Verfahren zur Herstellung von Alkanolaminderivaten Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstel lung von neuen Alkanolaminderivaten, die /-adrenergi- sche Blockierungswirkung besitzen und sich deshalb für die Behandlung oder Prophylaxe von Herzkrankheiten, z. B. Angina pectoris und Herzarrhythmien, und für die Behandlung von erhöhtem Blutdruck und Phäo- chromocytom bei Menschen eignen.
Gemäss der Erfindung werden Alkanolaminderivate der untenstehenden Formel und ihre Säureadditions salze hergestellt:
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in welcher R1 einen Alkyl- oder Hydroxyalkylrest mit höchstens 12 C-Atomen, einen Cycloalkylrest mit höch stens 8 C-Atomen oder einen durch Phenyl, Halogen- phenyloder Alkoxyphenyl substituierten Alkylrest mit höchstens 6 C-Atomen, R Wasserstoff oder einen Alkylrest mit höchstens 4 C-Atomen und R3 einen Acylrest mit höchstens 10 C-Atomen bedeuten, R4 Wasserstoff und R6 dann einen Acylaminorest der Formel -NR2R3 oder einen Alkoxyrest mit höch stens 5 C-Atomen, einen Aralkoxyrest mit höchstens 10 C-Atomen oder die Hydroxyl- oder Nitrogruppe be deuten oder R4 einen Acylaminorest der Formel -NR2R3 und R dann Wasserstoff bedeuten.
Die obige Definition der Alkanolaminderivate soll alle möglichen Stereoisomeren derselben und Mischun gen davon umfassen.
R1 kann z. B, das Äthyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, sek.-Butyl-, tert.-Butyl-, 1-Methyloctyl- oder 2-Hy- droxy-1,1-dimethyläthylradikal, das Cyclopropyl-, Cy- clobutyl- oder Cyclopentylradikal oder das 4 1-Methyl-3-phenylpropyl-, 2-(4-Methoxyphenyl)-1-methyläthyl- oder 6 3-(4-Chlorphenyl)-1,1-dimethylpropylradikal sein. Bevorzugte Bedeutungen von R1 sind das Iso- propyl- und das tert.-Butylradikal.
R2 kann z. B. Wasserstoff oder das Methyl- oder Äthylradikal sein; bevorzugt wird die Bedeutung Was serstoff. R3 kann zweckmässig ein Acylradikal, das von einer Carbon- oder Sulfonsäure stammt, sein. Als Bei spiele für ein solches Radikal kann man ein Alkanoyl-, Hydroxyalkanoyl- oder Halogenalkanoyl mit je höch stens 6 C-Atomen erwähnen, z. B. das Formyl-, Ace- tyl-, Propionyl-, Hexanoyl-, Hydroxyacetyl-, Chlor- acetyl- oder Trifluoracetylradikal; ein Aroylradikal wie z. B. das Benzoyl-, p-Toluoyl-, p-Chlorbenzoyl- oder p-Acetamidobenzoylradikal; ein Aralkanoylradikal wie z. B. das Phenylacetylradikal; ein Aryloxyalkanoylradi- kal wie z.
B. das Phenoxyacetylradikal; ein Cycloal- kancarbonylradikal wie z. B. das Cyclopropancarbonyl- oder Cyclohexancarbonylradikal; ein Alkansulfonylradi- kal mit höchstens 6 C-Atomen, z. B. das Methansulf- onylradikal; ein Arensulfonylradikal wie z. B. das Ben- zolsulfonyl- oder Toluol-p-sulfonylradikal; oder ein Alk- oxycarbonylradikal mit höchstens 6 C-Atomen, z. B. das Äthoxycarbonylradikal.
Bevorzugte Bedeutungen von R3 sind das Acetyl- und das Propionylradikal. Ein geeignetes Beispiel für R4 ist das Acetamido- radikal.
Geeignete Beispiele von R6 sind unter anderem das Acetamido-, Methoxy-, Äthoxy-, Isopropoxy-, oder Benzyloxyradikal oder die Hydroxyl- oder Nitrogruppe.
Als Beispiele für geeignete Säureadditionssalze der neuen Alkanolaminderivate kann man Salze erwähnen, die von anorganischen Säuren stammen, z. B. Hydro- chloride, Hydrobromide, Phosphate oder Sulfate, oder Salze, die von organischen Säuren stammen, z. B. Oxa- late, Lactate, Tartrate, Acetate, Salicylate, Citrate, Benzoate, ss-Naphthoate, Adipate oder 1,1-Methylen- bis-(2-hydroxy-3-naphthoate, oder Salze, die von acidi- schen synthetischen Harzen, z. B. sulfurierten Polysty rolharzen, stammen.
Als bestimmte Beispiele für die verfahrensgemäss erhältlichen Alkanolaminderivate kann man folgende erwähnen: 1-(4-Acetamido-2-nitrophenoxy)-3- isopropylamino-2-propanol; 1-(4-Acetamido-2-methoxyphenoxy)-3-iso- propylamino-2-propanol; 1-(4-Acetamido-2-benzyloxyphenoxy)-3-iso- propylamino-2-propanol; 1-(2-Benzyloxy-4-propionamidophenoxy)-3- isopropylamino-2-propanol; 1-(2-Benzyloxy-4-propionamidophenoxy)- 3-tert.-butylamino-2-propanol;
1-(4-Acetamido-2-hydroxyphenoxy)-3-iso- propylamino-2-propanol; 1-(2-Hydroxy-4-propionamidophenoxy)-3- isopropylamino-2-propanol; 1-(2-Äthoxy-4-propionamidophenoxy)-3-iso- propylamino-2-propanol; 1-(2-Äthoxy-4-propionamidophenoxy)-3- tert.-butylamino-2-propanol; 1-(2-Nitro-4-propionamidophenoxy)-3- isopropylamino-2-propanol; 1-(2-Nitro-4-propionamidophenoxy)-3-tert.- butylamino-2-propanol;
1-(2-Methoxy-4-propionamidophenoxy)-3- isopropylamino-2-propanol; 1-(2-Methoxy-4-propionamidophenoxy)-3- tert.-butylamino-2-propanol und 1-(3,4-Diacetamidophenoxy)-3-isopropylamino- 2-propanol und deren Säureadditionssalze.
Das erfindungsgemässe Verfahren besteht darin, dass man eine Verbindung der Formel
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gen, 3 6 6 r, Wirkung in welcher R1, R2, R3, R4 und R6 obige Bedeutung besitzen oder R6 zusätzlich für einen Alkenyloxy- oder Alkinyloxyrest je mit höchstens 5 C-Atomen steht und R7 einen α-Arylalkylrest bedeutet, oder ein Säureaddi tionssalz derselben einer Hydrogenolyse unterwirft.
Darauf kann das Produkt in Form der freien Base gegebenenfalls mit einer Säure umgesetzt werden, um ein Säureadditionssalz zu bilden.
Das Radikal R' kann zweckmässig z. B. das Ben zylradikal sein. Die Hydrogenolyse kann z. B. durch katalytische Hydrierung, beispielsweise durch Hydrie rung in Gegenwart eines Palladium-auf-Holzkohle-Ka talysators, in einem inerten Verdünnungs- oder Lö sungsmittel, z. B. Äthanol oder wässrigem Äthanol, bei Raumtemperatur und unter Atmosphärendruck durch geführt werden. Die Hydrogenolyse kann durch die Gegenwart eines sauren Katalysators, z. B. Oxalsäure, beschleunigt oder zum Abschluss gebracht werden.
Die verwendeten Ausgangsstoffe der Formel II kön nen durch Acylierung der entsprechenden. Verdindun- bei welchen R3 Wasserstoff bedeutet, mit einem von einer Säure der Formel R3-OH, in welcher R obige Bedeutung besitzt, stammenden Acylierungsmit- tel hergestellt werden.
Wenn im Ausgangsprodukt RE für einen Alkenyl- oxy- oder Alkinyloxyrest steht, so bedeutet R6 im er haltenen Endprodukt den entsprechenden Alkoxyrest. Wenn im Ausgangsprodukt R6 für einen α-Aralkoxy- rest steht, so bedeutet R6 im erhaltenen Endprodukt die Hydroxylgruppe.
Wie bereits erwähnt, sind die neuen Alkanolamin- derivate für die Behandlung oder Prophylaxe von Herz krankheiten geeignet. Darüber hinaus besitzen einige davon selektive 3-adrenergische Blockierungseigenschaf ten. Die Verbindungen mit dieser selektiven zeigen eine grössere Spezifität bei der Blockierung der 3-Rezeptoren des Herzens gegenüber der Blockierung der 3-Rezeptoren der peripheren Blutgefässe sowie der Bronchialmuskeln. So kann bei der Verabreichung ei ner solchen Verbindung eine Dosis gewählt werden, welche die inotrope und chronotrope kardiale Wirkung eines Katecholamins [wie z. B.
Isoprenalin, d, h. 1-(3,4-Dihydroxy- phenyl)-2-isopropylaminoäthanol] bereits blockiert, ohne jedoch die durch Isoprenalin her vorgerufene Erschlaffung der trachealen Glattmuskeln oder periphere Vasodilatation zu blockieren. Wegen die ser selektiven Wirkung kann eine dieser Verbindungen vorteilhaft gleichzeitig mit einem sympathomimetischen Bronchodilator, z. B. Isoprenalin, Orciprenalin, Adren alin oder Ephedrin, bei der Behandlung von Asthma und anderen die Luftwege verstopfenden Krankheiten verwendet werden, weil die Verbindung die uner wünschte Reizwirkung des Bronchodilators auf das Herz im wesentlichen hemmt, ohne die vorteilhafte therapeutische Wirkung des Bronchodilators zu beein trächtigen.
Die Alkanolaminderivate können zu pharmazeuti schen Präparaten durch Mischung mit einem pharma zeutisch einwandfreien Verdünnungsmittel oder Träger verarbeitet werden. Als Beispiele dafür kann man Ta bletten, Kapseln, wässrige oder ölige Lösungen oder Suspensionen, Emulsionen, injizierbare wässrige oder ölige Lösungen oder Suspensionen, dispergierbare Pul ver und Aerosolmischungen erwähnen.
Die Präparate können ausser den Alkanolaminderi- vaten auch eine oder mehrere der folgenden Arzneien enthalten: Beruhigungsmittel, wie z. B. Luminal, Me- probamate und Chlorpromazine; Vasodilatoren, wie z. B. Glyceryltrinitrat, Pentrit und Isosorbiddinitrat; Diuretica, wie z. B. Chlorthiazid; Hypotensiva, wie z. B. Reserpin, Bethanidin und Guanethidin; myokardiale Depressionsmittel, wie z. B. Chinidin; und Mittel für die Behandlung von Parkinsonismus, wie z.
B. Benz- hexol. Präparate, die ein Alkanolaminderivat mit selek tiven ss-adrenergischen Blockierungseigenschaften der oben beschriebenen Art enthalten, können ausserdem einen sympathomimetischen Bronchodilator, wie z. B. Isoprenalin, Orciprenalin, Adrenalin oder Ephedrin, enthalten.
Vermutlich werden die bevorzugten Verbindungen mit einer oralen Dosis von 20 bis 400 mg pro Tag in 4- bis 6stündlichen Dosen oder mit einer intra venösen Dosis von 1 bis 20 mg pro Tag verabreicht. Die bevorzugten Formen für orale Verabreichung sind Tabletten oder Kapseln mit 10 oder 40 mg Wirkstoff. Die bevorzugten Formen für intravenöse Verabreichung sind sterile wässrige Lösungen von nichttoxischen Säure additionssalzen, wobei die Lösungen 0,05 bis 1 Gew./ Vol.%, insbesondere 0,1 Gew./Vol.% Wirkstoff enthal ten.
Die Erfindung ist im folgenden an Hand von Aus führungsbeispielen näher erläutert, wobei die Teile auf das Gewicht bezogen sind.
<I>Beispiel 1</I> Eine Lösung von 0,2 Teilen Acetylchlorid in 25 Teilen Äther wird zu einer auf 15 C gehaltenen ge rührten Lösung von 0,9 Teilen 1-(4-Acetamido-3-aminophenoxy)-3-(N-benzyl- N-isopropylamino)-2-propanol in 50 Teilen Äther zugegeben. Die Mischung wird 2 Stunden gerührt und dann gefiltert. Der feste Rück stand wird in 50 Teilen Äthanol gelöst, und 0,3 Teile eines 5 %igen Palladium -auf-Holzkohle-Katalysators wird hinzugegeben, worauf die Mischung unter Atmo sphärendruck bei Umgebungstemperatur mit Wasser stoff geschüttelt wird, bis kein Wasserstoff mehr auf genommen wird. Die Mischung wird gefiltert, und das Filtrat wird unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft.
Der Rückstand wird in 2 Teilen Me thanol gelöst, und die Lösung wird auf eine 40 cm x 20 cm x 2 mm Chromatographieplatte aus Kieselgel HF 254 aufgebracht. Die Platte wird mit ei nem Gemisch aus 99 Teilen Methanol und 1 Teil einer wässrigen Ammoniumhydroxydlösung (spez. Gewicht 0,88) entwickelt. Das Band mit einem RF-Wert von 0,28 wird gesammelt, getrocknet und 2mal mit je 50 Teilen Methanol extrahiert. Die Mischung wird ge filtert, und das Filtrat wird unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird aus Äthylmethylketon umkristallisiert. Somit erhält man 1-(3,4-Diacetamidophenoxy)-3-isopropyl- amino-2-propanol, Smp. 130 C mit Erweichung bei 120 C.
Das als Ausgangsstoff verwendete 1-(4-Acetamido-3-aminophenoxy)-3-(N-benzyl- N-isopropylamino)-2-propanol kann wie folgt dargestellt werden: Es werden 15,6 Teile Epichlorhydrin zu einer auf 15 C gehaltenen Lösung von 5 Teilen 4-Acetamido- 3-nitrophenol und 1,12 Teilen Natriumhydroxyd in 50 Teilen Wasser zugegeben. Die Mischung wird 16 Stun- den bei Umgebungstemperatur gerührt und dann ge filtert. Der feste Rückstand wird mit Wasser gewa schen, getrocknet und aus Isopropanol umkristallisiert. Somit erhält man 1-(4-Acetamido-3-nitrophenoxy)-2,3-epoxypropan, Smp. 117 bis 1l8 C.
Eine Mischung aus 1,5 Teilen dieser Verbindung und 0,9 Teilen N-benzyl-N-isopropylamin wird 3 Stun den auf 100 C erhitzt. Eine Lösung von 2 Teilen des somit erhaltenen 1-(4-Acetamido-3-nitrophenoxy)-3-N-benzyl- N-isopropylamino-2-propanols in 50 Teilen Äthanol wird tropfenweise zu einer un ter Rückfluss erhitzten, kräftig gerührten Mischung aus 6 Teilen Eisenpulver, 25 Teilen Äthanol und 0,1 Teil konzentrierter Salzsäure zugegeben. Die Mischung wird 1 Stunde gerührt und unter Rückfluss erhitzt, worauf 0,1 Teil konzentrierter Salzsäure hinzugegeben wird und die Mischung noch 2 Stunden gerührt und unter Rückfluss erhitzt wird. Dann werden 4 Teile einer wässri gen 10n-Natriumhydroxydlösung hinzugegeben, und die noch heisse Mischung wird gefiltert.
Das Filtrat wird unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft, und der Rückstand wird in 50 Teilen einer wässrigen 1n-Salzsäurelösung gelöst und mit Kohle behandelt. Die Mischung wird gefiltert, und das Filtrat wird in 25 Teile einer wässrigen 5n-Natriumhydroxydlösung einge gossen. Die Mischung wird mit 50 Teilen Äthylacetat extrahiert, und der Äthylacetatextrakt wird an wasser freiem Magnesiumsulfat getrocknet, gefiltert und un ter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft.
So mit erhält man 1-(4-Acetamido-3-aminophenoxy)-3-(N-benzyl- N-isopropylamino)-2-propanol. <I>Beispiel 2</I> Nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren hydriert man andere 1-(4-Acylaminophenoxy)-3-(N-benzylamino)- 2-propanole in Äthanol über einem 5%igen Palladiumkatalysator auf Holzkohle, bei Atmosphärendruck und Raumtem peratur, bis zum Stillstand der Wasserstoffaufnahme.
Man isoliert die entstandene Verbindung nach übli chen Methoden und erhält die in der folgenden Ta belle aufgeführten Verbindungen:
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R1 <SEP> R3 <SEP> R6 <SEP> Smp. <SEP> ( <SEP> C) <SEP> Umkristallisiert <SEP> aus
<tb> Isopropyl <SEP> Acetyl <SEP> Nitro <SEP> 132-134 <SEP> Äthylmethylketon
<tb> Isopropyl <SEP> Acetyl <SEP> Methoxy <SEP> 128-130
<tb>
<tb> Isopropyl <SEP> Propionyl <SEP> Äthoxy <SEP> 144-146 <SEP> Essigester/Hexan
<tb> t-Butyl <SEP> Propionyl <SEP> Äthoxy <SEP> 148-150 <SEP> Essigester
<tb> Isopropyl <SEP> Propionyl <SEP> Nitro <SEP> 134-135,
5 <SEP> Essigester/Hexan
<tb> t-Butyl <SEP> Propionyl <SEP> Nitro <SEP> 112-114 <SEP> Essigester/Hexan
<tb> Isopropyl <SEP> Propionyl <SEP> Methoxy <SEP> 129-130 <SEP> Essigester
<tb> t <SEP> Butyl <SEP> Propionyl <SEP> Methoxy <SEP> 149-150 <SEP> Essigester