 Hz, 1H)。 實例27
96 200900062 TV-環丙基-3-(3-環丙基[1，2,4]三唑並[4,3-α】吼啶-7-基)-5-氟 -4-甲基苯甲醯胺 根據關於實例1之合成所述之實驗程序由中間物4及中間 物12獲得白色固體（84%)。 LRMS (m/z): 351 (M+l)+。 ^-NMR δ (CDC13): 0.60-0.69 (m, 2H), 0.84-0.93 (m, 2H), 1.17-1.29 (m, 4H), 2.02-2.16 (m, 1H), 2.25 (s, 3H), 2.87-2.97 (m, 1H), 6.50 (brs, 1H), 6.83 (d, J=7.0 Hz, 1H), 7.49-7.53 (m, 2H), 7.58 (s, 1H), 8.16 (d, «7=7.0 Hz, 1H)。 實例28
翠環丙基-3-氟-5-(3-異丙基[1，2,4]三唑並[4,3-α]吡啶-7-基)-4-曱基苯甲醯胺 根據關於實例1之合成所述之實驗程序由中間物3及中間 物12獲得白色固體（75%)。 LRMS (m/z): 353 (M+l)+。 !H-NMR δ (CDC13): 0.62-0.67 (m, 2H), 0.86-0.92 (m, 2H), 1.57 (d, J=6.0 Hz, 6H), 2.25 (s, 3H), 2.88-2.97 (m, 1H), 97 200900062 3.38-3.52 (m, 1H), 6.48 (brs，1H), 6.81 (dd, J=9.0, 1.5 Hz, 1H), 7.48-7.52 (m，2H), 7.61 (s, 1H), 7.97 (d, «7=9.0 Hz, 1H)。 實例29
3-(3_環丁基[1，2,4]三唑並[4,3-ίφ比啶-7-基HV-環丙基-5-氟 -4-甲基苯甲醯胺 根據關於實例1之合成所述之實驗程序由中間物6及中間 物12獲得白色固體（73%)。 LRMS (m/z): 365 (M+l)+。 ^-NMR δ (CDC13): 0.60-0.70 (m, 2H), 0.84-0.94 (m, 2H), 1.19-1.26 (m, 1H), 2.25 (s, 3H), 2.52-2.75 (m, 6H), 3.84-3.96 (m, 1H), 6.48 (brs, 1H), 6.78 (d, J= 6.0 Hz, 1H), 7.48-7.52 (m, 2H), 7.60 (s, 1H), 7.84 (d, J= 9.0 Hz, 1H)。 實例30 98 200900062
A 3-[3-(3-氣吼啶-4-基）[1，2,4]三唑並[4,3-«】吼啶-7-基]-TV-環 丙基-4-甲基苯曱醯胺 根據關於實例1之合成所述之實驗程序由中間物30及中 間物11獲得奶白色固體（83%)。 LRMS (m/z): 404 (M+l)+。 !H-NMR δ (CDC13): 0.61-0.67 (m, 2H), 0.86-0.92 (m, 2H), 2.39 (s, 3H), 2.88-2.97 (m, 1H), 6.36 (brs, 1H), 6.97 (d, J=7.0 Hz, 1H), 7.39 (d, y-7.0 Hz, 1H), 7.69-7.76 (m, 3H), 7.81 (s, 1H), 7.90 (d，J二8.0 Hz，1H), 8.76 (d, J二7.0 Hz，1H)。 實例31
3-[3_(3-氯吼啶-4-基)[1，2,4]三唑並[4,3-ίφ 比啶-7-基]-7V-環 丙基-5-氟-4-甲基苯甲醯胺 99 200900062 根據關於實例1之合成所述之實驗程序由中間物30及中 間物12獲得白色固體（57%)。 LRMS (m/z): 422 (M+l)+。 ^-NMR δ (CDC13)： 0.62-0.67 (m, 2H), 0.87-0.93 (m, 2H), 2.30 (s, 3H), 2.86-2.97 (m, 1H), 6.34 (brs, 1H), 6.95 (dd, J-7.0, 1.5 Hz, 1H), 7.50-7.53 (m, 2H), 7.72 (d, J=6.0 Hz, 1H), 7.82 (t, J=1.5 Hz, 1H), 7.92 (dd, J=7.0, 1.5 Hz, 1H), 8.77 (d, J=6.0 Hz, 1H), 8.89 (s, 1H)。 實例32
#-環丙基-4-甲基-3-[3-(四氫-2好-哌喃-4-基)[1,2,4]三唑並 [4,3-α]吼啶-7-基]苯曱醯胺 根據關於實例1之合成所述之實驗程序由中間物22及中 間物11獲得白色固體（94%)。 LRMS (m/z): 377 (M+l)+。 ^-NMR δ (CD3OD): 0.61-0.66 (m, 2H), 0.77-0.84 (m, 2H), 2.02-2.15 (m, 4H), 2.81-2.90 (m, 1H), 3.57-3.77 (m, 3H), 4.11 (d, J=12 Hz, 2H), 7.08 (d, J=6.0 Hz, 2H), 7.44 (d, J=6.0 Hz, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.78 (d, J=9.0 Hz, 1H), 8.52 (d, /=9.0 100 200900062
Hz，1H)。 實例33
界環丙基-3-氟_4-甲基-5-[3-(四氫-2从哌喃-4-基)[1，2,4】三 唑並[4,3-fl]吼啶-7-基]苯曱醯胺 根據關於實例1之合成所述之實驗程序由中間物22及中 間物12獲得米色固體（87%)。 LRMS (m/z): 395 (M+l)+。 ^-NMR δ (CD3OD): 0.62-0.68 (m, 2H), 0.78-0.87 (m, 2H), 2.03-2.16 (m, 4H), 2.30 (s, 3H), 2.82-2.93 (m, 1H), 3.56-3.79 (m, 3H), 4.10-4.14 (m, 2H), 7.07-7.13 (m, 1H), 7.59-7.74 (m, 3H), 8.54-8.59 (m, 1H)。 實例34
101 200900062 3-[3-(1·胺基_1_甲基乙基）[1，2,4]三唑並[4,3-fl]吼啶-7-基】-iV-環丙基-4-甲基苯甲酿胺 根據關於實例1之合成所述之實驗程序由中間物23及中 間物11獲得奶白色固體（45%)。 LRMS (m/z): 350 (M+l)+。 ^-NMR δ (CDC13): 0.61-0.67 (m, 2H), 0.85-0.92 (m, 2H), 1.80 (s, 6H), 2.36 (s, 3H), 2.87-2.98 (m, 1H), 6.44 (brs, 1H), 6.75 (d, «7=9.0 Hz, 1H), 7.36 (d，<7=6.0 Hz, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.69 (d，《7=9.0 Hz, 1H), 9.05 (d, J=9.0 Hz, 1H)。 實例35
3-[3-(l-胺基-1-甲基乙基）[1,2,4]三唑並[4,3-β】吼啶-7-基】-iV-環丙基-5-氟-4-曱基苯甲醯胺 根據關於實例1之合成所述之實驗程序由中間物23及中 間物12獲得米色固體（45%)。 LRMS (m/z): 367 (M+l)+。 ^-NMR δ (CDC13): 0.62-0.67 (m, 2H), 0.86-0.92 (m, 2H), 1.80 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 2.87-2.96 (m, 1H), 6.40 (brs, 1H), 6.73 102 200900062 (d, J二9.0 Hz, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.50 (d, J二9.0 Hz, 1H)，7.61 (s， * 1H), 9.03 (d,/=9.0 Hz, 1H)。 讀 實例36
TV-環丙基-3-[3-(l-甲氧基-1-甲基乙基)[1，2,4]三唑並[4,3-α] 吡啶-7-基]-5-氟-4-曱基苯曱醯胺 根據關於實例1之合成所述之實驗程序由中間物24及中 間物12獲得奶白色固體（40%)。 LRMS (m/z): 383 (Μ+1)十。 !H-NMR δ (CDC13)： 0.61-0.67 (m, 2H), 0.86-0.92 (m, 2H), 1.84 (s, 6H), 2.28 (s, 3H), 2.87-2.95 (m, 1H), 3.14 (s, 3H), 6.34 (bs, 1H), 6.82 (d, J=6.0 Hz, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.51 (d, /=9.0 Hz, 1H), 7.70 (s, 1H)，8.57 (d, J=9.0 Hz, 1H)。 實例37 103 200900062
3-(3-環己基[1，2,4】三唑並[4,3-«】吡啶-7-基)-7V-環丙基-5-氟 -4-曱基苯曱醯胺 根據關於實例1之合成所述之實驗程序由中間物25及中 間物12獲得奶白色固體（76%)。 LRMS (m/z): 393 (M+l)+。 !H-NMR δ (CDC13): 0.61-0.68 (m, 2H), 0.86-0.92 (m, 2H), 1.40-1.54 (m, 2H), 1.79-2.03 (m, 6H), 2.11-2.16 (m, 2H), 2.25 (s, 3H), 2.88-2.96 (m, 1H), 2.99-3.15 (m, 1H), 6.48 (s, 1H), 6.78 (d, J=9.0 Hz, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.50 (d, J=9.0 Hz, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.99 (d, J=9.0 Hz, 1H)。 實例38
104 200900062 •/V-環丙基-3-{3-[(lS)-l-曱氧基乙基Π1,2,4]三唑並[4,3·<φ比 - 啶-7-基}-4-曱基苯曱醯胺 . 根據關於實例1之合成所述之實驗程序由中間物26及中 間物11獲得白色固體（34%)。 LRMS (m/z): 351 (M+l)+。 !H-NMR δ (CDC13): 0.61-0.66 (m, 2H), 0.86-0.92 (m, 2H), 1.65 (s, 3H), 1.77 (d, J=6.0 Hz, 3H), 2.37 (s, 3H), 2.88-2.98 (m, 1H), 3.34 (s, 3H), 5.18 (q, J=6.0 Hz, 1H), 6.37 (s, 1H), 6.83 (d, /=6.0 Hz, 1H), 7.37 (d, J=9.0 Hz, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.70 (d, /=6.0 Hz, 1H), 8.40 (d, /=6.0 Hz，1H)。 實例39
TV-環丙基-3_氟-5_{3_[(1S)-1-曱氧基乙基】[1，2,4]三唑並 [4,3-ίφ比啶-7-基}-4-甲基苯甲醯胺 根據關於實例1之合成所述之實驗程序由中間物26及中 間物12獲得白色固體（38%)。 LRMS (m/z): 351 (M+l)+。 ^-NMR δ (CDC13): 0.62-0.67 (m, 2H), 0.85-0.92 (m, 2H), 1.68 (s, 3H), 1.77 (d, J=6.0 Hz, 3H), 2.27 (s, 3H), 2.88-2.97 (m, 105 200900062 1H), 3.34 (s, 3H), 5.17 (q, /=6.0 Hz, 1H), 6.53 (s, 1H), 6.80 (d, /=9.0 Hz, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.52 (d, J=9.0 Hz, 1H), 7.63 (s, 1H), 8.41 (d，J=9.0 Hz，1H)。 實例40
環丙基_3_氣_4_曱基_5-[3-(三氟曱基)[1，2,4]三嗤並[4,3_β] 吡啶-7-基]苯曱醯胺 根據關於實例1之合成所述之實驗程序由中間物27及中 間物12獲得米色固體（50%)。 LRMS (m/z): 421 (M+l)+。 ^-NMR δ (CDC13): 0.61-0.69 (m, 2H), 0.84-0.95 (m, 2H), 1.93 (s, 6H), 2.28 (s, 3H), 2.88-2.98 (m, 1H), 6.33 (s, 1H), 6.85 (d, J=9.0 Hz, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.52 (d, /=9.0 Hz, 1H), 7.73 (s, 1H)，8.32(d,J=6.0Hz，1H)。 實例41 106 200900062
3-{3-[1-(乙醯基胺基)-1-曱基乙基][1，2,4]三唑並[4,3-fl]吼 啶-7-基卜7V-環丙基-5-氟-4-曱基苯曱醯胺 在氬氣氛下，向實例35 (0.20公克，0.55毫莫耳）於二 氯甲烷（3毫升）中之溶液中添加三乙胺（0.15毫升，0.73毫 莫耳）及乙酸酐（0.078毫升，0.82毫莫耳）。將反應混合物攪 拌5小時，用水及飽和氯化銨水溶液洗滌，用二氯曱烷萃取， 且在減壓下移除溶劑。將所得粗產物藉由在C18濾筒上用水/ 乙腈：曱醇（1:1)溶離且使用100%水至100%乙腈：曱醇（1:1) 之梯度之逆相層析純化，得到呈白色固體狀之標題化合物 (47% )。 LRMS (m/z): 410 (M+l)+。 !H-NMR δ (CD3OD): 0.61-0.66 (m, 2H), 0.78-0.84 (m, 2H), 1.87 (s, 6H), 1.96 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 2.82-2.89 (m, 1H), 7.05 (d, J=6.0 Hz, 1H), 7.61 (d, J=9.0 Hz, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 8.51 (d，J=9.0Hz, 1H)。 實例42 107 200900062
A
2V-環丙基-3-氟-4-甲基-5-[3个比洛咬小基魏基)[1，2,4]三唾 並[4,3-fl]吡啶-7_基】苯曱醯胺 根據關於實例1之合成所述之實驗程序由中間物28及中 間物12獲得白色固體（30%)。 LRMS (m/z): 408 (M+l)+。 ^-NMR δ (CDC13)： 0.62-0.68 (m, 2H), 0.86-0.93 (m, 2H), 1.97-2.14 (m, 4H), 2.26 (s, 3H), 2.89-2.96 (m, 1H), 3.79 (t, J=7.0 Hz, 2H)，4.31 (t, J=7.0 Hz，2H), 6.30-6.36 (brs, 1H), 6.96 (d, J=6.0 Hz, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.52 (d, /=9.0 Hz, 1H), 7.77 (s, 1H), 9.44 (d, J=9.0 Hz, 1H)。 實例43
108 200900062 環丙基邻例二甲基胺基)小甲基乙基】[124】三唾並 [4,3-啦咬_^基}_5_氟_4_甲基苯甲醯胺 ’向實例35 (027公克，〇.73毫莫耳）於二氯 凡c升）中之溶液中添加甲醛（〇〇67毫升，〇89毫莫 耳）’接著添加二乙醯氧基硼氫化鈉（0·28公克，128毫莫耳）， 且將所得混合物在室訂_2小時。添減和碰氳鈉水溶 液L且將其用乙酸乙g旨萃取。將組合有機層乾燥，過渡，且在 減，下移除溶劑。將所得粗產物藉由在C18濾、筒上用水/乙腈: 甲醇（1:1)溶離且使用100%水至1〇〇%乙腈：甲醇（1:1)之梯 度之逆相層析純化，得到呈白色固體狀之標題化合物（39%)。 LRMS (m/z): 396 (M+l)+。 ^-NMR δ (CDC13): 0.60-0.67 (m, 2H), 0.85-0.92 (m, 2H), 1-63 (s, 6H), 2.22 (s, 6H), 2.27 (s, 3H), 2.88-2.97 (m, 1H), 6.59 (brs, 1H), 6.72 (d, /=9.0 Hz, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.53 (d, /=9.0 Hz, 1H)，7.63 (s, 1H), 8.96 (d，·7=9.0 Hz，1H)。 實例44
A"-環丙基-3-氟-4-甲基-5-(3-(1-甲基小[(甲基磺醯基)胺基】 109 200900062 乙基}[ι，2,4】三嗤並μ，3坤比啶_7_基)苯曱醯胺 斤在氬氣氛下，向實例35 (0,20公克，〇54亳莫耳）於二 氯曱烷（5毫升）中之溶液中添加三乙胺（〇 152毫升，_ 毫莫耳）及曱烧石黃酿氯⑽63亳升，〇 82毫莫耳）。將所得混 合物在室溫下麟隔夜。縣加三乙胺⑶」52毫升，ι 〇9毫 莫耳）及甲烧續醯氣（0.063毫升，〇.82毫莫耳），且將混人物 在室溫下再解-夜。將混合物用飽和氣化銨水驗〇毫升） 及水（2毫升）洗蘇。分離有機層且將水層濃縮，且藉由在α8 濾筒上用水/乙腈：曱醇（1:1)溶離且使用1〇〇%水至1〇〇%乙腈: 曱醇（1:1)之梯度之逆相層析純化，得到呈白色固體狀之標 題化合物（17%)。 LRMS (m/z): 446 (M+l)+。 W-NMR δ (CD3OD): 0.54-0.71 (m，2H)，0.72-0.86 (m， /=5.8 Hz, 2H), 1.96 (s, 6H), 2.30 (s, 3H), 2.85 (brs, 1H), 3.06 (s, 3H), 7.04-7.17 (m, 1H), 7.54-7.82 (m, 3H), 8.85 (brs, 1H) ° 實例45
環丙基-3-氟-5-[3-(l-羥基_i_甲基乙基）[nq三唑並 [4,3-α]Β比唆-7-基】-4-甲基苯曱酿胺 110 200900062 於實例1之合成所述之實驗程序由中間物33及中 間物12獲得固體（42%)。 LRMS (m/z): 453 (M+l)+。 h-nmr δ (CDCl3): G.57_G.75 (m，2H), G 79 G 2H)， L38-L66 (m, 6H), L84 (s, 3H)，1 91 (s, 3H)，2 26 (s，3H),
2-79-3.04 (m, 1H), 3.22-3.45 (m, 1H), 3.74-3.93 (m, 1H), 4^46.4.61 (m, 1H), 6.68-6.88 (m, 2H), 7.43-7.57 (m, 2H), 7.60 (s, 1H), 8.59 (d，J=7.4 Hz，1H)。 b) 基-3·鼠-5-i~3-iia4^L·曱某乙甚m w唑並 £4,3-a~|n比0定-7-基~|-4-甲基策甲酿将. 向/-環丙基-3-氟-4-曱基_5_{3仆甲基小(四氮.派喃 -2-基氧基）乙基][1，2,4]二唑並[4,3_a]n比啶_7_基}苯甲醯胺 (0.065公克’ G.14毫莫耳）於甲醇（1毫升）中之溶液中添加 4-甲基苯雜水合物（〇._毫克，_毫莫耳）。將反應混合 物在室溫下娜5小時，在減壓下濃縮溶劑，且將所獲得之油 狀物溶解於乙酸乙射。將有機層用碳酸氫鈉水雜及鹽水洗 滌，經無水硫酸鈉乾燥且濃縮。將粗產物用乙醚處理獲得呈固 體狀之標題化合物（78%)。 LRMS (m/z): 369 (M+l)+。 H-NMR δ (CD3OD): 0.51-0.66 (m, 2H), 0.69-0.85 (m, 2H), 1.76 (s, 6H), 2.30 (s, 3H), 2.81-2.99 (m> 1H), 5.96 (s, 1H), 7.09 (d, ^9.1 Hz, 1H), 7.66-7.77 (m, 2H), 7.85 (s, 1H), 8.59 (d, /=3.9 Hz，1H), 8.84 (d，/=7 J Hz，1H)。 111 200900062 實例46
3 P (1胺基-1-甲基乙基)_6,8_二氣口，2 4]三嗤並Η，3化比 啶_7_基】-尽環丙基-5-氟-4-甲基苯甲醯胺 〆 甲基茉基}-6,8-二 仙以〗三唑乙某―某甲酸第三丁 酯 根據關於實例1之合成所述之實驗裎序由中間物34及中 間物12獲得白色固體（40%)。 LRMS (m/z): 468 (M+l)+。 ^-NMR δ (CDC13)： 0.52-0.60 (m, 2H), 0.65-0.75 (m, 2H), 1.21 (brs, 9H), 1.73 (d, /=3.6 Hz, 6H), 2.13 (s, 3H), 2.74-2.91 (m, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.80 (d, ./=10.4 Hz, 1H), 8.57 (d, /=3.9 Hz, 1H), 8.76 (d,/=4.1 Hz，1H)。 b) 3-|~3-(l-胺基-1-甲基乙基)-6.8-二氤「1.2,41三吨並『4,3-<^1 °比咬-7-基~|-_/¥-壞丙基-5-氧-4-曱基苯曱隨胺 向[1-(7-{5-[(環丙基胺基)幾基]-3-氟-2-甲基-苯基}[1，2,4] 三唑並[4,3-a]吡啶-3-基)-1曱基乙基]胺基甲酸第三丁酯（0.160 公克，0.28毫莫耳）於四氫吱喃（2.5毫升）中之溶液中添加 112 200900062 濃鹽酸（2.5毫升）。將反應混合物在室、、w # ^ ^ α, 仕至/皿下攪拌90分鐘，將 其用石认鉀水溶液中和直至pH值呈驗性且用二氯甲取。 將有機制相分離H錢且在_τ濃縮。將粗產= /水溶離且使用5%至·乙腈之梯度之二氧切C18】析純 化，得到呈黃色固體狀之標題化合物（0.114公克，41%)。 LRMS (m/z): 404 (M+l)+。 'H-NMR δ (CDC13): 0.69 (brs, 2H), 0.91 (brs5 2H), 1.83 (s, 6H), 2.23 (s, 3H), 2.96 (brs, 1H), 7.09 (brs, 1H) 7.62 Ts 1H) 7.68 (d, J=9.6 Hz, 1H), 9.13 (s, 1H)。 ’ 實例47
TV-環丙基-3-{3-[l-(二曱基胺基)小甲基乙基]_6,8_二氟 [1,2,4】三唑並-[4,3-小比啶_7_基卜5_氟_4_曱基苯甲醯胺 向實例46 (0.129公克’ 0.32毫莫耳）於二氯乙烧（3毫 升）中之懸浮液中依次添加三聚甲醛（0.052毫升，0.69毫莫 耳）及三乙醯氧基硼氫化鈉（0.170公克，〇.8毫莫耳）。將反 應混合物在室溫下攪拌2.5小時。添加飽和碳酸氫鈉水溶液， 且將其用乙酸乙酯萃取。將組合有機層經無水硫酸鈉乾燥且在 減壓下濃縮。將粗產物藉由用乙腈：曱醇（1:1) /水溶離且使用 113 200900062 0%至100%乙腈：甲醇（1:1)之梯度之二氧化矽C18層析純化， 得到呈白色固體狀之標題化合物（0.134公克，54%)。 LRMS (m/z): 432 (M+l)+。 !H-NMR δ (CDC13): 0.52-0.70 (m, 2H), 0.79-0.97 (m, 2H), 1.63 (d, J=4.9 Hz, 6H), 2.11-2.29 (m, 9H), 2.77-3.02 (m, 1H), 6.61 (brs, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.61 (d, J-9.9 Hz, 1H), 8.88-8.99 (m, 1H)。 實例48
環丙基-3-氟-4-甲基-5-[3-(l-甲基環丙基)[1,2,4]三唑並 [4,3-fl]吼啶-7-基]苯曱醯胺 根據關於實例1之合成所述之實驗程序由中間物5及中間 物12獲得米色固體（70%)。 LRMS (m/z): 401 (M+l)+。 !H-NMR δ (CDC13): 0.55-0.71 (m, 2H), 0.80-0.95 (m, 2H), 0.96-1.07 (m, 2H), 1.14-1.31 (m, 2H), 1.55 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 2.84-3.00 (m, 1H), 6.46 (brs, 1H), 6.84 (d, /=6.9 Hz, 1H), 7.40-7.56 (m，2H), 7.60 (s, 1H), 8.22 (d, J=7.1 Hz, 1H)。 實例49 114 200900062
尽環丙基-3-氟-4-甲基-5-Ρ-(2,2,2-三氟-1，1-二甲基乙 基)[1，2,4】三唾並[4,3冲比咬-7-恭】苯曱醯胺 根據關於實例1之合成所述之實驗程序由中間物35及中 間物12獲得米色固體（50%)。 LRMS (m/z): 421 (M+l)+。 !H-NMR δ (CDCls): 0.63 (brs, 2H), 0.80-0.96 (m, 2H), 1.93 (s, 6H), 2.27 (s, 3H), 2.81-2.99 (m, 1H), 6.33 (brs, 1H), 6.85 (d, J二7.1 Hz，1H), 7.41-7.56 (m, 2H), 7.72 (s，1H)，8.32 (d，J=7.4 Hz, 1H)。 實例50
115 200900062 7V-環丙基-4-曱基-3-(3-嘧啶-5-基[1，2,4]三唑並[4,3-λγ]吡啶 -7-基)苯甲醯胺 根據關於實例1之合成所述之實驗程序由中間物36及中 間物11獲得固體（22%)。 LRMS (m/z): 371 (M+l)+。 !H-NMR δ (CDC13): 0.54-0.73 (m, 2H), 0.80-0.99 (m, 2H), 2.37 (s, 3H), 2.80-3.05 (m, 1H), 6.66 (s, 1H), 7.03 (d, /=8.5 Hz, 1H), 7.37 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.65-7.85 (m, 3H), 8.33 (d, /=7.1 Hz, 1H), 9.31 (s, 2H)，9.40 (s, 1H)。 實例51
TV-環丙基_4-甲基-3-[3-(三氟甲基）[1，2,4]三唑並[4,3-d吼 啶-7-基]苯甲醯胺 根據關於實例1之合成所述之實驗程序由中間物27及中 間物11獲得米色固體（22%)。 LRMS (m/z): 361 (M+l)+。 ^-NMR δ (CDC13): 0.64 (brs, 2H), 0.86 (brs, 2H), 2.36 (s, 3H), 2.91 (brs, 1H), 6.74 (brs, 2H), 7.11 (d, J=6.9 Hz, 1H), 7.37 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.68-7.88 (m, 2H), 8.27 (d，J=6.6 Hz, 1H)。 116 200900062 實例52
TV-環丙基-3_氟-4-甲基-5-(3-嘧啶-5-基[1，2,4]三唑並[4,3-ii】 吡啶-7-基)苯甲醯胺 根據關於實例1之合成所述之實驗程序由中間物36及中 間物12獲得固體（34%)。 LRMS (m/z): 389 (M+l)+。 !H-NMR δ (CDC13)： 0.57-0.76 (m, 2H), 0.81-1.00 (m, 2H), 2.29 (s, 3H), 2.81-3.05 (m, 1H), 6.39 (s, 1H), 7.00 (d, J=7.1 Hz, 1H), 7.44-7.63 (m, 2H), 7.80 (s, 1H), 8.33 (d, J=7.4 Hz, 1H), 9.32 (s, 2H), 9.42 (s, 1H)。 實例53
117 200900062 7-{5-[(環丙基胺基)羰基]-3-氟-2-曱基苯基}[1，2,4]三唑並 [4,3-α]咣啶-3-曱醯胺 根據關於實例1之合成所述之實驗程序由中間物37及中 間物12獲得白色固體（20%)。 LRMS (m/z): 354 (M+l)+。 ^-NMR δ (DMSO-d6): 0.46-0.62 (m, 2H), 0.64-0.79 (m, 2H), 2.25 (s, 3H), 2.86 (brs, 1H), 7.28 (d, J=1A Hz, 1H), 7.61-7.82 (m, 2H), 8.03 (s, 2H), 8.55 (brs, 2H), 9.27 (d, J=l.l Hz, 1H)。 118

Claims (1)

  1. 200900062 、申請專利範圍： h一種式（I)化合物
    L—R4 其中 R1是選自由 環烧基組成之Cl-4烧基、k環烧基以及# R2 是選自 °'3)'C3- L疋選自由直接鍵、__(CR 、群’ -(CRaRb)(〇-i)-NH-c〇-、二二1·2)-、-c〇·、 -(CRaRb)(〇-])-NH-S02-、(c 'NH'(CRaRb)(〇.lr 、 組成之族nV^lrN(R5)·以及 地選自由氫原子及q·4貌基組成之la，·、Rb以及R5是獨立 R4是選自^=基纟域之鱗：麻子；_ ; Cm 炫氧基；視料減原子取叙Cl_4_ ;减況經氟源子 或CM烷基取代之C3·6環烷基；视情況經齒素原子或選自 Ci-4燒基、三氟f基以及二氟T基之基圏取代之〜斗芳基； 或含有至少一個選自N、〇以及S之雜原子之5裘14員雜 119 200900062 甲某以/雜基縣㈣素原子或選自CM烧基、：氟 甲基以及二氟甲基之基團 ⑽土—乱 以及S之雜甩工+ 次3百至3一個選自N、〇 Cm烧基^仅3至7 _環基，所_縣視情況經 成之HP是獨立地選自由氫原子、氟原子以及氯原子組 以及其醫藥學上可接受之鹽及N-氧化物。 2·如申請翻侧第〗顧述德合物 =f與三蝴之破原子鍵聯之麵含二J不 況經Cm烷基取代。 丨u乳原子且視情 3·如申請專利範圍第！項所述之化合物， R1是選自由絲、C”魏基及、 環烷基組成之族群； ^H2)(l-3)-C3-7 V是選自由氫原子及ώ素原子組成之族群； R是選自由甲基及^素原子組成之族 L是選自由-(CH2V2)_、_S〜〇_以及=5’ 之_;其莖中/是選自由氫原子及、烧基i成成 R是選自由以下各基組成之族群 ;群^ 原子取代之Cw燒基；視情況經敦原子或ϋ Cw環烧基；視情況經鹵素原子或選_ / 二70亡代之 以及二氟甲基之基團取代之C-芳基;Ϊ;;至 自Ν、0以及S之雜原子之5至14員 個k 視情況經鹵素原子或選自CM烷基、三t =，述雜芳基 之基團取代； —氣甲基以及二I曱基 120 200900062 f_L-R4表示經由氮原子與三唑並環之碳原子鍵聯之飽 和含氮3-7員雜環，所述3-7員雜環包括1或2個氮原子及 0或1個氧原子且視情況經CM烷基取代； γ1及Y2是獨立地選自由氫原子、氟原子以及氣周； 成之族群。 、原千、、且 1 4.如申4專利範圍前述項中任一項所述之化合物，其中 R是選自由C3-6環烷基及-(CH2)(i-3)-C3_6環烷基組成之族群。 5. 如申睛專利範圍第4項所述之化合物，其中ri表示c 環烧基。 >'34 6. 如申請專利範圍前述項中任一項所述之化合物，豆 R2表示氳原子或氟原子。 八 7. 如申請專利範圍前述項中任一項所述之化 R3為曱基。 奶J 取代之Cw環掠.其W 4目接、:W絲rfe rr· 1 之族 8.如申請專利範圍第1項及第3-7項中任一項所述之化合 物，其中L為直接鍵且R4是選自由c"烧基、視情況經甲基
    由支鏈c3 之族群。 1〇·如申請專·圍前述項中任—項所述之化合物，其中 Y及Y是獨立地選自由氫原子及氟原子組成之族群。 示曱基’L為直接鍵， R4是選自由支鏈C3_4烷基或視情況經氯 11.如申請專利範圍帛i項及第3_10項中任一項所述之化 合物，其中R1表树丙基，r2是選自氫原子及氟原子，尺3表 121 200900062 原子或氟原子取代之苯基組成之族群且γΐ及γ2是獨立地選自 由氫原子及氟原子組成之族群。 12.如申請專利範圍第1項所述之化合物，其為以下各物 中之一者： 3-(3-第三丁基-[i’2,4]三唑並[4,3-十比啶_7_基)#環丙 基-4-甲基苯甲醯胺 %丙基-3-(3-異丙基-[1,2,4]三σ坐並[4,3-α]σ比咬_7_ 基)-4-曱基苯曱醯胺 環丙基-3-(3-環丙基-[1,2,4]三唑並[4,3-fl] π比啶_7_ 基)-4-曱基苯甲醯胺 Μ環丙基斗甲基-3-(3-(1-曱基環丙基)-[1,2,4]三唑並 [4,3-β]吼啶-7-基)苯甲醯胺 3-(3-環丁基-[1,2,4]三σ坐並[4,3-α]吼咬-7-基)-尽環丙基 -4-曱基苯甲醯胺 3-(3-(2-氣苯基)-[1,2,4]三唑並[4,3-介比啶-7-基)-ΛΑ-環丙 基-4-甲基苯甲醯胺 I環丙基_3-(3·(環丙基曱基胺基)-[1，2,4]三唑並[4,3-y °比啶-7-基)-4-曱基苯曱醯胺 3-(3-第三丁基-[1，2,4]三唑並[4,3-α]吡啶-7-基)-尽(環丙 基曱基)-4-曱基苯曱醯胺 3-(3-第三丁基-[1，2,4]三唑並[4,3-fl]吡啶-7-基)環丙 基-5-氟-4-甲基苯曱醯胺 3-(3-第三丁基-[l,2,4]三唑並[4,3-α]吡啶-7-基l·l-氯-Λ厂-環丙基苯甲醯胺 環丙基-3-[3-(2-氟苯基)-[1，2,4]三唑並[4,3-〇]吼啶_7_ 122 200900062 基]-4-曱基·苯甲醯胺 尽環丙基-3-[3-(2,6·二氟苯基)-[1，2,4]三唑並[4,3-fl]吼啶 _7_基]_4_甲基苯曱醯胺 環丙基-3-[3-(2,6-二氯苯基)-[1,2,4]三唑並[4,3-fl]«比啶 基]·4_甲基笨曱醯胺 豕環丙基-3-[3-(2,6_二氯苯基)-[1,2,4]三唑並[4,3-α]吼啶 -7-基]-5-氟-4-甲基苯曱醯胺 I環丙基-4-甲基-3-(3-嗎啉-4-基-[1,2,4]三唑並[4,3-α]咐 咬-7-基)-苯曱酸胺 環丙基-4-曱基-3-(3-吼咯啶-1-基-[1,2,4]三唑並[4,3-β] 0比咬-7-基)-苯曱酸胺 ’環丙基-3-[3-(環丙基曱基胺基)-[1,2,4]三唑並[4,3-α] 吼啶_7_基]_5_氟_4_曱基苯曱醯胺 3-(3-第三丁基_6_氟-[1，2,4]三唑並[4,3-ί?]吼啶-7-基)-#-環丙基-4-曱基苯曱醯胺 3-(3-第三丁基_6_ 氟-[1，2,4]三唑並[4,3-α]吼啶-7-基)-ΛΓ-環丙基-5-氟-4-甲基苯曱醯胺 3-(3-第三丁基 _6,8-二氟-[1，2,4]三唑並[4,3-α] η比啶-7-基環丙基-4-甲基苯曱醯胺 3-(3-第三丁基_6,8-二氟_[1，2,4]三唑並[4,3-刎吡啶-7-基)環丙基-5-氟-4-曱基苯甲醯胺 環丙基-3-(6,8-二氟-3-異丙基[1，2,4]三唑並[4,3_β]吼 °疋-7-基)-5-1-4-曱基苯甲醯胺 〜環丙基-3-(3-環丙基_6,8_二氟[H4]三唑並[4,3冲比 咬-7-基)-5_氟_4-曱基苯甲醯胺 123 200900062 3_(3_(2_氯苯基HU，4]三唑並[4,3·♦比啶_7·基)#環丙 基-5-敗-4-曱基苯甲酿胺 3-[3_(3-氯吼啶_4-基)_6,8-二氟[1，2,4]三唑並[4,3-外比啶 ' -7-基]環丙基-5-氟-4-曱基苯曱醯胺 > W環丙基各[6,8-二氟-3-(2-曱基吡啶-3-基)[1,2,4]三唑 並[4,3-β]吡啶-7-基]·5-氟-4-甲基苯甲醯胺 Μ環丙基-3-(3-環丙基[1，2,4]三唑並[4,3-β]吼啶-7-基)-5- 氟-4-曱基苯甲醯胺 環丙基-3-氟-5-(3-異丙基[l,2,4]三唑並[4,3-β]吼啶-7_ 基)-4-曱基苯曱醯胺 3-(3-環丁基[1,2,4]三唑並[4,3-β]吡啶-7-基)-#-環丙基-5- 氟-4-甲基苯曱醯胺 3-[3-(3-氣α比咬-4-基）[1，2,4]三 β坐並[4,3-α]σ 比咬-7-基]-Ί 環丙基-4-曱基苯曱醯胺 3-[3-(3-氟°比咬-4-基）[1，2,4]三峻並[4,3-«]17比'1定-7-基]·^- 環丙基-5-氟-4-曱基苯甲醯胺 I環丙基-4-曱基_3-[3-(四氫-2丑-哌喃-4-基)[1，2,4]三唑 並[4,3-〇]吡啶-7-基]苯甲醯胺 厚環丙基-3-氟-4-甲基-5-[3-(四氫-2/ί-哌喃-4-基)[1，2,4] 三唑並[4,3-α]吡啶-7-基]苯曱醯胺 3-[3-(1-胺基-1-曱基乙基）[1，2,4]三唑並[4,3-〇|吡啶-7-基環丙基-4-曱基苯曱醯胺 3-[3-(1-胺基-1-甲基乙基氾，2,4]三唑並[4,3-β]吡啶-7-基]-W-環丙基-5-氟-4-甲基苯曱醯胺 I環丙基-3-[3-(l-甲氧基_1_甲基乙基）p,2,4]三唑並 124 200900062 [4,3-α]«比啶-7-基]_5_氟-4-曱基苯曱醯胺 3-(3-環己基[1，2,4]三唑並[4,3-冲比啶-7-基)善環丙基-5-氟-4-甲基苯甲醯胺 環丙基-3-{3-[(15)-l-曱氧基乙基][1,2,4]三唑並[4,3-〇1 吡啶-7-基}-4-曱基苯甲醯胺 iV-環丙基-3-氟-5-{3-[(lS)-l-甲氧基乙基][ι，2,4]三唑並 [4,3-α]吡啶-7-基}-4-曱基苯曱醯胺 環丙基-3-氟-4-曱基_5-[3-(三氟曱基)[1，2,4]三唑並 [4,3·α]«比啶-7-基]苯甲醯胺 3-{3-[1-(乙醯基胺基)_ι_曱基乙基][丨又刃三唑並[4,3_α] 吼啶-7-基}#環丙基-5-氟斗曱基苯曱醯胺 環丙基-3-氟-4-甲基-5-[3-(吼咯啶_1_基羰基)[ι,2,4]三 唑並[4,3-α]吡啶-7-基]苯甲醯胺 環丙基各{3-[1-(二甲基胺基)小曱基乙基^,2,4]三唑 並[4,3-〇1吡啶-7-基}-5-氟-4-曱基苯甲醯胺 尽環丙基-3-氟-4-曱基-5-(3-{l-甲基_；!_[(甲基磺醯基)胺 基]乙基}[1，2,4]三唑並[4,3_冲比啶_7_基)苯甲醯胺 環丙基-3-氟-5-[3-(l-羥基-1-曱基乙基)[丨乂糾三唑並 [4,3-4吼啶-7-基]-4-甲基苯甲醯胺 3-[3-(1_胺基-1-甲基乙基)_6,8_二氟三唑並[4» 0比咬_7_基]-iV-環丙基_5_氟_4_曱基苯甲醯胺 ，環丙基-3-{3-[1-(二甲基胺基)甲基乙基]_6,8_二氟 [1，2,4]三唑並-[4,3-4吡啶-7-基}-5-氟-4-甲基苯曱醯胺 I環丙基-3-氟-4-曱基-5-[3-(l-甲基環丙基)[丨又幻三唑 並[4,3_α]吡啶基]苯甲醯胺 125 200900062 ’環丙基-3-氟-4-曱基-5-[3-(2,2,2-三氟-1，1-二甲基乙 基)[1，2,4]三唑並_[4,3冲比啶_7_基]笨甲醯胺
    I環丙基-4-曱基-3-(3-喷咬-5-基[1,2,4]三峻炎[4,3-外比 咬-7-基)笨曱酿胺 多環丙基-4-曱基-3-[3-(三氟甲基^，以]三唑並[4,3-司 吡啶-7-基]苯曱醯胺 ’ 環丙基-3-氟-4-曱基-5-(3-哺唆_5_基[1,2,4]三0坐並 [4,3-α]π比啶_7-基)苯曱醯胺 7]5-[(環丙基胺基)羰基]-3-氟_2_甲基苯基}[1,2,4]三唑 並[4,3-α]°比啶-3-甲醯胺。 13.如申請專利範圍前述項中任一項所述之化合物，其用 於治療人體或動物體。 申請專利範圍第1至12項中任一項所述之化合物， 其用於治療易由_絲㈣活化蛋白激酶之抑制得到改善的 病理病狀或疾病。 15.如申％專利範圍第14項所述之化合物，其中所述病3 病狀或疾病為類風濕性關節《、局部缺血_再灌關傷、局」 /腦缺 心丨生虺狀動脈症候群、慢性阻塞性肺部疾$ 呼 (⑽n，s di職）、大腸急躁症、成/ ;月質疏鬆症、阿茲海默氏病（Alzheimer 脊椎炎、牛皮癖、動脈粥樣硬化、骨， 钱合物，其包括與§#學上可接受之稀_ ^ 切專利範圍第1 i 12射任-項所述之4 126 200900062 •一種如申請專利範圚第丨至12
    17. 一 ； 物的用途， (ii)另一選自以下各物之化合物：（1) M3蕈毒鹼受體 拮抗劑’（2) β2_激動劑，（3) PDE4抑制劑，（4)皮質類固 醇’（5)白三烯D4拮抗劑，（6) egfr激酶抑制劑，（7) Α2Β 腺苷受體拮抗劑，（8) NK1受體激動劑，（9) CRTh2拮抗 劑’（10) syk激酶抑制劑’（11 ) CCR3拮抗劑，（12) VLA-4 拮抗劑以及（13)改變病情抗類風濕藥物（DMARD)， 所述化合物在治療人體或動物體中同時、分開或相繼使 用0 127 200900062 七、指定代表圖： (一） 本案指定代表圖為：圖（）。 (二) 本代表圖之元件符號簡單說明: 八、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化 學式·_
    0
    /R1 N Η 5
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