CS214704B2

CS214704B2 - Method of making the new derivatives of the phenothiazine

Info

Publication number: CS214704B2
Application number: CS802359A
Authority: CS
Inventors: Lajos Toldy; Istvan Toth; Ildiko Kiraly; Jozsef Borsy
Original assignee: Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar
Priority date: 1979-04-06
Filing date: 1980-04-04
Publication date: 1982-05-28
Also published as: FR2453164B1; IT8021186A0; JPS6043345B2; GB2047694A; DE3013502C2; YU42663B; PL127329B1; CA1128940A; HU179190B; AT375355B; ES490315A0; IT1148812B; GB2047694B; ES8103077A1; ATA184080A; SU925250A3; DE3013502A1; DD150060A5; FR2453164A1; YU93380A

Description

Výraz „atom halogenu“ se vztahuje k fluoru, chloru, hromu a jodu. Alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku mohou tvořit skupiny s přímým nebo 'rozvětveným řetězcem, jako< je methyl, ethyl, -n-propyl, isopropyl, o-butyl, -terc.butyl a podobně.

Výhodnými representanty nových sloučenin -obecného vzorce I jsou ty sloučeniny, vo kterých R představuje skupinu obecného vzorce Ha, lib, nebo· líc, v kterýchžto· skupinách X znamená vodík, chlor, methyl, terc.butyl nebo nitroskupinu a n je rovno· 1, 2 nebo 3, s podmínkou, že když -o je .rovno- 2 nebo- 3, substituenty X mohou být stejné nebo odlišné.

Zvláště -výhodnými představiteli nových sloučenin obecného· vzorce I jsou dále uvedené deriváty a jejich farmaceuticky přijatelné adiční -soli s kyselinami, zvláště hydrochloridy -a fumaráty:

ester kyseliny 2-trifluormethyl-10-.[.03- (4-/2-hydroxycthyl/piperazínyl-l ] propyl]fenothiazin-3,5-di.methyIfenoxyisomáselné, ester kyseliny 2-trifluormethyl-10-

- ['3- (4-/2-hydroxyethyl/piperazinyl-l ) pr opy 1 ] fenothiazi n-2- (6-methoxy-2-oaftyl)pco·pionové a ester kyseliny 2-triill^r^rmethyl-:^O-

- [ - 3- (4-/2-hydroxyethyl/piperazi’nyl-l ) pr opy I ] fenothiazi n-4-chlorfenoxyisomáseloé.

Nové sloučeniny podle vynálezu jsou nové estery 2-rnlluormethyl-1O- [ 3- (4-/2-hydroxyethyl/piperazinyl-1) propyl ] fenothiazinu (dále označovány jako flufenazioy), tvořené s karboxylovými kyselinami obecného vzorce lila, Illb - nebo- IIIc,

ОНь

O-C-C-OH

I - 6

СНз (lila)

X - a n mají shora uvedený význam.

Adiční -soli -s kyselinami, které tvoří nové sloučeniny obecného -vzorce I, vznikají s- far maceuticky přijatelnými minerálními kyselinami (jako- hydrochloridy, sulfáty, fosfáty -a podobně) nebo organickými kyselinami (jako ethansullooáty, fumaráty, maleáty, sukcináty, tartráty, citráty, glukonáty, sacharináty a podobně).

Jak již bylo uvedeno, vynález se týká způsobu výroby nových derivátů fenothiazinu -obecného vzorce I, kde R má shora uvedený význam, a jejich farmaceuticky přijatelných adičních -solí s kyselinami. Způsobem podle vynálezu -se 2-trifluormethyl-10-[3-(4-/2.-hydroxyethyl/piperazinyl-1) propyl ] fenothiazin nebo jeho· funkční derivát schopný tvořit ester nechá reagovat s karboxylovou kyselinou obecného vzorce lila, Illb nebo IIIc, kde X a n mají shora uvedený význam, nebo s jejím funkčním -derivátem schopným tvořit ester. Je-li zapotřebí, sloučenina obecného vzorce I se může převést -na svoji adiční sůl nebo- se ze soli o sobě známými metodami může uvolnit báze obecného vzorce I.

Z funkčních derivátů flufenazinu schopných tvořit - -ester jsou výhodné alkalické soli (zvláště sůl sodná) -a aktivní estery (jako· chlorid). Z karboxylových kyselin obecného vzorce lila, Illb a IIIc se uvádějí tyto- -sloučeniny:

kyselina fenoxyisomáselná, kyseliny mono- -a -^ii^e^t^ihylfenoxyisomáselné (jako- kyselina 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6 a

3,5-dimethyltχyoxyisomáselná), kyseliny mono- a - di-terc.bulylfenoxyisomáselné (jako kyselina 4-terc.butylfenoxyisomáselná), kyseliny methyl-terc.butylfenoxyisomáselné, kyseliny mono- a dichlorfenoxyisomáselné (jako kyselina 4-chlorfenoxyisomáselná,

2,6-dichlorfenoxyiáomá- selná a

2,3-dichlo·rfeno·xyisomУsel·ná), _r kyselina 4-nitrofenc-xyisomáselná, kyseliny 1- a 2-naftoxyisomáselná, kyseliny mono- a dimethylnaftoxyisomáselné, kyseliny mono- a di-terc.-1^101^0x1isomáselné,

214784 kyseliny inethyl-terc.butylnaftoxyisomáselné a příbuzné karboxylové kyseliny a dále kyselina 2- [ 6-methoxy-2-naftyl) propionová.

Místo volné karboxylové kyseliny se mohou stejně ’ tak dobře používat příslušné funkční deriváty.

Funkčními deriváty karboxylových kyselin obecného vzorce lila, Illb a IIIc schopnými tvořit ester mohou být -acylsloučeniny běžně používané ke stejnému účelu, jako soli alkalických kovů (například sodné nebo- draselné soli) acylhalogenidy (s výhodou acylchloridy), -anhydridy kyselin, azidy kyselin, reaktivní estery a podobně. Bylo· zjištěno, že acylchloridy jsou zvláště výhodné acylační prostředky. Esterifikace se¹ může provádět v inertním rozpouštědle, jako v benzenu, toluenu, chloroformu, dichlorethanu a podobně.

Sloučeniny obecného vzorce I se mohou převádět na jejich adiční soli s kyselinami nebo báze se mohou uvolňovat z jejich solí metodami, které jsou dobře známé v oberu.

Výchozí látka obecného vzorce IIIc je známá (J. T. Harrison, B. Levis, P. Nelson, W. Rooks, J. Med. Chem. 13, 203 /1970/). Kyseliny aryloxyisomáselné, používané jako výchozí látky, jsou známé z části. Nové deriváty obecného- vzorce lila a Illb se mohou vyrobit z příslušných fenolů nebo- naftolů o· sobě známými metodami (Bargellini, Gazz. Chim. Ital. 36, 334 /190'6/). Tyto kyseliny se mohou převést na jejich funkční -deriváty známými způsoby. Acylchloridy se -mohou vyrábět například reakcí příslušných karboxylových kyselin s thionylchloridem.

Vynález -se dále týká farmaceutických směsí obsahujících jako- účinnou látku alespoň jednu sloučeninu obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelnou adiční -sůl s kyselinou, společně s obvyklým inertním, netoxickým, pevným nebo kapalným farmaceutickým- nosičem. Jako nosič se může použít například uhličitan vápenatý, stearát hořečnatý, mastek, škrob, mannitol, celulóza, voda, želatina, benzylalkohol, sezamový olej a podobně. Farmaceutické směsi -se mohou připravit v pevném stavu (jako- tablety, kapsle, potažené -tablety, čípky a podobně) -nebo v kapalné formě (například injekční roztoky nebo -suspenze, sirupy a podobně). Z farmaceutických -směsí jsou zvláště výhodné injekční -směsi -s protrahovaným účinkem·, -obsahující 2 až 5 % báze obecného vzorce I rozpuštěné v sezamovém nebo^ podzemnicovém oleji, tablety pro orální podání obsahující 0,25 -až 10- mg difumarátu báze, injekční směsi obsahující 0,25 -až 0,5% vodný roztok vodorozpustné soli - a dále sirupy -a roztoky ^SahUjíCÍ okolo 0,1 % účinné látky.

Farmaceutické směsi se -vyrábějí metodami dobře známými ve farmaceutickém průmyslu.

Nové sloučeniny obecného- vzorce I a jejich farmaceuticky přijatelné -adiční soli s -kyselinami jsou hodnotné neuroleptické prostředky s neuroleptickými účinky, které předčí tyto účinky u flufenazinu a jeho známých esterů. V literatuře byla popsána řada esterů flufenazinu, jako esterů vzniklých -s různými -mastnými kyselinami -(H. L. Yale -a F. Sowmski, J. Am. Chem. -Soc. 82, 2093- /1960/;

H. L. Yale, A . I . Cohen а I⁷ . -S.dwmski, J - Med . Chem. 6, 347 /1963,/), esteru tvořeného· -s- kyselinou 3,4,5-trimetho-xybenzoovou (L. Toldy, I. Tóth a J. Borsy, Act-a Chim. Acad. Sci. Hung. 43, 253 /(1965/) a esteru tvořeného s kyselinou 1-adamantankarboxylovou (H. L. Yale, J. Med. Chem. 20, 302 /1977/).

Trvání neuroleptického účinku shora uvedených esterů se zkoušelo- injekčně -s jejich olejovými roztoky na žijícím organismu. Flufenazindekanoát, který, jak bylo vyzkoušeno, je nejvýhodnější ze známých esterů, se široce aplikuje v klinické praxi -(J. E. Groves, M. R. Mandel, Are. Gen. Psychiatry 32, 8.93 /1975/). Tato sloučenina při injekčním· podání lidem ve formě -roztoku v sezamovém- oleji vykazuje neuroleptický účinek po- dobu 3 až 4 týdnů. Podobné výsledky se pozorují s esterem kyseliny l-adamantankarboxylové při testech na zvířatech. Trvání neuroleptických účinků jiných esterů (jako enanthátu) je kratší (asi 1 -až 2 týdny), zatímco· pro acetát bylo pozorováno· trvání účinku identické s bází flufenazinu. Pro jiné estery se v literatuře nezjistily žádné údaje týkající se biologických účinků.

Ze shora uvedeného- vyplývá, že esterifikace není nezbytně výhodná. U sloučenin příbuzné struktury jsou rovněž známé takové údaje a ukazují, že -estery nedosahují neuro·leptických účinků výchozího účinného prostředku [H. L. Yale, J. Med. Chem. 20, 304 /[1977/, viz poznámka 7). V důsledku toho biologické vlastnosti esterů se nemohou předvídat, protože se mění s individuálními sloučeninami.

Tak -se nemohlo očekávat, že nové estery flufenazinu obecného vzorce I jsou silné neuroieptické prostředky, tj., že mají všechny biologické charakteristické účinky fenothiazinové struktury (snížení motorické aktivity, potenciace účinků narkotik, potlačení podmíněné odezvy, antagonizace dávení vyvolaného apomorfinem a kataleptogenické aktivity). Nebylo možno- předvídat, že nové estery obecného- vzorce I jsou účinné, když se injekčně zavedou jako- olejové roztoky (způsobují proitrahovaný účinek), podají orálně ve formě svých solí, vstříknou injekčně jako vodné roztoky -solí rozpustných ve vodě -a aplikují jako- roztoky nebo- sirupy. Posledně zmíněné formy podání byly dosud pro estery flufenazinu neznámé. Kromě toho, jak je z následujících tabulek zřejmé, biologické charakteristiky nových -sloučenin -obecného vzorce I jsou výhodnější než charakteristiky známého- flufenazindekanoátu a flufenazinu.

Tabulka 1

Potlačení podmíněné odezvy (CAR) na krysách

Sloučenina Procentuální vzestup CAR po· zavedení jediné 10 mg/kg i, m.

dávky li týden 1 týden 2 týden 3 týden 4

Ester kyseliny flufenazin-3,5-dimethylfenoxyisomáselné v sezamovém

oleji —97^x	—94 x	—77 x	—19	— 17
Ester kyseliny flufenazin- -2- (6-methoxy-2-naítyl) propionové v sezamovém oleji —98x	—96x	—89^x	—28	—20
Ester kyseliny flufena^z^ir^- -4-chlortenoxylsomáselné v sezamovém· oleji —91 x	—80x	—47	—25	-15
Fluteηazindekaⁱnoát v sezamovém oleji —98x	—79 x	—49	—24	—26

^xp <0,001

P: statisticky významné (viz U. Graf, K. Stange, Η. I. Henning: Fonmulae and Tables for Mathematical Statistice, Springer Verlag, Berlin—Heidelberg—New York, 1966, str. 77 a 78).

со

LO

Tfl со

	ю	о
со	1?^

о ш

Ю СО

CD CD

O CO o CD гЧ s

гЧ o r4

CD

CO ю

'Ф д Έ!

Ó)

СО o o rO o co

O CD tH д ф ХЗ ф

> cd N

О Он

СО

Д

Ф > 'cd

>ω rS о

Он

O o r-i >r—< rS ч5 Д

Д

Ф o o

O Рч

о Υ-Ϊ cd Д •rH д ф >ω

Д О ω

Z tabulky 1 je zřejmé, že potlačení podmíněné odezvy krys je jak u esteru kyseliny 3,5-dimethylfenoxyisomáselné, tak u esteru kyseliny 2-(-6-methoxy-2-naftyl)propionové účinnější než u známého flufenazindekanoátu v týdnu 2 (doba ohraničující protrahovaný účinek], zatímco ester kyseliny

4-chlorfenoxyisomáselné má stejný účinek jako referenční látka. Podobné výsledky se pozorují na psech _ (viz tabulka 2]; nové estery obecného vzorce I potlačují dávení vy volané apomorflnem i třetí -týden silněji než známý flufenazindekanoát a trvání účinku je u nových sloučenin delší než u sloučenin známých.

Soli nových esterů obecného vzorce I, zvláště fumaráty, jsou dobře resorbovatelné •po orálním- podání a snižují spontánní motorickou aktivitu (SMA) a potlačují podmíněnou odezvu (CAR) až do stejného rozsahu jako flufenazin (viz tabulky 3 a 4).

Tabulka 3

Potl-ačení spontánní motorické aktivity (SMA) na myši v zařízení Animex

Sloučenina Procentuální pokles SMA po orální dávce 10- mg/kg

Ih	2h	3h	24h	48h	72h
Difumarát kyseliny flufenazin-3,5-dimethylfenoxyisomáselné —76^x	—85 ^х	—87x	—8	—6	—5
Difumarát kyseliny flufenazin- -2- (6-m-ethoxy-2-naftyl ] propionové —88x	—97^х	—86x	—11	4-2	+ 6
Difumarát kyseliny flufenazin-4-chlorfenoxyisomáselné —80x	—92 ^х	—92x		—	—
Flufenazindihydrochlorid —94x	—96x	—98x	—14	4-13	—16

^xp <0,001

Tabulka 4

Potlačení podmíněné odezvy (C AR) na krysách

Sloučenina	Procentuální pokles	CAR po	orální dávce 10 mg/kg
	Ih	124 h	48 h	72 h
Difumarát kyseliny flufenazin-3,5-dimethylfenoxyisomáselné	—96x	—89x	—33	—11
Difumarát kyseliny flufenazin-2- (6-methoxy-2-na.ftyl) propionové	—88 x	—87x	—18	—5
Difumarát kyseliny flufen- azin-4-chlorfenoxyisomáselné	—96x	—93x	—35	—5
Flufenazindihydrochlorid	—97 x	—96·^χ	—26	—5

^xp< 0,001

Kataleptický účinek nových sloučenin obecného vzorce I je také identický účinku flufenazinu (viz tabulka 5). Kromě toho- je zřejmé se zřetelem na dávkování uvedené v tabulkách 3 až 5, které se týká množství volných bází zaváděných ve formě jejich solí, že účinky dosahované po- zavedení jed noho dílu hmotnostního flufenazinu se mohou již snadno -dosáhnout za použití nových sloučenin podle vynálezu v množství rovném 0,6 až 0,7 dílu hmotnostního flufenazinu. Toxicita nových sloučenin je také příznivá s ohledem na jejich terapeutické použití.

TABULKA 5

Kataleptogenický účinek a akutní toxicita na myších a krysách

Sloučenina

Katalepsie EDso mg/kg na myši p. o. Akutní toxicita

LDso mg/kg na myši p. o

	1 h	3 h	•6 h	24 h	48 h	24 h
Difumarát kyseliny flufenazin-
-3,5-dimetliylfenoxy- isomáselné	5,9	5,6	5,2	4,7	>25,0	>400.0
Difumarát kyseliny flufenazin-
-2- [ 6-me;thoxy-2-naf ty 1) propionové	8,2	4,1	3,4	13,0	>25,0	>400,0
Difumarát kyseliny flufenazin-
-4-chlorfenoxyisomáselné	7,0	4,9	4,3	11,0	>25,0	>400,0
Flufenazindihydrochlorid	12,5	2,1	3,7	5,9	>12,5	>400,0
Sloučenina v sezamovém oleji		Katalepsie EDso mg/kg		Akutní
			na krysách i. m.			toxicita
						LD50
						mg/kg na krysách
						i. m.
	5 h	24 h	48 h	72 h	7 dní	24 h
Ester kyseliny flufenazin-3,5- -dimethylfenoxyisomáselné Ester kyseliny flufenazm-2-	.10,0	4,5	20,0·	32,0	82,0	>200
- [ 6-mc thoxy - 2-na a f у 1) - -propionové	12,5	16,0'	34,0	34,0	>80,0	>2100
Flufenazindekanoát	8,0	15,0	31,0	35,0	>80,0	>200

Vynález je detailně objasněn pomocí následujících příkladů, které jej žádným způsobem neomezují.

Příklad 1

Příprava esteru kyseliny 2-trifluormethyl-10-[3-[ 4-/2-hy dr oxyethyl/piperazřnyl-1) propyl ] fenoiihi azin-3,5 -di methylf enoxyisomáselné

a] Příprava surové báze esteru

2.:1,7 g 2-trifluormethyl-10-[3-[4-/2-hydroxyethyl/piper aziny 1-1) propyl ] f enothiazinu se rozpustí ve 180 ml dichlorethanu, k roztoku se přidá 15 ml triethylaminu a směs se míchá a chladí ledovou vodou. Ke směsi se po částech během 0,5 hodiny · přidá 15,7 g 3,5Mimylhyoonoxoisobutyrylohloridu. Směs se míchá při teplotě místnosti 4 hodiny a potom refluxuje 3 hodiny. Směs se nechá stát přes noc, oddělený triethylaminhydrochlorid se odfiltruje a filtrát se třepe se 180 ml 7% vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a potom s 200 ml vody. Organická fáze se suší síranem sodným, filtruje a dichlorethan se odpaří za sníženého' tlaku. Získá se 32 g surové báze esteru.

b) Příprava difumarátu

Surová báze, připravená, jak je popsáno· v bodě a) shora, se rozpustí ve vroucím, roztoku 14,8 g kyseliny fumarové ve· 250 ml 96% ethanolu. Roztok se odbarví aktivním uhlím a nechá stát při teplotě místnosti přes noc. Oddělené krystaly se odsají, promyjí 50 ml ethanolu ·a suší. Získá se 24,4 g difumarátu o teplotě tání 156 až 158 °C. Po· rekrystalizaci ze sedminásobného· množství ethanolu produkt taje při 158 až 160 °C.

c) Uvolnění báze z difumarátu g difumarátu, připraveného·, jak je popsáno· v bodě b) shora, se rozpustí ve směsi 100 ml etheru a 100^; ml 10% vodného· roztoku uhličitanu draselného· za třepání. [Místo·· etheru se stejně tak dobře může použít chloroformu nebo dichlorethanu.) Organická vrstva se oddělí, promyje 100¹ ml vody, suší síranem, sodným a odpaří za sníženého· tlaku. Dostane se 11 g báze esteru.

d) Příprava hydrochloridu g báze, připravené, jak je popsáno v bodě c) shora, se rozpustí ve 40 ml etheru a roztok se okyselí na kongo červeň roztokem kyseliny chlorovodíkové v absolutním ethanolu. Oddělené krystaly se odfiltrují a promyjí etherem. Získá se 13 g dihydrochloridu o teplotě tání 130 až 131 ^O|C (za rozkladu).

Nová kyselina 3,5-dimethylfenoxyisomáselná a příslušný acylchlorid použitý jako výchozí látka, se mohou vyrobit takto:

54,8 g 3,5-dimethylfenolu se rozpustí ve 340 ml acetonu. К roztoku se přidá 94,8 g pelet hydroxidu sodného a potom se po kapkách, během 1 hodiny do výsledné heterogenní směsi přidá 44,1 ml chloroformu, za míchání a chlazení. Reakční směs se refluxuje 5 hodin, přebytek acetonu se odpaří za sníženého tlaku, odparek se ro-zpustí v 60Ό ml vody a výsledný roztoík okyselí na pH 2 5 N kyselinou chlorovodíkovou. Oddělený olej se rozpustí ve 300 ml chloroformu, organická fáze se oddělí, promyje třikrát vždy 120 ml 7% vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a vodný roztok okyselí na pH 2 s pomocí 5 N kyseliny chlorovodíkové. Oddělená volná kyselina se vyjme 130 mililitry chloroformu, chloroformový roztok oddělí, promyje 100 ml vody, suší síranem sodným a odpaří za sníženého tlaku. Stáním se dostane 56,3 g krystalického produktu o teplotě tání 54 až 60 °C. Po krystalizaci z l,5násobného množství petroletheru se získá čistá kyselina 3,5-dimethylfenoxyisomáselná o- teplotě tání 63 až 64 °C. Arylchlorid se však může připravit též ze surového produktu.

g kyseliny 3,5-dimethylfenoxyisomáselné, připravené, jak je popsáno shora, se rozpustí ve 150 ml suchého benzenu. К roztoku se přidá 48 ml thionylchloridu a výsledná směs se refluxuje 3 hodiny. Benzen a přebytek thionylchloridu se odpaří za sníženého tlaku a zbytek destiluje ve vakuu. Dostane se 20 g 3,5-dimethylfenoxyisoibutyrylchloridu o teplotě varu 115 až 119 °C/80_? až 107 Pa.

Příklad 2

Příprava difumarátu kyseliny 2-trifluormethyl-10-[ 3- ^-/Ž-hydroxyethyl/piperazinyl-l ) propyl ] f enothiazin-2,5-dimethylfenoxyisoimáselné

Postupuje se, jako je popsáno v příkladu 1, s tím rozdílem, že se použije 2,5-dimethylfenoxyisobutyrylchloridu místo 3,5-dimethylfenoxyisobutyrylchloridu. Výsledný difumarát po rekrystalizaci z ethanolu taje při teplotě 152 až 154 °C.

Kyselina 2,5-dimethylfenoxyisomáselná, použitá jako výchozí látka, se připravuje, jak je popsáno v příkladu 1, s tím rozdílem, že se místo 3,5-dimethylfenolu použije 2,5-dimethylfenolu. Kyselina taje při 98 až 10'0° Celsia. Tato sloučenina se převede na 2,5-diÍmethylfenoxyisobutyrylchlorid, jak je popsáno v příkladu 1. Jeho teplota tání je 100 až 108 °C/80 až 133 Pa.

Příklad 3

Příprava difumarátu kyseliny 2-trifluormethy 1-10-(3-( 4-/2-hydroxyethyl/pipeiraziny ^ -l)propyl]fe^,nothiazin-2,6-dimethylfenoxyisomáselné

Postupuje se, jak je popsáno· v příkladu 1, s tím rozdílem, že se použije 2,6-dimethylfenoxyrsobutyry lchloridu místo- 3,5-dimethylfenoxyisobutyrylchloridu. Výsledný difumarát taje při tepláte 136 až 138 °C, po rekrystalizaci ze směsi ethanolu a methanolu v poměru 3:1.

Nová kyselina 2,6-dimethylfenoxyisomáselná, použitá jako výchozí látka, se připravuje, jak je popsáno v příkladu 1, s tím rozdílem, že se místo B^-dimethylfetiolu použije 2,6-dimethylfenolu. Výsledný surový produkt se převede na З^^йпеМуИвпоху^зо·butyrylchlorid, jak je popsáno v příkladu 1, s tím rozdílem, že se po refluxování směsi za sníženého tlaku odpaří benzen a přebytek thionylchloridu, odparek se rozpustí v benzenu a benzen se odpaří za sníženého’ tlaku. Výsledný surový acylchlorid se používá při postupu bez čištění.

Příklad 4

Příprava difumarátu kyseliny 2-trifluormethy 1-10-[ 3- (4-/2-hydroxye^íthyl/piperazinyl^:1) propyl ] f enothiazinf enoxyisomáselné

Postupuje se, jak je popsáno v příkladu 1, s tím rozdílem, že se místo 3,5-dimethylfenoxyisobutyrylchloridu použije fonoxyisobutyrylchloridu [C. A. Bischoff, Ber. 33, 934 (1900)]. Výsledný difumarát taje při 1'52 až 154 ^O,C po rekrystalizaci z ethanolu.

Příklad 5

Příprava difumarátu kyseliny 2-trifluormethy 1-10- [ 3- (4-/2-hy droxyethyl/piperazinyl-1) propyl ]fonothiazin-4-chlorf enoxyisomáselné

Postupuje se, jak je popsáno v příkladu 1, s tím rozdílem, že se použije známého 4-chlorfenoxyisobutyrylchloridu [D. J. Osborne a R. L. Wein, Science 114, 92 (1951)] místo 3,5-dimethylfeinoxyisobutyrylchlori'du. Výsledný difumarát taje při teplotě 164 až 166° Celsia, po rekrystalizaci z ethanolu.

Báze tající při 54 až 56 °C se uvolní z difumarátu, jak je popsáno v bodě c) příkladu 1.

Příklad 6

Příprava difumarátu kyseliny 2-trifluormethy 1-10- [ 3- (4-/2-hydr oxyéthyl/piper azinyl-1) propyl ] feno'thiazin-2,6-dichlorf e n oxy iso m á se lné

Postupuje se jako v příkladu 1, s tím roz214704 dílem, že se použije 2.,6-dichlorfenoxyisobutyrylchloridu místo 3,5dimetliylfenoxyisc>butyrylchloridu. Výsledný difumarát taje po· rekrystalizaci z ethanolu při teplotě 160 až 162°C.

Nová kyselina 2,6-diclhlorfeinoxyisomáselná, použitá jako· výchozí látka, se připravuje, jak je popsáno v příkladu 1, s tím· rozdílem, že ss použije 2,6’dichlorfenolu místo

3.5- dimethylfenolu. Výchozí surová kyselina se převede, jak je popsáno v příkladu 1, na

2.6- dichlorfen^oi^y^is^c^l^i^tt^i^j^lí^lhli^i^id o· teplotě varu · 120 až 126 °C/133 až 2.00 Pa.

Příklad 7

Příprava difumarátu kyseliny 2-trifluormethyl-10- [ 3- (4-/2-hydr oxyethyl/piperazinyl-1 ) propyl ]fenothiazin-2,3-dichlorfenoxyisomáselné

Postupuje se, jak je popsáno v příkladu 1, s tím rozdílem, že se použije nového· 2,3-dichlorfenoxylsobutyrylchloridu místo 3,5-dimethyItsnoxyisobutyrylchlorídu. Výsledný difumarát taje po rekrystalizaci z ethanolu při 154 až 156 °C.

Kyselina 2.,3-dichlorfenoxyisomáselná, použitá jako výchozí látka, se připraví jak je popsáno v příkladu 1, s tím rozdílem, že se použije 2,3-dichlorfenolu místo· 3,5-dimethylfenolu. Kyselina taje při 94 až 96 °C. Tato sloučenina se převede na· 2,3-dichlo-rfenoxyisobutyrylchlorid o teplotě varu 120 až 124 °C/53 až 80 Pa, jak je popsáno v příkladu 1.

Příklad 8

Příprava difumarátu kyseliny 2-trifluormethyl-10- [ 3- (4-/2-hy droxyethyl/piperazinyl-1) propyl ] fenothiazin-4-nitrofenoxyisomáselné

Postupuje se, jako· je popsáno v příkladu 1, s tím· rozdílem, že se použije známého· 4-nitrofenoxχisoObtyryichloridu [C. A. Bischoff, Ber. 33, 1601 (1900) ] místo 3,5-dimethylfenoxyisobutyrylchloridu. Výsledný difumarát taje při teplotě 170 až 172 ^QC, po· rekrystalizaci z ethanolu.

Příklad 9

Příprava difumarátu kyseliny 2-trifluormethyl-10- [ 3- (4-/2-hydroxyethyl/pipe^Z!!^^) propyl ] f enothiazin-1-naftoxyisomásel‘né

Postupuje se, jak je popsáno · v příkladu 1, s tím rozdílem, že se použije známého· 1-naftoxyisobutyrylchloridu (Frdl. 4, 105) místo 3,5-dimethylfenoxyisohutyrylchloridu. Výsledný difumarát taje po· rekrystalizaci 2 ethanolu při 149 až 151 °c.

Příklad 10

Příprava difumarátu kyseliny 2-trifluormethy 1-10- [ 3- (4-/2-hy droxyethyl/piperazinylll) propyl ] f enothiazfn-2- (6-methoxy-2-naí tyl) propionové

Postupuje se, jak je popsáno· v příkladu 1, s tím rozdílem, že se použije známého· 2- (6nnethoxyl2lnaf tyl) pr opionylchloridu [ J. T. Harrison a kol,· J· Med· Chem· 13, 203 (1970)) místo· 3,5-dimethylfenoxyisobutyrylchloridu. Výsledný difumarát po· rekrystalizaci z ethanolu taje při 152 až 154· °C. Vyčištěná báze esteru se může připravit, jak je popsáno v bodě c) příkladu 1.

P řík ladli

Příprava difumarátu kyseliny 2-trifluormethyl-10- [ 3- (4-/2-hydroxyethyl/piperazmyl-1.) propyl jfenothiazm-4-terc.butylfenoxyisomáselné

Postupuje se, jak je popsáno v . .příkladu 1, s tím rozdílem, že sé použije 4-terc.butylfenoxy.l^o>bi^í^yrylchloridu místo· 3,5-di'methylfcnoxyiscbutyrylchloridu. Výsledný fumarát taje po· rekrystalizaci z ethanolu při teplotě 160 až 162 °C.

á-tsrc.Butylfsnoxyisobutyrylchlorid, použitý jako· výchozí látka, se připraví ze známé · kyseliny 4-terc.butylfenoxyisomáselňé (W. G. M. Jones a kol., britský patent' čís. 860 30:3) jak je popsáno v příkladu 1, s· tím rozdílem, že se po· refluxování směsi odpaří za sníženého· tlaku benzen a přebytek thionylchloridu, odparek se rozpustí v benzenu a ten se odpaří za sníženého tlaku. Výsledný surový acylchlorid se · používá při postupu bez čištění.

Následující estery 2-trifluormethyl-1Ol[3l - (4-/2-hydгoxyethylIpiperazinylll) propyl] fenothiazinu se připraví, jako· je · popsáno v předchozích příkladech:

ester kyseliny 2,4,6-trimethylteno·xymáselné, ester kyseliny 2,6-di-terc.butyl-4-meithylfenoxyisomáselné, ester kyseliny methylnaftoxyisomáselné, ester kyseliny dimethylnaftoxyisiomáselné, ester kyseliny méthyl-terc.butylnaftoxyisomáselné a ester kyseliny di-terc.butylnaftoxyisomáselné.

Příklad 12

Příprava farmaceutické směsi

214

Ester kyseliny 2-trif luormethyMO- [ 3- (4-/.2-hydroxy ethyl/piperaziny 1-1 ] propyl ] fenothiazin - 4-chtorfenoxyisomáselné se používá jako výchozí látka ve foťme volné báze.

Depotní injekce:

Účinný prostředek (báze) 30- mg

Benzylalkohol 12 mg

Sezamový olej (jakost odpovídá popisu uvedenému v předpisu

DAB.7-BRD, kapitola „Oil for, injection purposes“) do^ 1 ml

Příklad 13

Příprava farmaceutických směsí

V dále uvedených směsích se jako účinného- prostředku používá esteru kyseliny 2-trif luormethyl-10- [ 3- (472-hydr oxyethyl/piperazinyl -1) propyl ] f enothiazin-3,5-dimethylfenoxyisomáselné, a to ve formě volné .báze nebo· - jako- difumarátu.

a] Depotní injekce:

Účinný prostředek (báze) Benzylalkohol Sezamový olej (BP· 73]	25 mg 12 mg do· 1,0 ml
bl) Tablety:
Účinný prostředek (difumarát) (odpovídá 1 mg volné báze)	1,3€9	mg
Mannitol	5	mg
Mikrokrystalická celulóza Průměrná hmotnost	93,7	mg
jedné tablety:	100,0	mg
b2) Tablety:
Účinný · prostředek (difumarát) (odpovídá 1 mg volné báze)	3,424	mg
Mannitol	5	mg
Mikrokrystalická celulóza Průměrná hmotnost	91,6	mg
jedné tablety:	100,0	mg

Claims

PŘEDMĚT VYNÁLEZU

1. Způsob výroby nových derivátů fenothiazinu obecného· vzorce I, (I)

X představuje vodík, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, atom halogenu nebo ' nitroskupinu a n je rovno· 1, 2 nebo· 3, s podmínkou, že když n je rovno 2 nebo 3, substituenty X připojené . · k -aromatickému kruhu mohou být stejné nebo odlišné, nebo· jejich adičních solí s kyselinami, vyznačující se tím, že se 2-trifluormethyl-1043-(4-/2-hydro-xyethyl/piperazinyl-1 ] propyl ] fenothiazin nebo jeho funkční derivát schopný tvořit ester nechá reagovat s karboxylovou kyselinou obecného vzorce lila, Illb nebo lile, kdo

R · představuje skupinu obecného· ' vzorce Ha, lib nebo· líc,

CHj

CH₃ (lila.)

CH_S

MfúHb· ^iiib> ^CH_S (Illb) ^CHjO ch-c-oh

I O ^CHi Ulici ve kterých kde

X a n mají shora uvedený význam, nebo s jejím funkčním derivátem scho-pným -tvořit ester, a je-li zapotřebí, sloučenina obecného vzorce I se převede na adiční sůl s kyselinou nebo se volná báze obecného vzorce I uvolní ze své solí.
2. Způsob podle bodu 1 vyznačující se tím, že se jako funkčního derivátu schopného tvořit ester použije alkalického derivátu, zvláště sodného derivátu nebo aktivního esteru, zvláště chloridu, 2-trifluormethyl-10-

-[ 3- (4-/2-hyd'roxyethyl/piperazinyl-l )propy 1 j f enothiazinu.
3. Způsob podle bodů 1 nebo 2 vyznačující se tím, že se jako funkčního· derivátu schopného tvořit ester použije alkalické soli, acylhalogenidu, anhydridu kyseliny, směsného anhydridu, azidu kyseliny nebo reaktivního esteru, s výhodou acylchloridu, karboxylových kyselin obecného vzorce lila, Illb a IIIc.