DE1445968C - Verfahren zur Herstellung von basischen Diphenylessigsauree stern - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von basischen Diphenylessigsauree sternInfo
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Description
in der R1 und R2 die Äthylgruppe und B den
Piperidino-, den Pyrrolidino- und den Morpholinorest
und wenn R1 oder R2 einen Benzylrest
darstellt, die Diäthylaminogruppe bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß man in an
sich bekannter Weis;: Diphenylessigsäurechlorid und Aminopropanole der allgemeinen Formel
Phenyl
CH-CO-O-CH2-C-CH2-B
Phenyl
in der R1 und R2 die Äthylgruppe und B den Piperidino-,
den Pyrrolidino- und den Morpholinorest und wenn R1 oder R2 einen Benzylrest darstellt, die
Diäthylaminogruppe bedeutet, dadurch erhält, daß man in an sich bekannter Weise Diphenylessis^äurechlorid
und Aminopropanole der allgemeinen Formel
HO-CH1-C-CH1-B
HO-CH2-C-CH2-B
R,
R,
in der R1, R2 und B die oben angegebene Bedeutung
haben, umsetzt.
Aus der Klasse der Diphenylessigsäurederivate sind in der Literatur zahlreiche in Endstellung durch
eine organische Base substituierte Äthyl- und Propylester bekannt. Die Alkylkette dieser bekannten Ester
ist im allgemeinen unverzweigt, es sind nur einige wenige Fälle bekannt, in denen eine Methylverzweigung
vorliegt.
in der R1, R2 und B die oben angegebene Bedeutung
haben, umsetzt. Diese Verbinduugen entfalten eine starke pharmakologische Wirkung. Dieser Effekt
ist überraschend, da nach den bisherigen Erkenntnissen Verzweigungen in der basischen Alkoholkette eine
Wirkungsminderung hervorrufen sollen.
Die Herstellung erfolgt in an sich bekannter Weise durch Umsetzung der obengenannten Aminopropanole
mit Diphenylacetylchlorid in einem indifferenten Lösungsmittel oder unter Einwirkung von
wäßrigem Alkali in einem biphasigen Reaktionsmedium.
Die günstigen Wirkungseffekte der beanspruchten Verfahrensprodukte ergeben sich besonders augenfällig
im Vergleich zu dem bekannten stark sedativ wirkenden Atarakticum und Neuroplegicum »Benactycin«
(Generic name) (= Benzilsäure-2-diäthylaminoäthylesttrr),
das den Diphenylessigsäureestern strukturell sehr nahe verwandt ist, wie aus der folgenden
Tabelle hervorgeht.
35
| Akute Toxizitä* s. c. | SW 30' | T. I. | I | SW 2/1 | Schlaf | |
| Verbindung | DL50 | ED50 | 35,7 | verlängerung | ||
| mg/kg | mg Vg | 133 | mg/lcg | % | ||
| 1 | bis 6000 nicht erreicht | 50 | *\ | 200 | 116 | |
| II | 1800 | 50.4 | 80 | 90 (5%) | 186 | |
| III | 3500 | 26.3 | 175 (5%) | 203 | ||
| IV . | bis 3000 starb kein Tier | 250 | 25C | 183 | ||
| V | 99 | 1.24 | 5 (5%) | • 36 | ||
*) Wegen der geringen Giftigkeit nicht zu ermitteln:
I. = Beispiel I = Diphenylessigsäurc-li^HliäthylO-pipcridino-propyD-ester.
II. = Beispiel 2 = DiphenyIcssigsäurc-(2.2)-diäthyI-3-pyrrolidino-propylKster.
Beispiel 3 = Diphenylessigiäure-(2-benzyl-2-äthyl-3-diäthylaminopropyl)-ester.
Beispiel 4 = Diphcnylessigsäure-(2.2-()iäthyl-3-morpholino-propyl|-estcr.
= Vergleichsstoff = Bcnzilsäure-2-diäthylamino-äthylcstcr.
Die Toxizität wurde an der weißen Maus als DL50 nicht bestimmt werden. Nach Gabe von 6000 mg/kg I
bestimmt. Das ist die Substanzmenge in mg/kg, die 65 staiben zwei von acht Tieren, und bis zur Gabe von
nach subcutaner Verabreichung den Tod von 50% 3000 mg/kg IV starb kein Tier Aus technischen Gründer
Versuchstiere innerhalb von 24 Stunden hervor- den ließen sich höhere Dosen nicht applizieren.
ruft. Die DL50 der Verbindungen I und IV konnten Die SW ED50 ist die an Hand der Dosiswirkungs-
kurve graphisch ermittelte »effektive Dosis«, die im akuten Versuch (= Applikation 30 Minuten vor der
subciitanen Gabe von 100 mg/kg Hexokarbitalnatrium) eine 50%ige Schlafverlängerung gegenüber
nicht vorbehandelten Tieren hervorruft.
Der therapeutische Index = T. I. ist der Quotient DL50
ED50-
ED50-
Zur Ermittlung der SW (= sedierenden Wirksamkeit) wurden in den Dosen von 5% der DL50 bz-.v.
diesen mengenmäßig naheliegenden Dosen 2 Stunden vor der subcutanen Applikation von 100 mg/kg Hexobarbitalnatrium
(= 5 - (Cyclohexen -1 - yl) T 5 - methy 1-N-methyl-barbitursäure)
verabreicht und die Schlafverlängerung gegenüber nicht vorbehandelten Tieren gemessen. Die Bestimmung des sedierenden Wirksamkeit
erfolgte in Anlehnung an die Methode von Holten und L a r s e η (Acta pharmacoloiria et
toxicologia, 12, [1956], S. 346 bis 363).
Die nachfolgenden Beispiele erläutern die Erfindung: .
Diphenylessigsäure-(2.2-diäthyl-3-piperidinopropyl)-ester
30 g = 0,15 M->1 2,2 - Diäthyl - 3 - piperidino - propanol-1
und 6 g Ätznatron, in 80 ml Wasser gelöst, ' erden zusammen in einen 5U0-ml-Dreihalskolben
gegeben. Unter Eiskühlung v.-ird anschließend 34,5 g = 0,15MoI Diphenylessigsäurechioiid in 200 ml absolutem
Äther gelöst, zugetropft. Das Reaktionsgemisch wird anschließend 2 Stunden bei Zimmertemperatur
gerührt. Hiernach wird die Ätherphase von der wäßrigen Phase getrennt. Die wäßrige Phase wird
mehrfach mit Äther ausgeschüttelt. Die Ätherphasen werden zusammengegeben, dreimal mit je 50 ml
15%iger Natronlauge ausgeschüttelt. Anschließend wird die Ätherphase mit Wasser neutral gewaschen,
mit Na2SO4 getrocknet und eingeengt. Der feste
Rückstand wird mit Methanol aufgenommen, mit Aktivkohle aufgekocht und abfiltriert. Nach längerem
Stehen im Eisschrank kristallisiert die Substanz aus. Um eine analysenreine Substanz zu erhalten, muß
dieser Reinigungsvorgang zwei- bis dreimal wiederholt werden. Ausbeute: 19 3 = 32% der Theorie.
Fp. 680C.
Diphenylessigsäure-(2r2-diäthyl-3-pyrrolidinopropyl>-ester
37,2 g = 0,2 Mol 2,2 - Diäthyl - 3 - pyrrolidino - propanol-1
and 8 g Ätznatron, in 90 ml Wasser gelöst, werden zusammen in einen 500-ml-Dreiiialskolben
gegeben. Unter Eiskühlung wird anschließend 46,0 g = 0,2 Mol Diphenylessigsäurechlorid, in 250 ml absolutem
Benzol gelöst, zugetropft. Nach vollendeter Eintragung wird das Eisbad entfernt und das Reaktionsgemisch
2 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Dann wird die Benzolphase von der wäßrigen Phase getrennt.
Die wäßrige Phase wird mehrfach mit Benzol ausge-
' 5 schüttelt. Die beiden Benzolphasen werden zusammengegeben,
dreimal mit je 50 ml 15%iger Natronlauge ausgeschüttelt, anschließend mit Wasser neutral gewaschen,
mit Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird mit Alkohol aufgenommen und
mit Aktivkohle ausgekocht. Um eine anaiysenreine Substanz zu erhalten, muß dieser Reinigungsvorgang
zwer- bis dreimal wiederholt werden. Ausbeute: 15 e = 26,5% der Theorie, Fp. 47,5° C.
K
Diphenylessigsäure-(2-benzyi-2-äthyl-3-diäthylaminopropyiy-ester
Vorgelegt werden 52 g 2-Benzyl-2-äthyl-3-diäthylaminopropanol-(l)
und 22 g Triäthylamin in 300 ml 30, absolutem Chloroform. Unter Rühren und Eiskühlung
wird eine Lösung von 47 g Diphenylacetylchlorid in 150 ml Chloroform zugetropft. Es wird danach 2 Stunden
am Rückfluß erhitzt. Nach Erkalten wird mit 2 η-Natronlauge ausgeschüttelt. Der getrocknete ChIoroformextrakt
wird im Vakuum eingeengt, der Rückstand wird im Feinvakuuvn desuliiert.
Ausbeute: 50 g = 54% der Theorie, Flüssigkeit Kp. 198 bis 208°/0,15 mm Hg, ni,5 = 1,5630.
Be isp iel 4
Diphenylessigsäure-(2,2-diäthyl-3-morpholino·
Diphenylessigsäure-(2,2-diäthyl-3-morpholino·
propyl)-ester
Wie im Beispiel 3 beschrieben, erhält man durch
Umsetzung von 2,2-Diäthyl-3-morpholino-propanol-(l) und Diphenylacetylchlorid unter Zusatz von
Triäthylamin in 52%iger Ausbeute den basischen Ester.
Flüssigkeit Kp. 19070,05 mm Hg.
Claims (1)
- i 445Patentanspruch:Verfahren zur Herstellung von basischen Diphenylessigsäureestem der allgemeinen FormelPhenylPhenylR,
— COO — CH2 -C-CH2-BEs wurde nun gefunden, daß man die basischen Diphenylessigsäureester der allgemeinen Formel
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