DE1445968B - Verfahren zur Herstellung von basischen Diphenylessigsäuree stern - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von basischen Diphenylessigsäuree sternInfo
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Description
in der R1 und R2 die Äthylgruppe und B den
Piperidino-, den Pyrrolidino- und den Morpholinorest und wenn R1 oder R2 einen Benzylrest
darstellt, die Diäthylaminogruppe bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß man in an
sich bekannter Weise Diphenylessigsäurechlorid und Aminopropanole der allgemeinen Formel
Es wurde nun gefunden, duß man die basischen Diphenylessigsäureester der allgemeinen Formel
Phenyl R,
CH-CO-O-CH1-C-CH1-B
I
Phenyl R2
Phenyl R2
in der Rj und R2 die Äthylgruppe und B den Piperidino-,
den Pyrrolidino- und den Morphoünorest und wenn Rj oder R2 einen Benzylrest darstellt, die
Diüthylaminögruppe bedeutet, dadurch trhiilt, daß man in an sich bekannter Weise Diphenylessigsäurechlorid
und Aminopropanole der allgemeinen Formel
R,
HO-CH, C CH1-B
HO-CH2-C-CH2-B
in der R1, R2 und B die oben angegebene Bedeutuiig
haben, umsetzt.
in der R1, R2 und B die oben angegebene Bedeutung
haben, umsetzt. Diese Verbindungen entfalten eine starke pharmakologische Wirkung. Dieser Effekt
ist überraschend, da nach den bisheiigen Erkenntnissen Verzweigungen in der basischen Alkoholkette eine
Wirkungstninderung hervorrufen sollen.
Die Herstellung erfolgt in an sich bekannter Weise durch Umsetzung der obengenannten Aminopropanole
mit Diphenylacetylchlorid in einem indifferenten Lösungsmittel oder unter Einwirkung von
wäßrigem Alkali in einem biphasigen Reaktionsmedium.
Die günstigen Wirkungseffekte der beanspruchten
Verfahrensprodukte ergeben sich besonders augenfällig im Vergleich zu dem bekannten stark sedativ
wirkenden Atarakticum und Neuroplegicum »Benactycin« (Generic name) ( = Benzilsäure-2-diäthyIaminoäthylestcr).
das den Diphenylessigsäureestern strukturell sehr nahe verwandt ist, wie aus der folgenden
Tabelle hervorgeht.
1 " i
Aus der Klasse der Diphenylessigsäurederivate sind in der Literatur zahlreiche in Endstellung durch
eine organische Base substituierte Äthyl- und Propylester bekannt. Die Alkylkette dieser bekannten Ester
ist im allgemeinen unverzweigt, es sind nur einige wenige Fälle bekannt, in denen eine Methylverzweigung
vorliegt.
Verbindung
Il
(Ii
IV
(Ii
IV
*) Wegen der geringen Giftigkeit nicht zu ermitteln:
II. = Beispiel 1 = t7ipnenytes$igsäuMZ2Miathyl<3~pynoltdino-pfopylVeMer.
HI. = Beispiel 3 = DiphOTyttt5igsäureM2-benzyl'2^äthyl-3-dlAthylarninopfr»fiy|]
IV a Beispiel 4 = Diphenylessigsaufe-li.i-dialhyl^-morpholino-pfopylKstet
bestimmt. Das ist die Substanzmenge in mg/kg, die e$
starben zwei von acht Tieren, und bis zur Oabe von
nach subcutaner Verabreichung den Tod von 50% 3000 mg/kg IV starb kein Tier. Aus technischen GrUn-
der Versuchstiere innerhalb von 24 Stunden hervor· den ließen sich höhere Dosen nicht apptizieren.
ruft. Die DLs0 der Verbindungen t und IV konnten Die SW ED10 ist die an Hand der Dosiswirkungv
| Akute | Tmi/iläl s c | SW 30· | |
| DL,0 | LD50 | ||
| mg kg | mg kg | ||
| bis | 6(XK) | nicht erreicht | 50 |
| 1800 | 50.4 | ||
| 3500 | 26.3 | ||
| bis | 3(XX) | starb kein Tier | 250 |
| 1.24 |
| i sw:/i | Sihlaf | |
| 7 I | Verlängerung | |
| • ' mg kg | "" | |
| *l | I 2(X) | lift |
| »5.7 | ! 90 (5n-o) | ISh |
| 133 | 1 175 (5°o) | V ! |
| *l | j 250 | 183 |
| 80 | 5 (5%) | 36 |
Juirve graphisch ermittelte »effektive Dosis«, die im
akuten Versuch (= Applikation 30 Minuten vor der
fubcutanen Gabe von 100 mg/kg Hexokarbitalna-(rium)
eine 50%ige Schlafverlängeruag gegenüber flicht vorbehandelten Tieren hervorruft.
Der therapeutische Index = T. I. ist der Quotient
Zur Ermittlung der SW (= sedierenden Wirksamkeit) wurden in den Dosen von 5% der DL50 bzw.
diesen mengenmäßig naheliegenden Dosen 2 Stunden vor der subcutanen Applikation von 100 mg/kg Hexobarbitalnatrium
(= S-iCyclohexen-I-ylJ-S-methyl-N-methyl-barbitursäure)
verabreicht und die Schlafverlängerung gegenüber nicht vorbehandelten Tieren
gemessen. Die Bestimmung des sedierenden Wirksamkeit erfolgte in Anlehnung an die Methode von
Holten und !arsen (Acta pharmacologia el
toxicologia, 12, [1956], S. 346 bis 363).
Die nachfolgenden Beispiele erläutern die Erfindung:
DiphenyIessigsäure-(2,2-diäthyl-3-piperidinopropyl fester
30 g = 0,15 Mol 2,2 - Diäthyl - 3 - piperidino - propanol-1
und 6 g P'znatron, in 80 ml Wasser gelöst, werden zusammen in einen 500-ml-Dreihalskolben
gegeben. Unter Eiskühlung wird anschließend 34,5 g = 0.15 Mol Diphenylessigsäurechkvki in 200 ml absolutem
Äther gelöst, zugetropft. Das Reaktionsgemisch wird anschließend 2 Stunden bei Zimmertemperatur
gerührt. Hiernach wird die Ätherphase von der wäßrigen Phase getrennt. Die wäßrige Phase wird
mehrfach mit Äther ausgeschüttelt. Die Ätherphasen werden zusammengegeben, dreimal mit je 50 ml
15%iger Natronlauge ausgeschüttelt. Anschließend wird die Ätherphase mit Wasser neutral gewaschen,
mit Na2SO4 getrocknet und eingeengt. Der feste
Rückstand wird mit Methanol aufgenommen, mit Aktivkohle aufgekocht und abfiltriert. Nach längerem
Stehen im Eisschrank kristallisiert die Substanz aus. Um eine analysenreine Substanz zu erhalten, muß
dieser Rcinigungsvorgang zwei- bis dreimal wiederholt
werden. Ausbeute: 19 g = 32% der Theorie. Fp. 68 C.
Diphenylessigsäure-(2,2-diäthyl-3-pyrrolidinopropyD-ester
37,2 g = 0,2 Mol 2,2 - Diäthyl - 3 - pyrrolidino - propanol-1
und 8 g Ätznatron, in 90 ml Wasser gelöst, werden zusammen in einen 500-ml-Dreihalskolben
gegeben. Unter Eiskühlung wird anschließend 46,0 g = 0,2 Mol Diphenylessigsäurechlorid, in 250 ml absolutem
Benzol gelöst, zugetropft. Nach vollendeter Eintragung wird das Eisbad entfernt und das Reaktionsgemisch
2 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Dann wird die Benzolphase von der wäßrigen Phase getrennt.
Die wäßrige Phase wird mehrfach mit Benzol ausge-
schütteli?üie beiden Benzolphasen werden zusammengegeben,
dreimal mit je 50 ml 15%iger Natronlauge ausgeschüttelt, anschließend mit Wasser neutral gewaschen,
mit Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird mit Alkohol aufgenommen und
mit Aktivkohle ausgekocht. Um eine analysenreine Substanz zu erhalten, muß dieser Reinigungsvorgang
zwei- bis dreimal wiederholt werden. Ausbeute: 15 g = 26,5% der Theorie, Fp. 47,5° C.
Diphenylessigsäure-(2-benzyl-2-äthyl-3-diäthylaminopropyl)-ester
Vorgelegt werden 52 g 2-Benzyl-2-äthyl-3-diäthylaminopropanol-(l) und 22 g Triäthylamin in 300 ml
absolutem Chloroform. Unter Rühren und Eiskühlung wird eine Lösung von 47 g Diphenylacetylchlorid in
150 ml Chloroform zugetropft. Es wird danach 2 Stunden
am Rückfluß erhitzt. Nach Erkalten wird mit 2 η-Natronlauge ausgeschüttelt. Der getrocknete ChIoroformextrakt
wird im Vakuum eingeengt, dei Rückstand wird im Feinvakuum destilliert.
Ausbeute: 50 g = 54% der ί eorie. Flüssigkeit Kp. 198 bis 208 0,15 mm Hg. n? = 1.5630.
Diphenylessigsäure-(2.2-diäthyl-3-morpholinopropyl Hester
Wie im Beispiel 3 beschrieben, erhält man durch
Umsetzung von 2.2-Diäthyl-3-morpholino-propanol-(l) und Diphenylacetylchlorid unter Zusatz von
Triäthylamin in 52%iger Ausbeute den basischen Ester
Flüssigkeit Kp 190 0.05 mm Hg.
Claims (1)
- i 445Patentanspruch:Verfahren zur Herstellung von basischen Diphenylessigsäureestern der allgemeinen FormelPhenyl R1\ ICH-COO —CH,-C —CH-,-B" IPhenyl R2
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