UA44903C2 - Похідні n-заміщених 3-азабіцикло[3.2.0]гептанів та їх солі з фізіологічно прийнятними кислотами і фармацевтична композиція з антипсихотичною активністю на їх основі - Google Patents

Похідні n-заміщених 3-азабіцикло[3.2.0]гептанів та їх солі з фізіологічно прийнятними кислотами і фармацевтична композиція з антипсихотичною активністю на їх основі Download PDF

Info

Publication number
UA44903C2
UA44903C2 UA97030904A UA97030904A UA44903C2 UA 44903 C2 UA44903 C2 UA 44903C2 UA 97030904 A UA97030904 A UA 97030904A UA 97030904 A UA97030904 A UA 97030904A UA 44903 C2 UA44903 C2 UA 44903C2
Authority
UA
Ukraine
Prior art keywords
azabicyclo
substituted
group
derivatives
heptanes
Prior art date
Application number
UA97030904A
Other languages
English (en)
Russian (ru)
Inventor
Гердт Штайнер
Райнер МУНШАУЕР
Томас ХЕГЕР
Ліліане УНГЕР
Лилиане УНГЕР
Ханс-Юрген ТЕШЕНДОРФ
Original Assignee
Басф Акцієнгезельшафт
Басф Акциенгезельшафт
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Басф Акцієнгезельшафт, Басф Акциенгезельшафт filed Critical Басф Акцієнгезельшафт
Publication of UA44903C2 publication Critical patent/UA44903C2/uk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

Похідні N-заміщених 3-азабіцикло[3.2.0]гептанів та їх солі з фізіологічно прийнятними кислотами, що мають антипсихотичну активність. Фармацевтична композиція з антипсихотичною активністю, яка містить активну речовину на основі похідних N-заміщених 3-азабіцикло[3.2.0]гептанів та фармацевтично прийнятний носій.

Description

Опис винаходу
Изобретение относится к новьім производньім азабициклоалканов, обладающих биологической активностью, 2 в частности к производньім М-замещенньїх З3-азабицикло|3.2.0)гептанов и к фармацевтической композицию с антипсихотической активностью на их основание.
Известньії производнье М-замещенньїх азабициклогептанов, обладающих антипсихотической активностью (см. заявку ОЕ Мо 42 19 973, кл. С07 О 209/52, А 61 К 31/40, 23.12.1993Г.).
Задачей изобретения является расширение арсенала производньх //М-замещенньх 70 З-азабицикло!|3.2.0)гептанов, обладающих антипсихотической активностью.
Поставленная задача решаєтся предлагаемьми производньми М-замещенньїх 3-азабицикло|3.2.0Ігептанов формули (І) 1 2
Кк ВК М иА нон т (І), 77 где
В" означает нафтильную или фенантрильную группу, которьіе могут бьіть моно- или дизамещеньї атомами галоида, с п означаєт числа 1, 2, З или 4, щі 6)
В2 означает алкильную группу с 1 - 4 атомами углерода, или вместе с соседним атомом углерода означаеєт карбонильную группу,
Х и у означают атомь! углерода, М-алкильньсе группьі с 1 - 4 атомами углерода, -МН- или атомь! азота, 7 означает прямую связь, карбонильную группу или СН-группу, со
А означает алкиламиногруппу с 1 - 4 атомами углерода, или А вместе с у является частью о приконденсированного тиазольного, пиридинового или бензольного кольца, которое может бьіть замещено 1 - З атомами Сі или Е, (о) и их соли с физиологически приемлемьми кислотами. «
В качестве заместителей В! и В, а также т можно, в частности, назвать следующие значения: 3о В - нафтил, которьй может бьть замещен фтором или хлором, З
В2 - метил, п-2.
Кольцевая система в правой части формуль! І может бьїть, в частности, « вьіражена следующими формулами: - 2 с е М. в Ох М а й ;» | у ,
М ! М ра їх о) (0); щ» или се)
КМ ОА М
(«в) а о- с й Ї о
Ге Предпочтительньми являются, в частности, соединения, у которьїх циклическая система в правой части является производной от 7-метил-5Н-тиазоло|З,2-а)ипиримидин-5-она, 2,4-"1Н, ЗН)-хиназолидиндиона, во 2-метил-амино-3,6-диметил-4 (ЗН) пиримидинона, или бензимидазолона.
Соединения формульї І согласно изобретению получают тем, что соединение формуль! ЇЇ 2 в ни - Ту !
Ми-(СН,); хх (1) я 65 7 в которой п, В, Х, у и А имеют указаннье вьіше значения и Ми является нуклеофильной отходящей группой, подвергают взаймодействию с производньім 3-азабицикло|3.2.0)гептана формульї! ЇЇ
Ко
МН (І), 1 З где КЕ! имеет указанное вьіше значение, и полученное соединениє при необходимости переводят в соль обработкой физиологически пригмлемой кислотой. то Нуклеофильной отходящей группой являются, предпочтительно, атомь! галоида, в частности бром или хлор.
Взаимодействие целесообразно проводить в присутствии инертного основания, такого как тризтиламин или карбонат калия, в качестве связьвающего кислоту средства и в инертном растворителе, таком как циклический насьшщенньій простой зфир, в частности тетрагидрофуран или диоксан, или углеводород бензольного ряда, 75 такой как толуол или ксилол.
Взаиймодействие происходит, как правило, при температуре от 20 до 150"С, в частности от 80 до 140"С, и заканчивается обьічно в течение 1 - 10 часов.
Соединения формуль | согласно изобретению очищают или перекристаллизацией из обьічньїх. органических растворителей, предпочтительно низших спиртов, таких как зтанол, или колоночной хроматографией.
Рацематьї разделяют на знантиомерь простьмм способом классического расщепления с оптически активньмми карбоновьіми кислотами, например, производньми винной кислотьї, в инертном растворителе, например, низших спиртах.
Свободнье производньсе 3-азабицикло ІЗ.2.0)гептана формульї І могут бьіть переведеньї обьічньім образом в соль присоединения фармакологически переносимой кислотьї, предпочтительно смешиванием раствора с сч рев Зквивалентом соответствующей кислотьі. Фармацевтически переносимьмми кислотами являются, например, соляная кислота, фосфорная кислота, серная кислота, метансульфокислота, амидосульфокислота, малеиновая (о) кислота, фумаровая кислота, щавелевая кислота, винная кислота или лимонная кислота.
Соединения согласно изобретению проявляют антипсихотическую активность, позтому они могут представлять собой активное вещество фармацевтической композиции с соответствующим назначением, с зр Которая помимо активного вещества в зффективном количестве содержит еще фармацевтически приемлемьй носитель. | «в)
Данная фармацевтическая композиция являєтеся дополнительнь!м обьектом изобретения. Ф
Благодаря вьісокому сродству к субтипу О /-допаминового рецептора соединения вьішеприведенной формуль (І) проявляют антипсихотическую активность и позтому могут применяться в качестве «І нейролептических средств (в частности, нетипичньїх), антидепрессантов, успокаивающих средств, снотворньмх, « защищающих центральную нервную систему средств или мьішечньїх релаксантов.
Сродство соединений вьішеприведенной формульи (І) к осубтипу 4,20,-допаминового рецептора иллюстрируется следующим опьтом.
Опьїт по определению сродства к субтипу 4.2 Ю)/-допаминового рецептора « 20 Лизированнье клетки (Соз-клетки, проявляющие стабильную зкспрессию клонированного человеческого з
О42-рецептора) повторно суспендировали в инкубационном буфере (5Оммоль Трис-НСІ, рН 7,4), содержащим с бБммоль ЗДТУК, 1,5ммоль хлористого калия, 120ммоль хлористого натрия и 5ммоль хлористого магния. При з зтом концентрация клеток составляла 10 У/опьт. Инкубацию проводили при 257С в присутствий или отсутствий исследуемого соединения с применением 5Опмоль (1251 спиперона. Неспецифичное связьівание определяли с помощью галоперидола, взятого в концентрации 10 9 моль. После 6б0-минутной инкубации связанную и г» свободную радиоактивность разделяли путем фильтрации с помощью стекловолокнистого фильтра СБ/В їз фирмь Вуотманн, ЗВ, с применением прибора Скатрон для сбора клеток. Фильтр промьівали холодньм буфером Трис-НСЇІ, рН 7,0 (2о0ммоль Трис, 20ммоль хлористого магния, 796 полизтиленгликоля с молярной (Се) массой 6000). Связанную радиоактивность определяли жидкостной сцинтилляцией с применением прибора
Пакард 2200 СА. Значения К; (в нмоль/л) исследуемьх соединений определяли нелинейньм регрессионньм о анализом с помощью программь! "Лиганд". Результатьї опьіта сведеньі в следующей таблице. сю» 5 о о во бо Соединения согласно изобретению относятся к категории малотоксичньїх веществ.
Соединения согласно изобретению могут вводиться обьчньм образом орально, парентерально, внутривенно или внутримьішечно.
Дозировка зависит от возраста, состояния и веса пациента, а также от вида введения. Как правило, дневная доза активного вещества составляет от 1 до 100мг/кг веса при оральном введений и от 0,1 до 1Омг/кг веса при 65 парентеральном введений.
Предлагаемье соединения могут использоваться в виде обьічньїх твердьїх или жидких фармацевтических форм, например, в виде таблеток, таблеток, покрьїтьїх оболочкой, капсул, порошка, гранул, драже, свечей, растворов, мазей, кремов или спреев. Зти формь! изготавливают обьічньїм способом. Активнье вещества перерабатьвают при зтом с обьічньїми, применяемьми в фармацевтике вспомогательньми средствами, такими
Как наполнители, консерванть), разрьіхлители, средствами для регулирования текучести, пластификаторами, смачивающими средствами, диспергаторами, змульгаторами, растворителями, замедляющими вьіделение активного вещества средствами, антиоксидантами и/или рабочими газами (см. Н. ЗискКег и др., Рпаптагеціізспе
Тесппоіодіє, изд. Тіете, Штутгарт, 1978).
Полученнье таким образом формь! содержат обьічно активное вещество в количестве от 1 до 9995 вес. 70 Используемье для синтеза новьїх соединений соединения формуль! ІІ известньь или получаются по известньі!м в литературе способам для аналогичньїх исходньїх соединений.
Соединения формульї! ІІЇ получают тем, что амин формуль ЇМ ре ав ям ль где БК! имеет указаннье вьіше значения и Б З означаєт водород, ацетил, бензил или трифторацетил, подвергают фотохимическому (2 ж 2| циклоприсоединению и при необходимости отщепляют ацильную или бензильную группу.
Фотореакция хорошо удается в инертном растворителе, предпочтительно ацетоне, при температуре от 20 до 80"С. В качестве источника света хорошо подходит ртутная лампа вьісокого давления. Иногда является предпочтительньмм проводить фотоциклизацию в кварцевой аппаратуре в атмосфере азота с добавкой около одного моля соляной кислоть! на моль амина.
Фотоциклизация протекает в большинстве случаев с вьісокой степенью диастереоселективности. к с
У бициклическим соединениям І с зкзо-конфигурацией относительно ВК: о 1
Кк
МН (зе) «в)
Расщеплением рацемата, например, с оптически активньми производньіми винной кислотьі, получают (33 отдельнье знантиомерь.
Ацильная группа отщепляется известньми способами. Зто же является действительнь!м для удаления - бензильной группь. «г
Аминь! формуль! ІМ известньі! из литературьї или получаются тем, что или альдегид БК -СНО подвергают взаймодействию с винилмагнийхлоридом до получения аллилового спирта М, (М - с в! до ;» " затем подвергают перегруппировке с хлористьім водородом до аллилового хлорида формуль (МІ) а шт М в СІ ( ) щ» їх и затем подвергают взаймодействию с соответствующим аллиламином формуль! (МІЇ), се)
З о дЕ- МНК (МІ) сю» или же коричньїй альдегид формуль! (МІЇЇ) о зи СНО (МИ) в ли іме) непосредственно подвергают восстановительному аминированию с аллиловьм амином МІ! со значением КЗ 60 равнь!м водороду.
Следующие примерь! служат для пояснения изобретения.
А Получение исходньїх соединений аа) 1-«1-нафтил)-аллиловьй спирт
В двухлитровую колбу заливают в атмосфере азота 277мл (З36ОмММ) 1,3М раствора винилмагнийхлорида в бо тетрагидрофуране. Затем добавляют при перемешивании в атмосфере азота 50г (320мММ) 1-нафтальдегида,
растворенного в 250мл тетраги дрофу рана, в течение 6бО минут при 30 - З35"С. Реакционную смесь перемешивают еще 4,5 часа в атмосфере азота при комнатной температуре. Затем, при перемешиваний и охлаждении льдом прибавляют 9УОмл насьищенного раствора хлорида аммония, отсасьвают и остаток на фильтре триждьі промьівают с помощью 15О0мл тетрагидрофурана. Фильтратьь обьединяют, сушат над сульфатом натрия и сгущают. Получают 58,3г (99965) сірого продукта в виде коричневого масла. аб) 3-"1-нафтил)-аллилхлорид 58,3г (317мММ) 1-(1-нафтил)-аллилового спирта растворяют при перемешиваниий в 400мл дихлорметана.
После зтого пропускают до насьіщения хлористьій водород, причем температура повьішается до 37"С. Затем 7/0 перемешивают один час. После промьівки с помощью 200мл ледяной водьі сушат органическую фазу над сульфатом натрия и сгущают. Получают 59,2г (9295) коричневатого твердого вещества. ав) М-аллил-М-ІЗ-(--чафтил)-аллил|-амин
К 167г (2,9М) аллиламина прибавляют 59,2г (0,29М) 3-(1-нафтил)-аллилхлорида, растворенного в 250мл толуола, при нагревании с обратньмм холодильником в течение одного часа. Смесь продолжают перемешивать /5 два часа при температуре обратного потока. После зтого реакционную смесь сгущают, остаток поглощают 250мл водьй и устанавливают значение рН О- 12 с помощью 50956-ной натриевой щелочи. Водную фазу зкстрагируют дихлорметаном, органическую фазу сушат над сульфатом натрия и сгущают.
Вьіход: 67,6бг (9795) темно-коричневого масла. аг) зкзо-6-(1-нафтил)-3-азабицикло (3.2.0) гептан 50,0г (193мМ) М-аллил-М-(3-(1-нафтил)-аллил| аммонийхлорида растворяют в 1600мл ацетона и смешивают с 210мл 1095-ной соляной кислотьі. Прозрачньйй желтьїй раствор облучают в атмосфере азота ртутной лампой вьісокого давления мощностью 70Оватт в кварцевой аппаратуре в течение четьюрех часов при комнатной температуре. После зтого реакционньій раствор сгущают, остаток поглощают водой и устанавливают значение
РН О- 12 с помощью 50956-ной натриевой щелочи. Перемешивают З0 минут и дваждь зкстрагируют сч ов трет.-бутил-метиловьім зфиром. Обьединенньсе органические фазьї сушат над сульфатом натрия и сгущают.
Темно-коричневьій маслянистьій остаток (43,2г) растворяют в 150мл изопропанола и смешивают с 25,5г і) (220ММ) малеиновой кислотьї, растворенной в 22Омл изопропанола. Вьшпавший малеинат отсасьівают, промьівают изопропанолом и сушат в вакуумном сушильном шкафу при 40"С в течение ночи.
Вьход: 43,9г (6790) бесцветного порошка с т. пл. 162 - 1647С (малеинат). с зо Аналогичньіїм способом получают следующие соединения: ад) зкзо-6-(2-нафтил)-3-азабицикло (3.2.0) гептан, т. пл.: 145 - 1477С (малеинат) о ае) зкзо-6-(6-хлор-2-нафтил)-3-азабицикло І3.2.0| гептан, т. пл.: 164 - 16576. Ге!
Б Получение целевьїх соединений
Пример 1 « 3.6-диметил-2-метиламино-5-|(2-(зкзо-6-(2-нафтил)-3-азабийикло!/|3.2.0)гептан-3-ил)-зтил|-ЗН-пиримидин-4-он, «Е дигидрохлорид
З,Ог (13,5мМ) зкзо-6-(2-нафтил)-3-азабицикло|3.2.О|гептана в 7Омл ксилола смешивают с 2,9г (13,3ММ) 3,6-диметил-2-метиламино-5-(2-хлорзтил)-ЗН-пиримидин-4-она, а также с 2,8г (20.3ММ) измельченного в тонкий порошок карбоната калия и 0,5г иодида калия и кипятят с обратньм холодильником в течение 12 часов при « Хорошем перемешивании. в с После охлаждения сгущают на ротационном испарителе и распределяют остаток между метиленхлоридом и
Й водой. Водную фазу дваждь! зкстрагируют метиленхлоридом и органическую фазу сгущают после вьісушивания и?» сульфатом натрия. Сьірой продукт (5,0г) очищают колоночной хроматографией (силикагель, подвижная фаза дихлорметан/метанол 90/10).
Свободное основание (2,8г) поглощают 150мл ацетона и смешивают с избьіточньім количеством раствора ї5» соляной кислотьі в простом зфире. После зтого отсасьвают твердое вещество в среде азота на холоду, промьівают гидрохлорид небольшим количеством ацетона и сушат соль на нутче в атмосфере азота. Вьіделяют ве З,2г (4695) продукта, содержащего две молекуль! хлористого водорода, с т. пл, 225 - 22876. со Аналогично получают следующие соединения: 2. 3,6-диметил-2-метиламино-5-(2-(зкзо-6-(1-нафтил)-3-азабициклої|3.2.01 о гептан-З-ил)зтил|-ЗН-пиримидин-4-он, т. пл.: 138 - 1407С (дигидрохлорид), с» 3. 3,6-диметил-2-метиламино-5-|(2-(зкзо-6-(6-(хлор-2-нафтил)-3-азабицикло!|3.2.0Ігептан-3-ил)-зтил|-ЗН-пиримидин- 4-он, т. пл.: 260 - 26272 (дигидрохлорид х 2Н50), 4. 3,6-диметил-2-метиламино-5-(2-(зкзо-6--9-фенантрил)-3-азабициклої|3.2.0)гептан-3-ил)-зтил|-ЗН-пиримидин -4-он, т. пл.: 255 - 2587С (гидрохлорид),
Ф) 5. 7-метил-6-(2-(зкзо-6-(2-нафтил)-3-азабицикло/|3.2.0)гептан-3-ил)-зтил|-5Н-тиазолої|З,2-а)|пиримидин-5-он, ка т. пл.: 262 - 2647С (гидрохлорид), 6. 3-(2-(зкзо-6-(2-нафтил)-3-азабицикло!|3.2.0)гептан-3-ил)-зтил|-ТІН,ЗН-хиназолин-2,4-дион, т. пл.: 161 - 1642С, во 7. 3-(2-(зкзо-6-(1-нафтил)-3-азабициклої|3.2.0Ігептан-3-ил)-зтил|-1Н,ЗН-хиназолин-2,4-дион, т. дл л.: от 21176 разложение, 8. б-фтор-3-(2-(зкзо-6-(1-нафтил)-3-азабициклої|3.2.0Ігептан-З-ил)-зтил/|-1Н, ЗН-хиназолин-2,4-дион, т. пл.: 196 - 1987С, 9. 0001-(2-(зкзо-6-(1-нафтил)-3-азабициклої|3.2.0Ігептан-З-ил)-зтил|-2(3Н)-бензимидазолон, т. пл. 168 - в 0 1707С (гидрохлорид), 10. 1-(2-(зкзо-6-(1-нафтил)-3-азабициклої|3.2.01-гептан-3-ил)-зтил|-3-метил-2(ЗН)-бензимидазолон, т. пл.:
206 - 2087С (гидрохлорид).
В Примерь конкретньїх Фармацевтических композиций
Пример А (таблетки) состав: соединение примера Моб 5БОмг кукурузньій крахмал 120мг желатина 13,Бмг 76 лактоза 45мг
Азрозил/(Р) (химически чистая субмикроскопическодисперсная кремневая кислота) 2,25Мг картофельньй крахмал (в форме 695-ого клейстера) 6,75мМг
Приготовление
Активное вещество, лактозу, кукурузньій крахмал, желатину, Азрозил(і) и картофельньй крахмал смешивают с водой и образовавшуюся смесь прессуют в таблетки желаемьїх размеров.
Пример Б (драже) состав: соединение примера Мо8 25мМг масса для вьіполнения ядра бомг осахаривательная масса 7Омг
Приготовление
Активное вещество, массу для вьіполнения ядра, состоящую из 9 частей кукурузного крахмала, З частей сч лактозьь и 1 части сополимера 6095 винилпирролидона и 4095 винилацетата, и осахаривательную массу, (3) состоящую из 5 частей тростникового сахара, 2 частей кукурузного крахмала, 2 частей карбоната кальция и 1 части извести, смешивают с водой и образовавшуюся смесь прессуют в драже желаемой конфигурации. На полученное таким образом драже наносят покрьітие, устойчивое к воздействию желудочного сока. со

Claims (2)

Формула винаходу о (22)
1. Производнье М-замещенньїх 3-азабицикло|3.2.0|гептанов формуль! І «І ;() 1 2 « в в М. А нь В Я еф; сн, п Х У « бу 2 - с где :з» В" означает нафтильную или фенантрильную группу, которье могут бьіть моно- или дизамещеньї атомами галоида, п означаєт числа 1, 2, З или 4, їз В? означаєт алкильную группу с 1-4 атомами углерода или вместе с соседним атомом углерода означает карбонильную группу, те Х и у означают атомь! углерода, М-алкильньсе группь с 1-4 атомами углерода, -МН- или атомь! азота, (Те) 7 означает простую связь, карбонильную группу или СН-группу, А означает алкиламиногруппу с 1-4 атомами углерода или А вместе с У является частью о приконденсированного тиазольного, пиридинового или бензольного кольца, которое может бьіть замещено 1-3 (45) атомами Сі или Е, и их соли с физиологически приемлемьми кислотами.
2. Фармацевтическая композиция с антипсихотической активностью, содержащая активное вещество на основе производньх М-замещенньїх З-азабицикло|3.2.0)гептанов и фармацевтически приемлемьй носитель, отличающаяся тем, что в качестве производньїх М-замещенньїх 3-азабицикло|3.2.О)гептанов она і) содержит соеєдинения общей формуль! (І) по п. 1 или их физиологически приемлемье соли в зффективном ко количестве. 60 Офіційний бюлетень "Промислоава власність". Книга 1 "Винаходи, корисні моделі, топографії інтегральних мікросхем", 2002, М З, 15.03.2002. Державний департамент інтелектуальної власності Міністерства освіти і науки України. б5
UA97030904A 1994-08-04 1995-07-21 Похідні n-заміщених 3-азабіцикло[3.2.0]гептанів та їх солі з фізіологічно прийнятними кислотами і фармацевтична композиція з антипсихотичною активністю на їх основі UA44903C2 (uk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE4427648A DE4427648A1 (de) 1994-08-04 1994-08-04 N-Stubstituierte 3-Azabicyclo[3,2,0,]heptan-Derivate, ihre Herstellung und Verwendung
PCT/EP1995/002893 WO1996004272A1 (de) 1994-08-04 1995-07-21 N-substituierte 3-azabicyclo(3.2.0)heptan-derivate als neuroleptika

Publications (1)

Publication Number Publication Date
UA44903C2 true UA44903C2 (uk) 2002-03-15

Family

ID=6524944

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
UA97030904A UA44903C2 (uk) 1994-08-04 1995-07-21 Похідні n-заміщених 3-азабіцикло[3.2.0]гептанів та їх солі з фізіологічно прийнятними кислотами і фармацевтична композиція з антипсихотичною активністю на їх основі

Country Status (25)

Country Link
US (1) US6028073A (uk)
EP (1) EP0775135B1 (uk)
JP (1) JPH10503503A (uk)
CN (1) CN1066145C (uk)
AT (1) ATE242236T1 (uk)
AU (1) AU696230B2 (uk)
BG (1) BG63633B1 (uk)
CA (1) CA2196809A1 (uk)
CZ (1) CZ287862B6 (uk)
DE (2) DE4427648A1 (uk)
DK (1) DK0775135T3 (uk)
ES (1) ES2201111T3 (uk)
FI (1) FI970448A (uk)
HR (1) HRP950438A2 (uk)
HU (1) HUT77772A (uk)
MX (1) MX9700807A (uk)
NO (1) NO312243B1 (uk)
NZ (1) NZ290426A (uk)
PL (1) PL183526B1 (uk)
PT (1) PT775135E (uk)
RU (1) RU2163604C2 (uk)
SI (1) SI9520094B (uk)
UA (1) UA44903C2 (uk)
WO (1) WO1996004272A1 (uk)
ZA (1) ZA956477B (uk)

Families Citing this family (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6458821B1 (en) * 1998-08-12 2002-10-01 Abbott Laboratories N-substituted azabicycloheptane derivatives, production and use thereof
DE19836404A1 (de) * 1998-08-12 2000-02-17 Basf Ag N-Substituierte Azabicycloheptan-Derivate, ihre Herstellung und Verwendung
DE19836406A1 (de) * 1998-08-12 2000-02-17 Basf Ag N-Substituierte Azabicycloheptan-Derivate, ihre Herstellung und Verwendung
DE19848521A1 (de) * 1998-10-21 2000-04-27 Basf Ag Verfahren zur Herstellung von (+)-exo-6-Phenyl-3-azabicyclo-[3.2.0]heptanen
DE19854147A1 (de) * 1998-11-24 2000-05-25 Basf Ag Verwendung von N-substituierten Azabicycloalkan-Derivaten zur Verwendung bei der Bekämpfung der Cocainsucht
JP4754570B2 (ja) * 2004-10-14 2011-08-24 アボット ゲーエムベーハー ウント カンパニー カーゲー ドーパミンｄ３受容体の調節に応答する障害の治療に好適なアザビシクロヘプチル化合物
US10233191B2 (en) 2013-07-10 2019-03-19 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Fused piperidine amides as modulators of ion channels
CR20160578A (es) * 2014-06-26 2017-02-21 Hoffmann La Roche Derivados de indolin-2-ona o pirrolo-piridin-2-ona
CN108349944B (zh) 2015-11-06 2021-03-30 豪夫迈·罗氏有限公司 二氢吲哚-2-酮衍生物
WO2017076932A1 (en) 2015-11-06 2017-05-11 F. Hoffmann-La Roche Ag Indolin-2-one derivatives useful in the treatment of cns diseases
EP3371169B1 (en) 2015-11-06 2019-07-17 H. Hoffnabb-La Roche Ag Indolin-2-one derivatives for use in the treatment of cns and related disorders
CN108137561B (zh) 2015-11-06 2021-03-26 豪夫迈·罗氏有限公司 二氢吲哚-2-酮衍生物
WO2020239073A1 (zh) * 2019-05-30 2020-12-03 中国科学院上海药物研究所 一种并环化合物、其制备方法和用途

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE4243287A1 (de) * 1992-06-19 1993-12-23 Basf Ag N-Substituierte Azabicycloheptan-Derivate, ihre Herstellung und Verwendung
DE4341402A1 (de) * 1993-12-04 1995-06-08 Basf Ag N-substituierte Azabicycloheptan-Derivate, ihre Herstellung und Verwendung

Also Published As

Publication number Publication date
MX9700807A (es) 1997-05-31
FI970448A0 (fi) 1997-02-03
FI970448A (fi) 1997-04-03
WO1996004272A1 (de) 1996-02-15
JPH10503503A (ja) 1998-03-31
CN1156454A (zh) 1997-08-06
HRP950438A2 (en) 1997-10-31
RU2163604C2 (ru) 2001-02-27
NO970473L (no) 1997-04-01
NO970473D0 (no) 1997-02-03
ATE242236T1 (de) 2003-06-15
EP0775135B1 (de) 2003-06-04
PL318460A1 (en) 1997-06-09
PL183526B1 (pl) 2002-06-28
SI9520094B (sl) 2002-02-28
ZA956477B (en) 1997-02-03
CN1066145C (zh) 2001-05-23
NZ290426A (en) 1998-02-26
NO312243B1 (no) 2002-04-15
US6028073A (en) 2000-02-22
AU3116295A (en) 1996-03-04
DE59510713D1 (de) 2003-07-10
BG63633B1 (bg) 2002-07-31
PT775135E (pt) 2003-10-31
CZ287862B6 (en) 2001-02-14
BG101220A (en) 1997-08-29
CZ31097A3 (en) 1997-10-15
ES2201111T3 (es) 2004-03-16
SI9520094A (en) 1997-08-31
EP0775135A1 (de) 1997-05-28
CA2196809A1 (en) 1996-02-15
AU696230B2 (en) 1998-09-03
DE4427648A1 (de) 1996-02-08
HUT77772A (hu) 1998-08-28
DK0775135T3 (da) 2003-09-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
UA44903C2 (uk) Похідні n-заміщених 3-азабіцикло[3.2.0]гептанів та їх солі з фізіологічно прийнятними кислотами і фармацевтична композиція з антипсихотичною активністю на їх основі
CN102574864A (zh) 稠合的氨基二氢嘧啶酮衍生物
TW201134471A (en) Kinase inhibitors and method of treating cancer with same
WO1996026196A2 (en) Benzylpiperidines and piperazines as muscarinic antagonists
JP2022511819A (ja) ヘテロアリールジヒドロピリミジン誘導体及びｂ型肝炎感染症を治療する方法
SI9200405A (en) New indole and indoldion derivatives, process and intermediates for the preparation thereof and pahrmaceutical composition comprising the same
JPH02255662A (ja) 置換ピリミジン誘導体
NO170883B (no) Fremgangsmaate for fremstilling av 2-amino-5-hydroksy-4-metylpyrimidin-derivater
WO2006061135A1 (en) Phenyl-piperazin methanone derivatives
BG62350B2 (bg) N-заместени производни на 3-азабицикло/3.2.0/хептан като невролептици и други
CN1071754C (zh) 嘧啶基吡唑衍生物
SK147897A3 (en) Azacycloalcane derivatives, preparation thereof and their applications in therapy
HRP940960A2 (en) N-substituted azabicycloheptane derivatives, the preparation and use thereof
JPH02138266A (ja) ６‐フェニル‐３‐（ピペラジニルアルキル）‐２，４（１ｈ，３ｈ）‐ピリミジンジオン誘導体
CN1181071A (zh) 具有pdeiv和细胞因子抑制活性的1,3－二氢－1－(苯基链烯烃基)－2h－咪唑－2－酮衍生物
US5521209A (en) N-substituted azabicyclo[3.2.0]heptane derivatives as neuroleptics, the preparation and use thereof
UA44736C2 (uk) Похідні n-заміщених 3-азабіцикло[3.2.0.]гептанів та фармацевтична композиція з антипсихотичною активністю на їх основі
GB2120670A (en) Piperazine derivatives
CN102656147A (zh) 可用作ampk调节剂的螺吲哚-环丙烷二氢吲哚酮
NZ502494A (en) Cyano-indole serotonin-reuptake inhibitor compounds
SK47598A3 (en) Novel piperazinylalkylthiopyrimidine derivatives, pharmaceutical compositions containing the same and a process for the preparation of the novel compounds
US3917833A (en) Amino-substituted benzocycloheptenones for inducing sleep
TWI681960B (zh) 苯并咪唑類衍生物及其製備方法及其在醫藥上的用途
HRP20010180A2 (en) N-substituted azabicycloheptane derivatives, production and use thereof
JPH0320259A (ja) 新規ピロリドン誘導体、その製造方法とこれを含む薬剤組成物