JP2010514676A5 - - Google Patents
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Description
本発明の別の局面は、上記の化合物のうち1個、および薬学的に許容される担体、アジュバントまたはビークルを含む医薬組成物を提供する。該組成物は、合成小分子VEGF受容体アンタゴニスト、小分子増殖因子受容体アンタゴニスト、EGF受容体および/またはVEGF受容体および/またはインテグリン受容体または何れか他のタンパク質チロシンキナーゼ受容体の阻害剤(これらは、合成小分子に分類されない。)、EGF受容体および/またはVEGF受容体および/またはインテグリン受容体または何れか他のタンパク質チロシンキナーゼ受容体に対する阻害剤(これらは、融合タンパク質である。)、核酸と相互作用し、アルキル化剤または白金化合物として分類される化合物、DNAマイナーグローブ結合化合物を含む、核酸と相互作用し、アントラサイクリン、DNA挿入剤またはDNA架橋剤として分類される化合物、代謝拮抗剤、天然に生じる、半合成または合成ブレオマイシン型抗生物質、DNA転写酵素の阻害剤、ならびにとりわけトポイソメラーゼIまたはトポイソメラーゼII阻害剤、クロマチン修飾剤、有糸分裂阻害剤、抗有糸分裂剤、細胞周期阻害剤、プロテアソーム阻害剤、酵素、ホルモン、ホルモンアンタゴニスト、ホルモン阻害剤、ステロイド生合成の阻害剤、ステロイド、サイトカイン、低酸素症選択的細胞毒素、サイトカインの阻害剤、リンホカイン、サイトカインに対する抗体、経口および非経腸的耐性誘導剤、補助剤(supportive agent)、化学的放射線増感剤および保護剤、光化学的に活性化された薬剤、合成ポリまたはオリゴヌクレオチド、所望により修飾されるか、または複合体化されていてよい非ステロイド系抗炎症剤、細胞毒性抗生物質、増殖因子またはそれらの受容体を標的とする抗体、癌細胞の表面分子を標的とする抗体、メタロプロテイナーゼの阻害剤、金属、癌遺伝子の阻害剤、遺伝子転写またはRNA翻訳またはタンパク質発現の阻害剤、希土類元素の複合体、1個以上のABC運搬体により仲介されるヒアルロン酸の輸送を低下する化合物、ならびに光化学療法剤からなる群から選択される別の治療剤をさらに含み得る。
インターフェロンβのようなインターフェロン、IL−10またはIL−12のようなインターロイキン;エタネルセプトのような抗TNFα抗体、サリドマイド、そのR−およびS−エナンチオマーおよびその誘導体、またはレブリミド(CC−5013)のような免疫調節剤、ロイコトリエンアンタゴニスト、マイトマイシンC、BMY−42355、AZQまたはEO−9のようなアジリドキノン(aziridoquinone);ミソニダゾール、NLP−1またはNLA−1のような2−ニトロイミダゾール;ニトロアクリジン、ニトロキノリン、ニトロピラゾロアクリジン、RSU−1069またはRB−6145のような“二官能性”ニトロ芳香族剤;CB−1954、ニトロミン、窒素マスタードの金属複合体のような窒素マスタードのN−オキシド、抗CD3、および抗CD25抗体、耐性誘導剤、ミノドロン酸またはその誘導体(YM−529、Ono−5920、YH−529)のようなビホスホネートまたはその誘導体、ゾレドロン酸一水和物、イバンドロン酸ナトリウム水和物またはクロドロン酸二ナトリウム;メトロニダゾール、ミソニダゾール、ベンズニダゾールまたはニモラゾールのようなニトロイミダゾール;RSU−1069のようなニトロアリール化合物、SR−4233のようなニトロキシルまたはN−オキシド;ブロモデオキシウリジン、ヨードデオキシウリジンのようなハロゲン化ピリミジン類似体、WR−272 1のようなチオホスフェート、ポルフィマー、ホトフリン、ベンゾポルフィリン誘導体、フェオフォルビド誘導体、メロシアニン540(MC−540)または錫エチオプルプリン(tin etioporpurin)のような光化学的に活性化される薬剤;オブリメルセンのようなアンチテンプレート(ant-template)またはアンチセンスRNAもしくはDNA、アセチルサリチル酸、メサラジン、イブプロフェン、ナプロキセン、フルルビプロフェン、フェノプロフェン、フェンブフェン、ケトプロフェン、インドプロフェン、ピルプロフェン、カルプロフェン、オキサプロジン、プラノプロフェン、ミロプロフェン、チオキサプロフェン、スプロフェン、アルミノプロフェン、チアプロフェン酸、フルプロフェン、インドメタシン、スリンダク、トルメチン、ゾメピラック、ナブメトン、ジクロフェナク、フェンクロフェナク、アルクロフェナク、ブロムフェナク、イブフェナク、アセクロフェナク、アセメタシン、フェンチアザク、クリダナク、エトドラク、オキシピナク、メフェナム酸、メクロフェナム酸、フルフェナム酸、ニフルミン酸、トルフェナム酸、ジフルニサル、フルフェニサール、ピロキシカム、テノキシカム、ロモキシカム(lomoxicam)、ニメスライド、メロキシカム、セレコキシブ、ロフェコキシブ、または非ステロイド性炎症剤の薬学的に許容される塩のような非ステロイド性炎症剤;細胞毒性抗生物質、アポリズマブまたは1D09C3のような癌細胞の表面分子を標的とする抗体;TIMP−1またはTIMP−2のようなメタロプロテイナーゼの阻害剤;亜鉛、P53またはRbのような癌遺伝子の阻害剤;ランタノイドのヘテロ環式複合体のような希土類元素の複合体;PUVAのような光化学療法剤、転写因子複合体ESX/DRIP130/Sur−2の阻害剤、熱ショックタンパク質HSP90調節剤であるゲルダナマイシンおよびその誘導体である17−アリルアミノゲルダナマイシン、または17−AAGのようなHER−2発現の阻害剤;P−糖タンパク質(P−gp)阻害分子または阻害ペプチドから選択される1種以上のABC輸送体により仲介されるヒアルロン酸の輸送を低減する化合物、MRP1阻害剤、ABC輸送体に対する抗体またはABC輸送体を阻止し得る抗体、1種以上のABC輸送体に対するアンチセンスオリゴマー、iRNA、siRNAまたはアプタマー、またはIM−842、テトラチオモリブデート、スクアラミン、コンブレスタチンA4、TNP−470、マリマスタット、ネオバスタット、ビカルタミド、アバレリクス、オレゴボマブ、ミツモマブ、TLK−286、アレムツズマブ、イブリツモマブ、テモゾロミド、デニロイキンジフチトクス、アルデスロイキン、ダカルバジン、フロクスウリジン、プリカマイシン、ミトタン、ピポブロマン、プリカマイシン、タモキシフェン(tamLoxifen)、およびテストラクトンから選択される治療剤、からなる群から選択される別の治療剤をさらに含み得る。
本発明の医薬組成物は、パクリタキセル(タキソール)、ドセタキセルまたはタキソテールのような植物由来の抗癌剤;ナベルビン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシンまたはビノレルビンのようなビンカアルカロイド;メルファラン、シクロホスファミド、オキサザホスホリン、シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン、サトラプラチン、テトラプラチン、イプロプラチン、マイトマイシン、ストレプトゾシン、カルムスチン(BCNU)、ロムスチン(CCNU)、ブスルファン、イホスファミド、ストレプトゾシン、チオテパ、クロラムブシルのようなアルキル化剤または白金化合物、メクロレタミンのような窒素マスタード;サリドマイド、そのR−およびS−エナンチオマーおよびその誘導体、またはレブリミド(CC−5013)のような免疫調節剤、エチレンイミン化合物、アルキルスルホネート、ダウノルビシン、ドキソルビシン(アドリアマイシン)、リポソーム化ドキソルビシン(doxil)、エピルビシン、イダルビシン、ミトキサントロン、アムサクリン、ダクチノマイシン、ジスタマイシンまたはそれらの誘導体、ネトロプシン、ピベンジモール、マイトマイシン、CC−1065、デュオカルマイシン、ミトラマイシン、クロモマイシン、オリボマイシン、プロパミジンまたはスチルバミジンのようなフタラニリド(phtalanilide)、アントラマイシン、アジリジン、ニトロソウレアまたはその誘導体、ピリミジンまたはプリン類似体;シタラビン、5−フルオロウラシル(5−FU)、ペメトレキセド、テガフール/ウラシル、ウラシルマスタード、フルダラビン、ゲムシタビン、カペシタビン、メルカプトプリン、クラドリビン、チオグアニン、メトトレキサート、ペントスタチン、ヒドロキシウレア、または葉酸のようなヌクレオシドニリン酸レダクターゼのアンタゴニストまたは阻害剤、アクリジンまたはその誘導体、リファマイシン、アクチノマイシン、アドリアマイシン(adramycin)、イリノテカンおよびトポテカンのようなカンプトテシン、アムサクリンまたはその類似体、三環式カルボキサミド、SAHA、MD−275、トリコスタチンA、CBHA、LAQ824またはバルプロ酸のようなヒストン脱アセチラーゼ阻害剤;
本発明はさらに、患者における癌の処置方法であって、該患者に上記の化合物または医薬組成物のうち1個を投与することを含む方法を提供する。該癌の例には、泌尿生殖器癌、肺癌、消化器癌、頭頸部癌、悪性中皮腫、乳癌、悪性黒色腫、小児癌、および骨肉腫または軟部肉腫が含まれる。
また、式I
[式中、可変基R1およびR2は、上記に定義の通りである。]
で示される化合物、またはその薬学的に許容される塩の製造方法も本発明の範囲内である。この方法は、適当な溶媒中、式8
〔式中、R’は、それぞれ独立してC1−3アルキルであるか、または2個のR’は、それらが結合する原子と一体となって、所望により1ないし4個のメチル基で置換されていてよい5または6員環を形成する。〕
で示されるボロン酸エステル、式7
で示されるピリミジン、およびアルカリ金属炭酸塩の混合物をパラジウム触媒と接触させる工程を含む。適当なパラジウム触媒の例は、ビス−(トリ−tert−ブチルホスフィン)パラジウム(0)であり、適当な溶媒の例は、ジオキサンであり、アルカリ金属炭酸塩は、炭酸カリウムである。この工程の実行のため、ピリミジンは、4−クロロ−2−(メチルチオ)ピリミジン−5−カルボニトリルであってよく、ボロン酸エステルは、5−トリフルオロメチル−3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキソボロラン−2−イル)−1−トシル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジンであってよい。
[式中、可変基R1およびR2は、上記に定義の通りである。]
で示される化合物、またはその薬学的に許容される塩の製造方法も本発明の範囲内である。この方法は、適当な溶媒中、式8
〔式中、R’は、それぞれ独立してC1−3アルキルであるか、または2個のR’は、それらが結合する原子と一体となって、所望により1ないし4個のメチル基で置換されていてよい5または6員環を形成する。〕
で示されるボロン酸エステル、式7
で示されるピリミジン、およびアルカリ金属炭酸塩の混合物をパラジウム触媒と接触させる工程を含む。適当なパラジウム触媒の例は、ビス−(トリ−tert−ブチルホスフィン)パラジウム(0)であり、適当な溶媒の例は、ジオキサンであり、アルカリ金属炭酸塩は、炭酸カリウムである。この工程の実行のため、ピリミジンは、4−クロロ−2−(メチルチオ)ピリミジン−5−カルボニトリルであってよく、ボロン酸エステルは、5−トリフルオロメチル−3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキソボロラン−2−イル)−1−トシル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジンであってよい。
Claims (91)
- 式I:
[式中、
R1は、−H、ハロゲン、所望により1−3個のR3で置換されていてよいC1−6脂肪族、所望により1−3個のR3で置換されていてよい−O(C1−6脂肪族)、または−N(H)Rであり;
Rは、それぞれ独立して、H、C1−6脂肪族、アリール、ヘテロアリール、C3−8シクロアルキル、または所望により−N(R17)−、−O−または−S−から選択される1−3個の基を含んでいてよい4−12員のヘテロ環式環(ここで、脂肪族、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、およびヘテロ環式環はそれぞれ、所望により1−3個のQで置換されていてよい。)であり;
Qは、それぞれ独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、C1−6アルキル、ベンジル、オキソ、−CF3、W、−CN、−NH2、−N(H)−W、−N(W)2、−N(H)−SO2−W、−S(O)2−N(H)−W、−S(O)2−N(W)2、−C(O)−W、−C(O)−N(W)2、−N(H)−C(O)−W、−O−C(O)−W、−C(O)−O−W、−SO2−W、SWまたは−OWから選択され;
2個のQは、結合して一体となり、所望によりC1−3アルキルまたはCF3で置換されていてよい4ないし8員の炭素環式またはヘテロ環式環を形成していてよく;
Wは、それぞれ独立して、−H、C1−6アルキル、アラルキル、シクロアルキルまたはヘテロ環式環から選択され;C1−6アルキル、アラルキル、シクロアルキルまたはヘテロ環式環はそれぞれ、所望により1−3個のハロゲン、−OR6、−CN、C1−6アルキルまたはNR18R19で置換されていてよいか;または
1個のWは、それが結合する窒素原子およびRの炭素原子と一体となって、4ないし8員環を形成するか;または
2個のWは、それらが結合する同一または異なる窒素原子または炭素原子と一体となって、4ないし8員のヘテロ環式環を形成し;
R18およびR19は、それぞれ独立して、水素またはC1−3アルキルであるか;または
R18およびR19は、それらが結合する窒素原子と一体となって、所望によりC1−3アルキルまたはCF3で置換されていてよい4ないし8員のヘテロ環式環を形成し;
2個のWは、結合して一体となり、所望によりC1−3アルキルまたはCF3で置換されていてよい4ないし8員のシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルを形成していてよく;
R2は、−NR4R5、−OR6、−SR6、または−NR10R11であり;
R3は、それぞれ独立して、ハロゲン、C1−6アルキル、アリール、またはヘテロアリールであり;
R4は、それぞれ独立して、−Hまたは所望により1−3個のR7で置換されていてよいC1−6脂肪族であり;
R5は、それぞれ独立して、所望により1−4個のR7で置換されていてよいC1−6脂肪族、または所望により1−4個のR7で置換されていてよい4ないし8員の単環式環もしくは6ないし10員の二環式環であるか、または
R4およびR5は、結合して一体となり、所望により1−3個のR9で置換されていてよい単環式または二環式環を形成していてよく;
R6は、それぞれ独立して、H、C1−6アルキル、−L−アリール、または−L−ヘテロアリール(ここで、C1−6アルキル、−L−アリール、または−L−ヘテロアリールはそれぞれ、所望により、かつ独立して、1−3個のR8で置換されていてよい。)であり;
Lは、C0−3アルキルであり;
R7は、それぞれ独立して、オキソ、アルキル、ハロゲン、−CN、−OR9、−SR9、−N(R9)2、C3−8シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、または−N(R17)−、−O−、または−S−から選択される1−3個の基を含む4ないし8員のヘテロ環式環(ここで、アルキル、シクロアルキル、4−8員のヘテロ環式単環式もしくは二環式環、アリールおよびヘテロアリールはそれぞれ、所望により、かつ独立して、1−3個のR8で置換されていてよい。)であるか、または
同一原子または隣接原子上の2個のR7は、結合して、炭素環式環または−N(R17)−、−O−、または−S−から選択される1−3個の基を含む4ないし8員のヘテロ環式環を形成し(ここで炭素環式環および4ないし8員のヘテロ環式環はそれぞれ、所望により、かつ独立して、1−3個のR8で置換されていてよい。);
R8は、それぞれ独立して、−R、−Q、−R9、−OR9、−N(R9)2、ハロゲン、または−CNであり;
R9は、それぞれ独立して、−H、−N(R16)2、C3−6炭素環式環、C3−6ヘテロ環式環、またはC1−3脂肪族(ここで、C3−6炭素環式環、C3−6ヘテロ環式環およびC1−3脂肪族はそれぞれ、所望により1−3個のQで置換されていてよい。)であるか;または
2個のR9基は、それらが結合するN原子と一体となって、−N(R17)−、−O−または−S−からそれぞれ独立して選択される1または2個の基をさらに含む4−8員環を形成し(ここで4ないし8員環は、所望により、かつ独立して、1−3個のWで置換されていてよい。);
R16は、それぞれ独立して、水素またはC1−6アルキルであるか、または
2個のR16基は、それらが結合するN原子と一体となって、NR17、OまたはSから選択される1または2個の基を含む4ないし8員環を形成し;
R17は、それぞれ独立して、水素、Q1またはC1−4脂肪族もしくはシクロ脂肪族(ここで、C1−4脂肪族またはシクロ脂肪族はそれぞれ、所望により1−3個のQで置換されていてよい。)であり;
Q1は、C1−6アルキル、ベンジル、−SO2−W、−S(O)2−N(H)−W、−S(O)2−N(W)2、−C(O)−W、−C(O)−N(W)2、−C(O)−N(H)−W、−N(H)−C(O)−W、−O−C(O)−W、−C(O)−O−W、または−SO2−Wであり;
R10は、−Hまたは所望により1−3個のR7で置換されていてよいC1−6脂肪族であり;
R11は、−C(R12R13)C(=O)NR14R15であり;
R12およびR13は、それぞれ独立して、Hまたは所望により1−3個のR7で置換されていてよいC1−6脂肪族であるか;または
R12およびR13は、結合して一体となり、所望により1−3個のR9で置換されていてよい環を形成していてよいか;または
R10およびR12は、結合して一体となり、所望により1−3個のR9で置換されていてよい環を形成していてよく;そして
R14およびR15は、それぞれ独立して、H、所望により1−3個のR7で置換されていてよいC1−6アルキル、炭素環式、またはヘテロ環式であるか;または
R14およびR15は、結合して一体となり、所望により1−3個のR9で置換されていてよい環を形成していてよい。]
で示される化合物、またはその薬学的に許容される塩。 - R1がハロゲンである、請求項1記載の化合物。
- R1が−Clである、請求項2記載の化合物。
- R1が、所望により1−3個のR3で置換されていてよいC1−6脂肪族であり、そしてR3が、それぞれ独立して、ハロ、アリールまたはヘテロアリールである、請求項1記載の化合物。
- R1が、所望により1−3個のR3で置換されていてよいC1−6アルキルであり、そしてR3がそれぞれ独立して、ハロ、アリールまたはヘテロアリールである、請求項4記載の化合物。
- R1が、所望により1−3個のR3で置換されていてよいメチルであり、そしてR3が、独立してハロである、請求項5記載の化合物。
- R1が−CF3である、請求項5記載の化合物。
- R1が−CH3である、請求項5記載の化合物。
- R1が−NHRであり、Rが、H、C1−6脂肪族、アリールまたはC3−8シクロアルキルである、請求項1記載の化合物。
- Rが、H、C1−6アルキルまたはアリールである、請求項9記載の化合物。
- R2が、−NR4R5または−NR10R11である、請求項1−10のいずれか一項記載の化合物。
- R2が、−NR4R5(式中、R4が、Hまたは所望により1−3個のR7で置換されていてよいC1−6脂肪族であり、そしてR5が、所望により1−4個のR7で置換されていてよいC1−6脂肪族または所望により1−4個のR7で置換されていてよい3ないし6員の単環式環もしくは6ないし10員の二環式環である。)である、請求項11記載の化合物。
- R4が、HまたはC1−6脂肪族であり、そしてR5が、所望により1−4個のR7で置換されていてよいC1−6アルキルである、請求項12記載の化合物。
- R4がHであり、そしてR5が、所望により1−4個のR7で置換されていてよいC1−4アルキルである、請求項13記載の化合物。
- R5が、窒素原子に結合した炭素原子にてR7で置換されたエチルである、請求項14記載の化合物。
- R7がアリールまたはヘテロアリールであり、所望により1−3個のR8で置換されていてよい、請求項15記載の化合物。
- R7が、フェニル、ピリジルまたはピリミジルであり、所望により1−3個のR8で置換されていてよい、請求項16記載の化合物。
- R7が、所望により1−3個のR8で置換されていてよいフェニルである、請求項17記載の化合物。
- R7が、所望によりオルトまたはメタ位にてR8で置換されていてよいフェニルであり、さらにパラ位にてR8で置換されていてもよい、請求項18記載の化合物。
- オルトまたはメタ位の任意の置換基R8が、存在するときハロである、請求項19記載の化合物。
- R7が、パラ位にて−Rまたは−N(R9)2で置換されたフェニルであり;
Rが、所望により−N(R17)−、−O−または−S−からそれぞれ独立して選択される1−3個の基を含む4ないし8員のヘテロ環式環であり、該ヘテロ環式環が、所望により1−3個のQで置換されていてよく;
Qが、それぞれ独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、C1−6アルキル、ベンジル、−CF3、W、−C(O)−W、−C(O)−N(W)2、−C(O)−O−Wから選択され;
Wが、それぞれ独立して、−H、C1−6アルキル、またはシクロアルキルから選択され;
R9が、それぞれ独立して、−H、C3−6ヘテロ環式環、またはC1−3脂肪族(ここで、C3−6ヘテロ環式環およびC1−3脂肪族はそれぞれ、所望により1−3個のQで置換されていてよい。)であるか;または
2個のR9基は、それらが結合するN原子と一体となって、−N(R17)−、−O−または−S−からそれぞれ独立して選択される1または2個の基をさらに含んでいてよい4ないし8員環を形成する(ここで、該4ないし8員環が、所望により、かつ独立して、1−3個のWで置換されていてよい。)、請求項19記載の化合物。 - R7が、所望によりオルト位にてフッ素で置換されていてよい、請求項21記載の化合物。
- Rが、所望により2個の窒素原子を含んでいてよく、所望により1−3個のQで置換されていてよい5ないし7員のヘテロ環式環であり;
R9が、それぞれ独立して、−H、C3−6ヘテロ環式環、またはC1−3脂肪族(ここで、C3−6ヘテロ環式環およびC1−C3脂肪族はそれぞれ、所望により1−3個のQで置換されていてよい。)であるか;または
2個のR9基が、それらが結合するN原子と一体となって、1個のさらなる窒素原子を含み、所望により1−3個のWで置換されていてよい6ないし7員環を形成する、請求項21記載の化合物。 - Rが、所望により1−3個のQで置換されていてよいピペラジンである、請求項23記載の化合物。
- R7が、パラ位にて−OR9で置換されたフェニルである、請求項19記載の化合物。
- R9が、−H、C3−6ヘテロシクロアルキル環、またはC1−3アルキル(ここで、C3−6ヘテロシクロアルキル環およびC1−3アルキルはそれぞれ、所望により1−3個のQで置換されていてよい。)である、請求項26記載の化合物。
- R9が、所望により1−3個のQで置換されていてよいピロリジニルまたはピペリジニルである、請求項27記載の化合物。
- R7が、所望により1−3個のR8で置換されていてよいピリミジニルである、請求項17記載の化合物。
- R7が、所望により2位にてR8で置換されていてよい5−ピリミジルである、請求項17記載の化合物。
- R8が、−R9、−OR9、−SR9、−N(R9)2、ハロゲン、または−CNであり;
R9が、それぞれ独立して、−H、C3−6炭素環式環、C3−6ヘテロ環式環、またはC1−3脂肪族(ここで、C3−6炭素環式環、C3−6ヘテロ環式環およびC1−3脂肪族はそれぞれ、所望により1−3個のQで置換されていてよい。)である、請求項32記載の化合物。 - R7が、所望により1−3個のR8で置換されていてよいピリジニルである、請求項17記載の化合物。
- R7が、所望により1−3個のR8で置換されていてよい3−ピリジニルである、請求項35記載の化合物。
- R7が、所望により6位にてR8で置換されていてよい3−ピリジニルである、請求項35記載の化合物。
- R8が、−Q、−R9、−OR9、−N(R9)2、ハロゲン、または−CNであり;
R9が、それぞれ独立して、−H、C3−6ヘテロ環式環、またはC1−3脂肪族(ここで、C3−6ヘテロ環式環およびC1−3脂肪族がそれぞれ、所望により1−3個のQで置換されていてよい。)であるか;または
2個のR9基が、それらが結合するN原子と一体となって、所望により−N(R17)−、−O−または−S−から選択される1または2個の基をさらに含む4ないし8員のヘテロシクロアルキル環を形成し(ここで、4ないし8員のヘテロシクロアルキル環は、所望により、かつ独立して、1−3個のWで置換されていてよい。);
R17が、それぞれ独立して、水素、またはC1−4脂肪族(ここで、C1−4脂肪族はそれぞれ、所望により1−3個のQで置換されていてよい。)であり;
Qが、それぞれ独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、C1−6アルキル、−CF3、−NH2、−N(H)−W、または−N(W)2から選択され;
Wが、それぞれ独立して、−H、C1−6アルキル、アラルキル、シクロアルキルまたはヘテロ環式環から選択されるか(ここで、C1−6アルキル、アラルキル、シクロアルキルまたはヘテロ環式環がそれぞれ、所望により1−3個のハロゲン、−OR6、−CN、C1−6アルキルまたは−NR18R19で置換されていてよい。);または
1個のW基が、それらが結合する窒素原子およびRの炭素原子と一体となって、4ないし8員環を形成するか;または
2個のW基が、それらが結合する同一または異なる窒素原子または炭素原子と一体となって、4ないし8員環を形成する、請求項37記載の化合物。 - 1個のR8が、アリール、ヘテロアリール、C3−C8シクロアルキル、または4ないし8員のヘテロ環式環(それぞれ、所望により1−3個のQで置換されていてよい。)である、請求項17記載の化合物。
- 1個のR8が、所望により1−3個のQで置換されていてよい4なしい8員のヘテロ環式環である、請求項40記載の化合物。
- 1個のR8が、所望により1−3個のQで置換されていてよい5ないし6員のヘテロ環式環である、請求項41記載の化合物。
- 1個のR8が、所望により1−3個のQで置換されていてよいピペラジン環である、請求項42記載の化合物。
- 1個のR8がQである、請求項17記載の化合物。
- Qが、−NHW、−NW2、−NH−SO2W、−NH−COW、−CO−NHW、−CO−NW2、−SO2NHW、−SO2−NW2、−SW、−OW、または−Wである、請求項44記載の化合物。
- Qが、−NHW、−NW2または−OWである、請求項45記載の化合物。
- Wが、C1−6アルキル、アラルキル、シクロアルキル、またはヘテロ環式環(ここで、C1−6アルキル、アラルキル、シクロアルキルまたはヘテロ環式環がそれぞれ、所望により1−3個のハロゲン、−OR6、−CN、C1−6アルキル、C1−6アルキルまたは−NR18R19で置換されていてよい。)である、請求項46記載の化合物。
- Wが、C1−6アルキルまたはヘテロ環式環(ここで、C1−6アルキル、アラルキル、シクロアルキルまたはヘテロ環式環がそれぞれ、所望により1−3個のハロゲン、−OR6、−CN、C1−6アルキル、C1−6アルキルまたは−NR18R19で置換されていてよい。)である、請求項47記載の化合物。
- 1個のR8が、−R9、−OR9、または−N(R9)2である、請求項17記載の化合物。
- R9が、独立して、H、C3−6炭素環式環、C3−6ヘテロ環式環、またはC1−3脂肪族(ここで、C3−6炭素環式環、C3−6ヘテロ環式環およびC1−3脂肪族が、それぞれ所望により1−3個のQで置換されていてよい。)であるか;または
2個のR9基が、それらが結合するN原子と一体となって、所望により−N(R17)−、−O−、または−S−から選択される1または2個の基をさらに含む4ないし8員環を形成する(ここで、4ないし8員環が、所望により、かつ独立して、1−3個のWで置換されていてよい。)、請求項49記載の化合物。 - R7が、所望により1−3個のR8で置換されていてよい4ないし10員のヘテロ環式単環式または二環式環である、請求項15記載の化合物。
- R7が、所望により1−3個のR8で置換されていてよい4ないし6員のヘテロ環式単環式環である、請求項51記載の化合物。
- R8がQである、請求項52記載の化合物。
- Qが、−C(O)−W、−C(O)−N(W)2、−C(O)−O−Wまたは−SO2−Wから選択される、請求項53記載の化合物。
- Qが、−C(O)−Wから選択される、請求項54記載の化合物。
- R7が、所望により1−3個のR8で置換されていてよいC3−C8炭素環である、請求項15記載の化合物。
- 1個のR8がQである、請求項56記載の化合物。
- Qが、ヒドロキシ、−NH2、−N(H)−W、−N(W)2、−N(H)−SO2−W、−C(O)−N(W)2、−N(H)−C(O)−W、または−O−C(O)−Wから選択される、請求項57記載の化合物。
- Qが、−N(H)−C(O)−Wである、請求項58記載の化合物。
- R2が、−NR10R11である、請求項11記載の化合物。
- R10が、−Hであり、R11が、−C(R12R13)C(=O)NR14R15である、請求項60記載の化合物。
- R12がHであり;R13がC1−3アルキルであり;R14がHであり;そして、R15が1−3個のフッ素原子またはヒドロキシで置換されたC 1−6 アルキルであるか、またはR15が、ヒドロキシで置換されたシクロアルキルである、請求項61記載の化合物。
- R2が、−OR6または−SR6である、請求項1−10のいずれか一項記載の化合物。
- R6が、所望により置換されていてよいフェニルである、請求項64記載の化合物。
- 化合物I−1ないしI−304またはそれらの薬学的に許容される塩から選択される、請求項1記載の化合物。
- 化合物IA−0ないしIA−13またはそれらの薬学的に許容される塩から選択される、請求項1記載の化合物。
- 化合物II−0ないしII−17またはそれらの薬学的に許容される塩から選択される、請求項1記載の化合物。
- 化合物EG4、EG5、EG6、EG7およびEG8またはそれらの薬学的に許容される塩から選択される、請求項1記載の化合物。
- 請求項1−69のいずれか一項記載の化合物、および薬学的に許容される担体、アジュバントまたはビークルを含む、組成物。
- 合成小分子VEGF受容体アンタゴニスト、小分子増殖因子受容体アンタゴニスト、合成小分子に分類されない、EGF受容体またはVEGF受容体またはインテグリン受容体またはいずれか他のタンパク質チロシンキナーゼ受容体の阻害剤、融合タンパク質である、EGF受容体またはVEGF受容体またはインテグリン受容体または何れか他のタンパク質チロシンキナーゼ受容体に対する阻害剤、核酸と相互作用し、アルキル化剤または白金化合物として分類される化合物、DNAマイナーグローブ結合化合物を含む、核酸と相互作用し、アントラサイクリン、DNA挿入剤、またはDNA架橋剤として分類される化合物、代謝拮抗剤、天然に生じる、半合成または合成ブレオマイシン型抗生物質、DNA転写酵素の阻害剤、ならびにとりわけトポイソメラーゼIまたはトポイソメラーゼII阻害剤、クロマチン修飾剤、有糸分裂阻害剤、抗有糸分裂剤、細胞周期阻害剤、プロテアソーム阻害剤、酵素、ホルモン、ホルモンアンタゴニスト、ホルモン阻害剤、ステロイド生合成の阻害剤、ステロイド、サイトカイン、低酸素症選択的細胞毒素、サイトカインの阻害剤、リンホカイン、サイトカインに対する抗体、経口および非経腸的耐性誘導剤、補助剤(supportive agent)、化学的放射線増感剤および保護剤、光化学的に活性化された薬剤、合成ポリまたはオリゴヌクレオチド、所望により修飾されるか、または複合体化されていてよい、非ステロイド系抗炎症剤、細胞毒性抗生物質、増殖因子またはそれらの受容体を標的とする抗体、癌細胞の表面分子を標的とする抗体、メタロプロテイナーゼの阻害剤、金属、癌遺伝子の阻害剤、遺伝子転写またはRNA翻訳またはタンパク質発現の阻害剤、希土類元素の複合体、1個以上のABC運搬体により仲介されるヒアルロン酸の輸送を低下する化合物、ならびに光化学療法剤からなる群から選択される別の治療剤をさらに含む、請求項70記載の組成物。
- バタラニブ(PTK−787/ZK222584)、SU−5416、SU−6668、SU−11248、SU−14813、AZD−6474、AZD−2171、CP−547632、CEP−7055、AG−013736、IM−842およびGW−786034からなる群から選択される小分子VEGF受容体アンタゴニスト;ゲフィチニブ、エルロチニブ、CI−1033、およびGW−2016からなる群から選択される二重EGFR/HER2アンタゴニスト;イレッサ(ZD−1839)、タルセバ(OSI−774)、PKI−166、EKB−569、HKI−272、およびハーセプチンからなる群から選択されるEGFRアンタゴニスト;BAY−43−9006およびBAY−57−9006からなる群から選択されるマイトージェン活性化タンパク質キナーゼのアンタゴニスト;4−[(3−クロロ−4−フルオロフェニル)アミノ]−6−{[4−(N,N−ジメチルアミノ)−1−オキソ−2−ブテン−1−イル]アミノ}−7−((S)−テトラヒドロフラン−3−イルオキシ)−キナゾリン、または4−[(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)アミノ]−6−{[4−(ホモモルホリン−4−イル)−1−オキソ−2−ブテン−1−イル]アミノ}−7−[(S)−(テトラヒドロフラン−3−イル)オキシ]−キナゾリン、およびそれらの薬学的に許容される塩からなる群から選択されるキナゾリン誘導体;アトラセンタン、リツキシマブ、セツキシマブ、Avastin(商標)(ベバシズマブ)、IMC−1C11、エルビタックス(C−225)、DC−101、EMD−72000、バイタクシンおよびイマチニブからなる群から選択されるタンパク質キナーゼ受容体アンタゴニスト;融合タンパク質である、VEGFtrapである、タンパク質チロシンキナーゼ阻害剤;メルファラン、シクロホスファミド、オキサザホスホリン、シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン、サトラプラチン、テトラプラチン、イプロプラチン、マイトマイシン、ストレプトゾシン、カルムスチン(BCNU)、ロムスチン(CCNU)、ブスルファン、イホスファミド、ストレプトゾシン、チオテパ、およびクロラムブシルからなる群から選択されるアルキル化剤または白金化合物;メクロレタミンからなる群から選択される窒素マスタード;エチレンイミン化合物、スルホン酸アルキル、ダウノルビシン、ドキソルビシン(アドリアマイシン)、リポソーム化ドキソルビシン(doxil)、エピルビシン、イダルビシン、ミトキサントロン、アムサクリン、ダクチノマイシン、ジスタマイシンまたはその誘導体、ネトロプシン、ピベンジモール、マイトマイシン、CC−1065、デュオカルマイシン、ミトラマイシン、クロモマイシン、オリボマイシン、プロパミジンおよびスチルバミジンからなる群から選択されるフタラニリド(phtalanilide);アントラマイシン、アジリジン、ニトロソウレアまたはその誘導体、シタラビン、5−フルオロウラシル(5−FU)、ペメトレキセド、テガフール/ウラシル、ウラシルマスタード、フルダラビン、ゲムシタビン、カペシタビン、メルカプトプリン、クラドリビン、チオグアニン、メトトレキサート、ペントスタチン、ヒドロキシウレア、または葉酸からなる群から選択される、ピリミジンもしくはプリン類似体またはアンタゴニストまたはヌクレオシド二リン酸レダクターゼの阻害剤、フレオマイシン、ブレオマイシンまたはその誘導体もしくは塩、CHPP、BZPP、MTPP、BAPP、リブロマイシン、アクリジンまたはその誘導体、リファマイシン、アクチノマイシン、アドリアマイシン(adramycin)、イリノテカンおよびトポテカンからなる群から選択されるカンプトテシン、アムサクリンまたはその類似体、三環式カルボキサミド、SAHA、MD−275、トリコスタチンA、CBHA、LAQ824、およびバルプロ酸からなる群から選択されるヒストン脱アセチラーゼ阻害剤;パクリタキセル(タキソール)、ドセタキセルおよびタキソテールからなる群から選択される植物由来の抗癌剤;ナベルビン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシンおよびビノレルビンからなる群から選択されるビンカアルカロイド;コルヒチンまたはその誘導体からなる群から選択されるトロポロンアルカロイド;マイタンシン、アンサミトシンおよびリゾキシンからなる群から選択されるマクロライド;ホモプシンおよびドラスタチンからなる群から選択される抗有糸分裂ペプチド;エトポシドおよびテニポシドからなる群から選択されるエピポドフィロトキシンまたはポドフィロトキシンの誘導体;ステガナシン、コンブレタスタチンおよびアンフェチニル(amphetinile)からなる群から選択される抗有糸分裂カルバメート誘導体;プロカルバジン、ボルテゾミブからなる群から選択されるプロテアソーム阻害剤、アスパラギナーゼ、ペグ化アスパラギナーゼ(ペガスパルガーゼ)、およびチミジン−ホスホリラーゼ阻害剤からなる群から選択される酵素;エストラムスチン(T−66)およびメゲストロールからなる群から選択されるゲスターゲンまたはエストロゲン、フルタミド、カソデックス、アナンドロンおよび酢酸シプロテロンからなる群から選択される抗アンドロゲン剤、アミノグルテチミド、アナストロゾール、フォルメスタンおよびレトロゾールのようなアロマターゼ阻害剤;ロイプロレリン、ブセレリン、ゴセレリンおよびトリプトレリンからなる群から選択されるGNrH類似体;タモキシフェンまたはそのクエン酸塩、ドロロキシフェン、トリオキシフェン、ラロキシフェンまたはジンドキシフェンからなる群から選択される抗エストロゲン剤、ICI164,384およびICI182,780からなる群から選択される17β−エストラジオールの誘導体;アミノグルテチミド、フォルメスタン、ファドロゾール、フィナステリド、ケトコナゾール、リュープロリドからなる群から選択されるLH−RHアンタゴニスト、プレドニゾン、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、デキサメサゾン、ブデソニド(budenoside)、フルオコルトロンおよびトリアムシノロンからなる群から選択されるステロイド;インターフェロンβからなる群から選択されるインターフェロン、IL−10およびIL−12からなる群から選択されるインターロイキン;エタネルセプトからなる群から選択される抗TNFα抗体、サリドマイド、そのR−およびS−エナンチオマーおよびその誘導体、ならびにレブリミド(CC−5013)からなる群から選択される免疫調節剤、ロイコトリエンアンタゴニスト、マイトマイシンC、BMY−42355、AZQおよびEO−9からなる群から選択されるアジリドキノン(aziridoquinone);ミソニダゾール、NLP−1およびNLA−1からなる群から選択される2−ニトロイミダゾール;ニトロアクリジン、ニトロキノリン、ニトロピラゾロアクリジン、RSU−1069およびRB−6145からなる群から選択される“二官能性”ニトロ芳香族剤;CB−1954、ニトロミン、窒素マスタードの金属複合体からなる群から選択される窒素マスタードのN−オキシド、抗CD3、および抗CD25抗体、耐性誘導剤、ミノドロン酸またはその誘導体(YM−529、Ono−5920、YH−529)からなる群から選択されるビホスホネートまたはその誘導体、ゾレドロン酸一水和物、イバンドロン酸ナトリウム水和物、ならびにクロドロン酸二ナトリウム;メトロニダゾール、ミソニダゾール、ベンズニダゾール、およびニモラゾールからなる群から選択されるニトロイミダゾール;RSU−1069、ニトロキシルおよびSR−4233からなる群から選択されるニトロアリール化合物;ブロモデオキシウリジン、ヨードデオキシウリジンからなる群から選択されるハロゲン化ピリミジン類似体、WR−272 1からなる群から選択されるチオホスフェート、ポルフィマー、ホトフリン、ベンゾポルフィリン誘導体、フェオフォルビド誘導体、メロシアニン540(MC−540)および錫エチオプルプリン(tin etioporpurin)からなる群から選択される光化学的に活性化される薬剤;オブリメルセンからなる群から選択されるアンチテンプレート(ant-template)またはアンチセンスRNAもしくはDNA、アセチルサリチル酸、メサラジン、イブプロフェン、ナプロキセン、フルルビプロフェン、フェノプロフェン、フェンブフェン、ケトプロフェン、インドプロフェン、ピルプロフェン、カルプロフェン、オキサプロジン、プラノプロフェン、ミロプロフェン、チオキサプロフェン、スプロフェン、アルミノプロフェン、チアプロフェン酸、フルプロフェン、インドメタシン、スリンダク、トルメチン、ゾメピラック、ナブメトン、ジクロフェナク、フェンクロフェナク、アルクロフェナク、ブロムフェナク、イブフェナク、アセクロフェナク、アセメタシン、フェンチアザク、クリダナク、エトドラク、オキシピナク、メフェナム酸、メクロフェナム酸、フルフェナム酸、ニフルミン酸、トルフェナム酸、ジフルニサル、フルフェニサール、ピロキシカム、テノキシカム、ロモキシカム(lomoxicam)、ニメスライド、メロキシカム、セレコキシブ、ロフェコキシブ、および非ステロイド性炎症剤の薬学的に許容される塩からなる群から選択される非ステロイド性炎症剤;細胞毒性抗生物質、アポリズマブまたは1D09C3からなる群から選択される癌細胞の表面分子を標的とする抗体;TIMP−1およびTIMP−2からなる群から選択されるメタロプロテイナーゼの阻害剤;亜鉛、P53およびRbからなる群から選択される癌遺伝子の阻害剤;ランタノイドのヘテロ環式複合体からなる群から選択される希土類元素の複合体;PUVAからなる群から選択される光化学療法剤、転写因子複合体ESX/DRIP130/Sur−2の阻害剤、熱ショックタンパク質HSP90調節剤であるゲルダナマイシンおよびその誘導体である17−アリルアミノゲルダナマイシン、ならびに17−AAGからなる群から選択されるHER−2発現の阻害剤;P−糖タンパク質(P−gp)阻害分子または阻害ペプチドから選択される1種以上のABC輸送体により仲介されるヒアルロン酸の輸送を低減する化合物、MRP1阻害剤、ABC輸送体に対する抗体またはABC輸送体を阻止し得る抗体、1種以上のABC輸送体に対するアンチセンスオリゴマー、iRNA、siRNAまたはアプタマー、またはIM−842、テトラチオモリブデート、スクアラミン、コンブレスタチンA4、TNP−470、マリマスタット、ネオバスタット、ビカルタミド、アバレリクス、オレゴボマブ、ミツモマブ、TLK−286、アレムツズマブ、イブリツモマブ、テモゾロミド、デニロイキンジフチトクス、アルデスロイキン、ダカルバジン、フロクスウリジン、プリカマイシン、ミトタン、ピポブロマン、プリカマイシン、タモキシフェン(tamLoxifen)、およびテストラクトンからなる群から選択される治療剤、からなる群から選択される別の治療剤をさらに含む、請求項70記載の組成物。
- パクリタキセル(タキソール)、ドセタキセルおよびタキソテールからなる群から選択される植物由来の抗癌剤;ナベルビン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシンおよびビノレルビンからなる群から選択されるビンカアルカロイド;メルファラン、シクロホスファミド、オキサザホスホリン、シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン、サトラプラチン、テトラプラチン、イプロプラチン、マイトマイシン、ストレプトゾシン、カルムスチン(BCNU)、ロムスチン(CCNU)、ブスルファン、イホスファミド、ストレプトゾシン、チオテパ、クロラムブシルからなる群から選択されるアルキル化剤または白金化合物、メクロレタミンからなる群から選択される窒素マスタード;サリドマイド、そのR−およびS−エナンチオマーおよびその誘導体、またはレブリミド(CC−5013))からなる群から選択される免疫調節剤、エチレンイミン化合物、アルキルスルホネート、ダウノルビシン、ドキソルビシン(アドリアマイシン)、リポソーム化ドキソルビシン(doxil)、エピルビシン、イダルビシン、ミトキサントロン、アムサクリン、ダクチノマイシン、ジスタマイシンまたはそれらの誘導体、ネトロプシン、ピベンジモール、マイトマイシン、CC−1065、デュオカルマイシン、ミトラマイシン、クロモマイシン、オリボマイシン、プロパミジンおよびスチルバミジンからなる群から選択されるフタラニリド(phtalanilide)、アントラマイシン、アジリジン、ニトロソウレアまたはその誘導体、ピリミジンまたはプリン類似体;シタラビン、5−フルオロウラシル(5−FU)、ペメトレキセド、テガフール/ウラシル、ウラシルマスタード、フルダラビン、ゲムシタビン、カペシタビン、メルカプトプリン、クラドリビン、チオグアニン、メトトレキサート、ペントスタチン、ヒドロキシウレア、または葉酸からなる群から選択されるヌクレオシド二リン酸レダクターゼのアンタゴニストまたは阻害剤、アクリジンまたはその誘導体、リファマイシン、アクチノマイシン、アドリアマイシン(adramycin)、イリノテカンおよびトポテカンからなる群から選択されるカンプトテシン、アムサクリンまたはその類似体、三環式カルボキサミド、SAHA、MD−275、トリコスタチンA、CBHA、LAQ824およびバルプロ酸からなる群から選択されるヒストン脱アセチラーゼ阻害剤;ボルテゾミブからなる群から選択されるプロテアソーム阻害剤、バタラニブ(PTK−787/ZK222584)、SU−5416、SU−6668、SU−11248、SU−14813、AZD−6474、AZD−2171、CP−547632、CEP−7055、AG−013736、IM−842およびGW−786034からなる群から選択される小分子VEGF受容体アンタゴニスト;BAY−43−9006およびBAY−57−9006からなる群から選択されるマイトージェン活性化タンパク質キナーゼのアンタゴニスト;ゲフィチニブ、エルロチニブ、CI−1033およびGW−2016からなる群から選択される二重EGFR/HER2アンタゴニスト;イレッサ(ZD−1839)、タルセバ(OSI−774)、PKI−166、EKB−569、HKI−272およびハーセプチンからなる群から選択されるEGFRアンタゴニスト;4−[(3−クロロ−4−フルオロフェニル)アミノ]−6−{[4−(N,N−ジメチルアミノ)−1−オキソ−2−ブテン−1−イル]アミノ}−7−((S)−テトラヒドロフラン−3−イルオキシ)−キナゾリンまたは4−[(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)アミノ]−6−{[4−(ホモモルホリン−4−イル)−1−オキソ−2−ブテン−1−イル]アミノ}−7−[(S)−(テトラヒドロフラン−3−イル)オキシ]−キナゾリン、またはその薬学的に許容される塩からなる群から選択されるキナゾリン誘導体、転写因子複合体ESX/DRIP130/Sur−2の阻害剤、熱ショックタンパク質HSP90調節剤であるゲルダナマイシンおよびその誘導体である17−アリルアミノゲルダナマイシンおよび17−AAGからなる群から選択されるHER−2発現の阻害剤;アトラセンタン、リツキシマブ、セツキシマブ、アバスチン(商標)(ベバシズマブ)、IMC−1C11、エルビタックス(C−225)、DC−1 01、EMD−72000、ビタキシン、およびイマチニブからなる群から選択される合成小分子に分類されないタンパク質キナーゼ受容体アンタゴニスト;ゾスキダル(LY335973)、その塩(とりわけ、三塩化塩)およびその多形体からなる群から選択されるP−糖タンパク質(P−gp)阻害分子、シクロスポリンA、ベラパミルまたはそのR−異性体、タモキシフェン、キニジン、d−αトコフェリルポリエチレングリコール1000スクシネート、VX−710、PSC833、フェノチアジン、GF120918(II)、SDZ PSC 833、TMBY、MS−073、S−9788、SDZ 280−446、XR(9051)およびこれらの機能的誘導体、類似体および異性体;または、アポリズマブおよびID09C3からなる群から選択される癌細胞の表面分子を標的とする抗体、からなる群から選択される別の治療剤をさらに含む、請求項70記載の組成物。
- 4−[(3−クロロ−4−フルオロフェニル)アミノ]−6−{[4−(N,N−ジメチルアミノ)−1−オキソ−2−ブテン−1−イル]アミノ}−7−((S)−テトラヒドロフラン−3−イルオキシ)−キナゾリン、4−[(3−クロロ−4−フルオロフェニル)アミノ]−6−{[4−(N,N−ジメチルアミノ)−1−オキソ−2−ブテン−1−イル]アミノ}−7−((S)−テトラヒドロフラン−3−イルオキシ)−キナゾリン、4−[(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)アミノ]−6−{[4−(ホモモルホリン−4−イル)−1−オキソ−2−ブテン−1−イル]アミノ}−7−[(S)−(テトラヒドロフラン−3−イル)オキシ]−キナゾリン、4−[(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)アミノ]−6−{[4−(ホモモルホリン−4−イル)−1−オキソ−2−ブテン−1−イル]アミノ}−7−[(S)−(テトラヒドロフラン−3−イル)オキシ]−キナゾリン、3−Z−[1−(4−(N−((4−メチル−ピペラジン−1−イル)−メチルカルボニル)−N−メチル−アミノ)−アニリノ)−1−フェニル−メチレン]−6−メトキシカルボニル−2−インドリノン、3−Z−[1−(4−(N−((4−メチル−ピペラジン−1−イル)−メチルカルボニル)−N−メチル−アミノ)−アニリノ)−1−フェニル−メチレン]−6−メトキシカルボニル−2−インドリノン、3−Z−[1−(4−ジメチルアミノメチルアニリノ)−1−(4−(2−カルボキシエチル)フェニル)メチレン]−6−フルオロ−2−インドリノン、またはそれらの薬学的に許容される塩をさらに含む、請求項70記載の組成物。
- PLKタンパク質キナーゼ活性を阻害するための医薬の製造のための、請求項1−69のいずれか一項記載の化合物の使用。
- 生物学的サンプルを請求項1−69のいずれか一項記載の化合物と接触させることを含む、該生物学的サンプルにおけるPLKタンパク質キナーゼ活性の阻害方法。
- 増殖障害、神経変性障害、自己免疫障害、炎症障害、または免疫学的に仲介される障害を処置するための医薬の製造のための、請求項1−69のいずれか一項記載の化合物または請求項70−74のいずれか一項記載の組成物の使用。
- 化学療法剤または抗増殖剤、抗炎症剤、免疫調節剤または免疫抑制剤、神経栄養因子、心血管疾患の処置剤、骨破壊障害の処置剤、肝臓疾患の処置剤、抗ウイルス剤、血液障害の処置剤、糖尿病の処置剤、または免疫不全障害の処置剤から選択される付加的治療剤の使用をさらに含む、請求項77記載の使用。
- 腫瘍疾患の処置のための医薬の製造のための、請求項1−69のいずれか一項記載の化合物または請求項70−74のいずれか一項記載の組成物の使用。
- 該腫瘍疾患が、難治性または再発性多発性骨髄腫、急性または慢性骨髄性白血病、骨髄異形成症候群、骨髄増殖性症候群、急性リンパ芽球性白血病、ホジキンリンパ腫および非ホジキンリンパ腫からなる群から選択される、請求項79記載の使用。
- 固形腫瘍、黒色腫、骨髄腫、白血病、リンパ腫、神経芽腫、または直腸癌、乳癌、胃癌、卵巣癌、頚部癌、肺癌、中枢神経系(CNS)の癌、腎臓癌、前立腺癌、膀胱癌もしく膵臓癌から選択される癌の処置のための医薬の製造のための、請求項1−69のいずれか一項記載の化合物または請求項70−74のいずれか一項記載の組成物の使用。
- 癌の処置のための医薬の製造のための、請求項1−69のいずれか一項記載の化合物または請求項70−74のいずれか一項記載の組成物の使用。
- 該癌が、泌尿生殖器癌、肺癌、消化器癌、頭頸部癌、悪性中皮腫、乳癌、悪性黒色腫、小児癌、および骨肉腫または軟部肉腫である、請求項82記載の使用。
- ヒトまたは非ヒト哺乳動物体における、細胞増殖、癌細胞の転移もしくはアポトーシス、または血管形成に関する疾患の処置のための医薬の製造のための、請求項1−69のいずれか一項記載の化合物または請求項70−74のいずれか一項記載の組成物の使用。
- 該疾患が、セリアック病、1型真性糖尿病(IDDM)、全身性エリテマトーデス(SLE)、シェーグレン症候群、多発性硬化症(MS)、橋本甲状腺炎、グレーブス疾患、特発性血小板減少性紫斑病、およびリウマチ性関節炎(RA)である、請求項84記載の使用。
- 該疾患がリウマチ性関節炎である、請求項85記載の使用。
- 式I
R1は、−H、ハロゲン、所望により1−3個のR3で置換されていてよいC1−6脂肪族、所望により1−3個のR3で置換されていてよい−O(C1−6脂肪族)、または−N(H)Rであり;
Rは、それぞれ独立して、H、C1−6脂肪族、アリール、ヘテロアリール、C3−8シクロアルキル、または所望により−N(R17)−、−O−もしくは−S−から選択される1−3個の基を含んでいてよい4ないし8員のヘテロ環式環(ここで、脂肪族、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルおよびヘテロ環式環はそれぞれ、所望により1−3個のQで置換されていてよい。)であり;
Qは、それぞれ独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、C1−6アルキル、ベンジル、オキソ、−CF3、−CN、−NH2、−N(H)−W、−N(W)2、−N(H)−SO2−W、−S(O)2−N(H)−W、−S(O)2−N(W)2、−C(O)−W、−C(O)−N(W)2、−N(H)−C(O)−W、−O−C(O)−W、−C(O)−O−W、−SO2−W、SWまたは−OWから選択され;
2個のQは、結合して一体となり、所望によりC1−3アルキルまたはCF3で置換されていてよい4ないし8員の炭素環式またはヘテロ環式環を形成していてよく;
Wは、それぞれ独立して、−H、C1−6アルキル、アラルキル、シクロアルキルまたはヘテロ環式環(ここで、C1−6アルキル、アラルキル、シクロアルキルまたはヘテロ環式環はそれぞれ、所望により1−3個のハロゲン、−OR6、−CN、C1−6アルキルまたはNR18R19で置換されていてよい。)から選択されるか;または
1個のWは、それらが結合する窒素原子およびRの炭素原子と一体となって、4ないし8員環を形成するか;または
2個のWは、それらが結合する同一または異なる窒素原子または炭素原子と一体となって、4ないし8員のヘテロ環式環を形成し;
R18およびR19は、それぞれ独立して、水素またはC1−3アルキルであるか;または
R18およびR19は、それらが結合する窒素原子と一体となって、所望によりC1−3アルキルまたはCF3で置換されていてよい4ないし8員のヘテロ環式環を形成し;
2個のWは、結合して一体となり、所望によりC1−3アルキルまたはCF3で置換されていてよい4ないし8員のシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルを形成していてよく;
R2は、−NR4R5、−OR6、−SR6または−NR10R11であり;
R3は、それぞれ独立して、ハロゲン、C1−6アルキル、アリールまたはヘテロアリールであり;
R4は、それぞれ独立して、−Hまたは所望により1−3個のR7で置換されていてよいC1−6脂肪族であり;
R5は、それぞれ独立して、所望により1−4個のR7で置換されていてよいC1−6脂肪族、または所望により1−4個のR7で置換されていてよい3ないし6員の単環式もしくは6ないし10員の二環式環であるか、または
R4およびR5は、結合して一体となり、所望により1−3個のR9で置換されていてよい単環式または二環式環を形成していてよく;
R6は、それぞれ独立して、H、C1−3アルキル、−L−アリール、または−L−ヘテロアリール(ここで、C1−C3アルキル、−L−アリール、または−L−ヘテロアリールはそれぞれ、所望により、かつ独立して、1−3個のR8で置換されていてよい。)であり;
Lは、C0−3アルキルであり;
R7は、それぞれ独立して、オキソ、アルキル、ハロゲン、−CN、−OR9、−N(R9)2、C3−C8シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、または−N(R17)−、−O−または−S−から選択される1−3個の基を含む4−8員のヘテロ環式環(ここで、アルキル、シクロアルキル、4−8員のヘテロ環式単環式もしくは二環式環、アリール、およびヘテロアリールはそれぞれ、所望により、かつ独立して、1−3個のR8で置換されていてよい。)であるか、または
同一原子または隣接原子上の2個のR7は、結合して、炭素環式環または−N(R17)−、−O−または−S−から選択される1−3個の基を含む4−8員のヘテロ環式環(ここで、該炭素環式環および4−8員のヘテロ環式環はそれぞれ、所望により、かつ独立して、1−3個のR8で置換されていてよい。)を形成し;
R8は、それぞれ独立して、−R、−Q、−R9、−OR9、−N(R9)2、ハロゲン、または−CNであり;
R9は、それぞれ独立して、−H、−N(R16)2、C3−6炭素環式環、C3−6ヘテロ環式環、またはC1−3脂肪族(ここで、C3−6炭素環式環、C3−6ヘテロ環式環およびC1−3脂肪族はそれぞれ、所望により1−3個のQで置換されていてよい。)であるか;または
2個のR9基は、それらが結合するN原子と一体となって、−N(R17)−、−O−または−S−から選択される1または2個の基をさらに含む4−8員環(ここで、該4ないし8員環は、所望により、かつ独立して、1−3個のWで置換されていてよい。)を形成し;
R16は、それぞれ独立して、水素またはC1−6アルキルであるか、または
2個のR16基は、それらが結合するN原子と一体となって、NR17、OまたはSから選択される1または2個の基を含む4ないし8員環を形成し;
R17は、それぞれ独立して、水素、Q1またはC1−4脂肪族もしくはシクロ脂肪族(ここで、C1−4脂肪族もしくはシクロ脂肪族はそれぞれ、所望により1−3個のQで置換されていてよい。)であり;
Q1は、C1−6アルキル、ベンジル、−SO2−W、−S(O)2−N(H)−W、−S(O)2−N(W)2、−C(O)−W、−C(O)−N(W)2、−C(O)−N(H)−W、−N(H)−C(O)−W、−O−C(O)−W、−C(O)−O−W、または−SO2−Wであり;
R10は、−Hまたは所望により1−3個のR7で置換されていてよいC1−6脂肪族であり;
R11は、−C(R12R13)C(=O)NR14R15であり;
R12およびR13は、それぞれ独立して、Hまたは所望により1−3個のR7で置換されていてよいC1−6脂肪族であるか;または
R12およびR13は、結合して一体となり、所望により1−3個のR9で置換されていてよい環を形成していてよいか;または
R10およびR12は、結合して一体となり、所望により1−3個のR9で置換されていてよい環を形成し;そして
R14およびR15は、それぞれ独立して、H、所望により1−3個のR7で置換されていてよいC1−6アルキル、炭素環またはヘテロ環であるか;または
R14およびR15は、結合して一体となり、所望により1−3個のR9で置換されていてよい環を形成していてよい。]
で示される化合物、またはその薬学的に許容される塩の製造方法であって、
適当な溶媒中、式8
〔式中、R’は、それぞれ独立して、H、C1−3アルキルであるか、または2個のR’は、それらが結合する原子と一体となって、所望により1ないし4個のメチル基で置換されていてよい5または6員環を形成する。〕
で示される化合物、式7
で示されるピリミジン、およびアルカリ金属炭酸塩の混合物をパラジウム触媒と接触させることを含む、方法。 - 該パラジウム触媒が、ビス−(トリ−tert−ブチルホスフィン)パラジウム(0)である、請求項87記載の方法。
- 該ピリミジンが、4−クロロ−2−(メチルチオ)ピリミジン−5−カルボニトリルであり、該式8の化合物が、5−トリフルオロメチル−3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキソボロラン−2−イル)−1−トシル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジンである、請求項87記載の方法。
- 該適当な溶媒がジオキサンであり、該アルカリ金属炭酸塩が炭酸カリウムである、請求項87記載の方法。
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