KR20090115978A - 신규한 ３-([１,２,４]트리아졸로[４,３-ａ]피리딘-7-일)벤즈아미드 유도체 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 하기 일반식 (I)를 갖는 p38 미토겐-활성화 단백질 키나아제의 신규한 억제제; 이의 제조를 위한 방법; 이를 포함하는 약학 조성물; 및 치료법에서의 이의 용도에 관한 것이다:
p38 미토겐-활성화 단백질 키나아제의 억제제
Description
본 발명은 p38 미토겐-활성화 단백질 키나아제의 신규한 억제제에 관한 것이다.
MAP 키나아제는 막 신호를 유전자 발현 반응으로 전달하는, 진화적으로 보존된 효소이다. 포유류에서, 네 개의 MAPK 패밀리가 다음과 같이 구분될 수 있다: 세포외 신호-관련 키나아제 (ERK1/2), Jun 아미노 말단 키나아제 (JNK1/2/3), p38 단백질 (알파, 베타, 감마 및 델타) 및 ERK5. 이들 단백질의 조절은 MAPK, MAPK 키나아제, 및 MAPK 키나아제 키나아제로 구성된 3-층 캐스케이드에 의해 가해진다.
p38 MAPK은 본래는 TNF-알파 및 다른 사이토카인의 생성을 야기하는 신호 전달 경로에서 중심 역할을 갖는 CSAID (사이토카인 억제 항염증 약물)의 표적으로서 확인되었다 (Lee 등, 1984). p38은 스트레스 및 염증 유발 자극에 반응하여 MKK3, MKK4 또는 MKK6 (Kyriakis 및 Avruch, 2001)에 의해 Thr 및 Tyr에서의 인산화에 의해 활성화된다. 다음에는, p38은 Ser 및 Thr 잔기에서의 이의 효과기, 즉 단백질 키나아제 포스파타아제 및 전사 인자 예컨대 ATF-2, MEF2, MAPKAPK2, MSK1/2 또는 MNK1/2를 인산화시킨다. 이러한 활성 캐스케이드는 네 가지 상이한 메카니즘을 통해 함께 유전자 발현의 조절을 야기한다: 전사 인자 활성; mRNA 안정화; mRNA 번역; 및 크로마틴 중 NF-kB 결합 위치에서의 히스톤 인산화 (Shi 및 Gaestel, 2002; Sacanni 등, 2001).
개별적인 유전자에 의해 인코딩된 네 개의 상이한 p38 이소형태가 있다: p38알파, 베타, 감마 및 델타, 각각의 하나는 별개의 조직 발현 패턴을 나타낸다. mRNA 및 단백질 수준에 의해 평가된 것으로서 (Beardmore 등, 2005; Wang 등, 1997), CNS 조직 (뇌, 피질, 소뇌, 해마 등)과 보다 관련된 p38 베타 발현으로, p38알파 및 베타는 편재하여 발현된다. p38 감마의 발현은 골격근에서 보다 우세한 반면, p38 델타는 주로 심장, 신장, 폐 및 부신에서 주로 지역화된다. 세포 수준에서, p38알파 및 델타는 면역 세포 (단핵 세포, 대식 세포, 호중구 및 T 세포)와 가장 관련된 이소형태로 보인다 (Hale 등, 1999). 특이적 p38알파/베타 억제제로의 약학적 억제 뿐 아니라 유전자 표적 연구는 p38알파가 이의 하류 기질 MAPKAP-K2를 통해 가장 바람직하게 염증 반응을 조절하는 이소형태라는 것을 나타내었다 (Kotlyarov 등, 1999). 마찬가지로, 상기 이소형태는 태반 불충분 및 혈관 결함으로 인한 태아 12.5일에서의 p38알파 KO (넉-아웃) 마우스 사망으로서 초기 배아 발생에 필요한데 (Allen 등, 2000; Tamura 등, 2000; Adams 등, 2000), 즉 표현형이 또한 MKK3/MKK6 더블 KO 마우스에서 재생된다 (Brancho 등, 2003). 반대로, p38 베타, 감마 및 델타 넉-아웃 마우스는 어떠한 발생 결함도 나타내지 않는다 (Beardmore 등, 2005; Sabio 등, 2005). p38 베타 KO 마우스는 염증에 상기 이소형태가 역할을 갖지 않음을 나타내는 야생형 대조군으로서 염증 유발 자극 (LPS)과 유사하게 반응하는 것으로 나타난다 (Beardmore 등 2005).
p38MAPK 경로의 염증에 대한 기여는 p38 억제제의 상이한 화학적 시리즈를 사용함으로써 체외 및 체내 모두에서 연구되어왔다 (Pargellis 및 Regan, 2003; Kumar 등, 2003). 가장 널리 사용된 억제제 분자, SB203580은, 실제로, 이중 p38알파/베타 억제제이다. p38의 억제는 TNF-알파 뿐 아니라 PBMC, 전체 혈액, 또는 인간 단핵 세포성 세포주 THP-1에서의 IL-1, IL-6 및 IL-8과 같은 다른 염증 유발 사이토카인의 방출을 방해한다.
TNF알파 생성에서의 p38의 포함에 의해, p38의 억제제는 TNF알파가 병리 생리학적 역할을 갖는 질환의 동물 모델에서 시험되었다. p38 억제는 쥐과 콜라겐-유도 관절염 및 랫트 보강제-유도 관절염 경중도를 감소시킨다 (Pargellis 및 Regan, 2003). 또한, p38 억제제는 관절염에서의 동물 모델에서의 뼈 재흡수를 개선시키는데, 이는 아마도 파골 세포의 분화에서의 p38 MAPK의 포함으로 인한 것이다. p38 억제는 크론병의 쥐과 모델에서의 염증 반응을 약화시키고, 인간 크론병 환자 생검에서의 TNF-알파 생성을 감소시킨다 (Hollenbach 등 2005; Waetzig 등, 2002). 호중구에 의한 p38 경로의 독점적인 사용으로 인해, p38은 또한 만성 폐쇄 폐 질환 (COPD)의 표적으로 간주되어왔다 (Nick 등, 2002). p38 억제는 폐에서의 호중구증가, 염증성 사이토카인, MMP-9 및 섬유증을 감소시킨다 (Underwood 등, 2000). 조사 (irradiation)의 피부 모델에서, p38의 억제는 세포자멸사 및 염증 반응을 막음으로써 급성 자외선 방사 노출에 대해 표피를 보호한 다 (Hildesheim 등, 2004). p38 억제는 또한 TNF-알파 과다생성이 병리생리학적 역할을 갖는 골수형성이상 증후군을 갖는 환자로부터의 골수 중 조혈 결함을 역전시킨다 (Katsoulidis 등, 2005).
조혈 악성 종양에서, 연구는 p38 억제제가 골수 기질 세포에서 IL-6 및 VEGF의 생성을 억제함으로써 다발 공수증 세포의 증식을 막을 수 있다는 것을 나타내었다 (Hideshima 등, 2002).
p38은 심장 및 혈관 병리학에서 흔한 세포 자멸사, 섬유증 및 세포 비대와 같은 주요 세포 메카니즘에 포함된다. p38의 약물학적 억제는 허혈 재관류 손상, 국소 뇌허혈, 급성 관동맥 증후군, 만성 심부전 및 심장후벽 경색증 리모델링을 개선하는데 유용한 것이 증명되었다 (See 등, 2004).
p38의 실험적 억제는 신경교 세포에 의한 COX-2 발현 및 TNF-알파 생성에 의존하는 신경 장애의 동물 모델에서의 통증 감소에 효과적이라고 보고되었다 (Schafers 등, 2003; Jin 등, 2003; Tsuda 등, 2004).
그러므로, 본 발명의 화합물은 예를 들어 인간 또는 다른 포유류에서의 과다 또는 비조절 TNF, IL-1, IL-6 및 IL-8 생성을 포함하는 과다 또는 비조절 염증 유발 사이토카인 생성에 의해 야기된 상태를 포함하는, p38 키나아제가 역할을 하는 임의 질환 또는 장애의 예방 또는 치료에 유용할 수 있다. 본 발명은 이러한 용도 및 이러한 사이토카인-매개 질환 또는 장애를 치료하기 위한 약제의 제조를 위한 화합물의 용도로 연장된다. 또한, 본 발명은 이러한 임의 질환 또는 장애를 치료하기 위한 p38 억제제의 유효량을 인간에게 투여하는 것으로 연장된다.
p38 키나아제가 직접적으로 또는 사이토카인 TNF, IL-1, IL-6 및 IL-8을 포함하는 염증 유발 사이토카인을 통해 역할을 하는 질환 또는 장애에는 제한없이, 자가면역 질환, 면역 및 염증성 질환, 파괴성 뼈 장애, 종양 장애, 신경변성 장애, 바이러스성 질환, 감염성 질환, 심혈관 질환, 혈관형성-관련 장애 및 통증-관련 장애가 포함된다.
예방 또는 치료될 수 있는 자가면역 질환에는 류마티스 관절염, 건선 관절염, 강직척추염, 라이터 증후군, 섬유근육통, 염증성 장 질환 예컨대 궤양 대장염 및 크론병, 다발경화증, 당뇨병, 사구체신염, 전신 홍반 루푸스, 공피증, 만성 갑상샘염, 그레이브병, 용혈빈혈, 자가면역 위염, 자가면역 호중구감소, 저혈소판증, 자가면역 만성 활성 간염, 중증 근육무력증, 또는 에디슨병이 포함되나 이에 제한되지는 않는다.
예방 또는 치료될 수 있는 면역 및 염증성 질환에는 천식, COPD, 호흡곤란 증후군, 급성 또는 만성 췌장염, 이식편대 숙주 질환, 베체트 증후군, 염증 안구 상태 예컨대 결막염 및 포도막염, 건선, 접촉 피부염, 아토피 피부염, 유육종증, 통풍, 피레시스 (pyresis), 이식 거부, 알레르기성 비염, 알레르기성 결막염이 포함되나 이에 제한되지는 않는다.
예방 또는 치료될 수 있는 심혈관 질환에는 허혈 재관류 손상, 국소 뇌허혈, 급성 관동맥 증후군, 울혈성 심부전, 심근증, 심근염, 죽상동맥경화증, 혈관염 및 재협착이 포함되나 이에 제한되지는 않는다.
예방 또는 치료될 수 있는 파괴성 뼈 장애에는 골다공증, 골관절염 및 다발 골수종-관련 뼈 장애가 포함되나 이에 제한되지는 않는다.
예방 또는 치료될 수 있는 종양 장애에는 고체 종양 예컨대 카포시육종, 전이성 흑색종, 및 조혈 악성 종양 예컨대 급성 또는 만성 골수성 백혈병 및 다발 골수종이 포함되나 이에 제한되지는 않는다.
예방 또는 치료될 수 있는 신경변성 질환에는 파킨슨병, 알츠하이머병, 외상성 손상에 의해 야기되는 신경변성 질환, 또는 헌팅턴병이 포함되나 이에 제한되지는 않는다.
예방 또는 치료될 수 있는 바이러스성 질환에는 급성 간염 감염 (간염 A, 간염 B 및 간염 C 포함), HIV 감염, 엡스테인-바 감염, CMV 망막염, SARS 또는 조류 인플루엔자 A 감염이 포함되나 이에 제한되지는 않는다.
예방 또는 치료될 수 있는 감염성 질환에는 패혈증, 패혈 쇼크, 내독소 쇼크, 그람 음성 패혈증, 독소 쇼크 증후군, 이질 또는 뇌 말라리아가 포함되나 이에 제한되지는 않는다.
예방 또는 치료될 수 있는 혈관형성-관련 장애에는 혈관종, 안구 혈관신생, 황반 변성 또는 당뇨망막변증이 포함되나 이에 제한되지는 않는다.
예방 또는 치료될 수 있는 통증-관련 장애에는 신경병증 통증 (예컨대 당뇨병 신경병증, 후-헤르페스 또는 삼차신경통), 암-관련 통증, 만성 통증 (예컨대 요통 증후군) 및 염증 통증이 포함되나 이에 제한되지는 않는다.
예방 또는 치료될 수 있는 다른 여러 질환 또는 장애에는 골수형성이상 증후군, 악액질, 자궁내막증, 급성 피부 손상 예컨대 일광화상, 및 상처 치유가 포함되 나 이에 제한되지는 않는다.
p38 미토겐-활성화 단백질 키나아제의 억제에 의해 매개되는 생리학적 효과의 관점에서, 몇몇 화합물이 최근 류마티스 관절염, 허혈 재관류 손상, 국소 뇌허혈, 급성 관동맥 증후군, COPD, 크론병, 과민성 장 증후군, 성인 호흡곤란 증후군, 골다공증, 신경변성 질환 예컨대 알츠하이머병, 류마티스성 척수염, 건선, 죽상동맥경화증, 골관절염, 다발 골수종의 치료 또는 예방을 위해 개시되었다. 예를 들어 WO 99/01449, WO 00/63204, WO 01/01986, WO 01/29042, WO 02/046184, WO 02/058695, WO 02/072576, WO 02/072579, WO 03/008413, WO 03/033502, WO 03/087087, WO 03/097062, WO 03/103590, WO 2004/010995, WO 2004/014900, WO 2004/020438, WO 2004/020440, WO 2005/018624, WO 2005/032551, WO 2005/073219를 참조한다.
특정 3-([1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)벤즈아미드 유도체는 p38 미토겐-활성화 단백질 키나아제의 신규한 잠재적 억제제이므로, 이들 질환의 치료 또는 예방에 사용될 수 있다.
본 발명의 추가적인 목적은 상기 화합물의 제조 방법; 상기 화합물의 유효량을 포함하는 약학 조성물; p38 미토겐-활성화 단백질 키나아제의 억제에 의해 개선될 수 있는 병리학적 상태 또는 질환의 치료를 위한 약제의 제조에서의 상기 화합물의 용도; 및 본 발명의 화합물을 치료를 필요로 하는 대상에게 투여하는 것을 포함하는, p38 미토겐-활성화 단백질 키나아제의 억제에 의해 향상될 수 있는 병리학적 상태 또는 질환의 치료 방법을 제공하는 것이다.
따라서, 본 발명은 하기 화학식 (I)의 신규한 3-([1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)벤즈아미드 유도체 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염 및 N-옥사이드에 관한 것이다:
[식 중,
R1은 C1 -4 알킬기, C3 -7 시클로알킬 및 -(CH2)(1-3)-C3 - 7시클로알킬로 이루어지는 군에서 선택되고,
R2는 수소 원자 및 할로겐 원자로 이루어지는 군에서 선택되고,
R3은 메틸기 및 할로겐 원자로 이루어지는 군에서 선택되고,
L은 직접 결합, -(CRaRb)(1-2)-, -CO-, -S-, -O-, -(CRaRb)(0-1)-NH-CO-, -CO-NH-(CRaRb)(0-1)-, -(CRaRb)(0-1)-NH-SO2-, -(CRaRb)(0-1)-N(R5)- 및 -N(R5)-(CRaRb)(0-1)-로 이루어지는 군에서 선택되며; 여기서 Ra, Rb 및 R5는 수소 원자 및 C1 -4 알킬기로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택되고,
R4는 수소 원자, 하이드록시, C1 -4 알콕시기, 불소 원자로 임의 치환된 C1 -4 알킬기, 불소 원자 또는 C1 -4 알킬기로 임의 치환된 C3 -6 시클로알킬, 할로겐 원자, 또는 C1 -4 알킬, 트리플루오로메틸 및 디플루오로메틸에서 선택된 기로 임의 치환된 C5-14 아릴기, 또는 N, O 및 S에서 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 14-원 헤테로아릴기 (여기서 헤테로아릴기는 할로겐 원자, 또는 C1 -4 알킬, 트리플루오로메틸 및 디플루오로메틸에서 선택된 기로 임의 치환됨); 또는 N, O 및 S에서 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 3 내지 7 원 헤테로시클릭기 (여기서 헤테로시클릭기는 C1 -4 알킬기로 임의 치환됨)로 이루어지는 군에서 선택되고,
Y1 및 Y2는 수소 원자, 불소 및 염소 원자로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택됨].
본원에 사용된 바와 같이 용어 C1 -4 알킬에는 임의 치환된, 1 내지 4개 탄소 원자를 갖는 선형 또는 분지형 탄화수소 라디칼이 포함된다. 알킬기 상 바람직한 치환기는 할로겐 원자 및 하이드록시기이다.
예에는 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, sec-부틸 및 tert-부틸 라디칼이 포함된다.
본원에 사용된 바와 같이 용어 C1 -4 알콕시에는 임의 치환된, 1 내지 4개 탄소 원자를 갖는 선형 또는 분지형 탄화수소 라디칼이 포함된다. 예에는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, i-프로폭시, n-부톡시, sec-부톡시 및 t-부톡시가 포함된다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 시클로알킬에는 포화된 카르보시클릭 라디칼이 포함되고, 다르게 구체화되지 않는 한, 시클로알킬 라디칼은 전형적으로 3 내지 7개 탄소 원자, 바람직하게는 3 내지 5 탄소 원자, 및 보다 바람직하게는 3 내지 4개 탄소 원자를 갖는다.
예에는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 및 시클로헵틸이 포함된다. 시클로알킬 라디칼이 2개 이상의 치환기를 수반하는 경우, 치환기는 동일 또는 상이할 수 있다. 시클로알킬기 상 바람직한 치환기는 할로겐 원자 및 메틸기이다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 아릴 라디칼에는 전형적으로 C5-C14 모노시클릭 또는 폴리시클릭 아릴 라디칼 예컨대 페닐 또는 나프틸, 안트라닐 또는 페난트릴이 포함된다. 페닐이 바람직하다. 아릴 라디칼이 2개 이상의 치환기를 수반하는 경우, 치환기는 동일 또는 상이할 수 있다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 헤테로아릴 라디칼에는 전형적으로 하나 이상의 헤테로방향족 고리를 포함하고 O, S 및 N에서 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 14 원 고리 시스템이 포함된다. 헤테로아릴 라디칼은 단일 고리 또는 둘 이상의 융합된 고리일 수 있으며, 여기서 하나 이상의 고리는 헤테로원자를 함유한다. 바람직하게는 헤테로아릴 라디칼은 5 또는 6 원 단일 고리이다.
예에는 피리딜, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 푸릴, 옥사디아졸릴, 옥사졸릴, 이미다졸릴, 티아졸릴, 티아디아졸릴, 티에닐, 피롤릴, 피리디닐, 벤조티아졸릴, 인돌릴, 인다졸릴, 푸리닐, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 프탈라지닐, 나프티리디닐, 퀴녹살리닐, 퀴나졸리닐, 퀴놀리지닐, 신놀리닐, 트리아졸릴, 인돌리지닐, 인돌리닐, 이소인돌리닐, 이소인돌릴, 이미다졸리디닐, 프테리디닐 및 피라졸릴 라디칼이 포함된다. 피리딜, 티에닐, 푸라닐, 피리다지닐, 피리미디닐 및 퀴놀릴 라디칼이 바람직하다.
헤테로아릴 라디칼이 2개 이상의 치환기를 수반하는 경우, 치환기는 동일 또는 상이할 수 있다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 헤테로시클릭기에는 전형적으로 포화 또는 불포화된, 비-방향족, C3-C7 카르보시클릭 고리 예컨대 5, 6 또는 7 원 라디칼이 포함되며, 여기서 하나 이상의, 예를 들어 바람직하게는 1, 2 또는 3개의 탄소 원자가 N, O 및 S에서 선택된 헤테로원자에 의해 대체된다. 포화 헤테로시클릴 라디칼이 바람직하다. 헤테로시클릭 라디칼은 단일 고리, 또는 헤테로원자를 함유하는 하나 이상의 고리인 둘 이상의 융합된 고리일 수 있다. 헤테로시클릴 라디칼이 2개 이상의 치환기를 수반하는 경우, 치환기는 동일 또는 상이할 수 있다.
헤테로시클릭 라디칼의 예에는 피페리딜, 피롤리딜, 피롤리닐, 피페라지닐, 몰포리닐, 티오몰포리닐, 피롤릴, 피라졸리닐, 피라졸리디닐, 퀴누클리디닐, 트리아졸릴, 피라졸릴, 테트라졸릴, 크로마닐, 이소크로마닐, 이미다졸리디닐, 이미다졸릴, 옥시라닐, 아자리디닐, 4,5-디하이드로-옥사졸릴 및 3-아자-테트라하이드로푸라닐이 포함된다. 헤테로시클릴 라디칼이 2개 이상의 치환기를 수반하는 경우, 치환기는 동일 또는 상이할 수 있다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 할로겐 원자에는 염소, 불소, 브롬 또는 요오드 원자, 전형적으로 불소, 염소 또는 브롬 원자, 가장 바람직하게는 염소 또는 불소가 포함된다. 접두사로 사용되는 경우 용어 할로는 동일한 의미를 갖는다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 약학적으로 허용 가능한 염에는 약학적으로 허용 가능한 산 또는 염기와의 염이 포함된다. 약학적으로 허용 가능한 산에는 무기산 예를 들어 염산, 황산, 인산, 이인산, 하이드로브롬산, 하이드로요오드산 및 질산, 및 유기산 예를 들어 시트르산, 푸마르산, 말레산, 말산, 만델산, 아스코르브산, 옥살산, 숙신산, 타르타르산, 벤조산, 아세트산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, 벤젠설폰산 또는 p-톨루엔설폰산이 모두 포함된다. 약학적으로 허용 가능한 염기에는 알칼리 금속 (예를 들어 나트륨 또는 칼륨) 및 알칼리 토금속 (예를 들어 칼슘 또는 마그네슘) 하이드록시드 및 유기 염기 예를 들어 알킬 아민, 아릴알킬 아민 및 헤테로시클릭 아민이 포함된다.
본 발명에 따른 다른 바람직한 염은 음이온 (X-)의 당량이 N 원자의 양성 전하와 결합하는 4기 암모늄 화합물이다. X-는 다양한 광물산의 음이온, 예를 들어 클로라이드, 브로마이드, 요오디드, 설페이트, 니트레이트, 포스페이트, 또는 유기산의 음이온, 예를 들어 아세테이트, 말레에이트, 푸마레이트, 시트레이트, 옥살레이트, 숙시네이트, 타르트레이트, 말레이트, 만델레이트, 트리플루오로아세테이트, 메탄설포네이트 및 p-톨루엔설포네이트일 수 있다. X-는 바람직하게는 클로라이드, 브로마이드, 요오디드, 설페이트, 니트레이트, 아세테이트, 말레에이트, 옥살레이트, 숙시네이트 또는 트리플루오로아세테이트에서 선택된 음이온이다. 보다 바람직하게는 X-는 클로라이드, 브로마이드, 트리플루오로아세테이트 또는 메탄설포네이트이다.
본원에 사용된 바와 같이, N-옥사이드는 분자에 존재하는 제 3차 염기성 아민 또는 이민으로부터, 통상적인 산화제를 사용하여 형성된다.
본 발명의 한 구현예에서, -L-R4는 질소 원자를 통해 트리아졸로 고리의 탄소 원자에 연결된, 포화, 질소-함유 3~7 원 헤테로시클릭 고리를 나타내며, 여기서 3~7 원 헤테로시클릭 고리는 1 또는 2개의 질소 원자 및 0 또는 1개 산소 원자를 포함하고, C1 -4 알킬기로 임의 치환된다. 보다 바람직하게는 -L-R4는 5 또는 6 원 헤테로시클릭 고리, 예를 들어 3-몰폴린-4-일 또는 피롤리디닐을 나타낸다.
전형적으로, L이 직접 결합이고 R4가 헤테로시클릭 고리인 경우, 헤테로시클릭 고리는 바람직하게는 질소 원자를 통해 트리아졸로 고리의 탄소 원자에 연결된, 포화, 질소-함유 3~7 원 헤테로시클릭 고리이고, 여기서 3~7 원 헤테로시클릭 고리는 1 또는 2개 질소 원자 및 0 또는 1개 산소 원자를 포함하고, C1 -4 알킬기로 임의 치환된다.
본 발명의 한 구현예에서, R1은 C1 -4 알킬기, C3 -7 시클로알킬 및 -(CH2)(1-3)-C3-7시클로알킬로 이루어지는 군에서 선택되고, R2는 수소 원자 및 할로겐 원자로 이루어지는 군에서 선택되고, R3은 메틸기 및 할로겐 원자로 이루어지는 군에서 선택되고, L은 -(CH2)(0-2)-, -S-, -O- 및 -NR5-(CH2)0-1-로 이루어지는 군에서 선택되며; 여기서 R5는 수소 원자 및 C1 -4 알킬기로 이루어지는 군에서 선택되고, R4는 수소 원자, 불소 원자로 임의 치환된 C1 -4 알킬기, 불소 원자 또는 C1 -4 알킬기로 임의 치환된 C3 -6 시클로알킬, 할로겐 원자, 또는 C1 -4 알킬, 트리플루오로메틸 및 디플루오로메틸에서 선택된 기로 임의 치환된 C5 -6 아릴기, 또는 N, O 및 S에서 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 14-원 헤테로아릴기 (여기서 헤테로아릴기는 할로겐 원자, 또는 C1 -4 알킬, 트리플루오로메틸 및 디플루오로메틸에서 선택된 기로 임의 치환됨)로 이루어지는 군에서 선택되고; 또는 -L-R4는 질소 원자를 통해 트리아졸로 고리의 탄소 원자에 연결된, 포화, 질소-함유 3~7 원 헤테로시클릭 고리를 나타내며 여기서 3~7 원 헤테로시클릭 고리는 1 또는 2개 질소 원자 및 0 또는 1개 산소 원자를 포함하고, C1 -4 알킬기로 임의 치환되고; 및 Y1 및 Y2는 수소 원자, 불소 및 염소 원자로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택된다.
전형적으로 R1은 C3 -6 시클로알킬 및 -(CH2)(1-3)-C3 -6 시클로알킬로 이루어지는 군에서 선택된다. 바람직하게는 R1은 C3 -4 시클로알킬을 나타낸다. 보다 바람직하게는 R1은 시클로프로필기를 나타낸다.
전형적으로 R2는 수소 원자 또는 불소 원자를 나타낸다.
전형적으로 R3은 메틸기이다.
본 발명의 바람직한 구현예에서, L은 직접 결합이고 R4는 C1 -4 알킬기, 메틸기로 임의 치환된 C3 -6 시클로알킬, 및 할로겐 원자로 임의 치환된 C5 -6 아릴기로 이루어지는 군에서 선택된다. 바람직하게는 R4는 분지형 C3 -4 알킬기, 및 염소 또는 불소 원자로 임의 치환된 페닐기로 이루어지는 군에서 선택된다.
의문을 피하기 위해, L 부분의 기원은 L 부분의 좌측면이 트리아졸로 고리에 결합하도록 표현되고, L 부분의 우측면이 R4에 결합하도록 표현된 것이다.
전형적으로, R4가 수소인 경우, L은 -CO-, -NHCO- 또는 -(CRaRb)(0-1)-NH-SO2- 이외의 것이다. 바람직하게는 R4가 수소인 경우, L은 -CONH- 또는 -(CRaRb)(0-1)-N(R5)-이다.
전형적으로, Y1 및 Y2는 수소 원자 및 불소 원자로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택된다.
본 발명의 바람직한 구현예에서, R1은 시클로프로필기를 나타내고, R2는 수소 원자 및 불소 원자에서 선택되고, R3은 메틸기를 나타내고, L은 직접 결합이고, R4는 분지형 C3 -4 알킬기, 또는 염소 또는 불소 원자로 임의 치환된 페닐기로 이루어지는 군에서 선택되고, Y1 및 Y2는 수소 원자 및 불소 원자로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택된다.
본 발명의 특정 개별적인 화합물에는 하기가 포함된다:
3-(3-tert-부틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-N-시클로프로필-4-메틸벤즈아미드
N-시클로프로필-3-(3-이소프로필-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-4-메틸벤즈아미드
N-시클로프로필-3-(3-시클로프로필-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-4-메틸벤즈아미드
N-시클로프로필-4-메틸-3-(3-(1-메틸시클로프로필)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)벤즈아미드
3-(3-시클로부틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-N-시클로프로필-4-메틸벤즈아미드
3-(3-(2-클로로페닐)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-N-시클로프로필-4-메틸벤즈아미드
N-시클로프로필-3-(3-(시클로프로필메틸아미노)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-4-메틸벤즈아미드
3-(3-tert-부틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-N-(시클로프로필메틸)-4-메틸벤즈아미드
3-(3-tert-부틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-N-시클로프로필-5-플루오로-4-메틸벤즈아미드
3-(3-tert-부틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-4-클로로-N-시클로프로필벤즈아미드
N-시클로프로필-3-[3-(2-플루오로페닐)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-7-일]-4-메틸-벤즈아미드
N-시클로프로필-3-[3-(2,6-디플루오로페닐)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-7-일]-4-메틸벤즈아미드
N-시클로프로필-3-[3-(2,6-디클로로페닐)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-7-일]-4-메틸벤즈아미드
N-시클로프로필-3-[3-(2,6-디클로로페닐)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-7-일]-5-플루오로-4-메틸벤즈아미드
N-시클로프로필-4-메틸-3-(3-몰폴린-4-일-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-벤즈아미드
N-시클로프로필-4-메틸-3-(3-피롤리딘-1-일-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-벤즈아미드
N-시클로프로필-3-[3-(시클로프로필메틸아미노)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-7-일]-5-플루오로-4-메틸벤즈아미드
3-(3-tert-부틸-6-플루오로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-N-시클로프로필-4-메틸벤즈아미드
3-(3-tert-부틸-6-플루오로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-N-시클로프로필-5-플루오로-4-메틸벤즈아미드
3-(3-tert-부틸-6,8-디플루오로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-N-시클로프로필-4-메틸벤즈아미드
3-(3-tert-부틸-6,8-디플루오로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-N-시클로프로필-5-플루오로-4-메틸벤즈아미드
N-시클로프로필-3-(6,8-디플루오로-3-이소프로필[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-5-플루오로-4-메틸벤즈아미드
N-시클로프로필-3-(3-시클로프로필-6,8-디플루오로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-5-플루오로-4-메틸벤즈아미드
3-(3-(2-클로로페닐)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-N-시클로프로필-5-플루오로-4-메틸벤즈아미드
3-[3-(3-클로로피리딘-4-일)-6,8-디플루오로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-7-일]-N-시클로프로필-5-플루오로-4-메틸벤즈아미드
N-시클로프로필-3-[6,8-디플루오로-3-(2-메틸피리딘-3-일)[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-7-일]-5-플루오로-4-메틸벤즈아미드
N-시클로프로필-3-(3-시클로프로필[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-5-플루오로-4-메틸벤즈아미드
N-시클로프로필-3-플루오로-5-(3-이소프로필[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-4-메틸벤즈아미드
3-(3-시클로부틸[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-N-시클로프로필-5-플루오로-4-메틸벤즈아미드
3-[3-(3-클로로피리딘-4-일)[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-7-일]-N-시클로프로필-4-메틸벤즈아미드
3-[3-(3-클로로피리딘-4-일)[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-7-일]-N-시클로프로필-5-플루오로-4-메틸벤즈아미드
N-시클로프로필-4-메틸-3-[3-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-7-일]벤즈아미드
N-시클로프로필-3-플루오로-4-메틸-5-[3-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-7-일]벤즈아미드
3-[3-(1-아미노-1-메틸에틸)[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-7-일]-N-시클로프로필-4-메틸벤즈아미드
3-[3-(1-아미노-1-메틸에틸)[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-7-일]-N-시클로프로필-5-플루오로-4-메틸벤즈아미드
N-시클로프로필-3-[3-(1-메톡시-1-메틸에틸)[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-7-일]-5-플루오로-4-메틸벤즈아미드
3-(3-시클로헥실[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-N-시클로프로필-5-플루오로-4-메틸벤즈아미드
N-시클로프로필-3-{3-[(1S)-1-메톡시에틸][1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-7-일}-4-메틸벤즈아미드
N-시클로프로필-3-플루오로-5-{3-[(1S)-1-메톡시에틸][1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-7-일}-4-메틸벤즈아미드
N-시클로프로필-3-플루오로-4-메틸-5-[3-(트리플루오로메틸)[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-7-일]벤즈아미드
3-{3-[1-(아세틸아미노)-1-메틸에틸][1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-7-일}-N-시클로프로필-5-플루오로-4-메틸벤즈아미드
N-시클로프로필-3-플루오로-4-메틸-5-[3-(피롤리딘-1-일카르보닐)[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-7-일]벤즈아미드
N-시클로프로필-3-{3-[1-(디메틸아미노)-1-메틸에틸][1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-7-일}-5-플루오로-4-메틸벤즈아미드
N-시클로프로필-3-플루오로-4-메틸-5-(3-{1-메틸-1-[(메틸설포닐)아미노] 에틸}[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)벤즈아미드
N-시클로프로필-3-플루오로-5-[3-(1-하이드록시-1-메틸에틸)[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-7-일]-4-메틸벤즈아미드
3-[3-(1-아미노-1-메틸에틸)-6,8-디플루오로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-7-일]-N-시클로프로필-5-플루오로-4-메틸벤즈아미드
N-시클로프로필-3-{3-[1-(디메틸아미노)-1-메틸에틸]-6,8-디플루오로[1,2,4]트리아졸로-[4,3-a]피리딘-7-일}-5-플루오로-4-메틸벤즈아미드
N-시클로프로필-3-플루오로-4-메틸-5-[3-(1-메틸시클로프로필)[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-7-일]벤즈아미드
N-시클로프로필-3-플루오로-4-메틸-5-[3-(2,2,2-트리플루오로-1,1-디메틸에틸)[1,2,4]트리아졸로-[4,3-a]피리딘-7-일]벤즈아미드
N-시클로프로필-4-메틸-3-(3-피리미딘-5-일[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)벤즈아미드
N-시클로프로필-4-메틸-3-[3-(트리플루오로메틸)[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-7-일]벤즈아미드
N-시클로프로필-3-플루오로-4-메틸-5-(3-피리미딘-5-일[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)벤즈아미드
7-{5-[(시클로프로필아미노)카르보닐]-3-플루오로-2-메틸페닐}[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3-카르복사미드.
이 중 눈에 띄는 관심 대상은 하기이다:
3-(3-tert-부틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-N-시클로프로필-4-메틸벤즈아미드
N-시클로프로필-3-(3-이소프로필-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-4-메틸벤즈아미드
3-(3-(2-클로로페닐)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-N-시클로프로필-4-메틸벤즈아미드
3-(3-tert-부틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-N-시클로프로필-5-플루오로-4-메틸벤즈아미드
N-시클로프로필-3-[3-(2-플루오로페닐)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-7-일]-4-메틸-벤즈아미드
3-(3-tert-부틸-6-플루오로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-N-시클로프로필-4-메틸벤즈아미드
3-(3-tert-부틸-6-플루오로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-N-시클로프로필-5-플루오로-4-메틸벤즈아미드
3-(3-tert-부틸-6,8-디플루오로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-N-시클로프로필-4-메틸벤즈아미드
3-(3-tert-부틸-6,8-디플루오로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-N-시클로프로필-5-플루오로-4-메틸벤즈아미드
N-시클로프로필-3-(6,8-디플루오로-3-이소프로필[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-5-플루오로-4-메틸벤즈아미드
3-(3-(2-클로로페닐)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-N-시클로프로필-5-플루오로-4-메틸벤즈아미드
N-시클로프로필-3-플루오로-5-(3-이소프로필[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-4-메틸벤즈아미드.
본 발명의 추가적인 특징에 따라, 일반식 (I)의 화합물은 하기의 도 1에 도해된 합성 계획에 따라 제조된다.
화학식 (I)의 3-([1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)벤즈아미드 유도체는 자체적으로 공지된 방법에 의해 약학적으로 가능한 염 또는 N-옥사이드로 변환될 수 있다. 바람직한 염은 유기 또는 무기산 예컨대 푸마르산, 타르타르산, 숙신산 또는 염산으로의 처리로써 수득 가능한 산 첨가 염이다.
본 발명의 화합물은 하기 계획에 도해된 것과 같은 방법에 의해 제조될 수 있다. 용매, 온도, 압력 및 다른 반응 조건이 당해 기술 분야의 통상의 지식 중 하나에 의해 쉽게 선택될 수 있다. 출발 물질은 시판되거나 또는 공지된 방법을 사용하여 당해 기술 분야의 통상의 지식 중 하나에 의해 쉽게 제조될 수 있다. 하기에 기재된 모든 계획 및 화합물에 대해서, R1, R2, R3, L, R4, R5, Y1 및 Y2는 일반식 (I)의 화합물에 대해 기재한 바와 같다.
본 발명의 추가적인 특징에 따라, 일반식 (I)의 화합물은 하기 도 1에 나타낸 바와 같이, 화학식 (III)의 7-할로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘 (여기서 X1은 요오드, 브롬 또는 수소 원자를 나타냄) 및 보로란 유도체 (IIA), 보론산 (IIB) 또는 방향족 요오드 유도체 (IIC) 사이의 커플링 반응에 의해 제조될 수 있다. a
도 1
일반식 (I)의 화합물은 전형적인 스즈키-미야우라 반응 조건 (Miyaura, N.; Suzuki, A. Chem . Rev. 1995, 95, 2457)을 사용하여, 예컨대 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) 또는 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센] 팔라듐(II) 디클로라이드 디클로로메탄 착물 (1:1)의 존재 하에, 염기 예컨대 나트륨 또는 세슘 카르보네이트의 수용액 중 용매 예컨대 톨루엔 또는 디옥산 중에서, 화학식 (IIA) 또는 (IIB)의 화합물과 일반식 (III)의 화합물을 반응시켜 제조될 수 있다.
특정 경우에서, Y1 및 Y2는 불소 원자이고, 일반식 (IA)의 화합물은, 도 2에 나타낸 바와 같이 또한 제조될 수 있다.
도 2
일반식 (IA)의 화합물은, 전형적인 네기시 반응 조건 (Negishi, E.-I.; Liu, F. In Metal-Catalyzed Cross-Coupling Reactions; 1998, Diederich, F.; Stang, P.J. eds.; Wiley-VCH Verlag GmbH: Weinheim, Germany, pp 1-47)을 사용하여, 예컨대 테트라키스(트리페닐포스핀) 팔라듐(0) 또는 [1,1'-비스(디페닐포스피노)-페로센] 팔라듐(II) 디클로라이드 디클로로메탄 착물 (1:1) 또는 트리스(디벤질리덴-아세톤)디팔라듐(0)의 존재 하에, 리간드 예컨대 테트라하이드로푸란 중 XANTPHOS 또는 1,1'-비스(디페닐-포스피노)페로센을 사용하여, 화학식 (IIIA)의 화합물 (여기서 X1, L 및 R4는 상기 정의한 바와 같음)과 염기 예컨대 부틸 리튬 또는 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드를 반응시킨 후, 일반식 (IIC)의 화합물과 반응하는 유기아연 화합물이 생성되도록 테트라하이드로푸란 중 아연 클로라이드와 반응시켜 수득될 수 있다.
화학식 (IIA) 및 (IIB)의 화합물은 하기 도 3에 개시된 일반적 합성 방법에 따라 제조될 수 있다.
도 3
화학식 (IIB)의 화합물은, 예를 들어 화학식 (IIC')의 화합물 (여기서 R1, R2 및 R3은 상기 정의된 바와 같고 X2는 할로겐 원자, 특히 요오드 원자 또는 브롬 원자임)을 n-부틸 리튬 및 트리이소프로필 보레이트와, 용매 예컨대 THF 중에서 반응시켜 제조될 수 있다.
화학식 (IIA)의 화합물은, 예를 들어 상기 정의된 바와 같은 화학식 (IIC')의 화합물을 비스(핀나코라토)디보론, [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐 (II) 착물 (PdCl2(ppdf)) 및 칼륨 아세테이트와, 용매 예컨대 DMF 중에서 반응시켜 제조될 수 있다.
화학식 (IIC')의 화합물은 화학식 (X)의 상응하는 산 화합물 (여기서 R2, R3 및 X2는 상기 정의한 바와 같음)로부터, 산을 산의 활성화된 형태, 예를 들어 산 클로라이드로 변환시키고, 예를 들어 티오닐 클로라이드로 처리한 후, 활성화된 산과 반응시켜 아미드 형성 조건 하에 화학식 R1-NH2 (XI)의 아민 화합물 (여기서 R1은 상기 정의한 바와 같음)로 형성시킴으로써 쉽게 제조될 수 있다.
적절한 아미드 형성 조건은 당업계에 잘 공지되어 있으며, 화학식 (X)의 산 또는 이의 활성화된 형태의, 예를 들어 DMF 중의 용액을, 염기 예컨대 트리에틸아민의 존재 하에 화학식 (XI)의 아민으로 처리하는 것을 포함한다.
일반식 (X)의 화합물은 시판되거나 또는 강산 예컨대 트리플릭산의 존재 하에 할로겐화제 예컨대 N-요오도숙신이미드로 일반식 (XII)의 화합물을 직접적으로 할로겐화시켜 제조될 수 있다.
또 다른 대안에서, 화학식 (IIA)의 화합물은, 예를 들어 상기 정의된 바와 같은 화학식 (XIII)의 화합물을, 염기 예컨대 디이소프로필에틸아민의 존재 하에, 아민 및 상응하는 커플화제 예컨대 O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N, N' , N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 (HATU)와 반응시켜 제조될 수 있다.
화학식 (XIII)의 화합물은, 화학식 (IIC')의 화합물로부터 화학식 (IIA)의 화합물을 수득하기 위한 상기 기재한 바와 유사한 방법에 따라 화학식 (X)의 화합물로부터 제조될 수 있다.
일반식 (III)의 화합물은 하기 도 4에 도해된 합성 계획에 따라 제조된다.
도 4
화학식 (V)의 화합물은 화학식 (IV)의 화합물 (여기서 Y1 및 Y2는 상기 정의된 바와 같고, X1은 I, Br 또는 H 원자를 나타내고, X3은 F 또는 Cl 원자를 나타냄)을, 상승된 온도에서 용매 예컨대 에탄올 또는 피리딘 중에서 하이드라진과 반응시켜 제조될 수 있다. 일반식 (IV)의 화합물은 [J. Org . Chem . 1993, 58, 7832-7838]에 기재된 것과 같은 공지된 방법론을 사용하여 제조될 수 있다.
L이 직접 결합인 화학식 (VI)의 화합물은, 화학식 (V)의 화합물을 카르복실산 또는 산 클로라이드 (R4-CO2H 또는 R4 -COCl)와, 카르복실산 커플링화제 예컨대 O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N, N' , N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 (HATU)를 사용하는 아미드 결합 형성 방법을 통해, 염기 예컨대 디이소프로필에틸아민의 존재 하에 또는 산 클로라이드의 경우 염기 예컨대 트리에틸아민의 존재 하에 반응시켜 제조될 수 있다.
대안적으로는, L이 O, S 또는 NH인 화학식 (VI)의 화합물은, 화학식 (V)의 화합물을 클로로포르메이트 (R4-O-COCl), 클로로티올포르메이트 (R4-S-COCl) 또는 이소시아네이트 (R4-N-(CH2)0-1-CO)와 각각, 염기 예컨대 트리에틸아민 또는 디이소프로필에틸아민의 존재 하에 반응시켜 제조될 수 있다.
화학식 (III)의 화합물은, 화학식 (VI)의 화합물을 염화제 예컨대 POCl3와, 순수 또는 불활성 용매 예컨대 톨루엔 중 상승된 온도에서, 또는 미쓰노부성 조건 예컨대 트리페닐포스핀 및 디에틸 아조카르복실레이트를 사용하여 트리메틸실릴아자이드 및 염기 예컨대 테트라하이드로푸란 중 트리에틸아민 또는 디이소프로필에틸아민의 존재 하에 반응시켜 제조될 수 있다.
화학식 (VII)의 화합물은, 화학식 (V)의 화합물을 불활성 용매 예컨대 테트라하이드로푸란 중 카르보닐화제 예컨대 카르보닐디이미다졸 또는 트리포스겐과 반응시켜 제조될 수 있다. 화학식 (VIII)의 화합물은 화학식 (VII)의 화합물을 염화제 예컨대 POCl3와, 순수 또는 불활성 용매 예컨대 톨루엔 중 상승된 온도에서 추가적으로 처리하여 제조될 수 있다.
일반식 (III)의 화합물은, 염기의 존재 하에 불활성 용매 예컨대 THF 중에서, 화합물 R4-L-H (여기서 L은 O, S 또는 NR5-(CH2)0-1임)의 염기를 컨쥬게이션함으로써, 염소 이탈기의 교체를 통해 화학식 (VIII)의 화합물로부터 제조될 수 있다.
화학식 (XII) 및 (IV)의 출발 물질 화합물은 시판되거나 또는 당업계에 이미 공지된 방법론을 사용하여 쉽게 제조될 수 있다.
생물학적 시험
억제 분석
96-웰 마이크로타이터 플레이트 (Corning, catalog number # 3686)에서 50 mM HEPES pH 7.5, 10 mM MgCl2, 1.75 mM Na3VO4로 구성된 총 부피 50 μl의 분석 완충액을 사용하여 효소 활성 분석을 수행하였다.
다양한 농도의 시험 화합물 또는 비히클 대조군을 1시간 동안 0.055 μg/ml의 인간 p38알파 (SAPKa) 효소 (University of Dundee에서 수득)로 예비 인큐베이션하였다. 바이오티닐화된 ATF2 기질 및 ATP를 이의 Km 값 근처의 농도로 첨가하여 (각각 최종 농도 0.62μM 및 60μM) 반응을 시작하고, 25℃에서 1시간 동안 발생시켰다. 검출 시약, 스트렙타비딘-XL665 및 유러퓸 크립테이트와 커플링된 항-포스포잔기 항체의 첨가는, 크립테이트 및 XL665 형광체의 병렬을 야기하였고, 형광 에너지 전달 (FRET)을 일으킨다. FRET 세기는 결합된 크립테이트 항체의 양에 의존하는데, 이는 기질 인산화의 정도에 비례한다. FRET 세기는 Victor 2V 스펙트로플루오로미터를 사용하여 측정하였다.
비선형 회귀 (힐 방정식)로 데이터를 분석하여 용량-반응 곡선을 생성시켰다. 계산된 IC50 값은 최대 FRET 세기에서 50% 감소를 일으킨 시험 화합물의 농도이다.
표 1은 본 발명의 일부 화합물의 p38 억제 활성 분석을 나타낸다.
표 1
| 실시예 | p38α IC50 (nM) |
| 1 | 16 |
| 6 | 6 |
| 7 | 75 |
| 9 | 2 |
| 12 | 1.3 |
| 16 | 83 |
| 18 | 3.2 |
| 19 | 2 |
| 23 | 10 |
| 26 | 81 |
| 28 | 3 |
| 30 | 38 |
| 31 | 0.3 |
| 33 | 30 |
| 35 | 15.4 |
| 38 | 38 |
| 42 | 46 |
| 45 | 3.1 |
| 46 | 11.9 |
| 47 | 15.4 |
표 1로부터, 화학식 (I)의 화합물이 p38 미토겐-활성화 단백질 키나아제의 잠재적 억제제임을 알 수 있다. 본 발명의 바람직한 3-([1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)벤즈아미드 유도체는 1 μM 미만, 바람직하게는 100 nM 미만, 보다 바람직하게는 80 nM 미만 및 가장 바람직하게는 50 nM 미만의 p38α의 억제의 IC50 값을 갖는다.
기능적 분석
TNFα생성을 억제하는데 있어서의 화합물의 활성을, 인간 단핵 세포성 세포주 THP-1을 사용하여 세포 분석으로 측정하였다. 상기 목적을 위해, 2x105 세포/웰을 조직-배양 처리된 둥근 바닥 96-웰 플레이트에서 RPMI (10% FCS, L-Gln 2mM, Hepes 완충액 10 mM, 나트륨 피루베이트 1 mM, 글루코오스 4.5 gr/L, HNaCO3 1.5 g/L 및 베타-머캅토에탄올 50 μM)에서, 원하는 시험 농도의 화합물 및 최종 10 μg/ml 농도의 LPS (Sigma, L2630)와 함께 플레이팅하였다. 화합물을 1 mM의 농도에서 100% DMSO에 재현탁하고 배지 중 10x 희석에서 이를 적정하였다. 대조군은 자극된 세포 단독 및 화합물 비히클의 최고 농도 (1% DMSO)로 처리된 자극된 세포를 포함하였다. 세포를 5% CO2 대기 중 37℃에서 5시간 동안 인큐베이션하였다. 세포 상청액을 원심분리로 회수하고 표준 인간 TNFαELISA (RnD systems)에서 시험하기 전 5배 희석하였다.
데이터를 비선형 회귀 (힐 방정식)로 분석하여 용량-반응 곡선을 생성시켰다. 계산된 IC50 값은 최대 TNFα 생성에서 50% 감소를 일으킨 시험 화합물의 농도이다.
본 발명의 화합물은 TNFα 생성의 양호한 억제제이다. 본 발명의 바람직한 3-([1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)벤즈아미드 유도체는 100 μM 미만, 바람직하게는 10 μM 미만, 보다 바람직하게는 1 μM 및 가장 바람직하게는 100 nM 미만의, TNFα 생성 억제에 대한 IC50 값을 갖는다.
본 발명의 3-([1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)벤즈아미드 유도체는 p38 미토겐-활성화 단백질 키나아제의 억제에 의해 개선될 수 있는 것으로 공지된 질환의 치료 또는 예방에 유용하다. 이러한 질환은, 예를 들어 류마티스 관절염, 허혈 재관류 손상, 국소 뇌허혈, 급성 관동맥 증후군, 천식, COPD, 크론병, 과민성 장 증후군, 성인 호흡곤란 증후군, 골다공증, 알츠하이머병, 류마티스성 척수염, 건선, 죽상동맥경화증, 골관절염 또는 다발 골수종이다.
따라서, 본 발명의 3-([1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)벤즈아미드 유도체 및 이의 약학적으로 가능한 염, 및 상기 화합물 및/또는 이의 염을 포함하는 약학 조성물은, 본 발명의 3-([1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)벤즈아미드 유도체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 유효량을 이러한 치료를 필요로 하는 대상에 투여하는 것을 포함하는 인간 신체의 장애의 치료 방법에 사용될 수 있다.
본 발명의 3-([1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)벤즈아미드 유도체가 호흡기 질환 예컨대 천식, 만성 폐쇄 폐 장애, 폐 섬유증 또는 폐기종의 치료에 사용되는 경우, 하기와 같은 호흡기 질환의 치료에 유용한 것으로 공지된 다른 활성 화합물과 조합하여 이를 사용하는 것이 유리할 수 있다: (1) M3 무스카린 수용체의 기항제, (2) β2-작용제, (3) PDE4 억제제, (4) 코르티오코스테로이드, (5) 류코트리엔 D4 길항제, (6) egfr-키나아제의 억제제, (7) A2B 아데노신 수용체의 길항제, (8) NK1 수용체 작용제, (9) CRTh2 길항제, (10) syk 키나아제 억제제, (11) CCR3 길항제 및 (12) VLA-4 길항제.
본 발명은 또한 본 발명의 3-([1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)벤즈아미드 유도체 및 하기로 이루어지는 군에서 선택된 또 다른 활성 화합물을 포함하는 약학 조성물을 제공한다: (1) M3 무스카린 수용체의 길항제, (2) β2-작용제, (3) PDE 4 억제제, (4) 코르티오코스테로이드, (5) 류코트리엔 D4 길항제, (6) egfr-키나아제의 억제제, (7) A2B 아데노신 수용체의 길항제, (8) NK1 수용체 작용제, (9) CRTh2 길항제, (10) syk 키나아제 억제제 , (11) CCR3 길항제, (12) VLA-4 길항제 및 (13) 질환 개질 항류마티스 약물 (DMARD) 예컨대 메토트렉세이트.
본 발명의 3-([1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)벤즈아미드 유도체가 호흡기 질환 예컨대 천식, 만성 폐쇄 폐 장애, 폐 섬유증, 폐기종의 치료에 사용되는 경우, 하기와 같은 호흡기 질환의 치료에 유용한 것으로 공지된 다른 활성 화합물과 조합하여 이를 사용하는 것이 유리할 수 있다: (1) M3 무스카린 수용체의 길항제, (2) β2-작용제, (3) PDE4 억제제, (4) 코르티오코스테로이드, (5) CysLT1 및/또는 CysLT2 길항제, (6) egfr-키나아제의 억제제, (7) A2b 길항제, (8) NK1 수용체 작용제, (9) CRTh2 길항제, (10) syk 키나아제 억제제, (11) CCR3 길항제 및 (12) VLA-4 길항제.
본 발명의 3-([1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)벤즈아미드 유도체가 자가면역 질환 예컨대 건선, 류마티스 관절염, 건선 관절염, 강직척추염, 라이터 증후군, 섬유근육통, 염증성 장 질환 예컨대 궤양 대장염 및 크론병, 다발경화증, 당뇨병, 사구체신염, 전신 홍반 루푸스, 공피증, 만성 갑상샘염, 그레이브병, 용혈빈혈, 자가면역 위염, 자가면역 호중구감소, 저혈소판증, 자가면역 만성 활성 간염, 중증 근육무력증, 또는 에디슨병의 치료에 사용되는 경우, 하기와 같은 자가면역 질환의 치료에 유용한 것으로 공지된 다른 활성 화합물과 조합하여 이를 사용하는 것이 유리할 수 있다: PDE4 억제제, CysLT1 및/또는 CysLT2 길항제, egfr-키나아제의 억제제, A2b 길항제, NK1 수용체 작용제, CCR3 길항제, VLA-4 길항제 및 질환 개질 항류마티스 약물 (DMARD).
본 발명의 p38 미토겐-활성화 단백질 키나아제의 억제제와 조합될 수 있는 적절한 M3 길항제 (항콜린성)의 예는 티오트로퓸 염, 옥시트로퓸 염, 플루트로퓸염, 이프라트로퓸 염, 글리코피로늄 염, 트로스퓸 염, 레바트로페이트, 에스파트로페이트, 3-[2-하이드록시-2,2-비스(2-티에닐)아세톡시]-1-(3-페녹시프로필)-1-아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 염, 1-(2-페닐에틸)-3-(9H-잔텐-9-일카르보닐옥시)-1-아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 염, 2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴나졸린-3-카르복실산 엔도-8-메틸-8-아자비시클로[3.2.1]옥트-3-일 에스테르 염 (DAU-5884), 3-(4-벤질피페라진-1-일)-1-시클로부틸-1-하이드록시-1-페닐프로판-2-온 (NPC-14695), N-[1-(6-아미노피리딘-2-일메틸)피페리딘-4-일]-2(R)-[3,3-디플루오로-1(R)-시클로펜틸]-2-하이드록시-2-페닐아세트아미드 (J-104135), 2(R)-시클로펜틸-2-하이드록시-N-[1-[4(S)-메틸헥실]피페리딘-4-일]-2-페닐아세트아미드 (J-106366), 2(R)-시클로펜틸-2-하이드록시-N-[1-(4-메틸-3-펜테닐)-4-피페리디닐]-2-페닐아세트아미드 (J-104129), 1-[4-(2-아미노에틸)피페리딘-1-일]-2(R)-[3,3-디플루오로시클로펜트-1(R)-일]-2-하이드록시-2-페닐에탄-1-온 (Banyu-280634), N-[N-[2-[N-[1-(시클로헥실메틸)피페리딘-3(R)-일메틸]카르바모일]에틸]카르바모일메틸]-3,3,3-트리페닐프로피온아미드 (Banyu CPTP), 2(R)-시클로펜틸-2-하이드록시-2-페닐아세트산 4-(3-아자비시클로[3.1.0]헥스-3-일)-2-부티닐 에스테르 (Ranbaxy 364057), UCB-101333, Merck의 OrM3, 7-엔도-(2-하이드록시-2,2-디페닐아세톡시)-9,9-디메틸-3-옥사-9-아조니아트리시클로[3.3.1.0(2,4)]노난 염, 7-(2,2-디페닐프로피오닐옥시)-7,9,9-트리메틸-3-옥사-9-아조니아트리시클로[3.3.1.0*2,4*]노난 염, 7-하이드록시-7,9,9-트리메틸-3-옥사-9-아조니아트리시클로[3.3.1.0*2,4*]노난 9-메틸-9H-플루오렌-9-카르복실산 에스테르 염이며, 임의로는 이의 라세메이트, 이의 에난티오머, 이의 편좌우이성체 및 이의 혼합물 형태인 모든 것, 및 임의로는 이의 약물학적으로 혼화 가능한 산 첨가 염 형태이다. 이들 염 중 클로라이드, 브로마이드, 요오디드 및 메탄 설포네이트가 바람직하다.
본 발명의 p38 미토겐-활성화 단백질 키나아제의 억제제와 조합될 수 있는 적절한 β2-작용제의 예는: 아르포르모테롤, 밤부테롤, 비톨테롤, 브록사테롤, 카부테롤, 클렌부테롤, 도펙사민, 페노테롤, 포르모테롤, 헥소프레날린, 이부테롤, 이소에타린, 이소프레날린, 레보살부타몰, 마부테롤, 멜루아드린, 메타프로테네롤, 놀로미롤, 오르시프레날린, 피르부테롤, 프로카테롤, 레프로테롤, 리토드린, 리모테롤, 살부타몰, 살메파몰, 살메테롤, 시베나데, 소테네롯, 설폰테롤, 테르부탈린, 티아르아미드, 툴로부테롤, GSK-597901, 밀베테롤, GSK-678007, GSK-642444, GSK-159802, LAS100977, HOKU-81, KUL-1248, 카르모테롤, 인다카테롤 및 5-[2-(5,6-디에틸인단-2-일아미노)-1-하이드록시에틸]-8-하이드록시-1H-퀴놀린-2-온, 4-하이드록시-7-[2-{[2-{[3-(2-페닐에톡시)프로필]설포닐}에틸]아미노}에틸]-2(3H)-벤조티아졸론, 1-(2-플루오로-4-하이드록시페닐)-2-[4-(1-벤즈이미다졸릴)-2-메틸-2-부틸아미노]에탄올, 1-[3-(4-메톡시벤질아미노)-4-하이드록시페닐]-2-[4-(1-벤즈이미다졸릴)-2-메틸-2-부틸아미노]에탄올, 1-[2H-5-하이드록시-3-옥소-4H-1,4-벤족사진-8-일]-2-[3-(4-N,N-디메틸아미노페닐)-2-메틸-2-프로필아미노]에탄올, 1-[2H-5-하이드록시-3-옥소-4H-1,4-벤족사진-8-일]-2-[3-(4-메톡시페닐)-2-메틸-2-프로필아미노]에탄올, 1-[2H-5-하이드록시-3-옥소-4H-1,4-벤족사진-8-일]-2-[3-(4-n-부틸옥시페닐)-2-메틸-2-프로필아미노]에탄올, 1-[2H-5-하이드록시-3-옥소-4H-1,4-벤족사진-8-일]-2-{4-[3-(4-메톡시페닐)-1,2,4-트리아졸-3-일]-2-메틸-2-부틸아미노}에탄올, 5-하이드록시-8-(1-하이드록시-2-이소프로필아미노부틸)-2H-1,4-벤족사진-3-(4H)-온, 1-(4-아미노-3-클로로-5-트리플루오로메틸페닐)-2-tert-부틸아미노)에탄올 및 1-(4-에톡시카르보닐아미노-3-시아노-5-플루오로페닐)-2-(tert-부틸아미노)에탄올, 임의로는 이의 라세메이트, 이의 에난티오머, 이의 편좌우이성체, 및 이의 혼합물의 형태, 및 임의로는 이의 약물학적으로 혼화 가능한 산 첨가 염 및 스페인 특허 출원 번호 P200501229 및 P200601082에 청구된 화합물이다. β2-작용제가 염 또는 유도체의 형태인 경우, 나트륨 염, 설포벤조에이트, 포스페이트, 이소니코티네이트, 아세테이트, 프로피오네이트, 이중수소 포스페이트, 팔미테이트, 피발레이트, 푸마레이트, 푸로에이트, 지나포에이트 또는 이의 혼합물에서 선택된 형태인 것이 특히 바람직하다.
하기의 β2-작용제가 화학식 (I)의 화합물과의 조합을 위한 특별한 관심 대상의 것이다: 아르포르모테롤, 밤부테롤, 비톨테롤, 브록사테롤, 카르부테롤, 클렌부테롤, 도펙사민, 페노테롤, 포르모테롤, 헥소프레날린, 이부테롤, 이소프레날린, 레보살부타몰, 마부테롤, 멜루아드린, 놀로미롤, 오르시프레날린, 피르부테롤, 프로카테롤, (R,R)-포르모테롤, 레프로테롤, 리토드린, 리모테롤, 살부타몰, 살메테롤, 시베나데, 설폰테롤, 테르부탈린, 툴로부테롤, GSK-597901, 밀베테롤, LAS100977, KUL-1248, 카르모테롤 및 인다카테롤, 임의로는 이의 라세메이트, 이의 에난티오머, 이의 편좌우이성체, 및 이의 혼합물의 형태, 및 임의로는 이의 약물학적으로 혼화 가능한 산 첨가 염.
가장 바람직한 것은 하기의 β2-작용제이다: 포르모테롤, 살메테롤 및 GSK-597901, 밀베테롤, LAS100977 및 인다카테롤, 임의로는 이의 라세메이트, 이의 에난티오머, 이의 편좌우이성체 및 이의 혼합물의 형태, 및 임의로는 이의 약물학적으로 혼화 가능한 산 첨가 염. 보다 바람직한 것은 살메테롤 및 포르모테롤이다.
본 발명의 p38 미토겐-활성화 단백질 키나아제의 억제제와 조합될 수 있는 적절한 PDE4 억제제의 예는 덴부필린, 롤리프람, 시팜필린, 아로필린, 필라미나스트, 피클라밀라스트, 메소프람, 드로타베린 하이드로클로라이드, 리리밀라스트, 실로밀라스트, 오글레밀라스트, 아프레밀라스트, 6-[2-(3,4-디에톡시페닐)티아졸-4-일]피리딘-2-카르복실산 (테토밀라스트), (R)-(+)-4-[2-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-2-페닐에틸]피리딘, N-(3,5-디클로로-4-피리디닐)-2-[1-(4-플루오로벤질)-5-하이드록시-1H-인돌-3-일]-2-옥소아세트아미드(GSK-842470), 9-(2-플루오로벤질)-N6-메틸-2-(트리플루오로메틸)아데닌, N-(3,5-디클로로-4-피리디닐)-8-메톡시퀴놀린-5-카르복사미드, N-[9-메틸-4-옥소-1-페닐-3,4,6,7-테트라하이드로피롤로[3,2,1-jk][1,4]벤조디아제핀-3(R)-일]피리딘-4-카르복사미드, 3-[3-(시클로펜틸옥시)-4-메톡시벤질]-6-(에틸아미노)-8-이소프로필-3H-푸린 하이드로클로라이드, 4-[6,7-디에톡시-2,3-비스(하이드록시메틸)나프탈렌-1-일]-1-(2-메톡시에틸)피리딘-2(1H)-온, 2-카르보메톡시-4-시아노-4-(3-시클로프로필메톡시-4-디플루오로메톡시페닐)시클로헥산1-온, 시스[4-시아노-4-(3-시클로프로필메톡시-4-디플루오로메톡시페닐)시클로헥산-1-올, ONO-6126 (Eur Respir J 2003, 22(Suppl. 45): Abst 2557) 및 PCT 특허 출원 번호 WO03/097613, WO2004/058729 A1, WO 2005/049581 A1, WO 2005/123693 및 WO 2005/123692에 청구된 화합물이다.
본 발명의 p38 미토겐-활성화 단백질 키나아제의 억제제와 조합될 수 있는 적절한 코르티코스테로이드 및 글루코코르티코이드의 예는 프레드니솔론, 메틸프레드니솔론, 덱사메타손, 덱사메타손 시페실레이트, 나플로코르트, 데플라자코르트, 할로프레돈 아세테이트, 부데소니드, 베클로메타손 디프로피오네이트, 하이드로코르티손, 트리암시놀론 아세토니드, 플루오시놀론 아세토니드, 플루오시노니드, 클로코르톨론 피발레이트, 메틸프레드니솔론 아세포네이트, 덱사메타손 팔미토에이트, 티프레단, 하이드로코르티손 아세포네이트, 프레드니카르베이트, 알클로메타손 디프로피오네이트, 할로메타손, 메틸프레드니솔론 술레프타네이트, 모메타손 푸로에이트, 리멕솔론, 프레드니솔론 파르네실레이트, 시클레소니드, 부틱소코르트 프로피오네이트, RPR-106541, 데프로돈 프로피오네이트, 플루티카손 프로피오네이트, 플루티카손 푸로에이트, 할로베타솔 프로피오네이트, 로테프레드놀 에타보네이트, 베타메타손 부티레이트 프로피오네이트, 플루니솔리데, 프레드니손, 덱사메타손 나트륨 포스페이트, 트리암시놀론, 베타메타손 17-발러레이트, 베타메타손, 베타메타손 디프로피오네이트, 하이드로코르티손 아세테이트, 하이드로코르티손 나트륨 숙시네이트, 프레드니솔론 나트륨 포스페이트 및 하이드로코르티손 프로부테이트이다.
본 발명의 p38 미토겐-활성화 단백질 키나아제의 억제제와 조합될 수 있는 적절한 CysLT1 및/또는 CysLT2 길항제의 예는 토메루카스트, 이부디라스트, 포빌루카스트, 프란루카스트 하이드레이트, 자피르루카스트, 리토루카스트, 베르루카스트, 수루카스트, 티페루카스트, 시나루카스트, 이라루카스트 나트륨, 마시루카스트, 몬테루카스트 나트륨, 5-[3-[3-(2-퀴놀리닐메톡시)페녹시]프로필]-1H-테트라졸, (E)-8-[2-[4-[4-(4-플루오로페닐)부톡시]페닐]비닐]-2-(1H-테트라졸-5-일)-4H-벤조피란-4-온 나트륨 염, 2-[N-[4-(4-클로로페닐설폰아미도)부틸]-N-[3-(4-이소프로필티아졸-2-일메톡시)벤질]설파모일]벤조산, (3R,4R)-3-[6-(5-플루오로벤조티아졸-2-일메톡시)-4-하이드록시-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-3-일메틸]벤조산, 2-[2-[2-(4-tert-부틸티아졸-2-일)벤조푸란-5-일옥시메틸]페닐]아세트산 하이드로클로라이드, 5-[2-[4-(퀴놀린-2-일메톡시)페녹시메틸]벤질]-1H-테트라졸, (E)-2,2-디에틸-3'-[2-[2-(4-이소프로필)티아졸릴]에테닐]숙시날린산; 4-[4-[3-(4-아세틸-3-하이드록시-2-프로필페녹시)프로필설포닐]페닐]-4-옥소부티르산, [[5-[[3-(4-아세틸-3-하이드록시-2-프로필페녹시)프로필]티오]-1,3,4-티아디아졸-2-일]티오]아세트산, 9-[(4-아세틸-3-하이드록시-2-n-프로필페녹시)메틸]-3-(1H-테트라졸-5-일)-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-4-온, 5-[3-[2-(7-클로로퀴놀린-2-일)비닐]페닐]-8-(N,N-디메틸카르바모일)-4,6-디티아옥탄산 나트륨 염; 3-[1-[3-[2-(7-클로로퀴놀린-2-일)비닐]페닐]-1-[3-(디메틸아미노)-3-옥소프로필설파닐]메틸설파닐]프로피온산 나트륨 염, 6-(2-시클로헥실에틸)-[1,3,4]티아디아졸로[3,2-a]-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-9(1H)-온, (R)-3-[2-메톡시-4-[N-(2-메틸페닐설포닐)카르바모일]벤질]-1-메틸-N-(4,4,4-트리플루오로-2-메틸부틸)인돌-5-카르복사미드, MCC-847 (AstraZeneca사제), (+)-4(S)-(4-카르복시페닐티오)-7-[4-(4-페녹시부톡시)페닐]-5(Z)-헵텐산 및 PCT 특허 출원 WO2004/043966A1에 청구된 화합물이다.
본 발명의 p38 미토겐-활성화 단백질 키나아제의 억제제와 조합될 수 있는 적절한 egfr-키나아제의 억제제의 예는 팔리페르민, 세툭시맙, 제피티닙, 레피페르민, 에르로티닙 하이드로클로라이드, 카네르티닙 디하이드로클로라이드, 라파티닙 및 N-[4-(3-클로로-4-플루오로페닐아미노)-3-시아노-7-에톡시퀴놀린-6-일]-4-(디메틸아미노)-2(E)-부텐아미드이다.
본 발명의 p38 미토겐-활성화 단백질 키나아제의 억제제와 조합될 수 있는 적절한 A2b 아데노신 수용체의 길항제의 예는 CV Therapeutics사제 CVT-6883, 4-(1-부틸잔틴-8-일)벤조산, 8-[1-[3-(4-클로로페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일메틸]-1H-피라졸-4-일]-1,3-디프로필잔틴, N-(1,3-벤조디옥솔-5-일)-2-[5-(1,3-디프로필잔틴-8-일)-1-메틸-1H-피라졸-3-일옥시]아세트아미드, 8-[4-[5-(2-메톡시페닐)-1,2,4-옥사디아졸-3-일메톡시]페닐]-1,3-디프로필잔틴, 3-[5-(2-메틸-1H-이미다졸-1-일)-2-(피라진-2-일아미노)티아졸-4-일]벤조니트릴, 4-(2,6-디옥소-1-프로필-2,3,6,7-테트라하이드로-1H-푸린-8-일)벤젠설폰산, 1-[2-[8-(3-플루오로페닐)-9-메틸-9H-아데닌-2-일]에티닐]시클로펜타놀 하이드로클로라이드, N-(2-아세틸페닐)-2-[4-(1,3-디프로필잔틴-8-일)페녹시]아세트아미드, N-(4-아세틸페닐)-2-[4-(1,3-디프로필잔틴-8-일)페녹시]아세트아미드, N-(4-시아노페닐)-2-[4-(1,3-디프로필잔틴-8-일)페녹시]아세트아미드, 4-(3,4-디클로로페닐)-5-(4-피리디닐)티아졸-2-아민 또는 국제 특허 출원 WO 2005/040155 A1, WO2005/100353 A1, WO 2007/039297 및 WO2007/017096 A1의 화합물이다.
본 발명의 p38 미토겐-활성화 단백질 키나아제의 억제제와 조합될 수 있는 적절한 NK1-수용체 길항제의 예는 놀피탄튬 베실레이트, 다피탄트, 라네피탄트, 보포피탄트 하이드로클로라이드, 아프레피탄트, 에즐로피탄트, N-[3-(2-펜틸페닐)프로피오닐]-트레오닐-N-메틸-2,3-데하이드로티로실-류실-D-페닐알라닐-알로-트레오닐-아스파라기닐-세린 C-1.7-O-3.1 락톤, 1-메틸인돌-3-일카르보닐-[4(R)-하이드록시]-L-프로릴-[3-(2-나프틸)]-L-알라닌 N-벤질-N-메틸아미드, (+)-(2S,3S)-3-[2-메톡시-5-(트리플루오로메톡시)벤질아미노]-2-페닐피페리딘, (2R,4S)-N-[1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-2-(4-클로로벤질)피페리딘-4-일]퀴놀린-4-카르복사미드, 3-[2(R)-[1(R)-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]에톡시]-3(S)-(4-플루오로페닐)몰폴린-4-일메틸]-5-옥소-4,5-디하이드로-1H-1,2,4-트리아졸-1-포스핀산 비스(N-메틸-D-글루카민) 염; [3-[2(R)-[1(R)-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]에톡시]-3(S)-(4-플루오로페닐)-4-몰포리닐메틸]-2,5-디하이드로-5-옥소-1H-1,2,4-트리아졸-1-일]포스폰산 1-데옥시-1-(메틸아미노)-D-글루시톨 (1:2) 염, 1'-[2-[2(R)-(3,4-디클로로페닐)-4-(3,4,5-트리메톡시벤조일)몰폴린-2-일]에틸]스피로[벤조[c]티오펜-1(3H)-4'-피페리딘] 2(S)-옥사이드 하이드로클로라이드 및 Eur Respir J 2003, 22(Suppl. 45): Abst P2664에 기재된 화합물 CS-003이다.
본 발명의 p38 미토겐-활성화 단백질 키나아제의 억제제와 조합될 수 있는 적절한 CRTh2 길항제의 예는 2-[5-플루오로-2-메틸-1-[4-(메틸설포닐)페닐설포닐]-1H-인돌-3-일]아세트산, 라마트로반, [(3R)-4-(4-클로로벤질)-7-플루오로-5-(메틸설포닐)-1,2,3,4테트라하이드로시클로펜타[b]인돌-3-일]아세트산 및 (1R,2R,3S,5S)-7-[2-(5-하이드록시벤조티오펜-3-일카르복사미도)-6,6-디메틸비시클로[3.1.1]헵트-3-일]-5(Z)-헵텐산이다.
본 발명의 p38 미토겐-활성화 단백질 키나아제의 억제제와 조합될 수 있는 적절한 Syk 키나아제 억제제의 예는 피세아탄놀, 2-(2-아미노에틸아미노)-4-[3-(트리플루오로메틸)페닐아미노] 피리미딘-5-카르복사미드, R-091 (Rigel사제), R-112 (Rigel사제), R-343 (Rigel사제), R-788 (Rigel사제), 6-[5-플루오로-2-(3,4,5-트리메톡시페닐아미노)피리미딘-4-일아미노]-2,2-디메틸-3,4-디하이드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-3-온 벤젠설포네이트, 1-(2,4,6-트리하이드록시페닐)-2-(4-메톡시페닐)에탄-1-온, N-[4-[6-(시클로부틸아미노)-9H-푸린-2-일아미노]페닐]-N-메틸아세트아미드, 2-[7-(3,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-c]피리미딘-5-일아미노]피리딘-3-카르복사미드 디하이드로클로라이드 및 AVE-0950 (Sanofi-Aventis사제)이다.
본 발명의 p38 미토겐-활성화 단백질 키나아제의 억제제와 조합될 수 있는 CCR3 길항제의 예는 4-[3-[4-(3,4-디클로로벤질)몰폴린-2(S)-일메틸]우레이도메틸]벤즈아미드, N-[1(R)-[4-(3,4-디클로로벤질)피페리딘-1-일메틸]-2-메틸프로필]-N'-(3,4,5-트리메톡시페닐)우레아, N-[1(S)-[4-(4-클로로벤질)피페리딘-1-일메틸]-2-하이드록시프로필]-N'-(3,4,5-트리메톡시페닐)우레아, 3-[3-(3-아세틸페닐)우레이도]-2-[4-(4-플루오로벤질)피페리딘-1-일메틸]-N-메틸벤즈아미드, 4-(3,4-디클로로벤질)-1-메틸-1-[3-메틸-2(R)-[3-(3,4,5-트리메톡시페닐)우레이도]부틸]피페리듐 클로라이드, N-[2-[4(R)-(3,4-디클로로벤질)피롤리딘-2(S)-일]에틸]-2-[5-(3,4-디메톡시페닐]피리미딘-2-일설파닐]아세트아미드, CRIC-3 (IPF Pharmaceuticals사제), 2(R)-[1-[1-(2,4-디클로로벤질)-4(S)-(3-티에닐)피롤리딘-3(S)-일메틸]피페리딘-4-일메틸]펜탄산, 8-[1-(2,4-디클로로벤질)-4(S)-(3-티에닐)피롤리딘-3(S)-일메틸]-3,3-디프로필-1-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-2(S)-카르복실산, 11-[1-(2,4-디클로로벤질)-4(S)-(3-티에닐)피롤리딘-3(S)-일메틸]-3,14-디옥사-11-아자디스피로[5.1.5.2]펜타데칸-15(S)-카르복실산, W-56750 (Mitsubishi Pharma사제), N-[1(S)-[3엔도-(4-클로로벤질)-8-아자비시클로[3.2.1]옥트-8-일메틸]-2(S)-하이드록시프로필]-N'-(3,4,5-트리메톡시페닐)우레아, N-(3-아세틸페닐)-N'-[(1R,2S)-2-[3(S)-(4-플루오로벤질)피페리딘-1-일메틸]시클로헥실]우레아 벤젠설포네이트, 트랜스-1-(시클로헵틸메틸)-4-(2,7-디클로로-9H-잔텐-9-일카르복사미도)-1-메틸피페리듐 요오디드, GW-782415 (GlaxoSmithKline사제), GW-824575 (GlaxoSmithKline사제), N-[1'-(3,4-디클로로벤질)-1,4'-바이피페리딘-3-일메틸]퀴놀린-6-카르복사미드, N-[1-(6-플루오로나프탈렌-2-일메틸)피롤리딘-3(R)-일]-2-[1-(3-하이드록시-5-메틸피리딘-2-일카르보닐)피페리딘-4-일리덴]아세트아미드 푸마레이트 및 DIN-106935 (Bristol-Myers Squibb사제).
본 발명의 p38 미토겐-활성화 단백질 키나아제의 억제제와 조합될 수 있는 VLA-4 길항제의 예는 N-[4-[3-(2-메틸페닐)우레이도]페닐아세틸]-L-류실-L-아스파르틸-L-발릴-L-프롤린, 3(S)-[2(S)-[4,4-디메틸-3-[4-[3-(2-메틸페닐)우레이도]벤질]-2,5-디옥소이미다졸리딘-1-일]-4-메틸펜타노일아미노]-3-페닐프로피온산, 2(S)-(2,6-디클로로벤즈아미도)-3-(2',6'-디메톡시바이페닐-4-일)프로피온산, RBx-4638 (Ranbaxy사제), R-411 (Roche사제), RBx-7796 (Ranbaxy사제), SB-683699 (GlaxoSmithKline사제), DW-908e (Daiichi Pharmaceutical사제), RO-0270608 (Roche사제), AJM-300 (Ajinomoto사제), PS-460644 (Pharmacopeia사제) 및 PCT 특허 출원 번호 WO 02/057242 A2 및 WO 2004/099126 A1에 청구된 화합물이다.
본 발명의 p38 미토겐-활성화 단백질 키나아제의 억제제와 조합될 수 있는 질환 개질 항류마티스 약물 (DMAR)의 예는 아우라노핀, 아자티오프린, 부실라민, 시클로스포린, 이구라티모드, 레플루노미드, 메토트렉세이트, 펜토스타틴, 리마칼립 하이드로클로라이드, 로마자리트, 살라조딘, 설파살라진, 테리플루노미드, (E)-5-(3,5-디-tert-부틸-4-하이드록시벤질리덴)-2-에틸이소티아졸리딘 1,1-디옥사이드, 시스-2-(4-클로로페닐)-4,5-디페닐-4,5-디하이드로-1H-이미다졸 하이드로클로라이드, 2-[8-[2-[6-(메틸아미노)피리딜-2-일에톡시]-3-옥소-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-2-벤자제핀-4-(S)-일]아세트산, 4-아세톡시-2-(4-메틸페닐)벤조티아졸, 3-[4-메틸-3-[N-메틸-N-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노]피페리딘-1-일]-3-옥소프로피오니트릴 (CP-690550), 3-데아자아데노신, 6-[5-플루오로-2-(3,4,5-트리메톡시페닐아미노)피리미딘-4-일아미노]-2,2-디메틸-3,4-디하이드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-3-온 벤젠설포네이트 (R-406), Sosei사제 AD-452, Arakis사제 AD-827, British Biotech사제 BB-2983, 4SC사제 SC-12267, Conpharm사제 CPH-82, Roche사제 R-1295, Roche사제 R-1503 및 N2-[3-[1(S)-(2-플루오로바이페닐-4-일)에틸]이속사졸-5-일]몰폴린-4-카르복사미딘 하이드로클로라이드 (SMP-114)이다.
본 발명의 조합물은 p38 미토겐-활성화 단백질 키나아제의 억제에 의해 향상될 수 있는 장애의 치료에 사용될 수 있다. 따라서, 본 출원은 이들 장애의 치료 방법 뿐 아니라, 이들 장애의 치료, 특히 류마티스 관절염의 치료를 위한 약제의 제조에서의 본 발명의 조합물의 용도를 포함한다.
본 발명은 또한 활성 성분으로서, 적어도 화학식 (I)의 3-([1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)벤즈아미드 유도체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염과 함께 약학적으로 허용 가능한 부형제 예컨대 담체 또는 희석제를 포함하는 약학 조성물을 제공한다. 제형의 성질 및 적용 전 추가적으로 희석될 것인지에 따라 활성 성분은 0.001 내지 99 중량%, 바람직하게는 0.01 내지 90 중량%의 조성물을 포함할 수 있다. 바람직하게는 상기 조성물은 경구, 국소, 흡입, 비강, 직장, 경피 또는 주사가능 투여용 적절한 형태로 제조된다. 경구 투여용 조성물은 시럽, 정제, 캡슐, 트로치, 서방정 제제, 속붕해 제제 등의 형태일 수 있다. 국소 투여용 조성물은 크림, 연고, 로션, 비강 분무 또는 연무제 등의 형태일 수 있다. 주사에 의한 투여용 조성물은 피하, 진피, 근육내 또는 정맥내 조성물의 형태일 수 있다. 흡입에 의한 투여용 조성물은 건조 분말, 용액, 분산액 등의 형태일 수 있다.
조합물 중 활성 화합물, 즉 본 발명의 p38 미토겐-활성화 단백질 키나아제의 억제제, 및 다른 임의의 활성 화합물은, 동일 또는 상이한 경로에 의해, 개별, 동시, 부수 또는 순차적 투여로 의도된 동일한 약학 조성물 또는 상이한 조성물과 함께 투여될 수 있다.
본 발명의 한 실행은, 본 발명의 p38 미토겐-활성화 단백질 키나아제의 억제제와 함께, p38 미토겐-활성화 단백질 키나아제의 억제에 반응하는 호흡기 질환의 치료에 유용한 또 다른 활성 화합물과 결합된 동시, 병발, 개별 또는 순차적 사용에 대한 지시 사항을 포함하는 키트의 일부분으로 이루어진다.
본 발명의 또 다른 실행은, 화학식 (I)의 p38 미토겐-활성화 단백질 키나아제의 억제제, 및 p38 미토겐-활성화 단백질 키나아제의 억제에 반응하는 호흡기 질환의 치료에서 동시, 병발, 개별 또는 순차적으로 사용하기 위한 호흡기 질환의 치료에 유용한 또 다른 활성 화합물을 포함하는 패키지로 이루어진다.
본 발명의 조성물을 형성하도록 활성 화합물 또는 이러한 화합물의 염과 혼합되는 약학적으로 허용 가능한 부형제는 자체적으로 잘 공지되어 있으며, 사용된 실재적인 부형제는 그 중에서도 조성물의 의도된 투여 방법에 의존한다.
조성물의 제조에 사용될 수 있는 희석제는, 활성 성분과 혼화 가능한 이들 액체 및 고체 희석제와 함께, 필요하다면 착색제 또는 향미제를 포함한다. 정제 또는 캡슐은 편리하게는 1 내지 500 mg의 활성 성분 또는 동량의 이의 염을 함유할 수 있다.
경구 용도에 적합한 액체 조성물은 용액 또는 현탁액의 형태일 수 있다. 용액은 가용성 염, 또는 활성 화합물의 다른 유도체 (예를 들어 시럽을 형성하기 위한 수크로오스와 함께)의 수용액일 수 있다. 현탁액은 본 발명의 불용성 활성 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 (물과 함께)과, 현탁제 또는 향미제를 함께 포함할 수 있다.
비경구 주사용 조성물은 가용성 염으로부터 제조될 수 있는데, 이는 동결 건조될 수 있거나 또는 될 수 없으며, 무-피로젠 (pyrogen free) 수용성 배지 또는 다른 적합한 비경구 주사 유체에 용해될 수 있다.
흡입에 의한 폐로의 국소 전달용 건조 분말 조성물은, 예를 들어 흡입기 또는 취입기에 사용하기 위한, 예를 들어 박판된 알루미늄 호일의 예를 들어 젤라틴 또는 발포고의 카트리지 및 캡슐에 존재할 수 있다. 일반적으로 제형은 본 발명의 화합물의 흡입용 분말 혼합물 및 적절한 분말 베이스 (담체 물질) 예컨대 락토오스 또는 녹말을 함유한다. 락토오스의 사용이 바람직하다.
제형의 패키징은 단위 용량 또는 다용량 전달에 적절할 수 있다. 다용량 전달의 경우, 제형은 사용시 예비-계량 또는 계량될 수 있다. 따라서 건조 분말 흡입기는 세 군으로 분류된다: (a) 단일 용량 장치, (b) 다중 단위 용량 장치 및 (c) 다용량 장치.
상기 첫 번째 유형의 단일 용량 흡입기에 대해, 단일 용량은 생산자에 의해 대부분 경질 젤라틴 캡슐인 소용기에 칭량된다. 캡슐은 개별적인 상자 또는 용기로부터 취해지고 흡입기의 저장 영역에 삽입되어야 한다. 다음으로, 캡슐은 흡입 공기 흐름의 일부분이 분말 반출을 위해 캡슐을 통과하도록, 또는 흡입 중 원심력에 의해 이들 구멍을 통해 캡슐로부터 분말이 분출되도록 핀 또는 절단날로 개봉 또는 구멍이 내어져야 한다. 흡입 후, 빈 캡슐은 다시 흡입기로부터 제거되어야 한다. 대부분, 흡입기의 분해는 캡슐 삽입 및 제거에 필요한데, 이는 일부 환자에게는 어렵고 부담이 될 수 있는 작업이다. 흡입 분말용 경질 젤라틴 캡슐의 사용과 관련된 다른 결점은 (a) 주변 공기로부터 흡수된 수분에 대한 취약한 보호; (b) 분열 또는 굴곡을 야기할 수 있는 극심한 상대 습도에 캡슐이 이미 노출된 후의 개봉 또는 구멍의 문제점, 및 (c) 캡슐 절편의 가능한 흡입이다. 게다가, 많은 캡슐 흡입기에 대해, 불완전한 방출이 보고되어있다.
일부 캡슐 흡입기는 개별적 캡슐이 수여실에 전달될 수 있는 구획을 갖는데, 여기서, WO 92/03175에서 개시된 바와 같이 구멍 냄 및 비움이 일어난다. 다른 캡슐 흡입기는 용량 분출용 공기 도관을 갖는 선으로 도입될 수 있는 캡슐실을 갖는 회전 구획을 갖는다 (예를 들어 WO91/02558 및 GB 2242134). 이는 다중 단위 용량 흡입기 유형과 발포고 흡입기를 함께 포함하는데, 이는 디스크 또는 스트립에 대한 공급에서 제한된 수의 단위 용량을 갖는다.
발포고 흡입기는 캡슐 흡입기보다 양호한 약제의 수분 보호를 제공한다. 분말에 대한 접근은 덮개 뿐 아니라 발포고 호일을 구멍내거나, 또는 덮개 호일을 떼어냄으로써 수득된다. 발포고 스트립이 디스크 대신 사용되는 경우, 용량의 수가 증가할 수 있으나, 빈 스트립을 교체하는 것이 환자에게는 불편하다. 그러므로, 이러한 장치는 종종 혼합된 용량 시스템 (스트립을 수송시키고 발포고 주머니를 개봉하는데 사용되는 기술을 포함)을 갖는 일회용이다.
다중 용량 흡입기는 예비 측정된 양의 분말 제형을 함유하지 않는다. 이는 상대적으로 큰 용기 및 환자에 의해 작동되어야 하는 용량 측정 규칙으로 이루어진다. 상기 용기는 체적 변위에 의해 분말 벌크로부터 개별적으로 단리되는 다중 용량을 포함한다. 회전 가능 막 (예를 들어 EP0069715) 또는 디스크 (예를 들어 GB 2041763; EP 0424790; DE 4239402 및 EP 0674533), 회전 가능 실린더 (예를 들어 EP 0166294; GB 2165159 및 WO 92/09322) 및 회전 가능 원뿔대 (예를 들어 WO 92/00771)를 포함하는 다양한 용량 측정 규칙이 존재하는데, 모두 용기로부터 분말로 채워져야 할 구멍을 갖는다. 다른 다용량 장치는 용기로부터 전달실 또는 공기 도관으로 특정 부피의 분말을 교체하기 위한 근거리 또는 원주 후미를 갖는 측정 플런저 (예를 들어 EP 0505321, WO 92/04068 및 WO 92/04928), 또는 Novolizer SD2FL (예를 들어 Sofotec)과 같은 측정 슬라이드 (특허 출원 WO 97/000703, WO 03/000325 및 WO 03/061742에 기재됨)를 갖는다.
건조 분말 흡입기를 통한 적용을 제외하고 본 발명의 조성물은 또한 추진체 기체를 통해 또는 이른바 분무기에 의해 작동되는 연무제로 투여될 수 있는데, 이를 통해 약물학적으로 활성인 물질의 용액이 고압 하에 분무되어 흡입 가능한 입자 연무가 생길 수 있다. 이러한 분무기는, 예를 들어 W0 91/14468 및 WO 97/12687에 기재된다.
유효 용량은 보통 1일 당 1~2000 mg의 활성 성분의 범위에 있다. 일간 투약량은 1일 당 1회 이상의 치료, 바람직하게는 1 내지 4회 치료로 투여될 수 있다.
본 발명의 화합물 및 이의 사용을 위한 중간체의 합성은, 본 발명의 범주를 어떤 방법으로도 제한하지 않는, 제조예 (중간체 1~37)를 포함하는 하기의 실시예 (1 내지 53)에 의해 설명된다.
Varian Gemini 300 스펙트로미터에서 1H 핵 자기 공명 스펙트럼을 기록하였다. Buchi B-540 기구를 사용하여 녹는점을 기록하였다. Symmetry C18 (2.1 x 100 mm, 3.5 mm) 컬럼이 장착된 Waters 2795 시스템을 사용하여 크로마토그래피 분리를 수득하였다. ES 이온화를 사용하는 Micromass ZMD 질량 스펙트로미터, 및 Waters 996 다이오드 정렬 검출기를 검출기로서 사용하였다. 이동상은 포름산 (0.46 ml), 암모니아 (0.115 ml) 및 물 (1000 ml) (A) 및 포름산 (0.4 ml), 암모니아 (0.1 ml), 메탄올 (500 ml) 및 아세토니트릴 (500 ml) (B) 였다 (: 초기에는 0% 내지 95%의 B를 20분에서, 이후 95%의 B를 4분에서). 두 주입 사이의 재평형 시간은 5분이었다. 유량은 0.4 ml/분이었다. 주입 부피는 5 μl였다. 다이오드 정렬 크로마토그램은 210 nm에서 처리되었다.
중간체
중간체 1
2-하이드라지닐-4-요오도
피리딘
80 mL의 에탄올 중 2-플루오로-4-요오도피리딘 (Rocca, P. 등 J. Org . Chem . 1993, 58, 7832-7838에서 기재된 바와 같이 제조됨) (8.72 g, 39.1 mmol)의 용액을 20 mL의 하이드라진 하이드레이트로 처리하고, 혼합물을 실온 (24~25℃)에서 20시간 동안 교반하였다. 반응의 끝에서, 혼합물을 진공에서 농축하고 생성된 고체를 헥산/디에틸 에테르의 혼합물 (8.52 g, 93%)로 분쇄하여 원하는 화합물을 수득하고, 이를 추가적인 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
LRMS (m/z): 235 (M+1)+.
1H-NMR δ (CDCl3): 3.78 (brs, 2H), 5.87 (brs, 1H), 7.02 (d, J=5.5 Hz, 1H), 7.19 (s, 1H), 7.77 (d, J=5.5 Hz, 1H).
중간체 2
3-
tert
-부틸-7-요오도-[1,2,4]트리아졸로[4,3-
a
]피리딘
a)
N
'
-(4-
요오도피리딘
-2-일)-2,2-
디메틸프로파노하이드라지드
톨루엔 (140 mL) 중 중간체 1 (7.45 g, 31.70 mmol)의 현탁액에, 아르곤 대기 하에 0℃에서, 이 온도에서 15분 동안 반응을 이탈하는 트리에틸아민 및 피발로일 클로라이드를 첨가하였다. 이후, 반응 혼합물을 실온에서 1.2 시간 동안 교반하였다. 그 후, 혼합물을 물 (200 mL)에 붓고 에틸 아세테이트 (3x200 mL)로 추출하였다. 유기층을 수성 나트륨 바이카르보네이트 (4%) (3x200mL) 및 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 감압 하에 용매를 제거하였다. 생성된 고체 (9.64 g)를 추가적인 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
b) 3-
tert
-부틸-7-
요오도
-[1,2,4]
트리아졸로
[4,3-
a
]피리딘
단계 a)에서 수득한 고체를 인산 옥시클로라이드와 100℃에서 50분 동안 반응시킨 후, 반응물을 얼음에 붓고, 수산화나트륨 8M로 중화한 후 에틸 아세테이트 (500 mL)로 추출하였다. 유기상을 수성 나트륨 바이카르보네이트 (4%), 물 및 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 감압 하에 용매를 제거하였다. 생성된 잔류물을 6.72 g (57%)의 원하는 생성물이 수득되도록 헥산/디에틸 에테르로 분쇄하였다. 다양한 양의 7-클로로 유사체 (약 10%)가 관찰되었으나, 수득한 미정제 생성물을 추가적인 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
LRMS (m/z): 302 (M+1)+.
1H-NMR δ (CDCl3): 1.60 (s, 9H), 7.00 (d, J=7.3 Hz, 1H), 7.93 (d, J=7.3 Hz, 1H), 8.21 (s, 1H).
중간체 3
7-
요오도
-3-이소프로필-[1,2,4]
트리아졸로
[4,3-
a
]피리딘
중간체 2의 합성에 대해 기재된 실험 방법에 따라 중간체 1 및 이소부티릴 클로라이드로부터 백색 고체 (66%)로서 수득하였다.
LRMS (m/z): 288 (M+1)+.
1H-NMR δ (CDCl3): 1.38 (d, J=6.9 Hz, 6H), 3.16 (m, 1H), 7.05 (d, J=6.8 Hz, 1H), 7.65-7.68 (m, 2H).
중간체 4
3-시클로
프로필
-7-요오도-[1,2,4]트리아졸로[4,3-
a
]피리딘
중간체 2의 합성에 대해 기재된 실험 방법에 따라 중간체 1 및 시클로프로판카르보닐 클로라이드로부터 황색 고체 (73%)로서 수득하였다.
LRMS (m/z): 286 (M+1)+.
중간체 5
7-요오도-3-(1-메틸
시클로프로필
)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-
a
]피리딘
중간체 2의 합성에 대해 기재된 실험 방법에 따라 중간체 1 및 1-메틸시클로프로판카르보닐 클로라이드로부터 갈색 고체 (66%)로서 수득하였다.
LRMS (m/z): 300 (M+1)+.
중간체 6
3-시클로부틸-7-요오도-[1,2,4]트리아졸로[4,3-
a
]피리딘
중간체 2의 합성에 대해 기재된 실험 방법에 따라 중간체 1 및 시클로부탄카르보닐 클로라이드로부터 황색 고체 (61%)로서 수득하였다.
LRMS (m/z): 300 (M+1)+.
중간체 7
3-(2-
클로로페닐
)-7-요오도-[1,2,4]트리아졸로[4,3-
a
]피리딘
중간체 2의 합성에 대해 기재된 실험 방법에 따라 중간체 1 및 2-클로로벤조일 클로라이드로부터 황색 고체 (46%)로서 수득하였다.
LRMS (m/z): 356 (M+1)+.
중간체 8
N
-(시클로
프로필메틸
)-7-요오도-[1,2,4]트리아졸로[4,3-
a
]피리딘-3-아민
건조된 디클로로메탄 (5 mL) 중 트리포스겐 (220 mg, 0.74 mmol)의 용액에, 아르곤 하에 0℃에서, 디클로로메탄 (3 mL) 중 시클로프로필메틸아민 (154 mg, 2.16 mmol)의 용액 및 이후 디클로로메탄 (2 mL) 중 트리에틸아민 (590 μL, 4.24 mmol)의 용액을 첨가하고, 반응물을 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 그 후, 반응 혼합물을 0℃로 냉각하고 디클로로메탄 (5 mL) 중 중간체 1 (500 mg, 2.12 mmol)의 현탁액을 첨가하고, 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 반응의 끝에서, 나타난 고체를 여과하여 395 mg의 상응하는 우레아를 수득하였다. 상기 중간체 우레아는 추가적인 정제 없이 다음 단계에서 사용되었는데, 인산 옥시클로라이드 (5 mL) 중 현탁액으로 형성하고 75℃에서 하룻밤 동안 반응 혼합물을 교반하였다. 반응이 완료되면, 이를 실온으로 냉각하고 얼음물에 조심스럽게 부었다. 이러한 혼합물을 수산화나트륨 8M로 중화하고 에틸 아세테이트 (2x100 mL)로 추출하였다. 유기상을 염수로 세척하고, 건조하고 농축하여 300 mg의 잔류물을 수득하여, 역상으로 정제하였다 (C18 Waters 25+S). 표제 중간체 화합물에 상응하는 황색 고체 (106 mg, 16%)를 수득하였다.
LRMS (m/z): 315 (M+1)+.
1H-NMR δ (CDCl3): 0.12-0.44 (m, 2H), 0.45-0.77 (m, 2H), 1.01-1.40 (m, 1H), 3.20-3.56 (m, 2H), 3.94-4.19 (m, 1H), 6.88 (d, J=7.4 Hz, 1H), 7.42 (d, J=7.4 Hz, 1H), 8.00 (s, 1H).
중간체 9
4-
클로로
-3-(4,4,5,5-
테트라메틸
-1,3,2-
디옥사보로란
-2-일)벤조산
쉬링크 튜브에, 3-브로모-4-클로로벤조산 (2 g, 8.49 mmol), 4,4,5,5,4',4',5',5'-옥타메틸-[2,2']바이[[1,3,2]디옥사보로라닐] (3.23 g, 12.72 mmol), 칼륨 아세테이트 (4.17 g, 42.49 mmol) 및 디메틸포름아미드 (40 mL)를 충전하였다. 혼합물을 세 진공 아르곤 주기에 따르게 한 후, 디클로로메탄과 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로-팔라듐(II) 착물 (1:1) (700 mg, 0.87 mmol)을 첨가하고 혼합물을 동일한 방법으로 퍼징하였다. 반응물을 80℃에서 아르곤 하 5시간 동안 교반하였다. 그 후, 디메틸포름아미드를 진공 하 제거하고, 수산화나트륨 2N (50 mL)을 첨가하고 상기 혼합물을 에틸 아세테이트 (2x100 mL)로 추출하였다. 수성상을 얼음물 조에서 염산 5N으로 pH=3이 될 때까지 산성화시켰고, 나타난 고체를 여과하여, 1.3 g (54%)의 표제 화합물을 수득하였다.
LRMS (m/z): 199 (M-1)+ (HPLC 컬럼 내에서 생성된 보론산에 상응함).
1H-NMR δ (DMSO-d6): 1.34 (s, 12H), 7.58 (d, J=8.3 Hz, 1H), 8.00 (d, J=8.3 Hz, 1H), 8.24 (s, 1H), 12.28 (brs, 1H).
중간체 10
4-
클로로
-
N
-
시클로프로필
-3-(4,4,5,5-
테트라메틸
-1,3,2-
디옥사보로란
-2-일) 벤즈아미드
디메틸포름아미드 (3 mL) 중 중간체 9 (294 mg, 1.04 mmol)의 용액에, 시클로프로필아민 (88 μL, 1.28 mmol), 디이소프로필에틸아민 (408 μL, 2.34 mmol) 및 O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N, N' , N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 (388 mg, 1.02 mmol)를 첨가하였다. 맑은 용액을 실온에서 1일 동안 교반하였다. 그 후, 디메틸포름아미드를 증발시키고 잔류물을 에틸 아세테이트 (75 mL)로 처리하였다. 이러한 유기상을 수성 나트륨 바이카르보네이트 (4%) (100 mL), 물 및 염수로 세척하고, 건조시키고 농축하여 오일성 잔류물을 수득하였다. 상기 오일을 헥산-디에틸 에테르의 혼합물로 처리하여 240 mg (72%)의 표제 화합물을 수득하였다.
LRMS (m/z): 240 (M+1)+ (HPLC 컬럼 내에서 생성된 보론산에 상응함).
1H-NMR δ (DMSO-d6): 0.58 (m, 2H), 0.70 (m, 2H), 1.33 (s, 12H), 2.84 (m, 1H), 7.51 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.88 (d, J=8.3 Hz, 1H), 8.06 (s, 1H), 8.59 (brs 1H).
중간체 11
N
-
시클로프로필
-4-
메틸
-3-(4,4,5,5-
테트라메틸
-1,3,2-
디옥사보로란
-2-일)
벤즈아미드
중간체 9 및 10에 기재된 실험 방법에 따라 3-요오도-4-메틸벤조산으로부터 백색 고체로서 수득하였다.
LRMS (m/z): 302 (M+1)+.
중간체 12
N
-시클로
프로필
-3-플루오로-4-메틸-5-(4,4,5,5-테트라
메틸
-1,3,2-
디옥사보로란
-2-
일
)벤즈아미드
a)
N
-
시클로프로필
-3-
플루오로
-5-
요오도
-4-
메틸벤즈아미드
N-요오도숙신이미드 (3.31 g)를 트리플루오로메탄설폰산 (15 mL) 중 3-플루오로-4-메틸벤조산 (2.27 g)의 용액에 대해 일부분으로 0℃에서 3시간에 걸쳐 첨가하고, 혼합물을 하룻밤 동안 실온으로 가온하였다. 반응 혼합물을 얼음/물에 붓고, 침전물을 여과로 수집하고 물로 헹구었다. 고체를 에틸 아세테이트에 용해하고, 수성 나트륨 티오설페이트 및 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 용매를 진공 하에 제거하였다.
수득한 잔류물을 티오닐 클로라이드 (20 mL)로 처리하고 100℃에서 2.5시간 동안 가열하였다. 과량의 티오닐 클로라이드를 진공 하에 제거하고 잔류물을 디클로로메탄 (20 mL)에 용해하였다. 나트륨 카르보네이트 (3.7 g) 및 시클로프로필아민 (1.9 mL)을 용액에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 72시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고 잔류물을 디클로로메탄 및 에틸 아세테이트로 헹구었다. 조합된 여과물 및 세척물을 진공 하에 농축하였다. 잔류물을 헥산:에틸 아세테이트 (10:1 내지 5:1)로 용리하는 플래시 크로마토그래피로 정제하여 2.13 g (45%)의 N-시클로프로필-3-플루오로-5-요오도-4-메틸벤즈아미드를 수득하였다.
b)
N
-
시클로프로필
-3-
플루오로
-4-
메틸
-5-(4,4,5,5-
테트라메틸
-1,3,2-
디옥사보로란
-2-일)
벤즈아미드
단계 a)에서 수득한 화합물 (1.0 g), 4,4,5,5,4',4',5',5'-옥타메틸-[2,2']바이[[1,3,2]디옥사보로라닐] (1.2 g), 칼륨 아세테이트 (1.23 g) 및 디클로로메탄과 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로-팔라듐(II) 착물 (1:1) (154 mg)을 디메틸포름아미드 (38 mL)에서 혼합하고 110℃에서 18시간 동안 가열하였다. 냉각된 반응물을 진공 내에서 농축하고, 잔류물을 헥산:에틸 아세테이트 (6:1)로 용리하는 플래시 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (710 mg, 57% 수율)을 수득하였다.
LRMS (m/z): 320 (M+1)+.
중간체 13
N
-(
시클로프로필메틸
)-4-
메틸
-3-(4,4,5,5-
테트라메틸
-1,3,2-
디옥사보로란
-2-일)
벤즈아미드
중간체 9 및 10의 합성에 대해 기재된 실험 방법에 따라 3-요오도-4-메틸벤조산으로부터 백색 고체로서 수득하였다.
LRMS (m/z): 316 (M+1)+.
중간체 14
3-(2-
플루오로페닐
)-7-
요오도
-[1,2,4]
트리아졸로
[4,3-
a
]피리딘
중간체 2의 합성에 대해 기재된 실험 방법에 따라 중간체 1 및 2-플루오로벤조일 클로라이드로부터 상기 화합물을 제조하였다 (32%).
LRMS (m/z): 339 (M+1)+.
중간체 15
3-(2,6-디플루오로페닐)-7-요오도-[1,2,4]트리아졸로[4,3-
a
]피리딘
중간체 2의 합성에 대해 기재된 실험 방법에 따라 중간체 1 및 2,6-디플루오로벤조일 클로라이드로부터 상기 화합물을 제조하였다 (62%).
LRMS (m/z): 358 (M+1)+.
중간체 16
3-(2,6-
디클로로페닐
)-7-요오도-[1,2,4]트리아졸로[4,3-
a
]피리딘
중간체 2의 합성에 대해 기재된 실험 방법에 따라 중간체 1 및 2,6-디클로로벤조일 클로라이드로부터 상기 화합물을 제조하였다 (34%).
LRMS (m/z): 390 (M+1)+.
중간체 17
7-
요오도
-3-
몰폴린
-4-일-[1,2,4]
트리아졸로
[4,3-
a
]피리딘
중간체 2의 합성에 대해 기재된 실험 방법에 따라 중간체 1 및 몰폴린-4-카르보닐 클로라이드로부터 상기 화합물을 제조하였다 (51%).
LRMS (m/z): 331 (M+1)+.
1H-NMR δ (CDCl3): 3.24-3.36 (m, 4H), 3.83-4.02 (m, 4H), 6.98 (d, J=7.4 Hz, 1H), 7.56 (d, J=7.4 Hz, 1H), 8.10 (d, J=0.8 Hz, 1H).
중간체 18
7-요오도-3-피롤리딘-1-
일
-[1,2,4]트리아졸로[4,3-
a
]피리딘
중간체 2의 합성에 대해 기재된 실험 방법에 따라 중간체 1 및 피롤리딘-1-카르보닐 클로라이드로부터 상기 화합물을 제조하였다 (15%).
LRMS (m/z): 315 (M+1)+.
중간체 19
3-
tert
-부틸-6-플루오로-7-요오도-[1,2,4]트리아졸로[4,3-
a
]피리딘
a) 2,5-디플루오로-4-요오도 피리딘
헥산 (4.9 mL, 12.25 mmol)중 n-BuLi 2.5M을 테트라하이드로푸란 (22 mL) 중 디이소프로필아민 (1.7 mL, 12.20 mmol)의 용액에, -20℃에서 질소 대기 하에 10분에 걸쳐 첨가하였다. 용액을 -20℃에서 30분 동안 교반한 후 -78℃로 냉각하였다. 테트라하이드로푸란 (3 mL) 중 2,5-디플루오로피리딘 (1.33 g, 11.5 mmol)의 용액을 30분에 걸쳐 첨가하고, 혼합물을 -78℃에서 4시간 동안 교반하였다. 이 시간 이후, 테트라하이드로푸란 (10 mL) 중 요오드 (3.20 g, 12.6 mmol)의 용액을 적가하고, 혼합물을 -78℃에서 1시간 동안 교반하였다. 물 (1 mL) 및 테트라하이드로푸란 (3 mL)을 첨가하고, 온도를 실온이 될 때까지 승온시킨 후, 물 (25 mL) 및 수성 나트륨 바이설피트 40% p/v (3 mL)를 첨가하였다. 유기층을 분리하고, 수성층을 디에틸 에테르 (3x50 mL)로 추출하고, 조합된 유기층을 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고 감압 하에 용매를 제거하였다. 잔류물을 실리카 플래시 크로마토그래피 (헥산 중 5% 디에틸 에테르)로 정제하여 백 색 결정질 고체로서 표제 화합물 (1.35 g, 48%)을 수득하였다.
b) 5- 플루오로 -2- 하이드라지닐 -4- 요오도피리딘
에탄올 (7 mL) 중 2,5-디플루오로-4-요오도피리딘 (1.35 g, 5.602 mmol)의 용액을 하이드라진 하이드레이트 (2.75 mL)로 처리하고 혼합물을 50℃에서 19시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공 내에서 농축하고, 생성된 고체를 물로 분쇄하고, 여과하고, 더 많은 물로 헹구고 건조시켜 표제 화합물 (0.57 g, 35%)을 수득하여 추가적인 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
c) N ' -(5- 플루오로 -4- 요오도피리딘 -2-일) 피발로하이드라지드
중간체 2의 합성에 대해 기재된 실험 방법, 단계 a에 따라 5-플루오로-2-하이드라지닐-4-요오도피리딘 및 피발로일 클로라이드로부터 갈색 고체 (91%)로서 상기 화합물을 수득하였다.
d) 3- tert -부틸-6-플루오로-7-요오도-[1,2,4]트리아졸로[4,3- a ]피리딘
중간체 2의 합성에 대해 기재된 실험 방법, 단계 b에 따라 N'-(5-플루오로-4-요오도피리딘-2-일)피발로하이드라지드로부터 갈색을 띤 고체 (53%)로서 수득하였다.
LRMS (m/z): 338 (M+1)+.
1H-NMR δ (CDCl3): 1.59 (s, 9H), 8.09 (s, 1H), 8.30 (d, J=6.0 Hz, 1H).
중간체 20
3-
tert
-부틸-6,8-디플루오로-7-요오도-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘
a) 2,3,5-트리플루오로-4-요오도 피리딘
중간체 19에 대해 기재된 실험 방법, 단계 a에 따라 2,3,5-트리플루오로피리딘으로부터 황색을 띤 결정질 고체 (84%)로서 상기 화합물을 수득하였다.
b) 3,5-디플루오로-2-하이드라지닐-4-요오도 피리딘
중간체 1에 대해 기재된 실험 방법에 따라 2,3,5-트리플루오로-4-요오도피리딘으로부터 오렌지색 고체 (67%)로서 상기 화합물을 수득하였다.
c) N ' -(3,5- 디플루오로 -4- 요오도피리딘 -2-일) 피발로하이드라지드
중간체 2의 합성에 대해 기재된 실험 방법, 단계 a에 따라 2-하이드라지닐-3,5-디플루오로-4-요오도피리딘 및 피발로일 클로라이드로부터 옅은 황색 고체 (85%)로서 상기 화합물을 수득하였다.
d) 3- tert -부틸-6,8- 디플루오로 -7- 요오도 -[1,2,4] 트리아졸로 [4,3- a ]피리딘
중간체 2의 합성에 대해 기재된 실험 방법, 단계 b에 따라 N'-(3,5-디플루오로-4-요오도피리딘-2-일)피발로하이드라지드로부터 오렌지색 고체 (82%)로서 수득하였다.
LRMS (m/z): 338 (M+1)+.
중간체 21
3-(3-
클로로피리딘
-4-
일
)-7-요오도[1,2,4]트리아졸로[4,3-
a
]피리딘
a) 3- 클로로 - N ' -(4- 요오도피리딘 -2-일) 이소니코티노하이드라지드
아세토니트릴 (10 mL) 중 3-클로로이소니코틴산 (0.89 g, 5.48 mmol)의 혼합물에, N-[3-(디메틸아미노)프로필]-N'-에틸카르보디이미드 하이드로클로라이드 (1.05 g, 5.50 mmol) 및 1H-1,2,3-벤조트리아졸-1-올 (0.84 g, 5.50 mmol)을 첨가하고 실온에서 30분 동안 교반하였다. 아세토니트릴 (10 mL) 중 중간체 1 (1.30 g, 5.30 mmol) 및 트리에틸 아민 (0.78 mL, 5.6 mmol)의 용액을 15분 동안 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 물 (40 mL)을 첨가하고 침전물을 여과하고, 물로 헹구고 건조시켜 황색을 띤 고체로서 표제 화합물 (1.37 g, 68%)을 수득하였다.
LRMS (m/z): 375 (M+1)+.
b) 3-(3- 클로로피리딘 -4- 일 )-7- 요오도[1,2,4]트리아졸로 [4,3- a ]피리딘
테트라하이드로푸란 (35 mL) 중 3-클로로-N'-(4-요오도피리딘-2-일)이소니코 티노하이드라지드 (1.53 g, 4.08 mmol) 및 중합체 지지된 트리페닐 포스핀 (2.83 g, 6.19 mmol)의 혼합물에, 트리메틸실릴아자이드 (0.82 mL, 6.20 mmol) 및 톨루엔 중 디에틸 아조디카르복실레이트 (3.40 mL, 7.42 mmol)의 40% 용액을 첨가하고, 실온에서 2.5시간 동안 궤도 교반기에서 교반하였다. 혼합물을 여과하고 에틸 아세테이트로 헹구고, 감압 하에 농축하고, 생성된 미정제물을 헥산:이소프로필 알코올 (3:2)로 용리하는 플래시 크로마토그래피로 정제하여 황색을 띤 고체로서 표제 화합물 (0.80 g, 55%)을 수득하였다.
LRMS (m/z): 357 (M+1)+.
1H-NMR δ (CDCl3): 7.17 (dd, J=6.0, 1.5 Hz, 1H), 7.59 (dd, J=6.0, 1.5 Hz, 1H), 7.66 (d, J=3.0 Hz, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.74 (d, J=3.0 Hz, 1H), 8.85 (s, 1H).
중간체 22
7-요오도-3-(테트라하이드로-2
H
-피란-4-
일
)[1,2,4]트리아졸로[4,3-
a
]피리딘
중간체 21의 합성에 대해 기재된 실험 방법에 따라 중간체 1 및 테트라하이드로-2H-피란-4-카르복실산으로부터 상기 화합물을 제조하였다 (66%).
LRMS (m/z): 330 (M+1)+.
1H-NMR δ (CDCl3): 1.97-2.02 (m, 1H), 2.15-2.28 (m, 2H), 3.26-3.36 (m, 1H), 3.58-3.66 (m, 2H), 4.12-4.18 (m, 1H), 7.05 (d, J=7.0 Hz, 1H), 7.71 (d, J=7.0 Hz, 1H), 8.21 (s, 1H).
중간체 23
[1-(7-요오도[1,2,4]트리아졸로[4,3-
a
]피리딘-3-
일
)-1-메틸에틸]아민
중간체 21의 합성에 대해 기재된 실험 방법에 따라 중간체 1 및 N-[(9H-플루오렌-9-일메톡시)카르보닐]-2-메틸알라닌으로부터 상기 화합물을 제조하였다 (32%).
LRMS (m/z): 357 (M+1)+.
1H-NMR δ (DMSO-d6): 1.71 (s, 6H), 4.05-4.16 (m, 1H), 4.16-4.25 (m, 2H), 7.16 (d, J=7.1 Hz, 1H), 7.29 (t, J=7.6 Hz, 2H), 7.41 (t, J=7.4 Hz, 2H), 7.57-7.69 (m, 2H), 7.88 (d, J=7.7 Hz, 2H), 8.08 (s, 1H), 8.23 (d, J=7.4 Hz, 1H), 8.30 (s, 1H).
중간체 24
7-요오도-3-(1-메톡시-1-메틸에틸)[1,2,4]트리아졸로[4,3-
a
]피리딘
중간체 21의 합성에 대해 기재된 실험 방법에 따라 중간체 1 및 2-메톡시-2-메틸프로판산으로부터 상기 화합물을 제조하였다 (7%).
LRMS (m/z): 318 (M+1)+.
1H-NMR δ (CDCl3): 1.78 (s, 6H), 3.08 (s, 3H), 7.06 (dd, J=7.4, 2.8 Hz, 1H), 7.28 (s, 1H), 8.12-8.38 (m, 1H).
중간체 25
3-시클로헥실-7-요오도[1,2,4]트리아졸로[4,3-
a
]피리딘
중간체 2의 합성에 대해 기재된 실험 방법에 따라 중간체 1 및 시클로헥산카 르보닐-클로라이드로부터 상기 화합물을 제조하였다 (60%).
LRMS (m/z): 328 (M+1)+.
1H-NMR δ (CDCl3): 1.31-1.66 (m, 4H), 1.71-2.18 (m, 6H), 2.87-3.09 (m, 1H), 7.01 (d, J=7.1 Hz, 1H), 7.68 (d, J=7.4 Hz, 1H), 8.2 (s, 1H).
중간체 26
7-요오도-3-[(1
S
)-1-메톡시
에틸
][1,2,4]트리아졸로[4,3-
a
]피리딘
중간체 21의 합성에 대해 기재된 실험 방법에 따라 중간체 1 및 (S)-2-메톡시프로피온산으로부터 상기 화합물을 제조하였다 (50%).
LRMS (m/z): 304 (M+1)+.
1H-NMR δ (CDCl3): 1.70 (d, J=9.0 Hz, 3H), 3.28 (s, 3H), 5.12 (q, J=9.0 Hz, 1H), 7.04 (d, J=9.0 Hz, 1H), 8.12 (d, J=9.0 Hz, 1H), 8.22 (s, 1H).
중간체 27
7-요오도-3-(트리플루오로
메틸
)[1,2,4]트리아졸로[4,3-
a
]피리딘
중간체 21의 합성에 대해 기재된 실험 방법에 따라 중간체 1 및 트리플루오로아세트산 무수물로부터 상기 화합물을 제조하였다 (69%).
LRMS (m/z): 314 (M+1)+.
중간체 28
7-
요오도
-3-(
피롤리딘
-1-
일카르보닐
)[1,2,4]
트리아졸로
[4,3-
a
]피리딘
a) 에틸 [2-(4- 요오도피리딘 -2-일) 하이드라지노 ](옥소)아세테이트
디클로로메탄 (30 mL) 중 2-하이드라지일-4-요오도피리딘 (2.00 g, 8.51 mmol)의 용액에, 아르곤 대기 하에 디이소프로필에틸아민 (7.50 mL, 43.10 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 -78℃로 냉각하고 에틸 2-클로로-2-옥소아세테이트 (1.00 mL, 8.95 mmol)를 천천히 첨가하였다. 생성된 혼합물을 -78℃에서 2시간 동안 교반한 후, 물을 첨가하고, 디클로로메탄으로 추출하고, 조합된 유기층을 물, 염수로 세척하고, 건조시키고 감압 하에 용매를 제거하였다. 생성된 미정제물을 헥산/에틸 아세테이트 (4:1)로 용리하는 플래시 크로마토그래피로 정제하여 황색 고체로서 표제 화합물 (0.68 g, 24%)을 수득하였다.
LRMS (m/z): 336 (M+1)+.
b) [2-(4- 요오도피리딘 -2-일) 하이드라지노 ](옥소)아세트산
테트라하이드로푸란 (3.5 mL) 중 에틸 [2-(4-요오도피리딘-2-일)하이드라지노](옥소)아세테이트 (0.15 g, 0.41 mmol)의 용액에, 물 (1.5 mL) 중 리튬 하이드록시드 (0.030 g, 1.25 mmol)의 용액을 적가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 물을 첨가하고, 염산 2N을 사용하여 pH=3이 될 때까지 산성화시켰다. 형성된 침전물을 여과하고, 물로 헹구고 진공 하 건조시켜 백색 고체로서 표제 화합물 (0.20 g, 94%)을 수득하였다.
LRMS (m/z): 308 (M+1)+.
c) N ' -(4- 요오도피리딘 -2-일)-2-옥소-2- 피롤리딘 -1- 일아세토하이드라지드
디메틸포름아미드 (21 mL) 중 [2-(4-요오도피리딘-2-일)하이드라지노](옥소)아세트산 (0.64 g, 2.10 mmol)의 용액에, 디이소프로필에틸아민 (1.65 mL, 9.47 mmol), 피롤리딘 (0.74 mL, 8.84 mmol) 및 마지막으로 HATU (2.40 g, 6.31 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 아르곤 대기 하에 18시간 동안 교반하 였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 물을 첨가하고, 이를 에틸 아세테이트로 추출하였다. 조합된 유기층을 염수로 세척하고, 건조시키고 농축시켰다. 미정제물을, 100% 물에서 100% 아세토니트릴:메탄올 (1:1)로의 기울기를 사용하여 물/아세토니트릴:메탄올 (1:1)로 용리하는 실리카 C18 카트리지 상 역상 크로마토그래피로 정제하여, 백색 고체로서 표제 화합물 (0.26 g, 30%)을 수득하였다.
LRMS (m/z): 361 (M+1)+.
d) 7- 요오도 -3-( 피롤리딘 -1- 일카르보닐 )[1,2,4] 트리아졸로 [4,3- a ]피리딘
중간체 21의 합성에 대해 기재된 실험 방법, 단계 b에 따라 N'-(4-요오도피리딘-2-일)-2-옥소-2-피롤리딘-1-일아세토하이드라지드로부터 상기 화합물을 제조하였다 (90%).
LRMS (m/z): 343 (M+1)+.
중간체 29
6,8-
디플루오로
-7-
요오도
-3-(3-
메틸피리딘
-4-일)[1,2,4]
트리아졸로
[4,3-
a
]피리딘
중간체 21의 합성에 대해 기재된 실험 방법에 따라 중간체 20b 및 2-메틸니 코틴산으로부터 상기 화합물을 제조하였다 (38%).
LRMS (m/z): 373 (M+1)+.
1H-NMR δ (CDCl3): 2.50 (s, 3H), 7.38 (dd, J=7.7, 4.9 Hz, 1H), 7.59 (dd, J=1.9, 1.4 Hz, 1H), 7.79 (dd, J=7.7, 1.9 Hz, 1H), 8.77 (dd, J=4.9, 1.9 Hz, 1H).
중간체 30
3-(3-
클로로피리딘
-4-
일
)-6,8-디플루오로-7-요오도[1,2,4]트리아졸로[4,3-
a
]피리딘
중간체 21의 합성에 대해 기재된 실험 방법에 따라 중간체 20b 및 3-클로로이소니코틴산으로부터 상기 화합물을 제조하였다 (22%).
LRMS (m/z): 393 (M+1)+.
중간체 31
6,8-
디플루오로
-7-
요오도
-3-
이소프로필[1,2,4]트리아졸로
[4,3-
a
]피리딘
중간체 2의 합성에 대해 기재된 실험 방법에 따라 중간체 20b 및 이소부티릴 클로라이드산으로부터 상기 화합물을 제조하였다 (76%).
LRMS (m/z): 324 (M+1)+.
1H-NMR δ (CDCl3): 1.59 (dd, J=6.9, 2.2 Hz, 6H), 3.27-3.51 (m, 1H), 7.83 (s, 1H).
중간체 32
3-시클로
프로필
-6,8-디플루오로-7-요오도[1,2,4]트리아졸로[4,3-
a
]피리딘
a) N ' -(3,5- 디플루오로 -4- 요오도피리딘 -2-일) 시클로프로판카르보하이드라지드
중간체 2에 대해 기재된 실험 방법, 단계 a에 따라 중간체 20b 및 시클로프 로판카르보닐 클로라이드로부터 베이지색 고체 (59%)로서 상기 화합물을 수득하였다.
b) 3- 시클로프로필 -6,8- 디플루오로 -7- 요오도[1,2,4]트리아졸로 [4,3- a ]피리딘
중간체 21의 합성에 대해 기재된 실험 방법, 단계 b에 따라 N'-(3,5-디플루오로-4-요오도피리딘-2-일)피발로하이드라지드로부터 백색 고체 (82%)로서 수득하였다 (중합체 지지된 트리페닐포스핀 대신 트리페닐포스핀을 사용하였음).
LRMS (m/z): 322 (M+1)+.
1H-NMR δ (CDCl3): 1.01-1.10 (m, 2H), 1.10-1.21 (m, 2H), 2.26-2.49 (m, 1H), 8.88 (s, 1H).
중간체 33
7-요오도-3-[1-메틸-1-(테트라하이드로-2
H
-피란-2-
일옥시
)에틸][1,2,4]트리아졸로[4,3-
a
]피리딘
a) 에틸 2- 메틸 -2-( 테트라하이드로 -2H-피란-2- 일옥시 ) 프로파노에이트
디클로로메탄 (100 mL) 중 에틸 2-하이드록시-2-메틸프로파노에이트 (5.20 mL, 38.06 mmol)의 용액에, 피리딘 4-메틸벤젠설포네이트 (1.0 g, 3.80 mmol) 및 3,4-디하이드로-2H-피란 (5.20 ml, 57.0 mmol)을 순차적으로 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 에틸 에테르를 첨가하고 (600 mL) 생성된 유기층을 염수 (3x100 ml)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압 하에 용매를 제거하여 표제 화합물 (7.85 g, 95%)을 수득하였다.
b) 2- 메틸 -2-( 테트라하이드로 -2H-피란-2- 일옥시 )프로판산
테트라하이드로푸란 (2 mL) 및 메탄올 (6 mL) 중 에틸 2-메틸-2-(테트라하이드로-2H-피란-2-일옥시)프로파노에이트 (0.5 g, 2.31 mmol)의 용액에, 물 (6 mL) 중 리튬 하이드록시드 (0.277 g, 11.56 mmol)의 용액을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 유기 용매를 감압 하에 제거하고 생성된 수성상을 염산 2N을 사용하여 pH=4가 될 때까지 산성화시켰다. 형성된 침전물을 에틸 에테르 (3x25 mL)로 추출하였다. 조합된 유기층을 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 농축하여, 무색 오일로서 표제 화합물 (0.42 g, 96%)을 수득하였다.
LRMS (m/z): 187 (M-1)-.
c) N ' -(4- 요오도피리딘 -2-일)-2- 메틸 -2-( 테트라하이드로 -2 H -피란-2- 일옥시 )프로파노하이드라지드
디메틸포름아미드 (30 mL) 중 2-메틸-2-(테트라하이드로-2H-피란-2-일옥시)프로판산 (1.3 g, 6.91 mmol) 및 2-하이드라지일-4-요오도피리딘 (1.95 g, 8.30 mmol)의 용액에, 디이소프로필에틸아민 (2.7 mL, 15.33 mmol) 및 HATU (2.52 g, 6.63 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 아르곤 대기 하에 18시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 농축하고, 에틸 아세테이트를 첨가하고 생성된 유기층을 물, 나트륨 바이카르보네이트 수용액 및 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 감압 하에 농축하였다. 미정제물을, 40%에서 80%로의 에틸 아세테이트 기울기를 사용하여 헥산/에틸 아세테이트로 용리하는 실리카 플래시 크로마토그래피로 정제하여, 고체로서 표제 화합물 (0.317 g, 12%)을 수득하였다.
LRMS (m/z): 405 (M+1)+.
1H-NMR δ (CDCl3): 1.41-1.64 (m, 10H), 1.70-1.98 (m, 2H), 3.37-3.63 (m, 1H), 3.99-4.22 (m, 1H), 4.70-4.88 (m, 1H), 6.55 (s, 1H), 7.06-7.19 (m, 2H), 7.82 (d, J=5.2 Hz, 1H), 8.74 (s, 1H).
d) 7-요오도-3-[1-메틸-1-(테트라하이드로-2 H -피란-2- 일옥시 )에틸][1,2,4]트리아졸로[4,3- a ]피리딘
중간체 21의 합성에 대해 기재된 실험 방법, 단계 b에 따라 N'-(4-요오도피리딘-2-일)-2-메틸-2-(테트라하이드로-2H-피란-2-일옥시)프로파노하이드라지드로부터 상기 화합물을 제조하였다 (23%).
LRMS (m/z): 388 (M+1)+.
1H-NMR δ (CDCl3): 1.35-1.51 (m, 6H), 1.83 (s, 3H), 1.88 (s, 3H), 3.22- 3.38 (m, 1H), 3.65-3.87 (m, 1H), 4.43-4.60 (m, 1H), 7.01 (d, J=7.7 Hz, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.31 (d, J=7.4 Hz, 1H).
중간체 34
tert
-부틸 [1-(6,8-
디플루오로
-7-
요오도[1,2,4]트리아졸로
[4,3-
a
]피리딘-3-일)-1-
메틸에틸
]-
카르바메이트
a) 3,5-디플루오로-2-하이드라지노 피리딘
중간체 19에 대해 기재된 실험 방법, 단계 b에 따라 2,3,5-트리플루오로피리딘으로부터 백색 고체 (85%)로서 상기 화합물을 수득하였다.
b) tert -부틸 1-(2-(3,5- 디플루오로피리딘 -2-일) 하이드라지닐 )-2- 메틸 -1- 옥소프로판 -2- 일카르바메이트
중간체 21의 합성에 대해 기재된 실험 방법, 단계 a에 따라 3,5-디플루오로-2-하이드라지노피리딘 및 N-(tert-부톡시카르보닐)-2-메틸알라닌으로부터 상기 화합물을 제조하였다 (66%).
c) tert -부틸 [1-(6,8- 디플루오로[1,2,4]트리아졸로 [4,3- a ]피리딘-3-일)-1-메틸에틸] 카르바메이트
중간체 21의 합성에 대해 기재된 실험 방법, 단계 b에 따라 tert-부틸 1-(2- (3,5-디플루오로피리딘-2-일)하이드라지닐)-2-메틸-1-옥소프로판-2-일카르바메이트로부터 상기 화합물을 제조하였다 (53%).
d) tert -부틸 [1-(6,8- 디플루오로 -7- 요오도[1,2,4]트리아졸로 [4,3- a ]피리딘-3-일)-1- 메틸에틸 ] 카르바메이트
테트라하이드로푸란 (20 mL) 중 tert-부틸 [1-(6,8-디플루오로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3-일)-1-메틸-에틸]카르바메이트 (1.32 g, 4.23 mmol)의 용액에, 아르곤 대기 하 및 -78℃에서 LiHMDS (헥산 중 1M, 9.3 mL, 9.3 mmol)를 천천히 첨가하였다. 이를 -78℃에서 45분 동안 교반한 후, 테트라하이드로푸란 (10 mL) 중 요오드 (1.13 g, 4.44 mmol)의 용액을 적가하였다. 생성된 혼합물을 -78℃에서 2시간 동안 교반하고, 0℃로 가온하고 수성 나트륨 바이설피트 (10 mL) 및 포화 암모니아 클로라이드 (10 mL)로 희석하였다. 실온으로 가온하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 감압 하에 농축하였다. 미정제물을, 50%에서 83%로의 에틸 아세테이트 기울기를 사용하여 헥산/에틸 아세테이트로 용리하는 실리카 플래시 크로마토그래피로 정제하여, 황색 고체로서 표제 화합물 (0.979 g, 53%)을 수득하였다.
LRMS (m/z): 439 (M+1)+.
1H-NMR δ (CDCl3): 1.32 (brs, 9H), 1.91 (s, 6H), 4.03-4.51 (m, 1H), 8.36 (s, 1H).
중간체 35
7-
요오도
-3-(2,2,2-
트리플루오로
-1,1-디메틸에틸)[1,2,4]
트리아졸로
[4,3-
a
]피리딘
a) 3,3,3- 트리플루오로 - N ' -(4- 요오도피리딘 -2-일)-2,2- 디메틸프로파노하이드라지드
중간체 21의 합성에 대해 기재된 실험 방법, 단계 a에 따라 중간체 1 및 3,3,3-트리플루오로-2,2-디메틸프로판산으로부터 상기 화합물을 제조하였다 (81%).
b) 7-요오도-3-(2,2,2-트리플루오로-1,1- 디메틸에틸 )[1,2,4]트리아졸로[4,3- a ]피리딘
중간체 21의 합성에 대해 기재된 실험 방법, 단계 b에 따라 3,3,3-트리플루오로-N'-(4-요오도피리딘-2-일)-2,2-디메틸프로파노하이드라지드로부터 상기 화합물을 제조하였다 (80%).
LRMS (m/z): 356 (M+1)+.
중간체 36
7-
요오도
-3-피리미딘-5-
일[1,2,4]트리아졸로
[4,3-
a
]피리딘
a) N ' -(4- 요오도피리딘 -2-일)피리미딘-5- 카르보하이드라지드
중간체 21의 합성에 대해 기재된 실험 방법, 단계 a에 따라 중간체 1 및 피리미딘-5-카르복실산으로부터 상기 화합물을 제조하였다 (61%).
b) 7-요오도-3-피리미딘-5-일[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘
중간체 21의 합성에 대해 기재된 실험 방법, 단계 b에 따라 N'-(4-요오도피리딘-2-일)피리미딘-5-카르보하이드라지드로부터 상기 화합물을 제조하였다 (61%).
LRMS (m/z): 324 (M+1)+.
1H-NMR δ (DMSO-d6): 7.89 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.96-8.03 (m, 1H), 8.05-8.20 (m, 3H), 8.28 (s, 1H).
중간체 37
7-요오도-3-(1,2,4-옥사디아졸-3-
일
)[1,2,4]트리아졸로[4,3-
a
]피리딘
a) 에틸 1,2,4-
옥사디아졸
-3-
카르복실레이트
트리에틸오르토포르메이트 (14 mL, 84.08 mmol) 중 에틸 2-(하이드록시아미노)-2-이미노아세테이트 (3 g, 22.71 mmol)의 현탁액에, 붕소 트리플루오라이드 디에틸 에테레이트 (0.144 mL, 1.14 mmol)를 첨가하였다. 이를 90분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축하고 잔류물을 클로로포름에 용해하였다. 생성된 유기층을 수성 염산 2N (2x80 mL), 수성 나트륨 바이카르보네이트 4% (1x80 mL) 및 물 (2x80 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 감압 하에 용매를 제거하여, 황색 오일로서 표제 화합물 (2.70 g, 79%)을 수득하였다.
b) N ' -(4- 요오도피리딘 -2-일)-1,2,4- 옥사디아졸 -3- 카르보하이드라지드
에탄올 (65 mL) 중 중간체 1 (4.30 g, 17.75 mmol)의 용액에, 에탄올 (10 mL) 중 에틸 1,2,4-옥사디아졸-3-카르복실레이트 (2.66 g, 17.78 mmol)의 용액을 아르곤 하 적가하였다. 이를 실온에서 8일 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 수득한 고체 (1.05 g, 13%)를 건조시키고 추가적인 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
c) 7-요오도-3-(1,2,4-옥사디아졸-3- 일 )[1,2,4]트리아졸로[4,3- a ]피리딘
중간체 21의 합성에 대해 기재된 실험 방법, 단계 b에 따라 N'-(4-요오도피리딘-2-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-카르보하이드라지드로부터 상기 화합물을 제조하였다 (24%).
LRMS (m/z): 314 (M+1)+.
실시예
실시예
1
3-(3-
tert
-부틸-[1,2,4]
트리아졸로
[4,3-
a
]피리딘-7-일)-
N
-
시클로프로필
-4-
메틸벤즈아미드
쉬링크 튜브에, 중간체 2 (1.07 g, 3.56 mmol), 중간체 11 (1.26 g, 4.18 mmol), 세슘 카르보네이트 (2M 수용액, 5 mL, 10.0 mmol) 및 디옥산 (60 mL)을 충전하였다. 혼합물을 세 진공-아르곤 주기에 따르게 한 후, 디클로로메탄과 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) 착물 (1:1) (168 mg, 0.206 mmol)을 첨가하고 혼합물을 동일한 방법으로 퍼징하였다. 반응물을 95℃에서 아르곤 하 17시간 동안 교반하였다. 그 후, 반응 미정제물을 에틸 아세테이트 로 세척하는 Celite
를 통해 여과시켰다. 상기 유기상을 물 및 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 농축하여 녹색을 띤 오일을 수득하였다. 상기 오일을 에틸 아세테이트에서 취하고 염산 2N (3x200 mL)으로 추출하였다. 산성 수성상을 수산화나트륨 2N (620 mL)으로 염기화시키고, 디클로로메탄 (2x250 mL)으로 추출하였다. 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고 농축하여 잔류물을 수득하고, 에틸 아세테이트/메탄올 (10/0.5)을 용리제로서 사용하여 실리카 플래시 상 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 황색이 도는 백색 고체로서 표제 화합물 (922 mg, 74%)을 수득하였다.
LRMS (m/z): 349 (M+1)+.
1H-NMR δ (CDCl3): 0.64 (m, 2H), 0.89 (m, 2H), 1.64 (s, 9H), 2.37 (s, 3H), 2.93 (m, 1H), 6.39 (brs, 1H), 6.80 (d, J=7.5 Hz, 1H), 7.37 (d, J=7.3 Hz, 1H), 7.64-7.71 (m, 3H), 8.22 (d, J=7.2 Hz, 1H).
실시예
2
N
-
시클로프로필
-3-(3-이소프로필-[1,2,4]
트리아졸로
[4,3-
a
]피리딘-7-일)-4- 메틸벤즈아미드
실시예 1의 합성에 대해 기재된 실험 방법에 따라 중간체 3 및 중간체 11로부터 백색 고체 (47%)로서 수득하였다.
LRMS (m/z): 335 (M+1)+.
1H-NMR δ (CDCl3): 0.65 (m, 2H), 0.88 (m, 2H), 1.57 (d, J=7.1 Hz, 6H), 2.35 (s, 3H), 2.93 (m, 1H), 3.42 (m, 1H), 6.51 (brs, 1H), 6.83 (d, J=7.1 Hz, 1H), 7.36 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.70 (m, 2H), 7.96 (d, J=7.6 Hz, 1H).
실시예
3
N
-시클로
프로필
-3-(3-시클로
프로필
-[1,2,4]트리아졸로[4,3-
a
]피리딘-7-
일
)-4-메틸
벤즈아미드
실시예 1의 합성에 대해 기재된 실험 방법에 따라 중간체 4 및 중간체 11로부터 백색 고체 (57%)로서 수득하였다.
LRMS (m/z): 333 (M+1)+.
1H-NMR δ (CDCl3): 0.60-0.70 (m, 2H), 0.82-0.95 (m, 2H), 1.16-1.32 (m, 4H), 2.02-2.17 (m, 1H), 2.39 (s, 3H), 2.85-3.02 (m, 1H), 6.49 (s, 1H), 6.87 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.36 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.66-7.74 (m, 2H), 8.15 (d, J=8.5 Hz, 1H).
실시예
4
N
-
시클로프로필
-4-
메틸
-3-(3-(1-
메틸시클로프로필
)-[1,2,4]
트리아졸로
[4,3-
a
]피리딘-7-일)
벤즈아미드
실시예 1의 합성에 대해 기재된 실험 방법에 따라 중간체 5 및 중간체 11로부터 옅은 황색 고체 (26%)로서 수득하였다.
LRMS (m/z): 347 (M+1)+.
1H-NMR δ (CDCl3): 0.59-0.69 (m, 2H), 0.83-0.91 (m, 2H), 1.00 (m, 2H), 1.19-1.24 (m, 2H), 1.53 (s, 3H), 2.36 (s, 3H), 2.88-2.97 (m, 1H), 6.38 (brs, 1H), 6.86 (dd, J=7.0, 1.5 Hz, 1H), 7.37 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.60-7.62 (m, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.71 (dd, J=7.0, 1.1 Hz, 1H), 8.21 (dd, J=7.0, 1.1 Hz, 1H).
실시예
5
3-(3-
시클로부틸
-[1,2,4]
트리아졸로
[4,3-
a
]피리딘-7-일)-
N
-
시클로프로필
-4-메틸벤즈아미드
실시예 1의 합성에 대해 기재된 실험 방법에 따라 중간체 6 및 중간체 11로부터 백색 고체 (75%)로서 수득하였다.
LRMS (m/z): 347 (M+1)+.
1H-NMR δ (CDCl3): 0.56-0.73 (m, 2H), 0.84-0.93 (m, 2H), 2.08-2.29 (m, 2H), 2.33 (s, 3H), 2.53-2.75 (m, 4H), 2.87-2.98 (m, 1H), 3.81-4.00 (m, 1H), 6.60 (s, 1H), 6.80 (d, J=6.3 Hz, 1H), 7.35 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.71 (d, J= 7.7 Hz, 1H), 7.83 (d, J=6.3 Hz, 1H).
실시예
6
3-(3-(2-
클로로페닐
)-[1,2,4]
트리아졸로
[4,3-
a
]피리딘-7-일)-
N
-
시클로프로필
-4-메
틸벤즈아미
드
실시예 1의 합성에 대해 기재된 실험 방법에 따라 중간체 7 및 중간체 11로부터 옅은 황색 고체 (15%)로서 수득하였다.
LRMS (m/z): 403 (M+1)+.
1H-NMR δ (CDCl3): 0.56-0.70 (m, 2H), 0.82-0.93 (m, 2H), 2.38 (s, 3H), 2.85-2.97 (m, 1H), 6.45 (s, 1H), 6.87 (d, J=7.1 Hz, 1H), 7.38 (d, J=7.7Hz, 1H), 7.47-7.66 (m, 3H), 7.68-7.77 (m, 4H), 7.85 (d, J=7.1 Hz, 1H).
실시예
7
N
-
시클로프로필
-3-(3-(
시클로프로필메틸아미노
)-[1,2,4]
트리아졸로
[4,3-
a
]피리딘-7-일)-4-
메틸벤즈아미드
실시예 1의 합성에 대해 기재된 실험 방법에 따라 중간체 8 및 중간체 11로부터 황색 고체 (38%)로서 수득하였다.
LRMS (m/z): 362 (M+1)+.
1H-NMR δ (CDCl3): 0.21-0.37 (m, 2H), 0.45-0.61 (m, 4H), 0.66-0.74 (m, 2H), 1.14-1.33 (m, 1H), 2.34 (s, 3H), 2.79-2.93 (m, 1H), 3.28 (m, 2H), 6.79-6.89 (m, 1H), 7.40-7.44 (m, 2H), 7.76 (s, 1H), 7.79 (d, J= 4.1 Hz, 1H), 8.20 (d, J=7.4 Hz, 1H), 8.47 (d, J=4.1 Hz, 1H).
실시예
8
3-(3-
tert
-부틸-[1,2,4]
트리아졸로
[4,3-
a
]피리딘-7-일)-
N
-(
시클로프로필메틸
)-4-
메틸벤즈아미드
실시예 1의 합성에 대해 기재된 실험 방법에 따라 중간체 2 및 중간체 13으로부터 백색 고체 (52%)로서 수득하였다.
LRMS (m/z): 363 (M+1)+.
1H-NMR δ (CDCl3): 0.25-0.30 (m, 2H), 0.53-0.59 (m, 2H), 1.00-1.14 (m, 1H), 1.64 (s, 9H), 2.38 (s, 3H), 3.32 (dd, J=5.5 Hz, 7.0 Hz, 2H), 6.41 (brs, 1H), 6.81 (dd, J =3.0 Hz, 9.0 Hz, 1H), 7.38 (d, J =9.0 Hz, 1H), 7.66 (dd, J =1.1 Hz, 2.1, 1H), 7.72 (d, J =3.0 Hz, 1H), 7.75 (dd, J =3.0 Hz, 9Hz, 1H), 8.22 (dd, J =3.0 Hz, 9Hz, 1H).
실시예
9
3-(3-
tert
-부틸-[1,2,4]
트리아졸로
[4,3-
a
]피리딘-7-일)-
N
-
시클로프로필
-5-
플루오로
-4-
메틸벤즈아미드
실시예 1의 합성에 대해 기재된 실험 방법에 따라 중간체 2 및 중간체 12로부터 백색 고체 (49%)로서 수득하였다.
LRMS (m/z): 367 (M+1)+.
1H-NMR δ (CDCl3): 0.63-0.67 (m, 2H), 0.82-0.87 (m, 2H), 1.59 (s, 9H), 2.23 (s, 3H), 2.91-2.97 (m, 1H), 6.76 (d, J=4.0 Hz, 1H), 7.35 (brs, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.57 (d, J=6.0 Hz, 1H), 8.20 (d, J=6.0 Hz, 1H).
실시예
10
3-(3-
tert
-부틸-[1,2,4]
트리아졸로
[4,3-
a
]피리딘-7-일)-4-
클로로
-
N
-
시클로프로필벤즈아미드
실시예 1의 합성에 대해 기재된 실험 방법에 따라 중간체 2 및 중간체 10으로부터 백색 고체 (72%)로서 수득하였다.
LRMS (m/z): 369 (M+1)+.
1H-NMR δ (CDCl3): 0.65-0.70 (m, 2H), 0.83-0.87 (m, 2H), 1.57 (s, 9H), 2.92-2.97 (m, 1H), 6.89 (d, J=4.0 Hz, 1H), 7.50 (brs, 1H), 7.54 (d, J=4.0 Hz, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.84 (d, J=6.0 Hz, 1H), 7.87 (s, 1H), 8.15 (d, J=6.0 Hz, 1H).
실시예
11
N
-시클로
프로필
-3-[3-(2-플루오로페닐)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-
a
]피리딘-7-
일
]-4-메틸-벤즈아미드
실시예 1의 합성에 대해 기재된 실험 방법에 따라 중간체 14 및 중간체 11로부터 상기 화합물을 제조하였다 (22%).
LRMS (m/z): 387 (M+1)+.
1H-NMR δ (CDCl3): 0.59-0.69 (m, 2H), 0.84-0.91 (m, 2H), 2.38 (s, 3H), 2.86-2.97 (m, 1H), 6.48 (s, 1H), 6.89 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.31 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.34-7.46 (m, 2H), 7.56-7.65 (m, 1H), 7.69-7.75 (m, 3H), 7.88 (dd, J=8.0, 8.0 Hz, 1H), 7.96-8.03 (m, 1H).
실시예
12
N
-
시클로프로필
-3-[3-(2,6-
디플루오로페닐
)-[1,2,4]
트리아졸로
[4,3-
a
]피리딘-7-일]-4-
메틸벤즈아미드
실시예 1의 합성에 대해 기재된 실험 방법에 따라 중간체 15 및 중간체 11로부터 상기 화합물을 제조하였다 (29%).
LRMS (m/z): 405 (M+1)+.
1H-NMR δ (CDCl3): 0.55-0.69 (m, 2H), 0.82-0.94 (m, 2H), 2.38 (s, 3H), 2.84-2.97 (m, 1H), 6.49 (brs, 1H), 6.91 (dd, J=7.1, 1.4 Hz, 1H), 7.18 (t, J=7.8 Hz, 2H), 7.38 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.53-7.65 (m, 1H), 7.69-7.77 (m, 3H), 7.87 (d, J=8.0 Hz, 1H).
실시예
13
N
-
시클로프로필
-3-[3-(2,6-
디클로로페닐
)-[1,2,4]
트리아졸로
[4,3-
a
]피리딘-7-일]-4-
메틸벤즈아미드
실시예 1의 합성에 대해 기재된 실험 방법에 따라 중간체 16 및 중간체 11로부터 황색을 띤 고체 (67%)로서 수득하였다.
LRMS (m/z): 437 (M+1)+.
1H-NMR δ (CDCl3): 0.53-0.67 (m, 2H), 0.75-0.90 (m, 2H), 2.30-2.42 (m, 3H), 2.80-2.94 (m, 1H), 6.66-6.77 (m, 1H), 6.82-6.93 (m, 1H), 7.33-7.41 (m, 1H), 7.46-7.59 (m, 3H), 7.61-7.82 (m, 4H).
실시예
14
N
-시클로
프로필
-3-[3-(2,6-
디클로로페닐
)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-
a
]피리딘-7-
일
]-5-플루오로-4-메틸
벤즈아미드
실시예 1의 합성에 대해 기재된 실험 방법에 따라 중간체 16 및 중간체 12로부터 옅은 황색 고체 (52%)로서 수득하였다.
LRMS (m/z): 455 (M+1)+.
1H-NMR δ (CDCl3): 0.56-0.65 (m, 2H), 0.77-0.88 (m, 2H), 2.23-2.34 (m, 3H), 2.78-2.93 (m, 1H), 6.86 (dd, J=7.0, 1.6 Hz, 2H), 6.89-6.95 (m, 1H), 7.52-7.56 (m, 2H), 7.56-7.59 (m, 1H), 7.59-7.64 (m, 1H), 7.66-7.69 (m, 1H), 7.69-7.73 (m, 1H).
실시예
15
N
-시클로
프로필
-4-메틸-3-(3-몰폴린-4-
일
-[1,2,4]트리아졸로[4,3-
a
]피리딘-7-
일
)-벤즈아미드
실시예 1의 합성에 대해 기재된 실험 방법에 따라 중간체 17 및 중간체 11로부터 백색 고체 (62%)로서 수득하였다.
LRMS (m/z): 378 (M+1)+.
1H-NMR δ (CDCl3): 0.60-0.69 (m, 2H), 0.83-0.94 (m, 2H), 2.34 (s, 3H), 2.89-2.96 (m, 1H), 3.33-3.41 (m, 4H), 3.91-4.01 (m, 4H), 6.42 (s, 1H), 6.77 (dd, J=7.0, 1.5 Hz, 1H), 7.35 (d, J=9.0 Hz, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.66 (d, J=7.0 Hz, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.86 (d, J=7.0 Hz, 1H).
실시예
16
N
-시클로
프로필
-4-메틸-3-(3-피롤리딘-1-
일
-[1,2,4]트리아졸로[4,3-
a
]피리딘-7-
일
)-벤즈아미드
실시예 1의 합성에 대해 기재된 실험 방법에 따라 중간체 18 및 중간체 11로부터 황색 고체 (35%)로서 수득하였다.
LRMS (m/z): 362 (M+1)+.
1H-NMR δ (CDCl3): 0.64 (m, 2H), 0.84-0.93 (m, 2H), 2.03-2.12 (m, 4H), 2.35 (s, 3H), 2.87-2.96 (m, 1H), 3.60-3.69 (m, 4H), 6.41 (s, 1H), 6.64 (d, J=7.0 Hz, 1H), 7.35 (d, J=7.5 Hz, 1H), 7.42-7.43 (m, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.66 (d, J=7.5 Hz, 1H), 7.94 (d, J=7.5 Hz, 1H).
실시예
17
N
-시클로
프로필
-3-[3-(시클로
프로필메틸아미노
)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-
a
]피리딘-7-
일
]-5-플루오로-4-메틸
벤즈아미드
실시예 1의 합성에 대해 기재된 실험 방법에 따라 중간체 8 및 중간체 12로부터 황색 고체 (38%)를 수득하였다.
LRMS (m/z): 380 (M+1)+.
1H-NMR δ (CDCl3): 0.27-0.35 (m, 2H), 0.54-0.63 (m, 2H), 0.64-0.71 (m, 2H), 0.85-0.91 (m, 2H), 1.18-1.31 (m, 1H), 2.21 (s, 3H), 2.87-2.98 (m, 1H), 3.41 (d, J=7.0 Hz, 2H), 4.37-4.56 (m, 1H), 6.58 (d, J=7.0 Hz, 1H), 6.76 (s, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.49 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.73 (d, J=7.0 Hz, 1H).
실시예
18
3-(3-
tert
-부틸-6-
플루오로
-[1,2,4]
트리아졸로
[4,3-
a
]피리딘-7-일)-
N
-
시클로프로필
-4-
메틸벤즈아미드
실시예 1의 합성에 대해 기재된 실험 방법에 따라 중간체 16 및 중간체 11로부터 황색 고체 (59%)로서 수득하였다.
LRMS (m/z): 367 (M+1)+.
1H-NMR δ (CDCl3): 0.58-0.68 (m, 2H), 0.84-0.91 (m, 2H), 1.64 (s, 9H), 2.30 (s, 3H), 2.86-2.96 (m, 1H), 6.36 (s, 1H), 7.38 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.64 (d, J=7.0 Hz, 1H), 7.67 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.75 (dd, J=8.0, 2.0 Hz, 1H), 8.18 (d, J=7.0 Hz, 1H).
실시예
19
3-(3-
tert
-부틸-6-
플루오로
-[1,2,4]
트리아졸로
[4,3-
a
]피리딘-7-일)-
N
-
시클로프로필
-5-
플루오로
-4-
메틸벤즈아미드
실시예 1의 합성에 대해 기재된 실험 방법에 따라 중간체 19 및 중간체 12로부터 백색 고체 (48%)로서 수득하였다.
LRMS (m/z): 385 (M+1)+.
1H-NMR δ (CDCl3): 0.59-0.68 (m, 2H), 0.82-0.93 (m, 2H), 1.63 (s, 9H), 2.21 (s, 3H), 2.87-2.97 (m, 1H), 6.49 (s, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.57 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.65 (d, J=8.0 Hz, 1H), 8.18 (d, J=8.0 Hz, 1H).
실시예
20
3-(3-
tert
-부틸-6,8-
디플루오로
-[1,2,4]
트리아졸로
[4,3-
a
]피리딘-7-일)-
N
-
시클로프로필
-4-
메틸벤즈아미드
실시예 1의 합성에 대해 기재된 실험 방법에 따라 중간체 20 및 중간체 11로부터 백색 고체 (22%)로서 수득하였다.
LRMS (m/z): 385 (M+1)+.
1H-NMR δ (CDCl3): 0.51-0.61 (m, 2H), 0.65-0.75 (m, 2H), 1.56 (s, 9H), 2.26 (s, 3H), 2.78-2.90 (m, 1H), 7.52 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.85 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.90 (dd, J=8.0, 2.0 Hz, 1H), 8.46 (d, J=4.0 Hz, 1H), 9.05 (d, J=4.0 Hz, 1H).
실시예
21
3-(3-
tert
-부틸-6,8-
디플루오로
-[1,2,4]
트리아졸로
[4,3-
a
]피리딘-7-일)-
N
-
시클로프로필
-5-
플루오로
-4-
메틸벤즈아미드
실시예 1의 합성에 대해 기재된 실험 방법에 따라 중간체 20 및 중간체 12로부터 백색 고체 (23%)로서 수득하였다.
LRMS (m/z): 403 (M+1)+.
1H-NMR δ (CDCl3): 0.54-0.59 (m, 2H), 0.67-0.74 (m, 2H), 1.56 (s, 9H), 2.18 (s, 3H), 2.79-2.91 (m, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 8.55 (d, J=4.5 Hz, 1H), 9.07 (d, J=4.5 Hz, 1H).
실시예
22
N
-
시클로프로필
-3-(6,8-
디플루오로
-3-
이소프로필[1,2,4]트리아졸로
[4,3-
a
]피리딘-7-일)-5-
플루오로
-4-
메틸벤즈아미드
실시예 1의 합성에 대해 기재된 실험 방법에 따라 중간체 31 및 중간체 12로부터 옅은 분홍색 고체 (54%)로서 수득하였다.
LRMS (m/z): 389 (M+1)+.
1H-NMR δ (CDCl3): 0.54-0.60 (m, 2H), 0.68-0.74 (m, 2H), 1.41-1.44 (m, 6H), 2.17 (s, 3H), 2.79-2.89 (m, 1H), 3.52-3.63 (m, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.79 (d, J=8.0 Hz, 1H), 8.56 (d, J=4.5 Hz, 1H), 8.95 (d, J=4.5 Hz, 1H).
실시예
23
N
-시클로
프로필
-3-(3-시클로
프로필
-6,8-디플루오로[1,2,4]트리아졸로[4,3-
a
]피리딘-7-
일
)-5-플루오로-4-메틸
벤즈아미드
실시예 1의 합성에 대해 기재된 실험 방법에 따라 중간체 32 및 중간체 12로부터 백색 고체 (59%)로서 수득하였다.
LRMS (m/z): 387 (M+1)+.
1H-NMR δ (CDCl3): 0.54-0.59 (m, 2H), 0.67-0.74 (m, 2H), 1.05-1.12 (m, 2H), 1.21-1.30 (m, 2H), 2.17 (s, 3H), 2.40-2.55 (m, 2H), 2.80-2.90 (m, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.79 (d, J=8.0 Hz, 1H), 8.57 (s, 1H), 9.02 (s, 1H).
실시예
24
3-(3-(2-
클로로페닐
)-[1,2,4]
트리아졸로
[4,3-
a
]피리딘-7-일)-
N
-
시클로프로필
-5-플
루오
로-4-
메틸벤즈아미드
실시예 1의 합성에 대해 기재된 실험 방법에 따라 중간체 7 및 중간체 12로부터 황색이 도는 백색 고체 (46%)로서 수득하였다.
LRMS (m/z): 421 (M+1)+.
1H-NMR δ (CDCl3): 0.61-0.65 (m, 2H), 0.84-0.94 (m, 2H), 2.29 (s, 3H), 2.87-2.94 (m, 1H), 6.55 (brs, 1H), 7.50-7.65 (m, 6H), 7.71-7.73 (m, 2H), 7.85 (d, J=9.0 Hz, 1H).
실시예
25
3-[3-(3-
클로로피리딘
-4-
일
)-6,8-디플루오로[1,2,4]트리아졸로[4,3-
a
]피리딘-7-
일
]-
N
-시클로
프로필
-5-플루오로-4-메틸
벤즈아미드
실시예 1의 합성에 대해 기재된 실험 방법에 따라 중간체 30 및 중간체 12로부터 백색 고체 (32%)로서 수득하였다.
LRMS (m/z): 458 (M+1)+.
1H-NMR δ (CDCl3): 0.55-0.64 (m, 2H), 0.77-0.89 (m, 2H), 2.21 (s, 3H), 2.82-2.90 (m, 1H), 6.93 (brs, 1H), 7.62-7.66 (m, 3H), 7.83 (d, J=3.0 Hz, 1H), 8.77 (d, J=6.0 Hz, 1H), 8.90 (s, 1H).
실시예
26
N
-
시클로프로필
-3-[6,8-
디플루오로
-3-(2-
메틸피리딘
-3-일)[1,2,4]
트리아졸로
[
4,3-
a
]피리딘
-7-일]-5-
플루오로
-4-
메틸벤즈아미드
실시예 1의 합성에 대해 기재된 실험 방법에 따라 중간체 29 및 중간체 12로부터 백색 고체 (27%)로서 수득하였다.
LRMS (m/z): 437 (M+1)+.
1H-NMR δ (CDCl3): 0.59-0.64 (m, 2H), 0.84-0.91 (m, 2H), 2.23 (s, 3H), 2.56 (s, 3H), 2.85-2.94 (m, 1H), 6.46-6.51 (brs, 1H), 7.40 (dd, J=6.0, 3.0 Hz, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.73 (dd, J=6.0, 3.0 Hz, 1H), 7.83 (dd, J=6.0, 3.0 Hz, 1H), 8.79 (dd, J=6.0, 3.0 Hz, 1H).
실시예
27
N
-
시클로프로필
-3-(3-
시클로프로필[1,2,4]트리아졸로
[4,3-
a
]피리딘-7-일)-5-플루오로-4-
메틸벤즈아미드
실시예 1의 합성에 대해 기재된 실험 방법에 따라 중간체 4 및 중간체 12로부터 백색 고체 (84%)로서 수득하였다.
LRMS (m/z): 351 (M+1)+.
1H-NMR δ (CDCl3): 0.60-0.69 (m, 2H), 0.84-0.93 (m, 2H), 1.17-1.29 (m, 4H), 2.02-2.16 (m, 1H), 2.25 (s, 3H), 2.87-2.97 (m, 1H), 6.50 (brs, 1H), 6.83 (d, J=7.0 Hz, 1H), 7.49-7.53 (m, 2H), 7.58 (s, 1H), 8.16 (d, J=7.0 Hz, 1H).
실시예
28
N
-시클로
프로필
-3-플루오로-5-(3-이소프로
필
[1,2,4]트리아졸로[4,3-
a
]피리딘-7-
일
)-4-메틸
벤즈아미드
실시예 1의 합성에 대해 기재된 실험 방법에 따라 중간체 3 및 중간체 12로부터 백색 고체 (75%)로서 수득하였다.
LRMS (m/z): 353 (M+1)+.
1H-NMR δ (CDCl3): 0.62-0.67 (m, 2H), 0.86-0.92 (m, 2H), 1.57 (d, J=6.0 Hz, 6H), 2.25 (s, 3H), 2.88-2.97 (m, 1H), 3.38-3.52 (m, 1H), 6.48 (brs, 1H), 6.81 (dd, J=9.0, 1.5 Hz, 1H), 7.48-7.52 (m, 2H), 7.61 (s, 1H), 7.97 (d, J=9.0 Hz, 1H).
실시예
29
3-(3-
시클로부틸[1,2,4]트리아졸로
[4,3-
a
]피리딘-7-일)-
N
-
시클로프로필
-5-
플루오로
-4-
메틸벤즈아미드
실시예 1의 합성에 대해 기재된 실험 방법에 따라 중간체 6 및 중간체 12로부터 백색 고체 (73%)로서 수득하였다.
LRMS (m/z): 365 (M+1)+.
1H-NMR δ (CDCl3): 0.60-0.70 (m, 2H), 0.84-0.94 (m, 2H), 1.19-1.26 (m, 1H), 2.25 (s, 3H), 2.52-2.75 (m, 6H), 3.84-3.96 (m, 1H), 6.48 (brs, 1H), 6.78 (d, J= 6.0 Hz, 1H), 7.48-7.52 (m, 2H), 7.60 (s, 1H), 7.84 (d, J= 9.0 Hz, 1H).
실시예
30
3-[3-(3-
클로로피리딘
-4-일)[1,2,4]
트리아졸로
[4,3-
a
]피리딘-7-일]-
N
-
시클로프로필
-4-
메틸벤즈아미드
실시예 1의 합성에 대해 기재된 실험 방법에 따라 중간체 30 및 중간체 11로부터 황색이 도는 백색 고체 (83%)로서 수득하였다.
LRMS (m/z): 404 (M+1)+.
1H-NMR δ (CDCl3): 0.61-0.67 (m, 2H), 0.86-0.92 (m, 2H), 2.39 (s, 3H), 2.88-2.97 (m, 1H), 6.36 (brs, 1H), 6.97 (d, J=7.0 Hz, 1H), 7.39 (d, J=7.0 Hz, 1H), 7.69-7.76 (m, 3H), 7.81 (s, 1H), 7.90 (d, J=8.0 Hz, 1H), 8.76 (d, J=7.0 Hz, 1H).
실시예
31
3-[3-(3-
클로로피리딘
-4-일)[1,2,4]
트리아졸로
[4,3-
a
]피리딘-7-일]-
N
-
시클로프로필
-5-
플루오로
-4-
메틸벤즈아미드
실시예 1의 합성에 대해 기재된 실험 방법에 따라 중간체 30 및 중간체 12로부터 백색 고체 (57%)로서 수득하였다.
LRMS (m/z): 422 (M+1)+.
1H-NMR δ (CDCl3): 0.62-0.67 (m, 2H), 0.87-0.93 (m, 2H), 2.30 (s, 3H), 2.86-2.97 (m, 1H), 6.34 (brs, 1H), 6.95 (dd, J=7.0, 1.5 Hz, 1H), 7.50-7.53 (m, 2H), 7.72 (d, J=6.0 Hz, 1H), 7.82 (t, J=1.5 Hz, 1H), 7.92 (dd, J=7.0, 1.5 Hz, 1H), 8.77 (d, J=6.0 Hz, 1H), 8.89 (s, 1H).
실시예
32
N
-
시클로프로필
-4-
메틸
-3-[3-(
테트라하이드로
-2
H
-피란-4-일)[1,2,4]
트리아졸로
[
4,3-
a
]피리딘
-7-일]
벤즈아미드
실시예 1의 합성에 대해 기재된 실험 방법에 따라 중간체 22 및 중간체 11로부터 백색 고체 (94%)로서 수득하였다.
LRMS (m/z): 377 (M+1)+.
1H-NMR δ (CD3OD): 0.61-0.66 (m, 2H), 0.77-0.84 (m, 2H), 2.02-2.15 (m, 4H), 2.81-2.90 (m, 1H), 3.57-3.77 (m, 3H), 4.11 (d, J=12 Hz, 2H), 7.08 (d, J=6.0 Hz, 2H), 7.44 (d, J=6.0 Hz, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.78 (d, J=9.0 Hz, 1H), 8.52 (d, J=9.0 Hz, 1H).
실시예
33
N
-시클로
프로필
-3-플루오로-4-메틸-5-[3-(테트라하이드로-2
H
-피란-4-일)[1,2,4]트리아졸로[4,3-
a
]피리딘-7-일]벤즈아미드
실시예 1의 합성에 대해 기재된 실험 방법에 따라 중간체 22 및 중간체 12로부터 베이지색 고체 (87%)로서 수득하였다.
LRMS (m/z): 395 (M+1)+.
1H-NMR δ (CD3OD): 0.62-0.68 (m, 2H), 0.78-0.87 (m, 2H), 2.03-2.16 (m, 4H), 2.30 (s, 3H), 2.82-2.93 (m, 1H), 3.56-3.79 (m, 3H), 4.10-4.14 (m, 2H), 7.07-7.13 (m, 1H), 7.59-7.74 (m, 3H), 8.54-8.59 (m, 1H).
실시예
34
3-[3-(1-아미노-1-
메틸에틸
)[1,2,4]
트리아졸로
[4,3-
a
]피리딘-7-일]-
N
-
시클로프로필
-4-
메틸벤즈아미드
실시예 1의 합성에 대해 기재된 실험 방법에 따라 중간체 23 및 중간체 11로부터 황색이 도는 백색 고체 (45%)로서 수득하였다.
LRMS (m/z): 350 (M+1)+.
1H-NMR δ (CDCl3): 0.61-0.67 (m, 2H), 0.85-0.92 (m, 2H), 1.80 (s, 6H), 2.36 (s, 3H), 2.87-2.98 (m, 1H), 6.44 (brs, 1H), 6.75 (d, J=9.0 Hz, 1H), 7.36 (d, J=6.0 Hz, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.69 (d, J=9.0 Hz, 1H), 9.05 (d, J=9.0 Hz, 1H).
실시예
35
3-[3-(1-아미노-1-
메틸에틸
)[1,2,4]
트리아졸로
[4,3-
a
]피리딘-7-일]-
N
-
시클로프로필
-5-
플루오로
-4-
메틸벤즈아미드
실시예 1의 합성에 대해 기재된 실험 방법에 따라 중간체 23 및 중간체 12로부터 베이지색 고체 (45%)로서 수득하였다.
LRMS (m/z): 367 (M+1)+.
1H-NMR δ (CDCl3): 0.62-0.67 (m, 2H), 0.86-0.92 (m, 2H), 1.80 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 2.87-2.96 (m, 1H), 6.40 (brs, 1H), 6.73 (d, J=9.0 Hz, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.50 (d, J=9.0 Hz, 1H), 7.61 (s, 1H), 9.03 (d, J=9.0 Hz, 1H).
실시예
36
N
-
시클로프로필
-3-[3-(1-
메톡시
-1-
메틸에틸
)[1,2,4]
트리아졸로
[4,3-
a
]피리딘-7-일]-5-
플루오로
-4-
메틸벤즈아미드
실시예 1의 합성에 대해 기재된 실험 방법에 따라 중간체 24 및 중간체 12로부터 황색이 도는 백색 고체 (40%)로서 수득하였다.
LRMS (m/z): 383 (M+1)+.
1H-NMR δ (CDCl3): 0.61-0.67 (m, 2H), 0.86-0.92 (m, 2H), 1.84 (s, 6H), 2.28 (s, 3H), 2.87-2.95 (m, 1H), 3.14 (s, 3H), 6.34 (bs, 1H), 6.82 (d, J=6.0 Hz, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.51 (d, J=9.0 Hz, 1H), 7.70 (s, 1H), 8.57 (d, J=9.0 Hz, 1H).
실시예
37
3-(3-
시클로헥실[1,2,4]트리아졸로
[4,3-
a
]피리딘-7-일)-
N
-
시클로프로필
-5-
플루오로
-4-
메틸벤즈아미드
실시예 1의 합성에 대해 기재된 실험 방법에 따라 중간체 25 및 중간체 12로부터 황색이 도는 백색 고체 (76%)로서 수득하였다.
LRMS (m/z): 393 (M+1)+.
1H-NMR δ (CDCl3): 0.61-0.68 (m, 2H), 0.86-0.92 (m, 2H), 1.40-1.54 (m, 2H), 1.79-2.03 (m, 6H), 2.11-2.16 (m, 2H), 2.25 (s, 3H), 2.88-2.96 (m, 1H), 2.99-3.15 (m, 1H), 6.48 (s, 1H), 6.78 (d, J=9.0 Hz, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.50 (d, J=9.0 Hz, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.99 (d, J=9.0 Hz, 1H).
실시예
38
N-시클로
프로필
-3-{3-[(1
S
)-1-메톡시
에틸
][1,2,4]트리아졸로[4,3-
a
]피리딘-7-
일
}-4-메틸
벤즈아미드
실시예 1의 합성에 대해 기재된 실험 방법에 따라 중간체 26 및 중간체 11로부터 백색 고체 (34%)로서 수득하였다.
LRMS (m/z): 351 (M+1)+.
1H-NMR δ (CDCl3): 0.61-0.66 (m, 2H), 0.86-0.92 (m, 2H), 1.65 (s, 3H), 1.77 (d, J=6.0 Hz, 3H), 2.37 (s, 3H), 2.88-2.98 (m, 1H), 3.34 (s, 3H), 5.18 (q, J=6.0 Hz, 1H), 6.37 (s, 1H), 6.83 (d, J=6.0 Hz, 1H), 7.37 (d, J=9.0 Hz, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.70 (d, J=6.0 Hz, 1H), 8.40 (d, J=6.0 Hz, 1H).
실시예
39
N-시클로
프로필
-3-플루오로-5-{3-[(1S)-1-메톡시
에틸
][1,2,4]트리아졸로[4,3-
a
]피리딘-7-
일
}-4-메틸
벤즈아미드
실시예 1의 합성에 대해 기재된 실험 방법에 따라 중간체 26 및 중간체 12로부터 백색 고체 (38%)로서 수득하였다.
LRMS (m/z): 351 (M+1)+.
1H-NMR δ (CDCl3): 0.62-0.67 (m, 2H), 0.85-0.92 (m, 2H), 1.68 (s, 3H), 1.77 (d, J=6.0 Hz, 3H), 2.27 (s, 3H), 2.88-2.97 (m, 1H), 3.34 (s, 3H), 5.17 (q, J=6.0 Hz, 1H), 6.53 (s, 1H), 6.80 (d, J=9.0 Hz, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.52 (d, J=9.0 Hz, 1H), 7.63 (s, 1H), 8.41 (d, J=9.0 Hz, 1H).
실시예
40
N
-
시클로프로필
-3-
플루오로
-4-
메틸
-5-[3-(
트리플루오로메틸
)[1,2,4]
트리아졸로
[
4,3-
a
]피리딘
-7-일]
벤즈아미드
실시예 1의 합성에 대해 기재된 실험 방법에 따라 중간체 27 및 중간체 12로부터 베이지색 고체 (50%)로서 수득하였다.
LRMS (m/z): 421 (M+1)+.
1H-NMR δ (CDCl3): 0.61-0.69 (m, 2H), 0.84-0.95 (m, 2H), 1.93 (s, 6H), 2.28 (s, 3H), 2.88-2.98 (m, 1H), 6.33 (s, 1H), 6.85 (d, J=9.0 Hz, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.52 (d, J=9.0 Hz, 1H), 7.73 (s, 1H), 8.32 (d, J=6.0 Hz, 1H).
실시예
41
3-{3-[1-(
아세틸아미노
)-1-
메틸에틸
][1,2,4]
트리아졸로
[4,3-
a
]피리딘-7-일}-
N
-시
클로프로
필-5-
플루오로
-4-
메틸벤즈아미드
디클로로메탄 (3 mL) 중 실시예 35 (0.20g, 0.55 mmol)의 용액에, 아르곤 대기 하에 트리에틸아민 (0.15 mL, 0.73 mmol) 및 아세트산 무수물 (0.078 mL, 0.82 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 5시간 동안 교반하고, 물 및 암모늄 클로라이드의 포화 수용액으로 세척하고, 디클로로메탄으로 추출하고 용매를 감압 하에 제거하였다. 생성된 미정제물을, 100% 물에서 100% 아세토니트릴:메탄올 (1:1)로의 기울기를 사용하여 물/아세토니트릴:메탄올 (1:1)로 용리하는 C18 카트리지 상 역상 크로마토그래피로 정제하여 백색 고체로서 표제 화합물 (47%)을 수득하였다.
LRMS (m/z): 410 (M+1)+.
1H-NMR δ (CD3OD): 0.61-0.66 (m, 2H), 0.78-0.84 (m, 2H), 1.87 (s, 6H), 1.96 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 2.82-2.89 (m, 1H), 7.05 (d, J=6.0 Hz, 1H), 7.61 (d, J=9.0 Hz, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 8.51 (d, J=9.0 Hz, 1H).
실시예
42
N
-시클로
프로필
-3-플루오로-4-메틸-5-[3-(피롤리딘-1-
일카르보닐
)[1,2,4]트리아졸로[4,3-
a
]피리딘-7-
일
]벤즈아미드
실시예 1의 합성에 대해 기재된 실험 방법에 따라 중간체 28 및 중간체 12로부터 백색 고체 (30%)로서 수득하였다.
LRMS (m/z): 408 (M+1)+.
1H-NMR δ (CDCl3): 0.62-0.68 (m, 2H), 0.86-0.93 (m, 2H), 1.97-2.14 (m, 4H), 2.26 (s, 3H), 2.89-2.96 (m, 1H), 3.79 (t, J=7.0 Hz, 2H), 4.31 (t, J=7.0 Hz, 2H), 6.30-6.36 (brs, 1H), 6.96 (d, J=6.0 Hz, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.52 (d, J=9.0 Hz, 1H), 7.77 (s, 1H), 9.44 (d, J=9.0 Hz, 1H).
실시예
43
N
-
시클로프로필
-3-{3-[1-(디메틸아미노)-1-
메틸에틸
][1,2,4]
트리아졸로
[4,3-
a
]피리딘-7-일}-5-
플루오로
-4-
메틸벤즈아미드
디클로로에탄 (3 mL) 중 실시예 35 (0.27 g, 0.73 mmol)의 용액에, 아르곤 대기 하에 포름알데히드 (0.067 mL, 0.89 mmol), 이후 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드 (0.28 g, 1.28 mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 포화 나트륨 바이카르보네이트 수용액을 첨가하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 조합된 유기층을 건조시키고, 여과하고 용매를 감압 하에 제거하였다. 생성된 미정제물을, 100% 물에서 100% 아세토니트릴:메탄올 (1:1)로의 기울기를 사용하여 물/아세토니트릴:메탄올 (1:1)로 용리하는 C18 카트리지 상 역상 크로마토그래피로 정제하여, 백색 고체로서 표제 화합물 (39%)을 수득하였다.
LRMS (m/z): 396 (M+1)+.
1H-NMR δ (CDCl3): 0.60-0.67 (m, 2H), 0.85-0.92 (m, 2H), 1.63 (s, 6H), 2.22 (s, 6H), 2.27 (s, 3H), 2.88-2.97 (m, 1H), 6.59 (brs, 1H), 6.72 (d, J=9.0 Hz, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.53 (d, J=9.0 Hz, 1H), 7.63 (s, 1H), 8.96 (d, J=9.0 Hz, 1H).
실시예
44
N
-
시클로프로필
-3-
플루오로
-4-
메틸
-5-(3-{1-
메틸
-1-[(
메틸설포닐
)아미노] 에틸}[1,2,4]
트리아졸로
[4,3-
a
]피리딘-7-일)
벤즈아미드
디클로로메탄 (5 mL) 중 실시예 35 (0.20 g, 0.54 mmol)의 용액에, 아르곤 대기 하에 트리에틸아민 (0.152 mL, 1.09 mmol) 및 메탄설포닐 클로라이드 (0.063 mL, 0.82 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 더 많은 트리에틸아민 (0.152 mL, 1.09 mmol) 및 메탄설포닐 클로라이드 (0.063 mL, 0.82 mmol)를 첨가하고 혼합물을 실온에서 하룻밤 더 교반하였다. 혼합물을 포화 수성 암모늄 클로라이드 (1 mL) 및 물 (2 mL)로 세척하였다. 유기층을 분리하고 수성층을 농축하고, 100% 물에서 100% 아세토니트릴:메탄올 (1:1)로의 기울기를 사용하여 물/아세토니트릴:메탄올 (1:1)로 용리하는 C18 카트리지 상 역상 크로마토그래피로 정제하여, 백색 고체로서 표제 화합물 (17%)을 수득하였 다.
LRMS (m/z): 446 (M+1)+.
1H-NMR δ (CD3OD): 0.54-0.71 (m, 2H), 0.72-0.86 (m, J=5.8 Hz, 2H), 1.96 (s, 6H), 2.30 (s, 3H), 2.85 (brs, 1H), 3.06 (s, 3H), 7.04-7.17 (m, 1H), 7.54-7.82 (m, 3H), 8.85 (brs, 1H).
실시예
45
N
-
시클로프로필
-3-
플루오로
-5-[3-(1-
하이드록시
-1-
메틸에틸
)[1,2,4]
트리아졸로
[
4,3-
a
]피리딘
-7-일]-4-
메틸벤즈아미드
a) N - 시클로프로필 -3- 플루오로 -4- 메틸 -5-{3-[1- 메틸 -1-( 테트라하이드로 -2 H -피란-2- 일옥시 )에틸] [1,2,4] 트리아졸로 [4,3- a ]피리딘-7-일} 벤즈아미드
실시예 1의 합성에 대해 기재된 실험 방법에 따라 중간체 33 및 중간체 12로부터 고체 (42%)로서 수득하였다.
LRMS (m/z): 453 (M+1)+.
1H-NMR δ (CDCl3): 0.57-0.75 (m, 2H), 0.79-0.96 (m, 2H), 1.38-1.66 (m, 6H), 1.84 (s, 3H), 1.91 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 2.79-3.04 (m, 1H), 3.22-3.45 (m, 1H), 3.74-3.93 (m, 1H), 4.46-4.61 (m, 1H), 6.68-6.88 (m, 2H), 7.43-7.57 (m, 2H), 7.60 (s, 1H), 8.59 (d, J=7.4 Hz, 1H).
b) N- 시클로프로필 -3- 플루오로 -5-[3-(1- 하이드록시 -1- 메틸에틸 )[1,2,4] 트리아졸로 [ 4,3-a]피리딘 -7-일]-4- 메틸벤즈아미드
메탄올 (1 mL) 중 N-시클로프로필-3-플루오로-4-메틸-5-{3-[1-메틸-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일옥시)에틸][1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-7-일}벤즈아미드 (0.065 g, 0.14 mmol)의 용액에, 4-메틸벤젠설폰산 하이드레이트 (0.010 mg, 0.06 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반하고, 용매를 감압 하에 농축하고, 수득한 오일을 에틸 아세테이트에 용해하였다. 유기층을 나트륨 바이카르보네이트 수용액 및 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 농축하였다. 미정제물을 디에틸 에테르로 처리하여 고체로서 표제 화합물 (78%)을 수득하였다.
LRMS (m/z): 369 (M+1)+.
1H-NMR δ (CD3OD): 0.51-0.66 (m, 2H), 0.69-0.85 (m, 2H), 1.76 (s, 6H), 2.30 (s, 3H), 2.81-2.99 (m, 1H), 5.96 (s, 1H), 7.09 (d, J=9.1 Hz, 1H), 7.66-7.77 (m, 2H), 7.85 (s, 1H), 8.59 (d, J=3.9 Hz, 1H), 8.84 (d, J=7.1 Hz, 1H)
실시예
46
3-[3-(1-아미노-1-
메틸에틸
)-6,8-
디플루오로[1,2,4]트리아졸로
[4,3-
a
]피리딘-7-일]-
N
-
시클로프로필
-5-
플루오로
-4-
메틸벤즈아미드
a) tert -부틸 [1-(7-{5-[( 시클로프로필아미노 )카르보닐]-3- 플루오로 -2- 메틸 페닐}-6,8- 디플루오로[1,2,4]트리아졸로 [4,3- a ]피리딘-3-일)-1- 메틸에틸 ] 카르바메이트
실시예 1의 합성에 대해 기재된 실험 방법에 따라 중간체 34 및 중간체 12로부터 백색 고체 (40%)로서 수득하였다.
LRMS (m/z): 468 (M+1)+.
1H-NMR δ (CDCl3): 0.52-0.60 (m, 2H), 0.65-0.75 (m, 2H), 1.21 (brs, 9H), 1.73 (d, J=3.6 Hz, 6H), 2.13 (s, 3H), 2.74-2.91 (m, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.80 (d, J=10.4 Hz, 1H), 8.57 (d, J=3.9 Hz, 1H), 8.76 (d, J=4.1 Hz, 1H).
b) 3-[3-(1-아미노-1- 메틸에틸 )-6,8- 디플루오로[1,2,4]트리아졸로 [4,3- a ]피리딘-7-일]- N - 시클로 -프로필-5- 플루오로 -4- 메틸벤즈아미드
테트라하이드로푸란 (2.5 mL) 중 tert-부틸 [1-(7-{5-[(시클로프로필아미노)카르보닐]-3-플루오로-2-메틸-페닐}[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3-일)-1-메틸에틸]카르바메이트 (0.160 g, 0.28 mmol)의 용액에, 농축된 염산 (2.5 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 90분 동안 교반하고, 염기성 pH가 될 때까지 수성 칼륨 카르보네이트로 중성화시키고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 상 분리기로 건조시키고, 감압 하에 농축하였다. 미정제물을, 5%에서 70%로의 아세토니트릴 기울기를 사용하여 아세토니트릴/물로 용리하는 실리카 C18 크로마토그래피로 정제하여, 황색 고체로서 표제 화합물 (0.114 g, 41%)을 수득하였다.
LRMS (m/z): 404 (M+1)+.
1H-NMR δ (CDCl3): 0.69 (brs, 2H), 0.91 (brs, 2H), 1.83 (s, 6H), 2.23 (s, 3H), 2.96 (brs, 1H), 7.09 (brs, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.68 (d, J=9.6 Hz, 1H), 9.13 (s, 1H).
실시예
47
N
-
시클로프로필
-3-{3-[1-(디메틸아미노)-1-
메틸에틸
]-6,8-
디플루오로[1,2,4]트리아졸로
-[4,3-
a
]피리딘-7-일}-5-
플루오로
-4-
메틸벤즈아미드
디클로로에탄 (3 mL) 중 실시예 46 (0.129 g, 0.32 mmol)의 현탁액에, 파라포름알데히드 (0.052 mL, 0.69 mmol) 및 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드 (0.170 g, 0.8 mmol)를 순차적으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2.5시간 동안 교반하였다. 수성 포화 나트륨 바이카르보네이트를 첨가하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 조합된 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압 하에 농축하였다. 미정제물을, 0% 내지 100%로의 아세토니트릴:메탄올 (1:1) 기울기를 사용하여 아세토니트릴:메탄올 (1:1)/물로 용리하는 실리카 C18 크로마토그래피로 정제하여, 백색 고체로서 표제 화합물 (0.134 g, 54%)을 수득하였다.
LRMS (m/z): 432 (M+1)+.
1H-NMR δ (CDCl3): 0.52-0.70 (m, 2H), 0.79-0.97 (m, 2H), 1.63 (d, J=4.9 Hz, 6H), 2.11-2.29 (m, 9H), 2.77-3.02 (m, 1H), 6.61 (brs, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.61 (d, J=9.9 Hz, 1H), 8.88-8.99 (m, 1H).
실시예
48
N
-시클로
프로필
-3-플루오로-4-메틸-5-[3-(1-메틸
시클로프로필
)[1,2,4]트리아졸로[4,3-
a
]피리딘-7-
일
]벤즈아미드
실시예 1의 합성에 대해 기재된 실험 방법에 따라 중간체 5 및 중간체 12로부터 베이지색 고체 (70%)로서 수득하였다.
LRMS (m/z): 401 (M+1)+.
1H-NMR δ (CDCl3): 0.55-0.71 (m, 2H), 0.80-0.95 (m, 2H), 0.96-1.07 (m, 2H), 1.14-1.31 (m, 2H), 1.55 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 2.84-3.00 (m, 1H), 6.46 (brs, 1H), 6.84 (d, J=6.9 Hz, 1H), 7.40-7.56 (m, 2H), 7.60 (s, 1H), 8.22 (d, J=7.1 Hz, 1H).
실시예
49
N
-
시클로프로필
-3-
플루오로
-4-
메틸
-5-[3-(2,2,2-
트리플루오로
-1,1-디메틸에틸)[1,2,4]
트리아졸로
-[4,3-
a
]피리딘-7-일]
벤즈아미드
실시예 1의 합성에 대해 기재된 실험 방법에 따라 중간체 35 및 중간체 12로부터 베이지색 고체 (50%)로서 수득하였다.
LRMS (m/z): 421 (M+1)+.
1H-NMR δ (CDCl3): 0.63 (brs, 2H), 0.80-0.96 (m, 2H), 1.93 (s, 6H), 2.27 (s, 3H), 2.81-2.99 (m, 1H), 6.33 (brs, 1H), 6.85 (d, J=7.1 Hz, 1H), 7.41-7.56 (m, 2H), 7.72 (s, 1H), 8.32 (d, J=7.4 Hz, 1H).
실시예
50
N
-
시클로프로필
-4-
메틸
-3-(3-피리미딘-5-
일[1,2,4]트리아졸로
[4,3-
a
]피리딘-7-일)
벤즈아미드
실시예 1의 합성에 대해 기재된 실험 방법에 따라 중간체 36 및 중간체 11로부터 고체 (22%)로서 수득하였다.
LRMS (m/z): 371 (M+1)+.
1H-NMR δ (CDCl3): 0.54-0.73 (m, 2H), 0.80-0.99 (m, 2H), 2.37 (s, 3H), 2.80-3.05 (m, 1H), 6.66 (s, 1H), 7.03 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.37 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.65-7.85 (m, 3H), 8.33 (d, J=7.1 Hz, 1H), 9.31 (s, 2H), 9.40 (s, 1H).
실시예
51
N
-시클로
프로필
-4-메틸-3-[3-(트리플루오로
메틸
)[1,2,4]트리아졸로[4,3-
a
]피리딘-7-
일
]벤즈아미드
실시예 1의 합성에 대해 기재된 실험 방법에 따라 중간체 27 및 중간체 11로부터 베이지색 고체 (22%)로서 수득하였다.
LRMS (m/z): 361 (M+1)+.
1H-NMR δ (CDCl3): 0.64 (brs, 2H), 0.86 (brs, 2H), 2.36 (s, 3H), 2.91 (brs, 1H), 6.74 (brs, 2H), 7.11 (d, J=6.9 Hz, 1H), 7.37 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.68-7.88 (m, 2H), 8.27 (d, J=6.6 Hz, 1H).
실시예
52
N
-시클로
프로필
-3-플루오로-4-메틸-5-(3-피리미딘-5-
일
[1,2,4]트리아졸로[4,3-
a
]피리딘-7-
일
)벤즈아미드
실시예 1의 합성에 대해 기재된 실험 방법에 따라 중간체 36 및 중간체 12로부터 고체 (34%)로서 수득하였다.
LRMS (m/z): 389 (M+1)+.
1H-NMR δ (CDCl3): 0.57-0.76 (m, 2H), 0.81-1.00 (m, 2H), 2.29 (s, 3H), 2.81-3.05 (m, 1H), 6.39 (s, 1H), 7.00 (d, J=7.1 Hz, 1H), 7.44-7.63 (m, 2H), 7.80 (s, 1H), 8.33 (d, J=7.4 Hz, 1H), 9.32 (s, 2H), 9.42 (s, 1H).
실시예
53
7-{5-[(
시클로프로필아미노
)카르보닐]-3-
플루오로
-2-
메틸페닐
}[1,2,4]
트리아졸로
[
4,3-
a
]피리딘
-3-
카르복사미드
실시예 1의 합성에 대해 기재된 실험 방법에 따라 중간체 37 및 중간체 12로부터 백색 고체 (20%)로서 수득하였다.
LRMS (m/z): 354 (M+1)+.
1H-NMR δ (DMSO-d6): 0.46-0.62 (m, 2H), 0.64-0.79 (m, 2H), 2.25 (s, 3H), 2.86 (brs, 1H), 7.28 (d, J=7.1 Hz, 1H), 7.61-7.82 (m, 2H), 8.03 (s, 2H), 8.55 (brs, 2H), 9.27 (d, J=7.1 Hz, 1H).
Claims (19)
- 하기 화학식 (I)의 화합물 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염 및 N-옥사이드:
[식 중,R1은 C1 -4 알킬기, C3 -7 시클로알킬 및 -(CH2)(1-3)-C3 - 7시클로알킬로 이루어지는 군에서 선택되고,R2는 수소 원자 및 할로겐 원자로 이루어지는 군에서 선택되고,R3은 메틸기 및 할로겐 원자로 이루어지는 군에서 선택되고,L은 직접 결합, -(CRaRb)(1-2)-, -CO-, -S-, -O-, -(CRaRb)(0-1)-NH-CO-, -CO-NH-(CRaRb)(0-1)-, -(CRaRb)(0-1)-NH-SO2-, -(CRaRb)(0-1)-N(R5)- 및 -N(R5)-(CRaRb)(0-1)-로 이루어지는 군에서 선택되며; 여기서 Ra, Rb 및 R5는 수소 원자 및 C1 -4 알킬기로 이루어 지는 군에서 독립적으로 선택되고,R4는 수소 원자, 하이드록시, C1 -4 알콕시기, 불소 원자로 임의 치환된 C1 -4 알킬기, 불소 원자 또는 C1 -4 알킬기로 임의 치환된 C3 -6 시클로알킬, 할로겐 원자, 또는 C1 -4 알킬, 트리플루오로메틸 및 디플루오로메틸에서 선택된 기로 임의 치환된 C5-14 아릴기, 또는 N, O 및 S에서 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 14-원 헤테로아릴기 (여기서 헤테로아릴기는 할로겐 원자, 또는 C1 -4 알킬, 트리플루오로메틸 및 디플루오로메틸에서 선택된 기로 임의 치환됨); 또는 N, O 및 S에서 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 3 내지 7 원 헤테로시클릭기 (여기서 헤테로시클릭기는 C1 -4 알킬기로 임의 치환됨)로 이루어지는 군에서 선택되고,Y1 및 Y2는 수소 원자, 불소 및 염소 원자로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택됨]. - 제 1 항에 있어서, -L-R4가 질소를 통해 트리아졸로 고리의 탄소 원자에 연결된, 포화, 질소-함유 3~7 원 헤테로시클릭 고리이며, 여기서 3~7 원 헤테로시클릭 고리가 1 또는 2개의 질소 원자 및 0 또는 1개 산소 원자를 포함하고, C1 -4 알킬기로 임의 치환된 화합물.
- 제 1 항에 있어서, 하기와 같은 화합물:R1은 C1 -4 알킬기, C3 -7 시클로알킬 및 -(CH2)(1-3)-C3 - 7시클로알킬로 이루어지는 군에서 선택되고,R2는 수소 원자 및 할로겐 원자로 이루어지는 군에서 선택되고,R3은 메틸기 및 할로겐 원자로 이루어지는 군에서 선택되고,L은 -(CH2)(0-2)-, -S-, -O- 및 -NR5-(CH2)0-1-로 이루어지는 군에서 선택되고; 여기서 R5는 수소 원자 및 C1 -4 알킬기로 이루어지는 군에서 선택되고,R4는 수소 원자, 불소 원자로 임의 치환된 C1 -4 알킬기, 불소 원자 또는 C1 -4 알킬기로 임의 치환된 C3 -6 시클로알킬, 할로겐 원자, 또는 C1 -4 알킬, 트리플루오로메틸 및 디플루오로메틸에서 선택된 기로 임의 치환된 C5 -14 아릴기, 또는 N, O 및 S에서 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 14-원 헤테로아릴기 (여기서 헤테로아릴기는 할로겐 원자, 또는 C1 -4 알킬, 트리플루오로메틸 및 디플루오로메틸에서 선택된 기로 임의 치환됨)로 이루어지는 군에서 선택되고;또는 -L-R4는 질소 원자를 통해 트리아졸로 고리의 탄소 원자에 연결된, 포화, 질소-함유 3~7 원 헤테로시클릭 고리를 나타내며, 여기서 3~7 원 헤테로시클릭 고리는 1 또는 2개 질소 원자 및 0 또는 1개 산소 원자를 포함하고, C1 -4 알킬기로 임의 치환되고;Y1 및 Y2는 수소 원자, 불소 및 염소 원자로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택됨.
- 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 C3 -6 시클로알킬 및 -(CH2)(1-3)-C3-6 시클로알킬로 이루어지는 군에서 선택되는 화합물.
- 제 4 항에 있어서, R1이 C3 -4 시클로알킬을 나타내는 화합물.
- 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서, R2가 수소 원자 또는 불소 원자를 나타내는 화합물.
- 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서, R3이 메틸기인 화합물.
- 제 1 항 및 제 3 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 있어서, L이 직접 결합이 고 R4가 C1 -4 알킬기, 메틸기로 임의 치환된 C3 -6 시클로알킬, 및 할로겐 원자로 임의 치환된 C5 -6 아릴기로 이루어지는 군에서 선택되는 화합물.
- 제 8 항에 있어서, R4가 분지형 C3 -4 알킬기, 및 염소 또는 불소 원자로 임의 치환된 페닐기로 이루어지는 군에서 선택되는 화합물.
- 제 1 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 있어서, Y1 및 Y2가 수소 원자 및 불소 원자로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택되는 화합물.
- 제 1 항 및 제 3 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 시클로프로필기를 나타내고, R2가 수소 원자 및 불소 원자에서 선택되고, R3이 메틸기를 나타내고, L이 직접 결합이고, R4가 분지형 C3 -4 알킬기 또는 염소 또는 불소 원자로 임의 치환된 페닐기로 이루어지는 군에서 선택되고, Y1 및 Y2가 수소 원자 및 불소 원자에서 독립적으로 선택되는 화합물.
- 제 1 항에 있어서, 하기 중 하나인 화합물:3-(3-tert-부틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-N-시클로프로필-4-메틸벤즈아미드N-시클로프로필-3-(3-이소프로필-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-4-메틸벤즈아미드N-시클로프로필-3-(3-시클로프로필-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-4-메틸벤즈아미드N-시클로프로필-4-메틸-3-(3-(1-메틸시클로프로필)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)벤즈아미드3-(3-시클로부틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-N-시클로프로필-4-메틸벤즈아미드3-(3-(2-클로로페닐)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-N-시클로프로필-4-메틸벤즈아미드N-시클로프로필-3-(3-(시클로프로필메틸아미노)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-4-메틸벤즈아미드3-(3-tert-부틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-N-(시클로프로필메틸)-4-메틸벤즈아미드3-(3-tert-부틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-N-시클로프로필-5-플루오로-4-메틸벤즈아미드3-(3-tert-부틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-4-클로로-N-시클로프로필벤즈아미드N-시클로프로필-3-[3-(2-플루오로페닐)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-7-일]-4-메틸-벤즈아미드N-시클로프로필-3-[3-(2,6-디플루오로페닐)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-7-일]-4-메틸벤즈아미드N-시클로프로필-3-[3-(2,6-디클로로페닐)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-7-일]-4-메틸벤즈아미드N-시클로프로필-3-[3-(2,6-디클로로페닐)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-7-일]-5-플루오로-4-메틸벤즈아미드N-시클로프로필-4-메틸-3-(3-몰폴린-4-일-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-벤즈아미드N-시클로프로필-4-메틸-3-(3-피롤리딘-1-일-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-벤즈아미드N-시클로프로필-3-[3-(시클로프로필메틸아미노)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-7-일]-5-플루오로-4-메틸벤즈아미드3-(3-tert-부틸-6-플루오로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-N-시클로프로필-4-메틸벤즈아미드3-(3-tert-부틸-6-플루오로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-N-시클로프로필-5-플루오로-4-메틸벤즈아미드3-(3-tert-부틸-6,8-디플루오로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-N-시클로프로필-4-메틸벤즈아미드3-(3-tert-부틸-6,8-디플루오로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-N-시클로프로필-5-플루오로-4-메틸벤즈아미드N-시클로프로필-3-(6,8-디플루오로-3-이소프로필[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-5-플루오로-4-메틸벤즈아미드N-시클로프로필-3-(3-시클로프로필-6,8-디플루오로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-5-플루오로-4-메틸벤즈아미드3-(3-(2-클로로페닐)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-N-시클로프로필-5-플루오로-4-메틸벤즈아미드3-[3-(3-클로로피리딘-4-일)-6,8-디플루오로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-7-일]-N-시클로프로필-5-플루오로-4-메틸벤즈아미드N-시클로프로필-3-[6,8-디플루오로-3-(2-메틸피리딘-3-일)[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-7-일]-5-플루오로-4-메틸벤즈아미드N-시클로프로필-3-(3-시클로프로필[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-5-플루오로-4-메틸벤즈아미드N-시클로프로필-3-플루오로-5-(3-이소프로필[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-4-메틸벤즈아미드3-(3-시클로부틸[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-N-시클로프로필-5-플루오로-4-메틸벤즈아미드3-[3-(3-클로로피리딘-4-일)[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-7-일]-N-시클로프로필-4-메틸벤즈아미드3-[3-(3-클로로피리딘-4-일)[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-7-일]-N-시클로프로필-5-플루오로-4-메틸벤즈아미드N-시클로프로필-4-메틸-3-[3-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-7-일]벤즈아미드N-시클로프로필-3-플루오로-4-메틸-5-[3-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-7-일]벤즈아미드3-[3-(1-아미노-1-메틸에틸)[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-7-일]-N-시클로프로필-4-메틸벤즈아미드3-[3-(1-아미노-1-메틸에틸)[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-7-일]-N-시클로프로필-5-플루오로-4-메틸벤즈아미드N-시클로프로필-3-[3-(1-메톡시-1-메틸에틸)[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-7-일]-5-플루오로-4-메틸벤즈아미드3-(3-시클로헥실[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-N-시클로프로필-5-플루오로-4-메틸벤즈아미드N-시클로프로필-3-{3-[(1S)-1-메톡시에틸][1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-7-일}-4-메틸벤즈아미드N-시클로프로필-3-플루오로-5-{3-[(1S)-1-메톡시에틸][1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-7-일}-4-메틸벤즈아미드N-시클로프로필-3-플루오로-4-메틸-5-[3-(트리플루오로메틸)[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-7-일]벤즈아미드3-{3-[1-(아세틸아미노)-1-메틸에틸][1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-7-일}-N-시클로프로필-5-플루오로-4-메틸벤즈아미드N-시클로프로필-3-플루오로-4-메틸-5-[3-(피롤리딘-1-일카르보닐)[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-7-일]벤즈아미드N-시클로프로필-3-{3-[1-(디메틸아미노)-1-메틸에틸][1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-7-일}-5-플루오로-4-메틸벤즈아미드N-시클로프로필-3-플루오로-4-메틸-5-(3-{1-메틸-1-[(메틸설포닐)아미노] 에틸}[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)벤즈아미드N-시클로프로필-3-플루오로-5-[3-(1-하이드록시-1-메틸에틸)[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-7-일]-4-메틸벤즈아미드3-[3-(1-아미노-1-메틸에틸)-6,8-디플루오로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-7-일]-N-시클로프로필-5-플루오로-4-메틸벤즈아미드N-시클로프로필-3-{3-[1-(디메틸아미노)-1-메틸에틸]-6,8-디플루오로[1,2,4]트리아졸로-[4,3-a]피리딘-7-일}-5-플루오로-4-메틸벤즈아미드N-시클로프로필-3-플루오로-4-메틸-5-[3-(1-메틸시클로프로필)[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-7-일]벤즈아미드N-시클로프로필-3-플루오로-4-메틸-5-[3-(2,2,2-트리플루오로-1,1-디메틸에틸)[1,2,4]트리아졸로-[4,3-a]피리딘-7-일]벤즈아미드N-시클로프로필-4-메틸-3-(3-피리미딘-5-일[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)벤즈아미드N-시클로프로필-4-메틸-3-[3-(트리플루오로메틸)[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-7-일]벤즈아미드N-시클로프로필-3-플루오로-4-메틸-5-(3-피리미딘-5-일[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)벤즈아미드7-{5-[(시클로프로필아미노)카르보닐]-3-플루오로-2-메틸페닐}[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3-카르복사미드.
- 제 1 항 내지 제 12 항 중 어느 한 항에 있어서, 인간 또는 동물 신체의 치료에 사용하기 위한 화합물.
- 제 1 항 내지 제 12 항 중 어느 한 항에 있어서, p38 미토겐-활성화 단백질 키나아제의 억제에 의해 향상될 수 있는 병리학적 상태 또는 질환의 치료에 사용하기 위한 화합물.
- 제 14 항에 있어서, 병리학적 상태 또는 질환이 류마티스 관절염, 허혈 재관류 손상, 국소 뇌허혈, 급성 관동맥 증후군, COPD, 크론병, 과민성 대장 증후군, 성인 호흡곤란 증후군, 골다공증, 알츠하이머병, 류마티스성 척수염, 건선, 죽상동맥경화증, 골관절염 또는 다발 골수종인 화합물.
- 약학적으로 허용 가능한 희석제 또는 담체와의 혼합물로서 제 1 항 내지 제 12 항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 포함하는 약학 조성물.
- 제 14 항 또는 제 15 항에 따른 병리학적 상태 또는 질환의 치료를 위한 약제의 제조에서의 제 1 항 내지 제 12 항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
- 제 14 항 또는 제 15 항에 따른 병리학적 상태 또는 질환으로 고생하는 대상의 치료 방법으로서, 제 1 항 내지 제 12 항 중 어느 한 항에 따른 유효량의 화합물을 상기 대상에게 투여하는 것을 포함하는 방법.
- 인간 또는 동물 신체의 치료에서 동시, 개별 또는 순차적으로 사용하기 위한, 하기를 포함하는 조합 생성물:(i) 제 1 항 내지 제 12 항 중 어느 한 항에 따른 화합물; 및(ii) (1) M3 무스카린 수용체의 길항제, (2) β2-작용제, (3) PDE4 억제제, (4) 코르티오코스테로이드, (5) 류코트리엔 D4 길항제, (6) egfr-키나아제의 억제제, (7) A2B 아데노신 수용체의 길항제, (8) NK1 수용체 작용제, (9) CRTh2 길항제, (10) syk 키나아제 억제제, (11) CCR3 길항제, (12) VLA-4 길항제 및 (13) DMARD (질환 개질 항류마티스 약물)에서 선택된 또 다른 화합물.
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