PL127329B1

PL127329B1 - Method of obtaining new derivatives of phenothiazine

Info

Publication number: PL127329B1
Application number: PL1980223267A
Authority: PL
Original assignee: Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar
Priority date: 1979-04-06
Filing date: 1980-04-04
Publication date: 1983-10-31
Also published as: FR2453164B1; IT8021186A0; JPS6043345B2; GB2047694A; DE3013502C2; YU42663B; CS214704B2; CA1128940A; HU179190B; AT375355B; ES490315A0; IT1148812B; GB2047694B; ES8103077A1; ATA184080A; SU925250A3; DE3013502A1; DD150060A5; FR2453164A1; YU93380A

Description

Opis patentowy opublikowano: 1986 02 15 127329 Int. Ol8 C07D 279/28// A61K 31/54 Twórca wynalazku_ Uprawniony z patentu: Egyt Gyógyszervegyeszeti Gysr, Budapeszt (Wegry) Sposób wytwarzania nowych pochodnych fenotiazyny Przedmiotem wynalaziku jest sposób wytwarza- nia nowych pochodnych fenotiazyny o wzorze ogólnym 1, w którym R oznacza grupe o wzorze ogólnym 2a, 2b lub 2c, w których X oznacza wo¬ dór,. Ci—a — alkil, chlorowiec lub grupe nitrowa, a n równe jest 1, 2 lub 3, przy czym gdy n równe jest 2 lub 3, to podstawniki X: przy pierscieniu aromatycznym moga byc takie same lub rózne, a takze farmaceutycznie dopuszczalnych soli addy¬ cyjnych z kwasami, zwiazków o wzorze ogólnym 1.Okreslenie „chlorowiec" oznacza atom fluoru, chloru, bromu lub jodu. Ci—l-alkilen moze ozna¬ czac grupe o prostym lub rozgalezionym lancuchu, taka jak metyl, etyl, propyl, izopropyl, butyl, tert- -butyl i inne.Korzystnymi . przedstawicielami zwiazków wy¬ twarzanych sposobem wedlug wynalazku sa te zwiaizki o wzorze ogólnym 1, w których R oznacza gruipe o wzorze 2a, 2b lufo 2c, w których X ozna¬ cza wodór, chlor, metyl, tert^butyi lub grupe ni¬ trowa, a n równe jest 1, 2 lub 3, z tym zastrzeze¬ niem, ze w przypadku, gdy n równe jest 2 lub 3, to podstawniki X moga byc takie same lub rózne. id 15 25 Do szczególnie korzystnych zwiazków o wzorze ogólnym 1 wytwarzanych sposo'bem wedlug wy¬ nalazku naleza • nastepujace pochodne i ich far¬ maceutycznie dopuszczalne sole addycyjne z kwa¬ sami, a zwlaiszcza chlorowodorki i fumaryny: 2-/3,3^dimetylofenoksy/-2^metylopropanian 2-trifiu- 3() 2 orometylo-il0H[l3-(/4-^Hhydroksy etylo/npiperazynylo- nl/propylol-fenatiazyny, 2-/6-metoksy^-naftylo^propionian 2-triifluoromety¬ lo- 1i0-j[3 -V4- lo]-fenotiazyny oraz 2-/4^chlorofenoksy/H2-metylo- propanian 2-trifluorometylo-Hl0-![3-/4-'yi2-'hydroksy- etylo/npipera zynylo- l^.propy1 o ]-ifenotia zy ny.Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalaz¬ ku stanowia estry 2-trifluorometylo-10M[i3^/4-i42-hy- droksyetylo/-pi]perazynylo-ill/^propylo]-fenotiazyny (okreslanej ponizej nazwa flufenazina) z kwasami karboksylowymi o wzorach ogólnych 3a, 3b lub 3c, w których X i n maja podane wyzej znacze¬ nie.Sole addycyjne z kwasami zwiazków o wzorze ogólnym 1 wytworzonych sposobem wedlug wy¬ nalazku sa to farmaceutycznie dopuszczalne sole z kwasami mineralnymi, takie jak chlorowodorki, siarczany, fosforany itp., lub organicznymi, takie jak etanosulfoniany, fumaTany, maleiniany, bursz- tyniany, winiany,: cytryniany, glikoniany, cukrzany itp.Wedlug wynalaziku pochodne fenotiazyny o wzo¬ rze ogólnym 1, w którym R oznacza grupe o wzo¬ rze ogólnym 2a, 2b luib 2c, w których X oznacza wodór,, .d-^-alkil, chlorowiec lub grupe nitrowa, n jest równe 1, 2 lub 3, przy czym gdy n równe jest. 2 lub 3, to podstawniki X przy pierscieniu aromatycznym moga byc takie same lub rózne, a takze ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli 127 329127 329 addycyjnych z kwasami, wytwarza sie przez re¬ akcje 2-trifiluorometylo-liO-i[13-/4-ryB-hydroksyetylo/- -piiperazynyio-lL/-propyilo]-)fenotiazyny luib jej po¬ chodnej funkcyjnej, zdolnej do tworzenia estru, z kwasem karboksylowym o wzorze ogólnym 3a, 3ib lub 3c, gdzie X i n maja znaczenie podane wyzej, lub z jego pochodna funkcyjna zdolna do tworzenia estru. W razie potrzeby zwiazek o wzo¬ rze ogólnym 1 mozna przeksztalcic w jego sól ad¬ dycyjna z kwasem, albo tez wolna zasade o wzo¬ rze ogólnym 1 mozna wydzielic z jej soli ogólnie znanymi sposobami.Sposród funkcyjnych: pochodnych flufenaziny zdolnych do tworzenia estru korzystnie stoisuje sie sole metali alkalicznych, zwlaszcza sole sodowe, a stposród funkcyjnych pochodnych kwasów — ha¬ logenki kwasowe, zwlaszcza chlorki kwasowe oraz aktywne estry, np. estry pentachloroienylu. Spo¬ sród kwasów karboksylowyoh o wzorach ogólnych 3a, 3b i 3c nalezy wymienic kwas 2-ffenoksy-2- -metylopropanowy, kwasy 2-toono- i dimetylofe- noksylA-s2-metyloipropanowe (takie jak kwas 2V2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6- i 3,5-dimetylopro- panowy), kwasy 2^/mono- i di^ert^butylofenoksy/- H2-metylopropanowe (takie jak kwas 2-/4-tert^bu- tylofenoksyi/-«2-metylopropanowy), kwasy 2-itoetylo- -tert-'butylofenoksy/H2-metylopropanowe, kwasy 2- -i/lmono- i dichlorofenoksy/^2-metylopropanowe, ta¬ kie j wy, 2i/i2,6-dichloro(fenoksy/H2-mety(lopropanowy i 2- V2,3HdicMorO(fenoksyi/-i2-metylapropaiK)wy, kwas 2- -/4^n.itrofenoksy/-2-metylopropainowy, kwas 2-/1 i 2-nafrtyloksy/-a-metylopropainowy, kwas 2-/mono- i dimetylonaftyloksy/-2-metyloipropanowy, kwa¬ sy 2^/metylo-III-rzed.Hbutylonaftyloksy/-fi-metylo- propanowe i inne podobne kwasy karboksylowe, a ponadto kwas 2-^Hmetoksy-2^naftylo/propiono- wy. Zamiast wolnych kwasów mozna z powodze¬ niem stosowac ich odpowiednie pochodne funkcyj¬ ne.Do pochodnych funkcyjnych kwasów karboksy¬ lowyoh o wzorach ogólnych 3a, ab i 3c, zdolnych do tworzenia estrów, naleza zwiazki acylowe za¬ zwyczaj stosowane do acylowania, takie jak sole •metali alkalicznych tych kwasów (np. sole sodowe i potasowe), halogenki acylowe (korzystnie chlor¬ ki acylowe), bezwodniki kwasowe, azydki kwaso¬ we, reaktywne estry itp.Stwierdzono, ze szczególnie korzystnymi srodka¬ mi acylujacymi sa chlorki kwasowe. Estryfikacje mozna prowadzic w obojetnym rozpuszczalniku, takim jak benzen, toluen, chloroform, dichloro¬ etan itp.Zwiazki o wzorze ogólnym 1 mozna przeksztal¬ cac w ich sole addycyjne z kwasami, lub z soli tych wydzielac wolne zasady, powszechnie znany¬ mi sposobami.Substancja wyjsciowa o wzorze 3c jest znana (J. T. Harrision, E. Levis, P. Nelson, W. Rooks, J. Med Ohem. t. 18, 203 (1970)). Kwasy 2-aryloksy- -2-metylopropanowe stosowane jako substancje wyjsciowe sa równiez czesciowo znane. Nowe po¬ chodne o wzorach ogólnych 3a i 3ib mozna wy¬ twarzac z odpowiednich fenoli lub naftoli znany¬ mi sposobami (Bargellini, Gazz. Chim. Ital. t. 36, 3314 (ldG6)). Kwasy te mozna przeksztalcac znany¬ mi sposobami w ich funkcyjne pochodne. Chlorki acylowe mozna np. wytwarzac przez reakcje odpo¬ wiednich kwasów karbojksylowych z chlorkiem tio- 5 nylu.Zwiazki o wzorze ogólnym 1 wytworzone spo¬ sobem wedlug wynalazku lub ich farmaceutycznie dopuszczalne sole addycyjne z fcwaisaind stosuje sie jako skladniki aktywne do wytwarzania kom- 10 pozycji farmaceutycznych, w polaczeniu ze zwy¬ klym obojetnym nietoksycznym stalym lub ciek¬ lym nosnikiem. Jako nosnik taki stosuje sie np. weglan wapniowy, stearynian magnezowy, talk, ¦skrobie, mannit, celuloze, wode, zelatyne, alkohol 15 benzylowy, olej sezamowy itp. Kompozycje far¬ maceutyczne mozna wytwarzac W postaci stalej (takiej jak tabletki, kapjsulki, drazetki, czopki itp.) lub cieklej (takiej jak roztwory lub zawiesiny do zastrzyków, syropy itp.). 20 Siposród kompozycji farmaceutycznych do szcze¬ gólnie korzystnych naleza kompozycje do zastrzy¬ ków o przedluzonym dzialaniu, zawierajace od 2 do 5ty§ zasady o wzorze ogólnym 1 rozpuszczonej w oleju sezamowym, lub arachidowym, tabletki w do podawania doustnego zawierajace od 0,25 do 10 mg difumaranu zasady, kompozycje do zastrzy¬ ków zawierajace 0,25—0,5^/# wodny roztwór soli rozpuszczalnej w wodzie oraz syropy i roztwory zawierajace okolo Ojl^/o aktywnego skladnika. 30 Kompozycje farmaceutyczne wytwarza sie spo¬ sobami powszechnie znanymi w przemysle.Zwiazki o wzorze ogólnym 1 i ich farmaceutycz¬ nie dopuszczalne sole addycyjne z kwasami sa cennymi srodkami neuroleptycznymi, których dzia- 35 lanie neuroleptyczne przewyzsza dzialanie flufena¬ ziny i jej znanych estrów.W literaturze opisano szereg estrów flufenaziny, takich jak estry z róznymi kwasami tluszczowymi (H. L. Yale, F. Sowinski, J. Am. Chetn. Soc. t. 82, 40 2030 (1960); H. L. Yale, A. I. Cohen, F. Sowinski, J. Med. Chem. t. 6, 34T7 (1963)), ester z kwasem 3,4,5-trimetoksybenzoesowym (L. Toldy, I. Tóth, J. Borsy, Acta Chim. Acad. Sci. Hutag. t. 43, 2153 (1965)) oraz ester z kwasem l-adamantanokarbo- 45 ksylowym (H. L. Yale, J. Med. Chem. t. 20, 3<02 (1077)).Czas trwania dzialania neuroleptycznego powyz¬ szych estrów badano przez wstrzykiwanie ich roz¬ tworów w oleju zywym organizmom.. Wykazano, 50 ze najkorzystniejszym znanym estrem jest deka- nian flufenaziny. Jest on powszechnie stosowany w praktyce klinicznej ,(J. E. Groves, M. R. Mandel, Arc. Gen. Psychiatry t. 3i2, 863 (H9f7'5». Zwiazek ten wstrzykniety w .postaci roztworu w oleju se- 55 zamowyin ludziom wywiera dzialanie neurolep¬ tyczne przez 3—4 tygodnie.Podobne wyniki uzyskano w próbach na zwie¬ rzetach przy stosowaniu estru kwasu 1-adamanta- nokarboksylowego. Czas trwania dzialania neuro¬ zo leptycznego innych estrów (takich jak heksanian) jest krótszy (okolo 1 do 2 tygodni). W przypadku octanu zaobserwowano czas trwania aktywnosci, identyczny, jak dla zasady flufenaziny. W litera¬ turze nie mozna znalezc danych odnosnie aktyw- 65 nosci biologicznej innych estrów.127 329 Z powyzszych danych wynika, ze -estryfikacja nie zawsze musi byc korzystna. Dla zwiazków o zblizonej budowie znane sa równiez przypadki, w których ester nie wykazuje neuroleptycznego dzialania wyjsciowego srodka aktywnego (H. L.Yale, J. Med. Chern. t. 20, 304 (1977), patrz uwa¬ ga 7). W konsekwencji nie mozna przewidywac biologicznych wlasciwosci estrów, gdyz dla po¬ szczególnych zwiazków sa one rózne.Dlatego tez nie bylo z góry wiadome, ze nowe estry flufenaziny o wzorze ogólnym 1 beda silny¬ mi srodkami neuroleptycznymi, tzn. beda wykazy¬ wac wszystkie efekty biologiczne charakterystycz¬ ne dla zwiazków ze struktura fenotiazynowa (osla¬ bienie aktywnosci ruchowej, zwiekszanie dzialania narkotyków, hamowanie 0'druchu warunkowego, 10 15 przeciwdzialanie wymiotom wywolywanym przez apomorfme i aktywnosc katalepfogeniczna).Nie mozna bylo przewidziec, czy estry o wzorze ogólnym 1 beda skuteczne przy wstrzykiwaniu w .postaci roztworów w oleju (dajacym dzialanie przedluzone), wprowadzaniu doustnym w postaci soli, wstrzykiwaniu w postaci wodnych roztworów soli rozpuszczalnych w wodzie oraz stosowaniu w formie roztworów i syropów. Te ostatnie spo¬ soby podawania jak dotychczas nie byly stosowane w iprzypadku estrów flufenaziny.Ponadto, jak to wynika z ponizszych tablic, bio¬ logiczna charakterystyka zwiazków o wzorze ogól¬ nym 1 jest korzystniejsza, niz charakterystyka znanego dekanianu flufenaziny i samej flufena¬ ziny.Tablica 1 Hamowanie odruchu warunkowego unikania (OWU) u szczurów w skrzyni wahadlowej Zwiazek 2^^dimetylo,feno'tosy-t2,-metylopropaniian flufenaziny w oleju sezamowym a-i/fc-metaksy-fl-naftylo/propionian flufenaziny w oleju sezamowym 2-/4-chlorofenokisy/H2-metylopro!panian flufenaziny w oleju sezamowym dekanian flufenaziny w oleju sezamowym Oslabienie OWU w °/o po wprowadzeniu pojedynczej dawki 10 mg^kg domiesniowo 5 godzin —97* —98* --91 * ^98* ii tydzien ^94* ^96* —30* —79* 2 tydzien --77* —89* —47 —49 3 tydzien —1(9 , —28 —25 -^24 4 tydzien —'17 —20. —15 —26 p< 0,001 p: istotnosc statystyczna (patrz U. Graf, K. Stange, H. I. Henning: Formulae and Tables for Mathema- tical Statistics, Springel Verlag, Berlin-HeidelbergHNew York, 19616, s. 11—78).Tablica 2 Przeciwdzialanie wymiotów u psów wywolywanych apomorfina Zwiazek 2-i/l3,5HdimetylofenoksyiA-12- -metylopropanian flufenaziny w otleju sezamowym ^-i/e^metotosy^Hnaftylo/ipro- pionian flufenaziny w oleju sezamowym i2-iAt-cMorofenofcsyi/-!2-metylo- ipropanian flufenaziny w oleju sezamowym ¦dekanian flufenaziny w oleju sezamowym Hamowanie wymiotów w •/• po wprowadzeniu pojedynczej dawlki 5 mgi^kg domiesniowo 5 go¬ dzin 100 100 100 100 Tydzien a 100 100 100 100 Tydzien 2 100 100 100 100 Tydzien 3 100 100 100 66 Tydzien 4 66 100 100 66 Tydzien 5 66 66 100 66 Tydzien 6 50 50 75 34 Tydzien 7 34 34 7'5 0127 329 Z tablicy 1 wynika, ze w hamowaniu odruchu warunkowego unikania u szczurów zarówno 2-^,5- ^dimety,lofenoksyH2-metyloprOfpianian, jak i 2-/6- -metoksy^-nafty^oi/ipropionian, sa bardziej skutecz¬ ne, niz znany dekanian flufenaziny po dwóch ty¬ godniach (okres czasu okreslajacy przedluzone dzialanie), podczas gdy 2H/4^cMorofenofosyv'-<2-me- tylopropanian wykazuje taka sama aktywnosc, jak zwiazek wzorcowy.Podobne wyniki zaobserwowano w przypadku psów (pata tablica 2). Estry o wzorze ogólnym 1 hamuja wymioty wywolane apomorfina nawet w trzecim tygodniu silniej, niz znany dekanian flu¬ fenaziny. Czas trwania efektu dla zwiazków o wzorze 1 byl dluizszy, niz dlla znanej substancji.Sole estrów o wzorze ogólnym 1, a zwlaszcza fumarany, sa dobrze wchlaniane po podawaniu doustnym i obnizaja samorzutna aktywnosc rucho- 10 wa (SAR) i odruch warunkowy unikania (OWU) w tym samym stopniu, co filufenazina (patrz tabli¬ ce 3 i 4).IRówniez dzliaianie kataloptogeniczne zwiazków o wzorze ogólnym 1 jest identyczne, jak w przy¬ padku flufenaziny (patrz tablica 5). Biorac jednak pod uwage, ze dawki podane w tablicach 3—5 do¬ tycza ilosci wolnych zasad wprowadzanych w po¬ staci ich soli, mozna stwierdzic, ze efekt uzyski¬ wany po wprowadzeniu jednej czesci Wagowej flu¬ fenaziny mozna juz osiagnac po zastosowaniu zwiazków wytworzonych sposobem wedlug wyna¬ lazku w ilosci równowaznej 0,6—0,7 czesci wago¬ wych flufenaziny. Nalezy równiez podkreslic, ze toksycznosci zwiazków wytworzonych sposobem wedlug wynalazku sa nieznaczne przy dawikach le¬ czniczych. -fTa-bjlic a Hamowanie samorzutne aktywnosci ruchowe; (Zwiazek difumaran 2H^3,'5-dinietylo- fenoksy-2^metylopropanianu flufenaziny difumaran 2-/6~metoksyH2- -naftylo/propionianu flufe¬ naziny difumaran 2-i/!4-chlorofeno- ksyi/-2-metylopropaniianu flufenaziny diichlorowodorek flufenaziny 3 .,,.. ^ .. ..(SAR) u myszy w aparacie Animex Oslabienie SAR w °/o przy dawce doustnej 10 mg/kg (1 godzina —76* -^88* —<80* ^94* 2 godziny ^85* —917* —-a2* —96* 13 godziny —07* .. —86* ^9B* —98* .¦214 godlziny — 8 —liii —14 godzin — 6 + 2 « +13 -¦¦ godziny — 5 ¦+ 6 -46 * p<0,0011 Tablica 4 Hamowanie odruchu warunkowego unikania (OWU) u szczurów w skrzyni wahadlowej Zwiazek ¦difumaran 2H^3,i5-dimetylo- fenoksy^jmetylopropanianu 1 flufenaziny idiifumaTan 2-i^6-metoksy-iZ- -naftylo/propionianu flufe¬ naziny | difumaran 2V4-chlorofeno- ksy/-2-m e^tylopropanianu flufenaziny dichlorowodorek flufenaziny Oslabienie OWU w Vo przy dawce doustnej 10 mgrtkg 1 godzina —96* -^88* —96* —©I7-16 &4 godziny ^89* ^87* —93* -h96* m godzin —33 -^1<8 —as —126 godziny •¦¦¦¦'¦—ni ¦ '•— 6 '¦ "•^'5 1 — 5 \ \ i)<(M»i:127 329 9 10 T a b 1 i c a 5 Dzialanie kataleptogeniczne i toksycznosc astra na myszach i szczurach Zwiazek difumaran 2i/3/5-dimetylo- fenoksy-l2-metylopropanianu flufenaziny difumaran 2-/6-metoksy-2- -naftylo/propionianu flufe¬ naziny difumaran 2-/4-chlOTofeno- ksy/-2-wietylopropaniianu flufenaziny diehlorowodorek flufenaziny Zwiazek w oleju sezamowym i2-V3,5Hdiimetylofenoksy/-2- ^metylopropanian flufenaziny 2^/6-metoksy-2-naftylo/-p(ro- pionian flufenaziny 1 dekanian flufenaziny Katalepsja ED50, mg/kg myszy, doustnie lh 5,9 8,2 3h 5,6 4.1 .. 1 7,0 | 4,9 2.5 2,1 6h 5,2 3,4 4,3 3,7 24h 4,7 13,0 11,0 5,9 48h 25.0 25.0 25,0 Toksycz^ nosc ostra LD50, mg/kg myszy, doustnie I24h 400,0 400,0 4O0,0 12,5 4O0,0 Katalepsja ED50, mg/kg szczury, domiesniowo 5h 110,0 '12,6 '3,0 2411 48h 4.5 16,0 15,0 210.0 34^0 31.0 7'2h 32 JO 34,0 36,0 7 dni 312,0 80.0 80,0 Toksycz¬ nosc ostra LD50, mg/kg szczury, domiesnio- wo 24* ., 200 200 200 ' Wynalazek ilustruja szczególowo nastepujace przyklady nie ograniczajace jego istoty.Przyklad I. Wytwarzanie 2n/i3^5Hdimetylofe- noksy/-2-metylopropanianu S-trifluorometylo-10- -<[3-/4V:2-hydroksyetylo/^pdperazynylo^lPpropylo]- fenotiazyny. a) Wytwarzanie surowego estru w formie zasady.BI ,7 g 2^trifduorometylo-ilO-[3-/l4i-/Wiyidrotosye1;y- -^piperazynylo-l/-propylo] -fenotiazyny rozpuszcza sie w 180 ml dichloroetanu. Dodaje sie 15 mil trie- tyloamimy, po czym roztwór miesza sie i chlodzi w wodzie z lodem. Do mieszaniny dodaje sie w cia¬ gu 0,5 godziny porcjami 15,7 g chlorku 2-di- metylofenoksy/-2^metylopropanoilu. Mieszanine mie¬ sza sie w temperaturze pokojowej przez 4 godzi¬ ny, a nastepnie ogrzewa w temperaturze wrzenia przez 3 godziny, po czym odstawia na noc.Wydzielony chlorowodorek trietyloaminy odsacza sie, a przesacz wytrzasa z 1*/o wodnym roztwo¬ rem wodoroweglanu sodowego, a nastepnie z 200 ml wody. Faze organiczna suszy sie nad siarcza¬ nem sodowym i saczy, po czym dichloroetan od¬ parowuje sie pod obnizonym cisnieniem. Uzyskuje sie 32 g surowego estru w "formie zasady. b) Wytwarzanie difu'maranu.Surowa zasade wytworzona sposobem opisanym w (a) rozpuszcza sie we wrzacym roztworze 14y8 40 45 50 60 g kwasu fumiarowego w 260 ml 98°/o etanolu. Roz¬ twór odbarwia sie weglem aktywnym i odstawia na noc w temperaturze pokojowej. Wydzielone kry¬ sztaly odsacza sie, przemywa 50 ml etanolu i su¬ szy. Uzyskuje sie 24,4 g difumaranu o tempera¬ turze topnienia 156—158,0C. Po rekrystalizacji z siedmiokrotnej ilosci etanolu temperatura topnie¬ nia produktu wynosi 158—il60°C. c) Wydzielanie wolnej zasady z difumaranu. 20 g diifumaranu wytworzonego sposobem opi¬ sanym w punkcie b) powyzej rozpuszcza sie w mieszaninie 100 ml eteru i 100 ml lWo wodnego roztworu weglanu potasowego, przez wytrzasanie.(Zamiast eteru mozna równiez uzyc "chloroform lu dichloroetan). Faze organiczna oddziela sie, prze¬ mywa 100 ml wody, suszy nad siarczanem sodo¬ wym i odparowuje pod obnizonym cisnieniem.Uzyskuje sie 11 g estru w formie zasady. d) Wytwarzanie chlorowodorku. 13 g zasady wytworzonej sposobem opisanym w punkcie c) powyzej rozpuszcza sie w 40 ml ete¬ ru i uzyskany roztwór zakwasza sie wobec czer¬ wieni Kongo kwasem solnym w absolutnym eta¬ nolu. Wydzielone krysztaly odsacza sie i przemy¬ wa eterem. Uzyskuje sie 13 g dichlorowodorku o temperaturze topnienia l(30^13il°C (z rozkladem).Kwas -^-^/S-dimetylofenoks^yZ-^metylopropano-127 329 II 12 10 15 20 30 wy i odpowiedni chlorek acylowy, stosowany jako substancja wyjsciowa, mozna wytworzyc w naste¬ pujacy sposób: 54,B g 3,5-dimetyilofenolu rozpuszcza sie w 340 5 ml'"'acetonu. Do roztworu dodaje sie 94,8 g pasty¬ lek wodorotlenku sodowego, po czym dio uzyskanej niejednorodnej mieszaniny wkrapla sie mieszajac i chlodzac 44,1 ml chloroformu w ciagu 1 godziny.Mieszanine reakcyjna ogrzewa sie w temperatu¬ rze wrzenia przez 5 godzin, nadmiar acetonu od¬ parowuje sie pod obnizonym cisnieniem, a pozo¬ stalosc rozpuszcza sie w 600 ml wody. Uzyskany roztwólr zakwasza sie do pH 2 za pomoca 5n kwa¬ su solnego. Wydzielony olej rozpuszcza sie w 300 ml chloroformu, faze organiczna oddziela sie, prze¬ mywa trzykrotnie porcjami po 120 ml 7°/o wod¬ nego roztworu wodoroweglanu sodowego, po czym wodny roztwór zakwasza sie do pH 2 za pomoca 5n kwasu solnego.Wydzielony wolny kwas rozpuszcza sie w 1310 ml chloroformu. Warstwe chloroformu oddziela sie, przemywa 100 ml wody, suszy nad siarczanem so¬ dowym i odparowuje pod obnizonym cisnieniem.Po odstawieniu uzyskuje sie 56,3 g krystalicznego produktu o temperaturze topnienia 54<—G0°C. Po 25 rekrystalizacji z 1,6-krotnej ilosci eteru naftowe¬ go uzyskuje sie czysty kwas 2n/!3,5^dimetyilofeno- ksy^-2-imetylopTopanowy o temperaturze topnienia G^-^i'^. Chlorek acylowy mozna oczywiscie wy¬ tworzyc z surowego produktu. 3;0 g kwasu 2-/3j5^dimetylofenoksy/j2-metylopro- panowego wytworzonego opisanym wyzej sposo¬ bem rozpuszcza sie w 150 ml suchego benzenu. Do roztworu dodaje sie 48 ml chlorku tionylu i uzys¬ kana mieszanine ogrzewa sie w temperaturze wrze- * nia przez 3 godziny. Benzen i nadmiar chlorku tio- nylu odlpaTowuje sie pod obnizonym cisnieniem, a pozostalosc destyluje sie, równiez pod obnizonym cisnieniem. Uzyskuje sie 20 g chlorku 2^/13,5-diime- tylofenoksyZ-a^metylopropanoilu o temperaturze 40 wrzenia l!H5i—11119^0180—1'07 Pa.Przyklad II. Wytw-arzanie difumaranu 2h/!2,5- -dlmetylofenokisyi/-(2^metylopropanianu 2-trifluoro- meitylo-(10-([3^/4-i/!2^hyidroksyetylo/Hpiperazynylo^l(/- -propylo]fenOtiazyny. ** Postepuje sie zgodinie ze sposobem opisanym w przykladzie I, stosujac chlorek 2n/l2,5-dii|mety,lofeno- ksy/-2-metylopropanoilu, zamiast chlorku 2-/3,5^di- m9tyiofenok5y/-E-metylopropanoi'lu. Uzyskany dwu- fumaran posiada temperature topnienia 150—(1'54°C 50 po rekrystalizacji z etanolu.Kwas 2-i/l2,5-'dimetylofen^ksy/-2^metyloprQpano- wy stosowany jako sulbstancje wyjsciowa wytwa¬ rza sie sposobem opisanym w przykladzie I sto¬ sujac 2?^dimetylofenol zamiast 3,5-ddmetylofenolu. 55 Temperatura topnienia kwaisu wynosi 98—IGOPC.Zwiazek ten przejksztalca sie w chlorek 2-1/12,5^1- metylofenoksyZ-^metylopropanoiilu sposobem opi¬ sanym w przykladzie I uzyskujac produkt o tem¬ peraturze wrzenia 100—lOB^O/lSO—<13i3 Pa. ao Przyklad III. Wytwoirzanie difumaranu 2- -.^^-(dtaetylofenofcsyi/T^-metylopropanianu 2-tri- fluorometylo^lOH[l3-i/l4^JhydrokByeiylo/jp,i(0erazyny- lo^li/-propylolnfenotiazyny.Postepuje sie zgodnie ze sposobem opisanym w w przykladzie I, z ta róznica, ze stosuje sie chlorek 2-i/l2,6^dimetylofenoksy,/-l2-metylopropanoilu zamiast chlorku •2-!/I3,i5^dimetylofeno^ksy/-2-metylopropano- ilu. Uzyskany diifuimaran posiada temperature top¬ nienia 13(6—»138°C po rekrystalizacji z mieszaniny etanolu z metanolem 3:1.Kwas 2-/i2,0-dimety1ofenoksyi/-£-rrnetytopropano- wy stosowany jako substancja wyjsciowa wytwa¬ rza sie sposobem opisanym w przykladzie I z ta róznica, ze stosuje sie 2.6-dimetylofenol zamiast 3,5-dimetylofenolu. Uzyskany surowy produkt prze¬ ksztalca sie w clhorek 2-^2,6- dimety,lofenoksy/-2- ^metylopropanoilu sposobem opisanym w przykla¬ dzie I z ta róznica, ze po ogrzewaniu mieszaniny w temperaturze wrzenia benzen i nadmiar chlor¬ ku tionylu odparowuje sie pod obnizonym cisnie¬ niem, pozostalosc rozpuszcza sie w benzenie, po czym benzen odparowuje sie pod obnizonym cisnie¬ niem. Uzyskany surowy chlorek acylowy stosuje sie bez oczyszczania.Przyklad IV. Wytwarzanie difumaranu 2-fe- noksy-2jmetylopropanianu 2-trifluorometylo-lOu -[.3H/4^2Hhydrokisyetylo/Hpiperazynylo-ll/Hpiropylo]- -fenotiazyny.Postepuje sie zgodnie ze sposobem opisanym w przykladzie I, z ta róznica, ze stosuje sie znany chlorek 2Hfenoksy-2Hmetyiopropanoi(lu (C. A. Bi- schoff, Ber. t. 33, 934 (11900)) zamiast chlorku 2^/3,5- -dimetylofenokisy/-l2;-m^tylopropanoillu. Uzyskany difumaran posiada temlpetature topnienia 1152— 154°C po rekrystalizacji z etanolu.Przyklad V. Wytwarzanie difumaranu "2hM- -chlorofenoksy/-2-metylopropanianu 2-trifluoro- metylo-llO-\[3H/4-lyi2^hyidrokByetylo/^piiperazynylo-.l/^ -propylo]-ifenotiazyny.Postepuje sie zgodnie ze sposobem opisanym w przykladzie I z ta róznica, ze stosuje sie znany chlorek 2HA^chlorofenoksy/^-metyaopropanoilu (D.J. Osborne, R, L. Wein, Science t. 114, 92 (1991)), zamiast chlorku 2-/3,5^imetylofenoilnsy/H2-metylo- propanoilu. Uzyskany difumaran posiada tempera¬ ture topnienia 164^-*166°C po rekrystalizacji z eta¬ nolu.Zasade o temperaturze topnienia 54—0©°C wy¬ dziela sie z difumaranu sposobem opisanym w punkcie c) przykladu I.Przyklad VI.: Wytwarzanie difumaranu 2-^/2,6- -dichlorofenofcsy/J2-metylopropanianu 2-trifluoro- metylo-J10H[3^4-l12-hyd'roksye^tylo/-piiperazynyloJl/- -propylo]-fenotiazyny.Postepuje sie zgodnie ze sposobem opisanym w przykladzie I z ta róznica, ze stosuje sie chlorek 2-V)2,6^dichlorofenoksyZ-^-meftylopropanoiilu zamiast chlorku ,2-/3,5Hdimetylofenoksy/^2-metylopropano- ilu. Uzyskany difumaran posiada ternlperature top¬ nienia 160Mim°C po rekrystalizacji z etanolu.Kwas - 2W|2,6^dich'lorofenoksy/^2nmetylopropano- wy stosowany jako substancja wyjsciowa wytwa¬ rza sie sposobem opisanym w przykladzie I z ta róznica, ze stosuje sie 2,6-dichlorofenol zamiast 3y5-dimetylofenolu. Uzyskany surowy kwas prze¬ ksztalca sie w chlorek 2-^2,6-"dichlOiro/-2-metylopro- panoilu o temperaturze wrzenia l'20i—il20°C/13B— 200 Pa, sposobem opisanym w przykladzie I.Przyklad VII, Wytwarzanie difumaranu 2-13 127 329 H -/2;3^di'Chloro!!encIosy;/-e-me«tylop(ropani'anu 2-triflu- oromotylo-liO^[3^4H/2jhydroksyetylo/-pi(perazyTiylo- -l/-proipylo]i*enotiazyny.Postepuje sie zgodnie ze sposobem opisanym w przykladzie I z ta róznica, ze stosuje sie chlorek 2-/2;3^dichilOTofenokisy/^2-metylopropanoilu zamiast chlorku 2-i/l3.5-dimetylofenoksy!/-i2Hmetylopropano- ilu. Wytworzony difumaran-. posiada temperature topnienia 1'54^156PC po rekrystalizacji z etanolu.Kwas 2-/2,3-diichloTof enoksyi/'-i2-jmetylopropano- wy stosowany jako surowiec wyjsciowy wytwarza sie sposobem opfiisanym w przykladzie I, z ta róz¬ nica, ze stosuje sie 2,3-dichloTofenol zamiast 3,5- -dimetylofenolu. Temperatura topnienia kwaisu wy¬ nosi 9l4—tas^C. Zwiazek ten przeksztalca sie w chlo¬ rek 2-i/!2,3Hd:chlorofenoksy!/-2Kmetylopropanoilu o temperaturze wrzenia 1120—lH240Q/,53i—80(Pa, sposo¬ bem opisanym w przykladzie I.Przyklad VIII. Wytwarzanie difumaranu 2- -/4-nitrofenokisy/-2Hmetylop(ropanianu 2-trifluoro- metylo-!10-»[3-/4r-yi2-hydiroksyetyilo/-lpiperazynylOHl/- -propylo]-ifenotiazyny. iPostejpuje fcie "zgodnie ze sposobem opisanym w przykladzie I, z ta ;róznica, ze stosuje sie znany chlorek 2-o/,4-niitrofeinoksy/-2:-metylopropanoilu (S.A. Bischoff, Ber. t. 33, 16Qfl (1900)), zamiast chlor¬ ku z-y3;5-dimetyloifenoksy/-2-metylopropanoilu. Wy¬ tworzony di^umairan posiada temperature topnie¬ nia 170—ITC^C po rekrystalizacji z etanolu.Przyklad IX. Wytwarzanie difumaranu 2- -M-naftyloksyW-metylopropanianu 2-trifloiorome- tylo-HO-i[3H/4-tfl2-hyd:rokisyetylo/-piperaizyinylo-l/-pTO- pylo]nfenotia zyny.Postepuje sie zgodnie ze sposobem opisanym w przykladzie I z ta róznica, ze stosuje sie znany chlorek 2Vl-naftylolray/-l2Hmetylopropanoiilu (Erdl. t. 4, 1015) zamiast chlorku 2-/3,5-dimetylofenokisy/- -2-metyloproipanóilu. Wytworzony difumaran posia¬ da temperature topnienia 1(49—«15/1°C po rekrysta¬ lizacji z etanolu.Przyklad X. Wytwarzanie difumaranu 2-(/,6- -metoksy-2-naftylo/propionianu 2-trifluorometylo- -liO-ISH/^^-hydroksyetylo/Hpiperazynylo-iy-ipropy- lo]Hfenotiazyny.Postepuje sie zgodnie ze siposobem opisanym w przykladzie I z ta róznica, ze stosuje sie znany chlorek 2-/6-metoksy-2-naftyiloAropiónylu (J. T.Harnils i inni, J. Med. Chem. tom. 13, 203 (11979), zamiast chlorku 2-/3^7dimetylofenokisy/-2-metylo- propanoilu. Wytworzony diifumairan posiada tem¬ perature topnienia laa^l1^^ po rekrystalizacji z etanolu. Oczyszczony ester w formie zasady moz¬ na wytworzyc sposobem opisanym w punkcie c) przykladu I.Przyklad XI. Wytwarzanie difumaranu 2-/4- -tert4utylofenoksy/-aHmetylopropanianu 2-trifluo- rometylo-liO-{i3-/4i/2^'hydrokisyetylO'/ipiiperazynylo^l/- -propylo]fenotiazyny.Postepuje sie zgodnie ze sposobem opisanym w przykladzie I z ta róznica, ze stosuje sie chlorek 2V4-tert-tbuitylO'fenoksy/^2jmetylopropanoiIu zamiast chlorku 2-/3,5-dimetylofenoksy/-2^metylopropano- ilu. Wytworzony difumaran posiada temperature topnienia 10C—<16E°C po rekrystalizacji z etanolu.Chlorek 2V4^tert-bu'tylofenotosy/-2-metylopropa- noilu wytwarza sie ze znanego kwasu 2n/4;jtert4U- tylofenoksyZ-E-metylopropanowago (W. G. M. Jo¬ nes i inni, brytyjski opis patentowy nr 800 3-03) sposobem opisanym w przykladzie I z ta róznica, ze po ogrzewaniu mieszaniny w temperaturze wrzenia benzen i nadmiar chlorku tionyilu odpa¬ rowuje sie pod obnizonym cisnieniem, a pozosta¬ losc rozpuszcza sie w benzenie, który nastepnie odparowuje sie pod obnizonym cisnieniem. Uzy¬ skany surowy chlorek acylowy stosuje sie dalej bez oczyszczania. PL PL PL

Claims

1. Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych fe- notiazyny o wzorze ogólnym 1, w którym R ozna¬ cza grupe o wzorze ogólnym 2a, 2ib lub 2c, w któ¬ rych X oznacza wodór, Ci—j-alkil, chlorowiec lub girupe nitrowa, a n równe jest 1, 2 luftr 3, przy czym gdy n równe jest 2. luib 3., to podstawniki X przy pierscieniu aromatycznym moga byc takie same lub rózne, a takze ich farmaceutycznie do¬ puszczalnych soli addycyjnych z kwasami, zna¬ mienny tym, ze 2-trifluorometylo-10-.[3^/4-/2^hy- droksyetylo/-ipiperazynylo-il/^propylo]^fenotiazyTie lub jej pochodna funkcyjna zdolna do tworzenia estru poddaje sie reakcji z kwasem karboksylo- wym o wzorze ogólnym 3a, 3ib lub 3c , w których X i n maja podane wyzej znaczenie lub jego po¬ chodna funkcyjna zdolna do tworzenia estru i ewentualnie otrzymany zwiazek o wzorze ogól¬ nym 1 przeksztalca sie w jego sól addycyjna z kwasem lub wolna zasade o wzorze ogólnym 1 wydziela sie z jej soli.

2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze jako pochodna funkcyjna 2-trifluorometylo-10-[3- ^/4-tl2-hydrolksyetylo/-piperazynylo-dyHpropylO]-fe- notiazyny, zdolna do tworzenia estru stosuje sie pochodna alkaliczna, zwlaszcza pochodna sodowa, albo aktywny ester, a zwlaszcza chlorek. &.

3. Siposób wedlug zastrz. 1 lub 2, znamienny tym, ze jako funkcyjna pochodna kwasu karboksylowe- go o wzorze ogólnym 3a, 3lb lub 3c, zdolna do two¬ rzenia estru, stosuje sie sól alkaliczna, halogenek acylowy, bezwodnik acylowy, mieszany bezwodnik, azydek acylowy lub reaktywny ester, a korzystnie chlorek acylowy.

4. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania zwiazku o ogólnym wtzo- rze 1, w którym R oznacza grupe o ogólnym wzo¬ rze 2a lub 2(b gdzie X oznacza atom chloru, me¬ tyl lub Ill-rzedjbutyl, a n równe jest 1, 2 lub 3, przy czym gdy n równe jest 2 luib 3, to podstaw¬ niki X moga byc takie same lub rózne, albo jego soli addycyjnych z kwasami, 2-trifluorometylo-'l<)- -|3-/4-l/l2-hydrotosyetylo/-^iperazynylonl-propylo]- ^fenotiazyne lub jej pochodna funkcyjna zdolna do tworzenia estru poddaje sie reakcji z kwasem karboksylowym o ogólnym wzorze 3a lub 3ib w których to wzorach X i n maja wyzej podane zna¬ czenie, luib jego pochodna zdolna do tworzenia estru i otrzymany zwiazek o wzorze ogólnym 1 przeksztalca sie w sól addycyjna z kwasem lub uwalnia sie wolna zasade, o wzorze 1 z jej soli.

5. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60127 329 15 2-Wfluorometylo-10H[3-/4-i^hydiroksyetyilo/ipLpera- zynylo-l/-pTOpyilo]-fenotiazyne poddaje sie reakcji z chlorkiem 2-3,5ndiimety!lofenoksy/^2Hrneityikpropa- noilu i otrzymany 2-/3,i5-dimetylofenoksyi/-'2-mety- lopropanian 2-trifluorometyknl(H3-/4-/l2-hydroksy- etylo/-piperazynylo-li/propylo]-fenotiazyny ewen¬ tualnie przeksztalca sie w farmaceutycznie dopu¬ szczalna sól addycyjna z kwasem, zwlaszcza w chlorowodorek lub fumaran.

6. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze 2-'trifluorometylo-10(-i[3H/,4'-^2-hyd,roksyety(lo/-(pipera- zynylo-l/-po:opylo]-fenotiazyne poddaje sie reakcji z chlorkiem 2-^6-metoksy^-naftylo/propionylu i otrzymany 2-/6-metoksy-2-inaftylo/propionian 2- -triifluorometylo-10-i[3-/4^/2^hyidroksyetylo/-pipera- 16 zynyknl/^propylo] -fenotiazyny ewentualnie prze¬ ksztalca sie w farmaceutycznie dopuszczalna sól addycyjna z kwasem, zwlaszcza w chlorowodorek lub fumaran.

7. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze 2-trifluoirometylo-10H[l3H/i4-V12^hyd'roksyetylo/^pipe- razynylo-l/-propylo]-fenotiazyne poddaje sie re¬ akcji z chlorkiem 2V4-chlorofenoksy/-2-metylopro- panoilu i otrzymany 2^/4-chlorofenoksy/-2-metylo- propanian 2-trifluorometylo-llO-[3-V14-/2-hydroksy- etylo/-piperazynylo-il/-jpropylo]-fenotiazyny ewen¬ tualnie przeksztalca sie w farmaceutycznie dopu¬ szczalna sól addycyjna z kwasem, zwlaszcza chlo¬ rowodorek lub fumaran. ^y ^ CFa (CH^-N N-CH2-CHr0-R Wzór 1 X, CH= X X^-o-c-c n CHjO Wzór 2a CH3 /^o-6-c-oh CH30 Wzór 3a CH3 O-C-C- OH 1 k CH3O Wzór 3b mór 2b /y K CH-C- CH3O CH-C-OH Ok 0 CHaO ^ CH3 0 Wzór 2c lA/zór 3c Drukarnia Narodowa, Zaklad nr 6, 402/85 Cena 100 zl PL PL PL