NO120031B

NO120031B -

Info

Publication number: NO120031B
Application number: NO16600966A
Authority: NO
Inventors: H Hodson
Original assignee: Wellcome Found
Priority date: 1965-12-23
Filing date: 1966-12-15
Publication date: 1970-08-17
Also published as: FI44606C; FI44606B; ES334879A2; SE353320B; DK137270B; DK137270C; CS152438B2; AT294037B

Description

Fremgangsmåte ved fremstilling av terapeutisk virksomme

amidiner og syreaddisjonssalter derav.

Tillegg til patent nr. 112.491

Foreliggende oppfinnelse er en videreutvikling av oppfinnelsen ifølge norsk

patent nr. 112.491 som angår en fremgangsmåte ved fremstilling av terapeutisk virksomme amidiner av formelen:

hvor R 1 og R 2, som er like eller forskjellige, er fenyl eller thien-2-yl, som eventuelt er substituert i en eller flere stillinger med halogen, alkyl, alkoxy, hydroxy, alkylthio, alkylsulfinyl eller alkylsulfonyl, idet alkyl- og alkoxygruppen hver inneholder 1-4 carbonatomer,

A1 er en toverdig, rettkjedet eller forgrenet alkylengruppe med 2-6 carbonatomer og

et eller to av de toverdige atomer oxygen eller svovel, idet der er minst to carbon-

atomer mellom det toverdige atom eller atomer og -NH-gruppen, og

A 2 er en toverdig rettkjedet eller forgrenet alkylengruppe med 1-4 carbonatomer.

Forbindelsene som fremstilles ifølge patentet og forbindelsene av formel I nedenfor og syreaddisjonssaltene derav, er spesifikke antagonister til 5-hydroxytryptamin, idet de motvirker pressorvirkningen av intravenøs 5-hydroxytryptamin i rotter med ødelagt sentralnervesystem, den sammentrekkende virkning av 5-hydroxytryptamin på isolert rotte-uterus og den anti-inflammatoriske virkning av 5-hydroxytryptamin når dette er injisert i fotsåleoverflaten av rotteføtter.

Forbindelsene som fremstilles ifølge foreliggende oppfinnelse, har den generelle formel:

12 3

hvor enten X eller X er fenyl substituert i minst én stilling med en gruppe X eller X 3 O, hvor X 3 er fenyl eller fenylalkyl, idet hver fenylring i hele gruppen eventuelt ytterligere er substituert med en eller flere substituenter som er halogen, alkyl, alkoxy, hydroxy, alkylthio, alkylsulfinyl eller alkylsulfonyl, idet alkyl- og alkoxy-gruppene inneholder 1-4 carbonatomer, og den annen av gruppene X 1 og X 2 er en X 3 -substituert eller X 3O-substituert fenylgruppe som angitt ovenfor, eller en fenyl-eller thien-2-yl-ring eventuelt substituert med en eller flere substituenter som er halogen, alkyl, alkoxy, hydroxy, alkylthio, alkylsulfinyl eller alkyl sulfonyl, idet alkyl- og alkoxy-gruppene inneholder 1-4 carbonatomer,

A* er en toverdig,, rettkjedet eller forgrenet, alkylengruppe med 2-6 carbonatomer og ett eller to av de toverdige atomer oxygen og/eller svovel, idet der er minst to carbonatomer mellom det toverdige atom og -NH-gruppen og mellom de toverdige atomer, og

A<2>er en toverdig, rettkjedet eller forgrenet, alkylengruppe med 1-4 carbonatomer, og syreaddisjonssalter derav.

Virksomheten av forbindelsene av formel I og syreaddisjonssaltene derav lig-ger i basene. Syren i syreaddisjonssaltene er derfor av mindre viktighet, skjønt den fortrinnsvis er farmakologisk og farmasøytisk godtagbar. Syren er f.eks. saltsyre, svovelsyre, p-toluensulfonsyre, p-klorbenzensulfonsyre, maleinsyre eller vinsyre.

De foretrukne forbindelser av formelen I er de hvor bare gruppen X1 er en X 3 - eller X 3O-substituert fenylgruppe.

Gruppen X<*>i forbindelsen av formel I er fortrinnsvis en fenylring som er substituert i 3-stillingen med et halogenatom eller en alkyl- eller alkoxygruppe. Fortrinnsvis er substituenten på fenylringen et klor- eller bromatom eller en alkyl- eller alkoxygruppe med 1, 2 eller 3 carbonatomer, og det har hittil vist seg at i alminnelighet oppviser forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen den høyeste virksomhet når substituenten er en methoxy- eller ethylgruppe, eller, skjønt i litt lavere grad, en ethoxygruppe, klor eller methylgruppe. Virksomheten av X"<*>"-substituerte forbindelser er tilbøyelige til å avta i nevnte rekkefølge, slik at 3-methoxyfenylforbindelsene er de mest virksomme mens 3-methylfenylforbindelsene synes å ha en lavere, men ikke desto mindre fremdeles særlig verdifull virksomhet.

12 3 3

Når X eller X er substituert med en gruppe X O, er gruppen X fortrinnsvis en benzylgruppe, Når gruppen X 1 eller X 2 er substituert med en gruppe X 3 , er gruppen X 3 fortrinnsvis en fenylgruppe.

Gruppen A^ i forbindelsen av formel I har vist seg mest fordelaktig å være oxyal kyl en gruppen -O.R 3 - , hvor R 3er en toverdig rettkjedet eller forgrenet alkylengruppe med 2 til 4 carbonatomer. Når gruppen A^ er en oxyalkylengruppe inneholdende mere enn 4 carbonatomer eller når gruppen er en thioalkylengruppe, er virksomheten av forbindelsene betraktelig, men er tilbøyelig til vanligvis å være av en noe lavere størrelsesorden. Virksomheten av forbindelsene synes videre å avhenge av alkylen-gruppen, -R 3- , og stort sett med gradvis avtagende virksomhet er de foretrukne alkylengrupper butyl-2 ,3-en-(-CH(CH3) . CH(CHg)-) , isopropylen- og ethylen-(-(CH2)2-) gruppene, idet propyl-3 ,1-en- (-CH(CH3)-CHg-) og propyl-1,3-en-

(CH9 .-CH(CH„)-)2gruppene er praktisk talt ekvivalente.

Gruppen A kan pa lignende mate være en hvilken som helst av alkylengruppene som faller innenfor definisjonen ovenfor, men methylengruppene, -CHg- er særlig foretrukken. Forbindelser inneholdende denne gruppe har en særlig betraktelig virksomhet.

Gruppen X 2 er fortrinnsvis en fenylring, og er fortrinnsvis substituert i 3-stillingen, 4-stillingen eller 2 ,4-stillingene, idet de mest foretrukne substituenter er halogen, alkyl eller alkoxy. I alminnelighet synes de mere virksomme forbindelser å være dem hvori hver substituent er et kloratom eller en methyl- eller methoxy-gruppe, og i dette tilfellet er virksomheten tilbøyelig til å avta gradvis i rekkefølgen 3-methyl, derpå 4-methyl, etterfulgt av de praktisk talt ekvivalente 2,4-diklor og 3-methoxy, 2 ,4-dimethyl- eller 3 ,4-dimethyl-substitusjonen som fremdeles i en meget høy, men litt lavere virksomhet.

Innen disse forskjellige generelle grupper har de følgende forbindelser og deres syreaddisjonssalter vist seg å være foretrukne, idet de er særlig virksomme spesifikke antagonister av 5-hydroxytryptamin: N-(2-3 -benzyloxyfenoxypropyl)-3-methylfenylacetamidin;

N-(2-2 -benzyloxyfenoxypropyl)-4-klorfenylacetamidin;

N- (2- 3 - f enylf enoxypropy 1) - 3., 4- dimethylf eny 1 a cetamidin •, N- (2- 3 - f enylf enoxypropy 1) - 3- methy lf enylacetamidin;

N-(2-3 -benzyloxybenzyloxypropyl)-4-klorfenylacetamidin-,

N-(2-4 -benzyloxyfenoxypropyl)-3 , 4-dimethylf enylacetamidin;

N-(2-3 -methoxyfenoxypropyl)-3-ben zyloxyfenylacetamidin og N-(2-3 -fenoxyfenoxypropyl)-3-methylfenylacetamidin.

Forbindelsene av formel I og deres syreaddisjonssalter fremstilles ifølge oppfinnelsen ved å omsette en imidocarbonylforbindelse med ammoniakk, et primært amin eller et reduksjonsmiddel. Imidocarbonylforbindelsen kan være et nitril, en imidoester, et imidylhalogenid, thioamid, amidin eller amidoxin.

Ifølge oppfinnelsen fremstilles fremgangsmåteforbindelsene ved å omsette ammoniakk med en imidocarbonylforbindelse av formelen:

12 12 1 hvor A , A , X og X er som ovenfor angitt, og Y er halogen, mercapto, alkylthio eller alkoxy, idet alkylgruppen i de to sistnevnte fortrinnsvis ikke har mere enn 6 carbonatomer, eller ved å omsette et primært amin X .A^.NHg hvor A<*>og X<*>er som ovenfor angitt, med en imidocarbonylforbindelse av formelen: hvor A 2 og X 2 er som ovenfor angitt, og Y 2 er hydrogen og Y 3 er amino, mercapto, alkylthio eller alkoxy, idet alkylgruppen i de to sistnevnte fortrinnsvis ikke har 2 3 mere enn 6 carbonatomer, eller Y og Y danner sammen en binding, eller ved å omsette en imidocarbonylforbindelse av formelen:

12 1 2

hvilke to former er tautomere, og hvor A , A , X og X er som ovenfor angitt, med et reduksjonsmiddel.

Mere spesielt kan forbindelsene fremstilles ved å omsette et primært amin med et nitril i henhold til ligningen:

Reaksjonen kan utføres i nærvær av natrium eller natriumamid, eller et kon-denseringsmiddel som aluminiumklorid, men det foretrekkes å anvende et syreaddisjonssalt av det primære amin. Syren er f .eks. p-toluensulfonsyre eller p-klorbenzensulfonsyre. Fortrinnsvis utføres reaksjonen i fravær av et oppløsningsmiddel, fortrinnsvis ved en temperatur over 180°C. Forbindelsene av formel I og deres syreaddisjonssalter kan også fremstilles ved å omsette en imidoester med et primært amin ifølge ligningen:

hvor Z er alkylthio eller alkoxy, hvor alkylgruppen fortrinnsvis ikke har mere enn 6 carbonatomer. Den foretrukne alkylthio gruppe er methylthiogruppen mens den foretrukne alkoxygruppe er epoxygruppen. Imidoesteren kan bekvemt være i form av et syreaddisjonssalt, fortrinnsvis et hydrogenhalogenid som kloridet, bromidet eller jodidet. Reaksjonen utføres vanligvis i nærvær av et oppløsningsmiddel, f.eks. en alkanol som ethanol.

Forbindelsene av formel I og deres syreaddisjonssalter kan videre fremstilles ved å omsette et primært amin i henhold til følgende ligning, idet thioamidet er

2 2

vist i en form skjønt dets tautomere form selvsagt er X .A .C(SH) :NH:

Reaksjonen utføres bekvemt i nærvær av et oppløsningsmiddel, f.eks. en alkanol, som ethanol, fortrinnsvis ved forhøyet temperatur. Et tungmetallsalt, som et salt av kvikksølv eller zink, f.eks. et halogenid, kan medtaes i reaksjonsblandingen.

Forbindelsene av formel I og deres syreaddisjonssalter kan dessuten fremstilles ved å omsette et amidin med et primært amin i henhold til ligningen:

Reaksjonen utføres bekvemt i nærvær av et oppløsningsmiddel, f.eks. benzen eller en alkanol, som ethanol, fortrinnsvis ved forhøyet temperatur, f.eks. mellom 30°C og kokepunktet for reaksjonsblandingen. Det primære amin kan anvendes i form av et syreaddisjonssalt.

Forbindelsene av formel I og syreaddisjonssaltene derav kan dessuten fremstilles ved å omsette et imidylhalogenid med ammoniakk i henhold til ligningen:

hvor Ha er et halogenatom. Halogenidet er fortrinnsvis kloridet, og reaksjonen kan fordelaktig utføres ved forhøyet temperatur. Imidylhalogenid-utgangsmaterialet fremstilles fortrinnsvis ved å omsette det tilsvarende amid med et halogeneringsmiddel, som fosforpentaklorid.

Forbindelsene av formel I og syreaddisjonssaltene derav kan også fremstilles ved å omsette en imidoester med ammoniakk i henhold til ligningen:

hvor Z er som ovenfor angitt. Reaksjonen utføres fortrinnsvis ved betingelsene angitt v

ovenfor for reaksjonen ifølge ligning (ii).

Forbindelsene av formel I og deres syreaddisjonssalter kan videre fremstilles ved å omsette et thioamid med ammoniakk i henhold til følgende ligning, idet thio-2 2 1 amidet er vist i én form mens dets tautomere form selvsagt er X .A C. (.SH): N.A

.X<1>:

Reaksjonen utføres fortrinnsvis under betingelser tilsvarende dem som er angitt ovenfor for reaksjonen i henhold til ligning (v).

Forbindelsene av formel I og deres syreaddisjonssalter kan også fremstilles ved å omsette et amidoxim med et reduksjonsmiddel i henhold til ligningen:

Reduksjonen utføres fortrinnsvis under anvendelse av hydrogen i nærvær av en hydrogeneringskatalysator, som Raney-nikkel.

Produktet dannet ved en hvilken som helst av reaksjonene vil være en amidinbase eller et syreaddisjonssalt derav, og disse kan overføres ved dobbel spaltning (metatese) til henholdsvis salter eller til baser eller andre salter ved omsetning med en syre eller salt derav, eller med en base, syre eller salt derav ettersom det passer. Reaksjonen kan utføres i oppløsning eller i en ionebyttekolonne. Salter, som hydro-jodider, hydroklorider, sulfater, lactater, citrater, tartrater, succinater, oxalater, p-toluensulfonater, p-klorbenzensulfonater og maleater, kan fremstilles på denne måte.

Oppfinnelsen angår de ovenfor beskrevne fremgangsmåter for fremstilling av forbindelser av formelen I og syreaddisjonssalter derav.

Forbindelsene av formel I og deres syreaddisjonssalter kan opparbeides med en tålbar bærer til farmasøytiske preparater. Preparatene kan fremstilles ved hvilken som helst bekvem metode som går ut på å bringe bestanddelene i forbindelse med hver-andre, f.eks. ved blanding. For oral administrasjon kan fine pulvere eller korn av forbindelsen eller saltet inneholde fortynningsmidler og dispersjonsmidler og overflateaktive midler, og kan gis med vann eller i en sirup, i kapsler eller papiromslag i tørr form eller i en ikke-vandig suspensjon, i hvilket tilfelle et suspensjonsmiddel også kan være tilsatt, i tabletter, i hvilket tilfelle bindemidler og smøremidler også kan være tilsatt, eller i en suspensjon i vann eller en sirup eller en olje eller i en vann-oljeemulsjon i hvilket tilfelle smaksstoffer, preserveringsmidler, suspenderings-midler, fortykningsmidler og emulsjonsmidler også kan tilsettes, partiklene eller tablettene kan være belagt og tablettene kan være forsynt med riss. For parenteral administrasjon kan forbindelsen eller saltet fremstilles i beholdere med enhetsdoser eller multi-doser i vandige eller ikke-vandige injeksjonsoppløsninger som kan inneholde antioxydasjonsmidler, puffere, bakteriostater og oppløste stoffer som gjør forbindelsen eller saltet isotonisk med blodet, eller i vandige eller ikke-vandige suspen-sjoner, idet suspensjonsmidler og fortykningsmidler også kan innbefattes, injeksjons-oppløsninger fremstilt fra sterile pulvere, partikler eller tabletter som kan inneholde fortynningsmidler, dispersjonsmidler og overflateaktive midler, bindemidler og smøremidler. Forbindelsen eller saltet kan også opparbeides til suppositorier eller pessarier ved inkorporering i et suppositorium-grunnstoff.

Det vil innsees at den absolutte mengde av forbindelse eller salt som er tilstede i en enkelt doseringsenhet ikke bør overstige den som passer til den anvendte mengde og administrasjonsmåte, men på den annen side bør den også være tilstrek-kelig til å tillate oppnåelse av den ønskede administrasjonsmengde med et lite antall doseringsenheter, fortrinnsvis en enkelt. Den gjennomsnittlige administrasjonsmengde vil videre særlig avhenge av den spesielle forbindelse eller salt som anvendes.

5-hydroxytryptamin er en forbindelse hvis betydning gradvis klarlegges. Den er tilstede i hjernen. Den dannes i relativt store mengder i carcinoide tumorer. Den kan også være av betydning ved allergiske lidelser, som astma, dermatitis, høyfeber, i visse typer av hypertensjon, i akutt gikt og migrene.

Oppfinnelsen vil nu bli beskrevet nærmere i følgende eksempler.

Eksempel 1.

En oppløsning av 26,85 g 2-klorpropionitril i 40 ml tørr ethylmethylketon inneholdende 0 ,5 g finpulverisert kaliumjodid ble tilsatt dråpevis i løpet av 15 minutter til en omrørt blanding av 60 g 2-benzyloxyfenol og 41,4 g vannfritt kaliumcarbonat i 60 ml tørr ethylmethylketon som kokte under tilbakeløp. Blandingen ble så omrørt og kokt under tilbakeløp i 4 timer, avkjølt og heldt i 300 ml vann og den vandige blanding ble ekstrahert med ether. Ekstrakten ble tørret over kaliumcarbonat og inndampet. Residuet ble destillert hvorved man fikk 2-2'-benzyloxyfenoxypropionitril med kokepunkt 143 - 149°C/0,08 mm.

En oppløsning av 23 ,9 g 2-2 '-benzyloxyfenoxypropionitril i 100 ml tørr ether ble tilsatt dråpevis i løpet av 40 minutter til en omrørt suspensjon av 3 ,8 g lithiumaluminiumhydrid i 150 ml tørr ether som kokte under tilbakeløp. Blandingen ble så omrørt og kokt under tilbakeløp i 4 timer, avkjølt og behandlet i rekkefølgé med 3 ,8 ml 15%'ig vandig natriumhydroxyd og 11,4 ml vann. Tilslutt ble blandingen omrørt i 30 minutter og filtrert. Filtratet ble tørret over kaliumcarbonat og inndampet. Den gjenværende olje ble destillert hvorved man fikk 2-2'-benzyloxyfenoxypropylamin med kokepunkt 148 - 152°C/0,07 mm.

En blanding av 5 ,85 g 2-2 '-benzyloxyfenoxypropylamin og 4,7 g 4-klorfenylacetamidin-hydroklorid i 20 ml ethanol ble kokt under tilbakeløp i 2 ,5 timer. Opp-løsningen ble behandlet med 12 ml 2N vandig natrium-p-toluensulfonat og blandingen inndampet til tørrhet under nedsatt trykk. Residuet ble ekstrahert med 30 ml varmt vann som fjernet en liten mengde 4-klorbenzylacetamidin-p-toluensulfonat, og derpå oppløst i varm ethanol og behandlet med ether inntil oppløsningen ble blakk. Oppløs-ningen fikk lov til å stå over natten og det dannede krystallinske produkt ble frafiltrert og tørret i vakuum. To omkrystallisasjoner fra en blanding av ethanol og ether ga rent N-(2-2'-benzyloxyfenoxypropyl)-4-klorfenylacetamidin-p-toluensulfonat med smeltepunkt 119 - 120°C.

Eksempel 2,

Ved fremgangsmåten i eksempel 1 ble 3-benzyloxyfenol overført til 2-3'-benzyloxyfenoxypropionitril med kokepunkt 152 - 156°C/0,05 mm, og derpå til 2-3'-benzyloxyfenoxypropylamin med kokepunkt 154 - 156°C/0,03 mm.

En blanding av 2 ,6 g 2-3 '-benzyloxypropylamin og 1,85 g 3-methylfenylaceta-midin-hydroklorid i 10 ml ethanol ble oppvarmet under tilbakeløp i 4 timer. Produktet kunne ikke krystalliseres og hele reaksjonsblandingen inneholdende N-(2-3'-benzyloxyfenoxypropyl)-3-methylfenyl-acetamidin-hydroklorid ble anvendt for biologisk prøvning.

Eksempel 3.

Ved fremgangsmåten i første del av eksempel 1 ble m-hydroxybifenyl (m-fenyl-fenol) overført til 2-3'-fenylfenoxypropionitril med kokepunkt 143 - 134°C/0,5 mm, smeltepunkt 55 - 58°C etter omkrystallisasjon fra en blanding av benzen og lett petro-leum (kokepunkt 60 - 80°C). Dette nitril ble redusert med lithiumaluminiumhydrid og ether, også som beskrevet i eksempel 1, hvorved man fikk 2-3'-f enylf enoxypropy 1-amin med kokepunkt 208 - 209°C/13 mm.

En blanding av 1,8 g 3 ,4-dimethylfenyl-(thioacetamid) og 1,9 g methyl-p-toluensulfonat ble oppvarmet på dampbad i 10 minutter og derpå behandlet med en opp-løsning av 2 ,3 g 2-3'-fenylfenoxypropylamin i 5 ml ethanol. Blandingen ble omhvirvlet inntil den var homogen, fikk low til å stå ved værelsetemperatur i 24 timer og ble så behandlet med et overskudd av en mettet vandig oppløsning av natrium-p-klorbenzen-sulfonat. Det utfelte faste stoff ble frafiltrert og tørret i vakuum. Omkrystallisasjon fra en blanding av ethanol og ether og derpå fra en blanding av aceton og vann ga N-(2-3'-fenylfenoxypropyl)-3 ,4-dimethylfenylacetamidin-p-klorbenzensulfonat med smeltepunkt 86 - 91°C. 3 ,4-dimethylfenyl-(thioacetamidet) ble fremstilt ved å føre en langsom strøm av hydrogensulfid gjennom en oppløsning av 56,6 g 3 ,4-dimethylfenylacetonitril i 60 ml pyridin og 39 ,4 g triethylamin i løpet av 12 timer. Reaksjonsblandingen ble inndampet under nedsatt trykk og residuet ble omkrystallisert fra en blanding av benzen og lett-petroleum (kokepunkt 60 - 80°C) hvorved man fikk 3 ,4-dimethylfenyl-(thioacetamid) med smeltepunkt 91 - 94°C.

Eksempel 4.

Reaksjonen mellom 1,3 g 3-methylfenyl-(thioacetamid) , 1,4 g methyl-p-toluensulfonat og 1,8 g 2-3'-fenylfenoxypropylamin ble utført nøyaktig ifølge fremgangsmåten i den relevante del av eksempel 3. Produktet ble krystallisert først fra en blanding av ethanol og ether, og derpå fra en blanding av aceton og vann hvorved man fikk N-(2-3'-fenylfenoxypropyl)-3-methylfenylacetamidin-p-klorbenzensulfonat med smeltepunkt 61 - 65°C.

Mellomproduktet, 3-methylfenyl-(thioacetamid) med smeltepunkt 68 - 72°C, ble fremstilt fra 3-methylfenylacetonitril ved fremgangsmåten i den siste del av eksempel 3.

Eksempel 5.

9 ,9 g friskt destillert 2-aminopr.opanol ble omrørt og oppvarmet forsiktig under porsjonsvis tilsetning av 2,5 g natrium. Omrøringen og oppvarmningen ble fortsatt inntil alt natrium hadde reagert og 20 ml toluen ble tilsatt. Blandingen ble så oppvarmet til forsiktig tilbakeløpskokning og behandlet dråpevis, i løpet av 1 time, med 15 ,3 g 3-benzyloxybenzylklorid. Oppvarmningen ble fortsatt i ytterligere 4 timer og blandingen avkjølt og filtrert, og bunnfallet ble vasket med toluen. Det forenede filtrat og vaskevæsker ble vasket fire ganger med vann, tørret over vannfritt kaliumcarbonat og inndampet. Residuet ble destillert under nedsatt trykk hvorved man fikk 2-3'-benzyloxybenzyloxypropylamin med kokepunkt 150 - 155°C/0,5 mm.

Reaksjonen mellom 2 ,7 g av dette amin og 2,1 g 4-klorfenylacetamidin ble ut-ført som beskrevet i siste del av eksempel 1. Reaksjonsblandingen ble behandlet med et lite overskudd av en vandig oppløsning av natrium-p-toluensulfonat. Det dannede krystallinske bunnfall ble frafiltrert og omkrystallisert fra en blanding av ethanol og vann og fra en blanding av ethanol og ether inneholdende noen få dråper vann hvorved man fikk N-(2-3'-benzyloxybenzyloxypropyl)-4-klorfenylacetamidin-p-toluensulfonat-monohydrat med smeltepunkt 92 - 95°C , etter tørring ved omgivende temperatur og trykk.

Eksempel 6.

Ved fremgangsmåtene i de relevante deler av eksempel 1, ble 4-benzyloxyfenol overført til 2-4'-benzyloxyfenoxypropionitril ved kokepunkt 166 - 172°C/0,7 mm, smeltepunkt 84 - 86°C (95% ethanol) og derpå til 2-4 '-benzyloxyfenoxypropylamin med kokepunkt 158 - 160°C/0 ,12 mm.

Reaksjonen mellom 2,6 g av aminet, 1,8g 3,4-dimethylfenyl-(thioacetamid) og 1,9 g methyl-p-toluensulfonat utføres ved fremgangsmåten i det annet avsnitt av eksempel 3. Reaksjonsblandingen ble behandlet med et overskudd av en vandig opp-løsning av natriumnafthaien-2-sulfonat. Det krystallinske produkt ble omkrystallisert fra en blanding av ethanol og vann og fra en blanding av ethanol og ether hvorved man fikk N-(2-4'-benzyloxyfenoxypropyl)-3 ,4-dimethylfenylacetamidinnafthalen-2-sulfonat med smeltepunkt 82 - 86°C .

Eksempel 7.

En oppløsning av 5 ,9 g natriumcyanid i 40 ml dimethylsulfoxyd ble behandlet

med 23,2 g 3-benzyloxybenzylklorid og reaksjonsblandingen ble omrørt og holdt ved 60°C i 1 time. Blandingen ble heldt i vann og produktet ble isolert med ether på van-

lig måte hvorved man fikk 3-benzyloxyfenylacetonitril med kokepunkt 162 - 166°C/

0,55 mm.

En oppløsning av 10 ,9 g av dette nitril i 30 ml tørr kloroform og 2 ,4 g tørr

ethanol ble mettet med gassformig hydrogenklorid, fikk stå i 2 dager og ble derpå

behandlet med et lite overskudd av mettet ethanolisk ammoniakk. Etter ytterligere 2 dager ble blandingen filtrert og filtratet inndampet til lite volum og behandlet med et overskudd av 2N vandig natrium-p-toluensulfonat. Det erholdte produkt ble om-

krystallisert fra ethanol inneholdende noen få dråper vann hvorved man fikk 3-ben-zyloxyfenylacetamidin-p-toluensulfonat med smeltepunkt 189 - 190°C.

En blanding av 3 ,1 g av dette amidinsalt og 1,4 g 2-3'-methoxyfenoxypropy 1-

amin i 15 ml alkohol ble oppvarmet under tilbakeløp i 4 timer og derpå avkjølt litt og fortynnet med ether. Det erholdte krystallinske produkt ble omkrystallisert fra en'

blanding av ethanol og ether hvorved man fikk N-(2-3'-methoxyfenoxypropyl)-3-benzyloxyfenylacetamidin-p-toluensulfonat med smeltepunkt 116 - 118°C.

Eksempel 8.

3-fenoxyfenol ble overført ved fremgangsmåtene i eksempel 1 til 2-3'-fenoxy-

fenoxypropionitril med kokepunkt 127 - 130°C/0,1 mm, derpå til 2-3 '-fenoxyfenoxy-

propylamin med kokepunkt 207 - 210°C/13 mm. Reaksjonen mellom 1,8g av dette amin, 1,2 g 3-methylfenyl-(thioacetamid) og 1,45 g methyl-p-toluensulfonat ga ikke et krystallinsk salt, og hele reaksjonsblandingen inneholdende N-(2-3'-fenoxyfenoxy-propyl)-3-methylfenylacetamidin-p-toluensulfonat ble anvendt for biologisk prøvning.

Claims

Fremgangsmåte ved fremstilling av terapeutisk aktive amidiner med den generelle formel:

12 3 hvor enten X eller X er fenyl substituert i minst én stilling med en gruppe X eller X 3 O, hvor X 3 er fenyl eller fenylalkyl, idet hver fenylring i hele gruppen eventuelt ytterligere er substituert med en eller flere substituenter som er halogen, alkyl, alkoxy, hydroxy, alkylthio, alkylsulfinyl eller alkyl sulfonyl, idet alkyl- og alkoxy-1 2 gruppene inneholder 1-4 carbonatomer, og den annen av gruppene X og X er en X 3 -substituert eller X 3O-substituert fenylgruppe som angitt ovenfor, eller en fenyl-eller thien-2-yl-ring eventuelt substituert med en eller flere substituenter som er halogen, alkyl, alkoxy, hydroxy, alkylthio, alkylsulfinyl eller alkyl sulfonyl, idet alkyl- og alkoxygruppene inneholder 1-4 carbonatomer, A <*> er en toverdig, rettkjedet eller forgrenet, alkylengruppe med 2-6 carbonatomer og ett eller to av de toverdige atomer oxygen og/eller svovel, idet der er minst to carbonatomer mellom det toverdige atom og -NH-gruppen og mellom de toverdige atomer, og A 2 er en toverdig, rettkjedet eller forgrenet, alkylengruppe med 1-4 carbonatomer, og syreaddisjonssalter derav, som er en videreutvikling av oppfinnelsen ifølge norsk patent nr. 112.491, karakterisert ved ata) en imidocarbonylforbindelse av den generelle formel:

1 12 12 hvor Y er halogen, mercapto, alkylthio eller alkoxy, og A og A , X og X er som ovenfor angitt, omsettes med ammoniakk, b) en imidocarbonylforbindelse av formelen:

2 3 2 hvor Y er hydrogen, og Y ér amino, mercapto, alkylthio eller alkoxy, eller Y og 3 2 2 Y sammen danner en binding, og A og X er som ovenfor angitt, omsettes med et primært amin X1.A1.NH2« hvor X1 og A1 er som ovenfor angitt, eller c) en imidocarbonylforbindelse av den generelle formel:

hvor A 1, A 2 , X 1 og X 2 er som ovenfor angitt, omsettes med et reduksjonsmiddel, og at det ved alternativ a) , b) eller c) dannede produkt når det er en amidinbase, eventuelt omsettes med en syre eller et salt derav for å danne det tilsvarende amidin-syreaddisjonssalt, eller at det dannede produkt når det er et amidinsyreaddisjonssalt, eventuelt omsettes med en base eller med en syre eller et salt derav for å danne henholdsvis den tilsvarende amidinbase eller det tilsvarende amidin-syreaddisjonssalt derav.