ES2320955A1 - Nuevos derivados deme-((1,2,4)triazolo(4,3,a)piridin-7-il)benzamida. - Google Patents
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Abstract
Nuevos derivados de 3-([1,2,4]triazolo[4,3-A]piridin-7-IL)benzamida. Esta invención se refiere a nuevos inhibidores de la proteína quinasa p38 activada por mitógenos, que tienen la fórmula general (I) **FIGURA** a procesos para su preparación; a composiciones farmacéuticas que los comprenden; y a su uso en terapia.
Description
Nuevos derivados de
3-([1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)benzamida.
La presente invención se refiere a nuevos
inhibidores de la proteína-quinasa p38 activada por
mitógenos.
Las proteína-quinasas activadas
por mitógenos (abreviadamente en lo sucesivo MAP por la expresión
inglesa Mitogen-Activated Protein Kinases)
son enzimas conservadas evolutivamente que traducen señales de
membrana en respuesta a la expresión de genes. En mamíferos se
pueden distinguir cuatro familias de MAPK: quinasas relacionadas
con señales extracelulares (ERK1/2), quinasas aminoterminales de Jun
(JNK1/2/3), proteínas p38 (alfa, beta, gamma y delta) y ERK5. La
regulación de estas proteínas es ejercida por una cascada de tres
etapas compuesta por MAPK, quinasa MAPK, y
quinasa-quinasa MAPK.
La MAPK denominada p38 se identificó
originalmente como la diana de los fármacos
anti-inflamatorios supresores de citoquinas
(abreviadamente en lo sucesivo CSAID por la expresión inglesa
Cytokine Suppressive Anti-inflammatory
Drugs), que tiene un papel central en la transducción de señales
que conduce a la producción de TNF-alfa y otras
citoquinas (Lee et al, 1984). La p38 es activada por
fosforilación en Thr en Tyr por MKK3, MKK4, o MKK6 (Kyriakis y
Avruch, 2001) en respuesta al estrés y los estímulos
pro-inflamatorios. A su vez, la p38 fosforila sus
efectores en los residuos de Ser y Thr, a saber las
proteína-quinasas fosfatasas y los factores de
transcripción, tales como ATF-2, MEF2, MAPKAPK2,
MSK1/2 o MNK1/2. En conjunto esta cascada de activación da como
resultado el control de la expresión de genes a través de cuatro
mecanismos diferentes: activación de factores de transcripción;
estabilización de mRNA; traducción de mRNA; y fosforilación de
histonas en los sitios de unión NF-kB en la
cromatina (Shi y Gaestel, 2002; Sacanni et al, 2001).
Existen cuatro diferentes isoformas de p38
codificadas por genes separados: p38 alfa, beta, gama y delta,
mostrando cada una de ellas un modelo distinto de expresión en
tejidos. Tal como se determina por mRNA y por los niveles de
proteínas (Beardmore et al, 2005; Wang et al, 1997),
p38 alfa y beta se expresan ubicuamente, siendo la expresión de la
p38 beta más relevante en los tejidos del sistema nervioso central
(SNC) (cerebro, córtex, cerebelo, hipocampo, etc.). La expresión de
p38 gamma es más prominente en el músculo esquelético, mientras que
la p38 delta se localiza principalmente en el corazón, riñón, pulmón
y glándulas supra-renales. Al nivel celular, la p38
alfa y delta parecen ser las isoformas más relevantes en las células
inmunes (monocitos, macrófagos, neutrófilos y células T) (Hale
et al, 1999). La inhibición farmacológica con inhibidores
específicos de p38alfa/beta, así como los estudios de señalización
como dianas de genes han indicado que la p38alfa es la isoforma que
regula las respuestas inflamatorias más probablemente a través de su
sustrato MAPKAP-K2 (Kotlyarov et al, 1999).
Análogamente, esta isoforma es necesaria en el desarrollo
embriónico temprano puesto que los ratones que no tienen un gen que
codifica la p38alfa (ratones KO p38 alpha) mueren el día 12,5 de la
fase embrionaria debido a una insuficiencia placental y a defectos
vasculares (Allen et al, 2000; Tamura et al, 2000;
Adams et al, 2000), un fenotipo que se reproduce también en
ratones KO MKK3/MKK6 doble (Brancho et al, 2003). En
contraste, los ratones KO p38 beta, gamma y delta no muestran
deficiencias en el desarrollo (Beardmore et al, 2005; Sabio
et al, 2005). Los ratones KO p38 beta parecen responder
similarmente a estímulos pro-inflamatorios (LPS)
como los controles de tipo natural, lo que indica que esta isoforma
no tiene una función en la inflamación (Beardmore et al,
2005).
La contribución de la vía de la MAPK p38 a la
inflamación ha sido estudiada tanto in vitro como in
vivo empleando diferentes series químicas de inhibidores de p38
(Pargellis y Regan, 2003; Kumar et al, 2003). La molécula
inhibidora más ampliamente usada, SB203580, es, de hecho, un
inhibidor dual de p38alfa/beta. La inhibición de p38 anulada
liberación de TNF-alfa, así como otras citoquinas
pro-inflamatorias como IL-1,
IL-6, e IL-8, en PBMC, sangre
completa, o en la línea celular monocítica humana
THP-1.
En virtud de la implicación de p38 en la
producción de TNFalpha, se han ensayado los inhibidores de p38 en
modelos de animales con enfermedades en las cuales el TNFalpha
tiene un papel patofisiológico. La inhibición de p38 disminuye la
artritis inducida por colágeno en múridos y la gravedad de la
artritis inducida por coadyuvantes en ratas (Pargellis y Regan,
2003). Además, los inhibidores de p38 mejoran también la resorción
ósea en modelos de animales con artritis, debido probablemente a la
implicación de la MAPK p38 en la diferenciación de osteoclastos. La
inhibición de p38 atenúa la respuesta inflamatoria en un modelo de
múridos de la enfermedad de Crohn y disminuye la producción de
TNF-alfa en biopsias de pacientes humanos con la
enfermedad de Crohn (Hollenbach et al, 2005; Waetzig et
al, 2002).
Debido al uso exclusivo de la vía de p38 por los
neutrófilos, la p38 ha sido también considerada una diana para la
enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) (Nick et al,
2002). La inhibición de p38 reduces la neutrofilia, las citoquinas
inflamatorias, la MMP-9 y la fibrosis del pulmón
(Underwood et al, 2000). En modelos de irradiación de piel,
la inhibición de p38 protege la epidermis contra la exposición a la
radiación ultravioleta aguda bloqueando la apoptosis y las
respuestas inflamatorias (Hildesheim et al, 2004). La
inhibición de p38 invierte también los defectos hematopoyéticos en
la médula ósea de pacientes con síndromes mielodisplásticos, en los
que la sobre-producción de TNF-alfa
tiene un papel patofisiológico (Katsoulidis et al, 2005).
En las malignidades hematopoyéticas, un estudio
ha puesto de manifiesto que los inhibidores de p38 pueden bloquear
la proliferación de células de mieloma múltiple mediante la
inhibición de la producción de IL-6 y VEGF en las
células estromales de la médula ósea (Hideshima et al,
2002).
La p38 está implicada en mecanismos celulares
claves, tales como apoptosis, fibrosis e hipertrofia celular, que
son comunes a las patologías cardiacas y vasculares. La inhibición
farmacológica de p38 ha demostrado ser útil en mejorar el daño por
isquemia-reperfusión, la isquemia focal cerebral, el
síndrome coronario agudo, la insuficiencia cardiaca crónica y la
remodelación posterior al infarto de miocardio (See et al,
2004).
Se ha descrito que la inhibición experimental de
p38 es eficaz en reducir el dolor en modelos de animales de
neuropatías que se basa en la expresión de COX-2 y
la producción de TNF-alfa por células gliales
(Schafers et al, 2003; Jin et al, 2003; Tsuda et
al, 2004).
Por lo tanto, los compuestos de la invención
pueden ser útiles en la profilaxis o el tratamiento de cualquier
enfermedad o desorden, en el cual la quinasa p38 desempeña un
papel, incluyendo condiciones causadas por una producción excesiva o
no regulada de citoquinas pro-inflamatorias,
incluyendo por ejemplo la producción excesiva o no regulada de TNF,
IL-1, IL-6 e IL-8 en
un ser humano, u otro mamífero. La invención se extiende a dicho
uso y al uso de los compuestos para la fabricación de un
medicamento para tratar enfermedades o trastornos mediados por
citoquinas.
Además, la invención se extiende a la
administración a un ser humano de una cantidad eficaz de un
inhibidor de p38 para tratar dicho trastorno o enfermedad.
Las enfermedades o trastornos en los cuales la
quinasa p38 desempeña una función bien directamente o bien vía
citoquinas pro-inflamatorias incluyendo las
citoquinas TNF, IL-1, IL-6 e
IL-8 incluyen sin limitación a las mismas,
enfermedades autoinmunes, enfermedades inmunes e inflamatorias,
trastornos óseos destructivos, trastornos neoplásticos, trastornos
neurodegenerativos, enfermedades virales, enfermedades infecciosas,
enfermedades cardiovasculares, trastornos relacionados con la
angiogénesis, y trastornos relacionados con el dolor.
Las enfermedades autoinmunes que pueden
impedirse o tratarse incluyen pero sin limitación a las mismas,
artritis reumatoide, artritis psoriática, espondilitis anquilosante,
síndrome de Reiter, fibromialgia, enfermedad inflamatoria del
intestino, tal como colitis ulcerante, y enfermedad de Crohn,
esclerosis múltiple, diabetes, glomerulonefritis, lupus eritematoso
sistémico, esclerodermia, tiroiditis crónica, enfermedad de Grave,
anemia hemolítica, gastritis autoinmune, neutropenia autoinmune,
trombocitopenia, hepatitis activa autoinmune crónica, miastenia
gravis o enfermedad de Addison.
Las enfermedades inmunes e inflamatorias que
pueden impedirse o tratarse incluyen, pero sin limitación a las
mismas, asma, EPOC, síndrome de malestar respiratorio, pancreatitis
aguda o crónica, enfermedad de injerto frente al huésped, síndrome
de Behcet, estados inflamatorios de los ojos, tales como
conjuntivitis y uveitis, psoriasis, dermatitis por contacto,
dermatitis atópica, sarcoidosis, gota, piresis, rechazo de
trasplantes, rinitis alérgica y conjuntivitis alérgica.
Las enfermedades cardiovasculares que pueden
impedirse o tratarse incluyen, pero sin limitación a las mismas,
daño por isquemia-reperfusión, isquemia cerebral
focal, síndrome coronario agudo, insuficiencia cardiaca congestiva,
cardiomiopatía, miocarditis, ateroesclerosis, vasculitis y
restenosis.
Los trastornos óseos destructivos que pueden
impedirse o tratarse incluyen pero sin limitación a los mismos,
osteoporosis, osteoartritis y trastornos de huesos múltiples y
relacionados con mieloma.
Los trastornos neoplásticos que pueden impedirse
o tratarse incluyen, pero sin limitación a los mismos, tumores
sólidos, tales como sarcoma de Kaposi, melanoma metastático y
malignidades hematopoyéticas, tales como leucemia mielógena aguda o
crónica y mieloma múltiple.
Las enfermedades neurodegenerativas que pueden
impedirse o tratarse incluyen, pero sin limitación a las mismas,
enfermedad de Parkinson, enfermedad de Alzheimer, enfermedad
neurodegenerativa causada por daño traumático o enfermedad de
Huntington.
Las enfermedades virales que pueden impedirse o
tratarse incluyen, pero sin limitación a las mismas, infección por
virus de hepatitis aguda (incluyendo hepatitis A, hepatitis B y
hepatitis C), infección por el VIH, infección por el virus de
Epstein-Barr, retinitis por citomegalovirus (CMV),
síndrome respiratorio agudo grave (en lo sucesivo abreviadamente
SARS por la expresión inglesa Severe Acute Respiratory
Syndrome) o infección por el virus A de la gripe aviar.
Las enfermedades infecciosas que pueden
impedirse o tratarse incluyen, pero sin limitación a las mismas,
sepsis, choque séptico, choque endotóxico, sepsis
gram-negativa, síndrome del choque tóxico,
Shigellosis, o malaria cerebral.
Los trastornos relacionados con la angiogénesis
que pueden impedirse o tratarse incluyen, pero sin limitación a los
mismos, hemangiomas, neovascularización ocular, degeneración
macular o retinopatía diabética.
Trastornos relacionados con el dolor que pueden
impedirse o tratarse incluyen, pero sin limitación a los mismos,
dolor neuropático, (tal como neuropatía diabética, neuralgia
post-herpética o neuralgia del trigémino), dolor
relacionado con cáncer, dolor crónico (tal como síndrome doloroso
de la parte inferior de la espalda, y dolor inflama-
torio.
torio.
Otros diversos trastornos o enfermedades que
pueden impedirse o tratarse incluyen, pero sin limitación a los
mismos, síndrome mielodisplástico, caquexia, endometriosis,
lesiones agudas en la piel, tales como quemaduras solares, y
cicatrización de heridas.
En vista de los efectos fisiológicos mediados
por la inhibición de la proteína quinasa p38 activada por mitógenos
se han descrito recientemente diversos compuestos para el
tratamiento o prevención de la artritis reumatoide, daño por
isquemia-reperfusión, isquemia cerebral focal,
síndrome coronario agudo, EPOC, enfermedad de Crohn, síndrome del
intestino irritable, síndrome del malestar respiratorio en adultos,
osteoporosis, enfermedades neurodegenerativas, tales como la
enfermedad de Alzheimer, espondilitis reumatoide, psoriasis,
aterosclerosis, osteoartritis, mieloma múltiple. Véanse los
documentos WO 99/01449, WO 00/63204, WO 01/01986, WO 01/29042, WO
02/046184, WO 02/058695, WO 02/072576, WO 02/072579, WO 03/008413,
WO 03/033502, WO 03/087087, WO 03/097062, WO 03/103590, WO
2004/010995, WO 2004/014900, WO 2004/020438, WO 2004/020440, WO
2005/018624, WO 2005/032551, WO 2005/073219.
Se ha encontrado ahora que ciertos derivados de
3-([1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)benzamida
son nuevos y potentes inhibidores de la proteína quinasa activada
por mitógenos p38 y por tanto pueden ser usados en el tratamiento o
prevención de estas enfermedades.
Otros objetivos de la presente invención son
proporcionar un método para preparar dichos compuestos;
composiciones farmacéuticas que comprenden una cantidad eficaz de
dichos compuestos; el uso de los compuestos en la fabricación de un
medicamento para el tratamiento de estados patológicos o
enfermedades susceptibles de ser mejorados por la inhibición de la
proteína quinasa p38 activada por mitógenos; y métodos de
tratamiento de estados patológicos o enfermedades susceptibles de
ser mejorados por la inhibición de la proteína quinasa p38 activada
por mitógenos, que comprende administrar los compuestos de la
invención a un sujeto que necesite dicho tratamiento.
Por lo tanto, la presente invención se refiere a
nuevos derivados de
3-([1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)benzamida
de fórmula (I)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en
donde:
R^{1} se selecciona del grupo que consiste en
grupo alquilo C_{1-4}, cicloalquilo
C_{3-7} y
-(CH_{2})_{(1-3)}-cicloalquilo
C_{3-7});
R^{2} se selecciona del grupo que consiste en
átomos de hidrógeno y átomos de halógeno;
R^{3} se selecciona del grupo que consiste en
grupos metilo y átomos de halógeno;
L se selecciona del grupo que consiste en
-(CH_{2})_{(0-2)}-, -S-,
-O- y
-NR^{5}-(CH_{2})_{0-1}-; en
donde R^{5} se selecciona del grupo que consiste en átomos de
hidrógeno y grupos alquilo C_{1-4};
R^{4} se selecciona del grupo que consiste en
átomos de hidrógeno, grupos alquilo C_{1-4}
opcionalmente sustituidos con átomos de flúor, grupos cicloalquilo
C_{3-6} opcionalmente sustituidos con átomos de
flúor o grupos alquilo C_{1-4}; grupos arilo que
están opcionalmente sustituidos con átomos de halógeno o grupos
seleccionados de alquilo C_{1-4}, trifluorometilo
y difluorometilo y grupos heteroarilo que están opcionalmente
sustituidos con átomos de halógeno o grupos seleccionados de alquilo
C_{1-4}, trifluorometilo y difluorometilo;
o -L-R^{4}
representa un anillo heterocíclico insaturado de 3 a 7 miembros que
contiene nitrógeno y que está unido al átomo de carbono del anillo
triazolo a través de un átomo de nitrógeno, cuyo anillo
heterocíclico insaturado de 3 a 7 miembros comprende 1 o 2 átomos
de nitrógeno y 0 o 1 átomos de oxígeno y está opcionalmente
sustituido por grupos alquilo C_{1-4};
Y^{1} y Y^{2} se seleccionan
independientemente del grupo que consiste en átomos de hidrógeno,
átomos de flúor, y átomos de cloro;
y sus sales y N-óxidos farmacéuticamente
aceptables.
Tal como se usa en la presente memoria el
término C_{1-4} alquilo abarca opcionalmente
radicales hidrocarbonados opcionalmente sustituidos, lineales o
ramificados que tienen 1 a 4 átomos de carbono. Los sustituyentes
preferidos del grupo alquilo son átomos de halógeno y grupos
hidroxi.
Ejemplos incluyen radicales metilo, etilo,
n-propilo, i-propilo,
n-butilo, sec-butilo y
terc-butilo.
Como se usa en la presente memoria, el término
cicloalquilo abarca radicales carbocíclicos saturados y, a no ser
que se especifique lo contrario, un radical cicloalquilo tiene
típicamente de 3 a 7 átomos de carbono, preferiblemente de 3 a 5
átomos de carbono y más preferiblemente 3 o 4 átomos de carbono.
Ejemplos incluye ciclopropilo, ciclobutilo,
ciclopentilo, ciclohexilo y cicloheptilo. Cuando un radical
cicloalquilo lleva 2 ó más sustituyentes, dichos sustituyentes
pueden ser iguales o diferentes. Los sustituyentes preferidos en
los grupos cicloalquilo son átomos de halógeno y grupos metilo.
Como se usa en la presente memoria la expresión
radical arilo abarca típicamente un radical arilo
C_{5}-C_{14} monocíclico o policíclico, tal como
fenilo o naftilo, antranilo o fenantrilo. El radical preferido es
fenilo. Cuando un radical arilo lleva 2 o más sustituyentes, dichos
sustituyentes pueden ser iguales o diferentes.
Como se usa en la presente memoria, la expresión
radical heteroarilo abarca típicamente un sistema de anillo de 5 a
14 miembros que comprende al menos un anillo heteroaromático y que
contiene al menos un heteroátomo seleccionado de O, S y N. Un
radical heteroarilo puede ser un anillo sencillo o dos o más anillos
fusionados en donde al menos un anillo contiene un heteroátomo.
Ejemplos incluyen radicales piridilo,
pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, furilo, oxadiazolilo,
oxazolilo, imidazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, tienilo, pirrolilo,
piridinilo, benzotiazolilo, indolilo, indazolilo, purinilo,
quinolilo, isoquinolilo, ftalazinilo, naftiridinilo, quinoxalinilo,
quinazolinilo, quinolizinilo, cinolinilo, triazolilo, indolizinilo,
indolinilo, isoindolinilo, isoindolilo, imidazolidinilo,
pteridinilo y pirazolilo. Los radicales preferidos son piridilo,
tienilo, furanilo, piridazinilo, pirimidinilo y quinolilo.
Cuando un radical heteroarilo lleva 2 o más
sustituyentes, dichos sustituyentes pueden ser iguales o
diferentes.
Como se usa en la presente memoria, la expresión
grupo heterocíclico abarca típicamente un anillo carbocíclico
C_{3}-C_{7} saturado o insaturado, tal como un
radical de 5, 6 o 7 miembros, en el cual uno o más, por ejemplo 1,
2, ó 3 de los átomos de carbono preferiblemente 1 ó 2 están
reemplazados por un heteroátomo seleccionado de N, O y S. Los
radicales preferidos son los heterociclilo saturados. Un radical
heterocíclico puede tener un solo anillo o dos o más anillos
condensados en donde al menos un anillo contiene un heteroátomo.
Cuando un radical heterociclilo lleva 2 ó más sustituyentes, dichos
sustituyentes pueden ser iguales o diferentes.
Ejemplos de radicales heterocíclicos incluyen
piperidilo, pirrolidilo, pirrolinilo, piperazinilo, morfolinilo,
tiomorfolinilo, pirrolilo, pirazolinilo, pirazolidinilo,
quinuclidinilo, triazolilo, pirazolilo, tetrazolilo, cromanilo,
isocromanilo, imidazolidinilo, imidazolilo, oxiranilo, azaridinilo,
4,5-dihidro-oxazolilo y
3-aza-tetrahidrofuranilo. Cuando un
radical heterociclilo lleva 2 ó más sustituyentes, dichos
sustituyentes pueden ser iguales o diferentes.
Como se usa en la presente memoria, la expresión
átomo de halógeno abarca átomos de cloro, flúor, bromo o yodo,
típicamente un átomo de flúor, cloro o bromo, más preferiblemente
cloro o flúor. El término halo cuando se usa como prefijo tiene el
mismo significado.
Como se usa en la presente memoria, la expresión
sal farmacéuticamente aceptable abarca sales con un ácido o base
farmacéuticamente aceptable. Los ácidos farmacéuticamente
aceptables incluyen tanto ácidos inorgánicos, por ejemplo ácidos
clorhídrico, sulfúrico, fosfórico, difosfórico, bromhídrico,
yodhídrico y nítrico, como ácidos orgánicos, por ejemplo ácidos
cítrico, fumárico, maleico, málico, mandélico, ascórbico, oxálico,
succínico, tartárico, benzoico, acético, metanosulfónico,
etanosulfónico, bencenosulfónico o
p-toluensulfónico. Las bases farmacéuticamente
aceptables incluyen hidróxidos de metal alcalino (por ejemplo, de
sodio o potasio) y de metal alcalino-térreos (por
ejemplo, de calcio o magnesio) y bases orgánicas, por ejemplo
alquil-aminas, arilalquil-aminas y
aminas hetero-
cíclicas.
cíclicas.
Otras sales preferidas de acuerdo con la
invención son compuestos de amonio cuaternario en donde un
equivalente de un anión (X-) está asociado con la carga positiva
del átomo de N. X- puede ser un anión de diversos ácidos
minerales tales como, por ejemplo, cloruro, bromuro, yoduro,
sulfato, nitrato, fosfato, o un anión de un ácido orgánico, tal
como, por ejemplo, acetato, maleato, fumarato, citrato, oxalato,
succinato, tartrato, malato, mandelato, trifluoroacetato,
metanosulfonato y p-toluensulfonato. X-
es preferiblemente un anión seleccionado de cloruro, bromuro,
yoduro, sulfato, nitrato, acetato, maleato, oxalato, succinato o
trifluoroacetato. Más preferiblemente X- es cloruro,
bromuro, trifluoroacetato o metanosulfonato.
Como se usa en la presente memoria, un N-óxido
se forma a partir de las aminas o iminas básicas terciarias
presentes en la molécula, usando un agente oxidante
convencional.
En una realización de la presente invención,
R^{1} se selecciona del grupo que consiste en cicloalquilo
C_{3-6} y
-(CH_{2})_{(1-3)}-cicloalquilo C_{3-6}. Preferiblemente R^{1} representa un grupo cicloalquilo C_{3-4}.
-(CH_{2})_{(1-3)}-cicloalquilo C_{3-6}. Preferiblemente R^{1} representa un grupo cicloalquilo C_{3-4}.
En otra realización de la presente invención,
R^{2} representa un átomo de hidrógeno o un átomo de flúor.
En incluso otra realización de la presente
invención, R^{3} es un grupo metilo.
En una realización preferida de la presente
invención, L es un enlace directo y R^{4} se selecciona del grupo
que consiste en grupos alquilo C_{1-4},
cicloalquilo C_{3-6} opcionalmente sustituido con
un grupo metilo y un grupo arilo que está opcionalmente sustituido
con átomos de halógeno. Preferiblemente R^{4} se selecciona del
grupo que consiste en grupos alquilo C_{1-4}
ramificados y un grupo fenilo que opcionalmente está sustituido con
átomos de cloro o
flúor.
flúor.
En otra realización preferida de la presente
invención, Y^{1} y Y^{2} se seleccionan independientemente del
grupo que consiste átomo de hidrógeno y átomo de flúor.
En otra realización preferida de la presente
invención, R^{1} representa un grupo ciclopropilo, R^{2} se
selecciona de átomo de hidrógeno y átomo de flúor, R^{3}
representa un grupo metilo, L es un enlace directo, R^{4} se
selecciona del grupo que consiste en grupos alquilo
C_{1-4} ramificados o un grupo fenilo que está
opcionalmente sustituido con átomos de cloro o flúor y Y^{1} y
Y^{2} se selecciona independientemente del grupo que consiste en
átomo de hidrógeno y átomo de flúor.
Entre los compuestos particulares de la
invención se incluyen:
- \quad
- 3-(3-terc.Butil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)-N-ciclopropil-4-metilbenzamida
- \quad
- N-Ciclopropil-3-(3-isopropil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)-4-metilbenzamida
- \quad
- N-Ciclopropil-3-(3-ciclopropil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)-4-metilbenzamida
- \quad
- N-Ciclopropil-4-metil-3-(3-(1-metilciclopropil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)benzamida
- \quad
- 3-(3-Ciclobutil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)-N-ciclopropil-4-metilbenzamida
- \quad
- 3-(3-(2-Clorofenil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)-N-ciclopropil-4-metilbenzamida
- \quad
- N-Ciclopropil-3-(3-(ciclopropilmetilamino)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)-4-metilbenzamida
- \quad
- 3-(3-terc.Butill-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)-N-(ciclopropilmetil)-4-metilbenzamida
- \quad
- 3-(3-terc.Butill-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)-N-ciclopropil-5-fluoro-4-metilbenzamida
- \quad
- 3-(3-terc.Butil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)-4-cloro-N-ciclopropilbenzamida
De notable interés son:
- \quad
- 3-(3-terc.Butil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)-N-ciclopropil-4-metilbenzamida
- \quad
- 3-(3-(2-Clorofenil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)-N-ciclopropil-4-metilbenzamida
- \quad
- 3-(3-terc.Butil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)-N-ciclopropil-5-fluoro-4-metilbenzamida
De acuerdo con un aspecto adicional de la
presente invención, los compuestos de fórmula general (I) se
preparan siguiendo el esquema ilustrado en la Figura 1.
Los derivados de
3-([1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)benzamida
de fórmula (I) pueden convertirse por métodos conocidos per
se en sus sales o N-óxidos farmacéuticamente aceptables. Las
sales preferidas son sales de adición de ácidos obtenibles por
tratamiento con ácidos orgánicos o inorgánicos, tales como ácidos
fumarico, tartárico, succínico o clorhídrico.
\newpage
Los compuestos de la presente invención pueden
prepararse por métodos tales como los ilustrados en los siguientes
Esquemas. Los disolventes, temperaturas, presiones y otras
condiciones de reacción pueden seleccionarse fácilmente por una
persona experta en la materia. Los materiales de partida están
comercialmente disponibles o pueden prepararse fácilmente por una
persona experta en la materia usando métodos conocidos. Para todos
los esquemas y compuestos descritos más adelante, R^{1}, R^{2},
R^{3}, L, R^{4}, R^{5}, Y^{1} y Y^{2} son como tal se han
descrito para un compuesto de la fórmula general (I).
De acuerdo con un aspecto adicional de la
presente invención, los compuestos de fórmula general (I) pueden
prepararse mediante una reacción de acoplamiento entre una
7-halo[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina
de fórmula (III), en donde X^{1} representa un átomo de yodo o
bromo, y un ácido borónico (IIB) o un derivado de borolano (IIA)
como se muestra en la Figura 1.
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Los compuestos de la fórmula general (I) pueden
prepararse haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (IIA) o
(IIB) con un compuesto de fórmula general (III) usando condiciones
típicas de reacción de Suzuki-Miyaura (Miyaura, N.;
Suzuki, A. Chem. Rev. 1995, 95, 2457), tales
como en presencia de
tetraquis(trifenilfosfina)paladio(0) o
complejo de dicloruro de
[1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]paladio(II)
y diclorometano (1:1) en disolventes, tales como tolueno o dioxano,
en una solución acuosa de una base, tal como carbonato de sodio o
cesio.
Los compuestos de la fórmula (IIA) y (IIB)
pueden prepararse siguiendo los métodos generales de síntesis
descritos en la Figura 2.
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Los compuestos de fórmula (IIB) pueden
prepararse, por ejemplo, haciendo reaccionar un compuesto de
fórmula (IX) en la que R^{1}, R^{2}, y R^{3} son tal como se
han definido anteriormente y X^{2} es halógeno, en particular
yodo o bromo, con n-butil litio y borato de
triisopropilo en un disolvente tal como THF.
Los compuestos de fórmula (IIA) pueden
prepararse, por ejemplo, haciendo reaccionar un compuesto de
fórmula (IX), como se ha definido anteriormente, con
bis(pinacolato)diboro, complejo
[1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio(II)
(PdCl_{2}(ppdf)) y acetato de potasio en un disolvente tal
cornos DMF.
Los compuestos de fórmula (IX) pueden prepararse
fácilmente a partir de un compuesto ácido correspondiente de
fórmula (X) en la que R^{2}, R^{3} y X^{2} son como se han
definido anteriormente, convirtiendo el ácido en una forma activada
del ácido, por ejemplo el cloruro de ácido, por tratamiento con,
por ejemplo, cloruro de tionilo, y luego haciendo reaccionar el
ácido activado así formado con un compuesto amina de fórmula
R^{1}-NH_{2} (XI) en la que R^{1} es como se
ha definido anteriormente, en condiciones de formación de amida.
Las condiciones adecuadas para la formación de
amida son bien conocidas en la técnica e incluyen tratar una
solución del ácido de fórmula (X) o su forma activada, en por
ejemplo DMF, con una amina de fórmula (XI) en presencia de una base,
tal como trietilamina.
Los compuestos de fórmula general (X) están
comercialmente disponibles o pueden prepararse por halogenación
directa de un compuesto de fórmula general (XII) con agentes
halogenantes, tales como N-yodosuccinimida en
presencia de un ácido fuerte tal como ácido tríflico.
En otra alternativa, los compuestos de fórmula
(IIA) pueden prepararse, por ejemplo, haciendo reaccionar un
compuesto de fórmula (XIII) como se ha definido anteriormente, con
una amina y un agente de acoplamiento correspondiente, tal como
hexafluorofosfato de
O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N,N'tetrametiluronio
(HATU), en presencia de una base, tal como
diisopropiletilamina.
Los compuestos de fórmula (XIII) pueden
prepararse a partir de los compuestos de fórmula (X) siguiendo un
método similar al descrito anteriormente para obtener compuestos de
fórmula (IIA) a partir de compuestos de fórmula (IX).
\newpage
Los compuestos de fórmula general (III) se
preparan siguiendo el esquema de síntesis ilustrado en la Figura
3.
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Los compuestos de la fórmula (V) pueden
prepararse haciendo reaccionar compuestos de fórmula (IV) (en donde
X^{1} representa átomo de I ó Br, X^{3} representa átomo de F o
Cl) con hidrazina en un disolvente, tal como etanol o piridina, a
elevada temperatura. Los compuestos de fórmula general (IV) pueden
prepararse usando metodologías conocidas, tales como las descritas
en J. Org. Chem. 1993, 58,
7832-7838.
Los compuestos de fórmula (VI) en donde L es un
enlace directo pueden prepararse haciendo reaccionar compuestos de
fórmula (V) con un ácido carboxílico o un cloruro de ácido
(R^{4}-CO_{2}H o R^{4} -COCl) vía
métodos de formación de un enlace amida que emplean para un ácido
carboxílico un reactivo de acoplamiento, tal como hexafluorofosfato
de
O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N,N'-tetrametiluronio
(HATU), en presencia de una base, tal como diisopropiletilamina o
en caso de cloruros de ácido en presencia de una base, tal como
trietilamina.
Alternativamente, los compuestos de fórmula (VI)
en donde L es O, S ó NH pueden prepararse haciendo reaccionar
compuestos de fórmula (V) con un cloroformato
(R^{4}-O-COC), un clorotiolformato
(R^{4}-S-COCl) o un isocianato
(R^{4}-N-(CH_{2})_{0-1}-CO)
respectivamente en presencia de una base, tal como trietilamina o
diisopropiletilamina.
Los compuestos de fórmula (III) pueden
prepararse haciendo reaccionar los compuestos de fórmula (VI) con
un agente clorante, tal como POCl_{3}, bien sea en ausencia de
disolvente o en un disolvente inerte, tal como tolueno a temperatura
elevada.
Los compuestos de fórmula (VII) pueden
prepararse haciendo reaccionar compuestos de fórmula (V) con un
agente carbonilante, tal como carbonildiimidazol o trifosgeno en un
disolvente inerte, tal como tetrahidrofurano. Los compuestos de
fórmula (VIII) pueden prepararse por posterior tratamiento de los
compuestos de fórmula (VII) con agentes clorantes tales como
POCl_{3}, bien sea en ausencia de disolvente o en un disolvente
inerte, tal como tolueno a temperatura elevada.
Los compuestos de fórmula general (III) pueden
prepararse a partir de los compuestos de fórmula (VIII) vía
desplazamiento del grupo saliente cloro mediante la base conjugada
de un compuesto R^{4}-L-H (en
donde L es O, S o
NR^{5}-(CH_{2})_{0-1}) en un
disolvente inerte, tal como THE en presencia de una base.
Los compuestos que son materiales de partida de
fórmula (XII) y (IV) están comercialmente disponibles o pueden
prepararse fácilmente usando metodologías ya conocidas en la
técnica.
La valoración de la actividad enzimática se
realizó en microplacas de 96 pocillos (Corning, número de catálogo
3686) usando un volumen total de 50 \mul de un tampón de
valoración compuesto de HEPES: 50 mM a pH 7,5, MgCl_{2}: 10 mM,
Na_{3}VO_{4}:1,75 mM.
Se incubaron previamente varias concentraciones
del compuesto de ensayo o controles con el vehículo durante una
hora con 0,055 \mug/mL de la enzima p38alfa (SAPKa) humana
(proporcionada por la Universidad de Dundee). La reacción comenzó
por la adición del sustrato ATF2 biotinilado y ATP en
concentraciones alrededor de sus valores Km (concentración final
0,62 \muM y 60 \muM respectivamente) y duró una hora a 25ºC. La
adición de los reactivos de detección,
estreptavidina-XL665 y anticuerpo
anti-fosfo-residuo acoplado a
criptato de europio, provocó la yuxtaposición del criptato y el
fluoróforo XL665, dando como resultado una transferencia de energía
fluorescente (FRET). La intensidad de la FRET depende de la
cantidad de criptato-anticuerpo unido, que es
proporcional al grado de fosforilación del sustrato. La intensidad
de FRET se midió usando el espectrofluorómetro Victor 2V.
Los datos se analizaron por regresión no lineal
(ecuación de Hill) generando una curva de
dosis-respuesta. El valor CI_{50} calculado es la
concentración del compuesto de ensayo que provoca una disminución
del 50% en la intensidad máxima de FRET.
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La actividad de los compuestos para inhibir la
producción de TNF\alpha se midió en una valoración celular usando
la línea de células monocíticas humanas THP-1. Con
este fin, se cultivaron en placa 2x10^{5} células/pocillo sobre
placas de 96 pocillos de fondo redondo tratadas para cultivos
tisulares en RPMI (que contenía 10% de FCS, L-Gln 2
mM, tampón Hepes 10 mM, piruvato de sodio 1 mM, glucosa 4,5 g/l,
HNaCO_{3} 1,5 g/l y beta-mercaptoetanol 50 NM),
junto con compuestos a la concentración de ensayo deseada y LPS
(Sigma, L2630) a una concentración final de 10 \mug/mL. Los
compuestos se volvieron a poner en suspensión en DMSO al 100% a una
concentración de 1 mM y se valoraron en diluciones 10x de dichos
compuestos en un medio. Los controles incluían células estimuladas
solas y células estimuladas tratadas con la más alta concentración
del compuesto vehículo (DMSO al 1%). Se incubaron las células
durante 5 horas a 37ºC en una atmósfera de CO_{2} al 5%. Las
células sobrenadantes se recuperaron por centrifugación y se
diluyeron 5 veces antes de analizar el TNF\alpha humano por un
ELISA estándar (sistemas
RnD).
RnD).
Los datos se analizaron por regresión no lineal
(ecuación de Hill) generando una curva de
dosis-respuesta. El valor CI_{50} calculado es la
concentración del compuesto de ensayo que provoca una disminución
del 50% en la producción máxima de TNF\alpha.
Los compuestos de la presente invención son
buenos inhibidores de la producción de TNF\alpha. Los derivados
de
3-([1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)benzamida
preferidos de la invención poseen un valor de la CI_{50} para
inhibir la producción de TNF\alpha menor que 100 \muM,
preferiblemente menor que 10 \muM, más preferiblemente menor que 1
\muM y siendo el más preferible menor que 100 nM.
La Tabla 1 muestra las actividades en la
valoración de la inhibición de p38 de algunos compuestos de la
presente invención.
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(Tabla pasa a página
siguiente)
En la Tabla 1 puede observarse que los
compuestos de fórmula (I) son potentes inhibidores de la proteína
quinasa p38 activada por mitógenos. Los derivados de
3-([1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)benzamida
preferidos de la invención poseen un valor CI_{50} de inhibición
de p38a inferior a 1 \muM, preferiblemente inferior a 100 nM, más
preferiblemente inferior a 80 nM y siendo el más preferible inferior
a 50 nM.
Los derivados de
3-([1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)benzamida
de la invención son útiles en el tratamiento o prevención de
enfermedades conocidos por ser susceptibles de mejorar mediante la
inhibición de la proteína quinasa p38 activada por mitógenos.
Dichas enfermedades son, por ejemplo, artritis reumatoide, daño por
isquemia-reperfusión, isquemia cerebral focal,
síndrome coronario agudo, asma, EPOC, enfermedad de Crohn, síndrome
del intestino irritable, síndrome de malestar respiratorio en
adultos, osteoporosis, enfermedad de Alzheimer, espondilitis
reumatoide, psoriasis, aterosclerosis, osteoartritis o mieloma
múltiple.
Por consiguiente, los derivados de
3-([1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)benzamida
de la invención, sus sales farmacéuticamente aceptables y las
composiciones farmacéuticas que contienen dichos compuestos y/o sus
sales, pueden usarse en un método de tratamiento de trastornos de
seres humanos, que comprende administrar a un sujeto que requiere
dicho tratamiento una cantidad eficaz del derivado de
3-([1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)benzamida
de la invención o una de sus sales farmacéuticamente
aceptables.
Cuando los derivados de
3-([1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)benzamida
de la invención se usan para el tratamiento de enfermedades
respiratorias tales como asma, enfermedad pulmonar obstructiva
crónica, fibrosis pulmonar o enfisema puede ser ventajoso usarlos
en combinación con otros compuestos activos conocidos por ser
útiles en el tratamiento de enfermedades respiratorias, tales como;
(1) antagonistas de los receptores M3 muscarínicos, (2)
\beta2-agonistas, (3) inhibidores de PDE4, (4)
corticosteroides, (5) antagonistas de leucotrienos D4, (6)
inhibidores de egfr-quinasa, (7) antagonistas del
receptor de adenosina A_{2B}, (8) agonistas del receptor NK1, (9)
antagonistas de CRTh2, (10) inhibidores de syk quinasa, (11)
antagonistas de CCR3 (12) antagonistas de
VLA-4.
La presente invención proporciona también
composiciones farmacéuticas que comprenden un derivado de
3-([1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)benzamida
de la invención y otro compuesto activo seleccionado del grupo que
consiste en: (1) antagonistas de los receptores M3 muscarínicos,
(2) \beta2-agonistas, (3) inhibidores de PDE4,
(4) corticosteroides, (5) antagonistas de leucotrienos D4, (6)
inhibidores de egfr-quinasa, (7) antagonistas del
receptor de adenosina A_{2B}, (8) agonistas del receptor NK1, (9)
antagonistas de CRTh2, (10) inhibidores de syk quinasa, (11)
antagonistas de CCR3, (12) antagonistas de VLA-4 y
(13) fármacos antirreumáticos modificadores de la enfermedad tales
como metotrexato.
Cuando los derivados de
3-([1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)benzamida
de la invención se usan para el tratamiento de enfermedades
respiratorias tales como asma, trastorno pulmonar obstructivo
crónico, fibrosis pulmonar, enfisema, puede ser ventajoso usar los
mismos combinados con otros compuestos activos conocidos por ser
útiles en el tratamiento de enfermedades respiratorias tales como
(1) antagonistas de receptores muscarínicos M3, (2) agonistas
\beta2, (3) inhibidores de PDE4, (4) corticoesteroides, (5)
antagonistas de CysLT1 y/o CysLT2, (6) inhibidores de
egfr-quinasa, (7) antagonistas de A2B, (8)
agonistas de receptor NK1, (9) antagonistas de CRTh2, (10)
inhibidores de syk quinasa, (11) antagonistas de CCR3 y (12)
antagonistas de VLA-4.
Cuando los derivados de
3-([1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)benzamida
de la invención se usan para el tratamiento de enfermedades
autoinmunes tales como psoriasis, artritis reumatoide, artritis
psoriásica, espondilitis anquilosante, síndrome de Reiter,
fibromialgia, enfermedad inflamatoria del intestino tal como colitis
ulcerosa y enfermedad de Crohn, esclerosis múltiple, diabetes,
glomerulonefritis, lupus eritematoso sistémico, esclerodermia,
tiroiditis crónica, enfermedad de Grave, anemia hemolítica,
gastritis autoinmune, neotropenia autoinmune, trombocitopenia,
hepatitis activa crónica autoinmune, miastenia grave, enfermedad de
Adison, puede ser ventajoso usar los mismos en combinación con
otros compuestos activos conocidos por ser útiles en el tratamiento
de enfermedades autoinmunes tales como inhibidores de PDE4,
antagonistas de CysLT1 y/o CysLT2, inhibidores de
egfr-quinasa, antagonistas de A2b, agonistas de
receptor NK1, antagonistas de CCR3, antagonistas de
VLA-4 y fármacos antirreumáticos modificadores de la
enfermedad (DMARD).
Ejemplos de antagonistas de M3 adecuados
(anticolinérgicos) que se pueden combinar con los inhibidores de la
proteína quinasa activada por mitógeno p38 de la presente invención
son sales de tiotropio, sales de oxitropio, sales de flutropio,
sales de ipratropio, sales de glicopirronio, sales de trospio,
revatropato, espatropato, sales
3-[2-hidroxi-2,2-bis(2-tienil)acetoxi]-1-(3-fenoxipropil)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano,
sales
1-(2-feniletil)-3-(9H-xanten-9-ilcarboniloxi)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano,
sales éster
endo-8-metil-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-ílico
del ácido
2-oxo-1,2,3,4-tetrahidroquinazolin-3-carboxílico
(DAU-5884),
3-(4-bencilpiperazin-1-il)-1-ciclobutil-1-hidroxi-1-fenilpropan-2-ona
(NPC-14695),
N-[1-(6-aminopiridin-2-ilmetil)piperidin-4-il]-2(R)-[3,3-difluoro-1(R)-ciclopentil]-2-hidroxi-2-fenilacetamida
(J-104135),
2(R)-ciclopentil-2-hidroxi-N-[1-[4(S)-metilhexil]piperidin-4-il]-2-fenilacetamida
(J-106366),
2(R)-ciclopentil-2-hidroxi-N-[1-(4-metil-3-pentenil)-4-piperidinil]-2-fenilacetamida
(J-104129),
1-[4-(2-aminoetil)piperidin-1-il]-2(R)-[3,
3-difluorociclopent-1(R)-il]-2-hidroxi-2-feniletan-1-ona
(Banyu-280634),
N-[N-[2-[N-[1-(ciclohexilmetil)piperidin-3(R)-ilmetil]carbamoil]etil]carbamoilmetil]-3,3,3-trifenilpropionamida
(Banyu CPTP), éster
4-(3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il)-2-butinílico
del ácido
2(R)-ciclopentil-2-hidroxi-2-fenilacético
(Ranbaxy 364057), UCB-101333, OrM3 de Merck, sales
7-endo-(2-hidroxi-2,2-difenilacetoxi)-9,9-dimetil-3-oxa-9-azoniatriciclo[3.3.1.0(2,4)]nonano,
sales
7-(2,2-difenilpropioniloxi)-7,9,9-trimetil-3-oxa-9-azoniatriciclo[3.3.1.0*2,4*]nonano,
sales éster del ácido
9-metil-9H-fluoren-9-carboxílico
de
7-hidroxi-7,9,9-trimetil-3-oxa-9-azoniatriciclo[3.3.1.0*2,4*]nonano,
las cuales pueden estar todas en forma de sus racematos, sus
enantiómeros, sus diastereoisómeros y mezclas de los mismos y,
opcionalmente en forma de sus sales de adición de ácidos
farmacológicamente compatibles. Entre las sales se prefieren
cloruros, bromuros, yoduros y metanosulfonatos.
Ejemplos de agonistas \beta2 adecuados que se
pueden combinar con los inhibidores de la proteína quinasa activada
por mitógeno p38 de la presente invención son:
arformoterol, bambuterol, bitolterol,
broxaterol, carbuterol, clenbuterol, dopexamina, fenoterol,
formoterol, hexoprenalina, ibuterol, isoetarina, isoprenalina,
levosalbutamol, mabuterol, meluadrina, metaprotenerol, nolomirol,
orciprenalina, pirbuterol, procaterol, reproterol, ritodrina,
rimoterol, salbutamol, salmefamol, salmeterol, sibenadet,
sotenerot, sulfonterol, terbutalina, tiaramida, tulobuterol,
GSK-597901, GSK-159797,
HOKU-81,
(-)-2-[7(S)-hidrocloruro de
[2(R)-hidroxi-2-(4-hidroxifenil)etilamino]-5,6,7,8-tetrahidro-2-naftiloxi]-N,N-dimetilacetamida
monohidratado, carmoterol, QAB-149 y
5-[2-(5,6-dietilindan-2-ilamino)-1-hidroxietil]-8-hidroxi-1H-quinolin-2-ona,
4-hidroxi-7-[2-{[2-{[3-(2-feniletoxi)propil]sulfonil}
etil]amino}etil]-2(3H)-benzotiazolona,
1-(2-fluoro-4-hidroxifenil)-2-[4-(1-bencimidazolil)-2-metil-2-butilamino]etanol,
1-[3-(4-metoxibencilamino)-4-hidroxifenil]-2-[4-(1-bencimidazolil)-2-metil-2-butilamino]etanol,
1-[2H-5-hidroxi-3-oxo-4H-1,4-benzoxazin-8-il]-2-[3-(4-N,N-dimetilaminofenil)-2-metil-2-propilamino]etanol,
1-[2H-5-hidroxi-3-oxo-4H-1,4-benzoxazin-8-il]-2-[3-(4-metoxifenil)-2-metil-2-propilamino]etanol,
1-[2H-5-hidroxi-3-oxo-4H-1,4-benzoxazin-8-il]-2-[3-(4-n-butiloxifenil)-2-metil-2-propilamino]etanol,
1-[2H-5-hidroxi-3-oxo-4H-1,4-benzoxazin-8-il]-2-{4-[3-(4-metoxifenil)-1,2,4-triazol-3-il]-2-metil-2-butilamino}etanol,
5-hidroxi-8-(1-hidroxi-2-isopropilaminobutil)-2H-1,4-benzoxazin-3-(4H)-ona,
1-(4-amino-3-cloro-5-trifluorometilfenil)-2-terc-butilamino)etanol
y
1-(4-etoxicarbonilamino-3-ciano-5-fluorofenil)-2-(terc-butilamino)etanol
opcionalmente en forma de sus racematos, sus enantiómeros, sus
diastereoisómeros y mezclas de los mismos y, opcionalmente en forma
de sus sales de adición de ácidos farmacológicamente compatibles y
los compuestos reivindicados en las solicitudes de patente española
números P200501229 y P200601082. Cuando los agonistas \beta2
están en forma de una sal o derivado, se prefiere en particular que
esté en una forma seleccionada de sales de sodio, sulfobenzoatos,
fosfatos, isonicotinatos, acetatos, propionatos,
dihidrogenofosfatos, palmitatos, pivalatos, fumaratos, furoatos,
xinafoatos o sus mezclas.
Los siguientes agonistas \beta2 son de
especial interés para la combinación con los compuestos de fórmula
(I): arformoterol, bambuterol, bitolterol, broxaterol, carbuterol,
clenbuterol, dopexamina, fenoterol, formoterol, hexoprenalina,
ibuterol, isoprenalina, levosalbutamol, mabuterol, meluadrina,
nolomirol, orciprenalina, pirbuterol, procaterol,
(R,R)-formoterol, reproterol, ritodrina, rimoterol,
salbutamol, salmeterol, sibenadet, sulfonterol, terbutalina,
tulobuterol, GSK-597901, GSK-159797,
KUL-1248, TA-2005 y
QAB-149 opcionalmente en forma de sus racematos, sus
enantiómeros, sus diastereoisómeros y mezclas de los mismos y,
opcionalmente sus sales de adición de ácidos farmacológicamente
compatibles.
Son más preferibles los siguientes agonistas
\beta2: formoterol, salmeterol y GSK-597901,
GSK-159797, QAB-149 opcionalmente en
forma de sus racematos, sus enantiómeros, sus diastereoisómeros y
mezclas de los mismos y, opcionalmente sus sales de adición de
ácidos farmacológicamente compatibles. Aún más preferibles son
salmeterol y formoterol.
\newpage
Ejemplos de inhibidores de PDE4 adecuados que se
pueden combinar con los inhibidores de la proteína quinasa activada
por mitógeno p38 de la presente invención son denbufilina,
rolipram, cipamfilina, arofilina, filaminast, piclamilast, mesopram,
hidrocloruro de drotaverina, lirimilast, cilomilast, ácido
6-[2-(3,4-dietoxifenil)tiazol-4-il]piridin-2-carboxílico,
(R)-(+)-4-[2-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil)-2-feniletil]piridina,
N-(3,5-dicloro-4-piridinil)-2-[1-(4-fluorobencil)-5-hidroxi-1H-indol-3-il]-2-oxoacetamida,
9-(2-fluorobencil)-N6-metil-2-(trifluorometil)adenina,
N-(3,5-dicloro-4-piridinil)-8-metoxiquinolina-5-carboxamida,
N-[9-metil-4-oxo-1-fenil-3,4,6,7-tetrahidropirrolo[3,2,1-jk][1,4]benzodiazepin-3(R)-il]piridin-4-carboxamida,
hidrocloruro de
3-[3-(ciclopentiloxi)-4-metoxibencil]-6-(etilamino)-8-isopropil-3H-purina,
4-[6,7-dietoxi-2,3-bis(hidroximetil)naftalen-l-il]-l-(2-metoxietil)piridin-2(lH)-ona,
2-carbometoxi-4-ciano-4-(3-ciclopropilmetoxi-4-diflurorometoxifenil)ciclohexan-l-ona,
cis
[4-ciano-4-(3-ciclopropilmetoxi-4-difluorometoxifenil)ciclohexan-l-ol,
ONO-6126 (Eur Respir J 2003, 22(Suppl. 45):
Abst 2557) y los compuestos reivindicados en las solicitudes de
patente PCT números WO03/097613, WO2004/058729 A1 y WO 2005/049581
A1.
Ejemplos de corticoesteroides y glucocorticoides
adecuados que se pueden combinar con los inhibidores de la proteína
quinasa activada por mitógeno p38 de la presente invención son
prednisolona, metilprednisolona, dexametasona, naflocort,
deflazacort, acetato de halopredona, budesonida, dipropionato de
beclometasona, hidrocortisona, triamcinolona acetónido,
fluocinolona acetónido, fluocinonida, pivalato de clocortolona,
aceponato de metilprednisolona, palmitoato de dexametasona,
tipredan, aceponato de hidrocortisona, prednicarbato, dipropionato
de alclometasona, halometasona, suleptanato de metilprednisolona,
furoato de mometasona, rimexolona, farnesilato de prednisolona,
ciclesonida, propionato de deprodona, propionato de fluticasona,
propionato de halobetasol, etabonato de loteprednol, butirato
propionato de betametasona, flunisolida, prednisona, fosfato sódico
de dexametasona, triamcinolona, 17-valerato de
betametasona, betametasona, dipropionato de betametasona, acetato
de hidrocortisona, succinato sódico de hidrocortisona, fosfato
sódico de prednisolona y probutato de hidrocortisona.
Ejemplos de antagonistas de CysLT1 y/o CysLT2
adecuados que se pueden combinar con los inhibidores de la proteína
quinasa activada por mitógeno p38 de la presente invención son
tomelukast, Ibudilast, pobilukast, pranlukast hidrato, zafirlukast,
ritolukast, verlukast, sulukast, tipelukast, cinalukast, iralukast
sódico, masilukast, montelukast sódico,
5-[3-[3-(2-quinolinilmetoxi)fenoxi]propil]-1
H-tetrazol, sal sódica de
(E)-8-[2-[4-[4-(4-fluorofenil)butoxi]fenil]vinil]-2-(1
H-tetrazol-5-il)-4H-benzopiran-4-ona,
ácido
2-[N-[4-(4-clorofenilsulfonamido)butil]-N-[3-(4-isopropiltiazol-2-ilmetoxi)bencil]sulfamoil]benzoico,
ácido
(3R,4R)-3-[6-(5-fluorobenzotiazol-2-ilmetoxi)-4-hidroxi-3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-3-ilmetil]benzoico,
hidrocloruro del ácido
2-[2-[2-(4-terc-butiltiazol-2-il)benzofuran-5-iloximetil]fenil]acético,
5-[2-[4-(quinolin-2-ilmetoxi)fenoximetil]bencil]-1
H-tetrazol, ácido
(E)-2,2-dietil-3'-[2-[2-(4-isopropil)tiazolil]etenil]succinanílico;
ácido
4-[4-[3-(4-acetil-3-hidroxi-2-propilfenoxi)propilsulfonil]fenil]-4-oxobutírico,
ácido
[[5-[[3-(4-acetil-3-hidroxi-2-propilfenoxi)propil]tio]-1,3,4-tiadiazol-2-il]tio]acético,
9-[(4-acetil-3-hidroxi-2-n-propilfenoxi)metil]-3-(1H-tetrazol-5-il)-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona,
sal sódica del ácido
5-[3-[2-(7-cloroquinolin-2-il)vinil]fenil]-8-(N,N-dimetilcarbamoil)-4,6-ditiaoctanoico;
sal sódica del ácido
3-[1-[3-[2-(7-cloroquinolin-2-il)vinil]fenil]-1-[3-(dimetilamino)-3-oxopropilsulfanil]metilsulfanil]propiónico,
6-(2-ciclohexiletil)-[1,3,4]tiadiazolo[3,2-a]-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-9(1
H)-ona,
(R)-3-[2-metoxi-4-[N-(2-metilfenilsulfonil)carbamoil]bencil]-1-metil-N-(4,4,4-trifluoro-2-metilbutil)indol-5-carboxamida,
MCC-847 (de AstraZeneca), ácido
(+)-4(S)-(4-carboxifeniltio)-7-[4-(4-fenoxibutoxi)fenil]-5(Z)-heptenoico
y los compuestos reivindicados en la solicitud de patente PCT
WO2004/043966A1.
Ejemplos de inhibidores de
egfr-quinasa adecuados que se pueden combinar con
los inhibidores de la proteína quinasa activada por mitógeno p38 de
la presente invención son palifermin, cetuximab, gefitinib,
repifermin, hidrocloruro de erlotinib, dihidrocloruro de
canertinib, lapatinib y
N-[4-(3-cloro-4-fluorofenilamino)-3-ciano-7-etoxiquinolin-6-il]-4-(dimetilamino)-2(E)-butenamida.
Ejemplos antagonistas del receptor de adenosina
A2b adecuados que se pueden combinar con los inhibidores de la
proteína quinasa activada por mitógeno p38 de la presente invención
son CVT-6883 de CV Therapeutics, ácido
4-(1-butilxantin-8-il)benzoico,
8-[1-[3-(4-clorofenil)-1,2,4-oxadiazol-5-ilmetil]-1
H-pirazol-4-il]-1,3-dipropilxantina,
N-(1,3-benzodioxol-5-il)-2-[5-(1,3-dipropilxantin-8-il)-1-metil-1
H-pirazol-3-iloxi]acetamida,
8-[4-[5-(2-metoxifenil)-1,2,4-oxadiazol-3-ilmetoxi]fenil]-1,3-dipropilxantina,
3-[5-(2-metil-lH-imidazol-1-il)-2-(pirazin-2-ilamino)tiazol-4-il]benzonitrilo,
ácido
4-(2,6-dioxo-1-propil-2,3,6,7-tetrahidro-1
H-purin-8-il)bencenosulfónico,
hidrocloruro de
1-[2-[8-(3-fluorofenil)-9-metil-9H-adenin-2-il]etinil]ciclopentanol,
N-(2-acetilfenil)-2-[4-(1,3-dipropilxantin-8-il)fenoxi]acetamida,
N-(4-acetilfenil)-2-[4-(1,3-dipropilxantin-8-il)fenoxi]acetamida,
N-(4-cianofenil)-2-[4-(1,3-dipropilxantin-8-il)fenoxi]acetamida,
4-(3,4-diclorofenil)-5-(4-piridinil)tiazol-2-amina
o los compuestos de las solicitudes de patente internacional WO
2005/040155 A1, WO2005/100353 A1 y las solicitudes de patente
española P200502433 y P200501876.
Ejemplos de antagonistas del receptor NK1
adecuados que se pueden combinar con los inhibidores de la proteína
quinasa activada por mitógeno p38 de la presente invención son
besilato de nolpitantio, dapitant, lanepitant, hidrocloruro de
vofopitant, aprepitant, ezlopitant,
N-[3-(2-pentilfenil)propionil]-treonil-N-metil-2,3-deshidrotirosil-leucil-D-fenilalanil-alo-treonil-asparaginil-serina
C-1,7-0-3,1 lactona,
1-metilindol-3-ilcarbonil-[4(R)-hidroxi]-L-prolil-[3-(2-naftil)]-L-alanina
N-bencil-N-metilamida,
(+)-(2S,3S)-3-[2-metoxi-5-(trifluorometoxi)bencilamino]-2-fenilpiperidina,
(2R,4S)-N-[1-[3,5-bis(trifluorometil)benzoil]-2-(4-clorobencil)piperidin-4-il]quinolina-4-carboxamida,
sal
bis(N-metil-D-glucamina)
del ácido
3-[2(R)-[1(R)-[3,5-bis(trifluorometil)fenil]etoxi]-3(S)-(4-fluorofenil)morfolin-4-ilmetil]-5-oxo-4,5-dihidro-1
H-1,2,4-triazol-1-fosfínico;
sal
1-desoxi-1-(metilamino)-D-glucitol
(1:2) del ácido
[3-[2(R)-[1(R)-[3,5-bis(trifluorometil)fenil]etoxi]-3(S)-(4-fluorofenil)-4-morfolinilmetil]-2,5-dihidro-5-oxo-1
H-1,2,4-triazol-1-il]fosfónico,
hidrocloruro del 2(S)-óxido de
I'-[2-[2(R)-(3,4-diclorofenil)-4-(3,4,5-trimetoxibenzoil)morfolin-2-il]etil]espiro[benzo[c]tiofen-1(3H)-4'-piperidina]
y el compuesto CS-003 descrito en Eur Respir J
2003, 22(Suppl. 45): Abst P2664.
Ejemplos de antagonistas de CRTh2 adecuados que
se pueden combinar con los inhibidores de la proteína quinasa
activada por mitógeno p38 de la presente invención son ácido
2-[5-fluoro-2-metil-1-[4-(metilsulfonil)fenilsulfonil]-1
H-indol-3-il]acético,
Ramatroban, ácido
[(3R)-4-(4-clorobencil)-7-fluoro-5-(metilsulfonil)-1,2,3,4-tetrahidrociclopenta[b]indol-3-il]acético
y ácido (1
R,2R,3S,5S)-7-[2-(5-hidroxibenzotiofen-3-ilcarboxamido)-6,6-dimetilbiciclo[3.1.1
]hept-3-il]-5(Z)-heptenoico.
Ejemplos de inhibidores de Syk quinasa adecuados
que se pueden combinar con los inhibidores de la proteína quinasa
activada por mitógeno p38 de la presente invención son piceatannol,
2-(2-aminoetilamino)-4-[3-(trifluorometil)fenilamino]
pirimidin-5-carboxamida,
R-091 (de Rigel), R-112 (de Rigel),
R-343 (de Rigel), R-788 (de Rigel),
bencenosulfonato de
6-[5-fluoro-2-(3,4,5-trimetoxifenilamino)pirimidin-4-ilamino]-2,2-dimetil-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]oxazin-3-ona,
1-(2,4,6-trihidroxifenil)-2-(4-metoxifenil)etan-1-ona,
N-[4-[6-(ciclobutilamino)-9H-purin-2-ilamino]fenil]-N-metilacetamida,
dihidrocloruro de
2-[7-(3,4-dimetoxifenil)imidazo[1,2-c]pirimidin-5-ilamino]piridin-3-carboxamida
y AVE-0950 (de Sanofi-Aventis).
Ejemplos de antagonistas CCR3 que se pueden
combinar con los inhibidores de la proteína quinasa activada por
mitógeno p38 de la presente invención son
4-[3-[4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2(S)-ilmetil]ureidometil]benzamida,
N-[1(R)-[4-(3,4-diclorobencil)piperidin-1-ilmetil]-2-metilpropil]-N'-(3,4,5-trimetoxifenil)urea,
N-[1(S)-[4-(4-clorobencil)piperidin-1-ilmetil]-2-hidroxipropil]-N'-(3,4,5-trimetoxifenil)urea,
3-[3-(3-acetilfenil)ureido]-2-[4-(4-fluorobencil)piperidin-1-ilmetil]-N-metilbenzamida,
cloruro de
4-(3,4-diclorobencil)-1-metil-1-[3-metil-2(R)-[3-(3,4,5-trimetoxifenil)ureido]butil]piperidinio,
N-[2-[4(R)-(3,4-diclorobencil)pirrolidin-2(S)-il]etil]-2-[5-(3,4-dimetoxifenil]pirimidin-2-ilsulfanil]acetamida,
CRIC-3 (de IPF Pharmaceuticals), ácido
2(R)-[1-[1-(2,4-diclorobencil)-4(S)-(3-tienil)pirrolidin-3(S)-ilmetil]piperidin-4-ilmetil]pentanoico,
ácido
8-[1-(2,4-diclorobencil)-4(S)-(3-tienil)pirrolidin-3(S)-ilmetil]-3,3-dipropil-1-oxa-8-azaespiro[4,5]decano-2(S)-carboxílico,
ácido
11-[1-(2,4-diclorobencil)-4(S)-(3-tienil)pirrolidin-3(S)-ilmetil]-3,14-dioxa-11-azadiespiro[5,1,5,2]pentadecano-15(S)-carboxílico,
W-56750 (de Mitsubishi Pharma),
N-[1(S)-[3endo-(4-clorobencil)-8-azabiciclo[3.2.1
]oct-8-ilmetil]-2(S)-hidroxipropil]-N'-(3,4,5-trimetoxifenil)urea,
bencenosulfonato de
N-(3-acetilfenil)-N'-[(1R,2S)-2-[3(S)-(4-fluorobencil)piperidin-1-ilmetil]ciclohexil]urea,
yoduro de
trans-1-(cicloheptilmetil)-4-(2,7-dicloro-9H-xanten-9-ilcarboxamido)-1-metilpiperidinio,
GW-782415 (de GlaxoSmithKline),
GW-824575 (de GlaxoSmithKline),
N-[1'-(3,4-diclorobencil)-1,4'-bipiperidin-3-ilmetil]quinolin-6-carboxamida,
fumarato de
N-[1-(6-fluoronaftalen-2-ilmetil)pirrolidin-3(R)-il]-2-[1-(3-hidroxi-5-metilpiridin-2-ilcarbonil)piperidin-4-iliden]acetamida
y DIN-106935 (de Bristol-Myers
Squibb).
Ejemplos de antagonistas de
VLA-4 que se pueden combinar con los inhibidores de
la proteína quinasa activada por mitógeno p38 de la presente
invención son
N-[4-[3-(2-metilfenil)ureido]fenilacetil]-L-leucil-L-aspartil-L-valil-L-prolina,
ácido
3(S)-[2(S)-[4,4-dimetil-3-[4-[3-(2-metilfenil)ureido]bencil]-2,5-dioxoimidazolidin-1-il]-4-metilpentanoilamino]-3-fenilpropiónico,
ácido
2(S)-(2,6-diclorobenzamido)-3-(2',6'-dimetoxibifenil-4-il)propiónico,
RBx-4638 (de Ranbaxy), R-411 (de
Roche), RBx-7796 (de Ranbaxy),
SB-683699 (de GlaxoSmithKline),
DW-908e (de Daiichi Pharmaceutical),
RO-0270608 (de Roche), AJM-300 (de
Ajinomoto), PS-460644 (de Pharmacopeia) y los
compuestos reivindicados en las solicitudes de patente PCT números
WO 02/057242 A2 y WO 2004/099126 A1.
Ejemplos fármacos antirreumáticos modificadores
de la enfermedad (DMAR) que se pueden combinar con los inhibidores
de la proteína quinasa activada por mitógeno p38 de la presente
invención son auranofina, azatioprina, bucilamina, ciclosporina,
iguratimod, leflunomida, metotrexato, pentostatina, hidrocloruro de
rimacalib, romazarit, salazodina, sulfasalazina, teriflunomida,
1,1-dióxido de
(E)-5-(3,5-di-terc-butil-4-hidroxibenciliden)-2-etilisotiazolidina,
hidrocloruro de
cis-2-(4-clorofenil)-4,5-difenil-4,5-dihidro-1
H-imidazol, ácido
2-[8-[2-[6-(metilamino)piridil-2-iletoxi]-3-oxo-2-(2,2,2-trifluoroetil)-2,3,4,5-tetrahidro-1
H-2-benzazepin-4-(S)-il]acético,
4-acetoxi-2-(4-metilfenil)benzotiazol,
3-[4-metil-3-[N-metil-N-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino]piperidin-1-il]-3-oxopropionitrilo
(CP-690550), 3-Desazaadenosina,
bencenosulfonato de
6-[5-fluoro-2-(3,4,5-trimetoxifenilamino)pirimidin-4-ilamino]-2,2-dimetil-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]oxazin-3-ona
(R-406), AD-452 de Sosei,
AD-827 de Arakis, BB-2983 de
British Biotech, SC-12267 de 4SC,
CPH-82 de Conpharm, R-1295 de Roche,
R-1503 de Roche e hidrocloruro de
N2-[3-[1(S)-(2-fluorobifenil-4-il)etil]isoxazol-5-il]morfolina-4-carboxamidina
(SMP-114).
Las combinaciones de la invención se pueden usar
en el tratamiento de trastornos que son susceptibles de mejoría
mediante la inhibición de la proteína quinasa activada por mitógeno
p38. Así, la presente solicitud incluye procedimientos de
tratamiento de estos trastornos, así como el uso de las
combinaciones de la invención en la fabricación de un medicamento
para el tratamiento de estos trastornos, especialmente para el
tratamiento de artritis reumatoide.
La presente invención proporciona también
composiciones farmacéuticas que comprenden, como principio activo,
al menos un derivado de
3-([1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)benzamida
de fórmula (I) o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en
asociación con un excipiente farmacéuticamente aceptable, tal de
cómo un vehículo o diluyente. El principio activo puede comprender
del 0,001% al 99% en peso, preferiblemente del 0,01% al 90% en peso
de la composición, dependiendo de la naturaleza de la formulación y
de si se ha de realizar alguna dilución antes de su aplicación.
Preferiblemente las composiciones se preparan en una forma adecuada
para su administración oral, tópica, nasal, rectal, percutánea o
inyectable. Las composiciones para administración oral pueden estar
en forma de jarabes, comprimidos, cápsulas, pastillas,
preparaciones de liberación controlada, preparaciones de disolución
rápida, y similares. Las composiciones para administración tópica
pueden estar en forma de cremas, pomadas, lociones, pulverizadores
o aerosoles nasales y similares. Las composiciones para
administración por inyección pueden estar en forma de composición
subcutánea, intradérmica, intramuscular, intravenosa y similar. Las
composiciones para administración por inhalación pueden estar en
forma de un polvo seco, una solución, una dispersión y
similares.
Los compuestos activos en la combinación, es
decir, los inhibidores de la proteína quinasa activada por mitógeno
p38 de la invención, y los otros compuestos activos opcionales se
pueden administrar juntos en la misma composición farmacéutica o en
diferentes composiciones destinadas a la administración por
separado, simultánea, concomitante o secuencial por la misma vía o
por una vía diferente.
Una ejecución de la presente invención consiste
en un kit de partes que comprende los inhibidores de la proteína
quinasa activada por mitógeno p38 de la presente invención junto
con instrucciones para el uso simultáneo, concurrente, por separado
o secuencial en combinación con otro compuesto activo útil en el
tratamiento de una enfermedad respiratoria que responde a la
inhibición de la proteína quinasa activada por mitógeno p38.
Otra ejecución de la presente invención consiste
en un envase que comprende un inhibidor de la proteína quinasa
activada por mitógeno p38 de fórmula (I) y otro compuesto activo
útil en el tratamiento de una enfermedad respiratoria para el uso
simultáneo, concurrente, por separado o secuencial en el tratamiento
de una enfermedad respiratoria que responde a la inhibición de la
proteína quinasa activada por mitógeno p38.
Los excipientes farmacéuticamente aceptables que
se mezclan con el compuesto activo, o las sales de dicho compuesto,
para formar las composiciones de la presente invención son muy
conocidos per se y los excipientes actuales utilizados
dependen entre otros factores del método de administración deseado
de las composiciones.
Los diluyentes que se pueden utilizar en la
preparación de las composiciones incluyen los diluyentes líquidos y
sólidos compatibles con el principio activo, junto con agentes
colorantes o aromatizantes, si se desea. Los comprimidos o cápsulas
pueden contener convenientemente entre 1 y 500 mg del principio
activo o la cantidad equivalente de una de sus sales.
La composición líquida adaptada para uso oral
puede estar en forma de soluciones o suspensiones. Las soluciones
pueden ser soluciones acuosas de una sal soluble u otro derivado
del compuesto activo en asociación con, por ejemplo, sacarosa para
formar un jarabe. Las suspensiones pueden contener un compuesto
activo insoluble de la invención o una de sus sales
farmacéuticamente aceptables en asociación con agua, junto con un
agente en suspensión o un agente aromatizante.
Las composiciones para preparaciones inyectables
parenterales pueden prepararse a partir de sales solubles, y pueden
estar liofilizadas o no y pueden estar disueltas en medios acuosos
exentos de pirógenos u otros fluidos apropiados para inyección
parenteral.
Las composiciones de polvo seco para
administración tópica a los pulmones por inhalación pueden, por
ejemplo, presentarse en cápsulas y cartuchos de, por ejemplo
gelatina o blísteres de, por ejemplo hoja de aluminio laminado, para
uso en un inhalador o insuflador. Las formulaciones contienen
generalmente una mezcla de polvos para inhalación del compuesto de
la invención y un polvo base adecuado (sustancia vehículo), tales
como lactosa o almidón. Se prefiere el uso de lactosa.
El acondicionamiento de la formulación puede ser
adecuado para la administración de dosis unitarias o de dosis
múltiples. En el caso de la administración de dosis múltiples, la
formulación puede estar dosificada previamente o dosificarse durante
el uso. Así, los inhaladores de polvo seco se clasifican en tres
grupos: dispositivos de (a) dosis única, (b) dosis unitarias
múltiples y (c) dosis múltiples.
Para los inhaladores del primer tipo, las dosis
únicas han sido pesadas por el fabricante en recipientes pequeños,
que son principalmente cápsulas de gelatina dura. Una cápsula debe
tomarse de una caja o recipiente separado e insertarse en una zona
receptáculo del inhalador. Después, la cápsula debe abrirse o
perforarse con agujas o cuchillas para permitir que parte de la
corriente de aire de inspiración pase a través de la cápsula para
arrastrar el polvo o para descargar el polvo de la cápsula a través
de estas perforaciones por medio de la fuerza centrífuga durante la
inhalación. Después de la inhalación, la cápsula vaciada debe
retirarse del inhalador de nuevo. En la mayoría de los casos, es
necesario desmontar el inhalador para insertar y retirar la
cápsula, lo que es una operación que puede ser difícil y molesta
para algunos pacientes. Otras desventajas relacionadas con el uso
de las cápsulas de gelatina dura para polvos de inhalación son (a)
protección deficiente contra la captación de humedad del aire
ambiental, (b) problemas con la apertura o perforación después de
que las cápsulas han sido previamente expuestas a una humedad
relativa extrema, lo que provoca fragmentación o formación de
abolladuras, y (c) posible inhalación de fragmentos de las
cápsulas. Además, para numerosos inhaladores de cápsulas, se ha
descrito la expulsión incompleta (por ejemplo Nielsen y cols.,
1997).
Algunos inhaladores de cápsulas tienen un
depósito desde el cual pueden transferirse las cápsulas
individuales a una cámara receptora, en la cual tiene lugar la
perforación y el vaciado, como se describe en el documento WO
92/03175. Otros inhaladores de cápsulas tienen carruseles
giratorios con cámaras para las cápsulas que puede alinearse con el
conducto de aire durante la descarga de la dosis (por ejemplo,
WO91/02558 y GB 2242134). Dichos inhaladores comprenden el tipo de
inhaladores de dosis unitarias múltiples junto con inhaladores de
blíster, que tienen un número limitado de dosis unitarias
suministradas en un disco o una tira.
Los inhaladores de blíster proporcionan al
medicamento mejor protección contra la humedad que los inhaladores
de cápsulas. El acceso al polvo se consigue perforando la cubierta,
así como la hoja del blíster o desprendiendo la hoja de la cubierta.
Cuando se usa una tira de blíster en lugar de un disco se puede
aumentar el número de dosis, pero es incomodo para el paciente
reemplazar la tira vacía. Por lo tanto, dichos dispositivos
frecuentemente son desechables con el sistema de dosis incorporado,
incluyendo la técnica usada para transportar la tira y abrir las
cavidades del blíster.
Los inhaladores de dosis múltiples no contienen
cantidades previamente medidas de la formulación en polvo.
Consisten en un contenedor relativamente grande y un principio de
medición de dosis que debe ser manejado por el paciente. El
contenedor lleva dosis múltiples que se aíslan de forma individual
del resto de polvo mediante desplazamiento volumétrico. Existen
diversos principios de medición de dosis, que incluyen membranas
giratorias (por ejemplo el documento EP0069715) o discos (por
ejemplo los documentos GB 2041763; EP 0424790; DE 4239402 y EP
0674533), cilindros giratorios (por ejemplo los documentos EP
0166294; GB 2165159 y WO 92/09322) y conos truncados giratorios
(por ejemplo el documento WO 92/00771), presentando todos cavidades
que deben llenarse con polvo desde el contenedor. Otros
dispositivos de dosis múltiples tienen émbolos de medida con una
cavidad local o circunferencial para desplazar un cierto volumen de
polvo desde el contenedor a una cámara de entrega o a un conducto
de aire por ejemplo los documentos EP 0505321, WO 92/04068 y WO
92/04928, o resbalones de medición tales como los de Novolizer
SD2FL (de Sofotec) que se describen en las siguientes solicitudes de
patente: WO 97/000703, WO 03/000325 y WO 03/061742.
Aparte de las aplicaciones a través de los
inhaladores de polvo seco las composiciones de la invención pueden
también administrarse en aerosoles que pueden funcionar mediante
gases propulsores o por medio de los denominados atomizadores,
mediante los cuales soluciones de sustancias farmacológicamente
activas pueden ser pulverizadas a alta presión de modo que se
obtiene como resultado una neblina de partículas finas. Dichos
atomizadores se describen, por ejemplo, en los documentos WO
91/14468 y WO 97/12687.
Las dosis eficaces están normalmente en el
intervalo de 1-2000 mg de principio activo al día.
La dosificación diaria puede administrarse en uno o más
tratamientos, preferiblemente de 1 a 4 tratamientos, al día.
Las síntesis de los compuestos de la invención y
de los compuestos intermedios para uso en la presente memoria se
ilustra en los siguientes Ejemplos (1 a 10) incluyendo los Ejemplos
de preparación (Preparaciones 1-13) que de ningún
modo limitan el ámbito de la invención.
Los espectros de resonancia magnética nuclear 1H
se registraron con un espectrómetro Varian Gemini 300. Los puntos
de fusión se midieron usando un aparato Büchi
B-540. Las separaciones cromatográficas se
obtuvieron usando un sistema Waters 2795 equipado con una columna
Symmetry C18 (2,1 x 100 mm, 3,5 mm). Como detectores se utilizaron
un espectrómetro de masas Micromass ZMD que usa ionización ES y un
detector Waters 996 Diode Array. La fase móvil era ácido fórmico
(0,46 mL), amoniaco (0,115 mL) y agua (1000 mL) (A) y ácido fórmico
(0,4 mL), amoniaco (0,1 mL), metanol (500 mL) y acetonitrilo (500
mL) (B): inicialmente desde 0% hasta 95% de B en 20 min y a
continuación 4 min con 95% de B. El tiempo de reequilibrado entre
dos inyecciones fue de 5 min. El caudal fue de 0,4 mL/min. El
volumen de inyección fue de 5 4. Los cromatogramas con diodos se
procesaron a 210 nm.
Producto intermedio
1
Una solución de
2-fluoro-4-yodopiridina
(preparada tal como se describe en Rocca, P. et al J.
Org. Chem. 1993, 58, 7832-7838)
(8,72 g, 39,1 mmol) en 80 mL de etanol se trató con 20 mL de hidrato
de hidrazina y la mezcla se agitó a temperatura ambiente
(24-25ºC) durante 20 horas. Al final de la reacción,
la mezcla se concentró al vacío y el sólido resultante se trituró
con una mezcla de hexano/éter dietílico proporcionando (8,52 g,
93%) del compuesto deseado que se usó en las etapas siguientes sin
purificación adicional.
- \quad
- Espectro de masas de baja resolución (en lo sucesivo LRMS, por la expresión inglesa low resolution mass spectrucm) (m/z): 235 (M+1)^{+}.
^{1}H-RMN \delta
(CDCl_{3}): 3,78 (singulete ancho, 2H), 5,87 (singulete ancho,
1H), 7,02 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 7,19 (s, 1H), 7,77 (d,
J = 5,5 Hz, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Producto intermedio
2
Etapa
a)
A una suspensión del producto intermedio 1 (7,45
g, 31,70 mmol) en 140 mL de tolueno, bajo atmósfera de argón se
añadió a 0ºC trietilamina y cloruro de pivaloilo, dejando la mezcla
de reacción a esta temperatura durante 15 minutos. Después, la
mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1,2
horas. Subsiguientemente, la mezcla se vertió en agua (200 mL) y se
extrajo con acetato de etilo (3 x 200 mL). La capa orgánica se lavó
con NaHCO_{3} al 4% (3 x 200 mL) y salmuera, se secó sobre
sulfato de sodio anhidro y el disolvente se retiró bajo presión
reducida. El sólido resultante (9,64 g) se uso en la etapa siguiente
sin purificación adicional.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
b)
El sólido obtenido en la etapa a) se hizo
reaccionar con POCl_{3} a 100ºC durante 50 minutos, luego la
mezcla de reacción se vertió sobre hielo, se neutralizó con NaOH 8M
y se extrajo con acetato de etilo (500 mL). La fase orgánica se lavó
con NaHCO_{3} al 4%, agua y salmuera y se secó sobre sulfato de
sodio anhidro y el disolvente se retiró bajo presión reducida. El
residuo resultante se trituró con hexano/éter dietílico para
proporcionar 6,72 g (57%) de producto deseado. Se observaron
cantidades variables del análogo 7-cloro
(aproximadamente 10%), pero el producto bruto obtenido se usó en la
etapa siguiente sin purificación adicional.
LRMS (m/z): 302 (M+1)^{+}.
^{1}H-RMN \delta
(CDCl_{3}): 1,60 (s, 9H), 7,00 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,93
(d, J = 7,3 Hz, 1H), 8,21 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Producto intermedio
3
Se obtuvo en forma de un sólido blanco (66%) a
partir del producto intermedio 1 y cloruro de isobutirilo siguiendo
el método experimental descrito para la síntesis del producto
intermedio 2.
LRMS (m/z): 288 (M+1)^{+}.
^{1}H-RMN \delta
(CDCl_{3}): 1,38 (d, J = 6,9 Hz, 6H), 3,16 (m, 1H), 7,05
(d, J = 6,8 Hz, 1H), 7,65-7,68 (m, 2H).
\newpage
Producto intermedio
4
Se obtuvo en forma de un sólido amarillo (73%) a
partir del producto intermedio 1 y cloruro de ciclopropanocarbonilo
siguiendo el método experimental descrito para la síntesis del
producto intermedio 2.
LRMS (m/z): 286 (M+1)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Producto intermedio
5
Se obtuvo en forma de un sólido pardo (66%) a
partir del producto intermedio 1 y cloruro de
1-metilciclopropanocarbonilo siguiendo el método
experimental descrito para la síntesis del producto intermedio
2.
LRMS (m/z): 300 (M+1)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Producto intermedio
6
Se obtuvo en forma de un sólido amarillo (61%) a
partir del producto intermedio 1 y cloruro de ciclobutanocarbonilo
siguiendo el método experimental descrito para la síntesis del
producto intermedio 2.
LRMS (m/z): 300 (M+1)^{+}.
\newpage
Producto intermedio
7
Se obtuvo en forma de un sólido amarillo (46%) a
partir del producto intermedio 1 y cloruro de
2-clorobenzoilo siguiendo el método experimental
descrito para la síntesis del producto intermedio 2.
LRMS (m/z): 356 (M+1)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Producto intermedio
8
A una solución de trifosgeno (220 mg, 0,74 mmol)
en CH_{2}Cl_{2} anhidro (5 mL) se añadió bajo argón a 0ºC, una
solución de ciclopropilmetilamina (154 mg, 2,16 mmol) en 3 mL de
CH_{2}Cl_{2} y después una solución de trietilamina (590 pL,
4,24 mmol) en 2 mL de CH_{2}Cl_{2}, dejando la mezcla de
reacción bajo agitación durante 2 horas a temperatura ambiente.
Subsiguientemente, la mezcla de reacción se enfrió hasta 0ºC y se
añadió una suspensión del producto intermedio 1 (500 mg, 2,12 mmol)
en CH_{2}Cl_{2} (5 mL), agitando a temperatura ambiente durante
18 horas. Al final de la reacción apareció un sólido que se filtró
proporcionando 385 mg de la urea correspondiente. Esta urea
intermedia se usó en la etapa siguiente sin purificación adicional.
Se formó una suspensión en POCl_{3} (5 mL) y la mezcla de
reacción se agitó durante la noche a 75ºC. Cuando se completó la
reacción, se dejó enfriar hasta la temperatura ambiente y se vertió
cuidadosamente sobre agua-hielo. Esta mezcla se
neutralizó con NaOH 8M y se extrajo con acetato de etilo (2x100
mL). La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó y se concentró
para proporcionar 300 mg de un residuo que se cromatografió por HPLC
de fase inversa (C18 Waters 25+S). Se obtuvo un sólido amarillo (106
mg, 16%) correspondiente al compuesto intermedio del epígrafe.
LRMS (m/z): 315 (M+1)^{+}.
^{1}H-RMN \delta
(CDCl_{3}): 0,12 - 0,44 (m, 2 H), 0,45
- 0,77 (m, 2 H), 1,01 -
1,40 (m, 1 H), 3,20 - 3,56 (m, 2 H), 3,94
- 4,19 (m, 1 H), 6,88 (d, J = 7,4 Hz, 1
H), 7,42 (d, J = 7,4 Hz, 1 H), 8,00 (s, 1 H).
\vskip1.000000\baselineskip
Producto intermedio
9
En un tubo de Schlenk se cargaron ácido
3-bromo-4-clorobenzoico
(2 g, 8,49 mmol),
4,4,5,5,4',4',5',5'-octametil-[2,2']bi[[1,3,2]dioxaborolanilo]
(3,23 g, 12,72 mmol), acetato de potasio (4,17 g, 42,49 mmol) y DMF
(40 mL). La mezcla se sometió a tres ciclos de vacío y llenado con
argón, luego se añadió complejo de
[1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloro-paladio(II)
y diclorometano (1:1) (700 mg, 0,87 mmol) y la mezcla se purgó del
mismo modo. La mezcla de reacción se agitó a 80ºC bajo argón
durante 5 horas. Subsiguientemente, el DMF se retiró bajo vacío,
NaOH 2N (50 mL) y esta mezcla se extrajo con acetato de etilo (2 x
100 mL). La fase acuosa se acidificó con HCl 5N hasta pH = 3 en un
baño de agua-hielo, apareciendo un sólido que se
filtró proporcionando 1,3 g (54%) del compuesto del epígrafe.
LRMS (m/z): 199
(M-1)^{+} (correspondiente al ácido
borónico generado en la columna de HPLC).
^{1}H-RMN \delta
(DMSO-d6): 1,34 (s, 12 H), 7,58 (d, J = 8,3
Hz, 1 H), 8,00 (d, J = 8,3 Hz, 1 H), 8,24 (s, 1 H), 12,28
(singulete ancho, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Producto intermedio
10
A una solución del producto intermedio 9 (294
mg, 1,04 mmol) en 3 mL de DMF se añadió ciclopropilamina (88
\muL, 1.28 mmol), diisopropiletilamina (408 \muL, 2,34 mmol) y
hexafluorofosfato de
O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N,N'tetrametiluronio
(388 mg, 1,02 mmol). La solución transparente se agitó a
temperatura ambiente durante 1 día. Subsiguientemente, la DMF se
evaporó y el residuo se trató con acetato de etilo (75 mL). Esta
fase orgánica se lavó con bicarbonato de sodio 4% (100 mL), agua y
salmuera, se secó y se concentró para proporcionar un residuo
oleoso. Este aceite se trató con una mezcla de hexano-éter
dietílico proporcionando 240 mg (72%) del compuesto del
epígrafe.
LRMS (m/z): 240 (M+1)^{+}
(correspondiente al ácido borónico generado dentro de la columna de
HPLC).
^{1}H-RMN \delta
(DMSO-d6): 0,58 (m, 2H), 0,70 (m, 2H), 1,33 (s,
12H), 2,84 (m, 1H), 7,51 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,88 (d,
J = 8,3 Hz, 1H), 8,06 (s, 1H), 8,59 (singulete ancho 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Producto intermedio
11
Se obtuvo en forma de un sólido blanco a partir
de ácido
3-yodo-4-metilbenzoico
siguiendo los métodos experimentales descritos para la síntesis de
los productos intermedios 9 y 10.
LRMS (m/z): 302 (M+1)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Producto intermedio
12
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
a)
Se añadió N-yodosuccinimida (3.31 g) en porciones a una
solución de ácido
3-fluoro-4-metilbenzoico
(2,27 g) en ácido trifluorometanosulfónico (15 mL) a 0ºC en 3 horas
y la mezcla se dejó calentar hasta la temperatura ambiente durante
la noche. La mezcla de reacción se vertió sobre agua/hielo y el
precipitado se recogió por filtración y se lavó con agua. El sólido
se disolvió en acetato de etilo, se lavó con tiosulfato sódico
acuoso (x2) y salmuera, se secó (sulfato de magnesio anhidro) y el
disolvente se eliminó bajo vacío. El residuo obtenido se trató con
cloruro de tionilo (20 mL) y se calentó a 100ºC durante 2,5 horas.
El cloruro de tionilo en exceso se eliminó bajo vacío y el residuo
se disolvió en diclorometano (20 mL). A la solución se añadieron
carbonato de sodio (3,7 g) y ciclopropilamina (1,9 mL) y la mezcla
se agitó a temperatura ambiente durante 72 horas. La mezcla se
filtró y el residuo se lavó con diclorometano y acetato de etilo. El
filtrado y los líquidos de lavado reunidos se concentraron a vacío.
El residuo se purificó por cromatografía de desarrollo rápido y se
eluyó con hexanos: acetato de etilo (10:1 a 5:1) para dar 2,13 g de
N-ciclopropil-3-fluoro-5-yodo-4-metil-benzamida
(rendimiento 45%).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
b)
El compuesto obtenido en la etapa a) (1,0 g),
4,4,5,5,4',4',5',5'-octametil-[2,2']bi[[1,3,2]dioxaborolanilo]
(1,2 g), acetato de potasio (1,23 g) y complejo de
[1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloro-paladio(II)
y diclorometano (1:1) (154 mg) se mezclaron en DMF (38 mL) y se
calentaron a 110ºC durante 18 horas. La mezcla de reacción enfriada
se concentró a vacío y el residuo se purificó por cromatografía de
desarrollo rápido eluyendo con hexanos:acetato de etilo (6:1) para
dar el compuesto del epígrafe (710 mg, rendimiento 57%).
LRMS (m/z): 320 (M+1)^{+},.
\vskip1.000000\baselineskip
Producto intermedio
13
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtuvo en forma de un sólido blanco a partir
de ácido
3-yodo-4-metilbenzoico
siguiendo los métodos experimentales descritos para la síntesis de
los productos intermedios 9 y 10.
LRMS (m/z): 316 (M+1)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
En un tubo de Schlenk se cargaron el producto
intermedio 2 (1,07 g, 3,56 mmol),
N-ciclopropil-4-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzamida
(producto intermedio 11) (1,26 g, 4,18 mmol), carbonato de cesio
(solución acuosa 2M, 5 mL, 10,0 mmol) y dioxano (60 mL). La mezcla
se sometió a tres ciclos de vacío llenado con argón, luego se añadió
complejo de
[1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio(II)
y diclorometano (1:1) (168 mg, 0,206 mmol) y la mezcla se purgó del
mismo modo. La mezcla de reacción se agitó a 95ºC bajo argón
durante 17 horas. Subsiguientemente, la mezcla de reacción bruta se
filtró a través de Celite® lavando con acetato de etilo. Esta fase
orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio
anhidro y se concentró para proporcionar un aceite verduzco. Este
aceite se recogió en acetato de etilo y se extrajo con HCl 2N (3x
200 mL). La fase acuosa ácida se basificó con NaOH 2N (620 mL) y se
extrajo con diclorometano (2x 250 mL). La fase orgánica se secó con
sulfato de sodio anhidro y se concentró para dar un residuo que se
purificó por cromatografía de desarrollo rápido en columna de gel de
sílice, usando acetato de etilo/metanol (10/0,5) como eluyentes,
para proporcionar el compuesto del epígrafe (922 mg, 74%) en forma
de un sólido blancuzco.
LRMS (m/z): 349 (M+1)^{+}.
^{1}H-RMN \delta
(CDCl_{3}): 0,64 (m, 2H), 0,89 (m, 2H), 1,64 (s, 9H), 2,37 (s,
3H), 2,93 (m, 1H), 6,39 (singulete ancho, 1H), 6,80 (d, J =
7,5 Hz, 1H), 7,37 (d, J = 7,3 Hz, 1H),
7,64-7,71 (m, 3H), 8,22 (d, J = 7,2 Hz,
1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtuvo en forma de un sólido blanco (47%) a
partir del producto intermedio 3 y
N-ciclopropil-4-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzamida
(producto intermedio 11) siguiendo el método experimental descrito
para la síntesis del compuesto del ejemplo 1.
LRMS (m/z): 335 (M+1)^{+}.
^{1}H-RMN \delta
(CDCl_{3}): 0,65 (m, 2H), 0,88 (m, 2H), 1,57 (d, J = 7,1
Hz, 6H), 2,35 (s, 3H), 2,93 (m, 1H), 3,42 (m, 1H), 6,51 (singulete
ancho, 1H), 6,83 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 7,36 (d, J =
7,6 Hz, 1H), 7,59 (s, 1H), 7,70 (m, 2H), 7,96 (d, J = 7,6 Hz,
1H).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtuvo en forma de un sólido blanco (57%) a
partir del producto intermedio 4 y
N-ciclopropil-4-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzamida
(producto intermedio 11) siguiendo el método experimental descrito
para la síntesis del compuesto del ejemplo 1.
LRMS (m/z): 333 (M+1)^{+}.
^{1}H-RMN \delta
(CDCl_{3}): 0,60 - 0,70 (m, 2 H), 0,82
- 0,95 (m, 2 H), 1,16 -
1,32 (m, 4 H), 2,02 - 2,17 (m, 1 H), 2,39 (s,
3 H), 2,85 - 3,02 (m, 1 H), 6,49 (s, 1 H),
6,87 (d, J = 8,5 Hz, 1 H), 7,36 (d, J = 8,5 Hz, 1 H),
7,61 (s, 1 H), 7,66 - 7,74 (m, 2 H), 8,15 (d,
J = 8,5 Hz, 1 H).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtuvo en forma de un sólido amarillo claro
(26%) a partir del producto intermedio 5 y
N-ciclopropil-4-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzamida
(producto intermedio 11) siguiendo el método experimental descrito
para la síntesis del compuesto del ejemplo 1.
LRMS (m/z): 347 (M+1)^{+}.
^{1}H-RMN \delta
(CDCl_{3}): 0,59 - 0,69 (m, 2 H), 0,83
- 0,91 (m, 2 H), 1,00 (m, 2 H), 1,19
- 1,24 (m, 2H), 1,53 (s, 3 H), 2,36 (s, 3 H),
2,88 - 2,97 (m, 1 H), 6,38 (singulete ancho,
1 H), 6,86 (dd, J = 7,0, 1,5 Hz, 1 H), 7,37 (d, J =
8,0 Hz, 1 H), 7,60 - 7,62 (m, 1 H), 7,68 (s,
1 H), 7,71 (dd, J = 7,0, 1,1 Hz, 1 H), 8,21 (dd, J =
7,0, 1,1 Hz, 1 H).
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtuvo en forma de un sólido blanco (75%) a
partir del producto intermedio 6 y
N-ciclopropil-4-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzamida
(producto intermedio 11) siguiendo el método experimental descrito
para la síntesis del compuesto del ejemplo 1.
LRMS (m/z): 347 (M+1)^{+}.
^{1}H-RMN \delta
(CDCl_{3}): 0,56 - 0,73 (m, 2 H), 0,84
- 0,93 (m, 2 H), 2,08 -
2,29 (m, 2 H), 2,33 (s, 3 H), 2,53 - 2,75 (m,
4 H), 2,87 - 2,98 (m, 1 H), 3,81
- 4,00 (m, 1 H), 6,60 (s, 1 H), 6,80 (d,
J = 6,3 Hz, 1 H), 7,35 (d, J = 7,7 Hz, 1 H), 7,58 (s,
1 H) 7,68 (s, 1 H) 7,71 (d, J = 7,7 Hz, 1 H) 7,83 (d,
J = 6,3 Hz, 1 H).
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtuvo en forma de un sólido amarillo claro
(15%) a partir del producto intermedio 7 y
N-ciclopropil-4-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzamida
(producto intermedio 11) siguiendo el método experimental descrito
para la síntesis del compuesto del ejemplo 1.
LRMS (m/z): 403 (M+1)^{+}.
^{1}H-RMN \delta
(CDCl_{3}): 0,56 - 0,70 (m, 2 H), 0,82
- 0,93 (m, 2 H), 2,38 (s, 3 H), 2,85
- 2,97 (m, 1 H), 6,45 (s, 1 H), 6,87 (d,
J = 7,1 Hz, 1 H), 7,38 (d, J = 7,7Hz, 1 H), 7,47
- 7,66 (m, 3 H), 7,68 -
7,77 (m, 4 H), 7,85 (d, J = 7,1 Hz, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtuvo en forma de un sólido amarillo (38%) a
partir del producto intermedio 8 y
N-ciclopropil-4-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzamida
(producto intermedio 11) siguiendo el método experimental descrito
para la síntesis del compuesto del ejemplo 1.
LRMS (m/z): 362 (M+1)^{+}.
^{1}H-RMN \delta
(CDCl_{3}): 0,21 - 0,37 (m, 2 H), 0,45
- 0,61 (m, 4 H), 0,66 -
0,74 (m, 2 H), 1,14 - 1,33 (m, 1 H), 2,34 (s,
3 H), 2,79 - 2,93 (m, 1 H), 3,28 (m, 2 H),
6,79 - 6,89 (m, 1 H),
7,40-7,44 (m, 2H), 7,76 (s, 1 H), 7,79 (d, J
= 4,1 Hz, 1 H), 8,20 (d, J = 7,4 Hz, 1 H), 8,47 (d, J
= 4,1 Hz, 1 H).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtuvo en forma de un sólido blanco (52%) a
partir del producto intermedio 2 y
N-(ciclopropilmetil)-4-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzamida
(producto intermedio 13) siguiendo el método experimental descrito
para la síntesis de compuesto del ejemplo 1.
LRMS (m/z): 363 (M+1)^{+}.
^{1}H-RMN \delta
(CDCl_{3}): 0,25-0,30 (m, 2H),
0,53-0,59 (m, 2H), 1,00-1,14 (m,
1H), 1,64 (s, 9H), 2,38 (s, 3H), 3,32 (dd, J = 5,5 Hz y 7,0
Hz, 2H), 6,41 (singulete ancho, 1H), 6,81 (dd, J = 3,0 Hz y
9,0 Hz, 1H), 7,38 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,66 (dd, J =
1,1 Hz y 2, 1, 1H), 7,72 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 7,75 (dd,
J = 3,0 Hz y 9Hz, 1 H), 8,22 (dd, J = 3,0 Hz y 9Hz,
1H).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtuvo en forma de un sólido blanco (49%) a
partir del producto intermedio 2 y
N-ciclopropil-3-fluoro-4-metil-5-(4,4,
5,
5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzamida
(producto intermedio 12) siguiendo el método experimental descrito
para la síntesis del compuesto del ejemplo 1.
LRMS (m/z): 367 (M+1)^{+}.
\delta (CDCl_{3}): 0,63-0,67
(m, 2H), 0,82-0,87 (m, 2H), 1,59 (s, 9H), 2,23 (s,
3H), 2,91-2,97 (m, 1H), 6,76 (d, J = 4,0 Hz,
1H), 7,35 (singulete ancho, 1H), 7,48 (s, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,57
(d, J = 6,0 Hz, 1H), 8,20 (d, J = 6,0 Hz, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtuvo en forma de un sólido blanco (72%) a
partir del producto intermedio 2 y producto intermedio 10,
siguiendo el método experimental descrito para la síntesis del
compuesto del ejemplo 1.
LRMS (m/z): 369 (M+1)^{+}.
\delta (CDCl_{3}): 0,65-0,70
(m, 2H), 0,83-0,87 (m, 2H), 1,57 (s, 9H),
2,92-2,97 (m, 1H), 6,89 (d, J = 4,0 Hz, 1H),
7,50 (singulete ancho, 1H), 7,54 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 7,61
(s, 1H), 7,84 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 7,87 (s, 1H), 8,15 (d,
J = 6,0 Hz, 1H).
Claims (15)
1. Un compuesto de fórmula (I)
\vskip1.000000\baselineskip
en
donde:
R^{1} se selecciona del grupo que consiste en
grupo alquilo C_{1-4}, cicloalquilo
C_{3-7} y
-(CH_{2})_{(1-3)}-cicloalquilo
C_{3-7};
R^{2} se selecciona del grupo que consiste en
átomos de hidrógeno y átomos de halógeno;
R^{3} se selecciona del grupo que consiste en
grupos metilo y átomos de halógeno;
L se selecciona del grupo que consiste en
-(CH_{2})_{(0-2)}-, -S-,
-O- y
-NR^{5}-(CH_{2})_{0-1}-; en
donde R^{5} se selecciona del grupo que consiste en átomos de
hidrógeno y grupos alquilo C_{1-4};
R^{4} se selecciona del grupo que consiste en
átomos de hidrógeno, grupos alquilo C_{1-4}
opcionalmente sustituidos con átomos de flúor, grupos cicloalquilo
C_{3-6} opcionalmente sustituidos con átomos de
flúor o grupos alquilo C_{1-4}; grupos arilo que
están opcionalmente sustituidos con átomos de halógeno o grupos
seleccionados de alquilo C_{1-4}, trifluorometilo
y difluorometilo y grupos heteroarilo que están opcionalmente
sustituidos con átomos de halógeno o grupos seleccionados de alquilo
C_{1-4}, trifluorometilo y difluorometilo;
o -L-R^{4}
representa un anillo heterocíclico insaturado de 3 a 7 miembros que
contiene nitrógeno y que está unido al átomo de carbono del anillo
triazolo a través de un átomo de nitrógeno, cuyo anillo
heterocíclico insaturado de 3 a 7 miembros comprende 1 o 2 átomos
de nitrógeno y 0 o 1 átomos de oxígeno y está opcionalmente
sustituido por grupos alquilo C_{1-4};
Y^{1} y Y^{2} se seleccionan
independientemente del grupo que consiste en átomos de hidrógeno,
átomos de flúor, y átomos de cloro;
y sus sales y N-óxidos farmacéuticamente
aceptables.
2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
1, en donde R^{1} se selecciona del grupo que consiste en
cicloalquilo C_{3-6} y
-(CH_{2})_{(1-3)}-cicloalquilo
C_{3-6}.
3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
2, en donde R^{1} representa un grupo cicloalquilo
C_{3-4}.
4. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de
las reivindicaciones 1-3, en donde R^{2}
representa un átomo de hidrógeno o un átomo de flúor.
5. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de
las reivindicaciones 1-4, en donde R^{3} es un
grupo metilo.
6. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de
las reivindicaciones 1-5, en donde L es un enlace
directo y R^{4} se selecciona del grupo que consiste en grupos
alquilo C_{1-4}, cicloalquilo
C_{3-6} opcionalmente sustituido con un grupo
metilo y un grupo arilo que está opcionalmente sustituido con
átomos de halógeno.
7. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
6, en donde R^{4} se selecciona del grupo que consiste en grupos
alquilo C_{1-4} ramificados y un grupo fenilo que
está opcionalmente sustituido con átomos de cloro o flúor.
8. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de
las reivindicaciones 1-7, en donde Y^{1} y
Y^{2} se seleccionan independientemente del grupo que consiste en
átomo de hidrógeno y átomo de flúor.
9. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de
las reivindicaciones 1-8, en donde R^{1}
representa un grupo ciclopropilo, R^{2} se selecciona de átomo de
hidrógeno y átomo de flúor, R^{3} representa un grupo metilo, L es
un enlace directo, R^{4} se selecciona del grupo que consiste en
grupos alquilo C_{1-4} ramificados o un grupo
fenilo que está opcionalmente sustituido con átomos de cloro o flúor
y Y^{1} y Y^{2} se seleccionan independientemente de átomo de
hidrógeno y átomo de flúor.
10. Un compuesto de acuerdo con la
reivindicación 1, que es uno de:
- \quad
- 3-(3-terc.Butil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)-N-ciclopropil-4-metilbenzamida
- \quad
- N-Ciclopropil-3-(3-isopropil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)-4-metilbenzamida
- \quad
- N-Ciclopropil-3-(3-ciclopropil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)-4-metilbenzamida
- \quad
- N-Ciclopropil-4-metil-3-(3-(1-metilciclopropil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)benzamida
- \quad
- 3-(3-Ciclobutil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)-N-ciclopropil-4-metilbenzamida
- \quad
- 3-(3-(2-Clorofenil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)-N-ciclopropil-4-metilbenzamida
- \quad
- N-Ciclopropil-3-(3-(ciclopropilmetilamino)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)-4-metilbenzamida
- \quad
- 3-(3-terc.Butil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)-N-(ciclopropilmetil)-4-metilbenzamida
- \quad
- 3-(3-terc.Butill-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)-N-ciclopropil-5-fluoro-4-metilbenzamida y
- \quad
- 3-(3-tert.Butil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)-4-cloro-N-ciclopropilbenzamida.
11. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera
de las reivindicaciones 1 a 10, para uso en el tratamiento de un
estado patológico o enfermedad susceptible de mejorar por
inhibición de la proteína quinasa p38 activada por mitógenos.
12. Una composición farmacéutica que comprende
un compuesto tal como se ha definido en una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 10, mezclado con un vehículo o diluyente
farmacéuticamente aceptable.
13. Uso de un compuesto tal como se ha definido
en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, en la fabricación
de un medicamento para el tratamiento de un estado patológico o
enfermedad susceptible de mejorar por inhibición de la proteína
quinasa p38 activada por mitógenos.
14. Uso de acuerdo con la reivindicación 13, en
donde el estado patológico o enfermedad es artritis reumatoide,
daño por isquemia-reperfusión, isquemia cerebral
focal, síndrome coronario agudo, EPOC, enfermedad de Crohn, síndrome
del intestino irritable, síndrome del malestar respiratorio en
adultos, osteoporosis, la enfermedad de Alzheimer, espondilitis
reumatoide, psoriasis, aterosclerosis, osteoartritis o mieloma
múltiple.
15. Un producto de combinación que
comprende:
- (i)
- un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10; y
- (ii)
- otro compuesto seleccionado de (1) antagonistas de los receptores M3 muscarínicos, (2) \beta2-agonistas, (3) inhibidores de PDE4, (4) corticosteroides, (5) antagonistas de leucotrienos D4, (6) inhibidores de egfr-quinasa, (7) antagonistas del receptor de adenosina A2b, (8) agonistas del receptor NK1, (9) antagonistas de CRT2, (10) inhibidores de syk quinasa, (11) antagonistas de CCR3, (12) antagonistas de VLA-4 y (13) un fármaco anti-reumático modificador de la enfermedad (abreviadamente DMARD por la expresión inglesa Disease Modifying Antirheumatic Drug).
por uso simultáneo, separado o
secuencial en el tratamiento del cuerpo humano o
animal.
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MORAN, D.B. et al.: "{}Synthesis of (pyridinyl)-1,2,4-triazolo (4,3-alfa)pyridines"{}. J. Heterocyclic Chem. 2986, vol. 23, páginas 1071-1077, página 1071, compuestos 2,5. * |
MORAN, D.B. et al.: "Synthesis of (pyridinyl)-1,2,4-triazolo (4,3-alfa)pyridines. J. Heterocyclic Chem. 2986, vol. 23, páginas 1071-1077, página 1071, compuestos 2,5. * |
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