SK27196A3

SK27196A3 - Bicyclic aromatic compounds as therapeutic agents

Info

Publication number: SK27196A3
Application number: SK271-96A
Authority: SK
Inventors: Frank Kerrigan; David John Heal; Keith Frank Martin
Original assignee: Knoll Ag
Priority date: 1993-09-06
Filing date: 1994-09-01
Publication date: 1996-10-02
Also published as: BR9407413A; UA41952C2; JPH09502431A; TW311137B; HUT75875A; ZA946798B; RU2136680C1; US5767116A; CA2170056A1; AU7692894A; NO960888L; DK0717739T3; DE69423767D1; RO116811B1; CN1133043A; BG100388A; FI961016A0; IL110844A; GB9318431D0; GR3033575T3

Description

Oblasť, techniky

Predložený vynález sa týka nových terapeuticky účinných látok, ktoré majú afinitu k 5-HT_1A a/alebo a₁ a/alebo a₂a/alebo D₂ receptorom , spôsobov ich prípravy, farmaceutických kompozícií, ktoré ich obsahujú a ich použitia pri liečení ä porúch centrálnej nervovej sústavy, ako sú napríklad depresie, stavy úzkosti, psychózy (napríklad schizofrénia), tarditívne * dyskinézy, Parkinsonova choroba, obezita, hypertenzia, Tourettov syndróm, sexuálne poruchy, závislosť na liekoch, nadmerné zneužívanie liečiv, kongitívne poruchy, Alzheimerova choroba, senilná demencia, obsesívne kompulzívne správanie, záchvaty paniky, poruchy prijímania potravy a anorexia, kardiovaskulárne a cerebrovaskulárne choroby, diabetes mellitus, ktorá je nezávislá na inzulíne, hyperglykémia, zápcha, arytmia, poruchy neuroendokrínneho systému, stres, prostatická hypertrofia, spasticita.

Doterajší stav techniky

V spise WO 93/17017 sú opísané zlúčeniny [(benzodioxanyl, benzofuranyl a benzopyranyl)alkylaminojalkyl substituované 2-pyrimidinylom, ktoré pôsobia ako vazokonstriktory. Nárokuje sa použitie týchto zlúčenín pri liečení, ktoré sa týka rozširovania ciev.

Podstata vynálezu •i

Tento vynález opisuje zlúčeniny vzorca I vrátane ich farmaceutický prijateľných solí:

kde A je metylén alebo -O-,

B je metylén alebo -0-, g je O, 1, 2, 3 alebo 4,

R¹ je a) halogén, b) alkylskupina, ktorá obsahuje 1 až 3 atómy uhlíka a ktorá je prípadne substituovaná jedným alebo viacerými halogénmi, c) alkoxyskupina, ktorá obsahuje 1 až 3 atómy uhlíka a ktorá je prípadne substituovaná jedným alebo viacerými halogénmi, d) alkyltioskupina, ktorá obsahuje 1 až ⁴ 3 atómy uhlíka a ktorá je prípadne substituovaná jedným alebo viacerými halogénmi e) hydroxyskupina, f) acyloxyskupina, ktorá obsahuje 1 až 3 atómy uhlíka, g) hydroxymetyl, h) kyanoskupina, i) alkanoylskupina, ktorá obsahuje 1 až 6 atómov uhlíka, j) alkoxykarbonylskupina, ktorá obsahuje 2 až 6 atómov uhlíka, k) karbamoylskupina alebo karbamoylmetylskupina, každá prípadne N-substituovaná jednou alebo dvomi alkylovými skupinami, ktoré obsahujú každá 1 až 3 atómy uhlíka, 1) sulfamoyl alebo sulfamoylmetylskupína, každá prípadne N-substituovaná jednou alebo dvomi alkylovými skupinami, z ktorých každá obsahuje 1 až 3 atómy uhlíka, m) aminoskupina, ktorá je prípadne substituovaná jednou alebo dvomi alkylovými skupinami, z ktorých každá obsahuje 1 až 3 atómy uhlíka, alebo dve susediace R³· skupiny spolu s atómami uhlíka, na ktoré sú naviazané, tvoria kondenzovaný benzénový kruh, pričom substituenty R¹ sú rovnaké alebo rôzne, ak g je 2, 3 alebo 4;

R je vodík, alkylová skupina, ktorá obsahuje 1 až 3 atómy uhlíka alebo alkoxyskupina, ktorá obsahuje 1 až 3 atómy uhlíka;

R³ a R⁴, ktoré sú rovnaké alebo rôzne, predstavujú vodík alebo alkylskupinu, ktorá obsahuje 1 až 3 atómy uhlíka;

-i

U je alkylénový reťazec, ktorý obsahuje 1 až 3 atómy uhlíka, ktorý je prípadne substituovaný jednou alebo viacerými alkylovými skupinami, z ktorých každá obsahuje 1 až 3 atómy uhlíka;

Q predstavuje dvojväzbovú skupinu vzorca Ha, Ilb a líc

Ila

Ilb

líc kde V je väzba alebo alkylénový reťazec, ktorý obsahuje 1 až 3 atómy uhlíka, ktorý je prípadne substituovaný jednou alebo viacerými alkylovými skupinami, z ktorých každá obsahuje 1 až 3 atómy uhlíka;

V je alkylénový reťazec, ktorý obsahuje 2 až 6 atómov uhlíka, ktorý je prípadne substituovaný jednou alebo viacerými alkylovými skupinami, z ktorých každá obsahuje 1 až 3 atómy uhlíka;

X je alkylénový reťazec, ktorý obsahuje až 2 atómy uhlíka a X' je alkylénový reťazec, ktorý obsahuje 1 až 4 atómy uhlíka za predpokladu, že celkový počet atómov uhlíka v X a X' sa rovná 3 alebo 4; R⁵ je vodík alebo alkylová skupina, ktorá obsahuje 1 až 3 atómy uhlíka; a

T predstavuje aromatickú skupinu, ktorá prípadne obsahuje jeden alebo viac atómov dusíka a ktorá je prípadne substituovaná jedným alebo viacerými substituentami, ktoré sú vybrané zo skupiny zahŕňajúcej halogén, alkylové skupiny s 1 až 3 atómami uhlíka, alkoxyskupiny s 1 až 3 atómami uhlíka alebo polyhalogénované alkylskupiny, napr. trifluórmetyl, alebo T predstavuje benzo(b)furanyl alebo benzodiaxanyl s výhradou, ak T nie je 2-pyrimidinyl, keď A je -O-.

Vo výhodnom uskutočnení zlúčeniny vzorca I A je -O-.

Vo výhodnom uskutočnení zlúčeniny vzorca I B je -O-.

Vo výhodnejšom uskutočnení v zlúčenine vzorca I sú oba A aj B -0-.

Vo výhodnom uskutočnení zlúčeniny vzorca I g je 0, 1 alebo - 2.

“ Vo výhodnom uskutočnení zlúčeniny vzorca I R¹ predstavuje halogén (napr. fluór, chlór alebo bróm), alkylskupinu, ktorá obsahuje 1 až 3 atómy uhlíka, alkoxyskupinu s 1 až 3 atómami uhlíka, hydroxyskupinu alebo dve susedné skupiny R¹ spolu s atómami uhlíka, na ktoré sú viazané, tvoria kondenzovaný benzénový kruh.

Vo výhodnejšom uskutočnení zlúčeniny vzorca I R³· predstavuje metoxyskupinu, fluór, chlór, hydroxyskupinu alebo dve susedné R³· skupiny spolu s atómami uhlíka, na ktoré sú naviazané, tvoria kondenzovaný benzénový kruh.

Vo výhodnom uskutočnení zlúčeniny vzorca I R² predstavuje vodík alebo alkylovú skupinu s 1 až 3 atómami uhlíka. Vo výhodnejšom uskutočnení zlúčeniny vzorca I R² je vodík.

Vo výhodnom uskutočnení zlúčeniny vzorca I R³ a R⁴, ktoré sú rôzne alebo rovnaké, sú vodík alebo metyl. Vo výhodnejšom uskutočnení zlúčenín vzroca I R³ a R⁴ sú obidva vodíkom.

Vo výhodnom uskutočnení zlúčeniny vzorca I je U metylén.

Vo výhodnom uskutočnení zlúčeniny vzorca I, kde je Q skupina vzorca Ha alebo líc, V je metylén alebo etylén.

Vo výhodnom uskutočnení zlúčeniny vzorca I, kde je Q skupina vzorca Ilb, V je alkylénový reťazec s 2 až 4 atómami uhlíka.

Vo výhodnom uskutočnení zlúčeniny vzorca I R^ je vodík alebo metyl. Vo výhodnejšom uskutočnení zlúčeniny vzorca I R⁵je vodík.

Vo výhodnom uskutočnení zlúčeniny vzorca I T je pyridyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, fenyl, benzo(b)furanyl,

1,4-benzodioxanyl alebo quinazolinyl, všetko je prípadne sub stituované skupinami metoxy, (t.j. fluórom, chlórom, alebo není zlúčeniny vzorca I T 2-pyrazinyl, fenyl,

1,4-benzodioxán-5-yl alebo trifluormetyl alebo halogénom brómom). Vo výhodnejšom uskutočje 2-pyridyl, 2-pyrimidinyl, 2,3-dihydrobenzo(b)furán-7-yl, -quinazolinyl, všetko prípadne substituované skupinami metoxy, trifluormetyl alebo halogénskupinou (t.j. fluórom, chlórom alebo brómom).

Zlúčeniny vzorca I môžu existovať ako soli s farmaceutický prijateľnými kyselinami. Príklady týchto solí zahŕňajú chloridy, bromidy, sírany, metánsulfónany, dusičnany, maleáty, acetáty, citráty, fumaráty, tartráty [napr. (+)-tartráty, (-)-tartráty alebo ich zmesi vrátane racemických zmesí] sukcináty, benzoáty a soli s aminokyselinami ako je kyselina glutámová. Zlúčeniny vzorca I a ich soli môžu existovať v solvátovanej forme (ako napr. hydráty).

Zlúčeniny vzorca I obsahujú jeden alebo viac stredov chirality a existujú v rôznych opticky aktívnych formách. Pokiaľ obsahujú zlúčeniny vzorca I chirálne centrum, existuje zlúčenina vo forme dvoch enantiomérov a tento vynález zahŕňa obidva enantioméry vrátane ich zmesi. Enantioméry sa môžu rozlíšiť spôsobmi, ktoré sú známe odborníkovi v odbore, napr. vytvorením -i diastereoizomérických solí, ktoré sa môžu separovať napr. kryštalizáciou, vytvorením diastereoizomérických derivátov alebo komplexov, ktoré sa môžu separovať napr.

kryštalizáciou, plynno-kvapalinovou alebo kvapalinovou chromatograf iou, selektívnou reakciou enantioméru so špecifickým reagentom enantioméru, napr. enzymatickou esterifikáciou, alebo plynnokvapalinovou alebo kvapalinovou chromatografiou v chirálnom prostredí, napr. na chirálnom nosiči ako je napríklad šili6 ka s naviazaným chirálnym ligandom alebo za prítomnosti chirálneho rozpúšťadla. Je zjavné, že pokial sa požadovaný enantiomér prevedie do iného chemického tvaru jedným z vyššie uvedených separačných spôsobov, nasledujúcim krokom je uvolnenie požadovanej enantiomérnej formy. Alternatívne sa môžu špecifické enantioméry pripraviť asymetrickými syntézami za použitia opticky aktívnych činidiel, substrátov, katalyzátorov alebo rozpúšťadiel alebo premenou jedného enantioméru na iný asymetrickou transformáciou.

Pokial zlúčenina vzorca I obsahuje viac ako jedno chirálne centrum, potom môže existovať v diastereoizomérických formách. Diastereoizomérické páry sa môžu separovať spôsobmi, ktoré sú známe odborníkovi v danej oblasti techniky, napr. chromatografiou alebo kryštalizáciou, a jednotlivé enatioméry z každého páru sa môžu separovať vyššie uvedenými spôsobmi. Predložený vynález zahŕňa každý diastereoizomér zlúčeniny vzorca I a ich zmesi.

Určité zlúčeniny vzorca I a ich soli môžu existovať vo viac ako jednej kryštalickej forme a predložený vynález zahŕňa všetky kryštalické formy a ich zmesi.

Určité zlúčeniny vzorca I a ich soli môžu tiež existovať vo forme solvátov, napr. hydrátov, a predložený vynález zahŕňa všetky solváty a ich zmesi.

Špecifickými zlúčeninami vzorca I sú:

N- (1,4-benzodioxán-2-ylmetyl)-1-[1-(pyrazín-2-yl)piperid-4-yl]4 metylamín,

N-(1,4-benzodioxán-2-ylmetyl)-1-[1-(2-metoxyfenyl)piperid-4-yl]metylamín,

N-(1,4-benzodioxán-2-ylmetyl)-1-[1-(3-chlóropyrid-2-ylJpiperid-4-ylJmetylamín,

Ν-(1,4-benzodioxán-2-ylmetyl)-1-[l-(quinazolín-4-yl)piperid-4-ylJmetylamín

N-(1,4-benzodioxán-2-ylmetyl)-1-[1-(pyrid-2-yl)piperid-4-ylJmetylamín,

N-(8-metoxy-l,4-benzodioxán-2-ylmetyl)-1-[1-(2-metoxyfenyl)piperid-4-ylJmetylamín,

N-(1,4-benzodioxán-2-ylmetyl)-N''3-(trifluórmetyl-2-pyridyl) J etándiamín,

N-(8-metoxy-l,2,3,4-tetrahydronaft-2-ylmetyl)-1-[l-pyrimidín-2-yl)piperid-4-yl]metylamín,

7-{N-[l-(pyrimidín-2-yl)piperid-4-ylmetylJaminometyl}-5,6,7,8-tetrahydronaft-l-ol,

N-(5-metoxy-3,4-dihydro-2H-l-benzopyrán-3-ylmetyl)-1-[1-(pyrimidin-2-yl)piperid-4-ylJmetylamín,

N-(1,4-benzodioxán-2-ylmetyl)-1-(1-fenylpiperid-4-ylJmetylamín,

N-(1,4-benzodioxán-2-ylmetyl)-1-[1-(1,4-benzodioxán-5-yl)piperid-4-ylJmetylamín,

1-[1-(1,4-benzodioxán-2-ylmetyl)piperid-4-ylJ-N-(2-metoxyfenyl)metylamín,

N-(1,4-benzodioxán-2-ylmetyl)-1-[1-(4-metoxyfenyl)piperid-4-ylJ 4 metylamín,

N-(8-metoxy-l,4-benzodioxán-2-ylmetyl)-N'-(2-metoxyfenyl)-1,3-propándiamín,

N-(1,4-benzodioxán-2-ylmetyl)-1-(1-(3-metoxyfenyl)piperid-4-ylJmetylamín,

N- (6,7-dichlór-l,4-benzodioxán-2-ylmetyl)-1-[1-(2-metoxyfenyl)piperid-4-ylJmetylamín,

N-(1,4-benzodioxán-2-ylmetyl)-l-[1-(2-chlórfenyl)piperid-4-ylJmetylamín,

N-(5-fluór-1,4-benzodioxán-2-ylmetyl)-1-[1-(2-metoxyfenyl)piperid-4-ylJmetylamín,

N-(8-fluór-1,4-benzodioxán-2-ylmetyl)-1-[1-(2-metoxyfenyl)piperid-4-ylJmetylamín,

1-[1-(2-metoxyfenylpiperid-4-y1J-N-(nafto[1,2-b-Jdioxán-2-ylmetylJmetylamín

1—[1—(2,3-dihydrobenzo[b]furán-7-yl)piperid-4-yl]-N-(8-metoxy-

1,4-benzodioxán-2ylmetyl)metylamín

N-(6-chlór-l,4-benzodioxán-2-ylmetyl)-1-[1-(2-metoxyfenyl)piperid-4-ylJmetylamín

N-(7-chlór-l,4-benzodioxán-2-ylmetyl)-1-[1-(2-metoxyfenyl)piperid-4-ylJmetylamín

N-(8-hydroxy-l,4-benzodioxán-2-ylmetyl)-1-[1-(2-metoxyfenyl)piperid-4-ylJmetylamín a ich farmaceutický prijatelné soli vo forme samostatných enantiomérov, racemátov a iných zmesí enantiomérov.

*

Špecifické enantiomérne formy zlúčenín vzorca I zahŕňajú:

(S)-(-)-N-(1,4-benzodioxán-2-ylmetyl)-1-[1-(2-metoxyfenyl)piperid-4-ylJmetylamín, (R)^-(+)~N-(1,4-benzodioxán-2-ylmety1)—1—[l-(2-metoxyfenyl)piperid-4-ylJmetylamín, (-) -N- (1,4-benzodioxán-2-ylmety1) -1-[1-(pyrid-2-yl)piperid-4-yl]metylamíndihydrochlorid, (+)-N-(1,4-benzodioxán-2-ylmetyl)-1-[1-(pyrid-2-yl)piperid-4-yl]metylamíndihydrochlorid.

Predložený vynález zahŕňa tiež farmaceutické kompozície, ktoré obsahujú terapeuticky účinné množstvo zlúčeniny vzorca I alebo jej soli spolu s farmaceutický prijateľným riedidlom alebo nosičom.

Ďalej používaný termín aktívna zlúčenina označuje zlúčeninu vzorca I a jej soli. Pri liečebnom použití sa môže aktívna zlúčenina podávať orálne, rektálne, parenterálne alebo topicky, prednostne orálne. Táto liečebná kompozícia podľa predloženého vynálezu môže byť v akejkoľvek známej forme farmaceutických kompozícií na orálne, rektálne, parenterálne alebo topické použitie. Farmaceutický prijateľné nosiče, ktoré sú vhodné na použitie v týchto kompozíciách, sú vo farmácii veľmi dobre známe. Kompozície podľa vynálezu môžu obsahovať 0,1 až 99 % hmotn. aktívnej zlúčeniny. Kompozície podľa vynálezu sa všeobecne pripravujú v jednotkovej dávkovej forme. Prednostne je dávkovacia jednotka 1 až 500 mg. Excipienty pri príprave týchto zlúčenín sú excipienty známe z doterajšieho stavu techniky.

Kompozície na orálne podanie sú výhodné kompozície podľa tohto vynálezu a sú v známych formách na podanie, ako sú napríklad tablety, kapsle, sirupy a vodné alebo olejové suspenzie. Excipienty, ktoré sa použili pri príprave týchto zlúčenín, sú známe z doterajšieho stavu farmácie. Tablety sa môžu pripraviť zmiešaním aktívnej zlúčeniny s inertným riedidlom ako je fosforečnan vápenatý za prítomnosti dezintegračného činidla, napr. kukuričného škrobu, lubrikačných činidiel, napr. stearátu horečnatého, a tebletovaním zmesi známymi postupmi. Tablety sa môžu formulovať spôsobom známym odborníkovi tak, aby sa umožnilo nepretržité uvoľňovanie zlúčeniny podľa tohto vynálezu. Pokiaľ sa to požaduje, môžu sa tieto tablety známymi spôsobmi opatriť vonkajším poťahom, napr. použitím ftalátu acetátu celu lózy. Podobne kapsle, napríklad tuhé alebo mäkké želatínové kapsle, ktoré obsahujú aktívnu zlúčeninu s alebo bez pridaných excipientov, sa môžu pripraviť bežnými spôsobmi a pokiaľ sa to vyžaduje, môžu sa opatriť enterickým poťahom známym spôsobom. Tablety a kapsle môžu bežne obsahovať každá 1 až 500 mg aktívnej zlúčeniny. Ďalšia kompozícia na orálne podanie zahŕňa, napríklad vodné suspenzie, ktoré obsahujú aktívnu zlúčeninu vo vodnom prostredí za prítomnosti netoxických suspenzačných látok ako je sodná karboxymetylcelulóza, a olejové suspenzie, ktoré obsahujú zlúčeninu podľa tohto vynálezu vo vhodnom rastlinnom oleji, napríklad v arašídovom oleji.

Aktívna zlúčenina sa môže tvarovať do granúl s alebo bez prídavných excipientov. Granule môže pacient užiť priamo alebo sa môžu pred podaním pridať k vhodnému kvapalnému nosiču (napr. k vode). Granule môžu obsahovať dezintegranty (napr. farmaceutický prijateľné šumivé dvojice, ktoré sú vytvorené z kyseliny a soli karbonátu alebo bikarbonátu), na uľahčenie disperzie v kvapalnom médiu.

Kompozície podľa vynálezu, ktoré sú vhodné na rektálne podanie, sú známe farmaceutické formy na tieto podania, napríklad čipky na báze kakaového masla alebo polyetylénglykolu.

Kompozície podľa vynálezu, ktoré sú vhodné na parenterálne podanie, sú známe farmaceutické formy na tieto podania, napr. sterilná suspenzia alebo sterilné roztoky vo vhodnom rozpúšťadle.

Kompozície na topické podania môžu obsahovať matricu, 4 v ktorej je farmaceutický účinná zlúčenina podľa tohto vynálezu dispergovaná tak, že sa zlúčeniny udržujú v kontaktu s pokožkou, aby sa podali transdermálne. Vhodné transdermálne kompozície sa môžu pripraviť zmiešaním farmaceutický aktívnej zlúčeniny s topickým vehikulom, ako je minerálny olej, prírodná vazelína a/alebo vosk, napríklad parafínový vosk alebo včelí vosk, spolu s prípadným transdermálnym urýchľovačom, ako je dimetylsulfoxid alebo propylénglykol. Alternatívne sa môžu aktívne zlúčeniny dispergovať vo farmaceutický prijatelnom kréme alebo v masťovom základe. Množstvo aktívnej zlúčeniny, ktoré je obsiahnuté v topickej formulácii by malo byť také, aby sa terapeuticky účinné množstvo zlúčeniny uvolnilo v čase, v ktorom je uvažované topické zloženie v styku s kožou.

Zlúčeniny podlá predloženého vynálezu sa môžu tiež podávať kontinuálnou infúziou buď z vonkajšieho zdroja, napríklad intravenóznou infúziou alebo zo zdroja zlúčeniny, ktorý je umiestnený v tele. Vnútorné zdroje zahŕňajú implantované zásobníky so zlúčeninou, ktorá má byť infúziou a kontinuálne sa uvolňuje, napríklad osmózou a implantáty, ktoré môžu byť (a) kvapalné, ako sú suspenzie alebo roztoky infúznej zlúčeniny vo farmaceutický prijatelnom oleji, napríklad vo forme velmi mierne vo vode rozpustných derivátov ako je sol kyseliny laurovej alebo ester, alebo (b) tuhé vo forme implantovaného nosiča, napríklad syntetická živica alebo vosková hmota, z ktorej sa zlúčenina uvolňuje. Nosičom môže byť jediné teleso, ktoré obsahuje celú zlúčeninu alebo rad niekoľkých telies, z ktorých každý obsahuje časť zlúčeniny, ktorá sa má uvoľňovať. Množstvo účinnej látky, ktoré je prítomné vo vonkajšom zdroji by malo byť také, aby sa terapeuticky účinné množstvo uvoľňovalo počas dlhej časovej periódy.

V niektorých formuláciách je výhodnejšie použitie zlúčeniny podľa tohto vynálezu vo forme častíc s velmi malou veľkosťou, ktoré sa získajú napríklad fluidným mletím.

V kompozícii podlá predloženého vynálezu sa môže účinná látka pokial sa to požaduje, spojiť s ďalšou kompatibilnou farmakologicky účinnou zložkou.

Farmaceutické kompozície, ktoré obsahujú terapeuticky účinné množstvo zlúčeniny vzorca I alebo ich solí sa môžu použiť na liečenie depresií, stavov úzkosti, psychóz (napr. schizofrénie), tarditívnej diskynézie, Parkinsonovej choroby, obezity, hypertenzie, Tourettovho syndrómu, sexuálnej poruchy, závislosti na liekoch, nadmerného zneužívania liečiv, kongitív12 nej poruchy, Alzheimerovej choroby, senilnej demencie, obsesívneho kompulživného správania, záchvatov paniky, porúch prijímania potravy, a anorexie, kardiovaskulárnych a cerebrovaskulárnych chorôb, diabetes mellitus nezávislej na inzulíne, hyperglykémie, zápchy, arytmie, poruchy neuroendokrínneho systému, stresu, prostatickej hypertrofie a spasticity u ľudí. Zatiaľ čo presné množstvo účinnej zložky, ktoré sa podáva pri tomto liečení závisí na množstve faktorov, napríklad na veku pacienta, prísnosti podmienok a doterajšej liečbe a obykle závisí od dôkladného uváženia ošetrujúceho lekára, množstvo podávanej aktívnej zlúčeniny je v rozmedzí 1 až 1000 mg denne, prednostne 5 až 500 mg, ktoré sa podajú v jednej alebo rozdelených dávkach raz alebo viackrát denne.

Teraz budú opísané spôsoby prípravy zlúčenín vzrca I. Tieto spôsoby sú ďalším predmetom predloženého vynálezu.

Zlúčeniny vzorca I, kde Q je skupina vzorca Ha, v ktorej R⁵ je H a V je (^CH2^n+l^z P^ričom n je 0,1 alebo 2, sa môžu pripraviť reakciou zlúčeniny vzorca III

R f

(R ),

III

so zlúčeninou vzorca IV

HC~CH₂)_n

IV

X ' po ktorej nasleduje reakcia imínového medziproduktu s redukčným činidlom, napríklad tetrahydroboritanom sodným.

Zlúčeniny vzorca I, kde Q je skupina vzorca Ha, v ktorej R⁵ je H a V je (CH₂)_n+j, kde n je 0,1 alebo 2, sa môžu pripraviť reakciou zlúčeniny vzorca III so zlúčeninou vzorca V

Y-CH₂-CH₂)_n

X '

kde Y je odstupujúca skupina, napr. toluén-4-sulfonyloxy, s výhodou za prítomnosti báze, napr. uhličitanu draselného.

Zlúčeniny vzorca I, kde Q je skupina vzorca Ila, kde R⁵ je H, V je (CH₂)_n+1, pričom n je 0,1 alebo 2, sa môžu pripraviť reakciou zlúčeniny vzorca VI

H₂N-CH₂-(CH₂)_n

X N“T so zlúčeninou vzorca VII

V II kde Z je odstupujúca skupina, napríklad toluén-4-sulfonyloxy, s výhodou za prítomnosti vhodného rozpúšťadla s výhodou za prítomnosti báze, napr. uhličitanu draselného.

Zlúčeniny vzorca I, kde U je metylén a Q je skupina vzorca Ha, v ktorej R⁵ je H, V je (^Cií2^n+ľ ⁿ 3^{e 0/1 2}> ^samôžu pripraviť reakciou zlúčeniny vzorca VIII

V III so zlúčeninou vzorca VI, po ktorej nasleduje redukcia imínového medziproduktu vhodným redukčným činidlom, napr. tetrahydroboritanom sodným.

Zlúčeniny vzorca I, v ktorých R⁵ je alkylová skupina, sa môžu pripraviť alkyláciou zlúčeniny vzorca I, v ktorej R^je H, napríklad formaldehydom a kyselinou mravčou alebo aldehydom a redukčným činidlom, ako je kyanobórohydrid sodný.

Zlúčeniny vzorca III, v ktorých U je (^CH ₂)m+ľ kde m je 0,1 alebo 2, sa môžu pripraviť redukciou zlúčeniny vzorca IX

redukčným činidlom, napríklad tetrahydridohlinitanom lítnym.

Zlúčeniny vzorca IX, v ktorých A a B sú obidva kyslíkom, sa môžu pripraviť reakciou zlúčeniny vzorca X

X

s vicinálne disubstituovanou zlúčeninou nitrilu vzorca XI

R-

v ktorej Y je odstupujúca skupina ako je halogén, napr. bróm, za prítomnosti báze, napríklad uhličitanu draselného.

Zlúčeniny vzorca III sa môžu pripraviť zo zlúčenín vzorca

XII

v ktorých E tvorí spolu s dusíkovým atómom, na ktorý je viazaný, cyklický imid, napríklad ftalimid, hydrolýzou, ktorá je katalyzovaná kyselinou alebo bázou alebo štiepením s reagentom, napríklad, napr. hydrazínhydrátom.

Zlúčeniny vzorca XII, v ktorých E tvorí spolu s dusíkovým atómom, na ktorý je viazaný, ftalimid, sa môžu pripraviť reakciou zlúčeniny vzorca VII, kde Z je odstupujúca skupina, napríklad toluén-4-sulfonyloxy, s ftalimidom draselným.

Zlúčeniny vzorca III, v ktorých je U metylén, sa môžu pripraviť redukciou zlúčeniny vzorca XIII

X III vhodným redukčným činidlom, napríklad tetrahydridohlinitanom lítnym.

Zlúčeniny vzorca XIII sa môžu pripraviť reakciou zlúčeniny

X IV kde m je 0 a L je alkylová skupina, ktorá obsahuje 1 až 6 ató. mov uhlíka, s amoniakom.

Zlúčeniny vzorca IV sa môžu pripraviť reakciou zlúčeniny vzorca XV

G

R. CO —

•4

X v v ktorej je R⁶ alkoxyskupina, ktorá obsahuje 1 až 4 atómy uhlíka, š redukčným činidlom, napríklad bis(2-metoxyetoxy)tetrahydridohlinitanom sodným, v rozpúšťadle, napríklad v toluéne.

X '

Zlúčeniny vzorca XV sa môžu pripraviť reakciou zlúčeniny vzorca XVI

X'

s hälogénaromatickou zlúčeninou, napr. 2-halogénpyridínom ako je 2-chlórpyridín, s výhodou za prítomnosti báze, napríklad trietylamínu.

Zlúčeniny vzorca IV sa môžu tiež pripraviť oxidáciou zlúčeniny vzorca XVII

X V II vhodným oxidačným činidlom, napríklad oxalylchlorid/dimetylsulfoxid.

Zlúčeniny vzorca V, v ktorých Y je toluén-4-sulfonyloxy, sa môžu pripraviť reakciou zlúčeniny vzorca XVII s tozylačným činidlom, napríklad toluén-4-sulfonylchloridom.

Zlúčeniny vzorca XVII sa môžu pripraviť redukciou zlúčeniny vzorca XV redukčným činidlom, napríklad tetrahydridohlinitanom lítnym alebo reakciou zlúčeniny vzorca XVIII

X ' s halogénaromatickou zlúčeninou, napríklad 2-halogénpyridínom, s výhodou za prítomnosti báze, napríklad trietylamínu.

Zlúčeniny vzorca XVIII sa môžu pripraviť redukciou zlúčeniny vzorca XVI, v ktorej R⁶ je alkoxyskupina, ktorá obsahuje 1 až 4 atómy uhlíka, redukčným činidlom, napr. tetrahydridohlinitanom lítnym.

Zlúčeniny vzorca VI sa môžu pripraviť reakciou zlúčeniny vzorca XIX

X

NH

X IX v ktorej D je chrániaca skupina, napr. α-metylbenzylidén alebo 4-nitrobenzylidén s halogénaromatickou zlúčeninou, napr. 2-halogénpyridínom ako je 2-chlórpyridín, s výhodou za prítomnosti báze, napríklad trietylamínu, potom nasleduje odstránenie chrániacej skupiny, napr. kyslo katalyzovanou hydrolýzou.

Zlúčeniny vzorca XIX sa môžu pripraviť reakciou zlúčeniny vzorca XX

H₂N-CH₂-CH₂)_n

X '

s chrániacim činidlom, napríklad acetofenónom alebo 4-nitrobenzaldehydom.

Zlúčeniny vzorca VI sa môžu pripraviť priamo reakciou zlúčeniny vzorca XX s halogénaromatickou zlúčeninou, napríklad halogénpyridínom, ako je 2-chlórpyridín, s výhodou za prítomnosti báze, napríklad uhličitanu draselného.

Zlúčeniny vzorca XX sa môžu pripraviť redukciou zlúčeniny vzorca XVI, v ktorom R⁶ je NH₂, redukčným činidlom, napríklad tetrahydridohlinitanom lítnym.

Zlúčeniny vzorca VI sa môžu tiež pripraviť reakciou zlúčeniny vzorca XXI

^NG .XXI v ktorom G je H, s halogénaromatickou zlúčeninou ako je 2-chlórpyridín, s výhodou za prítomnostu báze, napríklad trietylamínu, po ktorej nasleduje redukcia redukčným činidlom, napríklad tetrahydridohlinitanom lítnym.

Zlúčeniny vzorca XXI, v ktorých G je H, sa môžu pripraviť reakciou zlúčeniny vzorca XXI, kde G je alkylová alebo arylalkylová skupina, napríklad benzyl, s dealkylačným činidlom, napríklad 1-chlóretylchlóromravčanom, po ktorej nasleduje štiepenie karbamínového medziproduktu.

Zlúčeniny vzorca XX sa môžu tiež pripraviť reakciou zlúčeniny vzorca XXI, v ktorej G je skupina chrániaca amín, napríklad benzyl, s redukčným činidlom, napríklad tetrahydridohlinitanom lítnym, po ktorej nasleduje odstránenie chrániacej skupiny, napríklad reakciou s kyselinou mravčou za prítomnosti katalyzátora paládia na uhlí.

Zlúčeniny vzorca VI sa môžu pripraviť redukciou zlúčeniny vzorca XXII

H₂NCO CH

*

X X II redukčným činidlom, napríklad komplexom borán - dimetylsulfid, alebo tetrahydridohlinitanom lítnym.

Zlúčeniny vzorca XXII, v ktorých je celkový počet atómov uhlíka v X a X' v množstve do 4 a v' ktorých T je aromatická skupina, ktorá neobsahuje atómy dusíka, sa môžu pripraviť redukciou zlúčeniny vzorca XXIII h₂nco O _

T C1 v ktorom T je aromatická skupina, ktorá neobsahuje atómy dusíka, redukčným činidlom, napríklad mravčanom amónnym alebo vodíkom za prítomnosti katalyzátora paládia na uhlí.

Zlúčeniny vzorca XXIII sa môžu pripraviť vytesnením 2,4-dinitroanilínu zo zlúčeniny vzorca XXIV

X X IV reakciou so zlúčeninou vzorca XXV

T — nh₂ XXV v ktorej T je aromatická skupina, ktorá neobsahuje atómy dusíka .

*

Zlúčeniny vzorca XXIV sa môžu pripraviť reakciou

2,4-dinitrochlórbenzénu so zlúčeninou vzorca XXVI

H₂NCO CH₂)_n

XXVI

Zlúčeniny vzorca VII, v ktorých Z je toluén-4-sulfonyloxy, sa môžu pripraviť reakciou zlúčeniny vzorca XXVII

R

s toluénom-4-sulfonylchloridom, s výhodou napríklad pyridínu.

Zlúčeniny vzorca XXVII, v ktorých U za prítomnosti báze, je (CH₂)_m+1, sa môžu pripraviť redukciou zlúčeniny vzorca XIV, v ktorej L je alkylo vá skupina, ktorá obsahuje 1 až 4 atómy uhlíka, am je 0, 1 alebo 2, redukčným činidlom, napríklad tetrahydridohlinitanom lítnym.

Zlúčeniny vzorca XXVII, v ktorých A a B sú oba -0-, R², R³ a R⁴ sú všetky Ha U je metylén, sa môžu pripraviť reakciou zlúčeniny vzorca XXVIII

XXVIII v ktorej Z je odstupujúca skupina, napríklad chlór alebo toluén-4-sulfonyloxy, so zlúčeninou vzorca X vo vhodnom rozpúšťadle, napríklad vo vode alebo v dimetylformamide za prítomnosti báze, napríklad hydroxidu sodného. Pokial sa použije enantioméricky čistá forma zlúčeniny vzorca XXVIII, napríklad (R)-glycidol-0-toluén-4-sulfonát, môže sa pripraviť jeden samotný enantiomér zlúčeniny vzorca XXVII.

Zlúčeniny vzorca XXVII, v ktorých A a B sú oba -0-, U je metylén, R², R³ a R⁴ sú všetky Ha R¹ je alkoxyskupina, ktorá obsahuje 1 až 3 atómy uhlíka, sa môžu pripraviť alkyláciou zodpovedajúcej zlúčeniny vzorca XXVII, v ktorej R³- je hydroxyskupina, alkylačným činidlom, napríklad metyljodidom, za prítomnosti báze, napríklad hydroxidu sodného.

Zlúčeniny vzorca XXVII, v ktorých A a B sú oba -0-, U je metylén, R² je alkyl a R³ a R⁴ sú H, sa môžu pripraviť reakciou zlúčeniny vzorca XXIX

X X IX s činidlom, ktoré je vhodné na konverziu karbonylových zlúčenín na epoxidy, napríklad dimetylsulfoxóniummetylid.

Zlúčeniny vzorca XXIX sa môžu pripraviť reakciou zlúčeniny vzorca X s halogénmetylketónom, napríklad C1CH₂COR²', za prítomnosti báze, napríklad uhličitanu draselného.

Zlúčeniny vzorca XXVII, v ktorých A a U sú metylén, B je -O- a R^z je H, sa môžu pripraviť redukciou zlúčeniny vzorca XXX (R

co₂H

R

XXX s redukčným činidlom, napríklad komplexom borán - dimetylsulfid.

Zlúčeniny vzorca XXX sa môžu pripraviť redukciou zlúčeniny vzorca XXXI

XXXI

v ktorej L je H, redukčným činidlom, napríklad vodíkom, za prítomnosti katalyzátora paládia na uhlí.

Zlúčeniny vzorca XXXI, kde L je H, sa môžu pripraviť kyslo alebo zásadito katalyzovanou hydrolýzou zlúčeniny vzorca XXXI, v ktorej L je alkylová skupina, ktorá obsahuje 1 až 6 atómov uhlíka.

Zlúčeniny vzorca XXXI, kde L je alkylová skupina, sa môžu pripraviť reakciou zlúčeniny vzorca XXXII

X X X II o

so zlúčeninou vzorca XXXIII

XXXIII v ktorej L je alkylová skupina, ktorá obsahuje 1 až 6 atómov uhlíka, za prítomnosti báze, napríklad 1,4-diazabicyklo[2.2.2 ]oktánu (DABCO).

Zlúčeniny vzorca XXXII sa môžu pripraviť reakciou zlúčeniny vzorca XXXIV

v ktorej M je O-chrániaca skupina, napríklad 1-etoxyetyl skupina, s metylačným činidlom, napríklad n-butyllítiom, po ktorej nasleduje reakcia s formylačným činidlom, napríklad dimetylformamidom.

Zlúčeniny vzorca XXVII, v ktorých A, B a U sú metylén a R², R³ a R⁴ sú H, sa môžu pripraviť redukciou zlúčeniny vzorca XXXV

XXXV redukčným činidlom, napríklad komplexom borán - dimetylsulfid.

Zlúčeniny vzorca XXXV zlúčeniny XXXVI sa môžu pripraviť Birch-redukciou

XXXVI *

napríklad lítiom v kvapalnom amoniaku.

Zlúčeniny vzorca XXXVI sa môžu pripraviť reakciou zlúčeniny vzorca XXXVII

X X X V II s metylačným činidlom, napríklad n-butyllítiom, po ktorej nasleduje reakcia s oxidom uhličitým a potom okyslenie medzi— produktu soľou karboxylovej kyseliny.

Zlúčeniny vzorca VIII sa môžu pripraviť, oxidáciou zlúčeniny vzorca XXVII, v ktorej U je metylén, vhodným oxidačným činidlom, napríklad pyridíniumchlórchrómanom, alebo redukciou zlúčeniny vzorca XIV, kde m je 0, vhodným redukčným činidlom, napríklad bis(2-metoxyetoxy)tetrahydridohlinitanom sodným v rozpúšťadle, napríklad v toluéne.

Zlúčeniny vzorca XIV, v ktorých A a B sú oba -0-, sa môžu pripraviť reakciou zlúčeniny vzorca XXXVIII

Y Y

R -C-CR₂-CH₂)_m CO₂L	XXXV III
R

v ktorej Y je odstupujúca skupina, napríklad bróm, a L je alkylová skupina, ktorá obsahuje 1 až 6 atómov uhlíka, so zlúčeninou vzorca X, za prítomnosti báze, napríklad uhličitanu draselného.

Zlúčeniny vzorca XIV, v ktorých A je metylén, B je -0-, m je 0,.R je H a L je alkylskupina, ktorá obsahuje 1 až 6 atómov uhlíka, sa môžu pripraviť redukciou zlúčeniny XXXI, v ktorej L je alkylskupina, ktorá obsahuje 1 až 6 atómov uhlíka, vhodným redukčným činidlom, napríklad vodíkom za prítomnosti katalyzátora paládia na uhlí.

Zlúčeniny vzorca XIV, v ktorých A a B sú oba mety lén, m je 0, R² jeHaL je alkylskupina, ktorá obsahuje 1 až 6 atómov uhlíka, sa môžu pripraviť esterifikáciou zlúčeniny vzorca XXXV alkoholom vzorca LOH, s výhodou za prítomnosti kyslého alebo zásaditého katalyzátora.

Zlúčeniny vzorca I, v ktorých Q je skupina vzorca Ilb, sa môžu pripraviť reakciou zlúčeniny vzorca XXXIX

s halogénaromatickou zlúčeninou, napríklad 2-halogénpyridínom ako je 2-chlórpyridín, s výhodou za prítomnosti báze, napríklad uhličitanu draselného.

Zlúčeniny vzorca I, v ktorých Q je.skupina vzorca Ilb, sa môžu pripraviť reakciou zlúčeniny vzorca VII, v ktorej Z je odstupujúca skupina, napríklad toluén-4-sulfonyloxy so zlúčeninou vzorca XL

R⁵NH — V — NH.T XL s výhodou za prítomnosti báze, napríklad uhličitanu draselného.

Zlúčeniny vzorca XXXIX sa môžu pripraviť zo zlúčeniny vzorca XLI ·*

v ktorom E spolu s atómom dusíka, na ktorý je naviazaný, je cyklický imid, napríklad ftalimid, kyslo alebo zásadito katalyzovanou hydrolýzou alebo štiepením činidlom, napríklad hydrazínhydrátom.

Zlúčeniny vzorca XLI, v ktorom E spoločne s atómom dusíka, na ktorý je naviazaný, je ftalamid, a R⁵ je H, sa môžu pripraviť reakciou zlúčeniny vzorca III s halogénalkylovaným ftalamidom, napríklad N-(3-brómpropyl)ftalamidom, s výhodou za prítomnosti báze, napríklad uhličitanu draselného.

Zlúčeniny vzorca I, v ktorom Q je skupina vzorca líc sa môžu pripraviť reakciou zlúčeniny vzorca XLII

s halogénaromatickou zlúčeninou, napríklad 2-halogénpyridínom, ako je 2-chlórpyridínom, s výhodou za prítomnosti báze, napríklad trietylamínu.

Zlúčeniny vzorca XLII, v ktorom R^ je H, sa môžu pripraviť zo zlúčeniny vzorca XLIII

X L III v ktorej d je chrániaca skupina, napríklad 5-chlór-2-hydroxybenzylidén, kyslo alebo zásadito katalyzovanou hydrolýzou.

Zlúčeniny vzorca XLIII sa môžu pripraviť reakciou zlúčeniny vzorca XLIV

V — N = D

XLIV v· ktorom D je chrániaca skupina, napríklad 5-chlór-2-hydroxybenzylidén, so zlúčeninou vzorca VII, s výhodou za prítomnosti báze, napríklad trietylamínu.

Zlúčeniny vzorca XLIV sa môžu pripraviť reakciou zlúčeniny vzorca XLV

XLV >

s chrániacim činidlom, napríklad 5-chlórsalicylaldehydom.

Zlúčeniny vzorca I, v ktorom Q je skupina vzorca líc, kde

V je (^cH₂)_n+1, kde n je 0, 1 alebo 2, sa môžu pripraviť reakciou zlúčeniny vzorca XLVI

s redukčným činidlom, napríklad borán - dimetylsulfidovým kom plexom.

Zlúčeniny vzorca XLVI sa môžu pripraviť reakciou zlúčeniny vzorca XLVII

X L V II s činidlom, ktoré tvorí anhydrid, napríklad etylchlóromravčanom, s výhodou za prítomnosti báze, napríklad trietylamínu, po ktorej nasleduje reakcia zlúčeniny vzorca XXV.

Zlúčeniny vzorca XLVII sa môžu pripraviť hydrolýzou zlúčeniny vzorca XLVIII

/T z v ktorom R je alkoxyskupina, ktorá obsahuje 1 až 4 atómy uhlíka, s bázou, napríklad hydroxidom draselným.

Zlúčeniny vzorca XLVIII sa môžu pripraviť reakciou zlúčeniny vzorca VII so zlúčeninou vzorca XVI, v ktorom R⁶ je alkoxyskupina, ktorá obsahuje 1 až 4 atómy uhlíka.

Schopnosť interakcie zlúčenín vzorca

I s 5-hydroxytryptamínom (5-HT) potvrdzujú nasledovné testy, ktoré stanovujú schopnosť zlúčenín inhibovať tríciovaný ligand, ktorý sa viaže na 5-HT receptory in vitro a predovšetkým na 5-HT_1a receptory.

Hippocampalové tkanivo z mozgu samcov Charles River CD krýs s hmotnosťou 150 až 250 g sa homogenizovalo v ladovom pu30 fri 50 mM Tris-HCL (pH 7,7, merané pri 25 °C, 1:40 hmotn./obj.) a zahustilo sa odstredením na 30,000 g pri 4 C počas 10 min. Peleta sa rehomogenizovala v tom istom pufri, inkubovaná pri 37 °C počas 10 min. Finálna peleta sa suspendovala v 50 mM Tris-HCL pufri (pH 7.7), ktorý obsahoval 4 mM CaCl₂, 0,1 % L - askorbovej kyseliny a 10 μΜ pargylínhydrochloridu (ekvivalentné 6,25 ml vlhkej hmotnosti tkaniva /ml) a okamžite sa použila vo väzbovej skúške. Alikvotné časti (400 μΐ, ekvivalent k 2,5 mg hmotnosti vlhkého tkaniva / skúmavku) tejto suspenzie sa pridali do skúmaviek, ktoré obsahovali ligand (50 μΐ, 2 nM) a destilovanú vodu (50 μΐ, totálna väzba) alebo 5-HT (50 μΐ, 10 μΐ, nešpecifikovaná väzba) alebo testovanú zlúčeninu (50 μΐ, pri jednotlivej koncentrácii 10^-6 M alebo pri 10 koncentráciách, ktoré ležali v rozmedzí od 10^-11 do 10^-3 M). Ligandom bol [³H] 8-hydroxy-2-(dipropylamíno) tetralín ([³H] 8 - OH

- DPAT) a zmes sa inkubovala pri 25 °C počas 30 minút, inkubácia sa ukončila rýchlou filtráciou.

Filtre sa premyli ladovým Tris-HCL pufrom a usušili. Filtre sa vsunuli do liekoviek, pridala sa scintilačná kvapalina a zmerala sa rádioaktivita kvapalinovým scitilačným štiepením. Percentuálne zastúpenie špecifickej väzby ligandu označenej triciom sa vypočítalo pre jednotlivú koncentráciu (10 M) testovanej zlúčeniny. Stanovili sa krivky posunu pre tieto zlúčeniny, ktoré vytesnili >50 % špecifických väzieb z tríciovaného ligandu pri použitej koncentrácii zlúčeniny 10^-6M. Z krivky sa získala koncentrácia pre 50 % inhibíciu špecifických väzieb (IC₅q). Inhibičný koeficient Ki sa potom vypočítal použitím vzorca •4 IC50

Kí = -------------------1 + ([ligand] / Κθ) v ktorom [ligand] predstavuje koncentráciu použitého tríciovaného ligandu a K_D je rovnovážna disociačná konštanta ligandu.

Schopnosť zlúčeniny vzorca I interakcie s miestami naviazaného adrenoceptoru sa demonštrovala nasledovným testom, ktorý stanovil schopnosť zlúčenín inhibovať tríciovaný ligand viazaný na adrenoceptory in vitro, a predovšetkým adrenoceptory.

Celé kortikálne tkanivo z mozgu samcov Charles River CD krýs s hmotnosťou 150 až 250 g sa homogenizovalo v ladovom pufri 50 mM Tris-HCL s pH 7,6 (merané pri 25 ’C, 1:40 hmotn./obj.) a odstredilo sa na 1000 g pri 4 C počas 10 minút. Supernatant sa odstredil na 30,000 g pri 4 ”C počas 10 minút. Peleta sa rehomogenizovala v 50 mM Tris-HCL s pH 7,6 (1:40 hmotn./obj.) a odstredila sa na 30,000 g pri 4 °C počas 10 minút. Konečná peleta sa resuspendovala v 50 mM Tris-HCL s pH

7,6 (ekvivalentné k 12,5 mg hmotnosti vlhkého tkaniva / ml) a bezprostredne sa použila pri väzbovej skúške. Alikvotné časti (400 μΐ, ekvivalent k 5 mg hmotnosti vlhkého tkaniva / skúmavku) tejto suspenzie sa pridali do skúmaviek, ktoré obsahovali ligand (50 μΐ, 0,1 nM) a destilovanú vodu (50 μΐ, úplná väzba) alebo pentolamín (50 μΐ, 5 μΜ, nešpecifikovaná väzba) alebo _ /f testovanú zlúčeninu (50 μΐ, pri jednotlivej koncentrácii 10 M alebo pri 10 koncentráciách, ktoré ležali v rozmedzí od 10^-11 - 10^-3 M). Ligandom bol [7-metoxy-³H] prazosín a zmes sa inkubovala pri 30 °C počas 30 minút predtým ako sa inkubácia ukončila rýchlou filtráciou.

Filtre sa premyli ladovým Tris-HCL pufrom a usušili. Filtre sa vsunuli do liekoviek, pridala sa scintilačná kvapalina a zmerala sa rádioaktivita kvapalinovým scitilačným štiepením. Percentuálne zastúpenie špecifickej väzby ligandu označenej tríciom sa vypočítalo pre jednotlivú koncentráciu (10^-6 M) tesni tovanej zlúčeniny. Stanovili sa krivky posunu pre tieto zlúčeniny, ktoré vytesnili > 50 % špecifických väzieb z tríciovaného ligandu pri použitej koncentrácii zlúčeniny 10 °M.

Z krivky sa získala koncentrácia pre 50 % inhibíciu špecifických väzieb (IC₅₀). Inhibičný koeficient Ki sa potom vypočítal použitím vzorca

IC50 Ki = -------------------1 + ([ligand] / K_D) v ktorom [ligand] predstavuje koncentráciu použitého tríciovaného ligandu a K_D je rovnovážna disociačná konštanta Ugandu.

Schopnosť zlúčeniny vzorca I interakcie s miestami naviazaného adrenoceptoru sa demonštrovala nasledovným testom, ktorý stanovil schopnosť zlúčenín inhibovať tríciovaný ligand viazaný na adrenoceptory in vitro, a predovšetkým a₂ na adrenoceptory.

Frontálne kortikálne tkanivo z mozgu samcov Charles River CD krýs s hmotnosťou 150 až 250 g sa homogenizovalo v ladovej 0,25 M sacharóze (1:30 hmotn./obj.) a odstredilo na 1,000 g pri 4 C počas 12 minút. Supernatant sa uložil do ladu a peleta sa rehomogenizovala v 0,25 M sacharóze (1:15 hmotn./obj.) a odstredila na 850 g pri 4 °C počas 12 minút. Kombinované supernatanty sa zriedili 5 mM Tris-HCL (pH 7,5) obsahujúcej 0,5 M kyseliny etyléndiamínoctovej (EDTA) upravenej na pH 7,5 (pri 25 °C) IM hydroxidom sodným na 1:80 (hmotn./obj.), a odstredenej na 30,000 g pri 4 °C počas 10 minút. Získaná peleta sa resuspendovala v 5 mM Tris-HCI (pH 7,5), ktorá obsahovala 5,68 mM kyseliny L-askorbovej a 5 mM EDTA upravenej na pH 7,5 (pri 25 °C) 1 M hydroxidom sodným, a odstredila sa na 30,000 g počas 10 minút. Konečná peleta sa resuspendovala v 50 mM Tris-HCI (pH 7,5), ktorá obsahovala 5,67 mM kyseliny L-askorbovej a 5 mM EDTA (ekvivalentné k 12,5 mg hmotnosti vlhkého tkaniva / ml) a bezprostredne sa použila pri väzbovej skúške. Alikvotné časti n>

(400 μΐ, ekvivalent k 5 mg hmotnosti vlhkého tkaniva / skúmavku) tejto suspenzie sa pridali do skúmaviek, ktoré obsahovali ligand (50 μΐ, 1 nM) a destilovanú vodu (50 μΐ, úplná väzba) alebo pentolamín (50 μΐ, 5 μΜ, nešpecifikovaná väzba) alebo testovanú zlúčeninu (50 μΐ, pri jednotlivej koncentrácii 10 M alebo pri 10 koncentráciách, ktoré ležali v rozmedzí od 10^-11 do 10^-3 M). Ligandom bol tríciovaný idazoxán ((1,4-[6,7 (n) - ³H] benzodioxán-2-yl)-2-imidazolínhydrochlorid) a zmes sa inkubovala pri 0 ’C po 75 hodinách predtým ako sa inkubácia ukončila rýchlou filtráciou.

Filtre sa premyli ľadovým Tris-HCL pufrom a usušili. Filtre sa vsunuli do liekoviek, pridala sa scintilačná kvapalina a zmerala sa rádioaktivita kvapalinovým scintilačným štiepením. Percentuálne zastúpenie špecifickej väzby ligandu označenej tríciom sa vypočítalo pre jednotlivú koncentráciu (10^-6 M) testovanej zlúčeniny. Stanovili sa krivky posunu pre tieto zlúčeniny, ktoré vytesnili > 50 % špecifických väzieb z tríciovaného ligandu pri použitej koncentrácii zlúčeniny 10 M.

IC50

Ki = -------------------1 + ([ligand] / K_D) v ktorom [ligand] predstavuje koncentráciu použitého tríciovaného ligandu a K_D je rovnovážna disociačná konštanta ligandu.

Schopnosť zlúčeniny vzorca I interakcie s dopamínovými receptormi sa demonštrovala nasledovným testom, ktorý stanovuje schopnosť zlúčenín inhibovať tríciovaný ligand viazaný na dopamínové receptory in vitro, a predovšetkým na D2 dopamínové receptory.

Rýhované tkanivo z mozgu samcov Charles River CD^krýs s hmotnosťou 140 až 250 g sa homogenizovalo v ľadovom pufri 50 mM Tris-HCL (pH 7,7 merané pri 25 ’C) a odstredilo sa na 40,000 g počas 10 minút. Peleta sa resuspendovala v trojsoľnom pufri (50 mM Tris-HCI pufor, ktorý obsahoval 120 mM NaCl, 5 mM KC1, 2 mM CaCl₂ a 1 mM MgCl₂ s prídavkom 6 mM kyseliny askorbovej s pH 7,7, namerané pri 25 ’C) a opäť sa odstredila na 40,000 g počas 10 minút. Finálna peleta sa uložila pri -80 ’C. Pred každým testom sa peleta resuspendovala v trojsoľnom pufri (ekvivalent k 2 mg hmotnosti vlhkého tkaniva /ml). Alikvotné časti (720 μΐ, ekvivalent k 1,44 mg hmotnosti vlhkého tkaniva / skúmavku) tejto suspenzie sa pridali do skúmaviek s obsahom ligandu (40 μΐ, 1 nM) a trojsoľného pufru (40 μΐ, totálna väzba) alebo spiroperidolu (40 μΐ, 10 nm, nešpecifikovaná väzba) alebo testovanej zlúčeniny (40 μΐ, pri jednotlivej koncentrácii 10”⁶ M alebo pri 6 koncentráciách v rozmedzí od 10^-11 do 10^-4 M). Ligandom bol tríciovaný (S)-sulpirid a zmes sa inkubovala pri 4 C počas 40 minút a potom sa inkubácia ukončila rýchlou filtráciou.

Filtre sa premyli ľadovým Tris-HCL pufrom a usušili. Filtre sa vsunuli do liekoviek, pridala sa scintilačná kvapalina a nechala sa 20 hodín predtým ako sa stanovila scintilačná spektrofotometria. Percentuálne zastúpenie špecifickej väzby ligandu označenej tríciom sa vypočítalo pre jednotlivú koncentráciu (10^-6 M) testovanej zlúčeniny. Stanovili sa krivky posunu pre tieto zlúčeniny, ktoré vytesnili > 50 % špecifických väzieb z tríciovaného ligandu pri použitej koncentrácii zlúčeniny 10^_6M. Z krivky sa získala koncentrácia pre 50 % inhibíciu špecifických väzieb (IC₅₀). Inhibičný koeficient Kí sa potom vypočítal použitím vzorca

IC50

Kí = ------------------------ , + ([ligand] / K_Q) v ktorom [ligand] predstavuje koncentráciu použitého tríciovaného ligandu a K_D je rovnovážna disociačná konštanta ligandu.

*

Hodnoty Ki, ktoré sa získali vo vyššie uvedených testoch na 5-HT_1Ä, α_1ζ a₂ a D₂ viazaných pre každý z finálnych produktov v príkladoch 1 až 32, sú uvedené v nasledujúcej tabuľke I.

V niektorých prípadoch nie je možné stanoviť alebo odhadnúť Ki, a hodnota Ki, ktorá je udaná ako ( > ), sa získa za použitia vyššie uvedeného vzorca pri najvyššej koncentrácii, ktorá premiestni < 50 % ligandu.

Tabuľka I

V tabuľke I znamená percentuálne premiestnenie pri

10⁶ M.

TABUĽKA I

Kí (nM) hodnota pro

číslo	5-HTi_A	^a2	^D2	^al
1	14	31	15.6	23.9
2	7.7	394	19	78
3	1.9	86	45.3	38
4	. 3.8	30	35.8	13
5	22.6	50	29	79
6	252	92%	. 8.5	3..7
7	96%	72%	26.1	94%
8	18.8	70	110	14
9	8.2	>500	46.4	34
10	7.7	>500	310	339
11	14.7	>500	12.9	31
12	97%	66%	39.2	89%
13	100%	66%	22.6	93%
14	87%	>500	63.9	57%
15	97%	94%	68.7	94%
16	98%	64%	35.6	94%
17	99%	>500	4.3	93%
18	7	242	53.9	35
19	98%	96%	23.9	98% +
20	82%	91%	26.6	94%
21	74%	>500	104%	>500
22	95%	63%	43.5	71%
23	92%	75%	43.0	92%
24	97%	>500	81.3	>500
25	101%	96%	20.9	99%
26	83%	>500	82.5	>500
27	94%	>500	61.7	58%
2'8	54%	>500	25.1	>500

Príklady uskutočnenia vynálezu

Vynález je ilustrovaný nasledujúcimi príkladmi uskutočnenia, ktoré sú však len príkladnými uskutočneniami. Finálny produkt každého z týchto príkladov bol charakterizovaný jedným alebo viacerými nasledujúcimi spôsobmi: kvapalinovo - plynovou chromátografiou, vysokovýkonnou kvapalinovou chromatografiou, elementárnou analýzou, nukleárnou magnetickou rezonančnou spektroskopiou a infračervenou spektroskopiou.

Príklad 1

Zmes chlórpyrazínu (14,3 g), l-(piperid-4-ylJmetylamínu (14,25 g), uhličitanu sodného (11,4 g) a 3-metyl-l-butanolu (100 ml) sa mieša a zahrieva pod spätným chladičom počas 64 hodín, ochladí sa na teplotu okolia a prefiltruje. Rozpúšťadlo sa odstráni za vákua a zvyškový olej sa destiluje za vzniku l-[l-(pyrazín-2-yl)piperid-4-yl]metylamínu ako bledožltého oleja (16,2 g) s bodom varu 136 - 160 °C pri 0,6 mbar.

Roztok toluén-4-sulfonylchloridu (60,25 g) v pyridíne (75 ml) sa pridá po kvapkách pri 20 °C do miešaného roztoku l-(l,4-benzodioxán-2-yl)metanolu (50 g) v pyridíne (100 ml) a zmes sa mieša pri teplote okolia 18 hodín, potom sa naleje do nadbytku ľadu a kyseliny chlorovodíkovej (5M). Získaný výťažok sa spojí filtráciou, dobre sa premyje vodou a suší za vákua. Získa sa 1,4-benzodioxán-2-metyltoluén-4-sulfonát ako skoro čisto biela tuhá látka (82,3 g ) s bodom topenia 75 - 78 C.

«

Zmes tuhej látky (6,4 g), l-[l-(pyrazín-2-yl)piperid-4-yl]metylamínu (3,8 g), uhličitanu draselného (50 g), jodidu draselného (0,05 g) a acetonitrilu (50 ml) sa mieša a zahrieva pod spätným chladičom počas 70 hodín, potom sa ochladí na teplotu okolia a prefiltruje sa. Pevná látka sa premyje malým množstvom metanolu a filtrát sa spojí s premývacími kvapalinami. Rozpúšťadlá sa odstránia za vákua a zostane olej. Olej sa rozmieša s éterom a roztok sa prefiltruje. Rozpúšťadlo sa odstráni za vákua za vzniku oleja, ktorý sa čistí guličkovou destiláciou. Získaný olej (4 g) má bod varu ~ 220 ’C pri 0,13 mbar. Olej sa rozpustí v metanole a roztok sa nasýti chlorovodíkom. Rozpúšťadlo sa za vákua odstráni, získaná živica sa rozpustí v horúcom etanole (25 ml) a ochladí sa ľadom za vzniku žltej tuhej látky (4 g), ktorá sa spojí filtráciou a suší za vákua. Pevná látka sa rozpustí vo vode a roztok sa premyje etylacetátom a alkalizuje sa prídavkom roztoku hydroxidu sodného (5M). Voľná báza sa extrahuje do etylacetátu a extrakty sa sušia nad síranom horečnatým. Rozpúšťadlo sa za vákua odstráni, získa sa olej (2,55 g), ktorý sa čistí pri zníženom tlaku okamihovou chromatografiou na silike za použitia zmesi éteru a metanolu ako elučného činidla v pomere 9 : 1. Príslušné frakcie sa spoja, rozpúšťadlo sa za vákua odstráni a získa sa bezfarebný olej (2 g). Olej sa rozpustí v etanole (50 ml) a roztok sa nasýti chlorovodíkom za vzniku tuhej látky, ktorá sa spojí filtráciou a suší za vákua pri 80 ’C. Získaný N-(l,4-benzodioxán-2-ylmetyl)-1-[1-(pyrazín-2-yl)piperid-4-yl]metylamín-l,4-hydrochlorid je tuhá žltá látka (1,4 g) s bodom topenia 242 - 245 ’C.

Príklad 2

Zmes pyridín-4-karboxamidu (8 g) a 2,4-dinitrochlórbenzénu (40 g) sa zahrieva na 95 ’C počas 1 hodiny, ochladí sa a vyzráža v zmesi metanolu (60 ml) a éteru (600 ml). Kalová voda sa odstráni dekantáciou a tuhý zvyšok sa dvakrát vyzráža v rovnakej zmesi rozpúšťadiel.

Pevný zvyšok sa potom vari s metanolom (100 ml), nasleduje ochladenie a produkt sa spojí filtráciou a suší za vákua. Získaný 4-karbamoyl-l-(2,4-dinitrofenyl)pyridíniumchlorid je hnedožltý prášok (15,35 g) s bodom topenia 236 - 238 ’C (dec).

Zmes 4-karbamoyl-l-(2,4-dinitrofenyl-pyrimídiumchloridu (13,6 g), 2-metoxyanilínu (10 ml) a metanolu (500 ml) sa mieša pri teplote okolia počas 16 hodín, rozpúšťadlo sa odstráni za vákua. Pridá sa éter, ktorý obsahuje malé množstvo acetónu, a zmes sa zahrieva pod spätným chladičom pokiaľ sa neukončí tuhnutie produktu. Produkt sa spojí filtráciou a získaný 4-karbamoyl-l-(2-metoxyfenyl)-pyridíniumchlorid je tuhá žltá látka (11,5 g) s bodom topenia 229 - 230 °C (dec).

Zmes 4-karbamoyl-l-(2-metoxyfenyl)pyridíniumchloridu (10,3 g), katalyzátoru 10 % paládia na uhlí (10 g), mravčanu amónneho (20 g) a metanolu (200 ml) sa mieša pri teplote okolia 20 minút, potom sa zahrieva pod spätným chladičom 3 1/2 hodiny. Ochladená zmes sa filtruje, rozpúšťadlo sa odstráni za vákua a získa sa modro-šedá tuhá látka (8,8 g).

Vzorka modro-šedej tuhej látky (0,75 g) sa mieša s horúcou vodou, tuhý produkt, ktorý vznikne spojením filtráciou, sa suší za vákua a kryštalizuje z 2-propanolu pričom vznikne šedá tuhá látka [A] (0,13 g) s bodom topenia 176 - 180 °C.

Zvyšok modro-šedej tuhej látky (8,05 g) sa suspenduje vo vode a produkt sa extrahuje etylacetátom (5 x 100 ml). Extrakty sa premývajú vodou, sušia sa nad síranom horečnatým a rozpúšťadlo sa odstráni za vákua za vzniku svetlohnedej tuhej látky (5,0 g) s bodom topenia 167 - 172 °C, ktorá kryštalizuje z 2-propanolu (60 ml), pričom sa získa svetlohnedá tuhá látka [B] (2,5 g) a bodom topenia 176 - 180 C.

Kryštalizačné tekutiny sa odparia a zvyšky kryštalizované z 2-propanolu (10 ml) poskytnú svetlohnedú tuhú látku [C] (0,5 g) s bodom topenia 176 - 180 ’C.

>* [A], [B] a [C] sa spojili za účelom získania celkového výťažku l-(2-metoxyfenyl)piperidín-4-karboxamidu (3,1 g).

Borán-dimetylsulfidový komplex (10 M roztok v dimetylsulfide, 4 ml) sa po kvapkách pridá pri 15 - 20 ’C pod dusíkom k miešanému roztoku 1-(2-metoxyfenyl)piperidín-4-karboxamidu (2,6 g) v tetrahydrofuráne (25 ml) a miešaná zmes sa zahrieva pod refluxom 6 hodín. Zmes sa nechá stáť v kľude pri teplote okolia 16 hodín, potom sa ochladzuje pomalým dávkovaním po kvapkách do nadbytku ľadu a vody. Vodná zmes sa okyslí prídavkom kyseliny chlorovodíkovej (5 M), realkalizuje sa prídavkom vodného roztoku hydroxidu sodného (5 M), produkt sa potom extrahuje do kyseliny chlorovodíkovej (5 M, 2 x 100 ml, plus 50 ml). Kyslé extrakty sa neutralizujú prídavkom vodného roztoku hydroxidu sodného (5 M) a produkt sa extrahuje do éteru. Extrakty sa sušia nad síranom horečnatým a rozpúšťadlo sa odstráni za vákua, pričom získaný olej (1,05 g) sa čistí chromátografiou na silike za použitia zmesi éteru a metanolu v pomere 9 : 1 ako elučného činidla na odstránenie vedľajších produktov. Silika sa potom suspenduje v metanole a zmes sa zahrieva pod refluxom 10 minút, nechá sa ochladiť a prefiltruje sa. Rozpúšťadlo sa odstráni za vákua a získa sa 1—[1—(2-metoxyfenyl)piperid-4-yl]metylamín ako olej (0,65 g).

Zmes 1—[1—(2-metoxyfenyl)piperid-4-ylJmetylamínu (0,65 g), 1,4-benzodioxán-2-ylmetyltoluén-4-sulfonátu (0,95 g, pripravený za podobných podmienok ako v príklade 1), uhličitanu draselného (0,8 g), jodidu draselného (0,01 g) a acetonotrilu (20 ml) sa mieša a zahrieva pod spätným chladičom 20 hodín a potom sa prefiltruje.

Rozpúšťadlo sa odstráni za vákua a vzniknutý olej (1 g) sa čistí okamihovou chromatografiou na silike za použitia zmesi éteru a metanolu v pomere 9 : 1 ako elučného činidla. Príslušné frakcie sa spoja a rozpúšťadlo sa odstráni za vákua za vzniku oleja (0,6 g). Olej sa rozpustí v éteri a roztok sa nasýti chlorovodíkom, pričom vznikne tuhý podiel, ktorý bol spojený filtráciou a suší sa za vákua za vzniku N-(1,4-benzodioxán-2-ylmetyl)-1-[1-(2-metoxyfenylpiperid-4-ylJmetylamíndihydrochloridu ako bielej tuhej látky (0,5 g) s bodom topenia 219 - 223 °c.

Príklad 3

Miešaná zmes 2,3-dichlórpyridínu (20 g), l-(piperid-4-yl)metylamínu (30 g), uhličitanu sodného (30 g) a 3-metyl-l-buta nolu (100 ml) sa zahrieva pri 95 C počas 16 hodín, potom sa ochladí na teplotu okolia, zriedi sa etylacetátom (200 ml) a prefiltruje sa. Rozpúšťadlo sa odstráni za vákua a zvyškový olej tvorí po destilácii l-[l-(3-chlóropyrid-2-yl-)-piperid-4yl]metylamín ako bezfarebný olej (22,2 g) s bodom topenia 115 - 140 °C pri 0,13 mbar.

Zmiešaná zmes oleja (3,5 g), 1,4-benzodioxan-2-ylmetyltoluén-4-sulfonátu (5 g, pripravený podobným spôsobom ako je opísané v príklade 1), uhličitanu draselného (10 g) a acetonitrilu (50 ml) sa zahrieva pod refluxom 24 hodín, rozpúšťadlo sa odstráni za vákua a zvyšok sa zriedi etylacetátom (100 ml). Získaná suspenzia sa prefiltruje, rozpúšťadlo sa odstráni za vákua za tvorby hnedého oleja (6,6 g), ktorý sa čistí okamihovou chromátografiou na silike za použitia zmesi éteru a metanolu v pomere 9 : 1 ako elučného činidla. Príslušné frakcie sa spoja a po odstránení rozpúšťadiel vo vákuu sa získajú dva výťažky produktu:

(1) svetložltý olej (2,2 g) a (2) svetložltý olej (2,2 g).

(1) sa rozpustí v éteri (50 ml) a roztok sa nasýti chlorovodíkom. Získaná tuhá látka sa spojí filtráciou, premyje sa éterom a suší sa za vákua pri teplote okolia za vzniku bielej tuhej hmoty (2,0 g) s bodom topenia 241 - 243 “C (zmraštenie « 220 °C).

(2) sa spracuje podobne za vzniku bielej tuhej látky (1,9 g) s bodom topenia 250 - 252 °C (zmraštenie « 220 ’C).

*

Dva výťažky tuhej látky sa spoja a suspendujú v zmesi etanolu (20 ml) a etylacetátu (20 ml). Zmes sa zahrieva pod refluxom počas 5 minút, nechá sa ochladiť pri teplote okolia, tuhé časti sa spoja filtráciou, premyjú sa etylacetátom a sušia za vákua pri 60 °C. Získa sa N-(1,4-benzodioxán-2-ylmetyl)-1-[1-(3-chlóropyrid-2-yl)piperid-4-ylJmetylamín ako biela tuhá látka (3 g) s bodom topenia 251 - 253 °C (zmraštenie ~ 230 °C).

Príklad 4

Roztok l-(piperid-4-yl)metylamínu (2,15 g) v etanole (20 ml) sa pridá do roztoku 4-chlórquinazolínu (3,1 g) a trietylamínu (6 ml) v etanole (50 ml). Zmes sa mieša pri teplote okolia počas 100 minút, potom sa produkt spojí filtráciou, premyje sa malým množstvom etanolu a suší sa za vákua pri 60 “C, pričom sa získa tuhá látka (3 g) s bodom topenia 226 - 227 ’C. Látka sa rozpustí v horúcom etylacetáte (100 ml) a získané tuhé časti sa spoja filtráciou, sušia sa za vákua pri 60 ’C za vzniku l-[l-(quinazolín-4-yl)piperid-4-yl]metylaminhydrochloridu ako bielej tuhej látky (2,8 g) s bodom topenia 231 - 232 ’C.

Roztok látky (1,2 g) vo vode (250 ml) sa alkalizuje prídavkom vodného roztoku hydroxidu sodného (5 M) a volná báza sa extrahuje do éteru. Extrakt sa vysuší nad síranom horečnatým, rozpúšťadlo sa odstráni za.vákua a zostane olej (1 g).

Zmes oleja (1 g), 1,4-benzodioxán-2-ylmetyltoluén-4-sulfonátu (1,3 g, pripravený podobným spôsobom ako je opísané v príklade 1), uhličitanu draselného (1,1 g) a acetonitrilu (15 ml) sa mieša a zahrieva pod refluxom počas 64 hodín, potom sa ochladí a prefiltruje. Pevné zvyšky sa premyjú éterom a filtrát a výplachy sa spoja. Rozpúšťadlo sa odstráni za vákua a zostane oranžový olej, ktorý sa vyčistí za zníženého tlaku okamihovou chromatografiou na silike za použitia zmesi éteru a metanolu v pomere 9 : 1 ako elučného činidla.

Príslušné frakcie sa spoja, rozpúšťadlá sa odstránia za vákua a zvyšný olej sa rozpustí v éteri. Roztok sa nasýti chlorovodíkom za vzniku tuhej látky, ktorá sa spojí filtráciou a suší za vákua. Získa sa biela tuhá látka (1 g) s bodom topenia 90 - 150 ’C.

Získaná látka sa rozpustí v etanole, roztok sa nasýti chlorovodíkom a rozpúšťadlo sa odstráni za vákua. Zvyšok sa rozpustí v minimálnom množstve horúceho 2-propanolu a roztok sa nechá ochladiť pri teplote okolia, pričom sa vylúči zmes bielej tuhej látky a živice.

Zmes sa opatrne zahrieva a roztiera, až sa celá hnedá živica premení na bielu tuhú látku. Zmes sa ochladí, hmota sa spojí filtráciou, premyje sa éterom a suší sa za vákua. Získa sa N-(1,4-benzodioxán-2-ylmetyl)-1-[1-(quinazolín-4-yl)piperid-4-yl]metylamíndihydrochlorid ako biela tuhá látka (0,6 g) s bodom topenia 210 - 216 ’C.

Príklad 5

Zmes 2-chlórpyridínu (19,4 g), l-(piperid-4-yl)metylamínu (14,25 g), uhličitanu sodného (11,4 g) a 3-metyl-l-butanolu (100 ml) sa mieša a zahrieva pod refluxom počas 16 hodín a potom sa prefiltruje. Rozpúšťadlo sa odstráni za vákua a zostane olej, ktorý sa destiluje za vzniku l-[l-(pyrid-2-yl)piperid-4-yl]metylamínu ako svetložltého oleja (5,65 g) s bodom varu 126 - 130 °C pri 0,6 mbar.

Zmes oleja (3,4 g), 1,4-benzodioxán-2-ylmetyltoluén-4-sulfonátu (5,7 g, pripravený podobným spôsobom aký je opísaný v príklade 1), uhličitanu draselného (4,5 g) a acetonitrilu (45 ml) sa mieša a zahrieva pod refluxom počas 48 hodín a potom sa prefiltruje. Rozpúšťadlo sa odstráni za vákua a zostane olej, ktorý sa čistí za zníženého tlaku okamihovou chromatografiou na silike za použitia zmesi éteru a metanolu v pomere 9 : 1 ako elučného činidla. Príslušné frakcie sa spoja a rozpúšťadlá sa odstránia za vákua a zostane olej. Olej sa rozpustí v éteri a roztok sa nasýti chlorovodíkom za vzniku tuhých častí, ktoré sa spoja filtráciou, premyjú sa éterom a sušia za vákua. Získa sa N-(l,4-benzodioxán-2-ylmetyl)-l-[l-(pyrid-2-yl)piperid-4-yl]metylamíndihydrochlorid ako biela tuhá látka (3,65 g) s bodom topenia 217 - 228 ’C.

Príklad 6

Zmes 8-hydroxy-l,4-benzodioxán-2-ylmetanolu (10 g, pripravený za podobných podmienok ako je opísané v US patente 3 101 354), hydroxidu sodného (2,2 g) a vody (150 ml) sa mieša počas 30 minút, potom sa ochladí na 0 °C. Po kvapkách sa pridá metyljodid (3,42 ml), potom sa zmes zahrieva na 80 ’C a mieša sa počas 4 hodín. Zmes sa ochladí na teplotu okolia a mieša sa 16 hodín. Produkt sa extrahuje etylacetátom (2 x 100 ml), spojené extrakty sa premyjú nasýteným roztokom tiosíranu sodného (2 x 200 ml), vysuší sa nad síranom horečnatým a rozpúšťadlo sa odstráni za vákua. Výťažkom je tuhá látka (6,89 g) l-(8-metoxy-l,4-benzodioxán-2-yl)metanol.

Roztok toluén-4-sulfonylchloridu (5,84 g) v pyridíne (10 ml) sa pridá po kvapkách pri 10 - 15 ° C do roztoku l-(8-metoxy-l,4-benzodioxán-2-yl)metanolu (5,0 g) v pyridíne (30 ml) a zmes sa mieša pri teplote okolia počas 20 hodín. Zmes sa naleje do nadbytku ľadu a zriedenej kyseliny chlorovodíkovej. Získaná tuhá látka sa spojí filtráciou, premyje sa vodou a suší sa za vákua. Získa sa 8-metoxy-l,4-benzodioxán-2-ylmetyltoluén-4-sulfonát ako biela tuhá látka (6,61 g) s bodom topenia 66 - 68 ’C.

l-(2-metoxyfenyl)piperidín-4-karboxamid (12,53 g, pripravený podobným spôsobom ako je opísané v príklade 2) sa pridá po častiach do miešanej suspenzie tetrahydridohlinitanu lítneho (4,36 g) v tetrahydrofuráne (900 ml) pod dusíkom. Získaná zmes sa mieša pri teplote okolia počas 72 hodín. Pridá sa vodný roztok hydroxidu sodného (5 M, 5 ml) a voda (5 ml) a získaná tuhá •4 hmota sa vyčistí filtráciou. Rozpúšťadlo sa odstráni z filtrátu za vákua, zvyšok sa rozpustí v etylacetáte (500 ml). Organická vrstva sa premyje vodou (2 x 300 ml), suší sa nad síranom horečnatým a rozpúšťadlo sa odstráni za vákua za vzniku hnedého oleja (13 g). Olej sa podrobí okamihovej chromatografii na silike za použitia zmesi 1 : 1 etylacetátu a metanolu ako elučného činidla za účelom odstránenia nečistôt. Silikagél z kolóny sa potom suspenduje v metanole a zmes sa zahrieva pod refluxom počas 3 hodín, prefiltruje sa a rozpúšťadlo sa odstráni za vákua. Získa sa 1-[1-(2-metoxyfenyl)piperid-4-yl]metylamín ako svetlohnedý olej (4,8 g).

Miešaná zmes 8-metoxy-l,4-benzodioxán-2-ylmetyltoluén-4-sulfonátu (1,12 g), 1-[1-(2-metoxyfenyl)piperid-4-ylJmetylamínu (0,7 g), uhličitanu draselného (1 g) a jodidu draselného (katalytické mzožstvo) v acetonitrile (50 ml) sa zahrieva pod refluxom 120 hodín. Rozpúšťadlo sa odstráni za vákua a zvyšky sa rozpustia v etylacetáte (100 ml). Roztok sa premýva vodou (50 ml) a produkt sa extrahuje kyselinou chlorovodíkovou (5 M, 3 x 70 ml). Kyslé extrakty sa spoja, premyjú éterom (50 ml), alkalizujú sa prídavkom vodného roztoku hydroxidu sodného (5 M) a extrahujú sa etylacetátom (3 x 200 ml). Organické extrakty sa spoja, sušia sa nad síranom horečnatým a rozpúšťadlo sa odstráni za vákua. Získa sa svetlohnedý olej (0,85 g). Olej sa rozpustí v éteri (30 ml) a chlorovodík prebubláva cez roztok. Získaná pevná látka sa spojí filtráciou a bezprostredne sa suší za vákua. Získa sa N-(8-metoxy-l,4-benzodioxán-2-ylmetyl)-l-[l-(2-metoxyfenyl)piperid-4-yl]metylamíndihydrochlorid ako biela tuhá látka (0,24 g) s bodom topenia 160 °C (dec).

Príklad 7

Na zmes uhličitanu draselného (7,25 g) a dimetylformamidu

200 ml) sa pôsobí ultrazvukom pokiaľ sa nevytvorí zakalená jemná suspenzia. Pridá sa katechol (5,8 g) a (R)-glycidyltoluén-4-sulfonát (20 g) a získaná zmes sa mieša zahrieva na 60 °C počas 36 hodín. Zmes sa nechá ochladiť potom sa naleje do ľadovej vody (200 ml) a produkt sa extrahuje éterom (3 x 300 ml). Spojené extrakty sa premyjú soľankou (3 x 200 ml), sušia sa nad síranom horečnatým a rozpúšťadlo sa odstráni za vákua. Získa sa biela tuhá látka (7 g). Látka sa kryštalizuje zo zmesi etylacetátu a petroléteru (bod varu 40

- 60 °C), získa sa (S)-l,4-benzodioxán-2-ylmetanol ako biela kryštalická látka (3,47 g).

Toluén-4-sulfonylchlorid (4,2 g) sa pridá pri -10 °C pod dusíkom k miešanému roztoku (S)-l,4-benzodioxán-2-ylmetanolu (3,3 g) v pyridíne (50 ml). Zmes sa nechá ohriať na teplotu okolia a mieša sa počas ďalších 60 hodín, potom sa naleje do ladovej vody (200 ml). Produkt sa extrahuje do etylacetátu (3 x 200 ml), extrakty sa spoja, premyjú sa zriedenou kyselinou chlorovodíkovou (100 ml) a vodou (100 ml), sušia sa nad síranom horečnatým a rozpúšťadlo sa odstráni za vákua. Získaný oranžový olej (5,84 g), ktorý počas stánia pomaly tuhne, sa čistí kryštalizáciou zo zmesi éteru a petroléteru (bod varu 40-60 ° C). Získajú sa dve dávky bielej tuhej kryštalickej látky (2,4 a 1,2 g). Podiel 2,4 g sa rekryštalizuje 3 krát z etanolu, získaná tuhá (R)-izoméru z uvedených látka zakaždým obsahuje menej požadovaného produktu a preto sa odstraňuje. Matečná tekutina troch rekryštalizácií teraz obsahuje prednostne požadovaný (R)-izomér produktu, preto sa spojí, rozpúšťadlo sa odstráni za vákua a zvyšok sa rekryštalizuje z etanolu. Výťaž kom sú biele kryštály (R)-1,4-benzodioxán-2-ylmetyltoluén-4-sulfonátu (1,2 g) s bodom topenia 105 - 107 °C.

Miešaná zmes (R)-l,4-benzodioxán-2-ylmetyltoluén-4-sulfonátu (1,2 g), l-[l-(2-metoxyfenyl)piperid-4-yl]metylamínu (0,84 g, pripravený za podobných podmienok ako v príklade 2), uhličitanu draselného (1 g) a jodidu draselného (katalytické množstvo) v acetonitrile (50 ml) sa zahrieva pod refluxom 90 hodín. Rozpúšťadlo sa odstráni za vákua a zvyšky sa rozpustia v etylacetáte (100 ml). Produkt sa extrahuje kyselinou chlorovodíkovou (5 M, 3 x 70 ml) a extrakty sa spoja a alkalizujú prídavkom vodného roztoku hydroxidu sodného (5 M). Produkt sa extrahuje etylacetátom (3 x 150 ml) a spojené extrakty sa premývajú vodou (2 x 100 ml), sušia sa nad síranom horečnatým a rozpúšťadlo sa odstráni za vákua. Zvyšok sa čistí okamihovou chromatografiou na silike za použitia etylacetátu ako elučného činidla. Príslušné frakcie sa spoja a rozpúšťadlo sa odstráni za vákua. Zostane žltý olej, ktorý kryštalizuje pri státí. Produkt sa potom rekryštalizuje z etylacetátu za vzniku (S)-(-)-N-(1,4-benzodioxán-2-ylmetyl)-1-[1-(2-metoxyfenyl)-piperid-4-yl]metylamínu ako svetlohnedých kryštálov (0,41 g) s bodom topenia 78 - 79 °C, [α]θ²⁵ = 27,0° (c = 1,0, CH₂C1₂)·

Príklad 8

1,4-benzodioxán-2-ylmetyltoluén-4-sulfonát( (8 g, pripravený za podobných podmienok ako v príklade 1) sa pridá po častiach počas 30 minút pri teplote 100 - 140 ’C do roztoku N-[3-(trifluórmetyl)pyrid-2-yl]etándiamínu (4,9 g) v xyléne (36 ml), zmes sa mieša pri 140 ’C počas 6 hodín a nechá sa stáť pri teplote okolia počas 48 hodín.

Zmes sa naleje do vody (200 ml) a produkt sa extrahuje do dichlórmetánu. Extrakty sa premyjú vodou, sušia sa nad síranom horečnatým a rozpúšťadlo sa odstráni za vákua. Zostane hnedý olej (7,4 g), ktorý sa čistí za zníženého tlaku okamihovou chromátografiou na silike za použitia etylacetátu ako elučného činidla. Príslušné frakcie sa spoja a rozpúšťadlo sa odstráni za vákua za vzniku dvoch frakcií hnedého oleja (1,35 g, frakcia 1 a 0,6 g, frakcia 2).

Frakcia 1 (1,35 g) sa rozpustí v éteri a roztok sa nasýti chlorovodíkom za vzniku tuhej látky, ktorá sa spojí filtráciou, suspenduje sa v 2-propanole, zahrieva sa pod refluxom počas 5 minút, ochladí sa, spojí sa filtráciou, premyje etylacetátom a suší sa za vákua pri 45 °C za vzniku smotanovej hmoty (1,4 g) s bodom topenia 220 - 224 “C.

Frakcia 2 (0,6 g) sa rozpustí v éteri s chlorovodíkom za vzniku tuhej látky, ktorá sa spojí filtráciou a suší sa za vákua pri 45 °C za vzniku hnedej tuhej hmoty (0,7 g). Hmota sa suspenduje v etylacetáte, zahrieva sa pod refluxom 5 minút, ochladí sa, spojí sa filtráciou, premyje sa etylacetátom a suší sa za vákua pri 45 °C za vzniku smotanovej hmoty (0,55 g) s bodom topenia 220 - 224 °C.

Μ

Dve dávky tuhej hmoty sa zlúčia, rozdrvia sa na prášok a sušia sa za vákua.

Vzniknutá hustá hmota je N-(l,4-benzodioxán-2-ylmetyl)-N'-(3-(trifluórmetyl)-2-pyridil)Jetándiamíndihydrochlorid (1,75 g) s bodom topenia 222 - 224 °C.

Príklad 9

Dimetylsulfát (120 ml) sa pridá po kvapkách pri 70 °C pod dusíkom počas 1 hodiny za miešania k zmesi

1.6- dihydroxynaftalénu (100 g), hydroxidu sodného (75 g) a vody (600 ml) a zmes sa mieša pri 70 C ďalšie 3 hodiny. Pridá sa ďalší dimetylsulfát (30 ml) a zmes sa mieša pri teplote okolia počas 16 hodín, potom sa zriedi vodou (1000 ml). Produkt sa extrahuje éterom (3 x 500 ml), suší sa nad síranom horečnatým a rozpúšťadlo sa odstráni za vákua. Zvyšok sa destiluje a získa sa 1,6-dimetoxynaftalén ako olej (95 g) s bodom varu 100 - 130 °C pri 0,6 mbar, ktorý tuhne v klude pri teplote okolia.

n-Butyllítium (2,5 M v hexáne, 220 ml) sa pridá po kvapkách pri 70 °C pod dusíkom za miešania k zmesi

1.6- dimetoxynaftalénu (95 g) v tetrahydrofuráne (1000 ml). Pri- dá sa N,N,Ν', N'-tetrametyletyléndiamín (150 ml) a zmes sa mieša pri teplote okolia počas 20 hodín, potom sa ochladí na -20 °C a naleje sa do rozdrveného tuhého oxidu uhličitého (500 g). Keď prestane šumenie, zmes sa zriedi vodou (1000 ml), alkalizuje sa prídavkom uhličitanu sodného (100 g), premyje sa éterom (2 x 100 ml) a okyslí sa prídavkom koncentrovanej kyseliny chlórovodíkovej. Produkt sa extrahuje do etylacetátu a extrakty sa premyjú solankou, sušia sa nad síranom horečnatým a rozpúšťadlo sa odstráni za vákua. Zvyšok kryštalizuje z etylacetátu za vzniku tuhého podielu, ktorý sa spojí filtráciou, suší sa za vákua a melie sa za vzniku kyseliny 3,8-dimetoxy-2-naftoovej ako smotanového prášku (45,6 g) s bodom topenia 151 - 153 °C. Koncentrovaním kvapaliny sa vyťaží druhý podiel kyseliny

3,8-dimetoxy-2-naftoovej (5,4 g).

Lítium (1,2 g, drôt s dĺžkou 27 cm a s priemerom 3,2 mm) sa pridá po malých kúskoch za miešania do zmesi

3.8- dimetoxynaftoovej kyseliny (5 g), tetrahydrofuránu (45 ml), terc-butanolu (10 ml) a kvapalného amoniaku (130 ml), pokiaí modrá farba nie je stála 5 minút. Pridá sa chlorid amónny (10 g) a čpavok sa odparí. Zvyšok sa okyslí prídavkom kyseliny chlorovodíkovej (5 M) a produkt sa extrahuje do etylacetátu. Extrakty sa premyjú vodou, sušia sa nad síranom horečnatým a rozpúšťadlo sa odstráni za vákua. Zostane žltá tuhá látka, ktorá kryštalizuje z vodného roztoku metanolu ako lesklé hnedožlté plátky kyseliny 8-metoxy-l,2,3,4-tetrahydronaftalén-2-karboxylovej (3,2 g) s bodom topenia 136 - 138 ’C.

Vyššie uvedený spôsob sa opakuje za použitia

3.8- dimetoxy-2-naftoovej kyseliny (46 g), tetrahydrofuránu (400 ml), terc-butanolu (100 ml), kvapalného čpavku (1200 ml) a lítiového drôtu (11 g, 250 cm s priemerom drôtu 3,2 mm). Získaný produkt je vo forme hnedožltých plátkov (29,35 g).

Roztok kyseliny 8-metoxy-l,2,3,4-tetrahydronaftalén-2-karboxylovej (5 g) v tetrahydrofuráne (50 ml) sa prenesie do spätného chladiča pod dusíkom, po kvapkách sa pridá komplex borán - dimetylsulfid (10 M roztok v dimetylsulfide, 5 ml). Zmes sa potom zahrieva pod miernym refluxom počas 5 hodín, nechá sa stáť pri teplote okolia 16 hodín, potom sa ochladí ladom a prudko sa ochladí opatrným prídavkom vody. Zmes sa okyslí prídavkom 5 M kyseliny chlorovodíkovej, zahrieva sa za účelom odstránenia dimetylsulfidu, ochladí sa, alkalizuje sa prídavkom vodného roztoku hydroxidu sodného (5 M) a produkt sa extrahuje do etylacetátu. Extrakty sa premývajú vodou, sušia sa nad síranom horečnatým, a rozpúšťadlo sa odstráni. Zostane l-(8-metoxy-l,2,3,4-tetrahydronaft-2-yl)metanol ako svetložltý sirup (3,8 g), ktorý pomaly tuhne pri teplote okolia.

Roztok toluén-4-sulfonylchloridu (1,3 g) v pyridíne (1,4 ml) sa pridá po kvapkách k miešanému roztoku 1-(8-metoxy-l,2,3,4-tetrahydronaft-2-ylJmetanolu (1,0 g) v pyridíne (2,4 ml) a zmes sa mieša pri teplote okolia počas 64 hodín a potom pri teplote 35 - 52 °C počas 4 hodín. Potom sa zmes naleje do ľadovej vody a produkt sa extrahuje do dichlórmetánu. Extrakty sa premyjú ladovo chladnou kyselinou chlorovodíkovou (5 M) a ľadovou vodou, potom sa sušia nad síranom horečnatým. Rozpúšťadlá sa odstránia za vákua za vzniku oranžového oleja (1,15 g).

Vyššie uvedený spôsob sa opakuje prídavkom roztoku toluén-4-sulfonylchloridu (2,75 g) v suchom pyridíne (3,0 ml) do roztoku alkoholu (2,2 g) v pyridíne (5,15 ml). Zmes sa mieša počas 6 hodín pri 35 - 50 ’C, nechá sa stáť cez noc pri teplote okolia a spracováva sa ako je uvedené vyššie za vzniku oranžového oleja (2,8 g).

Oranžové oleje sa spoja (3,95 g) a rozpustia sa v pyridíne (75 ml). Pridá sa roztok toluén-4-sulfonylchloridu (4,1 g) v pyridíne (4,5 ml) a zmes sa mieša pri teplote okolia počas 24 hodín a potom sa naleje do ľadovo chladnej kyseliny chlorovodíkovej (5 M). Pridá sa petroléter (bod varu 40 - 60 ’C) a zmes sa po skončení tuhnutia produktu rozotrie. Pevná látka sa spojí filtráciou, premyje sa vodou a petroléterom (bod varu 40 - 60 ’C) a suší sa za vákua pri 45 - 50 ’C. Vzniknutý

8-metoxy-l,2,3,4-tetrahydronaft-2-ylmetyltoluén-4-sulfonát je tuhá hmota (2,9 g) s bodom topenia 53 - 58 “C.

Nakoniec sa pridáva po častiach práškový 2-chlórpyrimidín (15,4 g) počas 40 minút do horúcej (95 ’C) miešanej zmesi l-(piperid-4-yl)metylamínu (30 g), uhličitanu sodného (30 g) a 3-metyl-l-butanolu (100 ml). Zmes sa mieša pri 95 ’C počas 18 hodín, ochladí sa, zriedi sa etylacetátom a prefiltruje. Rozpúšťadlo sa odstráni za vákua a zostane tmavohnedý olej, ktorý sa destiluje za vzniku svetložltého oleja (12,2 g) s bodom varu 126 - 130 ’C pri tlaku 1 mbar. Olej sa rozpustí v éteri a roztok sa nasýti chlorovodíkom. Pridá sa etanol a zmes sa rozotrie. Pevná látka, ktorá vznike, sa spojí filtráciou, premyje sa éterom a suší sa za vákua pri 40 ’C. Získa sa 1-(1-(pyrimidín-2-y1)piperid-4-yl]metylamíndihydrochlorid ako svetložltá tuhá látka (9,75 g) s bodom topenia 240 - 245 ’C.

Dihydrochloridová sol i-[l-(pyrimidín-2-yl)piperid-4-yl]metylamínu (2,2 g) sa alkalizuje prídavkom vodného roztoku hydroxidu sodného (5 M) a volné báze sa extrahujú do etylacetátu (2 x 25 ml). Extrakty sa premyjú vodou, sušia sa nad síranom horečnatým a rozpúšťadlo sa odstráni za vákua za vzniku oranžového oleja (1,6 g). Olej sa pridá naraz do zmesi

8-metoxy-l ,2,3,4-tetrahydronaf t-2-ylmetyltoluén-4-sulf onátu (2,9 g), uhličitanu draselného (2,5 g) a acetonitrilu (25 ml). Zmes sa mieša a zahrieva pod spätným chladičom pod dusíkom počas 30 hodín. Zmes sa nechá ochladiť, potom sa prefiltruje a filtračný koláč sa premyje acetonitrilom. Filtrát a premývacia kvapalina sa spojí, rozpúšťadlo sa odstráni za vákua za vzniku oranžového oleja (3,2 g).

Olej sa prečistí za zníženého tlaku okamihovou chromatografiou na silike za použitia éteru a metanolu v pomere 9 : 1 ako elučného činidla. Príslušné frakcie sa spoja a rozpúšťadlo sa odstráni za vákua. Zostane žltý olej (2,1 g).

Olej sa rozpustí v 2-propanole (20 ml) a pridá sa koncentrovaná kyselina chlorovodíková (5 ml). Odstránenie rozpúšťadiel zanechá velmi hydroskopickú tuhú hmotu. Táto látka sa suspenduje vo vodnom roztoku hydroxidu sodného (5 M) a produkt sa extrahuje do etylacetátu. Extrakty sa sušia nad síranom horečnatým a pridajú sa k roztoku kyseliny fumárovej (0,7 g) v metanole (10 ml). Získaný roztok sa zriedi etylacetátom a koncentruje sa za zníženého tlaku, pokial sa zráža biela tuhá látka, časti sa spoja filtráciou a kryštalizujú zo zmesi etylacetátu a technického metanolu (50 ml). Získa sa biela tuhá látka (1,1 g) s bodom topenia 184 - 186 °C, ktorá sa stanový ako

N-(8-metoxy-l,2,3,4-tetrahydronaft-2-ylmetyl)-1-[1- (pyrimidín-2-yl)piperid-4-yl]metylamín-l,1-hydrochlorid, skôr ako očakávaná fumarátová sol.

Príklad 10

Rekryštalizačné kvapaliny získané po izolácii produktu, ktorý je opísaný v príklade 9, sa alkalizujú prídavkom vodného roztoku hydroxidu sodného (5 M) a voľné báze sa extrahujú do etylacetátu. Extrakty sa premyjú vodou, sušia sa nad síranom horečnatým, prefiltrujú sa a rozpúšťadlo sa odstráni za vákua za vzniku N-(8-metoxy-l,2,3,4-tetrahydronaft-2-ylmetyl)-1-(1-(pyrimidín-2-yl)piperid-4-yl]metylamínu ako hnedého oleja (0,35 g). Olej sa rozpustí v dichlórmetáne (14 ml) a pod dusíkom sa pridá borid bromitý (1 M roztok v dichlómetáne, 3,5 ml). Zmes sa mieša pod dusíkom pri teplote okolia počas 24 hodín, potom sa pridá metanol (5 ml). Zmes sa mieša pri teplote okolia počas 10 minút, potom sa odstráni rozpúšťadlo destiláciou pri atmosférickom tlaku. Zostane zelený olej, ktorý sa rozpustí s horúcim 2-propanolom za vzniku svetlohnedej tuhej látky (0,5 g) s bodom topenia 85 - 90 °C.

Pokusná kryštalizácia zo zmesi technického metanolu a etylacetátu v pomere 1 : 2 poskytla živicu. Dekantácia tekutiny supernatantu a rozpustenie zvyšku s acetónom dáva tuhú látku, ktorá sa spojí filtráciou a suší sa za vákua. Vznikne

7-{N-l-[1-(pyrimidín-2-yl)piperid-4-ylmetyl]-aminometyl}-5,6,7,8-tetrahydronaft-l-oldihydrobromid ako svetlohnedá tuhá hmota (0,14 g) s bodom topenia > 110 °C (dec).

Príklad 11

Zmes 3-metoxyfenolu (50 g), etylvinyléteru (60 ml), dichlórmetánu (250 ml) a kyseliny trichlóroctovej (1,3 g) sa mieša pri teplote okolia počas 20 hodín, zriedi sa éterom (1000 ml), premyje sa vodným roztokom hydroxidu sodného (0,5 M, 2 x 100 ml), suší sa nad uhličitanom draselným a rozpúšťadlo sa odstráni za vákua. Zvyškový 3-(1-etoxyetoxy)anizol sa použije bez čistenia.

3-(1-etoxyetoxyJanizol sa rozpustí v éteri (750 ml) a po kvapkách sa pridá n-butyllítium (1,6 M roztok v hexáne, 500 ml) pod dusíkom pri teplote okolia. Zmes sa mieša pri teplote okolia počas 2 hodín, potom sa ochladí na 10 °C a po kvapkách sa pridá roztok dimetylformamidu (94 g) v éteri (150 ml). Zmes sa mieša pri teplote okolia počas 2 hodín, potom sa naleje do rozdrveného ľadu. Produkt sa extrahuje do éteru, spojené extrakty sa sušia nad síranom horečnatým, rozpúšťadlo sa odstráni za vákua. Zvyškový olej sa rozpustí v metanole (500 ml), miešaný roztok sa ochladí v ľade, silno sa okyslí prídavkom kyseliny chlorovodíkovej (2 M). Získaná tuhá látka sa spojí filtráciou, premyje sa vodou, suší sa za vákua nad oxidom fosforečným a kryštalizuje z petroléteru (bod varu 60 - 80 °C). Vzniknutý 2-hydroxy-6-metoxybenzaldehyd predstavuje svetložlté ihličky (16 g) s bodom topenia 69 - 71 ’C.

Celý postup sa opakuje so vstupným 3-metoxyfenolom (111,2 g). V druhom kroku postupu sa reakčná zmes mieša pri teplote okolia počas 16 hodín, predtým ako sa pridá drvený ľad. Produkt, ktorý sa získa po kryštalizácii z petroléteru (bod varu 40 - 60 ’C), je v dvoch dávkach svetložltých ihličiek. Tieto dve dávky sa spoja a rekryštalizujú z petroléteru (bod varu 40 - 60 ’C) za vzniku 2-hydroxy-6-metoxybenzaldehydu ako svetložltých ihličiek (40 g).

Zmes 2-hydroxy-6-metoxybenzaldehydu (29,2 g), 1,4-diazobicyklo[2.2.2]oktánu (DABCO) (7,5 g) a etylakrylátu (100 ml) sa zahrieva na 95 ’C počas 16 hodín. Zmes sa zriedi etylacetátom (500 ml), ochladí sa na teplotu okolia, premyje sa nasýteným vodným roztokom hydrogénuhličitanu sodného (2 x 100 ml), kyselinou chlorovodíkovou (5 M, 2 x 100 ml) a vodou (2 x 100 ml), suší sa nad síranom horečnatým a rozpúšťadlo sa odstráni za vákua za vzniku hnedého oleja.

Olej sa rozpustí v etanole (500 ml) a hydroxide draselnom (30 g) a pridá sa voda (500 ml). Zmes sa zahrieva pod spätným chladičom počas 3 hodín, potom sa nechá stáť pri teplote okolia počas 16 hodín. Zmes sa zriedi vodou, premyje sa éterom (2 x 200 ml) a okyslí sa na pH rovné 1 prídavkom koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej. Pevná látka sa vyzráža, spojí sa filtráciou, premyje sa vodou a rozpustí sa s éterom za vzniku svetlohnedej tuhej látky (4,3 g). Éterová tekutina sa nechá kryštalizovať pri teplote okolia počas 16 hodín za vzniku dal53 šej svetlohnedej tuhej látky (0,9 g). Spojenou tuhou látkou je

5-metoxy-2H-l-benzopyrán-3-karboxylová kyselina (5,2 g) s bodom topenia 209 - 211 °C.

Zmes 5-metoxy-2H-l-benzopyrán-3-karboxylovej kyseliny (12,25 g, pripravená za podmienok podobných ako je opísané vyššie), 10 % katalyzátora paládia na uhlí (3 g) a etanolu (250 ml) sa hydrogénuje pri 1 atmosfére počas 1 hodiny. Absorpcia vodíka je pomalá, preto sa pridá ďalší katalyzátor (3 g) a hydrogenácia pokračuje 5 hodín. Zmes sa prefiltruje a rozpúšťadlo sa odstráni za vákua. Zostane čiastočne tuhá látka, ktorá kryštalizuje z 2-propanolu za vzniku hmoty svetložltých kryštálov, ktoré sa rozlámu, spoja sa filtráciou, premyjú sa ladovo chladným 2-propanolom, sušia sa za vákua, rozdrvia sa na prášok a presušia sa za vákua za vzniku 5-metoxy-3,4-dihydro-2H-l-benzopyrán-3-karboxylovej kyseliny ako hnedožltého prášku (7,4 g) s bodom topenia 147 - 150 °C.

Borán-dimetylsulfidový komplex (10 M roztok v dimetylsulfide, 1 ml) sa pridá pri teplote okolia pod dusíkom k miešanému roztoku 5-metoxy-3,4-dihydro-2H-l-benzopyrán-3-karboxylovej kyseliny (1,0 g) v tetrahydrofuráne (10 ml) a zmes sa zahrieva pod spätným chladičom počas 5 hodín. Potom sa nechá stáť pri teplote okolia pod dusíkom počas 16 hodín.

Zmes sa chladí v ľade a prudko sa chladí pridávaním vody po kvapkách, pokial prebieha šumenie, potom sa zmes okyslí prídavkom kyseliny chlorovodíkovej (5 M) a zahreje sa na približne 95 C za účelom odstránenia dimetylsulfidu. Potom sa zmes ochladí v lade, alkalizuje sa vodným roztokom hydroxidu sodného (5 M). Produkt sa extrahuje do etylacetátu a extrakty sa premyjú nasýtenou solankou, potom sa sušia nad síranom horečnatým. Rozpúšťadlá sa odstránia za vákua. Zostane 1-(5-metoxy-3,4-dihydro-2H-l-benzopyrán-3-yl)metanol ako bledožltý olej (1 g).

Reakcia sa opakuje vyššie uvedeným spôsobom za použitia ostávajúcej 5-metoxy-3,4-dihydro-2H-l-benzopyrán-3-karboxylovej kyseliny (6,0 g) v tetrahydrofuráne (60 ml) a borán-dimetylsul fidového komplexu (6 ml). Vznikne ďalší l-(5-metoxy-3,4-dihydro-2H-l-benzopyrán-3-yl)metanol (5,6 g).

Po kvapkách sa pridáva pri teplote okolia roztok toluén-4-sulfonylchloridu (8,1 g) v pyridíne (9 ml) do roztoku l-(5-metoxy-3,4-dihydro-2H-l-benzopyrán-3-ylJmetanolu (6,5 g) v pyridíne (15,2 ml), potom sa zmes mieša pri teplote okolia počas 3 hodín a nechá sa stáť počas 16 hodín pri teplote okolia. Pridá sa ďalší toluén-4-sulfonylchlorid (2,0 g), zmes sa mieša pri teplote okolia počas 6 hodín a nechá sa stáť pri teplote okolia počas 72 hodín. Zmes sa naleje do prebytku kyseliny chlorovodíkovej (5 M) v lade a produkt sa extrahuje do etylacetátu. Extrakty sa premyjú ladovo chladnou vodou, potom sa sušia nad síranom horečnatým a rozpúšťadlo sa odstráni za vákua. Zostane žltý olej (6,6 g). Olej (6,6 g) sa rozpustí v dichlórmetáne (50 ml) a pridá sa 4-(dimetylamín)pyridín (DMAP) (3,35 g). Roztok sa ochladí na 0 C a po častiach sa pridáva toluén-4-sulfonylchlorid (4,8 g). Zmes sa mieša pri 0 °C, pokial sa rozpúšťa toluén-4-sulfonylchlorid, potom sa chladiaci kúpe! odstráni a roztok sa mieša pri teplote okolia počas 16 hodín. Zmes sa koncentruje za vákua na 20 ml a zriedi sa etylacetátom za vyzrážania bielej tuhej látky. Zmes sa prefiltruje, filtráty sa vyzrážajú s prebytkom etylacetátu za vzniku druhej dávky tuhej látky a prefiltrujú sa. Filtráty z dávky 2 sa nechajú stáť pri teplote okolia počas 72 hodín za vzniku tretej zrazeniny tuhej látky a prefiltrujú sa. Rozpúšťadlo sa odstráni za vákua a zostane 5-metoxy-3,4-dihydro-2H-l-benzopyrán-3-ylmetyltoluén-4-sulfonát ako žltý olej (7,0 g), ktorý sa použije bez ďalšieho čistenia.

*

Zmes 5-metoxy-3,4-dihydro-2H-l-benzopyrán-3-ylmetyltoluén-4-sulfonátu (7,0 g), uhličitanu draselného (5,6 g) a acetonitrilu (57 ml) sa mieša pri teplote 60 ’C a pridá sa l-[l-(pyrimidín-2-yl)piperid-4-yl]metylamín (3,1 g, pripravený za podobných podmienok ako v príklade 9). Zmes sa mieša a zahrieva pod spätným chladičom pod dusíkom počas 24 hodín, nechá sa ochladiť a prefiltruje sa. Filtrovaná vrstva sa premyje acetonitrilom a filtráty a výplachy sa spoja. Rozpúšťadlo sa od stráni za vákua, zostane oranžový olej (7,5 g), ktorý sa čistí za zníženého tlaku okamihovou chromatografiou na silike za použitia zmesi éteru a metanolu v pomere 9 : 1 ako elučného činidla. Príslušné frakcie sa spoja, rozpúšťadlo sa odstráni za vákua a zostanú dve olejové frakcie (3,6 g - nepatrne znečistený produkt, 1,5 g - čistý produkt).

Čistý olej (1,5 g) sa rozpustí v etylacetáte (40 ml) a pridá sa k roztoku kyseliny fumárovej (0,45 g) v technickom metanole (20 ml). Získaný roztok sa zriedi na 100 ml etylacetátom a ochladí sa na 0 °C. Získaná zrazenina sa spojí filtráciou, premyje sa etylacetátom a suší sa za vákua za vzniku N-(5-metoxy-3,4-dihydro-2H-l-benzopyrán-3-ylmetyl)-1-[1-(pyrimidín-2-yl)piperid-4-ylJmetylamínmonofumarátu ako bielej tuhej látky (1,5 g) s bodom topenia 202 - 204 °C.

Príklad 12

Zmes 4-karbamoyl-l-(2,4-dinitrofenyl)pyridínium chloridu (50 g, pripravený za podobných podmienok ako v príklade 2), anilínu (35 ml) a metanolu (1 1) sa mieša pri teplote okolia počas 48 hodín. Získaná suspenzia sa zahrieva na 50 “C počas 1 hodiny, potom sa ochladí a rozpúšťadlo sa odstráni za vákua. Pevný zvyšok sa rozpustí s acetónom (2x1 1), potom sa spojí filtráciou za vzniku 4-karbamoyl-l-fenylpyridíniumchloridu (33,24 g) s bodom topenia 290 - 292 C.

Zmes 4-karbamoyl-l-fenylpyridíniumchloridu (13 g), katalyzátora 10 % paládia na uhlí (260 mg) a etanolu (250 ml) sa hydrogénuje pri teplote a tlaku okolia počas dvoch dní. Roztok sa filtruje (Celit) a filtráty sa koncentrujú na približne 50 ml. Tento roztok sa ochladí a tuhé zrazeniny sa spoja filtráciou za vzniku l-fenylpiperidín-4-karboxamidu (5,99 g).

Filtračný koláč (Celit) sa premyje horúcim etanolom a rozpúšťadlo sa odstráni za vákua. Zvyšok sa spojí s vyššie uvedeným filtrátom a zmes sa zahrieva pod refluxom 0,5 hodiny. Pevná látka, ktorá sa vyzráža chladením, sa spojí filtráciou za vzniku ďalšieho l-fenylpiperidín-4-karboxamidu (3,42 g). Celkový výťažok je 9,41 g.

l-Fenylpiperidín-4-karboxamid (1,5 g) sa pridá po dávkach do miešanej suspenzie tetrahydridohlinitanu lítneho (0,5 g) v suchom tetrahydrofuráne (100 ml) pod dusíkom. Získaná suspenzia sa mieša pri teplote okolia počas 2 hodín, potom sa zahrieva pod spätným chladičom počas 2 hodín. Zmes sa ochladí a pridá sa voda (0,5 ml), potom koncentrovaný hydroxid sodný (0,5 ml). Získaná zrazenina sa odstráni filtráciou (Celit). Filtráty sa sušia nad síranom horečnatým, rozpúšťadlo sa odstráni za vákua. Výťažkom je l-(l-fenylpiperid-4-yl)metylamín (1,15 g)

Vyššie uvedený postup sa opakuje v mierke 4,33 za zisku l-(l-fenylpiperid-4-yl)metylamínu (5,1 g).

Miešaná zmes 1-(1-fenylpiperid-4-yl)metylamínu (6 g), l,4-benzodioxán-2-ylmetyltoluén-4-sulfonátu (10,1 g, pripravený za podobných podmienok ako v príklade 1), uhličitanu draselného (15 g) a acetonitrilu sa zahrieva pod spätným chladičom počas 72 hodín. Získaná zmes sa ochladí a prefiltruje. Rozpúšťadlo sa odstráni za vákua, zvyšok sa rozpustí v etylacetáte. Roztok sa filtruje cez podložku oxidu kremičitého za použitia etylacetátu (500 ml) ako elučného činidla, potom sa odstráni rozpúšťadlo za vákua. Zvyšok sa rozpustí v éteri a roztok sa prebubláva chlorovodíkom. Získaná tuhá látka sa spojí filtráciou, vyzráža sa zmesou etylacetátu a metanolu v pomere 25 : 1 (250 ml) a potom sa prefiltruje. Výťažkom je N-(l,4-benzodioxán-2-ylmetyl)-l-(l-fenylpiperid-4-ylJmetylamíndihydrochlorid ako biela tuhá látka (5,64 g) s bodom topenia 278 - 280 °C.

Príklad 13

Zmes 1,4-benzodioxán-5-ylamínu (3,5 g, pripravený podobným spôsobom, ako je opísané v Zh. Org. Khim, 1967, 3, 1121), 4-karboamyl-l-(2,4-dinitrofenyl)pyridiniumchloridu (6,8 g, pripravený podobným spôsobom ako v príklade 2) a metanolu (150 ml) sa mieša pri teplote okolia počas 16 hodín. Pridá sa metanol (100 ml) a vytvorená zmes sa mieša pod spätným chladičom počas 3 hodín a potom sa nechá v klude pri teplote okolia 2,5 dňa. Pridá sa ďalší 1,4-benzodioxán-5-ylamín (0,35 g) a zmes sa zahrieva pod spätným chladičom počas 24 hodín. Rozpúšťadlo sa odstráni za vákua a zvyšok sa rozpustí v éteri. Výsledná tuhá látka kryštalizuje zo zmesi 2-propanolu a etylacetátu v pomere 1 : 1 za vytvorenia svetložltej látky. Rozpúšťadlá sa odstránia z filtrátu za vákua a zvyšok sa rozpustí s acetónom za vzniku ďalšej žltej tuhej látky. Táto sa spojí s látkou získanou kryštalizáciou a vznikne dávka (1) (3,57 g).

Zmes l,4-benzodioxán-5-ylamínu (3,0 g), 4-karbamoyl-l-(2,4-dinitrofenyl)piridíniumchloridu (5,8 g) a metanolu (150 ml) sa mieša a zahrieva pod spätným chladičom počas 16 hodín. Rozpúšťadlo sa odstráni za vákua a zvyšok sa rozpusti s éterom. Éter sa odstráni dekantáciou, tuhý zvyšok sa rozpusti horúcim acetónom. Získaná zmes sa ochladí a prefiltruje, čím vznikne dávka (2) žltej tuhej hmoty (5,30 g).

Dávky (1) a (2) sa spoja a rozpustia sa horúcim acetónom. Zmes sa ochladí, vzniknuté tuhé časti sa spoja filtráciou a sušia sa za vákua. Získa sa l-(1,4-benzodioxán-5-yl)-4-karbamoylpyridíniumchlorid ako žltá tuhá látka (8,7 g) s bodom topenia 256 - 258 “C.

1-(1,4-Benzodioxán-5-yl)-4-karbamoylpyridíniumchlorid (2,0 g) sa pridá pod dusíkom do katalyzátora 10 % paládia na uhlí. Pridá sa mravčan amónny (3,5 g) a získaná zmes sa mieša, -i zatial čo sa pridáva po kvapkách metanol (35 ml). Získaná zmes sa zahrieva pod spätným chladičom počas 3,5 hodiny. Mravčan amónny, ktorý kryštalizuje v chladiči, sa spätne premyje metanolom (35 ml). Zmes sa ochladí a prefiltruje (Celit) pod dusíkom. Filtrát sa alkalizuje prídavkom tuhého hydrogénuhličitanu sodného a rozpúšťadlo sa odstráni za vákua. Zvyšok sa rozpustí vodou (100 ml) a produkt sa extrahuje do dichlórmetánu (3 x 100 ml). Spojené extrakty sa premyjú vodou (100 ml), sušia sa nad síranom horečnatým, prefiltrujú sa a rozpúšťadlo sa odstráni za vákua. Získa sa l-(l,4-benzodioxán-5-yl)piperidín-4-karboxamid ako biela tuhá látka (1,27 g) s bodom topenia približne 194 °C.

Zmes 1-(1,4-benzodioxán-5-yl)piperidín-4-karboxamidu (4,1 g, pripravený podobným spôsobom, ako je opísané vyššie) a tetrahydrofuránu (400 ml) sa pridá po kvapkách do miešanej zmesi tetrahydrohlinitanu lítneho (1,2 g) v tetrahydrofuráne (100 ml) pod dusíkom. Získaná zmes sa mieša pri teplote okolia počas 2 hodín. Pridá sa ďalší tetrahydridohlinitan lítny (0,4 g) a vytvorená zmes sa mieša ďalších 1,5 hodiny.

Pridá sa voda (3 ml) a koncentrovaný roztok hydroxidu sodného (3 ml), zmes sa mieša počas 15 minút a potom sa prefiltruje (Celit). Celitová vložka sa premyje etylacetátom. Filtráty sa spoja a rozpúšťadlo sa odstráni za vákua. Zvyšok sa rozpustí v dichlórmetáne, roztok sa suší nad síranom horečnatým, prefiltruje sa a rozpúšťadlo sa odstráni za vákua. Zostane l-[(1,4-benzodioxán-5-yl)piperid-4-ylJmetylamín ako oranžový olej (4,19 g), ktorý sa použije bez ďalšieho čistenia.

Zmes oranžového oleja (4,19 g), 1,4-benzodioxán-2-ylmetyltoluén-4-sulfonátu (5,0 g, pripravený podobným spôsobom ako v príklade 1), uhličitanu draselného (4,32 g) a acetonitrilu (100 ml) sa mieša pod spätným chladičom počas 30 hodín a potom sa nechá stáť pri teplote okolia 2,5 dňa. Výsledná zmes sa filtruje a rozpúšťadlo sa odstráni za vákua za vzniku oranžového oleja (8,0 g).

Olej sa čistí okamihovou chromatografiou na silike za použitia postupne zmesi petroléteru (bod varu 40 - 60 °C) a etylacetátu v pomere 1 : 1 a 1 : 2, potom etylacetátom a potom metanolom ako elučného činidla. Rozpúšťadlá sa odstránia z príslušných frakcií za vákua a zvyšok (2,7 g) sa rozpustí v zmesi etylacetátu a metanolu. Roztok sa sýti chlorovodíkom, rozpúšťadlá sa odstránia za vákua a zvyšok kryštalizuje zo zmesi metanolu a etylacetátu za vzniku N-(1,4-benzodioxán-2-ylmetyl)-1

-[1-(1,4-benzodioxán-5-yl)piperid-4-yl]metylamíndihydrochloridu ako svetloružovej tuhej látky (2,6 g) s bodom topenia 226 - 228 ’C.

Príklad 14

Miešaná zmes l-[l-(2-metoxyfenyl)piperid-4-ylJmetylamínu (0,89 g, pripravený podobným spôsobom ako v príklade 2), (S)-l,4-benzodioxán-2-ylmetyltoluén-4-sulfonátu (1,3 g), uhličitanu draselného (1 g) a niekoľko kryštálov jodidu draselného v acetonitrile (50 ml) sa zahrieva pod spätným chladičom počas 72 hodín. Rozpúšťadlo sa odstráni za vákua, pridá sa voda (50 ml) a produkt sa extrahuje do etylacetátu (3 x 50 ml). Spojené organické extrakty sa sušia nad síranom horečnatým a rozpúšťadlo sa odstráni za vákua. Produkt sa čistí okamihovou chromatograf iou na silike za použitia etylacetátu ako elučného činidla. Príslušné frakcie sa spoja a rozpúšťadlo sa odstráni za vákua. Výťažkom je biela kryštalická tuhá látka (0,69 g). Látka sa rekryštalizuje 6 krát z etanolu, výťažkom je (R)-(+)-N-(l,4-benzodioxán-2-ylmetyl)-1-[1-(2-metoxyfenyl)piperid-4-ylJmetylamín (0,4 g) s bodom topenia 79 - 82 'C, [aJ_D ²⁶ = +25,6 ° (c = ι,ο, ch₂ci₂).

Príklad 15

Zmes 2-(chlórmetyl)-l,4-benzodioxánu (20,0 g) a etylpiperidín-4-karboxylátu (34,04 g) sa mieša a zahrieva na 130 ’C počas 3,5 hodiny. Pri chladení zmes čiastočne tuhne. Pridá sa voda (100 ml) a produkt sa extrahuje do etylacetátu (3 x 100 ml). Spojené extakty sa sušia nad síranom horečnatým, prefiltrujú sa a rozpúšťadlo sa odstráni za vákua za vzniku hnedého oleja (35 g). Olej sa čistí guľôčkovou destiláciou, frakcie odstránené po zahriatí na 250 ’C / 5,3 mbar sú etyl

1—(1,4-benzodioxán-2-ylmetyl)piperidín-4-karboxylát (31,5 g).

Roztok etyl l-(l,4-benzodioxán-2-ylmetyl)piperidín-4-karboxylátu (5 g) v technickom metanole (100 ml) sa pridá do roztoku hydroxidu draselného (4 g) vo vode (50 ml). Zmes sa mieša pri teplote okolia počas 1 hodiny, potom sa zahrieva pod spätným chladičom počas 6 hodín. Roztok sa ochladí a rozpúšťadlo sa odstráni za vákua. Zvyšok sa zriedi vodou, potom sa neutralizuje prídavkom zriedenej kyseliny chlorovodíkovej. Produkt sa extrahuje do etylacetátu a extrakt sa suší nad síranom horečnatým. Rozpúšťadlo sa odstráni za vákua za vzniku surovej l-( 1,4-benzodioxán-2-ylmetyl )piperidín-4-karboxylovej kyseliny (0,28 g). Vodná fáza sa potom odparí do sucha a zvyšok sa rozpustí so zmesou dichlórmetánu a metanolu v pomere 25:1 (2 x 100 ml). Anorganické zvyšky sa odstránia filtráciou a rozpúšťadlo sa odstráni z filtrátu za vákua za vzniku dalšej dávky surového požadovaného produktu (5,03 g), ktorý sa použije bez ďalšieho čistenia.

Po kvapkách sa pridá etylchlórformiát (0,1 g) do miešaného roztoku 1-(1,4-benzodioxán-2-ylmetyl)piperidín-4-karboxylovej kyseliny (0,28 g) a trietylamínu (0,12 g) v chloroforme (10 ml) pri 0 °C. Po 30 minútach sa pridá roztok 2-metoxyanilínu (0,12 g v chloroforme (5 ml) a zmes sa mieša pri teplote okolia počas 16 hodín. Reakčná zmes sa potom postupne premýva vodou, vodným roztokom hydroxidu sodného (1 M), kyselinou chlorovodíkovou (1

M) a vodou. Roztok sa potom suší nad síranom horečnatým, rozpúšťadlo sa odstráni za vákua a zvyšok sa vylúhuje na kremičitej kolóne za použitia zmesi petroléteru ( bod varu je 40 až 60 ’C) a etylacetátu ako elučného činidla v pomere 1:1. Rozpúšťadlo sa za vákua odstráni a získa sa l-(l,4-benzodioxán-2-ylmetyl)-N-(2-etoxyfenyl)piperidín-4-karboxamid ako tuhá látka (50 mg). Tento postup sa opakuje v 9 násobnom pomere s nasledujúcimi zmenami. Zahrieva sa na 50 ’C počas 1 hodiny za miešania pri izbovej teplote počas 16 hodín. Rozpúšťadlo sa potom odstráni za vákua a zvyšok sa vylúhuje na kremičitej kolóne, ako bolo opísané skôr. Získa sa ďalší požadovaný produkt (1,05 g).

Borán-dimetylsulfidový komplex (10 ml roztok v disulfide, 0,5 ml) sa pridá po kvapkách pod dusíkom do roztoku

1-(1,4-benzodioxán-2-ylmetyl)-N-(2-metoxýfenyl)piperidín-4-karboxamidu (0,35 g) v suchom tetrahydrofuráne (25 ml) a potom sa zmes zahrieva pod spätným chladičom počas 2 hodín. Reakčná zmes sa ochladí a rozpúšťadlo sa odstráni za vákua. Zvyšok sa opatrne zriedi zriedenou kyselinou chlorovodíkovou (IM, 70 ml) a zahrieva sa pri 95 °C počas 1,5 hodiny. Vodná zmes sa ochladí a alkalizuje sa prídavkom vodného roztoku hydroxidu sodného (2,5 M), potom sa produkt extrahuje do dichlórmetánu. Organické extrakty sa premyjú vodou, potom sa sušia nad síranom horečnatým, prefiltrujú sa, rozpúšťadlo sa odstráni za vákua. Výťažkom je 1—[1—(1,4-benzodioxán-2-ylmetyl)piperid-4-yl]-N-(2-metoxyfenyl)metylamín (0,32 g). Postup sa opakuje za použitia 1-(1,4-benzodioxán-2-ylmetyl)-N-(2-metoxyfenyl)piperidín-4-karboxamidu (1,37 g, pripravený podobným spôsobom ako je opísané vyššie). Produkty týchto dvoch reakcií sa spoja a rozpustia v éteri. Chlorovodík sa prebubláva cez roztok a získaná tuhá zrazenina sa spojí filtráciou (1,2 g). Látka sa rozpustí v nasýtenom vodnom roztoku hydrogénuhličitanu sodného (100 ml) a získaný olej sa extrahuje do etylacetátu (100 ml). Pridá sa nadbytok nasýteného roztoku kyseliny šťavelovej v etylacetáte a tuhá zrazenina sa spoji filtráciou, suší sa za vákua pri 50 ’C. Výťažkom je l-[l-(l,4-benzodioxán-2-ylmetyl)piperid-4-yl]-N-(2-metoxyfenylJmetylamín mono-oxalát (0,78 g) s bodom topenia 215 - 218 ’C.

Príklad 16

Zmes 4-karbamoyl-l-(2,4-dinitrofenyl)pyridíniumchloridu (50 g, pripravený podobným spôsobom ako v príklade 2), 4-metoxyanilínu (40 g) a metanolu (1800 ml) sa mieša pri teplote okolia počas 16 hodín. Rozpúšťadlo sa odstráni za vákua a zvyšok sa rozpustí v horúcom éteri (1200 ml). Suspenzia sa ochladí, potom sa prefiltruje a získa sa zlatistá tuhá látka (67,2 g). Látka sa rekryštalizuje z technického metanolu (1500 ml) a vzniknú tmavožlté kryštály (45,6 g). Do technického metanolu sa pridá éter a získaná tuhá látka sa spojí filtráciou. Získa sa 4-karbamoyl-l-(4-metoxyfenyl)pyridíniumchlorid (3 g).

Kryštály (45,6 g) sa suspendujú v acetóne (500 ml) a zmes sa zahrieva pod spätným chladičom počas niekoľkých minút, potom sa prefiltruje. Získaná tuhá látka sa extrahuje acetónom v Soxhletovom prístroji počas 16 hodín za účelom odstránenia nezreagovaného pôvodného materiálu. Zvyšná tuhá látka sa suší za vákua, získa sa ďalší 4-karbamoyl-l-(4-metoxyfenylJpyridíniumchlorid (31,8 g). Celkový výťažok je 34,8 g.

Suspenzia 4-karbamoyl-l-(4-metoxyfenyl)-pyridíniumchloridu (22,0 g) v metanole (250 ml) sa hydrogénuje pri teplote a tlaku okolia za prítomnosti 10 % katalyzátora paládia na uhlí (1,0 g) počas 2 dní. Pridá sa ďalší katalyzátor (0,75 g) a keď sa už nevyvíja ďalší vodík, odstráni sa katalyzátor filtráciou. Filtráty sa alkalizujú prídavkom nadbytku trietylamínu a rozpúšťadlo sa odstráni za vákua. Zvyšok sa rozdelí medzi vodu a zmes chloroformu a metanolu v pomere 19 : 1. Rozpúšťadlo sa odstráni za vákua z organickej vrstvy a zvyšok sa suší za vákua nad oxidom fosforečným za vzniku 1-(4-metoxyfenyl)piperidín-4-karboxyamidu ako bielej tuhej látky (10 g) s bodom topenia 178 - 181 ’C.

Borán-sulfidový komplex (15 ml, 10 M v dimetylsulfide) sa pridá po kvapkách pri 5 - 20 ’C pod dusíkom do miešanej suspenzie 1-(4-metoxyfenyl)piperidín-4-karboxamidu (10 g) v tetrahydrofuráne (95 ml). Zmes sa zahrieva pod spätným chladičom počas 4 hodín, potom sa nechá stáť pri teplote okolia počas 16 hodín. Za účelom potlačenia prebytku redukčného činidla sa pridá ľadová voda, potom sa zmes okyslí prídavkom kyseliny chlorovodíkovej (5 M) a premyje sa éterom (200 ml). Vodná vrstva sa alkalizuje prídavkom koncentrovaného vodného roztoku hydroxidu sodného, potom sa produkt extrahuje do éteru (3 x 250 ml). Spojené extrakty sa sušia nad síranom horečnatým a rozpúšťadlo sa odstráni za vákua. Zvyšok sa čistí okamihovou chromatografiou na silike za použitia zmesi dichlórmetánu a technického metanolu v pomere 9 : 1 ako elučného činidla. Rozpúšťadlá sa odstránia za vákua z príslušných frakcií za vzniku l-[l-(4-metoxyfenyl)piperid-4-yl]metylamínu ako oleja (0,5 g).

Miešaná zmes 2-chlórmetyl-l,4-benzodioxánu (0,42 g),

1- [l-(4-metoxyfenyl)piperid-4-yl]metylamínu (0,5 g) a uhličitanu draselného (1,0 g) v acetonitrile (50 ml) sa zahrieva pod spätným chladičom počas 7 hodín. Pridá sa trietylamín (0,32 ml), miešanie pod spätným chladičom pokračuje počas 6 hodín. Pridá sa 1,4-benzodioxán-2-ylmetyltoluén-4-sulfonát (0,73 g, pripravený podobným spôsobom ako v príklade 1) a zmes sa mieša pod spätným chladičom počas 7 hodín. Rozpúšťadlo sa odstráni za vákua za vzniku žltého oleja, ktorý sa očistí okamihovou chromatografiou na silike za použitia dichlórmetánu a potom zmesi dichlórmetánu a technického metanolu v pomere 19 : 1 ako elučného činidla. Frakcie, ktoré obsahujú požadovaný produkt sa spoja a rozpúšťadlo sa odstráni za vákua za vzniku zlatistého oleja (0,20 g). Olej sa rozpustí v éteri (50 ml) a chlorovodík prebubláva cez roztok. Získaná tuhá látka sa spojí filtráciou, premyje sa éterom a bezprostredne sa suší za vákua. Výťažkom je N-(1,4-benzodioxán-2-ylmetyl)-1-[1-(4-metoxyfenyl)piperid-4-yl]metylamíndihydrochlorid (0,13 g) s bodom topenia 268 - 270 °C.

Príklad 17

Miešaná zmes N-(3-brómpropyl)ftalimidu (26,8 g),

2- metoxyanilínu (24,6 g) a xylénu (60 ml) sa zahrieva počas 4 hodín pri 140 °C. Po ochladení sa rozpúšťadlo odstráni za vákua. Zmes získaného oleja, technického metanolu (100 ml) a hydrazínhydrátu (6,9 g) sa zahrieva pod spätným chladičom za miešania počas 1 hodiny. Zmes sa ochladí a okyslí prídavkom kyseliny chlorovodíkovej (5 M). Biela zrazenina sa odstráni filtráciou a rozpúšťadlo sa odstráni z filtrátu za vákua. Zvyšok sa rozpustí vo vode (15 ml) a alkalizuje prídavkom vodného roztoku hydroxidu sodného (5 M). Získaný olej sa extrahuje do dichlórmetánu (2 x 50 ml). Extrakty sa sušia a rozpúšťadlo sa odstráni za vákua za vzniku červeného pohyblivého oleja (16,5 g). Olej sa čistí okamihovou chromátografiou na silike za použitia dichlórmetánu, potom zmesou dichlórmetánu a technického metanolu v pomere 9:1, potom metanolom ako elučného činidla. Požadované frakcie sa spoja a rozpúšťadlo sa odstráni za vákua za vzni ku N-(2-metoxyfenyl)-1,3-propándiamínu ako zlatistého pohyblivého oleja (8,5 g).

Miešaná zmes 8-metoxy-l,4-benzodioxán-2-ylmetyltoluén-4-sulfonátu (1,4 g, pripravený podobným spôsobom ako v príklade 6), N-( 2-metoxyfenyl)-1,3-propándiamínu (1,30 g), jodidu draselného (katalytické množstvo) a uhličitanu draselného (1,8 g) v acetonitrile (120 ml) sa zahrieva pod spätným chladičom 24 hodín. Po ochladení sa zmes prefiltruje a rozpúšťadlo sa odstráni z filtrátu za vákua za vzniku načervenalého oleja (3,57 g). Olej sa čistí okamihovou chromátografiou na silike za použitia zmesi dichlórmetánu a technického metanolu v pomere 19 : 1 ako elučného činidla. Požadované frakcie sa spoja a rozpúšťadlo sa odstráni za vákua za vzniku žltého oleja (1,4 g). Olej sa rozpustí v éteri (50 ml) a chlorovodík sa prebubláva roztokom za vzniku bielej hygroskopickej tuhej látky. Olejovitá tuhá látka sa spojí filtráciou a rozdelí sa medzi zriedený vodný roztok hydroxidu sodného a dichlórmetánu. Oddelí sa organická vrstva, suší sa nad síranom horečnatým a rozpúšťadlo sa odstráni za vákua za vzniku žltého oleja. Olej sa rozpustí v éteri (50 ml) a po kvapkách sa pridá prebytok nasýteného roztoku kyseliny maleínovej v éteri. Získaná tuhá látka sa spojí filtráciou a suší sa za vákua za vzniku N-(8-metoxy-l,4-benzodioxán-2-ylmetyl) -N' - ( 2-metoxyf enyl) -1,3-propándiamínmaleátu ako tuhej látky (0,35 g) s bodom topenia 59 - 62 °C.

Príklad 18

Zmes 4-karbamoyl-l-(2,4-dinitrofenylJpyridíniumchloridu ήΚ (43,2 g, pripravený podobným spôsobom ako v príklade 2),

3-metoxyanilínu (34 g) a metanolu (1500 ml) sa mieša pri teplote okolia počas 16 hodín. Zmes sa potom zahrieva na 40 °C počas 30 minút, miešanie pokračuje ďalšie 2 hodiny pri teplote okolia, potom sa rozpúšťadlo odstráni za vákua. K získanej olejovitej tuhej látke sa pridá éter a látka sa spojí filtráciou. Pevná látka sa rozpustí v horúcom 2-propanole (1 1), spojí sa filtráciou á usuší sa. Látka sa rozpustí v horúcom acetóne, spojí sa filtráciou a suší sa za vzniku 4-karbamoy1-(3-metoxyfenyl )pyridíniumchloridu ako tuhej látky (32,4 g) s bodom topenia 272 °c (dec).

Suspenzia 4-karbamoyl-(3-metoxyfenyl)pyridíniumchloridu (26 g) v metanole (300 ml) sa hydrogénuje pri teplote a tlaku okolia za prítomnosti 10 % katalyzátora paládia na uhlí (2,0 g), až prestane vyvíjanie vodíka (« 2 dni). Zmes sa filtruje, pridá sa prebytok trietylamínu a rozpúšťadlo sa odstráni za vákua za vzniku ružovej tuhej látky. Táto sa rozdelí medzi vodu a chloroform. Organická fáza sa suší a rozpúšťadlo sa odstráni za vákua. Vznikne l-(3-metoxyfenyl)piperidín-4-karboxamid ako ružová tuhá látka (19 g) s bodom topenia 153 - 156 C.

Borán-dimetylsulfidový komplex (10 M v dimetylsulfide, 12,2 ml) sa pridá po kvapkách pri 15-20 °C pod dusíkom k miešanej suspenzii l-(3-metoxyfenyl)piperidín-4-karboxamidu (8,0 g) v tetrahydrofuráne (75 ml). Suspenzia sa postupne rozpúšťa. Keď je adícia ukončená, zahrieva sa zmes pod spätným chladičom počas 4 hodín, potom sa nechá v kľude pri teplote okolia počas 16 hodín. Reakčná zmes sa ochladí prídavkom po kvapkách do miešaného ľadu/vody. Vodná zmes sa okyslí zriedenou kyselinou chlorovodíkovou a premyje sa éterom (200 ml). Prítomný nerozpustný materiál sa oddelí filtráciou a odstráni. Vodná vrstva sa alkalizuje prídavkom koncentrovaného vodného roztoku hydroxidu sodného, potom sa ochladí a produkt sa extrahuje do éteru (3 x 250 ml). Spojené extrakty sa sušia nad síranom horečnatým, rozpúšťadlo sa odstráni za vákua a získa sa nepriehľadný a matný olej (4,7 g). Olej sa čistí okamihovou chromátografiou na silike za použitia zmesi dichlórmetánu a technického metanolu v pomere 9:1a potom metanolu ako elučného činidla. Požadované frakcie sa spoja a rozpúšťadlo sa odstráni za vákua. Získa sa l-[l-(3-metoxyfenyl)piperid-4-yl]metylamín ako zlatý olej (2,9 g).

Miešaná zmes 1,4-benzodioxán-2-ylmetyltoluén-4-sulf onátu (4,2 g, pripravený podobným spôsobom ako v príklade 1), l-[l-(3-metoxyfenyl)piperid-4-yl]metylamín (2,9 g) a uhličitanu draselného (4 g) v acetonitrile (250 ml) sa zahrieva pod spätným chladičom počas 3 dní. Uhličitan draselný sa odstráni filtráciou a premyje sa acetonitrilom. Rozpúšťadlo sa odstráni z filtrátu za vákua za vzniku zakaleného oleja (6,0 g). Olej sa čistí okamihovou chromatografiou na silike za použitia zmesi dichlórmetánu a technického metanolu v pomere 9 : 1 ako elučného činidla. Požadované frakcie sa spoja a rozpúšťadlá sa odstránia za vákua za vzniku žltého oleja (2,3 g). Olej sa rozpustí v éteri a chlorovodík prebubláva cez miešaný roztok. Získaná tuhá látka sa spojí filtráciou, premyje sa éterom a suší sa za vákua. Získa sa N-(l,4-benzodioxán-2-ylmetyl)-l-[l-(3-metoxyfenyl)piperid-4-yl]metylaminhydrochlorid ako tuhá látka (0,93 g) s bodom topenia 186 - 188 ’C.

Príklad 19

Racemický N- (1,4-benzodioxán-2-ylmetyl)-1-[1-(l-pyrid-2-yl)piperid-4-yl]metylamín (1,5 g, pripravený alkalizáciou dihydrochloridovej soli, ktorá sa pripraví podobne ako v príklade 5), sa rozpustí vo svojich separovaných enantioméroch preparatívnou vysoko výkonnou kvapalinovou chromatografiou na chiracelovej kolóne (typ OC) s vnútornou veľkosťou 25 cm x 2 cm, zmesou izohexánu a etanolu v pomere 1 : 1 ako elučného činidla. Príslušné frakcie sa spoja, rozpúšťadlo sa odstráni za vákua. Prvá eluovaná frakcia sa rozpustí v éteri, roztok sa sýti chlorovodíkom a získaná tuhá látka sa spojí filtráciou a suší sa za vákua. Získa sa (-)-N-(l,4-benzodioxán-2-ylmetyl)-l-[l-(pyrid-2-yl)piperid-4-yl]metylamíndihydrochlorid ako biela tuhá látka (0,5 g) s bodom topenia 228 - 23 2 °C, [a]_a ^rt ⁼

-63,0 ’C (c = 1, metanol).

Príklad 20

Druhá eluovaná frakcia, ktorá sa získa preparatívnou vysokovýkonnou kvapalinovou rozlišovacou chromatografiou opísanou v príklade 19, sa rozpustí v éteri, roztok sa nasýti chlórovo díkom a výsledná tuhá látka sa spojí filtráciou a suší sa za vákua. Získa sa ( + )-N-l-(l,4-benzodioxán-2-ylmetyl)-l-[l-pyrid-2-yl )piperid-4-yl]metylamíndihydrochlorid ako biela tuhá látka (0,55 g) s bodom topenia 227 - 230 “C, [a]^r^ = +63,0 ° (c = 1, metanol).

Príklad 21

Roztok 1-(6,7-dichlór-l,4-benzodioxán-2-yl)metanolu (12,88 g, pripravený podobným spôsobom, ako je opísané v Gazz. Chim. Ital 1965, 95, 1447) v pyridíne (9 ml) sa dáva po kvapkách do ladom chladeného miešaného roztoku toluén-4-sulfonylchloridu (12 g) v pyridíne (21 ml). Potom sa zmes nechá ohriať na teplotu okolia a mieša sa počas 60 hodín. Zmes sa naleje do vody (150 ml), okyslí sa prídavkom koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej a produkt sa extrahuje do etylacetátu (4 x 80 ml). Spojené extrakty sa premyjú vodou (2 x 100 ml) a solankou, potom sa sušia nad síranom horečnatým a rozpúšťadlo sa odstráni za vákua za vzniku oranžového oleja (17,5 g), ktorý pomaly tuhne. Pevná látka sa rozpusti s éterom (2 x 100 ml), spojí sa filtráciou a rekryštalizuje z acetonitrilu za vzniku 6,7-dichlór-l, 4-benzodioxán-2-ylmetyltoluén-4-sulf onátu (6,6 g) ako bielych kryštálov s bodom topenia 124 - 125 “C.

Zmes 6,7-dichlór-l,4-benzodioxán-2-ylmetyltoluén-4-sulfonátu (3 g), l-[l-(2-metoxyfenyl)piperid-4-yl]metylamínu (1,65 g, pripravený podobným spôsobom ako v príklade 2), uhličitanu draselného (2,1 g) a dimetylformamidu (25 ml) sa mieša pri teplote 85 °C pod dusíkom počas 16 hodín a potom sa naleje do vody (150 ml). Produkt sa extrahuje do etylacetátu (4 x 80 ml), spojené extrakty sa premyjú vodou (2 x 100 ml) a solankou, potom sa sušia nad síranom horečnatým a rozpúšťadlo sa odstráni za vákua za vzniku takmer čisto bielej živice. Táto sa čistí okamihovou chromátografiou na silike za použitia zmesi metanolu a dichlórmetánu v pomere 1 : 20 ako elučného činidla. Príslušné frakcie sa spoja a rozpúšťadlo sa odstráni za vákua za vzniku tuhej látky (0,54 g). Látka sa rozpustí v éteri, pridá sa nad bytok éterového roztoku chlorovodíka, potom sa rozpúšťadlo odstráni za vákua. Zvyšok sa suší azeotropickou destiláciou s 2-propanolom, potom sa rozpustí s horúcim etanolom, tuhé látky sa spoja filtráciou a sušia sa za vákua. Získa sa N-(6,7-dichlór-1,4-benzodioxán-2-ylmetyl) -1- [ 1- (2-metoxyfenyl)piperid-4-yl]metylamínhydrochlorid (280 g) s bodom topenia 248 - 252 ’C (dec).

Príklad 22

Zmes 4-karbamoyl-l-(2,4-dinitrofenyl)-pyridíniumchloŕidu (41 g) a 2-chlóranilínu (20 g) v metanole (500 ml) sa mieša pri teplote okolia počas 24 hodín. Zmes sa potom zahrieva pod spätným chladičom počas 24 hodín a potom sa pridá dalšia časť 2-chlóranilínu (10 g). Zahrievanie pod spätným chladičom pokračuje ďalších 48 hodín, potom sa pridá ďalšia časť 2-chlóranilínu (10 g). Zmes sa zahrieva ďalších 48 hodín, potom sa ochladí a rozpúšťadlo sa odstráni za vákua. Zvyšok sa rozpustí s horúcim acetónom (2x1 1), ochladí sa a tuhá látka sa spojí filtráciou. Potom sa látka rozpustí v horúcom metanole (100 ml), spracuje sa s dreveným uhlím a horúca sa prefiltruje. K filtrátu sa pridá horúci etylacetát (500 ml) a roztok sa nechá ochladnúť. Získané tuhé látky sa spoja filtráciou, premyjú sa etylacetátom a sušia sa za vzniku surového

4-karbamoyl-l-(2-chlórfenyl)pyridíniumchloŕidu (23,69 g), ktorý sa použije bez ďalšieho čistenia.

Surový produkt predchádzajúcej reakcie (2,5 g) v etanole sa hydrogénuje pri teplote a tlaku okolia počas 7 hodín za ^prítomnosti 10 % katalyzátora rodia na uhlí (0,25 g). Potom sa pridá ďalší katalyzátor (0,5 g) a hydrogenácia pokračuje 6 hodín. Katalyzátor sa odstráni filtráciou (Celit) a filtrát sa alkalizuje prídavkom nasýteného vodného roztoku hydrogénuhličitanu sodného. Rozpúšťadlo sa odstráni za vákua a tuhý zvyšok kryštalizuje z etylacetátu, filtráciou sa odstráni nerozpustný anorganický materiál a získa sa l-(2-chlórfenyl)piperidín-4-karboxamid (0,5 g). l-(2-chlórfenyl)piperidín-4-karboxamid (0,25 g, pripravený podobným spôsobom ako je opísané vyššie) sa rozpustí v tetrahydrofuráne (25 ml) a pridá sa borán-dimetylsulfidový komplex (10 M v dimetylsulfide, 0,4 ml). Získaný roztok sa zahrieva pod spätným chladičom počas 2 hodín. Rozpúšťadlo sa odstráni za vákua, pridá sa kyselina chlorovodíková (1 M, 50 ml) a zmes sa mieša pri teplote okolia počas 1 hodiny. Roztok sa alkalizuje vodným roztokom hydroxidu sodného (5 M) a produkt sa extrahuje do éteru. Extrakty sa premyjú vodou, potom sa sušia nad síranom horečnatým a rozpúšťadlo sa odstráni za vákua za vzniku l-[l-(2-chlórfenyl)piperid-4-yl]metylamínu ako oleja (0,19 g). Reakcia sa opakuje v mierke 4,4 za vzniku ďalšieho l-[(1-chlófenyl)piperid-4-yl]metylamínu (1,0 g)·

Zmes l,4-benzodioxán-2-ylmetyltoluén-4-sulfonátu (1,68 g, pripravený za podobných podmienok ako v príklade 1), l-[l-(2-chlórfenyl)piperid-4-yl]metylamínu (1,8 g) a uhličitanu draselného (10 g) v acetonitrile (150 ml) sa zahrieva pod spätným chladičom za miešania 24 hodín. Do reakčnej zmesi sa pridá jodid draselný (0,2 g) a zahrievanie pod spätným chladičom pokračuje ďalších 24 hodín. Ochladená zmes sa prefiltruje a rozpúšťadlo sa odstráni z filtrátu za vákua. Zvyšok prejde kremičitou kolónou za použitia zmesi petroléteru s bodom varu 40-60 °C a etylacetátu v pomere 1 : 1 ako elučného činidla.

Rozpúšťadlo sa odstráni za vákua a čistý olejový zvyšok sa rozpustí v éteri. Pridá sa prebytok éterického roztoku chlorovodíka a rozpúšťadlo sa odstráni za vákua.

Zostane N-(1,4-benzodioxán-2-ylmetyl)-1-[-(2-chlórfenyl)piperid-4-ylJmetylamínhydrochlorid (0,37 g) s bodom topenia 275 - 278 ’C (dec).

Príklad 23

Epichlórhydrín (18,3 g) sa pridá po do roztoku 3-fluórkatecholu (10 g) a

kvapkách pod dusíkom hydroxidu draselného

(4,56 g) vo vode (45 ml) a zmes sa zahrieva pod spätným chladí70 čom 4,5 hodiny. Zmes sa ochladí a produkt sa extrahuje do etylacetátu (3 x 50 ml). Organický extrakt sa premyje vodným roztokom hydroxidu sodného (25 %), potom solankou a následne sa suší nad síranom horečnatým. Rozpúšťadlo sa odstráni za vákua za vzniku surovej zmesi l-(8-fluór-1,4-benzodioxán-2-yl)metanolu (15,5 g).

Roztok surovej zmesi izomérov z predchádzajúcej reakcie (1,5 g) a toluén-4-sulfonylchloridu (14,88 g) v pyridíne (20 ml) sa mieša pri teplote okolia počas 18 hodín. Pridá sa voda (100 ml) a produkty sa extrahujú do etylacetátu (3 x 50 ml). Organické extrakty sa premyjú zriedenou kyselinou chlorovodíkovou, potom solankou a sušia sa nad síranom horečnatým. Rozpúšťadlo sa odstráni za vákua a zvyšok sa čistí okamihovou chromatografiou na silike za použitia zmesi cyklohexánu a éteru v pomere 1 : 1 ako elučného činidla. Príslušné frakcie sa spoja a zvyšok, ktorý sa získa po odstránení rozpúšťadla za vákua sa ďalej čistí okamihovou chromátografiou na silike za použitia zmesi cyklohexánu a éteru v pomere 7 : 3 ako elučného činidla. Rozpúšťadlo sa odstráni z príslušných frakcií za vákua za vzniku zmesi 5-fluór-1,4-benzodioxán-2ylmetyltoluén-4—sulfonátu a 8-f luór-1,4-benzodioxán-2-ylmetyltoluén-4-sulfonátu (4,5 g).

Miešaná zmes izomérických produktov predchádzajúcej reakcie (4,5 g), 1—[1—(2-metoxyfenyl)-piperid-4-yl]metylamínu (2,93 g), uhličitanu draselného (3,68 g) a acetonitrilu (100 ml) sa zahrieva pod spätným chladičom počas 18 hodín. Ochladený roztok prechádza kremičitou podložkou za použitia zmesi etylacetátu a petroléteru (bod varu 40 - 60 ’C) v pomere 2 : 1 ako elučného činidla za účelom odstránenia zvyškového pôvodnéh^ esteru toluén-4-sulfonátu, potom nezriedeného etylacetátu za účelom vyluhovania požadovaného produktu. Rozpúšťadlo sa odstráni za vákua, zvyšok sa rozpustí v éteri a pridá sa prebytok éterického roztoku chlorovodíka. Získaná zrazenina sa spojí filtráciou a suší sa za vákua za vzniku zmesi N- (5-f luór-1,4-benzodioxán-2-ylmetyl) -1- [ 1- (2-metoxyfenyl)piperid-4-yl]metylamínhydrochloridu a N-(8-fluór-1,4-benzodioxán-2ylmetyl) -1- [ 1- ( 2-metoxyfenyl)piperid-4-yl]metylamínhydrochlori71 du (260 mg) s bodom topenia 228 - 230 'C.

Príklad 24

Epichlórhydrín (2,32 g) sa pridá po kvapkách do miešaného roztoku 1,2-dihydroxynaftalénu (4,0 g) a hydroxidu draselného (4,0 g) vo vode (32 ml) a výsledná zmes sa mieša pri 60 - 80 ’C počas 2,5 hodiny, potom sa naleje do vody (100 ml). Produkt sa extrahuje do éteru (6 x 100 ml) a pridá sa malý objem metanolu za účelom zvýšenia rozpustnosti. Spojené extrakty sa premyjú vodným roztokom hydroxidu sodného (1 M), potom vodou a sušia sa nad síranom horečnatým. Rozpúšťadlo sa odstráni za vákua za vzniku surového l-(nafto[1,2-b]dioxán-2-ylmetanolu (4,0 g) ako tmavého oleja, ktorý sa použije bez ďalšieho čistenia .

Roztok surového produktu z predchádzajúcej reakcie (4,0 g) a toluén-4-sulfonylchloridu (3,53 g) v pyridíne (10 ml) sa mieša pri teplote okolia počas 3 hodín, potom sa pridá ďalší toluén-4-sulfonylchlorid (200 mg), zmes sa nechá stáť 18 hodín. Zmes sa naleje do vody (100 ml) a produkt sa extrahuje do etylacetátu (3 x 100 ml). Spojené extrakty sa premyjú kyselinou chlorovodíkovou (5 M, 2 x 100 ml), sýtia sa vodným roztokom hydrogénuhličitanu sodného (2 x 100 ml) a solankou, potom sa sušia nad síranom horečnatým. Rozpúšťadlo sa odstráni za vákua a zostane červený olej, ktorý sa čistí okamihovou chromatografiou na silike za použitia zmesi cyklohexánu a éteru v pomere 85 : 15 ako elučného činidla. Rozpúšťadlo sa odstráni za vákua z frakcií, ktoré obsahujú požadovaný produkt, a zvyšok sa kryštalizuje zo zmesi éteru a etylacetátu, pričom sa získa takmer čistý nafto[1,2-b]dioxán-2-ylmetyltoluén-4-sulfonát (0,48 g) ako ružová tuhá látka.

Reakcia sa opakuje v mierke 4,15 a poskytne ďalší produkt (1,75 g). Finálne produkty dvoch reakcií sa spoja a rekryštalizujú z etylacetátu za vzniku čistého nafto[1,2-b]dioxán-2-ylmetyltoluén-4-sulfonátu ako bielej tuhej látky (1,38 g) s bodom topenia 122 - 124 ’C.

Zmes produktu z predchádzajúcej reakcie (1,32 g), l-[l-(2-metoxyfenyl)piperid-4-yl]metylamínu (0,79 g), uhličitanu draselného (1,0 g) a acetonitrilu (50 ml) sa mieša a zahrieva pod spätným chladičom počas 40 hodín. Ochladená zmes sa filtuje, rozpúšťadlo sa odstráni za vákua a zvyšok sa čistí okamihovou chromatografiou na silike za použitia etylacetátu ako elučného činidla. Rozpúšťadlo sa odstráni z príslušných frakcií za vákua a získaná tuhá látka sa rozpustí v etylacetáte. Roztok sa sýti chlorovodíkom a získaná tuhá látka sa spojí filtráciou a suší sa za vákua. Získa sa l-[l-(2-metoxyfenyl)piperid-4-yl]-N-(nafto[l,2-b]dioxán-2-ylmetyl)metylamínhydrochlorid 1.3 hydrát (0,86 g) s bodom topenia 182 - 185 ’C.

Príklad 25

Zmes 2,3-dihydrobenzo[b]furán-7-ylamínu (6,8 g, pripravený podobným spôsobom, ako je opísané v Tetrahedron Letters 1982, 23, 147), 4-karbamoyl-l-(2,4-dinitrifenyl)pyridíniumchloridu (14,7 g, pripravený podobným spôsobom ako v príklade 2) a metanolu (400 ml) sa mieša pod spätným chladičom počas 5 hodín, potom sa nechá stáť pri teplote okolia a zahrieva sa 16 hodín. Rozpúšťadlo sa odstráni za vákua a zvyšok sa rozpustí s horúcim acetónom, ochladí sa a prefiltruje za vzniku l-(2,3-dihydrobenzo(b)furán-7-yl)-4-karbamoylpyridíniumchloridu ako žltej tuhej látky (11,5 g) s bodom topenia 289 - 290 °C.

1-(2,3-dihydrobenzo(b)furán-7-yl)-4-karbamoylpyridíniumchlorid (12,7 g, pripravený podobným spôsobom, ako je opísané vyššie) sa pridá pod dusíkom do 10 % katalyzátora paládia na uhlí (12,3 g). Pridá sa mravčan amónny (23,5 g) a získaná zmes sa mieša za súčasného pridávania metanolu (250 ml) po kvapkách. Zmes sa zahrieva pod spätným chladičom počas 4 hodín (mravčan amónny, ktorý kryštalizuje v kondenzátore, sa splachuje späť do zmesi metanolom (asi 150 ml)). Po ochladení sa zmes prefiltruje (Celit) pod dusíkom (je potrebné dbať na to, aby sa katalyzátor nevysušil), alkalizuje sa prídavkom nasýteného roztoku hydrogénuhličitanu sodného, rozpúšťadlo sa odstráni za vákua a zvyšok sa zriedi vodou. Produkt sa extrahuje dichlórmetánom (3 x 100 ml). Spojené organické extrakty sa premyjú vodou, sušia sa nad síranom horečnatým, prefiltrujú sa a rozpúšťadlo sa odstráni za vákua za vzniku ružovej látky (7,57 g). Táto sa rozpustí horúcim etylacetátom, ochladí sa a prefiltruje. Získa sa surový l-[2,3-dihydrobenzo(b)furán-7-yl]piperidín-4-karboxamid ako svetloružová tuhá látka (6,64 g), ktorá sa použije bez ďalšieho čistenia.

Roztok svetloružovej látky (6,6 g) v tetrahydrofuráne (500 ml) sa pridá po kvapkách pod dusíkom do miešanej zmesi tetrahydridohlinítanú lítneho (2,05 g) v tetrahydrofuráne (250 ml). Získaná zmes sa mieša pri teplote okolia počas 16 hodín, potom sa pridá voda (4 ml) a koncentrovaný vodný roztok hydroxidu sodného (4 ml). Vytvorená zmes sa mieša 30 minút a potom sa prefiltruje (Celit). Rozpúšťadlo sa odstráni za vákua a zvyšok sa rozpustí v dichlórmetáne. Roztok sa suší nad síranom horečnatým, prefiltruje sa a rozpúšťadlo sa odstráni za vákua. Získa sa l-[l-(2,3-dihydrobenzo(b)furán-7-yl)piperid-4-yl]metylamín ako oranžový olej (6,24 g), ktorý sa použije bez ďalšieho čistenia.

Zmes 8-metoxy-l,4-benzodioxán-2-ylmetyltoluén-4-sulfonátu (2,12 g, pripravený podobným spôsobom ako v príklade 6), 1-[1-(2,3-dihydrobenzo(b)furán-7-yl)piperid-4-yl]metylamínu (1,4 g), uhličitanu draselného (1,67 g) a acetonitrilu (50 ml) sa mieša pod spätným chladičom počas 4 dní. Zmes sa naleje do vody (50 ml) a produkt sa extrahuje do etylacetátu (3 x 50 ml). Extrakty sa premyjú solankou (50 ml), sušia sa nad síranom horečnatým, prefiltrujú sa a rozpúšťadlo sa odstráni za vákua za vzniku živice. Živica sa čistí okamihovou chromatografiou na silike za použitia zmesi etylacetátu s petroléterom (bod varu 60 - 80 ’C) v pomere 2:1, potom 1 : 1 ako elučného činidla. Rozpúšťadlo sa odstráni z príslušných frakcií za vákua a zvyšok sa rozpustí v éteri. Pridá sa prebytok éterického roztoku chló rovodíka, potom sa odstráni rozpúšťadlo za vákua. Získa sa 1-[1-(2,3-dihydrobenzo(b)furán-7-yl)piperid-4-yl]-N-(8-metoxy-l,4-benzodioxán-2-ylmetyl)metylamínhydrochlorid ako tuhá látka (180 mg) s bodom topenia 194 - 196 ’C.

Príklad 26

Zmes 4-chlórpyrokatechínu (5,0 g) v 10 % vodnom roztoku hydroxidu draselného (20 ml) sa mieša pod dusíkom, pridá sa epichlórhydrín (9,6 g) a zmes sa zahrieva pri 95 ’C počas 4 hodín. Zmes sa ochladí na teplotu okolia a produkt sa extrahuje éterom (2 x 50 ml). Extrakty sa premyjú vodným roztokom hydroxidu sodného (5 M, 50 ml) a vodou (50 ml), sušia sa nad síranom horečnatým, prefiltrujú sa a rozpúšťadlo sa odstráni za vákua za vzniku žltého oleja (8,24 g). Olej sa čistí okamihovou chromatografiou na silike za použitia zmesi petroléteru (bod varu 49 - 60 ’C) a etylacetátu v pomere 10 : 1, potom 4:1, potom 1 : 1 ako elučného činidla. Príslušné frakcie sa spoja a rozpúšťadlo sa odstráni za vákua za vzniku krémovej látky (6,0 g).

Zmes tuhej látky (6,0 g), a toluén-4-sulfonylchloridu (17,1 g) sa lia počas 16 hodín, potom sa naleje do sa extrahuje do etylacetátu (3 x 100 premyjú kyselinou chlorovodíkovou (5 M, pyridínu (40 ml) mieša pri teplote okovody (200 ml). Produkt ml), potom sa extrakty 2 x 100 ml), nasýteným vodným roztokom hydrogénuhličitanu sodného ( 2 x 100 ml), potom solankou (100 ml). Extrakty sa sušia nad síranom horečnatým, prefiltrujú sa a rozpúšťadlo sa odstráni za vákua za vzniku žltého oleja (11,39 g). Olej sa čistí okamihovou chromatografίου na silike za použitia zmesi cyklohexánu a éteru v pomere 85 : 15 ako elučného činidla. Príslušné frakcie sa spoja a rozpúšťadlo sa odstráni za vákua za vzniku 8 frakcií. Každá frakcia sa analyzovala nukleárnou magnetickou rezonančnou spektroskopiou.

Frakcia 4 sa rekryštaližuje z éteru za vzniku bielej tuhej látky (0,44 g), ktorou je zmes 7-chlór a 6-chlór-l,4-benzodio xán-2-ylmetyltoluén-4-sulfonátu v pomere 9:1.

Frakcie 5a 6 sa spoja a čistia ďalej okamihovou chromátografiou na silike za použitia zmesi cyklohexánu a éteru ako elučného činidla v pomere 85 : 15 za účelom získania 3 frakcií (A, B a C).

Frakcia A sa rekryštalizuje z éteru za vzniku bielej látky (1,2 g) a spojí sa s rekryštalizovaným produktom frakcie 4. Získa sa celkový výťažok 1,64 g 9 : 1 izomernéj zmesi.

Miešaná zmes spojených tuhých látok (1,5 g),

1-[1-(2-metoxyfenyl)piperid-4-yl]metylamínu (0,93 g), uhličitanu draselného (1,2 g) a acetonitrilu (50 ml) sa zahrieva pod spätným chladičom počas 40 hodín. Zmes sa ochladí, prefiltruje sa a rozpúšťadlo sa odstráni za vákua. Zvyškový olej sa čistí okamihovou chromatografiou na silike za použitia etylacetátu ako elučného činidla. Získaný olej sa rozpustí v éteri, prebubláva sa chlorovodíkom. Získa sa bezfarebná tuhá látka, ktorá sa spojí filtráciou, premyje sa etylacetátom a suší sa. Získa sa približne 9 : 1 zmes N-(7-chlór-l,4-benzodioxán-2-ylmetyl)-1-[1-(2-metoxyfenyl)piperid-4-yl]metylamínhydrochloridhydrátu (0,87 g) s bodom topenia 237 - 240 °C.

Príklad 27

Frakcia 7 z prvej kolóny chromatografického čistenia opísaného v druhej časti príkladu 26 sa rekryštalizuje z éteru za vzniku bielej látky (0,21 g). Táto sa spojí s frakciou

C z chromatografického čistenia opísaného v príklade 26. Získa sa celkový výťažok 1,40 g zmesi 7-chlór a 6-chlór-l,4-benzodioxán-2-ylmetyltoluén-4-sulfonátu v pomere 4:6.

Miešaná zmes v pomere približne 4 : 6 zmesi esterov p-toluénsulfonátu z predchádzajúcej reakcie (1,3 g), l-[l-(2-metoxyfenyl)piperid-4-yl]metylamínu (1,5 g), uhličitanu draselného (1,01 g) a acetonitrilu (80 ml) sa zahrieva pod spätným chladičom počas 30 hodín. Ochladená zmes sa prefiltruje, potom sa rozpúšťadlo odstráni za vákua a získa sa olej, ktorý sa čistí okamihovou chromátografiou na silike za použitia etylacetátu ako elučného činidla. Rozpúšťadlo sa odstráni z príslušných frakcií za vákua a získaný olej sa rozpustí v éteri. Roztok sa sýti chlorovodíkom, získané tuhé látky sa spoja filtráciou a sušia sa za vákua za vzniku zmesi N-(7-chlór-l,4-benzodioxán-2-ylmetyl)-1-[1-(2-metoxyfenyl)piperid-4-yl]metylaminu a N-(6-chlór-l,4-benzodioxán-2-ylmetyl)-l-[l-(2-metoxyfenyl)piperid-4-yl]metylamín 1.7 hydrochloridhydrátu (0,69 g) s bodom topenia 237 - 240 C v pomere približne 4 : 6.

Príklad 28

Toluén-4-sulfonylchlorid (10 g) sa pod dusíkom po častiach pridáva pri -10 C do miešaného roztoku l-(8-hydroxy-l,4-benzodioxán-2-yl)metanolu (4,9 g) v suchom pyridíne (50 ml). Roztok sa mieša počas 4 hodín, nechá sa v kľude pri teplote okolia 48 hodín, potom sa naleje do ľadovej vody (100 ml). Z vytvorenej živice sa dekantuje voda, živica sa potom rozpustí v dichlórmetáne (200 ml). Roztok sa premyje vodou (2 x 200 ml), suší sa nad síranom horečnatým a rozpúšťadlo sa odstráni za vákua za vzniku hnedého oleja, ktorý pri státí kryštalizuje. Rozotrením so zmesou etanolu a metanolu v pomere 1 : 1 sa získa surový [8-(toluén-4-sulfonáto)-1,4-benzodioxán-2-yl]metyltoluén-4-sulfonát ako takmer čisto biela tuhá látka (1,6 g), ktorá sa použije bez ďalšieho čistenia.

Zmes surového produktu z predchádzajúcej reakcie (1,6 g). 1-[1-(2-metoxyfenyl)piperid-4-yl]metylamínu (0,72 g), uhličitanu draselného (1,0 g) a jodidu draselného (katalytické množstvo) v acetonitrile (50 ml) sa zahrieva pod spätným chladičom počas 72 hodín. Rozpúšťadlo sa odstráni za vákua a zvyšok sa rozpustí v etylacetáte (100 ml). Roztok sa premyje vodou, potom sa produkt extrahuje do kyseliny chlorovodíkovej (5 M, 3 x 70 ml). Spojené extrakty sa premyjú etylacetátom (2 x 30 ml),alkalizujú sa vodným roztokom hydroxidu sodného (5 M) a produkt sa extrahuje etylacetátom (3 x 150 ml). Extrakty sa spoja, sušia sa nad síranom horečnatým a rozpúšťadlo sa odstráni za vákua. Získa sa žltý olej, ktorý sa čistí okamihovou chromátografiou na silike za použitia etylacetátu ako elučného činidla. Príslušné frakcie sa spoja a rozpúšťadlo sa odstráni za vákua. Zvyškový olej sa rozpustí v éteri (20 ml), prebubláva sa chlorovodík. Získa sa takmer biela látka, ktorá sa spojí filtráciou, potom sa bezprostredne suší za vákua. Získa sa [ 2- ({[ 1- (2-metoxyfenyl )piperid-4-yl ]metylamino}metyl) -1,4-benzodioxán-8-yl]toluén-4-sulfonátdihydrochlorid (0,15 g) s bodom topenia 225 “C.

Roztok hydroxidu draselného (1,0 g) vo vode (19,7 ml) a etanole (19,7 ml) sa pridá po častiach (asi 10 ml) v 15 minútových intervaloch k [2-({[l-(2-metoxyfenyl)piperid-4-ylJmetylamino }metyl) -1,4-benzodioxán-8-yl ] toluén-4-sulf onátdihydrochloridu (0,15 g). Zmes sa zahrieva pod spätným chladičom 2 1/2 hodiny, ochladí sa, zneutralizuje ľadovou kyselinou octovou. Produkt sa extrahuje do éteru (3 x 100 ml) a spojené extrakty sa nechajú stáť 16 hodín. Vytvorená zrazenina sa spojí filtráciou a suší sa za vzniku N-(8-hydroxy-l,4-benzodioxán-2-ylmetyl)-l-[l-(2-metoxyfenyl)piperid-4-ylJmetylamínu ako bezfarebnej tuhej látky (0,2 g) s bodom topenia 116 - 119 °C.

Príklad 29

Použitie zlúčenín podľa predloženého vynálezu pri výrobe farmaceutických kompozícii je ilustrované nasledujúcim opisom. V tomto opise predstavuje termín aktívna zlúčenina akúkoľvek zlúčeninu podľa tohto vynálezu, ale predovšetkým zlúčeninu, ktorá je konečným produktom niektorého z predchádzajúcich príkladov.

a) KAPSLE

Pri príprave kapslí sa rozpustí a zmieša 10 hmotnostných dielov aktívnej zlúčeniny s 240 hmotnostnými dielmi laktózy. Zmes sa vloží do tvrdých želatínových kapslí, pričom každá kapsla obsahuje jednotkovú dávku z jednotkovej dávky aktívnej zlúčeniny.

b) TABLETY

Tablety sa pripravia z nasledovných zložiek:

Hmotnostné diely

Aktívna zlúčenina	10
Laktóza	190
Kukuričný škrob	22
Polyvinylpyrolidón	10
Stearát horečnatý	3

Aktívna zlúčenina, laktóza a časť škrobu sa rozpustí, zmieša a vytvorená zmes sa granuluje s roztokom polyvinylpyrolidónu v etanole. Suchý granulát sa mieša so stearátom horečnatým a zvyškom škrobu. Potom sa zmes lisuje v tabletovacom stroji, pričom každá vyrobená tableta obsahuje jednotkovú dávku alebo časť dávky aktívnej zlúčeniny.

Zvonku poťahované tablety:

Tablety sa pripravia vyššie opísaným spôsobom (b). Tablety sú bežným spôsobom zvonka potiahnuté. Použije sa roztok 20 % ftalátu acetylcelulózy a 3 % dietylftalátu v zmesi etanol : dichlórmetán (v pomere 1: 1).

d) ČÍPKY

Pri príprave čípkov sa 100 hmotnostných dielov aktívnej zlúčeniny vmieša do 1300 hmotnostných dielov triglyceridového nosičového základu a zmes sa formuje do tvarov čipkov. Každý čípok obsahuje terapeuticky účinné množstvo aktívnej látky.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Zlúčeniny vzorca I
2 R vrátane ich farmaceutický prijateľných solí, v ktorom

A je metylén alebo -O-;

B je metylén alebo -O-;

g je 0, 1, 2, 3 alebo 4;

R¹ predstavuje a) halogén, b) alkylovú skupinu s 1 až 3 atómami uhlíka, ktorá je prípadne substituovaná jedným alebo viacerými halogénmi, c) alkoxyskupinu s 1 až 3 atómami uhlíka, ktorá je prípadne substituovaná jedným alebo viacerými halogénmi, d) alkyltioskupinu s 1 až 3 atómami uhlíka, ktorá je prípadne substituovaná jedným álebo viacerými halogénmi, e) hydroxyskupinu, f) acyloxyskupinu s 1 až 3 atómami uhlíka, g) hydroxymetylskupinu, h) kyanoskupinu, i) alkanoylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, j) alkoxykarbonylskupinu s 2 až 6 atómami uhlíka, k) karbamoylovú skupinu alebo karbamoylmetylskupinu, pričom každá je prípádne N-substituovaná jednou alebo dvomi alkylovými skupinami, z ktorých každá obsahuje 1 až 3 atómy uhlíka, 1) sulfamoylovú alebo sulfamoylmetylovú skupinu, pričom každá je prípadne N-substituovaná jednou alebo dvomi alkylovými skupinami, z ktorých každá obsahuje 1 až 3 atómy uhlíka, m) aminoskupinu prípadne substituovanú jednou alebo dvomi alkylovými skupinami, z ktorých každá obsahuje 1 až 3 atómy uhlíka, alebo dve susedné R¹ skupiny tvoria spolu s atómami uhlíka, na ktoré sú naviazané, kondenzovaný benzénový kruh, pričom substituenty, ktoré predstavujú R¹ skupinu sú tie isté alebo sa líšia, ak g je 2, 3 alebo 4;

R² je vodík, alkylová skupina s 1 až 3 atómami uhlíka alebo alkoxyskupina s 1 až 3 atómami uhlíka;

R³ a R⁴, ktoré sú tie isté alebo rozdielne, predstavujú vodík alebo alkylovú skupinu s 1 až 3 atómami uhlíka;

U je alkylénový reťazec, ktorý obsahuje 1 až 3 atómy uhlíka, prípadne substituovaný jednou alebo viacerými alkylovými skupinami s 1 až 3 atómami uhlíka;

Q predstavuje dvojmocnú skupinu vzorca Ha alebo líc

IIC v ktorom V je väzba alebo alkylénový reťazec s 1 až 3 atómami uhlíka, ktorý je prípadne substituovaný jednou alebo viacerými alkylovými skupinami s 1 alebo 3 atómami uhlíka;

X je alkylénový reťazec, ktorý obsahuje až 2 atómy⁴ uhlíka a X' je alkylénový reťazec s 1 až 4 atómami uhlíka za predpokladu, že celkový počet atómov uhlíka v X a X' je 3 alebo 4;

R je vodík alebo alkylová skupina s 1 až 3 atómami uhlíka;

T predstavuje aromatickú skupinu, ktorá prípadne obsahuje jeden alebo viac atómov dusíka a je prípadne substituovaná jedným alebo viacerými substituentami, ktoré sú vybrané zo skupiny zahŕňajúcej halogén, alkylové skupiny s 1 až 3 atómami uhlíka, alkoxyskupiny s 1 až 3 atómami uhlíka alebo polyhalogénované alkylové skupiny alebo T predstavuje benzo[b]furanyl alebo benzodioxanyl s výhradou, že ak A je -0-, potom T je iné ako substituovaný alebo nesubstituovaný 2-pyrimidinyl, 2-imidazolyl, 1,3,5-triazín-2-yl alebo 1,3,4-triazín-2-yl.

2. Zlúčeniny vzorca I podľa nároku 1, kde A je -0-.
3. Zlúčeniny vzorca I podľa niektorého z predchádzajúcich nárokov, kde B je -0-.
4. Zlúčeniny vzorca I podľa niektorého z predchádzajúcich nárokov, kde g je 0, 1 alebo 2.
5. Zlúčeniny vzorca I podía niektorého z predchádzajúcich nárokov, kde R¹ predstavuje halogén, alkylovú skupinu s 1 až 3 atómami uhlíka, alkoxyskupinu s 1 až 3 atómami uhlíka, hydroxyskupinu alebo dve susedné R¹ skupiny spolu s atómami uhlíka, na ktoré sú naviazané, predstavujú kondenzovaný benzénový kruh.
6. Zlúčeniny vzorca I podía niektorého z predchádzajúcich nárokov, kde R¹ predstavuje metoxyskupinu, fluór, chlór, hydroxyskupinu alebo dve susediace skupiny R¹ spolu s atómami uhlíka, na ktoré sú naviazané, predstavujú kondenzovaný benzénový kruh.
7. Zlúčeniny vzorca I podía niektorého z predchádzajúcich nárokov, kde R² je vodík alebo alkylová skupina s 1 až 3 atómami uhlíka.
8. Zlúčeniny vzorca I podľa niektorého z predchádzajúcich nárokov, kde R³ a R⁴, ktoré sú tie isté alebo rôzne, predstavujú vodík alebo metyl.
9. Zlúčeniny vzorca I podľa niektorého z predchádzajúcich nárokov, kde T je pyridyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, fenyl, benzofuryl, 1,4-benzodioxanyl alebo quinazolinyl, všetko je prípadne substituované skupinami metoxy, fluórmetyl alebo halogénom.
10. Zlúčeniny vzorca I podľa niektorého z predchádzajúcich nárokov, kde T je 2-pyridyl, 2-pyrimidinyl, 2-pyrazinyl, fenyl, 2,3-dihydrobenzo[b]furan-7-yl, 1,4-benzodioxan-5-yl alebo 4-quinazolinyl, všetko prípadne substituované metoxyskupinou, trifluórmetylom alebo halogénom.
11. Zlúčeniny vzorca I podľa niektorého z predchádzajúcich nárokov, kde R⁵ je vodík alebo metyl.
12. Zlúčeniny vzorca I podľa nároku 1, ktorými sú:

N-(1,4-benzodioxan-2-ylmetyl)-1-[1-(pyrazin-2-yl)piperid-4-y1Jmetylamín,

N-(1,4-benzodioxan-2-ylmetyl)-1-[1-(2-metoxyfenyl)piperid-4-ylJmetylamín,

N-(1,4-benzodioxan-2-ylmetyl)-1-[1-(3-chlóropyrid-2-yl)piperid-4-ylJmetylamín,

N-(1,4-benzodioxan-2-ylmetyl)-1-[1-(quinazolin-4-yl)piperid-4-ylJmetylamín,

N-(1,4-benzodioxan-2-ylmetyl)-1-[1-(pyrid-2-yl)piperid-4-ylJmetylamín,

N-(8-metoxy-l,4-benzodioxan-2-ylmetyl)-1-[1-(2-metoxyfenyl)piperid-4-ylJmetylamín,

N- (8-metoxy-l ,2,3,4-tetrahydronaft-2-ylmetyl) -1- [ 1-pyrimidin-2-yl)piperid-4-ylJmetylamín,

7- (N- [1- (pyrimidin-2-yl )piperid-4-ylmetyl Jaminometyl} -5,6,7,8-tetrahydronaft-l-ol,

N- (5-metoxy-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-3-ylmetyl) -1- [ 1-(pyrimidin-2-yl)piperid-4-ylJmetylamín, i

N-(1,4-benzodioxan-2-ylmetyl)-1-(1-fenylpiperid-4-ylJmetylí amín,

N- (1,4-benzodioxan-2-ylmetyl) -1- [ 1- (1,4-benzodioxan-5-yl) piperid-4-ylJmetylamín,

1- [ 1- (1,4-benzodioxan-2-ylmetyl)piperid-4-ylJ-N-(2-metoxyfenylJmetylamín,

N- (1,4-benzodioxan-2-ylmetyl)-1-[1-(4-metoxyfenyl)piperid-4-ylJmetylamín,

N- (1,4-benzodioxan-2-ylmetyl)-1-[1-(3-metoxyfenylJpiperid- • 4-y1Jmetylamín, * N- (6,7-dichlór-l,4-benzodioxan-2-ylmetyl)-1-[1-(2-metoxyfenyl)piperid-4-ylJmetylamín,

N-(1,4-benzodioxan-2-ylmetyl)-1-[1-(2-chlórfenyl)piperid-4-ylJmetylamín,

N-(5-fluór-1,4-benzodioxan-2-ylmetyl)-1-[1-(2-metoxyfenyl)piperid-4-ylJmetylamín,

N-(8-fluór-1,4-benzodioxan-2-ylmetyl)-l-[l-(2-metoxyfenyl)piperid-4-ylJmetylamín,

1-[1-(2-metoxyfenyl)piperid-4-ylJ-N-(nafto[1,2-b-]dioxan-2-ylmetyl)metylamín,

1—[ 1-( 2,3-dihydrobenzo[ b] f uran-7-yl )piperid-4-yl ]-N-(8-me— toxy-1,4-benzodioxan-2ylmetyl)metylamín,

N- (6-chlór-l, 4-benzodioxan-2-ylmetyl) -1- [ l-,( 2-metoxyfenyl) piperid-4-yl]metylamín,

N- (7-chlór-l, 4-benzodioxan-2-ylmetyl) -1- [ 1- (2-metoxyf enyl) piperid-4-ylJmetylamín,

N- (8-hydroxy-l, 4-benzodioxan-2-ylmetyl) -1- [ 1- (2-metoxyfenyl)piperid-4-ylJmetylamín, a ich farmaceutický prijateľné soli vo forme samostatných enantiomérov, racemátov alebo iných zmesí enantiomérov.
13. Zlúčeniny vzorca I podľa nároku 12, ktorými sú (S)-(-)-N-(1,4-benzodioxan-2-ylmetyl)-l-[1- ( 2-metoxyfenyl )piperid-4-yl]metylamín, (R)-( + )-N-(l,4-benzodioxan-2-ylmetyl)-l-[l-(2-metoxyfenyl)piperid-4-ylJmetylamín, (-) -N- (1,4-benzodioxan-2-ylmetyl) -1- [ 1- (pyrid-2-yl) piperid-4-ylJmetylamíndihydrochlorid, (+) -N- (1,4-benzodioxan-2-ylmetyl) -1- [ 1- (pyrid-2-yl) piperid-4-ylJmetylamíndihydrochlorid.
14. Farmaceutické kompozície, vyznačujúce sa tým, že obsahujú terapeuticky účinné množstvo zlúčeniny vzorca I podľa nároku 1 spoločne s farmaceutický prijateľným riedidlom alebo nosičom.

Spôsob liečenia depresie, stavov úzkosti, psychóz, Parkinsonovej choroby alebo obezity, ktoré zahŕňa podanie terapeuticky účinného množstva zlúčeniny vzorca I podľa niektorého z nárokov 1 až 13 pacientovi, ktorý ho potrebuje.

7 16^ Spôsob podlá nároku 15 na liečenie schizofrénie.

Spôsob podlá nároku 15 na liečenie stavov úzkosti.

Použitie zlúčeniny vzorca

13 ako liečiva.

I podlá niektorého z nárokov 1 až ^íp-·.) Použitie zlúčeniny vzorca I podlá niektorého z nárokov 1 až i 13 ako liečiva na liečenie depresie, stavov úzkosti, psychóz, tarditívnej dyskinézie, Parkinsonovej choroby ale? bo obezity.

20. Použitie zlúčeniny vzorca I podlá niektorého z nárokov 1 až

13 na výrobu liečiva na liečenie depresie, stavov úzkosti, psychóz, tarditívnej dyskinézie, Parkinsonovej choroby alebo obezity.

21. Spôsob prípravy zlúčenín vzorca I podlá nároku 1, vyznačujúci sa tým, že zahŕňa:

a) reakciu zlúčeniny vzorca III

III so zlúčeninou vzorca IV

HC-CH₂)_n

X

N “T

IV po ktorej nasleduje reakcia imínového medziproduktu s redukčným činidlom za vzniku zlúčenín vzorca I, v ktoX rom je Q skupina vzorca Ha, v ktorom R⁵ a V je (CH₂)_n+1, fcďe n je 0, 1 alebo 2,

b) reakciu zlúčeniny vzorca III so zlúčeninou vzorca V

Y-CH₂-(CH₂)_n

c) v ktorom Y je odstupujúca skupina, za vzorca I, v ktorom Q je skupina vzorca je vodík a V je (^CH2^n+l^{z n} 3^e 1 vzniku zlúčeniny

Ha v ktorom R⁵alebo 2, reakciu zlúčeniny vzorca VI so zlúčeninou vzorca

H₂N-CH₂-CH₂)_n

VII

V II v ktorom Z je odstupujúca skupina za vzniku zlúčeniny vzorca I, v ktorom je Q skupina vzorca Ha, v ktorom R⁵je vodík a U je (CH₂)_n+1, kde n je 0, 1 alebo 2;

d) reakciu zlúčeniny vzorca VI so zlúčeninou vzorca VIII

V III po ktorej nasleduje redukcia imínového medziproduktu za vzniku zlúčeniny vzorca I, v ktorom U je metylén, Q je skupina vzorca Ha, v ktorom R⁵ je vodík a V je (CH₂)_n+lz kde n je Q, 1 alebo 2; alebo

e) reakciu zlúčeniny vzorca XLII s halogénaromatickou zlúčeninou zá vzniku zlúčenín vzorca I, v ktorom Q je skupina vzorca líc.