CN117580569A - 杂环型醛捕获化合物和其用途 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了通过使用所公开的化合物或其药学上可接受的盐来治疗、预防发病机制涉及醛毒性的疾病、病症或病状和/或降低所述疾病、病症或病状的风险，所述疾病、病症或病状包含眼部病症、皮肤病症、与起疱剂的有害作用相关的病状以及自身免疫、炎性、神经系统和心血管疾病。

Description

杂环型醛捕获化合物和其用途
技术领域
本发明涉及可用于捕获致病醛的化合物。本发明进一步涉及使用此类化合物来治疗疾病、病症或病状(如本文所述的那些)的方法，以及此类化合物的药物组合物。
相关申请的交叉引用
本申请要求于2021年7月2日提交的美国临时专利申请序列号63/202,979的优先权权益，所述美国临时专利申请的全部内容特此通过引用并入。
背景技术
细胞中的代谢和炎性过程产生毒性醛，如丙二醛(MDA)和4-羟基-2-壬烯醛(4HNE)。这些醛与蛋白质、碳水化合物、脂质和DNA具有高度反应性，从而导致生物分子被化学修饰，激活如NF-κB等炎性介质并损伤多种器官。例如，视黄醛可以与磷脂酰乙醇胺(PE)反应形成一种被称为A2E的剧毒化合物，所述A2E是据信与年龄相关性黄斑变性(AMD)的发展和进展有关的脂褐质的组分。许多身体防御机制起到去除毒性醛或降低其水平的作用。新型小分子治疗剂可以用于清除视网膜中“逃逸”的视黄醛，从而减少A2E形成并降低AMD的风险。
醛与多种病理学病状有关，所述病理学病状如干眼症、白内障、圆锥角膜、Fuch's角膜内皮营养不良、葡萄膜炎、过敏性结膜炎、眼瘢痕性类天疱疮、与屈光性角膜切削术(PRK)愈合或其它角膜愈合相关的病状、与眼泪脂质降解或泪腺功能障碍相关的病状、如眼部酒渣鼻(有或没有睑板腺功能障碍)等炎性眼部病状以及非眼部病症或病状，如皮肤癌、牛皮癣、接触性皮炎、特应性皮炎、寻常痤疮、舍格伦-拉松综合征(Sjogren-LarssonSyndrome)、缺血再灌注损伤、炎症、糖尿病、神经变性(例如，帕金森病(Parkinson'sdisease))、硬皮病、肌萎缩性脊髓侧索硬化症、自身免疫病症(例如，狼疮)、心血管病症(例如，动脉粥样硬化)以及与起疱剂的有害作用相关的病状(内格雷-萨尔瓦耶(Negre-Salvayre)等人(2008)；纳卡穆拉(Nakamura)等人(2007)；巴蒂斯塔(Batista)等人(2012)；肯尼(Kenney)等人(2003)；国际皮肤病学杂志(Int J Dermatol)43:494(2004)；调查性眼科与视觉科学(Invest Ophthalmol Vis Sci)48:1552(2007)；格雷佛的临床和实验眼科档案(Graefe's Clin Exp Ophthalmol)233:694(1994)；分子视觉(Molecular Vision)18:194(2012))。因此，减少或消除醛应可改善这些病理学病状的症状并减缓这些病理学病状的进展。
MDA、HNE和其它毒性醛是通过大量代谢机制产生的，所述代谢机制涉及脂肪醇、鞘脂、糖脂、植醇、脂肪酸、花生四烯酸代谢(里佐(Rizzo)(2007))、多胺代谢(伍德(Wood)等人(2006))、脂质过氧化、氧化代谢(布迪(Buddi)等人(2002)；周(Zhou)等人(2005))和葡萄糖代谢(波齐(Pozzi)等人(2009))。醛可以与蛋白质、磷脂、碳水化合物和DNA上的伯氨基和其它化学部分交联，从而在许多情况下导致毒性后果，如诱变和癌发生(马奈特(Marnett)(2002))。MDA与患病角膜、圆锥角膜、大疱性和其它角膜病变以及Fuch's角膜内皮营养不良相关(布迪等人(2002))。而且，皮肤病症(例如，舍格伦-拉松综合征)很可能与脂肪醛(如十八醛和十六醛)的积累相关(里佐等人(2010))。进一步地，增加的脂质过氧化和由此产生的醛与起疱剂的毒性作用相关(修托(Sciuto)等人(2004)和帕(Pal)等人(2009))。
因此，仍需要治疗、预防其中发病机制涉及醛毒性的疾病、病症或病状和/或降低所述疾病、病症或病状的风险。
发明内容
现已发现，本发明的化合物和其组合物可用于治疗、预防其中发病机制涉及醛毒性的疾病、病症或病状和/或降低所述疾病、病症或病状的风险。在本发明的一方面，此类化合物具有通式I：
或其药学上可接受的盐，其中X、Y、W、R1、R2、R3和R5中的每一者如本文所定义。
在另一方面，本发明提供了一种式VI的化合物：
或其药学上可接受的盐，其中Rc、Rd、R7、R8、R9和R10中的每一者如本文所定义。
本发明的化合物和其药学上可接受的组合物可用于治疗与毒性醛相关的各种疾病、病症或病状。此类疾病、病症或病状包含本文所描述的疾病、病症或病状。
本发明提供的化合物还可用于研究生物学和病理学现象中的某些醛。
附图说明
图1是示出了在施用本公开的化合物后从小鼠受试者收集的样品中的嗜酸性粒细胞趋化因子(eotaxin)细胞因子检测测定的结果的图。
图2是示出了在施用本公开的化合物后从小鼠受试者收集的样品中的G-CSF细胞因子检测测定的结果的图。
图3是示出了在施用本公开的化合物后从小鼠受试者收集的样品中的GM-CSF细胞因子检测测定的结果的图。
图4是示出了在施用本公开的化合物后从小鼠受试者收集的样品中的IFNγ细胞因子检测测定的结果的图。
图5是示出了在施用本公开的化合物后从小鼠受试者收集的样品中的IL-1α细胞因子检测测定的结果的图。
图6是示出了在施用本公开的化合物后从小鼠受试者收集的样品中的IL-1β细胞因子检测测定的结果的图。
图7是示出了在施用本公开的化合物后从小鼠受试者收集的样品中的IL-2细胞因子检测测定的结果的图。
图8是示出了在施用本公开的化合物后从小鼠受试者收集的样品中的IL-3细胞因子检测测定的结果的图。
图9是示出了在施用本公开的化合物后从小鼠受试者收集的样品中的IL-4细胞因子检测测定的结果的图。
图10是示出了在施用本公开的化合物后从小鼠受试者收集的样品中的IL-5细胞因子检测测定的结果的图。
图11是示出了在施用本公开的化合物后从小鼠受试者收集的样品中的IL-6细胞因子检测测定的结果的图。
图12是示出了在施用本公开的化合物后从小鼠受试者收集的样品中的IL-7细胞因子检测测定的结果的图。
图13是示出了在施用本公开的化合物后从小鼠受试者收集的样品中的IL-9细胞因子检测测定的结果的图。
图14是示出了在施用本公开的化合物后从小鼠受试者收集的样品中的IL-10细胞因子检测测定的结果的图。
图15是示出了在施用本公开的化合物后从小鼠受试者收集的样品中的IL-12(p40)细胞因子检测测定的结果的图。
图16是示出了在施用本公开的化合物后从小鼠受试者收集的样品中的IL-12(p70)细胞因子检测测定的结果的图。
图17是示出了在施用本公开的化合物后从小鼠受试者收集的样品中的IL-13细胞因子检测测定的结果的图。
图18是示出了在施用本公开的化合物后从小鼠受试者收集的样品中的IL-15细胞因子检测测定的结果的图。
图19是示出了在施用本公开的化合物后从小鼠受试者收集的样品中的IL-17细胞因子检测测定的结果的图。
图20是示出了在施用本公开的化合物后从小鼠受试者收集的样品中的KC细胞因子检测测定的结果的图。
图21是示出了在施用本公开的化合物后从小鼠受试者收集的样品中的白血病抑制因子(LIF)细胞因子检测测定的结果的图。LIF是通过抑制分化来影响细胞生长的白细胞介素6类细胞因子。
图22是示出了在施用本公开的化合物后从小鼠受试者收集的样品中的LIX(CXCL5)细胞因子检测测定的结果的图。
图23是示出了在施用本公开的化合物后从小鼠受试者收集的样品中的MCP-1(CCL2)细胞因子检测测定的结果的图。MCP-1将单核细胞、记忆T细胞和树突状细胞募集到炎症部位。
图24是示出了在施用本公开的化合物后从小鼠受试者收集的样品中的M-CSF(CSF1)细胞因子检测测定的结果的图。M-CSF使造血干细胞分化为巨噬细胞。
图25是示出了在施用本公开的化合物后从小鼠受试者收集的样品中的MIP-1a(CCL3)细胞因子检测测定的结果的图。
图26是示出了在施用本公开的化合物后从小鼠受试者收集的样品中的MIP-1b(CCL4)细胞因子检测测定的结果的图。
图27是示出了在施用本公开的化合物后从小鼠受试者收集的样品中的MIP2(CXCL2)细胞因子检测测定的结果的图。
图28是示出了在施用本公开的化合物后从小鼠受试者收集的样品中的RANTES(CCL)细胞因子检测测定的结果的图。
图29是示出了在施用本公开的化合物后从小鼠受试者收集的样品中的TNFα细胞因子检测测定的结果的图。
图30是示出了在施用本公开的化合物后从小鼠受试者收集的样品中的VEGF细胞因子检测测定的结果的图。
图31是本公开的各种化合物的HNE结合随时间推移的绘图。
图32是本公开的各种化合物的HNE结合完成百分比随时间推移的绘图。
图33是本公开的各种化合物的HNE结合完成百分比随时间推移的绘图。
具体实施方式
1.本发明的某些方面的一般描述
在某些实施例中，本发明提供了用于治疗、预防其中发病机制涉及醛毒性的疾病、病症或病状和/或降低所述疾病、病症或病状的风险的化合物、组合物和方法。在一些实施例中，此类化合物包含本文所述的式的化合物或其药学上可接受的盐，其中每个变量如本文所定义和在实施例中所述。在一些实施例中，所公开的化合物含有被认为能够通过形成加合物来清除或捕获醛的氨基官能团和甲醇官能团(如丙-2-醇基团)。
一方面，本发明提供了一种式I的化合物：
或其药学上可接受的盐，其中：
W是N或CR4；
X是S、NH或O；
Y是N或CR6；
条件是，如果X是S或O，则Y是CR6；
R1、R2、R3、R4、R5和R6中的每一者独立地是氢、氘、卤素、-NH2、-CN、-OR、-SR、任选地经取代的C1-6脂肪族或
条件是R1、R2、R3、R4、R5和R6中的一者是-NH2，并且R1、R2、R3、R4、R5和R6中的另一者是/>
Ra是任选地被1、2或3个氘或卤素原子取代的C1-4脂肪族；并且
Rb是任选地被1、2或3个氘或卤素原子取代的C1-4脂肪族；或者Ra和Rb与它们所连接的碳原子一起形成3-8元环烷基或杂环基环，所述杂环基环含有各自独立地选自氮、氧和硫的1-2个杂原子；并且
每个R独立地选自氢、氘和任选地经取代的基团，所述任选地经取代的基团选自：C1-6脂肪族；3至8元饱和或部分不饱和单环碳环；苯基；8至10元双环芳基环；具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的3至8元饱和或部分不饱和单环杂环；具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5至6元单环杂芳基环；具有1-5个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的6至10元双环饱和或部分不饱和单环杂环；和具有1-5个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的8至10元双环杂芳基环。
在另一方面，本发明提供了一种式VI的化合物：
或其药学上可接受的盐，其中：
R7、R8、R9和R10中的每一者独立地是氢、氘、卤素、-N(R)2、-CN、-OR、-SR或任选地经取代的C1-6脂肪族；
Rc是氢或任选地被1、2或3个氘或卤素原子取代的C1-4脂肪族；
Rd是氢或任选地被1、2或3个氘或卤素原子取代的C1-4脂肪族；或者Rc和Rd与它们所连接的碳原子一起形成3-8元饱和环烷基或杂环基环，所述杂环基环含有各自独立地选自氮、氧和硫的1-2个杂原子；并且
每个R独立地选自氢、氘和任选地经取代的基团，所述任选地经取代的基团选自：C1-6脂肪族；3至8元饱和或部分不饱和单环碳环；苯基；8至10元双环芳基环；具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的3至8元饱和或部分不饱和单环杂环；具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5至6元单环杂芳基环；具有1-5个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的6至10元双环饱和或部分不饱和单环杂环；和具有1-5个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的8至10元双环杂芳基环。
2.定义
本发明化合物包含上文大体描述的那些化合物，并且通过本文所公开的类别、子类和种类进一步说明。如本文中使用的，除非另外指明，否则以下定义适用。出于本发明的目的，化学元素是根据元素周期表，CAS版，化学和物理手册(Handbook of Chemistry andPhysics)，第75版进行标识的。另外，有机化学的一般原理描述于“有机化学(OrganicChemistry)”,托马斯索雷尔(Thomas Sorrell),索萨利托大学科学书籍出版社(University Science Books,Sausalito):1999以及“玛奇高等有机化学(March'sAdvanced Organic Chemistry)”,第5版,编辑:史密斯,M.B.(Smith,M.B.)和玛奇,J.(March,J.),约翰·威立父子出版公司(John Wiley&Sons),纽约(New York):2001，所述文献的全部内容特此通过引用并入。
本文所使用的术语“脂肪族”或“脂肪族基团”意指完全饱和的或含有一或多个不饱和单元的直链(即，无支链)或支链、经取代或未经取代的烃链，或完全饱和或含有一或多个不饱和单元的但不是与分子的其余部分具有单个连接点的芳香族(在本文中也称为“碳环”、“脂环族”或“环烷基”)的单环烃或双环烃。除非另有说明，否则脂肪族基团含有1-6个脂肪族碳原子。在一些实施例中，脂肪族基团含有1-5个脂肪族碳原子。在其它实施例中，脂肪族基团含有1-4个脂肪族碳原子。在仍其它实施例中，脂肪族基团含有1-3个脂肪族碳原子，而在又其它实施例中，脂肪族基团含有1-2个脂肪族碳原子。在一些实施例中，“脂环族”(或“碳环”或“环烷基”)是指完全饱和的或含有一或多个不饱和单元的但不是与分子的其余部分具有单个连接点的芳香族的单环C3-C6烃。合适的脂肪族基团包含但不限于：直链或支链、经取代或未经取代的烷基、烯基、炔基和其杂化物，如(环烷基)烷基、(环烯基)烷基或(环烷基)烯基。
如本文所使用的，术语“桥连双环”是指具有至少一个桥的任何双环体系，即，碳环或杂环，饱和或部分不饱和的。如IUPAC所定义的，“桥”是无支链的原子链或连接两个桥头的原子或价键，其中“桥头”是环体系的与三个或更多个骨架原子(不包括氢)结合的任何骨架原子。在一些实施例中，桥连双环基团具有7-12个环成员和0-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子。此类桥连双环基团在本领域中是众所周知的并且包含下文阐述的那些基团，其中每个基团在任何可取代的碳或氮原子处与分子的其余部分连接。除非另有说明，否则桥连双环基团任选地被一或多个针对脂肪族基团列出的取代基取代。另外或可替代地，桥连双环基团的任何可取代氮都是任选地经取代的。示例性桥连双环包含：
术语“低级烷基”是指C1-4直链或支链烷基。示范性低级烷基是甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基和叔丁基。
术语“低级卤代烷基”是指被一或多个卤素原子取代的C1-4直链或支链烷基。
术语“杂原子”意指氧、硫、氮、磷或硅中的一或多个(包含氮、硫、磷或硅的任何氧化形式；任何碱性氮的季铵化形式或；杂环的可取代氮，例如N(如在3,4-二氢-2H-吡咯基中)、NH(如在吡咯烷基中)或NR+(如在N取代的吡咯烷基中))。
如本文所使用的，术语“不饱和的”意味着某一部分具有一或多个不饱和单元。
如本文所使用的，术语“二价C1-8(或C1-6)饱和或不饱和的、直链或支链烃链”是指如本文所定义的直链或支链的二价亚烷基、亚烯基和亚炔基链。
术语“亚烷基”是指二价烷基。“亚烷基链”是聚亚甲基，即，-(CH2)n-，其中n是正整数，优选地1至6、1至4、1至3、1至2或2至3。经取代的亚烷基链是一或多个亚甲基氢原子被取代基置换的聚亚甲基。合适的取代基包含下文针对经取代的脂肪族基团描述的取代基。
术语“亚烯基”是指二价烯基。经取代的亚烯基链是其中一或多个氢原子被取代基置换的含有至少一个双键的聚亚甲基。合适的取代基包含下文针对经取代的脂肪族基团描述的取代基。
术语“卤素”意指F、Cl、Br或I。
单独使用或作为较大部分的一部分使用如在“芳烷基”、“芳烷氧基”或“芳氧基烷基”中使用的术语“芳基”是指具有共五至十四个环成员的单环或双环体系，其中所述体系中的至少一个环是芳香族的，并且其中所述体系中的每个环含有3至7个环成员。术语“芳基”可以与术语“芳基环”可互换地使用。在本发明的某些实施例中，“芳基”是指包含但不限于可以携带一或多个取代基的苯基、联苯基、萘基、蒽基等的芳香族环体系。如其在本文中所使用的，术语“芳基”的范围内还包含芳香族环与一或多个非芳香族环稠合的基团，如茚满基、邻苯二甲酰亚胺基、萘二甲酰亚胺基、菲啶基或四氢萘基等。
单独使用或作为较大部分，例如“杂芳烷基”或“杂芳烷氧基”的部分使用的术语“杂芳基”和“杂芳-”是指这样的基团，其具有5个至10个环原子，在环阵列中共享6个、10个或14个π电子；优选地5个、6个或9个环原子；并且除碳原子外，还具有一个至五个杂原子。术语“杂原子”是指氮、氧或硫并且包含氮或硫的任何氧化形式以及碱性氮的任何季铵化形式。杂芳基包含但不限于：噻吩基、呋喃基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、吲哚嗪基、嘌呤基、萘啶基和蝶啶基。本文所使用的术语“杂芳基”和“杂芳-”还包含杂芳香族环与一或多个芳基、脂环族或杂环基环融合的基团，其中基团或连接点位于杂芳香族环上。非限制性实例包含：吲哚基、异吲哚基、苯噻嗯基、苯并呋喃基、二苯并呋喃基、吲唑基、苯并咪唑基、苯噻唑基、喹啉基、异喹啉基、噌啉基、酞嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、4H-喹嗪基、咔唑基、吖啶基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁嗪基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基和吡啶并[2,3-b]-1,4-噁嗪-3(4H)-酮。杂芳基可以是单环的或双环的。术语“杂芳基(heteroaryl)”可以与术语“杂芳基环”、“杂芳基(heteroaryl group)”或“杂芳香族”互换使用，所述术语中的任何术语包含任选地经取代的环。术语“杂芳烷基”是指被杂芳基取代的烷基，其中烷基和杂芳基部分独立地是任选地经取代的。
如本文所使用的，术语“杂环(heterocycle)”、“杂环基”、“杂环基团”和“杂环(heterocyclic ring)”可互换使用，并且是指饱和或部分不饱和的并且除碳原子外还具有一或多个，优选地一至四个杂原子的稳定的5至7元单环或7-10元双环杂环部分，如上文所定义的。当关于杂环的环原子使用时，术语“氮”包含经取代的氮。作为实例，在具有0-3个选自氧、硫或氮的杂原子的饱和或部分不饱和环中，氮可以是N(如在3,4-二氢-2H-吡咯基中)、NH(如在吡咯烷基中)或+NR(如在N取代的吡咯烷基中)。
杂环可以在产生稳定结构的任何杂原子或碳原子处与其侧基连接，并且环原子中的任何环原子可以是任选地经取代的。此类饱和或部分不饱和的杂环基团的实例包含但不限于：四氢呋喃基、四氢噻吩基、吡咯烷基、哌啶基、吡咯啉基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基、十氢喹啉基、恶唑烷基、哌嗪基、二恶烷基、二氧戊环基、二氮杂环基、氧氮杂环基、硫氮杂环基、吗啉基和奎宁环基。术语“杂环”、“杂环基(heterocyclyl)”、“杂环基环”、“杂环基(heterocyclic group)”、“杂环部分”和“杂环基团”在本文中可互换使用，并且还包含杂环基环稠合到一或多个芳基环、杂芳基环或脂环族环(如二氢吲哚基、3H-吲哚基、苯并二氢吡喃基、菲啶基或四氢喹啉基)的基团。杂环基可以是单环的或双环的。术语“杂环烷基”是指被杂环基取代的烷基，其中烷基和杂环基部分独立地是经任选取代的。
如本文所使用的，术语“部分不饱和的”是指包含至少一个双键或三键的环部分。术语“部分不饱和”旨在涵盖具有多个不饱和位点的环，但不旨在包含芳基或杂芳基部分，如本文所定义的。
如本文所描述的，本发明的化合物可以含有“任选地经取代的”部分。通常，无论前面是否有术语“任选地”，术语“经取代的”都意指指定部分的一或多个氢被合适的取代基替代。除非另有指示，否则“任选地经取代的”基团可以在基团的每个可取代位置处具有合适的取代基，并且当任何给定结构中的多于一个位置可以被多于一个选自指定组的取代基取代时，在每个位置处，取代基可以相同或不同。本发明所设想的取代基组合优选地是使稳定或化学上可行的化合物形成的取代基组合。如本文所使用的，术语“稳定”是指其在经历允许其生产、检测并且在某些实施例中回收、纯化并且用于本文所公开的目的中的一或多个目的条件时基本上不会发生变化的化合物。
“任选地经取代的”基团的可取代碳原子上合适的单价取代基独立地是卤素；-(CH2)0-4R°；-(CH2)0-4OR°；-O(CH2)0-4R°；-O-(CH2)0-4C(O)OR°；-(CH2)0-4CH(OR°)2；-(CH2)0- 4SR°；-(CH2)0-4Ph，其可以被R°取代；-(CH2)0-4O(CH2)0-1Ph，其可以被R°取代；-CH＝CHPh，其可以被R°取代；-(CH2)0-4O(CH2)0-1-吡啶基，其可以被R°取代；-NO2；-CN；-N3；-(CH2)0-4N(R°)2；-(CH2)0-4N(R°)C(O)R°；-N(R°)C(S)R°；-(CH2)0-4N(R°)C(O)NR°2；-N(R°)C(S)NR°2；-(CH2)0-4N(R°)C(O)OR°；-N(R°)N(R°)C(O)R°；-N(R°)N(R°)C(O)NR°2；-N(R°)N(R°)C(O)OR°；-(CH2)0-4C(O)R°；-C(S)R°；-(CH2)0-4C(O)OR°；-(CH2)0-4C(O)SR°；-(CH2)0-4C(O)OSiR°3；-(CH2)0-4OC(O)R°；-OC(O)(CH2)0-4SR-；SC(S)SR°；-(CH2)0-4SC(O)R°；-(CH2)0-4C(O)NR°2；-C(S)NR°2；-C(S)SR°；-SC(S)SR°；-(CH2)0-4OC(O)NR°2；-C(O)N(OR°)R°；-C(O)C(O)R°；-C(O)CH2C(O)R°；-C(NOR°)R°；-(CH2)0-4SSR°；-(CH2)0-4S(O)2R°；-(CH2)0-4S(O)2OR°；-(CH2)0-4OS(O)2R°；-S(O)2NR°2；-(CH2)0-4S(O)R°；-N(R°)S(O)2NR°2；-N(R°)S(O)2R°；-N(OR°)R°；-C(NH)NR°2；-P(O)2R°；-P(O)R°2；-OP(O)R°2；-OP(O)(OR°)2；SiR°3；-(C1-4直链或支链亚烷基)O-N(R°)2；或-(C1-4直链或支链亚烷基)C(O)O-N(R°)2，其中每个R°可以如以下定义的那样取代并且独立地是氢、C1-6脂肪族、-CH2Ph、-O(CH2)0-1Ph、-CH2-(5-6元杂芳基环)或具有0-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元饱和、部分不饱和或芳基环，或者，尽管有上述定义，但两个独立出现的R°与它们的中间原子一起形成具有0-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的3-12元饱和、部分不饱和或芳基单环或双环，其可以如以下定义的那样取代。
R°(或通过将两个独立出现的R°与它们的中间原子结合在一起形成的环)上的合适的单价取代基独立地是卤素、-(CH2)0-2R·、-(卤代R·)、-(CH2)0-2OH、-(CH2)0-2OR·、-(CH2)0-2CH(OR·)2、-O(卤代R·)、-CN、-N3、-(CH2)0-2C(O)R·、-(CH2)0-2C(O)OH、-(CH2)0-2C(O)OR·、-(CH2)0-2SR·、-(CH2)0-2SH、-(CH2)0-2NH2、-(CH2)0-2NHR·、-(CH2)0-2NR· 2、-NO2、-SiR· 3、-OSiR· 3、-C(O)SR·、-(C1-4直链或支链亚烷基)C(O)OR·或-SSR·，其中每个R·是未经取代的或者在前面带有“卤代”的情况下仅被一或多个卤素取代，并且独立地选自C1-4脂肪族、-CH2Ph、-O(CH2)0-1Ph或具有0-4个杂原子的5-6元饱和环、部分不饱和环或芳基环，所述杂原子独立地选自氮、氧或硫。R°的饱和碳原子上的合适的二价取代基包含＝O和＝S。
“任选地取代的”基团的饱和碳原子上的合适的二价取代基包含以下：＝O、＝S、＝NNR* 2、＝NNHC(O)R*、＝NNHC(O)OR*、＝NNHS(O)2R*、＝NR*、＝NOR*、-O(C(R* 2))2-3O-或-S(C(R* 2))2-3S-，其中每个独立出现的R*选自：氢；可以如下文所定义的被取代的C1-6脂肪族；或具有0-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的未取代的5-6元饱和环、部分不饱和环或芳基环。与“任选地经取代的”基团的邻位可取代碳结合的合适的二价取代基包含：-O(CR* 2)2- 3O-，其中每个独立出现的R*选自：氢；可以如下文所定义的被取代的C1-6脂肪族；或具有0-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的未经取代的5-6元饱和环、部分不饱和环或芳基环。
R*的脂肪族基团上的合适的取代基包含：卤素、-R·、-(卤代R·)、-OH、-OR·、-O(卤代R·)、-CN、-C(O)OH、-C(O)OR·、-NH2、-NHR·、-NR· 2或-NO2，其中每个R·是未经取代的或者在前面有“卤代”的情况下仅被一或多个卤素取代，并且独立地是C1-4脂肪族、-CH2Ph、-O(CH2)0-1Ph或具有0-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元饱和的、部分不饱和的或芳基环。
“任选地经取代的”基团的可取代氮上的合适的取代基包含 或/>其中每个/>独立地是氢、可以如下文所定义的被取代的C1-6脂肪族、未经取代的-OPh或具有0-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的未经取代的5-6元饱和环、部分不饱和环或芳基环，或者，尽管有上述定义，但两个独立出现的/>与它们的中间原子一起形成具有0-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的未经取代的3-12元饱和环、部分不饱和环或芳基单环或双环。
的脂肪族基团上的合适的取代基独立地是：卤素、-R·、-(卤代R·)、-OH、-OR·、-O(卤代R·)、-CN、-C(O)OH、-C(O)OR·、-NH2、-NHR·、-NR· 2或-NO2，其中每个R·是未经取代的或者在前面有“卤代”的情况下仅被一或多个卤素取代，并且独立地是C1-4脂肪族、-CH2Ph、-O(CH2)0-1Ph或具有0-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元饱和的、部分不饱和的或芳基环。
如本文使用的，术语“药学上可接受的盐”是指在合理的医学判断范围内适合用于与人和低等动物的组织接触而没有过度毒性、刺激、过敏应答等并与合理的益处/风险比相称的那些盐。药学上可接受的盐在本领域中是众所周知的。例如，S.M.贝尔热(S.M.Berge)等人在药物科学杂志(J.Pharmaceutical Sciences),1977,66,1-19中详细描述了药学上可接受的盐，所述文献通过引用并入本文。本发明的化合物的药学上可接受的盐包含衍生自合适的无机和有机酸和碱的盐。药学上可接受的无毒性酸加成盐的实例是氨基与无机酸(如盐酸、氢溴酸、磷酸、硫酸和过氯酸)或有机酸(如乙酸、草酸、顺丁烯二酸、酒石酸、柠檬酸、丁二酸或丙二酸)形成的盐，或通过使用本领域中所用的其它方法(如离子交换)形成的盐。其它药学上可接受的盐包含己二酸盐、藻酸盐、抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、苯磺酸盐(benzenesulfonate/besylate)、苯甲酸盐、硫酸氢盐、硼酸盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、柠檬酸盐、环戊丙酸盐、二葡糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、甲酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、甘油磷酸盐、葡糖酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、氢碘酸盐、2-羟基-乙磺酸盐、乳糖醛酸盐、乳酸盐、月桂酸盐、十二烷基硫酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、甲磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、双羟萘酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯丙酸盐、磷酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、对甲苯磺酸盐、十一酸盐、戊酸盐等。
衍生自适当碱的盐包含碱金属盐、碱土金属盐、铵盐和N+(C1-4烷基)4盐。代表性碱或碱土金属盐包含钠盐、锂盐、钾盐、钙盐、镁盐等。在适当的情况下，另外的药学上可接受的盐包含使用如卤化物、氢氧化物、羧酸盐、硫酸盐、磷酸盐、硝酸盐、低级烷基磺酸盐和芳基磺酸盐等抗衡离子形成的无毒铵、季铵和胺阳离子。
除非另有说明，否则本文描述的结构也意味着包含结构的所有异构(例如，对映体、非对映体和几何体(或构象))形式；例如，每个不对称中心的R和S构型、Z和E双键异构体以及Z和E构象异构体。因此，本发明的化合物的单一立体化学异构体以及对映、非对映和几何(或构象)混合物处于本发明的范围内。除非另有说明，否则本发明的化合物的所有互变异构形式均在本发明的范围内。
“视网膜”是中枢神经系统的一个区域，其具有大约15000万个神经元。其位于眼后部，其中其搁置在专门的上皮组织上，称为视网膜色素上皮(RPE)。视网膜通过转导称为“感光器”的专门神经元中的视觉刺激来启动视觉处理的第一阶段。它们的突触输出通过视网膜中的精密神经网络处理，然后传输到脑。视网膜已进化成两类专门的感光器以在多种多样的光条件下运作。“视杆”感光器在低光条件下转导视觉图像并且调解无色差视觉。“锥体”感光器在暗光到亮光条件下转导视觉图像且调解色觉和高视敏度。
每种感光器分隔为两个区域，称为“外部”和“内部”区段。内部区段是含有细胞核的神经元细胞体。内部区段在视网膜疾病不存在的情况下终身存活。外部区段是其中光敏感性视觉色素分子以堆叠的膜结构的密集阵列聚集的区域。外部区段的一部分常规地按照昼夜过程脱落和再生长，称为外部区段更新。脱落的外部区段被RPE细胞摄入且代谢。
“黄斑”是视网膜中心区域，其含有由细长视锥以高空间清晰度(“视敏度”)处理视觉图像的凹窝。“黄斑变性”是攻击黄斑并且破坏视野中心的高敏锐度视觉的视网膜神经变性形式。年龄相关黄斑变性(AMD)开始呈现“干燥形式”，其特征为RPE细胞中存在残余溶酶体颗粒，称为脂褐质，以及细胞外沉积物，称为“脉络膜小疣”。脉络膜小疣含有RPE细胞排出的细胞废弃产物。“脂褐质”和玻璃膜疣在临床上可以由眼科医师检测并且使用荧光技术量化。其可以是黄斑变性的第一临床征象。
脂褐质含有A2E聚集体。脂褐质在RPE细胞中积聚且通过多种已知机制使其中毒。当RPE细胞中毒时，它们的生物化学活性下降且感光器开始变性。细胞外的脉络膜小疣可以通过干扰血管营养物供应给它们来进一步损害RPE细胞。脉络膜小疣还触发了炎性过程，使十位患者中有一位的黄斑受到脉络膜新生血管性入侵，从而进展为湿式AMD。干式和湿式均进展为失明。
“ERG”是视网膜电图的首字母缩写，其测量视网膜神经元在它们对实验上所定义的光刺激物作出反应期间所发出的电场电位。ERG是一种无创测量，其可以针对活的个体(人类或动物)或已从活动物中手术移出的存于溶液中的半切眼进行。
如本文所用，术语“RAL”是指视黄醛。术语“RAL捕获剂”是指一种治疗化合物，其结合游离RAL且从而防止RAL与膜磷脂酰乙醇胺(PE)发生希夫碱(Schiff base)缩合。“游离RAL”定义为未结合到视觉周期蛋白质的RAL。术语“反式-RAL”和“所有反式-RAL”可互换地使用且意指所有反式-视黄醛。
A2E是RPE细胞和感光器外部区段中协同运作的复杂生物化学路径(称为“视觉周期”)的反应副产物。视觉周期使光反应性醛发色团再循环，所述发色团称为“视黄醛”，衍生自维生素A且对视力至关重要。简单地说，视觉周期具有四个主要步骤：1)其将RPE中的维生素A转化为具有一个光反应性应变双键的醛发色团(11-顺式-RAL)；2)其将11-顺式-RAL转运到视网膜，在所述视网膜处它与称为视蛋白的特殊感光蛋白结合；3)光使结合的11-顺式-RAL光致异构到反式-RAL，这引发结合的RAL从视蛋白结合位点的释放；以及4)其将反式-RAL(一种醛)转化为维生素A(一种醇)，并将维生素A转运回RPE，在所述RPE处周期再次开始。
RAL的醛基有助于所述分子通过与视蛋白结合位点中的氨基酸侧链形成可逆化学键来结合到视蛋白。虽然RAL上的醛基是分子锚定于视蛋白结合位点所必需的，但是由于其倾向于与其它生物胺形成希夫碱，因此其另外带来了危险。前三个反应发生于感光器外部区段中且产生了称为A2PE的中间产物。A2PE一经形成，即分溶到脂质相中且在感光器外部区段膜中积聚。
如上文所述，黄斑变性和病源学涉及A2E和/或脂褐质积聚的其它形式的视网膜疾病可以通过降低A2E形成量来治疗或预防。可用于这样做的化合物包含RAL捕获剂，如本文公开的某些化合物。RAL捕获剂降低了A2E形成量，例如通过与已逃避钳合的RAL形成共价键。由此已经与RAL捕获剂化合物反应的RAL不可供与磷脂酰乙醇胺反应使用。
短语“肠胃外施用(parenteral administration)”和“肠胃外施用(administeredparenterally)”是所属领域公认的术语，并且包含除经肠和局部施用(如注射)以外的施用模式，并且包含(但不限于)静脉内、肌肉内、胸膜内、血管内、心包内、动脉内、鞘内、囊内、眶内、心内、皮内、腹膜内、经气管、皮下、表皮下、关节内、囊下、蛛网膜下、脊椎内以及胸骨内注射和输注。
如本文所用，提及数值时的“约”或“大约”意指所陈述数值可能变化所陈述值的至多10％。例如，“约10”是指9.9至10.1(10+/-0.1)的值。
如本文所使用的，术语“生物样品”包含但不限于：细胞培养物或其萃取物；从哺乳动物或其萃取物中获得的活检材料；以及血液、唾液、尿液、粪便、精液、眼泪或其它体液或其萃取物。
3.示范性化合物的描述
本发明的化合物和其组合物可用于治疗、预防其中发病机制涉及醛毒性的疾病、病症或病状和/或降低所述疾病、病症或病状的风险。
根据一方面，本发明提供了一种式I的化合物：
/>
或其药学上可接受的盐，其中：
W是N或CR4；
X是S、NH或O；
Y是N或CR6；
条件是，如果X是S或O，则Y是CR6；
R1、R2、R3、R4、R5和R6中的每一者独立地是氢、氘、卤素、-NH2、-CN、-OR、-SR、任选地经取代的C1-6脂肪族或
条件是R1、R2、R3、R4、R5和R6中的一者是-NH2，并且R1、R2、R3、R4、R5和R6中的另一者是/>
Ra是任选地被1、2或3个氘或卤素原子取代的C1-4脂肪族；并且
Rb是任选地被1、2或3个氘或卤素原子取代的C1-4脂肪族；或者Ra和Rb与它们所连接的碳原子一起形成3-8元环烷基或杂环基环，所述杂环基环含有各自独立地选自氮、氧和硫的1-2个杂原子；并且
每个R独立地选自氢、氘和任选地经取代的基团，所述任选地经取代的基团选自：C1-6脂肪族；3至8元饱和或部分不饱和单环碳环；苯基；8至10元双环芳基环；具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的3至8元饱和或部分不饱和单环杂环；具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5至6元单环杂芳基环；具有1-5个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的6至10元双环饱和或部分不饱和单环杂环；和具有1-5个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的8至10元双环杂芳基环。
在式I的一些实施例中，作为R1、R2、R3、R4、R5和R6中的一者的-NH2和作为R1、R2、R3、R4、R5和R6中的另一者的部分在相邻的可用碳原子上。作为非限制性实例，如果R1是-NH2，则R2或R6是甲醇部分/>
在一些实施例中，R1和R6中的一者是-NH2，并且一者是
在一些实施例中，R1和R2中的一者是-NH2，并且一者是
在一些实施例中，R2和R3中的一者是-NH2，并且一者是
在一些实施例中，R3和R4中的一者是-NH2，并且一者是
在一些实施例中，R4和R5中的一者是-NH2，并且一者是
在式I的一些实施例中，R1和R6中的一者是-NH2或
如上文总体上定义的，W是N或CR4。在一些实施例中，W是N。在一些实施例中，W是CR4。在一些实施例中，W选自下表1中所描绘的那些。
如上文总体上定义的，X是S、NH或O。在一些实施例中，X是S。在一些实施例中，X是NH。在一些实施例中，X是O。在一些实施例中，X选自下表1中所描绘的那些。
如上文总体上所定义的，Y是N或CR6。在一些实施例中，Y是N。在一些实施例中，Y是CR6。在一些实施例中，当X是NH时，Y是N。在一些实施例中，Y选自下表1中所描绘的那些。
在一些实施例中，W是N，X是NH，并且Y是N。
如上文总体上定义的，R1是氢、氘、卤素、-NH2、-CN、-OR、-SR、任选地经取代的C1-6脂肪族或
在一些实施例中，R1是H。在一些实施例中，R1是D。在一些实施例中，R1是卤素。在一些实施例中，R1是-NH2。在一些实施例中，R1是-CN。在一些实施例中，R1是-OR。在一些实施例中，R1是-SR。在一些实施例中，R1是任选地经取代的C1-6脂肪族。在一些实施例中，R1是在一些实施例中，R1是/>在一些实施例中，R1是/>在一些实施例中，R1选自下表1中所描绘的那些。
如上文总体上定义的，R2是氢、氘、卤素、-NH2、-CN、-OR、-SR、任选地经取代的C1-6脂肪族或
在一些实施例中，R2是H。在一些实施例中，R2是D。在一些实施例中，R2是卤素。在一些实施例中，R2是-NH2。在一些实施例中，R2是-CN。在一些实施例中，R2是-OR。在一些实施例中，R2是-SR。在一些实施例中，R2是任选地经取代的C1-6脂肪族。在一些实施例中，R2是在一些实施例中，R2是/>在一些实施例中，R2是/>在一些实施例中，R2是Br。在一些实施例中，R2是-CF3。在一些实施例中，R2选自下表1中所描绘的那些。
如上文总体上定义的，R3是氢、氘、卤素、-NH2、-CN、-OR、-SR、任选地经取代的C1-6脂肪族或
在一些实施例中，R3是H。在一些实施例中，R3是D。在一些实施例中，R3是卤素。在一些实施例中，R3是-NH2。在一些实施例中，R3是-CN。在一些实施例中，R3是-OR。在一些实施例中，R3是-SR。在一些实施例中，R3是任选地经取代的C1-6脂肪族。在一些实施例中，R3是在一些实施例中，R3是/>在一些实施例中，R3是/>在一些实施例中，R3是-CF3。在一些实施例中，R3选自下表1中所描绘的那些。
如上文总体上定义的，R4是氢、氘、卤素、-NH2、-CN、-OR、-SR、任选地经取代的C1-6脂肪族或
在一些实施例中，R4是H。在一些实施例中，R4是D。在一些实施例中，R4是卤素。在一些实施例中，R4是-NH2。在一些实施例中，R4是-CN。在一些实施例中，R4是-OR。在一些实施例中，R1是-SR。在一些实施例中，R4是任选地经取代的C1-6脂肪族。在一些实施例中，R4是在一些实施例中，R4是/>在一些实施例中，R4是/>在一些实施例中，R4是-CF3。在一些实施例中，R4选自下表1中所描绘的那些。
如上文总体上定义的，R5是氢、氘、卤素、-NH2、-CN、-OR、-SR、任选地经取代的C1-6脂肪族或
在一些实施例中，R5是H。在一些实施例中，R5是D。在一些实施例中，R5是卤素。在一些实施例中，R5是-NH2。在一些实施例中，R5是-CN。在一些实施例中，R5是-OR。在一些实施例中，R5是-SR。在一些实施例中，R5是任选地经取代的C1-6脂肪族。在一些实施例中，R5是在一些实施例中，R5是/>在一些实施例中，R5是/>在一些实施例中，R5是-CF3。在一些实施例中，R5选自下表1中所描绘的那些。
如上文总体上定义的，R6是氢、氘、卤素、-NH2、-CN、-OR、-SR、任选地经取代的C1-6脂肪族或
在一些实施例中，R6是H。在一些实施例中，R6是D。在一些实施例中，R6是卤素。在一些实施例中，R6是-NH2。在一些实施例中，R6是-CN。在一些实施例中，R6是-OR。在一些实施例中，R6是-SR。在一些实施例中，R6是任选地经取代的C1-6脂肪族。在一些实施例中，R6是在一些实施例中，R6是/>在一些实施例中，R6是/>在一些实施例中，R6选自下表1中所描绘的那些。
如上文总体上定义的，Ra是任选地被1、2或3个氘或卤素原子取代的C1-4脂肪族。
在一些实施例中，Ra是C1-4脂肪族。在一些实施例中，Ra是任选地被1、2或3个氘原子取代的C1-4脂肪族。在一些实施例中，Ra是任选地被1、2或3个卤素原子取代的C1-4脂肪族。
在一些实施例中，Ra是C1-4烷基。在一些实施例中，Ra是任选地被1、2或3个氘或卤素原子取代的C1-4烷基。在一些实施例中，Ra是任选地被1、2或3个氘原子取代的C1-4烷基。在一些实施例中，Ra是任选地被1、2或3个卤素原子取代的C1-4烷基。在一些实施例中，Ra是任选地被1、2或3个卤素原子取代的甲基。在一些实施例中，Ra是-CF3或甲基。
如上文总体上定义的，Rb是任选地被1、2或3个氘或卤素原子取代的C1-4脂肪族。
在一些实施例中，Rb是C1-4脂肪族。在一些实施例中，Rb是任选地被1、2或3个氘原子取代的C1-4脂肪族。在一些实施例中，Rb是任选地被1、2或3个卤素原子取代的C1-4脂肪族。
在一些实施例中，Rb是C1-4烷基。在一些实施例中，Rb是任选地被1、2或3个氘或卤素原子取代的C1-4烷基。在一些实施例中，Rb是任选地被1、2或3个氘原子取代的C1-4烷基。在一些实施例中，Rb是任选地被1、2或3个卤素原子取代的C1-4烷基。在一些实施例中，Rb是任选地被1、2或3个卤素原子取代的甲基。在一些实施例中，Rb是-CF3或甲基。
如上文总体上定义的，Ra和Rb可以与它们所连接的碳原子一起形成3-8元环烷基或杂环基环，所述杂环基环含有各自独立地选自氮、氧和硫的1-2个杂原子。
在一些实施例中，Ra和Rb与它们所连接的碳原子一起形成3-8元环烷基。在一些实施例中，Ra和Rb与它们所连接的碳原子一起形成3-8元杂环基环，所述杂环基环含有各自独立地选自氮、氧和硫的1-2个杂原子。在一些实施例中，Ra和Rb与它们所连接的碳原子一起形成环丙基、环丁基或环戊基环。在一些实施例中，Ra和Rb与它们所连接的碳原子一起形成环氧乙烷、氧杂环丁烷、四氢呋喃或氮丙啶。
在一些实施例中，Ra和Rb都是甲基。在一些实施例中，Ra是甲基，并且Rb是-CF3。在一些实施例中，Ra和Rb选自下表1中所描绘的那些。
在另一方面，式I的化合物是式II-a、II-b、II-c、II-d、II-e、II-f、II-g、II-h、II-i或II-j的化合物：
或其药学上可接受的盐，其中：
W、X、Y、R、R1、R2、R3、R4、R5、R6、Ra和Rb中的每一者以单独地和组合地两种方式如上文所定义并且在本文的实施例中描述。
在另一方面，式I的化合物是式III-a、III-b、III-c、III-d、III-e、III-f、III-g、III-h、III-i或III-j的化合物：
/>
或其药学上可接受的盐，其中：
R、R1、R2、R3、R4、R5、R6、Ra和Rb中的每一者以单独地和组合地两种方式如上文所定义并且在本文的实施例中描述。
在另一方面，式I的化合物是式IV-a、IV-b、IV-c、IV-d、IV-e、IV-f、IV-g或IV-h的化合物：
或其药学上可接受的盐，其中：
W、R、R1、R2、R3、R4、R5、R6、Ra和Rb中的每一者以单独地和组合地两种方式如上文所定义并且在本文的实施例中描述。
在另一方面，式I的化合物是式V-a、V-b、V-c、V-d、V-e、V-f、V-g、V-h、V-i或V-j的化合物：
或其药学上可接受的盐，其中：
R、R1、R2、R3、R4、R5、R6、Ra和Rb中的每一者以单独地和组合地两种方式如上文所定义并且在本文的实施例中描述。
在另一方面，本发明提供了一种式VI的化合物：
或其药学上可接受的盐，其中：
R7、R8、R9和R10中的每一者独立地是氢、氘、卤素、-N(R)2、-CN、-OR、-SR或任选地经取代的C1-6脂肪族；
Rc是氢或任选地被1、2或3个氘或卤素原子取代的C1-4脂肪族；
Rd是氢或任选地被1、2或3个氘或卤素原子取代的C1-4脂肪族；或者Rc和Rd与它们所连接的碳原子一起形成3-8元饱和环烷基或杂环基环，所述杂环基环含有各自独立地选自氮、氧和硫的1-2个杂原子；并且
每个R独立地选自氢、氘和任选地经取代的基团，所述任选地经取代的基团选自：C1-6脂肪族；3至8元饱和或部分不饱和单环碳环；苯基；8至10元双环芳基环；具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的3至8元饱和或部分不饱和单环杂环；具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5至6元单环杂芳基环；具有1-5个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的6至10元双环饱和或部分不饱和单环杂环；和具有1-5个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的8至10元双环杂芳基环。
如上文总体上定义的，R7是氢、氘、卤素、-N(R)2、-CN、-OR、-SR或任选地经取代的C1-6脂肪族。
在一些实施例中，R7是H。在一些实施例中，R7是D。在一些实施例中，R7是卤素。在一些实施例中，R7是-N(R)2。在一些实施例中，R7是-CN。在一些实施例中，R7是-OR。在一些实施例中，R7是-SR。在一些实施例中，R7是任选地经取代的C1-6脂肪族。在一些实施例中，R7是-OMe。在一些实施例中，R7是-CF3。在一些实施例中，R7选自下表1中所描绘的那些。
如上文总体上定义的，R8是氢、氘、卤素、-N(R)2、-CN、-OR、-SR或任选地经取代的C1-6脂肪族。
在一些实施例中，R8是H。在一些实施例中，R8是D。在一些实施例中，R8是卤素。在一些实施例中，R8是-N(R)2。在一些实施例中，R8是-CN。在一些实施例中，R8是-OR。在一些实施例中，R8是-SR。在一些实施例中，R8是任选地经取代的C1-6脂肪族。在一些实施例中，R8是-OMe。在一些实施例中，R8是-CF3。在一些实施例中，R8选自下表1中所描绘的那些。
如上文总体上定义的，R9是氢、氘、卤素、-N(R)2、-CN、-OR、-SR或任选地经取代的C1-6脂肪族。
在一些实施例中，R9是H。在一些实施例中，R9是D。在一些实施例中，R9是卤素。在一些实施例中，R9是-N(R)2。在一些实施例中，R9是-CN。在一些实施例中，R9是-OR。在一些实施例中，R9是-SR。在一些实施例中，R9是任选地经取代的C1-6脂肪族。在一些实施例中，R9是-OMe。在一些实施例中，R9是-CF3。在一些实施例中，R9选自下表1中所描绘的那些。
如上文总体上定义的，R10是氢、氘、卤素、-N(R)2、-CN、-OR、-SR或任选地经取代的C1-6脂肪族。
在一些实施例中，R10是H。在一些实施例中，R10是D。在一些实施例中，R10是卤素。在一些实施例中，R10是-N(R)2。在一些实施例中，R10是-CN。在一些实施例中，R10是-OR。在一些实施例中，R10是-SR。在一些实施例中，R10是任选地经取代的C1-6脂肪族。在一些实施例中，R10是-OMe。在一些实施例中，R10是-CF3。在一些实施例中，R10选自下表1中所描绘的那些。
如上文总体上定义的，Rc是氢或任选地被1、2或3个氘或卤素原子取代的C1-4脂肪族。
在一些实施例中，Rc是氢。在一些实施例中，Rc是C1-4脂肪族。在一些实施例中，Rc是任选地被1、2或3个氘原子取代的C1-4脂肪族。在一些实施例中，Ra是任选地被1、2或3个卤素原子取代的C1-4脂肪族。
在一些实施例中，Rc是C1-4烷基。在一些实施例中，Rc是任选地被1、2或3个氘或卤素原子取代的C1-4烷基。在一些实施例中，Rc是任选地被1、2或3个氘原子取代的C1-4烷基。在一些实施例中，Rc是任选地被1、2或3个卤素原子取代的C1-4烷基。在一些实施例中，Rc是任选地被1、2或3个卤素原子取代的甲基。在一些实施例中，Rc是甲基。
如上文总体上定义的，Rd是氢或任选地被1、2或3个氘或卤素原子取代的C1-4脂肪族。
在一些实施例中，Rd是氢。在一些实施例中，Rd是C1-4脂肪族。在一些实施例中，Rd是任选地被1、2或3个氘原子取代的C1-4脂肪族。在一些实施例中，Rd是任选地被1、2或3个卤素原子取代的C1-4脂肪族。
在一些实施例中，Rd是C1-4烷基。在一些实施例中，Rd是任选地被1、2或3个氘或卤素原子取代的C1-4烷基。在一些实施例中，Rd是任选地被1、2或3个氘原子取代的C1-4烷基。在一些实施例中，Rd是任选地被1、2或3个卤素原子取代的C1-4烷基。在一些实施例中，Rd是任选地被1、2或3个卤素原子取代的甲基。在一些实施例中，Rd是甲基。
如上文总体上定义的，Rc和Rd与它们所连接的碳原子一起形成3-8元饱和环烷基或杂环基环，所述杂环基环含有各自独立地选自氮、氧和硫的1-2个杂原子。
在一些实施例中，Rc和Rd与它们所连接的碳原子一起形成3-8元环烷基。在一些实施例中，Rc和Rd与它们所连接的碳原子一起形成3-8元杂环基环，所述杂环基环含有各自独立地选自氮、氧和硫的1-2个杂原子。在一些实施例中，Rc和Rd与它们所连接的碳原子一起形成环丙基、环丁基或环戊基环。在一些实施例中，Rc和Rd与它们所连接的碳原子一起形成环氧乙烷、氧杂环丁烷、四氢呋喃或氮丙啶。
在一些实施例中，Rc和Rd都是甲基。在一些实施例中，Rc和Rd都是氢。在一些实施例中，Rc是甲基，并且Rd是-CF3。在一些实施例中，Rc和Rd选自下表1中所描绘的那些。
在一些实施例中，式VI的化合物不是在一些实施例中，不是在一些实施例中，所述化合物不是/>
根据一方面，本发明提供了一种式VII的化合物：
或其药学上可接受的盐，其中：
R1、R2、R3、R4、R5和R6中的每一者独立地是氢、氘、卤素、-NH2、-CN、-OR、-SR、-S(O)R、-S(O)2R、任选地经取代的C1-6脂肪族或
条件是R1、R2、R3、R4、R5和R6中的一者是-NH2，并且R1、R2、R3、R4、R5和R6中的另一者是/>并且-NH2和/>连接到相邻的碳原子或具有周边关系；
R1'是氢、氘或C1-6烷基；
R6'是氢、氘或C1-6烷基；
Ra是任选地被1、2或3个氘或卤素原子取代的C1-4脂肪族；并且
Rb是任选地被1、2或3个氘或卤素原子取代的C1-4脂肪族；或者Ra和Rb与它们所连接的碳原子一起形成3-8元环烷基或杂环基环，所述杂环基环含有各自独立地选自氮、氧和硫的1-2个杂原子；并且
每个R独立地选自氢、氘和任选地经取代的基团，所述任选地经取代的基团选自：C1-6脂肪族；3至8元饱和或部分不饱和单环碳环；苯基；8至10元双环芳基环；具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的3至8元饱和或部分不饱和单环杂环；具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5至6元单环杂芳基环；具有1-5个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的6至10元双环饱和或部分不饱和单环杂环；和具有1-5个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的8至10元双环杂芳基环。
在另一方面，本发明提供了一种式VIII的化合物：
或其药学上可接受的盐，其中：
R2、R3、R4和R5中的每一者独立地是氢、氘、卤素、-NH2、-CN、-OR、-SR、-S(O)R、-S(O)2R、任选地经取代的C1-6脂肪族或
条件是R2、R3、R4和R5中的一者是-NH2，并且R2、R3、R4和R5中的另一者是并且-NH2和/>连接到相邻的碳原子；
R1和R1'各自独立地是氢、氘或C1-6烷基；
Ra是任选地被1、2或3个氘或卤素原子取代的C1-4脂肪族；并且
Rb是任选地被1、2或3个氘或卤素原子取代的C1-4脂肪族；或者Ra和Rb与它们所连接的碳原子一起形成3-8元环烷基或杂环基环，所述杂环基环含有各自独立地选自氮、氧和硫的1-2个杂原子；
每个R独立地选自氢、氘和任选地经取代的基团，所述任选地经取代的基团选自：C1-6脂肪族；3至8元饱和或部分不饱和单环碳环；苯基；8至10元双环芳基环；具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的3至8元饱和或部分不饱和单环杂环；具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5至6元单环杂芳基环；具有1-5个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的6至10元双环饱和或部分不饱和单环杂环；和具有1-5个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的8至10元双环杂芳基环；并且
n为1、2或3。
如上文总体上定义的，R1和R1'各自独立地是氢、氘或C1-6烷基。
在一些实施例中，R1是H。在一些实施例中，R1是D。在一些实施例中，R1是C1-6烷基。
在一些实施例中，R1选自下表1中所描绘的那些。
在一些实施例中，R1'是H。在一些实施例中，R1'是D。在一些实施例中，R1'是C1-6烷基。
在一些实施例中，R1'选自下表1中所描绘的那些。
如上文总体上定义的，R2是氢、氘、卤素、-NH2、-CN、-OR、-SR、-S(O)R、-S(O)2R、任选地经取代的C1-6脂肪族或
在一些实施例中，R2是H。在一些实施例中，R2是D。在一些实施例中，R2是卤素。在一些实施例中，R2是-NH2。在一些实施例中，R2是-CN。在一些实施例中，R2是-OR。在一些实施例中，R2是-SR。在一些实施例中，R2是-S(O)R。在一些实施例中，R2是-S(O)2R。在一些实施例中，R2是任选地经取代的C1-6脂肪族。在一些实施例中，R2是
在一些实施例中，R2是氢、氘、卤素、-NH2、-CN、-O(C1-6烷基)、-S(C1-6烷基)、-S(O)R、C4-6环烷基、C1-6烷基或在一些实施例中，R2是氢、氘、卤素、-CN、-OMe、-S(C1-6烷基)、-S(O)(C1-6烷基)或C1-6烷基。
在一些实施例中，R2选自下表1中所描绘的那些。
如上文总体上定义的，R3是氢、氘、卤素、-NH2、-CN、-OR、-SR、-S(O)R、-S(O)2R、任选地经取代的C1-6脂肪族或
在一些实施例中，R3是H。在一些实施例中，R3是D。在一些实施例中，R3是卤素。在一些实施例中，R3是-NH2。在一些实施例中，R3是-CN。在一些实施例中，R3是-OR。在一些实施例中，R3是-SR。在一些实施例中，R3是-S(O)R。在一些实施例中，R3是-S(O)2R。在一些实施例中，R3是任选地经取代的C1-6脂肪族。在一些实施例中，R3是
在一些实施例中，R3是氢、氘、卤素、-NH2、-CN、-O(C1-6烷基)、-S(C1-6烷基)、-S(O)R、C4-6环烷基、C1-6烷基或在一些实施例中，R3是氢、氘、卤素、-CN、-OMe、-S(C1-6烷基)、-S(O)(C1-6烷基)或C1-6烷基。
在一些实施例中，R3选自下表1中所描绘的那些。
如上文总体上所定义，R4是氢、氘、卤素、-NH2、-CN、-OR、-SR、-S(O)R、-S(O)2R、任选地经取代的C1-6脂肪族或
在一些实施例中，R4是H。在一些实施例中，R4是D。在一些实施例中，R4是卤素。在一些实施例中，R4是-NH2。在一些实施例中，R4是-CN。在一些实施例中，R4是-OR。在一些实施例中，R4是-SR。在一些实施例中，R4是-S(O)R。在一些实施例中，R4是-S(O)2R。在一些实施例中，R4是任选地经取代的C1-6脂肪族。在一些实施例中，R4是
在一些实施例中，R4是氢、氘、卤素、-NH2、-CN、-O(C1-6烷基)、-S(C1-6烷基)、-S(O)R、C4-6环烷基、C1-6烷基或在一些实施例中，R4是氢、氘、卤素、-CN、-OMe、-S(C1-6烷基)、-S(O)(C1-6烷基)或C1-6烷基。
在一些实施例中，R4选自下表1中所描绘的那些。
如上文总体上所定义，R5是氢、氘、卤素、-NH2、-CN、-OR、-SR、-S(O)R、-S(O)2R、任选地经取代的C1-6脂肪族或
在一些实施例中，R5是H。在一些实施例中，R5是D。在一些实施例中，R5是卤素。在一些实施例中，R5是-NH2。在一些实施例中，R5是-CN。在一些实施例中，R5是-OR。在一些实施例中，R5是-SR。在一些实施例中，R5是-S(O)R。在一些实施例中，R5是-S(O)2R。在一些实施例中，R5是任选地经取代的C1-6脂肪族。在一些实施例中，R5是
在一些实施例中，R5是氢、氘、卤素、-NH2、-CN、-O(C1-6烷基)、-S(C1-6烷基)、-S(O)R、C4-6环烷基、C1-6烷基或在一些实施例中，R5是氢、氘、卤素、-CN、-OMe、-S(C1-6烷基)、-S(O)(C1-6烷基)或C1-6烷基。
在一些实施例中，R5选自下表1中所描绘的那些。
如上文总体上定义的，n为1、2或3。
在一些实施例中，n为1。在一些实施例中，n为2。在一些实施例中，n为3。
在另一方面，本发明提供了一种式IX的化合物：
或其药学上可接受的盐，其中：
R1、R2、R3和R4中的每一者独立地是氢、氘、卤素、-NH2、-CN、-OR、-SR、-S(O)R、-S(O)2R或任选地经取代的C1-6脂肪族；
Ra是任选地被1、2或3个氘或卤素原子取代的C1-4脂肪族；并且
Rb是任选地被1、2或3个氘或卤素原子取代的C1-4脂肪族；或者Ra和Rb与它们所连接的碳原子一起形成3-8元环烷基或杂环基环，所述杂环基环含有各自独立地选自氮、氧和硫的1-2个杂原子；并且
每个R独立地选自氢、氘和任选地经取代的基团，所述任选地经取代的基团选自：C1-6脂肪族；3至8元饱和或部分不饱和单环碳环；苯基；8至10元双环芳基环；具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的3至8元饱和或部分不饱和单环杂环；具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5至6元单环杂芳基环；具有1-5个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的6至10元双环饱和或部分不饱和单环杂环；和具有1-5个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的8至10元双环杂芳基环。
如上文总体上定义的，R1是氢、氘、卤素、-NH2、-CN、-OR、-SR、-S(O)R、-S(O)2R或任选地经取代的C1-6脂肪族。
在一些实施例中，R1是H。在一些实施例中，R1是D。在一些实施例中，R1是卤素。在一些实施例中，R1是-NH2。在一些实施例中，R1是-CN。在一些实施例中，R1是-OR。在一些实施例中，R1是-SR。在一些实施例中，R1是-S(O)R。在一些实施例中，R1是-S(O)2R。在一些实施例中，R1是任选地经取代的C1-6脂肪族。
在一些实施例中，R1是氢、氘、卤素、-CN、-O(C1-6烷基)、-S(C1-6烷基)、-S(O)R、C4-6环烷基或C1-6烷基。在一些实施例中，R1是氢、氘、卤素、-CN、-OMe、-S(C1-6烷基)、-S(O)(C1-6烷基)或C1-6烷基。
在一些实施例中，R1选自下表1中所描绘的那些。
如上文总体上定义的，R2是氢、氘、卤素、-NH2、-CN、-OR、-SR、-S(O)R、-S(O)2R或任选地经取代的C1-6脂肪族。
在一些实施例中，R2是H。在一些实施例中，R2是D。在一些实施例中，R2是卤素。在一些实施例中，R2是-NH2。在一些实施例中，R2是-CN。在一些实施例中，R2是-OR。在一些实施例中，R2是-SR。在一些实施例中，R2是-S(O)R。在一些实施例中，R2是-S(O)2R。在一些实施例中，R2是任选地经取代的C1-6脂肪族。
在一些实施例中，R2是氢、氘、卤素、-CN、-O(C1-6烷基)、-S(C1-6烷基)、-S(O)R、C4-6环烷基或C1-6烷基。在一些实施例中，R2是氢、氘、卤素、-CN、-OMe、-S(C1-6烷基)、-S(O)(C1-6烷基)或C1-6烷基。
在一些实施例中，R2选自下表1中所描绘的那些。
如上文总体上定义的，R3是氢、氘、卤素、-NH2、-CN、-OR、-SR、-S(O)R、-S(O)2R或任选地经取代的C1-6脂肪族。
在一些实施例中，R3是H。在一些实施例中，R3是D。在一些实施例中，R3是卤素。在一些实施例中，R3是-NH2。在一些实施例中，R3是-CN。在一些实施例中，R3是-OR。在一些实施例中，R3是-SR。在一些实施例中，R3是-S(O)R。在一些实施例中，R3是-S(O)2R。在一些实施例中，R3是任选地经取代的C1-6脂肪族。
在一些实施例中，R3是氢、氘、卤素、-CN、-O(C1-6烷基)、-S(C1-6烷基)、-S(O)R、C4-6环烷基或C1-6烷基。在一些实施例中，R3是氢、氘、卤素、-CN、-OMe、-S(C1-6烷基)、-S(O)(C1-6烷基)或C1-6烷基。
在一些实施例中，R3选自下表1中所描绘的那些。
如上文总体上定义的，R4是氢、氘、卤素、-NH2、-CN、-OR、-SR、-S(O)R、-S(O)2R或任选地经取代的C1-6脂肪族。
在一些实施例中，R4是H。在一些实施例中，R4是D。在一些实施例中，R4是卤素。在一些实施例中，R4是-NH2。在一些实施例中，R4是-CN。在一些实施例中，R4是-OR。在一些实施例中，R4是-SR。在一些实施例中，R4是-S(O)R。在一些实施例中，R4是-S(O)2R。在一些实施例中，R4是任选地经取代的C1-6脂肪族。
在一些实施例中，R4是氢、氘、卤素、-CN、-O(C1-6烷基)、-S(C1-6烷基)、-S(O)R、C4-6环烷基或C1-6烷基。在一些实施例中，R4是氢、氘、卤素、-CN、-OMe、-S(C1-6烷基)、-S(O)(C1-6烷基)或C1-6烷基。
在一些实施例中，R4选自下表1中所描绘的那些。
如上文总体上定义的，Ra是任选地被1、2或3个氘或卤素原子取代的C1-4脂肪族。
在一些实施例中，Ra是C1-4脂肪族。在一些实施例中，Ra是任选地被1、2或3个氘原子取代的C1-4脂肪族。在一些实施例中，Ra是任选地被1、2或3个卤素原子取代的C1-4脂肪族。
在一些实施例中，Ra是C1-4烷基。在一些实施例中，Ra是任选地被1、2或3个氘或卤素原子取代的C1-4烷基。在一些实施例中，Ra是任选地被1、2或3个氘原子取代的C1-4烷基。在一些实施例中，Ra是任选地被1、2或3个卤素原子取代的C1-4烷基。在一些实施例中，Ra是任选地被1、2或3个卤素原子取代的甲基。在一些实施例中，Ra是-CF3或甲基。
如上文总体上定义的，Rb是任选地被1、2或3个氘或卤素原子取代的C1-4脂肪族。
在一些实施例中，Rb是C1-4脂肪族。在一些实施例中，Rb是任选地被1、2或3个氘原子取代的C1-4脂肪族。在一些实施例中，Rb是任选地被1、2或3个卤素原子取代的C1-4脂肪族。
在一些实施例中，Rb是C1-4烷基。在一些实施例中，Rb是任选地被1、2或3个氘或卤素原子取代的C1-4烷基。在一些实施例中，Rb是任选地被1、2或3个氘原子取代的C1-4烷基。在一些实施例中，Rb是任选地被1、2或3个卤素原子取代的C1-4烷基。在一些实施例中，Rb是任选地被1、2或3个卤素原子取代的甲基。在一些实施例中，Rb是-CF3或甲基。
如上文总体上定义的，Ra和Rb可以与它们所连接的碳原子一起形成3-8元环烷基或杂环基环，所述杂环基环含有各自独立地选自氮、氧和硫的1-2个杂原子。
在一些实施例中，Ra和Rb与它们所连接的碳原子一起形成3-8元环烷基。在一些实施例中，Ra和Rb与它们所连接的碳原子一起形成3-8元杂环基环，所述杂环基环含有各自独立地选自氮、氧和硫的1-2个杂原子。在一些实施例中，Ra和Rb与它们所连接的碳原子一起形成环丙基、环丁基或环戊基环。在一些实施例中，Ra和Rb与它们所连接的碳原子一起形成环氧乙烷、氧杂环丁烷、四氢呋喃或氮丙啶。
在一些实施例中，Ra和Rb都是甲基。在一些实施例中，Ra是甲基，并且Rb是-CF3。在一些实施例中，Ra和Rb选自下表1中所描绘的那些。
在一些实施例中，是/>在一些实施例中，/>是/>
在一些实施例中，R1、R2、R3和R4中的一者、两者或三者不是氢。在一些实施例中，R1、R2、R3和R4中的一者、两者或三者是氢。
在一些实施例中，式IX的化合物不是或其药学上可接受的盐。
在一些实施例中，式IX的化合物是或其药学上可接受的盐。
在另一方面，本发明提供了一种式X的化合物：
或其药学上可接受的盐，其中：
R1、R2、R3、R4和R5中的每一者独立地是氢、氘、卤素、-NH2、-CN、-OR、-SR、-S(O)R、-S(O)2R、任选地经取代的C1-6脂肪族或
条件是R1、R2、R3、R4和R5中的一者是-NH2，并且R1、R2、R3、R4和R5中的另一者是/>并且-NH2和/>连接到相邻的碳原子；
Ra是任选地被1、2或3个氘或卤素原子取代的C1-4脂肪族；并且
Rb是任选地被1、2或3个氘或卤素原子取代的C1-4脂肪族；或者Ra和Rb与它们所连接的碳原子一起形成3-8元环烷基或杂环基环，所述杂环基环含有各自独立地选自氮、氧和硫的1-2个杂原子；并且
每个R独立地选自氢、氘和任选地经取代的基团，所述任选地经取代的基团选自：C1-6脂肪族；3至8元饱和或部分不饱和单环碳环；苯基；8至10元双环芳基环；具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的3至8元饱和或部分不饱和单环杂环；具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5至6元单环杂芳基环；具有1-5个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的6至10元双环饱和或部分不饱和单环杂环；和具有1-5个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的8至10元双环杂芳基环。
如上文总体上定义的，R1是氢、氘、卤素、-NH2、-CN、-OR、-SR、-S(O)R、-S(O)2R、任选地经取代的C1-6脂肪族或
在一些实施例中，R1是H。在一些实施例中，R1是D。在一些实施例中，R1是卤素。在一些实施例中，R1是-NH2。在一些实施例中，R1是-CN。在一些实施例中，R1是-OR。在一些实施例中，R1是-SR。在一些实施例中，R1是-S(O)R。在一些实施例中，R1是-S(O)2R。在一些实施例中，R1是任选地经取代的C1-6脂肪族。在一些实施例中，R1是
在一些实施例中，R1是氢、氘、卤素、-NH2、-CN、-O(C1-6烷基)、-S(C1-6烷基)、-S(O)R、C4-6环烷基、C1-6烷基或在一些实施例中，R1是氢、氘、卤素、-CN、-OMe、-S(C1-6烷基)、-S(O)(C1-6烷基)或C1-6烷基。
在一些实施例中，R1选自下表1中所描绘的那些。
如上文总体上定义的，R2是氢、氘、卤素、-NH2、-CN、-OR、-SR、-S(O)R、-S(O)2R、任选地经取代的C1-6脂肪族或
在一些实施例中，R2是H。在一些实施例中，R2是D。在一些实施例中，R2是卤素。在一些实施例中，R2是-NH2。在一些实施例中，R2是-CN。在一些实施例中，R2是-OR。在一些实施例中，R2是-SR。在一些实施例中，R2是-S(O)R。在一些实施例中，R2是-S(O)2R。在一些实施例中，R2是任选地经取代的C1-6脂肪族。在一些实施例中，R2是
在一些实施例中，R2是氢、氘、卤素、-NH2、-CN、-O(C1-6烷基)、-S(C1-6烷基)、-S(O)R、C4-6环烷基、C1-6烷基或在一些实施例中，R2是氢、氘、卤素、-CN、-OMe、-S(C1-6烷基)、-S(O)(C1-6烷基)或C1-6烷基。
在一些实施例中，R2选自下表1中所描绘的那些。
如上文总体上定义的，R3是氢、氘、卤素、-NH2、-CN、-OR、-SR、-S(O)R、-S(O)2R、任选地经取代的C1-6脂肪族或
在一些实施例中，R3是H。在一些实施例中，R3是D。在一些实施例中，R3是卤素。在一些实施例中，R3是-NH2。在一些实施例中，R3是-CN。在一些实施例中，R3是-OR。在一些实施例中，R3是-SR。在一些实施例中，R3是-S(O)R。在一些实施例中，R3是-S(O)2R。在一些实施例中，R3是任选地经取代的C1-6脂肪族。在一些实施例中，R3是
在一些实施例中，R3是氢、氘、卤素、-NH2、-CN、-O(C1-6烷基)、-S(C1-6烷基)、-S(O)R、C4-6环烷基、C1-6烷基或在一些实施例中，R3是氢、氘、卤素、-CN、-OMe、-S(C1-6烷基)、-S(O)(C1-6烷基)或C1-6烷基。
在一些实施例中，R3选自下表1中所描绘的那些。
如上文总体上定义的，R4是氢、氘、卤素、-NH2、-CN、-OR、-SR、-S(O)R、-S(O)2R、任选地经取代的C1-6脂肪族或
在一些实施例中，R4是H。在一些实施例中，R4是D。在一些实施例中，R4是卤素。在一些实施例中，R4是-NH2。在一些实施例中，R4是-CN。在一些实施例中，R4是-OR。在一些实施例中，R4是-SR。在一些实施例中，R4是-S(O)R。在一些实施例中，R4是-S(O)2R。在一些实施例中，R4是任选地经取代的C1-6脂肪族。在一些实施例中，R4是
在一些实施例中，R4是氢、氘、卤素、-NH2、-CN、-O(C1-6烷基)、-S(C1-6烷基)、-S(O)R、C4-6环烷基、C1-6烷基或在一些实施例中，R4是氢、氘、卤素、-CN、-OMe、-S(C1-6烷基)、-S(O)(C1-6烷基)或C1-6烷基。
在一些实施例中，R4选自下表1中所描绘的那些。
如上文总体上定义的，R5是氢、氘、卤素、-NH2、-CN、-OR、-SR、-S(O)R、-S(O)2R、任选地经取代的C1-6脂肪族或
在一些实施例中，R5是H。在一些实施例中，R5是D。在一些实施例中，R5是卤素。在一些实施例中，R5是-NH2。在一些实施例中，R5是-CN。在一些实施例中，R5是-OR。在一些实施例中，R5是-SR。在一些实施例中，R5是-S(O)R。在一些实施例中，R5是-S(O)2R。在一些实施例中，R5是任选地经取代的C1-6脂肪族。在一些实施例中，R5是
在一些实施例中，R5是氢、氘、卤素、-NH2、-CN、-O(C1-6烷基)、-S(C1-6烷基)、-S(O)R、C4-6环烷基、C1-6烷基或在一些实施例中，R5是氢、氘、卤素、-CN、-OMe、-S(C1-6烷基)、-S(O)(C1-6烷基)或C1-6烷基。
在一些实施例中，R5选自下表1中所描绘的那些。
如上文总体上定义的，Ra是任选地被1、2或3个氘或卤素原子取代的C1-4脂肪族。
在一些实施例中，Ra是C1-4脂肪族。在一些实施例中，Ra是任选地被1、2或3个氘原子取代的C1-4脂肪族。在一些实施例中，Ra是任选地被1、2或3个卤素原子取代的C1-4脂肪族。
在一些实施例中，Ra是C1-4烷基。在一些实施例中，Ra是任选地被1、2或3个氘或卤素原子取代的C1-4烷基。在一些实施例中，Ra是任选地被1、2或3个氘原子取代的C1-4烷基。在一些实施例中，Ra是任选地被1、2或3个卤素原子取代的C1-4烷基。在一些实施例中，Ra是任选地被1、2或3个卤素原子取代的甲基。在一些实施例中，Ra是-CF3或甲基。
如上文总体上定义的，Rb是任选地被1、2或3个氘或卤素原子取代的C1-4脂肪族。
在一些实施例中，Rb是C1-4脂肪族。在一些实施例中，Rb是任选地被1、2或3个氘原子取代的C1-4脂肪族。在一些实施例中，Rb是任选地被1、2或3个卤素原子取代的C1-4脂肪族。
在一些实施例中，Rb是C1-4烷基。在一些实施例中，Rb是任选地被1、2或3个氘或卤素原子取代的C1-4烷基。在一些实施例中，Rb是任选地被1、2或3个氘原子取代的C1-4烷基。在一些实施例中，Rb是任选地被1、2或3个卤素原子取代的C1-4烷基。在一些实施例中，Rb是任选地被1、2或3个卤素原子取代的甲基。在一些实施例中，Rb是-CF3或甲基。
如上文总体上定义的，Ra和Rb可以与它们所连接的碳原子一起形成3-8元环烷基或杂环基环，所述杂环基环含有各自独立地选自氮、氧和硫的1-2个杂原子。
在一些实施例中，Ra和Rb与它们所连接的碳原子一起形成3-8元环烷基。在一些实施例中，Ra和Rb与它们所连接的碳原子一起形成3-8元杂环基环，所述杂环基环含有各自独立地选自氮、氧和硫的1-2个杂原子。在一些实施例中，Ra和Rb与它们所连接的碳原子一起形成环丙基、环丁基或环戊基环。在一些实施例中，Ra和Rb与它们所连接的碳原子一起形成环氧乙烷、氧杂环丁烷、四氢呋喃或氮丙啶。
在一些实施例中，Ra和Rb都是甲基。在一些实施例中，Ra是甲基，并且Rb是-CF3。在一些实施例中，Ra和Rb选自下表1中所描绘的那些。
在一些实施例中，是/>在一些实施例中，/>是/>
在一些实施例中，式X的化合物具有式X-a或X-b：
或其药学上可接受的盐，其中：
R、R3、R4、R5、Ra和Rb中的每一者以单独地和组合地两种方式如上文所定义并且在本文的实施例中描述。
在另一方面，本发明提供了选自下表1中描绘的化合物之一的化合物。
表1：代表性化合物
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在一些实施例中，本发明提供了上表1中描绘的化合物或其药学上可接受的盐。
在某些实施例中，本发明提供了上文和本文所述的任何化合物或其医药学上可接受的盐。
4.化合物和其药学上可接受的组合物的用途
发现本文所述的某些化合物可用于清除毒性醛，如MDA和HNE。在不希望受理论束缚的情况下，据信本文所描述的化合物与MDA、HNE或其它毒性醛进行希夫碱缩合，并且在能量上有利的反应中与醛形成复合物，因此减少或消除可供用于与蛋白质、脂质、碳水化合物或DNA进行反应的醛。重要的是，本文所述的化合物可以与醛反应形成具有含有醛的环状结构的化合物，从而捕获醛并防止醛被释放回细胞环境中。
在一方面，本发明提供了一种用于降低受试者的一或多种毒性醛的水平的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用本文所述的所公开的化合物或其药学上可接受的盐或其药物组合物。
在另一方面，本发明提供了一种用于降低生物样品中的一或多种毒性醛的水平的方法，所述方法包括使生物样品与本文所述的所公开的化合物或其药学上可接受的盐或其药物组合物接触。在一些实施例中，所述方法在活体外进行。
在一些实施例中，毒性醛选自甲醛、乙醛、丙烯醛、乙二醛、甲基乙二醛、十六醛、十八醛、十六烯醛、琥珀酸半醛、丙二醛、4-羟基壬烯醛、4-羟基-2E-己烯醛、4-羟基-2E,6Z-十二碳二烯醛、视黄醛、白三烯B4醛和十八烯醛。
在一些实施例中，毒性醛是甲醛。在一些实施例中，毒性醛是乙醛。在一些实施例中，毒性醛是丙烯醛。在一些实施例中，毒性醛是乙二醛。在一些实施例中，毒性醛是甲基乙二醛。在一些实施例中，毒性醛是十六醛。在一些实施例中，毒性醛是十八醛。在一些实施例中，毒性醛是十六烯醛。在一些实施例中，毒性醛是琥珀酸半醛(SSA)。在一些实施例中，毒性醛是丙二醛(MDA)。在一些实施例中，毒性醛是4-羟基壬烯醛。在一些实施例中，毒性醛是视黄醛。在一些实施例中，毒性醛是4-羟基-2E-己烯醛。在一些实施例中，毒性醛是4-羟基-2E,6Z-十二碳二烯醛。在一些实施例中，所述醛是白三烯B4醛。在一些实施例中，所述醛是十八烯醛。
在一些实施例中，所述化合物减少患者的全身炎症。
在一些实施例中，所述化合物降低选自IL-1β、IL-6、IL-10和肿瘤坏死因子α的生物标志物的血浆水平。在一些实施例中，所述化合物降低选自RASP的生物标志物的血浆水平。在一些实施例中，RASP是丙二醛(MDA)和/或4-羟基壬烯醛(4-HNE)。
在一些实施例中，所述方法进一步包括降低患者血液中反应性醛物质(RASP)，如丙二醛(MDA)或4-羟基壬烯醛(HNE)的水平。
在一些实施例中，RASP的水平降低至少30％、至少40％或至少50％。在一些实施例中，RASP的水平降低约30％至75％。在一些实施例中，RASP的水平降低约20％至约60％、或约20％至约50％、或约20％至约30％。
在另一方面，本发明提供了一种用于治疗本文所述的疾病、病症或病状的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用本文所述的所公开的化合物或其药学上可接受的盐或其药物组合物。
如本文所使用的，术语“治疗(treatment、treat和treating)”是指逆转、缓解、延迟如本文所述的疾病或病状或其一或多种症状的发作或抑制其进展。在一些实施例中，在一或多个症状已经形成之后施用治疗。在其它实施例中，在不存在症状的情况下施用治疗。例如，在症状发作之前(例如，根据症状历史和/或根据遗传或其它易感因素)向易感个体施用治疗。在一些实施例中，还在症状消退后继续治疗，例如以预防、延迟症状复发或减轻其严重性。
本发明涉及本文所描述的用于治疗、预防其中发病机制涉及醛毒性的疾病、病症或病状和/或降低所述疾病、病症或病状的风险的化合物。
其中涉及醛毒性的疾病、病症或病状的实例包含眼部疾病、病症或病状，包含但不限于角膜疾病(例如，干眼综合征、白内障、圆锥角膜、大疱性和其它角膜病变以及Fuch's内皮营养不良)、其它眼部病症或病状(例如，过敏性结膜炎、眼瘢痕性类天疱疮、与PRK愈合和其它角膜愈合相关的病状，以及与眼泪脂质降解或泪腺功能障碍相关的病状)和与由炎症引起的高醛水平相关的其它眼部病状(例如，葡萄膜炎、巩膜炎、眼部史蒂文斯-约翰逊综合征(Stevens Johnson Syndrome)、眼部酒渣鼻(有或没有睑板腺功能障碍))。在一个实例中，眼部疾病、病症或病状不是黄斑变性，如年龄相关性黄斑变性(“AMD”)或斯特格氏病(Stargardt's disease)。在另外的实例中，眼部疾病、病症或病状是干眼综合征、眼部酒渣鼻或葡萄膜炎。
其中涉及醛毒性的疾病、病症、病状或适应症的实例还包含非眼部病症，包含牛皮癣、局部(盘状)狼疮、接触性皮炎、特应性皮炎、过敏性皮炎、放射性皮炎、寻常痤疮、舍格伦-拉松综合征和其它鱼鳞病、日光性弹性组织变性/皱纹、肤色紧致、浮肿、湿疹、烟雾或刺激物诱导的皮肤变化、皮肤切口、与烧伤和/或伤口相关的皮肤病状、狼疮、硬皮病、哮喘、慢性阻塞性肺病(COPD)、类风湿性关节炎、炎性肠病、败血症、动脉粥样硬化、缺血性再灌注损伤、帕金森病、阿尔茨海默病(Alzheimer's disease)、琥珀酸半醛脱氢酶缺乏症(SSADHD)、多发性硬化症、肌萎缩性脊髓侧索硬化症、糖尿病、代谢综合征、与年龄相关的病症和纤维化疾病。在另外的实例中，非眼部病症是选自接触性皮炎、特应性皮炎、过敏性皮炎和放射性皮炎的皮肤疾病、病症或病状。在另一实例中，非眼部病症是皮肤疾病、病症或病状，其选自舍格伦-拉松综合征和与烧伤和/或创伤相关的美容适应症。
在另外的实例中，涉及醛毒性的疾病、病症或病状是与年龄相关的病症。与年龄相关的疾病、病症或病状的实例包含皮肤的皱纹、干燥和色素沉着。
其中涉及醛毒性的疾病、病症或病状的实例进一步包含与起疱剂或碱剂烧伤的毒性作用相关的病状。本文所述的化合物减少或消除毒性醛，并且因此治疗、预防这些疾病或病症和/或降低这些疾病或病症的风险。
在一些实施例中，本发明涉及治疗、预防其中发病机制涉及醛毒性的眼部疾病、病症或病状和/或降低所述眼部疾病、病症或病状的风险，其包括向有需要的受试者施用本文所述的化合物。眼部疾病、病症或病状包含但不限于角膜疾病(例如，干眼综合征、白内障、圆锥角膜、大疱性和其它角膜病变以及Fuch's角膜内皮营养不良)、其它眼部病症或病状(例如，过敏性结膜炎、眼瘢痕性类天疱疮、与PRK愈合和其它角膜愈合相关的病状，以及与眼泪脂质降解或泪腺功能障碍相关的病状)和其中炎症导致高醛水平的其它眼部病状(例如，葡萄膜炎、巩膜炎、眼部史蒂文斯-约翰逊综合征、眼部酒渣鼻(有或没有睑板腺功能障碍))。在一些实施例中，眼部疾病、病症或病状是黄斑变性。在一些实施例中，眼部疾病、病症或病状是AMD或斯特格氏病。在一个说明中，在眼部疾病、病症或病状中，MDA或HNE在眼部组织或细胞中的量或浓度增加。例如，醛(例如，MDA或HNE)的量或浓度与正常眼部组织或细胞中的量或浓度相比增加至少1.1倍、1.2倍、1.3倍、1.4倍、1.5倍、2倍、2.5倍、5倍、10倍。本文所述的化合物以浓度依赖性方式降低醛(例如，MDA和/或HNE)浓度。醛(例如，MDA或HNE)的量或浓度可以通过本领域已知的方法或技术测量，如在图科兹坎(Tukozkan)等人,非拉特尖端杂志(Furat Tip Dergisi)11:88-92(2006)中所描述的那些。
在一些实施例中，眼部疾病、病症或病状是干眼综合征。在第二类别中，眼部疾病、病症或病状是与PRK愈合和其它角膜愈合相关的病状。例如，本发明涉及促进PRK愈合或其它角膜愈合，其包括向有需要的受试者施用本文所述的化合物。在第三类别中，眼部疾病、病症或病状是与由炎症引起的高醛水平相关的眼部病状(例如，葡萄膜炎、巩膜炎、眼部史蒂文斯约翰逊综合征和眼部酒渣鼻(有或没有睑板腺功能障碍)。在第四类别中，眼部疾病、病症或病状是圆锥角膜、白内障、大疱性和其它角膜病变、Fuchs'内皮营养不良、眼瘢痕性类天疱疮或过敏性结膜炎。本文所述的化合物可以局部或全身施用，如本文以下所述的。
在一些实施例中，本发明涉及治疗、预防其中发病机制涉及醛毒性的皮肤病症或病状或美容适应症和/或降低所述皮肤病症或病状或美容适应症的风险，其包括向有需要的受试者施用本文所述的化合物。皮肤病症或病状包含但不限于牛皮癣、硬皮病、局部(盘状)狼疮、接触性皮炎、特应性皮炎、过敏性皮炎、放射性皮炎、寻常痤疮和舍格伦-拉松综合征和其它鱼鳞病，并且美容适应症是日光性弹性组织变性/皱纹、肤色紧致、浮肿、湿疹、烟雾或刺激物诱导的皮肤变化、皮肤切口或与烧伤和/或伤口相关的皮肤病状。在一些实施例中，本发明涉及如本文所述的与年龄相关的皮肤疾病、病症或病状的治疗。
如特应性皮炎、局部(盘状)狼疮、牛皮癣和硬皮病等各种皮肤病症或病状的特征在于高MDA和HNE水平(英国皮肤病学杂志(Br J Dermatol)149:248(2003)；欧洲皮肤病学和性病学学会杂志(JEADV)26:833(2012)；临床风湿病学(Clin Rheumatol)25:320(2006))。另外，舍格伦-拉松综合征(SLS)的鱼鳞病特性源于脂肪醛的积累，所述脂肪醛的积累破坏板层体(LB)的正常功能和分泌，并导致角质层(SC)中的细胞间脂质沉积和皮肤层中的水屏障缺陷(W.B.里佐等人(2010))。在患有SLS的患者中，代谢脂肪醛的编码脂肪醛脱氢酶的基因中的突变显著地降低或消融其活性。因此，如本文所述的化合物等减少或消除醛的化合物可以用于治疗、预防如本文所述的那些皮肤病症或病状等其中发病机制涉及醛毒性的皮肤病症或病状和/或降低所述皮肤病症或病状的风险。此外，在水屏障的改善和醛介导的炎症(包含纤维化和弹性组织变性(切尔普托(Chairpotto)等人(2005))的预防的情况下，许多美容适应症如日光性弹性组织变性/皱纹、肤色紧致(浮肿)、湿疹、烟雾或刺激物诱导的皮肤变化和皮肤切口美容术以及与烧伤和/或伤口相关的皮肤病状可以使用本发明的方法进行治疗。
在一些实施例中，皮肤疾病、病症或病状是牛皮癣、硬皮病、局部(盘状)狼疮、接触性皮炎、特应性皮炎、过敏性皮炎、放射性皮炎、寻常痤疮或舍格伦-拉松综合征和其它鱼鳞病。在一个范例中，皮肤疾病、病症或病状是接触性皮炎、特应性皮炎、过敏性皮炎、放射性皮炎或舍格伦-拉松综合征和其它鱼鳞病。在第二类别中，美容适应症是日光性弹性组织变性/皱纹、肤色紧致、浮肿、湿疹、烟雾或刺激物诱导的皮肤变化、皮肤切口或与烧伤和/或伤口相关的皮肤病状。
在一些实施例中，本发明涉及治疗、预防其中发病机制涉及醛毒性的与起疱剂的毒性作用或碱剂烧伤相关的病状和/或降低所述病状的风险，其包括向有需要的受试者施用本文所述的化合物。
起疱剂包含但不限于硫芥、氮芥和光气肟。起疱剂的毒性或伤害作用包含皮肤、眼睛和/或粘膜的疼痛、刺激和/或撕裂以及结膜炎和/或眼睛的角膜损伤。硫芥是化合物双(2-氯乙基)硫化物。氮芥包含化合物双(2-氯乙基)乙胺、双(2-氯乙基)甲胺和三(2-氯乙基)胺。硫芥或其类似物可以引起氧化应激增加，尤其是HNE水平，并且通过耗竭抗氧化防御系统从而增加脂质过氧化，可能诱导氧化应激反应，并且因此增加醛水平(贾法里(Jafari)等人(2010)；帕等人(2009))。如水飞蓟宾(silibinin)等抗氧化剂当局部施加时可减轻因暴露于硫芥或其类似物而引起的皮肤损伤，并且抗氧化酶活性的增加可能是对由硫芥产生的反应性氧物质的补偿性反应(贾法里等人(2010)；特瓦里-辛格(Tewari-Singh)等人(2012))。进一步地，用于减少自由基物质的干预是暴露后光气诱导的肺损伤的有效治疗方法(修托等人(2004))。因此，如本文所述的化合物等减少或消除醛的化合物可以用于治疗、预防与如硫芥、氮芥和光气肟等起疱剂的毒性作用相关的病状和/或降低所述病状的风险。
碱剂包含但不限于石灰、碱液、氨和排水管清洁剂。如本文所述的化合物等减少或消除醛的化合物可以用于治疗、预防与碱剂烧伤相关的病状和/或降低所述病状的风险。
在一些实施例中，本发明涉及治疗、预防其中发病机制涉及醛毒性的自身免疫、免疫介导的、炎性、心血管或神经系统疾病、病症或病状或代谢综合征或糖尿病和/或降低其风险，其包括向有需要的受试者施用本文所述的化合物。自身免疫或免疫介导的疾病、病症或病状包含但不限于狼疮、硬皮病、哮喘、慢性阻塞性肺病(COPD)和类风湿性关节炎。炎性疾病、病症或病状包含但不限于类风湿性关节炎、炎性肠病(例如，克罗恩病(Crohn'sdisease)和溃疡性结肠炎)、败血症和纤维化(例如，肾、肝、肺和心脏纤维化)。心血管疾病、病症或病状包含但不限于动脉粥样硬化和缺血性再灌注损伤。神经系统疾病、病症或病状包含但不限于帕金森病、阿尔茨海默病、琥珀酸半醛脱氢酶缺乏症、多发性硬化症、肌萎缩性脊髓侧索硬化症和舍格伦-拉松综合征的神经系统方面(认知延迟和痉挛)。
本发明还涉及本文所述的化合物在制造药物中的用途，所述药物用于治疗、预防其中发病机制涉及醛毒性的疾病、病症或病状和/或降低所述疾病、病症或病状的风险。更具体地，本发明的这个方面涉及本文所述的化合物在制造药物中的用途，所述药物用于治疗、预防以下疾病和/或降低其风险：(1)眼部疾病、病症或病状，包含但不限于角膜疾病(例如，干眼综合征、白内障、圆锥角膜、大疱性和其它角膜病变以及Fuch's内皮营养不良)、其它眼部病症或病状(例如，过敏性结膜炎、眼瘢痕性类天疱疮、与PRK愈合和其它角膜愈合相关的病状，以及与眼泪脂质降解或泪腺功能障碍相关的病状)和与由炎症引起的高醛水平相关的其它眼部病状(例如，葡萄膜炎、巩膜炎、眼部史蒂文斯-约翰逊综合征(StevensJohnson Syndrome)和眼部酒渣鼻(有或没有睑板腺功能障碍))；(2)皮肤病症或病状或美容适应症。例如，所述疾病、病症或病状包含(但不限于)牛皮癣、局部(盘状)狼疮、接触性皮炎、特应性皮炎、过敏性皮炎、放射性皮炎、寻常痤疮、舍格伦-拉松综合征和其它鱼鳞病、日光性弹性组织变性/皱纹、肤色紧致、浮肿、湿疹、烟雾或刺激物诱导的皮肤变化、皮肤切口以及与烧伤和伤口相关的皮肤病状；(3)与起疱剂的毒性作用或碱剂烧伤相关的病状；或(4)自身免疫、免疫介导的、炎性、心血管或神经系统疾病(例如，狼疮、硬皮病、哮喘、慢性阻塞性肺病(COPD)、类风湿性关节炎、炎性肠病、败血症、动脉粥样硬化、局部缺血再灌注性损伤、帕金森病、阿兹海默病、多发性硬化症、肌萎缩性脊髓侧索硬化症、糖尿病、代谢综合征以及纤维化疾病)。
本发明还涉及本文所述的化合物在治疗、预防其中发病机制涉及醛毒性的疾病、病症或病状和/或降低所述疾病、病症或病状的风险中的用途。更具体地，本发明的这个方面涉及本文所述的化合物在治疗、预防以下疾病和/或降低其风险中的用途：(1)眼部疾病、病症或病状，包含但不限于角膜疾病(例如，干眼综合征、白内障、圆锥角膜、大疱性和其它角膜病变以及Fuch's内皮营养不良)、其它眼部病症或病状(例如，过敏性结膜炎、眼瘢痕性类天疱疮、与PRK愈合和其它角膜愈合相关的病状，以及与眼泪脂质降解或泪腺功能障碍相关的病状)和与由炎症引起的高醛水平相关的其它眼部病状(例如，葡萄膜炎、巩膜炎、眼部史蒂文斯-约翰逊综合征和眼部酒渣鼻(有或没有睑板腺功能障碍))；(2)皮肤病症或病状或美容适应症。例如，所述疾病、病症或病状包含(但不限于)牛皮癣、局部(盘状)狼疮、接触性皮炎、特应性皮炎、过敏性皮炎、放射性皮炎、寻常痤疮、舍格伦-拉松综合征和其它鱼鳞病、日光性弹性组织变性/皱纹、肤色紧致、浮肿、湿疹、烟雾或刺激物诱导的皮肤变化、皮肤切口以及与烧伤和伤口相关的皮肤病状；(3)与起疱剂的毒性作用或碱剂烧伤相关的病状；或(4)自身免疫、免疫介导的、炎性、心血管或神经系统疾病(例如，狼疮、硬皮病、哮喘、慢性阻塞性肺病(COPD)、类风湿性关节炎、炎性肠病、败血症、动脉粥样硬化、局部缺血再灌注性损伤、帕金森病、阿兹海默病、多发性硬化症、肌萎缩性脊髓侧索硬化症、糖尿病、代谢综合征以及纤维化疾病)。
在一些实施例中，所述疾病、病症或病状是病毒感染。
在一些实施例中，病毒感染是由以下引起的：冠状病毒、甲型肝炎病毒、乙型肝炎病毒、登革病毒(dengue virus)、黄热病毒、寨卡病毒(Zika virus)、流感病毒、呼吸道合胞病毒(RSV)、诺如病毒、疱疹病毒、人免疫缺陷病毒(HIV)、埃博拉病毒(Ebola virus)、人嗜T淋巴细胞病毒(HTLV)-1和HTLV-2、爱泼斯坦-巴尔病毒(Epstein-Barr virus)、拉沙病毒(Lassa virus)或克里米亚-刚果出血热病毒(Crimean-Congo hemorrhagic fevervirus)。
在一些实施例中，病毒感染是由冠状病毒引起的。在一些实施例中，冠状病毒是α、β、γ或δ冠状病毒。在一些实施例中，冠状病毒是与严重呼吸道症状如SARS相关的冠状病毒。
在一些实施例中，病毒感染是由冠状病毒引起的，其中冠状病毒是229E(α冠状病毒)、NL63(a冠状病毒)、OC43(β冠状病毒)、HKU1(β冠状病毒)、MERS-CoV(引起中东呼吸综合征(Middle East Respiratory Syndrome)或MERS的β冠状病毒)、SARS-CoV(引起严重急性呼吸系统综合征或SARS的β冠状病毒)或SARS-CoV-2(冠状病毒病2019或COVID-19)。
在一些实施例中，病毒感染是由SARS-CoV-2引起的。
在一些实施例中，病毒感染是由流感病毒引起的。
在一些实施例中，病毒感染是由流感病毒引起的，其中病毒感染选自甲型流感和乙型流感。在一些实施例中，流感病毒是B/山形县(Yamagata)或B/维多利亚(Victoria)。
在一些实施例中，病毒感染是由选自H5N1、H1N1和H3N2的流感病毒引起的。
在一些实施例中，病毒感染是由寨卡病毒引起的。
在一些实施例中，向患者施用第二治疗剂，其中第二治疗剂选自抗病毒药剂、抗生素和NSAID。
在一些实施例中，第二治疗剂是抗病毒药剂，其中抗病毒药剂适用于治疗病毒感染。
在一些实施例中，第二治疗剂选自氯喹(chloroquine)、瑞德西韦(remdesivir)、羟氯喹(hydroxychloroquine)、干扰素、利巴韦林(ribavirin)、乌米芬诺韦(umifenovir)、替考拉宁(teicoplanin)、洛匹那韦(lopinavir)、利托那韦(ritonavir)、硝唑尼特(nitazoxanide)、卡莫司他(camostat)、法匹拉韦(favipiravir)、托珠单抗(tocilizumab)和被动抗体疗法。
在一些实施例中，本发明提供了一种治疗、预防选自特应性皮炎、特应性湿疹和牛皮癣的皮肤疾病、病症或病状、或选自糖尿病性黄斑水肿和斯特格氏病的眼部疾病、病症或病状和/或降低所述皮肤疾病、病症或病状、或所述眼部疾病、病症或病状的风险的方法，所述方法包括向有需要的患者施用包括所公开的化合物的所公开的药物组合物。
在一些实施例中，本公开提供了本文所述的药物组合物在制备药物中的用途，所述药物用于治疗、预防选自特应性皮炎、特应性湿疹和牛皮癣的皮肤疾病、病症或病状、或选自糖尿病性黄斑水肿和斯特格氏病的眼部疾病、病症或病状和/或降低所述皮肤疾病、病症或病状、或所述眼部疾病、病症或病状的风险。
在一些实施例中，本公开的方法涉及特应性皮炎的治疗。在一些实施例中，治疗特应性皮炎或降低特应性皮炎的风险的方法包括向有需要的患者施用有效量的本文所公开的化合物。一般来说，特应性皮炎的特征在于皮肤的炎性病状，表现为红斑、瘙痒、脱屑、苔藓样硬化和丘疱疹。特应性皮炎的发病机制是多因素的并且涉及复杂的免疫级联反应，包含表皮屏障破坏、IgE失调、皮肤细胞介导的免疫反应缺陷和遗传因素。
在一些实施例中，所治疗的患者具有特应性病史(特应性疾病)。一般来说，特应性是指特应性湿疹、哮喘和过敏的个人或家族史。
在一些实施例中，所治疗的特应性皮炎是复发性特应性皮炎。复发性特应性皮炎是疾病、病症或病状缓解后特应性皮炎的突发、恶化或复发。
在一些实施例中，所治疗的患者被鉴定为具有丝聚合蛋白原(FLG)突变功能丧失。无活性的前体丝聚合蛋白原蛋白是一种大的、复杂的、高度磷酸化的多肽，是表皮颗粒细胞层中可见的角膜透明蛋白F颗粒的主要成分。在特应性皮炎个体中已经鉴定出FLG基因的各种突变，并且所述各种突变是特应性皮炎的风险因素(参见例如，奥里根(O'Regan)等人,过敏和临床免疫学期刊(J Allergy Clinical Immunol.),2009；124(3)增刊2:R2-R6)。
在一些实施例中，患者具有丝聚合蛋白原(FLG)突变功能丧失，导致FLG蛋白表达减少。
在一些实施例中，所治疗的特应性皮炎为轻度至中度特应性皮炎。
在一些实施例中，所治疗的特应性皮炎为中度至重度特应性皮炎。
在一些实施例中，所治疗的特应性皮炎处于急性期。在一些实施例中，急性特应性皮炎表现出水疱状、渗出性、结痂性皮疹。
在一些实施例中，所治疗的特应性皮炎处于亚急性期。在一些实施例中，亚急性特应性皮炎表现出干燥、鳞状、红斑丘疹和斑块。
在一些实施例中，所治疗的特应性皮炎处于慢性期。在一些实施例中，慢性特应性皮炎表现出反复抓挠引起的苔藓样硬化。
在一些实施例中，本公开的方法涉及牛皮癣的治疗。在一些实施例中，治疗牛皮癣或降低牛皮癣的风险的方法包括向有需要的患者施用有效量的本文所公开的化合物。一般来说，牛皮癣是一种慢性免疫介导的疾病，其特征在于皮肤上出现凸起的红色鳞状斑块。这些病状的部分原因是皮肤细胞生长周期的加速。
在一些实施例中，所治疗的牛皮癣是斑块型牛皮癣。斑块型牛皮癣通常表现为凸起的、发炎的、红色病灶，被银白色鳞片覆盖，最常位于肘部、膝盖、头皮和下背部。
在一些实施例中，所治疗的牛皮癣是滴状牛皮癣。滴状牛皮癣通常始于儿童期或青年期。它表现为皮肤上的小而红色的单独的斑点，其中所述斑点通常不像斑块型牛皮癣的病灶那样厚或有硬皮的。
在一些实施例中，所治疗的牛皮癣是反转型牛皮癣。反转型牛皮癣表现为红色病灶，通常没有斑块型牛皮癣中出现的鳞屑。病灶可以是光滑和有光泽的，并且可以发生在腋窝、腹股沟、乳房和皮肤褶皱处。
在一些实施例中，所治疗的牛皮癣是脓疱性牛皮癣。脓疱性牛皮癣表现为白色脓疱或非感染性脓泡，周围皮肤呈红色。它会影响身体的如手和脚等某些部位或身体的大部分。
在一些实施例中，所治疗的牛皮癣是红皮病性牛皮癣。红皮病性牛皮癣是炎性的，并且表现为剥落或皮肤剥落，伴有严重的瘙痒和疼痛。水肿也可能存在。
在一些实施例中，所治疗的牛皮癣是轻度牛皮癣。轻度形式影响皮肤总表面的约10％或更少。
在一些实施例中，所治疗的牛皮癣是中度至重度牛皮癣。中度至重度形式影响皮肤总表面的>10％或以上，并且可能需要口服或全身施用治疗剂。
在一些实施例中，所治疗的牛皮癣是早发性牛皮癣(I型牛皮癣)。
在一些实施例中，所治疗的牛皮癣是迟发性牛皮癣(II型牛皮癣)。
在一些实施例中，本公开的方法涉及糖尿病性黄斑水肿(DME)的治疗。在一些实施例中，治疗糖尿病性黄斑水肿(DME)或降低DME的风险的方法包括向有需要的患者施用有效量的本文所公开的化合物。一般来说，DME是糖尿病的并发症，并且有时被称为糖尿病性视网膜病变。糖尿病对视网膜小血管的损伤会导致流体泄漏到视网膜中，从而可导致包含黄斑在内的周围组织肿胀，从而导致视力丧失。
在一些实施例中，所治疗的患者被诊断为患有1型糖尿病。
在一些实施例中，所治疗的患者被诊断为患有2型糖尿病。
在一些实施例中，所治疗的DME是临床上显著的黄斑水肿(CSME)。临床上，CSME被定义为满足如下呈现的标准中的至少一个标准的DME：(a)在黄斑中心处或黄斑中心的500μm以内的视网膜增厚；(b)在与邻近视网膜的增厚有关的情况下，在黄斑中心处或黄斑中心的500μm以内的硬渗出物(不对视网膜增厚消失后剩余的残余硬渗出物进行计数)；和(c)视网膜增厚1视盘面积或更大的任何区域、其任何部分在黄斑中心的1视盘直径以内。
在一些实施例中，所治疗的DME是中心相关DME。在中心相关DME中，中心黄斑通常是视网膜最厚的部分并且是正常形态的倒置。
在一些实施例中，所治疗的DME是非中心相关DME。非中心DME缺乏黄斑中心的参与。
在一些实施例中，所治疗的DME是局灶型DME。局灶性水肿通常与一簇微动脉瘤有关，有时被不完整的硬渗出物环包围。它可能与黄斑增厚减少、视力提高和视网膜病变严重程度降低有关。
在一些实施例中，所治疗的DME是弥漫型DME。弥漫型黄斑水肿发生于视网膜中扩张的视网膜毛细血管，并涉及更大面积的视网膜增厚。
在一些实施例中，所治疗的DME伴有视网膜脱离或严重的不清玻璃体出血。
在一些实施例中，所治疗的患者已经接受了聚焦激光光凝疗法。
在一些实施例中，所治疗的患者已接受了格栅激光光凝疗法。
在一些实施例中，本公开的方法涉及斯特格氏病的治疗。在一些实施例中，治疗斯特格氏病或降低斯特格氏病的风险的方法包括向有需要的患者施用有效量的本文所公开的化合物。一般来说，斯特格氏病是一种遗传性黄斑营养不良，其特征在于双侧视力丧失，包含色觉障碍和中央暗点，伴有特征性黄斑萎缩和后极视网膜色素上皮(RPE)水平的黄白色斑点。斯特格氏病也可以被称为斯特格黄斑营养不良、青少年黄斑变性或眼底黄色斑点症。斯特格氏病的发作最常见于儿童期，下一个高峰是成年早期，最不常见于成年后期。较好的预后通常与发作较晚有关。
在一些实施例中，所治疗的斯特格氏病是儿童期发作的斯特格氏病。
在一些实施例中，所治疗的斯特格氏病是成人发作或迟发的斯特格氏病。
在一些实施例中，斯特格氏病的严重程度可以基于电生理评估进行分类(例如参见塔纳(Tanna)等人,英国眼科杂志(British Journal of Ophthalmology)2017；101:25-30)。
在一些实施例中，所治疗的斯特格氏病被分类在第1组中。第1组中的斯特格氏病表现出严重的图形视网膜电图(ERG)异常(黄斑功能障碍)和正常的全视野ERG。
在一些实施例中，所治疗的斯特格氏病被分类在第2组中。第2组中的斯特格氏病表现出第1组的特性，并且另外还具有锥体功能的普遍丧失。第2组中的患者具有中等可变的预后。
在一些实施例中，所治疗的斯特格氏病被分类在第3组中。第3组中的斯特格氏病表现出锥体和杆状功能的额外普遍丧失。第3组中的患者显示出最差的预后。
在一些实施例中，所治疗的患者被鉴定为具有视网膜特异性ATP结合盒转运蛋白(ABCA4)基因的突变，导致ABCA4功能降低或缺陷。ABCA4突变是遗传性斯特格氏病最常见的形式。
在一些实施例中，所治疗的患者被鉴定为具有ABCA4基因的突变，所述突变与儿童期发作的斯特格氏病有关。与儿童期发作的斯特格氏病相关的示范性突变尤其包含634C>T、768G>T、1317G>A、1531C>T、1557C>A、5308T>G、6088C>T或6449G>A。
在一些实施例中，所治疗的患者被鉴定为具有ABCA4基因的突变，所述突变与成人发作或迟发的斯特格氏病有关。与成人发作或迟发的斯特格氏病有关的示范性突变尤其包含769-784C>T、2486C>T、5603A>T或5882G>A。
如下文中进一步论述，本文所描述的化合物或其药学上可接受的盐可以全身性施用以治疗本文所描述的适应症。在一些实施例中，所述化合物或其药学上可接受的盐作为固体药物组合物的一部分口服施用。在一些实施例中，药物组合物是液体。在一些实施例中，药物组合物以液体形式经由鼻胃管施用。
在一些实施例中，对于糖尿病性黄斑水肿或斯特格氏病的眼部适应症，所述化合物或其药学上可接受的盐是玻璃体内施用的。
在一些实施例中，所述疾病、病症或病状是急性呼吸窘迫综合征(ARDS)。在一些实施例中，ARDS与病毒感染相关。在一些实施例中，病毒感染伴有病毒性败血症。
在一些实施例中，病毒感染伴有病毒性肺炎。
在一些实施例中，治疗ARDS的方法包括向患有由病毒感染引起或与病毒感染相关的ARDS的患者施用有效量的本文公开的药物组合物。
在一些实施例中，病毒感染是由以下引起的：冠状病毒、甲型肝炎病毒、乙型肝炎病毒、登革病毒、黄热病毒、寨卡病毒、流感病毒、诺如病毒、疱疹病毒、呼吸道合胞病毒(RSV)、人免疫缺陷病毒(HIV)、埃博拉病毒、人嗜T淋巴细胞病毒(HTLV)-1和HTLV-2、爱泼斯坦-巴尔病毒、拉沙病毒或克里米亚-刚果出血热病毒。
在一些实施例中，病毒感染是由冠状病毒引起的。在一些实施例中，病毒感染是由选自229E、NL63、OC43、HKU1、MERS-CoV、SARS-CoV和SARS-CoV-2的冠状病毒引起的。
在一些实施例中，病毒感染是由冠状病毒引起的。在一些实施例中，冠状病毒是α、β、γ或δ冠状病毒。在一些实施例中，冠状病毒是与严重呼吸道症状如SARS相关的冠状病毒。
在一些实施例中，病毒感染是由冠状病毒引起的，其中冠状病毒是229E(α冠状病毒)、NL63(a冠状病毒)、OC43(β冠状病毒)、HKU1(β冠状病毒)、MERS-CoV(引起中东呼吸综合征或MERS的β冠状病毒)、SARS-CoV(引起严重急性呼吸系统综合征或SARS的β冠状病毒)或SARS-CoV-2(冠状病毒病2019或COVID-19)。
在一些实施例中，病毒感染是由呼吸道合胞病毒(RSV)、流感病毒、冠状病毒或疱疹病毒引起的。
在一些实施例中，病毒感染是由冠状病毒引起的。
在一些实施例中，冠状病毒选自229E、NL63、OC43、HKU1、MERS-CoV、SARS-CoV和SARS-CoV-2。
在一些实施例中，病毒感染是由SARS-CoV-2引起的。
在一些实施例中，病毒感染是由流感病毒引起的。
在一些实施例中，流感病毒是甲型流感或乙型流感。
在一些实施例中，流感病毒是B/山形县或B/维多利亚。
在一些实施例中，流感病毒是H5N1、H1N1或H3N2。
在一些实施例中，ARDS与细菌感染相关。
在一些实施例中，细菌感染伴有细菌性败血症。
在一些实施例中，细菌感染伴有细菌性肺炎。
在一些实施例中，细菌感染是由肺炎链球菌(Streptococcus pneumoniae)、金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)、嗜肺军团菌(Legionella pneumophila)、耶氏肺孢子虫(Pneumocystis jirovecii)或流感嗜血杆菌(Haemophilus influenza)引起的。
在一些实施例中，ARDS与化学毒素或物理创伤引起的肺部急性损伤相关。
在一些实施例中，肺部急性损伤是由化学毒素引起的。
在一些实施例中，引起急性肺损伤的化学毒素是窒息剂、起疱剂或神经毒剂。
在一些实施例中，化学毒素是窒息剂，其中窒息剂是氯气、光气、碳酰氯、硫化氢或氨。
在一些实施例中，化学毒素是起疱剂，其中起疱剂是硫芥或氮芥。
在一些实施例中，化学毒素是神经毒剂，其中神经毒剂是塔崩(tabun)、沙林(sarin)、梭曼(soman)或VX。
在一些实施例中，ARDS与由生物毒素引起的肺部急性损伤相关。
在一些实施例中，生物毒素是蓖麻毒素(ricin)、肉毒杆菌(botulinum)毒素或葡萄球菌肠毒素B(staphylococcal enterotoxin B)。
在一些实施例中，患者正在通过机械通气进行治疗。
在一些实施例中，所述疾病、病症或病状是炎性病状。在一些实施例中，炎性病症是全身性的。在一些实施例中，炎性病症局限于特定组织或器官。在一些实施例中，用本公开的化合物治疗的疾病、病症或病状是非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、炎性肠病、克罗恩病、溃疡性结肠炎(UC)、牛皮癣、包含痉挛性结肠在内的IBS(肠易激综合征或痉挛性结肠)、强直性脊柱炎、骨质疏松症、类风湿性关节炎(RA)、牛皮癣关节炎、慢性阻塞性肺病(COPD)、动脉粥样硬化、肺动脉高压、吡哆醇依赖性癫痫、特应性皮炎、特应性湿疹、酒渣鼻、多发性硬化症(MS)、系统性红斑狼疮(SLE)、狼疮性肾炎、败血症、嗜酸性粒细胞性食管炎、慢性肾病(CKD)、纤维化肾病、慢性嗜酸性粒细胞性肺炎、外源性过敏性肺泡炎、先兆子痫、子宫内膜异位症、多囊卵巢综合征(PCOS)、女性生育能力降低、精子活力和能动性降低或环磷酰胺引起的出血性膀胱炎。
在一些实施例中，用本公开的化合物治疗的疾病、病症或病状是基于肺的慢性阻塞性肺病(COPD)、间质性肺病(ILD)、特发性肺纤维化(IPF)、囊性纤维化(CF)、由α-1抗胰蛋白酶缺乏引起的肺气肿或肺动脉高压(PAH)。
在一些实施例中，用本公开的化合物治疗的疾病、病症或病状是轻链沉积疾病、IgA肾病、终末期肾病、痛风、假痛风、糖尿病性肾病、糖尿病性神经病、创伤性脑损伤、噪声引起的听力损失、阿尔茨海默病、帕金森病、亨廷顿病(Huntington Disease)、肌萎缩性脊髓侧索硬化症、原发性胆汁性肝硬化、原发性硬化性胆管炎、子宫平滑肌瘤、结节病或慢性肾病。
在一些实施例中，用本公开的化合物治疗的疾病、病症或病状是眼部炎性病症。在一些实施例中，眼部炎性病症是糖尿病性黄斑水肿(DME)、特应性角结膜炎(AKC)、春季角结膜炎(VKC)、年龄相关性黄斑变性(AMD)、干眼病(DED)、过敏性结膜炎(AC)、伴有过敏性结膜炎的干眼病、非感染性前葡萄膜炎、后葡萄膜炎、全葡萄膜炎、术后眼部疼痛和炎症。
在一些实施例中，所述疾病、病症或病状是WO 2019/075136中描述的那些疾病、病症或病状之一，所述文献通过引用特此并入。
在一些实施例中，所述化合物或其药学上可接受的盐每天施用一次、两次、三次或四次。在一些实施例中，所述化合物或其药学上可接受的盐每天施用两次。
在一些实施例中，所述剂量的化合物或其药学上可接受的盐是全身施用的。
在一些实施例中，所述剂量的化合物或其药学上可接受的盐是口服施用的。
在一些实施例中，药物组合物是液体。在一些实施例中，药物组合物以液体形式经由鼻胃管施用。
在一些实施例中，所述方法进一步包括向患者施用有效量的适合于治疗ARDS的第二治疗剂。
在一些实施例中，第二治疗剂是选自类固醇、抗GM-CSF抗体和肺表面活性剂的抗炎剂。
慢性咳嗽、肺炎和肺败血症是临床上不同的呼吸道疾病、病症或病状。慢性咳嗽通常被定义为持续时间超过8周的咳嗽并且不包含伴有如由细菌或病毒感染引起的潜在发烧的咳嗽；慢性阻塞性肺病(COPD)和其它非哮喘性肺病；肺或食道癌；肺炎；间质性肺病；以及阻塞性睡眠呼吸暂停。肺炎是如细菌、病毒或真菌等病原体对肺的感染。其不同于急性呼吸窘迫综合征，所述呼吸窘迫综合征可能由与病原体引起的感染无关的肺部急性损伤引起。肺炎通常由临床病史、身体检查和/或实验室测试与根据胸部X射线(CXR)的临床诊断的组合来诊断，其可以区分肺炎与其它呼吸道感染。肺败血症还会影响肺部，但由于肺部的敏感性而可能由败血症引起，且因为败血症可能由病原体感染肺部而发展。
酒精诱导的肝炎、微小变化性疾病和局灶节段性肾小球硬化影响肝脏或肾脏而非肺。酒精诱导的肝炎归因于长期酒精滥用，且其特征在于对肝脏的损伤。限定特性包含高胆红素血和肝功能标志物天冬氨酸氨基转移酶(AST)和丙氨酸氨基转移酶(ALT)的含量。微小变化性疾病和局灶节段性肾小球硬化为影响肾脏的疾病、病症或病状。微小变化性疾病和局灶节段性肾小球硬化都在肾病综合征的更广泛病症内，且以蛋白尿为特征。微小变化性疾病可进展成局灶节段性肾小球硬化，其中后者涉及对呈局灶节段性模式的肾脏的损伤和疤痕。
在一些实施例中，本文所述的药物组合物用于治疗、预防选自慢性咳嗽、特应性哮喘、过敏性鼻炎、鼻窦炎、花粉热、肺炎和肺败血症的呼吸系统疾病、病症或病状、或选自酒精诱导的肝炎、微小变化性疾病和局灶节段性肾小球硬化的器官疾病、病症或病状和/或降低所述呼吸系统疾病、病症或病状、或所述器官疾病、病症或病状的风险。
如上所述，在一方面，本公开提供了一种治疗、预防选自慢性咳嗽、特应性哮喘、过敏性鼻炎、鼻窦炎、花粉热、肺炎和肺败血症的呼吸系统疾病、病症或病状、或选自酒精诱导的肝炎、微小变化性疾病和局灶节段性肾小球硬化的器官疾病、病症或病状和/或降低所述呼吸系统疾病、病症或病状、或所述器官疾病、病症或病状的风险的方法，所述方法包括施用有效量的本文所述的药物组合物。
在一些实施例中，特应性(或过敏性)哮喘由过敏原(如室内、室外或职业过敏原)触发，所述过敏原包含花粉、灰尘、动物(例如，猫皮屑或犬毛发)或尘螨。在一些实施例中，特应性哮喘患者还具有选自季节性过敏、湿疹和食物过敏的另一病状。
在一些实施例中，所述疾病、病症或病状是肺败血症。在一些实施例中，所述疾病、病症或病状是败血症或感染性休克。在一些实施例中，所述疾病、病症或病状是角膜炎。在一些实施例中，所述疾病、病症或病状是移植物对抗宿主疾病，如角膜或器官移植后的移植物对抗宿主疾病。在一些实施例中，所述疾病、病症或病状是关节炎、骨关节炎或类风湿性关节炎。在一些实施例中，所述疾病、病症或病状是多发性硬化症。在一些实施例中，所述疾病、病症或病状是肌萎缩性脊髓侧索硬化症。在一些实施例中，所述疾病、病症或病状是阿尔茨海默病。在一些实施例中，所述疾病、病症或病状是亨廷顿病。在一些实施例中，所述疾病、病症或病状是帕金森病。在一些实施例中，所述疾病、病症或病状是纤维化。
在一些实施例中，所述疾病、病症或病状是角膜炎。在一些实施例中，所述疾病、病症或病状是神经营养性角膜炎。在一些实施例中，所述疾病、病症或病状是巩膜炎。
在一些实施例中，本公开提供了本文所述的药物组合物在制造药物中的用途，所述药物用于治疗、预防选自慢性咳嗽、特应性哮喘、过敏性鼻炎、鼻窦炎、花粉热、肺炎和肺败血症的呼吸系统疾病、病症或病状、或选自酒精诱导的肝炎、微小变化性疾病和局灶节段性肾小球硬化的器官疾病、病症或病状和/或降低所述呼吸系统疾病、病症或病状、或所述器官疾病、病症或病状的风险。
在一些实施例中，本公开提供了一种治疗乙醇毒性的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用有效量的所公开的化合物。在一些实施例中，本公开提供了本文所述的所公开的化合物或药物组合物在制造用于治疗、预防乙醇毒性和/或降低乙醇毒性风险的药物中的用途。在一些实施例中，本公开提供了一种治疗宿醉的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用有效量的所公开的化合物。在一些实施例中，本公开提供了本文所述的所公开的化合物或药物组合物在制造用于治疗、预防宿醉和/或降低宿醉风险的药物中的用途。
在一些实施例中，本公开的方法涉及慢性咳嗽的治疗。在一些实施例中，治疗慢性咳嗽或降低慢性咳嗽风险的方法包括向有需要的患者施用有效量的本文公开的药物组合物。一般来说，慢性咳嗽的特征为咳嗽持续大于8周持续时间(参见例如欧文(Irwin)等人.,胸部(Chest),2018；153(1):196-209；莫里斯,A.H.(Morice,A.H.),欧洲呼吸杂志(European Respiratory J.),2004；24:481-492)。慢性咳嗽可能由不同的根本原因触发和/或由不同的根本原因引起，如哮喘、胃食道反流病(GERD)、非哮喘性嗜酸性粒细胞支气管炎(NAEB)和上气道咳嗽综合征，另外称为鼻后滴漏综合征。慢性咳嗽的鉴别诊断不包含伴有如由细菌或病毒感染引起的发烧的咳嗽；慢性阻塞性肺病(COPD)和其它非哮喘性肺病；肺或食道癌；肺炎；间质性肺病；以及阻塞性睡眠呼吸暂停(参见例如佩罗坦(Perotin)等人,治疗学和临床风险管理(Ther Clin Risk Manag),2018:14:1041-1051)。
在一些实施例中，用于治疗的慢性咳嗽与上气道咳嗽综合征相关。
在一些实施例中，用于治疗的慢性咳嗽与胃食道反流病或咽喉反流病相关。
在一些实施例中，用于治疗的慢性咳嗽与哮喘相关。
在一些实施例中，用于治疗的慢性咳嗽与非哮喘性嗜酸性粒细胞支气管炎相关。
在一些实施例中，所治疗的患者具有以下中的一或多者的病史：用血管紧张素转换酶(ACE)抑制剂治疗、吸烟、哮喘、暴露于环境呼吸道刺激物和支气管炎。
在一些实施例中，本公开的方法是针对肺炎的治疗。在一些实施例中，所述肺炎不与急性呼吸窘迫综合征(ARDS)相关或同时发生。
在一些实施例中，所治疗的患者患有肺炎，其中所述肺炎具有对嗜酸性粒细胞肺炎的鉴别诊断(亦即，所述肺炎不与嗜酸性粒细胞肺炎相关)。
在一些实施例中，所治疗的肺炎为社区获得性肺炎。
在一些实施例中，所治疗的肺炎为医院获得性肺炎。
在一些实施例中，所治疗的肺炎为细菌性肺炎或病毒性肺炎。
在一些实施例中，所治疗的患者被诊断为具有尤其由以下各项引起的细菌感染：肺炎链球菌(Streptococcus pneumoniae)、流感嗜血杆菌(Haemophilus influenzae)、金黄色葡萄球菌(S.aureus)、A群链球菌(Group A streptococci)、卡他莫拉菌(Moraxellacatarrhalis)、肺炎克雷伯菌(Klebsiella pneumoniae)、铜绿假单胞菌(Pseudomonasaeruginosa)、军团菌(Legionella spp)、肺炎支原体(Mycoplasma pneumoniae)、肺炎衣原体(Chlamydia pneumoniae)或鹦鹉热衣原体(C.psittaci)。
在一些实施例中，所治疗的患者被诊断具有由流感病毒(例如，A型流感或B型流感)、呼吸道合胞病毒(RSV)、副流感、间质肺炎病毒(metapneumovirus)、冠状病毒、鼻病毒(rhinovirus)、汉坦病毒(hantavirus)或腺病毒(adenovirus)引起的病毒感染。
在一些实施例中，所治疗的肺炎为大叶性肺炎(lobar pneumonia)。
在一些实施例中，所治疗的肺炎为上肺叶、中肺叶或下肺叶肺炎。
在一些实施例中，所治疗的肺炎为局灶性肺炎、肺泡性肺炎或间质性肺炎。
在一些实施例中，所治疗的肺炎为支气管肺炎。
在一些实施例中，本公开的方法涉及特应性哮喘的治疗。在一些实施例中，本公开的方法涉及过敏性鼻炎的治疗。
在一些实施例中，本公开的方法涉及治疗败血症或降低败血症的风险。在一些实施例中，本公开的方法涉及肺败血症或败血症诱导型肺损伤的治疗。一般来说，肺败血症或败血症诱导型肺损伤的特征在于由败血症引起的肺损伤。肺为最常受败血症影响的器官，主要是因为肺炎通常是脓毒性过程的起点，且播散性感染过程与其中将受影响的第一器官通常是肺部的全身性炎性反应(SIRS)相关。
在一些实施例中，所治疗的肺败血症或败血症诱导型肺损伤不具有急性呼吸窘迫综合征(ARDS)(即，不与其相关)。
在一些实施例中，本公开的方法涉及酒精中毒的治疗。在一些实施例中，本公开的方法涉及酒精诱导的肝炎的治疗。一般来说，酒精诱导的肝炎包含由长期酒精滥用引起的肝损伤和相关炎性病状。疾病的显著特征或标志物为高胆红素血。在一些实施例中，酒精诱导的肝炎与肝硬化的区别在于，前者看起来是可逆的，而后者是对肝脏的永久性损伤。
在一些实施例中，酒精诱导的肝炎没有肝硬化(即，不伴有肝硬化)。
在一些实施例中，确定针对酒精诱导的肝炎而治疗的患者具有与未罹患酒精诱导的肝炎的对照组的含量相比升高含量的天冬氨酸氨基转移酶(AST)和/或丙氨酸氨基转移酶(ALT)。
在一些实施例中，所述对照组(即，不具有酒精诱导的肝炎)中的AST含量为约8至48IU/L，并且所述对照组中的ALT含量为约7至55IU/L。
在一些实施例中，所治疗的患者的AST:ALT比率大于2:1。该比率是患有酒精性肝病的患者的特征。具有酒精滥用病史但不具有显著酒精性肝炎或肝脏硬化的患者通常具有低于1.0的AST/ALT比率。
在一些实施例中，本公开的方法涉及微小变化性疾病(有时称为脂性肾病或廖鲁病(nil disease))的治疗。在一些实施例中，治疗微小变化性疾病或降低微小变化性疾病的风险的方法包括向有需要的患者施用有效量的本文所公开的化合物。一般来说，微小变化性疾病为由肾小球中的组织病理性损伤引起的肾病，并且由引起水肿和血管内体积消耗的蛋白尿表征。微小变化性疾病为常见形式的肾病综合征。
在一些实施例中，所治疗的微小变化性疾病与肾病综合征相关。
在一些实施例中，所治疗的微小变化性疾病与蛋白尿同时发生，尤其是过度蛋白尿。
微小变化性疾病还可以进展至局灶节段性肾小球硬化。因此，在一些实施例中，本公开的方法涉及局灶节段性肾小球硬化(FGS)的治疗。在一些实施例中，治疗FGS或降低FGS的风险的方法包括向有需要的患者施用有效量的本文所公开的化合物。一般来说，FGS描述进行性肾病和过度蛋白尿和足状突细胞损伤中的常见损伤。肾脏的损伤和疤痕的特征在于呈节段性模式的局灶累及。FGS也是肾病综合征的常见起因。
在一些实施例中，所治疗的FSGS为原发性FSGS。
在一些实施例中，所治疗的FSGS为继发性FSGS。
在一些实施例中，所治疗的FSGS为家族性FSGS。常染色体显性FSGS与编码倒置形成蛋白2(Inverted Formin 2，INF2)、α-辅肌动蛋白-4基因ACTN4的基因；编码TRPC6阳离子通道蛋白的基因；以及编码FilGAP蛋白的基因ARHGAP24中的突变相关(参见例如，波拉克,M.R.(Pollak,M.R.),慢性肾脏病的新进展(Adv Chronic Kidney Dis.),2014,21(5):422-425)。FSGS的隐性形式与编码肾病蛋白(nephrin)的基因NPHS1以及编码磷脂酶Cε1的基因PLCE1中的突变相关(参见例如，波拉克,上文)。
在一些实施例中，所治疗的FSGS与肾病综合征相关。
在一些实施例中，所治疗的FSGS与肾衰竭和/或蛋白尿同时发生，尤其是过度蛋白尿。
在一些实施例中，针对FSGS而治疗的患者具有微小变化性疾病的先前病史。
在一些实施例中，本公开的包括本文所述的化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物被全身施用以治疗本文所述的适应症。在一些实施例中，药物组合物是口服施用的。
在一些实施例中，药物组合物是液体。在一些实施例中，药物组合物以液体形式经由鼻胃管施用。
技术人员将理解，本文列出的疾病、病症或病状可以涉及多于一种病理机制。例如，本文列出的疾病、病症或病状可以涉及免疫反应和炎性反应的失调。因此，疾病、病症或病状的上述分类不是绝对的，并且所述疾病、病症或病状可以被认为是免疫、炎性、心血管、神经系统和/或代谢疾病、病症或病状。
发现患有醛脱氢酶缺乏的个体具有高醛量和增加的帕金森病(美国国家科学院院刊(PNAS)110:636(2013))和阿尔茨海默病(生物化学与生物物理研究通讯(BioChemBiophys Res Commun.)273:192(2000))风险。在帕金森病中，醛特异性地干扰多巴胺生理学(自由基生物学与医学(Free Radic Biol Med)51:1302(2011)；医学的分子层面(MolAspects Med),24:293(2003)；脑研究(Brain Res),1145:150(2007))。另外，多发性硬化症、肌萎缩性脊髓侧索硬化症、如狼疮等自身免疫疾病、类风湿性关节炎、狼疮、牛皮癣、硬皮病和纤维化疾病中的醛水平升高，并且HNE和MDA的水平升高与动脉粥样硬化和糖尿病的进展有关(细胞和分子医学杂志(J.Cell.Mol.Med.),15:1339(2011)；关节炎与风湿病(Arthritis Rheum)62:2064(2010)；临床与实验免疫学(Clin Exp Immunol),101:233(1995)；国际风湿病杂志(Int J Rheum Dis),14:325(2011)；欧洲皮肤病学和性病学学会杂志(JEADV)26:833(2012)；临床风湿病学(Clin Rheumatol)25:320(2006)；肠道(Gut)54:987(2005)；美国肾脏病学会杂志(J Am Soc Nephrol)20:2119(2009))。MDA进一步与导致动脉粥样硬化的泡沫细胞形成增加有关(莱本古特(Leibundgut)等人,药理学新见(Current Opinion in Pharmacology)13:168(2013))。而且，醛相关毒性在如哮喘和慢性阻塞性肺病(COPD)等许多炎性肺病的发病机制中也起着重要作用(巴尔托利(Bartoli)等人,炎症介质(Mediators of Inflammation)2011,论文891752)。因此，如本文所述的化合物等减少或消除醛的化合物可以用于治疗、预防自身免疫、免疫介导的、炎性、心血管或神经系统疾病、病症或病状或代谢综合征或糖尿病和/或降低其风险。例如，本文所述的化合物防止神经元中醛介导的细胞死亡。进一步地，本文所述的化合物下调广谱的促炎细胞因子和/或上调抗炎细胞因子，这表明本文所述的化合物可用于治疗炎性疾病，如多发性硬化症和肌萎缩性脊髓侧索硬化症。
如以上所讨论的，公开的化合物可以施用于受试者以治疗或预防黄斑变性和其它形式的视网膜疾病，其病因学涉及A2E和/或脂褐质的积累。可以类似地治疗特征在于积累A2E的其它疾病、病症或病状。
在一个实施例中，将减少A2E形成的化合物施用于受试者。例如，所述化合物可以与PE竞争与反式RAL的反应，从而减少形成的A2E的量。在另一个实施例中，将防止A2E积聚的化合物施用于受试者。例如，所述化合物与PE竞争与反式RAL的反应如此成功，以致没有形成A2E。
待治疗的个体分为三组：(1)临床诊断为患有黄斑变性或其它形式的视网膜疾病的患者，其病因涉及基于如通过视觉检查和/或视网膜电图确定的视觉缺陷(包含但不限于暗适应、对比敏感度和敏锐度)和/或如通过眼底检查视网膜和RPE组织的脉络膜小疣积聚、组织萎缩和/或脂褐质荧光所指示的视网膜健康的A2E和/或脂褐质的积聚；(2)处于黄斑变性疾病症状前期，但基于任何或所有相同测量的异常结果被认为有风险的个体；和(3)处于症状前期，但基于黄斑变性疾病家族史和/或显示与所述疾病相关的一或多个等位基因或多态性的基因分型结果被认为有遗传风险的个体。所述组合物以每月、每周或每天一或多次局部或全身施用。可以选择剂量以避免对暗适应中的视觉表现的副作用，如果有的话。治疗持续至少一个月、三个月、六个月或十二个月或更多月数的时间段。可以以一个月、三个月、六个月或十二个月或更长时间的间隔对患者进行测试，以评估安全性和功效。如上所述，通过检查视觉性能和视网膜健康来测量功效。
在一个实施例中，受试者被诊断为患有黄斑变性的症状，并且然后施用所公开的化合物。在另一个实施例中，受试者可能被鉴定为处于罹患黄斑变性的风险中(风险因素包含吸烟史、年龄、女性性别和家族史)，并且然后施用所公开的化合物。在另一个实施例中，受试者的双眼可能患有干性AMD，并且然后施用所公开的化合物。在另一个实施例中，受试者的一只眼睛可能患有湿性AMD而另一只眼睛患有干性AMD，并且然后施用所公开的化合物。在又另一个实施例中，受试者可能被诊断为患有斯特格氏病，并且然后施用所公开的化合物。在另一个实施例中，受试者被诊断为具有其病因学涉及A2E和/或脂褐质的积累的其它形式的视网膜疾病的症状，并且然后施用所述化合物。在另一个实施例中，受试者可能被鉴定为处于罹患其病因学涉及A2E和/或脂褐质的积累的其它形式的视网膜疾病的风险中，并且然后施用所公开的化合物。在一些实施例中，预防性地施用化合物。在一些实施例中，受试者在视网膜损伤明显之前已被诊断为患有所述疾病。例如，发现受试者携带ABCA4基因突变并在任何眼科症候显现之前被诊断为有患斯特格氏病的风险，或者在受试者意识到对视力的任何影响之前发现受试者具有指示黄斑变性的早期黄斑变化。在一些实施例中，人类受试者可能知道他或她需要黄斑产生治疗或预防。
在一些实施例中，可以监测受试者的黄斑变性的程度。可以以多种方式监测受试者，如通过眼科检查、散瞳检查、眼底镜检查、视敏度测试和/或活组织检查。可以在不同时间执行监测。例如，可以在施用化合物后监测受试者。监测可以发生在例如第一次施用化合物之后的一天、一周、两周、一个月、两个月、六个月、一年、两年、五年或任何其它时间段。可以重复监测受试者。在一些实施例中，化合物的剂量可以响应于监测而改变。
在一些实施例中，所公开的方法可以与用于治疗或预防黄斑变性或其病因学涉及A2E和/或脂褐质积累的其它形式的视网膜疾病的其它方法如光动力疗法组合。例如，对于一或多种疾病或病症，患者可以用多于一种疗法进行治疗。例如，患者的一只眼睛可能患有干性AMD，所述干性AMD用本发明的化合物治疗，而另一只眼睛患有湿性AMD，所述湿性AMD用例如光动力疗法治疗。
在一些实施例中，可以长期施用用于治疗或预防黄斑变性或其病因学涉及A2E和/或脂褐质积累的其它形式的视网膜疾病的化合物。所述化合物可以每天一次、每天多于一次、每周两次、每周三次、每周、每两周、每月、每两个月、每半年、每年和/或每两年一次施用。
鞘氨醇-1磷酸酯，一种具有多种细胞功能的生物活性信号传导分子，被内质网酶鞘氨醇-1磷酸酯裂解酶不可逆地降解，从而产生反式2-十六烯醛和磷酸乙醇胺。已经证明，反式2-十六烯醛通过JNK依赖性途径引起多种细胞类型的细胞骨架重组、脱离和凋亡。参见生物化学与生物物理学研究通讯(Biochem Biophys Res Commun.)2012年7月20日；424(1):18-21。这些发现和相关α,β-不饱和醛的已知化学提高了反式2-十六烯醛与另外的细胞组分相互作用的可能性。已证明其很容易与脱氧鸟苷和DNA反应以产生非对映异构环状1,N(2)-脱氧鸟苷加合物3-(2-脱氧-β-d-赤型-戊呋喃糖基)-5,6,7,8-四氢-8R-羟基-6R-十三烷基嘧啶并[1,2-a]嘌呤-10(3H)酮和3-(2-脱氧-β-d-赤型-戊呋喃糖基)-5,6,7,8-四氢-8S-羟基-6S-十三烷基嘧啶并[1,2-a]嘌呤-10(3H)酮。这些发现表明，由鞘氨醇-1磷酸酯裂解酶内源性产生的反式2-十六烯醛直接与DNA反应，从而形成具有潜在的诱变后果的醛衍生的DNA加合物。
琥珀酸半醛脱氢酶缺乏症(SSADHD)，也称为4-羟基丁酸尿症或γ-羟基丁酸尿症，是GABA代谢最常见的常染色体隐性遗传病症(沃格尔(Vogel)等人2013)。其表现出儿童早期发育迟缓和张力减退的表型，以及青春期和成年期严重的表达性语言障碍和强迫症。半数患者发生癫痫，通常表现为全身强直阵挛发作，但有时会出现失神和肌阵挛发作(珀尔(Pearl)等人2014)。超过三分之二的患者在青春期和成年期表现出神经精神问题(即，ADHD、OCD和攻击性)，这可能会导致残疾。在代谢方面，存在主要的抑制性神经递质GABA和γ-羟基丁酸酯(GHB)(一种神经调节单羧酸)的积累(斯奈德(Snead)和吉布森(Gibson)2005)。另外，在患者和对应的鼠模型中都检测到了其它几种特定于此病症的中间体。氨己烯酸(VGB；γ-乙烯基GABA)是一种GABA转氨酶的不可逆抑制剂，是治疗SSADH缺乏症的合理选择，因为它将阻止GABA转化为GHB。结果喜忧参半，并且在所选患者中，治疗导致恶化(古德(Good)2011；佩洛克(Pellock)2011；埃斯卡莱拉(Escalera)等人2010；卡萨拉诺(Casarano)等人2011；马特恩(Matern)等人1996；阿尔-爱莎(Al-Essa)等人2000)。针对SSADHD的靶向疗法仍难以实现并且迄今为止干预仅为姑息性的。因此，在一些实施例中，本发明提供了一种治疗SSADHD的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用有效量的所公开的化合物或其药学上可接受的盐。在一些实施例中，所述方法改善SSADHD的症状，所述症状选自发育迟缓、张力减退、严重表达性语言障碍、强迫症、癫痫(例如，全身强直阵挛性癫痫发作、肌阵挛癫痫发作)或神经精神障碍(例如，ADHD、OCD和攻击性)。在一些实施例中，所述方法减少GHB和/或GABA的生物累积。
5.药学上可接受的组合物
根据本发明的方法，使用用于有效治疗或减轻上文提供的疾病、病症或病状的严重性的任何量和任何施用途径来施用所述化合物和组合物。需要的精确量将因受试者，根据受试者的物种、年龄和一般状况、感染的严重性、特定药剂、其施用方式等而有所不同。本发明的化合物优选地以剂量单位形式调配以便于施用和剂量均一性。本文所使用的表达“单位剂量形式”是指适合于待治疗患者的物理上离散的药剂单位。然而，应理解的是，本发明的化合物和组合物的总日用量将在合理的医学判断的范围内由主治医师决定。任何特定患者或生物体的具体有效剂量水平将取决于多种因素，包含所治疗的病症和病症的严重程度；所采用的特定化合物的活性；所采用的特定组合物；患者的年龄、体重、总体健康状况、性别和饮食；所采用的特定化合物的施用时间、施用途径和排泄率；治疗的持续时间；与所采用的特定化合物组合或同时使用的药物以及医学领域熟知的类似因素。
本发明的药学上可接受的组合物可以根据所治疗的感染的严重性通过口服、经直肠、肠胃外、脑池内、阴道内、腹膜内、局部(如通过粉末、软膏或滴剂)、经颊、以口腔喷雾或鼻用喷雾的形式等向人和其它动物施用。在某些实施例中，本发明的化合物以约0.01mg/kg到约50mg/kg，以及优选地约1mg/kg到约25mg/kg的受试者体重/天的剂量水平、一天一次或一天多次口服或肠胃外施用，以获得期望的治疗效果。
用于口服施用的液体剂型包含但不限于药学上可接受的乳剂、微乳剂、溶液、悬浮液、糖浆和酏剂。除了活性化合物以外，液体剂型还可以含有本领域中常用的惰性稀释剂，例如水或其它溶剂、增溶剂和乳化剂，如乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苯甲醇、苯甲酸苄酯、丙二醇、1,3-丁二醇、二甲基甲酰胺、油(具体地，棉籽油、花生油、玉米油、胚芽油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油)、甘油、四氢糠醇、聚乙二醇和山梨醇酐的脂肪酸酯和其混合物。除了惰性稀释剂，口服组合物还可以包含佐剂，如润湿剂、乳化剂和悬浮剂、甜味剂、调味剂和香剂。
可注射制剂，例如无菌可注射水性或油性悬浮液，可以使用合适的分散剂或润湿剂和悬浮剂根据已知技术进行调配。无菌可注射制剂还可以是肠胃外可接受的无毒稀释剂或溶剂中的无菌可注射溶液、悬浮液或乳液，例如像1,3-丁二醇中的溶液。可以采用的可接受的媒剂和溶剂有水、林格氏溶液、U.S.P.和等渗氯化钠溶液。另外，无菌的固定油常规被用作溶剂或悬浮介质。出于此目的，可以采用任何温和的固定油，包含合成的甘油单酯或甘油二酯。另外，使用如油酸等脂肪酸来制备可注射物。
可注射调配物可以例如通过滤过细菌截留过滤器，或通过掺入呈无菌固体组合物形式的灭菌剂来灭菌，这些无菌固体组合物可以在使用前溶解或分散于无菌水或其它无菌可注射媒剂中。
为了延长本发明的化合物的效果，通常期望减缓来自皮下或肌内注射的化合物的吸收。这可以通过使用水溶性差的晶体或非晶形材料的液体悬浮液来实现。由此，化合物的吸收速率取决于其溶解速率，所述溶解速率进而可以取决于晶体大小和晶型。可替代地，通过将化合物溶解或悬浮在油性媒剂中来实现肠胃外施用的化合物形式的延迟吸收。通过在可生物降解的聚合物如聚丙交酯-聚乙交酯中形成化合物的微囊基质来制备可注射储库型(depot)形式。根据化合物与聚合物的比率以及所采用的特定聚合物的性质，可以对化合物释放速率进行控制。其它可生物降解的聚合物的实例包含聚(原酸酯)和聚(酸酐)。储库型可注射调配物还通过将化合物截留在与人体组织相容的脂质体或微乳液中来制备。
用于直肠或阴道施用的组合物优选地是栓剂，所述栓剂可以通过将本发明的化合物与合适的非刺激性赋形剂或载剂(如可可脂、聚乙二醇或栓剂蜡)混合来制备，所述赋形剂或载剂在室温下是固体但在体温下是液体，并且因此在直肠或阴道腔中熔化并且释放活性化合物。
用于口服施用的固体剂型包含胶囊、片剂、丸剂、粉剂和颗粒剂。在此类固体剂型中，活性化合物与以下混合：至少一种惰性的药学上可接受的赋形剂或载剂，如柠檬酸钠或磷酸二钙和/或a)填充剂或增充剂，如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇以及硅酸；b)粘合剂，例如，羧甲纤维素、海藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖以及阿拉伯胶；c)保湿剂，如甘油；d)崩解剂，如琼脂-琼脂、碳酸钙、马铃薯或木薯淀粉、海藻酸、某些硅酸盐以及碳酸钠；e)溶液阻滞剂，如石蜡；f)吸收促进剂，如季铵化合物；g)润湿剂，例如，鲸蜡醇和甘油单硬脂酸酯；h)吸附剂，如高岭土和膨润土；以及i)润滑剂，如滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、月桂基硫酸钠和其混合物。在胶囊、片剂和丸剂的情况下，剂型还可以包括缓冲剂。
类似类型的固体组合物也可以用作软填充明胶胶囊和硬填充明胶胶囊中的填充剂，所述明胶胶囊使用如乳糖(lactose或milk sugar)以及高分子量聚乙二醇等赋形剂。片剂、糖衣丸、胶囊、丸剂以及颗粒剂的固体剂型可以制备有包衣和外壳，如肠溶包衣和药物调配领域中所熟知的其它包衣。所述剂型可以任选地含有乳浊剂并且其组成还可以使得所述剂型仅或者优先在肠道的特定部分中任选地以延迟的方式释放活性成分。可以使用的包埋组合物的实例包含聚合物质和蜡。
活性化合物还可以与如上所述的一或多种赋形剂一起呈微包囊形式。片剂、糖衣丸、胶囊、丸剂和颗粒剂的固体剂型可以用包衣和外壳(如肠溶包衣、释放控制包衣和药物调配领域中所熟知的其它包衣)来制备。在此类固体剂型中，活性化合物可以与至少一种惰性稀释剂，如蔗糖、乳糖或淀粉混合。在正常的情况下，除了惰性稀释剂以外，此类剂型还可以包括另外的物质，例如压片润滑剂和其它压片助剂，如硬脂酸镁和微晶纤维素。在胶囊、片剂和丸剂的情况下，剂型还可以包括缓冲剂。所述剂型可以任选地含有乳浊剂并且其组成还可以使得所述剂型仅或者优先在肠道的特定部分中任选地以延迟的方式释放活性成分。可以使用的包埋组合物的实例包含聚合物质和蜡。
用于本发明的化合物的局部或经皮施用的剂型包含软膏、糊剂、霜剂、洗剂、凝胶、粉末、溶液、喷雾剂、吸入剂或贴剂。活性组分在无菌条件下与药学上可接受的载剂和任何所需要的防腐剂或可能需要的缓冲液混合。眼科调配物、滴耳剂和滴眼剂也被考虑处于本发明的范围内。另外，本发明考虑了透皮贴剂的用途，所述透皮贴剂具有使化合物以受控方式递送到身体的附加优点。此类剂型可以通过将化合物溶解或分散于适当介质中来制备。还可以使用吸收促进剂来增加所述化合物穿过皮肤的流量。速率可以通过提供速率控制膜或将化合物分散于聚合物基质或凝胶中来控制。
本发明的化合物也可以局部施用，如直接施用于眼睛，例如作为滴眼剂或眼用软膏。滴眼剂通常包括有效量的至少一种本发明化合物和能够安全应用于眼睛的载剂。例如，滴眼剂呈等渗溶液的形式，并且调节溶液的pH，使得对眼睛没有刺激。在许多情况下，上皮屏障会干扰分子渗透到眼睛中。因此，大多数目前使用的眼科药物补充有某种形式的渗透促进剂。这些渗透促进剂通过使最上层上皮细胞的紧密连接松弛而起作用(伯斯坦(Burstein),1985,英国眼科学会会刊(Trans Ophthalmol Soc U K)104(Pt 4):402-9；阿什顿(Ashton)等人,1991,药理学与实验治疗学杂志(J Pharmacol Exp Ther)259(2):719-24；格林等人,1971,美国眼科学杂志(Am J Ophthalmol)72(5):897-905)。最常用的渗透促进剂是苯扎氯铵(唐(Tang)等人,1994,药物科学杂志83(1):85-90；伯斯坦等人,1980,调查性眼科与视觉科学(Invest Ophthalmol Vis Sci)19(3):308-13)，其也用作防腐剂防止微生物污染。苯扎氯铵通常添加到0.01-0.05％的最终浓度。
局部施用可以呈以下形式：乳膏、悬浮液、乳液、软膏、滴剂、油剂、洗剂、贴片、胶带、吸入剂、喷雾剂，或控制释放局部调配物，包含凝胶、膜、贴片以及粘合剂。眼内施用可以采取结膜下、眼筋膜下胶囊、眼球后或玻璃体内注射、贮库注射或植入剂形式。通过这些途径施用的化合物可以呈溶液或悬浮液形式。通过贮库注射施用化合物可以含有药学上可接受的载剂或赋形剂；这些可以是天然的或合成的，并且可以是可生物降解的或不可生物降解的，并且以可控的方式促进药物释放。用于化合物的控释的植入物可以由天然或合成、可生物降解或不可生物降解的材料构成。载剂可接受之处在于其与组合物中的其它组分相容且对患者无害。载剂的一些实例包含(1)糖类，如乳糖、葡萄糖和蔗糖，(2)淀粉，如玉米淀粉和马铃薯淀粉，(3)纤维素以及(4)环糊精。适用的局部调配物在PCT公开WO 2011/072141中描述，所述公开的内容以引用的方式并入本文中。
用于局部施用于皮肤的调配物可以包含例如在药学上可接受的载剂中包括伯胺化合物的软膏、乳膏、凝胶以及糊剂。供局部使用的伯胺化合物的调配物包含油性或水溶性软膏基质制剂，如本领域的技术人员众所周知。例如，这些调配物可以包含植物油、动物脂肪以及例如从石油获得的半固体烃类。所用的特定组分可以包含白软膏、黄软膏、鲸蜡酯蜡、油酸、橄榄油、石蜡、矿脂、白矿脂、鲸蜡、甘油淀粉、白蜡、黄蜡、羊毛脂、无水羊毛脂以及单硬脂酸甘油酯。还可以使用各种水溶性软膏基质，包含二元醇醚和衍生物、聚乙二醇、聚乙二醇40硬脂酸酯以及聚山梨醇酯。
用于局部施用的调配物可以含有本申请中所使用的化合物，所述化合物的浓度在0.001-10％、0.05-10％、0.1-10％、0.2-10％、0.5-10％、1-10％、2-10％、3-10％、4-10％、5-10％或7-10％(重量/体积)的范围内，或在0.001-2.0％、0.001-1.5％或0.001-1.0％(重量/体积)的范围内，或在0.05-2.0％、0.05-1.5％或0.05-1.0％(重量/体积)的范围内，或在0.1-5.0％、0.1-2.0％、0.1-1.5％或0.1-1.0％(重量/体积)的范围内，或在0.5-5.0％、0.5-2.0％、0.5-1.5％或0.5-1.0％(重量/体积)的范围内，或在1-5.0％、1-2.0％或1-1.5％(重量/体积)的范围内。用于局部施用的调配物还可以含有本申请中所使用的化合物，所述化合物的浓度在0.001-2.5％、0.01-2.5％、0.05-2.0％、0.1-2.0％、0.2-2.0％、0.5-2.0％或1-2.0％(重量/重量)的范围内，或在0.001-2.0％、0.001-1.5％、0.001-1.0％或0.001-5％(重量/重量)的范围内。
在滴眼液调配物中，所述组合物可以含有浓度为0.01-20％、0.02-15％、0.04-10％、0.06-5％、0.08-1％或0.09-0.5％(重量/体积)的活性化合物，其中可以对或可以不对溶液进行pH和/或渗透调节。更具体地，滴眼液调配物可以含有浓度为0.09-0.5％(重量/体积)(如0.1％、0.25％或0.5％)的本文所述的化合物。
在一个范例中，药物组合物涵盖通过将治疗有效量的本文所述的化合物与寡聚或聚合载剂混合而制成的组合物，所述寡聚或聚合载剂如环糊精或化学改性的环糊精，包含三甲基-β-环糊精、2-羟乙基-β-环糊精、2-羟丙基-β-环糊精、3-羟丙基-β-环糊精以及β-环糊精磺基丁醚钠盐(或钾盐)。举例来说，寡聚或聚合载剂是β-环糊精磺基丁醚钠盐。所述组合物中的β-环糊精磺基丁醚钠盐的量可以在约0.01％至30％重量/体积的范围内。在一个说明中，β-环糊精磺基丁醚钠盐的浓度为5-25％重量/体积。在进一步的说明中，β-环糊精磺基丁醚钠盐的浓度为6-20％重量/体积。在一个范例中，β-环糊精磺基丁醚的浓度为6-12％重量/体积。进一步举例来说，β-环糊精磺基丁醚的浓度为9-10％重量/体积，包含9.5％重量/体积。本文所述的化合物在所述组合物中的量可以在0.01-20％、0.02-15％、0.04-10％、0.06-5％、0.08-1％或0.09-0.5％(重量/体积)的范围内。更具体地，所述组合物可以含有浓度为0.09-0.5％(重量/体积)(如0.1％)的本文所述的化合物。
本文所述的化合物可以口服施用，并且因此含有活性成分的药物组合物可以呈适合于口服使用的形式，例如作为片剂、糖锭剂、锭剂、水性或油性悬浮液、可分散粉剂或颗粒、乳剂、硬胶囊或软胶囊、或糖浆或酏剂。旨在用于口服使用的组合物可以根据本领域已知的用于制备药物组合物的任何方法制备，并且此类组合物可以含有选自由甜味剂、调味剂、着色剂和防腐剂组成的群组的一或多种试剂以提供药学上雅致且可口的制剂。
对于以片剂或胶囊(例如明胶胶囊)的形式口服施用，活性药物组分可以与口服、无毒的药上可接受的惰性载剂(如乙醇、甘油、水等)组合。此外，当期望或需要时，合适的结合剂、润滑剂、崩解剂和着色剂也可以掺入混合物中。适合的粘合剂包含淀粉、硅酸镁铝、淀粉糊剂、明胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和/或聚乙烯吡咯烷酮、天然糖(如葡萄糖或β-乳糖、玉米甜味剂)、天然和合成胶(如阿拉伯胶)、黄蓍胶或海藻酸钠、聚乙二醇、蜡等。用于这些剂型的润滑剂包含油酸钠、硬脂酸钠、硬脂酸镁、苯甲酸钠、乙酸钠、氯化钠、二氧化硅、滑石、硬脂酸、其镁盐或钙盐和/或聚乙二醇等。崩解剂包含但不限于淀粉、甲基纤维素、琼脂、膨润土、黄原胶淀粉、琼脂、海藻酸或其钠盐，或泡腾混合物、交联羧甲纤维素或其钠盐等。稀释剂包含例如乳糖、右旋糖、蔗糖、甘露糖醇、山梨糖醇、纤维素和/或甘氨酸。
片剂含有与适用于制备片剂的无毒的药学上可接受的赋形剂混合的活性成分。这些赋形剂可以是例如惰性稀释剂，如碳酸钙、碳酸钠、乳糖、磷酸钙或磷酸钠；粒化剂和崩解剂，例如玉米淀粉或海藻酸；粘合剂，例如淀粉、明胶或阿拉伯树胶；以及润滑剂，例如硬脂酸镁、硬脂酸或滑石。片剂可以是未包衣的，或者其可以通过已知技术来包衣以延迟在胃肠道中的崩解和吸收，并且由此在较长时间段内提供持久的作用。
对于通过吸入施用，化合物从含有适合的推进剂，例如气体(如二氧化碳)的加压容器或分配器或者从雾化器以气溶胶喷雾形式递送。
对于经粘膜或经皮施用，在调配物中使用适于要渗透的屏障的渗透剂。此类渗透剂通常是本领域中已知的并且包含例如就经粘膜施用而言洗涤剂、胆盐和梭链孢酸衍生物。透粘膜施用可以通过使用鼻喷雾剂或栓剂来实现。对于经皮施用，将活性化合物配制成软膏剂、油膏剂、凝胶剂或乳膏剂，如本领域通常已知的。
包括本文所述的化合物的肠胃外调配物可以制备成水性等张溶液或悬浮液，并且栓剂宜由脂肪乳液或悬浮液制备。调配物可以被灭菌和/或含有佐剂，如防腐剂、稳定剂、润湿剂或乳化剂、溶液促进剂、用于调节渗透压的盐和/或缓冲剂。另外，其还可以含有其它治疗剂。所述组合物根据常规方法制备，并且可以含有约0.1至75％、优选地约1至50％的本文所述的化合物。
在某些实施例中，本发明涉及如本文所述的组合物，所述组合物包括式I或VI的化合物或其药学上可接受的盐的前药。如本文所用，术语“前药”是指可通过代谢手段(例如通过水解)在体内转化为式I或VI的化合物或其药学上可接受的盐的化合物。各种形式的前药是本领域已知的，如在例如以下中所讨论的那些：班德格阿得(Bundgaard),(编者),前药设计(Design of Prodrugs),爱思唯尔出版公司(Elsevier)(1985)；威德(Widder)等人(编者),酶学方法(Methods in Enzymology),第4卷,学术出版社(Academic Press)(1985)；克龙斯加尔德-拉森(Krogsgaard-Larsen)等人,(编者)前药的设计和应用-药物设计和开发教科书(Design and Application of Prodrugs,Textbook of Drug Design andDevelopment),第5章,113-191(1991)；班德格阿得等人,药物递送评论杂志(Journal ofDrug Delivery Reviews),8:1-38(1992)；班德格阿得,药物科学杂志(J.ofPharmaceutical Sciences),77:285及其后(1988)；以及希古契(Higuchi)和斯特拉(Stella)(编者)作为新型药物递送系统的前药(Prodrugs as Novel Drug DeliverySystems),美国化学学会(American Chemical Society)(1975)，所述文献中的每一文献均通过引用整体特此并入。
为了可以更全面地理解在此描述的本发明，阐述了以下实例。应当理解，这些实例仅仅是出于说明性目的，并且不应被解释为以任何方式限制本发明。
范例
如在以下实例中描绘的，在某些示范性实施例中，化合物是根据以下通用程序制备的。应理解的是，尽管一般方法描绘了本发明的特定化合物的合成，但是以下一般方法和本领域普通技术人员已知的其它方法可以应用于如本文所描述的所有化合物和这些化合物中的每种化合物的子类和种类。
缩写
equiv或eq：摩尔当量
o/n：过夜
rt：室温
UV：紫外线
HPLC：高压液相色谱法
Rt：保留时间
LCMS或LC-MS：液相色谱法-质谱法
NMR：核磁共振
CC：柱色谱法
TLC：薄层色谱法
sat：饱和
aq：含水
Ac：乙酰基
ACN或MeCN：乙腈
DCM：二氯甲烷
DCE：二氯乙烷
DEA：二乙胺
DMF：二甲基甲酰胺
DMSO：二甲基亚砜
DIPEA：二异丙基乙胺
EA或EtOAc：乙酸乙酯
BINAP：(±)-2,2'-双(二苯基膦基)-1,1'-联二萘
TEA：三乙胺
THF：四氢呋喃
TBS：叔丁基二甲基甲硅烷基
KHMDS：六甲基二甲硅烷基叠氮钾
Tf：三氟甲磺酸盐
Ms：甲磺酰基
NBS：N-溴代琥珀酰亚胺
NMP：N-甲基吡咯烷酮
PE：石油醚
TFA：三氟乙酸
FA：甲酸
MMPP：单过氧邻苯二甲酸镁
HATU：1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶3-氧化物六氟磷酸盐
Cy：环己基
Tol：甲苯
PTSA：对甲苯磺酸
NMP：N-甲基-2-吡咯烷酮
TFA：1,1,1-三氟丙酮
实例1：噻吩核心化合物的合成
2-(3-氨基苯并[b]噻吩-2-基)-1,1,1-三氟丙-2-醇(I-1)的合成
3-氨基苯并[b]噻吩-2-甲酸甲酯3的合成：
在0-5℃下向2-氟苄腈1(30.0g，1.0eq)于DMF(165mL)中的溶液中添加巯基乙酸甲酯2(2.5eq)，然后添加t-BuOK(2.5eq)。15分钟后，将反应混合物缓慢温热至室温并搅拌4小时。在消耗起始材料后(通过TLC确定)，将反应混合物倒入碎冰中，并过滤沉淀的固体。将收集的固体干燥，以获得呈灰白色固体的3(37.0g，72％)。1H NMR(CD3OD,500MHz):δ7.91(d,1H),7.71(d,1H),7.46(t,1H),7.35(t,1H),3.84(s,3H)。
苯并[b]噻吩-3-胺4的合成：
向3(20.0g，1.0eq)于NMP(100mL)中的溶液中添加哌嗪(5.0eq)，并将反应混合物在180℃下搅拌6小时。在消耗起始材料后(通过TLC确定)，将反应混合物用冰冷的水稀释并用乙酸乙酯萃取。将有机层分离，经Na2SO4干燥，并在减压下蒸发，以获得呈浅棕色固体的4(13.0g，90％)。1H NMR(DMSO-d6,500MHz):δ7.83-7.79(m,2H),7.34-7.28(m,2H),6.16(s,1H),5.27(s,2H)。
I-1的合成：
在0-5℃和氮气下向4(5.0g，1eq)于THF(40mL)中的溶液中添加甲基溴化镁(3.0eq，2M溶液)。在搅拌30分钟后，在0-5℃下添加三氟丙酮(1.2eq)，并将反应温度缓慢升至室温。在消耗起始材料后(通过TLC确定)，将反应混合物用NH4Cl溶液淬灭并用乙酸乙酯萃取。将有机层分离，经Na2SO4干燥，并在减压下蒸发，以获得呈黄色固体的I-1(1.59g，18％)。1H NMR(DMSO-d6；500MHz):δ7.85-7.83(m,1H),7.77-7.75(m,1H),7.36-7.31(m,2H),7.13(s,1H),5.41(s,2H),1.74(s,3H)；质量：m/z 262.23(+ve)；HPLC纯度：98.85％。
2-(3-氨基-4-溴苯并[b]噻吩-2-基)-1,1,1-三氟丙-2-醇(I-2)的合成
I-2的合成：
使用针对I-1的合成所描述的程序，由2-氟-6-溴苄腈制备化合物I-2。获得呈浅黄色固体的I-2(3.0g，41％)。1H NMR(DMSO-d6,500MHz):δ7.86(d,1H),7.57(d,1H),7.36(s,1H),7.23(t,1H),5.51(s,2H),1.75(s,3H)；质量：m/z 340.07(-ve)；HPLC纯度：99.58％。
2-(3-氨基-6-(三氟甲基)苯并[b]噻吩-2-基)-1,1,1-三氟丙-2-醇(I-3)的合成
I-3的合成：
使用针对I-1的合成所描述的程序，由2-氟-4-(三氟甲基)苄腈制备化合物I-3。获得呈浅黄色固体的I-3(1.9g，42％)。1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δ8.28(s,1H),8.07(d,1H),7.65(dd,1H),7.26(s,1H),5.57(s,2H),1.77(s,3H)；质量：m/z 330.27(+ve)；HPLC纯度：98.06％。
2-(3-氨基苯并[b]噻吩-4-基)-1,1,1-三氟丙-2-醇(I-4)的合成
I-4的合成：
在-70℃和氮气下向3-氨基-4-溴[b]苯并噻吩(1g，1eq，使用针对I-1的合成中苯并[b]噻吩-3-胺的合成所描述的程序、使用2-氟-6-溴苄腈代替2-氟苄腈获得)于THF中的溶液中添加正丁基锂(3.0eq，1.6M于己烷中的溶液)。在搅拌30分钟后，在-70℃下添加三氟丙酮(1.2eq)，并将反应温度缓慢升至室温。在消耗起始材料后(通过TLC确定)，将反应混合物用NH4Cl溶液淬灭并用乙酸乙酯萃取。将有机层分离，经Na2SO4干燥，并在减压下蒸发，以获得呈浅黄色固体的粗I-4。通过F/C色谱法纯化粗材料以提供呈灰白色固体的I-4的纯样品(127mg，11％)。1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δ7.84(d,1H),7.54(dd～t,1H),7.32(d,1H),6.34(s,1H),5.58(s,2H),4.90(S,1H),1.51(s,3H)；质量：m/z 262(+ve)；HPLC纯度：98.06％。
2-(3-氨基苯并[b]噻吩-4-基)丙-2-醇(I-5)的合成
I-5的合成：
使用针对I-4的合成所描述的程序，使用丙酮代替TFA来制备化合物I-5。将I-5通过硅胶柱(1:5乙酸乙酯:己烷)纯化并获得为浅黄色固体(5.0mg，2.7)。1H NMR(DMSO-d6；500MHz):δ7.87(d,1H),7.52(d,1H),7.18(t,1H),6.45(s,1H),5.24(bs,2H)；质量：m/z206.06(-ve)。
2-(3-氨基-4-(三氟甲基)苯并[b]噻吩-2-基)-1,1,1-三氟丙-2-醇(I-14)的合成
3-氨基-4-(三氟甲基)苯并[b]噻吩-2-甲酸甲酯2的合成：
在0-5℃下向2-氟-6-(三氟甲基)苄腈1(2.0g，1.0eq)于DMF(10mL)中的搅拌溶液中添加巯基乙酸甲酯(2.5eq)，然后添加t-BuOK(1.5eq)。在15分钟后，将反应混合物缓慢温热至室温并搅拌6小时。在消耗起始材料后(通过TLC确定)，将反应物质倒入碎冰中，并在室温下搅拌1小时，将所获得的固体过滤并干燥，以获得呈红棕色薄片的2(0.75g，25％)。1HNMR(DMSO-d6,400MHz):δ7.90-7.85(m,2H),7.82-7.79(m,1H),4.26(s,2H),3.66(s,3H)。
4-(三氟甲基)苯并[b]噻吩-3-胺3的合成：
向2(0.7g，1.0eq)于NMP(3.5mL)中的搅拌溶液中添加哌嗪(0.66g，3eq)，并在180℃下搅拌反应物质6小时。在消耗起始材料后(通过TLC确定)，将反应物质冷却至室温，用冰冷的水稀释，并用乙酸乙酯萃取。将有机层分离，经Na2SO4干燥，并在减压下蒸发，以获得呈浅棕色固体的3(0.3g，54％)。1H NMR(DMSO-d6,500MHz):δ8.20(d,1H),7.76(d,1H),7.45(t,1H),6.78(s,1H),4.75(bs,2H)。
I-14的合成：
在0℃和氮气下向3(0.3g，1.0eq)于THF(10mL)中的搅拌溶液中添加甲基溴化镁(3.5eq，2M溶液)。在搅拌1小时后，添加三氟丙酮(1.5eq)，并在室温下将反应混合物搅拌4小时。在消耗起始材料后(通过TLC确定)，将反应混合物用饱和NH4Cl溶液在0℃下淬灭并用乙酸乙酯萃取。将有机层分离，经Na2SO4干燥并在减压下蒸发以得到粗化合物，将所述粗化合物通过柱色谱法、使用60-120硅胶并使用乙酸乙酯:己烷(15:85)洗脱来纯化；蒸馏出纯级分以获得呈灰白色固体的I-14(155mg，34％)。1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δ8.20-8.19(d,1H),7.81-7.80(d,1H),7.53-7.49(m,2H)5.04(bs,2H),1.79(s,3H)。
2-(3-氨基-7-(三氟甲基)苯并[b]噻吩-2-基)-1,1,1-三氟丙-2-醇(I-15)的合成
3-氨基-7-(三氟甲基)苯并[b]噻吩-2-甲酸甲酯2的合成：
在0-5℃下向2-氟-3-(三氟甲基)苄腈1(2.0g，1.0eq)于DMF(10mL)中的搅拌溶液中添加巯基乙酸甲酯(2.5eq)，然后添加t-BuOK(1.5eq)。15分钟后，将反应混合物缓慢温热至室温并搅拌6小时。在消耗起始材料后(通过TLC确定)，将反应物质倒入碎冰中，并在室温下搅拌1小时，将沉淀的固体过滤并干燥，以获得呈灰白色固体的2(2.6g，89％)。1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δ8.66(s,1H),8.10(d,1H),7.80(dd,1H),3.81(s,3H)。
7-(三氟甲基)苯并[b]噻吩-3-胺3的合成：
向2(2.6g，1.0eq)于NMP(13mL)中的搅拌溶液中添加哌嗪(2.5g，3eq)，并将反应物质在180℃下搅拌6小时。在消耗起始材料后(通过TLC)，将反应物质冷却至室温，用冰冷的水稀释并且然后用乙酸乙酯萃取。将有机层分离，经Na2SO4干燥，并在减压下蒸发，以获得呈浅棕色固体的3(1.7g，82％)。1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δ8.46(d,1H),7.94(d,1H),7.63(t,1H),7.31(s,1H),5.54(bs,2H)。
I-15的合成：
在0℃和氮气下向3(1.7g，1.0eq)于THF(20mL)中的搅拌溶液中添加甲基溴化镁(3.0eq，2M溶液)。在搅拌1小时后，添加三氟丙酮(1.25eq)，并在室温下将反应混合物搅拌4小时。在消耗起始材料后(通过TLC)，将反应混合物用NH4Cl溶液在0℃下淬灭并用乙酸乙酯萃取。将有机层分离，经Na2SO4干燥并在减压下蒸发以得到粗化合物，将所述粗化合物通过柱色谱法硅胶、使用乙酸乙酯:己烷(15:85)洗脱来纯化；蒸馏出纯级分以获得呈灰白色固体的I-15(250mg，10％)。1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δ8.17(d,1H),7.76(d,1H),7.56(t,1H),7.26(bs,1H),5.58(bs,2H),1.78(s,3H)。
2-(3-氨基-5-(三氟甲基)苯并[b]噻吩-2-基)-1,1,1-三氟丙-2-醇(I-16)的合成：
3-氨基-5-(三氟甲基)苯并[b]噻吩-2-甲酸甲酯2的合成：
在0-5℃下向2-氟-5-(三氟甲基)苄腈1(2.0g，1.0eq)于DMF(10mL)中的搅拌溶液中添加巯基乙酸甲酯(2.5eq)，然后添加t-BuOK(1.5eq)。15分钟后，将反应混合物缓慢温热至室温并搅拌5小时。在消耗起始材料后(通过TLC确定)，将反应物质倒入碎冰中，并在室温下搅拌1小时，将沉淀的固体过滤并干燥，以获得呈灰白色固体的2(2.3g，79％)。1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δ8.66(s,1H),8.19(d,1H),7.80(dd,1H)3.81(s,3H)。
5-(三氟甲基)苯并[b]噻吩-3-胺3的合成：
向2(2.3g，1.0eq)于NMP(11.5mL)中的搅拌溶液中添加哌嗪(2.15g，3eq)，并将反应物质在200℃下搅拌5小时。在消耗起始材料后(通过TLC)，将反应物质冷却至室温并用乙酸乙酯稀释。将有机层用冰冷的水洗涤，分离，经Na2SO4干燥并在减压下蒸发，以获得呈灰白色固体(低熔点固体)的3(1.2g，66％)。1H NMR(DMSO-d6,500MHz):δ8.30(t,1H),8.05(d,1H),7.60-7.57(m,1H),6.35(s,1H),5.54(bs,2H)。
I-16的合成：
在0℃和氮气下向3(0.5g，1.0eq)于THF(10mL)中的搅拌溶液中添加甲基溴化镁(3.0eq，2M溶液)。在搅拌1小时后，添加三氟丙酮(1.5eq)，并在室温下将反应混合物搅拌3小时。在消耗起始材料后(通过TLC)，将反应混合物用NH4Cl溶液在0℃下淬灭并用乙酸乙酯萃取。将有机层分离，经Na2SO4干燥并在减压下蒸发以得到粗化合物，将所述粗化合物通过用正己烷洗涤来纯化以获得呈灰白色固体的I-16(400mg，52.7％)。1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δ8.33(s,1H),8.03(d,1H),7.63-7.61(m,1H),5.63(bs,2H),1.77(s,3H)。
实例2：吲唑核心化合物的合成
2-(3-氨基-1H-吲唑-4-基)丙-2-醇(I-6)的合成
4-碘-1H-吲唑-3-胺2的合成：
在室温下向2-氟-6-碘苄腈1(3.0g，1.0eq)于叔丁醇(60mL)中的溶液中添加水合肼(2.0vol)。将反应混合物在105-110℃下搅拌5小时。在消耗起始材料后(通过TLC确定)，将反应混合物冷却至室温，倒入冰冷的水中，并用乙酸乙酯萃取。将有机层分离，经Na2SO4干燥，并在减压下蒸发，以获得呈灰白色固体的2(3.0g，96％)。1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δ11.77(s,1H),7.34(d,1H),7.28(d,1H),6.95-6.91(m,1H),5.03(s,2H)。
I-6的合成：
在-70℃和氮气气氛下向2(1.0g，1.0eq)于THF中的溶液中添加正丁基锂(5.0eq，1.6M溶液)。在搅拌30分钟后，在-70℃下添加丙酮(5.0eq)，并将反应温度缓慢升至室温。将反应混合物在室温下搅拌2小时。在消耗起始材料后(通过TLC确定)，将反应混合物用NH4Cl溶液淬灭并用乙酸乙酯萃取。将有机层分离，经Na2SO4干燥并在减压下蒸发以得到粗产物，将所述粗产物通过硅胶柱色谱法纯化，以获得呈棕褐色固体的I-6(15.0mg，1.5％)。1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δ11.48(s,1H),7.15-7.07(m,2H),6.78(d,1H),5.83(s,1H),5.68(s,2H),1.59(s,6H)；质量：m/z 192.01(+ve)；HPLC纯度：95.69％。
2-(3-氨基-1H-吲唑-4-基)-1,1,1-三氟丙-2-醇(I-9)的合成
I-9的合成：
使用针对I-6的合成所描述的程序，从以2-氟-6-溴苄腈代替2-氟-6-碘苄腈开始并在步骤2中使用TFA代替丙酮来制备化合物I-9。获得呈浅棕色固体的I-9(120mg，8％)。1HNMR(DMSO-d6,400MHz):δ11.81(s,1H),7.79(s,1H),7.31-7.29(m,1H),7.19(t,1H),6.94(d,1H),5.49(s,2H),1.79(s,3H)；质量：m/z 246.30(+ve)；HPLC纯度：95.15％。
实例3：二氢喹喔啉酮核心化合物的合成
(R)-3-(羟甲基)-7-甲氧基-3,4-二氢喹喔啉-2(1H)-酮(I-7)的合成
(R)-3-羟基-2-((4-甲氧基-2-硝基苯基)氨基)丙酸甲酯4的合成：
在室温下向1-氟-4-甲氧基-2-硝基苯1(5.0g，1.0eq)于DMSO(25.0mL)中的溶液中添加NaHCO3(6.0eq)，然后添加D-丝氨酸2(2.0eq)。将反应混合物在100-105℃下搅拌4小时。在消耗起始材料后(通过TLC确定)，将反应混合物冷却至室温，然后添加甲基碘(2.0eq)，并将反应混合物在室温下搅拌4小时。在消耗起始材料后(通过TLC确定)，将反应混合物倒入冰冷的水中，并用乙酸乙酯萃取。将有机层分离，经Na2SO4干燥并在减压下蒸发以得到粗产物，将所述粗产物通过硅胶柱色谱法[乙酸乙酯:己烷(2:8)]纯化，以获得呈浅黄色固体的4(7.5g，95％)。1H NMR(CDCl3,500MHz):δ8.41(bs,1H),7.67(d,1H),7.16-7.13(m,1H),6.87(d,1H),4.38-4.36(m,1H),4.07-4.04(m,2H),3.91(s,3H),3.80(s,3H),2.13(bs,1H)。
I-7的合成：
在氮气气氛下向4(7.5g，1.0eq)于甲醇(80mL)中的溶液中添加PTSA(0.1eq)和钯/碳(10％)。将反应混合物在氢气球压力下在室温下搅拌16小时。在消耗起始材料后(通过TLC确定)，通过硅藻土垫过滤反应混合物，并在减压下蒸发滤液，以得到粗产物，将所述粗产物通过硅胶柱色谱法[乙酸乙酯:己烷(3:7)]纯化，以获得呈浅黄色固体的I-7(0.9g，16％)。1H NMR(CD3OD,400MHz):δ6.70(d,1H),6.47-6.39(m,2H),3.83-3.72(m,3H),3.69(s,3H):质量：m/z 207.01(-ve)；HPLC纯度：95.81％。
3-(2-羟基丙-2-基)-3,4-二氢喹喔啉-2(1H)-酮(I-8)的合成
3,3-二甲基环氧乙烷-2-甲酸乙酯3的合成：
在氮气气氛下向氯乙酸乙酯1(10.0g，1.0eq)于乙醚(50.0mL)中的溶液中添加丙酮2(1.1eq)，并在-10℃和氮气气氛下将反应混合物搅拌10分钟。5分钟后，分两批添加NaOEt(0.8eq)，将反应温度保持在5℃以下。将反应混合物在-10℃下搅拌2小时，然后将反应混合物缓慢温热至室温。将反应混合物在室温下搅拌3小时。在消耗起始材料后(通过TLC确定)，将反应混合物用NH4Cl溶液淬灭并用乙醚萃取。将有机层分离，经Na2SO4干燥并在减压下蒸发以得到粗产物，将所述粗产物通过硅胶柱色谱法[乙酸乙酯:己烷(2:8)]纯化，以获得呈无色液体的3(8.0g，68％)。1H NMR(CDCl3,400MHz):δ4.25(t,2H),4.06(s,1H),1.42(s,3H),1.38(s,3H),1.29(t,3H)。
(I-8)的合成：
在室温下向3(26.0g，1.0eq)于乙醇(100mL)中的溶液中添加LiOH(0.3eq)，然后添加邻苯二胺(0.7eq)。将反应混合物加热至80℃并搅拌72小时。在消耗起始材料后(通过TLC确定)，在减压下蒸发乙醇并用水稀释。用乙酸乙酯萃取水层，将有机层分离，经Na2SO4干燥并在减压下蒸发。将获得的粗材料在乙酸乙酯:己烷(1:3)中研磨并过滤。将收集的固体干燥，以获得呈浅黄色固体的I-8(1.6g，4.3％)。1H NMR(CD3OD,400MHz):δ7.05-7.01(m,1H),6.97-6.92(m,3H),3.86(s,1H),1.30(s,3H),1.24(s,3H):质量：m/z 207.01(-ve)；HPLC纯度：99.52％。
(R)-3-(羟甲基)-3,4-二氢喹喔啉-2(1H)-酮(I-10)的合成
I-10的合成：
使用针对I-7的合成所描述的程序，从以1-氟-2-硝基苯代替1-氟-4-甲氧基-2-硝基苯开始来制备化合物I-10。将I-10通过硅胶柱色谱法[乙酸乙酯:己烷(3:7)]纯化并获得为浅黄色固体(1.6g，57％)。1H NMR(CDCl3,400MHz):δ8.26(bs,1H),6.93-6.89(m,1H),6.78-6.70(m,3H),4.13-4.04(m,3H),3.92-3.87(m,1H),2.67(bs,1H):质量：m/z 176.99(-ve)；HPLC纯度：98.55％。
(R)-3-(羟甲基)-7-(三氟甲基)-3,4-二氢喹喔啉-2(1H)-酮(I-11)的合成
I-11的合成：
使用针对I-7的合成所描述的程序，从以1-氟-2-硝基-4-(三氟甲基)苯代替1-氟-4-甲氧基-2-硝基苯开始来制备化合物I-11。将I-11通过硅胶柱色谱法[乙酸乙酯:己烷(3:7)]纯化并获得为浅黄色固体(1.5g，47％)。1H NMR(CD3OD,500MHz):δ7.07(m,1H),6.96(d,1H),6.77(d,1H),4.04-4.02(m,1H),3.83-3.75(m,2H):质量：m/z 245.08(-ve)；HPLC纯度：96.79％。
(S)-3-(羟甲基)-3,4-二氢喹喔啉-2(1H)-酮(I-12)的合成
I-12的合成：
使用针对I-7的合成所描述的程序，从以L-丝氨酸代替D-丝氨酸并以1-氟-2-硝基苯代替1-氟-4-甲氧基-2-硝基苯开始来制备化合物I-12。将I-12通过硅胶柱色谱法[乙酸乙酯:己烷(3:7)]纯化并获得为浅黄色固体(5.6g，50％)。1H NMR(CDCl3,400MHz):δ7.95(bs,1H),6.93-6.89(m,1H),6.78-6.70(m,3H),4.13-4.04(m,3H),3.92-3.87(m,1H),2.60-2.57(m,1H):质量：m/z 177.02(-ve)；HPLC纯度：98.10％。
(S)-3-(羟甲基)-7-(三氟甲基)-3,4-二氢喹喔啉-2(1H)-酮(I-13)的合成
I-13的合成：
使用针对I-7的合成所描述的程序，从以L-丝氨酸代替D-丝氨酸并以1-氟-2-硝基-4-(三氟甲基)苯代替1-氟-4-甲氧基-2-硝基苯开始来制备化合物I-13。将I-13通过硅胶柱色谱法[乙酸乙酯:己烷(3:7)]纯化并获得为浅黄色固体(5.5g，52％)。1H NMR(CD3OD,500MHz):δ7.07(m,1H),6.96(d,1H),6.77(d,1H),4.04-4.02(m,1H),3.83-3.75(m,2H):质量：m/z 245.06(-ve)；HPLC纯度：95.48％。
实例4：其它核心化合物的合成
2-(3-氨基苯并呋喃-2-基)-1,1,1-三氟丙-2-醇(I-20)的合成
1-(3-氨基苯并呋喃-2-基)乙酮2的合成：
在室温下在密封管中向2-羟基苄腈1(1.0g，1.0eq)于乙腈(16mL)中的搅拌溶液中添加碳酸钾(1.5eq)，然后添加氯丙酮(1.0eq)。将反应混合物在70℃下搅拌8小时。在消耗起始材料后(通过TLC)，将反应混合物冷却至室温并用水稀释。将形成的沉淀物过滤并在40℃下真空干燥，以得到棕色固体(0.8g，54％)。1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δ7.97(d,1H),7.54-7.48(m,2H),7.27-7.24(m,1H),6.92(s,2H),2.37(s,3H)；质量：176[+ve]
N-(2-乙酰基苯并呋喃-3-基)-2,2,2-三氟乙酰胺3的合成：
在室温下向2(0.3g，1.0eq)于THF(3mL)中的搅拌溶液中添加TEA(2eq)，然后添加DMAP(0.1eq)。搅拌反应混合物10分钟后，冷却至0℃，并在0℃下添加三氟乙酸酐(1.6eq)。将反应混合物在室温下搅拌30分钟。在消耗起始材料后(通过TLC)，用水稀释反应物质，过滤形成的沉淀物并在真空下干燥，以获得呈浅棕色蓬松固体的3(0.28g，61％)。质量：270[-ve]。
2,2,2-三氟-N-(2-(1,1,1-三氟-2-羟丙基-2-基)苯并呋喃-3-基)乙酰胺4的合成：
在20℃下向3(1.0g，1.0eq)于THF(3.0mL)中的搅拌溶液中添加TMSCF3(3.0eq)和CsF(2.0eq)。将反应混合物在室温下搅拌6小时。在消耗起始材料后(通过TLC)，将反应混合物冷却至0℃，用冷水淬灭，并用乙酸乙酯萃取。将有机层分离，经Na2SO4干燥，并在减压下蒸发，以得到呈浅棕色固体的4(0.34g，27％)。1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δ7.66(d,1H),7.46(m,1H),7.42(m,1H),7.33(m,1H),7.19(s,H),1.77(s,3H)；质量：340[+ve]。
I-20的合成：
在室温下在密封管中向4(0.3g，1.0eq)于MeOH(5.0mL)中的搅拌溶液中添加甲醇氨(3mL，7％溶液)。将反应混合物在60℃下搅拌6小时。在消耗起始材料后(通过TLC)，在减压下蒸发溶剂，以获得呈棕色固体的I-20(0.12mg，56％)。1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δ7.68(dd,1H),7.39(d,1H),7.24(m,1H),7.17(t,1H),6.99(s,1H),4.67(s,2H),1.72(s,3H)；LCMS：246[+ve]。
2-(5-氨基苯并呋喃-6-基)丙-2-醇(I-22)的合成：
4-溴-5-氟-2-硝基苯甲酸2的合成：
在室温下向4-溴-3-氟苯甲酸(5.0g，1.0eq)于H2SO4(33mL)中的搅拌溶液中添加硝酸(3eq)并搅拌2小时。在消耗起始材料后(通过TLC)，将反应物质倒入碎冰中，并在室温下搅拌30分钟，将获得的固体过滤并干燥，以获得呈白色固体的2(5.4g，90％)。1HNMR(DMSO-d6,400MHz):δ8.51(d,1H),7.90(d,1H)。
4-溴-5-氟-2-硝基苯甲酸甲酯3的合成：
在0℃下向2(5.4g，1.0eq)于甲醇(54mL)中的搅拌溶液中添加H2SO4(1mL，0.5eq)。将反应混合物加热至80℃持续16小时。在消耗起始材料后(通过TLC)，将反应物质冷却至室温，在减压下蒸发甲醇。将残留物溶解在乙酸乙酯中，并且用饱和碳酸氢钠溶液洗涤，然后用盐水溶液洗涤。将有机层分离，经Na2SO4干燥，并在减压下蒸发，以获得呈无色液体的3(4.5g，90％)。1H NMR(CDCl3,400MHz):δ8.20(d,1H),7.47(d,1H),3.94(s,3H)。
5-氟-2-硝基-4-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)苯甲酸甲酯4的合成：
将3(300mg，1.0eq)、碘化铜(0.05eq)和TEA(3eq)于THF(5mL)中的混合物用氮气脱气20分钟，然后在室温下添加Pd(PPh3)2Cl2(0.05eq)和三甲基甲硅烷基乙炔(2.2eq)。将反应物质搅拌6小时。在消耗起始材料后(通过TLC)，用乙酸乙酯稀释反应物质。将有机层用冰冷的水(3×20mL)洗涤，然后用盐水溶液洗涤。将乙酸乙酯层分离，经Na2SO4干燥并在减压下蒸发以获得粗化合物，将所述粗化合物通过柱色谱法、使用(乙酸乙酯:己烷，2:98)洗脱来纯化，蒸馏纯级分以得到呈粘稠糖浆的4(190mg，59％)。1HNMR(CDCl3,400MHz):δ8.03(d,1H),7.40(d,1H),3.93(s,3H),0.28(s,9H)。
5-硝基苯并呋喃-6-甲酸甲酯5的合成：
将4(190mg，1.0eq)和乙酸钠(4.0eq)于DMF(2mL)中的混合物加热至100℃并搅拌16小时。在消耗起始材料后(通过TLC)，在RT下将水添加反应混合物中，并用MTBE萃取。将有机层分离，经Na2SO4干燥并在减压下蒸发以获得粗化合物，将所述粗化合物通过柱色谱法、使用(乙酸乙酯:己烷，10:90)洗脱来纯化，蒸馏纯级分以得到呈灰白色固体的5(100mg，70％)。1H NMR(CDCl3,400MHz):δ8.20(s,1H),7.88-7.86(m,2H),6.95-6.94(m,1H),3.92(s,3H)。
5-氨基苯并呋喃-6-甲酸甲酯6的合成：
在室温和氮气气氛下向5(140mg，1.0eq)于甲醇(5mL)中的溶液中添加Pd/C(20mg，10mol％)。将反应在氢气气氛下在室温下搅拌12小时。在消耗起始材料后(通过TLC)，将反应混合物通过硅藻土垫过滤并用乙酸乙酯洗涤两次(20mL)。在减压下蒸发滤液以得到粗制物，将所述粗制物通过硅胶柱色谱法、使用(乙酸乙酯:己烷，5:95)洗脱来纯化，蒸馏纯级分以得到呈灰白色固体的6(50mg，58％)。1H NMR(CDCl3,400MHz):δ8.01(s,1H),7.63(d,1H),6.81(s,1H),6.58-6.57(m,1H),5.53(bs,2H),3.90(s,3H)。
I-22的合成：
在0℃和氮气气氛下经10分钟向6(150mg，1eq)于THF(10mL)中的溶液中添加甲基溴化镁(2M溶液，5eq)。将反应物质温热至室温并搅拌4小时。在消耗起始材料后(通过TLC)，将反应混合物用NH4Cl溶液淬灭并用乙酸乙酯萃取。将有机层分离，经Na2SO4干燥并在减压下蒸发以得到粗化合物，将所述粗化合物通过硅胶柱(乙酸乙酯:己烷，1:5)纯化，以获得呈粘稠糖浆的I-22(30mg，18％)。1H NMR(CDCl3,400MHz):δ7.74(d,1H),7.23(s,1H),6.78(s,1H),6.67-6.66(m,1H),5.25(bs,2H),1.55(s,6H)。
2-(5-氨基-2,3-二氢苯并呋喃-6-基)丙-2-醇(I-23)的合成：
5-氨基-2,3-二氢苯并呋喃-6-甲酸甲酯2的合成：
在室温和氮气气氛下向1(0.7g，1.0eq)于甲醇(10mL)中的溶液中添加Pd/C(70mg，10mol％)。将反应在氢气气氛下在室温下搅拌24小时。在消耗起始材料后(通过TLC)，将反应混合物通过硅藻土垫过滤并用乙酸乙酯洗涤两次(50mL)。在减压下蒸发滤液以得到粗制物，将所述粗制物通过硅胶柱色谱法、使用(乙酸乙酯:己烷，5:95)洗脱来纯化，蒸馏纯级分以得到呈灰白色固体的2(200mg，30％)。1H NMR(CDCl3,400MHz):δ7.22(s,1H),6.57(s,1H),5.44(bs,2H),4.48(t,2H),3.84(s,3H),3.16-3.11(m,2H)。
I-23的合成：
在0℃和氮气气氛下经10分钟向2(100mg，1eq)于THF(10mL)中的溶液中添加甲基溴化镁(2M溶液，7eq)。将反应物质温热至室温并搅拌4小时。在消耗起始材料后(通过TLC)，将反应混合物用NH4Cl溶液淬灭并用乙酸乙酯萃取。将有机层分离，经Na2SO4干燥并在减压下蒸发以得到粗化合物，将所述粗化合物通过硅胶柱(乙酸乙酯:己烷，1:5)纯化，以获得呈粘稠糖浆的I-23(20mg，20％)。1H NMR(CDCl3,400MHz):δ6.64(s,1H),6.59(s,1H),4.48(t,2H),3.13-3.09(m,2H),1.64(s,6H)。
2-(3-氨基-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)丙-2-醇(I-24)的合成：
2-溴-3-硝基-5-(三氟甲基)吡啶2的合成：
在0℃和氮气下向1(1.0g，1.0eq)于DMF(5mL)中的搅拌溶液中分批添加氧溴化磷(1.2eq)。将反应混合物加热至80℃，并在80℃下搅拌2小时。在消耗起始材料后(通过TLC)，用水稀释反应物质，将沉淀的固体过滤，用水洗涤并干燥，以获得呈浅棕色固体的2(0.6g，46％)。LCMS：273[+ve]。
2-溴-5-(三氟甲基)吡啶-3-胺3的合成：
向2(0.6g，1.0eq)于乙醇(12mL)、水(3mL)中的搅拌溶液中添加铁粉(10.0eq)、浓HCl(0.3mL)，并在80℃下搅拌反应物质2小时。在消耗起始材料后(通过TLC)，将反应混合物冷却至室温并通过硅藻土过滤。然后在减压下蒸发滤液以获得残留物。将所述残留物用水溶解并用乙酸乙酯萃取。将有机层分离，经Na2SO4干燥，并在减压下蒸发，以获得呈浅黄色固体的3(0.45g，84％)。LCMS：242[+ve]。
I-24的合成：
在-70℃和氮气下向3(2g，1.0eq)于THF(50mL)中的搅拌溶液中添加正丁基锂(5.0eq，1.6M溶液)。在搅拌30分钟后，在-50℃下添加丙酮(10.0eq)，并在室温下将反应混合物搅拌2小时。在消耗起始材料后(通过TLC)，将反应混合物用NH4Cl溶液淬灭并用乙酸乙酯萃取。将有机层分离，经Na2SO4干燥并在减压下蒸发以得到粗化合物，将所述粗化合物通过硅胶柱(乙酸乙酯:己烷1:5)纯化，以获得呈白色固体的I-24(160mg，8.8％)。1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δ7.98(s,1H),7.24(d,1H),6.00(bs,2H),5.62(s,1H),1.49(s,6H)。
2-(3-氨基-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-1,1,1-三氟丙-2-醇(I-25)的合成：
2-溴-3-硝基-5-(三氟甲基)吡啶2的合成：
在0℃和氮气下向1(1.0g，1.0eq)于DMF(5mL)中的搅拌溶液中分批添加氧溴化磷(1.2eq)。将反应混合物加热至80℃，并在80℃下搅拌2小时。在消耗起始材料后(通过TLC)，用水稀释反应物质，将沉淀的固体过滤，用水洗涤并干燥，以获得呈浅棕色固体的2(0.6g，46％)。LCMS：273[+ve]。
2-溴-5-(三氟甲基)吡啶-3-胺3的合成：
向2(0.6g，1.0eq)于乙醇(12mL)、水(3mL)中的搅拌溶液中添加铁粉(10.0eq)、浓HCl(0.3mL)，并在80℃下搅拌反应物质2小时。在消耗起始材料后(通过TLC)，将反应混合物冷却至室温并通过硅藻土过滤。然后在减压下蒸发滤液，向残留物中添加水并用乙酸乙酯萃取。将有机层分离，经Na2SO4干燥，并在减压下蒸发，以获得呈浅黄色固体的3(0.45g，84％)。LCMS：242[+ve]。
I-25的合成：
在-70℃和氮气下向3(1g，1.0eq)于THF(50mL)中的搅拌溶液中添加正丁基锂(5.0eq，1.6M溶液)。在-70℃搅拌30分钟后，在-70℃下添加三氟丙酮(10.0eq)，并在0℃下搅拌反应混合物2小时。在消耗起始材料后(通过TLC)，将反应混合物用NH4Cl溶液淬灭并用乙酸乙酯萃取。将有机层分离，经Na2SO4干燥并在减压下蒸发以得到粗化合物，将所述粗化合物通过硅胶柱(1:5乙酸乙酯:己烷)纯化，以获得呈浅黄色固体的I-25(12mg，1.1％)。1HNMR(CD3OD,400MHz):δ8.01(d,1H),7.27(d,1H),1.81(s,3H)。
2-(7-氨基-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烷-6-基)丙-2-醇(I-26)的合成：
1-(7-硝基-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烷-6-基)乙烯酮2的合成：
在10-15℃下向1-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烷-6-基)乙烯酮1(5g，1.0eq)于乙酸(35mL)中的溶液中添加发烟硝酸(15mL)。将反应混合物在室温下搅拌6小时。在消耗起始材料后(通过TLC)，将反应混合物冷却至0℃，倒入冰冷的水中，并用乙酸乙酯萃取。将有机层分离，经Na2SO4干燥，并在减压下蒸发，以获得呈黄色固体的2(2.8g，45％)。LCMS：224[+ve]。
1-(7-氨基-2,3-二氢苯并[b]1,4]二氧杂环己烷-6-基)乙烯酮(3)的合成：
在室温和氮气气氛下向2(1.8g，1.0eq)于乙酸乙酯(10mL)和甲醇(10mL)中的溶液中添加Pd/C(200mg，10mol％)。将反应在氢气气氛下在室温下搅拌12小时。在消耗起始材料后(通过TLC)，将反应混合物通过硅藻土垫过滤并用乙酸乙酯洗涤两次(50mL)。在减压下蒸发滤液以得到粗制物，将所述粗制物通过硅胶柱色谱法纯化，以获得呈浅黄色固体的3(1g，64％)。LCMS：194[+ve]。
I-26的合成：
在0℃和氮气气氛下经10分钟向3(1g，1eq)于THF(20mL)中的溶液中添加甲基溴化镁(2M溶液，5eq)。将反应物质温热至室温并搅拌3小时。在消耗起始材料后(通过TLC)，将反应混合物用NH4Cl溶液淬灭并用乙酸乙酯萃取。将有机层分离，经Na2SO4干燥并在减压下蒸发以得到粗化合物，将所述粗化合物通过硅胶柱(乙酸乙酯:己烷，1:5)纯化，以获得呈灰白色固体的I-26(120mg，15％)。1H NMR(CDCl3,400MHz):δ6.68(s,1H),6.20(s,1H),4.21-4.16(m,4H),1.62(s,6H)。
2-(2-氨基-4,5-二氟苯基)丙-2-醇(I-27)的合成：
/>
4,5-二氟-2-碘苯胺2的合成：
将3,4-二氟苯胺1(2.5g，1.0eq)、碳酸氢钠(3.15g，1.5eq)和碘(8.25g，1.3eq)于水(125mL)中的混合物在室温下搅拌30分钟。在消耗起始材料后(通过TLC)，用乙酸乙酯(100mL)稀释反应物质。将有机层分离并用饱和硫代硫酸钠溶液(3×50mL)洗涤。将乙酸乙酯层分离，经Na2SO4干燥，并在减压下蒸发，以获得呈棕色液体的2(6g，95％)。LC-MS:256[+ve]。
4,5-二氟-2-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)苯胺3的合成：
将4,5-二氟-2-碘苯胺2(500mg，1.0eq)、碘化铜(68mg，0.3eq)于TEA(5mL)中的混合物用氮气脱气20分钟，然后在室温下添加Pd(pph3)2Cl2(0.05eq)和三甲基甲硅烷基乙炔(3eq)。将反应混合物缓慢加热至40℃并搅拌16小时。在消耗起始材料后(通过TLC)，将反应物质冷却至室温并用乙酸乙酯稀释。将有机层用水(3×5mL)洗涤。将乙酸乙酯层分离，经Na2SO4干燥并在减压下蒸发以获得粗化合物，将所述粗化合物通过柱色谱法、使用(乙酸乙酯:己烷，1:99)洗脱来纯化，蒸馏纯级分以得到呈粘稠糖浆的3(250mg，56％)。1H NMR(CDCl3,400MHz):δ7.18-7.05(m,1H),6.48-6.44(m,1H),4.17(bs,2H),0.25(s,9H)。
4,5-二氟-2-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)苯胺4的合成：
将4,5-二氟-2-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)苯胺3(250mg，1.0eq)、PTSA.H2O(1eq)于水(1mL):乙醇(5mL)中的混合物加热至80℃并搅拌8小时。在消耗起始材料后(通过TLC)，将反应物质冷却至室温，并在减压下蒸发乙醇。将粗化合物用乙酸乙酯稀释并用水洗涤。将有机层分离，经Na2SO4干燥并在减压下蒸发以获得粗化合物，将所述粗化合物通过柱色谱法、使用(乙酸乙酯:石油醚，5:95)洗脱来纯化，蒸馏纯级分以提供呈灰白色固体的4(130mg，68％)。1H NMR(CDCl3,400MHz):δ7.52-7.47(m,1H),6.43-6.38(m,1H),2.52(s,3H)。
I-27的合成：
在-10℃和氮气下向4(130mg，1.0eq)于THF(5mL)中的搅拌溶液中添加甲基溴化镁(5.0eq，2M溶液)。将反应混合物在-10℃下搅拌1小时。在消耗起始材料后(通过TLC)，将反应混合物用NH4Cl溶液淬灭并用乙酸乙酯萃取。将有机层分离，经Na2SO4干燥并在减压下蒸发以得到粗化合物，将所述粗化合物通过硅胶柱(乙酸乙酯:己烷，10:90)纯化，以获得呈粘稠糖浆的I-27(60mg，42％)。1H NMR(CD3OD,400MHz):δ7.35(bs,1H),6.94-6.89(m,1H),6.43-6.38(m,1H),4.60(bs,2H),1.63(s,6H)。
2-(2-氨基-4,5-二氯苯基)丙-2-醇(I-28)的合成：
1-(2-氨基-4,5-二氯苯基)乙烯酮2的合成：
在0℃和氮气气氛下经10分钟向BCl3于庚烷溶液(2.23g，1.03eq)中的搅拌溶液中滴加含3,4-二氯苯胺(3g，1eq)的乙腈(30mL)。在氮气下将AlCl3分批添加到反应混合物中。将反应混合物加热至80℃并搅拌8小时。在消耗起始材料后(通过TLC)，将反应物质冷却至0℃，添加4N HCl(30mL)，加热至100℃并搅拌2小时。在减压下去除挥发物并用DCM萃取。将有机层分离，用2N HCl洗涤，经Na2SO4干燥并在减压下蒸发以获得粗化合物。将该粗化合物通过柱色谱法硅胶、使用(乙酸乙酯:石油醚，1:99)洗脱来纯化，蒸馏纯级分，以得到呈灰白色固体的2(700mg，19％)。1H NMR(CDCl3,400MHz):δ7.75(s,1H),6.77(s,1H),6.29(bs,2H),2.54(s,3H)。
I-28的合成：
在-10℃和氮气下向2(150mg，1.0eq)于THF(5mL)中的搅拌溶液中添加甲基溴化镁(5.0eq，2M溶液)。将反应物质在-10℃下搅拌1小时。在消耗起始材料后(通过TLC)，将反应混合物用NH4Cl溶液淬灭并用乙酸乙酯萃取。将有机层分离，经Na2SO4干燥并在减压下蒸发以得到粗化合物，将所述粗化合物通过硅胶柱(乙酸乙酯:己烷，1:9)纯化，以获得呈无色液体的I-28(90mg，55％)。1H NMR(CD3OD,400MHz):δ7.14(s,1H),6.78(s,1H),1.56(s,6H)。
2-(6-氨基苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基丙-2-醇(I-29)的合成：
I-29的合成：
在0℃和氮气下向1-(6-氨基苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)乙酮1(0.5g，1.0eq)于THF(15mL)中的搅拌溶液中添加甲基溴化镁(4.0eq，2M溶液)。将反应在0℃下搅拌2小时。在消耗起始材料后(通过TLC)，将反应混合物用NH4Cl溶液淬灭并用乙酸乙酯萃取。将有机层分离，经Na2SO4干燥并在减压下蒸发以得到粗化合物，将所述粗化合物通过硅胶柱(乙酸乙酯:己烷，1:9)纯化，以获得呈粘性糖浆的I-29(300mg，55％)。1H NMR(CDCl3,400MHz):δ6.66(s,1H),6.23(s,1H),5.83(s,2H),1.62(s,6H)。
2-(2-氨基-4-(三氟甲基)苯基)丙-2-醇(I-30)的合成：
I-30的合成：
在-70℃和氮气气氛下向1(1g，1.0eq)于THF(10mL)中的搅拌溶液中添加正丁基锂(5.0eq，1.6M溶液)。在搅拌30分钟后，在-70℃下添加丙酮(3.0eq)，并在室温下搅拌反应混合物1小时。在消耗起始材料后(通过TLC)，将反应混合物用NH4Cl溶液淬灭并用乙酸乙酯萃取。将有机层分离，经Na2SO4干燥并在减压下蒸发以得到粗化合物，将所述粗化合物通过硅胶柱(乙酸乙酯:己烷，1:5)纯化，以获得呈无色粘稠糖浆的I-30(200mg，22％)。1H NMR(CD3OD,400MHz):δ7.24(d,1H),6.92(d,1H),6.83-6.80(m,1H),1.61(s,6H)。
2-(2-氨基-4-(三氟甲基)苯基)丙-2-醇(I-31)的合成：
2-溴-5-(甲磺酰基)苯胺2的合成：
向2(1.0g，1.0eq)于乙醇(3.6mL)中的搅拌溶液中添加铁粉(3.0eq)、浓HCl(0.54mL)，并在70℃下搅拌反应混合物16小时。在消耗起始材料后(通过TLC)，将反应混合物冷却至室温，在减压下蒸发乙醇。所获得的残留物用水稀释并用乙酸乙酯萃取。将有机层分离，经Na2SO4干燥，并在减压下蒸发，以获得呈浅棕色固体的3(0.82g，92％)。LCMS：252[+ve]。
5-(甲磺酰基)-2-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)苯胺3的合成：向2(0.1g，1.0eq)于二异丙胺(2.0mL)中的搅拌溶液中添加碘化铜(0.02eq)、双(三苯基膦)二氯化钯(II)(0.04eq)，将内容物脱气，并在密封管中添加TMS乙炔(3.0eq)。将反应混合物在60℃下搅拌12小时。在消耗起始材料后(通过TLC)，将反应混合物冷却至室温，添加水并用乙酸乙酯萃取。将有机层分离，经Na2SO4干燥，并在减压下蒸发，以获得呈浅黄色固体的3(0.06g，56％)。LCMS：268[+ve]。
1-(2-氨基-4-(甲磺酰基)苯基)乙酮4的合成：
向3(0.8g，1.0eq)于乙醇(3.2mL)、水(0.8mL)中的搅拌溶液中添加PTSA(1.0eq)。将反应混合物在70℃下搅拌48小时。在消耗起始材料后(通过TLC)，添加水并用乙酸乙酯萃取。将有机层分离，经Na2SO4干燥，并在减压下蒸发，以得到呈浅黄色固体的4(0.483g，64％)。LCMS：214[+ve]。
I-31的合成：
在-70℃和氮气下向4(0.3g，1.0eq)于THF(3.0mL)中的搅拌溶液中添加甲基溴化镁(4.0eq，2M溶液)。添加后，使反应混合物达到室温并搅拌2小时。在消耗起始材料后(通过TLC)，将反应混合物用NH4Cl溶液淬灭并用乙酸乙酯萃取。将有机层分离，经Na2SO4干燥并在减压下蒸发以得到粗化合物，将所述粗化合物通过硅胶柱色谱法(乙酸乙酯:己烷，3:7)纯化，以获得呈浅黄色固体的I-31(90mg，28％)。1H NMR(CD3OD,400MHz):δ7.32(d,1H),7.18(d,1H),7.08(dd,1H),3.03(s,3H),1.60(s,6H)。
2-(3-氨基-5-甲基吡啶-2-基)丙-2-醇(I-32)的合成：
2-溴-5-甲基吡啶-3-胺2的合成：
在80℃和氮气下向铁粉(4.3eq)于乙酸(25.0mL)中的溶液中添加1(5g，1.0eq)。将反应混合物在80℃下搅拌1小时。在消耗起始材料后(通过TLC)，将反应混合物冷却至室温，用乙酸乙酯稀释并通过硅藻土过滤。在减压下蒸发滤液，将获得的残留物用NaHCO3溶液中和，并用乙酸乙酯萃取。将有机层分离，经Na2SO4干燥，并在减压下蒸发，以获得呈棕色固体的2(3.7g，86％)。LCMS：187[+ve]。
2-(3-氨基-5-甲基吡啶-2-基)丙-2-醇I-32的合成：
在-70℃和氮气下向2(1g，1.0eq)于THF(20.0mL)中的搅拌溶液中添加正丁基锂(5.0eq，1.6M溶液)。在搅拌30分钟后，在0℃下添加丙酮(10.0eq)，并在室温下搅拌反应混合物2小时。在消耗起始材料后(通过TLC)，将反应混合物用NH4Cl溶液在0℃下淬灭并用乙酸乙酯萃取。将有机层分离，经Na2SO4干燥并在减压下蒸发以得到粗化合物，将所述粗化合物通过硅胶柱色谱法(乙酸乙酯:己烷，1:5)纯化，以获得呈浅黄色固体的I-32(20mg，1.69％)。1H NMR(CD3OD,400MHz):δ7.59(d,1H),6.89(d,1H),2.20(s,3H),1.58(s,6H)；LCMS：167[+ve]
2-(2-氨基-4-(三氟甲基)苯基)-1,1,1-三氟丙-2-醇)(I-33)的合成：
I-33的合成：
在-70℃和氮气气氛下向1(1.0g，1.0eq)于THF中的搅拌溶液中添加正丁基锂(5.0eq，1.6M溶液)。在搅拌30分钟后，在-70℃下添加三氟丙酮(5.0eq)，并将反应温度缓慢升至室温。将反应混合物在室温下搅拌2小时。在消耗起始材料后(通过TLC)，将反应混合物用NH4Cl溶液淬灭并用乙酸乙酯萃取。将有机层分离，经Na2SO4干燥并在减压下蒸发以得到粗制物，将所述粗制物通过硅胶柱色谱法纯化，以获得呈灰白色固体的I-33(15.0mg，1.5％)。1H NMR(CD3OD,400MHz):δ7.79(d,1H),7.66-7.65(m,1H),7.54(s,1H),1.92(s,3H)。
3-(4-氨基-3-(2-羟基丙-2-基)苯基)-2-((叔丁氧羰基)氨基)丙酸甲酯HCl.(I-34A)的合成：
1-(2-氨基-5-溴苯基)乙酮9的合成：
在0℃和氮气下经1小时的时间段向8(20.0g，1.0eq)于乙腈(160mL)中的搅拌溶液中缓慢滴加NBS溶液(27.56g，于150mL乙腈中)。将反应混合物缓慢温热至室温并搅拌3小时。在消耗起始材料后(通过TLC)，在减压下蒸发挥发物以获得粗化合物。将粗化合物溶解在乙酸乙酯中并用水洗涤。将有机层分离并蒸发，以获得呈白色固体的9(29.0g，92％)。1HNMR(CDCl3,400MHz):δ7.80(s,1H),7.33(d,1H),6.55(d,1H),6.29(bs,2H),2.55(s,3H)；质量：m/z 214.17(+ve)。
2-(2-氨基-5-溴苯基)丙-2-醇10的合成：
在0℃和氮气气氛下经1小时的时间段向9(10.0g，1.0eq)于THF(100mL)中的搅拌溶液中缓慢滴加2M甲基溴化镁(5.0eq)溶液。将反应混合物温热至室温并搅拌2小时。在消耗起始材料后(通过TLC)，将反应混合物冷却至0℃并用饱和氯化铵溶液淬灭。分离有机层，并且用乙酸乙酯萃取水层两次(2×100mL)。将合并的有机层经硫酸钠干燥并在减压下蒸发以获得粗化合物。将粗化合物通过柱色谱法纯化，以得到呈棕色固体(低熔点固体)的10(9.5g，88％)。1H NMR(CDCl3,500MHz):δ7.20(d,1H),7.14-7.12(m,1H),6.51(d,1H),4.69(bs,2H),1.64(s,6H)。
(R)-2-氨基-3-羟基丙酸甲酯2的合成：
在10℃下经15分钟的时间段向D-丝氨酸1(20g，190mmol)于甲醇(192mL)中的搅拌溶液中缓慢滴加亚硫酰氯(1.2eq)。将反应物质温热至室温并搅拌2小时。然后将反应进一步加热至80℃并在80℃下搅拌8小时。在消耗起始材料后(通过TLC)，将反应物质冷却至室温，并在减压下蒸发挥发物，以获得29g呈灰白色固体的2.HCl。将粗化合物在不进行进一步纯化的情况下直接用于下一反应中。
(R)-2-((叔丁氧羰基)氨基)-3-羟基丙酸甲酯3的合成：
在室温下经20分钟的时间段向2(29g，243mmol，1.0eq)于DCM(290mL)中的搅拌悬浮液中缓慢滴加三乙胺(5.0eq)。然后在室温下经30分钟将Boc酸酐(1.1eq)缓慢添加到反应物质中。将反应混合物在室温下搅拌3小时。在消耗起始材料后(通过TLC)，将1N亚硫酸氢钠溶液添加到反应混合物中。将有机层分离，用5％ NaHCO3和10％柠檬酸溶液洗涤。将有机层分离，经Na2SO4干燥，并在减压下蒸发，以获得具有糖浆性质的3(37g，70％)。1H NMR(CDCl3,400MHz):δ5.63(bs,1H),4.38(bs,1H),3.97-3.88(m,2H),3.77(s,3H),2.07(s,1H),1.45(s,9H)。
2-((叔丁氧羰基)氨基)丙烯酸甲酯4的合成：
在-50℃和氮气下经5-10分钟的时间段向3(5.0g，24.1mmol)于DCM(50mL)中的搅拌溶液中滴加甲磺酰氯(1.3eq)。将反应混合物在-50℃下搅拌40分钟，然后在相同温度下经10分钟滴加TEA(3.0eq)。将反应物质温热至室温并搅拌2小时。在消耗起始材料后(通过TLC)，用冰冷的水稀释反应混合物。将有机层分离并蒸发以获得粗化合物。将粗化合物通过柱色谱法纯化，以提供呈无色液体的4(4.0g，87％)。1H NMR(CDCl3,400MHz):δ7.01(bs,1H),6.16(bs,1H),5.73(bs,1H),3.83(s,3H),1.49(s,9H)；质量：m/z200.1(-ve)。
(E)-3-(4-氨基-3-(2-羟基丙-2-基)苯基)-2-((叔丁氧羰基)氨基)丙烯酸甲酯5的合成：
将密封管中的10(2.0g，8.60mmol，1.0eq)和4(1.3eq)于DMF(20mL)中的搅拌溶液用氮气脱气30分钟，然后将乙酸钯(0.1eq)、三-O-甲苯基膦(0.2eq)和三乙胺(1.5eq)添加到反应混合物中。将反应混合物加热至100℃并搅拌8小时。在消耗起始材料后(通过TLC)，将反应物质冷却至室温并通过硅藻土垫过滤。将滤液用冰冷的水稀释，并用乙醚萃取。将有机层分离并在真空下蒸发以获得粗化合物。将粗化合物通过柱色谱法、使用中性氧化铝来纯化，以提供呈浅黄色固体的5(0.8g，26％)。1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δ8.20(bs,1H),7.52(s,1H),7.29-7.02(m,2H),6.59(d,1H),6.00(s,2H),5.31(s,1H),3.67(s,3H),1.49-1.28(m,15H)；质量：m/z 349.29(-ve)。
3-(4-氨基-3-(2-羟基丙-2-基)苯基)-2-((叔丁氧羰基)氨基)丙酸甲酯6的合成：
将5(1.3g，1.0eq)和镁(10.0eq)于甲醇(26.0mL)中的悬浮液加热至80℃并搅拌4小时。在消耗起始材料后(通过TLC)，蒸发MeOH，将粗制物溶解在乙酸乙酯中。将有机层用水洗涤，分离并蒸发以获得粗化合物。将粗化合物通过柱色谱法纯化，以提供呈灰白色固体的6(1.0g，77％)。1H NMR(DMSO-d6,500MHz):δ7.15(d,1H),6.87-6.76(m,2H),6.51(d,1H),5.33(bs,2H),5.17(bs,1H),4.05-4.00(m,1H),3.59(s,3H),2.28-2.66(m,2H),1.46(s,6H),1.34(s,9H)。
3-(4-氨基-3-(2-羟基丙-2-基)苯基)-2-((叔丁氧羰基)氨基)丙酸7的合成：
在0℃下经5分钟向6(1.0g，1.0eq)于THF(16mL)中的搅拌溶液中缓慢添加氢氧化锂溶液(0.357g，于4.0mL水中)。将反应混合物温热至室温并搅拌4小时。在消耗起始材料后(通过TLC)，将反应混合物用水稀释，并用20％硫酸氢钾溶液酸化至pH～5。将水层用乙酸乙酯萃取并蒸发以获得呈灰白色固体的7(0.85g，88％)。1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δ6.87(s,1H),6.79-6.77(m,2H),6.49(d,1H),5.20(bs,1H),3.96-3.90(m,1H),2.84-2.64(m,2H),1.47(s,6H),1.29(s,9H)；质量：m/z 349.29(-ve)。
I-34A的合成：
在0℃下向7(0.85g，2.51mmol)于1,4-二噁烷(8.5mL)中的搅拌溶液中缓慢滴加含4N HCl的1,4-二噁烷(10.0eq)。将反应物质温热至室温并搅拌4小时。在消耗起始材料后(通过TLC)，蒸发挥发物以得到粗制物，将所述粗制物用乙酸乙酯研磨以获得呈灰色固体的I-34A(0.54g，79％)。1H NMR(D2O,400MHz):δ7.41(s,1H),7.35-7.34(m,2H),4.26(t,1H),3.32-3.26(m,2H),1.64(s,6H)；质量：m/z 237.15(+ve)。
2-(3-氨基苯并呋喃-2-基)-1,1,1-三氟丙-2-醇(I-35)的合成：
1-(3-氨基苯并呋喃-2-基)乙酮2的合成：
在室温下在密封管中向2-羟基苄腈1(1.0g，1.0eq)于乙腈(16mL)中的搅拌溶液中添加碳酸钾(1.5eq)，然后添加氯丙酮(1.0eq)。将反应混合物在70℃下搅拌8小时。在消耗起始材料后(通过TLC)，将反应混合物冷却至室温并用水稀释。将形成的沉淀物过滤并在40℃下真空干燥，以得到棕色固体(0.8g，54％)。1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δ7.97(d,1H),7.54-7.48(m,2H),7.27-7.24(m,1H),6.92(s,2H),2.37(s,3H)；质量：176[+ve]。
N-(2-乙酰基苯并呋喃-3-基)-2,2,2-三氟乙酰胺3的合成：
在室温下向2(0.3g，1.0eq)于THF(3mL)中的搅拌溶液中添加TEA(2eq)，然后添加DMAP(0.1eq)。搅拌反应混合物10分钟后，冷却至0℃，并在0℃下添加三氟乙酸酐(1.6eq)。将反应混合物在室温下搅拌30分钟。在消耗起始材料后(通过TLC)，用水稀释反应物质，过滤形成的沉淀物并在真空下干燥，以获得呈浅棕色蓬松固体的3(0.28g，61％)。质量：270[-ve]。
2,2,2-三氟-N-(2-(1,1,1-三氟-2-羟丙基-2-基)苯并呋喃-3-基)乙酰胺4的合成：
在20℃下向3(1.0g，1.0eq)于THF(3.0mL)中的搅拌溶液中添加TMSCF3(3.0eq)和CsF(2.0eq)。将反应混合物在室温下搅拌6小时。在消耗起始材料后(通过TLC)，将反应混合物冷却至0℃，用冷水淬灭，并用乙酸乙酯萃取。将有机层分离，经Na2SO4干燥，并在减压下蒸发，以得到呈浅棕色固体的4(0.34g，27％)。1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δ7.66(d,1H),7.46(m,1H),7.42(m,1H),7.33(m,1H),7.19(s,H),1.77(s,3H)；质量：340[+ve]。
I-35的合成：
在室温下在密封管中向4(0.3g，1.0eq)于MeOH(5.0mL)中的搅拌溶液中添加甲醇氨(3mL，7％溶液)。将反应混合物在60℃下搅拌6小时。在消耗起始材料后(通过TLC)，在减压下蒸发溶剂，以获得呈棕色固体的I-35(0.12mg，56％)。1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δ7.68(dd,1H),7.39(d,1H),7.24(m,1H),7.17(t,1H),6.99(s,1H),4.67(s,2H),1.72(s,3H)；LCMS：246[+ve]。
2-(3-氨基-5-氯吡啶-2-基)丙-2-醇(I-36)的合成：
3-氨基-5-氯吡啶甲腈2的合成：
在80℃和氮气气氛下向铁粉(5.5eq)于乙酸(20.0mL)中的溶液中添加1(2g，1.0eq)。将反应混合物在80℃下搅拌30分钟。在消耗起始材料后(通过TLC)，将反应混合物用水稀释并用乙酸乙酯萃取。将有机层分离，经Na2SO4干燥并在减压下蒸发以得到粗化合物，将所述粗化合物通过硅胶柱色谱法(乙酸乙酯:己烷，3:7)纯化，以获得呈浅黄色固体的2(0.64g，38％)。LCMS：152[-ve]。
1-(3-氨基-5-氯吡啶-2-基)乙酮3的合成：
在0℃和氮气下向2(0.4g，1.0eq)于THF(4.0mL)中的搅拌溶液中添加甲基溴化镁(4.0eq，2M溶液)。添加后，使反应混合物达到室温并搅拌2小时。在消耗起始材料后(通过TLC)，将反应混合物用NH4Cl溶液淬灭并用乙酸乙酯萃取。将有机层分离，经Na2SO4干燥并在减压下蒸发以得到粗化合物，将所述粗化合物通过硅胶柱色谱法(乙酸乙酯:己烷，1:5)纯化，以获得呈浅棕色固体的3(180mg，41％)。1H NMR(CD3OD,400MHz):δ7.80(d,1H),7.21(d,1H),2.59(s,3H)；LCMS：171[+ve]。
I-36的合成：
在0℃和氮气气氛下向3(0.18g，1.0eq)于THF(3.6mL)中的搅拌溶液中添加甲基溴化镁(3.0eq，2M溶液)。添加后，使反应混合物达到室温并搅拌3小时。在消耗起始材料后(通过TLC)，将反应混合物用NH4Cl溶液在0℃下淬灭并用乙酸乙酯萃取。将有机层分离，经Na2SO4干燥并在减压下蒸发以得到粗化合物，将所述粗化合物通过硅胶柱(乙酸乙酯:己烷，1:5)纯化，以获得呈浅黄色固体的I-36(70mg，36％)。1H NMR(CD3OD,400MHz):δ7.66(d,1H),7.02(d,1H),1.56(s,6H)；LCMS：186[-ve]。
2-(3-氨基-5-溴吡啶-2-基)丙-2-醇(I-37)的合成
1-(5-溴-3-氟吡啶-2-基)乙酮2的合成：
在0℃和氮气下向1(2.0g，1.0eq)于THF(20.0mL)中的搅拌溶液中添加甲基溴化镁(3.0eq，2M溶液)。添加后，使反应混合物达到室温并搅拌2小时。在消耗起始材料后(通过TLC)，将反应混合物用NH4Cl溶液在0℃下淬灭并用乙酸乙酯萃取。将有机层分离，经Na2SO4干燥并在减压下蒸发以得到粗化合物，将所述粗化合物通过硅胶柱色谱法(乙酸乙酯:己烷，1:5)纯化，以获得呈浅棕色固体的2(730mg，34％)。LCMS：218[+ve]。
1-(3-氨基-5-溴吡啶-2-基)乙酮3的合成：
在密封管中向2(0.73g，1.0eq)于乙醇(20.0mL)中的搅拌溶液中添加氨水(20.0mL)。将反应混合物在80℃下搅拌12小时。在消耗起始材料后(通过TLC)，将反应混合物冷却至室温并蒸发乙醇。向残留物中添加水，并用乙酸乙酯萃取。将有机层分离，经Na2SO4干燥并在减压下蒸发以得到粗化合物，将所述粗化合物通过硅胶柱(乙酸乙酯:己烷，1:5)纯化，以获得呈黄色固体的3(0.15g，21％)。LCMS：215[+ve]。
I-37的合成：
在0℃和氮气下向1(150mg，1.0eq)于THF(3.0mL)中的搅拌溶液中添加甲基溴化镁(3.0eq，2M溶液)。添加后，使反应混合物达到室温并搅拌2小时。在消耗起始材料后(通过TLC)，将反应混合物用NH4Cl溶液在0℃下淬灭并用乙酸乙酯萃取。将有机层分离，经Na2SO4干燥并在减压下蒸发以得到粗化合物，将所述粗化合物通过硅胶柱(乙酸乙酯:己烷，3:7)纯化，以获得呈浅黄色固体的I-37(50mg，43％)。1H NMR(CD3OD,400MHz):δ7.74(d,1H),7.17(d,1H),1.56(s,6H)；LCMS：230[+ve]。
实例5：用于初始捕获实验的实验条件
使用4-羟基壬烯醛(4-HNE)(0.006mol)作为范例醛，测试化合物I-1至I-13中的每一种化合物(0.01摩尔)的反应性。将实验化合物溶解在卡普索(Captisol)于磷酸盐缓冲液中的20％溶液(1mL，pH＝7.2)中。然后，将含4-HNE的乙醇(10mg/mL溶液)添加到所述溶液中。通过HPLC分析监测随后的反应。大约24小时后，添加过量甲酸以完成反应并提供产物:起始材料的最终组成。相对于时间绘制实验化合物/4-HNE加合物与最终组合物的相对比率，以提供对反应速率和反应完全性水平的指示。结果在图31和图32中示出。
实例6：用于另外的捕获实验的实验条件
使用4-羟基壬烯醛(4-HNE)(1.5eq)作为范例醛，测试化合物ADX-102、I-32、I-8、I-29和I-31中的每一种化合物(0.01摩尔)的反应性。ADX-102也称为瑞普罗沙拉普(Reproxalap)。将每种化合物溶解在卡普索于磷酸盐缓冲液中的20％溶液(1mL，pH＝7.2)中。然后，将含4-HNE的乙醇(10mg/mL溶液)添加到所述溶液中。通过LCMS分析监测随后的反应。相对于时间绘制实验化合物/4-HNE加合物与最终组合物的相对比率，以提供对反应速率和反应完全性水平的指示。结果在图33中示出，其示出了在24小时时间段内醛加合物的形成速率。发现所有样品都结合(产物HPLC峰随时间的推移正增加)。I-29表现出最佳的结合，其次是I-31，其表现出比I-32略好的结合。
实例7：C57BL/6小鼠中测试化合物在急性LPS诱导的败血症中的预防性抗炎活性的评估
概述
该研究的主要目的是在给药测试化合物后收集脂多糖(LPS)激发的C57BL/6小鼠的血浆样品，以提供受预防性治疗影响的细胞因子谱。该研究对急性败血症进行了建模，急性败血症是一种由感染肺部、腹部、血流和肾脏或泌尿生殖道的革兰氏阴性和革兰氏阳性细菌和真菌引起的全身炎性综合征。败血症患者最终死于多器官衰竭，这是由持续的微血管渗漏、弥散性血管内凝血、能量产生受损和代谢改变引起的广泛组织缺氧引起的。败血症的特征在于以如以下等症状为特征的早期全身炎性反应阶段：心动过速、发烧、过度换气以及补体和凝血级联反应的激活。然而，现在可理解的是，接下来是特征在于神经内分泌介导的免疫抑制的代偿性抗炎反应阶段。由于这些过程是炎症细胞和器官之间的相互作用的结果，因此研究这种综合征的治疗需要使用完整的动物模型。每组使用十只小鼠允许对结果进行有用的统计建模。
对于表2A中所示的数据，103只小鼠(雌性，18-22克，C57BL/6)购自ENVIGO。将小鼠安置在20个笼子中，每个笼子5只小鼠，外加1个笼子3只小鼠。笼子在顶部具有过滤器并具有高压灭菌的垫料，并且对动物进行隔离，每天检查。处理组在下表2A中详述。每组包含10只小鼠。根据下表，通过口腔灌胃(PO)以10ml/kg对小鼠进行给药。MC＝甲基纤维素。
表2A：
对于表2B中所示的数据，185只小鼠(雌性，18-22克，C57BL/6)购自ENVIGO。将小鼠安置在37个笼子中，每个笼子5只小鼠。笼子在顶部具有过滤器并具有高压灭菌的垫料，并且对动物进行隔离，每天检查。处理组在下表2B中详述。每组包含10只小鼠。根据下表，通过口腔灌胃(PO)以10ml/kg对小鼠进行给药。MC＝甲基纤维素。
表2A：
程序
在T＝0小时时，向小鼠给药如上表中所述的测试化合物之一。
在T＝0.5小时时，向小鼠IP注射1.5mg/kg MPS(西格马公司(Sigma))。
在T＝6.5小时时，将所有小鼠麻醉并放血至预先冷却的EDTA处理管中。将血液处理成血浆，将所述血浆在-80℃下储存在标记的0.5聚丙烯卡帽管(0.5mL埃彭多夫安全锁管(Eppendorf Safe-Lock Tubes))(飞世尔科技公司(Fisher Scientific))中。
媒剂的制备：将1.0克甲基纤维素(西格马公司)溶解在200mL水中(USP纯化)，以制成0.5％甲基纤维素于水中的溶液。LPS溶液的制备：将6mg LPS(来自大肠杆菌(Escherichia Coli)055:B5，目录号L2880，西格马公司，批号057m4013)溶解在20ml盐水中，以得到0.3mg/ml的LPS溶液。在预先安排的时间通过腹膜内注射以5ml/kg(1.5mg/kg)为所有小鼠进行注射。
细胞因子小组概述
从Eve技术公司(Eve Technologies)获得32重细胞因子小组。每种细胞因子都是基于7点曲线范围一式两份进行评估的。两次重复分析的平均值用于统计。使用ExcelTM进行未配对t检验以将媒剂与每个处理组进行对比。每种细胞因子的处理组的柱状图在附图中示出。一个星号表示P<0.05。两个星号表示P<0.01。三个星号表示P<0.001。四个星号表示P<0.0001。大多数(但不是全部)统计学上显著的结果用星号表示。
显著的细胞因子变化的热图在下表3A和表3B中示出。
表3A：
表3B：
结论
对于若干种细胞因子，观察到处理组与媒剂的显著变化。

Claims (73)

1.一种式VIII的化合物，
或其药学上可接受的盐，其中：
R2、R3、R4和R5中的每一者独立地是氢、氘、卤素、-NH2、-CN、-OR、-SR、-S(O)R、-S(O)2R、任选地经取代的C1-6脂肪族或
条件是R2、R3、R4和R5中的一者是-NH2，并且R2、R3、R4和R5中的另一者是/>并且所述-NH2和所述/>连接到相邻的碳原子；
R1和R1'各自独立地是氢、氘或C1-6烷基；
Ra是任选地被1、2或3个氘或卤素原子取代的C1-4脂肪族；并且
Rb是任选地被1、2或3个氘或卤素原子取代的C1-4脂肪族；或者Ra和Rb与其所连接的碳原子一起形成3-8元环烷基或杂环基环，所述杂环基环含有各自独立地选自氮、氧和硫的1-2个杂原子；
每个R独立地选自氢、氘和任选地经取代的基团，所述任选地经取代的基团选自：C1-6脂肪族；3至8元饱和或部分不饱和单环碳环；苯基；8至10元双环芳基环；具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的3至8元饱和或部分不饱和单环杂环；具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5至6元单环杂芳基环；具有1-5个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的6至10元双环饱和或部分不饱和单环杂环；和具有1-5个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的8至10元双环杂芳基环；并且
n为1、2或3。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中R1和R1'是H。
3.根据权利要求1或2所述的化合物，其中R2是氢、氘、卤素、-CN、-OMe、-S(C1-6烷基)、-S(O)(C1-6烷基)或C1-6烷基。
4.根据权利要求1至3中任一权利要求所述的化合物，其中R3是氢、氘、卤素、-NH2、-CN、-O(C1-6烷基)、-S(C1-6烷基)、-S(O)R、C4-6环烷基、C1-6烷基或
5.根据权利要求1至4中任一权利要求所述的化合物，其中R3是并且R4是-NH2。
6.根据权利要求1至5中任一权利要求所述的化合物，其中R5是氢、氘、卤素、-CN、-OMe、-S(C1-6烷基)、-S(O)(C1-6烷基)或C1-6烷基。
7.根据权利要求1至6中任一权利要求所述的化合物，其中n为1。
8.一种式IX的化合物，
或其药学上可接受的盐，其中：
R1、R2、R3和R4中的每一者独立地是氢、氘、卤素、-NH2、-CN、-OR、-SR、-S(O)R、-S(O)2R或任选地经取代的C1-6脂肪族；
Ra是任选地被1、2或3个氘或卤素原子取代的C1-4脂肪族；并且
Rb是任选地被1、2或3个氘或卤素原子取代的C1-4脂肪族；或者Ra和Rb与其所连接的碳原子一起形成3-8元环烷基或杂环基环，所述杂环基环含有各自独立地选自氮、氧和硫的1-2个杂原子；并且
每个R独立地选自氢、氘和任选地经取代的基团，所述任选地经取代的基团选自：C1-6脂肪族；3至8元饱和或部分不饱和单环碳环；苯基；8至10元双环芳基环；具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的3至8元饱和或部分不饱和单环杂环；具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5至6元单环杂芳基环；具有1-5个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的6至10元双环饱和或部分不饱和单环杂环；
和具有1-5个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的8至10元双环杂芳基环。
9.根据权利要求8所述的化合物，其中R1是氢、氘、卤素、-CN、-OMe、-S(C1-6烷基)、-S(O)(C1-6烷基)或C1-6烷基。
10.根据权利要求8或9所述的化合物，其中R2是-S(O)R或-S(O)2R。
11.根据权利要求10所述的化合物，其中R1和R4是H。
12.一种式X的化合物，
或其药学上可接受的盐，其中：
R1、R2、R3、R4和R5中的每一者独立地是氢、氘、卤素、-NH2、-CN、-OR、-SR、-S(O)R、-S(O)2R、任选地经取代的C1-6脂肪族或
条件是R1、R2、R3、R4和R5中的一者是-NH2，并且R1、R2、R3、R4和R5中的另一者是并且所述-NH2和所述/>连接到相邻的碳原子；
Ra是任选地被1、2或3个氘或卤素原子取代的C1-4脂肪族；并且
Rb是任选地被1、2或3个氘或卤素原子取代的C1-4脂肪族；或者Ra和Rb与其所连接的碳原子一起形成3-8元环烷基或杂环基环，所述杂环基环含有各自独立地选自氮、氧和硫的1-2个杂原子；并且
每个R独立地选自氢、氘和任选地经取代的基团，所述任选地经取代的基团选自：C1-6脂肪族；3至8元饱和或部分不饱和单环碳环；苯基；8至10元双环芳基环；具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的3至8元饱和或部分不饱和单环杂环；具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5至6元单环杂芳基环；具有1-5个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的6至10元双环饱和或部分不饱和单环杂环；
和具有1-5个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的8至10元双环杂芳基环。
13.根据权利要求12所述的化合物，其中R1是并且R2是-NH2。
14.根据权利要求13所述的化合物，其中R3是氢或卤素。
15.根据权利要求12至14中任一权利要求所述的化合物，其中R4是氢、氘、卤素、-CN、-OMe、-S(C1-6烷基)、-S(O)(C1-6烷基)或C1-6烷基。
16.根据权利要求12至15中任一权利要求所述的化合物，其中R5是氢或卤素。
17.一种式I的化合物，
或其药学上可接受的盐，其中：
W是N或CR4；
X是S、NH或O；
Y是N或CR6；
条件是，如果X是S或O，则Y是CR6；
R1、R2、R3、R4、R5和R6中的每一者独立地是氢、氘、卤素、-NH2、-CN、-OR、-SR、任选地经取代的C1-6脂肪族或
条件是R1、R2、R3、R4、R5和R6中的一者是-NH2，并且R1、R2、R3、R4、R5和R6中的另一者是/>
Ra是任选地被1、2或3个氘或卤素原子取代的C1-4脂肪族；
Rb是任选地被1、2或3个氘或卤素原子取代的C1-4脂肪族；
或者Ra和Rb与其所连接的碳原子一起形成3-8元环烷基或杂环基环，所述杂环基环含有各自独立地选自氮、氧和硫的1-2个杂原子；并且
每个R独立地选自氢、氘和任选地经取代的基团，所述任选地经取代的基团选自：C1-6脂肪族；3至8元饱和或部分不饱和单环碳环；苯基；8至10元双环芳基环；具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的3至8元饱和或部分不饱和单环杂环；具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5至6元单环杂芳基环；具有1-5个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的6至10元双环饱和或部分不饱和单环杂环；
和具有1-5个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的8至10元双环杂芳基环。
18.根据权利要求17所述的化合物，其中R1和R6中的一者是-NH2或
19.根据权利要求17和18中任一权利要求所述的化合物，其中W是CR4。
20.根据权利要求17至19中任一权利要求所述的化合物，其中X是NH。
21.根据权利要求17至19中任一权利要求所述的化合物，其中X是S。
22.根据权利要求17至19中任一权利要求所述的化合物，其中X是O。
23.根据权利要求17至22中任一权利要求所述的化合物，其中Y是CR6。
24.根据权利要求17至22中任一权利要求所述的化合物，其中Y是N。
25.根据权利要求17或18所述的化合物，其中X是S，并且W是CR4。
26.根据权利要求17所述的化合物，其中W是N，X是NH，并且Y是N。
27.根据权利要求17至26中任一权利要求所述的化合物，其中R2是-CF3。
28.根据权利要求17至26中任一权利要求所述的化合物，其中R2是氢。
29.根据权利要求17所述的化合物，其中R3是-NH2。
30.根据权利要求17至29中任一权利要求所述的化合物，其中R4是氢。
31.根据权利要求17至30中任一权利要求所述的化合物，其中R5是氢。
32.根据权利要求1至31中任一权利要求所述的化合物，其中Ra和Rb都是甲基。
33.根据权利要求1至31中任一权利要求所述的化合物，其中Ra是甲基，并且Rb是-CF3。
34.根据权利要求17所述的化合物，其中所述化合物是式II-a、II-b、II-c、II-d、II-e、II-f、II-g、II-h、II-i或II-j的化合物：
或其药学上可接受的盐。
35.根据权利要求17所述的化合物，其中所述化合物是式III-a、III-b、III-c、III-d、III-e、III-f、III-g、III-h、III-i或III-j的化合物：
或其药学上可接受的盐。
36.根据权利要求17所述的化合物，其中所述化合物是式IV-a、IV-b、IV-c、IV-d、IV-e、IV-f、IV-g或IV-h的化合物：
或其药学上可接受的盐。
37.根据权利要求17所述的化合物，其中所述化合物是式V-a、V-b、V-c、V-d、V-e、V-f、V-g、V-h、V-i或V-j的化合物：
或其药学上可接受的盐。
38.一种式VI的化合物，
或其药学上可接受的盐，其中：
R7、R8、R9和R10中的每一者独立地是氢、氘、卤素、-N(R)2、-CN、-OR、-SR或任选地经取代的C1-6脂肪族；
Rc是氢或任选地被1、2或3个氘或卤素原子取代的C1-4脂肪族；
Rd是氢或任选地被1、2或3个氘或卤素原子取代的C1-4脂肪族；或者Rc和Rd与其所连接的碳原子一起形成3-8元饱和环烷基或杂环基环，所述杂环基环含有各自独立地选自氮、氧和硫的1-2个杂原子；并且
每个R独立地选自氢、氘和任选地经取代的基团，所述任选地经取代的基团选自：C1-6脂肪族；3至8元饱和或部分不饱和单环碳环；苯基；8至10元双环芳基环；具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的3至8元饱和或部分不饱和单环杂环；具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5至6元单环杂芳基环；具有1-5个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的6至10元双环饱和或部分不饱和单环杂环；
和具有1-5个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的8至10元双环杂芳基环。
39.根据权利要求38所述的化合物，其中R7是氢。
40.根据权利要求38和39中任一权利要求所述的化合物，其中R8是-OMe。
41.根据权利要求38和39中任一权利要求所述的化合物，其中R8是-CF3。
42.根据权利要求38至41中任一权利要求所述的化合物，其中R9是氢。
43.根据权利要求38至42中任一权利要求所述的化合物，其中R10是氢。
44.根据权利要求38至43中任一权利要求所述的化合物，其中Rc和Rd都是氢。
45.一种选自表1中所描绘的化合物中的任一种化合物的化合物或其药学上可接受的盐。
46.一种药物组合物，其包括根据权利要求1至45中任一权利要求所述的化合物以及药学上可接受的佐剂、载剂或媒剂。
47.根据权利要求46所述的药物组合物，其与另外的治疗剂组合。
48.一种治疗受试者的黄斑变性或其病因涉及A2E和/或脂褐质积聚的视网膜疾病的方法，所述方法包括向所述受试者施用有效量的根据权利要求1至47中任一权利要求所述的化合物或组合物或其药学上可接受的盐，并且由此相对于在不施用所述化合物或组合物或其药学上可接受的盐的情况下所述受试者中的A2E积聚水平而言降低A2E积聚水平。
49.一种治疗、预防有需要的受试者的涉及醛毒性的疾病、病症、病状或美容适应症或降低所述疾病、病症、病状或美容适应症的风险的方法，所述方法包括向所述受试者局部或全身施用根据权利要求1至47中任一权利要求所述的化合物或组合物。
50.根据权利要求49所述的方法，其中所述疾病、病症或病状是眼部病症。
51.根据权利要求49所述的方法，其中所述疾病、病症或病状选自黄斑变性或斯特格氏病。
52.根据权利要求49所述的方法，其中所述眼部病症选自由以下组成的群组：干眼综合征、白内障、圆锥角膜、大疱性和其它角膜病变、Fuch's内皮营养不良、过敏性结膜炎、眼瘢痕性类天疱疮、与PRK愈合和其它角膜愈合相关的病状、与眼泪脂质降解或泪腺功能障碍相关的病状、葡萄膜炎、巩膜炎、眼部史蒂文斯-约翰逊综合征和眼部酒渣鼻。
53.根据权利要求52所述的方法，其中所述眼部病症是干眼综合征。
54.根据权利要求52所述的方法，其中所述眼部病症是糖尿病性黄斑水肿(DME)、特应性角结膜炎(AKC)、春季角结膜炎(VKC)、年龄相关性黄斑变性(AMD)、干眼病(DED)、过敏性结膜炎(AC)、伴有过敏性结膜炎的干眼病、非感染性前葡萄膜炎、后葡萄膜炎、全葡萄膜炎、术后眼部疼痛和炎症。
55.根据权利要求52所述的方法，其中所述眼部病症选自由以下组成的群组：葡萄膜炎、巩膜炎、眼部史蒂文斯-约翰逊综合征和眼部酒渣鼻。
56.根据权利要求55所述的方法，其中所述眼部病症是眼部酒渣鼻或葡萄膜炎。
57.根据权利要求52所述的方法，其中所述眼部病症选自由以下组成的群组：圆锥角膜、白内障、大疱性和其它角膜病变、Fuchs'内皮营养不良、眼瘢痕性类天疱疮和过敏性结膜炎。
58.根据权利要求49所述的方法，其中所述疾病、病症或病状是选自由以下组成的群组的皮肤疾病、病症或病状：牛皮癣、局部(盘状)狼疮、接触性皮炎、特应性皮炎、过敏性皮炎、放射性皮炎、寻常痤疮、舍格伦-拉松综合征或其它鱼鳞病，并且所述美容适应症选自由以下组成的群组：日光性弹性组织变性/皱纹、肤色紧致、浮肿、湿疹、烟雾或刺激物诱导的皮肤变化、皮肤切口以及与烧伤或伤口相关的皮肤病状。
59.根据权利要求58所述的方法，其中所述皮肤疾病、病症或病状选自由以下组成的群组：牛皮癣、硬皮病、局部(盘状)狼疮、接触性皮炎、特应性皮炎、过敏性皮炎、放射性皮炎、寻常痤疮和舍格伦-拉松综合征或相关鱼鳞病。
60.根据权利要求59所述的方法，其中所述皮肤疾病、病症或病状是接触性皮炎、特应性皮炎、过敏性皮炎或放射性皮炎。
61.根据权利要求59所述的方法，其中所述皮肤疾病、病症或病状是舍格伦-拉松综合征。
62.根据权利要求49所述的方法，其中所述疾病、病症或病状是病毒感染。
63.根据权利要求62所述的方法，其中所述病毒感染是由以下各项引起的：冠状病毒、甲型肝炎病毒、乙型肝炎病毒、登革病毒、黄热病毒、寨卡病毒、流感病毒、呼吸道合胞病毒(RSV)、诺如病毒、疱疹病毒、人免疫缺陷病毒(HIV)、埃博拉病毒、人嗜T淋巴细胞病毒(HTLV)-1和HTLV-2、爱泼斯坦-巴尔病毒、拉沙病毒或克里米亚-刚果出血热病毒。
64.根据权利要求62所述的方法，其中所述病毒感染是由冠状病毒引起的，其中所述冠状病毒是229E(α冠状病毒)、NL63(a冠状病毒)、OC43(β冠状病毒)、HKU1(β冠状病毒)、MERS-CoV(引起中东呼吸综合征或MERS的β冠状病毒)、SARS-CoV(引起严重急性呼吸系统综合征或SARS的β冠状病毒)或SARS-CoV-2(冠状病毒病2019或COVID-19)。
65.根据权利要求49所述的方法，其中所述疾病、病症或病状是急性呼吸窘迫综合征(ARDS)。
66.根据权利要求49所述的方法，其中所述疾病、病症或病状是自身免疫、免疫介导的、炎性、心血管或神经系统疾病、或糖尿病、代谢综合征、或纤维化疾病。
67.根据权利要求66所述的方法，其中所述疾病、病症或病状是疾病、病症或疾病是非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)、非酒精性脂肪性肝炎、炎性肠病、克罗恩病、溃疡性结肠炎(UC)、牛皮癣、IBS(肠易激综合征或痉挛性结肠)、强直性脊柱炎、骨质疏松症、类风湿性关节炎(RA)、牛皮癣关节炎、慢性阻塞性肺病(COPD)、动脉粥样硬化、肺动脉高压、吡哆醇依赖性癫痫、特应性皮炎、酒渣鼻、多发性硬化症(MS)、系统性红斑狼疮(SLE)、狼疮性肾炎、败血症、嗜酸性粒细胞性食管炎、慢性肾病(CKD)、纤维化肾病、慢性嗜酸性粒细胞性肺炎、外源性过敏性肺泡炎、先兆子痫、子宫内膜异位症、多囊卵巢综合征(PCOS)、女性生育能力降低、精子活力和能动性降低、环磷酰胺引起的出血性膀胱炎；或轻链沉积疾病、IgA肾病、终末期肾病、痛风、假痛风、糖尿病性肾病、糖尿病性神经病、创伤性脑损伤、噪声引起的听力损失、阿尔茨海默病、帕金森病、亨廷顿病、肌萎缩性脊髓侧索硬化症、原发性胆汁性肝硬化、原发性硬化性胆管炎、子宫平滑肌瘤、结节病或慢性肾病。
68.根据权利要求66所述的方法，其中所述纤维化疾病是肾、肝、肺或心脏纤维化。
69.根据权利要求49所述的方法，其中所述疾病、病症或病状是角膜炎。
70.根据权利要求49所述的方法，其中所述疾病、病症或病状是神经营养性角膜炎。
71.根据权利要求49所述的方法，其中所述疾病、病症或病状是选自慢性咳嗽、肺炎和肺败血症的呼吸系统疾病、病症或病状；或选自酒精诱导的肝炎、微小变化性疾病和局灶节段性肾小球硬化(FSGS)的器官疾病、病症或病状。
72.一种降低受试者的一或多种毒性醛的水平的方法，所述方法包括向所述受试者施用根据权利要求1至45中任一权利要求所述的化合物或其药学上可接受的盐。
73.根据权利要求71所述的方法，其中所述毒性醛选自甲醛、乙醛、丙烯醛、乙二醛、甲基乙二醛、十六醛、十八醛、十六烯醛、琥珀酸半醛、丙二醛、4-羟基壬烯醛、4-羟基-2E-己烯醛、4-羟基-2E,6Z-十二碳二烯醛、视黄醛、白三烯B4醛和十八烯醛。
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