CS214704B2 - Method of making the new derivatives of the phenothiazine - Google Patents
Method of making the new derivatives of the phenothiazine Download PDFInfo
- Publication number
- CS214704B2 CS214704B2 CS802359A CS235980A CS214704B2 CS 214704 B2 CS214704 B2 CS 214704B2 CS 802359 A CS802359 A CS 802359A CS 235980 A CS235980 A CS 235980A CS 214704 B2 CS214704 B2 CS 214704B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- acid
- ester
- formula
- chloride
- phenothiazine
- Prior art date
Links
- WJFKNYWRSNBZNX-UHFFFAOYSA-N 10H-phenothiazine Chemical compound C1=CC=C2NC3=CC=CC=C3SC2=C1 WJFKNYWRSNBZNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 6
- 229950000688 phenothiazine Drugs 0.000 title claims description 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 32
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 27
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 18
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 3
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 3
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims abstract description 3
- 229940066767 systemic antihistamines phenothiazine derivative Drugs 0.000 claims abstract description 3
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims abstract 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 29
- -1 C 1 -C 4 alkyl Inorganic materials 0.000 claims description 27
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 21
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 18
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 17
- 125000000954 2-hydroxyethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 claims description 16
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 7
- 150000001263 acyl chlorides Chemical class 0.000 claims description 7
- 239000012458 free base Substances 0.000 claims description 6
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 claims description 5
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 4
- 150000002990 phenothiazines Chemical class 0.000 claims description 3
- 229910014033 C-OH Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 229910014570 C—OH Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000001266 acyl halides Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000001447 alkali salts Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000003513 alkali Substances 0.000 claims 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 claims 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims 1
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 claims 1
- 150000003385 sodium Chemical class 0.000 claims 1
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 abstract description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 abstract description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 abstract description 2
- 239000003176 neuroleptic agent Substances 0.000 abstract description 2
- 125000001484 phenothiazinyl group Chemical class C1(=CC=CC=2SC3=CC=CC=C3NC12)* 0.000 abstract description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 abstract description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 17
- 239000002585 base Substances 0.000 description 15
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- PLDUPXSUYLZYBN-UHFFFAOYSA-N Fluphenazine Chemical class C1CN(CCO)CCN1CCCN1C2=CC(C(F)(F)F)=CC=C2SC2=CC=CC=C21 PLDUPXSUYLZYBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 12
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 12
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 10
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 230000035045 associative learning Effects 0.000 description 9
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 9
- TUAMRELNJMMDMT-UHFFFAOYSA-N 3,5-xylenol Chemical compound CC1=CC(C)=CC(O)=C1 TUAMRELNJMMDMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 8
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 8
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- KTZYBQFUJLPFMF-UHFFFAOYSA-N 2-(3,5-dimethylphenoxy)-2-methylpropanoyl chloride Chemical compound CC1=CC(C)=CC(OC(C)(C)C(Cl)=O)=C1 KTZYBQFUJLPFMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 6
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 6
- 230000000701 neuroleptic effect Effects 0.000 description 5
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 5
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- VIQCGTZFEYDQMR-UHFFFAOYSA-N fluphenazine decanoate Chemical compound C1CN(CCOC(=O)CCCCCCCCC)CCN1CCCN1C2=CC(C(F)(F)F)=CC=C2SC2=CC=CC=C21 VIQCGTZFEYDQMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960001374 fluphenazine decanoate Drugs 0.000 description 4
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 4
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 4
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 4
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 4
- SXWGTMNDGSAUON-UHFFFAOYSA-N 2-(3,5-dimethylphenoxy)-2-methylpropanoic acid Chemical compound CC1=CC(C)=CC(OC(C)(C)C(O)=O)=C1 SXWGTMNDGSAUON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 3
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 3
- 241000207961 Sesamum Species 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L fumarate(2-) Chemical class [O-]C(=O)\C=C\C([O-])=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L 0.000 description 3
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 3
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 3
- 230000037023 motor activity Effects 0.000 description 3
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 3
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 3
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 3
- NKTOLZVEWDHZMU-UHFFFAOYSA-N 2,5-xylenol Chemical compound CC1=CC=C(C)C(O)=C1 NKTOLZVEWDHZMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NXXYKOUNUYWIHA-UHFFFAOYSA-N 2,6-Dimethylphenol Chemical compound CC1=CC=CC(C)=C1O NXXYKOUNUYWIHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JXYZSUYTZSGVQE-UHFFFAOYSA-N 2-(2,3-dichlorophenoxy)-2-methylpropanoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(C)(C)OC1=CC=CC(Cl)=C1Cl JXYZSUYTZSGVQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NKOLBXHNFWSMHI-UHFFFAOYSA-N 2-(2,5-dimethylphenoxy)-2-methylpropanoyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(C)C(OC(C)(C)C(Cl)=O)=C1 NKOLBXHNFWSMHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MINZYOMFMKWNIN-UHFFFAOYSA-N 2-(4-tert-butylphenoxy)-2-methylpropanoic acid Chemical compound CC(C)(C)C1=CC=C(OC(C)(C)C(O)=O)C=C1 MINZYOMFMKWNIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CMWTZPSULFXXJA-UHFFFAOYSA-N 2-(6-methoxy-2-naphthalenyl)propanoic acid Chemical compound C1=C(C(C)C(O)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SJSOFNCYXJUNBT-UHFFFAOYSA-N 3,4,5-trimethoxybenzoic acid Chemical compound COC1=CC(C(O)=O)=CC(OC)=C1OC SJSOFNCYXJUNBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 2
- 235000003434 Sesamum indicum Nutrition 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 2
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 2
- VMWNQDUVQKEIOC-CYBMUJFWSA-N apomorphine Chemical compound C([C@H]1N(C)CC2)C3=CC=C(O)C(O)=C3C3=C1C2=CC=C3 VMWNQDUVQKEIOC-CYBMUJFWSA-N 0.000 description 2
- 229960004046 apomorphine Drugs 0.000 description 2
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 2
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 2
- 230000001484 cataleptigenic effect Effects 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 2
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 2
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 2
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UMPSXRYVXUPCOS-UHFFFAOYSA-N 2,3-dichlorophenol Chemical compound OC1=CC=CC(Cl)=C1Cl UMPSXRYVXUPCOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HOLHYSJJBXSLMV-UHFFFAOYSA-N 2,6-dichlorophenol Chemical compound OC1=C(Cl)C=CC=C1Cl HOLHYSJJBXSLMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IHAQERCVADRQLM-UHFFFAOYSA-N 2-(2,3-dichlorophenoxy)-2-methylpropanoic acid Chemical compound OC(=O)C(C)(C)OC1=CC=CC(Cl)=C1Cl IHAQERCVADRQLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UHNQBMHNYDFJKX-UHFFFAOYSA-N 2-(2,5-dimethylphenoxy)-2-methylpropanoic acid Chemical compound CC1=CC=C(C)C(OC(C)(C)C(O)=O)=C1 UHNQBMHNYDFJKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OBTBTAXSGBQRGI-UHFFFAOYSA-N 2-(2,6-dichlorophenoxy)-2-methylpropanoic acid Chemical compound OC(=O)C(C)(C)OC1=C(Cl)C=CC=C1Cl OBTBTAXSGBQRGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KMJGWRUNLSTING-UHFFFAOYSA-N 2-(2,6-dichlorophenoxy)-2-methylpropanoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(C)(C)OC1=C(Cl)C=CC=C1Cl KMJGWRUNLSTING-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KPYUGMQZJXMMOM-UHFFFAOYSA-N 2-(2,6-dimethylphenoxy)-2-methylpropanoic acid Chemical compound CC1=CC=CC(C)=C1OC(C)(C)C(O)=O KPYUGMQZJXMMOM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UXDMCAHPVYEHKH-UHFFFAOYSA-N 2-(2,6-dimethylphenoxy)-2-methylpropanoyl chloride Chemical compound CC1=CC=CC(C)=C1OC(C)(C)C(Cl)=O UXDMCAHPVYEHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OODRWLGKUBMFLZ-UHFFFAOYSA-N 2-(4-chlorophenoxy)-2-methylpropanoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(C)(C)OC1=CC=C(Cl)C=C1 OODRWLGKUBMFLZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UODROGXCIVAQDJ-UHFFFAOYSA-N 2-(6-methoxynaphthalen-2-yl)propanoyl chloride Chemical compound C1=C(C(C)C(Cl)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 UODROGXCIVAQDJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DZCPSVQCXLAEKZ-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-2-naphthalen-1-yloxypropanoyl chloride Chemical compound C1=CC=C2C(OC(C)(C)C(Cl)=O)=CC=CC2=C1 DZCPSVQCXLAEKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ILPUOPPYSQEBNJ-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-2-phenoxypropanoic acid Chemical compound OC(=O)C(C)(C)OC1=CC=CC=C1 ILPUOPPYSQEBNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QORUPYXZMNXIAS-UHFFFAOYSA-N 3,3-dichloro-2-methyl-2-phenoxypropanoic acid Chemical compound ClC(Cl)C(C(O)=O)(C)OC1=CC=CC=C1 QORUPYXZMNXIAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IWPZKOJSYQZABD-UHFFFAOYSA-N 3,4,5-trimethoxybenzoic acid Natural products COC1=CC(OC)=CC(C(O)=O)=C1 IWPZKOJSYQZABD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FVVIYHJMBDCVOX-UHFFFAOYSA-N 3-tert-butyl-2,4,4-trimethyl-2-phenoxypentanoic acid Chemical compound C(C)(C)(C)C(C(C(=O)O)(C)OC1=CC=CC=C1)C(C)(C)C FVVIYHJMBDCVOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KZSUETZDOUKQPR-UHFFFAOYSA-N CC(C(C)(C)C)C(C)(C(=O)O)OC1=CC=CC=C1 Chemical compound CC(C(C)(C)C)C(C)(C(=O)O)OC1=CC=CC=C1 KZSUETZDOUKQPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- 208000009132 Catalepsy Diseases 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OCUCCJIRFHNWBP-IYEMJOQQSA-L Copper gluconate Chemical class [Cu+2].OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O.OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O OCUCCJIRFHNWBP-IYEMJOQQSA-L 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 244000297179 Syringa vulgaris Species 0.000 description 1
- 235000004338 Syringa vulgaris Nutrition 0.000 description 1
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 1
- 206010047853 Waxy flexibility Diseases 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000008485 antagonism Effects 0.000 description 1
- 150000001500 aryl chlorides Chemical class 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010216 calcium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 230000002903 catalepsic effect Effects 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001860 citric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- TXCGAZHTZHNUAI-UHFFFAOYSA-N clofibric acid Chemical compound OC(=O)C(C)(C)OC1=CC=C(Cl)C=C1 TXCGAZHTZHNUAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IQFVPQOLBLOTPF-HKXUKFGYSA-L congo red Chemical compound [Na+].[Na+].C1=CC=CC2=C(N)C(/N=N/C3=CC=C(C=C3)C3=CC=C(C=C3)/N=N/C3=C(C4=CC=CC=C4C(=C3)S([O-])(=O)=O)N)=CC(S([O-])(=O)=O)=C21 IQFVPQOLBLOTPF-HKXUKFGYSA-L 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 229960002690 fluphenazine Drugs 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-M heptanoate Chemical compound CCCCCCC([O-])=O MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000008241 heterogeneous mixture Substances 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 150000002688 maleic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 150000004780 naphthols Chemical class 0.000 description 1
- 230000003533 narcotic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000007935 oral tablet Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 150000002989 phenols Chemical class 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical compound O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 1
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000004194 piperazin-1-yl group Chemical group [H]N1C([H])([H])C([H])([H])N(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 239000013558 reference substance Substances 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 150000003890 succinate salts Chemical class 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 150000003892 tartrate salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- ILWRPSCZWQJDMK-UHFFFAOYSA-N triethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN(CC)CC ILWRPSCZWQJDMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008673 vomiting Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D279/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one sulfur atom as the only ring hetero atoms
- C07D279/10—1,4-Thiazines; Hydrogenated 1,4-thiazines
- C07D279/14—1,4-Thiazines; Hydrogenated 1,4-thiazines condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D279/18—[b, e]-condensed with two six-membered rings
- C07D279/22—[b, e]-condensed with two six-membered rings with carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D279/24—[b, e]-condensed with two six-membered rings with carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hydrocarbon radicals, substituted by amino radicals, attached to the ring nitrogen atom
- C07D279/28—[b, e]-condensed with two six-membered rings with carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hydrocarbon radicals, substituted by amino radicals, attached to the ring nitrogen atom with other substituents attached to the ring system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Otolaryngology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
Výraz „atom halogenu“ se vztahuje k fluoru, chloru, hromu a jodu. Alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku mohou tvořit skupiny s přímým nebo 'rozvětveným řetězcem, jako< je methyl, ethyl, -n-propyl, isopropyl, o-butyl, -terc.butyl a podobně.
Výhodnými representanty nových sloučenin -obecného vzorce I jsou ty sloučeniny, vo kterých R představuje skupinu obecného vzorce Ha, lib, nebo· líc, v kterýchžto· skupinách X znamená vodík, chlor, methyl, terc.butyl nebo nitroskupinu a n je rovno· 1, 2 nebo 3, s podmínkou, že když -o je .rovno- 2 nebo- 3, substituenty X mohou být stejné nebo odlišné.
Zvláště -výhodnými představiteli nových sloučenin obecného· vzorce I jsou dále uvedené deriváty a jejich farmaceuticky přijatelné adiční -soli s kyselinami, zvláště hydrochloridy -a fumaráty:
ester kyseliny 2-trifluormethyl-10-.[.03- (4-/2-hydroxycthyl/piperazínyl-l ] propyl]fenothiazin-3,5-di.methyIfenoxyisomáselné, ester kyseliny 2-trifluormethyl-10-
- ['3- (4-/2-hydroxyethyl/piperazinyl-l ) pr opy 1 ] fenothiazi n-2- (6-methoxy-2-oaftyl)pco·pionové a ester kyseliny 2-triill^r^rmethyl-:^O-
- [ - 3- (4-/2-hydroxyethyl/piperazi’nyl-l ) pr opy I ] fenothiazi n-4-chlorfenoxyisomáseloé.
Nové sloučeniny podle vynálezu jsou nové estery 2-rnlluormethyl-1O- [ 3- (4-/2-hydroxyethyl/piperazinyl-1) propyl ] fenothiazinu (dále označovány jako flufenazioy), tvořené s karboxylovými kyselinami obecného vzorce lila, Illb - nebo- IIIc,
ОНь
O-C-C-OH
I - 6
СНз (lila)
X - a n mají shora uvedený význam.
Adiční -soli -s kyselinami, které tvoří nové sloučeniny obecného -vzorce I, vznikají s- far maceuticky přijatelnými minerálními kyselinami (jako- hydrochloridy, sulfáty, fosfáty -a podobně) nebo organickými kyselinami (jako ethansullooáty, fumaráty, maleáty, sukcináty, tartráty, citráty, glukonáty, sacharináty a podobně).
Jak již bylo uvedeno, vynález se týká způsobu výroby nových derivátů fenothiazinu -obecného vzorce I, kde R má shora uvedený význam, a jejich farmaceuticky přijatelných adičních -solí s kyselinami. Způsobem podle vynálezu -se 2-trifluormethyl-10-[3-(4-/2.-hydroxyethyl/piperazinyl-1) propyl ] fenothiazin nebo jeho· funkční derivát schopný tvořit ester nechá reagovat s karboxylovou kyselinou obecného vzorce lila, Illb nebo IIIc, kde X a n mají shora uvedený význam, nebo s jejím funkčním -derivátem schopným tvořit ester. Je-li zapotřebí, sloučenina obecného vzorce I se může převést -na svoji adiční sůl nebo- se ze soli o sobě známými metodami může uvolnit báze obecného vzorce I.
Z funkčních derivátů flufenazinu schopných tvořit - -ester jsou výhodné alkalické soli (zvláště sůl sodná) -a aktivní estery (jako· chlorid). Z karboxylových kyselin obecného vzorce lila, Illb a IIIc se uvádějí tyto- -sloučeniny:
kyselina fenoxyisomáselná, kyseliny mono- -a -^ii^e^t^ihylfenoxyisomáselné (jako- kyselina 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6 a
3,5-dimethyltχyoxyisomáselná), kyseliny mono- a - di-terc.bulylfenoxyisomáselné (jako kyselina 4-terc.butylfenoxyisomáselná), kyseliny methyl-terc.butylfenoxyisomáselné, kyseliny mono- a dichlorfenoxyisomáselné (jako kyselina 4-chlorfenoxyisomáselná,
2,6-dichlorfenoxyiáomá- selná a
2,3-dichlo·rfeno·xyisomУsel·ná), r kyselina 4-nitrofenc-xyisomáselná, kyseliny 1- a 2-naftoxyisomáselná, kyseliny mono- a dimethylnaftoxyisomáselné, kyseliny mono- a di-terc.-1^101^0x1isomáselné,
214784 kyseliny inethyl-terc.butylnaftoxyisomáselné a příbuzné karboxylové kyseliny a dále kyselina 2- [ 6-methoxy-2-naftyl) propionová.
Místo volné karboxylové kyseliny se mohou stejně ’ tak dobře používat příslušné funkční deriváty.
Funkčními deriváty karboxylových kyselin obecného vzorce lila, Illb a IIIc schopnými tvořit ester mohou být -acylsloučeniny běžně používané ke stejnému účelu, jako soli alkalických kovů (například sodné nebo- draselné soli) acylhalogenidy (s výhodou acylchloridy), -anhydridy kyselin, azidy kyselin, reaktivní estery a podobně. Bylo· zjištěno, že acylchloridy jsou zvláště výhodné acylační prostředky. Esterifikace se1 může provádět v inertním rozpouštědle, jako v benzenu, toluenu, chloroformu, dichlorethanu a podobně.
Sloučeniny obecného vzorce I se mohou převádět na jejich adiční soli s kyselinami nebo báze se mohou uvolňovat z jejich solí metodami, které jsou dobře známé v oberu.
Výchozí látka obecného vzorce IIIc je známá (J. T. Harrison, B. Levis, P. Nelson, W. Rooks, J. Med. Chem. 13, 203 /1970/). Kyseliny aryloxyisomáselné, používané jako výchozí látky, jsou známé z části. Nové deriváty obecného- vzorce lila a Illb se mohou vyrobit z příslušných fenolů nebo- naftolů o· sobě známými metodami (Bargellini, Gazz. Chim. Ital. 36, 334 /190'6/). Tyto kyseliny se mohou převést na jejich funkční -deriváty známými způsoby. Acylchloridy se -mohou vyrábět například reakcí příslušných karboxylových kyselin s thionylchloridem.
Vynález -se dále týká farmaceutických směsí obsahujících jako- účinnou látku alespoň jednu sloučeninu obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelnou adiční -sůl s kyselinou, společně s obvyklým inertním, netoxickým, pevným nebo kapalným farmaceutickým- nosičem. Jako nosič se může použít například uhličitan vápenatý, stearát hořečnatý, mastek, škrob, mannitol, celulóza, voda, želatina, benzylalkohol, sezamový olej a podobně. Farmaceutické směsi -se mohou připravit v pevném stavu (jako- tablety, kapsle, potažené -tablety, čípky a podobně) -nebo v kapalné formě (například injekční roztoky nebo -suspenze, sirupy a podobně). Z farmaceutických -směsí jsou zvláště výhodné injekční -směsi -s protrahovaným účinkem·, -obsahující 2 až 5 % báze obecného vzorce I rozpuštěné v sezamovém nebo^ podzemnicovém oleji, tablety pro orální podání obsahující 0,25 -až 10- mg difumarátu báze, injekční směsi obsahující 0,25 -až 0,5% vodný roztok vodorozpustné soli - a dále sirupy -a roztoky ^SahUjíCÍ okolo 0,1 % účinné látky.
Farmaceutické směsi se -vyrábějí metodami dobře známými ve farmaceutickém průmyslu.
Nové sloučeniny obecného- vzorce I a jejich farmaceuticky přijatelné -adiční soli s -kyselinami jsou hodnotné neuroleptické prostředky s neuroleptickými účinky, které předčí tyto účinky u flufenazinu a jeho známých esterů. V literatuře byla popsána řada esterů flufenazinu, jako esterů vzniklých -s různými -mastnými kyselinami -(H. L. Yale -a F. Sowmski, J. Am. Chem. -Soc. 82, 2093- /1960/;
H. L. Yale, A . I . Cohen а I7 . -S.dwmski, J - Med . Chem. 6, 347 /1963,/), esteru tvořeného· -s- kyselinou 3,4,5-trimetho-xybenzoovou (L. Toldy, I. Tóth a J. Borsy, Act-a Chim. Acad. Sci. Hung. 43, 253 /(1965/) a esteru tvořeného s kyselinou 1-adamantankarboxylovou (H. L. Yale, J. Med. Chem. 20, 302 /1977/).
Trvání neuroleptického účinku shora uvedených esterů se zkoušelo- injekčně -s jejich olejovými roztoky na žijícím organismu. Flufenazindekanoát, který, jak bylo vyzkoušeno, je nejvýhodnější ze známých esterů, se široce aplikuje v klinické praxi -(J. E. Groves, M. R. Mandel, Are. Gen. Psychiatry 32, 8.93 /1975/). Tato sloučenina při injekčním· podání lidem ve formě -roztoku v sezamovém- oleji vykazuje neuroleptický účinek po- dobu 3 až 4 týdnů. Podobné výsledky se pozorují s esterem kyseliny l-adamantankarboxylové při testech na zvířatech. Trvání neuroleptických účinků jiných esterů (jako enanthátu) je kratší (asi 1 -až 2 týdny), zatímco· pro acetát bylo pozorováno· trvání účinku identické s bází flufenazinu. Pro jiné estery se v literatuře nezjistily žádné údaje týkající se biologických účinků.
Ze shora uvedeného- vyplývá, že esterifikace není nezbytně výhodná. U sloučenin příbuzné struktury jsou rovněž známé takové údaje a ukazují, že -estery nedosahují neuro·leptických účinků výchozího účinného prostředku [H. L. Yale, J. Med. Chem. 20, 304 /[1977/, viz poznámka 7). V důsledku toho biologické vlastnosti esterů se nemohou předvídat, protože se mění s individuálními sloučeninami.
Tak -se nemohlo očekávat, že nové estery flufenazinu obecného vzorce I jsou silné neuroieptické prostředky, tj., že mají všechny biologické charakteristické účinky fenothiazinové struktury (snížení motorické aktivity, potenciace účinků narkotik, potlačení podmíněné odezvy, antagonizace dávení vyvolaného apomorfinem a kataleptogenické aktivity). Nebylo možno- předvídat, že nové estery obecného- vzorce I jsou účinné, když se injekčně zavedou jako- olejové roztoky (způsobují proitrahovaný účinek), podají orálně ve formě svých solí, vstříknou injekčně jako vodné roztoky -solí rozpustných ve vodě -a aplikují jako- roztoky nebo- sirupy. Posledně zmíněné formy podání byly dosud pro estery flufenazinu neznámé. Kromě toho, jak je z následujících tabulek zřejmé, biologické charakteristiky nových -sloučenin -obecného vzorce I jsou výhodnější než charakteristiky známého- flufenazindekanoátu a flufenazinu.
Tabulka 1
Potlačení podmíněné odezvy (CAR) na krysách
Sloučenina Procentuální vzestup CAR po· zavedení jediné 10 mg/kg i, m.
dávky li týden 1 týden 2 týden 3 týden 4
Ester kyseliny flufenazin-3,5-dimethylfenoxyisomáselné v sezamovém
| oleji —97x | —94 x | —77 x | —19 | — 17 |
| Ester kyseliny flufenazin- -2- (6-methoxy-2-naítyl) propionové v sezamovém oleji —98x | —96x | —89x | —28 | —20 |
| Ester kyseliny flufena^z^ir^- -4-chlortenoxylsomáselné v sezamovém· oleji —91 x | —80x | —47 | —25 | -15 |
| Fluteηazindekainoát v sezamovém oleji —98x | —79 x | —49 | —24 | —26 |
xp <0,001
P: statisticky významné (viz U. Graf, K. Stange, Η. I. Henning: Fonmulae and Tables for Mathematical Statistice, Springer Verlag, Berlin—Heidelberg—New York, 1966, str. 77 a 78).
со
LO
Tfl со
| ю | о | |
| со | 1?^ |
о ш
Ю СО
CD CD
CD CD
O CO o CD гЧ s
гЧ o r4
CD
CO ю
'Ф д Έ!
Ó)
СО o o rO o co
O CD tH д ф ХЗ ф
> cd N
О Он
СО
Д
Ф > 'cd
>ω rS о
Он
O o r-i >r—< rS ч5 Д
Д
Ф o o
O Рч
о Υ-Ϊ cd Д •rH д ф >ω
Д О ω
Z tabulky 1 je zřejmé, že potlačení podmíněné odezvy krys je jak u esteru kyseliny 3,5-dimethylfenoxyisomáselné, tak u esteru kyseliny 2-(-6-methoxy-2-naftyl)propionové účinnější než u známého flufenazindekanoátu v týdnu 2 (doba ohraničující protrahovaný účinek], zatímco ester kyseliny
4-chlorfenoxyisomáselné má stejný účinek jako referenční látka. Podobné výsledky se pozorují na psech _ (viz tabulka 2]; nové estery obecného vzorce I potlačují dávení vy volané apomorflnem i třetí -týden silněji než známý flufenazindekanoát a trvání účinku je u nových sloučenin delší než u sloučenin známých.
Soli nových esterů obecného vzorce I, zvláště fumaráty, jsou dobře resorbovatelné •po orálním- podání a snižují spontánní motorickou aktivitu (SMA) a potlačují podmíněnou odezvu (CAR) až do stejného rozsahu jako flufenazin (viz tabulky 3 a 4).
Tabulka 3
Potl-ačení spontánní motorické aktivity (SMA) na myši v zařízení Animex
Sloučenina Procentuální pokles SMA po orální dávce 10- mg/kg
| Ih | 2h | 3h | 24h | 48h | 72h |
| Difumarát kyseliny flufenazin-3,5-dimethylfenoxyisomáselné —76x | —85 х | —87x | —8 | —6 | —5 |
| Difumarát kyseliny flufenazin- -2- (6-m-ethoxy-2-naftyl ] propionové —88x | —97х | —86x | —11 | 4-2 | + 6 |
| Difumarát kyseliny flufenazin-4-chlorfenoxyisomáselné —80x | —92 х | —92x | — | — | |
| Flufenazindihydrochlorid —94x | —96x | —98x | —14 | 4-13 | —16 |
xp <0,001
Tabulka 4
Potlačení podmíněné odezvy (C AR) na krysách
| Sloučenina | Procentuální pokles | CAR po | orální dávce 10 mg/kg | |
| Ih | 124 h | 48 h | 72 h | |
| Difumarát kyseliny flufenazin-3,5-dimethylfenoxyisomáselné | —96x | —89x | —33 | —11 |
| Difumarát kyseliny flufenazin-2- (6-methoxy-2-na.ftyl) propionové | —88 x | —87x | —18 | —5 |
| Difumarát kyseliny flufen- azin-4-chlorfenoxyisomáselné | —96x | —93x | —35 | —5 |
| Flufenazindihydrochlorid | —97 x | —96·χ | —26 | —5 |
xp< 0,001
Kataleptický účinek nových sloučenin obecného vzorce I je také identický účinku flufenazinu (viz tabulka 5). Kromě toho- je zřejmé se zřetelem na dávkování uvedené v tabulkách 3 až 5, které se týká množství volných bází zaváděných ve formě jejich solí, že účinky dosahované po- zavedení jed noho dílu hmotnostního flufenazinu se mohou již snadno -dosáhnout za použití nových sloučenin podle vynálezu v množství rovném 0,6 až 0,7 dílu hmotnostního flufenazinu. Toxicita nových sloučenin je také příznivá s ohledem na jejich terapeutické použití.
TABULKA 5
Kataleptogenický účinek a akutní toxicita na myších a krysách
Sloučenina
Katalepsie EDso mg/kg na myši p. o. Akutní toxicita
LDso mg/kg na myši p. o
| 1 h | 3 h | •6 h | 24 h | 48 h | 24 h | |
| Difumarát kyseliny flufenazin- | ||||||
| -3,5-dimetliylfenoxy- isomáselné | 5,9 | 5,6 | 5,2 | 4,7 | >25,0 | >400.0 |
| Difumarát kyseliny flufenazin- | ||||||
| -2- [ 6-me;thoxy-2-naf ty 1) propionové | 8,2 | 4,1 | 3,4 | 13,0 | >25,0 | >400,0 |
| Difumarát kyseliny flufenazin- | ||||||
| -4-chlorfenoxyisomáselné | 7,0 | 4,9 | 4,3 | 11,0 | >25,0 | >400,0 |
| Flufenazindihydrochlorid | 12,5 | 2,1 | 3,7 | 5,9 | >12,5 | >400,0 |
| Sloučenina v sezamovém oleji | Katalepsie EDso mg/kg | Akutní | ||||
| na krysách i. m. | toxicita | |||||
| LD50 | ||||||
| mg/kg na krysách | ||||||
| i. m. | ||||||
| 5 h | 24 h | 48 h | 72 h | 7 dní | 24 h | |
| Ester kyseliny flufenazin-3,5- -dimethylfenoxyisomáselné Ester kyseliny flufenazm-2- | .10,0 | 4,5 | 20,0· | 32,0 | 82,0 | >200 |
| - [ 6-mc thoxy - 2-na a f у 1) - -propionové | 12,5 | 16,0' | 34,0 | 34,0 | >80,0 | >2100 |
| Flufenazindekanoát | 8,0 | 15,0 | 31,0 | 35,0 | >80,0 | >200 |
Vynález je detailně objasněn pomocí následujících příkladů, které jej žádným způsobem neomezují.
Příklad 1
Příprava esteru kyseliny 2-trifluormethyl-10-[3-[ 4-/2-hy dr oxyethyl/piperazřnyl-1) propyl ] fenoiihi azin-3,5 -di methylf enoxyisomáselné
a] Příprava surové báze esteru
2.:1,7 g 2-trifluormethyl-10-[3-[4-/2-hydroxyethyl/piper aziny 1-1) propyl ] f enothiazinu se rozpustí ve 180 ml dichlorethanu, k roztoku se přidá 15 ml triethylaminu a směs se míchá a chladí ledovou vodou. Ke směsi se po částech během 0,5 hodiny · přidá 15,7 g 3,5Mimylhyoonoxoisobutyrylohloridu. Směs se míchá při teplotě místnosti 4 hodiny a potom refluxuje 3 hodiny. Směs se nechá stát přes noc, oddělený triethylaminhydrochlorid se odfiltruje a filtrát se třepe se 180 ml 7% vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a potom s 200 ml vody. Organická fáze se suší síranem sodným, filtruje a dichlorethan se odpaří za sníženého' tlaku. Získá se 32 g surové báze esteru.
b) Příprava difumarátu
Surová báze, připravená, jak je popsáno· v bodě a) shora, se rozpustí ve vroucím, roztoku 14,8 g kyseliny fumarové ve· 250 ml 96% ethanolu. Roztok se odbarví aktivním uhlím a nechá stát při teplotě místnosti přes noc. Oddělené krystaly se odsají, promyjí 50 ml ethanolu ·a suší. Získá se 24,4 g difumarátu o teplotě tání 156 až 158 °C. Po· rekrystalizaci ze sedminásobného· množství ethanolu produkt taje při 158 až 160 °C.
c) Uvolnění báze z difumarátu g difumarátu, připraveného·, jak je popsáno· v bodě b) shora, se rozpustí ve směsi 100 ml etheru a 100; ml 10% vodného· roztoku uhličitanu draselného· za třepání. [Místo·· etheru se stejně tak dobře může použít chloroformu nebo dichlorethanu.) Organická vrstva se oddělí, promyje 1001 ml vody, suší síranem, sodným a odpaří za sníženého· tlaku. Dostane se 11 g báze esteru.
d) Příprava hydrochloridu g báze, připravené, jak je popsáno v bodě c) shora, se rozpustí ve 40 ml etheru a roztok se okyselí na kongo červeň roztokem kyseliny chlorovodíkové v absolutním ethanolu. Oddělené krystaly se odfiltrují a promyjí etherem. Získá se 13 g dihydrochloridu o teplotě tání 130 až 131 O|C (za rozkladu).
Nová kyselina 3,5-dimethylfenoxyisomáselná a příslušný acylchlorid použitý jako výchozí látka, se mohou vyrobit takto:
54,8 g 3,5-dimethylfenolu se rozpustí ve 340 ml acetonu. К roztoku se přidá 94,8 g pelet hydroxidu sodného a potom se po kapkách, během 1 hodiny do výsledné heterogenní směsi přidá 44,1 ml chloroformu, za míchání a chlazení. Reakční směs se refluxuje 5 hodin, přebytek acetonu se odpaří za sníženého tlaku, odparek se ro-zpustí v 60Ό ml vody a výsledný roztoík okyselí na pH 2 5 N kyselinou chlorovodíkovou. Oddělený olej se rozpustí ve 300 ml chloroformu, organická fáze se oddělí, promyje třikrát vždy 120 ml 7% vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a vodný roztok okyselí na pH 2 s pomocí 5 N kyseliny chlorovodíkové. Oddělená volná kyselina se vyjme 130 mililitry chloroformu, chloroformový roztok oddělí, promyje 100 ml vody, suší síranem sodným a odpaří za sníženého tlaku. Stáním se dostane 56,3 g krystalického produktu o teplotě tání 54 až 60 °C. Po krystalizaci z l,5násobného množství petroletheru se získá čistá kyselina 3,5-dimethylfenoxyisomáselná o- teplotě tání 63 až 64 °C. Arylchlorid se však může připravit též ze surového produktu.
g kyseliny 3,5-dimethylfenoxyisomáselné, připravené, jak je popsáno shora, se rozpustí ve 150 ml suchého benzenu. К roztoku se přidá 48 ml thionylchloridu a výsledná směs se refluxuje 3 hodiny. Benzen a přebytek thionylchloridu se odpaří za sníženého tlaku a zbytek destiluje ve vakuu. Dostane se 20 g 3,5-dimethylfenoxyisoibutyrylchloridu o teplotě varu 115 až 119 °C/80? až 107 Pa.
Příklad 2
Příprava difumarátu kyseliny 2-trifluormethyl-10-[ 3- ^-/Ž-hydroxyethyl/piperazinyl-l ) propyl ] f enothiazin-2,5-dimethylfenoxyisoimáselné
Postupuje se, jako je popsáno v příkladu 1, s tím rozdílem, že se použije 2,5-dimethylfenoxyisobutyrylchloridu místo 3,5-dimethylfenoxyisobutyrylchloridu. Výsledný difumarát po rekrystalizaci z ethanolu taje při teplotě 152 až 154 °C.
Kyselina 2,5-dimethylfenoxyisomáselná, použitá jako výchozí látka, se připravuje, jak je popsáno v příkladu 1, s tím rozdílem, že se místo 3,5-dimethylfenolu použije 2,5-dimethylfenolu. Kyselina taje při 98 až 10'0° Celsia. Tato sloučenina se převede na 2,5-diÍmethylfenoxyisobutyrylchlorid, jak je popsáno v příkladu 1. Jeho teplota tání je 100 až 108 °C/80 až 133 Pa.
Příklad 3
Příprava difumarátu kyseliny 2-trifluormethy 1-10-(3-( 4-/2-hydroxyethyl/pipeiraziny ^ -l)propyl]fe,nothiazin-2,6-dimethylfenoxyisomáselné
Postupuje se, jak je popsáno· v příkladu 1, s tím rozdílem, že se použije 2,6-dimethylfenoxyrsobutyry lchloridu místo- 3,5-dimethylfenoxyisobutyrylchloridu. Výsledný difumarát taje při tepláte 136 až 138 °C, po rekrystalizaci ze směsi ethanolu a methanolu v poměru 3:1.
Nová kyselina 2,6-dimethylfenoxyisomáselná, použitá jako výchozí látka, se připravuje, jak je popsáno v příkladu 1, s tím rozdílem, že se místo B^-dimethylfetiolu použije 2,6-dimethylfenolu. Výsledný surový produkt se převede na З^^йпеМуИвпоху^зо·butyrylchlorid, jak je popsáno v příkladu 1, s tím rozdílem, že se po refluxování směsi za sníženého tlaku odpaří benzen a přebytek thionylchloridu, odparek se rozpustí v benzenu a benzen se odpaří za sníženého’ tlaku. Výsledný surový acylchlorid se používá při postupu bez čištění.
Příklad 4
Příprava difumarátu kyseliny 2-trifluormethy 1-10-[ 3- (4-/2-hydroxyeíthyl/piperazinyl:1) propyl ] f enothiazinf enoxyisomáselné
Postupuje se, jak je popsáno v příkladu 1, s tím rozdílem, že se místo 3,5-dimethylfenoxyisobutyrylchloridu použije fonoxyisobutyrylchloridu [C. A. Bischoff, Ber. 33, 934 (1900)]. Výsledný difumarát taje při 1'52 až 154 O,C po rekrystalizaci z ethanolu.
Příklad 5
Příprava difumarátu kyseliny 2-trifluormethy 1-10- [ 3- (4-/2-hy droxyethyl/piperazinyl-1) propyl ]fonothiazin-4-chlorf enoxyisomáselné
Postupuje se, jak je popsáno v příkladu 1, s tím rozdílem, že se použije známého 4-chlorfenoxyisobutyrylchloridu [D. J. Osborne a R. L. Wein, Science 114, 92 (1951)] místo 3,5-dimethylfeinoxyisobutyrylchlori'du. Výsledný difumarát taje při teplotě 164 až 166° Celsia, po rekrystalizaci z ethanolu.
Báze tající při 54 až 56 °C se uvolní z difumarátu, jak je popsáno v bodě c) příkladu 1.
Příklad 6
Příprava difumarátu kyseliny 2-trifluormethy 1-10- [ 3- (4-/2-hydr oxyéthyl/piper azinyl-1) propyl ] feno'thiazin-2,6-dichlorf e n oxy iso m á se lné
Postupuje se jako v příkladu 1, s tím roz214704 dílem, že se použije 2.,6-dichlorfenoxyisobutyrylchloridu místo 3,5dimetliylfenoxyisc>butyrylchloridu. Výsledný difumarát taje po· rekrystalizaci z ethanolu při teplotě 160 až 162°C.
Nová kyselina 2,6-diclhlorfeinoxyisomáselná, použitá jako· výchozí látka, se připravuje, jak je popsáno v příkladu 1, s tím· rozdílem, že ss použije 2,6’dichlorfenolu místo
3.5- dimethylfenolu. Výchozí surová kyselina se převede, jak je popsáno v příkladu 1, na
2.6- dichlorfen^oi^y^is^c^l^i^tt^i^j^lí^lhli^i^id o· teplotě varu · 120 až 126 °C/133 až 2.00 Pa.
Příklad 7
Příprava difumarátu kyseliny 2-trifluormethyl-10- [ 3- (4-/2-hydr oxyethyl/piperazinyl-1 ) propyl ]fenothiazin-2,3-dichlorfenoxyisomáselné
Postupuje se, jak je popsáno v příkladu 1, s tím rozdílem, že se použije nového· 2,3-dichlorfenoxylsobutyrylchloridu místo 3,5-dimethyItsnoxyisobutyrylchlorídu. Výsledný difumarát taje po rekrystalizaci z ethanolu při 154 až 156 °C.
Kyselina 2.,3-dichlorfenoxyisomáselná, použitá jako výchozí látka, se připraví jak je popsáno v příkladu 1, s tím rozdílem, že se použije 2,3-dichlorfenolu místo· 3,5-dimethylfenolu. Kyselina taje při 94 až 96 °C. Tato sloučenina se převede na· 2,3-dichlo-rfenoxyisobutyrylchlorid o teplotě varu 120 až 124 °C/53 až 80 Pa, jak je popsáno v příkladu 1.
Příklad 8
Příprava difumarátu kyseliny 2-trifluormethyl-10- [ 3- (4-/2-hy droxyethyl/piperazinyl-1) propyl ] fenothiazin-4-nitrofenoxyisomáselné
Postupuje se, jako· je popsáno v příkladu 1, s tím· rozdílem, že se použije známého· 4-nitrofenoxχisoObtyryichloridu [C. A. Bischoff, Ber. 33, 1601 (1900) ] místo 3,5-dimethylfenoxyisobutyrylchloridu. Výsledný difumarát taje při teplotě 170 až 172 QC, po· rekrystalizaci z ethanolu.
Příklad 9
Příprava difumarátu kyseliny 2-trifluormethyl-10- [ 3- (4-/2-hydroxyethyl/pipe^Z!!^^) propyl ] f enothiazin-1-naftoxyisomásel‘né
Postupuje se, jak je popsáno · v příkladu 1, s tím rozdílem, že se použije známého· 1-naftoxyisobutyrylchloridu (Frdl. 4, 105) místo 3,5-dimethylfenoxyisohutyrylchloridu. Výsledný difumarát taje po· rekrystalizaci 2 ethanolu při 149 až 151 °c.
Příklad 10
Příprava difumarátu kyseliny 2-trifluormethy 1-10- [ 3- (4-/2-hy droxyethyl/piperazinylll) propyl ] f enothiazfn-2- (6-methoxy-2-naí tyl) propionové
Postupuje se, jak je popsáno· v příkladu 1, s tím rozdílem, že se použije známého· 2- (6nnethoxyl2lnaf tyl) pr opionylchloridu [ J. T. Harrison a kol,· J· Med· Chem· 13, 203 (1970)) místo· 3,5-dimethylfenoxyisobutyrylchloridu. Výsledný difumarát po· rekrystalizaci z ethanolu taje při 152 až 154· °C. Vyčištěná báze esteru se může připravit, jak je popsáno v bodě c) příkladu 1.
P řík ladli
Příprava difumarátu kyseliny 2-trifluormethyl-10- [ 3- (4-/2-hydroxyethyl/piperazmyl-1.) propyl jfenothiazm-4-terc.butylfenoxyisomáselné
Postupuje se, jak je popsáno v . .příkladu 1, s tím rozdílem, že sé použije 4-terc.butylfenoxy.l^o>bi^í^yrylchloridu místo· 3,5-di'methylfcnoxyiscbutyrylchloridu. Výsledný fumarát taje po· rekrystalizaci z ethanolu při teplotě 160 až 162 °C.
á-tsrc.Butylfsnoxyisobutyrylchlorid, použitý jako· výchozí látka, se připraví ze známé · kyseliny 4-terc.butylfenoxyisomáselňé (W. G. M. Jones a kol., britský patent' čís. 860 30:3) jak je popsáno v příkladu 1, s· tím rozdílem, že se po· refluxování směsi odpaří za sníženého· tlaku benzen a přebytek thionylchloridu, odparek se rozpustí v benzenu a ten se odpaří za sníženého tlaku. Výsledný surový acylchlorid se · používá při postupu bez čištění.
Následující estery 2-trifluormethyl-1Ol[3l - (4-/2-hydгoxyethylIpiperazinylll) propyl] fenothiazinu se připraví, jako· je · popsáno v předchozích příkladech:
ester kyseliny 2,4,6-trimethylteno·xymáselné, ester kyseliny 2,6-di-terc.butyl-4-meithylfenoxyisomáselné, ester kyseliny methylnaftoxyisomáselné, ester kyseliny dimethylnaftoxyisiomáselné, ester kyseliny méthyl-terc.butylnaftoxyisomáselné a ester kyseliny di-terc.butylnaftoxyisomáselné.
Příklad 12
Příprava farmaceutické směsi
214
Ester kyseliny 2-trif luormethyMO- [ 3- (4-/.2-hydroxy ethyl/piperaziny 1-1 ] propyl ] fenothiazin - 4-chtorfenoxyisomáselné se používá jako výchozí látka ve foťme volné báze.
Depotní injekce:
Účinný prostředek (báze) 30- mg
Benzylalkohol 12 mg
Sezamový olej (jakost odpovídá popisu uvedenému v předpisu
DAB.7-BRD, kapitola „Oil for, injection purposes“) do^ 1 ml
Příklad 13
Příprava farmaceutických směsí
V dále uvedených směsích se jako účinného- prostředku používá esteru kyseliny 2-trif luormethyl-10- [ 3- (472-hydr oxyethyl/piperazinyl -1) propyl ] f enothiazin-3,5-dimethylfenoxyisomáselné, a to ve formě volné .báze nebo· - jako- difumarátu.
a] Depotní injekce:
| Účinný prostředek (báze) Benzylalkohol Sezamový olej (BP· 73] | 25 mg 12 mg do· 1,0 ml | |
| bl) Tablety: | ||
| Účinný prostředek (difumarát) (odpovídá 1 mg volné báze) | 1,3€9 | mg |
| Mannitol | 5 | mg |
| Mikrokrystalická celulóza Průměrná hmotnost | 93,7 | mg |
| jedné tablety: | 100,0 | mg |
| b2) Tablety: | ||
| Účinný · prostředek (difumarát) (odpovídá 1 mg volné báze) | 3,424 | mg |
| Mannitol | 5 | mg |
| Mikrokrystalická celulóza Průměrná hmotnost | 91,6 | mg |
| jedné tablety: | 100,0 | mg |
Claims (3)
- PŘEDMĚT VYNÁLEZU1. Způsob výroby nových derivátů fenothiazinu obecného· vzorce I, (I)X představuje vodík, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, atom halogenu nebo ' nitroskupinu a n je rovno· 1, 2 nebo· 3, s podmínkou, že když n je rovno 2 nebo 3, substituenty X připojené . · k -aromatickému kruhu mohou být stejné nebo odlišné, nebo· jejich adičních solí s kyselinami, vyznačující se tím, že se 2-trifluormethyl-1043-(4-/2-hydro-xyethyl/piperazinyl-1 ] propyl ] fenothiazin nebo jeho funkční derivát schopný tvořit ester nechá reagovat s karboxylovou kyselinou obecného vzorce lila, Illb nebo lile, kdoR · představuje skupinu obecného· ' vzorce Ha, lib nebo· líc,CHjCH3 (lila.)CHSMfúHb· iiib> CHS (Illb) CHjO ch-c-ohI O CHi Ulici ve kterých kdeX a n mají shora uvedený význam, nebo s jejím funkčním derivátem scho-pným -tvořit ester, a je-li zapotřebí, sloučenina obecného vzorce I se převede na adiční sůl s kyselinou nebo se volná báze obecného vzorce I uvolní ze své solí.
- 2. Způsob podle bodu 1 vyznačující se tím, že se jako funkčního derivátu schopného tvořit ester použije alkalického derivátu, zvláště sodného derivátu nebo aktivního esteru, zvláště chloridu, 2-trifluormethyl-10--[ 3- (4-/2-hyd'roxyethyl/piperazinyl-l )propy 1 j f enothiazinu.
- 3. Způsob podle bodů 1 nebo 2 vyznačující se tím, že se jako funkčního· derivátu schopného tvořit ester použije alkalické soli, acylhalogenidu, anhydridu kyseliny, směsného anhydridu, azidu kyseliny nebo reaktivního esteru, s výhodou acylchloridu, karboxylových kyselin obecného vzorce lila, Illb a IIIc.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU79GO1442A HU179190B (en) | 1979-04-06 | 1979-04-06 | Process for preparing new phenthiazine derivatives |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS214704B2 true CS214704B2 (en) | 1982-05-28 |
Family
ID=10996889
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS802359A CS214704B2 (en) | 1979-04-06 | 1980-04-04 | Method of making the new derivatives of the phenothiazine |
Country Status (16)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS6043345B2 (cs) |
| AT (1) | AT375355B (cs) |
| BE (1) | BE882535A (cs) |
| CA (1) | CA1128940A (cs) |
| CH (1) | CH643843A5 (cs) |
| CS (1) | CS214704B2 (cs) |
| DD (1) | DD150060A5 (cs) |
| DE (1) | DE3013502C2 (cs) |
| ES (1) | ES490315A0 (cs) |
| FR (1) | FR2453164A1 (cs) |
| GB (1) | GB2047694B (cs) |
| HU (1) | HU179190B (cs) |
| IT (1) | IT1148812B (cs) |
| PL (1) | PL127329B1 (cs) |
| SU (1) | SU925250A3 (cs) |
| YU (1) | YU42663B (cs) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4471116A (en) * | 1982-07-28 | 1984-09-11 | Hoffmann-La Roche Inc. | Substituted (10H-phenothiazin-10-L)-propyl-1-piperazines |
| JPH0568560U (ja) * | 1991-11-05 | 1993-09-17 | 理照 大島 | 握力強化用具 |
| JP3932785B2 (ja) | 1999-08-25 | 2007-06-20 | 株式会社村田製作所 | 圧電体の製造方法 |
| RU2167157C1 (ru) * | 2000-02-11 | 2001-05-20 | Государственный научный центр РФ "НИОПИК" | Способ получения 2-трифторметил-10-(3-хлорпропил)-фенотиазина |
| US20060111346A1 (en) * | 2004-11-23 | 2006-05-25 | Fazix Corporation. | Methods of modulating high-density lipoprotein cholesterol levels and pharmaceutical formulations for the same |
| PL444423A1 (pl) | 2023-04-15 | 2024-10-21 | Ml System Spółka Akcyjna | Sposób wytwarzania laminarnej warstwowej płyty fotowoltaicznej i laminarna warstwowa płyta fotowoltaiczna wytworzona tym sposobem |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| NL277672A (cs) * | 1961-04-26 |
-
1979
- 1979-04-06 HU HU79GO1442A patent/HU179190B/hu not_active IP Right Cessation
-
1980
- 1980-03-31 BE BE1/9766A patent/BE882535A/fr not_active IP Right Cessation
- 1980-03-31 GB GB8010794A patent/GB2047694B/en not_active Expired
- 1980-04-01 FR FR8007313A patent/FR2453164A1/fr active Granted
- 1980-04-03 CH CH266180A patent/CH643843A5/de not_active IP Right Cessation
- 1980-04-03 DD DD80220206A patent/DD150060A5/de not_active IP Right Cessation
- 1980-04-03 CA CA349,181A patent/CA1128940A/en not_active Expired
- 1980-04-03 AT AT0184080A patent/AT375355B/de not_active IP Right Cessation
- 1980-04-04 CS CS802359A patent/CS214704B2/cs unknown
- 1980-04-04 YU YU933/80A patent/YU42663B/xx unknown
- 1980-04-04 IT IT21186/80A patent/IT1148812B/it active
- 1980-04-04 PL PL1980223267A patent/PL127329B1/pl unknown
- 1980-04-04 SU SU802903447A patent/SU925250A3/ru active
- 1980-04-05 JP JP55044086A patent/JPS6043345B2/ja not_active Expired
- 1980-04-07 ES ES490315A patent/ES490315A0/es active Granted
- 1980-04-08 DE DE3013502A patent/DE3013502C2/de not_active Expired
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ES8103077A1 (es) | 1981-02-16 |
| FR2453164A1 (fr) | 1980-10-31 |
| CA1128940A (en) | 1982-08-03 |
| GB2047694B (en) | 1983-02-02 |
| AT375355B (de) | 1984-07-25 |
| DE3013502A1 (de) | 1980-10-16 |
| CH643843A5 (de) | 1984-06-29 |
| JPS55153776A (en) | 1980-11-29 |
| GB2047694A (en) | 1980-12-03 |
| YU42663B (en) | 1988-10-31 |
| DD150060A5 (de) | 1981-08-12 |
| SU925250A3 (ru) | 1982-04-30 |
| ATA184080A (de) | 1983-12-15 |
| IT1148812B (it) | 1986-12-03 |
| YU93380A (en) | 1983-01-21 |
| IT8021186A0 (it) | 1980-04-04 |
| DE3013502C2 (de) | 1985-02-07 |
| ES490315A0 (es) | 1981-02-16 |
| PL223267A1 (cs) | 1981-01-30 |
| HU179190B (en) | 1982-09-28 |
| FR2453164B1 (cs) | 1983-04-15 |
| BE882535A (fr) | 1980-09-30 |
| PL127329B1 (en) | 1983-10-31 |
| JPS6043345B2 (ja) | 1985-09-27 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4788199A (en) | Pharmacologically active amides, processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| JP2818958B2 (ja) | ４―（４―アルコキシフェニル）―２―ブチルアミン誘導体およびその製造法 | |
| HU190703B (en) | Process for preparing new 1,2,3,4,4a,5,10,10a-octahydro-benzo/g/-quinoline derivatives | |
| FR2901792A1 (fr) | DERIVES ACTIVATEURS DE PPARs, PROCEDE DE PREPARATION ET APPLICATION EN THERAPEUTIQUE | |
| FR2493845A1 (fr) | Derives de benzofuranne-2 substitues utiles comme medicaments et procedes de preparation | |
| CS214704B2 (en) | Method of making the new derivatives of the phenothiazine | |
| EP0213984B1 (fr) | Nouveaux dérivés de l'indole carboxamide, leurs sels, procédé et intermédiaires de préparation, application à titre de médicaments et compositions les renfermant | |
| FR2763334A1 (fr) | Derives anthraniliques | |
| CH639078A5 (fr) | Amides derives d'acides carboxyliques-5 pyrimidiniques, leur preparation et medicaments les contenant. | |
| EP0077427B1 (fr) | Dérivés de pipéridine, leur procédé de préparation et leur application en thérapeutique | |
| CH495981A (fr) | Procédé de préparation de dérivés carboxyliques de l'indoline-2 one | |
| US3324121A (en) | Alpha-(secondary aminomethyl)acylphenoxy (and phenylmercapto) monocarboxylic acids | |
| FR2845991A1 (fr) | Derives d'alpha-phenyl acetanilides et leur application en therapeutique humaine | |
| CH619935A5 (cs) | ||
| JPH0610192B2 (ja) | ビ―２ｈ―ピロール―ジオン化合物 | |
| US3562276A (en) | Diarylcyclopropane piperazides possessing enhanced antihistaminic,antiserotoninic and antiexudative activity | |
| HU192994B (en) | Process for preparing 4-/3-alkynyl-oxy-2-hydroxy-propyl/-piperazin-1-y1-n-phenyl-acetamide derivatives | |
| JPS6048959A (ja) | ２−アダマンタノンオキシムのエステル | |
| FR2849849A1 (fr) | Nouveaux acides carboxyliques et derives pour le traitement et la prevention du diabete et des dyslipemies | |
| FR2757158A1 (fr) | Nouveaux derives d'acide 4-(1-piperazinyl) benzoique, leur procede de preparation et leurs applications therapeutiques | |
| US3385852A (en) | Alpha-substituted 1-naphthylacetic acids | |
| FR2584070A1 (fr) | Nouveaux derives de l'hydroxy alkoxy 4-phenyl propyl indole, leurs sels, procede et intermediaires de preparation, application a titre de medicaments et compositions les renfermant. | |
| FR2535718A1 (fr) | (piperazinyl-1)-2 pyrimidines, leurs sels, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques en contenant | |
| DE2811638A1 (de) | Substituierte aryloxy-aminopropanole und verfahren zu deren herstellung | |
| US3716578A (en) | Hexahydrophenanthrene derivatives |