CZ287862B6 - N-substituted 3-azabicyclo[3.2.0]heptane derivatives, process of their preparation and use - Google Patents
N-substituted 3-azabicyclo[3.2.0]heptane derivatives, process of their preparation and use Download PDFInfo
- Publication number
- CZ287862B6 CZ287862B6 CZ1997310A CZ31097A CZ287862B6 CZ 287862 B6 CZ287862 B6 CZ 287862B6 CZ 1997310 A CZ1997310 A CZ 1997310A CZ 31097 A CZ31097 A CZ 31097A CZ 287862 B6 CZ287862 B6 CZ 287862B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- group
- atom
- formula
- azabicyclo
- hydroxy
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/22—Anxiolytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
- C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D513/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
N—Substituované 3—azabicyklo[3.2.0]heptan-deriváty, jejich výroba a použití
Oblast techniky
Vynález se týká nových N-substituovaných azabicykloheptan-derivátů, jejich výroby a použití pro výrobu účinných látek pro léčiva.
Dosavadní stav techniky
Je známo, že N-substituované azabicykloheptan-deriváty vykazují překvapující afinity kdopamin- a serotonin-receptor-subtypům (DE 4243287, DE 4219973). Přitom hrají pozorované vysoké afinity k D^opaminreceptor-subtypu zvláštní roli.
Podstata vynálezu
Nyní bylo nalezeno, že N-substituované 3-azabicykIo[3.2.0]heptan-deriváty vzorce I
kde
R* znamená popřípadě atomem halogenu mono nebo disubstituovanou naftylovou nebo fenantrylovou skupinu, n znamená číslo 0, 1, 2, 3 nebo 4,
R2 znamená atom vodíku, hydroxy-, Ci-C4-alkyl- nebo C|-C4-alkoxyskupinu, nebo společně se sousedním atomem uhlíku znamená C=O- nebo C=S-skupinu,
X a Y znamenají CH-, CH2-, NH- nebo Ci-C4-alkyl-N-skupiny nebo atom dusíku,
Z představuje přímou vazbu, CO-skupinu, CS-skupinu nebo CH- popř. CHr-skupinu, ve kterých atom vodíku může být zaměněn za hydroxy-, amino- nebo C]-C4alkoxyskupinu nebo atom halogenu, a
A znamená atom vodíku, hydroxy-, amino-, merkapto-, Ci-C4-alkylamino-, di-Ci-C4alkylamino-, C]-C4-alkylthio- nebo Ci-C4-alkoxyskupinu nebo společně se sousedním atomem uhlíku skupinu C=O~, nebo
A znamená s Y spojenou C3-C4-alkylenovou skupinu, která může obsahovat jednu nebo dvě kumulované dvojné vazby a ve které jedna CH- nebo CH2-skupina může být nahražena atomem dusíku nebo síry a kde kruh může být monosubstituován buď atomem fluoru nebo chloru nebo methyl-, methoxy-, nitro- nebo aminoskupinou, nebo v případě benzenového kruhu může tento být mono-, di- nebo trisubstituován atomem fluoru nebo atomem chloru nebo methyl-, trifluormethyl-, nitro-, hydroxy-, methoxyamino-monomethyl- nebo dimethylaminoskupinami, a kde kruh v pravé části vzorce I na atomu dusíku č. 1 nese Ci-Ci-alkylskupinu a může obsahovat 1 až 3 nekumulované dvojné vazby,
-1 CZ 287862 B6 a jejich soli s fyziologicky přijatelnými kyselinami vykazují cenné farmakologické vlastnosti.
Jako substituenty R1 a R2, jakož i pro n, je možno jmenovat zvláště následující významy:
R1: naftyl, popřípadě substituovaný fluorem nebo chlorem,
R2: methyl a hydroxy, n: 2.
Kruhový systém v pravé části vzorce I je zejména
R2 nebo t
N
Zvláště výhodné jsou ty sloučeniny, ve kterých je kruhový systém v pravé části molekuly odvozen od
7-methyl-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-onu,
2,4-( 1 H,3H)-chinazolindionu,
2-methyl-4H-pyrido[ 1,2-a]pyrimidin-4-onu,
2-methylamino-3,6-dimethy 1-4(3 H)pyrimidinonu, 2( 1 H)-chinolonu, indolin-2-onu nebo 2(3H)benzimidazolonu.
Sloučeniny vzorce I podle vynálezu je možno vyrobit tak, že se sloučenina vzorce II
kde n, R2, X, Y, Z a A mají výše uvedené významy a Nu znamená nukleofilní odštěpitelnou skupinu, nechá reagovat se 3-aza-bicyklo[3.2.0]heptan-derivátem vzorce III
-2CZ 287862 B6
(ΠΙ), kde R1 má výše uvedený význam a takto získaná sloučenina se popřípadě převede na adiční sůl s fyziologicky přijatelnou kyselinou.
Jako nukleofilní odštěpitelné skupiny přicházejí pro Nu v úvahu atomy halogenu, zejména brom nebo chlor.
Reakce se výhodně provádí za přítomnosti inertní báze, jako je triethylamin nebo uhličitan draselný, jako činidlo, vázající kyselinu v inertním rozpouštědle jako v cyklickém nasyceném etheru, zejména tetrahydrofuranu nebo dioxanu nebo v benzenovém uhlovodíku jako je toluen nebo xylen.
Reakce se obvykle provádí při teplotách 20 až 150 °C, zejména 80 až 140 °C a obecně je ukončena během 1 až 10 hodin.
Sloučeniny vzorce I mohou být buď přečištěny rekrystalizací zběžných organických rozpouštědel, výhodně z nižšího alkoholu, jako je ethanol, nebo mohou být přečištěny sloupcovou chromatografií.
Racemáty je možno jednoduchým způsobem rozdělit na enantiomery klasickým štěpením s opticky aktivními karboxylovými kyselinami, např. deriváty kyseliny vinné, v inertním rozpouštědle, např. nižší alkoholech.
Volné 3-azabicyklo[3.2.0]heptan-deriváty vzorce I mohou být běžným způsobem převedeny na adiční soli s farmakologicky přijatelnou kyselinou, výhodně smísením roztoku s ekvivalentem odpovídající kyseliny. Farmaceuticky přijatelné kyseliny jsou například kyselina chlorovodíková, kyselina fosforečná, kyselina sírová, kyselina methansulfonová, kyselina amidosulfonová, kyselina maleinová, kyselina fúmarová, kyselina šťavelová, kyselina vinná nebo kyselina citrónová.
Sloučeniny podle vynálezu vykazují cenné farmakologické vlastnosti. Mohou nalézt použití jako neuroleptika (zejména atypická), antidepresiva, sedativa, hypnotika, CNS-protektiva nebo svalová relaxancia zejména pro léčbu psychóz. Více z uvedených účinností se může projevit kombinovaně u sloučeniny podle vynálezu. Průkaz farmakologické účinnosti se provádí jak in vivo, tak také in vitro, přičemž je možná charakterizace substance zejména částečnou velmi vysokou a selektivní afinitou k receptorovým subtypům, především dopamin Dr-receptorům.
Pro charakteristiky in vivo byly připraveny následující metody:
a) Ovlivnění orientační motility
Myši vykazují v novém prostředí zvýšené explorační chování, které se projevuje stoupající motorickou aktivitou. Tato motorická aktivita se měří ve osvětlených skříňových klecích jako doba od 0 do 30 min po vsazení zvířete do klece (NMRI-myši, samice).
ED50: dávka, která redukuje motorickou aktivitu ve srovnání s kontrolami ošetřenými placebem o 50 %.
-3CZ 287862 B6
b) Apomorfínový antagonismus:
Samičky NMRI-myší dostaly 1,21 mg/kg apomorfínu s.c. Apomorfin vede v této dávce k motorické aktivitě, která se, jestliže se zvíře udržuje v klíckách z drátěných sítí, projevuje permanentním šplháním. Šplhání se hodnotí stupnicí (každé 2 min během 30 min):
0: zvíře má čtyři tlapky na podlaze,
1: zvíře má dvě tlapky na drátu,
2: zvíře má čtyři tlapky na drátu (šplhá).
Předchozím ošetřením antipsychotikem se šplhání potlačí. ED50: dávka, která potlačuje aktivitu šplhání zvířat ve srovnání s kontrolami ošetřenými placebem o 50 %.
c) Metamfetaminový antagonismus:
Samičky NMRI-myší dostaly 1 mg/kg metamfetaminu p.o. a byly po 30 min vloženy do osvětlených klícek pro měření motorické aktivity (2 zvířata/klícka, 4 klícky/dávka). Zkoušené substance byly orálně podány 30 min před metamfetaminem. Vzestup aktivity způsobený metamfetaminem, se počítá pro dobu 15 až 60 min po vložení zvířete do měřicí klece jako rozdíl mezi metamfetaminovými kontrolami a placebo kontrolami a stanoví jako 100%. EDIOOje dávka zkoušené substance, která plně potlačuje vzestup aktivity.
d) L-5-HTP-antagonismus
Samičky krys Sprague-Dawley dostaly L-5-HTP v jedné dávce 316 mg/kg i.p. Zvířata projevují pak syndrom podráždění se symptomy
- hrabání předními tlapkami, a
- třes, který se hodnotí za pomoci stupnice (0 = nepřítomen, 1 = měřitelný, 2 = významně zvýšený) každých 10 min v době 20 až 60 min po podání L-5-HTP. Průměrně se po podání L-5-HTP dosahuje skóre 17. Zkoušené substance p.o. se podávají 60 min před L-5-HTP. Jako ED50 se bere dávka, která průměrně snižuje kontrolní skóre o 50 %.
Uvedené metody jsou vhodné pro charakterizaci substancí jako antipsychotik; zejména potlačení metamfetaminem vyvolané motorické stimulace platí jako předpoklad pro antipsychotický účinek. S potlačením L-5-HTP-syndromů může dojít k serotonin-antagonistickému účinku, účinnosti, která je pro takzvaná atypická neuroleptika charakteristická.
V těchto testech prokázaly nové sloučeniny dobrou účinnost.
Vynález se proto také týká terapeutického prostředku, kteiý se vyznačuje obsahem jedné ze sloučenin vzorce I nebo jejich farmakologicky přijatelných adičních solí s kyselinami jako účinnou látkou vedle běžných nosičových a ředicích činidel, jakož i použití nových sloučenin při potírání chorob.
Sloučeniny podle vynálezu mohou být podávány běžným způsobem orálně nebo parenterálně, intravenózně nebo intramuskulámě.
Dávkování závisí na věku, stavu a hmotnosti pacientů, jakož i na typu podání. Obvykle činí denní dávka účinné látky mezi asi 1 a 100 mg/kg tělesné hmotnosti při orálním podání a mezi 0,1 a 10 mg/kg tělesné hmotnosti při parenterálním podání.
Nové sloučeniny mohou být zpracovány do galenických aplikačních forem, které jsou pevné nebo kapalné, např. jako tablety, filmem potažené tablety, kapsle, prášky, granuláty, dražé, čípky,
-4CZ 287862 B6 roztoky, masti, krémy nebo spreje. Tyto mohou být vyrobeny obvyklým způsobem. Účinné látky mohou přitom být zpracovány s běžnými galenickými pomocnými látkami, jako jsou pojivá pro tablety, plniva, konzervační činidla, činidla, usnadňující rozpad tablet, činidla, regulující tok, změkčovadla, zesíťovací činidla, dispergační činidla, emulgátory, rozpouštědla, retardující činidla, antioxidanty a/nebo hnací plyny (viz. H. Sucker a spol.: Pharmazeutische Technologie, Thieme-Verlag, Stuttgart, 1978). Takto získané formy podávání obsahují účinnou látku obvykle v množství 1 až 99 % hmotn.
Výchozí sloučeniny vzorce II, potřebné pro výrobu nových sloučenin jsou známé neboje možno je vyrobit metodami, které jsou popsány v literatuře z analogických výchozích materiálů.
Substance vzorce III je možno vyrobit tak, že se amin vzorce IV
(IV), kde R1 má výše uvedený význam a R3 znamená vodík, acetyl, benzyl nebo trifluoracetyl, podrobí fotochemické [2+2] cykloadici a popřípadě se odštěpí acylová nebo benzylová skupina.
Fotoreakce probíhá dobře v inertním rozpouštědle, výhodně v acetonu, při teplotách 20 až 80 °C. Jako zdroj světlaje zejména vhodná rtuťová vysokotlaká lampa. Je popřípadě výhodné provádět fotocykloadici v křemenové aparatuře pod atmosférou dusíku za přídavku asi 1 mol kyseliny chlorovodíkové na mol aminu.
Fotocykloadice probíhá ve většině případů vysoce diastereoselektivně na bicyklické sloučeniny III s exo-konfigurací vzhledem k R1:
Štěpením racemátu, např. opticky aktivními deriváty kyseliny vinné, je možno izolovat oba čisté enantiomery.
Odštěpení acylové skupiny se provádí známými metodami. Analogické platí pro odstranění benzylové skupiny. Aminy vzorce IV jsou známy z literatury, neboje možno je vyrobit tak, že se buď aldehyd vzorce R’-CHO nechá reagovat s vinylmagneziumchloridem na allylalkohol vzorce V
(V), pak se zpracuje s chlorovodíkem na allylchlorid vzorce VI
a potom se substituuje s odpovídajícím allylaminem vzorce VII
(VII),
-5CZ 287862 B6
(vm), přímo redukční aminaci s allylaminem vzorce VII s R3 rovným vodíku.
Následující příklady slouží k vysvětlení vynálezu:
Příklady provedení vynálezu
A Výroba výchozích látek aa) l-(l-Naftyl)-allylalkohol
Do 2-litrové míchané baňky se pod dusíkem vloží 277 ml (360 mM) 1,3 M roztoku vinylmagneziumchloridu v tetrahydrofuranu. Potom se za míchání a pod dusíkem během 60 min při 30 až 35 °C přidá roztok 50 g (320 mM) 1-naftylaldehydu, rozpuštěného ve 250 ml tetrahydrofuranu. Reakční směs se ještě 4,5 h míchá pod dusíkem při teplotě místnosti. Potom se za míchání a chlazení ledem přidá 90 ml nasyceného roztoku amoniaku, odsaje se a zbytek na filtru se třikrát promyje tetrahydrofuranem. Filtrát se přečistí, suší se nad síranem sodným a odpaří. Získá se 58,3 g (99 %) surového produktu ve formě hnědého oleje.
ab) 3-(l-Naftyl)-allylchlorid
58,3 g (317 mM) l-(l-naftyl)-allylalkoholu se za míchání rozpustí ve 400 ml dichlormethanu. Potom se zavádí do nasycení chlorovodík, přičemž teplota stoupne až na 37 °C. Míchá se dále 1 h. Po promytí 200 ml ledově studené vody se organická fáze suší nad síranem sodným a odpaří se. Získá se 59,2 g (92 %) hnědavé pevné látky.
ac) N-Allyl-N-[3-( l-naftyl)-allyl]-amin
Ke 167 g (2,9 M) allylaminu se pod refluxem během 1 h přidá 59,2 g (0,29 M) 3-(l-naftyl)allylchloridu, rozpuštěného ve 250 ml toluenu. Směs se 2 h dále míchá při teplotě refluxu. Potom se reakční roztok odpaří, zbytek se vyjme do 250 ml vody a pH se nastaví na 12 50% hydroxidem sodným. Vodná fáze se extrahuje dichlormethanem, organická fáze se suší nad síranem sodným a odpaří se.
Výtěžek: 67,5 g (37 %) tmavě hnědého oleje.
ad) exo-6-( l-Naftyl)-3-azabicyklo[3.2.0]heptan
50,0 g (193 mM)
N-allyl-N-[3-(l-naftyl)-allyl]amoniumchloridu se rozpustí v 1000 ml acetonu a smísí se 210 ml 10% kyseliny chlorovodíkové. Čirý žlutý roztok se ozařuje pod dusíkem 700 Wattovou rtuťovou-vysokotlakovou lampou 4 h při teplotě místnosti. Potom se reakční roztok odpaří, zbytek se vyjme do vody a pH se upraví na 12 50% hydroxidem sodným. Dále se 30 min míchá a dvakrát se extrahuje terc.butyl-methyletherem. Spojené organické fáze se suší nad síranem sodným a odpaří se.
Tmavě hnědý olejovitý zbytek (43,2 g) se rozpustí ve 150 ml izopropanolu a smísí s 25,5 g (220 mM) kyseliny maleinové, rozpuštěné ve 220 ml izopropanolu. Vyloučený maleinát se odsaje, znovu promyje izopropanolem a suší se ve vakuové sušárně při 40 °C přes noc. Výtěžek: 43,9 g (67 %) bezbarvého prášku, t.t. 162 až 164 °C (maleinát).
-6CZ 287862 B6
Analogicky je možno vyrobit následující substance:
ae) exo-6-(2-naftyl)-3-azabicyklo[3.2.0]heptan, t.t. 145 až 147 °C (maleinát), af) exo-6-(5-chlor-l-naftyl)-3-azabicyklo[3.2.0]heptan, ag) exo-6-(9-fenanthryl)-3-azabicyklo[3.2.0]heptan, ah) exo-6-(6-€hlor-2-naftyl)-3-azabicyklo[3.2.0]heptan.
B. Výroba konečných produktů
Příklad 1
Dihydrochlorid
3.6- dimethyl-2-methylamino-5-[2-(exo-6-(2-naftyl)-3-azabicyklo[3.2.0]heptan-3-yl)ethyl]-3H-pyrimidin-4-onu
3,0 g (13,5 mM) exo-6-(2-naftyl)-3-azabicyklo[3.2.0]heptanu v 70 ml xylenu se smísí se 2,9 g (13,5 mM)
3.6- dimethyl-2-methylamino-5-(2-chlorethyl)-3H-pyrimidin-4-onu a se 2,8 g (20,3 mM) jemně práškovaného uhličitanu draselného a 0,5 g jodidu draselného a za dobrého míchání se vaří 12 h pod refluxem.
Po ochlazení se odpaří na rotační odparce a zbytek se rozdělí mezi methylenchlorid a vodu. Vodná fáze se dvakrát dále extrahuje methylenchloridem a pak se organická fáze po sušení síranem sodným odpaří. Surový produkt (5,0 g) se přečistí sloupcovou chromatografií (silikagel, eluční činidlo dichlormethan/methanol 90/10).
Volná báze (2,8 g) se vyjme do 150 ml acetonu a smísí s přebytkem etherické kyseliny chlorovodíkové. Potom se pevná látka odsaje pod dusíkem za studená, hydrochlorid se promyje malým množstvím acetonu a sůl se suší na nuči pod dusíkem. Izoluje se 3,2 g (46 %) produktu x 2 HC1, t.t. 225 až 228 °C.
Analogicky se připraví:
2. 3,6-dimethyl-2-methylamino-5-[2-(exo-6-( l-naftyl)-3-azabicyklo[3.2.0]heptan-3-yl}~ ethyl]-3H-pyrimidin-4-on, t.t. 138 až 140 °C (dihydrochlorid),
3. 3,6-dimethyl-2-methylamino-5-[2-(exo-6-(5-chlor-l-naftyl)-3-azabicyklo[3.2.0]heptan-3-yl}-ethyl]-3H-pyrimidin-4-on,
4. 3,6-dimethyl-2-methylamino-5-[2-(exo-6-(6-chlor-2-naftyl)-3-azabicyklo[3.2.0]heptan-3-yl)-ethyl]-3H-pyrimidin^l-on, t.t. 260 až 262 °C (dihydrochlorid x 2 H2O),
5. 3,6-dimethyl-2-methylamino-5-[2-(exo-6-(9-fenantryl)-3-azabicyklo[3.2.0]heptan-3yl)-ethyl]-3H-pyrimidin-4-on, t.t. 255 až 258 °C (hydrochlorid),
6. 7-methyl-2-methylamino-5-[2-(exo-6-(2-naftyl)-3-azabicyklo[3.2.0]heptan-3-yl)ethyl]-5H-thiazolo[3,2-a]-pyrimidin-5-on,
7. 3-[2-(exo-6-(2-naftyl)-3-azabicyklo[3.2.0]heptan-3-yl)-ethyl]-lH,3H-chinazolin-2,4dion, t.t. 161 až 164 °C,
8. 3-[2-(exo-6-( l-naftyl)-3-azabicyklo[3.2.0]heptan-3-yl)-ethyl]-l H,3H-chinazolin-2,4dion, t.t. při 211 qC rozklad,
-7CZ 287862 B6 '1
9. 6-fluor-3-[2-(exo-6-{l-naftyl)-3-azabicyklo[3.2.0]heptan-3-yl)-ethyl]-lH,3Hchinazolin-2,4-dion, t.t. 196 až 198 °C,
10. 3-[2-(exo-6-(5-chlor-2-naftyl)-3-azabicyklo[3.2.0]heptan-3-yl)-ethyl]-lH,3H-chinazolin-2,4-dion,
11. 3-[2-(exo-6-(l-naftyl)-3-azabicyklo[3.2.0]heptan-3-yl)-ethyl]-2-methyl-4Hpyrido[ 1,2-a]-pyrimidin-4-on,
12. l-[2-(exo-6-(2-naftyl)-3-azabicyklo[3,2.0]heptan-3-yl)-ethyl]-2( 1 H)-chinolon,
13. l-[2-(exo-6-(2-naftyl)-3-azabicyklo[3.2.0]heptan-3-yl)-ethyl]-indolin-2-on,
14. l-[2-(ex<>-6-(l-naftyl)-3-aza-bicyklo[3.2.0]heptan-3-yl)-ethyl]-2(3H)-benzimidazolon,
15. l-[2-(exo-6-(l-naftyl)-3-aza-bicyklo[3,2.0]heptan-3-yl)-ethyl]-3-methyl-2(3H)-benzimidazolon.
Claims (3)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. N-substituované 3-azabicyklo[3.2.0]heptan-deriváty vzorce I kdeR1 znamená popřípadě atomem halogenu mono nebo disubstituovanou naftylovou nebo fenantrylovou skupinu, n znamená číslo 0, 1, 2, 3 nebo 4,R2 znamená atom vodíku, hydroxy-, Ci-C4-alkyl- nebo C]-C4-alkoxyskupinu, nebo společně se sousedním atomem uhlíku znamená C=O nebo C=S skupinu,X a Y znamenají CH-, CH2-, NH- nebo C]-C4-alkyl-N-skupiny nebo atom dusíku,Z představuje přímou vazbu, CO skupinu, CS skupinu nebo CH- popř. CH2 skupinu, ve kterých atom vodíku může být zaměněn za hydroxy-, amino- nebo Ci-C4-alkoxyskupinu nebo atom halogenu, aA znamená atom vodíku, hydroxy-, amino-, merkapto-, Ci-C4-alkylamino~, di-C(-C4alkylamino-, C]-C4-alkylthio- nebo Ci-C4-alkoxyskupinu nebo společně se sousedním atomem uhlíku skupinu C=O, neboA znamená s Y spojenou C3-C4-alkylenovou skupinu, která může obsahovat jednu nebo dvě kumulované dvojné vazby a ve které jedna CH- nebo CH2-skupina může být nahrazena atomem dusíku nebo síry a kde kruh může být monosubstituován buď atomem fluoru nebo chloru nebo methyl- methoxy-, nitro- nebo aminoskupinou, nebo v případě benzenového kruhu může tento být mono-, di- nebo trisubstituován atomem fluoru nebo atomem chloru nebo methyl-, trifluormethyl-, nitro-, hydroxy-, methoxyamino- monomethyl- nebo dimethylaminoskupinami, a kde kruh v pravé části vzorce I na atomu dusíku č. 1 nese Ci-C4-alkylskupinu a může obsahovat 1 až 3 nekumulované dvojné vazby, a jejich fyziologicky přijatelné soli s kyselinami.
- 2. Sloučeniny vzorce I podle nároku 1 pro použití jako léčivo.
- 3. Způsob výroby sloučenin vzorce I podle nároku 1, vyznačující se tím, že se sloučenina vzorce II (Π), kde n, R2, X, Y, Z a A mají významy uvedené v nároku 1 a Nu znamená nukleofilní odštěpitelnou skupinu, nechá reagovat se 3-aza-bicyklo[3.2.0]heptan-derivátem vzorce IIIR1NH (ΙΠ), kde R1 má význam uvedený v nároku 1 a takto získaná sloučenina se popřípadě převede na fyziologicky přijatelnou adiční sůl s kyselinou.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE4427648A DE4427648A1 (de) | 1994-08-04 | 1994-08-04 | N-Stubstituierte 3-Azabicyclo[3,2,0,]heptan-Derivate, ihre Herstellung und Verwendung |
| PCT/EP1995/002893 WO1996004272A1 (de) | 1994-08-04 | 1995-07-21 | N-substituierte 3-azabicyclo(3.2.0)heptan-derivate als neuroleptika |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ31097A3 CZ31097A3 (en) | 1997-10-15 |
| CZ287862B6 true CZ287862B6 (en) | 2001-02-14 |
Family
ID=6524944
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ1997310A CZ287862B6 (en) | 1994-08-04 | 1995-07-21 | N-substituted 3-azabicyclo[3.2.0]heptane derivatives, process of their preparation and use |
Country Status (25)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6028073A (cs) |
| EP (1) | EP0775135B1 (cs) |
| JP (1) | JPH10503503A (cs) |
| CN (1) | CN1066145C (cs) |
| AT (1) | ATE242236T1 (cs) |
| AU (1) | AU696230B2 (cs) |
| BG (1) | BG63633B1 (cs) |
| CA (1) | CA2196809A1 (cs) |
| CZ (1) | CZ287862B6 (cs) |
| DE (2) | DE4427648A1 (cs) |
| DK (1) | DK0775135T3 (cs) |
| ES (1) | ES2201111T3 (cs) |
| FI (1) | FI970448A (cs) |
| HR (1) | HRP950438A2 (cs) |
| HU (1) | HUT77772A (cs) |
| MX (1) | MX9700807A (cs) |
| NO (1) | NO312243B1 (cs) |
| NZ (1) | NZ290426A (cs) |
| PL (1) | PL183526B1 (cs) |
| PT (1) | PT775135E (cs) |
| RU (1) | RU2163604C2 (cs) |
| SI (1) | SI9520094B (cs) |
| UA (1) | UA44903C2 (cs) |
| WO (1) | WO1996004272A1 (cs) |
| ZA (1) | ZA956477B (cs) |
Families Citing this family (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE19836404A1 (de) * | 1998-08-12 | 2000-02-17 | Basf Ag | N-Substituierte Azabicycloheptan-Derivate, ihre Herstellung und Verwendung |
| DE19836406A1 (de) | 1998-08-12 | 2000-02-17 | Basf Ag | N-Substituierte Azabicycloheptan-Derivate, ihre Herstellung und Verwendung |
| US6458821B1 (en) | 1998-08-12 | 2002-10-01 | Abbott Laboratories | N-substituted azabicycloheptane derivatives, production and use thereof |
| DE19848521A1 (de) * | 1998-10-21 | 2000-04-27 | Basf Ag | Verfahren zur Herstellung von (+)-exo-6-Phenyl-3-azabicyclo-[3.2.0]heptanen |
| DE19854147A1 (de) * | 1998-11-24 | 2000-05-25 | Basf Ag | Verwendung von N-substituierten Azabicycloalkan-Derivaten zur Verwendung bei der Bekämpfung der Cocainsucht |
| WO2006040176A1 (en) * | 2004-10-14 | 2006-04-20 | Abbott Gmbh & Co. Kg | Azabicycloheptyl compounds suitable for treating disorders that respond to modulation of the dopamine d3 receptor |
| US10233191B2 (en) * | 2013-07-10 | 2019-03-19 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Fused piperidine amides as modulators of ion channels |
| MY186124A (en) * | 2014-06-26 | 2021-06-23 | Hoffmann La Roche | Indolin-2-one or pyrrolo-pyridin-2-one derivatives |
| CN108137555B (zh) | 2015-11-06 | 2021-02-19 | 豪夫迈·罗氏有限公司 | 可用于治疗cns疾病的二氢吲哚-2-酮衍生物 |
| AU2016348493B2 (en) | 2015-11-06 | 2021-02-25 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Indolin-2-one derivatives |
| EP3371169B1 (en) | 2015-11-06 | 2019-07-17 | H. Hoffnabb-La Roche Ag | Indolin-2-one derivatives for use in the treatment of cns and related disorders |
| WO2017076842A1 (en) | 2015-11-06 | 2017-05-11 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Indolin-2-one derivatives |
| JP7390401B2 (ja) * | 2019-05-30 | 2023-12-01 | シャンハイ インスティテュート オブ マテリア メディカ、チャイニーズ アカデミー オブ サイエンシーズ | 縮合環化合物、その製造方法及び用途 |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE4243287A1 (de) * | 1992-06-19 | 1993-12-23 | Basf Ag | N-Substituierte Azabicycloheptan-Derivate, ihre Herstellung und Verwendung |
| DE4341402A1 (de) * | 1993-12-04 | 1995-06-08 | Basf Ag | N-substituierte Azabicycloheptan-Derivate, ihre Herstellung und Verwendung |
-
1994
- 1994-08-04 DE DE4427648A patent/DE4427648A1/de not_active Withdrawn
-
1995
- 1995-07-21 HU HU9700329A patent/HUT77772A/hu unknown
- 1995-07-21 CA CA002196809A patent/CA2196809A1/en not_active Abandoned
- 1995-07-21 ES ES95926970T patent/ES2201111T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1995-07-21 DK DK95926970T patent/DK0775135T3/da active
- 1995-07-21 CN CN95194835A patent/CN1066145C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1995-07-21 PT PT95926970T patent/PT775135E/pt unknown
- 1995-07-21 MX MX9700807A patent/MX9700807A/es unknown
- 1995-07-21 AU AU31162/95A patent/AU696230B2/en not_active Ceased
- 1995-07-21 RU RU97103198/04A patent/RU2163604C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1995-07-21 JP JP8506146A patent/JPH10503503A/ja not_active Ceased
- 1995-07-21 SI SI9520094A patent/SI9520094B/sl unknown
- 1995-07-21 CZ CZ1997310A patent/CZ287862B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1995-07-21 EP EP95926970A patent/EP0775135B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1995-07-21 NZ NZ290426A patent/NZ290426A/en unknown
- 1995-07-21 AT AT95926970T patent/ATE242236T1/de not_active IP Right Cessation
- 1995-07-21 WO PCT/EP1995/002893 patent/WO1996004272A1/de active IP Right Grant
- 1995-07-21 UA UA97030904A patent/UA44903C2/uk unknown
- 1995-07-21 DE DE59510713T patent/DE59510713D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1995-07-21 PL PL95318460A patent/PL183526B1/pl unknown
- 1995-07-21 US US08/776,577 patent/US6028073A/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-08-03 ZA ZA9506477A patent/ZA956477B/xx unknown
- 1995-08-04 HR HRP4427648.6A patent/HRP950438A2/hr not_active Application Discontinuation
-
1997
- 1997-02-03 NO NO19970473A patent/NO312243B1/no not_active IP Right Cessation
- 1997-02-03 FI FI970448A patent/FI970448A/fi unknown
- 1997-02-12 BG BG101220A patent/BG63633B1/bg unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ATE242236T1 (de) | 2003-06-15 |
| AU696230B2 (en) | 1998-09-03 |
| PL318460A1 (en) | 1997-06-09 |
| NO312243B1 (no) | 2002-04-15 |
| JPH10503503A (ja) | 1998-03-31 |
| CN1066145C (zh) | 2001-05-23 |
| NO970473D0 (no) | 1997-02-03 |
| PT775135E (pt) | 2003-10-31 |
| AU3116295A (en) | 1996-03-04 |
| UA44903C2 (uk) | 2002-03-15 |
| HUT77772A (hu) | 1998-08-28 |
| BG101220A (en) | 1997-08-29 |
| ES2201111T3 (es) | 2004-03-16 |
| BG63633B1 (bg) | 2002-07-31 |
| MX9700807A (es) | 1997-05-31 |
| PL183526B1 (pl) | 2002-06-28 |
| SI9520094B (sl) | 2002-02-28 |
| NZ290426A (en) | 1998-02-26 |
| DE59510713D1 (de) | 2003-07-10 |
| CN1156454A (zh) | 1997-08-06 |
| FI970448A (fi) | 1997-04-03 |
| EP0775135A1 (de) | 1997-05-28 |
| RU2163604C2 (ru) | 2001-02-27 |
| EP0775135B1 (de) | 2003-06-04 |
| HRP950438A2 (en) | 1997-10-31 |
| ZA956477B (en) | 1997-02-03 |
| DE4427648A1 (de) | 1996-02-08 |
| CZ31097A3 (en) | 1997-10-15 |
| CA2196809A1 (en) | 1996-02-15 |
| NO970473L (no) | 1997-04-01 |
| DK0775135T3 (da) | 2003-09-29 |
| WO1996004272A1 (de) | 1996-02-15 |
| FI970448A0 (fi) | 1997-02-03 |
| SI9520094A (en) | 1997-08-31 |
| US6028073A (en) | 2000-02-22 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| MX2008010645A (es) | Derivado de amida o sal del mismo. | |
| CZ287862B6 (en) | N-substituted 3-azabicyclo[3.2.0]heptane derivatives, process of their preparation and use | |
| US5475105A (en) | N-substituted azabicycloheptane derivatives | |
| EP0527081A1 (fr) | Nouvelles pipérazinylalcoyl-3 dihydro-2,3 4H-benzoxazine-1,3 ones-4 substituées, leur préparation et leur application en thérapeutique | |
| US5753690A (en) | N-substituted azobicycloheptane derivatives, the preparation and use thereof | |
| HRP940960A2 (en) | N-substituted azabicycloheptane derivatives, the preparation and use thereof | |
| US5521209A (en) | N-substituted azabicyclo[3.2.0]heptane derivatives as neuroleptics, the preparation and use thereof | |
| JP5330377B2 (ja) | ３，４−ジヒドロキナゾリン誘導体 | |
| JPH06234753A (ja) | イソオキサゾール化合物およびその塩 | |
| TW393482B (en) | N-substituted 3-azabicyclo[3.2.0]heptane derivatives, the preparation and use thereof | |
| RU2120439C1 (ru) | N-замещенные производные 3-азабицикло(3,2,0)-гептана и их соли с физиологически переносимыми кислотами | |
| FI103667B (fi) | Menetelmä N-substituoitujen 3-atsabisyklo£3.2.0|heptaanijohdannaisten sekä niiden fysiologisesti käytettävien happojen kanssa muodostamien s uolojen valmistamiseksi | |
| FR2724383A1 (fr) | Derives de 2-aminopyrimidine-4-carboxamide, leur preparation et leur application en therapeutique | |
| CZ2001508A3 (cs) | N-Substituované azabicykloheptanové deriváty, způsob jejich přípravy a použití | |
| CZ284463B6 (cs) | N-Substituované azabicykloheptanové deriváty | |
| CZ2001465A3 (cs) | N-substituované azabicykloheptanové deriváty, způsob jejich přípravy a použití | |
| NO180192B (no) | N-substituerte azabicykloheptanderivater og anvendelse derav |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20020721 |