CZ61496A3

CZ61496A3 - Bicyclic aromatic compounds as therapeutic agents

Info

Publication number: CZ61496A3
Application number: CZ96614A
Authority: CZ
Inventors: Frank Kerrigan; David John Heal; Keith Frank Martin
Original assignee: Boots Co Plc
Priority date: 1993-09-06
Filing date: 1994-09-01
Publication date: 1996-09-11
Also published as: AU7692894A; WO1995007274A1; KR100325964B1; ZA946798B; BG100388A; GR3033575T3; SK27196A3; HUT75875A; IL110844A0; TW311137B; HU9600552D0; EP0717739B1; IL110844A; NO960888D0; CN1052723C; ES2144528T3; NO308536B1; SI9420058A; BR9407413A; PL313347A1

Description

Oblast techniky:

• Předložený vynález se týká nových terapeuticky účinných látek, které mají afinitu k 5-HT_iA a/nebo cti a/nebo ct₂ a/nebo D₂ receptorům, způsobů jejich přípravy, farmaceutických kompozicí, které je obsahují, a jejich použití při léčení poruch centrální nervové soustavy, jako jsou například deprese, stavy úzkosti, psychózy ( např. schizofrenie), tarditivní dyskinese, Parkinsonova nemoc, obezita, hypertenze, Tourettův syndrom, sexuální poruchy, závislost na lécích, nadměrné zneužívání léčiv, kognitivní poruchy, Alzheimerova nemoc, senilní demence, obsesivní kompulsivní chování, záchvaty paniky, poruchy přijímání potravy a anorexie, kardiovaskulární a cerebrovaskulární nemoci, diabetes mellitus nezávislá na inzulínu, hvperglykemie, zácpa, arytmie, poruchy neuroendokrinního systému, stres, prostatická hypertrofie, spasticita.

Dosavadní stav techniky :

Ve spise WO 93/17017 jsou popsány sloučeniny [(benzodioxanyl, benzofuranvl a benzopyranyl) alkylamino ] alkyl substituované 2» pvrimidinylem, které působí jako vasokonstriktory. Je nárokováno užití „ těchto sloučenin při léčení týkajícím se rozšiřování cév.

Podstata vynálezu :

Tento vynález popisuje sloučeniny vzorce I, včetně jejich farmaceuticky přijatelných solí :

kde A je methylen nebo -O-,

B je methylen nebo -O-, g je 0,1,2,3 nebo 4,

R[ je a) halogen, b) alkyl skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, případně substituovaná jedním nebo více halogeny, c) alkoxy skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, případně substituovaná jedním nebo více halogeny, d) alkylthioskupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, případně substituovaná jedním nebo více halogeny, e) hydroxyskupina, f) acyloxvskupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, g) hydroxymethvl, h) kyanoskupina, i) alkanoylskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, j) alkoxykarbonvlskupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, k) karbamoylskupina nebo karbamoylmethylskupina, každá případně Nsubstituovaná jednou nebo dvěma alkylovými skupinami obsahujícími každá 1 až 3 atomy uhlíku, 1) sulfamoyl nebo sulfamoylmethylskupina, každá případně N-substituovaná jednou nebo dvěma alkylovými skupinami obsahujícími každá 1 až 3 atomy uhlíku, m) aminoskupina , případné substituovaná jednou nebo dvěma alkylovými skupinami, obsahujícími každá 1 až 3 atomy uhlíku, nebo dvě sousední R_t skupiny spolu s uhlíkovými atomy, se kterými jsou vázány , tvoří kondenzovaný benzenový kruh, přičemž substituenty Ri jsou stejné nebo různé, když g je 2, 3 nebo 4;

R₂ je H, alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, nebo alkoxyskupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku ;

Rj a R₄ které jsou stejné nebo různé, znamenají H, nebo alkylskupinu obsahující 1 až 3 atomy uhlíku ;

U je alkylenový řetěz obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, případně substituovaný jednou nebo více alkylovými skupinami, z nichž každá obsahuje 1 až 3 atomy uhlíku;

Q znamená dvojvaznou skupinu vzorce Ila, lib , nebo líc —N—V

N —

Ila

X'

N-V'—N

V-N — lib líc kde V je vazba nebo alkylenový řetězec obsahující l až 3 atomy uhlíku, případně substituovaný jednou nebo víc alkylovými skupinami obsahujícími každá 1 až 3 atomy uhlíku;

V' je alkylenový řetězec obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, případně substituovaný jednou nebo více alkylovými skupinami obsahujícími každá 1 až 3 atomy uhlíku;

X je alkylenový řetězec obsahující 0 až 2 atomy uhlíku a X' je alkylenový řetězec obsahující 1 až 4 atomy uhlíku za předpokladu, že celkový počet uhlíkových atomů v X a X ' se rovná 3 nebo 4; Rj je H nebo alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku; a

T znamená aromatickou skupinu případné obsahující jeden nebo více atomů dusíku, a případně substituovanou jedním nebo více substituenty vybranými z halogenu, alkylové skupiny obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, alkoxyskupiny obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, nebo polyhalogenované alkylskupiny, např. trifluoromethylu, nebo T představuje benzo(b)furanyl nebo benzodioxanyl s -výhradou, že T není 2-pyrimidinyl, když A je -O-.

Ve výhodném provedení sloučeniny vzorce I, A je -O-.

Ve výhodném provedení sloučeniny vzorce I, B je -0-.

Ve výhodnějším provedení ve sloučenině vzorce I jsou oba A i B

-O-.

Ve výhodném provedení sloučeniny vzorce I, g je O, 1 nebo 2.

Ve výhodném provedení sloučeniny vzorce I, R_t představuje halogen (např. fluoro, chloro nebo bromo skupinu), alkylskupinu obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, alkoxyskupinu obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, hydroxyskupinu, nebo dvě sousední Ri skupiny spolu s atomy uhlíku, ke kterým jsou připojeny, tvoří kondenzovaný benzenový kruh.

Ve výhodnějším provedení sloučenin vzorce I, R_t představuje methoxy-, fluoro-, chloro-, hydroxyskupinu, nebo dvě sousední R₃skupiny spolu s uhlíkovými atomy, ke kterým jsou připojeny, tvoří kondenzovaný benzenový kruh.

Ve výhodném provedení sloučeniny vzorce I, R2 je H nebo alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku. Ve výhodnějším provedení sloučeniny vzorce I, Rj je H.

Ve výhodném provedení sloučeniny vzorce I, R3 a R₄, které jsou stejné nebo různé, jsou H nebo methyl. Ve výhodnějším provedení sloučenin vzorce I, Rj a R₄ jsou oba H.

Ve výhodném provedení sloučeniny vzorce I, U je methylen.

Ve výhodném provedení sloučeniny vzorce I, kde je Q skupina vzorce Ha nebo líc, V je methylen nebo ethylen.

Ve výhodném provedení sloučeniny vzorce I , kde Q je skupina vzorce lib, V' je alkylenový řetězec obsahující 2 až 4 atomy uhlíku.

Ve výhodném provedení sloučeniny vzorce I , R₃ je H nebo methyl. Ve výhodnějším provedení sloučeniny vzorce I, R₃ je H.

Ve výhodném provedení sloučeniny vzorce I, T je pyridil, pyrimidinyl, pyrazinyl, fenyl, benzo(b)furanyl, 1,4-benzodioxanyl nebo quinazolinyl , vše případně substituované skupinami methoxy, trifluoromethyl nebo halogenem (tj. fluoro, chloro nebo bromo). Ve výhodnějším provedení sloučeniny vzorce I, T je 2-pyridyl, 2pyrimidinyl, 2-pyrazinyl, fenyl, 2,3-dihydrobenzo(b)furan-7-yl, 1,4benzodioxan-5-yl nebo 4-quinazolinyl, všechny případně substituované skupinami methoxy, trifluoromethyl, nebo halogenskupinou (tj. fluoro, chloro nebo bromo).

Sloučeniny vzorce I mohou existovat jako soli s farmaceuticky přijatelnými kyselinami. Příklady těchto solí zahrnují chlorovodíky, bromovodíky, sírany, metansulfonany, dusičnany, maleáty, acetáty, citráty, fumaráty, tartráty [např.(+)- tartráty, (-)- tartráty nebo jejich směsi včetně racemických směsí ], sukcináty, benzoáty a soli s jt aminokyselinami jako je kyselina glutamová. Sloučeniny vzorce I a jejich soli mohou existovat v soívatované formě (jako např. hydráty).

Sloučeniny vzorce I obsahují jeden nebo více středů chirality a existují v rozličných opticky aktivních formách. Pokud obsahují sloučeniny vzorce I chirální centrum, existuje sloučenina ve formě dvou enaptiomerů a tento vynález zahrnuje oba enantiomery včetně jejich směsi- Enantiomery mohou být rozlišeny způsoby známými odborníkovi v oboru, např. vytvořením diastereoizomerických solí, které mohou být separovány např. krystalizací, vytvořením diastereoizomerických derivátů nebo komplexů, které mohou být separovány např. krystalizací,

I plyno-kapalinovou nebo kapalinovou chromatografií, selektivní reakcí enantiomeru se specifickým reagentem enantiomeru, např. enzymatickou esterifikací, nebo plyno-kapalinovou nebo kapalinovou chromatografií v chirálním prostředí, např. na chirálním nosiči jako je např. silika s navázaným chirálním ligandem nebo v přítomnosti chirálního rozpouštědla. Je patrné, že pokud je požadovaný enantiomer převeden do jiného chemického tvaru jedním z výše uvedených separačních způsobů, následujícím krokem je uvolnění žádané enantiomerní formy. Alternativně mohou být specifické enantiomery připraveny asymetrickými syntézami za použití opticky aktivních činidel, substrátu, katalyzátorů nebo rozpouštědel, nebo přeměnou jednoho enantiomeru na jiný asymetrickou transformací.

Pokud sloučenina vzorce I obsahuje více než jedno chirální centrum, pak může existovat v diastereoizomerických formách. Diastereoizomerické páry mohou být separovány způsoby známými pro odborníka v dané oblasti techniky, např. chromatografií nebo krystalizací, a jednotlivé enantiomery z každého páru mohou být separovány výše uvedenými způsoby. Předložený vynález zahrnuje každý diastereoizomer sloučeniny vzorce I a jejich směsi.

Určité sloučeniny vzorce I a jejich soli mohou existovat ve více než jedné krystalické formě a předložený vynález zahrnuje všechny krystalické formy a jejich směsi.

Určité sloučeniny vzorce I a jejich soli mohou také existovat ve formě solvátů, např. hydrátů, a předložený vynález zahrnuje všechny solváty a jejich směsi.

Specifickými sloučeninami vzorce I jsou :

N- ( 1,4-Benzodioxan- 2 - ylmethyl ) -1- [ 1- (pyrazin -2 -yl) piperid -4yl ] methylamin,

N- ( 1,4-Benzodioxan- 2 - ylmethyl ) -1- [ 1- (2-methoxyfenyl) piperid 4-yl ] methylamin.

N- ( 1,4-Benzodioxan- 2 - ylmethyl ) -1- [ 1- (3-chloropyrid -2 -yl) piperid -4-yl ] methylamin,

N- ( 1,4-Benzodioxan- 2 - ylmethyl ) -1- [ 1- (quinazolin -4 -yl) piperid 4-vl ] methylamin,

N- ( 1,4-Benzodioxan- 2 - ylmethyl ) -1- [ 1- (pyrid -2 -yl) piperid -4-yl ] methylamin,

N- ( 8-Methoxy-l,4-benzodioxan- 2 - ylmethyl ) -1- [ 1- (2methoxvfenyl) piperid -4-yl ] methylamin,

N- ( 1,4-Benzodioxan- 2 - ylmethyl ) -N“- (- [3- (trifluormethvl -2pyridyl ] ethandiamin,

N- ( 8-Methoxy-l, 2,3,4-tetrahvdronaft-2- ylmethyl ) -1- [ 1-pyrimidin -2 -yl) piperid -4-yl ] methylamin,

7-{N- [ 1- (pyrimidin -2 -yl) piperid -4-ylmethyl jaminomethyl }-5,6,7,8tetrahydronaft-l-ol,

N- ( 5-Methoxy-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-3-ylmethyl ) -1- [ 1(pvrimidin -2 -yl) piperid -4-yl ] methylamin,

N- ( 1,4-Benzodioxan- 2 - ylmethyl ) -1- ( 1-fenylpiperid -4 -yl) methylamin,

N- ( 1,4-Benzodioxan- 2 - ylmethyl ) -1- [ 1- (1,4-benzodioxan -5 -yl) piperid -4-yl ] methylamin,

1- [ i- (l,4-Benzodioxan-2-ylmethyl) piperid -4 -yl ]-N-(2- methoxyfenyl) methylamin,

N- ( 1,4-Benzodioxan- 2 - ylmethyl ) -1- [ 1- (4-methoxvfenyl) piperid 4-yl ] methylamin,

N- (8-Methoxy-l,4-benzodioxan- 2 - ylmethyl ) -Ν'- (2- methoxyfenyl) 1.3- propandiamin,

N- ( 1,4-Benzodioxan- 2 - ylmethyl ) -1- [ 1- (3-methoxyfenvl) piperid 4-yl ] methylamin,

N- (6,7-Dichlor- 1,4-benzodioxan- 2 - ylmethyl ) -1- [ 1- (2 methoxyfenyl) piperid -4-yl ] methylamin,

N- ( 1,4-Benzodioxan- 2 - ylmethyl ) -1- [ 1- (2 -chlorfenyl) piperid -4-yl ] methylamin,

N- (5-Fluor- 1,4-benzodioxan- 2 - ylmethyl ) -1- [ 1- (2 -methoxyfenyl) piperid -4-yl ] methylamin,

N- (8-Fluor- 1,4-benzodioxan- 2 - ylmethyl ) -1- [ 1- (2 -methoxyfenyl) piperid -4-yl ] methylamin,

1- [ 1- (2 -methoxyfenyl) piperid -4-yl j-N-(nafto [ 1,2-b-]dioxan-2ylmethyl) methylamin.

1- [ 1- (2,3-Dihydrobenzo [b] furan -7 -yl) piperid -4-yl ]-N-(8-methoxy1.4- benzodioxan-2-ylmethvl) methylamin,

N- (6-chlor- 1,4-benzodioxan- 2 - ylmethyl ) -1- [ 1- (2 -methoxyfenyl) piperid -4-yl ] methylamin,

N- (7-chlor- 1,4-benzodioxan- 2 - ylmethyl ) -1- [ 1- (2 -methoxytenyl) piperid -4-yl ] methylamin,

N- (8-hydroxy- 1,4-benzodioxan- 2 - ylmethyl ) -1- [ 1- (2 methoxyfenyl) piperid -4-yl ] methylamin, a jejich farmaceuticky přijatelné soli ve formě samostatných enantiomerů, racemátů a jiných směsí enantiomerů.

Specifické enantiomerní formy sloučenin vzorce I zahrnují:

(S) - (-) -X - (1,4 - Benzodioxan - 2- ylmethvl ) -1- [ l-( 2methoxyfenyl) piperid - 4- yl ] methylamin , (R) - (+) * N-(l,4 - Benzodioxan - 2 - ylmethyl ) -1- [ 1 -(2methoxyfenyl) piperid - 4-yl ] methylamin , (-) - N - (l,4-Benzodioxan-2-ylmethvl) -1- [ l-(pvrid-2-yl) piperid-4-yl ] methylamin dihvdrochlorid, (-) - N - (l,4-Benzodioxan-2-vimethyl) -1- [ l-(pyrid-2-yl) piperid-4-yl ] methylamin dihvdrochlorid.

Předložený vynález zahrnuje také farmaceutické kompozice obsahující terapeuticky účinné množství sloučeniny vzorce I nebo její soli spolu s farmaceuticky přijatelným ředidlem nebo nosičem.

Dáte užívaný termín „aktivní sloučenina” označuje sloučeninu vzorce I a její soli. Při léčebném použití může být aktivní sloučenina podávána orálně, rektálně, parenterálně nebo zevně, přednostně orálně. Tato léčebná kompozice podle předloženého vynálezu může být v jakékoliv známé formě farmaceutických kompozic pro orální, rektální, patenterální nebo topické použití. Farmaceuticky přijatelné nosiče vhodné pro použití v těchto kompozicích jsou ve farmacii velmi dobře známé. Kompozice podle vynálezu mohou obsahovat 0,1 až 99 % hmotnostních aktivní sloučeniny. Kompozice podle vynálezu jsou obecně připravovány v jednotkové dávkové formě. Přednostně je dávkovači jednotka 1 - 500 mg. Excipienty při přípravě těchto sloučenin jsou excipienty známé z dosavadního stavu farmacie.

Kompozice pro orální podání jsou výhodné kompozice dle tohoto vynálezu a jsou ve známých formách pro podání, jako jsou např. tablety, kapsle, sirupy a vodné nebo olejové suspenze. Excipienty použité při přípravě těchto sloučenin jsou excipienty známé z dosavadního stavu farmacie. Tablety mohou být připraveny smísením aktivní sloučeniny s inertním ředidlem jako je fosforečnan vápenatý v přítomnosti dezintegračního činidla, např. kukuřičného škrobu, a lubrikačních činidel, např. stearátu hořečnatého, a tabletováním směsi známými postupy. Tablety mohou být formulovány způsobem známým odborníkovi, tak aby bylo umožněno nepřetržité uvolňování sloučeniny dle tohoto vynálezu. Pokud je to žádoucí, mohou být tyto tablety známými způsoby opatřeny vnějším potahem, např. použitím ftalátu acetátu celulózy. Obdobně kapsle, například pevné nebo měkké želatinové kapsle, obsahující aktivní sloučeninu s nebo bez přidaných excipientů, mohou být připraveny běžnými způsoby, a pokud je to žádoucí, opatřené enterickým potahem známým způsobem. Tablety a kapsle mohou běžně obsahovat každá 1 až 500 mg aktivní sloučeniny. Další kompozice pro orální podání zahrnuje, například, vodné suspenze obsahující aktivní sloučeninu ve vodném prostředí za přítomnosti netoxických suspenzačních látek jako je tf sodná karboxymethylcelulóza , a olejové suspenze obsahující sloučeninu dle tohoto vynálezu ve vhodném rostlinném oleji, například arašídovém oleji.

Aktivní sloučenina může být tvarována do granulí s nebo bez přídavných excipientů. Granule mohou být požity pacientem přímo, nebo mohou být před podáním přidány k vhodnému kapalnému nosiči ( například vodě). Granule mohou obsahovat dezintegranty ( např. farmaceuticky přijatelné šumivé dvojice tvořené z kyseliny a soli karbonátu nebo bikarbonátu ) k usnadnění disperze v kapalném médiu.

Kompozice dle vynálezu vhodné pro rektální podání jsou známé farmaceutické formy pro tato podání, například čípky na bázi kakaového másla nebo polvethylenglykolu.

Kompozice podle vynálezu vhodné pro parenterální podání jsou známé farmaceutické formy pro tato podpní, např. sterilní suspenze nebo sterilní roztoky ve vhodném rozpouštědle.

Kompozice pro topická podání mohou obsahovat matrici, ve které je farmaceuticky účinná sloučenina dle přítomného vynálezu dispergována tak, že sloučeniny jsou udržovány v kontaktu s pletí, aby byly podány transdermálně. Vhodné transdermální kompozice mohou být připraveny smísením farmaceuticky aktivní sloučeniny s topickým vehikulem , jako je minerální olej, přírodní vazelína a/nebo vosk, například parafínový vosk nebo včelí vosk, spolu s případným transdermálním urychlovačem, jako je dimethylsulfoxid nebo propylenglykol. Alternativně mohou být aktivní sloučeniny dispergovány ve farmaceuticky přijatelném krému nebo masťovém základu. Množství aktivní sloučeniny obsažené v topické formulaci by mělo být takové, aby terapeuticky účinné množství sloučeniny bylo uvolněno během doby, po kterou je uvažované topické složení ve styku s kůží.

Sloučeniny podle předloženého vynálezu mohou být také podávány kontinuální infuzí buď z vnějšího zdroje, například intravenozní infuzí, nebo ze zdroje sloučeniny umístěného v těle. Vnitřní zdroje zahrnují lí implantované zásobníky obsahující sloučeninu, která má být infuzí a je kontinuálně uvolňována například osmózou, a implantáty, které mohou být (a) kapalné, jako jsou suspenze nebo roztoky infuzní sloučeniny ve farmaceuticky přijatelném oleji, například ve formě velice mírně ve vodě rozpustných derivátů jako je sůl kyseliny laurové nebo ester, nebo (b) tuhé ve formě implantovaného nosiče, například syntetická pryskyřice nebo vosková hmota, ze které je sloučenina uvolňována. Nosičem může být jediné těleso obsahující celou sloučeninu, nebo řada několika těles, z nichž každá obsahuje část sloučeniny, která má být uvolňována. Množství účinné látky přítomné ve vnějším zdroji by mělo být takové, aby bylo terapeuticky účinné množství sloučeniny uvolňováno v průběhu dlouhé časové periody.

V některých formulacích je výhodnější použití sloučeniny dle tohoto vynálezu ve formě částic velmi malé velikosti, získané například fluidním mletím.

V kompozici dle předloženého vynálezu může být účinná látka, pokud je to žádoucí, spojena s další kompatibilní farmakologicky účinnou složkou.

Farmaceutické kompozice obsahující terapeuticky účinné množství sloučeniny vzorce I nebo jeích solí mohou být použity k léčení depresí, stavů úzkosti, psychóz ( např. schizofrenie), tarditivní dyskinese, Parkinsonovy nemoci, obezity, hypertenze, Tourettova syndromu, sexuální poruchy, závislosti na lécích, nadměrného zneužívání léčiv, kognitivní poruchy, Alzheimerovy nemoci, senilní demence, obsesivního kompulsivního chování, záchvatů paniky, poruch přijímání potravy a anorexie, kardiovaskulárních a cerebrovaskulárních nemoci, diabetes mellitus nezávislé na inzulínu, hyperglykemie, zácpy, arytmie, poruchy neuroendokrinního systému, stresu, prostatické hypertrofie a spasticity u lidí. Zatímco přesné množství účinné složky podávané při tomto léčení závist na množství faktorů, například na věku pacienta, přísnosti podmínek a dosavadní léčbě a obvykle záleží na důkladném uvážení ošetřujícího lékaře, množství podávané aktivní sloučeniny je v rozmezí 1 až 1000 mg denně, přednostně 5 až 500 mg, podávaných v jedné nebo v rozdělených dávkách jednou nebo vícekrát denně.

Nyní budou popsány způsoby přípravy sloučenin vzorce I. Tyto způsoby jsou dalším předmětem předloženého vynálezu.

Sloučeniny vzorce I, kde Q je skupina vzorce Ila, ve které R₃ je H, a V je (CH₂)j+i, přičemž n je 0,1 nebo 2, mohou být připraveny reakcí sloučeniny vzorce III

následovanou reakcí iminového meziproduktu s redukčním činidlem, například tetrahydroboritanem sodným.

Sloučeniny vzorce I, kde Q je skupina vzorce Ila ve které R₃ je H, a V je (CHý)_n+l kde n je 0,1 nebo 2 mohou být připraveny reakcí sloučeniny vzorce III se sloučeninou vzorce V

14Y-CH₂-CH₂)_n

N-T kde Y je odstupující skupina, např. toluen-4-sulfonyloxy, výhodně v přítomnosti báze, například uhličitanu draselného.

Sloučeniny vzorce I, kde Q je skupina vzorce Ha, kde R$ je Η, V j (CH;)„_Ti, přičemž n je 0, 1 nebo 2 mohou být připraveny reakcí sloučeniny vzorce VI

H₂N“CH₂— CH₂)_n

N~T se sloučeninou vzorce VII

R₄

V II kde Z je odstupující skupina, například toluen-4-sulfonyloxy, výhodně v přítomnosti vhodného rozpouštědla, výhodně v přítomnosti báze, např.uhličitanu draselného.

Sloučeniny vzorce I kde U je methylen a Q je skupiny vzorce Ha, ve které R₅ je H, a V je (CH.)„_+I kde n je 0,1 nebo 2, může být připravena reakcí sloučeniny vzorce VIII

1Γ

V III se sloučeninou vzorce VI, následovanou redukcí iminového meziproduktu s vhodným redukčním činidlem, například tetrahydroboritanem sodným.

Sloučeniny vzorce I, ve kterých Rj je alkylová skupina mohou být připraveny alkylací sloučeniny vzorce I ve které R₅ je H, s například formaldehydem a kyselinou mravenčí, nebo aldehydem a redukčním činidlem, jako je kyanoborohydrid sodný.

Sloučeniny vzorce III, ve kterých U je (CH₂) _m+1 , kde m je 0,1 nebo 2, mohou být připraveny redukcí sloučeniny vzorce IX

IX s redukčním činidlem, například tetrahydridohlinitanem lithným.

Sloučeniny vzorce IX, ve kterých A a B jsou oba O, mohou být připraveny reakcí sloučeniny vzorce X

\6 s vicinálně disubstituovanou sloučeninou nitrilu vzorce XI • Y Y ^R3 ”^CR2 - <^ch2 V“^Cn X I ve které Y je odstupující skupina jako je halogen, například bromo-, v přítomnosti báze, například uhličitanu draselného.

Sloučeniny vzorce III mohou být připraveny ze sloučenin vzorce XII

X II ve kterých E tvoří spolu s dusíkovým atomem, ke kterému je připojen, cyklický imid, například ftalimid, hydrolýzou katalyzovanou kyselinou či bází, nebo štěpením s reagentem, například hydrazin hydrátem.

Sloučeniny vzorce XII , ve kterých E tvoří spolu s dusíkovým atomem, ke kterému je připojen, ftalimid, mohou být připraveny reakcí součeniny vzorce VII, kde Z je odstupující skupina, například toluen-4sulfonyloxy, s ftalimidem draselným.

Sloučeniny vzorce III, ve kterých je U methylen, mohou být připraveny redukcí sloučeniny vzorce XIII

r₄ s vhodným redukčním činidlem, například tetrahvdridohlinitanem lithným.

Sloučeniny vzorce XIII mohou být připraveny reakcí sloučeniny vzorce XIV

X IV kde m je 0 a L je alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku s amoniakem.

Sloučeniny vzorce IV mohou být připraveny reakcí sloučeniny vzorce XV

RgCO- CH₂)_n

N-T ve které je R_e alkoxyskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, s redukčním činidlem, například bis ( 2-methoxyethoxy) tetrahvdridohlinitanem sodným, v rozpouštědle, například toluenu.

lá

Sloučeniny vzorce XV mohou být připraveny reakcí sloučeniny vzorce XVI

R₆CO-CH₂)_n

X

XVI s halogenaromatickou sloučeninou, např. 2-halogenpyridinem jako je 2chlorpyridin, výhodně v přítomnosti báze, například triethylaminu.

Sloučeniny vzorce IV mohou být také připraveny oxidací sloučeniny vzorce XVII ~ CH n

N-T

X V II

HO -CH₂ s vhodným oxidačním činidlem, například oxalvlchlorid / dimethylsulfoxid.

Sloučeniny vzorce V, ve kterých Y je toluen-4-sulfonyloxy, mohou být připraveny reakcí sloučeniny vzorce XVII s tosylačním činidlem, například toIuen-4-sulfonylchloridem.

Sloučeniny vzorce XVII mohou být připraveny redukcí sloučeniny vzorce XV s redukčním činidlem, například tetrahydridohlinitanem lithným, nebo reakcí sloučeniny vzoerce XVIII

KO -ch₂~ ck₂

NH

X V III

X

X ' tí s halogenaromatickou sloučeninou, napříkad 2-halogenpyridinem, výhodně v přítomnosti báze, například triethylaminu.

Sloučeniny vzorce XVIII mohou být připraveny redukcí sloučeniny vzorce XVI, ve které R₆ je alkoxyskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, s redukčním činidlem, např. tetrahydridohlinitanem lithným.

Sloučeniny vzorce VI mohou být připraveny reakcí sloučeniny vzorce XIX

D =N-CH₂- CH₂)_n

X

NH

X IX ve které D je chránící skupina, například α-methylbenzyliden nebo 4nitrobenzvliden s halogenaromatickou sloučeninou, například 2halogenpyridinem jako je 2-chlorpyridin, výhodně v přítomnosti báze, například triethylaminu, následuje odstranění chránící skupiny, například kysele katalvzovanou hydrolýzou.

Sloučeniny vzorce XIX mohou být připraveny reakci sloučeniny vzorce XX ^H2N-CH₂-C^H2)_n

X ' s chránícím činidlem, nitrobenzaldehvdem.

například acetofenonem nebo 4

Sloučeniny vzorce VI mohou být připraveny přímo reakcí sloučeniny vzorce XX s halogenaromatickou sloučeninou, například halogenpyridinem, jako je 2-chlorpyridin, výhodně v přítomnosti báze,

Lů například uhličitanu draselného

Sloučeniny vzorce XX mohou být připraveny redukcí sloučeniny vzorce XVI, ve které R« je NH₂ s redukčním činidlem, například tetrahydridohlinitanem lithným.

Sloučeniny vzorce VI mohou být také připraveny reakcí sloučeniny vzorce XXI

NC- CK₂L—^NG .XXI

X ' ve které G je H s halogenaromatickou sloučeninou jakoje 2-chíorpyridin, výhodně v přítomnosti báze, například triethylaminu, následovanou redukcí redukčním činidlem, například tetrahydridohlinitanem lithným.

Sloučeniny vzorce XXI , ve kterých G je H, mohou být připraveny reakcí sloučeniny vzorce XXI , kde G je alkylová nebo arylalkvlová skupina, například benzyí, s dealkylačním činidlem, například 1-chlorethyl chloromravenčanem, následovanou štěpením karbaminanového meziproduktu.

Sloučeniny vzorce XX mohou být také připraveny reakcí sloučeniny vzorce XXI , ve které G je amin chránící skupina, například benzyl, s redukčním činidlem, například tetrahydridohlinitanem lithným, následovanou odstraněním chránící skupiny, například reakcí s kyselinou mravenčí v přítomnosti katalyzátoru paladia na uhlí

Sloučeniny vzorce VI mohou být připraveny redukcí sloučeniny vzorce XXII k₂nco ch₂

N“T

X X II

X ' s redukčním činidlem, například komplexem boran - dimethylsulfid, nebo tetrahydridohlinitanem lithným.

Sloučeniny vzorce XXII , ve kterých je celkový počet uhlíkových atomů v X a X' v množství do 4, a ve kterých T je aromatická skupina, která neobsahuje dusíkové atomy, mohou být připraveny redukcí sloučeniny vzorce XXIII k₂nco ch

X X III ve které T je aromatická skupina, která neobsahuje dusíkové atomy, s redukčním činidlem, například mravenčanem amonným nebo vodíkem v přítomnosti katalyzátoru paladia na uhlí

Sloučeniny vzorce XXIII mohou být připraveny vytěsněním

2,4-dinitroanilinu ze sloučeniny vzorce XXIV

X X IV reakcí se sloučeninou vzorce XXV

T — NH, XXV ve které T je aromatická skupina, jenž neobsahuje dusíkové atomy.

22.

Sloučeniny vzorce XXIV mohou být připraveny reakcí 2,4 dinitrochlorbenzenu se sloučeninou vzorce XXVI ₂NCOCH₂)_nT

XXVI

Sloučeniny vzorce VII, ve kterých Z je toluen-4-sulfonyloxy, mohou být připraveny reakcí sloučeniny vzorce XXVII

XX v il s toluen-4-sulfonyl chloridem, výhodně za přítomnosti báze, například pyridinu.

Sloučeniny vzorce XXVII , ve kterých U je (CH₂)_m+1 , mohou být připraveny redukcí sloučeniny vzorce XIV, ve které L je alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, a m je 0,1 nebo 2, s redukčním činidlem, například tetrahydridohlinitanem lithným.

Sloučeniny vzorce XXVII , ve kterých A a B jsou oba -O- , R₂, R3, a R₄ jsou všechny H, a U je methylen, mohou být připraveny reakcí sloučeniny vzorce XXVIII

CH₂

CH — CH₂Z

XXVIII ve které Z je odstupující skupina, například chloro nebo toluen-4sulfonylo.xy, se sloučeninou vzorce X ve vhodném rozpouštědle, například vodě nebo dimethylformamidu za přítomností báze, například hydroxidu sodného. Pokud se použije enantiometricky čistá forma sloučeniny vzorce XXVIII, například (R)-glycidol-0-toluen-4-sulfonát, může být připraven jeden samotný enantiomer sloučeniny vzorce XXVII.

Sloučeniny vzorce XXVII, ve kterých A a B jsou oba -O-, U je methylen, R₂, Rj, a R₄ jsou všechny H, a Rj je alkoxyskupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, mohou být připraveny alkylací odpovídající sloučeniny vzorce XXVII, ve které Ri je hydroxy, reakcí s alkylačním Činidlem, například methyljodidem, za přítomnosti báze, například hydroxidu sodného.

Sloučeniny vzorce XXVII , ve kterých A a B jsou oba -0-, U je methylen, R₂ je alkyl a Rj a R₄ jsou H, mohou být připraveny reakcí sloučeniny vzorce XXIX

OK

X X IX ock₂cor₂ s činidlem vhodným pro konverzi karbonylových sloučenin na epoxidy, například dimethylsulfoxonium methylid.

Sloučeniny vzorce XXIX mohou být připraveny reakcí sloučeniny vzorce X s halogenmethylketonem, například C1CH₂COR₂', v přítomnosti báze, například uhličitanu draselného.

Sloučeniny vzorce XXVII, ve kterých A a U jsou methylen, B je -0-, a R_; je H, mohou být připraveny redukcí sloučeniny vzorce XXX

XXX

co₂H s redukčním Činidlem, například komplexem boran - dimethylsulfid.

Sloučeniny vzorce XXX mohou být připraveny redukcí sloučeniny vzorce XXXI

XXXI

ve které L je H, s redukčním činidlem, například vodíkem, za přítomnosti katalyzátoru paladia na uhlí .

Sloučeniny vzorce XXXI, kde L je H, mohou být připraveny kysele či zásadtě katalvzovanou hydrolýzou sloučeniny vzorce XXXI, ve které L je alkylová skupina obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů.

Sloučeniny vzorce XXXI, kde L je alkylová skupina, mohou být připraveny reakcí sloučeniny vzorce XXXII

CHO

X X X II

OH se sloučeninou vzorce XXXIII

2?

r₃ .co₂l \_X

R₄ ^/Z XXXIII ve které L je alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, za přítomnosti báze, například 1,4-diazabicyklo [2.2.2J oktanu (DABCO).

Sloučeniny vzorce XXXII mohou být připraveny reakcí sloučeniny vzorce XXXIV

X X X IV

O -M ve kterých M je O-chránící skupina, například 1-ethoxyethyl skupina, s metalačním činidlem , například n-butyllithiem, následovanou ťormylačním činidlem, například dimethylformamidem.

Sloučeniny vzorce XXVII, ve kterých A, B a U jsou methylen a R_:, R₃ a R₄ jsou H, mohou být připraveny redukcí sloučeniny vzorce XXXV co₂h

XXXV s redukčním činidlem, například komplexem boran - dimethylsulfid.

Sloučeniny vzorce XXXV mohou být připraveny Birch-redukcí sloučeniny vzorce XXXVI

XXXVI

s, například, lithiem v kapalném amoniaku.

Sloučeniny vzorce XXXVI mohou být připraveny reakcí sloučeniny vzorce XXXVII «1>_S

X X X V II s metalačním činidlem, například n-butyllithiem, následovaným oxidem uhličitým, následuje okyselením meziproduktu solí karboxylové kyseliny.

Sloučeniny vzorce VIII mohou být připraveny oxidací sloučeniny vzorce XXVII, ve které U je methylen, vhodným oxidačním činidlem, například pyridinium chlorchromanem, nebo redukcí sloučeniny vzorce XIV, kde m je 0, s vhodným redukčním činidlem, například bis (2methoxyethoxy) tetrahydridohlinitanem sodným v rozpouštědle, například toluenu.

Sloučeniny vzorce XIV, ve kterých A a B jsou oba -O- , mohou být připraveny reakcí sloučeniny vzorce XXXVIII

R3~C-CR2~CH₂)ír~-CO₂L

XXXV III r₄ ve které Y je odstupující skupina, například bromo-, a L je alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, se sloučeninou vzorce X, za přítomnosti báze, například uhličitanu draselného.

Sloučeniny vzorce XIV, ve kterých A je methylen, B je -0-, m je O, R₂ je H, a L je alkylskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, může být připravena redukcí sloučeniny vzorce XXXI, ve které L je alkylskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, s vhodným redukčním činidlem, například vodíkem v přítomnosti katalyzátoru paladia na uhlí

Sloučeniny vzorce XIV, ve kterých A a B jsou oba methylen, m je O, R₂ je H, a L je alkylskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, mohou být připraveny esterifikací sloučeniny vzorce XXXV alkoholem vzorce LOH, výhodně v přítomnosti kyselého nebo zásaditého katalyzátoru.

Sloučeniny vzorce I, ve kterých Q je skupina vzorce lib, mohou být připraveny reakcí sloučeniny vzorce XXXIX *2

s halogenaromatickou sloučeninou, například 2-halogenpyridinem jako je

2-chlorpyridin, výhodně za přítomnosti báze, například uhličitanu draselného.

Sloučeniny vzorce I, ve kterých Q je skupina vzorce lib ,mohou být připraveny reakcí sloučeniny vzorce VII, ve které Z je odstupující skupina, například toluen-4-sulfonyloxy se sloučeninou vzorce XL

RjNH —V'—NH.T XL výhodně v přítomnosti báze, například uhličitanu draselného.

2ť

Sloučeniny vzorce XXXIX mohou být připraveny ze sloučeniny vzorce XLI

ve které E spolu s dusíkovým atomem, ke kterému je připojen, je cyklický imid, například ftalimid, kysele nebo zásaditě katalyzovanou hydrolýzou nebo štěpením činidlem, například hydrátem hydrazinu.

Sloučeniny vzorce XLI, ve které E spolu s atomem dusíku, ke kterému je připojen, je ftalimid, a R₃ je Η , mohou být připraveny reakcí sloučeniny vzorce III s halogenalkylovaným ftalimidem, například N-( 3- brompropyl) ftalimidem, výhodně za přítomnosti báze, například uhličitanu draselného.

Sloučeniny vzorce I, ve kterém Q je skupina vzorce líc mohou být připraveny reakcí sloučeniny vzorce XLII

^R4 s halogenaromatickou sloučeninou, například 2-halogenpvridinem, jako je 2-chlorpyridin, výhodně za přítomnosti báze, například triethylaminu.

Sloučeniny vzorce XLII , ve kterém R₅ je H, mohou být připraveny ze sloučeniny vzorce XLIII <w

V-N = D

X L III ve které D je chránící skupina, například 5-chlor-2-hydroxybenzyliden, kysele nebo zásaditě katalyzovanou hydrolýzou.

Sloučeniny vzorce XLIII mohou být připraveny reakcí sloučeniny vzorce XLIV

HN<^

V — N = D

XLIV

X' ve kterém D je chránící skupina, například 5-chlor-2-hydroxybenziliden, se sloučeninou vzorce VII, výhodně za přítomnosti báze, například triethylaminu.

Sloučeniny vzorce XLIV mohou být připraveny reakcí sloučeniny vzorce XLV

HN V — NH₂

XLV s chránícím činidlem, například 5 - chlorsalicylaldehydem.

Sloučeniny vzorce I, ve kterém Q je skupina vzorce líc, kde V je (CH₂)_n+t , kde n je 0,1 nebo 2, mohou být také připraveny reakcí sloučeniny vzorce XLVI

CH₂)_n—CONHT

XLVI s redukčním činidlem, například boran - dimethylsulfidovým komplexem.

Sloučeniny vzorce XLVI mohou být připraveny reakcí sloučeniny vzorce XLVII

CH₂)_n-CO₂H

XLVII s činidlem tvořícím anhydrid, například ethyl chloromravenčanem, výhodně v přítomnosti báze, například triethylaminu, následovanou reakcí sloučeniny vzorce XXV.

Sloučeniny vzorce XLVII mohou být připraveny hydrolýzou sloučeniny vzorce XLVIII

ve které R_e je alkoxyskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, s bází, například hydroxidem draselným.

Sloučeniny vzorce XLVIII mohou být připraveny reakcí sloučeniny vzorce VII se sloučeninou vzorce XVI, ve které R₆ je alkoxyskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku.

Schopnost sloučenin vzorce I interakce s 5-hydroxytryptaminem (5-HT) je doložena následujícími testy, které stanovují schopnost sloučenin inhibovat tritiovaný ligand, který se váže k 5-HT receptorům in vitro a zejména k 5-HTi_A receptorům.

Hippocampalová tkáň z mozků samců Charles River CD krys vážící mezi 150 až 250 g byla homogenizována v ledovém pufru 50 mM TrisHC1 (pH 7.7) měřeno při 25 °C, 1:40 hmot./obj.) a zahuštěna odstředěním v 30,000 g při 4 °C po 10 min. Peleta byla rehomogenizována v tomtéž pufru, inkubována při 37 °C po dobu 10 min. a odstřeďována v 30,000 g při 4°C po dobu 10 min. Finální peleta byla resuspendována v 50 mM Tris-HCl pufru (pH 7,7), který obsahoval 4 mM CaCl₂, 0,1 % L askorbové kyseliny a 10 μΜ pargylin hydrochloridu (ekvivalentní 6,25 ml vlhké hmotnosti tkáně / ml ) a okamžitě byla použita ve vazebné zkoušce. Alikvotní části ( 400 μΐ, ekvivalent k 2,5 mg hmotnosti vlhké tkáně / zkumavku ) této suspenze byly přidány do zkumavek obsahujících ligand ( 50 μΐ, 2 nM) a destilovanou vodu (50 μΐ, totální vazba) nebo 5-HT (50 μΐ, 10 μΜ, nespecifikovaná vazba) nebo testovanou sloučeninu ( 50 μΐ, při jednotlivé koncentraci 10”⁵ M nebo při 10 koncentracích ležících v rozmezí od 10 ’¹¹ - 10 '³ M ). Ligandem byl [³H] 8-hydroxy-2(dipropylamino) tetralin ([³H] 8 - OH - DPAT ) a směs byla inkubována při 25 °C po dobu 30 minut , inkubace byla ukončena rychlou filtrací.

Filtry byly promyty ledovým Tris-HCl pufrem a usušeny. Filtry byly vsunuty do lékovek, byla přidána scintilační kapalina a změřena radioaktivita kapalinovým scintilačním štěpením. Procentické zastoupení specifické vazby ligandu označené tritiem bylo vypočteno pro jednotlivou koncentraci (10‘⁶ M) testované sloučeniny. Byly stanoveny křivky posunu pro tyto sloučeniny, které vytěsnily > 50 % specifických vazeb z tritiovaného ligandu při použité koncentraci sloučeniny 10'⁶M. Z křivky byla získána koncentrace pro 50 % inhibici specifických vazeb (IC_J0) · Inhibiční koeficient Ki byl poté vypočten za použití vzorce

Ki= IC50

-r ([ ligand ] / K_D ) ve kterém [ligand] značí koncentraci použitého tritiovaného ligandu a K_D je rovnovážná disociační konstanta ligandu.

Schopnost sloučeniny vzorce I interakce s místy navázaného adrenoceptoru byla demonstrována následujícím testem, který stanovil schopnost sloučenin inhibovat tritiovaný ligand vázaný na adrenoceptory in vitro, a zejména a! adrenoceptory.

Celá kortikální tkáň mozků samců Charles River CD krys vážící mezi 150 - 250 g byla homogenizována v ledové 50 mM Tris - HCl, pH

7,6 (při 25 °C, 1:40 hmot./obj.) a odstředěna na 1000 g při 4 °C po dobu 10 minut. Supernatan byl odstředěn na 30,000 g při 4 °C po dobu 10 minut. Peleta byla rehomogenizována v 50 mM Tris-HCl, pH 7,6 (1:40 hmot./obj.) a odstředěna na 30,000 g při 4 ³C po dobu 10 minut. Konečná peleta byla resuspendována v 50 mM Tris-HCl, pH 7,6 ( ekvivalentní k 12,5 mg hmotnosti vlhké tkáně / ml) a bezprostředně použita při vazebné zkoušce. Alikvotní části ( 400 μΐ, ekvivalent k 5 mg vlhké hmotnosti tkáně / zkumavce) této suspenze byly přidány do zkumavky obsahující ligand ( 50 μΐ, 0,1 nM) a destilovanou vodu ( 50 μΐ, úplná vazba), nebo phentolamin (50 μΐ, 5 μΜ, nespecifikovaná vazba), nebo testovaná sloučenina ( 50 μΐ, při jedné koncentraci 10 ‘⁶ Μ , nebo při 10 koncentracích ležících v rozmezí od 10 ’ⁿ - 10 '^J M). Ligandem byl [ 7- methoxy -³H] prazosin a směs byla inkubována při 30 °C po dobu 30 minut předtím, než byla inkubace ukončena rychlou filtrací.

Filtry byly promyty ledovým Tris-HCl pufrem a usušeny. Filtry byly vsunuty do lékovek, byla přidána scintilační kapalina a změřena radioaktivita kapalinovým scintilacním štěpením. Procentické zastoupení specifické vazby ligandu označené tritiem bylo vypočteno pro jednotlivou koncentraci (1 O*⁶ M) testované sloučeniny. Byly stanoveny křivky posunu pro tyto sloučeniny, které vytěsnily > 50 % specifických vazeb z tritiovaného ligandu při použité koncentraci sloučeniny 10'^óM.

Z křivky byla získána koncentrace pro 50 % inhibici specifických vazeb (ICjo) · Inhibiční koeficient Ki byl poté vypočten za použití vzorce

IC50

- ([ ligand ] / K_D ) ve kterém [ligand] značí koncentraci použitého tritiovaného ligandu a K_D je rovnovážná disociační konstanta ligandu.

Schopnost sloučeniny vzorce I interakce s místy navázaného adrenoceptoru byla demonstrována následujícím testem, který stanovil schopnost sloučenin inhibovat tritiovaný ligand vázaný na adrenoceptory in vitro, a zejména na a> adrenoceptory.

Frontální kortikální tkáň mozků samců Charles River CD krys vážící mezi 150 - 250 g byla homogenizována v ledové 0,25 M sacharoze (1: 30 hmot./obj.) a odstředěna na 1,000 g při 4 °C po dobu 12 minut. Supernatan byl uložen do ledu a peleta byla rehomogenizována v 0,25 M sacharoze (1:15 hmot./obj.) a odstředěna na 850 g při 4 °C po dobu 12 minut. Kombinované supernatanty byly zředěny 5 mM Tris- HCl (pH 7,5) obsahující 0,5 M kyseliny ethylendiamintetraoctové (EDTA) upravené na pH 7,5 (při 25 °C) 1 M hydroxidem sodným na 1 : 80 (hmot./obj.), a odstředěny na 30,000 g při 4 °C po dobu 10 minut. Získaná peleta byla resuspendována v 5 mM Tris-HCl,( pH 7,5) obsahující 5,68 mM kyseliny L-askorbové a 5 mM EDTA upravené na pH 7,5 (při 25 °C) 1 M hydroxidem sodným, a odstředěna na 30,000 g po dobu 10 minut. Konečná peleta byla resuspendována v 50 mM Tris- HCl (pH 7,5) obsahující 5,67 mM kyseliny L-askorbové a 5 mM EDTA ( ekvivalentní k 12,5 mg hmotnosti vlhké tkáně / ml) a bezprostředně použita při vazebné zkoušce. Alikvotní části ( 400 μΐ, ekvivalent k 5 mg hmotnosti vlhké tkáně / zkumavce) této suspenze byly přidány do zkumavky obsahující ligand ( 50 μΐ, 1 nM) a destilovanou vodu ( 50 μΐ, úplná vazba), nebo phentolamin (50 μΐ, 5 μΜ, nespecifikovaná vazba), nebo testovaná sloučenina ( 50 μΐ, při jediné koncentraci 10 '⁶ Μ , nebo při 10 koncentracích ležících v rozmezí od 10 ^u - 10 *³ M). Ligandem byl tritiovaný idazoxan ( ( 1,4 - [ 6, 7 (n) - ³H] benzodioxan-2-yl) - 2 imidazolinhydrochlorid) a směs byla inkubována při 0 °C po 75 minutách předtím, než byla inkubace ukončena rychlou filtrací.

Filtry byly promyty ledovým Tris-HCl pufrem a usušeny. Filtry byly vsunuty do lékovek, byla přidána scintilační kapalina a změřena radioaktivita kapalinovým scintilačním štěpením. Procentické zastoupení specifické vazby ligandu označené tritiem bylo vypočteno pro jednotlivou koncentraci (10’^fi M) testované sloučeniny. Byly stanoveny křivky posunu pro tyto sloučeniny, které vytěsnily > 50 % specifických vazeb z tritiovaného ligandu při použité koncentraci sloučeniny 10'⁶M. Z křivky byla získána koncentrace pro 50 % inhibici specifických vazeb (IC₅₀) . Inhibiční koeficient Ki byl poté vypočten za použití vzorce

IC50

Ki 1 + ([ ligand ] / K_D ) ve kterém [ligand] značí koncentraci použitého tritiovaného ligandu a K_D je rovnovážná disociační konstanta ligandu.

Schopnost sloučeniny vzorce I interakce s dopaminovými receptory byla demonstrována následujícím testem, který stanovuje schopnost sloučenin inhibovat tritiovaný ligand vázaný na dopaminové receptory in vitro, a zejména na D2 dopaminové receptory.

Rýhovaná tkáň mozků samců Charles River CD krys vážící mezi 140 - 250 g byla homogenizována v ledovém 50 mM Tris- HC1 pufru (pH 7,7 měřeno při 25 °C ) a odstředěna na 40,000 g po dobu 10 minut. Peleta byla resuspendována v trojsolném pufru ( 50 mM Tris-HCl pufr obsahující 120 mM NaCl, 5 mM KC1, 2 mM CaCl₂ a 1 mM MgCl₂ s přídavkem 6 mM kyseliny askorbové, pH 7,7 naměřeno při 25 °C ), a opět odstředěna na 40,000 g po dobu 10 minut. Finální peleta byla uložena při -80 °C. Před každým testem byla peleta resuspendována v trojsolném pufru ( ekvivalent ke 2 mg vlhké hmotnosti / ml). Alikvotní části ( 720 μΐ, ekvivalent k 1,44 mg hmotnosti vlhké tkáně / zkumavce) této suspenze byly přidány do zkumavek obsahujících ligand ( 40 μΐ, 1 nM) a trojsolný pufr ( 40 μΐ, totální vazba) nebo spiroperidol ( 40 μΐ, 10 nM, nespecifikovaná vazba) nebo testovaná sloučenina ( 40 μΐ, při jednotlivé koncentraci 10⁵ M nebo při 6 koncentracích v rozmezí 10*ⁿ 10¹ M). Ligandem byl tritiovaný (S)-sulpirid a směs byla inkubována při 4 ^SC po 40 minut, poté byla inkubace ukončena rychlou filtrací.

Filtry byly promyty ledovým Tris-HCl pufrem a usušeny. Filtry byly vsunuty do lékovek, byla přidána scintilační kapalina a ponechána 20 hodin než byla stanovena scintilační spektrofotometrie. Procentické zastoupení specifické vazby ligandu označené tritiem bylo vypočteno pro jednotlivou koncentraci (10'⁶ M) testované sloučeniny. Byly stanoveny křivky posunu pro tyto sloučeniny, které vytěsnily > 50 % specifických vazeb z tritiovaného ligandu při použité koncentraci sloučeniny 10'⁶M. Z křivky byla získána koncentrace pro 50 % inhibici specifických vazeb (IC_}o) . Inhibiční koeficient Ki byl poté vypočten za použití vzorce

IC50

Ki = ’ ([ ligand ] / K_D ) ve kterém [ligand] značí koncentraci použitého tritiovaného ligandu a K_D je rovnovážná disociační konstanta ligandu.

Hodnoty Kj získané ve výše uvedených testech na 5-HT_1A , αχ , a₂ a D₂ vázaných pro každý z finálních produktů v Příkladech 1 až 32 jsou uvedeny v následující Tabulce I.

V některých případech není možné stanovit nebo odhadnout K; , a hodnota Ki je udána jako ( > ) jež bude získána při použití výše uvedeného vzorce při nejvyšší koncentraci, která přemístí < 50 % ligandu.

Tabulka 1

V Tabulce I označují „%“ procentická přemístění při 10'⁶ M.

TABULKA I

Ki (nM) hodnota pro

číslo	5-HT_1a	^a2	^d2	^al
1	14	31	15.6	23.9
2	7.7	394	19	78
3	1.9	86	45.3	38
4	. 3.8	30	35.8	13
5	22.6	50	29	79
6	252	92%	8.5	3-7
7	96%	72%	26.1	94%
8	13.8	70	110	14
. 9	3.2	>500	46.4	34
10	7.7	>500	310	339
11	14.7	>500	12.9	31
12	97%	66%	39.2	89%
13	100%	66%	22.6	93%
14	37%	>500	63.9	57%
15	97%	94%	68.7	94%
16	93%	64%	35.6	94%
17	99%	>500	4.3	93%
18	7	242	53.9	35
19	93% ·	96%	23.9	98%
20	32%	91%	26.6	94%
21	74%	>500	104%	>500
22	95%	63%	43.5	71%
23	92%	75%	43.0	92%
24	97%	>500	81.3	>500
25	101%	96%	20.9	99%
26	33%	>500	82.5	>500
27	94%	>500	61.7	58%
28	94%	>500	25.1	>500

Příklady provedení

Vynález je ilustrován následujícími příklady provedení, které jsou však pouze příkladnými provedeními. Finální produkt každého z těchto příkladů byl charakterizován jedním nebo více následujícími způsoby : kapalinovou - plynovou chromatografií, vysoce výkonnou kapalinovou chromatografií, elementární analýzou, nukleární magnetickou rezonanční spektroskopií a infračervenou spektroskopií.

Příklad 1

Směs chlorpyrazinu (14,3 g), l-( piperid-4-yl) methylaminu (14,25 g), uhličitanu sodného (11,4 g) a 3-methyl 1-butanolu (lOOml) se míchá a zahřívá pod zpětným chladičem 64 hodiny, ochladí se na teplotu okolí a zfiltruje. Rozpouštědlo se odstraní za vakua a zbytkový olej se destiluje za vzniku 1-[1- (pvrazin -2-vl) piperid -4-vl ] methylaminu jako bledě žlutého oleje (16,2 g), b.v. 136-160 °C při 0,6 mbar.

Roztok toluen-4-sulfonyl chloridu ( 60.25 a) v pyridinu (75 ml) se přidá po kapkách při 20 °C do míchaného roztoku 1- (1,4- benzodioxan2- yl) methanolu (50 g) v pyridinu (100 ml) a směs se míchá při teplotě okolí 18 hodin, poté se nalije do nadbytku ledu a kyseliny chlorovodíkové (5M). Získaný výtěžek se spojí filtrací, dobře se promyje vodou a suší ve vakuu . Získá se l,4-benzodioxan-2-ylmethyltoluen -4-sulfonát jako skoro čistě bílá tuhá látka (82,3 g), b.t. 75-78 °C.

Směs pevné látky (6,4 g), 1- [l-(pyrazin -2-yl) piperid-4-yl] methylaminu ( 3,8 g), uhličitanu draselného( 50 g), jodidu draselného (0,05 g) a acetonitrilu (50 ml) se míchá a zahřívá pod zpětným chladičem 70 hodin, potom se ochladí na teplotu okolí a zfiltruje se. Pevná látka se promyje malým množstvím methanolu, a filtrát a promývací kapaliny se spojí. Rozpouštědla se odstraní ve vakuu a zůstane olej. Olej se rozmíchá s etherem a roztok se zfiltruje. Rozpouštědlo se odstraní ve vakuu za vzniku oleje (6,2 g), který se čistí kuličkovou destilací. Získaný olej (4g) má b.v. ~ 220 °C při 0,13 mbar. Olej se rozpustí v methanolu a roztok se saturuje chlorovodíkem. Rozpouštědlo se odstraní ve vakuu, získaná pryskyřice se rozpustí v horkém ethanolu ( 25 ml) a ochladí ledem za vzniku žluté pevné látky ( 4g ), která se spojí filtrací a suší ve vakuu. Pevná látka se rozpustí ve vodě a roztok se promyje ethylacetátem a alkalizuje přídavkem vodného roztoku hydroxidu sodného (5M). Volná báze se extrahuje do ethylacetátu a extrakty se suší na síranu hořečnatém. Rozpouštědlo se odstraní ve vakuu, získá se olej ( 2,55 g ), který se čistí za sníženého tlaku mžikovou chromatografií na silice za použití směsi etheru a methanolu jako eluantu v poměru 9:1. Příslušné frakce se spojí, rozpouštědlo se odstraní ve vakuu a získá se bezbarvý olej ( 2g ). Olej se rozpustí v ethanolu ( 50 ml ) a roztok se nasytí chlorovodíkem za vzniku pevné látky, která se spojí filtrací a suší ve vakuu při 80 °C. Získaný N(l,4-benzodioxan-2-ylmethyl)-l-[l-(pyrazin-2-yi)piperid-4- yljmethylamin 1.4 hydrochlorid je pevná žlutá látka (1,4 g) , b.t. 242 -245 °C.

Příklad 2

Směs pyridin-4-karboxamidu ( 8 g ) a 2,4-dinítrochlorbenzenu ( 40 g ) se zahřívá na 95 °C po dobu 1 hodiny, ochladí se, a vysráží se ve směsi methanol ( 60 ml ) a ether ( 600 ml). Kalová voda se odstraní dekantací, a pevný zbytek se vysráží dvakrát ve stejné směsi rozpouštědel.

Pevný zbytek se potom vaří s methanolem ( 100 ml ), následuje ochlazení, a produkt se spojí filtrací a suší se ve vakuu. Získaný 4karbamovl-1- (2,4-dinitrofenyl) pyridiniutnchlorid je prášek hnědožluté barvy ( 15,35 g) , b.t. 236-238°C (dec).

Směs 4-karbamoyl-l-(2,4-dinitrofenyl)-pyridiniumchloridu (13,6 g ), 2-methoxyanilinu (10 ml ) a methanolu ( 500 ml ) se míchá při teplotě okolí po dobu 16 hodin, rozpouštědlo se odstraní ve vakuu. Přidá se ether obsahující malé množství acetonu, a směs se zahřívá pod zpětným chladičem, dokud není ukončeno tuhnutí produktu. Produkt se spojí filtrací a získaný 4-karbamoyl-l-(2-methoxyfenyl)-pyridiniumchlorid je žlutá pevná látka (11,5 g ), b.t. 229-230 °C (dec).

Směs 4-karbamoyl-l-(2-methoxyfenyl)-pyridiniumchloridu ( 10,3 g ), katalyzátoru 10 % paladia na uhlí ( 10 g), mravenčanu amonného ( 20 g ) a methanolu ( 200 ml ) se míchá při okolní teplotě 20 minut, potom se zahřívá pod zpětným chladičem 3 1/2 hodiny. Ochlazená směs se filtruje, rozpouštědlo se odstraní ve vakuu a získá se modro - šedá pevná látka (

8,8 g ).

Vzorek modro-šedé pevné látky ( 0,75 g ) se míchá s horkou vodou, vzniklý pevný produkt spojený filtrací se suší ve vakuu a krystalizuje z 2-propanolu a poskytuje šedou pevnou látku [A] ( 0,13 g), b.t. 176-180 ²C.

Zbytek modro-šedé pevné látky ( 8,05 g ) se suspenduje ve vodě a produkt se extrahuje ethylacetátem ( 5 χ lOOml ). Extrakty se promývají vodou, suší se nad síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odstraní ve vakuu za vniku světle hnědé pevné látky ( 5,0 g ) , b.t. 167 - 172 °C, která se krystalizuje z 2- propanolu ( 60 ml ), a získá se světle hnědá pevná látka [B] ( 2,5 g ), b.t. 176-180 °C.

KrvstalizaČní tekutiny se odpaří a zbytky krystalizované z 2propanolu ( 10 ml ) poskytnou světle hnědou pevnou látku [C], ( 0,5 g ), b.t. 176-180 °C.

[A] , [B ], a [ C] byly spojeny k získání celkového výtěžku 1(2-methoxyfenyl )piperidin-4- karboxamidu (3,1 g).

Boran -dimethvlsulfidový komplex ( 10 M roztok v dimethylsulfidu, ml) se přidá po kapkách při 15 - 20 ° C pod dusíkem k míchanému roztoku 1 -(2-methoxyfenyl) piperidin-4-karboxamidu ( 2,6 g ) v tetrahydrofuranu ( 25 ml ) a míchaná směs se zahřívá pod refluxem 6 hodin. Směs se ponechá stát v klidu při teplotě okolí 16 hodin, potom se ochlazuje pomalým dávkováním po kapkách nadbytku ledu a vody. Vodná směs se okyselí přídavkem kyseliny chlorovodíkové ( 5M ), realkalizuje přídavkem vodného roztoku hydroxidu sodného ( 5M ), produkt se poté extrahuje do etheru. Extrakty se promývají vodou, potom se produkt extrahuje do kyseliny chlorovodíkové ( 5M, 2 x 100 ml, plus 50 ml ). Kyselé extrakty se neutralizují přídavkem vodného roztoku hydroxidu sodného (5M) a produkt se extrahuje do etheru. Extrakty se suší nad síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odstraní ve vakuu, přičemž získaný olej ( 1,05 g ) se chromatografuje na silice za použití směsi etheru a methanolu v poměru 9 : 1 jako eluantu pro odstranění vedlejších produktů. Silika se potom suspenduje v methanolu a směs se zahřívá pod refluxem 10 minut, nechá se ochladit se a zfiltruje. Rozpouštědlo se odstraní ve vakuu, a získá se l-[l-(2-methoxyfenyl) piperid-4-yl] methylamin jako olej ( 0,65 g ).

Směs l-[l-(2-methoxyfenyl) piperid-4-yl]methylaminu ( 0,65 g ), l,4-benzodioxan-2-ylmethvltoluen-4-sulfonátu ( 0,95 g, připraven za podmínek podobných jako v příkladu I ),uhličitanu draselného (0,8 g ), jodidu draselného ( 0,01 g) a acetonotrilu ( 20 ml ) se míchá a zahřívá pod zpětným chladičem 20 hodin a poté se zfiltruje.

Rozpouštědlo se odstraní za vakua a vzniklý olej ( 1 g ) se čistí mžikovou chromatografu na silice za použití směsi etheru a metanolu v poměru 9 : 1 jako eluantu. Příslušné frakce se spojí a rozpouštědlo se odstraní ve vakuu za vzniku oleje ( 0,6 g ). Olej se rozpustí v etheru a roztok saturovaný chlorovodíkem poskytuje pevný podíl, který byl spojen filtrací a suší se ve vakuu za vzniku N-(l,4-benzodioxan-2-ylmethyl ) -1[ 1 -(2-methoxyfenyl) piperid-4-y 1] methylamin dihydrochloridu jako bílé pevné látky (0,5 g), b.t. 219-223 °C.

Příklad 3

Míchaná směs 2,3-dichlorpyridinu (20 g ), 1-(piperid-4yl)methvlaminu ( 30 g ), uhličitanu sodného ( 30 g ) a

3-methyl-l- butanolu ( 100 ml ) se zahřívá při 95 ⁰ po dobu 16 hodin, poté se ochladí na teplotu okolí, zředí se ethylacetátem ( 200 ml ), a zfiltruje se. Rozpouštědlo se odstraní ve vakuu, a zbytkový olej dává po destilaci l-[l-(3-chloropyrid-2 yl-) piperid-4-yl] methylamin jako bezbarvý olej (22,2 g), b.v. 115-140 ⁰ C při 0,13 mbar.

Smíchaná směs oleje ( 3,5 g ), 1,4- benzodioxan-2-ylmethyltoluen4-sulfonátu ( 5 g, připravený podobným způsobem jako je popsáno v Příkladu I ), uhličitanu draselného ( 10 g) a acetonitrilu (50 ml ) se zahřívá pod refluxem 24 hodiny, rozpouštědlo se odstraní ve vakuu, a zbytek se zředí ethylacetátem (100 ml ). Získaná suspenze se zfiltruje, rozpouštědlo se odstraní ve vakuu za tvorby hnědého oleje ( 6,6 g ), který se čistí mžikovou chromatografií na silice použitím směsi etheru a methanolu v poměru 9 : 1 jako eluantu. Příslušné frakce se spojí a rozpouštědla odstraněná ve vakuu poskytnou dva výtěžky produktu :

světle žlutý olej ( 2,2 g ) a světle žlutý olej ( 2,2 g ).

(1) se rozpustí v etheru ( 50 ml ) a roztok se saturuje chlorovodíkem. Získaná pevná látka se spojí filtrací, promyje se etherem a suší se va vakuu při teplotě okolí za vzniku bílé pevné hmoty ( 2,0 g ), b.t. 241 - 243 °C ( smrštění ~ 220 °C ).

(2) se zpracuje obdobně za vzniku bílé pevné látky ( 1,9 g ), b.t. 250 - 252 °C ( smrštění ~ 220 °C).

Dva výtěžky pevné látky se spojí a suspendují ve směsi ethanolu ( 20 ml ) a ethylacetátu ( 20 ml ). Směs se zahřívá pod refluxem po dobu 5 minut, nechá se chladit při teplotě okolí, pevné části se spojí filtrací, promyjí se ethylacetátem a suší ve vakuu při 60 °C. Získá se N-( 1,4benzodioxan - 2-ylmethyt) -l-[l-( 3-chloropyrid - 2-v l)piperid-4-y 1] methylamin jako bílá tuhá látka ( 3 g ), b.t. 251 - 253 °C ( smrštění ~ 230 °C ).

Přiklad 4

Roztok l-(piperid -4-yl)methylaminu ( 2,15 g ) v ethanolu ( 20 ml) se přidá do roztoku 4-chlorquinazolinu ( 3,1 g ) a triethylaminu ( 6 ml ) v ethanolu ( 50 ml ). Směs se míchá při teplotě okolí po dobu 100 minut, potom se produkt spojí filtrací, promyje se malým množstvím ethanolu a suší se ve vakuu pří 60 °C, čímž se získá pevná látka ( 3g ), b.t. 226 227 °C. Látka se rozmělní v horkém ethylacetátu ( 100 ml ) a získané pevné části se spojí filtrací, suší se ve vakuu při 60 °C za vzniku 1 - [1(quinazolin-4-yl) piperid - 4-yl] methylaminhydrochloridu jako bílé pevné látky ( 2,8 g ), b.t. 231 - 232 °C.

Roztok látky ( 1,2 g ) ve vodě ( 250 ml ) se alkalizuje přídavkem vodného rotoku hydroxidu sodného ( 5 M ) a volná báze se extrahuje do etheru. Extrakt se vysuší síranem hořečnatým, rozpouštědlo se odstraní ve vakuu a zůstane olej ( 1 g ).

Směs oleje ( 1 g ), l,4-benzodioxan-2-ylmethyltoluen -4-sulfonátu ( 1,3 g, připravený podobným způsobem jako je popsáno v Příkladu 1 ), uhličitanu draselného ( l,lg ) a acetonitrilu ( 15 ml ) se míchá a zahřívá pod refluxem po dobu 64 hodiny, poté se ochladí a zfiltruje. Pevné zbytky se promyjí etherem a filtrát a výplachy se spojí. Rozpouštědlo se odstraní ve vakuu a zůstane oranžový olej, který se vyčistí za sníženého tlaku mžikovou chromatografií na silice za použití směsi etheru a methanolu v poměru 9 : 1 jako eluantu.

Příslušné frakce se spojí , rozpouštědla se odstraní ve vakuu a zbylý olej se rozpustí v etheru. Roztok se saturuje chlorovodíkem za vzniku pevné látky, která se spojí filtrací a suší ve vakuu. Získá se bílá pevná látka ( 1 g ), b.t. 90 - 150 °C.

Získaná látka se rozpustí v ethanolu, roztok se saturuje chlorovodíkem a rozpouštědlo se odstraní ve vakuu. Zbytek se rozpustí v minimálním množství horkého 2-propanolu a roztok se ponechá při okolní teplotě ochladit, načež se vyloučí směs bílé pevné látky a pryskyřice.

Směs se opatrně zahřívá a roztírá, až je všechna hnědá pryskyřice přeměněna na bílou pevnou látku. Směs se ochladí, hmota se spojí filtrací, promyje se etherem a suší se ve vakuu. Získá se N- ( 1,4benzodioxan-2-ylmethyl )-1-(1-( quinazolin-4-yl ) piperid-4-yl ] methylamindihydrochlorid jako bílá pevná látka ( 0,6 g ), b.t. 210-216 °C.

Příklad 5 «

Směs 2-chlorpyridinu ( 19,4 g ), 1 -(piperid-4-yl) methylaminu ( 14,25 g ), uhličitanu sodného ( 11,4 g ) a 3-methyl-l- butanolu ( 100 ml ) se míchá a zahřívá pod refluxem po dobu 16 hodin a poté se zfiltruje. Rozpouštědlo se odstraní ve vakuu a zůstane olej, který se destiluje za vzniku 1- [ 1- (pyrid -2- yl) piperid-4-yl ] methylaminu jako světle žlutého oleje ( 5,65 a ). b.v. 126 - 130 °C při 0,6 mbar.

Směs oleje ( 3,4 g ), l,4-benzodioxan-2-ylmethyltoluen-4-sulfonátu ( 5,7 g, připravený podobným způsobem jako je popsáno v Příkladu 1 ), uhličitanu draselného ( 4,5 g ) a acetonitrilu ( 45 ml ) se míchá a zahřívá pod refluxem po dobu 48 hodin a poté se zfiltruje. Rozpouštědlo se odstraní ve vakuu a zůstane olej, který se čistí za sníženého tlaku mžikovou chromatografií na silice za použití směsi etheru a methanolu v poměru 9 : 1 jako eluantu. Příslušné frakce se spojí a rozpouštědla se odstraní ve vakuu a zůstane olej. Olej se rozpustí v etheru a roztok se saturuje chlorovodíkem za vzniku pevných částí, které se spojí filtrací, promyjí se etherem a suší ve vakuu. Získá se N- ( 1,4-benzodioxan-2ylmethyl )-1-( 1- ( pyrid-2-yl ) piperid-4-yl ] methylamindihydrochlorid jako bílá pevná látka ( 3,65 g ), b.t. 217-228 °C.

Příklad 6

Směs 8-hydroxy -1,4-benzodioxan -2- ylmethanolu ( 10 g, připravený za podobných podmínek , jako je popsáno v patentu US

3101354 ), hydroxidu sodného ( 2,2 g ) a vody ( 150 ml ) se míchá po dobu 30 minut, potom se ochladí na 0 °C. Po kapkách se přidá methyljodid ( 3,42 ml ), potom se směs zahřívá na 80 °C a míchá po dobu 4 hodin. Směs se ochladí na teplotu okolí a míchá se 16 hodin. Produkt se extrahuje ethylacetátem ( 2 χ 100 ml ), spojené extrakty se promyjí nasyceným roztokem thiosíranu sodného ( 2 χ 200 ml ), vysuší se síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odstraní ve vakuu. Výtěžek je pevná látka ( 6,89 g ) l-( 8-methoxy-l,4- benzodioxan - 2-yl) methanol.

Roztok toluen - 4-sulfonylchloridu ( 5,84 g ) v pyridinu (10 ml ) se přidá po kapkách při 10 - 15 °C do roztoku l-( 8-methoxy-l,4benzodioxan-2-yl) methanolu ( 5,0 g ) v pyridinu ( 30 ml ) a směs se míchá při teplotě okolí po dobu 20 hodin. Směs se nalije do přebytku ledu a zředěné kyseliny chlorovodíkové. Získaná pevná látka se spojí filtrací, promyje se vodou a suší se ve vakuu. Získá se 8 -methoxy-1,4benzodioxan-2-ylmethyltoluen 4-sulfonát jako bílá pevná látka ( 6,61 g ), b.t. 66 - 68 °C.

1- (2-methoxyfenyl) piperidin -4-karboxamid ( 12,53 g, připravený obdobným způsobem, jako je popsáno v Příkladu 2 ) se přidá po částech do míchané suspenze tetrahydridohlinitanu lithného (4,36 g ) v tetrahydrofuranu ( 900 ml ) pod dusíkem. Získaná směs se míchá při teplotě okolí po dobu 72 hodiny. Přidá se vodný roztok hydroxidu sodného ( 5 M, 5 ml ) a voda ( 5 ml ), a získaná pevná hmota se vyčistí filtrací. Rozpouštědlo se odstraní z filtrátu ve vakuu, zbytek se rozpustí v ethylacetátu ( 500 ml ). Organická vrstva se promyje vodou ( 2 χ 300 ml ), suší se se síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odstraní ve vakuu za vzniku hnědého oleje ( 13 g ). Olej se podrobí mžikové chromatografii na silice za použití směsi 1 : 1 ethylacetátu a methanolu jako eluantu k odstranění nečistot. Silikagel z kolony se poté suspenduje v metanolu a směs se zahřívá pod refluxem po 3 hodiny, zfiltruje se a rozpouštědlo se odstraní ve vakuu. Získá se 1- [ l-(2- methoxyfenyl) piperid-4-yl ] methylamin jako světle hnědý olej ( 4,8 g ).

Míchaná směs 8- methoxy -1,4- benzodioxan- 2-ylmethyltoluen -4sulfonátu ( 1,12 g), 1- [ l-(2- methoxyfenyl) piperid-4-yl ] methylaminu ( 0,7 g ), uhličitanu draselného ( 1 g ), a jodidu draselného ( katalytické množství ) v acetonitrilu ( 50 ml ) se zahřívá pod refluxem 120 hodin. Rozpouštědlo se odstraní ve vakuu a zbytky se rozpustí v ethylacetátu ( 100 ml). Roztok se promývá vodou ( 50 ml ) a produkt se extrahuje kyselinou chlorovodíkovou ( 5 M, 3 χ 70 ml ). Kyselé extrakty se spojí, promyjí etherem ( 50 ml ), alkalizují se přídavkem vodného roztoku hydroxidu sodného ( 5M ) a extrahují se ethylacetátem ( 3 χ 200 ml ). Organické extrakty se spojí, suší se nad síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odstraní ve vakuu. Získá se světle hnědý olej ( 0,85 g ). Olej se rozpustí v etheru ( 30 ml ) a chlorovodík probublává skrz roztok. Získaná pevná látka se spojí filtrací a bezprostředně se suší ve vakuu. Získá se N- (8- methoxy-l,4-benzodioxan 2- ylmethyl)-1-[ l-(2methoxyfenvl) piperid-4-yl ] methylamin dihydrochlorid jako bílá pevná látka ( 0,24 g ), b.t. 160 ⁰ C (dec).

Příklad 7

Na směs uhličitanu draselného ( 7,25 g ) a dimethylformamidu ( 200 ml) se působí ultrazvukem, dokud se tvoří zakalená jemná suspanze. Přidá se Katechol ( 5,8 g ) a (R)-glycidyltoluen -4-sulfonát ( 20 g), a získaná směs se míchá a zahřívá na 60 °C po dobu 36 hodin. Směs se nechá ochladit a potom se nalije do ledové vody ( 200 ml ) a produkt se extrahuje etherem ( 3 * 300 ml ). Spojené extrakty se promyjí solankou ( 3 χ 200 ml), suší se nad síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odstraní ve vakuu. Získá se bílá pevná látka ( 7 g ). Látka se krystalizuje ze směsi ethylacetátu a petroletheru ( b.v. 40 - 60 °C ), získá se (S)-l,4benzodioxan-2-ylmethanol jako bílá krystalická látka ( 3,47 g ).

Toluen-4-sulfonylchlorid ( 4.2 g) se přidá při -10 °C pod dusíkem k míchanému roztoku £S.)-l,4-benzodioxan-2-yImethanolu ( 3,3 g ) v pyridinu ( 50 ml ). Směs se ponechá ohřát na teplotu okolí a míchá se po dobu dalších 60 hodin, potom se nalije do ledové vody ( 200 ml ). Produkt se extrahuje do ethylacetátu ( 3 χ 200 ml ), extrakty se spojí, promyjí se zředěnou kyselinou chlorovodíkovou ( 100 ml ) a vodou (100 ml ), suší se nad síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odstraní ve vakuu. Získaný oranžový olej ( 5,84 g ), který za stání pomalu tuhne, se čistí krystalizací ze směsi etheru a petroletheru ( b.v. 40 - 60 °C ). Získají se dvě dávky bílé pevné krystalické látky ( 2,4 a 1,2 g ). Podíl 2,4 g se rekrystalizuje 3 krát z ethanolu, získávaná tuhá látka pokaždé obsahuje méně požadovaného (R)- izomeru produktu a je proto odstraňována. Matečná tekutina z těchto tří rekrystalizací nyní obsahuje přednostně požadovaný (R)- izomer produktu, proto se spojí, rozpouštědlo se odstraní ve vakuu a zbytek se rekrystalizuje z ethanolu. Výtěžkem jsou bílé krystaly (R)-l,4- benzodioxan-2-ylmethyltoluen-4-sulfonátu ( 1,2 g ), b.t. 105 - 107 °C.

Míchaná směs (R)-l,4- benzodioxan- 2-ylmethyltoluen -4sulfonátu ( 1,2 g), 1- [ l-(2- methoxyfenyl) piperid-4-yl ] methylaminu (

0,84 g, připravený za podobných podmínek jako je popsáno v příkladu 2), uhličitanu draselného ( 1 g ), a jodidu draselného ( katalytické množství) v acetonitrilu ( 50 ml ) se zahřívá pod refluxem 90 hodin. Rozpouštědlo se odstraní ve vakuu a zbytky se rozpustí v ethylacetátu ( 100 ml). Produkt se extrahuje kyselinou chlorovodíkovou ( 5 M, 3 χ 70 ml ) a extrakty se spojí a alkalizují přídavkem vodného roztoku hydroxidu sodného ( 5M ). Produkt se extrahuje ethylacetátem (3 χ 150 ml ) a spojené extrakty se promývají vodou (2 χ 100 ml ), suší se nad síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odstraní ve vakuu. Zbytek se čistí mžikovou chromatografií na silice za použití ethylacetátu jako eluantu. Příslušné frakce se spojí a rozpouštědlo se odstraní ve vakuu. Zůstane žlutý olej, který krystalizuje při stání. Produkt se poté rekrystalizuje z ethylacetátu za vzniku CS)-(-)-N- (1,4- benzodioxan -2-ylmethyl) -1- [ l-(2methoxyfenyl)- piperid-4-yl ] methylaminu jako světle hnědých krystalů ( 0,41 g ), b.t. 78 - 79 ° C, [ a ]“ -27.0° (c=1.0, CH₂C1₂).

Příklad 8 l,4-Benzodioxan-2- ylmethyltoluen-4-sulfonát ( 8 g, připravený za podobných podmínek jako jsou popsány v Příkladu 1 ), se přidá po částech po dobu 30 minut při teplotě 100 - 140 °C do roztoku N-[ 3(trifluormethyl) pyrid-2-yl ] ethandiaminu ( 4,9 g ) v xylenu (36 ml), směs se míchá při 140 °C po dobu 6 hodin, a nechá se stát při teplotě okolí 48 hodin.

Směs se nalije do vody ( 200 ml ) a produkt se extrahuje do dichlormethanu. Extrakty se promyjí vodou, suší se nad síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odstraní ve vakuu. Zůstane hnědý olej ( 7,4 g ), který se čistí za sníženého tlaku mžikovou chromatografií na silice použitím ethylacetátu jako eluantu. Příslušné frakce se spojí a rozpouštědlo se odstraní ve vakuu za vzniku dvou frakcí hnědého oleje ( 1,35 g , frakce 1, a 0.6 g, frakce 2 ).

Frakce 1 ( 1,35 g ) se rozpustí v etheru a roztok se saturuje chlorovodíkem za vzniku pevné látky, která se spojí filtrací, suspenduje se ve 2-propanolu, zahřívá se pod refluxem po dobu 5 minut, ochladí se, spojí se filtrací, promyje ethylacetátem a suší se ve vakuu při 45 °C za vzniku smetanové hmoty ( 1,4 g ), b.t. 220 - 224 °C.

Frakce 2 ( 0,6 g ) se rozpustí v etheru s chlorovodíkem za vzniku tuhé látky, která se spojí filtrací a suší se za vakua při 45 °C za vzniku hnědé pevné hmoty ( 0,7 g ). Hmota se suspenduje v ethylacetátu, zahřívá se pod refluxem po dobu 5 minut, ochladí se, spojí se filtrací, suspenduje v propan-2 -olu, zahřívá se pod refluxem 5 minut, ochladí se, spojí se filtraci, promyje se ethylacetátem a suší se ve vakuu při 45 °C za vzniku smetanové hmoty ( 0,55 g ), b.t. 220 - 224 ’C.

Dvě dávky pevné hmoty se sloučí, rozdrtí se na prášek a suší se ve vakuu .

Vzniklá hustá hmota je N- ( l,4-benzodioxan-2-ylmethyl) - Ν'- [ 3(trifluormethyl)-2-pyridil ) ] - ethandiamin dihydrochlorid (1,75 g ), b.t. 222 - 224 °C.

Přiklad 9

Dimethyisulfát ( 120 ml ) se přidá po kapkách při 70 °C pod dusíkem po dobu 1 hodiny za míchání ke směsi 1,6-dihydroxynaftalenu ( 100 g ), hydroxidu sodného ( 75 g ) a vody ( 600 ml ), a směs se míchá při 70 °C další 3 hodiny. Přidá se další dimethyisulfát (30 ml ) a směs se míchá při teplotě okolí po dobu 16 hodin, potom se zředí vodou ( 1000 ml ). Produkt se extrahuje etherem ( 3 χ 500 mí ) , extrakty se promyjí vodou ( 3 χ 500 ml), suší se nad síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odstraní vakuu. Zbytek se destiluje a získá se 1,6 - dimethoxynaftalen jako olej ( 95 g ), b.v. 100 - 130 °C při 0,6 mbar, který tuhne v klidu při okolní teplotě.

n-Butvilithium ( 2,5 M v hexanu, 220 ml ) se přidá po kapkách při 70 °C pod dusíkem za míchání ke směsi 1,6 -dimethoxynaftalenu ( 95 g ) v tetrahvdrofuranu (1000 ml ). Přidá se Ν,Ν,Ν',Ν'tetramethylethylendiamin ( 150 ml ) a směs se míchá při teplotě okolí po dobu 20 hodin, potom se ochladí na -20 °C a nalije do rozdrceného pevného oxidu uhličitého ( 500 g ). Když ustane šumění, směs se zředí vodou ( 1000 ml ), alkalizuje se přídavkem uhličitanu sodného ( 100 g ), promyje se etherem ( 2 χ 100 ml ) a okyselí se přídavkem koncentrované kyseliny chlorovodíkové. Produkt se extrahuje do ethylacetátu a extrakty se promyjí solankou, suší se nad síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odstraní ve vakuu. Zbytek krystalizuje z ethylacetátu za vzniku pevného podílu, který se spojí filtrací, suší se ve vakuu a mele za vzniku kyseliny 3,8-dimethoxy-2-naftoové jako smetanového prášku ( 45,6 g ), b.t. 151 153 °C. Koncentrováním kapaliny se vytěží druhý pódii kyseliny 3,8dimethoxy-2- naftoové ( 5,4 g ).

Lithium ( 1,2 g, 27 cm drát s průměrem 3,2 mm) se přidá v malých kouscích za míchání do směsi 3,8- dimethoxynaftoové kyseliny ( 5 g ), tetrahydrofuranu (45 ml), t-butanolu ( 10 ml ) a kapalého amoniaku ( 130 ml), dokud modrá barva není stálá 5 minut. Přidá se chlorid amonný (10 g ) a čpavek se nechá odpařit. Zbytek se okyselí přídavkem kyseliny chlorovodíkové ( 5 M ) a produkt se extrahuje do ethylacetátu. Extrakty se promyjí vodou, suší se nad síranem hořeČnatým a rozpouštědlo se odstraní ve vakuu. Zůstane žlutá pevná látka, která krystalizuje z vodného methanolu jako lesklé hnědožluté plátky kyseliny 8-methoxy-l,2,3,4tetrahydronaftalen-2-karboxylové ( 3,2 g ), b.t. 136 - 138 °C.

Výše uvedený způsob se opakuje za použití 3,8-dimethoxy-2naftoové kyseliny ( 46 g ), tetrahydrofuranu ( 400 ml ). t_- butanolu ( 100 ml ), kapalného čpavku ( 1200 ml ) a lithiového drátu (lig, 250 cm o průměru drátu 3,2 mm ). Získaný produkt je ve formě hnědožlutých plátků (29,35 g ).

Roztok kyseliny 8-methoxy-l,2,3,4-tetrahydronaftalen-2karboxylové ( 5 g ) v tetrahydrofuranu ( 50 ml ) se přenese do zpětného chladiče pod dusíkem, po kapkách se přidá komplex boran dimethylsulfid ( 10 M roztok v dimethylsulfidu, 5 ml ). Směs se poté zahřívá pod mírným refluxem po dobu 5 hodin, nechá se stát při teplotě okolí 16 hodin, potom se ochladí ledem a prudce se ochladí opatrným přídavkem vody. Směs se okyselí přídavkem 5 M kyseliny chlorovodíkové, zahřívá se pro odchod dimethylsulfidu, ochladí se. alkalizuje se přídavkm vodného roztoku hydroxidu sodného ( 5 M ), a produkt se extrahuje do ethylacetátu. Extrakty se promývají vodou, suší se nad síranem horečnatým a rozpouštědlo se odstraní. Zůstane 1- ( 8methoxy -1,2,3,4-tetrahydronaft - 2-yl ) methanol jako světle žlutý sirup (

3,8 g ), který pomalu tuhne při teplotě okolí.

Roztok toluen-4-sulfonylchloridu ( 1,3 g ) v pyridinu ( 1,4 ml ) se přidá po kapkách k míchanému roztoku l-( 8-methoxy -1,2,3,4tetrahydronaft- 2-yl ) methanolu ( 1,0 g ) v pyridinu ( 2,4 ml ) a směs se míchá při teplotě okolí po dobu 64 hodiny a potom při 35 - 52 °C po dobu 4 hodiny. Potom se směs se nalije do ledové vody a produkt se extrahuje do dichlormethanu. Extrakty se promyjí ledově chladnou kyselinou chlorovodíkovou ( 5 M ) a ledovou vodou, potom se suší nad síranem hořečnatým. Rozpouštědla se odstraní ve vakuu za vzniku oranžového oleje ( 1,15 g ).

Výše uvedený způsob se opakuje přídavkem roztoku toluen -4 sulfonylchloridu ( 2,75 g ) v suchém pyridinu ( 3,0 ml) do roztoku alkoholu ( 2,2 g ) v pyridinu ( 5,15 ml ). Směs se míchá po dobu 6 hodin při 35 - 50 °C, nechá se stát přes noc při teplotě okolí a zpracovává se jako výše za vzniku oranžového oleje ( 2,8 g ).

Oranžové oleje se spojí ( 3,95 g ) a rozpustí se v pyridinu ( 75 ml). Přidá se roztok toluen-4-sulfonylchloridu ( 4.1 g ) v pyridinu ( 4,5 ml ) a směs se míchá při teplotě okolí po dobu 24 hodin a potom se nalije do ledově chladné kyseliny chlorovodíkové ( 5 M ). Přidá se petrolether ( b.v. 40 - 60 °C ) a směs se po skončení tuhnutí produktu rozetře. Pevná látka se spojí filtrací, promyje se vodou a petroletherem ( b.v. 40 - 60 °C), a suší se ve vakuu při 45 - 50 °C. Vzniklý 8-methoxv- 1.2,3,4tetrahydronaft-2-ylmethyltoluen-4-sulfonát je pevná hmota ( 2,9 g ), b.t. 53 - 58 °C.

Nakonec se přidává po částech práškový 2-chlorpyrimidin ( 15,4 g ) po dobu 40 minut do horké ( 95 °C ) míchané směsi 1 -(piperid-4-yl ) methylaminu ( 30 g ), uhličitanu sodného (30 g ) a 3-methyl-l-butanolu ( 100 ml). Směs se míchá při 95 °C po dobu 18 hodin, ochladí se, zředí se ethylacetátem a zfiltruje. Rozpouštědlo se odstraní ve vakuu a zůstane tmavě hnědý olej, který se destiluje za vzniku světle žlutého oleje ( 12,2 g), b.v. 126 - 130 °C při 1 mbaru. Olej se rozpustí v etheru a roztok se saturuje chlorovodíkem. Přidá se ethanol a směs se rozetře. Vzniklá pevná látka se spojí filtrací, promyje se etherem a suší se ve vakuu při 40 °C. Získá se l-[ l-(pyrimidin-2-yl) piperid -4-yl ] methylamin dihydrochlorid jako světle žlutá pevná látka ( 9,75 g ), b.t. 240 - 245 °C.

Dihydrochloridová sůl l-[ l-(pyrimidin-2-vl) piperid -4-yl ] methylaminu ( 2,2 g ) se alkalizuje přídavkem vodného roztoku hydroxidu sodného ( 5M ) a volné báze se extrahují do ethylacetátu ( 2 < 25 ml ). Extrakty se promyjí vodou, suší se nad síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odstraní ve vakuu za vzniku oranžového oleje ( 1,6 g ). Olej se přidá najednou do směsi 8-methoxy-l,2,3,4-tetrahydronaft-2ylmethyltoluen-4-sulfonátu ( 2.9 g ), uhličitanu draselného ( 2,5 g ) a acetonitrilu ( 25 ml). Směs se míchá a zahřívá pod zpětným chladičem pod dusíkem po dobu 30 hodin. Směs se nechá zchladnout, potom se zfiltruje a filtrový koláč se promyje acetonitrilem. Filtrát a promývací kapalina se spojí, rozpouštědlo se odstraní ve vakuu za vzniku oranžového oleje ( 3,2 g )·

Olej se přečistí za sníženého tlaku mžikovou chromatografií na silice za použití směsi etheru a methanolu v poměru 9 : 1 jako eluantu. Příslušné frakce se spojí a rozpouštědlo se odstraní ve vakuu. Zůstane žlutý olej ( 2,1 g ).

Olej se rozpustí ve 2-propanolu ( 20 ml) a přidá se koncentrovaná kyselina chlorovodíková ( 5 ml ). Odstranění rozpouštědel zanechá velice hydroskopickou pevnou hmotu. Tato látka se suspenduje ve vodném roztoku hydroxidu sodného ( 5M ) a produkt se extrahuje do ethylacetátu. Extrakty se suší nad síranem hořečnatým a přidají se k roztoku kyseliny fumarové ( 0,7 g ) v methanolu ( 10 ml ). Získaný roztok se zředí ethylacetátem a koncentruje se za sníženého tlaku, dokud se sráží bílá pevná látka. Části se spojí filtrací a krystalizují ze směsi ethylacetátu a technického methanolu ( 50 ml ). Získá se bílá pevná látka ( 1,1 g ), b.t. 184 - 186 °C, která je stanovena jako N-(8- methoxv-1,2,3,4tetrahydronaft-2-ylmethyl ) - 1- [ 1-(pyrimidin-2-yl) piperid -4-yl ] methylamin 1,1 hydrochlorid, spíše než očekávaná fumarátová sůl.

Přiklad 10

Rekrystalizační kapaliny získané po izolaci produktu popsaného v

Příkladu 9 se alkalizují přídavkem vodného roztoku hydroxidu sodného ( 5M ) a volné báze se extrahují do ethylacetátu. Extrakty se promyjí vodou, suší se nad síranem hořečnatým, zfiltrují se a rozpouštědlo se odstraní ve vakuu za vzniku N-( 8-methoxy-l,2,3,4- tetrahydronaft-2ylmethyl ) - l-[ 1 - (pyrimidin -2- yl) piperid -4-yl ] methylaminu jako hnědého oleje ( 0,35 g ). Olej se rozpustí v dichlormethanu ( 14 ml ) a pod dusíkem se přidá borid bromitý ( 1 M roztok v dichlormethanu, 3,5 ml ). Směs se míchá pod dusíkem při teplotě okolí po dobu 24 hodin, potom se přidá methanol ( 5 ml ). Směs se míchá při teplotě okolí po 10 minut, potom se odstraní rozpouštědlo destilací při atmosferickém tlaku. Zůstane zelený olej, který se rozmělní s horkým 2- propanolem za vzniku světle hnědé pevné látky ( 0,5 g ), b.t. 85 - 90 °C.

.Pokusná krystalizace ze směsi technického metanolu a ethylacetátu v poměru 1 : 2 poskytla pryskyřici. Dekantace tekutiny supernatantu a rozmělnění zbytku s acetonem dává pevnou látku, která se spojí filtrací a suší se ve vakuu. Vznikne 7- { X- l-[ l-(pyrimidin-2-yl) piperid - 4 ylmethyl ] - aminomethyl } - 5,6,7,8 - tetrahydronaft - 1 - ol dihydrobromid jako světle hnědá pevná hmota ( 0,14 g ), b.t. > 110 °C (dec).

Přiklad 11

Směs 3- methoxyfenolu ( 50 g ). ethylvinyletheru ( 60 ml ), dichlormethanu ( 250 mi ) a kyseliny trichloroctové ( 1,3 g ) se míchá při okolní teplotě po dobu 20 hodin, zředí se etherem ( 1000 ml ), promyje se vodným roztokem hydroxidu sodného ( 0,5 M, 2 < 100 ml ) a solankou ( 100 ml ), suší se nad uhličitanem draselným a rozpouštědlo se odstraní ve vakuu. Zbytkový 3-( 1-ethoxyethoxy) anisol se použije bez čištění.

3-( 1-ethoxyethoxy ) anisol se rozpustí v etheru ( 750 ml ) a po kapkách se přidá_n - butyllithium ( 1,6 M roztok v hexanu, 500 ml ) pod dusíkem při teplotě okolí. Směs se míchá při okolní teplotě po dobu hodin, potom se ochladí na 10 °C a po kapkách se přidá roztok dimethylformamidu ( 94 g ) v etheru ( 150 ml ). Směs se míchá při teplotě okolí po dobu 2 hodin, potom se nalije do rozdrceného ledu. Produkt se extrahuje do etheru, spojené extrakty se suší nad síranem hořečnatým, rozpouštědlo se odstraní ve vakuu. Zbytkový olej se rozpustí v methanolu ( 500 ml ), míchaný roztok se ochladí v ledu, silně se okyselí přídavkem kyseliny chlorovodíkové ( 2M ). Získaná pevná látka se spojí filtrací, promyje se vodou, suší se ve vakuu nad oxidem fosforečným a krystalizuje z petroletheru ( b.v. 60 - 80 °C ). Vzniklý 2 - hydroxy -6methoxybenzaldehyd jsou světle žluté jehličky ( 16 g ), b.t. 69 - 71 °C.

Celý postup se opakuje se vstupním 3-methoxyfenolem ( 111,2 g ). Ve druhém kroku postupu se reakční směs míchá při okolní teplotě po dobu 16 hodin, dříve než se přidá drcený led. Produkt, získaný po krystalizaci z petroletheru ( b.v. 40 - 60 °C ), je ve dvou dávkách světle žlutých jehliček. Tyto dvě dávky se spojí a rekrystalizují z petroletheru ( b.v. 40 - 60 ⁼C ) za vzniku 2 - hydroxy -6- methoxybenzaldehydu jako světle žlutých jehliček ( 40 g ).

Směs 2- hydroxy - 6- methoxybenzaldehydu ( 29,2 g ), 1,4diazobicyklo [ 2.2.2 ] oktanu (DABCO) ( 7,5 g ) a ethylakrylátu ( 100 ml) se zahřívá na 95 °C po dobu 16 hodin. Směs se zředí ethylacetátem ( 500 ml), ochladí se na teplotu okolí, promyje se nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného ( 2 χ 100 ml ), kyselinou chlorovodíkovou ( 5M, 2 χ 100 ml ) a vodou ( 2 χ 100 ml ) , suší se nad síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odstraní ve vakuu za vzniku hnědého oleje.

Olej se rozpustí v ethanolu ( 500 mí ) a hydroxidu draselném ( 30 g ) a přidá se voda ( 500 ml ). Směs se zahřívá pod zpětným chladičem po dobu 3 hodin, pak se ponechá stát při okolní teplotě po dobu 16 hodin. Směs se zředí vodou, promyje se etherem ( 2 χ 200 ml ) a okyselí se na pH rovno 1 přídavkem koncentrované kyseliny chlorovodíkové. Pevná látka se vysráží, spojí se filtrací, promyje se vodou a rozmělní se s etherem za vzniku světle hnědé pevné látky ( 4,3 g ). Etherová tekutina se ponechá krystalizovat při teplotě okolí po dobu 16 hodin za vzniku další světle hnědé pevné látky ( 0,9 g ). Spojenou pevnou látkou je 5methoxy-2H - 1- benzopyran- 3 -karboxylová kyselina ( 5,2 g ), b.t. 209 211 °C.

Směs 5- methoxy-2H - 1- benzopyran- 3 -karboxylové kyseliny ( 12,25 g , připravená za podmínek podobných jako je popsáno výše ), 10 % katalyzátoru paladia na uhlí ( 3 g ), a ethanolu ( 250 ml ) se hydrogenuje při 1 atmosféře po dobu 1 hodiny. Absorpce vodíku je pomalá, proto se přidá další katalyzátor ( 3 g ), a hydrogenace pokračuje 5 hodin. Směs se zfiltruje a rozpouštědlo se odstraní ve vakuu. Zůstane Částečně pevná látka, která krystalizuje z 2- propanolu za vzniku hmoty světle žlutých krystalů, které se rozlámou, spojí se filtrací, promyjí se ledově chladným 2- propanolem, suší se ve vakuu, rozdrtí se na prášek a přesuší se va vakuu za vzniku 5- methoxy- 3,4- dihydro-2H - 1benzopyran- 3 -karboxylové kyseliny jako hnědožlutého prášku ( 7,4 g ), b.t. 147 - 150 =C.

Boran-dimethvlsulfidový komplex ( 10 M roztok v dimethylsulfidu, 1 ml ) se přidá při okolní teplotě pod dusíkem k míchanému roztoku 5methoxy-3,4-dihvdro-2H-l-benzopyran-3-karboxylové kyseliny ( 1,0 g) v tetrahydrofuranu ( 10 ml ) a směs se zahřívá pod zpětným chladičem po dobu 5 hodin. Pak se ponechá stát při teplotě okolí pod dusíkem po dobu 16 hodin.

Směs se chladí v ledu a prudce se chladí přidáváním vody po kapkách, dokud probíhá šumění, potom se směs okyselí přídavkem kyseliny chlorovodíkové ( 5M) a zahřeje se na přibližně 95 ⁰ C k odstranění dimethylsulfidu. Potom se směs ochladí v ledu , alkalizuje se vodným roztokem hydroxidu sodného (5M). Produkt se extrahuje do ethylacetátu a extrakty se promyjí nasycenou solankou, potom se suší nad síranem hořečnatým. Rozpouštědla se odstraní ve vakuu. Zůstane l-(5methoxy-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-3-yl) methanol jako bledě žlutý olej ( 1 g ).

Reakce se opakuje výše uvedeným způsobem za použití zbývající 5methoxy-3,4- dihydro-2H-l-benzopyran -3-karboxylové kyseliny ( 6,0 g ) v tetrahydrofuranu ( 60 ml ) a boran - dimethylsulfidového komplexu ( 6 ml ). Vznikne další l-(5-methoxy-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-3-yl) methanoí (5,6 g ).

Po kapkách se přidává při okolní teplotě roztok toIuen-4sulfonylchloridu ( 8,1 g) v pyridinu ( 9 ml ) do roztoku l-(5-methoxy3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-3-yl) methanolu (6,5 g ) v pyridinu ( 15,2 ml), potom se směs míchá při teplotě okolí po dobu 3 hodin a ponechá se stát po dobu 16 hodin při okolní teplotě. Přidá se další toluen-4sulfonylchlorid ( 2,0 g), směs se míchá při teplotě okolí po dobu 6 hodin a ponechá se stát při teplotě okolí po dobu 72 hodiny. Směs se nalije do přebytku kyseliny chlorovodíkové ( 5 M ) v ledu a produkt se extrahuje do ethylacetátu. Extrakty se promyjí ledově chladnou vodou, potom se suší nad síranem horečnatým a rozpouštědlo se odstraní ve vakuu. Zůstane žlutý olej ( 6,6 g ). Olej (6,6 g ) se rozpustí v dichlormethanu ( 50 ml) a přidá se 4 - ( dimethylamin) pyridin (DMAP) ( 3,35 g). Roztok se ochladí na 0 °C a po částech se přidává toluen-4-sulfonylchlorid (4,8 g). Směs se míchá při 0 °C, dokud se rozpouští toluen-4-sulfonylchlorid, potom se chladící lázeň odstraní a roztok se míchá při teplotě okolí po dobu 16 hodin. Smés se koncentruje ve vakuu na 20 ml a zředí se ethvlacetátem za vysrážení bílé pevné látky. Směs se zfiltruje, filtráty se vysráží s přebytkem ethylacetátu za vzniku druhé dávky pevné látky a refiltrují se. Filtráty z dávky 2 se ponechají stát při teplotě okolí po dobu 72 hodiny za vzniku třetí sraženiny pevné látky, a refiltrují se. Rozpouštědlo se odstraní ve vakuu a zůstane 5-methoxy-3,4- dihydro -2H1- benzopyran- 3-ylmethyltoluen -4- sulfonát jako žlutý olej ( 7,0 g ), který se použije bez dalšího čištění.

Směs 5-methoxy-3,4- dihydro -2H-1- benzopyran- 3-ylmethyltoluen -4- sulfonátu ( 7,0 g ), uhličitanu draselného ( 5,6 g ) a acetonitrilu ( 57 ml ) se míchá při teplotě 60 °C a přidá se 1- [l-( pyrimidin-2-yl) piperid4- yl ] methylamin ( 3,1 g, připravený za podobných podmínek, jako je popsáno v Příkladu 9 ). Směs se míchá a zahřívá pod zpětným chladičem pod dusíkem po dobu 24 hodiny, nechá se zchladit a zfiltruje se. Filtrovaná vrstva se promyje acetonitrilem a filtráty a výplachy se spojí. Rozpouštědlo se odstraní ve vakuu, zůstane oranžový olej ( 7,5 g ), který se čistí za sníženého tlaku mžikovou chromatografií nad silikou za použití směsi etheru a methanolu v poměru 9 : 1 jako eluantu. Příslušné frakce se spojí, rozpouštědlo se odstraní ve vakuu a zůstanou dvě olejové frakce (

3,6 g - nepatrně znečistěný produkt, 1,5 g - čistý produkt ).

Čistý olej ( 1,5 g ) se rozpustí v ethylacetátu ( 40 ml ) a přidá se k roztoku kyseliny fumarové ( 0,45 g ) v technickém methanolu ( 20 ml ). Získaný roztok se zředí na 100 ml ethylacetátem a ochladí se na 0 °C. Získaná sraženina se spojí filtrací, promyje se ethylacetátem a suší se ve vakuu za vzniku N- ( 5- methoxy- 3,4-dihydro- 2H-l-benzopyran- 3ylmethyl )-l- [ l-( pyrimidin -2-yl) piperid -4-yl ] methylamin monofumarátu jako bílé pevné látky ( 1,5 g ), b.t. 202 - 204 °C.

Přiklad 12

Směs 4 -karbamoyl -1- ( 2,4-dinitrofenyl ) pyridinium chloridu ( 50 g , připravený za podobných podmínek, jako je popsáno v Příkladu 2 ), anilinu ( 35 ml ) a methanolu ( 1 1) se míchá při teplotě okolí po dobu 48 hodin. Získaná suspenze se zahřívá na 50 °C po dobu 1 hodiny, potom se ochladí a rozpouštědlo se odstraní ve vakuu. Pevný zbytek se rozmělní s acetonem ( 2 χ 11 ), potom se spojí filtrací za vzniku 4-karbamoyl-lfenylpyridinium chloridu ( 33,24 g ), b.t. 290 - 292 °C.

Směs 4- karbamoyl - 1- fenylpyridinium chloridu (13 g ) , katalyzátoru 10 % paladia na uhlí ( 260 mg ) a ethanolu ( 250 ml ) se hydrogenuje při okolní teplotě a tlaku po dva dny. Roztok se filtruje ( Celit ) a filtráty se koncentrují na přibližně 50 ml. Tento roztok se ochladí a pevné sraženiny se spojí filtrací za vzniku 1- fenylpiperidin-4karboxamidu ( 5,99 g ).

Filtrační koláč (Celit ) se promyje horkým ethanolem a rozpouštědlo se odstraní ve vakuu. Zbytek se spojí s výše uvedeným filtrátem a směs se zahřívá pod refluxem 0,5 hodiny. Pevná látka, která se vysráží chlazením, se spojí filtrací za vzniku dalšího 1-fenylpiperidin4-karboxamidu ( 3,42 g). Celkový výtěžek je 9,41 g.

l-Fenylpiperidin-4-karboxamid ( 1,5 g ) se přidá po dávkách do míchané suspenze tetrahydridohlinitanu lithného ( 0,5 g ) v suchém tetrahydrofuranu ( 100 ml ) pod dusíkem. Získaná suspenze se míchá při okolní teplotě po dvě hodiny, potom se zahřívá pod zpětným chladičem po dobu 2 hodiny. Směs se ochladí a přidá se voda ( 0,5 ml ), potom koncentrovaný hydroxid sodný ( 0,5 ml ). Získaná sraženina se odstraní filtrací (Celit ). Filtráty se suší nad síranem hořečnatým, rozpouštědlo se odstraní ve vakuu. Výtěžek je l-( 1-fenylpiperid -4-yl) methylamin ( 1,15 g )·

Výše uvedený postup se opakuje ve 4,33 měřítku za zisku 1-(1fenylpiperid-4-yl )methylaminu ( 5,1 g ).

Míchaná směs 1 -(1 -fenvipiperid -4-yl) methylaminu ( 6 g ), 1,4benzodioxan -2-ylmethvltoluen-4-sulfonátu ( 10,1 s, připravený za podobných podmínek, jako jsou popsány v Příkladu 1 ), uhličitanu draselého ( 15 g ) a acetonitrilu se zahřívá pod zpětným chladičem po dobu 72 hodiny. Získaná směs se ochladí a zfiltruje. Rozpouštědlo se odstraní ve vakuu, zbytek se rozpustí v ethylacetátu. Roztok se filtruje skrz podložku oxidu křemičitého použitím ethylacetátu ( 500 ml ) jako eluantu, potom se odstraní rozpouštědlo ve vakuu. Zbytek se rozpustí v etheru a roztok se probublává chlorovodíkem. Získaná pevná látka se spojí filtrací, vysráží se směsí v poměru 25 : 1 ethylacetátu a methanolu ( 250 ml ) a potom se refiltruje. Výtěžek je N-( 1,4-benzodioxan -2-ylmethyl)l-( l-fenylpiperid-4-yl )methylamin dihydrochlorid jako bílá pevná látka ( 5,64 g ), b.t. 278 - 280 °C .

Přiklad 13

Směs l,4.benzodioxan-5-ylaminu ( 3,5 g, připravený podobným způsobem, jako je popsáno v Zh.Org.Khim, 1967, 3, 1121 ), 4karboamyl-l-(2,4- dinitrofenyl jpyridinium chloridu ( 6,8 g, připravený obdobným způsobem, jako je popsáno v Příkladu 2 ) a methanolu (150 ml) se míchá při teplotě okolí po dobu 16 hodin. Přidá se methanol ( 100 ml ) a vytvořená směs se míchá pod zpětným chladičem po dobu 3 hodiny a potom se ponechá v klidu při okolní teplotě 2,5 dne. Další 1,4benzodioxan -5-ylamin ( 0,35 g) se přidá a směs se zahřívá pod zpětným chladičem po dobu 24 hodiny. Rozpouštědlo se odstraní ve vakuu a zbytek se rozmělní v etheru. Výsledná pevná látka krystalizuje ze směsi 1:12propanolu a ethylacetátu za tvorby světle žluté látky. Rozpouštědla se odstraní z filtrátu ve vakuu a zbytek se rozmělní s acetonem za vzniku další žluté pevné látky. Tato je spojena s látkou získanou krystalizací a vznikne dávka (1) ( 3,57 g ).

Směs l,4-benzodioxan-5-ylaminu ( 3.0 g ). 4-karbamoyl -1-(2,4dinitrofenyl) pyridinium chloridu( 5,8 g ) a methanolu ( 150 ml ) se míchá a zahřívá pod zpětným chladičem po dobu 16 hodin. Rozpouštědlo se odstraní ve vakuu a zbytek se rozmělní s etherem. Ether se odstraní dekantací, pevný zbytek se rozmělní horkým acetonem. Získaná směs se ochladí a zfiltruje, čímž vznikne dávka (2) žluté pevné hmoty ( 5,30 g ).

Dávky (1) a (2) se spojí a rozmělní se horkým acetonem. Směs se ochladí, vzniklé pevné části se spojí filtrací a suší se ve vakuu. Získá se 1-(1,4- benzodioxan-5-yl)-4- karbamoylpvridinium chlorid jako žlutá pevná látka ( 8,7 g ), b.t. 256 - 258 °C.

l-( l,4-Benzodioxan-5-yl)-4-karbamoylpiridinium chlorid ( 2,0 g ) se přidá pod dusíkem do katalyzátoru 10 %paladia na uhlí. Přidá se mravenčan amonný ( 3,5 g ) a získaná smés se míchá, zatímco se přidává po kapkách methanol ( 35 ml ). Získaná směs se zahřívá pod zpětným chladičem po dobu 3,5 hodin. Mravenčan amonný, který krystalizuje v chladiči, se zpětné promyje methanolem ( 35 ml ). Směs se ochladí a zfiltruje ( Celit ) pod dusíkem. Filtrát se alkalizuje přídavkem tuhého hydrogenuhličitanu sodného a rozpouštědlo se odstraní ve vakuu. Zbytek se rozpustí vodou ( 100 ml ) a produkt se extrahuje do dichlormethanu ( 3 x 100 ml ). Spojené extrakty se promyjí vodou ( 100 ml ), suší se nad síranem hořečnatým, zfiltrují se a rozpouštědlo se odstraní ve vakuu. Získá se l-(I,4-benzodioxan -5-yi) piperidin -4-karboxamid jako bílá pevná látka ( 1,27 g ), b.t. přibližně 194 °C.

Směs 1-(1,4- benzodioxan-5-yl ) piperidin -4-karboxamidu ( 4,1 g, připravený podobným způsobem jako je popsáno výše ) a tetrahvdrofuranu ( 400 ml ) se přidá po kapkách do míchané směsi tetrahydrohlinitanu lithného ( 1,2 g ) v tetrahvdrofuranu ( 100 ml ) pod dusíkem. Získaná směs se míchá při okolní teplotě podobu 2 hodiny. Přidá se další tetrahydridohlinitan lithný ( 0,4 g ) a vytvořená směs se míchá další 1,5 hodiny.

Přidá se voda ( 3 ml) a koncentrovaný roztok hydroxidu sodného ( 3 ml ). směs se míchá po dobu 15 minut a potom se zfiltruje ( Celit ). Celitová vložka se promyje ethylacetátem. Filtráty se spojí a rozpouštědlo se odstraní ve vakuu. Zbytek se rozpustí v dichlormethanu, roztok se suší nad síranem hořečnatým, zfiltruje se a rozpouštědlo se odstraní ve vakuu. Zůstane l-[ (1,4-benzodioxan-5-yl) piperid -4-yl jmethylamin jako oranžový olej ( 4,19 g ), který se použije bez dalšího čistění.

Směs oranžového oleje ( 4,19 g ), 1.4 -benzodioxan -2ylmethyltoluen -4-sulfonátu ( 5,0 g , připravený podobným způsobem jako je to popsáno v Příkladu 1 ), uhličitanu draselného (4,32 g ) a acetonitrilu ( 100 ml ) se míchá pod zpětným chladičem po dobu 30 hodin a potom se ponechá stát při teplotě okolí 2,5 dne. Výsledná směs se filtruje a rozpouštědlo se odstraní ve vakuu za vzniku oranžového oleje ( 8,0 g ).

Olej se čistí mžikovou chromatograťií nad silikou použitím postupné směsí petroletheru ( b.v. 40 - 60 .C) a ethylacetátu v poměru 1 :

a 1 : 2. potom ethylacetátem a potom methanolem jako eluantv.

Rozpouštědla se odstraní z příslušných frakcí ve vakuu a zbytek ( 2,7 g ) se rozpustí ve směsi ethylacetátu a methanolu. Roztok se saturuje chlorovodíkem, rozpouštědla se odstraní ve vakuu a zbytek krystalizuje ze směsi methanolu a ethylacetátu za vzniku N -(1,4- benzodioxan-2ylmethyl )-1- [1-(1,4- benzodioxan-5-yl) piperid-4-yl ] methylamin dihydrochloridu jako světle růžové pevné látky ( 2,6 g ), b.t. 226 - 228 °C.

Příklad 14

Míchaná směs l-[ l-(2-methoxyfenyl ) piperid-4-yl ] methylaminu ( 0,89 g , připravený podobným způsobem , jako je popsáno v Příkladu 2 ), (S)-l,4-benzodíoxan-2-ylmethyltoluen -4-sulfonátu ( 1,3 g ), uhličitanu draselného ( 1 g ) a několik krystalů jodidu draselnéhov acetonitrilu ( 50 ml ) se zahřívá pod zpětným chladičem po dobu 72 hodiny. Rozpouštědlo se odstraní ve vakuu, přidá se voda ( 50 ml ) a produkt se extrahuje do ethylacetátu ( 3 ^z 50 ml ). Spojené organické extrakty se suší nad síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odstraní ve vakuu. Produkt se čistí mžikovou chromatografií nad silikou za použití ethylacetátu jako eluantu. Příslušné frakce se spojí a rozpouštědlo se odstraní ve vakuu. Výtěžek je bílá krystalická pevná látka ( 0,69 g ). Látka se rekrystalizuje 6 krát z ethanolu, výtěžek je (R)- (-) -N- ( 1,4- benzodioxan-2-ylmetyl) -1- [l-(2methoxyfenyl) piperid-4-yl ] methylamin ( 0,4 g ), b.t,79 - 82 °C, [a]^⁶ = + 25,6 ⁰ (c = 1.0, CH₂C1₂ ).

Přiklad 15

Směs 2-(chlormethyl) -1,4-benzodioxanu ( 20,0 g ) a ethylpiperidin-4-karboxylátu ( 34,04 g ) se míchá a zahřívá na 130 °C po dobu 3,5 hodin. Při chlazení směs částečně tuhne. Přidá se voda ( 100 ml ) a produkt se extrahuje do ethylacetátu ( 3 χ 100 ml ). Spojené extrakty se suší nad síranem hořečnatým, zfiltrují se a rozpouštědlo se odstraní ve vakuu za vzniku hnědého oleje ( 35 g ). Olej se čistí kuličkovou destilací, frakce odstraněné po zahřání na 250 ⁰ C/ 5.3 mbar jsou ethyl 1-(1,4benzodioxan-2-ylmethyl )piperidin-4-karboxylát ( 31,5 g ).

Roztok ethyl l-(l,4-benzodioxan-2-ylmethyl) piperidin-4karboxylátu ( 5 g ) v technickém methanolu ( 100 ml ) se přidá do roztoku hydroxidu draselného ( 4 g ) ve vodě ( 50 ml ). Směs se míchá při teplotě okolí po dobu 1 hodiny, potom se zahřívá pod zpětným chladičem po dobu 6 hodin. Roztok se ochladí a rozpouštědlo se odstraní ve vakuu. Zbytek se zředí vodou, potom se neutralizuje přídavkem zředěné kyseliny chlorovodíkové. Produkt se extrahuje do ethylacetátu a extrakt se suší nad síranem hořečnatým. Rozpouštědlo se odstraní ve vakuu za vzniku surové 1-(1,4- benzodioxan-2-ylmethyl) piperidin-4-karboxylové kyseliny ( 0,28 g ). Vodná fáze se potom odpaří do sucha a zbytek se rozmělní se směsí dichlormethanu a methanolu v poměru 25 : 1 ( 2 < 100 ml). Anorganické zbytky se odstraní filtrací a rozpouštědlo se odstraní z filtrátu ve vakuu za vzniku další dávky surového požadovaného produktu (5,03 g ), který se použije bez dalšího čistění.

Po kapkách se přidá ethylchlorformiát ( 0,1 g ) do míchaného roztoku l-( l,4-benzodioxan-2-ylmethyl) piperidin-4-karboxylové kyseliny ( 0,28 g ) a triethylaminu (0,12 g ) v chloroformu ( 10 ml ) při 0 °C. Po 30 minutách se přidá roztok 2-methoxyanilinu ( 0,12 g ) v chloroformu ( 5 ml ) a směs se míchá při teplotě okolí po dobu 16 hodin. Reakční směs se potom promývá postupně vodou, vodným roztokem hydroxidu sodného ( 1M ), kyselinou chlorovodíkovou ( 1M ) a vodou. Roztok se potom suší nad síranem hořečnatým, rozpouštědlo se odstraní ve vakuu, a zbytek se vyluhuje na křemičité koloně za použití směsi petroletheru ( b.v. 40 - 60 ^CC) a ethylacetátu jako eluantu v poměru 1 :

1. Rozpouštědlo se odstraní ve vakuu, získá se 1-(1,4- benzodioxan-2ylmethyl) - N -( 2-ethoxyfenyl) piperidin-4-karboxamid jako pevná látka ( 50 mg ). Tento postup se opakuje v 9 -násobném poměru s následujícími změnami. Zahřívá se na 50 ²C po dobu 1 hodiny po míchání při pokojové teplotě po dobu 16 hodin. Rozpouštědlo se potom odstraní ve vakuu a zbytek se vyluhuje na křemičité koloně , jak bylo popsáno dříve. Získá se další požadovaný produkt (1,05 g ).

Boran-dimethylsulfidový komplex ( 10 m roztok v dimethylsulfidu, 0,5 ml ) se přidá po kapkách pod dusíkem do roztoku l-(l,4-benzodioxan2-ylmethyl)-N-( 2-methoxyfenyl) piperidin-4-karboxamidu ( 0,35 g ) v suchém tetrahydrofuranu ( 25 ml ) a potom se směs ohřeje pod zpětným chladičem po dobu 2 hodin. Reakční směs se ochladí a rozpouštědlo se odstraní ve vakuu Zbytek se opatrně zředí zředěnou kyselinou chlorovodíkovou ( 1 M , 70 ml ) a zahřeje se na 95 °C po dobu 1,5 hodiny. Vodná smés se ochladí a alkalizuje se přídavkem vodného roztoku hydroxidu sodného ( 2,5 M ), potom se produkt extrahuje do dichlormethanu. Organické extrakty se promvjí vodou, potom se suší nad síranem horečnatým, zfiítrují se, rozpouštědlo se odstraní ve vakuu. Výtěžek je l-[l-(l,4-benzodioxan-2-ylmethyl ) piperid-4-yl] -N- (2methoxyfenvl) methylamin ( 0,32 g ). Postup se opakuje za použití 1-(1,4benzodioxan-2-ylmethyl)-N-(2-methoxyfenyl)piperidin-4-karboxamidu ( 1,37 g, připravený podobným způsobem, jako je popsáno výše). Produkty těchto dvou reakcí se spojí a rozpustí v etheru. Chlorovodík se probublává skrz roztok a získaná pevná sraženina se spojí filtrací ( 1,2 g ). Látka se rozpustí v nasyceném vodném roztoku hydrogenuhličitanu sodného ( 100 ml ) a získaný olej se extrahuje do ethylacetátu ( 100 ml). Přidá se nadbytek nasyceného roztoku kyseliny šCavelové v ethylacetátu a pevná sraženina se spojí filtrací, suší se ve vakuu při 50 °C. Výtěžek je l-[ 1(l,4-benzodioxan-2-ylmethyl) piperid-4-yl ]-N-(2-methoxyfenyl) methylamin mono-oxalát ( 0,78 g ). b.t. 215 - 218 °C.

Přiklad 16

Směs 4-karbamoyl-l-(2,4- dinitrofenyl)-pyridinium chloridu ( 50 g, připravený podobným způsobem jako v Příkladu 2 ), 4-methoxyanílinu ( 40 g ) a methanolu ( 1800 ml ) se míchá při okolní teplotě po dobu 16 hodin. Rozpouštědlo se odstraní ve vakuu a zbytek se rozmělní v horkém etheru ( 1200 ml ). Susspenze se ochlcí, potom se zfiltruje a získá se zlatavá pevná látka ( 67,2 g). Látka se rekrystalizuje z technického methanolu ( 1500 ml ) a vzniknou tmavě žluté krystaly ( 45.6 g ). Do technického methanolu se přidá ether a získaná pevná látka se spojí filtrací. Získá se 4- karbamoyl-l-(4- methoxyfenyl) pyridinium chlorid ( 3 g ). Krystaly ( 45,6 g ) se suspendují v acetonu ( 500 ml ) a směs se zahřívá pod zpětným chladičem po dobu několika minut, potom se zfiltruje. Získaná pevná látka se extrahuje acetonem v Soxhletově přístroji po dobu 16 hodin k odstranění nezreagovaného původního materiálu. Zbylá pevná látka se suší ve vakuu, získá se další 4- karbamoyl-l-(4methoxyfenvl ) pyridinium chlorid ( 31,8 g ). Celkový výtěžek je 34,8 g.

Suspenze 4-karbamoyl-l-(4-methoxyfenyl)-pyridinium chloridu ( 22,0 g ) v methanolu ( 250 ml ) se hydrogenuje při teplotě okolí a tlaku za přítomnosti 10 % katalyzátoru paladia na uhlí ( 1,0 g ) po dobu 2 dny. Přidá se další katalyzátor ( 0,75 g ), a když se již nevyvíjí další vodík, odstraní se katalyzátor filtrací. Filtráty se alkalizují přídavkem nadbytku triethylaminu a rozpouštědlo se odstraní ve vakuu. Zbytek se rozdělí mezi vodu a směs 19 : 1 chloroformu a methanolu. Rozpouštědlo se odstraní ve vakuu z organické vrstvy a zbytek se suší ve vakuu nad oxidem fosforečným za vzniku 1 -(4-methoxyfenyl(piperidi-4-karboxamidu jako bílé pevné látky ( 10 g ), b.t. 178 - 181 ⁰ C.

Boran-dimethvlsulfidový komplex ( 15 ml , 10 M v dimethvlsulfidu) se přidá po kapkách při 5 - 20 °C pod dusíkem do míchané suspenze l-( 4-methoxyfenyl )piperidin -4-karboxamidu ( 10 g ) v tetrahydrofurau ( 95 ml ). Směs se zahřívá pod zpětným chladičem po dobu 4 hodiny, potom se ponechá stát při pokojové teplotě po dobu 16 hodin. K potlačení přebytku redukčního činidla se přidá ledová voda, potom se směs kyselí přídavkem kyseliny chlorovodíkové ( 5 M ) a promyje se etherem ( 200 ml ). Vodná vrstva se alkalizuje přídavkem koncentrovaného vodného roztoku hydroxidu sodného, potom se produkt extrahuje do etheru ( 3 * 250 ml ). Spojené extrakty se suší nad síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odstraní ve vakuu. Zbytek se čistí mžikovou chromatografií nad silikou za použití směsi dichlormethanu a technického methanolu v poměru 9 : 1 jako eluantu. Rozpouštědla se odstraní ve vakuu z příslušných frakcí za vzniku 1- [1-/ 4-methoxyfenyl)-piperid-4-yl ] methylaminu jako oleje ( 0,5 g ).

Míchaná směs 2-chlormethyl-l,4- benzodioxanu ( 0,42 g ), l-[l-(4methoxyfenyl ) piperid-4-yl ] methylaminu ( 0,5 g ) a uhličitanu draselného ( 1,0 g ) v acetonitrilu ( 50 ml ) se zahřívá pod zpětným chladičem po dobu 7 hodin. Přidá se triethylamin ( 0,32 ml ), míchání pod zpětným chladičem pokračuje po dobu 6 hodin. Přidá se 1,4-benzodioxan -2-vimethyltoluen -4-sulfonát ( 0,73 g, připraveny podobným způsobem, jako je popsáno v Příkladu 1 ) a směs se míchá pod zpětným chladičem po dobu 7 hodin. Rozpouštědlo se odstraní ve vakuu za vzniku žlutého oleje, který se čistí mžikovou chromatografií nad silikou za použití dichlormethanu a potom směsi dichlormethanu a technického methanolu v poměru 19 : 1 jako eluantu. Frakce obsahující požadovaný produkt se spojí a rozpouštědlo se odstraní ve vakuu za vzniku zlatavého oleje. ( 0,20 g ). Olej se rozpustí v etheru ( 50 ml ) a chlorovodík probublává skrz roztok. Získaná pevná látka se spojí filtrací, promyje se etherem a bezprostředné se suší ve vakuu. Výtěžek je \-(l,4- benzodioxan-2ylmethyl) -l-[l-(4- methoxyfenvl ) piperid-4-yl jmethylamindihydrochlorid ( 0,13 g ), b.t. 268 - 270 °C.

Příklad 17

Míchaná směs N -( 3-brompropyl) ftalimidu (26,8 g ), 2methoxvanilinu (24,6 g ) a xylenu ( 60 ml ) se zahřívá po 4 hodiny při 140 °C. Po ochlazení se rozpouštědlo odstraní ve vakuu. Směs získaného oleje, technického methanolu ( 100 ml ) a hydrazinhydrátu ( 6,9 g ) se zahřívá pod zpětným chladičem za míchání 1 hodinu. Směs se ochladí a okyselí se přídavkem kyseliny chlorovodíkové ( 5M ). Bílá sraženina se odstraní filtrací a rozpouštědlo se odstraní z filtrátu ve vakuu. Zbytek se rozpustí ve vodě ( 15 ml ) a alkalizuje přídavkem vodného roztoku hydroxidu sodného ( 5 M ). Získaný olej se extrahuje do dichlormethanu ( 2 ·< 50 ml ). Extrakty se suší a rozpouštědlo se odstraní ve vakuu za vzniku červeného pohyblivého oleje ( 16,5 g ). Olej se čistí mžikovou chromatografií nad silikou použitím dichlormethanu, potom směsi 9 : 1 dichlormethanu a technického nethanolu, potom methanolem jako eluantu. Požadované frakce se spojí a rozpouštědlo se odstraní ve vakuu za vzniku N-( 2-methoxyfenyl )-l,3-propandiamin jako zlatavého pohyblivého oleje ( 8,5 g ).

Míchaná směs 8-methoxy-l,4-benzodioxan-2-ylmethyltoluen-4sulfonátu ( 2,4 g, připravený podobným způsobem , jako je popsáno v Příkladu 6 ), N -(2-methoxyfenvl ) -1,3- propandiaminu ( 1,30 g ), jodidu draselného ( katalytické množství ) a uhličitanu draselného ( 1,8 g ) v acetonitrilu ( 120 ml ) se zahřívá pod zpětným chladičem 24 hodiny. Po ochlazení se směs zfiltruje a rozpouštědlo se odstraní z filtrátu ve vakuu za vzniku naěervenalého oleje ( 3,57 g ). Olej se čistí mžikovou chromatografií nad silikou za použití směsi dichlormethanu a technického methanolu v poměru 19 : 1 jako eluantu. Požadované frakce se spojí a rozpouštědlo se odstraní ve vakuu za vzniku žlutého oleje ( 1,4 g ). Olej se rozpustí v etheru ( 50 ml ) a chlorovodík se probublává roztokem za vzniku bílé hygroskopické pevné látky. Olejovitá pevná látka se spojí filtrací a rozdělí se mezi zředěný vodný roztok hydroxidu sodného a dichlormethanu. Oddělí se organická vrstva, suší se nad síranem horečnatým a rozpouštědlo se odstraní ve vakuu za vzniku žlutého oleje. Olej se rozpustí v etheru ( 50 ml ) a po kapkách se přidá přebytek nasyceného roztoku kyseliny maleinové v etheru. Získaná pevná látka se spojí filtrací a suší se ve vakuu za vzniku N-( 8-methoxy-l,4-benzodioxan -2-ylmethyl )-N'- (2-methoxyfenyl )-l,3-propandiaminmaleátu jako pevné látky ( 0,35 g ), b.t. 59 - 62 °C.

Příklad 18

Směs 4 -karbamoyl-l-( 2,4-dinitrofenyl )-pyridinium chloridu (

43,2 g, připravený podobným způsobem, jako je popsáno v Příkladu 2 ),3methoxyanilinu ( 34 g ) a methanolu ( 1500 ml ) se míchá při teplotě okolí po dobu 16 hodin. Směs se potom zahřívá na 40 °C po 30 minut, míchání pokračuje další 2 hodiny při okolní teplotě, potom se rozpouštědlo odstraní ve vakuu. Přidá se ether k získané olejovité pevné látce a látka se spojí filtrací. Pevná látka se rozmělní v horkém 2 -propanolu (11), spojí se filtrací a usuší se. Látka se rozmělní v horkém acetonu, spojí se filtrací a suší se za vzniku 4-karbamoyl-l- (3-methoxyfenyl ) pyridinium chloridu jako pevné látky ( 32,4 g ), b.t. 272 °C (dec).

Suspenze 4-karbamoyl-l- ( 3-methoxyfenyl )-pyridinium chloridu ( 26 g ) v methanolu ( 300 ml ) se hydrogenuje při teplotě okolí a tlaku za přítomnosti 10 % katalyzátoru paladia na uhlí ( 2,0 g ), až ustane vznik vodíku ( ~ 2 dny ). Směs se filtruje, přidá se přebytek triethylaminu a rozpouštědlo se odstraní ve vakuu za vzniku růžové pevné látky. Tato se rozdělí mezi vodu a chloroform. Organická fáze se suší a rozpouštědlo se odstraní ve vakuu. Vznikne l-(3-methoxyfenyl)piperidin-4-karboxamid jako růžová pevná látka ( 19 g ), b.t. 153 - 156 °C.

Boran -dimethylsulfidový komplex ( 10 M v dimethylsulfidu, 12,2 ml ) se přidá po kapkách při 15 - 20 °C pod dusíkem k míchané suspenzi l-(3- methoxyfenyl ) piperidin-4-karboxamtdu ( 8,0 g ) v tetrahvdrofuranu ( 75 ml ). Suspenze se postupně rozpouští. Když je adice ukončena, zahřívá se směs pod zpětným chladičem po dobu 4 hodiny, potom se ponechá v klidu při teplotě okolí po dobu 16 hodin. Reakční směs se zchladí přídavkem po kapkách do míchaného ledu / vody. Vodná směs se okyselí zředěnou kyselinou chlorovodíkovou a promyje se etherem ( 200 ml ). Přítomný nerozpustný materiál se oddělí filtrací a odstraní. Vodná vrstva se alkalizuje přídavkem koncentrovaného vodného roztoku hydroxidu sodného, potom se ochladí a produkt se extrahuje do etheru ( 3 χ 250 ml ). Spojené extrakty se suší nad síranem hořečnatým, rozpouštědlo se odstraní ve vakuu a získá se neprůhledný a matný olej (

4,7 g ). Olej se čistí mžikovou chromatografií nad silikou použitím směsi dichlormethenu a technického methanolu v poměru 9 : 1, potom methanolu jako eluantu. Požadované frakce se spojí a rozpouštědlo se odstraní ve vakuu. Získá se 1- [ l-(3 - methoxyfenyl ) piperid-4-yl ]methylamin jako zlatý olej ( 2,9 g ).

Míchaná směs l,4-benzodioxan-2-ylmethyltoluen-4-suífonátu ( 4,2 g , připravený podobným způsobem, jako je popsáno v Příkladu 1 ), 1-[1(3- methoxyfenyl ) piperid -4-yl ] methylaminu ( 2,9 g ) a uhličitanu draselného ( 4 g ) v acetonitrilu ( 250 ml ) se zahřívá pod zpětným chladičem po 3 dny. Uhličitan draselný se odstraní filtrací a promyje se acetonitrilem. Rozpouštědlo se odstraní z filtrátu ve vakuu za vzniku zakaleného oleje ( 6,0 g ). Olej se Čistí mžikovou chromatografií na silice za použití směsi dichlormethanu a technického methanolu v poměru 19 : 1 jako eluantu. Požadované frakce se spoji a rozpouštědla se odstraní ve vakuu za vzniku žlutého oleje ( 2,3 g ). Olej se rozpustí v etheru a chlorovodík probublává skrz míchaný roztok. Získaná pevná látka se spojí filtrací, promyje se etherem a suší se ve vakuu . Získá se N - (1,4benzodioxan-2-ylmethyl) -1- [ l-(3-methoxyfenyl ) piperid -4-vl ] methylaminhvdrochlorid jako pevná látka ( 0,93 g ), b.t. 186 - 188 ³C.

Přiklad 19

Racemický X-( 1,4-benzodioxan - 2-ylmethyl )-1-[ 1-(pyrid-2-yl) piperid - 4 -yl ] methylamin ( 1,5 g, připravený alkalizací dihydrochloridové soli připravené podobným způsobem, jako je popsáno v Příkladu 5 ) se rozpustí ve svých separovaných enantiomerech preparativní vysoce výkonnou kapalinovou chromatografií na chiracelové koloně ( typ OC ) o vnitřní velikosti 25 cm - 2 cm, směsi v poměru 1 : 1 isohexanu a ethanolu jako eluantu. Příslušné frakce se spojí, rozpouštědlo se odstraní ve vakuu.

První eluovaná frakce se rozpustí v etheru, roztok se saturuje chlorovodíkem a získaná pevná látka se spojí filtrací a suší ve vakuu. Získá se (-)-N-(l,4-benzodioxan-2-ylmethyl)-l- [l-(pyrid -2-yl ) piperid4-yl ] methylamindihydrochlorid jako bílá pevná látka ( 0,5 g ), b.t. 228 232 °C, [a]“ = - 63,0 °C (c = 1, methanol ).

Přiklad 20

Druhá eluovaná frakce získaná preparativní vysoce výkonnou kapalinovou rozlišovací chromatografií popsanou v Příkladu 19 se rozpustí v etheru, roztok se saturuje chlorovodíkem a výsledná pevná látka se spojí filtrací a suší se ve vakuu. Získá se (+)-N- (l,4-benzodioxan-2-ylmethyl )1- [l-pyrid-2-yl) piperid-4-yl ] methylamin dihydrochlorid jako bílá pevná látka ( 0,55 g ), b.t. 227 - 230 °C, [a,]^rt = +63,0 ^c (c = l, methanol ).

Přiklad 21

Roztok l-(6,7-dichlor-l,4-benzodioxan-2-yl) methanolu ( 12,88 g, připravený podobným způsobem, jako je popsáno v Gazz.Chim.Ital 1965, 95.,1447 ) v pyridinu ( 9 ml ) se dává po kapkách do ledem chlazeného, míchaného roztoku toluen-4- sulfonylchíoridu ( 12 g ) v pyridinu ( 21 ml ). Potom se směs ponechá ohřát na okolní teplotu a míchá se po dobu 60 hodin. Směs se nalije do vody ( 150 ml ), okyselí se přídavkem koncentrované kyseliny chlorovodíkové a produkt se extrahuje do ethylacetátu ( 4 χ 80 ml ). Spojené extrakty se promyjí vodou ( 2 < 100 ml ) a solankou, potom se suší nad síranem hořeČnatým a rozpouštědlo se odstraní ve vakuu za vzniku oranžového oleje ( 17,5 g ), který pomalu tuhne. Pevná látka se rozmělní s etherem ( 2 χ 100 ml ), spojí se filtrací a rekrystalizuje z acetonitrilu za vzniku 6,7-dichlor-l,4-benzodioxan-2ylmethyltoluen-4-sulfonátu ( 6,6 g ) jako bílých krystalů, b.t. 124 - 125 ^UC.

Směs 6.7-dichloro-l,4-benzodioxan-2-vlmethvltoluen -4-sulfonátu ( 3 g ), 1- [1-(2- methoxyfenyl)piperid-4-yl ] methylaminu ( 1,65 g, připravený podobným způsobem, jako je posáno v Příkladu 2 ), uhličitanu draselného ( 2,1 g ) a dimethylformamidu ( 25 mi ) se míchá při teplotě 85 °C pod dusíkem po dobu 16 hodin a potom se nalije do vody ( 150 ml). Produkt se extrahuje do ethylacetátu ( 4 ;< 80 ml ), spojené extrakty se promyjí vodou ( 2 x 100 ml ) a solankou, potom se suší nad síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odstraní ve vakuu za vzniku skoro čistě bílé pryskyřice. Ta se čistí mžikovou chromatografií nad silikou za použití směsi 1 : 20 methanolu a dichlormethanu jako eluantu. Příslušné frakce se spojí a rozpouštědlo se odstraní ve vakuu za vzniku pevné látky ( 0,54 g ). Látka se rozpustí v etheru, přidá se nadbytek etherovaného roztoku chlorovodíku, potom se rozpouštědlo odstraní ve vakuu. Zbytek se suší azeotropickou destilací s 2-propanolem, potom se rozmělní s horkým ethanolem, pevné látky se spojí filtrací a suší se ve vakuu. Získá se N(6,7-dichlor-1,4-benzodioxan-2-ylmethyl)-l - [ l-(2-methoxyfenvl ) piperid-4-yl ] methylamin hydrochlorid ( 280 mg ), b.t. 248 - 252 °C (dec).

Přiklad 22

Směs 4-karbamoyl-l-(2,4-dinitrofenyl )-pvridinium chloridu ( 41 g ) a 2-chloranilinu ( 20 g ) v methanolu ( 500 ml ) se míchá při teplotě okolí po dobu 24 hodiny. Směs se potom zahřívá pod zpětným chladičem po dobu 24 hodiny a poté se přidá další část 2-chloranilinu ( 10 g ). Zahřívání pod zpětným chladičem pokračuje dalších 48 hodin, potom se přidá další část 2-chloranilinu ( 10 g ). Směs se zahřívá dalších 48 hodin, potom se ochladí a rozpouštědlo se odstraní ve vakuu. Zbytek se rozmělní s horkým acetonem ( 2 - 11), ochladí se a pevná látka se spojí filtrací. Potom se látka rozpustí v horkém methanolu ( 100 ml ), zpracuje se s dřevěným uhlím a horká se zfiltruje. K filtrátu se přidá horký ethylacetát ( 500 ml ) a roztok se ponechá zchladnout. Získané pevné látky se spojí filtraci, promyjí se ethylacetátem a suší se za vzniku surového

4-karbamoyl-l-(2-chlorfenyl )-pyridinium chloridu ( 23,69 g ), který se použije bez dalšího čistění.

Surový produkt předchozí reakce ( 2,5 g ) v ethanolu se hydrogenuje při okolní teplotě a tlaku po 7 hodin za přítomnosti 10 % katalyzátoru rhodia na uhlí ( 0,25 g ). Pak se přidá další katalyzátor ( 0,5 g ) a hydrogenace pokračuje dalších 8 hodin. Přidá se další část ( 0,5 g ) a hydrogenace pokračuje 6 hodin. Katalyzátor se odstraní filtrací ( Celíte ) a filtrát se alkalizuje přídavkem nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Rozpouštědlo se odstraní ve vakuu a pevný zbytek krystalizuje z ethylacetátu, filtrací se odstraní nerozpustný anorganický materiál a získá se l-(2-chlorfenyl ) piperidin-4-karboxamid ( 0,5 g ). l-( 2-chlorfenyl ) piperidin-4-karboxamid ( 0,25 g, připravený podobným způsobem, jako je popsáno výše ) se rozpustí v tetrahydrofuranu ( 25 ml)a přidá se boran-dimethylsulfidovým komplex ( 10 M v dimeihvlsulfidu, 0,4 ml ). Získaný roztok se zahřívá pod zpětným chladičem po dobu 2 hodiny. Rozpouštědlo se odstraní ve vakuu, přidá se kyselina chlorovodíková ( 1M, 50 ml ) a směs se míchá při teplotě okolí po dobu 1 hodiny. Roztok se alkalizuje vodným roztokem hydroxidu sodného ( 5 \[ ) a produkt se extrahuje do etheru.Extrakty se promyjí vodou, potom se suší nad síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odstraní ve vakuu za vzniku 1- [ 1 -(2-chlorfenyt ) piperid-4-yl ] methylaminu jako oleje ( 0,19 g ). Reakce se opakuje v 4,4 χ měřítku za vzniku dalšího 1[ 1-chlorfenyl ) piperid-4-yl j methylaminu ( 1,0 g ).

Směs l,4-benzodioxan-2-ylmethyltoluen-4-sulfonátu ( 1,68 g, připravený za podobných podmínek, jako je popsáno v Příkladu 1 ), l-[ 1(2-chlorfenvl) piperid-4-yl ] methylaminu ( 1,8 g ) a uhličitanu draselného ( 10 g ) v acetonitrilu ( 150 ml ) se zahřívá pod zpětným chladičem za míchání 24 hodiny. Do reakční směsi se přidá jodid draselný ( 0,2 g ) a zahřívání pod zpětným chladičem pokračuje po další 24 hodiny. Ochlazená směs se zfiltruje a rozpouštědlo se odstraní z filtrátu ve vakuu. Zbytek projde křemičitou kolonou za použití směsi petroletheru ( b.v. 40 - 60 °C) a ethylacetátu v poměru 1 : 1 jako eluantu. Rozpouštědlo se odstraní z eluátu ve vakuu a čistý olejovitý zbytek se rozpustí v etheru. Přidá se přebytek etherického roztoku chlorovodíku a rozpouštědlo se odstraní ve vakuu.

Zůstane N-( l,4-benzodioxan-2-ylmethyl )-l-[l-(2-chlorfenyl) piperid-4yl ] methvlamin hydrochlorid ( 0,37 g , b.t. 275 - 278 °C (dec).

Příklad 23

Epichlorhydrin ( 18,3 g ) se přidá po kapkách pod dusíkem do roztoku 3-fluorkatecholu ( 10 g ) a hydroxidu draselného ( 4,56 g ) ve vodě ( 45 ml ) a směs se zahřívá pod zpětným chladičem 4 1/2 hodiny. Směs se ochladí a produkt se extrahuje do ethylacetátu ( 3 χ 50 ml ). Organický extrakt se promyje vodným roztokem hydroxidu sodného ( 25 % ). potom solankou, pak se suší nad síranem hořečnatým. Rozpouštědlo se odstraní ve vakuu za vzniku surové směsi l-(8-fluor-l,4-benzodioxan2-yl ) methanolu ( 15.5 g ).

Roztok surové směsi izomerů z předchozí reakce (1,5 g ) a toluen4-sulfonyI) chloridu ( 14,88 g ) v pyridinu ( 20 ml ) se míchá při teplotě okolí po dobu 18 hodin. Přidá se voda ( 100 ml ) a produkty se extrahují do ethylacetátu ( 3 ·< . 50ml ). Organické extrakty se promyjí zředěnou kyselinou chlorovodíkovou, potom solankou, a suší se nad síranem hořečnatým. Rozpouštědlo se odstraní ve vakuu a zbytek se čistí mžikovou chromatografií na silice použitím směsi cyklohexanu a etheru jako eluantu v poměru 1:1. Příslušné frakce se spojí a zbytek získaný po ostranění rozpouštědla ve vakuu se dále čistí mžikovou chromatografií na silice použitím směsi cyklohexanu a etheru v poměru 7 : 3 jako eluantu. Rozpouštědlo se odstraní z příslušných frakcí ve vakuu za vzniku směsi 5fluor-l,4-benzodioxan-2-ylmethvltoluen-4-sulfonátu a 8-fluor-l,4benzodioxan-2-ylmethyltoluen-4-sulfonátu ( 4,5 g ).

Míchaná smés izomerických produktů předchozí reakce ( 4,5 g ),

Ti l-[ l-(2-methoxyfenyl ) -piperid-4-yl ] methylaminu ( 2,93 g ), uhličitanu draselného (3,68 g ) a acetonitrilu ( 100 ml ) se zahřívá pod zpětným chladičem po dobu 18 hodin. Ochlazený roztok prochází křemičitou podložkou použitím směsi ethylacetátu a petroletheru ( b.v. 40 - 60 °C) v poměru 2 : 1 jako eluantu k odstranění zbytkového původního esteru toluen-4-sulfonátu, potom nezředěného ethylacetátu k vyluhování požadovaného produktu. Rozpouštědlo se odstraní ve vakuu, zbytek se rozpustí v etheru a přidá se přebytek etherického roztoku chlorovodíku. Získaná sraženina se spojí filtrací a suší se va vakuu za vzniku směsi N(5-fluor-l,4-benzodioxan-2-ylmethyl )-l-[l-(2-methoxyfenyl ) piperid-4vl ] methylamin hydrochloridu a N- ( 8 -fluor-l,4-benzodioxan-2-ylmethyl )-l-[l-(2-methoxvfenyl ) piperid-4-yl ] methylamin hydrochloridu ( 260 mg ). b.t. 228 - 30 °C.

Příklad 24

Epichlorhydrin ( 2,32 g ) se přidá po kapkách do míchaného roztoku 1,2-dihvdroxynaftalenu ( 4,0 g ) a hydroxidu draselného ( 4,0 g ) ve vodě ( 32 ml ) a výsledná směs se míchá při 60 - 80 ⁰ C po dobu 2,5 hodiny, potom se nalije do vody ( 100 ml ). Produkt se extrahuje do etheru ( 6 < 100 ml ) a přidá se malý objem methanolu ke zvýšení rozpustnosti. Spojené extrakty se promyjí vodným roztokem hydroxidu sodného ( 1 M ), potom vodou, a suší se nad síranem hořečnatým. Rozpouštědlo se odstraní ve vakuu za vzniku surového l-(nafto [1,2-bJ dio.xan-2-yl) methanolu ( 4,0 g ) jako tmavého oleje, který se použije bez dalšího čistění.

Roztok surového produktu předchozí reakce ( 4,0 g ) a toluen-4sulfonvlchloridu ( 3,53 g ) v pyridinu ( 10 ml ) se míchá při teplotě okolí po dobu 3 hodiny, potom se přidá další toluen-4-sulfonylchlorid ( 200 mg ). směs se ponechá stát 18 hodin. Směs se nalije do vody ( 100 ml ) a produkt se extrahuje do ethylacetátu ( 3 < 100 ml ). Spojené extrakty se promyjí kyselinou chlorovodíkovou ( 5 M, 2 -< 100 ml ), saturují se vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného ( 2 χ 100 ml ) a solankou, potom se suší nad síranem hořečnatým. Rozpouštědlo se odstraní ve vakuu a zůstane červený olej, který se Čistí mžikovou chromatografií nad silikou použitím směsi cyklohexanu a etheru v poměru 85 : 15 jako eluantu. Rozpouštědlo se odstraní ve vakuu z frakcí, které obsahují požadovaný produkt, a zbytek krystalizuje ze směsi etheru a ethylacetátu a poskytuje téměř čistý nafto [ 1,2-b] dioxan-2-ylmethyltoluen-4-sulfonát ( 0,48 g ) jako růžovou pevnou látku.

Reakce se opakuje ve 4,15 χ měřítku a poskytne další produkt (1,75 g ). Finální produkty dvou reakcí se spojí a rekrystalizují z ethylacetátu za vzniku čistého nafto (1,2-b ] dioxa-2-ylmethyltoluen-4sulfonátu jako bílé pevné látky ( 1,38 g ) b.t. 122 - 124 °C.

Směs produktu z předchozí reakce ( 1,32 g ). 1-(1-(2methoxyfenyl) piperid -4-yl j methylaminu ( 0,79 g ), uhličitanu draselného ( 1,0 g ) a acetonitrilu ( 50 ml ) se míchá a zahřívá pod zpětným chladičem po dobu 40 hodin. Ochlazená směs se filtruje, rozpouštědlo se odstraní ve vakuu a zbytek se čistí mžikovou chromatografií nad silikou použitím ethylacetátu jako eluantu. Rozpouštědlo se odstraní z příslušných frakcí ve vakuu a získaná pevná látka se rozpustí v ethylacetátu. Roztok se saturuje chlorovodíkem a získaná pevná látka se spojí filtrací a suší se ve vakuu. Získá se 1-(1-(2methoxyfenyl) piperid-4-yl] -X- (nafto [1,2-b] dioxan-2-ylmethyl )methvlamin hydrochlorid 1.3 hydrát ( 0,86 g ), b.t. 182 - 185 ⁼C.

Přiklad 25

Směs 2,3-dihydrobenzo [b]furan-7-ylaminu ( 6,8 g. připravený podobným způsobem, jako je popsáno v Tetrahedron Letters 1982, 23. 147 ). 4-karbamoyl-l-(2.4-dinitrifenyl ) pyridinium chloridu ( 14,7 g, připravený podobným způsobem, který je popsán v Příkladu 2 ) a methanolu ( 400 ml ) se míchá pod zpětným chladičem po dobu 5 hodin, potom se ponechá stát při okolní teplotě a zahřívá se 16 hodin. Rozpouštědlo se odstraní ve vakuu a zbytek se rozmělní s horkým acetonem, ochladí se a zfiltruje za vzniku 1- (2,3-dihydribenzo(b)furan-7yl) -4>karbamoylpyridiniumchloridu jako žluté pevné látky ( 11,5 g ), b.t. 289 - 290 °C.

l-(2,3-dihydrobenzo (b) furan-7-yl) -4-karbamoylpyridinium chlorid ( 12,7 g, připravený podobným způsobem, jako je popsáno výše ) se přidá pod dusíkem do 10 % katalyzátoru paladia na uhlí ( 12,3 g ). Přidá se mravencan amonný ( 23,5 g ) a získaná směs se míchá za současného přidávání methanolu ( 250 ml ) po kapkách. Směs se zahřívá pod zpětným chladičem po dobu 4 hodiny ( mravenčan amonný, který krystalizuje v kondenzátoru, se splachuje zpět do směsi methanolem ( asi 150 ml )). Po ochlazení se směs zfiltruje ( Celit ) pod dusíkem ( je třeba dbát na to, aby se katalyzátor nevysušil ), alkalizuje se přídavkem nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, rozpouštědlo se odstraní ve vakuu a zbytek se zředí vodou. Produkt se extrahuje dichlormethanem ( 3 100 ml ). Spojené organické extrakty se promyjí vodou, suší se nad síranem hořečnatým, zfiltruje se a rozpouštědlo se odstraní ve vakuu za vzniku růžové látky ( 7,57 g ). Ta se rozmělní horkým ethylacetátem, ochladí se a zfiltruje. Získá se surový l-[2,3-dihvdrobenzo(b)furan-7-yl ] piperidin-4-karboxamid jako světlá růžová pevná látka ( 6,646 ), která se použije bez dalšího čistění.

Roztok světle růžové látky ( 6,6 g ) v tetrahydrofuranu ( 500 ml ) se přidá po kapkách pod dusíkem do míchané směsi tetrahydridohlinitanu lithného ( 2,05 g ) v tetrahydrofuranu ( 250 ml ). Získaná směs se míchá při teplotě okolí po dobu 16 hodin, potom se přidá voda ( 4 ml ) a koncentrovaný vodný roztok hydroxidu sodného ( 4 ml ). Vytvořená směs se míchá 30 minut a potom se zfiltruje ( Celit ). Rozpouštědlo se odstraní ve vakuu a zbytek se rozpustí v dichlormethanu. Roztok se suší nad síranem hořečnatým, zfiltruje se a rozpouštědlo se odstraní ve vakuu.

Získá se l-[ l-(2,3-dihydrobenzo(b)furan-7-yl )piperid-4-yl ] methylamin jako oranžový olej ( 6.24 g ), který se použije bez dalšího čistění.

Směs 8-me thoxy-1,4-benzo dioxan-2-y Ime thy ltoluen-4-sulfoná tu ( 2,12 g, připravený podobným způsobem, jako je popsáno v Příkladu 6 ), l-[l-(2,3-dihvdrobenzo(b)furan-7-yI) piperid-4-yl ] methvlaminu ( 1,4 g ), uhličitanu draselného ( 1,67 g ) a acetonitrilu ( 50 ml ) se míchá pod zpětným chladičem po 4 dny. Směs se nalije do vody ( 50 ml ) a produkt se extrahuje do ethylacetátu ( 3 * 50 ml ). Extrakty se promyjí solankou ( 50 ml ), suší se nad síranem hořečnatým, zfiltrují se a rozpouštědlo se odstraní ve vakuu za vzniku pryskyřice. Pryskyřice se čistí mžikovou chromatografií na silice při použití směsi ethylacetátu s petroletherem ( b.v. 60 - 80 ⁰ C ) v poměru 2 : 1. potom 1 : 1, jako eluantu.

Rozpouštědlo se odstraní z příslušných frakcí ve vakuu a zbytek se rozpustí v etheru. Přidá se přebytek etherického roztoku chlorovodíku, potom se odstraní rozpouštědlo ve vakuu. Získá se l-[l-(2,3dihydrobenzo(b)furan-7-yl) piperid -4 -yl ] -X- ( 8-methoxy-l,4benzodioxan-2-ylmethyl) methylamin hydrochlorid jako pevná látka ( 180 mg ). b.t. 194 - 196 ~ C.

Příklad 26

Směs 4-chlorpyrokatechinu ( 5.0 g ) v 10 % vodném roztoku hydroxidu draselného ( 20 ral ) se míchá pod dusíkem, přidá se epichlorhydrin ( 9,6 g ) a směs se zahřívá při 95 ⁰ C po dobu 4 hodiny. Směs se ochladí na teplotu okolí a produkt se extrahuje etherem ( 2 χ 50 ml ). Extrakty se promyjí vodným roztokem hydroxidu sodného ( 5 M, 50 ml ) a vodou ( 50 ml ). suší se nad síranem horečnatým , zfiltrují se a rozpouštědlo se odstraní ve vakuu za vzniku žlutého oleje ( 8,24 g ). Olej se čistí mžikovou chromatografií na silice při použití směsi petroletheru ( b.v. 49 - 60 ° C) a ethylacetátu v poměru 10 : 1, potom 4 : 1. potom 1 : 1 jako eluantu. Příslušné frakce se spojí a rozpouštědlo se odstraní ve vakuu za vzniku krémové látky ( 6,0 g ).

Smés pevné látky ( 6.0 g ). pyridinu ( 40 ml ) a toluen-4sulfonvlchloridu ( 17,1 g ) se míchá při teplotě okolí po dobu 16 hodin, potom se nalije do vody ( 200 ml ). Produkt se extrahuje do ethylacetátu ( 3 < 100 ml ), potom se extrakty promyjí kyselinou chlorovodíkovou ( 5 M, 2 < 100 ml ), nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného ( 2 χ 100 ml ), potom solankou ( 100 ml ). Extrakty se suší nad síranem hořečnatým, zfiltrují se a rozpouštědlo se odstraní ve vakuu za vzniku žlutého oleje ( 11,39 g ). Olej se čistí mžikovou chromatografii nad silikou použitím směsi cyklohexanu a etheru v poměru 85 : 15 jako eluantu. Příslušné frakce se spojí e rozpouštědlo se odstraní ve vakuu za vzniku 8 frakci. Každá frakce byla analyzována nukleární magnetickou rezonanční spektroskopií.

Frakce 4 se rekrystalizuje z etheru za vzniku bílé pevné látky ( 0,44 g ), kterou je 9:1 směs 7-chlor a 6-chlor-l,4-benzodioxan-2vlmethyltoluen -4-sulfonátu.

Frakce 5 a 6 se spoji a čistí dále mžikovou chromatografii nad silikou použitím směsi cyklohexanu a etheru jako eluantu v poměru 85 : 15 k získání 3 frakcí ( A,B a C ).

Frakce A se rekrystalizuje z etheru za vzniku bílé látky ( 1,2 g ) a spojí se s rekrystalizovaným produktem frakce 4 . Získá se celkový výtěžek 1,64 g 9 : 1 isomerní směsi.

Míchaná směs spojených pevných látek ( 1,5 g ), 1-(1-(2methoxyfenvl)piperid-4-yl j methylaminu ( 0,93 g ), uhličitanu draselného ( 1,2 g ) a acetonitrilu ( 50 ml ) se zahřívá pod zpětným chladičem po dobu 40 hodin. Směs se ochladí, zfiltruje se a rozpouštědlo se odstraní ve vakuu. Zbytkový olej se čistí mžikovou chromatografii nad silikou za použití ethylacetátu jako eluantu. Získaný olej se rozpustí v etheru.

probublává se chlorovodíkem. Získá se bezbarvá pevná látka, která se spojí filtrací, promyje se ethylacetátem a suší se. Získá se přibližně 9 : 1 směs N-( 7-chlor- l,4-benzodioxan-2-ylmethyl) -l-[ 1-(2-methoxyfenyl) piperid-4-yl ] methylaminu a N-(6-chlor-l,4-benzodio.xan-2-ylmethyl)-l-l-[ l-(2-methoxyfenyl)piperid-4-yl ] methylaminhydrochlorid hydrátu ( 0,87 g ), b.t. 237 - 240 ³ C.

Příklad 27

Frakce 7 z první kolony chromatografického čistění popsaného v druhé části Příkladu 26 se rekrystalizuje z etheru za vzniku bílé látky ( 0,21 g ). Tato se spojí s frakcí C z chromatografického čistění popsaného v Příkladu 26. Získá se celkový výtěžek 1,40 g 4 : 6 směsi 7-chlor a 6chlor-1,4-benzodioxan-2-ylmethyltoluen -4-sulfonátu.

Míchaná směs přibližné 4 : 6 směsi esterů p-toluensulfonátu z předchozí reakce ( 1,3 g ). 1-[ 1-(2-methoxyfenyl )piperid-4-yl 1 methylaminu ( 1,5 g ). uhličitanu draselného ( 1,01 g ) a acetonitrilu ( 80 ml ) se zahřívá pod zpětným chladičem po dobu 30 hodin. Ochlazená směs se /.filtruje, potom se rozpouštědlo odstraní ve vakuu a získá se olej, který se čistí mžikovou chromatografií nad silikou použitím ethylacetátu jako eluantu. Rozpouštědlo se odstraní z příslušných frakcí ve vakuu a získaný olej se rozpustí v etheru. Roztok se nasytí chlorovodíkem, získané pevné látky se spojí filtrací a suší se ve vakuu za vzniku přibližně 4 : 6 směsi N-(7-chlor-1,4-benzodioxan-2-ylmethyl) -l-[ 1-(2-methoxyfenyl) piperid4-vl ] methylaminu a N-(6-chlor-l,4-benzodioxan-2-ylmethyI)-l-[l-(2methoxyťenyl )-piperid-4-yl Jmethylamin 1.7 hydrochlorid hydrátu ( 0,69 g ) b.t. 237 - 240 ³ C.

Příklad 28

Toluen-4-sulfonylchlorid ( 10 g ) se pod dusíkem po částech přidává při -10 ⁰ C do míchaného roztoku l-(8-hydroxy-l,4benzodioxan-2-yl) methanolu ( 4,9 g ) v suchém pyridinu ( 50 ml ). Roztok se míchá po dobu 4 hodin, ponechá se v klidu při pokojové teplotě 48 hodin, potom se nalije do ledové vody ( 100 ml ). Z vytvořené pryskyřice se dekantuje voda, pryskyřice se potom rozpustí v dichlormethanu ( 200 ml ). Roztok se promyje vodou ( 2 x 200 ml ), suší se nad síranem horečnatým a rozpouštědlo se odstraní ve vakuu za vzniku hnědého oleje, který při stání krystalizuje. Rozetření se směsí ethanolu a methanolu v poměru 1 : 1 dává surový [8-(toluen-4-sulfonáto)-l,4benzodioxan-2-yl ] methyltoluen-4-sulfonát jako skoro čisté bílou pevnou látku (1,6 g ). která se použije bez dalšího čistění.

Směs surového produktu z předchozí reakce ( 1,6 g ), l-[l-(2methoxyfenyl jpíperid-4-yl ] methylaminu ( 0,72 g ), uhličitanu draselného ( 1.0 a ) a jodidu draselného ( katalytické množství ) v acetonitrilu ( 50 m! ) se zahřívá pod zpětným chladičem po dobu 72 hodiny. Rozpouštědlo se odstraní ve vakuu a zbytek se rozpustí v ethylacetátu ( 100 ml ). Roztok se promyje vodou, potom se produkt extrahuje do kyseliny chlorovodíkové ( 5 M, 3 ·-. 70 ml ). Spojené extrakty se promyjí ethylacetátem ( 2 < 30 ml ), alkalizují se vodným roztokem hydroxidu sodného ( 5 M ) a produkt se extrahuje ethylacetátem ( 3 150 ml). Extrakty se spojí, suší se nad síranem horečnatým a rozpouštědlo se odstraní ve vakuu. Získá se žlutý olej, který se čistí mžikovou chromatografií nad silikou za použití ethylacetátu jako eluantu. Příslušné frakce se spojí a rozpouštědlo se odstraní ve vakuu. Zbytkový olej se rozpustí v etheru ( 20 ml ), probublává se chlorovodík. Získá se téméř bílá látka, která se spojí filtrací, potom se bezprostředně suší ve vakuu. Je [ 2 -({[ 1 - { 2 -methoxyfenyl)piperid-4-yl ] methylamino}methyl)-1,4benzodioxan-8-yl ] toluen-4-sulfonát dihydrochlorid ( 0,15 g ),

b.t. 225 ^CC.

Roztok hydroxidu draselného ( 1,0 g ) ve vodé ( 19,7 ml ) a ethanolu ( 19,7 ml ) se přidá po částech ( asi 10 ml ) v 15 minutovýclr intervalech k [ 2 -({[ 1 - ( 2 -methoxyfenyí) piperid-4-yl ] methylamino} methyl) - 1,4 - benzodioxan-8-yl ] toluen-4-sulfonát dihydrochloridu ( 0,15 g ). Smés se zahřívá pod zpětným chladičem 21/2 hodiny, ochladí se, zneutralizuje ledovou kyselinou octovou. Produkt se extrahuje do etheru ( 3 < 100 ml) a spojené extrakty se ponechají stát 16 hodin. Vytvořená sraženina se spojí filtrací a suší se za vzniku N-(8-hydroxy-l,4benzodioxan-2-ylmethyl)-l-[l-(2-methoxyfenyl)piperid-4-yl] methylaminu jako bezbarvé tuhé látky ( 0,2 g ), b.t. 116 - 119 °C.

Přiklad 29

Použití sloučenin podle předloženého vynálezu při výrobě farmaceutických kompozic je ilustrováno následujícím popisem . V tomto popisu znamená termín ..aktivní sloučenina jakoukoliv sloučeninu dle tohoto vynálezu, ale zejména sloučeninu, která je finálním produktem některého z předchozích Příkladů.

a) KAPSLE

Při přípravě kapslí se rozmělní a smíchá 10 hmotnostních dílů aktivní sloučeniny se 240 hmotnostními díly laktozy . Směs se vloží do tvrdých želatinových kapslí, přičemž každá kapsle obsahuje jednotkovou dávku z jednotkové dávky aktivní sloučeniny.

b) TABLETY

Tablety se připraví z následujících složek :

Hmotnostní díly

Aktivní sloučenina	10
Laktoza	190
Kukuřičný škrob	22
Póly viny lpyrrolidon	10
Stearát hořečnatý	3

Aktivní sloučenina, laktoza a část škrobu se rozmělní, smíchá, a vytvořená směs se granuluje s roztokem polyvinylpyrrolidonu v ethanolu . Suchý granulát se smíchá se stearátem hořečnatým a zbytkem škrobu. Potom se směs lisuje v tabletovacím stroji, přičemž každá vyrobená tableta obsahuje jednotkovou dávku , nebo Část dávky aktivní sloučeniny.

Zevně potahované tablety:

Tablety se připraví výše popsaným způsobem (b).

Tablety jsou běžným způsobem zevně potažené . Použije se roztok 20 % ťtalátu acetylcelulozy a 3 % diethylftalátu ve směsi ethanol :

dichlormethan ( v poměru 1:1).

d) ČÍPKY

Při přípravě čípků se 100 hmotnostních dílů aktivní sloučeniny vmísí do 1300 hmotnostních dílů triglyceridového nosičového základu a směs se formuje do tvaru čípků. Každý čípek obsahuje terapeuticky účinné množství aktivní látky.

if %

JUDr. Ivan KOREČEK

Advokátní a patentová kancelář 160 00 Praha 6· Na bašti sv. Jiří 9 P.O. BOX 275, 160 41 Prah* β Česká republika

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Sloučeniny vzorce I včetně jejích farmaceuticky přijatelných solí, kde A je methylen nebo -0-,

B je methylen nebo -0-, g je 0,1,2,3 nebo 4,

Ri je a) halogen, b) alkyl skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, případně substituovaná jedním nebo více halogeny, c) alkoxy skupina obsahující l až 3 atomy uhlíku, případně substituovaná jedním nebo více halogeny, d) alkylthioskupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, případně substituovaná jedním nebo více halogeny, e) hydroxyskupina, f) acyloxvskupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, g) hydroxymethyl, h) kyanoskupina, i) alkanoylskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, j) alkoxykarbonylskupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, k) karbamovlskupina nebo karbamoylmethytskupina, každá případně Nsubstituovaná jednou nebo dvěma alkylovými skupinami obsahujícími každá 1 až 3 atomy uhlíku, 1) sulfamoyl nebo sulfamoylmethylskupina, každá případně N-substituovaná jednou nebo dvěma alkylovými skupinami obsahujícími každá 1 až 3 atomy uhlíku, m) aminoskupina , případně substituovaná jednou nebo dvěma alkylovými skupinami, obsahujícími každá 1 až 3 atomy uhlíku, nebo dvě sousední R_t skupiny spolu s uhlíkovými atomy, se kterými jsou vázány , tvoří kondenzovaný benzenový kruh, přičemž substituenty Ri jsou stejné nebo různé, když g je 2, 3 nebo 4;

R₂ je H, alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, nebo alkoxyskupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku ;

R₃ a R₄ , které jsou stejné nebo různé, znamenají H, nebo alkylskupinu obsahující 1 až 3 atomy uhlíku ;

U je alkvlenovy řetězec obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, případně substituovaný jednou nebo více alkylovými skupinami, obsahujícími 1 až 3 atomy uhlíku;

Q znamená dvojvaznou skupinu vzorce Ila. nebo líc — N-V

R ila —N

V-N líc kde V je vazba nebo alkylenový řetězec obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, případně substituovaný jednou nebo víc alkylovými skupinami obsahujícími každá 1 až 3 atomy uhlíku;

X je alkylenový řetězec obsahující 0 až 2 atomy uhlíku a X' je alkylenový řetězec obsahující 1 až 4 atomy uhlíku za předpokladu, že celkový počet uhlíkových atomů v X a X' se rovná 3 nebo 4;

R; je H nebo alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku; a

T znamená aromatickou skupinu případně obsahující jeden nebo více atomů dusíku, a případně substituovanou jedním nebo více substituentv vybranými z halogenu, alkylskupinv obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, alkoxyskupiny obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, nebo polvhalogenované alkylskupiny, nebo T představuje benzo(b)furanyl nebo benzodioxanyl s výhradou, že když A je -Ο-, T je jiné než substituovaný nebo nesubstituovaný 2-pyrimidilnyl, 2-imidazolvl, l,3,5-triazin-2-vl nebo

1,3,4-triazin-2-yl.
2. Sloučeniny vzorce I podle nároku 1, kde A je -0-.
3. Sloučeniny vzorce I podle některého z předchozích nároků, kde B je -O-.
4. Sloučeniny vzorce I podle některého z předchozích nároků, kde g je O, 1 nebo 2.
5. Sloučeniny vzorce I podle některého z předchozích nároků kde

Ri představuje halogen, alkylskupinu obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, alkoxyskupinu obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, hydroxyskupinu, nebo dvě, sousední R_t skupiny spolu s atomy uhlíku, ke kterým jsou připojeny, tvoří kondenzovaný benzenový kruh.

*
6. Sloučeniny vzorce I podle některého z předchozích nároků, kde Rj a

představuje methoxyskupinu, fluor, chlor, hydroxyskupinu, nebo dvě sousední R_t skupiny spolu s uhlíkovými atomy, ke kterým jsou připojeny, tvoří kondenzovaný benzenový kruh.
7. Sloučeniny vzorce I podle některho z předchozích nároků, kde R₂je H nebo alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku.
8. Sloučeniny vzorce I podle některého z předchozích nároků, kde R₃a R₄, které jsou stejné nebo různé, jsou H nebo methyl.
9. Sloučeniny vzorce I podle některého z předchozích nároků, kde T je pyridil, pyrimidinvl, pyrazinyl, fenyl, benzofuryl, 1,4-benzodioxanvl nebo quinazolinyl , vše případně substituované skupinami methoxy, trifluormethyl nebo halogenem.
10. Sloučeniny vzorce I podle některého z předchozích nároků, kde T je 2-pyridyl, 2-pyrimidinyl, 2-pyrazinyl, fenyl, 2,3dihydrobenzofb)furan-7-yl, l,4-benzodioxan-5-yl nebo 4-quinazolinyl, vše případně substituované methoxvskupinou, trifluormethyl nebo halogenem.
11. Sloučeniny vzorce I podle některého z předchozích nároků, kde Rj je H nebo methyl.
12. Sloučeniny vzorce I podle nároku 1, kterými jsou

N- ( 1,4-Benzodioxan- 2 - ylmethyl ) -1- [ 1- (pyrazin -2 -yl) piperid -4yl ] methylamin,

N- ( 1,4-Benzodioxan- 2 - ylmethyl ) -1- [ 1- (2-methoxyfenyl) piperid 4-vl ] methylamin,

N- ( 1,4-Benzodioxan- 2 - ylmethyl ) -1- [ 1- (3-chloropvrid -2 -yl) piperid -4-yl ] methylamin,

N- ( 1,4-Benzodioxan- 2 - ylmethyl ) -1- [ 1- (quinazolin -4 -yl) piperid 4-yl ] methylamin,

N- ( 1,4-Benzodioxan- 2 - ylmethyl ) -1- [ 1- (pyrid -2 -yl) piperid -4-yl ] methylamin,

N- ( 8-Methoxy-l,4-benzodioxan- 2 - ylmethyl ) -1- [ 1- (2methoxyfenyl) piperid -4-yl ] methylamin,

N- ( 8-Methoxy-l, 2,3,4-tetrahydronaft-2- ylmethyl ) -1- [ 1-pyrimidin -2 -yl) piperid -4-yl ] methylamin,

7-{N- [ 1- (Pyrimidin -2 -yl) piperid -4-ylmethyl jaminomethyl }-5,6.7,8tetrahydronaft-l-ol,

N- ( 5-Methoxy-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-3-vlmethyl ) -1- [ 1(pyrimidin -2 -yl) piperid -4-yl ] methylamin,

N- ( 1,4-Benzodioxan- 2 - ylmethyl ) -1- ( 1-fenylpiperid -4 -yl) methylamin,

N- ( 1,4-Benzodioxan- 2 - ylmethyl ) -1- [ 1- (1,4-benzodioxan -5 -yl) piperid -4-yl ] methylamin,

1- [ 1- (l,4-Benzodioxan-2-ylmethyl) piperid -4 -yl ]-N-(2- methoxyfenyl) methylamin,

N- ( 1,4-Benzodioxan- 2 - ylmethyl ) -1- [ 1- (4-methoxyfenyl) piperid 4-yl ] methylamin,

N- ( 1,4-Benzodioxan- 2 - ylmethyl ) -1- [ 1- (3-methoxyfenyl) piperid 4-yl ] methylamin,

N- (6,7-DichIor- 1,4-benzodioxan- 2 - ylmethyl ) -1- [ 1- (2 methoxyfenyl) piperid -4-yl ] methylamin,

N- ( 1,4-Benzodioxan- 2 - ylmethyl ) -1- [ 1- (2 -chlorfenyl) piperid -4-yl ] methylamin,

N- (5-Fluor- 1,4-benzodioxan- 2 - ylmethyl ) -1- [ 1- (2 -methoxyfenyl) piperid -4-yl ] methylamin,

N- (8-Fluor- 1,4-benzodioxan- 2 - ylmethyl ) -1- [ 1- (2 -methoxyfenyl) piperid -4-yl ] methylamin,

1- [ 1- (2 -methoxyfenyl) piperid -4-yl ]-N-(nafto [ 1,2-b]dioxan-2ylmethyl) methylamin,

1- [ 1- (2,3-Dihydrobenzo [b] furan -7 -yl) piperid -4-yl ]-N-(8-methoxvl,4-benzodioxan-2-ylmethyl) methylamin,

N- (6-Chlor- 1,4-benzodioxan- 2 -ylmethyl ) -1- [ 1- (2 -methoxyfenyl) piperid -4-yl ] methylamin,

N- (7-Chlor- 1,4-benzodioxan- 2 - ylmethyl ) -1- [ 1- (2 -methoxyfenyl) piperid -4-yl ] methylamin,

X- (8-hydroxy- 1,4-benzodioxan- 2 - ylmethyl ) -1- [1-(2- * methoxyfenyl) piperid -4-yl ] methylamin, «ř a jejich farmaceuticky přijatelné soli ve formě samostatných enantiomerů, racemátů a dalších směsí enantiomerů.
13. Sloučeniny vzorce I podle nároku 12, kterými jsou (S.) - (-) -X - (1,4 - Benzodioxan - 2- ylmethyl ) -1- [ l-( 2methoxyfenyl) piperid - 4- yl ] methylamin , (R) - (4·) - X-(l,4 - Benzodioxan - 2 - ylmethyl ) -1- [ 1 -(2methoxyfenyl) piperid - 4-yl ] methylamin , (-) - X - (l,4-Benzodioxan-2-ylmethyl) -1- [ 1 -(pyrid-2-yl) piperid-4-yl ] methylamin dihvdrochlorid, (+) - X - (l,4-Benzodioxan-2-ylmethyl) -1- [ 1-(pyrid-2-yl) piperid-4-yl ] methylamin dihvdrochlorid.
14. Farmaceutické kompozice obsahující terapeuticky účinné množství sloučeniny vzorce I podle nároku 1 spolu s farmaceuticky přijatelným ředidlem nebo nosičem.
15. Použiti sloučeniny vzorce I podle některého z nároků 1 až 13 pro výrobu léčiva pro léčeni depresí, stavů úzkosti, psychóz, tarditivní dyskinese, Parkinsonovy nemoci nebo obezity.
16. Způsob přípravy sloučenin vzorce I podle nároku l zahrnující : a) reakci sloučeniny vzorce III r₄

-— -1 l^!dd t —_ , „ Λ i 0 Ui ÍSV1,\ , SH3A C.S ÁW 5'dd ₍

GVy 0

9 6 .11Λ '6 0 ]

ensca i i i

8 f- 8 K b i se sloučeninou vzorce IV

HC-CH₂)_n—N-T X '

IV následovanou reakcí iminového meziproduktu s redukčním činidlem za vzniku sloučenin vzorce I, kde Q je skupina vzorce II a , ve které R₅ je a V je (CH₂)_n+1 · kde n = 0,1 nebo 2,

b) reakci sloučeniny vzorce III se sloučeninou vzorce V y-ch₂ “(CH₂)_n

N-T

X' ve které je Y odstupující skupina, za vzniku sloučeniny vzorce I, kde Q je skupina vzorce Ila, kde R< je Η, V je (CH₂)_a+t, přičemž n je 0, 1 nebo 2,

c) reakci sloučeniny vzorce VI k₂n-ch₂ (CH n—t se sloučeninou vzorce VII kde Z je odstupující skupina za vzniku sloučeniny vzorce I, kde Q je skupina vzorce Ha, ve které R_s je H, a U je (CH₂)_a+1, kde n = 0,1 nebo

d) reakci sloučeniny vzorce VI se sloučeninou vzorce VIII následovanou redukcí iminového meziproduktu za vzniku sloučeniny vzorce I, kde U je methylen, Q je skupina vzorce II a, ve které R₅ je Η, V je (CH;),-], kde n = 0,1 nebo 2, nebo

e) reakci sloučeniny vzorce XLII s halogenaromatickou sloučeninou za vzniku sloučeniny vzorce I, ve které

Q je skupina vzorce II c.