CN105163761A - Ep4受体拮抗剂在软骨疾病的治疗中的用途 - Google Patents

Ep4受体拮抗剂在软骨疾病的治疗中的用途 Download PDF

Info

Publication number
CN105163761A
CN105163761A CN201480017059.XA CN201480017059A CN105163761A CN 105163761 A CN105163761 A CN 105163761A CN 201480017059 A CN201480017059 A CN 201480017059A CN 105163761 A CN105163761 A CN 105163761A
Authority
CN
China
Prior art keywords
alkyl
amino
ethyl
group
chloro
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
CN201480017059.XA
Other languages
English (en)
Other versions
CN105163761B (zh
Inventor
奥村贵子
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Co Ltd Askat
Askat Inc
Original Assignee
Co Ltd Askat
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Co Ltd Askat filed Critical Co Ltd Askat
Priority to CN201710863043.6A priority Critical patent/CN107496421A/zh
Publication of CN105163761A publication Critical patent/CN105163761A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN105163761B publication Critical patent/CN105163761B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4412—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/34—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide
    • A61K31/341—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide not condensed with another ring, e.g. ranitidine, furosemide, bufetolol, muscarine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/38—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom
    • A61K31/381—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom having five-membered rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/443—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with oxygen as a ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides
    • C07D213/82—Amides; Imides in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/89—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/18—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with aryl radicals directly attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/56—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D307/64—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/38—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)

Abstract

本发明涉及在软骨疾病的治疗中有用的具有EP4拮抗活性的化合物或具有EP4受体拮抗活性的药学上可接受的盐。本发明还涉及在软骨疾病的治疗中有用的具有EP4受体拮抗活性的通式(I)、(II)、(III)、(IV)、(Va)或(Vb)的化合物或其药学上可接受的盐。本发明还涉及用于治疗软骨疾病的药物组合物，所述药物组合物包含治疗有效量的通式(I)、(II)、(III)、(IV)、(Va)或(Vb)的化合物或其药学上可接受的盐。进一步地，本发明涉及用于治疗包括哺乳类受治者在内的动物受治者中的软骨疾病的方法，所述方法包括将通式(I)、(II)、(III)、(IV)、(Va)或(Vb)的化合物或其药学上可接受的盐给药于包括哺乳类受治者在内的动物受治者。{化学式1}

Description

EP4受体拮抗剂在软骨疾病的治疗中的用途
技术领域
本发明涉及用于治疗处理人体的化合物。尤其，本发明涉及在治疗软骨疾病或者预防或迟缓所述疾病的发作或发展中有用的具有选择性EP4受体拮抗作用的化合物。
本发明还涉及用于治疗软骨疾病的药物组合物，所述药物组合物包含治疗有效量的通式(I)、(II)、(III)、(IV)、(Va)或(Vb)的化合物或其药学上可接受的盐。本发明涉及用于治疗包括哺乳类受治者在内的动物受治者中的软骨疾病的方法，所述方法包括将通式(I)、(II)、(III)、(IV)、(Va)或(Vb)的化合物或其药学上可接受的盐给药于包括哺乳类受治者在内的动物受治者。进一步地，本发明涉及用于治疗包括哺乳类受治者在内的动物受治者中的软骨疾病的方法，所述方法包括将治疗有效量的通式(I)、(II)、(III)、(IV)、(Va)或(Vb)的化合物或其药学上可接受的盐给药于有需要的包括哺乳类受治者在内的动物受治者。
背景技术
关节紊乱是主要病变为关节软骨的退化的疾病。软骨是由胶原蛋白和蛋白聚糖组成的组织。若软骨组织内的蛋白聚糖的合成能力因各种原因而衰退，则开始从组织释放出蛋白聚糖。同时，I型胶原酶(金属蛋白I)的释放增加，软骨组织的胶原蛋白会被溶解。通过这一系列的反应，进行软骨组织破坏。根据病变阶段，会经历滑膜增生、软骨下骨破坏、关节周围软骨的增生或瘤形成，这会导致软骨的变形，严重的情况下可能会导致功能失调。关节紊乱经常发生在膝盖关节，但也会发生在手肘、大腿、腿及手指关节。在关节疾病中，在最多数的患者中观察到的疾病是骨关节炎。发生骨关节炎的原因之一为人的老化，因此，认为在不久的将来老年人占主导的社会，该疾病会急剧增加。为了对其进行治疗，在治疗因软骨退化或软骨下骨的破坏引起的疼痛中采用止痛抗炎剂或透明质酸制剂。但是，所有的疗法仅仅都是对症疗法(nosotropic)，无法显现出充分的效果。软骨破坏的抑制、软骨形成的促进、软骨细胞分化的诱导被认为是预防及治疗软骨疾病的有效对策。
目前，在只不过是对症疗法的软骨疾病用治疗剂及预防性药剂的领域，要求在药剂所需的特性(例如，稳定性、吸收性、生物利用度)方面相当激进且优异的新型软骨疾病预防和/或治疗剂。
前列腺素E2(PGE2)是与炎症、疼痛、关节炎、癌症等各种疾病的发病机理相关的强力调节剂。PGE2与至少四种亚型PGE受体即EP1、EP2、EP3及EP4结合。分子药理学研究表明，所有亚型均为属于G-蛋白偶联受体超家族的7-跨膜受体。EP1活化会刺激细胞内钙的释放。EP2及EP4刺激均激活腺苷酸环化酶，但对特定配位的应答是不同的。并且，EP3刺激经由抑制性G-蛋白质抑制腺苷酸环化酶(非专利文献1)。
已报道很多显示出EP4受体拮抗作用的化合物。但是，尚未报道在软骨疾病的治疗中有用的具有选择性EP4受体拮抗作用的化合物。
以往技术文献
非专利文献
{非专利文献1}BiochimBiophysActa1259:109-19,1995
发明的概要
发明要解决的技术课题
如上所述，在软骨疾病的治疗中，所有疗法都只不过是对症疗法，无法显现出充分的效果。因此，迫切要求对软骨疾病确实有效的化合物。
尤其，本发明的目的在于提供在治疗软骨疾病或者预防或迟缓软骨疾病的发作或发展中有用的、具有选择性EP4受体拮抗作用的化合物。
本发明的目的在于提供用于治疗软骨疾病的药物组合物，所述药物组合物包含治疗有效量的通式(I)、(II)、(III)、(IV)、(Va)或(Vb)的化合物或其药学上可接受的盐。本发明的目的在于提供用于治疗包括哺乳类受治者在内的动物受治者中的软骨疾病的方法，所述方法包括将通式(I)、(II)、(III)、(IV)、(Va)或(Vb)的化合物或其药学上可接受的盐给药于包括哺乳类受治者在内的动物受治者。进一步地，本发明的目的在于提供用于治疗包括哺乳类受治者在内的动物受治者中的软骨疾病的方法，所述方法包括将治疗有效量的通式(I)、(II)、(III)、(IV)、(Va)或(Vb)的化合物或其药学上可接受的盐给药于有需要的包括哺乳类受治者在内的动物受治者。
用于解决技术课题的手段
本发明的发明人为了开发出一种能够对软骨细胞直接发挥作用来抑制软骨破坏并促进软骨形成的药物而进行了巨大努力，最终发现通式(I)、(II)、(III)、(IV)、(Va)或(Vb)的化合物或其药学上可接受的盐在全深度关节外植体模型(full-deptharticularexplantsmodel)、大鼠单碘乙酸盐和/或半月板横切模型(ratmono-iodoacetateand/ormeniscaltransectionmodel)、大鼠半月板横切和/或卵巢切除模型(ratmeniscaltransectionand/orovariectomisedmodel)中，对细胞因子-诱导的软骨钙化显示出有益效果，明确了其在软骨疾病的预防和/或治疗中有用。
具体而言，本发明的宗旨如下：
[1]具有EP4拮抗活性的化合物或其药学上可接受的盐在制造用于治疗包括哺乳类受治者在内的动物受治者中的软骨疾病的药剂中的用途；
[2]通式(I)、(II)、(III)、(IV)、(Va)或(Vb)的化合物或其药学上可接受的盐在制造用于治疗包括哺乳类受治者在内的动物受治者中的软骨疾病的药剂中的用途，
{化学式1}
其中，Y1、Y2、Y3及Y4独立地选自N、CH及C(L)；
R1为H、C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C3-7环烷基、C1-8烷氧基、卤素-取代的C1-8烷氧基、C1-8烷基-S(O)m-、Q1-、吡咯烷基、哌啶基、氧代吡咯烷基、氧代哌啶基、氨基、单-或二-(C1-8烷基)氨基、C1-4烷基-C(＝O)-N(R3)-或C1-4烷基-S(O)m-N(R3)-，其中，所述C1-8烷基、C2-8烯基及C2-8炔基任意地被卤代基、C1-3烷基、羟基、氧代基、C1-4烷氧基-、C1-4烷基-S(O)m-、C3-7环烷基-、氰基、茚满基、1,2,3,4-四氢萘基、1,2-二氢萘基、吡咯烷基、哌啶基、氧代吡咯烷基、氧代哌啶基、Q1-、Q1-C(＝O)-、Q1-O-、Q1-S(O)m-、Q1-C1-4烷基-O-、Q1-C1-4烷基-S(O)m-、Q1-C1-4烷基-C(O)-N(R3)-、Q1-C1-4烷基-N(R3)-或C1-4烷基-C(O)-N(R3)-所取代；
Q1为任意地含有至多4个选自O、N及S中的杂原子的5至12元单环或双环的芳族环且任意地被卤代基、C1-4烷基、卤素-取代的C1-4烷基、羟基、C1-4烷氧基、卤素-取代的C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、硝基、氨基、单-或二-(C1-4烷基)氨基、氰基、HO-C1-4烷基、C1-4烷氧基-C1-4烷基、C1-4烷基磺酰基、氨基磺酰基、C1-4烷基C(＝O)-、HO(O＝)C-、C1-4烷基-O(O＝)C-、R3N(R4)C(＝O)-、C1-4烷基磺酰基氨基、C3-7环烷基、R3C(＝O)N(R4)-或NH2(HN＝)C-所取代；
A为任意地含有至多3个选自O、N及S中的杂原子的5或6元单环芳族环，其中，所述5或6元单环芳族环任意地被至多3个选自卤代基、C1-4烷基、卤素-取代的C1-4烷基、羟基、C1-4烷氧基、卤素-取代的C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、硝基、氨基、单-或二-(C1-4烷基)氨基、氰基、HO-C1-4烷基、C1-4烷氧基-C1-4烷基、C1-4烷基磺酰基、氨基磺酰基、乙酰基、R3N(R4)C(＝O)-、HO(O＝)C-、C1-4烷基-O(O＝)C-、C1-4烷基磺酰基氨基、C3-7环烷基、R3C(＝O)N(R4)-及NH2(HN＝)C-中的取代基所取代；
B为任意地被氧代基或C1-3烷基所取代的、卤素-取代的C1-6亚烷基、C3-7环亚烷基、C2-6亚烯基、C2-6亚炔基、-O-C1-5亚烷基、C1-2亚烷基-O-C1-2亚烷基或C1-6亚烷基；
W为NH、N-C1-4烷基、O、S、N-OR5或共价键；
R2为H、C1-4烷基、OH或C1-4烷氧基；
Z为任意地含有至多3个选自O、N及S中的杂原子的5至12元单环或双环的芳族环，其中，所述5至12元单环或双环的芳族环任意地被卤代基、C1-4烷基、卤素-取代的C1-4烷基、C1-4烯基、C1-4炔基、羟基、C1-4烷氧基、卤素-取代的C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、硝基、氨基、单-或二-(C1-4烷基)氨基、氰基、HO-C1-4烷基、C1-4烷氧基-C1-4烷基、C1-4烷基磺酰基、氨基磺酰基、C1-4烷基C(＝O)-、R3C(＝O)N(R4)-、HO(O＝)C-、C1-4烷基-O(O＝)C-、C1-4烷基磺酰基氨基、C3-7环烷基、NH2(HN＝)C-、Q2-S(O)m-、Q2-O-、Q2-N(R3)-或Q2-所取代；
L为卤代基、C1-4烷基、卤素-取代的C1-4烷基、羟基、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、硝基、氨基、单-或二-(C1-4烷基)氨基、卤素-取代的C1-4烷氧基、氰基、HO-C1-4烷基、C1-4烷氧基-C1-4烷基、C1-4烷基磺酰基、氨基磺酰基、C1-4烷基C(＝O)-、HO(O＝)C-、C1-4烷基-O(O＝)C-、C1-4烷基磺酰基氨基、C3-7环烷基、R3C(＝O)N(R4)-、NH2(HN＝)C-、R3N(R4)C(＝O)-、R3N(R4)S(O)m-、Q2-、Q2-C(＝O)-、Q2-O-、Q2-C1-4烷基-O-，或者两个相邻的L基团任意地连接在一起构成具有3或4个成员的亚烷基链，其中，一个或两个(不相邻的)碳原子任意地被氧原子代替；
m为0、1或2；
R3及R4独立地选自H及C1-4烷基；
R5为H、C1-4烷基、C1-4烷基-(O＝)C-或C1-4烷基-O-(O＝)-C-；及
Q2为任意地含有至多3个选自O、N及S中的杂原子的5至12元单环或双环的芳族环，其中，所述5至12元单环或双环的芳族环任意地被卤代基、C1-4烷基、卤素-取代的C1-4烷基、C1-4烯基、C1-4炔基、羟基、C1-4烷氧基、卤素-取代的C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、硝基、氨基、单-或二-(C1-4烷基)氨基、氰基、HO-C1-4烷基、C1-4烷氧基-C1-4烷基、C1-4烷基磺酰基、氨基磺酰基、C1-4烷基-(O＝)C-、R3(R4)C(＝O)N-、HO(O＝)C-、C1-4烷基-O(O＝)C-、C1-4烷基磺酰基氨基、C3-7环烷基、C1-4烷基-C(＝O)NH-或NH2(HN＝)C-所取代；
{化学式2}
其中，A表示苯基或吡啶基；
B表示芳基或杂芳基；
E表示1,4-亚苯基；
R1及R2独立地表示氢原子、卤素原子、具有1至4个碳原子的烷基、具有1至4个碳原子的烷氧基、具有1至4个碳原子的卤代烷基、具有1至4个碳原子的卤代烷氧基、氰基或氨基羰基；
R3及R4独立地表示氢原子或具有1至4个碳原子的烷基；或者，R3及R4可连接在一起构成具有2至6个碳原子的亚烷基链；
R5表示-CO2H、CO2W、
{化学式3}
或
R6表示具有1至6个碳原子的烷基、具有3至7个环原子的环烷基、芳基或杂芳基；
X表示亚甲基、氧原子或硫原子；
所述芳基具有6至10个碳原子；
所述杂芳基为含有1至3个选自由硫原子、氧原子及氮原子构成的组中的杂原子的5至10-元芳族杂环基；
在B的定义中所提及的所述芳基及所述杂芳基未被取代或被至少一个选自由取代基α构成的组中的取代基所取代；
在E的定义中所提及的所述1,4-亚苯基未被取代或被至少一个选自由取代基β构成的组中的取代基所取代；
在R6及α的定义中所提及的所述芳基及所述杂芳基未被取代或被至少一个选自由取代基β构成的组中的取代基所取代；
所述取代基α选自由卤素原子、具有1至4个碳原子的烷基、具有1至4个碳原子的烷氧基、具有1至4个碳原子的卤代烷基、具有1至4个碳原子的卤代烷氧基、氰基、具有2至6个碳原子的炔基、具有1至5个碳原子的烷酰基、具有3至7个环原子的环烷基、杂芳基、芳基、具有7至10个碳原子的芳烷氧基、芳基羰基构成的组，两个相邻的α基任意地连接在一起构成具有3或4碳原子的亚烷基或亚烯基链，氨基羰基、具有2至5个碳原子的烯基、具有1至4个碳原子的烷硫基、氨基亚磺酰基、氨基磺酰基、羟基、具有1至4个碳原子的羟基烷基、硝基、氨基、羧基、具有2至5个碳原子的烷氧基羰基、具有1至4个碳原子的烷氧基烷基、具有1至4个碳原子的烷基磺酰基、具有1至4个碳原子的烷酰基氨基、具有1至6个碳原子的烷酰基(烷基)氨基、在烷酰基和烷基部分均具有1至6个碳原子的烷酰基氨基烷基、在烷酰基和每个烷基部分均具有1至6个碳原子的烷酰基(烷基)氨基烷基、具有1至4个碳原子的烷基磺酰基氨基、具有1至6个碳原子的单-或二-烷基氨基羰基、具有1至6个碳原子的单-或二-烷基氨基亚磺酰基、具有1至6个碳原子的单-或二-烷基氨基磺酰基、具有1至4个碳原子的氨基烷基、具有1至6个碳原子的单-或二-烷基氨基、在每个烷基部分具有1至6个碳原子的单-或二-烷基氨基烷基、具有7至10个碳原子的芳烷基、在烷基部分具有1至4个碳原子的杂芳烷基及在烷氧基部分具有1至4个碳原子的杂芳烷氧基；
所述取代基β选自由卤素原子、具有1至4个碳原子的烷基、具有1至4个碳原子的烷氧基、具有1至4个碳原子的卤代烷基、具有1至4个碳原子的卤代烷氧基及氰基构成的组；
W为药学上可接受的酯前体药物组；条件是R1及R2不同时表示氢原子；
{化学式4}
其中，X表示-CH-或氮原子；
Y表示-NR4、氧原子或硫原子；
R4表示氢原子或具有1至3个碳原子的烷基；
Z表示氢原子或卤素原子；
R1表示任意地被具有1至6个碳原子的烷氧基或具有3至7个碳原子的环烷基所取代的、具有1至6个碳原子的烷基；任意地被具有1至3个碳原子的烷基所取代的具有3至7个碳原子的环烷基；任意地被一个以上的取代基α所取代的苯基；或任意地被一个以上的取代基α所取代的基团Het1；
Het1表示含有1至4个氮环杂原子或0至2个氮环杂原子及1个氧或1个硫环杂原子的、具有4至7个环原子的杂环基；
R2及R3独立地表示氢原子或具有1至3个碳原子的烷基；或者，R2及R3一起构成具有3至6个碳原子的亚烷基链；及
所述取代基α选自由卤素原子、具有1至4个碳原子的烷基、具有1至4个碳原子的卤代烷基、羟基、具有1至4个碳原子的烷氧基、具有1至4个碳原子的卤代烷氧基、氰基、具有1至4个碳原子的羟基烷基、在烷氧基和烷基具有1至4个碳原子的烷氧基烷基、具有1至4个碳原子的烷基磺酰基、具有2至5个碳原子的烷酰基、具有2至4个碳原子的烯基、具有2至4个碳原子的炔基,具有1至4个碳原子的烷硫基、硝基、氨基、具有1至4个碳原子的单-或二-烷基氨基、氨基磺酰基、具有1至4个碳原子的烷氧基羰基、具有1至4个碳原子的烷基磺酰基氨基、具有3至7个碳原子的环烷基及具有1至6个碳原子的单-或二-烷基氨基羰基构成的组；
或这种化合物的药学上可接受的酯；
{化学式5}
{化学式6}
或
{化学式7}
其中，X及Y独立地选自由N及C(R11)构成的组，其中，每个R11独立地选自由氢、卤代及C1-4烷基构成的组；
B选自由-C(R5)(R6)-、-O-、-S-、-S(O)-、-SO2-、-C(R5)(R6)-C(R7)(R8)-、-O-C(R5)(R6)-、-S-C(R5)(R6)-、-S(O)-C(R5)(R6)-及-SO2-C(R5)(R6)-构成的组；
C选自由芳基及杂芳基、或芳基或杂芳基的稠合类似物构成的组，其每个任意地被一至三个独立地选自R10中的取代基所取代；
E选自由-C(O)OH、-C(O)OC1-4烷基、四唑基及
{化学式8}
构成的组，
其中，R选自由C1-4烷基、芳基及杂芳基、或芳基或杂芳基的稠合类似物构成的组，其中，芳基及杂芳基或其稠合类似物任意地被一至三个独立地选自R10中的取代基所取代；
R1至R8独立地选自由H、卤代基、-O-R12、C1-6烷基及C3-6环烷基构成的组，R1和R2、R5和R6、以及R7和R8中的一对以上可与它们所键合的碳原子连接在一起构成3-至5-元单环环烷基环，且R5和R6或R7和R8可连接在一起构成羰基；
R9独立地选自由卤代基、羟基及C1-4烷基构成的组；
R10选自由卤代基、氰基、C1-4烷基、C1-4氟烷基、C1-4烷氧基、C1-4硫代烷氧基及C1-4氟烷氧基构成的组；及
每个R12选自由H、C1-4烷基、C3-6环烷基及杂环基构成的组；
[3]根据[2]所述的用途，其中，(I)、(II)、(III)、(IV)、(Va)或(Vb)的化合物选自以下：
3-[2-(4-{2-乙基-5,7-二甲基-3H-咪唑[4,5-b]吡啶-3-基}苯基)乙基]-1-[(4-甲基苯)磺酰基]脲；
3-[2-(4-{2-乙基-4,6-二甲基-1H-咪唑[4,5-c]吡啶-1-基}苯基)乙基]-1-[(4-甲基苯)磺酰基]脲；
1-{2-[4-(5-乙酰基-2-乙基-1H-1,3-苯并二唑-1-基)苯基]乙基}-3-[(4-甲基苯)磺酰基]脲；
3-{2-[4-(2-乙基-5-甲氧基-1H-1,3-苯并二唑-1-基)苯基]乙基}-1-[(4-甲基苯)磺酰基]脲；
2-{4-[6-氯-2-乙基-5-(三氟甲基)-1H-1,3-苯并二唑-1-基]苯基}乙基N-[(4-甲基苯)磺酰基]氨基甲酸酯；
3-{2-[4-(6-氯-5-氰基-2-乙基-1H-1,3-苯并二唑-1-基)苯基]乙基}-1-[(4-甲基苯)磺酰基]脲；
2-(4-{2-乙基-4,6-二甲基-1H-咪唑[4,5-c]吡啶-1-基}苯基)乙基N-[(4-甲基苯)磺酰基]氨基甲酸酯；
2-(4-{2-叔丁基-4,6-二甲基-1H-咪唑[4,5-c]吡啶-1-基}苯基)乙基N-[(4-甲基苯)磺酰基]氨基甲酸酯；
2-[4-(5-氨甲酰基-6-氯-2-乙基-1H-1,3-苯并二唑-1-基)苯基]乙基N-[(4-甲基苯)磺酰基]氨基甲酸酯；
1-(2-{4-[2-乙基-5-(1-羟基乙基)-1H-1,3-苯并二唑-1-基]苯基}乙基)-3-[(4-甲基苯)磺酰基]脲；
1-(2-{4-[6-氯-2-(2-羟基丙烷-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-1,3-苯并二唑-1-基]苯基}乙基)-3-[(4-甲基苯)磺酰基]脲；
2-{4-[6-氯-2-(吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-1,3-苯并二唑-1-基]苯基}乙基N-[(4-甲基苯)磺酰基]氨基甲酸酯；
3-(2-{5-[6-氯-2-乙基-5-(三氟甲基)-1H-1,3-苯并二唑-1-基]吡啶-2-基}乙基)-1-[(4-甲基苯)磺酰基]脲；
2-{4-[6-氯-2-乙基-5-(三氟甲基)-1H-1,3-苯并二唑-1-基]苯基}乙基N-[(2-氯苯)磺酰基]氨基甲酸酯；
3-(2-{4-[5,7-二甲基-2-(甲基氨基)-3H-咪唑[4,5-b]吡啶-3-基]苯基}乙基)-1-[(4-甲基苯)磺酰基]脲；
4-((1S)-1-{[5-氯-2-(4-氟苯氧基)苯甲酰基]氨基}乙基)苯甲酸；
4-[(1S)-1-({[5-氯-2-(4-氟苯氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)乙基]苯甲酸；
4-[(1S)-1({[5-氯-2-(3-氰基苯氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)乙基]苯甲酸；
4-[(1S)-1-({[5-氯-2-(3-氟苯氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)乙基]苯甲酸；
4-[(1S)-1-({[5-氯-2-(3-氯苯氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)乙基]苯甲酸；
4-((1S)-1-{[5-氯-2-(3-氟苯氧基)苯甲酰基]氨基}乙基)苯甲酸；
4-((1S)-1-{[5-氯-2-(3-氯苯氧基)苯甲酰基]氨基}乙基)苯甲酸；
4-[(1S)-1-({[5-氯-2-(2-氯-4-氟苯氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)乙基]苯甲酸；
4-[(1S)-1-({[5-氯-2-(3,4-二氟苯氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)乙基]苯甲酸；
4-[(1S)-1-({[5-氯-2-(2,3-二氟苯氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)乙基]苯甲酸；
4-((1S)-1-{[5-氯-2-(2,3-二氟苯氧基)苯甲酰基]氨基}乙基)苯甲酸；
4-((1S)-1-{[5-氯-2-(3,4-二氟苯氧基)苯甲酰基]氨基}乙基)苯甲酸；
4-[(1S)-1-({[5-氯-2-(3-氯-5-氟苯氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)乙基]苯甲酸；
4-[(1S)-1-({5-氯-2-[(4-氯苯氧基)甲基]苯甲酰基}氨基)乙基]苯甲酸；
4-[(1S)-1-({5-氯-2-[(3-氯苯氧基)甲基]苯甲酰基}氨基)乙基]苯甲酸；
4-[(1S)-1-({5-氯-2-[(4-氟苯氧基)甲基]苯甲酰基}氨基)乙基]苯甲酸；
4-[(1S)-1-({5-氯-2-[(3,4-二氟苯氧基)甲基]苯甲酰基}氨基)乙基]苯甲酸；
4-[(1S)-1-({5-氯-2-[(2,4-二氟苯氧基)甲基]苯甲酰基}氨基)乙基]苯甲酸；
4-{(1S)-1-[({5-氯-2-[(3-氯苯氧基)甲基]吡啶-3-基}羰基)氨基]乙基}苯甲酸；
4-[(1S)-1-({5-氯-2-[(3,5-二氟苯氧基)甲基]苯甲酰基}氨基)乙基]苯甲酸；
4-[(1S)-1-({5-氯-2-[(3-氟苯氧基)甲基]苯甲酰基}氨基)乙基]苯甲酸；
4-{(1S)-1-[({2-[(4-氯苯氧基)甲基]-5-氟吡啶-3-基}羰基)氨基]乙基}苯甲酸；
4-{(1S)-1-({5-氯-2-[(环己基甲氧基)甲基]苯甲酰基}氨基)乙基}苯甲酸；
4-((4-(5-甲氧基吡啶-2-基)苯氧基)甲基)-5-甲基-N-(邻甲苯基磺酰基)呋喃-2-羧酰胺；
5-氯-3-[(3-氯苯基)甲基]-N-[1-[4-(2H-四唑-5-基)苯基]乙基]-2-噻吩羧酰胺；
2,5-二甲基-N-[(1S)-1-[4-[[(甲基磺酰基)氨基]羰基]苯基]乙基]-4-[[4-(三氟甲基)苯基]甲基]-3-噻吩羧酰胺；
2,5-二甲基-N-[(1S)-1-[4-[[(苯基磺酰基)氨基]羰基]苯基]乙基]-4-[[4-(三氟甲基)苯基]甲基]-3-噻吩羧酰胺；
2,5-二甲基-N-[1-[4-(2H-四唑-5-基)苯基]环丙基]-4-[[3-(三氟甲基)苯基]甲基]-3-噻吩羧酰胺；
2,5-二甲基-N-[1-[4-(2H-四唑-5-基)苯基]环丙基]-4-[[4-(三氟甲基)苯基]甲基]-3-噻吩羧酰胺；
2-氯-4-[[[[4-[(3-氯苯基)甲基]-2,5-二甲基-3-噻吩基]羰基]氨基]甲基]-苯甲酸；
4-[(1R)-1-[[[2,5-二氯-4-[(3-氯苯基)甲基]-3-噻吩基]羰基]氨基]乙基]-苯甲酸；
4-[(1S)-1-[[[2,5-二溴-4-[(3-氯苯基)甲基]-3-噻吩基]羰基]氨基]乙基]-苯甲酸；
4-[(1S)-1-[[[2,5-二氯-4-(3-氯苯甲酰基)-3-噻吩基]羰基]氨基]乙基]-苯甲酸；
4-[(1S)-1-[[[2,5-二氯-4-[(3-氯苯基)[(四氢-2H-吡喃-2-基)氧基]甲基]-3-噻吩基]羰基]氨基]乙基]-苯甲酸；
4-[(1S)-1-[[[2,5-二氯-4-[(3-氯苯基)羟基甲基]-3-噻吩基]羰基]氨基]乙基]-苯甲酸；
4-[(1S)-1-[[[2,5-二氯-4-[(3-氯苯基)甲基]-3-噻吩基]羰基]氨基]乙基]-苯甲酸；
4-[(1S)-1-[[[2,5-二氯-4-[[3-(三氟甲基)苯基]甲基]-3-噻吩基]羰基]氨基]乙基]-苯甲酸；
4-[(1S)-1-[[[2,5-二甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]甲基]-3-噻吩基]羰基]氨基]乙基]-苯甲酸；
4-[(1S)-1-[[[2,5-二甲基-4-[[4-(三氟甲基)苯基]甲基]-3-噻吩基]羰基]氨基]乙基]-苯甲酸；
4-[(1S)-1-[[[2,5-二甲基-4-[[4-(三氟甲基)苯基]甲基]-3-噻吩基]羰基]氨基]乙基]-苯甲酸；
4-[(1S)-1-[[[4-[(3-氯苯基)甲基]-2,5-二甲基-3-噻吩基]羰基]氨基]乙基]-苯甲酸；
4-[(1S)-1-[[[4-[(3-氯苯基)甲基]-3-噻吩基]羰基]氨基]乙基]-苯甲酸；
4-[(1S)-1-[[[4-[(4-氯苯基)甲基]-2,5-二甲基-3-噻吩基]羰基]氨基]乙基]-苯甲酸；
4-[(1S)-1-[[[5-溴-4-[(3-氯苯基)甲基]-3-噻吩基]羰基]氨基]乙基]-苯甲酸；
4-[[[[2,5-二氯-4-[(3-氯苯基)甲基]-3-噻吩基]羰基]氨基]甲基]-苯甲酸；
4-[1-[[[2,5-二甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]甲基]-3-噻吩基]羰基]氨基]环丙基]-苯甲酸；
4-[1-[[[5-氯-3-[(3-氯苯基)甲基]-2-噻吩基]羰基]氨基]乙基]-苯甲酸；及
4-{1-[({2,5-二甲基-4-[4-(三氟甲基)苄基]-3-噻吩基}羰基)氨基]环丙基}苯甲酸；
或其药学上可接受的盐；
[4]根据[2]或[3]所述的用途，其中，(I)、(II)、(III)、(IV)、(Va)或(Vb)的化合物选自以下：
3-[2-(4-{2-乙基-4,6-二甲基-1H-咪唑[4,5-c]吡啶-1-基}苯基)乙基]-1-[(4-甲基苯)磺酰基]脲；
4-[(1S)-1-({[5-氯-2-(3-氟苯氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)乙基]苯甲酸；
4-{(1S)-1-[({5-氯-2-[(3-氯苯氧基)甲基]吡啶-3-基}羰基)氨基]乙基}苯甲酸；
4-((4-(5-甲氧基吡啶-2-基)苯氧基)甲基)-5-甲基-N-(邻甲苯基磺酰基)呋喃-2-羧酰胺；
4-{1-[({2,5-二甲基-4-[4-(三氟甲基)苄基]-3-噻吩基}羰基)氨基]环丙基}苯甲酸；
或其药学上可接受的盐；
[5]根据[4]所述的用途，其中，(I)、(II)、(III)或(IV)的化合物选自以下：
3-[2-(4-{2-乙基-4,6-二甲基-1H-咪唑[4,5-c]吡啶-1-基}苯基)乙基]-1-[(4-甲基苯)磺酰基]脲；
4-[(1S)-1-({[5-氯-2-(3-氟苯氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)乙基]苯甲酸；
4-{(1S)-1-[({5-氯-2-[(3-氯苯氧基)甲基]吡啶-3-基}羰基)氨基]乙基}苯甲酸；及
4-((4-(5-甲氧基吡啶-2-基)苯氧基)甲基)-5-甲基-N-(邻甲苯基磺酰基)呋喃-2-羧酰胺；
或其药学上可接受的盐；
[6]根据[2]至[5]中任一项所述的用途，其中，通式(I)、(II)、(III)、(IV)、(Va)或(Vb)的化合物或药学上可接受的盐与已知在治疗或预防软骨疾病或其病状中有用的一种以上的另外的化合物联合使用；
[7]根据[6]所述的用途，其中，已知在治疗或预防软骨疾病或其病状中有用的一种以上的另外的化合物选自NSAIDs、COX-2抑制剂、类固醇、基质金属蛋白酶抑制剂及透明质酸；
[8]一种用于治疗软骨疾病的药物组合物，所述药物组合物包含治疗有效量的[2]所述的通式(I)、(II)、(III)、(IV)、(Va)或(Vb)的化合物或其药学上可接受的盐；
[9]根据[8]所述的药物组合物，其中，所述药物组合物还包含治疗有效量的已知在治疗或预防软骨疾病或其病状中有用的一种以上的另外的化合物；
[10]一种用于治疗包括哺乳类受治者在内的动物受治者中的软骨疾病的方法，所述方法包括将[2]所述的通式(I)、(II)、(III)、(IV)、(Va)或(Vb)的化合物或其药学上可接受的盐给药于包括哺乳类受治者在内的动物受治者；
[11]根据[10]所述的方法，其中，所述方法还包括给药治疗有效量的已知在治疗或预防软骨疾病或其病状中有用的一种以上的另外的化合物；
[12]一种用于治疗软骨疾病的方法，所述方法包括将治疗有效量的[2]所述的通式(I)、(II)、(III)、(IV)、(Va)或(Vb)的化合物或其药学上可接受的盐给药于有需要的包括哺乳类受治者在内的动物受治者；
[13]根据[12]所述的方法，其中，所述方法还包括给药治疗有效量的已知在治疗或预防软骨疾病或其病状中有用的一种以上的另外的化合物；及
[14]用于治疗包括哺乳类受治者在内的动物受治者中的软骨疾病的[2]所述的通式(I)、(II)、(III)、(IV)、(Va)或(Vb)的化合物或其药学上可接受的盐。
发明效果
即，本发明的发明人发现以下：通式(I)、(II)、(III)、(IV)、(Va)或(Vb)的化合物或其药学上可接受的盐显示出：1)在离体牛软骨外植体模型中软骨破坏的剂量-依赖性抑制、2)在大鼠单碘乙酸盐和/或半月板横切模型中软骨破坏及软骨退化相关的血清生化标志物的剂量-依赖性方式的抑制、以及3)在大鼠半月板横切和/或卵巢切除模型中软骨破坏及软骨退化相关的血清生化标志物的剂量-依赖性抑制。
这些结果明确显示出通式(I)、(II)、(III)、(IV)、(Va)或(Vb)的化合物或其药学上可接受的盐在治疗和/或预防软骨疾病中有用。
附图说明
在“附图说明”部分中，符号“+/-”表示“正或负”。
图1是表示C2M相对于条件培养基的积累释放的曲线图。ANOVA检验的P-值示于右角。
****p＜0.0001。平均+/-SEM。O：制瘤素M，T：TNF-α
图2是表示AGNx2相对于条件培养基的积累释放的曲线图。ANOVA检验的P-值示于右角。
****p＜0.0001。平均+/-SEM。O：制瘤素M，T：TNF-α
具体实施方式
本发明的特征在于EP4受体拮抗剂在制造用于治疗软骨疾病的药剂中的用途。
本发明的另一方式的特征在于治疗包括哺乳类受治者例如人等哺乳动物在内的动物受治者中的软骨疾病的治疗方法，所述治疗方法包括给药有效量的EP4受体拮抗剂。
本申请所使用的术语“动物受治者”包括哺乳类受治者或非哺乳类受治者。合适的哺乳类受治者的例子可包括但不限于：人类、啮齿类动物、宠物、家畜及灵长类动物。合适的啮齿类动物可包括小鼠、大鼠、仓鼠、沙鼠及豚鼠，但并不限于此。合适的宠物可包括猫、狗、兔及白鼬，但并不限于此。合适的家畜可包括马、山羊、绵羊、猪、牛、美洲驼及羊驼，但并不限于此。合适的灵长类动物可包括黑猩猩、狐猴、猕猴、狨猴、蜘蛛猿、松鼠猴及黑长尾猴，但并不限于此。合适的非哺乳类受治者的例子可包括但不限于：鸟类、爬行动物、两栖动物及鱼。鸟类的非限定性的例子包括鸡、火鸡、鸭及鹅。
本发明的另一方面的特征在于包含用于治疗软骨疾病的EP4受体拮抗剂的药物组合物。
本发明中所使用的EP4受体拮抗剂优选为选择性EP4受体拮抗剂。
在另一优选方面，WO02/32900中所公开的EP4受体配体(拮抗剂)为下述通式(I)的芳基或杂芳基稠合咪唑化合物或其药学上可接受的盐，
{化学式9}
其中，
Y1、Y2、Y3及Y4优选独立地选自N、CH及C(L)；
R1为H、C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C3-7环烷基、C1-8烷氧基、卤素-取代的C1-8烷氧基、C1-8烷基-S(O)m-、Q1-、吡咯烷基、哌啶基、氧代吡咯烷基、氧代哌啶基、氨基、单-或二-(C1-8烷基)氨基、C1-4烷基-C(＝O)-N(R3)-或C1-4烷基-S(O)m-N(R3)-，其中，所述C1-8烷基、C2-8烯基及C2-8炔基任意地被卤代基、C1-3烷基、羟基、氧代基、C1-4烷氧基-、C1-4烷基-S(O)m-、C3-7环烷基-、氰基、茚满基、1,2,3,4-四氢萘基、1,2-二氢萘基、吡咯烷基、哌啶基、氧代吡咯烷基、氧代哌啶基、Q1-、Q1-C(＝O)-、Q1-O-、Q1-S(O)m-、Q1-C1-4烷基-O-、Q1-C1-4烷基-S(O)m-、Q1-C1-4烷基-C(O)-N(R3)-、Q1-C1-4烷基-N(R3)-或C1-4烷基-C(O)-N(R3)-所取代；
Q1为任意地含有至多4个选自O、N及S中的杂原子的5至12元单环或双环的芳族环且任意地被卤代基、C1-4烷基、卤素-取代的C1-4烷基、羟基、C1-4烷氧基、卤素-取代的C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、硝基、氨基、单-或二-(C1-4烷基)氨基、氰基、HO-C1-4烷基、C1-4烷氧基-C1-4烷基、C1-4烷基磺酰基、氨基磺酰基、C1-4烷基C(＝O)-、HO(O＝)C-、C1-4烷基-O(O＝)C-、R3N(R4)C(＝O)-、C1-4烷基磺酰基氨基、C3-7环烷基、R3C(＝O)N(R4)-或NH2(HN＝)C-所取代；
A为任意地含有至多3个选自O、N及S中的杂原子的5或6元单环芳族环，其中，所述5或6元单环芳族环任意地被至多3个选自卤代基、C1-4烷基、卤素-取代的C1-4烷基、羟基、C1-4烷氧基、卤素-取代的C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、硝基、氨基、单-或二-(C1-4烷基)氨基、氰基、HO-C1-4烷基、C1-4烷氧基-C1-4烷基、C1-4烷基磺酰基、氨基磺酰基、乙酰基、R3N(R4)C(＝O)-、HO(O＝)C-、C1-4烷基-O(O＝)C-、C1-4烷基磺酰基氨基、C3-7环烷基、R3C(＝O)N(R4)-及NH2(HN＝)C-中的取代基所取代；
B为任意地被氧代基或C1-3烷基所取代的卤素-取代的C1-6亚烷基、C3-7环亚烷基、C2-6亚烯基、C2-6亚炔基、-O-C1-5亚烷基、C1-2亚烷基-O-C1-2亚烷基或C1-6亚烷基；
W为NH、N-C1-4烷基、O、S、N-OR5或共价键；
R2为H、C1-4烷基、OH或C1-4烷氧基；
Z为任意地含有至多3个选自O、N及S中的杂原子的5至12元单环或双环的芳族环，其中，所述5至12元单环或双环的芳族环任意地被卤代基、C1-4烷基、卤素-取代的C1-4烷基、C1-4烯基、C1-4炔基、羟基、C1-4烷氧基、卤素-取代的C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、硝基、氨基、单-或二-(C1-4烷基)氨基、氰基、HO-C1-4烷基、C1-4烷氧基-C1-4烷基、C1-4烷基磺酰基、氨基磺酰基、C1-4烷基C(＝O)-、R3C(＝O)N(R4)-、HO(O＝)C-、C1-4烷基-O(O＝)C-、C1-4烷基磺酰基氨基、C3-7环烷基、NH2(HN＝)C-、Q2-S(O)m-、Q2-O-、Q2-N(R3)-或Q2-所取代；
L为卤代基、C1-4烷基、卤素-取代的C1-4烷基、羟基、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、硝基、氨基、单-或二-(C1-4烷基)氨基、卤素-取代的C1-4烷氧基、氰基、HO-C1-4烷基、C1-4烷氧基-C1-4烷基、C1-4烷基磺酰基、氨基磺酰基、C1-4烷基C(＝O)-、HO(O＝)C-、C1-4烷基-O(O＝)C-、C1-4烷基磺酰基氨基、C3-7环烷基、R3C(＝O)N(R4)-、NH2(HN＝)C-、R3N(R4)C(＝O)-、R3N(R4)S(O)m-、Q2-、Q2-C(＝O)-、Q2-O-、Q2-C1-4烷基-O-，或者两个相邻的L基团任意地连接在一起构成具有3或4个成员的亚烷基链，其中，一个或两个(不相邻的)碳原子任意地被氧原子代替；
m为0、1或2；
R3及R4独立地选自H及C1-4烷基；
R5为H、C1-4烷基、C1-4烷基-(O＝)C-或C1-4烷基-O-(O＝)-C-；及
Q2为任意地含有至多3个选自O、N及S中的杂原子的5至12元单环或双环的芳族环，其中，所述5至12元单环或双环的芳族环任意地被卤代基、C1-4烷基、卤素-取代的C1-4烷基、C1-4烯基、C1-4炔基、羟基、C1-4烷氧基、卤素-取代的C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、硝基、氨基、单-或二-(C1-4烷基)氨基、氰基、HO-C1-4烷基、C1-4烷氧基-C1-4烷基、C1-4烷基磺酰基、氨基磺酰基、C1-4烷基-(O＝)C-、R3(R4)C(＝O)N-、HO(O＝)C-、C1-4烷基-O(O＝)C-、C1-4烷基磺酰基氨基、C3-7环烷基、C1-4烷基-C(＝O)NH-或NH2(HN＝)C-所取代。
在通式(I)的化合物中，
优选Y1、Y2、Y3及Y4独立地选自N、CH及C(L)；
L为卤代基、C1-4烷基、卤素-取代的C1-4烷基、羟基、C1-4烷氧基、单-或二-(C1-4烷基)氨基、卤素-取代的C1-4烷氧基、氰基、HO-C1-4烷基、C1-4烷氧基-C1-4烷基、C1-4烷基磺酰基、氨基磺酰基、C1-4烷基C(＝O)-、HO(O＝)C-、C1-4烷基-O(O＝)C-、C1-4烷基磺酰基氨基、C3-7环烷基、R3C(＝O)N(R4)-、R3N(R4)C(＝O)-、R3N(R4)S(O)m-、Q2-、Q2-C(＝O)-、Q2-O-、Q2-C1-4烷基-O-，或者两个相邻的L基团任意地连接在一起构成具有3或4个成员的亚烷基链，其中，一个或两个(不相邻的)碳原子任意地被氧原子代替；
m为0、1或2；
R3及R4独立地选自H及C1-4烷基；及
Q2为任意地含有至多3个选自O、N及S中的杂原子的5至12元单环或双环的芳族环，其中，所述5至12元单环或双环的芳族环任意地被卤代基、C1-4烷基、卤素-取代的C1-4烷基、C1-4烯基、C1-4炔基、羟基、C1-4烷氧基、卤素-取代的C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、单-或二-(C1-4烷基)氨基、氰基、HO-C1-4烷基、C1-4烷氧基-C1-4烷基、C1-4烷基磺酰基、氨基磺酰基、C1-4烷基-(O＝)C-、R3(R4)C(＝O)N-、HO(O＝)C-、C1-4烷基-O(O＝)C-、C1-4烷基磺酰基氨基、C3-7环烷基或C1-4烷基-C(＝O)NH-所取代。
更优选Y1、Y2、Y3及Y4独立地选自N、CH及C(L)；
L为卤代基、C1-4烷基、卤素-取代的C1-4烷基、羟基、C1-4烷氧基、单-或二-(C1-4烷基)氨基、卤素-取代的C1-4烷氧基、氰基、HO-C1-4烷基、C1-4烷基磺酰基、氨基磺酰基、C1-4烷基C(＝O)-、HO(O＝)C-、C1-4烷基-O(O＝)C-、C1-4烷基磺酰基氨基、C3-7环烷基、R3C(＝O)N(R4)-、R3N(R4)C(＝O)-、R3N(R4)S(O)m-、Q2-、Q2-C(＝O)-、Q2-O-、Q2-C1-4烷基-O-，或者两个相邻的L基团任意地连接在一起构成具有3或4个成员的亚烷基链，其中，一个或两个(不相邻的)碳原子任意地被氧原子代替；
m为0、1或2；
R3及R4独立地选自H及C1-4烷基；及
Q2为含有至多3个选自N及S中的杂原子的5或6元单环芳族环，其中，所述5或6元单环芳族环任意地被卤代基所取代；
更优选Y1、Y2、Y3及Y4独立地选自N、CH及C(L)；
L为卤代基、C1-4烷基、卤素-取代的C1-4烷基、羟基、C1-4烷氧基、单-或二-(C1-4烷基)氨基、卤素-取代的C1-4烷氧基、氰基、HO-C1-4烷基、C1-4烷基磺酰基、氨基磺酰基、C1-4烷基C(＝O)-、HO(O＝)C-、C1-4烷基-O(O＝)C-、C1-4烷基磺酰基氨基、C3-7环烷基、R3C(＝O)N(R4)-、R3N(R4)C(＝O)-、R3N(R4)S(O)m-、Q2-、Q2-C(＝O)-、Q2-O-、Q2-C1-4烷基-O-，或者两个相邻的L基团任意地连接在一起构成具有3或4个成员的亚烷基链，其中，一个或两个(不相邻的)碳原子任意地被氧原子代替；
m为0、1或2；
R3及R4独立地选自H及C1-4烷基；及
Q2为任意地含有1个硫原子的5或6元单环芳族环，其中，所述5或6元单环芳族环任意地被卤代基所取代；
更优选Y1、Y2、Y3及Y4独立地选自N、CH及C(L)；
L为卤代基、C1-4烷基、卤素-取代的C1-4烷基、羟基、C1-4烷氧基、卤素-取代的C1-4烷氧基、氰基、HO-C1-4烷基、乙酰基、R3N(R4)C(＝O)-、R3N(R4)S(O)m-、Q2-、Q2-C(＝O)-、Q2-O-、Q2-C1-4烷基-O-，或者两个相邻的L基团连接在一起构成亚甲二氧基；
m为0、1或2
R3及R4独立地选自H及C1-4烷基；及
Q2为5或6元单环芳族环系；
更优选Y1、Y2、Y3及Y4独立地选自N、CH及C(L)；
L为氯代基、甲基、三氟甲基、羟基、甲氧基、氰基、乙酰基、-C(＝O)NH2、三氟甲氧基、甲磺酰基或1-羟基-1-甲基-乙基，或者两个相邻的L基团连接在一起构成亚甲二氧基；
更优选Y1、Y2、Y3及Y4选自由
a)Y1及Y3为C(L)，Y2为CH且Y4为N；
b)Y1为CH，Y2及Y3为C(L)且Y4为N；
c)Y1、Y2及Y3为C(L)且Y4为N；
d)Y1及Y3为C(L)，Y2为N且Y4为CH；
e)Y1为C(L)且Y2、Y3及Y4为CH；
f)Y1、Y3及Y4为CH，且Y2为C(L)；
g)Y1、Y2及Y3为CH，且Y4为C(L)；
h)Y1及Y2为C(L)，且Y3及Y4为CH；
i)Y1及Y3为C(L)，且Y2及Y4为CH；
j)Y1及Y4为CH，且Y2及Y3为C(L)；
k)Y1及Y2为CH，Y3为C(L)且Y4为N；
l)Y1及Y3为CH，Y2为C(L)且Y4为N；
m)Y1、Y2、Y3及Y4为CH；
n)Y1及Y2为C(L)，Y3为CH且Y4为N；
o)Y1、Y2及Y4为CH，且Y3为C(L)；
p)Y1及Y2为C(L)，Y3为N且Y4为CH；
q)Y1及Y3为C(L)，且Y2及Y4为N；
r)Y1为C(L)，Y2及Y3为CH，且Y4为N；
s)Y2为C(L)，Y1及Y3为CH，且Y4为N；及
t)Y1、Y2及Y3为C(L)，且Y4为CH
构成的组；
L为氯代基、甲基、三氟甲基、羟基、甲氧基、氰基、乙酰基、-C(＝O)NH2、三氟甲氧基、甲磺酰基或1-羟基-1-甲基-乙基，或者两个相邻的L基团连接在一起构成亚甲二氧基；
最优选Y1、Y2、Y3及Y4选自由
a)Y1及Y3为C(L)，Y2为CH且Y4为N；
b)Y1为CH，Y2及Y3为C(L)且Y4为N；
c)Y1、Y2及Y3为C(L)且Y4为N；
d)Y1及Y3为C(L)，Y2为N且Y4为CH；
e)Y1为C(L)且Y2、Y3及Y4为CH；
f)Y1、Y3及Y4为CH，且Y2为C(L)；
g)Y1、Y2及Y3为CH，且Y4为C(L)；
h)Y1及Y2为C(L)，且Y3及Y4为CH；
i)Y1及Y3为C(L)，且Y2及Y4为CH；
j)Y1及Y4为CH，且Y2及Y3为C(L)；及
k)Y1、Y2及Y3为C(L)，且Y4为CH
构成的组；
L为氯代基、甲基、三氟甲基、羟基、甲氧基、氰基、乙酰基、-C(＝O)NH2、三氟甲氧基、甲磺酰基或1-羟基-1-甲基-乙基，或者两个相邻的L基团连接在一起构成亚甲二氧基。
在通式(I)的化合物中，
优选R1为H、C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C3-7环烷基、C1-8烷氧基、卤素-取代的C1-8烷氧基、C1-8烷基-S(O)m-、Q1-、吡咯烷基、哌啶基、氧代吡咯烷基、氧代哌啶基、氨基、单-或二-(C1-8烷基)氨基、C1-4烷基-C(＝O)-N(R3)-或C1-4烷基-S(O)m-N(R3)-，其中，所述C1-8烷基、C2-8烯基及C2-8炔基任意地被卤代基、C1-3烷基、羟基、氧代基、C1-4烷氧基-、C1-4烷基-S(O)m-、C3-7环烷基-、氰基、茚满基、1,2,3,4-四氢萘基、1,2-二氢萘基、吡咯烷基、哌啶基、氧代吡咯烷基、氧代哌啶基、Q1-、Q1-C(＝O)-、Q1-O-、Q1-S(O)m-、Q1-C1-4烷基-O-、Q1-C1-4烷基-S(O)m-、Q1-C1-4烷基-C(O)-N(R3)-、Q1-C1-4烷基-N(R3)-或C1-4烷基-C(O)-N(R3)-所取代；
Q1为任意地含有至多4个选自O、N及S中的杂原子的5至12元单环或双环的芳族环且任意地被卤代基、C1-4烷基、卤素-取代的C1-4烷基、羟基、C1-4烷氧基、卤素-取代的C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、硝基、氨基、单-或二-(C1-4烷基)氨基、氰基、HO-C1-4烷基、C1-4烷氧基-C1-4烷基、C1-4烷基磺酰基、氨基磺酰基、C1-4烷基C(＝O)-、HO(O＝)C-、C1-4烷基-O(O)C-、R3N(R4)C(＝O)-、C1-4烷基磺酰基氨基、C3-7环烷基、R3C(＝O)N(R4)-或NH2(HN＝)C-所取代；
m为0、1或2；及
R3及R4独立地选自H及C1-4烷基；
在通式(I)的化合物中，
更优选R1为H、C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C3-7环烷基、Q1-、吡咯烷基、哌啶基、氧代吡咯烷基、氧代哌啶基、氨基、单-或二-(C1-8烷基)氨基，其中，所述C1-8烷基任意地被卤代基、C1-3烷基、羟基、氧代基、C1-4烷氧基-、C1-4烷基-S(O)m-、C3-7环烷基-、氰基、茚满基、吡咯烷基、哌啶基、氧代吡咯烷基、氧代哌啶基、Q1-、Q1-C(O)-、Q1-O-、Q1-S-或Q1-C1-4烷基-O-或C1-4烷基-C(O)-N(R3)-所取代；
Q1为任意地含有至多4个选自N及S中的杂原子的5至12元单环芳族环且任意地被卤代基、C1-4烷基、C1-4烷基磺酰基及C1-4烷基C(＝O)-所取代；
m为0、1或2；及
R3为H或C1-4烷基；
在通式(I)的化合物中，
更优选R1为H、C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C3-7环烷基、Q1-或单-或二-(C1-8烷基)氨基，其中，所述C1-8烷基任意地被卤代基、C1-3烷基、羟基、氧代基、C1-4烷氧基-、C1-4烷基-S(O)m-、C3-7环烷基-、氰基、茚满基、吡咯烷基、哌啶基、氧代吡咯烷基、氧代哌啶基、Q1-、Q1-C(＝O)-、Q1-O-、Q1-S-、Q1-C1-4烷基-O-或C1-4烷基-C(O)-N(H)-所取代；
Q1为任意地含有至多4个选自N及S中的杂原子的5或6元单环芳族环；及
m为0、1或2；
在通式(I)的化合物中，
更优选R1为C1-5烷基、C3-7环烷基或Q1-、单-或二-(C1-8烷基)氨基，其中，所述C1-5烷基任意地被C1-3烷基、羟基、氧代基、吡咯烷基、哌啶基、氧代吡咯烷基、氧代哌啶基、Q1-,或C1-4烷基-C(O)-N(H)-所取代；及
Q1为任意地含有至多2个选自N及S中的杂原子的5至12元单环芳族环系；
在通式(I)的化合物中，
更优选R1为任意地被C1-3烷基、羟基、氧代基、5或6元单环芳族环所取代的C1-5烷基、单-或二-(C1-8烷基)氨基、吡咯烷基或吡啶基，其中，所述5或6元单环芳族环含有1或2个选自N及S中的杂原子或C1-4烷基-C(O)-N(H)-；
在通式(I)的化合物中，
最优选R1为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、新戊基、噻唑基乙基、甲基氨基、二甲基氨基、吡咯烷基、吡啶基或1-乙酰氨基-1-甲基乙基。
在通式(I)的化合物中，R2优选为H或C1-4烷基，最优选为H。
在通式(I)的化合物中，A优选为任意地含有至多2个选自O、N及S中的杂原子的5或6元单环芳族环，其中，所述5或6元单环芳族环任意地被至多2个选自卤代基、C1-4烷基、卤素-取代的C1-4烷基、羟基、C1-4烷氧基及卤素-取代的C1-4烷氧基中的取代基所取代，更优选为任意地被卤代基、C1-4烷基或C1-4烷氧基所取代的5或6元单环芳族环，更优选为任意地被卤代基或C1-4烷基所取代的5或6元单环芳族环系，更优选为5或6元单环芳族环系，最优选为苯基或吡啶基。
在通式(I)的化合物中，B优选为任意地被氧代基或C1-3烷基所取代的C3-7环亚烷基或C1-6亚烷基，更优选为任意地被C1-3烷基所取代的C1-3亚烷基，更优选为任意地被甲基所取代的C1-2亚烷基，最优选为乙烯基或丙烯基。
在通式(I)的化合物中，W优选为NH、N-C1-4烷基、O或N-OH，更优选为NH、N-C1-2烷基或O，最优选为NH、N-CH3或O。
在通式(I)的化合物中，
优选Z为任意地含有至多3个选自N、O及S中的杂原子的5至12元单环或双环的芳族环，其中，所述5至12元单环或双环的芳族环任意地被卤代基、C1-4烷基、卤素-取代的C1-4烷基、C1-4烯基、羟基、C1-4烷氧基、硝基、氨基、氰基、HO-C1-4烷基、C1-4烷基磺酰基、氨基磺酰基、C1-4烷基C(＝O)-、R3C(＝O)N(R4)-、HO(O＝)C-、C1-4烷基-O(O＝)C-、C1-4烷基磺酰基氨基、C1-4烷基-C(＝O)NH-、Q2-S(O)m-、Q2-O-、Q2-N(R3)-或Q2-所取代；
m为0、1或2；
R3及R4独立地选自H及C1-4烷基；及
Q2为任意地含有至多3个选自O、N及S中的杂原子的5至12元单环或双环的芳族环，其中，所述5至12元单环或双环的芳族环任意地被卤代基、C1-4烷基、卤素-取代的C1-4烷基、C1-4烯基、C1-4炔基、羟基、C1-4烷氧基、卤素-取代的C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、单-或二-(C1-4烷基)氨基、氰基、HO-C1-4烷基、C1-4烷氧基-C1-4烷基、C1-4烷基磺酰基、氨基磺酰基、C1-4烷基-(O＝)C-、R3(R4)C(＝O)N-、HO(O＝)C-、C1-4烷基-O(O＝)C-、C1-4烷基磺酰基氨基、C3-7环烷基或C1-4烷基-C(＝O)NH-所取代。
在通式(I)的化合物中，
更优选Z为任意地含有至多3个选自N及S中的杂原子的5至12元单环或双环的芳族环，其中，所述5至12元单环或双环的芳族环任意地被卤代基、C1-4烷基、卤素-取代的C1-4烷基、C1-4烯基、C1-4烷氧基、硝基、氨基、氰基、R3C(＝O)N(R4)-、C1-4烷基-O(O＝)C-、Q2-S(O)m-、Q2-O-、Q2-N(R3)-或Q2-所取代；
m为0、1或2；
R3及R4独立地选自H及C1-4烷基；及
Q2为含有至多3个选自N及S中的杂原子的5或6元单环芳族环，其中，所述5或6元单环芳族环任意地被卤代基所取代；
在通式(I)的化合物中，
更优选Z为任意地含有至多3个选自N及S中的杂原子的5至12元单环或双环的芳族环，其中，所述5至12元单环或双环的芳族环任意地被卤代基、C1-4烷基、卤素-取代的C1-4烷基、C1-4烯基、C1-4烷氧基、硝基、氨基、氰基、R3C(＝O)N(R4)-、C1-4烷基-O(O＝)C-、Q2-S(O)m-、Q2-O-、Q2-N(R3)-或Q2-所取代；
m为0、1或2；
R3及R4独立地选自H及C1-4烷基；及
Q2为任意地含有1个硫原子的5或6元单环芳族环，其中，所述5或6元单环芳族环任意地被卤代基所取代；
在通式(I)的化合物中，
更优选Z为任意地含有至多3个选自N及S中的杂原子的5至12元单环或双环的芳族环，其中，所述5至12元单环芳族环任意地被卤代基、C1-4烷基、硝基、R3C(＝O)N(R4)-或Q2-所取代；
R3及R4独立地选自H及C1-4烷基；及
Q2为5或6元单环芳族环系，
更优选Z为任意地含有至多3个选自N及S中的杂原子的5至10元单环或双环的芳族环，其中，所述5至10元单环芳族环任意地被氯代基、溴代基、甲基、硝基、CH3C(＝O)NH-、tBuC(＝O)NH-或苯基所取代；
在通式(I)的化合物中，
最优选Z为苯基、吡唑基、噻唑基、噻二唑基、噻吩基、萘基或苯并噻吩基，所述苯基、吡唑基、噻唑基、噻二唑基及噻吩基任意地被一至三个独立地选自氯代基、溴代基、甲基、乙酰基氨基、新戊酰基氨基、硝基及苯基中的取代基所取代。
通式(I)的优选组的化合物包括如下化合物，其中，
Y1、Y2、Y3及Y4独立地选自N、CH及C(L)；
R1为H、C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C3-7环烷基、C1-8烷氧基、卤素-取代的C1-8烷氧基、C1-8烷基-S(O)m-、Q1-、吡咯烷基、哌啶基、氧代吡咯烷基、氧代哌啶基、氨基、单-或二-(C1-8烷基)氨基、C1-4烷基-C(＝O)-N(R3)-或C1-4烷基-S(O)m-N(R3)-，其中，所述C1-8烷基、C2-8烯基及C2-8炔基任意地被卤代基、C1-3烷基、羟基、氧代基、C1-4烷氧基-、C1-4烷基-S(O)m-、C3-7环烷基-、氰基、茚满基、1,2,3,4-四氢萘基、1,2-二氢萘基、吡咯烷基、哌啶基、氧代吡咯烷基、氧代哌啶基、Q1-、Q1-C(＝O)-、Q1-O-、Q1-S(O)m-、Q1-C1-4烷基-O-、Q1-C1-4烷基-S(O)m-、Q1-C1-4烷基-C(＝O)-N(R3)-或C1-4烷基-C(＝O)-N(R3)-所取代；
Q1为任意地含有至多4个选自O、N及S中的杂原子的5至12元单环或双环的芳族环且任意地被卤代基、C1-4烷基、卤素-取代的C1-4烷基、羟基、C1-4烷氧基、卤素-取代的C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、硝基、氨基、单-或二-(C1-4烷基)氨基、氰基、HO-C1-4烷基、C1-4烷氧基-C1-4烷基、C1-4烷基磺酰基、氨基磺酰基、C1-4烷基C(＝O)-、HO(O＝)C-、C1-4烷基-O(O)C-、R3N(R4)C(＝O)-、C1-4烷基磺酰基氨基、C3-7环烷基、R3C(＝O)N(R4)-或NH2(HN＝)C-所取代；
A为任意地含有至多2个选自O、N及S中的杂原子的5或6元单环芳族环，其中，所述5或6元单环芳族环任意地被至多2个选自卤代基、C1-4烷基、卤素-取代的C1-4烷基、羟基、C1-4烷氧基及卤素-取代的C1-4烷氧基中的取代基所取代；
B为任意地被氧代基或C1-3烷基所取代的C3-7环亚烷基或C1-6亚烷基；
W为NH、N-C1-4烷基、O或N-OH；
R2为H或C1-4烷基；
Z为任意地含有至多3个选自N及S中的杂原子的5至12元单环或双环的芳族环，其中，所述5至12元单环或双环的芳族环任意地被卤代基、C1-4烷基、卤素-取代的C1-4烷基、C1-4烯基、羟基、C1-4烷氧基、硝基、氨基、氰基、HO-C1-4烷基、C1-4烷基磺酰基、氨基磺酰基、C1-4烷基C(＝O)-、R3C(＝O)N(R4)-、HO(O＝)C-、C1-4烷基-O(O＝)C-、C1-4烷基磺酰基氨基、C1-4烷基-C(＝O)NH-、Q2-S(O)m-、Q2-O-、Q2-N(R3)-或Q2-所取代；
L为卤代基、C1-4烷基、卤素-取代的C1-4烷基、羟基、C1-4烷氧基、单-或二-(C1-4烷基)氨基、卤素-取代的C1-4烷氧基、氰基、HO-C1-4烷基、C1-4烷氧基-C1-4烷基、C1-4烷基磺酰基、氨基磺酰基、C1-4烷基C(＝O)-、HO(O＝)C-、C1-4烷基-O(O＝)C-、C1-4烷基磺酰基氨基、C3-7环烷基、R3C(＝O)N(R4)-、R3N(R4)C(＝O)-、R3N(R4)S(O)m-、Q2-、Q2-C(＝O)-、Q2-O-、Q2-C1-4烷基-O-，或者两个相邻的L基团任意地连接在一起构成具有3或4个成员的亚烷基链，其中，一个或两个(不相邻的)碳原子任意地被氧原子代替；
m为0、1或2；
R3及R4独立地选自H及C1-4烷基；及
Q2为任意地含有至多3个选自O、N及S中的杂原子的5至12元单环或双环的芳族环，其中，所述5至12元单环或双环的芳族环任意地被卤代基、C1-4烷基、卤素-取代的C1-4烷基、C1-4烯基、C1-4炔基、羟基、C1-4烷氧基、卤素-取代的C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、单-或二-(C1-4烷基)氨基、氰基、HO-C1-4烷基、C1-4烷氧基-C1-4烷基、C1-4烷基磺酰基、氨基磺酰基、C1-4烷基-(O＝)C-、R3(R4)C(＝O)N-、HO(O＝)C-、C1-4烷基-O(O＝)C-、C1-4烷基磺酰基氨基、C3-7环烷基或C1-4烷基-C(＝O)NH-所取代。
通式(I)的进一步优选组的化合物包括如下化合物，其中，
Y1、Y2、Y3及Y4独立地选自N、CH及C(L)；
R1为H、C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C3-7环烷基、Q1-、吡咯烷基、哌啶基、氧代吡咯烷基、氧代哌啶基、氨基、单-或二-(C1-8烷基)氨基，其中，所述C1-8烷基任意地被卤代基、C1-3烷基、羟基、氧代基、C1-4烷氧基-、C1-4烷基-S(O)m-、C3-7环烷基-、氰基、茚满基、吡咯烷基、哌啶基、氧代吡咯烷基、氧代哌啶基、Q1-、Q1-C(O)-、Q1-O-、Q1-S-、Q1-C1-4烷基-O-,或C1-4烷基-C(O)-N(R3)-所取代；
Q1为任意地含有至多4个选自N及S中的杂原子的5至12元单环芳族环且任意地被卤代基、C1-4烷基、C1-4烷基磺酰基及C1-4烷基C(＝O)-所取代；
A为任意地被卤代基、C1-4烷基或C1-4烷氧基所取代的5或6元单环芳族环；
B为任意地被氧代基或C1-3烷基所取代的C3-7环亚烷基或C1-6亚烷基；
W为NH、N-C1-4烷基、O或N-OH；
R2为H或C1-4烷基；
Z为任意地含有至多3个选自N及S中的杂原子的5至12元单环或双环的芳族环，其中，所述5至12元单环或双环的芳族环任意地被卤代基、C1-4烷基、卤素-取代的C1-4烷基、C1-4烯基、C1-4烷氧基、硝基、氨基、氰基、R3C(＝O)N(R4)-、C1-4烷基-O(O＝)C-、Q2-S(O)m-、Q2-O-、Q2-N(R3)-或Q2-所取代；
L为卤代基、C1-4烷基、卤素-取代的C1-4烷基、羟基、C1-4烷氧基、卤素-取代的C1-4烷氧基、单-或二-(C1-4烷基)氨基、氰基、HO-C1-4烷基、C1-4烷基磺酰基、氨基磺酰基、C1-4烷基C(＝O)-、HO(O＝)C-、C1-4烷基-O(O＝)C-、C1-4烷基磺酰基氨基、C3-7环烷基、R3C(＝O)N(R4)-、R3N(R4)C(＝O)-、R3N(R4)S(O)m-、Q2-、Q2-C(＝O)-、Q2-O-、Q2-C1-4烷基-O-，或者两个相邻的L基团任意地连接在一起构成具有3或4个成员的亚烷基链，其中，一个或两个(不相邻的)碳原子任意地被氧原子代替；
m为0、1或2；
R3及R4独立地选自H及C1-4烷基；及
Q2为含有至多3个选自N及S中的杂原子的5或6元单环芳族环，其中，所述5或6元单环芳族环任意地被卤代基所取代。
通式(I)的进一步优选组的化合物包括如下化合物，其中，
Y1、Y2、Y3及Y4独立地选自N、CH及C(L)；
R1为H、C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基或C3-7环烷基，其中，所述C1-8烷基任意地被卤代基、C1-3烷基、羟基、氧代基、C1-4烷氧基-、C1-4烷基-S(O)m-、C3-7环烷基-、氰基、茚满基、吡咯烷基、哌啶基、氧代吡咯烷基、氧代哌啶基、Q1-、Q1-C(＝O)-、Q1-O-、Q1-S-、Q1-C1-4烷基-O-,或C1-4烷基-C(O)-N(R3)-所取代；
Q1为任意地含有至多4个选自N及S中的杂原子的5或6元单环芳族环；
A为任意地被卤代基或C1-4烷基所取代的5或6元单环芳族环系；
B为任意地被氧代基或C1-3烷基所取代的C3-7环亚烷基或C1-6亚烷基；
W为NH、N-C1-4烷基、O或N-OH；
R2为H或C1-4烷基；
Z为任意地含有至多3个选自N及S中的杂原子的5至12元单环或双环的芳族环，其中，所述5至12元单环或双环的芳族环任意地被卤代基、C1-4烷基、卤素-取代的C1-4烷基、C1-4烯基、C1-4烷氧基、硝基、氨基、氰基、R3C(＝O)N(R4)-、C1-4烷基-O(O＝)C-、Q2-S(O)m-、Q2-O-、Q2-N(R3)-或Q2-所取代；
L为卤代基、C1-4烷基、卤素-取代的C1-4烷基、羟基、C1-4烷氧基、卤素-取代的C1-4烷氧基、氰基、HO-C1-4烷基、C1-4烷基磺酰基、氨基磺酰基、C1-4烷基C(＝O)、HO(O＝)C-、C1-4烷基-O(O＝)C-、C1-4烷基磺酰基氨基、C3-7环烷基、R3C(＝O)NR4-、R3N(R4)C(＝O)-、R3N(R4)S(O)m-、Q2-、Q2-C(＝O)-、Q2-O-、Q2-C1-4烷基-O-，或者两个相邻的L基团任意地连接在一起构成具有3或4个成员的亚烷基链，其中，一个或两个(不相邻的)碳原子任意地被氧原子代替；
m为0、1或2；
R3及R4独立地选自H及C1-4烷基；及
Q2为任意地含有1个硫原子的5或6元单环芳族环，其中，所述5或6元单环芳族环任意地被卤代基所取代。
通式(I)的进一步优选组的化合物包括如下化合物，其中，
Y1、Y2、Y3及Y4独立地选自N、CH及C(L)；
R1为C1-5烷基或C3-7环烷基，其中，所述C1-5烷基任意地被C1-3烷基、羟基、氧代基、吡咯烷基、哌啶基、氧代吡咯烷基、氧代哌啶基、Q1-,或C1-4烷基-C(O)-N(H)-所取代；
Q1为任意地含有至多2个选自N及S中的杂原子的5至12元单环芳族环系；
A为5或6元单环芳族环系；
B为任意地被C1-3烷基所取代的C1-3亚烷基；
W为NH、N-C1-2烷基或O；
R2为H；
Z为任意地含有至多3个选自N及S中的杂原子的5至12元单环或双环的芳族环，其中，所述5至12元单环芳族环任意地被卤代基、C1-4烷基、硝基、R3C(＝O)N(R4)-或Q2-所取代；
L为卤代基、C1-4烷基、卤素-取代的C1-4烷基、羟基、C1-4烷氧基、卤素-取代的C1-4烷氧基、氰基、HO-C1-4烷基、乙酰基、R3N(R4)C(＝O)-、R3N(R4)S(O)m-、Q2-、Q2-C(＝O)-，或者两个相邻的L基团连接在一起构成亚甲二氧基；
R3及R4独立地选自H及C1-4烷基；及
Q2为5或6元单环芳族环系。
通式(I)的进一步优选组的化合物包括如下化合物，其中，
Y1、Y2、Y3及Y4独立地选自N、CH及C(L)；
R1为任意地被C1-3烷基、羟基、氧代基、5或6元单环芳族环所取代的C1-5烷基，其中，所述5或6元单环芳族环含有1个或2个选自N及S中的杂原子或C1-4烷基-C(O)-N(R3)-；
A为苯基；
B为任意地被甲基所取代的C1-2亚烷基；
W为NH、N-CH3或O；
R2为H；
R3为H或C1-4烷基；
Z为任意地含有至多3个选自N及S中的杂原子的5至10元单环或双环的芳族环，其中，所述5至10元单环芳族环任意地被氯代基、溴代基、甲基、硝基、CH3C(＝O)NH-、tBuC(＝O)NH-或苯基所取代；及
L为氯代基、甲基、三氟甲基、羟基、甲氧基、氰基、乙酰基、-C(＝O)NH2、三氟甲氧基、甲磺酰基或1-羟基-1-甲基-乙基，或者两个相邻的L基团连接在一起构成亚甲二氧基。
通式(I)的进一步优选组的化合物包括如下化合物，其中，
Y1、Y2、Y3及Y4独立地选自N、CH及C(L)；
R1为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、新戊基、噻唑基乙基、甲基氨基、二甲基氨基、吡咯烷基、吡啶基,或1-乙酰氨基-1-甲基乙基；
A为苯基；
B为乙烯基或丙烯基；
W为NH、N-CH3或O；
R2为H；
Z为苯基、吡唑基、噻唑基、噻二唑基、噻吩基、萘基或苯并噻吩基，所述苯基、吡唑基、噻唑基、噻二唑基及噻吩基任意地被一至三个独立地选自氯代基、溴代基、甲基、乙酰基氨基、新戊酰基氨基、硝基及苯基中的取代基所取代；及
L为氯代基、甲基、三氟甲基、羟基、甲氧基、氰基、乙酰基、-C(＝O)NH2、三氟甲氧基、甲磺酰基或1-羟基-1-甲基-乙基，或者两个相邻的L基团连接在一起构成亚甲二氧基。
通式(I)的进一步优选组的化合物的化合物如下，其中，
Y1、Y2、Y3及Y4选自由
a)Y1及Y3为C(L)，Y2为CH且Y4为N；
b)Y1为CH，Y2及Y3为C(L)且Y4为N；
c)Y1、Y2及Y3为C(L)且Y4为N；
d)Y1及Y3为C(L)，Y2为N且Y4为CH；
e)Y1为C(L)且Y2、Y3及Y4为CH；
f)Y1、Y3及Y4为CH，且Y2为C(L)；
g)Y1、Y2及Y3为CH，且Y4为C(L)；
h)Y1及Y2为C(L)，且Y3及Y4为CH；
i)Y1及Y3为C(L)，且Y2及Y4为CH；
j)Y1及Y4为CH，且Y2及Y3为C(L)；
k)Y1及Y2为CH，Y3为C(L)且Y4为N；
l)Y1及Y3为CH，Y2为C(L)且Y4为N；
m)Y1、Y2、Y3及Y4为CH；
n)Y1及Y2为C(L)，Y3为CH且Y4为N；
o)Y1、Y2及Y4为CH，且Y3为C(L)；
p)Y1及Y2为C(L)，Y3为N且Y4为CH；
q)Y1及Y3为C(L)，且Y2及Y4为N；
r)Y1为C(L)，Y2及Y3为CH，且Y4为N；及
s)Y2为C(L)，Y1及Y3为CH，且Y4为N
构成的组；
R1为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、新戊基、噻唑基乙基、甲基氨基、二甲基氨基、吡咯烷基、吡啶基或1-乙酰氨基-1-甲基乙基；
A为苯基；
B为乙烯基或丙烯基；
W为NH、N-CH3或O；
R2为H；
Z为苯基、吡唑基、噻唑基、噻二唑基、噻吩基、萘基或苯并噻吩基，所述苯基、吡唑基、噻唑基、噻二唑基及噻吩基任意地被一至三个独立地选自氯代基、溴代基、甲基、乙酰基氨基、新戊酰基氨基、硝基及苯基中的取代基所取代；及
L为氯代基、甲基、三氟甲基、羟基、甲氧基、氰基、乙酰基、-C(＝O)NH2、三氟甲氧基、甲磺酰基或1-羟基-1-甲基-乙基，或者两个相邻的L基团连接在一起构成亚甲二氧基。
通式(I)的进一步优选组的化合物包括如下化合物，其中，
Y1、Y2、Y3及Y4选自由
a)Y1及Y3为C(L)，Y2为CH且Y4为N；
b)Y1为CH、Y2及Y3为C(L)且Y4为N；
c)Y1、Y2及Y3为C(L)且Y4为N；
d)Y1及Y3为C(L)，Y2为N且Y4为CH；
e)Y1为C(L)且Y2、Y3及Y4为CH；
f)Y1、Y3及Y4为CH，且Y2为C(L)；
g)Y1、Y2及Y3为CH，且Y4为C(L)；
h)Y1及Y2为C(L)，且Y3及Y4为CH；
i)Y1及Y3为C(L)，且Y2及Y4为CH；及
j)Y1及Y4为CH，且Y2及Y3为C(L)
构成的组；
R1为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、新戊基、噻唑基乙基、甲基氨基、二甲基氨基、吡咯烷基、吡啶基或1-乙酰氨基-1-甲基乙基；
A为苯基；
B为乙烯基或丙烯基；
W为NH、N-CH3或O；
R2为H；
Z为苯基、吡唑基、噻唑基、噻二唑基、噻吩基、萘基或苯并噻吩基，所述苯基、吡唑基、噻唑基、噻二唑基及噻吩基任意地被一至三个独立地选自氯代基、溴代基、甲基、乙酰基氨基、新戊酰基氨基、硝基及苯基中的取代基所取代；及
L为氯代基、甲基、三氟甲基、羟基、甲氧基、氰基、乙酰基、-C(＝O)NH2、三氟甲氧基、甲磺酰基或1-羟基-1-甲基-乙基，或者两个相邻的L基团连接在一起构成亚甲二氧基。
通式(I)的优选的个别化合物如下：
3-(4-{2-[({[(5-氯-1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)磺酰基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-2-乙基-5,7-二甲基-3H-咪唑[4,5-b]吡啶；
3-(4-{2-[({[(2,4-二甲基-1,3-噻唑-5-基)磺酰基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-2-乙基-5,7-二甲基-3H-咪唑[4,5-b]吡啶；
N-[5-({[({2-[4-(2-乙基-5,7-二甲基-3H-咪唑[4,5-b]吡啶-3-基)苯基]乙基}氨基)羰基]氨基}磺酰基)-1,3,4-噻二唑-2-基]乙酰胺；
6-乙基-5-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺酰基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-5H-[1,3]二氧代并[4,5-f]苯并咪唑；
6-氯-5-氰基-2-乙基-1-(4-{2-[({[(4-甲基苯基磺酰基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-1H-苯并咪唑；
2-乙基-5,7-二甲基-3-(4-{2-[甲基({[(4-甲基苯基)磺酰基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-3H-咪唑[4,5-b]吡啶；
2-乙基-5,7-二甲基-3-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺酰基]氨基}羰基)氨基]丙基}苯基)-3H-咪唑[4,5-b]吡啶；
2-[4-(2-乙基-5,7-二甲基-3H-咪唑[4,5-b]吡啶-3-基)苯基]-1-甲基乙基(4-甲基苯基)磺酰基氨基甲酸酯；
5,7-二甲基-3-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺酰基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-2-丙基-3H-咪唑[4,5-b]吡啶；
2-异丙基-5,7-二甲基-3-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺酰基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-3H-咪唑[4,5-b]吡啶；
2-丁基-5,7-二甲基-3-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺酰基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-3H-咪唑[4,5-b]吡啶；
2-异丁基-5,7-二甲基-3-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺酰基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-3H-咪唑[4,5-b]吡啶；
5,7-二甲基-3-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺酰基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-2-新戊基-3H-咪唑[4,5-b]吡啶；
5,7-二甲基-3-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺酰基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-2-[2-(1,3-噻唑-2-基)乙基]-3H-咪唑[4,5-b]吡啶；
3-{4-[2-({[(4-联苯基磺酰基)氨基]羰基}氨基)乙基]苯基}-2-乙基-5,7-二甲基-3H-咪唑[4,5-b]吡啶；
2-乙基-5,7-二甲基-3-{4-[2-({[(1-萘基磺酰基)氨基]羰基}氨基)乙基]苯基}-3H-咪唑[4,5-b]吡啶；
2-乙基-5,7-二甲基-3-{4-[2-({[(2-萘基磺酰基)氨基]羰基}氨基)乙基]苯基}-3H-咪唑[4,5-b]吡啶；
2-乙基-5,7-二甲基-3-(4-{2-[({[(2-噻吩基)磺酰基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-3H-咪唑[4,5-b]吡啶；
3-(4-{2-[({[(5-氯-2-噻吩基)磺酰基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-2-乙基-5,7-二甲基-3H-咪唑[4,5-b]吡啶；
3-(4-{2-[({[(4,5-二氯-2-噻吩基)磺酰基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-2-乙基-5,7-二甲基-3H-咪唑[4,5-b]吡啶；
3-{4-[2-({[(1-苯并噻吩-2-基磺酰基)氨基]羰基}氨基)乙基]苯基}-2-乙基-5,7-二甲基-3H-咪唑[4,5-b]吡啶；
3-(4-{2-[({[(2-氯苯基)磺酰基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-2-乙基-5,7-二甲基-3H-咪唑[4,5-b]吡啶；
2-乙基-5,6-二甲基-3-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺酰基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-3H-咪唑[4,5-b]吡啶；
5,6-二氯-2-乙基-3-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺酰基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-3H-咪唑[4,5-b]吡啶；
5-氯-2-乙基-7-甲基-3-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺酰基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-3H-咪唑[4,5-b]吡啶；
6-氰基-2-乙基-5,7-二甲基-3-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺酰基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-3H-咪唑[4,5-b]吡啶；
2-乙基-4,6-二甲基-1-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺酰基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-1H-咪唑[4,5-c]吡啶；
4-甲基-2-乙基-3-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺酰基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)苯并咪唑；
7-氯-2-乙基-3-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺酰基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)苯并咪唑；
5-甲氧基-2-乙基-3-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺酰基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)苯并咪唑；
5-乙酰基-2-乙基-3-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺酰基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)苯并咪唑；
5-氰基-2-乙基-1-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺酰基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-1H-苯并咪唑；
2-乙基-5-羟基-1-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺酰基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-1H-苯并咪唑；
2-乙基-4,5-二甲基-1-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺酰基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-1H-苯并咪唑；
4,6-二甲基-2-乙基-3-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺酰基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)苯并咪唑；
5,6-二甲基-1-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺酰基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-1H-苯并咪唑；
5,6-二氯-2-乙基-1-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺酰基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-1H-苯并咪唑；
2-[4-(5,6-二氯-2-乙基-1H-苯并咪唑-1-基)苯基]乙基-(4-甲基苯基)磺酰基氨基甲酸酯；
6-氯-5-三氟甲基-1-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺酰基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-1H-苯并咪唑；
4-(6-氯-2-乙基-5-三氟甲基-1H-苯并咪唑-1-基)苯乙基-(4-甲基苯基)磺酰基氨基甲酸酯；
5-氯-6-甲基-1-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺酰基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-1H-苯并咪唑；
6-氯-2-乙基-1-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺酰基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-1H-苯并咪唑-5-羧酰胺；
2-乙基-3-{4-[2-({[({3-[羟基(氧代)氨基]苯基}磺酰基)氨基]羰基}氨基)乙基]苯基}-5,7-二甲基-3H-咪唑[4,5-b]吡啶；
3-(4-{2-[({[(4-氯苯基)磺酰基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-2-乙基-5,7-二甲基-3H-咪唑[4,5-b]吡啶；
n-[4-({[({2-[4-(2-乙基-5,7-二甲基-3H-咪唑[4,5-b]吡啶-3-基)苯基]乙基}氨基)羰基]氨基}磺酰基)苯基]-2,2-二甲基丙酰胺；
3-(4-{2-[({[(2-氯苯基)磺酰基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-2-乙基-5,7-二甲基-3H-咪唑[4,5-b]吡啶；
3-(4-{2-[({[(3-氯苯基)磺酰基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-2-乙基-5,7-二甲基-3H-咪唑[4,5-b]吡啶；
3-(4-{2-[({[(5-氯-2-噻吩基)磺酰基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-2-乙基-5,7-二甲基-3H-咪唑[4,5-b]吡啶；
3-(4-{2-[({[(5-溴-2-噻吩基)磺酰基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-2-乙基-5,7-二甲基-3H-咪唑[4,5-b]吡啶；
3-(4-{2-[({[(2-溴苯基)磺酰基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-2-乙基-5,7-二甲基-3H-咪唑[4,5-b]吡啶；
3-{4-[2-({[({4-氯-3-硝基苯基}磺酰基)氨基]羰基}氨基)乙基]苯基}-2-乙基-5,7-二甲基-3H-咪唑[4,5-b]吡啶；
2-[4-(2-乙基-4,6-二甲基-1H-咪唑[4,5-c]吡啶-1-基)苯基]乙基(4-甲基苯基)磺酰基氨基甲酸酯；
2-{4-[5,7-二甲基-2-(甲基氨基)-3H-咪唑[4,5-b]吡啶-3-基]苯基}乙基(4-甲基苯基)磺酰基氨基甲酸酯；
N-{[(2-{4-[5,7-二甲基-2-(甲基氨基)-3H-咪唑[4,5-b]吡啶-3-基]苯基}乙基)氨基]羰基}-4-甲基苯磺酰胺；
N-{[(2-{4-[2-乙基-5-(1-羟基-1-甲基乙基)-1H-苯并咪唑-1-基]苯基}乙基)氨基]羰基}-4-甲基苯磺酰胺；
2-乙基-4,6-二甲基-1-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺酰基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-1H-苯并咪唑-5-羧酰胺；
2-{4-[6-氯-2-乙基-5-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]苯基}乙基(2-氯苯基)磺酰基氨基甲酸酯；
2-{5-[6-氯-2-乙基-5-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]-2-吡啶基}乙基(4-甲基苯基)磺酰基氨基甲酸酯；
2-{4-[6-氯-2-乙基-5-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]苯基}乙基(5-甲基-2-吡啶基)磺酰基氨基甲酸酯；
2-{4-[6-氯-2-(1H-吡唑-3-基)-5-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]苯基}乙基(4-甲基苯基)磺酰基氨基甲酸酯；
2-{4-[6-氯-2-(4-吡啶基)-5-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]苯基}乙基(4-甲基苯基)磺酰基氨基甲酸酯；
2-{4-[5-(氨基羰基)-6-氯-2-乙基-1H-苯并咪唑-1-基]苯基}乙基(4-甲基苯基)磺酰基氨基甲酸酯；
N-{[(2-{4-[6-氯-2-乙基-5-(甲基磺酰基)-1H-苯并咪唑-1-基]苯基}乙基)氨基]羰基}-4-甲基苯磺酰胺；
2-{4-[6-氯-2-乙基-5-(甲基磺酰基)-1H-苯并咪唑-1-基]苯基}乙基(4-甲基苯基)磺酰基氨基甲酸酯；
N-[({2-[4-(2-乙基-5,7-二甲基-3H-咪唑[4,5-b]吡啶-3-基)苯基]乙基}氨基)羰基]-2-噻吩磺酰胺；
2-[4-(4,6-二甲基-2-苯基-1H-咪唑[4,5-c]吡啶-1-基)苯基]乙基(4-甲基苯基)磺酰基氨基甲酸酯；
2-[4-(2-丁基-4,6-二甲基-1H-咪唑[4,5-c]吡啶-1-基)苯基]乙基(4-甲基苯基)磺酰基氨基甲酸酯；
2-{4-[6-氯-2-乙基-5-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]苯基}乙基(5-氯-1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)磺酰基氨基甲酸酯；
2-{4-[4,6-二甲基-2-(3-苯基丙基)-1H-咪唑[4,5-c]吡啶-1-基]苯基}乙基(4-甲基苯基)磺酰基氨基甲酸酯；
2-{4-[6-氯-2-(2-吡啶基)-5-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]苯基}乙基(4-甲基苯基)磺酰基氨基甲酸酯；
(1S)-2-{4-[6-氯-2-乙基-5-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]苯基}-1-甲基乙基(4-甲基苯基)磺酰基氨基甲酸酯；
2-{6-[6-氯-2-乙基-5-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]-3-吡啶基}乙基(4-甲基苯基)磺酰基氨基甲酸酯；
N-{[(2-{4-[6-氯-2-(1-羟基-1-甲基乙基)-5-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]苯基}乙基)氨基]羰基}-4-甲基苯磺酰胺；
N-{[(2-{4-[5,7-二甲基-2-(1H-吡唑-3-基)-3H-咪唑[4,5-b]吡啶-3-基]苯基}乙基)氨基]羰基}-4-甲基苯磺酰胺；
2-{4-[2-(1,1-二甲基乙基)-4,6-二甲基-1H-咪唑[4,5-c]吡啶-1-基]苯基}乙基(4-甲基苯基)磺酰基氨基甲酸酯；
2-{4-[2-[1-(乙酰氨基)-1-甲基乙基]-6-氯-5-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]苯基}乙基(4-甲基苯基)磺酰基氨基甲酸酯；
6-氯-2-乙基-1-(4-{2-[甲基({[(4-甲基苯基)磺酰基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-1H-苯并咪唑-5-羧酰胺；
及其盐。
通式(I)的最优选的个别化合物如下：
6-乙基-5-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺酰基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-5H-[1,3]二氧代并[4,5-f]苯并咪唑；
6-氯-5-氰基-2-乙基-1-(4-{2-[({[(4-甲基苯基磺酰基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-1H-苯并咪唑；
2-[4-(2-乙基-5,7-二甲基-3H-咪唑[4,5-b]吡啶-3-基)苯基]-1-甲基乙基(4-甲基苯基)磺酰基氨基甲酸酯；
5,7-二甲基-3-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺酰基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-2-[2-(1,3-噻唑-2-基)乙基]-3H-咪唑[4,5-b]吡啶；
2-乙基-5,7-二甲基-3-(4-{2-[({[(2-噻吩基)磺酰基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-3H-咪唑[4,5-b]吡啶；
3-(4-{2-[({[(2-氯苯基)磺酰基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-2-乙基-5,7-二甲基-3H-咪唑[4,5-b]吡啶；
2-乙基-5,6-二甲基-3-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺酰基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-3H-咪唑[4,5-b]吡啶；
5,6-二氯-2-乙基-3-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺酰基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-3H-咪唑[4,5-b]吡啶；
2-乙基-4,6-二甲基-1-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺酰基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-1H-咪唑[4,5-c]吡啶；
5-甲氧基-2-乙基-3-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺酰基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)苯并咪唑；
5-乙酰基-2-乙基-3-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺酰基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)苯并咪唑；
5-氰基-2-乙基-1-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺酰基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-1H-苯并咪唑；
2-乙基-5-羟基-1-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺酰基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-1H-苯并咪唑；
2-乙基-4,5-二甲基-1-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺酰基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-1H-苯并咪唑；
4-(6-氯-2-乙基-5-三氟甲基-1H-苯并咪唑-1-基)苯乙基-(4-甲基苯基)磺酰基氨基甲酸酯；
6-氯-2-乙基-1-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺酰基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-1H-苯并咪唑-5-羧酰胺；
2-[4-(2-乙基-4,6-二甲基-1H-咪唑[4,5-c]吡啶-1-基)苯基]乙基(4-甲基苯基)磺酰基氨基甲酸酯；
2-{4-[5,7-二甲基-2-(甲基氨基)-3H-咪唑[4,5-b]吡啶-3-基]苯基}乙基(4-甲基苯基)磺酰基氨基甲酸酯；
N-{[(2-{4-[5,7-二甲基-2-(甲基氨基)-3H-咪唑[4,5-b]吡啶-3-基]苯基}乙基)氨基]羰基}-4-甲基苯磺酰胺；
N-{[(2-{4-[2-乙基-5-(1-羟基-1-甲基乙基)-1H-苯并咪唑-1-基]苯基}乙基)氨基]羰基}-4-甲基苯磺酰胺；
2-乙基-4,6-二甲基-1-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺酰基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-1H-苯并咪唑-5-羧酰胺；
2-{4-[6-氯-2-乙基-5-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]苯基}乙基(2-氯苯基)磺酰基氨基甲酸酯；
2-{5-[6-氯-2-乙基-5-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]-2-吡啶基}乙基(4-甲基苯基)磺酰基氨基甲酸酯；
2-{4-[6-氯-2-乙基-5-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]苯基}乙基(5-甲基-2-吡啶基)磺酰基氨基甲酸酯；
2-{4-[6-氯-2-(1H-吡唑-3-基)-5-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]苯基}乙基(4-甲基苯基)磺酰基氨基甲酸酯；
2-{4-[6-氯-2-(4-吡啶基)-5-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]苯基}乙基(4-甲基苯基)磺酰基氨基甲酸酯；
2-{4-[5-(氨基羰基)-6-氯-2-乙基-1H-苯并咪唑-1-基]苯基}乙基(4-甲基苯基)磺酰基氨基甲酸酯；
N-{[(2-{4-[6-氯-2-乙基-5-(甲基磺酰基)-1H-苯并咪唑-1-基]苯基}乙基)氨基]羰基}-4-甲基苯磺酰胺；
2-{4-[6-氯-2-乙基-5-(甲基磺酰基)-1H-苯并咪唑-1-基]苯基}乙基(4-甲基苯基)磺酰基氨基甲酸酯；
N-[({2-[4-(2-乙基-5,7-二甲基-3H-咪唑[4,5-b]吡啶-3-基)苯基]乙基}氨基)羰基]-2-噻吩磺酰胺；
2-[4-(4,6-二甲基-2-苯基-1H-咪唑[4,5-c]吡啶-1-基)苯基]乙基(4-甲基苯基)磺酰基氨基甲酸酯；
2-[4-(2-丁基-4,6-二甲基-1H-咪唑[4,5-c]吡啶-1-基)苯基]乙基(4-甲基苯基)磺酰基氨基甲酸酯；
2-{4-[6-氯-2-乙基-5-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]苯基}乙基(5-氯-1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)磺酰基氨基甲酸酯；
2-{4-[4,6-二甲基-2-(3-苯基丙基)-1H-咪唑[4,5-c]吡啶-1-基]苯基}乙基(4-甲基苯基)磺酰基氨基甲酸酯；
2-{4-[6-氯-2-(2-吡啶基)-5-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]苯基}乙基(4-甲基苯基)磺酰基氨基甲酸酯；
(1S)-2-{4-[6-氯-2-乙基-5-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]苯基}-1-甲基乙基(4-甲基苯基)磺酰基氨基甲酸酯；
2-{6-[6-氯-2-乙基-5-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]-3-吡啶基}乙基(4-甲基苯基)磺酰基氨基甲酸酯；
N-{[(2-{4-[6-氯-2-(1-羟基-1-甲基乙基)-5-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]苯基}乙基)氨基]羰基}-4-甲基苯磺酰胺；
N-{[(2-{4-[5,7-二甲基-2-(1H-吡唑-3-基)-3H-咪唑[4,5-b]吡啶-3-基]苯基}乙基)氨基]羰基}-4-甲基苯磺酰胺；
2-{4-[2-(1,1-二甲基乙基)-4,6-二甲基-1H-咪唑[4,5-c]吡啶-1-基]苯基}乙基(4-甲基苯基)磺酰基氨基甲酸酯；
2-{4-[2-[1-(乙酰氨基)-1-甲基乙基]-6-氯-5-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]苯基}乙基(4-甲基苯基)磺酰基氨基甲酸酯；
6-氯-2-乙基-1-(4-{2-[甲基({[(4-甲基苯基)磺酰基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-1H-苯并咪唑-5-羧酰胺；及
其盐。
在另一优选方面，WO2005/021508中所公开的EP4受体配体(拮抗剂)为下述通式(II)的苯基或吡啶酰胺化合物或其药学上可接受的盐，
{化学式10}
其中，A表示苯基或吡啶基；
B表示芳基或杂芳基；
E表示1,4-亚苯基；
R1及R2独立地表示氢原子、卤素原子、具有1至4个碳原子的烷基、具有1至4个碳原子的烷氧基、具有1至4个碳原子的卤代烷基、具有1至4个碳原子的卤代烷氧基、氰基或氨基羰基；
R3及R4独立地表示氢原子或具有1至4个碳原子的烷基；或者，R3及R4可连接在一起构成具有2至6个碳原子的亚烷基链；
R5表示-CO2H、CO2W、
{化学式11}
或
R6表示具有1至6个碳原子的烷基、具有3至7个环原子的环烷基、芳基或杂芳基；
X表示亚甲基、氧原子或硫原子；
所述芳基具有6至10个碳原子；所述杂芳基为含有1至3个选自由硫原子、氧原子及氮原子构成的组中的杂原子的5至10-元芳族杂环基；
在B的定义中所提及的所述芳基及所述杂芳基未被取代或被至少一个选自由取代基α构成的组中的取代基所取代；
在E的定义中所提及的所述1,4-亚苯基未被取代或被至少一个选自由取代基β构成的组中的取代基所取代；
在R6及α的定义中所提及的所述芳基及所述杂芳基未被取代或被至少一个选自由取代基β构成的组中的取代基所取代；
所述取代基α选自由卤素原子、具有1至4个碳原子的烷基、具有1至4个碳原子的烷氧基、具有1至4个碳原子的卤代烷基、具有1至4个碳原子的卤代烷氧基、氰基、具有2至6个碳原子的炔基、具有1至5个碳原子的烷酰基、具有3至7个环原子的环烷基、杂芳基、芳基、具有7至10个碳原子的芳烷氧基、芳基羰基构成的组，两个相邻的α基任意地连接在一起构成具有3或4碳原子的亚烷基或亚烯基链、氨基羰基、具有2至5个碳原子的烯基、具有1至4个碳原子的烷硫基、氨基亚磺酰基、氨基磺酰基、羟基、具有1至4个碳原子的羟基烷基、硝基、氨基、羧基、具有2至5个碳原子的烷氧基羰基、具有1至4个碳原子的烷氧基烷基、具有1至4个碳原子的烷基磺酰基、具有1至4个碳原子的烷酰基氨基、具有1至6个碳原子的烷酰基(烷基)氨基、在烷酰基和烷基部分均具有1至6个碳原子的烷酰基氨基烷基、在烷酰基和每个烷基部分均具有1至6个碳原子的烷酰基(烷基)氨基烷基、具有1至4个碳原子的烷基磺酰基氨基、具有1至6个碳原子的单-或二-烷基氨基羰基、具有1至6个碳原子的单-或二-烷基氨基亚磺酰基、具有1至6个碳原子的单-或二-烷基氨基磺酰基、具有1至4个碳原子的氨基烷基、具有1至6个碳原子的单-或二-烷基氨基、在每个烷基部分具有1至6个碳原子的单-或二-烷基氨基烷基、具有7至10个碳原子的芳烷基、在烷基部分具有1至4个碳原子的杂芳烷基及在烷氧基部分具有1至4个碳原子的杂芳烷氧基；
所述取代基β选自由卤素原子、具有1至4个碳原子的烷基、具有1至4个碳原子的烷氧基、具有1至4个碳原子的卤代烷基、具有1至4个碳原子的卤代烷氧基及氰基构成的组；
W为药学上可接受的酯前体药物组；条件是R1及R2不同时表示氢原子。
在通式(II)的化合物中，
优选B表示芳基或杂芳基，例如苯基、萘基、吡啶基、喹啉基或异喹啉基。优选B未被取代或被至少一个选自由取代基α构成的组中的取代基所取代；所述取代基α选自由卤素原子(例如，氟、氯)、具有1至4个碳原子的烷基(例如，甲基、乙基)、具有1至4个碳原子的烷氧基(例如，甲氧基)、具有1至4个碳原子的卤代烷氧基(例如，三氟甲氧基)、氰基、具有2至6个碳原子的炔基(例如，乙炔基)、具有1至5个碳原子的烷酰基(例如，乙酰基)、具有3至7个环原子的环烷基(例如，环戊基)、杂芳基(例如，2-、3-或4-吡啶基、1-甲基咪唑-2-基、噻唑-2-基、2-甲基噻唑-4-基)、芳基(例如，苯基)、具有7至10个碳原子的烷氧基(例如，苄氧基)、芳基羰基(例如，苯甲酰基)构成的组，两个相邻的α基任意地连接在一起构成具有3个碳原子的亚烷基链、具有1至4个碳原子的烷硫基(例如，甲硫基)及在烷基部分具有1至6个碳原子的二-烷基氨基烷基；在α的定义中所提及的所述杂芳基未被取代或被具有1至4个碳原子的烷基(例如，甲基)所取代。在B的定义中，优选芳基为苯基或萘基，杂芳基为含有1至3个氮杂原子或1个或2个氮杂原子和/或1个氧杂原子或1个硫杂原子的5-至10-元芳族杂环基。
更优选B表示任意地被选自由取代基α构成的组中的取代基所取代的苯基；所述取代基α选自由卤素原子(例如，氟、氯)、具有1至4个碳原子的烷基(例如，甲基、乙基)、具有1至4个碳原子的烷氧基(例如，甲氧基)、具有1至4个碳原子的卤代烷氧基(例如，三氟甲氧基)、氰基、具有2至6个碳原子的炔基(例如，乙炔基)、具有1至4个碳原子的烷酰基(例如，乙酰基)、具有3至7个环原子的环烷基(例如，环戊基)、具有1至4个碳原子的烷硫基(例如，甲硫基)、在烷基部分具有1至6个碳原子的二-烷基氨基烷基、噻唑基、异噻唑基、噁唑基、异噁唑基、咪唑基、吡啶基、苄氧基、苯基或苯甲酰基构成的组；在α的定义中所提及的所述噻唑基、异噻唑基、噁唑基、异噁唑基、咪唑基及吡啶基未被取代或被具有1至4个碳原子的烷基所取代。更优选B表示任意地被选自由取代基α构成的组中的取代基所取代的苯基；所述取代基α选自由氟原子、氯原子、甲基、乙基、甲氧基、三氟甲氧基、氰基、乙炔基、乙酰基、环戊基、甲硫基、二甲基氨基乙基、苯基、任意地被甲基所取代的咪唑基、任意地被甲基所取代的噻唑基、吡啶基或苄氧基构成的组。更优选B表示被1个或2个氟取代基或氯取代基所取代。更优选B表示被1个氟取代基或氯取代基所取代的苯基。
最优选B表示3-氟苯基。
在通式(II)的化合物中，
优选X表示亚甲基或氧原子。更优选X表示氧原子。
在通式(II)的化合物中，
优选R1及R2独立地表示氢原子、氟原子、氯原子、三氟甲基、氰基或氨基羰基。更优选R1表示卤素原子(例如，氟、氯)，R2表示氢原子。
在通式(II)的化合物中，
优选R3及R4独立地表示氢原子或具有1至4个碳原子的烷基(例如，甲基、乙基)。更优选R3表示具有1至4个碳原子的烷基(例如，甲基、乙基)，R4表示氢原子。最优选R3表示甲基，R4表示氢原子。
在通式(II)的化合物中，
R5优选表示-CO2H、
{化学式12}
或
优选R6表示任意地被卤素原子所取代的芳基或杂芳基。更优选R5表示-CO2H、
{化学式13}
或
R6表示任意地被卤素原子所取代的芳基。更优选R6表示甲基、环己基、任意地被卤素原子(例如，2-、3-或4-氯苯基、3-氟苯基)、3-甲基苯基、3-甲氧基苯基或5-甲基-2-吡啶基所取代的苯基。进一步优选R5表示-CO2H或{化学式14}
最优选R5表示-CO2H。
本发明中尤其优选的化合物包括通式(II)的每个变量选自每个变量的优选组中的化合物。
本发明的更加优选的化合物包括通式(II)的每个变量选自每个变量的更优选组中的化合物。
通式(II)的优选的个别化合物选自以下：4-((1S)-1-{[5-氯-2-(4-氟苯氧基)苯甲酰基]氨基}乙基)苯甲酸；4-[(1S)-1-({[5-氯-2-(4-氟苯氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)乙基]苯甲酸；4-[(1S)-1-({[5-氯-2-(3-氰基苯氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)乙基]苯甲酸；4-[(1S)-1-({[5-氯-2-(3-氟苯氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)乙基]苯甲酸；4-[(1S)-1-({[5-氯-2-(3-氯苯氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)乙基]苯甲酸；4-[(1S)-1-({[5-氯-2-(3-氟苯氧基)苯甲酰基]氨基}乙基)苯甲酸；4-[(1S)-1-({[5-氯-2-(3-甲氧基苯氧基)苯甲酰基]氨基}乙基)苯甲酸；4-((1S)-1-{[5-氯-2-(3-氯苯氧基)苯甲酰基]氨基}乙基)苯甲酸；4-[(1S)-1-({[5-氯-2-(2,4-二氟苯氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)乙基]苯甲酸；4-[(1S)-1-({[5-氯-2-(4-氯-3-氟苯氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)乙基]苯甲酸；4-[(1S)-1-({[5-氯-2-(2-氯-4-氟苯氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)乙基]苯甲酸；4-[(1S)-1-({[5-氯-2-(2,6-二氟苯氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)乙基]苯甲酸；4-[(1S)-1-({[5-氯-2-(3,4-二氟苯氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)乙基]苯甲酸；4-{(1S)-1-[({5-氯-2-[3-(1,3-噻唑-2-基)苯氧基]吡啶-3-基}羰基)氨基]乙基}苯甲酸；4-[(1S)-1-({[5-氯-2-(2,3-二氟苯氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)乙基]苯甲酸；4-[(1S)-1-({[5-氯-2-(2,5-二氟苯氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)乙基]苯甲酸；4-[(1S)-1-({[5-氯-2-(4-氯苯氧基)吡啶3-基]羰基}氨基)乙基]苯甲酸；4-[(1S)-1-({[5-氯-2-(4-氯-2-氟苯氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)乙基]苯甲酸；4-[(S)-1-({[5-氯-2-(2-氯-5-氟苯氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)乙基]苯甲酸；4-[(1S)-1-({[5-氯-2-(3-甲基苯氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)乙基]苯甲酸；4-[(1S)-1-({[5-氯-2-(4-氟-3-甲基苯氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)乙基]苯甲酸；4-[(1S)-1-({[5-氯-2-(3,5-二氟苯氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)乙基]苯甲酸；4-((1S)-1-{[5-氯-2-(2,3-二氟苯氧基)苯甲酰基]氨基}乙基)苯甲酸；4-((1S)-1-{[5-氯-2-(2,4-二氟苯氧基)苯甲酰基]氨基}乙基)苯甲酸；4-((1S)-1-{[5-氯-2-(3,4-二氟苯氧基)苯甲酰基]氨基}乙基)苯甲酸；4-[(1S)-1-({[5-氯-2-(3-氯-5-氟苯氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)乙基]苯甲酸；4-[(1S)-1-({[5-氯-2-(3-氯-2-甲基苯氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)乙基]苯甲酸；4-((1S)-1-{[5-氯-2-(3,5-二氟苯氧基)苯甲酰基]氨基}乙基)苯甲酸；4-((1S)-1-{[5-氯-2-(2,5-二氟苯氧基)苯甲酰基]氨基}乙基)苯甲酸；4-[(1S)-1-({[5-氯-2-(3-氯-2-氟苯氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)乙基]苯甲酸；4-[(1S)-1-({[5-氯-2-(3-吡啶-2-基苯氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)乙基]苯甲酸；4-[(1S)-1-({[5-氯-2-(4-吡啶-2-基苯氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)乙基]苯甲酸；4-[(1S)-1-({[5-氯-2-(4-吡啶-4-基苯氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)乙基]苯甲酸；4-[(1S)-1-({[5-氯-2-(3-氯-5-甲基苯氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)乙基]苯甲酸；4-((1S)-1-{[5-氯-2-(3-甲基苯氧基)苯甲酰基]氨基}乙基)苯甲酸；4-((1S)-1-{[5-氯-2-(3-氯-5-氟苯氧基)苯甲酰基]氨基}乙基)苯甲酸；4-((1S)-1-{[5-氯-2-(2,6-二氟苯氧基)苯甲酰基]氨基}乙基)苯甲酸；4-((1S)-1-{[5-氯-2-苯氧基吡啶-3-基)羰基]氨基}乙基)苯甲酸；4-[(1S)-1-({[5-氯-2-(2,3-二甲基苯氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)乙基]苯甲酸；4-[(1S)-1-({[5-氯-2-(2,3-二氯苯氧基)吡啶-3-基]羰基)氨基)乙基]苯甲酸；4-[(1S)-1-({[5-氯-2-(3,4-二氯苯氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)乙基]苯甲酸；4-[(1S)-1-({[5-氯-2-(3,5-二氯苯氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)乙基]苯甲酸；及4-[(1S)-1-({[5-氯-2-(3-氟-4-甲基苯氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)乙基]苯甲酸；或其药学上可接受的盐。
通式(II)的进一步优选的个别化合物选自以下：4-((1S)-1-{[5-氯-2-(4-氟苯氧基)苯甲酰基]氨基}乙基)苯甲酸；4-[(1S)-1-({[5-氯-2-(4-氟苯氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)乙基]苯甲酸；4-[(1S)-1-({[5-氯-2-(3-氰基苯氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)乙基]苯甲酸；4-[(1S)-1-({[5-氯-2-(3-氟苯氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)乙基]苯甲酸；4-[(1S)-1-({[5-氯-2-(3-氯苯氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)乙基]苯甲酸；4-((1S)-1-{[5-氯-2-(3-氟苯氧基)苯甲酰基]氨基}乙基)苯甲酸；4-((1S)-1-{[5-氯-2-(3-氯苯氧基)苯甲酰基]氨基}乙基)苯甲酸；4-[(1S)-1-({[5-氯-2-(2-氯-4-氟苯氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)乙基]苯甲酸；4-[(1S)-1-({[5-氯-2-(2,6-二氟苯氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)乙基]苯甲酸；4-[(1S)-1-({[5-氯-2-(3,4-二氟苯氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)乙基]苯甲酸；4-[(1S)-1-({[5-氯-2-(2,3-二氟苯氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)乙基]苯甲酸；4-[(1S)-1-({[5-氯-2-(2,5-二氟苯氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)乙基]苯甲酸；4-[(1S)-1-({[5-氯-2-(2-氯-5-氟苯氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)乙基]苯甲酸；4-[(1S)-1-({[5-氯-2-(3-甲基苯氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)乙基]苯甲酸；4-[(1S)-1-(1[5-氯-2-(3,5-二氟苯氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)乙基]苯甲酸；4-((1S)-1-{[5-氯-2-(2,3-二氟苯氧基)苯甲酰基]氨基}乙基)苯甲酸；4-((1S)-1-{[5-氯-2-(3,4-二氟苯氧基)苯甲酰基]氨基}乙基)苯甲酸；4-[(1S)-1-({[5-氯-2-(3-氯-5-氟苯氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)乙基]苯甲酸；4-((1S)-1-{[5-氯-2-(3,5-二氟苯氧基)苯甲酰基]氨基}乙基)苯甲酸；4-((1S)-1-{[5-氯-2-(2,5-二氟苯氧基)苯甲酰基]氨基}乙基)苯甲酸；4-[(1S)-1-({[5-氯-2-(3-氯-5-甲基苯氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)乙基]苯甲酸；4-((1S)-1-{[5-氯-2-(3-甲基苯氧基)苯甲酰基]氨基}乙基)苯甲酸；4-((1S)-1-{[5-氯-2-(3-氯-5-氟苯氧基)苯甲酰基]氨基}乙基)苯甲酸；4-((1S)-1-{[5-氯-2-(2,6-二氟苯氧基)苯甲酰基]氨基}乙基)苯甲酸；4-((1S)-1-{[(5-氯-2-苯氧基吡啶-3-基)羰基]氨基}乙基)苯甲酸；4-[(1S)-1-({[5-氯-2-(2,3-二氯苯氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)乙基]苯甲酸；4-[(1S)-1-({[5-氯-2-(3,4-二氯苯氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)乙基]苯甲酸；4-[(1S)-1-({[5-氯-2-(3,5-二氯苯氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)乙基]苯甲酸；及4-[(1S)-1-({[5-氯-2-(3-氟-4-甲基苯氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)乙基]苯甲酸；或其药学上可接受的盐。
在另一优选方面，WO05/105732中所公开的EP4受体配体(拮抗剂)为下述通式(III)的被取代的甲基芳基或杂芳基酰胺化合物，
{化学式15}
其中，X表示-CH-或氮原子；
Y表示-NR4、氧原子或硫原子；
R4表示氢原子或具有1至3个碳原子的烷基；
Z表示氢原子或卤素原子；
R1表示任意地被具有1至6个碳原子的烷氧基或具有3至7个碳原子的环烷基所取代的、具有1至6个碳原子的烷基；任意地被具有1至3个碳原子的烷基所取代的具有3至7个碳原子的环烷基；任意地被一个以上的取代基α所取代的苯基；或任意地被一个以上的取代基α所取代的基团Het1；
Het1表示含有1至4个氮环杂原子或0至2个氮环杂原子及1个氧或1个硫环杂原子的、具有4至7个环原子的杂环基；
R2及R3独立地表示氢原子或具有1至3个碳原子的烷基；或者，R2及R3一起构成具有3至6个碳原子的亚烷基链；及
所述取代基α选自由卤素原子、具有1至4个碳原子的烷基、具有1至4个碳原子的卤代烷基、羟基、具有1至4个碳原子的烷氧基、具有1至4个碳原子的卤代烷氧基、氰基、具有1至4个碳原子的羟基烷基、在烷氧基和烷基具有1至4个碳原子的烷氧基烷基、具有1至4个碳原子的烷基磺酰基、具有2至5个碳原子的烷酰基、具有2至4个碳原子的烯基、具有2至4个碳原子的炔基、具有1至4个碳原子的烷硫基、硝基、氨基、具有1至4个碳原子的单-或二-烷基氨基、氨基磺酰基、具有1至4个碳原子的烷氧基羰基、具有1至4个碳原子的烷基磺酰基氨基、具有3至7个碳原子的环烷基及具有1至6个碳原子的单-或二-烷基氨基羰基构成的组；
或这种化合物的药学上可接受的酯；
或其药学上可接受的盐。
在通式(III)的化合物中，
优选Y表示NR4或氧原子；R4表示具有1至3个碳原子的烷基。更优选Y表示NCH3或氧原子。最优选Y表示氧原子。
在通式(III)的化合物中，
优选Z表示卤素原子。更优选Z表示氯原子或氟原子。
在通式(III)的化合物中，
优选R1表示具有1至6个碳原子的烷基、具有3至7个碳原子的环烷基、任意地被一个以上的取代基α所取代的苯基、或任意地被一个以上的取代基α所取代的基团Het1；
Het1表示含有1至2个氮环杂原子或0至2个氮环杂原子及1个氧或1硫环杂原子的、具有5至6环原子的杂环基；所述取代基α选自由卤素原子、具有1至4个碳原子的烷基、具有1至4个碳原子的卤代烷基、羟基、具有1至4个碳原子的烷氧基、具有1至4个碳原子的卤代烷氧基、氰基、具有1至4个碳原子的羟基烷基、在烷氧基和烷基具有1至4个碳原子的烷氧基烷基、具有1至4个碳原子的烷基磺酰基及具有2至5个碳原子的烷酰基构成的组；
更优选R1表示具有1至6个碳原子的烷基、具有4至6个碳原子的环烷基、苯基、吡啶基、噁唑基、吡唑基、噻唑基、四氢呋喃基或四氢吡喃基；在R1的定义中所提及的所述苯基、吡啶基、噁唑基、吡唑基、噻唑基、四氢呋喃基及四氢吡喃基未被取代或被至少一个选自由取代基α构成的组中的取代基所取代；所述取代基α选自由卤素原子、具有1至2个碳原子的烷基及氰基构成的组；
更优选R1表示丁基、吡啶基、苯基、噁唑基、吡唑基或噻唑基；在R1的定义中所提及的所述苯基、吡啶基、噁唑基、吡唑基、噻唑基未被取代或被1至2个选自由取代基α构成的组中的取代基所取代；所述取代基α选自由卤素原子及具有1至2个碳原子的烷基构成的组。
最优选R1表示任意地被1至2个独立地选自氟原子、氯原子及甲基中的基团所取代的苯基。
在通式(III)的化合物中，
优选R2及R3独立地表示氢原子或具有1至3个碳原子的烷基。更优选R2表示氢原子，R3表示甲基。
本发明中尤其优选的化合物包括通式(III)的每个变量选自每个变量的优选组中的化合物。本发明的更优选的化合物包括通式(III)的每个变量选自每个变量的更优选组中的化合物。
通式(III)的优选的个别化合物选自以下：
4-[(1S)-1-({5-氯-2-[(4-氯苯氧基)甲基]苯甲酰基}氨基)乙基]苯甲酸；
4-[(1S)-1-({5-氯-2-[(4-甲基苯氧基)甲基]苯甲酰基}氨基)乙基]苯甲酸；
4-[(1S)-1-({5-氯-2-[(3-氯苯氧基)甲基]苯甲酰基}氨基)乙基]苯甲酸；
4-[(1S)-1-({5-氯-2-[(4-氟苯氧基)甲基]苯甲酰基}氨基)乙基]苯甲酸；
4-[(1S)-1-({5-氯-2-[(2,3-二氟苯氧基)甲基]苯甲酰基}氨基)乙基]苯甲酸；
4-[(1S)-1-({5-氯-2-[(3,4-二氟苯氧基)甲基]苯甲酰基}氨基)乙基]苯甲酸；
4-[(1S)-1-({5-氯-2-[(2,4-二氟苯氧基)甲基]苯甲酰基}氨基)乙基]苯甲酸；
4-{(1S)-1-[({5-氯-2-[(3-氯苯氧基)甲基]吡啶-3-基}羰基)氨基]乙基}苯甲酸；
4-[(1S)-1-({5-氯-2-[(2-氯苯氧基)甲基]苯甲酰基}氨基)乙基]苯甲酸；
4-[(1S)-1-({5-氯-2-[(3,5-二氟苯氧基)甲基]苯甲酰基}氨基)乙基]苯甲酸；
4-{(1S)-1-[({5-氯-2-[(4-氯苯氧基)甲基]吡啶-3-基}羰基)氨基]乙基}苯甲酸；
4-[(1S)-1-({5-氯-2-[(3-氟苯氧基)甲基]苯甲酰基}氨基)乙基]苯甲酸；
4-[(1S)-1-({5-氯-2-[(2,6-二氟苯氧基)甲基]苯甲酰基}氨基)乙基]苯甲酸；
4-[(1S)-1-({5-氯-2-[(2-氟苯氧基)甲基]苯甲酰基}氨基)乙基]苯甲酸；
4-[(1S)-1-({5-氯-2-[(2,5-二氟苯氧基)甲基]苯甲酰基}氨基)乙基]苯甲酸；及
4-{(1S)-1-[({2-[(4-氯苯氧基)甲基]-5-氟吡啶-3-基}羰基)氨基]乙基}苯甲酸；
或这种化合物的药学上可接受的酯；
或其药学上可接受的盐。
在另一优选方面，WO2004/067524中所公开的EP4受体配体(拮抗剂)为下述通式(IV)的化合物或其药学上可接受的盐。
{化学式16}
通式(IV)的更优选的化合物为钠(4-((4-(5-甲氧基吡啶-2-基)苯氧基)甲基)-5-甲基呋喃-2-羰基)(邻甲苯基磺酰基)酰胺。
在另一优选方面，文献[MarcBlouimetal.,J.Med.Chem.(DOI10.1021/jm901771h)]及WO2008/017164中所公开的EP4受体配体(拮抗剂)为下述通式(Va)或(Vb)的化合物或其药学上可接受的盐：
{化学式17}
或
{化学式18}
其中，X及Y独立地选自由N及C(R11)构成的组，其中，每个R11独立地选自由氢、卤代基及C1-4烷基构成的组；
B选自由-C(R5)(R6)-、-O-、-S-、-S(O)-、-SO2-、-C(R5)(R6)-C(R7)(R8)-、-O-C(R5)(R6)-、-S-C(R5)(R6)-、-S(O)-C(R5)(R6)-及-SO2-C(R5)(R6)-构成的组；
C选自由芳基及杂芳基、或芳基或杂芳基的稠合类似物构成的组，其每个任意地被一至三个独立地选自R10中的取代基所取代；
E选自由-C(O)OH、-C(O)OC1-4烷基、四唑及
{化学式19}
构成的组，
其中，R选自由C1-4烷基、芳基及杂芳基、或芳基或杂芳基的稠合类似物构成的组，其中，芳基及杂芳基或其稠合类似物任意地被一至三个独立地选自R10中的取代基所取代；
R1至R8独立地选自由H、卤代基、-O-R12、C1-6烷基及C3-6环烷基构成的组，R1和R2、R5和R6、以及R7和R8中的一对以上可与它们所键合的碳原子连接在一起构成3-至5-元单环环烷基环，且R5和R6或R7和R8可连接在一起构成羰基；
R9独立地选自由卤代基、羟基及C1-4烷基构成的组；
R10选自由卤代基、氰基、C1-4烷基、C1-4氟烷基、C1-4烷氧基、C1-4硫代烷氧基及C1-4氟烷氧基构成的组；及
每个R12选自由H、C1-4烷基、C3-6环烷基及杂环基构成的组。
通式(Va)或(Vb)的优选的个别化合物选自以下：
5-氯-3-[(3-氯苯基)甲基]-N-[1-[4-(2H-四唑-5-基)苯基]乙基]-2-噻吩羧酰胺；
2,5-二甲基-N-[(1S)-1-[4-[[(甲基磺酰基)氨基]羰基]苯基]乙基]-4-[[4-(三氟甲基)苯基]甲基]-3-噻吩羧酰胺；
2,5-二甲基-N-[(1S)-1-[4-[[(苯基磺酰基)氨基]羰基]苯基]乙基]-4-[[4-(三氟甲基)苯基]甲基]-3-噻吩羧酰胺；
2,5-二甲基-N-[1-[4-(2H-四唑-5-基)苯基]环丙基]-4-[[3-(三氟甲基)苯基]甲基]-3-噻吩羧酰胺；
2,5-二甲基-N-[1-[4-(2H-四唑-5-基)苯基]环丙基]-4-[[4-(三氟甲基)苯基]甲基]-3-噻吩羧酰胺；
2-氯-4-[[[[4-[(3-氯苯基)甲基]-2,5-二甲基-3-噻吩基]羰基]氨基]甲基]-苯甲酸；
4-[(1R)-1-[[[2,5-二氯-4-[(3-氯苯基)甲基]-3-噻吩基]羰基]氨基]乙基]-苯甲酸；
4-[(1S)-1-[[[2,5-二溴-4-[(3-氯苯基)甲基]-3-噻吩基]羰基]氨基]乙基]-苯甲酸；
4-[(1S)-1-[[[2,5-二氯-4-(3-氯苯甲酰基)-3-噻吩基]羰基]氨基]乙基]-苯甲酸；
4-[(1S)-1-[[[2,5-二氯-4-[(3-氯苯基)[(四氢-2H-吡喃-2-基)氧基]甲基]-3-噻吩基]羰基]氨基]乙基]-苯甲酸；
4-[(1S)-1-[[[2,5-二氯-4-[(3-氯苯基)羟基甲基]-3-噻吩基]羰基]氨基]乙基]-苯甲酸；
4-[(1S)-1-[[[2,5-二氯-4-[(3-氯苯基)甲基]-3-噻吩基]羰基]氨基]乙基]-苯甲酸；
4-[(1S)-1-[[[2,5-二氯-4-[[3-(三氟甲基)苯基]甲基]-3-噻吩基]羰基]氨基]乙基]-苯甲酸；
4-[(1S)-1-[[[2,5-二甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]甲基]-3-噻吩基]羰基]氨基]乙基]-苯甲酸；
4-[(1S)-1-[[[2,5-二甲基-4-[[4-(三氟甲基)苯基]甲基]-3-噻吩基]羰基]氨基]乙基]-苯甲酸；
4-[(1S)-1-[[[2,5-二甲基-4-[[4-(三氟甲基)苯基]甲基]-3-噻吩基]羰基]氨基]乙基]-苯甲酸；
4-[(1S)-1-[[[4-[(3-氯苯基)甲基]-2,5-二甲基-3-噻吩基]羰基]氨基]乙基]-苯甲酸；
4-[(1S)-1-[[[4-[(3-氯苯基)甲基]-3-噻吩基]羰基]氨基]乙基]-苯甲酸；
4-[(1S)-1-[[[4-[(4-氯苯基)甲基]-2,5-二甲基-3-噻吩基]羰基]氨基]乙基]-苯甲酸；
4-[(1S)-1-[[[5-溴-4-[(3-氯苯基)甲基]-3-噻吩基]羰基]氨基]乙基]-苯甲酸；
4-[[[[2,5-二氯-4-[(3-氯苯基)甲基]-3-噻吩基]羰基]氨基]甲基]-苯甲酸；
4-[1-[[[2,5-二甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]甲基]-3-噻吩基]羰基]氨基]环丙基]-苯甲酸；
4-[1-[[[5-氯-3-[(3-氯苯基)甲基]-2-噻吩基]羰基]氨基]乙基]-苯甲酸；及
4-{1-[({2,5-二甲基-4-[4-(三氟甲基)苄基]-3-噻吩基}羰基)氨基]环丙基}苯甲酸。
本发明的优选的化合物选自以下：
3-[2-(4-{2-乙基-5,7-二甲基-3H-咪唑[4,5-b]吡啶-3-基}苯基)乙基]-1-[(4-甲基苯)磺酰基]脲；
3-[2-(4-{2-乙基-4,6-二甲基-1H-咪唑[4,5-c]吡啶-1-基}苯基)乙基]-1-[(4-甲基苯)磺酰基]脲；
1-{2-[4-(5-乙酰基-2-乙基-1H-1,3-苯并二唑-1-基)苯基]乙基}-3-[(4-甲基苯)磺酰基]脲；
3-{2-[4-(2-乙基-5-甲氧基-1H-1,3-苯并二唑-1-基)苯基]乙基}-1-[(4-甲基苯)磺酰基]脲；
2-{4-[6-氯-2-乙基-5-(三氟甲基)-1H-1,3-苯并二唑-1-基]苯基}乙基N-[(4-甲基苯)磺酰基]氨基甲酸酯；
3-{2-[4-(6-氯-5-氰基-2-乙基-1H-1,3-苯并二唑-1-基)苯基]乙基}-1-[(4-甲基苯)磺酰基]脲；
2-(4-{2-乙基-4,6-二甲基-1H-咪唑[4,5-c]吡啶-1-基}苯基)乙基N-[(4-甲基苯)磺酰基]氨基甲酸酯；
2-(4-{2-叔丁基-4,6-二甲基-1H-咪唑[4,5-c]吡啶-1-基}苯基)乙基N-[(4-甲基苯)磺酰基]氨基甲酸酯；
2-[4-(5-氨甲酰基-6-氯-2-乙基-1H-1,3-苯并二唑-1-基)苯基]乙基N-[(4-甲基苯)磺酰基]氨基甲酸酯；
1-(2-{4-[2-乙基-5-(1-羟基乙基)-1H-1,3-苯并二唑-1-基]苯基}乙基)-3-[(4-甲基苯)磺酰基]脲；
1-(2-{4-[6-氯-2-(2-羟基丙烷-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-1,3-苯并二唑-1-基]苯基}乙基)-3-[(4-甲基苯)磺酰基]脲；
2-{4-[6-氯-2-(吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-1,3-苯并二唑-1-基]苯基}乙基N-[(4-甲基苯)磺酰基]氨基甲酸酯；
3-(2-{5-[6-氯-2-乙基-5-(三氟甲基)-1H-1,3-苯并二唑-1-基]吡啶-2-基}乙基)-1-[(4-甲基苯)磺酰基]脲；
2-{4-[6-氯-2-乙基-5-(三氟甲基)-1H-1,3-苯并二唑-1-基]苯基}乙基N-[(2-氯苯)磺酰基]氨基甲酸酯；
3-(2-{4-[5,7-二甲基-2-(甲基氨基)-3H-咪唑[4,5-b]吡啶-3-基]苯基}乙基)-1-[(4-甲基苯)磺酰基]脲；
4-((1S)-1-{[5-氯-2-(4-氟苯氧基)苯甲酰基]氨基}乙基)苯甲酸；
4-[(1S)-1-({[5-氯-2-(4-氟苯氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)乙基]苯甲酸；
4-[(1S)-1({[5-氯-2-(3-氰基苯氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)乙基]苯甲酸；
4-[(1S)-1-({[5-氯-2-(3-氟苯氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)乙基]苯甲酸；
4-[(1S)-1-({[5-氯-2-(3-氯苯氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)乙基]苯甲酸；
4-((1S)-1-{[5-氯-2-(3-氟苯氧基)苯甲酰基]氨基}乙基)苯甲酸；
4-((1S)-1-{[5-氯-2-(3-氯苯氧基)苯甲酰基]氨基}乙基)苯甲酸；
4-[(1S)-1-({[5-氯-2-(2-氯-4-氟苯氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)乙基]苯甲酸；
4-[(1S)-1-({[5-氯-2-(3,4-二氟苯氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)乙基]苯甲酸；
4-[(1S)-1-({[5-氯-2-(2,3-二氟苯氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)乙基]苯甲酸；
4-((1S)-1-{[5-氯-2-(2,3-二氟苯氧基)苯甲酰基]氨基}乙基)苯甲酸；
4-((1S)-1-{[5-氯-2-(3,4-二氟苯氧基)苯甲酰基]氨基}乙基)苯甲酸；
4-[(1S)-1-({[5-氯-2-(3-氯-5-氟苯氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)乙基]苯甲酸；
4-[(1S)-1-({5-氯-2-[(4-氯苯氧基)甲基]苯甲酰基}氨基)乙基]苯甲酸；
4-[(1S)-1-({5-氯-2-[(3-氯苯氧基)甲基]苯甲酰基}氨基)乙基]苯甲酸；
4-[(1S)-1-({5-氯-2-[(4-氟苯氧基)甲基]苯甲酰基}氨基)乙基]苯甲酸；
4-[(1S)-1-({5-氯-2-[(3,4-二氟苯氧基)甲基]苯甲酰基}氨基)乙基]苯甲酸；
4-[(1S)-1-({5-氯-2-[(2,4-二氟苯氧基)甲基]苯甲酰基}氨基)乙基]苯甲酸；
4-{(1S)-1-[({5-氯-2-[(3-氯苯氧基)甲基]吡啶-3-基}羰基)氨基]乙基}苯甲酸；
4-[(1S)-1-({5-氯-2-[(3,5-二氟苯氧基)甲基]苯甲酰基}氨基)乙基]苯甲酸；
4-[(1S)-1-({5-氯-2-[(3-氟苯氧基)甲基]苯甲酰基}氨基)乙基]苯甲酸；
4-{(1S)-1-[({2-[(4-氯苯氧基)甲基]-5-氟吡啶-3-基}羰基)氨基]乙基}苯甲酸；
4-{(1S)-1-({5-氯-2-[(环己基甲氧基)甲基]苯甲酰基}氨基)乙基}苯甲酸；
4-((4-(5-甲氧基吡啶-2-基)苯氧基)甲基)-5-甲基-N-(邻甲苯基磺酰基)呋喃-2-羧酰胺；及
4-{1-[({2,5-二甲基-4-[4-(三氟甲基)苄基]-3-噻吩基}羰基)氨基]环丙基}苯甲酸；
或其药学上可接受的盐。
本领域技术人员将充分理解为了描述本发明而在本说明书及权利要求中所使用的术语。然而，除非另有规定，以下术语如下所述。
本申请中所使用的术语“软骨疾病”是指关节软骨的破坏、损伤或受损相关的疾病。这种软骨疾病的例子包括骨关节炎、类风湿性关节炎及软骨退化相关的关节炎/炎症等。
“EP4受体拮抗剂”是指减少或减轻EP4受体的生物学活性的化学物质。这种拮抗剂可包含蛋白质如抗-EP4抗体、核酸、氨基酸、肽、碳水化合物、小分子(有机或无机)、或通过减少细胞中所存在的EP4受体的量或通过降低EP4受体的结合或信号传递活性来降低EP4受体活性的任何其他化合物或组合物。
本申请中所使用的术语“烷基”是指直线型或分支型一价饱和烃基，包括甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、新戊基等，但并不限于此。
本申请中所使用的术语“烯基”是指具有至少一个双键的烃基，包括乙烯基、丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基等，但并不限于此。
本申请中所使用的术语“炔基”是指具有至少一个三重键的烃基，包括乙炔基、丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基等，但并不限于此。
本申请中所使用的术语“卤代基”表示F、Cl、Br或I，优选表示F或Cl。
本申请中所使用的“环烷基”是指饱和碳环基，包括环丙基、环丁基、环己基、环庚基、环辛基、环壬基、环癸基等，但并不限于此。
本申请中所使用的术语“烷氧基”是指O-烷基，在此“烷基”如上所定义。
本申请中所使用的术语“单环芳族环”是指单环芳族碳环或杂环(及含有0-4个选自O、N及S中的杂原子)，包括苯基、吡唑基、呋喃基、噻吩基、噁唑基、四唑基、噻唑基、咪唑基、噻二唑基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、苯硫基、吡嗪基、哒嗪基、异噁唑基、异噻唑基、三唑基、呋吖基等，但并不限于此。
本申请中所使用的术语“双环芳族环”是指单环或双环芳族碳环或杂环(及含有0-4个选自O、N及S中的杂原子)，包括萘基、苯并呋喃基、异苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基、异吲哚基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、吲唑基、苯并咪唑基、喹啉基、异喹啉基、噌啉基、酞嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基等，但并不限于此。
本申请中所使用的术语“亚烷基”是指氢原子从各自的末端碳被去除的饱和烃(直链或分支)，例如亚甲基、乙烯基、丙烯基、丁烯基、亚戊基、己烯基等。
本申请中所使用的术语“环亚烷基”是指二价环烷基，包括环丙烯基、环丁烯基、环亚戊基、环己烯基及环庚烯基等，但并不限于此。
本申请中所使用的术语“亚烯基”是指具有至少一个双键的直链或支链烃链间隔基(hydrocarbonchainspacerradical)，包括-CH＝CH-、-CH＝CHCH2-、-CH＝CHCH(CH3)-等，但并不限于此。
本申请中所使用的术语“亚炔基”是指具有1个以上的三重键的直链或支链烃链间隔基，包括
{化学式20}
-C≡C-，-C-C≡CCH2-，-C≡CCH(CH3)-，等，但并不限于此。
本申请中所使用的术语“2个邻接的L基团任意地连接在一起构成具有3或4元的亚烷基链，其中，一个或两个(不相邻的)碳原子任意被氧原子代替”是指-O-CH2-O-、-CH2-O-CH2-、-O-CH2CH2-、-CH2CH2-O-、-O-CH2CH2-O-、-CH2CH2CH2-O-、-O-CH2CH2CH2-、-CH2-O-CH2CH2-、-CH2CH2-O-CH2-等，但并不限于此。
本申请中所使用的术语“芳基”是指芳族基团，包括苯基、萘基、四氢萘基、茚满基、联苯基等，但并不限于此。
本申请中所使用的术语“保护基”是指选自文献[ProtectiveGroupsinOrganicSynthesiseditedbyT.W.Greeneetal.(JohnWiley&Sons,1991)]中所记载的典型的羟基或氨基保护基中的羟基或氨基保护基。
本申请中所使用的术语“酯前体药物组“是指可通过如水解之类的生物学方法在体内裂解且形成游离酸或其盐的保护基。化合物是否为这种衍生物，可通过将其静脉内注射给药于例如大鼠或小鼠之类的试验动物之后分析动物体液，确定是否被检测出化合物或其药学上可接受的盐来加以确定。
用于羧基或羟基的酯的基团的优选例子包括：(1)脂族烷酰基，例如：烷酰基，如甲酰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、异丁酰基、正戊酰基、新戊酰基、戊酰基、异戊酰基、辛酰基、壬酰基、癸酰基、3-甲基壬酰基、8-甲基壬酰基、3-乙基辛酰基、3,7-二甲基辛酰基、十一酰基、十二酰基、十三酰基、十四酰基、十五酰基、十六酰基、1-甲基十五酰基、14-甲基十五酰基、13,13-二甲基十四酰基、十七酰基、15-甲基十六酰基、十八酰基、1-甲基十七酰基、十九酰基、二十烷酰基及二十一烷酰基；卤化烷基羰基，如氯乙酰基、二氯乙酰基、三氯乙酰基及三氟乙酰基；烷氧基烷酰基，如甲氧基乙酰基；及不饱和烷酰基，如丙烯酰基、丙炔酰基、甲基丙烯酰基、巴豆酰基、异巴豆酰基及(E)-2-甲基-2-丁烯酰基；(2)芳族烷酰基，例如：芳基羰基，如苯甲酰基、α-萘甲酰基及β-萘甲酰基；卤化芳基羰基，如2-溴苯甲酰基及4-氯苯甲酰基；烷基化芳基羰基，如2,4,6-三甲基苯甲酰基及4-甲苯酰基；烷氧基化芳基羰基，如4-茴香酰基；硝基化芳基羰基，如4-硝基苯甲酰基及2-硝基苯甲酰基；烷氧基羰基化芳基羰基，如2-(甲氧基羰基)苯甲酰基；及芳基化芳基羰基，如4-苯基苯甲酰基；(3)烷氧基羰基，例如：烷氧基羰基，如甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、丁氧基羰基、仲丁氧基羰基、叔丁氧基羰基及异丁氧基羰基；及卤素-或三(烷基)甲硅烷基-取代的烷氧基羰基，如2,2,2-三氯乙氧基羰基及2-三甲基甲硅烷基乙氧基羰基；(4)四氢吡喃基或四氢硫代吡喃基，例如：四氢吡喃-2-基、3-溴四氢吡喃-2-基、4-甲氧基四氢吡喃-4-基、四氢硫代吡喃-2-基及4-甲氧基四氢硫代吡喃-4-基；四氢呋喃基或四氢硫代呋喃基，例如：四氢呋喃-2-基及四氢硫代呋喃-2-基；(5)甲硅烷基，例如：三(烷基)甲硅烷基，如三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、异丙基二甲基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、甲基二异丙基甲硅烷基、甲基二-叔丁基甲硅烷基及三异丙基甲硅烷基；及被1个以上的芳基和烷基所取代的甲硅烷基，如二苯基甲基甲硅烷基、二苯基丁基甲硅烷基、二苯基异丙基甲硅烷基及苯基二异丙基甲硅烷基；(6)烷氧基甲基，例如：烷氧基甲基，如甲氧基甲基、1,1-二甲基-1-甲氧基甲基、乙氧基甲基、丙氧基甲基、异丙氧基甲基、丁氧基甲基及叔丁氧基甲基；烷氧基化烷氧基甲基，如2-甲氧基乙氧基甲基；卤(烷氧基)甲基，如2,2,2-三氯乙氧基甲基及双(2-氯乙氧基)甲基；(7)被取代的乙基，例如：烷氧基化乙基，如1-乙氧基乙基及1-(异丙氧基)乙基；及卤化乙基，如2,2,2-三氯乙基；(8)芳烷基，例如：被1至3个芳基所取代的烷基，如苄基、α-萘基甲基、β-萘基甲基、二苯基甲基、三苯基甲基、α-萘基二苯基甲基及9-蒽基甲基；被1至3个芳基取代的芳基所取代的烷基，其中，一个以上的芳基被一个以上的烷基、烷氧基、硝基、卤素或氰基取代基所取代，如4-甲基苄基、2,4,6-三甲基苄基、3,4,5-三甲基苄基、4-甲氧基苄基、4-甲氧基苯基二苯基甲基、2-硝基苄基、4-硝基苄基、4-氯苄基、4-溴苄基及4-氰基苄基；烯氧基羰基，如乙烯氧基羰基；芳氧基羰基，如苯氧基羰基；及芳基环可被1或2个烷氧基或硝基所取代的芳烷氧基羰基，如苄氧基羰基、4-甲氧基苄氧基羰基、3,4-二甲氧基苄氧基羰基、2-硝基苄氧基羰基及4-硝基苄氧基羰基。
本申请中所使用的术语“治疗(treating)”是指逆转、恢复、缓解、抑制或预防对其应用该术语的紊乱或病症的发作或发展或者逆转、恢复、缓解、抑制或预防所述紊乱或病症的一种以上症状。如上治疗(treating)所定义的，本申请中所使用的术语“治疗(treatment)”是指治疗(treating)的行为。
已知通式(I)、(II)、(III)、(IV)、(Va)或(Vb)的化合物显现出优异的EP4拮抗活性，且显示出基于该活性的各种效果。但是，尚未明确通式(I)、(II)、(III)、(IV)、(Va)或(Vb)的化合物是否通过优异的软骨保护效果、软骨破坏抑制效果及对软骨的抗分解代谢效果来使软骨破坏状态正常化。
本发明在这点上不同于上述现有技术。因此，包含本发明的通式(I)、(II)、(III)、(IV)、(Va)或(Vb)的化合物的药物组合物在预防或治疗软骨疾病中有用，尤其在疾病到达骨头本身之前对预防或治疗该疾病有效。因此，该组合物不仅可用于早期治疗软骨缺损、慢性类风湿性关节炎及骨关节炎，还可用于预防这些疾病。
通式(I)、(II)、(III)、(IV)、(Va)或(Vb)的化合物具有较强的软骨破坏抑制效果、软骨保护效果、对软骨的抗分解代谢效果、间质金属蛋白酶(MMP)-介导的II型胶原降解及MMP-介导的聚集蛋白聚糖降解的抑制效果，并且在例如稳定性、吸收性、生物利用度等临床上有用的特性方面更加优异，因此能够用于在动物(例如，人、大鼠、小鼠、猫、狗、兔、牛、猪、马等)中的例如软骨缺损、软骨相关的慢性类风湿性关节炎、软骨相关的骨关节炎及与其相关的紊乱等各种软骨疾病中预防或治疗关节的软骨受损。
从下述详细说明及权利要求可明确本发明的其他特征及优点。虽然说明了本发明的特定实施方式，但可理解的是，可实践的其他变化及变更也属于本发明，也归属权利要求范围。本申请还包括通常来源于本发明宗旨的任何等价物、变化、用途或变动，包括属于本领域公知或惯常实践的不同于本发明中所公开的内容。本申请中所提及的所有公开出版物的全部内容通过引用并入本文中。
本发明涉及EP4受体拮抗剂在用于治疗软骨疾病的药剂的制造中的用途。
疗法
以对软骨疾病的治疗有效的剂量给药已确定作为EP4受体拮抗剂的药剂。通过通常的最佳技术来确定该治疗有效量，所述技术取决于待治疗的特定疾症、患者状态、给药途径、制剂、医生的判断及依据该公开内容对本领域技术人员来讲很明确的其他因素。
治疗组合物中可掺入抑制EP4活性的药剂。这种EP4受体拮抗剂可包括小分子、核酸，例如EP4反义核酸、氨基酸、肽、碳水化合物及抗-EP4抗体。优选将这种药剂和药学上可接受的传递媒介物或载体联合使用。EP4抗体的例子包括例如多克隆、单克隆、人源化、抗独特型、嵌合或单链抗体、Fab、F(ab')2及Fab表达文库片段(expressionlibraryfragments)、scFV分子及其表位-结合片段。按照标准技术来制备抑制其表达的以EP4基因或mRNA为对象的反义寡核苷酸(例如参考文献[Agrawaletal.，MethodsinMolecularBiology：ProtocolsforOligonucleotidesandAnalogs，Vol.20(1993)])。
本申请中所使用的药学上可接受的传递媒介物包括与药剂的给药相容的溶剂、分散介质、包衣、抗菌剂及抗真菌剂、等渗剂及吸收延迟剂。媒介物还可包含其他活性或惰性成分和/或通过其组合物以关节组织为靶点。
治疗组合物配制为可满足目标给药途径。给药途径的非限制性例子包括非口服(例如，静脉内、皮肤内、皮下)、口服(例如，摄取或吸入)、经皮(局部)、粘膜及直肠给药。溶液或悬浮液可通过文献[Remington'sPharmaceuticalSciences，(18thed.，Gennaro，ed.，MackPublishingCo.，Easton，PA，(1990))]中所记载的方法进行制备。
依据该公开内容，这种EP4拮抗剂的疗效能能够在细胞培养或实验动物中通过用于确定例如ED50(50％群体中治疗上有效的剂量)的标准治疗方法来确定。
从细胞培养分析及动物研究中所获得的数据可利用于配制为使用于人的剂量范围。剂量可根据制剂及给药途径而发生变动。对于任何本发明方法中所使用的EP4拮抗剂而言，治疗有效剂量可从细胞培养分析中早期计算出。可在动物模型中配制剂量来实现包括如在细胞培养中确定的IC50在内的循环血浆浓度范围。这种信息可利用于更准确地确定人体中的有用剂量。血浆中的水平例如可用高效液相色谱仪进行测定。
具有EP4拮抗活性的化合物或其药学上可接受的盐能够与已知在治疗或预防软骨疾病或其病状中有用的一种以上的另外的化合物联合使用。这种另外的化合物的例子包括NSAIDs、COX-2抑制剂、类固醇、基质金属蛋白酶抑制剂及透明质酸，但并不限于此。
本领域技术人员应该理解包括疾病或紊乱的严重程度、以往治疗经历、哺乳动物的一般健康状态和/或年龄及现有其他疾病在内(但并不限于此)的特定因素会对有效地治疗哺乳动物所需的剂量和时间带来影响。并且，使用治疗有效量的EP4拮抗剂治疗哺乳动物可包括单独治疗、优选地，可包括一系列治疗。
{实施例}
化合物列表：
3-[2-(4-{2-乙基-5,7-二甲基-3H-咪唑[4,5-b]吡啶-3-基}苯基)乙基]-1-[(4-甲基苯)磺酰基]脲；
3-[2-(4-{2-乙基-4,6-二甲基-1H-咪唑[4,5-c]吡啶-1-基}苯基)乙基]-1-[(4-甲基苯)磺酰基]脲(化合物A)；
1-{2-[4-(5-乙酰基-2-乙基-1H-1,3-苯并二唑-1-基)苯基]乙基}-3-[(4-甲基苯)磺酰基]脲；
3-{2-[4-(2-乙基-5-甲氧基-1H-1,3-苯并二唑-1-基)苯基]乙基}-1-[(4-甲基苯)磺酰基]脲；
2-{4-[6-氯-2-乙基-5-(三氟甲基)-1H-1,3-苯并二唑-1-基]苯基}乙基N-[(4-甲基苯)磺酰基]氨基甲酸酯；
3-{2-[4-(6-氯-5-氰基-2-乙基-1H-1,3-苯并二唑-1-基)苯基]乙基}-1-[(4-甲基苯)磺酰基]脲；
2-(4-{2-乙基-4,6-二甲基-1H-咪唑[4,5-c]吡啶-1-基}苯基)乙基N-[(4-甲基苯)磺酰基]氨基甲酸酯；
2-(4-{2-叔丁基-4,6-二甲基-1H-咪唑[4,5-c]吡啶-1-基}苯基)乙基N-[(4-甲基苯)磺酰基]氨基甲酸酯；
2-[4-(5-氨甲酰基-6-氯-2-乙基-1H-1,3-苯并二唑-1-基)苯基]乙基N-[(4-甲基苯)磺酰基]氨基甲酸酯；
1-(2-{4-[2-乙基-5-(1-羟基乙基)-1H-1,3-苯并二唑-1-基]苯基}乙基)-3-[(4-甲基苯)磺酰基]脲；
1-(2-{4-[6-氯-2-(2-羟基丙烷-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-1,3-苯并二唑-1-基]苯基}乙基)-3-[(4-甲基苯)磺酰基]脲；
2-{4-[6-氯-2-(吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-1,3-苯并二唑-1-基]苯基}乙基N-[(4-甲基苯)磺酰基]氨基甲酸酯；
3-(2-{5-[6-氯-2-乙基-5-(三氟甲基)-1H-1,3-苯并二唑-1-基]吡啶-2-基}乙基)-1-[(4-甲基苯)磺酰基]脲；
2-{4-[6-氯-2-乙基-5-(三氟甲基)-1H-1,3-苯并二唑-1-基]苯基}乙基N-[(2-氯苯)磺酰基]氨基甲酸酯；
3-(2-{4-[5,7-二甲基-2-(甲基氨基)-3H-咪唑[4,5-b]吡啶-3-基]苯基}乙基)-1-[(4-甲基苯)磺酰基]脲；
4-((1S)-1-{[5-氯-2-(4-氟苯氧基)苯甲酰基]氨基}乙基)苯甲酸；
4-[(1S)-1-({[5-氯-2-(4-氟苯氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)乙基]苯甲酸；
4-[(1S)-1({[5-氯-2-(3-氰基苯氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)乙基]苯甲酸；
4-[(1S)-1-({[5-氯-2-(3-氟苯氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)乙基]苯甲酸(化合物B)；
4-[(1S)-1-({[5-氯-2-(3-氯苯氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)乙基]苯甲酸；
4-((1S)-1-{[5-氯-2-(3-氟苯氧基)苯甲酰基]氨基}乙基)苯甲酸；
4-((1S)-1-{[5-氯-2-(3-氯苯氧基)苯甲酰基]氨基}乙基)苯甲酸；
4-[(1S)-1-({[5-氯-2-(2-氯-4-氟苯氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)乙基]苯甲酸；
4-[(1S)-1-({[5-氯-2-(3,4-二氟苯氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)乙基]苯甲酸；
4-[(1S)-1-({[5-氯-2-(2,3-二氟苯氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)乙基]苯甲酸；
4-((1S)-1-{[5-氯-2-(2,3-二氟苯氧基)苯甲酰基]氨基}乙基)苯甲酸；
4-((1S)-1-{[5-氯-2-(3,4-二氟苯氧基)苯甲酰基]氨基}乙基)苯甲酸；
4-[(1S)-1-({[5-氯-2-(3-氯-5-氟苯氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)乙基]苯甲酸；
4-[(1S)-1-({5-氯-2-[(4-氯苯氧基)甲基]苯甲酰基}氨基)乙基]苯甲酸；
4-[(1S)-1-({5-氯-2-[(3-氯苯氧基)甲基]苯甲酰基}氨基)乙基]苯甲酸；
4-[(1S)-1-({5-氯-2-[(4-氟苯氧基)甲基]苯甲酰基}氨基)乙基]苯甲酸；
4-[(1S)-1-({5-氯-2-[(3,4-二氟苯氧基)甲基]苯甲酰基}氨基)乙基]苯甲酸；
4-[(1S)-1-({5-氯-2-[(2,4-二氟苯氧基)甲基]苯甲酰基}氨基)乙基]苯甲酸；
4-{(1S)-1-[({5-氯-2-[(3-氯苯氧基)甲基]吡啶-3-基}羰基)氨基]乙基}苯甲酸(化合物C)；
4-[(1S)-1-({5-氯-2-[(3,5-二氟苯氧基)甲基]苯甲酰基}氨基)乙基]苯甲酸；
4-[(1S)-1-({5-氯-2-[(3-氟苯氧基)甲基]苯甲酰基}氨基)乙基]苯甲酸；
4-{(1S)-1-[({2-[(4-氯苯氧基)甲基]-5-氟吡啶-3-基}羰基)氨基]乙基}苯甲酸；
4-{(1S)-1-({5-氯-2-[(环己基甲氧基)甲基]苯甲酰基}氨基)乙基}苯甲酸；
4-((4-(5-甲氧基吡啶-2-基)苯氧基)甲基)-5-甲基-N-(邻甲苯基磺酰基)呋喃-2-羧酰胺(化合物D)；
4-{1-[({2,5-二甲基-4-[4-(三氟甲基)苄基]-3-噻吩基}羰基)氨基]环丙基}苯甲酸(化合物E)；
5-氯-3-[(3-氯苯基)甲基]-N-[1-[4-(2H-四唑-5-基)苯基]乙基]-2-噻吩羧酰胺；
2,5-二甲基-N-[(1S)-1-[4-[[(甲基磺酰基)氨基]羰基]苯基]乙基]-4-[[4-(三氟甲基)苯基]甲基]-3-噻吩羧酰胺；
2,5-二甲基-N-[(1S)-1-[4-[[(苯基磺酰基)氨基]羰基]苯基]乙基]-4-[[4-(三氟甲基)苯基]甲基]-3-噻吩羧酰胺；
2,5-二甲基-N-[1-[4-(2H-四唑-5-基)苯基]环丙基]-4-[[3-(三氟甲基)苯基]甲基]-3-噻吩羧酰胺；
2,5-二甲基-N-[1-[4-(2H-四唑-5-基)苯基]环丙基]-4-[[4-(三氟甲基)苯基]甲基]-3-噻吩羧酰胺；
2-氯-4-[[[[4-[(3-氯苯基)甲基]-2,5-二甲基-3-噻吩基]羰基]氨基]甲基]-苯甲酸；
4-[(1R)-1-[[[2,5-二氯-4-[(3-氯苯基)甲基]-3-噻吩基]羰基]氨基]乙基]-苯甲酸；
4-[(1S)-1-[[[2,5-二溴-4-[(3-氯苯基)甲基]-3-噻吩基]羰基]氨基]乙基]-苯甲酸；
4-[(1S)-1-[[[2,5-二氯-4-(3-氯苯甲酰基)-3-噻吩基]羰基]氨基]乙基]-苯甲酸；
4-[(1S)-1-[[[2,5-二氯-4-[(3-氯苯基)[(四氢-2H-吡喃-2-基)氧基]甲基]-3-噻吩基]羰基]氨基]乙基]-苯甲酸；
4-[(1S)-1-[[[2,5-二氯-4-[(3-氯苯基)羟基甲基]-3-噻吩基]羰基]氨基]乙基]-苯甲酸；
4-[(1S)-1-[[[2,5-二氯-4-[(3-氯苯基)甲基]-3-噻吩基]羰基]氨基]乙基]-苯甲酸；
4-[(1S)-1-[[[2,5-二氯-4-[[3-(三氟甲基)苯基]甲基]-3-噻吩基]羰基]氨基]乙基]-苯甲酸；
4-[(1S)-1-[[[2,5-二甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]甲基]-3-噻吩基]羰基]氨基]乙基]-苯甲酸；
4-[(1S)-1-[[[2,5-二甲基-4-[[4-(三氟甲基)苯基]甲基]-3-噻吩基]羰基]氨基]乙基]-苯甲酸；
4-[(1S)-1-[[[2,5-二甲基-4-[[4-(三氟甲基)苯基]甲基]-3-噻吩基]羰基]氨基]乙基]-苯甲酸；
4-[(1S)-1-[[[4-[(3-氯苯基)甲基]-2,5-二甲基-3-噻吩基]羰基]氨基]乙基]-苯甲酸；
4-[(1S)-1-[[[4-[(3-氯苯基)甲基]-3-噻吩基]羰基]氨基]乙基]-苯甲酸；
4-[(1S)-1-[[[4-[(4-氯苯基)甲基]-2,5-二甲基-3-噻吩基]羰基]氨基]乙基]-苯甲酸；
4-[(1S)-1-[[[5-溴-4-[(3-氯苯基)甲基]-3-噻吩基]羰基]氨基]乙基]-苯甲酸；
4-[[[[2,5-二氯-4-[(3-氯苯基)甲基]-3-噻吩基]羰基]氨基]甲基]-苯甲酸；
4-[1-[[[2,5-二甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]甲基]-3-噻吩基]羰基]氨基]环丙基]-苯甲酸；
4-[1-[[[5-氯-3-[(3-氯苯基)甲基]-2-噻吩基]羰基]氨基]乙基]-苯甲酸；及
化合物A、化合物B、化合物C、化合物D或化合物E分别为通式(I)、通式(II)、通式(III)、通式(IV)及通式(Va、Vb)的代表化合物。
能够利用周知的方法(例如，EurJPharmacol.1997:340:227-241)来确认具有EP4受体拮抗活性的化合物。
作为对EP4受体拮抗活性进行评估的体外试验，通常有膜结合试验及基于细胞的功能测定试验。使用由EP4受体表达HEK293细胞及放射性标记的配体PGE2制备的膜来确定化合物相对于EP4受体的结合活性。使用HEK293细胞表达EP4受体及PGE2来确定EP4受体中的化合物的拮抗活性。对基于化合物的抑制PGE2-诱发的cAMP水平进行分析。
实施例1：离体牛软骨外植体模型
本试验方法记载于下述文献(RheumatolInt.2013Feb；33(2):401-11)。
从不到24月龄的母牛的一只后腿的膝盖采取全深度软骨外植体。将所有FDC外植体根据利用阿尔玛蓝(AlamarBlue)进行了测定的外植体重量和代谢活性(生存力)分别分为不同的治疗组。在改变每个介质时，将组合物新鲜地添加到外植体中。在无血清条件下培养外植体。在第7、14、21天，利用生物标志物(P2NP、C2M、AGNx1、AGNx2)对从培养液中回收的上清液进行分析。
将这些结果示于图1及图2。
根据图1的结果，化合物A及化合物B在离体牛软骨外植体模型中显示出软骨破坏的剂量-依赖性抑制。
在化合物C(4-{(1S)-1-[({5-氯-2-[(3-氯苯氧基)甲基]吡啶-3-基}羰基)氨基]乙基}苯甲酸)、化合物D(4-((4-(5-甲氧基吡啶-2-基)苯氧基)甲基)-5-甲基-N-(邻甲苯基磺酰基)呋喃-2-羧酰胺)及化合物E(4-{1-[({2,5-二甲基-4-[4-(三氟甲基)苄基]-3-噻吩基}羰基)氨基]环丙基}苯甲酸)中显示出离体牛软骨外植体模型中的类似的软骨破坏抑制效果。
用化合物列表中所记载的化合物类似地实施软骨破坏试验。在所有情况下，均观测到离体牛软骨外植体模型中的软骨破坏的剂量-依赖性抑制。
基于ANOVA检验的####p＜0.0001和疾病对照组。
实施例2：大鼠单碘乙酸盐和/或半月板横切模型
用化合物列表中所记载的化合物，在大鼠单碘乙酸盐和/或半月板横切诱导的骨关节炎模型中实施试验。这些化合物在大鼠单碘乙酸盐和/或半月板横切模型中对软骨破坏以及软骨退化及组织炎症相关的血清生化标志物显现出较强的抑制活性。
本研究以作了MNX手术的6月龄的雌性Sprague-Dawley大鼠为对象来实施。
MNX手术后7天，将单碘乙酸盐2mg/0.2ml关节内注射于右侧膝盖关节。在MNX后，将被测化合物或媒介物注射于动物。在MNX组或假手术组中，给药被测化合物或媒介物直至试验结束。
维持一周空腹状态后，以生物标志物(P2NP、C2M、AGNx1、AGNx2)分析用采取血液样品。最后分离出膝盖关节。由经验丰富的组织病理学者根据科伦坡得分对软骨损伤评分。
在大鼠单碘乙酸盐和/或半月板横切模型中，用化合物列表中所记载的化合物类似地实施试验。在所有情况下，均观测到较强的活性。
实施例3：大鼠半月板横切和/或卵巢切除模型
在大鼠半月板(MNX)横切和/或卵巢切除(OVA)诱发的骨关节炎模型中，用化合物列表中所记载的化合物类似地实施试验。在大鼠半月板横切和/或卵巢切除模型中，这些化合物对软骨破坏以及软骨退化及组织炎症相关的血清生化标志物显现出优异的抑制活性。
本研究以作了MNX和OVX手术的雌性Sprague-Dawley大鼠为对象来实施。
手术后，将被测化合物或媒介物注射于动物。在MNX/OVX或假手术组中，给药被测化合物或媒介物直至试验结束。
维持一周空腹状态后，以生物标志物(P2NP、C2M、AGNx1、AGNx2)分析用采取血液样品。最后分离出膝盖关节。由经验丰富的组织病理学者根据科伦坡得分对软骨损伤评分。
在大鼠单碘乙酸盐和/或半月板横切模型中，用化合物列表中所记载的化合物进行试验。在所有情况下，均观测到较强的活性。
产业上的可利用性
根据本发明，通式(I)、(II)、(III)、(IV)、(Va)或(Vb)的化合物或其药学上可接受的盐在治疗和/或预防软骨疾病中有用。
本申请所引用的所有公开出版物(包括但不限于：授权的专利、专利申请和期刊论文)中的每一个的全部内容通过引用并入本文。虽然本发明已通过公开的实施方式进行了描述，但是本领域技术人员易于理解的是具体实验细节仅仅是对本发明的举例说明。应当理解，在不背离本发明的实质的前提下可进行各种变更。因此，本发明仅由随后的权利要求来限定。

Claims (14)

1.具有EP4拮抗活性的化合物或其药学上可接受的盐在制造用于治疗包括哺乳类受治者在内的动物受治者中的软骨疾病的药剂中的用途。
2.通式(I)、(II)、(III)、(IV)、(Va)或(Vb)的化合物或其药学上可接受的盐在制造用于治疗包括哺乳类受治者在内的动物受治者中的软骨疾病的药剂中的用途，
{化学式1}
其中，Y1、Y2、Y3及Y4独立地选自N、CH及C(L)；
R1为H、C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C3-7环烷基、C1-8烷氧基、卤素-取代的C1-8烷氧基、C1-8烷基-S(O)m-、Q1-、吡咯烷基、哌啶基、氧代吡咯烷基、氧代哌啶基、氨基、单-或二-(C1-8烷基)氨基、C1-4烷基-C(＝O)-N(R3)-或C1-4烷基-S(O)m-N(R3)-，其中，所述C1-8烷基、C2-8烯基及C2-8炔基任意地被卤代基、C1-3烷基、羟基、氧代基、C1-4烷氧基-、C1-4烷基-S(O)m-、C3-7环烷基-、氰基、茚满基、1,2,3,4-四氢萘基、1,2-二氢萘基、吡咯烷基、哌啶基、氧代吡咯烷基、氧代哌啶基、Q1-、Q1-C(＝O)-、Q1-O-、Q1-S(O)m-、Q1-C1-4烷基-O-、Q1-C1-4烷基-S(O)m-、Q1-C1-4烷基-C(O)-N(R3)-、Q1-C1-4烷基-N(R3)-或C1-4烷基-C(O)-N(R3)-所取代；
Q1为任意地含有至多4个选自O、N及S中的杂原子的5至12元单环或双环的芳族环且任意地被卤代基、C1-4烷基、卤素-取代的C1-4烷基、羟基、C1-4烷氧基、卤素-取代的C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、硝基、氨基、单-或二-(C1-4烷基)氨基、氰基、HO-C1-4烷基、C1-4烷氧基-C1-4烷基、C1-4烷基磺酰基、氨基磺酰基、C1-4烷基C(＝O)-、HO(O＝)C-、C1-4烷基-O(O＝)C-、R3N(R4)C(＝O)-、C1-4烷基磺酰基氨基、C3-7环烷基、R3C(＝O)N(R4)-或NH2(HN＝)C-所取代；
A为任意地含有至多3个选自O、N及S中的杂原子的5或6元单环芳族环，其中，所述5或6元单环芳族环任意地被至多3个选自卤代基、C1-4烷基、卤素-取代的C1-4烷基、羟基、C1-4烷氧基、卤素-取代的C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、硝基、氨基、单-或二-(C1-4烷基)氨基、氰基、HO-C1-4烷基、C1-4烷氧基-C1-4烷基、C1-4烷基磺酰基、氨基磺酰基、乙酰基、R3N(R4)C(＝O)-、HO(O＝)C-、C1-4烷基-O(O＝)C-、C1-4烷基磺酰基氨基、C3-7环烷基、R3C(＝O)N(R4)-及NH2(HN＝)C-中的取代基所取代；
B为任意地被氧代基或C1-3烷基所取代的、卤素-取代的C1-6亚烷基、C3-7环亚烷基、C2-6亚烯基、C2-6亚炔基、-O-C1-5亚烷基、C1-2亚烷基-O-C1-2亚烷基或C1-6亚烷基；
W为NH、N-C1-4烷基、O、S、N-OR5或共价键；
R2为H、C1-4烷基、OH或C1-4烷氧基；
Z为任意地含有至多3个选自O、N及S中的杂原子的5至12元单环或双环的芳族环，其中，所述5至12元单环或双环的芳族环任意地被卤代基、C1-4烷基、卤素-取代的C1-4烷基、C1-4烯基、C1-4炔基、羟基、C1-4烷氧基、卤素-取代的C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、硝基、氨基、单-或二-(C1-4烷基)氨基、氰基、HO-C1-4烷基、C1-4烷氧基-C1-4烷基、C1-4烷基磺酰基、氨基磺酰基、C1-4烷基C(＝O)-、R3C(＝O)N(R4)-、HO(O＝)C-、C1-4烷基-O(O＝)C-、C1-4烷基磺酰基氨基、C3-7环烷基、NH2(HN＝)C-、Q2-S(O)m-、Q2-O-、Q2-N(R3)-或Q2-所取代；
L为卤代基、C1-4烷基、卤素-取代的C1-4烷基、羟基、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、硝基、氨基、单-或二-(C1-4烷基)氨基、卤素-取代的C1-4烷氧基、氰基、HO-C1-4烷基、C1-4烷氧基-C1-4烷基、C1-4烷基磺酰基、氨基磺酰基、C1-4烷基C(＝O)-、HO(O＝)C-、C1-4烷基-O(O＝)C-、C1-4烷基磺酰基氨基、C3-7环烷基、R3C(＝O)N(R4)-、NH2(HN＝)C-、R3N(R4)C(＝O)-、R3N(R4)S(O)m-、Q2-、Q2-C(＝O)-、Q2-O-、Q2-C1-4烷基-O-，或者两个相邻的L基团任意地连接在一起构成具有3或4个成员的亚烷基链，其中，一个或两个(不相邻的)碳原子任意地被氧原子代替；
m为0、1或2；
R3及R4独立地选自H及C1-4烷基；
R5为H、C1-4烷基、C1-4烷基-(O＝)C-或C1-4烷基-O-(O＝)-C-；及
Q2为任意地含有至多3个选自O、N及S中的杂原子的5至12元单环或双环的芳族环，其中，所述5至12元单环或双环的芳族环任意地被卤代基、C1-4烷基、卤素-取代的C1-4烷基、C1-4烯基、C1-4炔基、羟基、C1-4烷氧基、卤素-取代的C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、硝基、氨基、单-或二-(C1-4烷基)氨基、氰基、HO-C1-4烷基、C1-4烷氧基-C1-4烷基、C1-4烷基磺酰基、氨基磺酰基、C1-4烷基-(O＝)C-、R3(R4)C(＝O)N-、HO(O＝)C-、C1-4烷基-O(O＝)C-、C1-4烷基磺酰基氨基、C3-7环烷基、C1-4烷基-C(＝O)NH-或NH2(HN＝)C-所取代；
{化学式2}
其中，A表示苯基或吡啶基；
B表示芳基或杂芳基；
E表示1,4-亚苯基；
R1及R2独立地表示氢原子、卤素原子、具有1至4个碳原子的烷基、具有1至4个碳原子的烷氧基、具有1至4个碳原子的卤代烷基、具有1至4个碳原子的卤代烷氧基、氰基或氨基羰基；
R3及R4独立地表示氢原子或具有1至4个碳原子的烷基；或者，R3及R4可连接在一起构成具有2至6个碳原子的亚烷基链；
R5表示-CO2H、CO2W、
{化学式3}
R6表示具有1至6个碳原子的烷基、具有3至7个环原子的环烷基、芳基或杂芳基；
X表示亚甲基、氧原子或硫原子；
所述芳基具有6至10个碳原子；
所述杂芳基为含有1至3个选自由硫原子、氧原子及氮原子构成的组中的杂原子的5至10-元芳族杂环基；
在B的定义中所提及的所述芳基及所述杂芳基未被取代或被至少一个选自由取代基α构成的组中的取代基所取代；
在E的定义中所提及的所述1,4-亚苯基未被取代或被至少一个选自由取代基β构成的组中的取代基所取代；
在R6及α的定义中所提及的所述芳基及所述杂芳基未被取代或被至少一个选自由取代基β构成的组中的取代基所取代；
所述取代基α选自由卤素原子、具有1至4个碳原子的烷基、具有1至4个碳原子的烷氧基、具有1至4个碳原子的卤代烷基、具有1至4个碳原子的卤代烷氧基、氰基、具有2至6个碳原子的炔基、具有1至5个碳原子的烷酰基、具有3至7个环原子的环烷基、杂芳基、芳基、具有7至10个碳原子的芳烷氧基、芳基羰基构成的组，两个相邻的α基任意地连接在一起构成具有3或4个碳原子的亚烷基或亚烯基链、氨基羰基、具有2至5个碳原子的烯基、具有1至4个碳原子的烷硫基、氨基亚磺酰基、氨基磺酰基、羟基、具有1至4个碳原子的羟基烷基、硝基、氨基、羧基、具有2至5个碳原子的烷氧基羰基、具有1至4个碳原子的烷氧基烷基、具有1至4个碳原子的烷基磺酰基、具有1至4个碳原子的烷酰基氨基、具有1至6个碳原子的烷酰基(烷基)氨基、在烷酰基和烷基部分均具有1至6个碳原子的烷酰基氨基烷基、在烷酰基和每个烷基部分均具有1至6个碳原子的烷酰基(烷基)氨基烷基、具有1至4个碳原子的烷基磺酰基氨基、具有1至6个碳原子的单-或二-烷基氨基羰基、具有1至6个碳原子的单-或二-烷基氨基亚磺酰基、具有1至6个碳原子的单-或二-烷基氨基磺酰基、具有1至4个碳原子的氨基烷基、具有1至6个碳原子的单-或二-烷基氨基、在每个烷基部分具有1至6个碳原子的单-或二-烷基氨基烷基、具有7至10个碳原子的芳烷基、在烷基部分具有1至4个碳原子的杂芳烷基及在烷氧基部分具有1至4个碳原子的杂芳烷氧基；
所述取代基β选自由卤素原子、具有1至4个碳原子的烷基、具有1至4个碳原子的烷氧基、具有1至4个碳原子的卤代烷基、具有1至4个碳原子的卤代烷氧基及氰基构成的组；
W为药学上可接受的酯前体药物组；条件是R1及R2不同时表示氢原子；
{化学式4}
其中，X表示-CH或氮原子；
Y表示-NR4、氧原子或硫原子；
R4表示氢原子或具有1至3个碳原子的烷基；
Z表示氢原子或卤素原子；
R1表示任意地被具有1至6个碳原子的烷氧基或具有3至7个碳原子的环烷基所取代的、具有1至6个碳原子的烷基；任意地被具有1至3个碳原子的烷基所取代的具有3至7个碳原子的环烷基；任意地被一个以上的取代基α所取代的苯基；或任意地被一个以上的取代基α所取代的基团Het1；
Het1表示含有1至4个氮环杂原子或0至2个氮环杂原子及1个氧或1个硫环杂原子的、具有4至7个环原子的杂环基；
R2及R3独立地表示氢原子或具有1至3个碳原子的烷基；或者，R2及R3一起构成具有3至6个碳原子的亚烷基链；及
所述取代基α选自由卤素原子、具有1至4个碳原子的烷基、具有1至4个碳原子的卤代烷基、羟基、具有1至4个碳原子的烷氧基、具有1至4个碳原子的卤代烷氧基、氰基、具有1至4个碳原子的羟基烷基、在烷氧基和烷基具有1至4个碳原子的烷氧基烷基、具有1至4个碳原子的烷基磺酰基、具有2至5个碳原子的烷酰基、具有2至4个碳原子的烯基、具有2至4个碳原子的炔基,具有1至4个碳原子的烷硫基、硝基、氨基、具有1至4个碳原子的单-或二-烷基氨基、氨基磺酰基、具有1至4个碳原子的烷氧基羰基、具有1至4个碳原子的烷基磺酰基氨基、具有3至7个碳原子的环烷基及具有1至6个碳原子的单-或二-烷基氨基羰基构成的组；
或这种化合物的药学上可接受的酯；
{化学式5}
{化学式6}
或
{化学式7}
其中，X及Y独立地选自由N及C(R11)构成的组，其中，每个R11独立地选自由氢、卤代及C1-4烷基构成的组；
B选自由-C(R5)(R6)-、-O-、-S-、-S(O)-、-SO2-、-C(R5)(R6)-C(R7)(R8)-、-O-C(R5)(R6)-、-S-C(R5)(R6)-、-S(O)-C(R5)(R6)-及-SO2-C(R5)(R6)-构成的组；
C选自由芳基及杂芳基、或芳基或杂芳基的稠合类似物构成的组，其每个任意地被一至三个独立地选自R10中的取代基所取代；
E选自由-C(O)OH、-C(O)OC1-4烷基、四唑基及
{化学式8}
构成的组，
其中，R选自由C1-4烷基、芳基及杂芳基、或芳基或杂芳基的稠合类似物构成的组，其中，芳基及杂芳基或其稠合类似物任意地被一至三个独立地选自R10中的取代基所取代；
R1至R8独立地选自由H、卤代基、-O-R12、C1-6烷基及C3-6环烷基构成的组，R1和R2、R5和R6、以及R7和R8中的一对以上可与它们所键合的碳原子连接在一起构成3-至5-元单环环烷基环，且R5和R6或R7和R8可连接在一起构成羰基；
R9独立地选自由卤代基、羟基及C1-4烷基构成的组；
R10选自由卤代基、氰基、C1-4烷基、C1-4氟烷基、C1-4烷氧基、C1-4硫代烷氧基及C1-4氟烷氧基构成的组；及
每个R12选自由H、C1-4烷基、C3-6环烷基及杂环基构成的组。
3.根据权利要求2所述的用途，其中，(I)、(II)、(III)、(IV)、(Va)或(Vb)的化合物选自以下：
3-[2-(4-{2-乙基-5,7-二甲基-3H-咪唑[4,5-b]吡啶-3-基}苯基)乙基]-1-[(4-甲基苯)磺酰基]脲；
3-[2-(4-{2-乙基-4,6-二甲基-1H-咪唑[4,5-c]吡啶-1-基}苯基)乙基]-1-[(4-甲基苯)磺酰基]脲；
1-{2-[4-(5-乙酰基-2-乙基-1H-1,3-苯并二唑-1-基)苯基]乙基}-3-[(4-甲基苯)磺酰基]脲；
3-{2-[4-(2-乙基-5-甲氧基-1H-1,3-苯并二唑-1-基)苯基]乙基}-1-[(4-甲基苯)磺酰基]脲；
2-{4-[6-氯-2-乙基-5-(三氟甲基)-1H-1,3-苯并二唑-1-基]苯基}乙基N-[(4-甲基苯)磺酰基]氨基甲酸酯；
3-{2-[4-(6-氯-5-氰基-2-乙基-1H-1,3-苯并二唑-1-基)苯基]乙基}-1-[(4-甲基苯)磺酰基]脲；
2-(4-{2-乙基-4,6-二甲基-1H-咪唑[4,5-c]吡啶-1-基}苯基)乙基N-[(4-甲基苯)磺酰基]氨基甲酸酯；
2-(4-{2-叔丁基-4,6-二甲基-1H-咪唑[4,5-c]吡啶-1-基}苯基)乙基N-[(4-甲基苯)磺酰基]氨基甲酸酯；
2-[4-(5-氨甲酰基-6-氯-2-乙基-1H-1,3-苯并二唑-1-基)苯基]乙基N-[(4-甲基苯)磺酰基]氨基甲酸酯；
1-(2-{4-[2-乙基-5-(1-羟基乙基)-1H-1,3-苯并二唑-1-基]苯基}乙基)-3-[(4-甲基苯)磺酰基]脲；
1-(2-{4-[6-氯-2-(2-羟基丙烷-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-1,3-苯并二唑-1-基]苯基}乙基)-3-[(4-甲基苯)磺酰基]脲；
2-{4-[6-氯-2-(吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-1,3-苯并二唑-1-基]苯基}乙基N-[(4-甲基苯)磺酰基]氨基甲酸酯；
3-(2-{5-[6-氯-2-乙基-5-(三氟甲基)-1H-1,3-苯并二唑-1-基]吡啶-2-基}乙基)-1-[(4-甲基苯)磺酰基]脲；
2-{4-[6-氯-2-乙基-5-(三氟甲基)-1H-1,3-苯并二唑-1-基]苯基}乙基N-[(2-氯苯)磺酰基]氨基甲酸酯；
3-(2-{4-[5,7-二甲基-2-(甲基氨基)-3H-咪唑[4,5-b]吡啶-3-基]苯基}乙基)-1-[(4-甲基苯)磺酰基]脲；
4-((1S)-1-{[5-氯-2-(4-氟苯氧基)苯甲酰基]氨基}乙基)苯甲酸；
4-[(1S)-1-({[5-氯-2-(4-氟苯氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)乙基]苯甲酸；
4-[(1S)-1({[5-氯-2-(3-氰基苯氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)乙基]苯甲酸；
4-[(1S)-1-({[5-氯-2-(3-氟苯氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)乙基]苯甲酸；
4-[(1S)-1-({[5-氯-2-(3-氯苯氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)乙基]苯甲酸；
4-((1S)-1-{[5-氯-2-(3-氟苯氧基)苯甲酰基]氨基}乙基)苯甲酸；
4-((1S)-1-{[5-氯-2-(3-氯苯氧基)苯甲酰基]氨基}乙基)苯甲酸；
4-[(1S)-1-({[5-氯-2-(2-氯-4-氟苯氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)乙基]苯甲酸；
4-[(1S)-1-({[5-氯-2-(3,4-二氟苯氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)乙基]苯甲酸；
4-[(1S)-1-({[5-氯-2-(2,3-二氟苯氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)乙基]苯甲酸；
4-((1S)-1-{[5-氯-2-(2,3-二氟苯氧基)苯甲酰基]氨基}乙基)苯甲酸；
4-((1S)-1-{[5-氯-2-(3,4-二氟苯氧基)苯甲酰基]氨基}乙基)苯甲酸；
4-[(1S)-1-({[5-氯-2-(3-氯-5-氟苯氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)乙基]苯甲酸；
4-[(1S)-1-({5-氯-2-[(4-氯苯氧基)甲基]苯甲酰基}氨基)乙基]苯甲酸；
4-[(1S)-1-({5-氯-2-[(3-氯苯氧基)甲基]苯甲酰基}氨基)乙基]苯甲酸；
4-[(1S)-1-({5-氯-2-[(4-氟苯氧基)甲基]苯甲酰基}氨基)乙基]苯甲酸；
4-[(1S)-1-({5-氯-2-[(3,4-二氟苯氧基)甲基]苯甲酰基}氨基)乙基]苯甲酸；
4-[(1S)-1-({5-氯-2-[(2,4-二氟苯氧基)甲基]苯甲酰基}氨基)乙基]苯甲酸；
4-{(1S)-1-[({5-氯-2-[(3-氯苯氧基)甲基]吡啶-3-基}羰基)氨基]乙基}苯甲酸；
4-[(1S)-1-({5-氯-2-[(3,5-二氟苯氧基)甲基]苯甲酰基}氨基)乙基]苯甲酸；
4-[(1S)-1-({5-氯-2-[(3-氟苯氧基)甲基]苯甲酰基}氨基)乙基]苯甲酸；
4-{(1S)-1-[({2-[(4-氯苯氧基)甲基]-5-氟吡啶-3-基}羰基)氨基]乙基}苯甲酸；
4-{(1S)-1-({5-氯-2-[(环己基甲氧基)甲基]苯甲酰基}氨基)乙基}苯甲酸；
4-((4-(5-甲氧基吡啶-2-基)苯氧基)甲基)-5-甲基-N-(邻甲苯基磺酰基)呋喃-2-羧酰胺；
5-氯-3-[(3-氯苯基)甲基]-N-[1-[4-(2H-四唑-5-基)苯基]乙基]-2-噻吩羧酰胺；
2,5-二甲基-N-[(1S)-1-[4-[[(甲基磺酰基)氨基]羰基]苯基]乙基]-4-[[4-(三氟甲基)苯基]甲基]-3-噻吩羧酰胺；
2,5-二甲基-N-[(1S)-1-[4-[[(苯基磺酰基)氨基]羰基]苯基]乙基]-4-[[4-(三氟甲基)苯基]甲基]-3-噻吩羧酰胺；
2,5-二甲基-N-[1-[4-(2H-四唑-5-基)苯基]环丙基]-4-[[3-(三氟甲基)苯基]甲基]-3-噻吩羧酰胺；
2,5-二甲基-N-[1-[4-(2H-四唑-5-基)苯基]环丙基]-4-[[4-(三氟甲基)苯基]甲基]-3-噻吩羧酰胺；
2-氯-4-[[[[4-[(3-氯苯基)甲基]-2,5-二甲基-3-噻吩基]羰基]氨基]甲基]-苯甲酸；
4-[(1R)-1-[[[2,5-二氯-4-[(3-氯苯基)甲基]-3-噻吩基]羰基]氨基]乙基]-苯甲酸；
4-[(1S)-1-[[[2,5-二溴-4-[(3-氯苯基)甲基]-3-噻吩基]羰基]氨基]乙基]-苯甲酸；
4-[(1S)-1-[[[2,5-二氯-4-(3-氯苯甲酰基)-3-噻吩基]羰基]氨基]乙基]-苯甲酸；
4-[(1S)-1-[[[2,5-二氯-4-[(3-氯苯基)[(四氢-2H-吡喃-2-基)氧基]甲基]-3-噻吩基]羰基]氨基]乙基]-苯甲酸；
4-[(1S)-1-[[[2,5-二氯-4-[(3-氯苯基)羟基甲基]-3-噻吩基]羰基]氨基]乙基]-苯甲酸；
4-[(1S)-1-[[[2,5-二氯-4-[(3-氯苯基)甲基]-3-噻吩基]羰基]氨基]乙基]-苯甲酸；
4-[(1S)-1-[[[2,5-二氯-4-[[3-(三氟甲基)苯基]甲基]-3-噻吩基]羰基]氨基]乙基]-苯甲酸；
4-[(1S)-1-[[[2,5-二甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]甲基]-3-噻吩基]羰基]氨基]乙基]-苯甲酸；
4-[(1S)-1-[[[2,5-二甲基-4-[[4-(三氟甲基)苯基]甲基]-3-噻吩基]羰基]氨基]乙基]-苯甲酸；
4-[(1S)-1-[[[2,5-二甲基-4-[[4-(三氟甲基)苯基]甲基]-3-噻吩基]羰基]氨基]乙基]-苯甲酸；
4-[(1S)-1-[[[4-[(3-氯苯基)甲基]-2,5-二甲基-3-噻吩基]羰基]氨基]乙基]-苯甲酸；
4-[(1S)-1-[[[4-[(3-氯苯基)甲基]-3-噻吩基]羰基]氨基]乙基]-苯甲酸；
4-[(1S)-1-[[[4-[(4-氯苯基)甲基]-2,5-二甲基-3-噻吩基]羰基]氨基]乙基]-苯甲酸；
4-[(1S)-1-[[[5-溴-4-[(3-氯苯基)甲基]-3-噻吩基]羰基]氨基]乙基]-苯甲酸；
4-[[[[2,5-二氯-4-[(3-氯苯基)甲基]-3-噻吩基]羰基]氨基]甲基]-苯甲酸；
4-[1-[[[2,5-二甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]甲基]-3-噻吩基]羰基]氨基]环丙基]-苯甲酸；
4-[1-[[[5-氯-3-[(3-氯苯基)甲基]-2-噻吩基]羰基]氨基]乙基]-苯甲酸；及
4-{1-[({2,5-二甲基-4-[4-(三氟甲基)苄基]-3-噻吩基}羰基)氨基]环丙基}苯甲酸；
或其药学上可接受的盐。
4.根据权利要求2或3所述的用途，其中，(I)、(II)、(III)、(IV)、(Va)或(Vb)的化合物选自以下：
3-[2-(4-{2-乙基-4,6-二甲基-1H-咪唑[4,5-c]吡啶-1-基}苯基)乙基]-1-[(4-甲基苯)磺酰基]脲；
4-[(1S)-1-({[5-氯-2-(3-氟苯氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)乙基]苯甲酸；
4-{(1S)-1-[({5-氯-2-[(3-氯苯氧基)甲基]吡啶-3-基}羰基)氨基]乙基}苯甲酸；
4-((4-(5-甲氧基吡啶-2-基)苯氧基)甲基)-5-甲基-N-(邻甲苯基磺酰基)呋喃-2-羧酰胺；
4-{1-[({2,5-二甲基-4-[4-(三氟甲基)苄基]-3-噻吩基}羰基)氨基]环丙基}苯甲酸；
或其药学上可接受的盐。
5.根据权利要求4所述的用途，其中，(I)、(II)、(III)或(IV)的化合物选自以下：
3-[2-(4-{2-乙基-4,6-二甲基-1H-咪唑[4,5-c]吡啶-1-基}苯基)乙基]-1-[(4-甲基苯)磺酰基]脲；
4-[(1S)-1-({[5-氯-2-(3-氟苯氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)乙基]苯甲酸；
4-{(1S)-1-[({5-氯-2-[(3-氯苯氧基)甲基]吡啶-3-基}羰基)氨基]乙基}苯甲酸；及
4-((4-(5-甲氧基吡啶-2-基)苯氧基)甲基)-5-甲基-N-(邻甲苯基磺酰基)呋喃-2-羧酰胺；
或其药学上可接受的盐。
6.根据权利要求2至5中任一项所述的用途，其中，通式(I)、(II)、(III)、(IV)、(Va)或(Vb)的化合物或药学上可接受的盐与已知在治疗或预防软骨疾病或其病状中有用的一种以上的另外的化合物联合使用。
7.根据权利要求6所述的用途，其中，已知在治疗或预防软骨疾病或其病状中有用的一种以上的另外的化合物选自NSAIDs、COX-2抑制剂、类固醇、基质金属蛋白酶抑制剂及透明质酸。
8.一种用于治疗软骨疾病的药物组合物，所述药物组合物包含治疗有效量的权利要求2所述的通式(I)、(II)、(III)、(IV)、(Va)或(Vb)的化合物或其药学上可接受的盐。
9.根据权利要求8所述的药物组合物，其中，所述药物组合物还含有治疗有效量的已知在治疗或预防软骨疾病或其病状中有用的一种以上的另外的化合物。
10.一种用于治疗包括哺乳类受治者在内的动物受治者中的软骨疾病的方法，所述方法包括将权利要求2所述的通式(I)、(II)、(III)、(IV)、(Va)或(Vb)的化合物或其药学上可接受的盐给药于包括哺乳类受治者在内的动物受治者。
11.根据权利要求10所述的方法，其中，所述方法还包括给药治疗有效量的已知在治疗或预防软骨疾病或其病状中有用的一种以上的另外的化合物。
12.一种用于治疗软骨疾病的方法，该方法包括将治疗有效量的权利要求2所述的通式(I)、(II)、(III)、(IV)、(Va)或(Vb)的化合物或其药学上可接受的盐给药于有需要的包括哺乳类受治者在内的动物受治者。
13.根据权利要求12所述的方法，其中，所述方法还包括给药治疗有效量的已知在治疗或预防软骨疾病或其病状中有用的一种以上的另外的化合物。
14.用于治疗包括哺乳类受治者在内的动物受治者中的软骨疾病的权利要求2所述的通式(I)、(II)、(III)、(IV)、(Va)或(Vb)的化合物或其药学上可接受的盐。
CN201480017059.XA 2013-03-19 2014-03-19 Ep4受体拮抗剂在软骨疾病的治疗中的用途 Active CN105163761B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201710863043.6A CN107496421A (zh) 2013-03-19 2014-03-19 Ep4受体拮抗剂在软骨疾病的治疗中的用途

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2013057180 2013-03-19
JP2013-057180 2013-03-19
PCT/JP2014/001597 WO2014148053A1 (en) 2013-03-19 2014-03-19 Use of ep4 receptor antagonists in the treatment of cartilage disease

Related Child Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201710863043.6A Division CN107496421A (zh) 2013-03-19 2014-03-19 Ep4受体拮抗剂在软骨疾病的治疗中的用途

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN105163761A true CN105163761A (zh) 2015-12-16
CN105163761B CN105163761B (zh) 2018-12-21

Family

ID=51579750

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201480017059.XA Active CN105163761B (zh) 2013-03-19 2014-03-19 Ep4受体拮抗剂在软骨疾病的治疗中的用途
CN201710863043.6A Pending CN107496421A (zh) 2013-03-19 2014-03-19 Ep4受体拮抗剂在软骨疾病的治疗中的用途

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201710863043.6A Pending CN107496421A (zh) 2013-03-19 2014-03-19 Ep4受体拮抗剂在软骨疾病的治疗中的用途

Country Status (12)

Country Link
US (2) US20160317514A1 (zh)
EP (1) EP2976105B1 (zh)
JP (1) JP6340702B2 (zh)
KR (3) KR20150130404A (zh)
CN (2) CN105163761B (zh)
BR (1) BR112015023663A2 (zh)
CA (1) CA2907049C (zh)
ES (1) ES2938840T3 (zh)
HK (2) HK1212211A1 (zh)
MX (1) MX2015013328A (zh)
RU (1) RU2663620C2 (zh)
WO (1) WO2014148053A1 (zh)

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2907285T3 (es) 2014-03-06 2022-04-22 Elanco Animal Health Incorporated Composiciones de grapiprant y procedimientos de uso de las mismas
EP3781162A1 (en) 2018-04-16 2021-02-24 Arrys Therapeutics, Inc. Ep4 inhibitors and use thereof
US10239885B1 (en) 2018-06-18 2019-03-26 Avista Pharma Solutions, Inc. Compound 1-[2-[4-(2-ethyl-6,8-dimethylimidazo[1,2-α]pyrazin-3-yl)phenyl]ethyl]-3-(p-tolylsulfonyl)urea as a prostaglandin EP4 receptor antagonist
RS65335B1 (sr) 2018-10-05 2024-04-30 Annapurna Bio Inc Jedinjenja i kompozicije za lečenje stanja povezanih sa aktivnošću receptora apj
EP3917932A4 (en) 2019-01-30 2022-09-28 Avista Pharma Solutions, Inc. CHEMICAL COMPOUNDS
EP3917935A4 (en) 2019-01-30 2022-11-16 Avista Pharma Solutions, Inc. SYNTHESIS PROCESS AND NEW INTERMEDIATES
CN114262301A (zh) * 2020-09-16 2022-04-01 华东师范大学 靶向ep4受体小分子拮抗剂及其在骨关节炎、软骨缺损治疗中的应用

Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2002032900A2 (en) * 2000-10-19 2002-04-25 Pfizer Pharmaceuticals Inc. Aryl or heteroaryl fused imidazole compounds as anti-inflammatory and analgesic agents
WO2005102389A2 (en) * 2004-04-20 2005-11-03 Pfizer Products Inc. Combinations comprising alpha-2-delta ligands and ep4 receptor antagonists
WO2006095268A1 (en) * 2005-03-11 2006-09-14 Pfizer Japan Inc. Crystal forms of an imidazole derivative
CN1867551A (zh) * 2003-09-03 2006-11-22 辉瑞大药厂 作为前列腺素e2拮抗剂的苯基或吡啶基酰胺化合物
CN1950333A (zh) * 2004-05-04 2007-04-18 辉瑞大药厂 取代的甲基芳基或杂芳基酰胺化合物
WO2011124524A1 (de) * 2010-04-08 2011-10-13 Boehringer Ingelheim International Gmbh Arzneimittelkombinationen enthaltend pde4-inhibitoren und ep4-rezeptor-antagonisten

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5843959A (en) * 1997-03-19 1998-12-01 University Of Florida Research Foundation, Inc. Methods and bicyclic polyamine compositions for the treatment of inflammation
ES2308139T3 (es) * 2003-01-29 2008-12-01 Asterand Uk Limited Antagonista de receptos ep4.
CA2660133C (en) 2006-08-11 2015-10-27 Merck Frosst Canada Ltd. Thiophenecarboxamide derivatives as ep4 receptor ligands

Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2002032900A2 (en) * 2000-10-19 2002-04-25 Pfizer Pharmaceuticals Inc. Aryl or heteroaryl fused imidazole compounds as anti-inflammatory and analgesic agents
CN1867551A (zh) * 2003-09-03 2006-11-22 辉瑞大药厂 作为前列腺素e2拮抗剂的苯基或吡啶基酰胺化合物
WO2005102389A2 (en) * 2004-04-20 2005-11-03 Pfizer Products Inc. Combinations comprising alpha-2-delta ligands and ep4 receptor antagonists
CN1950333A (zh) * 2004-05-04 2007-04-18 辉瑞大药厂 取代的甲基芳基或杂芳基酰胺化合物
WO2006095268A1 (en) * 2005-03-11 2006-09-14 Pfizer Japan Inc. Crystal forms of an imidazole derivative
WO2011124524A1 (de) * 2010-04-08 2011-10-13 Boehringer Ingelheim International Gmbh Arzneimittelkombinationen enthaltend pde4-inhibitoren und ep4-rezeptor-antagonisten

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
MUKUNDAN ATTUR ET AL.: "Prostaglandin E2 Exerts Catabolic Effects in Osteoarthritis Cartilage Evidence for Signaling via the EP4 Receptor", 《THE JOURNAL OF IMMUNOLOGY》 *

Also Published As

Publication number Publication date
US20160317514A1 (en) 2016-11-03
WO2014148053A1 (en) 2014-09-25
EP2976105A4 (en) 2016-11-23
EP2976105A1 (en) 2016-01-27
KR102239641B1 (ko) 2021-04-13
JP2016515507A (ja) 2016-05-30
KR20200102558A (ko) 2020-08-31
BR112015023663A2 (pt) 2020-10-20
HK1220386A1 (zh) 2017-05-05
HK1212211A1 (zh) 2016-06-10
EP2976105B1 (en) 2023-01-04
MX2015013328A (es) 2016-02-26
RU2663620C2 (ru) 2018-08-07
CA2907049A1 (en) 2014-09-25
CN107496421A (zh) 2017-12-22
KR20150130404A (ko) 2015-11-23
US10786490B2 (en) 2020-09-29
KR20210048606A (ko) 2021-05-03
CA2907049C (en) 2021-08-10
JP6340702B2 (ja) 2018-06-13
ES2938840T3 (es) 2023-04-17
KR102556734B1 (ko) 2023-07-18
CN105163761B (zh) 2018-12-21
US20170360764A1 (en) 2017-12-21
RU2015144676A (ru) 2017-05-03

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN105163761A (zh) Ep4受体拮抗剂在软骨疾病的治疗中的用途
CN102770159A (zh) Ep-4受体拮抗剂在治疗il-23介导疾病中的用途
JP2018009035A (ja) Ｎｅｄｄ８活性化酵素阻害剤および低メチル化剤の投与
Sharma et al. Oncogenic KIT-induced aggressive systemic mastocytosis requires SHP2/PTPN11 phosphatase for disease progression in mice
US10391086B2 (en) Use of EP4 receptor antagonists in the treatment of cartilage disease
IN2012DN03387A (zh)
WO2007141224A2 (en) Jnk inhibitors for treatment of skin diseases
Lee et al. The effect of thalidomide on spinal cord ischemia/reperfusion injury in a rabbit model
US7691830B2 (en) Method and composition for treatment of a mucosal tissue disorder
Mohammed Alogliptin exhibits multifaceted effects in thioacetamide-insulted rats: a novel approach to combating hepatic inflammation and fibrogenesis
Sourati et al. Radiation Cystitis
JP2008540452A5 (zh)

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
REG Reference to a national code

Ref country code: HK

Ref legal event code: DE

Ref document number: 1212211

Country of ref document: HK

GR01 Patent grant
GR01 Patent grant