ES2938840T3 - Uso de antagonistas del receptor EP4 en el tratamiento de enfermedad del cartílago - Google Patents

Uso de antagonistas del receptor EP4 en el tratamiento de enfermedad del cartílago Download PDF

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Abstract

Esta invención se refiere a un compuesto con actividad antagonista de EP4, o una sal farmacéuticamente aceptable con actividades antagonistas del receptor de EP4, que es útil en el tratamiento de la enfermedad del cartílago. Esta invención también se relaciona con un compuesto de fórmula (I), (II), (III), (IV), (Va) o (Vb), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo con actividades antagonistas del receptor EP4, que es útil en la tratamiento de la enfermedad del cartílago. Esta invención también se refiere a una composición farmacéutica para el tratamiento de la enfermedad del cartílago que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula (I), (II), (III), (IV), (Va) o (Vb), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Además, esta invención se refiere a un método para el tratamiento de la enfermedad del cartílago en un sujeto animal que incluye un sujeto mamífero. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN
Uso de antagonistas del receptor EP4 en el tratamiento de enfermedad del cartílago
Campo técnico
Esta invención se refiere a compuestos para su uso en el tratamiento terapéutico del cuerpo humano. En particular, se refiere a compuestos con antagonismo selectivo del receptor EP4 que son útiles para tratar la enfermedad del cartílago, o para prevenir o retrasar la aparición o la progresión de dicha enfermedad.
En particular, esta invención se refiere a una composición farmacéutica para su uso en el tratamiento de la enfermedad del cartílago, que es la destrucción del cartílago y que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto del Compuesto A o Compuesto B como se define a continuación o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Además esta invención se relaciona con un compuesto del compuesto A o del compuesto B según lo definido abajo o una sal farmacéutico aceptable del mismo para el tratamiento de la enfermedad del cartílago, que es destrucción del cartílago, en un sujeto animal incluyendo un sujeto mamífero,
Técnica antecedente
Un trastorno articular es una enfermedad cuya lesión principal es la degeneración de un cartílago articular. El cartílago es la organización compuesta por colágeno y proteoglicano. Debido a diversas causas, la capacidad de síntesis del proteoglicano en esta organización del cartílago disminuye, y el proteoglicano empieza a liberarse de la organización. Simultáneamente aumenta la liberación de colagenasa de tipo I (metaloproteasa I) y se resuelve el colágeno de la organización del cartílago. La destrucción de la organización del cartílago se produce debido a una serie de estas respuestas. Y sufre, según el estadio de la lesión, una hiperplasia de una membrana sinovial, una destrucción de un hueso subcartilaginoso, una hiperplasia o una neoplasia de un cartílago circunarticular, que van seguidas de una deformación del cartílago, que puede conducir a una disfunción en un caso grave. Aunque el trastorno articular se produce con mayor frecuencia en la articulación de la rodilla, también ocurre en las articulaciones de codos, muslos, piernas y dedos. Entre las enfermedades articulares, la que se observa en el mayor número de pacientes es la osteoartritis, y se considera que en un futuro próximo se producirá cada vez más en una sociedad dominada por las personas mayores, ya que se considera que una de sus causas es el envejecimiento del ser humano. Para tratarla, se emplea un agente antiinflamatorio analgésico o una formulación de ácido hialurónico para remediar el dolor debido a la degeneración del cartílago o a la destrucción del hueso subcartilaginoso. Sin embargo, todos los procedimientos terapéuticos son sólo nosotrópicos y no presentan efectos suficientes. La supresión de la destrucción del cartílago, la promoción de la condrogénesis y la inducción de la diferenciación celular del cartílago se consideran eficaces en la prevención y el tratamiento de una enfermedad del cartílago.
En el campo de los agentes terapéuticos y profilácticos contra las enfermedades del cartílago que actualmente no son más que nosotrópicos, se demanda un novedoso agente preventivo y/o tratante de las enfermedades del cartílago que sea bastante radical y excelente en términos de las características requeridas en un producto farmacéutico útil (por ejemplo, como estabilidad, absorción, biodisponibilidad).
La prostaglandina E2 (PGE2) es un potente modulador implicado en la patogénesis de diversas enfermedades como la inflamación, el dolor, la artritis y el cáncer. La PGE2 se une al menos a cuatro subtipos de receptores de PGE, denominados EP1, EP2, EP3 y EP4. Los estudios de farmacología molecular han revelado que todos los subtipos son receptores de 7 transmembranas que pertenecen a la superfamilia de receptores acoplados a proteínas G. La activación de la EP1 estimula la liberación de calcio intracelular; la estimulación de la EP2 y la EP4 activan ambas la adenilato ciclasa, pero difieren en su respuesta a determinados ligandos; y la estimulación de la EP3 inhibe la adenilato ciclasa a través de proteínas G inhibidoras (NPL 1).
Se han descrito muchos compuestos que muestran antagonismo del receptor EP4.
El documento WO 2006/095268 divulga diferentes formas cristalinas de 3-[2-(4-{2-etil-4,6-dimetil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-1-il}fenil)etil]-1-[(4-metilbenceno)sulfonil]urea e indica que dicho compuesto es útil contra el dolor, la inflamación, la osteoartritis y la artritis reumatoide
El artículo científico de Akio Murase et al., publicado en European Journal of Pharmacology, vol. 580, n° 1-2, 1 de febrero de 2008, páginas 116-121 se refiere al ácido (4-{(1S)-1-[({5-cloro-2[(4-fluorofenil)oxi]fenil}carbonil)amnio]etil}benzoico e indica que este compuesto utilizado en combinación con rofecoxib puede reducir la hinchazón de la pata a niveles normales en ratas con artritis inducida por adyuvante.
El artículo científico de Okumura T. et al., publicado en Journal of Pharmacy and Pharmacology, vol. 60, n° 6, 1 de junio de 2008, páginas 723-730 describe el efecto de 2-(4-{2-etil-4,6-dimetil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-1-il}fenil)etil]-1-[(4-metilbenceno)sulfonil]urea sobre la inflamación crónica y la destrucción ósea en la artritis inducida por adyuvante en ratas.
Sin embargo, nunca se ha informado de que los compuestos con antagonismo selectivo del receptor EP4 que son útiles para el tratamiento de la enfermedad del cartílago.
Lista de citas
Literatura no relacionada con patentes
NPL 1: Biochim Biophys Acta 1259: 109-19, 1995
Sumario de la invención
Problema técnico
Como se mencionó anteriormente, para tratar la enfermedad del cartílago, todos los procedimientos terapéuticos son sólo nosotrópicos y no exhiben efectos suficientes. Por lo tanto, los compuestos que son realmente eficaces para la enfermedad del cartílago son fuertemente deseados.
En particular, un objeto de la presente invención es proporcionar compuestos con antagonismo selectivo del receptor EP4 que sean útiles para tratar la enfermedad del cartílago, o prevenir o retrasar la aparición o la progresión de la enfermedad del cartílago.
Un objeto de la presente invención es proporcionar una composición farmacéutica para su uso en el tratamiento de enfermedades del cartílago que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto como se especifica en las reivindicaciones o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Un objeto de la presente invención es proporcionar un compuesto para su uso en el tratamiento de la enfermedad del cartílago en un sujeto animal incluyendo un sujeto mamífero, que comprende administrar al sujeto animal incluyendo un sujeto mamífero un compuesto como se especifica en las reivindicaciones o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Además un objeto de la presente invención es proporcionar un compuesto para su uso en el tratamiento de la enfermedad del cartílago en un sujeto animal incluyendo un sujeto mamífero, que comprende administrar al sujeto animal incluyendo un sujeto mamífero necesitado una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto como se especifica en las reivindicaciones o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Solución al problema
Los presentes inventores se esforzaron mucho para desarrollar un producto farmacéutico capaz de ejercer un efecto directo sobre una célula cartilaginosa para suprimir una destrucción cartilaginosa y también capaz de promover la osteoanagénesis cartilaginosa, y finalmente descubrieron que un compuesto tal como se especifica en las reivindicaciones o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo garantiza efectos beneficiosos sobre la calcificación del cartílago inducida por citoquinas en un modelo de explantes articulares en profundidad, en un modelo de transección meniscal y/o monoyodoacetato de rata, en un modelo de transección meniscal de rata y/o en un modelo ovariectomizado, que son claramente útiles para la prevención y/o el tratamiento de una enfermedad del cartílago.
Concretamente, la esencia de la presente invención es la siguiente:
[1] Un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso en el tratamiento de enfermedades del cartílago en un sujeto animal, incluyendo un sujeto mamífero, en el que el compuesto se selecciona de:
3-[2-(4-{2-etil-4,6-dimetil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-1-il}fenil)etil]-1-[(4-metilbenceno)sulfonil]urea (Compuesto A); y
ácido 4-[(1S)-1-({[5-cloro-2-(3-fluorofenoxi)piridin-3-il]carbonil}amino)etil]benzoico (Compuesto B),
en la que la enfermedad del cartílago es la destrucción del cartílago.
[2] El compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para el uso de [1], en el que el compuesto se utiliza en combinación con uno o más compuestos adicionales conocidos por su utilidad en el tratamiento o la prevención de la enfermedad del cartílago o los síntomas de la misma.
[3] El compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para el uso de [2], en el que uno o más compuestos adicionales conocidos por su utilidad en el tratamiento o la prevención de la enfermedad del cartílago o sus síntomas se seleccionan entre AINE, inhibidores de la COX-2, esteroides, inhibidores de la metaloproteinasa de matriz y ácido hialurónico.
[4] Una composición farmacéutica para su uso en el tratamiento de la enfermedad del cartílago, que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo como se define en [1], donde la enfermedad del cartílago es la destrucción del cartílago.
[5] La composición farmacéutica para el uso de [4], que comprende además una cantidad terapéuticamente eficaz de uno o más compuestos adicionales conocidos por su utilidad en el tratamiento o la prevención de la enfermedad del cartílago o los síntomas de la misma.
Efectos ventajosos de la invención
A saber, los presentes inventores han descubierto que el Compuesto A o el Compuesto B tal como se definen en el presente documento o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo muestra: 1) inhibición dependiente de la dosis de la destrucción del cartílago en el modelo de explante de cartílago bovino ex vivo, 2) inhibición dependiente de la dosis de la destrucción del cartílago y de los marcadores bioquímicos séricos asociados a la degradación del cartílago en el modelo de transección meniscal y/o de monoyodoacetato de rata, y 3) inhibición de la destrucción del cartílago y de los marcadores bioquímicos séricos asociados a la degradación del cartílago de forma dependiente de la dosis en el modelo de transección meniscal y/o de ovariectomía de rata
Estos resultados muestran claramente que el Compuesto A o el Compuesto B o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo es útil para el tratamiento y/o prevención de la enfermedad del cartílago.
Breve descripción de los dibujos
En la sección "Breve descripción de los dibujos", el signo "+/-" representa "más o menos".
[Fig. 1]La Fig. 1 es un gráfico que muestra la liberación acumulada del C2M al medio acondicionado
El valor P de la prueba ANOVA se muestra en la esquina derecha.
**** p<0.0001. Media /- SEM. O: oncostatina M, T: TNF-alfa[Fig. 2] La Fig. 2 es un gráfico que muestra la liberación acumulada del AGNx2 al medio condicionado. El valor P de la prueba ANOVA se muestra en la esquina derecha.
**** p<0.0001. Media /- SEM. O: oncostatina M, T: TNF-alfa
Descripción de las realizaciones
El alcance de la invención se define en las reivindicaciones. Las referencias a procedimientos de tratamiento en el resumen y la descripción detallada de la invención en esta descripción deben interpretarse como referencias a los compuestos, composiciones farmacéuticas y medicamentos de la presente invención para su uso en un procedimiento de tratamiento del cuerpo humano (o animal) mediante terapia.
Como se describe en el presente documento, es el uso de un antagonista del receptor EP4 en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de enfermedades del cartílago.
En otro aspecto, tal como se describe en el presente documento, es un procedimiento de tratamiento de enfermedades del cartílago en un sujeto animal, incluido un sujeto mamífero, por ejemplo, un mamífero, incluido el hombre, que comprende la administración de una cantidad eficaz de un antagonista del receptor EP4.
El término "sujeto animal", tal como se utiliza en el presente documento, incluye un sujeto mamífero o un sujeto no mamífero. Ejemplos de sujetos mamíferos adecuados pueden incluir, sin límite, humanos, roedores, animales de compañía, ganado y primates. Los roedores adecuados pueden incluir, pero no se limitan a, ratones, ratas, hámsters, jerbos y cobayas. Los animales de compañía adecuados pueden incluir, pero no se limitan a, gatos, perros, conejos y hurones. El ganado adecuado puede incluir, pero no se limita a, caballos, cabras, ovejas, cerdos, vacas, llamas y alpacas. Los primates adecuados pueden incluir, pero no se limitan a, chimpancés, lémures, macacos, titíes, monos araña, monos ardilla y monos vervet. Ejemplos de sujetos no mamíferos adecuados pueden incluir, sin límite, aves, reptiles, anfibios y peces. Ejemplos no limitativos de aves incluyen pollos, pavos, patos y gansos.
Además, como se describe en el presente documento, es una composición farmacéutica que comprende un antagonista del receptor EP4 para su uso en el tratamiento de enfermedades del cartílago.
Preferiblemente, el antagonista del receptor EP4 descrito en el presente documento es un antagonista selectivo del receptor EP4.
El ligando (antagonista) del receptor EP4 puede ser un compuesto como el divulgado en el documento WO 02/32900que es un compuesto de imidazol fusionado con arilo o heteroarilo de la siguiente Fórmula (I)
Figure imgf000005_0001
farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que
Y1, Y2, Y3, e Y4 se seleccionan independientemente entre N, CH y C(L);
R1 es H, alquilo C1-8, alquenilo C2-8, alquinilo C2-8, cicloalquilo C3-7, alcoxi C1-8, alcoxi C1-8 sustituido con halógeno, alquilo C1-8-S(O)m-, Q1 -, pirrolidinilo, piperidilo, oxopirrolidinilo, oxopiperidilo, amino, mono- o di-(alquilo C1-8)amino, alquilo C1-4-C(=O)-N(R3)- o aquilo C1-4-S(O) m-N(R3)-, en el que dichos alquilo C1-8, alquenilo C2-8 y alquinilo C2-8 están opcionalmente sustituidos con halo, alquilo C1-3, hidroxi, oxo, alcoxi C1.4-, alquilo C1.4 S(O) m-, cicloalquilo C3-7-, ciano, indanilo, 1,2,3,4-tetrahidronaftilo, 1,2-dihidronaftilo, pirrolidinilo, piperidilo, oxopirrolidinilo, oxopiperidilo, Q1-, Q1-C(=O)-, Q1 -O-, Q1-S(O)m-, Q1-alquilo C1.4-O-, Q1-alquilo C1-4-S(O)m-, Q1-alquilo C1-4-C(O)-N (R3)-, Q1-alquilo C1-4-N(R3)- o alquilo C1-4-C(O)-N(R3)-;
Q1 es un anillo aromático monocíclico o bicíclico de 5 a 12 miembros que contiene opcionalmente hasta 4 heteroátomos seleccionados entre O, N y S, y está opcionalmente sustituido con halo, alquilo C1-4, alquilo C1-4 sustituido con halo, hidroxi, C1.4 alcoxi, alcoxi C1-4 halo-sustituido, alquiltio C1.4, nitro, amino, mono- o di-(alquil C1-4)amino, ciano, HO-alquilo C1.4, alcoxi C1-4-alquilo C1.4 , C1.4 alquilsulfonilo, aminosulfonilo, C1-4 alquilC(=O)-, HO(O=)C-, C1.4 alquil-O(O=)C-, R3N (R4)C(=O)-, alquilsulfonilamino C1-4, cicloalquilo C3-7, R3C(=O)N(R4)- o NH2(HN=)C-;;
A es un anillo aromático monocíclico de 5 o 6 miembros que contiene opcionalmente hasta 3 heteroátomos seleccionados entre O, N y S, en el que dicho anillo aromático monocíclico de 5 o 6 miembros está opcionalmente sustituido con hasta 3 sustituyentes seleccionados entre halo, alquilo C1-4, alquilo C1-4 sustituido con halo, hidroxi, alcoxi C1-4, alcoxi C1-4 sustituido con halo, alquiltio C1-4, nitro, amino, mono- o di-(alquil C1-4)amino, ciano, HO-C1 -4 alquilo, C1.4 alcoxi-C1-4 alquilo, C1.4 alquilsulfonilo, aminosulfonilo, acetilo, R3N(R4)C(=O)-, HO(O=)C-, C1.4 alquilo-O(O =)C-, C1.4 alquilsulfonilamino, C3-7 cicloalquilo, R3C(=O)N(R4)- y
NH2(HN=)C-;
B es alquileno C1-6 sustituido con halo, cicloalquileno C3-7, alquenileno C2-6, alquinileno C2-6, -O-alquileno C1. 5, alquileno C1-2-O-alquileno C1.2 o alquileno C1-6 opcionalmente sustituido con un grupo oxo o alquilo C1.3;
W es NH, N-alquilo C1-4, O, S, N-OR5 o un enlace covalente;
R2 es H, alquilo C1-4, OH o alcoxi C1.4;
Z es un anillo aromático monocíclico o bicíclico de 5 a 12 miembros que contiene opcionalmente hasta 3 heteroátomos seleccionados entre O, N y S, en el que dicho anillo aromático monocíclico o bicíclico de 5 a 12 miembros está opcionalmente sustituido con halo, alquilo C1-4, C1-4 alquilo sustituido con halo, alquenilo C1-4, alquinilo C1-4, hidroxi, alcoxi C1-4, alcoxi C1.4 sustituido con halógeno, alquiltio C1-4, nitro, amino, mono- o di-(alquilo C1-4)amino , ciano, HO-alquilo C1-4, alcoxi C1-4-alquilo C1.4, alquilsulfonilo C1.4, aminosulfonilo, alquilo C1-4 C(=O)-, R3C(=O)N(R4)-, h O( O=)C-, alquilo C1-4-O(O=)C-, alquilsulfonilamino C1.4, cicloalquilo C3-7, NH2(HN=)C-, Q2-S(O)m-, Q2-O -, Q2-N (R3)- o Q2-;
L es halo, alquilo C1-4, alquilo C1-4 sustituido con halo, hidroxi, alcoxi C1-4, alquiltio C1-4, nitro, amino, mono- o di-(alquilo C i-4)amino, C1-4 alcoxi sustituido con halo, ciano, HO-alquilo C1-4, alcoxi C i-4-alquilo C1-4, alquilsulfonilo C1.4, aminosulfonilo, alquilo C1-4C(=O)-, HO(O=)C-, C1.4 alquilo-O(O=)C-, alquilsulfonilamino C1. 4, cicloalquilo C3-7, R3C(=O)N(R4)-, NH2(HN=)C-, R3N(R4)C(=O)-, R3N(R4)S(O)m-, Q2-, Q2-C(=O)-, Q2-O-, Q2-alquilo C1-4-O-, o dos grupos L adyacentes se unen opcionalmente para formar un cadena de alquileno que tiene 3 o 4 miembros en la que uno o dos átomos de carbono (no adyacentes) están opcionalmente reemplazados por átomos de oxígeno;
m es 0, 1 o 2;
R3 y R4 se seleccionan independientemente de H y alquilo C1-4;
R5 es H, alquilo C1-4, alquilo C1-4-(O=)C- o alquilo C1-4-O-(O=)-C-; y
Q2 es un anillo aromático monocíclico o bicíclico de 5 a 12 miembros, que contiene opcionalmente hasta 3 heteroátomos seleccionados entre O, N y S, en el que dicho anillo aromático monocíclico o bicíclico de 5 a 12 miembros está opcionalmente sustituido con halo, alquilo C1-4, alquilo C1-4 sustituido com halo, alquenilo C1-4, alquinilo C1-4, hidroxi, alcoxi C1.4, alcoxi C1.4 sustituido con halo, alquiltio C1-4, nitro, amino, mono- o di-(alquilo C1-4) amino, ciano, HO-alquilo C1.4, alcoxi C1-4-alquilo C1.4, alquilsulfonilo C1-4, aminosulfonilo, alquilo C1-4-(O=)C-, R3(R4)C(=O)N -, h O(O=)C-, alquilo C1-4-O(O=)C-, alquilsulfonilamino C1-4, cicloalquilo C3-7, alquilo C1-4-C(=O)NH- o NH2(HN= )C-.
En los compuestos de fórmula (I),
Y1, Y2, Y3, e Y4 pueden seleccionarse independientemente entre N, CH y C(L);
L es halo, alquilo C1-4, alquilo C1-4 sustituido con halo, hidroxi, alcoxi C1-4, mono- o di-(alquil C1-4)amino, alcoxi C1-4 sustituido con halo, ciano, HO-alquilo C1.4, alcoxi C1-4-alquilo C1.4, alquilsulfonilo C1-4, aminosulfonilo, alquilo C1.4 C(=O)-, HO(O=)C-, alquilo C1.4 -O(O=)C -, alquilsulfonilamino C1-4, cicloalquilo C3-7, R3C(=O)N(R4)-, R3N(R4)C(=O)-, R3N(R4)S(O)m-, Q2-, Q2- C(=O)-, Q2-O-, Q2-alquilo C1-4-O-, o dos grupos L adyacentes se unen opcionalmente para formar una cadena de alquileno que tiene 3 o 4 miembros en los que uno o dos (no adyacentes) los átomos de carbono se reemplazan opcionalmente por átomos de oxígeno; m es 0, 1 o 2;
R3 y R4 se seleccionan independientemente entre H y alquilo C1-4; y
Q2 es un anillo aromático monocíclico o bicíclico de 5 a 12 miembros, que contiene opcionalmente hasta 3 heteroátomos seleccionados entre O, N y S, en el que dicho anillo aromático monocíclico o bicíclico de 5 a 12 miembros está opcionalmente sustituido con halo, alquilo C1-4, alquilo C1.4 halo-sustituido, alquenilo C1.4, alquinilo C1-4, hidroxi, alcoxi C1.4, alcoxi C1.4 sustituido por halo, alquiltio C1-4, mono- o di-(alquilo C1-4)amino, ciano, HO- alquilo C1.4, alcoxi C1-4- alquilo C1.4, alquilsulfonilo C1.4, aminosulfonilo, alquilo C1-4l-(O=)C-, R3(R4)C(=O)N-, HO(O=)C-, alquilo C1-4l-O(O=)C-, alquilsulfonilamino C1.4, cicloalquilo C3-7 o alquilo C1.4-C(=O)NH-.
Además, Y1, Y2, Y3, e Y4 pueden seleccionarse independientemente entre N, CH y C(L);
L es halo, alquilo C1-4, alquilo C1-4 halo-sustituido, hidroxi, alcoxi C1.4, mono- o di-(alquilo C1-4)amino, alcoxi C1.4 halo-sustituido, ciano, HO- alquilo C1-4, alquilsulfonilo C1.4, aminosulfonilo, alquilo C1-4C(=O)-, HO(O=)C-, alquilo C1-4-O(O=)C-, alquilsulfonilamino C1.4, cicloalquilo C3-7, R3C(=O)N(R4)-, R3N (R4)C(=O)-, R3N (R4)S(O)m-,Q2-,Q2-C(=O)-,Q2-O-,Q2-C1-4alquil-O-, o dos grupos L adyacentes se unen opcionalmente para formar una cadena de alquileno de 3 o 4 miembros en la que uno o dos átomos de carbono (no adyacentes) se sustituyen opcionalmente por átomos de oxígeno;
m es 0, 1 o 2;
R3 y R4 se seleccionan independientemente entre H y alquilo C1-4; y
Q2 es un anillo aromático monocíclico de 5 o 6 miembros, que contiene hasta 3 heteroátomos seleccionados entre N y S, en el que dicho anillo aromático monocíclico de 5 o 6 miembros está opcionalmente sustituido con halo,
Y1, Y2, Y3, e Y4 pueden seleccionarse independientemente entre N, CH y C(L);
L es halo, alquilo C1-4, alquilo C1-4 sustituido con halo, hidroxi, alcoxi C1-4, mono- o di-(alquilo C1-4)amino, alcoxi C1-4 sustituido con halo, ciano, HO-alquilo C1 -4, alquilsulfonilo C1-4, aminosulfonilo, alquilo C1-4 C(=O)-, HO(O=)C-, alquilo C1-4-O(O=)C-, alquilsulfonilamino C1.4, cicloalquilo C3-7, R3C(=O)N(R4)-, R3N(R4)C(=O)-, R3N(R4)S(O)m-, Q2-, Q2-C(=O)-, Q2-O -, Q2-alquilo C1.4-O-, o dos grupos L adyacentes se unen opcionalmente para formar una cadena de alquileno que tiene 3 o 4 miembros en la que uno o dos átomos de carbono (no adyacentes) se reemplazan opcionalmente por átomos de oxígeno;
m es 0, 1 o 2 ;
R3 y R4 se seleccionan independientemente entre H y alquilo C1-4; y
Q2 es un anillo aromático monocíclico de 5 o 6 miembros, que contiene opcionalmente 1 átomo de azufre, en el que dicho anillo aromático monocíclico de 5 o 6 miembros está opcionalmente sustituido con halo, Y1, Y2, Y3, e Y4 pueden seleccionarse independientemente entre N, CH y C(L);
L es halo, alquilo C1-4, alquilo C1-4 sustituido con halo, hidroxi, alcoxi C1-4, alcoxi C1-4 sustituido con halo, ciano, HO-alquilo C1-4, acetilo, R3N(R4)C(= O)-, R3N(R4)S(O)m-, Q2-, Q2-C(=O)-, Q2-O-, Q2-alquilo C1-4-O-, o dos grupos L adyacentes se unen para formar un grupo metilendioxi;
m es 0, 1 o 2
R3 y R4 se seleccionan independientemente entre H y alquilo C1-4; y
Q2 es un sistema de anillos aromáticos monocíclicos de 5 o 6 miembros,
Y1, Y2, Y3, e Y4 pueden seleccionarse independientemente entre N, CH y C(L);
L es cloro, metilo, trifluorometilo, hidroxi, metoxi, ciano, acetilo, -C(=O)NH2, trifluorometiloxi, metanosulfonilo o 1 -hidroxi-1 -metil-etilo, o dos grupos L adyacentes se unen para formar un grupo metilendioxi,
Y1, Y2, Y3 e Y4 pueden seleccionarse del grupo que consiste en
a) Y1 e Y3 son C(L), Y2 es CH e Y4 es N;
b) Y1 es CH, Y2 e Y3 son C(L) e Y4 es N;
c) Y1, Y2 e Y3 son C(L) e Y4 es N;
d) Y1 e Y3 son C(L), Y2 es N e Y4 es CH;
e) Y1 es C(L) e Y2, Y3 e Y4 son CH;
f) Y1, Y3 y Y4 son CH, e Y2 es C(L);
g) Y1, Y2 e Y3 son CH, e Y4 es C(L);
h) Y1 e Y2 son C(L), e Y3 e Y4 son CH;
i) Y1 e Y3 son C(L), e Y2 e Y4 son CH;
j) Y1 e Y4 son CH, e Y2 e Y3 son C(L);
k) Y1 e Y2 son CH, Y3 es C(L) e Y4 es N;
l) Y1 e Y3 son CH, Y2 es C(L) e Y4 es N;
m) Y1, Y2, Y3 e Y4 son CH;
n) Y1 e Y2 son C(L), Y3 es CH e Y4 es N;
o) Y1, Y2 e Y4 son CH, e Y3 es C(L);
p) Y1 e Y2 son C(L), Y3 es N e Y4 es CH;
q) Y1 e Y3 son C(L), e Y2 e Y4 son N;
r) Y1 es C(L), Y2 e Y3 son CH, e Y4 es N;
s) Y2 es C(L), Y1 e Y3 son CH, e Y4 es N; y
t) Y1, Y2 e Y3 son C(L), e Y4 es CH
L es cloro, metilo, trifluorometilo, hidroxi, metoxi, ciano, acetilo, -C(=O)NH2, trifluorometiloxi, metanosulfonilo o 1 -hidroxi-1 -metil-etilo, o dos grupos L adyacentes se unen para formar un grupo metilendioxi.
En los compuestos de Fórmula (I),
R1 puede ser H, alquilo C1-8, alquenilo C2-8, alquinilo C2-8, cicloalquilo C3-7, alcoxi C1-8, alcoxi C1-8 sustituido con halo, alquilo C1-8-S(O)m-, Q1-, pirrolidinilo, piperidilo, oxopirrolidinilo, oxopiperidilo, amino, mono- o di-(alquil C1-8)amino, alquilo C1-4-C(=O)-N(R3)- o alquilo C1.4 S(O)m-N( R3)-, en el que dichos alquilo C1-8, alquenilo C2-8 y alquinilo C2-8 están opcionalmente sustituidos con halo, alquilo C1-3, hidroxi, oxo, alcoxi C1.4-, alquilo C1-4-S(O)m-, cicloalquilo C3-7-, ciano, indanilo, 1,2,3,4-tetrahidronaftilo, 1,2-dihidronaftilo, pirrolidinilo, piperidilo, oxopirrolidinilo, oxopiperidilo, Q1-, Q1-C(=O)-, Q1 -O-, Q1-S(O)m-, Q1-alquilo C1-4-4-S(O)m-, Q1- alquilo C1-4-C(O)-N( R3)-, Q1- alquilo C1-4-N(R3)- o alquilo C1-4-C(O)-N(R3)-;;
Q1 es un anillo aromático monocíclico o bicíclico de 5 a 12 miembros que contiene opcionalmente hasta 4 heteroátomos seleccionados entre O, N y S, y está opcionalmente sustituido con halo, alquilo C1-4, alquilo C1-4 sustituido con halo, hidroxi, alcoxi C1.4, alcoxi C1-4 sustituido con halo, alquiltio C1.4, nitro, amino, mono- o di-(alquilo C1-4)amino, ciano, HO-alquilo C1.4, alcoxi C1-4-alquilo C1.4, alquilsulfonilo C1-4, aminosulfonilo, alquilo
C1-4C(=O)-, HO(O=)C-, alquilo C1-4-O(O)C-, R3N(R4)C(=O)-, C1.4 alquilsulfonilamino, cicloalquilo C3-7, R3C(=O)N(R4)- o NH2(HN=)C-;
m es 0, 1 o 2; y
R3 y R4 se seleccionan independientemente entre H y alquilo C1-4.
En los compuestos de Fórmula (I),
R1 puede ser H, alquilo C1-8, alquenilo C2-8, alquinilo C2-8, cicloalquilo C3-7, Q1-, pirrolidinilo, piperidilo, oxopirrolidinilo, oxopiperidilo, amino, mono- o di-(alquilo C1-8)amino , en el que dicho alquilo C1-8 está opcionalmente sustituido con halo, alquilo C1.3, hidroxi, oxo, alcoxi C1-4-, alquilo C1-4-S(O)m-, cicloalquilo C3-7-, ciano, indanilo, pirrolidinilo, piperidilo, oxopirrolidinilo, oxopiperidilo, Q1-, Q1-C(O)-, Q1-O-, Q1-S- o Q1-alquilo C1-4-O-, o alquilo C1-4-C(O)-N (R3)-;
Q1 es un anillo aromático monocíclico de 5 a 12 miembros que contiene opcionalmente hasta 4 heteroátomos seleccionados entre N y S, y está opcionalmente sustituido con halo, alquilo C1-4, alquilsulfonilo C1-4 y alquilo
C1-4 C(=O)-;
m es 0, 1 o 2; y
R3 es H o alquilo C1-4.
En los compuestos de Fórmula (I),
R1 puede ser H, alquilo C1-8, alquenilo C2-8, alquinilo C2-8, cicloalquilo C3-7, Q1-, o mono- o di-(alquil C1-8)amino en el que dicho alquilo C1-8 está opcionalmente sustituido con halo, alquilo C1-3, hidroxi, oxo, alcoxi C1.4-, alquilo C1-4-S(O)m-, cicloalquilo C3-7-, ciano, indanilo, pirrolidinilo, piperidilo, oxopirrolidinilo, oxopiperidilo, Q1-, Q1-C(=O)-, Q1-O-, Q1-S-, Q1-alquilo C1.4-O-, o alquilo C1-4-C(O)-N(H)-;
Q1 es un anillo aromático monocíclico de 5 o 6 miembros que contiene opcionalmente hasta 4 heteroátomos seleccionados entre N y S; y
m es 0, 1 o 2.
En los compuestos de Fórmula (I),
R1 puede ser alquilo C1-5, cicloalquilo C3-7 o Q1-, mono- o di-(alquil C1-8)amino en el que dicho alquilo C1.5 está opcionalmente sustituido con alquilo C1-3, hidroxi, oxo, pirrolidinilo, piperidilo, oxopirrolidinilo, oxopiperidilo,
Q1- o alquilo C1-4-C(O)-N(H)-; y
Q1 es un sistema de anillos aromáticos monocíclicos de 5 a 12 miembros que contiene opcionalmente hasta
2 heteroátomos seleccionados entre N y S.
En los compuestos de Fórmula (I),
R1 puede ser alquilo C1-5, mono- o di-(alquilo C1-8)amino, pirrolidinilo o piridilo opcionalmente sustituido con alquilo C1-3, hidroxi, oxo, un anillo aromático monocíclico de 5 o 6 miembros, en el que dicho anillo aromático monocíclico de 5 o 6 miembros contiene 1 o 2 heteroátomos seleccionados de N y S, o alquilo C1-4-C(O)-N(H)-..
En los compuestos de Fórmula (I),
R1 puede ser metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, neopentilo, tiazoliletilo, metilamino, dimetilamino, pirrolidinilo, piridilo o 1-acetilamino-1-metiletilo.
En los compuestos de Fórmula (I), R2 puede ser H o alquilo C1-4.
En los compuestos de Fórmula (I), A puede ser un anillo aromático monocíclico de 5 o 6 miembros que contiene opcionalmente hasta 2 heteroátomos seleccionados entre O, N y S, en el que dicho anillo aromático monocíclico de 5 o 6 miembros está opcionalmente sustituido con hasta 2 sustituyentes seleccionados entre haloalquilo C1-4, alquilo C1-4 sustituido con halo, hidroxi, alcoxi C1-4 y alcoxi C1-4 sustituido con halo, anillo aromático monocíclico de 5 o 6 miembros opcionalmente sustituido con halo, alquilo C1-4 o alcoxi C1-4, sistema de anillo aromático monocíclico de 5 o 6 miembros opcionalmente sustituido con halo o alquilo C1-4, o puede ser un sistema de anillo aromático monocíclico de 5 o 6 miembros, o fenilo o piridilo.
En los compuestos de Fórmula (I), B puede ser cicloalquileno C3-7 o alquileno C1-6 opcionalmente sustituido con un grupo oxo o alquilo C1-3, alquileno C1-3 opcionalmente sustituido con alquilo C1-3, alquileno C1-2 opcionalmente sustituido con metilo, etileno o propileno.
En los compuestos de Fórmula (I), W puede ser preferentemente NH, N- alquilo C1-4, O o N-OH, o puede ser NH, N-alquilo C1-2 u O, o N-CH3.
En los compuestos de Fórmula (I), Z puede ser un anillo aromático monocíclico o bicíclico de 5 a 12 miembros que contiene opcionalmente hasta 3 heteroátomos seleccionados entre N, O y S, en el que dicho anillo aromático monocíclico o bicíclico de 5 a 12 miembros está opcionalmente sustituido con haloalquilo C1-4, alquilo C1-4 sustituido con halógeno, alquenilo C1-4, hidroxi, alcoxi C1-4, nitro, amino, ciano, HO-alquilo C1-4, alquilsulfonilo C1-4, aminosulfonilo, alquilo C1-4 C( =O)-, R3C(=O)N(R4)-, HO(O=)C-, alquilo C1-4-O(O=)C-, alquilsulfonilamino C1-4, alquilo C1-4-C(= O)NH-, Q2-S(O)m-, Q2-O-, Q2-N(R3)- o Q2-;;
m es 0, 1 o 2 ;
R3 y R4 se seleccionan independientemente entre H y alquilo C1-4; y
Q2 es un anillo aromático monocíclico o bicíclico de 5 a 12 miembros, que contiene opcionalmente hasta 3 heteroátomos seleccionados entre O, N y S, en el que dicho anillo aromático monocíclico o bicíclico de 5 a 12 miembros está opcionalmente sustituido con halo, alquilo C1-4, alquilo C1-4 halo-sustituido, alquenilo C1-4, alquinilo C1-4, hidroxi, alcoxi C1-4, alcoxi C1.4 sustituido por halo, alquiltio C1-4, mono- o di-(alquilo C1-4)amino, ciano, HO- alquilo C1.4, alcoxi C1-4- alquilo C1.4, alquilsulfonilo C1.4, aminosulfonilo, alquilo C1-4l-(O=)C-, R3(R4)C(=O)N-, HO(O=)C-, alquilo C1-4l-O(O=)C-, alquilsulfonilamino C1.4, cicloalquilo C3-7 o C1.4 alquil-C(=O)NH-.
En los compuestos de Fórmula (I),
Z puede ser un anillo aromático monocíclico o bicíclico de 5 a 12 miembros que contiene opcionalmente hasta 3 heteroátomos seleccionados entre N y S, en el que dicho anillo aromático monocíclico o bicíclico de 5 a 12 miembros está opcionalmente sustituido con halo alquilo C1-4, alquilo C1-4 sustituido con halógeno, alquenilo C1-4, alcoxi C1-4, nitro, amino, ciano, R3C(=O)N(R4)-, alquilo C%4-O(O=) C-, Q2-S(O)m-, Q2-O-, Q2-N(R3)- o Q2-
m es 0, 1 o 2 ;
R3 y R4 se seleccionan independientemente entre H y alquilo C1-4; y
Q2 es un anillo aromático monocíclico de 5 o 6 miembros, que contiene hasta 3 heteroátomos seleccionados entre N y S, en el que dicho anillo aromático monocíclico de 5 o 6 miembros está opcionalmente sustituido con halo.
En los compuestos de Fórmula (I),
Z puede ser un anillo aromático monocíclico o bicíclico de 5 a 12 miembros que contiene opcionalmente hasta 3 heteroátomos seleccionados entre N y S, en el que dicho anillo aromático monocíclico o bicíclico de 5 a 12 miembros está opcionalmente sustituido con halo alquilo C1-4, alquilo C1-4 sustituido con halógeno, alquenilo C1-4, alcoxi C1-4, nitro, amino, ciano, R3C(=O)N(R4)-, alquilo C%4-O(O=) C-, Q2-S(O)m-, Q2-O-, Q2-N(R3)- o Q2-
m es 0, 1 o 2 ;
R3 y R4 se seleccionan independientemente entre H y alquilo C1-4; y
Q2 es un anillo aromático monocíclico de 5 o 6 miembros u, opcionalmente, contiene 1 átomo de azufre en el que dicho anillo aromático monocíclico de 5 o 6 miembros está opcionalmente sustituido con halo.
En los compuestos de Fórmula (I),
Z puede ser un anillo aromático monocíclico o bicíclico de 5 a 12 miembros que contiene opcionalmente hasta 3 heteroátomos seleccionados entre N y S, en el que dicho anillo aromático monocíclico de 5 a 12 miembros está opcionalmente sustituido con halo, alquilo C1-4, nitro, R3C(=O)N(R4)- oQ2-;
R3 y R4 se seleccionan independientemente entre H y alquilo C1-4; y
Q2 es un sistema de anillos aromáticos monocíclicos de 5 o 6 miembros, Z es un anillo aromático monocíclico o bicíclico de 5 a 10 miembros que contiene opcionalmente hasta 3 heteroátomos seleccionados entre N y S, en el que dicho anillo aromático monocíclico de 5 a 10 miembros está opcionalmente sustituido con cloro, bromo, metilo, nitro, CH3C(=O)NH-, tBuC(=O)NH- o fenilo.
En los compuestos de Fórmula (I), Z puede ser fenilo, pirazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, tienilo, naftilo o benzotienilo, estando dichos fenilo, pirazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo y tienilo opcionalmente sustituidos con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente de cloro, bromo, metilo, acetilamino, pivaloilamino, nitro y fenilo.
Los compuestos de Fórmula (I) pueden incluir compuestos en los que
Y1, Y2, Y3, e Y4 se seleccionan independientemente entre N, CH y C(L);
R1 es H, alquilo C1-8, alquenilo C2-8, alquinilo C2-8, cicloalquilo C3-7, alcoxi C1-8, alcoxi C1-8 sustituido con halógeno, alquilo C1-8-S(O)m-, Q1 -, pirrolidinilo, piperidilo, oxopirrolidinilo, oxopiperidilo, amino, mono- o di-(alquilo C1-8)amino, alquilo C1-4-C(=O)-N(R3)- o alquilo C1-4 S(O)m-N(R3) )-, en el que dichos alquilo C1-8, alquenilo C2-8 y alquinilo C2-8 están opcionalmente sustituidos con halo, alquilo C1-3, hidroxi, oxo, alcoxi C1-4-, alquilo C1-4-S(O)m -, cicloalquilo C3-7-, ciano, indanilo, 1,2,3,4-tetrahidronaftilo, 1,2-dihidronaftilo, pirrolidinilo, piperidilo, oxopirrolidinilo, oxopiperidilo, Q1-, Q1-C(=O)-, Q1- O-, Q1-S(O)m-, Q1-alquilo C1-4-O-, Q1-alquilo C1-4-S(O)m-, Q1-alquilo C1-4-C(=O)-N( R3)-, o alquilo C1-4-C(=O)-N(R3)-; Q1 es un anillo aromático monocíclico o bicíclico de 5 a 12 miembros que contiene opcionalmente hasta 4 heteroátomos seleccionados entre O, N y S, y está opcionalmente sustituido con halo, alquilo C1-4, alquilo C1-4 sustituido con halo, hidroxi, alcoxi C1-4, alcoxi C1.4 halo-sustituido, alquiltio C1.4, nitro, amino, mono- o di-(alquilo C1-4)amino, ciano, HO-alquilo C1-4, alcoxi C1-4-alquilo C1.4, alquilsulfonilo C1.4, aminosulfonilo, alquilo C1-4C(=O)-, HO(O=)C-, alquilo C1-4-O(O)C-, R3N(R4)C(=O)-, alquilsulfonilamino C1.4, cicloalquilo C3-7,
R3C(=O)N(R4)- o NH2(HN=)C-;
A es un anillo aromático monocíclico de 5 o 6 miembros que contiene opcionalmente hasta 2 heteroátomos seleccionados entre O, N y S, en el que dicho anillo aromático monocíclico de 5 o 6 miembros está opcionalmente sustituido con hasta 2 sustituyentes seleccionados entre halo, alquilo C1-4, alquilo C1-4 sustituido con halo, hidroxi, alcoxi C1-4 y alcoxi C1-4 sustituido con halo
B es cicloalquileno C3-7 o alquileno C1-6 opcionalmente sustituido con un grupo oxo o alquilo C1-3;
W es NH, N- alquilo C1.4, O o N-OH;
R2 es H o alquilo C1-4;
Z es un anillo aromático monocíclico o bicíclico de 5 a 12 miembros que contiene opcionalmente hasta 3 heteroátomos seleccionados entre N y S, en el que dicho anillo aromático monocíclico o bicíclico de 5 a 12 miembros está opcionalmente sustituido con haloalquilo C1-4, alquilo C1-4 sustituido con halógeno, alquenilo C1-4, hidroxi, alcoxi C1-4, nitro, amino, ciano, HO-alquilo C1-4, alquilsulfonilo C1-4, aminosulfonilo, alquilo C1.4 C( =O)-, R3C(=O)N(R4)-, HO(O=)C-, alquilo C1-4-O(O=)C-, alquilsulfonilamino C1-4, alquilo C1-4-C(= O)NH-, Q2-S(O)m-, Q2-O-, Q2-N(R3)- o Q2-;,
L es halo, alquilo C1-4, alquilo C1.4 sustituido con halo, hidroxi, alcoxi C1-4, mono- o di-(alquil C1-4)amino, alcoxi C1.4 sustituido con halo, ciano, HO-alquilo C1-4, alcoxi C1-4-alquilo C1.4, alquilsulfonilo C1.4, aminosulfonilo, alquilo C1-4 C(=O)-, HO(O=)C-, alquilo C1-4-O(O=)C -, alquilsulfonilamino C1.4, cicloalquilo C3-7, R3C(=O)N(R4)-, R3N(R4)C(=O)-, R3N(R4)S(O)m-, Q2-, Q2- C(=O)-, Q2-O-, Q2-alquilo C1.4-O-, o dos grupos L adyacentes se unen opcionalmente para formar una cadena de alquileno de 3 o 4 miembros en la que uno o dos átomos de carbono (no adyacentes) se sustituyen opcionalmente por átomos de oxígeno;
m es 0, 1 o 2;
R3 y R4 se seleccionan independientemente entre H y alquilo C1-4; y
Q2 es un anillo aromático monocíclico o bicíclico de 5 a 12 miembros, que contiene opcionalmente hasta 3 heteroátomos seleccionados entre O, N y S, en el que dicho anillo aromático monocíclico o bicíclico de 5 a 12 miembros está opcionalmente sustituido con halo, alquilo C1-4, alquilo C1-4 halo-sustituido, alquenilo C1-4, alquinilo C1-4, hidroxi, alcoxi C1-4, alcoxi C1-4 sustituido por halo, alquiltio C1-4, mono- o di-(alquilo C1-4)amino, ciano, HO- alquilo C1-4, alcoxi C1-4- alquilo C1.4, alquilsulfonilo C1.4, aminosulfonilo, alquilo C i-4l-(O=)C-, R3(R4)C(=O)N-, HO(O=)C-, alquilo C i-4l-O(O=)C-, alquilsulfonilamino C1.4, cicloalquilo C3.7 o alquilo C1.4 -C(=O)NH-.
Los compuestos de Fórmula (I) pueden incluir compuestos en los que
Y1, Y2, Y3, e Y4 se seleccionan independientemente entre N, CH y C(L);
R1 es H, alquilo C1-8, alquenilo C2-8, alquinilo C2-8, cicloalquilo C3-7, Q1-, pirrolidinilo, piperidilo, oxopirrolidinilo, oxopiperidilo, amino, mono- o di-(alquilo C1-8)amino, en el que dicho alquilo C1-8 está opcionalmente sustituido con halo, alquilo C1.3, hidroxi, oxo, alcoxi C1-4-, alquilo C1-4-S(O)m-, cicloalquilo C3-7-, ciano, indanilo, pirrolidinilo , piperidilo, oxopirrolidinilo, oxopiperidilo, Q1-, Q1-C(O)-, Q1-O-, Q1-S-, Q1-C1-4 alquil-O- o alquilo C1-4-C(O)-N( R3)-; Q1 es un anillo aromático monocíclico de 5 a 12 miembros que contiene opcionalmente hasta 4 heteroátomos seleccionados entre N y S, y está opcionalmente sustituido con halo, alquilo C1-4, alquilsulfonilo C1-4 y alquilo C1.4 C(=O)-;
A es un anillo aromático monocíclico de 5 o 6 miembros opcionalmente sustituido con halo, alquilo C1-4 o alcoxi C1-4;
B es cicloalquileno C3-7 o alquileno C1-6 opcionalmente sustituido con un grupo oxo o alquilo C1-3;
W es NH, N- alquilo C1.4, O o N-OH;
R2 es H o alquilo C1-4;
Z es un anillo aromático monocíclico o bicíclico de 5 a 12 miembros que contiene opcionalmente hasta 3 heteroátomos seleccionados entre N y S, en el que dicho anillo aromático monocíclico o bicíclico de 5 a 12 miembros está opcionalmente sustituido con haloalquilo C1-4, alquilo C1-4 sustituido con halo, alquenilo C1-4, alcoxi C1-4, nitro, amino, ciano, R3C(=O)N(R4)-, alquilo C1-4-O(O=) C-, Q2-S(O)m-, Q2-O-, Q2-N(R3)- o Q2-;, L es halo, alquilo C1-4, alquilo C1.4 sustituido con halo, hidroxi, alcoxi C1-4, alcoxi C1.4 sustituido con halo, mono- o di-(alquilo C1-4)amino, ciano, HO-alquilo C1.4, alquilsulfonilo C1-4, aminosulfonilo, alquilo C1.4 C(=O)-, HO(O=)C-, alquilo C1-4-O(O=)C-, alquilsulfonilamino C1.4, cicloalquilo C3-7, R3C(=O)N(R4)-, R3N(R4)C(=O)-, R3N(R4)S(O)m-, Q2-, Q2-C(=O)-, Q2-O -, Q2-alquilo C1.4-O-, o dos grupos L adyacentes se unen opcionalmente para formar una cadena de alquileno de 3 o 4 miembros en la que uno o dos átomos de carbono (no adyacentes) se sustituyen opcionalmente por átomos de oxígeno;
m es 0, 1 o 2;
R3 y R4 se seleccionan independientemente entre H y alquilo C1-4; y
Q2 es un anillo aromático monocíclico de 5 o 6 miembros, que contiene hasta 3 heteroátomos seleccionados entre N y S, en el que dicho anillo aromático monocíclico de 5 o 6 miembros está opcionalmente sustituido con halo.
Los compuestos de Fórmula (I) pueden incluir compuestos en los que
Y1, Y2, Y3 e Y4 se seleccionan independientemente entre N, CH y C(L);
R1 es H, alquilo C1-8, alquenilo C2-8, alquinilo C2-8 o cicloalquilo C3-7, en el que dicho alquilo C1-8 está opcionalmente sustituido con halo, alquilo C1-3, hidroxi, oxo, alcoxi C1-4- , alquilo C1-4S(O)m-, cicloalquilo C3-7-, ciano, indanilo, pirrolidinilo, piperidilo, oxopirrolidinilo, oxopiperidilo, Q1-, Q1-C(=O)-, Q1-O-, Q1-S- , Q1-alquilo C1.4-O-, o alquilo C1-4-C(O)-N(R3)-; Q1 es un anillo aromático monocíclico de 5 o 6 miembros que contiene opcionalmente hasta 4 heteroátomos seleccionados entre N y S;
A es un sistema de anillos aromáticos monocíclicos de 5 o 6 miembros opcionalmente sustituido con halo o alquilo C1-4;
B es cicloalquileno C3-7 o alquileno C1-6 opcionalmente sustituido con un grupo oxo o alquilo C1-3;
W es NH, N- alquilo C1.4, O o N-OH;
R2 es H o alquilo C1-4;
Z es un anillo aromático monocíclico o bicíclico de 5 a 12 miembros que contiene opcionalmente hasta 3 heteroátomos seleccionados entre N y S, en el que dicho anillo aromático monocíclico o bicíclico de 5 a 12 miembros está opcionalmente sustituido con haloalquilo C1-4, alquilo C1-4 sustituido con halo, alquenilo C1-4, alcoxi C1-4, nitro, amino, ciano, R3C(=O)N(R4)-, alquilo C1-4-O(O=) C-, Q2-S(O)m-, Q2-O-, Q2-N(R3)- o Q2-;, L es halo, alquilo C1-4, alquilo C1-4 sustituido con halo, hidroxi, alcoxi C1-4, alcoxi C1-4 sustituido con halo, ciano, HO-alquilo C1-4, alquilsulfonilo C1-4, aminosulfonilo, alquilo C1-4 C(=O), HO(O=)C-, alquilo C i-4-O(O=)C-, alquilsulfonilamino C1.4, cicloalquilo C3-7, R3C(=O)NR4-, R3N(R4) C(=O)-, R3N(R4)S(O)m-, Q2-, Q2-C(=O)-, Q2-O-, Q2-alquilo C1.4-O-, o dos grupos L adyacentes se unen opcionalmente para formar una cadena de alquileno de 3 o 4 miembros en la que uno o dos átomos de carbono (no adyacentes) se sustituyen opcionalmente
por átomos de oxígeno;
m es 0, 1 o 2;
R3 y R4 se seleccionan independientemente entre H y alquilo C1-4; y
Q2 es un anillo aromático monocíclico de 5 o 6 miembros u, opcionalmente, contiene 1 átomo de azufre en el que dicho anillo aromático monocíclico de 5 o 6 miembros está opcionalmente sustituido con halo.
Los compuestos de Fórmula (I) pueden incluir compuestos en los que
Y1, Y2, Y3 e Y4 se seleccionan independientemente entre N, CH y C(L);
R1 es alquilo C1-5 o cicloalquilo C3-7, en el que dicho alquilo C1-5 está opcionalmente sustituido con alquilo C1-3, hidroxi, oxo, pirrolidinilo, piperidilo, oxopirrolidinilo, oxopiperidilo, Q1- o alquilo C1-4-C(O)-C(O)-N(H)-; Q1 es un sistema de anillos aromáticos monocíclicos de 5 a 12 miembros que contiene opcionalmente hasta 2 heteroátomos seleccionados entre N y S,
A es un sistema de anillos aromáticos monocíclicos de 5 o 6 miembros;
B es alquileno C1-3 opcionalmente sustituido con alquilo C1-3;
W es NH, N-alquilo C1-2 u O;
R2 es H;
Z es un anillo aromático monocíclico o bicíclico de 5 a 12 miembros que contiene opcionalmente hasta 3 heteroátomos seleccionados entre N y S, en el que dicho anillo aromático monocíclico de 5 a 12 miembros está opcionalmente sustituido con halo, alquilo C1-4, nitro, R3C(=O)N(R4)- o Q2-L es halo, alquilo C1-4, alquilo C1-4 halo-sustituido, hidroxi, alcoxi C1-4, alcoxi C1-4 halo-sustituido, ciano,HO-alquilo C1-4, acetilo, R3N(R4)C(=O)-, R3N(R4)S(O)m-,Q2-,Q2-C(=O)-, o dos grupos L adyacentes se unen para formar un grupo metilendioxi;
R3 y R4 se seleccionan independientemente entre H y alquilo C1-4; y
Q2 es un sistema de anillos aromáticos monocíclicos de 5 o 6 miembros.
Los compuestos de Fórmula (I) pueden incluir compuestos en los que
Y1, Y2, Y3 e Y4 se seleccionan independientemente entre N, CH y C(L);
R1 es alquilo C1-5 opcionalmente sustituido con alquilo C1-3, hidroxi, oxo, anillo aromático monocíclico de 5 o 6 miembros, en el que dicho anillo aromático monocíclico de 5 o 6 miembros contiene 1 o 2 heteroátomos seleccionados entre N y S, o alquilo C1-4-C(O)-N(R3)-;
A es fenilo;
B es alquileno C1-2 opcionalmente sustituido con metilo;
W es NH, N-CH3 u O;
R2 es H;
R3 es H o alquilo C1-4;
Z es un anillo aromático monocíclico o bicíclico de 5 a 10 miembros que contiene opcionalmente hasta 3 heteroátomos seleccionados entre N y S, en el que dicho anillo aromático monocíclico de 5 a 10 miembros está opcionalmente sustituido con cloro, bromo, metilo, nitro, CH3C(=O)NH-, tBuC(=O)NH- o fenilo; y L es cloro, metilo, trifluorometilo, hidroxi, metoxi, ciano, acetilo, -C(=O)NH2, trifluorometiloxi, metanosulfonilo o 1 -hidroxi-1 -metil-etilo, o dos grupos L adyacentes se unen para formar un grupo metilendioxi.
Los compuestos de Fórmula (I) pueden incluir compuestos en los que Y1, Y2, Y3 e Y4 se seleccionan independientemente entre N, CH y C(L);
R1 es metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, neopentilo, tiazoliletilo, metilamino, dimetilamino, pirrolidinilo, piridilo o 1-acetilamino-1-metiletilo;
A es fenilo;
B es etileno o propileno;
W es NH, N-CH3 u O;
R2 es H;
Z es fenilo, pirazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, tienilo, naftilo o benzotienilo, estando dichos fenilo, pirazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo y tienilo opcionalmente sustituidos con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente entre cloro, bromo, metilo, acetilamino, pivaloilamino, nitro y fenilo; y
L es cloro, metilo, trifluorometilo, hidroxi, metoxi, ciano, acetilo, -C(=O)NH2, trifluorometiloxi, metanosulfonilo o 1 -hidroxi-1 -metil-etilo, o dos grupos L adyacentes se unen para formar un grupo metilendioxi.
Los compuestos de Fórmula (I) incluyen compuestos en los que
Y1, Y2, Y3 e Y4 se seleccionan del grupo que consiste en
a) Y1 e Y3 son C(L), Y2 es CH e Y4 es N;
b) Y1 es CH, Y2 e Y3 son C(L) e Y4 es N;
c) Y1, Y2 e Y3 son C(L) e Y4 es N;
d) Y1 e Y3 son C(L), Y2 es N e Y4 es CH;
e) Y1 es C(L) e Y2, Y3 y Y4 son CH;
f) Y1, Y3 y Y4 son CH, e Y2 es C(L);
g) Y1, Y2 e Y3 son CH, e Y4 es C(L);
h) Y1 e Y2 son C(L), e Y3 e Y4 son CH;
i) Y1 e Y3 son C(L), e Y2 e Y4 son CH;
j) Y1 e Y4 son CH, e Y2 e Y3 son C(L);
k) Y1 e Y2 son CH, Y3 es C(L) e Y4 es N;
l) Y1 e Y3 son CH, Y2 es C(L) e Y4 es N;
m) Y1, Y2, Y3 y Y4 son CH;
n) Y1 e Y2 son C(L), Y3 es CH e Y4 es N;
o) Y1, Y2 e Y4 son CH, e Y3 es C(L);
p) Y1 e Y2 son C(L), Y3 es N e Y4 es CH;
q) Y1 e Y3 son C(L), e Y2 e Y4 son N;
r) Y1 es C(L), Y2 e Y3 son CH, e Y4 es N; y
s) Y2 es C(L), Y1 e Y3 son CH, e Y4 es N;
R1 es metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, neopentilo, tiazoliletilo, metilamino, dimetilamino, pirrolidinilo, piridilo o 1-acetilamino-1-metiletilo;
A es fenilo;
B es etileno o propileno;
W es NH, N-CH3 u O;
R2 es H;
Z es fenilo, pirazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, tienilo, naftilo o benzotienilo, estando dichos fenilo, pirazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo y tienilo opcionalmente sustituidos con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente entre cloro, bromo, metilo, acetilamino, pivaloilamino, nitro y fenilo; y
L es cloro, metilo, trifluorometilo, hidroxi, metoxi, ciano, acetilo, -C(=O)NH2, trifluorometiloxi, metanosulfonilo o 1 -hidroxi-1 -metil-etilo, o dos grupos L adyacentes se unen para formar un grupo metilendioxi.
Según la invención, el compuesto de Fórmula I es un compuesto en el que
Y1 e Y3 son C(L), Y2 es N, e Y4 es CH;
L es metilo;
R1 es etilo;
A es fenilo;
B es etileno;
W es NH;
R2 es H; y
Z es fenilo sustituido con metilo
Como se describe aquí, son los siguientes compuestos individuales de Fórmula (I):
3-(4-{2-[({[(5-cloro-1,3-dimetil-1H-pirazol-4-il)sulfonil]amino}carbonil)amino]etil}fenil)-2-etil-5,7-d/met/7-3H-/m/dazo[4,5-b]piridina;
3-(4-{2-[({[(2,4-dimetil-1,3-tiazol-5-il)sulfonil]amino}carbonil)amino]etil}fenil)-2-etil-5,7-d/met/l-3H-/m/dazo[4,5-b]piridina;
N-[5-({[({2-[4-(2-etil-5,7-d/metil-3H-/m/dazo[4,5-b]piridin-3-il)fenil]etil}amino)carbonil]amino}sulfonil)-1,3,4-tiadiazol-2-il]acetamida;
6-etil-5-(4-{2-[({[(4-metilfenil)sulfonil]amino}carbonil)amino]etil}fenil)-5H-[1,3]dioxolo[4,5-7]bencimidazol; 6-cloro-5-ciano-2-etiM-(4-{2-[(4-metilfenilsulfonil]amino}carbonil)amino]etil}fenil)-7H-benz/m/dazo7;
2-etil-5,7-dimetil-3-(4-{2-[metil({[(4-metilfenil)sulfonil]amino}carbonil)amino]etil}fenil)-3H-imidazo[4,5-b]piridina;
2-etil-5,7-dimetil-3-(4-{2-[(4-metilfenil)sulfonil]amino}carbonil)amino]propil}fenil)-3H-/m/dazo[4,5-b]piridina; 2-[4-(2-etil-5,7-d/met/7-3H-/m/dazo[4,5-b]piridin-3-il)fenil]-1-metiletil (4-metilfenil)sulfonilcarbamato;
5.7- dimetil-3-(4-{2-[({[(4-metilfenil)sulfonil]amino}carbonil)amino]etil}fenil)-2-propil-3H-imidazo[4,5-b]piridina; 2-isopropil-5,7-dimetil-3-(4-{2-[(4-metilfenil)sulfonil]amino}carbonil)amino]etil}fenil)-3H-imidazo[4,5-b]piridina; 2-butil-5,7-dimetil-3-(4-{2-[(4-metilfenil)sulfonil]amino}carbonil)amino]etil}fenil)-3H-imidazo[4,5-b]piridina; 2- isobutil-5,7-dimetil-3-(4-{2-[(4-metilfenil)sulfonil]amino}carbonil)amino]etil}fenil)-3H-/m/dazo[4,5-b]piridina; 5.7- dimetil-3-(4-{2-[({[(4-metilfenil)sulfonil]amino}carbonil)amino]etil}fenil)-2-neopent/7-3H-/m/dazo[4,5-b]piridina;
5.7- dimetil-3-(4-{2-[({[(4-metilfenil)sulfonil]amino}carbonil)amino]etil}fenil)-2-[2-(1,3-tiazol-2-il)etil]-3H-/m/dazo[4,5-b]piridina;
3- {4-[2-({[(4-bifenilsulfonil)amino]carbonil}amino)etil]fenil}-2-etil-5,7-d/met/7-3H-/m/dazo[4,5-b]piridina; 2-etil-5,7-dimetil-3-{4-[2-({[(1-naftilsulfonil)amino]carbonil}amino)etil]fen///-3H-/m/dazo[4,5-b]piridina;
2-etil-5,7-dimetil-3-{4-[2-({[(2-naftilsulfonil)amino]carbonil}amino)etil]fen///-3H-/m/dazo[4,5-b]piridina;
2- etil-5,7-dimetil-3-(4-{2-[(2-tienil)sulfonil]amino}carbonil)amino]etil}fenil)-3H-/m/dazo[4,5-b]piridina;
3- (4-{2-[({[(5-cloro-2-tienil)sulfonil]amino}carbonil)amino]etil}fenil)-2-etil-5,7-d/met/7-3H-/m/dazo[4,5-b]piridina; 3-(4-{2-[({[(4,5-didoro-2-tienil)sulfonil]amino}carbonil)amino]etil}fenil)-2-etil-5,7-dimetil-3H-imidazo[4,5-b]piridina;
3-{4-[2-({[(1-benzoti-2-ilsulfonil)amino]carbonil}amino)etil]fenil}-2-etil-5,7-dimetil-3H-imidazo[4,5-b]p\r\d\na; 3- (4-{2-[({[(2-dorofenil)sulfonil]amino}carbonil)amino]etil}fenil)-2-etil-5,7-d/met/l-3H-/midazo[4,5-b]piridina; 2-et\l-5,6-d\met\l-3-(4-{2-[(4-met\lfeml)sulfoml]ammo}darboml)am\no]et\l}feml)-3H-imidazo[4,5-b]p\nd\na; 5.6- d\doro-2-et\l-3-(4-{2-[(4-met\lfen\l)sulfoml]am\no}darboml)am\no]et\l}feml)-3H-imidazo[4,5-b]p\nd\na; 5- c l oro-2-et\ l -7-met\ l -3-(4-{2-[(4-met\ l fen\ l)su l fon\ l ]am\no}carbon\ l)am\no]et\ l }fen\ l)-3H-\m\dazo[4,5-b]p\nd\na; 6- d\ano-2-et\l-5,7-d\met\l-3-(4-(2-[(4-met\lfen\l)sulfoml]am\no}darboml)am\no]et\l}feml)-3H-\m\dazo[4,5-b]p\rid\na;
2-et\l-4,6-d\met\M-(4-{2-[(4-met\lfeml)sulfoml]am\no}darboml)am\no]et\l}feml)-1H-imidazo[4,5-d]p\nd\na; 4- met\l-2-et\l-3-(4-[2-[({[(4-met\lfen\l)sulfon\l]am\no}carbon\l)am\no]et\l}fen\l)benz\m\dazol;
7- doro-2-et\l-3-(4-{2-[({[(4-met\lfeml)sulfoml]ammo}carboml)am\no]et\l}feml)benz\m\dazol;
5- metox\-2-et\l-3-(4-{2-[(4-met\lfen\l)sulfon\l]am\no}carbon\l)am\no]et\l}fen\l)benz\m\dazol;
5-acet\l-2-et\l-3-(4-{2-[({[(4-met\lfen\l)sulfon\l]am\no}carbon\l)am\no]et\l}fen\l)benz\m\dazol;
5- d\ano-2-et\M-(4-{2-[({[(4-met\lfeml)sulfoml]ammo}darboml)am\no]et\l}feml)-1H-benzimidazol;
2-et\l-5-h\droxM-(4-{2-[({[(4-met\lfen\l)sulfoml]am\no}darboml)am\no]et\l}feml)-1H-benzimidazol;
2-et\l-4,5-d\met\M-(4-{2-[(4-met\lfeml)sulfoml]ammo}darboml)am\no]et\l}feml)-1H-benzimidazol;
4.6- d\met\l-2-et\l-3-(4-{2-[(4-met\lfen\l)sulfon\l]am\no}carbon\l)am\no]et\l}fen\l)benz\m\dazol;
5.6- d\met\M-(4-(2-[({[(4-met\lfeml)sulfoml]am\no}darboml)am\no]et\l}feml)-1H-benzimidazol;
5.6- d\doro-2-et\M-(4-{2-[(4-met\lfeml)sulfoml]am\no}darboml)ammo]et\l}fen\l)-1H-benzimidazol;
2-[4-(5,6-didoro-2-etil-1H-benzimidazol-1-il)fen\l]et\l-(4-met\lfen\l)sulfon\lcarbamato;
6- doro-5-tnfluoromet\M-(4-{2-[(4-met\lfen\l)sulfoml]am\no}darboml)am\no]et\l}feml)-1H-benzimidazol; 4- (6-doro-2-etil-5-trífluorometil-1H-benzimidazol-1-il)fenet\l-(4-met\lfen\l)sulfon\lcarbamato;
5- doro-6-met\l-1-(4-{2-[({[(4-met\lfen\l)sulfon\l]am\no}carbon\l)am\no]et\l}fen\l)-1H-benz\m\dazol;
6- doro-2-et\l-1-(4-{2-[({[(4-met\lfen\l)sulfon\l]am\no}carbon\l)am\no]et\l}fen\l)-1H-benzimidazol-5-carboxamida;
2- et\l-3-{4-[2-({[({3-[h\drox\(ox\do)am\no]fen\l}sulfon\l)am\no]darbon\l}am\no)et\l]fen\l}-5,7-dimetil-3H-imidazo[4,5-b]p\r\d\na;
3- (4-{2-[({[(4-dorofen\l)sulfon\l]am\no}darbon\l)am\no]et\l}fen\l)-2-et\l-5,7-dimet/7-3H-imidazo[4,5-b]p\r\d\na; n-[4-({[({2-[4-(2-et\l-5,7-dimetil-3H-imidazo[4,5-b]p\r\d\n-3-\l)fen\l]et\l}am\no)darbon\l]am\no}sulfon\l)fen\l]-2,2-d\met\ propanam\da;
3-(4-{2-[({[(2-dorofen\l)sulfon\l]am\no}darbon\l)am\no]et\l}fen\l)-2-et\l-5,7-dimet/7-3H-imidazo[4,5-b]p\r\d\na; 3-(4-{2-[({[(3-dorofen\l)sulfon\l]am\no}darbon\l)am\no]et\l}fen\l)-2-et\l-5,7-dimet/7-3H-imidazo[4,5-b]p\r\d\na; 3-(4-{2-[({[(5-doro-2-t\en\l)sulfon\l]am\no}darbon\l)am\no]et\l}fen\l)-2-et\l-5,7-dimet/7-3H-imidazo[4,5-b]p\r\d\na; 3-(4-{2-[({[(5-bromo-2-t\en\l)sulfon\l]am\no}darbon\l)am\no]et\l}fen\l)-2-et\l-5,7-dimet/7-3H-imidazo[4,5-b]p\r\d\na;
3-(4-{2-[({[(2-bromofen\l)sulfon\l]am\no}darbon\l)am\no]et\l}fen\l)-2-et\l-5,7-dimetil-3H-imidazo[4,5-b]p\r\d\na; 3-{4-[2-({[({4-doro-3-mtrofeml}sulfoml)am\no]darbon\l}am\no)et\l]fen\l}-2-et\l-5,7-dimetil-3H-imidazo[4,5-b]p\r\d\na;
2-[4-(2-et\l-4,6-dimet/7-1H-imidazo[4,5-c]p\r\d\n-1-\l)fen\l]et\l (4-met\lfen\l)sulfon\lcarbamato;
2-{4-[5,7-d¡met¡l-2-(met¡lam¡no)-3H-/m/dazo[4,5-b]pmd¡n-3-¡l]feml}et¡l (4-metilfenil)sulfonilcarbamato;
N-{[(2-{4-[5,7-d¡met¡l-2-(met¡lam¡no)-3H-/m/dazo[4,5-b]pmd¡n-3-¡l]feml}et¡l)am¡no]carbon¡l}-4-met¡lbencenosulfonam¡da;
N-{[(2-{4-[2-et¡l-5-(1-h¡drox¡-1-met¡let¡l)-1H-benz/m/dazo/-1-//]fen¡l}et¡l)am¡no]carboml}-4-met¡lbencenosulfonam¡da;
2-et¡l-4,6-d¡met¡M-(4-{2-[(4-met¡lfeml)sulfoml]ammo}carboml)am¡no]et¡l}feml)-1H-benz/m/dazo/-5-carboxam/da;
2-{4-[6-c l oro-2-et¡ l -5-(tr¡fluoromet¡ l)-1H-benz/m/dazo/-1-//]fen¡l }et¡ l (2-c l orofen¡ l)su l fon¡ l carbamato ;
2-{5-[6-doro-2-et¡l-5-(tnfluoromet¡l)-1H-benz/m/dazo/-1-/7]-2-p¡nd¡ml}et¡l (4-met¡lfen¡l)sulfon¡lcarbamato; 2-{4-[6-doro-2-et¡l-5-(tr¡fluoromet¡l)-1H-benz/m/dazo/-1-/7]fen¡l}et¡l (5-met¡l-2-p¡r¡d¡n¡l)sulfon¡lcarbamato; 2-{4-[6-cloro-2-(1H-p/razo/-3-//)-5-(tr¡fluoromet¡l)-1H-benz/m/dazo/-1-//]fen¡l}et¡l (4-met¡lfen¡l)sulfon¡lcarbamato; 2-{4-[6-doro-2-(4-p¡rid¡ml)-5-(trifluoromet¡l)-1H-benz/m/dazo/-1-/7]feml}et¡l (4-met¡lfen¡l)sulfon¡lcarbamato; 2-{4-[5-(am¡nocarbon¡l)-6-c/oro-2-et//-1H-benz/m/dazo/-1-//]fen¡l}et¡l (4-met¡lfen¡l)sulfon¡lcarbamato ; N-{[(2-{4-[6-doro-2-et¡l-5-(met¡lsulfoml)-1H-benz/m/dazo/-1-/7]feml})am¡no]carboml}-4-met¡lbencenosulfonam¡da; 2-{4-[6-doro-2-et¡l-5-(met¡lsulfoml)-1H-benz/m/dazo/-1-/7]feml}et¡l (4-met¡lfen¡l)sulfon¡lcarbamato ;
N-[({2-[4-(2-et¡l-5,7-d/met//-3H-/m/dazo[4,5-b]p¡rid¡n-3-¡l)feml]et¡l}am¡no)carboml]-2-t¡ofenosulfonam¡da; 2-[4-(4,6-d/met//-2-fen//-1H-/m/dazo[4,5-c]p¡r¡d¡n-1-¡l)fen¡l]et¡l (4-met¡lfen¡l)sulfon¡lcarbamato;
2-[4-(2-but¡l-4,6-d/met/7-1H-/m/dazo[4,5-c]p¡rid¡n-1-¡l)feml]et¡l (4-met¡lfen¡l)sulfon¡lcarbamato;
2-{4-[6-doro-2-et¡l-5-(trifluoromet¡l)-1H-benz/m/dazo/-1-/7]feml}et¡l (5-cloro-1 ,3-d/met//-1H-p/razo/-4-//)sulfomlcarbamato;
2-{4-[4,6-d¡met¡l-2-(3-femlprop¡l)-1H-/m/dazo[4,5-c]p¡nd¡n-1-¡l]feml}et¡l (4-met¡lfen¡l)sulfon¡lcarbamato;
2-{4-[6-doro-2-(2-p¡rid¡ml)-5-(trifluoromet¡l)-1H-benz/m/dazo/-1-/7]feml}et¡l carbamato de (4-met¡lfen¡l)sulfon¡lcarbamato ;
(1S)-2-{4-[6-doro-2-et¡l-5-(trifluoromet¡l)-1H-benz/m/dazo/-1-/7]feml}-1-met¡let¡l (4-met¡lfen¡l)sulfon¡lcarbamato; 2-{6-[6-doro-2-et¡l-5-(trifluoromet¡l)-1H-benz/m/dazo/-1-/7]-3-p¡^d¡ml}et¡l (4-met¡lfen¡l)sulfon¡lcarbamato ; N-{[(2-{4-[6-doro-2-(1-h¡drox¡-1-met¡let¡l)-5-(tr¡fluoromet¡l)-1H-benz/m/dazo/-1-//]fen¡l}et¡l)am¡no]carbon¡l}-4-met¡lbencenosulfonam¡da;
N-{[(2-{4-[5,7-d¡met¡l-2-(1H-p/razo/-3-//)-3H-/m/dazo[4,5-b]p¡rid¡n-3-¡l]feml}et¡l)am¡no]carbon¡l}-4-met¡lbencenosulfonam¡da;
2-{4-[2-(1,1-d¡met¡let¡l)-4,6-d/met/7-1H-/m/dazo[4,5-c]p¡^d¡n-1-¡l]feml}et¡l(4-met¡lfeml)sulfomlcarbamato ; 2-{4-[2-[1-(acet¡lam¡no)-1-met¡let¡l]-6-doro-5-(trifluoromet¡l)-1H-benz/m/dazo/-1-/7]feml}(4-met¡lfen¡l)sulfon¡lcarbamato de et¡lo;
6-doro-2-et¡M-(4-{2-[met¡l({[(4-met¡lfeml)sulfon¡l]am¡no}carboml)am¡no]et¡l}fen¡l)-1H-benz/m/dazo/-5-carboxam/da; y sus sales.
Según la ¡nvenc¡ón, el compuesto ¡nd¡v¡dual de Fórmula I es 3-[2-(4-{2-et¡l-4,6-d¡met¡MH-¡m¡dazo[4,5-c]p¡nd¡n-1-¡l}fen¡l]et¡l]-1-[(4-met¡lbenceno)sulfon¡l]urea (Compuesto A).
Los l¡gandos (antagon¡stas) del receptor EP4 pueden ser compuestos, como los descr¡tos en el documento WO 2005/021508 y que son compuestos de fen¡l o p¡r¡d¡l am¡da de la s¡gu¡ente Fórmula (II) o sales farmacéut¡camente aceptables de los m¡smos,
Figure imgf000017_0001
donde A representa un grupo fenilo o un grupo piridilo; B representa un grupo arilo o un grupo heteroarilo; E representa un grupo 1,4-fenileno;
R1 y R2 representan independientemente un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, un grupo alcoxi que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, un grupo haloalquilo que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, un grupo haloalcoxi que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, un grupo ciano o un grupo aminocarbonilo;
R3 y R4 representan independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo que tiene de 1 a 4 átomos de carbono; o R3 y R4 pueden unirse para formar una cadena de alquileno que tiene de 2 a 6 átomos de carbono;
R5 representa -CO2H, CO2W,
Figure imgf000017_0002
R6 representa un grupo alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo cicloalquilo que tiene de 3 a 7 átomos de anillo, un grupo arilo o un grupo heteroarilo;
X representa un grupo metileno, un átomo de oxígeno o un átomo de azufre;
dichos grupos arilo tienen de 6 a 10 átomos de carbono; dichos grupos heteroarilo son grupos heterocíclicos aromáticos de 5 a 10 miembros que contienen de 1 a 3 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en átomo de azufre, átomo de oxígeno y átomo de nitrógeno;
dichos grupos arilo y dichos grupos heteroarilo mencionados en las definiciones de B no están sustituidos o están sustituidos por al menos un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en los sustituyentes alfa; dicho grupo 1,4-fenileno mencionado en la definición de E no está sustituido o está sustituido por al menos un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en los sustituyentes beta;
dichos grupos arilo y dichos grupos heteroarilo mencionados en las definiciones de R6 y alfa no están sustituidos o están sustituidos por al menos un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en los sustituyentes beta;
dichos sustituyentes alfa se seleccionan del grupo que consiste en átomos de halógeno, grupos alquilo que tienen de 1 a 4 átomos de carbono, grupos alcoxi que tienen de 1 a 4 átomos de carbono, grupos haloalquilo que tienen de 1 a 4 átomos de carbono, grupos haloalcoxi que tienen de 1 a 4 átomos de carbono, grupos ciano, grupos alquinilo que tienen de 2 a 6 átomos de carbono, grupos alcanoilo que tienen de 1 a 5 átomos de carbono, grupos cicloalquilo que tienen de 3 a 7 átomos de anillo, grupos heteroarilo, grupos arilo, grupos aralcoxi que tienen de 7 a 10 átomos de carbono, grupos arilcarbonilo, dos grupos alfa adyacentes opcionalmente unidos para formar una cadena de alquileno o alquenileno con 3 o 4 átomos de carbono, grupos aminocarbonilo, grupos alquenilo con 2 a 5 átomos de carbono, grupos alquiltio con 1 a 4 átomos de carbono, grupos aminosulfinilo, grupos aminosulfonilo, grupos hidroxi, grupos hidroxialquilo con 1 a 4 átomos de carbono, grupos nitro, grupos amino, grupos carboxi, grupos alcoxicarbonilo con 2 a 5 átomos de carbono, grupos alcoxialquilo con 1 a 4 átomos de carbono, grupos alquilsulfonilo con 1 a 4 átomos de carbono, grupos alcanoilamino con 1 a 4 átomos de carbono, grupos alcanoil (alquil) amino con 1 a 6 átomos de carbono, grupos alcanoilaminoalquilo con 1 a 6 átomos de carbono tanto en la parte alcanoil como en la parte alquilo, grupos alcanoil (alquil) aminoalquil que tengan de 1 a 6 átomos de carbono tanto en la parte alcanoil como en la parte alquilo, grupos alquilsulfonilamino que tengan de 1 a 4 átomos de carbono, grupos mono- o dialquilaminocarbonilo que tengan de 1 a 6 átomos de carbono, grupos mono- o di-alquilaminosulfinilo que tengan de 1 a 6 átomos de carbono, grupos mono- o di-alquilaminosulfonilo con 1 a 6 átomos de carbono, grupos aminoalquilo con 1 a 4 átomos de carbono, grupos mono- o di-alquilamino con 1 a 6 átomos de carbono, grupos mono- o di-alquilaminoalquilo con 1 a 6 átomos de carbono en cada parte alquílica, grupos aralquilo que tengan de 7 a 10 átomos de carbono, grupos heteroarilalquilo que tengan de 1 a 4 átomos de carbono en la parte alquilo, grupos heteroarilalcoxi que tengan de 1 a 4 átomos de carbono en la parte alcoxi y grupos alquilsulfonilamino que tengan de 1 a 4 átomos de carbono;
dichos sustituyentes beta se seleccionan del grupo que consiste en átomos de halógeno, grupos alquilo que tienen de 1 a 4 átomos de carbono, grupos alcoxi que tienen de 1 a 4 átomos de carbono, grupos haloalquilo que tienen de 1 a 4 átomos de carbono, grupos haloalcoxi que tienen de 1 a 4 átomos de carbono y grupos ciano;
W es un grupo profármaco éster farmacéuticamente aceptable; con la condición de que R1 y R2 no representen simultáneamente un átomo de hidrógeno.
En los conmpuestos de Fórmula (II),
B puede ser un grupo arilo o heteroarilo tal como fenilo, naftilo, piridilo, quinolilo o isoquinolilo. B puede no estar sustituido o estar sustituido con al menos un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en sustituyentes alfa; dichos sustituyentes alfa se seleccionan del grupo que consiste en átomos de halógeno (por ejemplo, fluoro, cloro), grupos alquilo que tienen de 1 a 4 átomos de carbono (por ejemplo, metilo, etilo), grupos alcoxi que tienen de 1 a 4 átomos de carbono (p. ej., metoxi), grupos haloalcoxi con 1 a 4 átomos de carbono (p. ej., trifluorometoxi), grupos ciano, grupos alquilo con 2 a 6 átomos de carbono (p. ej., etilo), grupos alcanoilo con 1 a 5 átomos de carbono (p. ej., acetilo), grupos cicloalquilo con 3 a 7 átomos de anillo (p. ej., ciclopentilo), grupos heteroarilo (p. ej., 2, 3 o 4 polisacáridos). p. ej., 2-, 3- o 4-piridilo, 1-metilimidazol-2-ilo, tiazol-2-ilo, 2-metiltiazol-4-ilo), grupos arilo (p. ej., fenilo), grupos aralcoxi con 7 a 10 átomos de carbono (p. ej., benciloxi), grupos arilcarbonilo (p. ej., benzoilo), dos grupos alfa adyacentes unidos opcionalmente para formar una cadena de alquileno con 3 átomos de carbono, grupos alquiltio con 1 a 4 átomos de carbono (p. ej., metiltio y grupos alquileno-tio). los grupos heteroarilo mencionados en las definiciones de alfa no están sustituidos o están sustituidos por grupos alquilo que tienen de 1 a 4 átomos de carbono (por ejemplo, metilo). En la definición de B, arilo puede ser fenilo o naftilo y heteroarilo es un grupo heterocíclico aromático de 5 a 10 miembros que contiene de 1 a 3 heteroátomos de nitrógeno, o 1 o 2 heteroátomos de nitrógeno y/o 1 heteroátomo de oxígeno o 1 heteroátomo de azufre.
B puede ser un grupo fenilo opcionalmente sustituido por un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en sustituyentes alfa; dichos sustituyentes alfa se seleccionan del grupo que consiste en átomos de halógeno (p. ej. fluoro, cloro), grupos alquilo que tienen de 1 a 4 átomos de carbono (p. ej. metilo, etilo), grupos alcoxi que tengan de 1 a 4 átomos de carbono (por ejemplo, metoxi), grupos haloalcoxi que tengan de 1 a 4 átomos de carbono (por ejemplo, trifluorometoxi), grupos ciano, grupos alquinoilo que tengan de 2 a 6 átomos de carbono (por ejemplo, etinilo), grupos alcanoilo que tengan de 1 a 4 átomos de carbono (por ejemplo, acetilo), grupos cicloalquilo que tengan de 1 a 4 átomos de carbono (por ejemplo, acetilo), grupos alquilo que tengan de 1 a 4 átomos de carbono (por ejemplo, flúor, cloro). acetilo), grupos cicloalquilo con 3 a 7 átomos de carbono (p. ej. ciclopentilo), grupos alquiltio con 1 a 4 átomos de carbono (p. ej. metiltio), grupos di-alquilaminoalquilo que tengan de 1 a 6 átomos de carbono en la parte alquílica, grupos tiazolilo, grupos isotiazolilo, grupos oxazolilo, grupos isoxazolilo, grupos imidazolilo, grupos piridilo, grupos benciloxi, grupos fenilo o grupos benzoilo; dichos grupos tiazolilo, grupos isotiazolilo, grupos oxazolilo, grupos isoxazolilo, grupos imidazolilo y grupos piridilo mencionados en las definiciones de alfa no están sustituidos o están sustituidos por grupos alquilo que tienen de 1 a 4 átomos de carbono. B puede ser un grupo fenilo opcionalmente sustituido por un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en los sustituyentes alfa; dichos sustituyentes alfa se seleccionan del grupo que consiste en átomos de flúor, átomos de cloro, grupos metilo, grupos etilo, grupos metoxi, grupos trifluorometoxi, grupos ciano, grupos etilo, grupos acetilo, grupos ciclopentilo, grupos metiltio, grupos dimetilaminoetilo, grupos fenilo, grupos imidazolilo opcionalmente sustituidos por grupos metilo, grupos tiazolilo opcionalmente sustituidos por grupos metilo, grupos piridilo o grupos benciloxi. B puede ser un grupo fenilo sustituido por 1 o 2 sustituyentes fluoro o cloro.
B puede ser 3-fluorofenilo.
En los conmpuestos de Fórmula (II),
X puede ser un grupo metileno o un átomo de oxígeno..
En los compuestos de Fórmula (II),
R1 y R2 pueden ser independientemente un átomo de hidrógeno, un átomo de flúor, un átomo de cloro, trifluorometilo, ciano o aminocarbonilo. R1 puede ser un átomo de halógeno (por ejemplo, fluoro, cloro) y R2 puede ser un átomo de hidrógeno.
En los compuestos de Fórmula (II),
R3 y R4 pueden ser independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo que tenga de 1 a 4 átomos de carbono (por ejemplo, metilo, etilo). R3 puede ser un grupo alquilo que tenga d e 1 a 4 átomos de carbono (por ejemplo, metilo, etilo) y R4 representa un átomo de hidrógeno. R3 puede ser un grupo metilo y R4 puede ser un átomo de hidrógeno.
En los conmpuestos de Fórmula (II),
R5 puede ser -CO2H,
Figure imgf000019_0001
y R6 puede ser un grupo arilo opcionalmente sustituido por átomos de halógeno o es un grupo heteroarilo. R6 puede ser metilo, ciclohexilo, grupo fenilo opcionalmente sustituido por átomos de halógeno (como 2-, 3- o 4-clorofenilo, 3-fluorofenilo), 3-metilfenilo, 3- metoxifenilo o 5-metil-2- piridilo
Según la invención, el compuesto de Fórmula II es un compuesto, en el que
A representa un grupo piridilo;
E representa un grupo 1,4-fenileno;
B representa 3-fluorofenilo;
X representa un átomo de oxígeno
R1 representa un átomo de cloro y R2 representa un átomo de hidrógeno;
R3 representa un grupo metilo y R4 representa un átomo de hidrógeno; y
R5 representa -CO2H.
Un compuesto individual de Fórmula (II) puede seleccionarse entre ácido 4-((1S)-1-{[5-cloro-2-(4-flurofenoxi)benzoil]amino} etil) benzoico; ácido 4-[(1S)-1-({[5-cloro-2-(4-fluorofenoxi) piridin-3-il] carbonil} amino) etil] benzoico; ácido 4-[(1S)-1-({[5-cloro-2-(3-cianofenoxi) piridin-3-il] carbonil} amino) etil] benzoico; ácido 4-[(1S)-1-({[5-cloro-2-(3-fluorofenoxi) piridin-3-il] carbonil} amino) etil] benzoico, que es el compuesto de la invención (Compuesto B); ácido 4-[(1S)-1-({[5-cloro-2-(3-clorofenoxi)piridin-3-il]carbonil}amino) etil] benzoico; ácido 4-[(1S)-1-({[5-cloro-2-(3-fluorofenoxi)benzoil]amino} etilo) benzoico; ácido 4-[(1S)-1-({[5-cloro-2-(3-metoxifenoxi)benzoil]amino} etilo) benzoico; ácido 4-((1S)-1-{[5-cloro-2-(3-clorofenoxi) benzoil] amino} etilo) benzoico; ácido 4- [(1S)-1-({[5-cloro-2-(2, 4-difluorofenoxi) piridin-3-il] carbonil} amino) etil] benzoico; ácido 4-[(1S)-1-({[5-cloro-2-(4-cloro-3-fluorofenoxi) piridin-3-il] carbonil} amino) etil] benzoico; ácido 4- [(1S)-1-({[5-cloro-2-(2-cloro-4-fluorofenoxi) piridin-3-il] carbonil} amino) etil] benzoico; ácido 4-[(1S)-1-({[5-cloro-2-(2, 6-difluorofenoxi) piridin-3-il] carbonil} amino) etil] benzoico; ácido 4-[(1S)-1({[5-cloro-2-(3, 4-difluorofenoxi) piridin-3-il] carbonil} amino) etil] benzoico; ácido 4- {(1S)-1-[({5-cloro-2-[3-(1, 3-tiazol-2- il) fenoxi] piridin-3-il} carbonil} amino] etil} benzoico; ácido 4-[(1S)-1-({[5-cloro-2-(2,3-difluorofenoxi) piridin-3-il] carbonil} amino) etil] benzoico; ácido 4-[(1S)-1-({[5-cloro-2-(2,5-difluorofenoxi)piridin-3-il] carbonil} amino) etil] benzoico; ácido 4-[(1S)-1-({[5-cloro-2-(4-clorofenoxi) piridin-3-il] carbonil} amino) etil] benzoico; ácido 4- [(1S)-1-({[5-cloro-2-(4-clorofenoxi) piridin-3-il] carbonil} amino) etil] benzoico; ácido 4- [(S)-1-({[5-cloro-2-(2-cloro-5-fluorofenoxi) piridin-3-il] carbonil} amino) etil] benzoico; ácido 4-[(1S)-1-({[5-cloro-2-(3-metilfenoxi) piridin-3-il] carbonil} amino) etil] benzoico; ácido 4-[(1S)-1-({[5-cloro-2-(4-fluoro-3-metilfenoxi) piridin-3-il] carbonil} amino) etil] benzoico; ácido 4-((1S)-1-({[5-cloro-2-(3, 5-difluorofenoxi) piridin-3-il] carbonil} amino) etil] benzoico; ácido 4-((1S)-1-{[5-cloro-2-(2,3-difluorofenoxi) benzoil] amino} etil) benzoico; ácido 4-((1S)-1-{[5-cloro-2-(2,4-difluorofenoxi)benzoil]amino} etil) benzoico; ácido 4-((1S)-1-{[5-cloro-2-(3, 4-difluorofenoxi) benzoil] amino} etil) benzoico; ácido 4-[(1S)-1-({[5-cloro-2-(3-cloro-5-fluorofenoxi) piridin-3-il] carbonil} amino) etil] benzoico; ácido 4-[(1S)-1-({[5-cloro-2-(3-cloro-2-metilfenoxi) piridin-3-il] carbonil} amino) etil] benzoico; ácido 4-((1S)-1-{[5-cloro-2-(3, 5-difluorofenoxi) benzoil] amino} etil) benzoico; ácido 4-((1S)-1-{[5-cloro-2-(2, 5-difluorofenoxi) benzoil] amino} etil) benzoico; ácido 4-[(1S)-1-({[5-cloro-2-(3-cloro-2-fluorofenoxi)piridin-3-il] carbonil} amino) etil] benzoico; ácido 4-[(1S)-1 -({[5-cloro-2-(3-piridin-2-ilfenoxi) piridin-3- il] carbonil} amino) etil] benzoico; Ácido 4-[(1S)-1-({[5-cloro-2-(4-piridin-2-ilfenoxi)piridin-3-il] carbonil} amino) etil] benzoico; ácido 4- [(1S)-1-({[5-cloro-2-(4-piridin-4-ilfenoxi)piridin-3-il] carbonil} amino) etil] benzoico; ácido 4-((1S)-1-({[5-cloro-2-(3-cloro-5-metilfenoxi) piridin-3-il] carbonil} amino) etil] benzoico; ácido 4-((1S)-1-{[5-cloro-2-(3-metilfenoxi) benzoil] amino} etil) benzoico; ácido 4-((1S)-1-{[5-cloro-2-(3-cloro-5-fluorofenoxi)benzoil]amino} etil) benzoico; ácido 4-((1S)-1-{[5-cloro-2-(2, 6-difluorofenoxi) benzoil] amino} etil) benzoico; ácido 4-((1S)-1-{[5-cloro-2-fenoxipiridin-3-il) carbonil] amino} etil) benzoico; ácido 4-[(1S)-1-({[5-cloro-2-(2, 3-dimetilfenoxi) piridin-3-il] carbonil} amino) etil] benzoico; ácido 4-[(1S)-1-({[5-cloro-2-(2, 3-diclorofenoxi) piridin-3-il] carbonil} amino) etil] benzoico; Ácido 4-[(1S)-1-({[5-cloro-2-(3, 4-diclorofenoxi) piridin-3-il] carbonil} amino) etil] benzoico; ácido 4-[(1S)-1-({[5-cloro-2-(3, 5-diclorofenoxi) piridin-3-il] carbonil} amino) etil] benzoico; y ácido 4-[(1S)-1-({[5-cloro-2-(3-fluoro-4-metilfenoxi) piridin-3-il] carbonil} amino) etil] benzoico; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Los ligandos (antagonistas) del receptor EP4 pueden ser compuestos, como los descritos en el documento WO 05/105732 que son compuestos de metil arilo o heteroarilo amida sustituidos de la siguiente Fórmula (III)
Figure imgf000020_0001
en la que X representa -CH- o un átomo de nitrógeno;
Y representa -NR4, un átomo de oxígeno o un átomo de azufre;
R4 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo que tiene de 1 a 3 átomos de carbono;
Z representa un átomo de hidrógeno o un átomo de halógeno;
R1 representa un grupo alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido con un grupo alcoxi que tiene de 1 a 6 átomos de carbono o un grupo cicloalquilo que tiene de 3 a 7 átomos de carbono; un grupo cicloalquilo que tiene de 3 a 7 átomos de carbono opcionalmente sustituido con un grupo alquilo que tiene de 1 a 3 átomos de carbono; un grupo fenilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes alfa; o un grupo Het1 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes alfa;
Het1 representa un grupo heterocíclico que tiene de 4 a 7 átomos de anillo que contiene de 1 a 4 heteroátomos de anillo de nitrógeno o de 0 a 2 heteroátomos de anillo de nitrógeno y 1 heteroátomo de oxígeno o 1 heteroátomo de anillo de azufre;
R2 y R3 representan independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo que tiene de 1 a 3 átomos de carbono; o R2 y R3 juntos forman una cadena de alquileno que tiene de 3 a 6 átomos de carbono; y dicho sustituyente alfa se selecciona del grupo que consiste en átomos de halógeno, grupos alquilo que tengan de 1 a 4 átomos de carbono, grupos haloalquilo que tengan de 1 a 4 átomos de carbono, grupos hidroxi, grupos alcoxi que tengan de 1 a 4 átomos de carbono, grupos haloalquilo que tengan de 1 a 4 átomos de carbono, grupos ciano, grupos hidroxialquilo que tengan de 1 a 4 átomos de carbono, grupos alcoxialquilo que tengan de 1 a 4 átomos de carbono en grupos alcoxi y alquilo, grupos alquilsulfonilo que tengan de 1 a 4 átomos de carbono, grupos alcanilo que tengan de 2 a 5 átomos de carbono, grupos alquenilo con 2 a 4 átomos de carbono, grupos alquinilo con 2 a 4 átomos de carbono, grupos alquiltio con 1 a 4 átomos de carbono, grupos nitro, grupos amino, grupos mono- o di-alquilamino con 1 a 4 átomos de carbono, grupos aminosulfonilo, grupos alcoxicarbonilo con 1 a 4 átomos de carbono, grupos alquilsufonilamino con 1 a 4 átomos de carbono, grupos cicloalquilo con 3 a 7 átomos de carbono y grupos mono- o di-alquilaminocarbonilo con 1 a 6 átomos de carbono;
o un éster farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto;
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En los compuestos de Fórmula (III),
Y puede ser NR4 o un átomo de oxígeno; y R4 representa un grupo alquilo que tiene de 1 a 3 átomos de carbono. Y puede ser NCH3
En los compuestos de Fórmula (III),
Z puede ser un átomo de halógeno. Z puede ser un átomo de cloro o de flúor.
En los compuestos de Fórmula (III),
R1 puede ser un grupo alquilo que tenga de 1 a 6 átomos de carbono; un grupo cicloalquilo que tenga de 3 a 7 átomos de carbono, un grupo fenilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes alfa; o un grupo Het1 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes alfa;
Het1 representa un grupo heterocíclico que tiene de 5 a 6 átomos de anillo que contiene de 1 a 2 heteroátomos de anillo de nitrógeno o de 0 a 2 heteroátomos de anillo de nitrógeno y 1 heteroátomo de oxígeno o 1 heteroátomo de anillo de azufre; dichos sustituyentes alfa se seleccionan del grupo que consiste en átomos de halógeno, grupos alquilo que tienen de 1 a 4 átomos de carbono, grupos haloalquilo que tienen de 1 a 4 átomos de carbono, grupos hidroxi, grupos alcoxi que tienen de 1 a 4 átomos de carbono, grupos haloalquilo que tienen de 1 a 4 átomos de carbono, grupos ciano, grupos hidroxialquilo que tienen de 1 a 4 átomos de carbono, grupos alcoxialquilo que tienen de 1 a 4 átomos de carbono en grupos alcoxi y alquilo, grupos alquilsulfonilo que tienen de 1 a 4 átomos de carbono y grupos alcanoilo que tienen de 2 a 5 átomos de carbono. R1 puede ser un grupo alquilo que tenga de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo cicloalquilo que tenga de 4 a 6 átomos de carbono, un grupo fenilo, un grupo piridilo, un grupo oxazolilo, un grupo pirazolilo, un grupo tiazolilo, un grupo tetrahidrofururanilo o un grupo tetrahidropiranilo; dichos grupo fenilo, grupo piridilo, grupo oxazolilo, grupo pirazolilo, grupo tiazolilo, grupo tetrahidrofuranoilo y grupo tetrahidropiranilo mencionados en las definiciones de R1 no están sustituidos o están sustituidos por al menos un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en sustituyentes alfa; dichos sustituyentes alfa se seleccionan del grupo que consiste en átomos de halógeno, grupos alquilo que tienen de 1 a 2 átomos de carbono y grupos ciano.
R1 puede ser un grupo butilo, un grupo piridilo, un grupo fenilo, un grupo oxazolilo, un grupo pirazolilo o un grupo tiazolilo; dicho grupo fenilo, grupo piridilo, grupo oxazolilo, grupo pirazolilo, grupo tiazolilo mencionados en las definiciones de R1 no están sustituidos o están sustituidos por 1 a 2 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en sustituyentes alfa; dichos sustituyentes alfa se seleccionan del grupo que consiste en átomos de halógeno y grupos alquilo que tienen de 1 a 2 átomos de carbono.
R1 puede ser un grupo fenilo, opcionalmente sustituido por 1 a 2 grupos seleccionados independientemente entre un átomo de flúor, un átomo de cloro y un grupo metilo.
En los compuestos de Fórmula (III),
R2 y R3 pueden ser independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo que tenga de 1 a 3 átomos de carbono. R2 puede ser un átomo de hidrógeno; y R3 puede ser un grupo metilo.
Un compuesto individual de Fórmula (III) puede seleccionarse entre
ácido 4-[(7S)-1-({5-cloro-2-[(4-clorofenoxi)met¡l]benzo¡l}am¡no)et¡l]benzo¡co;
ácido 4-[(7S)-1-({5-cloro-2-[(4-metilfenoxi)metil]benzoil}amino)etil]benzoico;
ácido 4-[(7S)-1-({5-cloro-2-[(3-clorofenoxi)metil]benzoil}amino)etil]benzoico;
ácido 4-[(7S)-1-({5-cloro-2-[(4-fluorofenoxi)metil]benzoil}amino)etil]benzoico;
ácido 4-[(7S)-1-({5-doro-2-[(2,3-d¡fluorofenox¡)met¡l]benzo¡l}amino)et¡l]benzo¡co;
ácido 4-[(7S)-1-({5-doro-2-[(3,4-d¡fluorofenox¡)met¡l]lbenzo¡l}am¡no)et¡l]benzo¡co;
ác¡do 4-[(1S)-1-({5-doro-2-[(2,4-d¡fluorofenox¡)met¡l]benzo¡l}am¡no)et¡l]benzo¡co;
ác¡do 4-{(7S)-1-[({5-cloro-2-[(3-clorofenox¡)met¡l]p¡r¡d¡n-3-¡l}carbon¡l)am¡no]et¡l}benzo¡co;
ác¡do 4-[(7S)-1-({5-cloro-2-[(2-clorofenox¡)met¡l]benzo¡l}am¡no)et¡l]benzo¡co;
ác¡do 4-[(7S)-1-({5-doro-2-[(3,5-d¡fluorofenox¡)met¡l]benzo¡l}am¡no)et¡l]benzo¡co;
ác¡do 4-{(7S)-1-[({5-cloro-2-[(4-clorofenox¡)met¡l]p¡r¡d¡n-3-¡l}carbon¡l)am¡no]et¡l}benzo¡co;
ác¡do 4-[(7S)-1-({5-cloro-2-[(3-fluorofenox¡)met¡l]benzo¡l}am¡no)et¡l]benzo¡co;
ác¡do 4-[(7S)-1-({5-cloro-2-[(2,6-d¡fluorofenox¡)met¡l]benzo¡l}am¡no)et¡l]benzo¡co;
ác¡do 4-[(7S)-1-({5-cloro-2-[(2-fluorofenox¡)met¡l]benzo¡l}am¡no)et¡l]benzo¡co;
ác¡do 4-[(7S)-1-({5-doro-2-[(2,5-d¡fluorofenox¡)met¡l]benzo¡l}am¡no)et¡l]benzo¡co; y
ác¡do 4-{(7S)-1-[({2-[(4-clorofenox¡)met¡l]-5-fluorop¡r¡d¡n-3-¡l}carbon¡l)am¡no]et¡l}benzo¡co;
o un éster farmacéut¡camente aceptable de d¡cho compuesto;
o una sal farmacéut¡camente aceptable del m¡smo.
El l¡gando (antagon¡sta) del receptor EP4 puede ser un compuesto descr¡to en el documento WO 2004/067524 y que es un compuesto de la s¡gu¡ente Fórmula (IV) o una sal farmacéut¡camente aceptable del m¡smo.
Figure imgf000022_0001
El compuesto de Fórmula (IV) puede ser (4-((4-(5-metox¡p¡r¡d¡n-2-¡l)fenox¡)met¡l)-5-met¡lfurano-2-carbon¡l)(otol¡lsulfon¡l)am¡da de sod¡o.
El l¡gando (antagon¡sta) del receptor EP4 puede ser un compuesto, como se descr¡be en Marc Blou¡m et al., J. Med. Chem. (DOI 10.1021/jm901771h) y WO2008/017164 y que es un compuesto de la s¡gu¡ente fórmula (Va) o (Vb), o una sal farmacéut¡camente aceptable del m¡smo:
Figure imgf000023_0001
donde X e Y se seleccionan independientemente del grupo que consiste en: N y C(R11), donde cada R11 se selecciona independientemente del grupo que consiste en: hidrógeno, halo y alquilo C1-4;
B se selecciona del grupo que consiste en: -C(R5)(R6)-, -O-, -S-, -S(O)-, -SO2-, - C(R5)(R6)-C(R7)(R8)-, -O-C(R5)(R6)-, -S-C(R5)(R6)-, -S(O)-C(R5)(R6)- and -SO2-C(R5)(R6)-;
C se selecciona del grupo que consiste en arilo y heteroarilo, o un análogo fusionado de arilo o heteroarilo, cada uno opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente de R10; E se selecciona del grupo que consiste en:-C(O)OH, -C(O)O alquilo C1-4, tetrazolilo y
[Quím. 9]
Figure imgf000024_0001
en el que R se selecciona del grupo que consiste en: alquilo C1-4, arilo y heteroarilo, o un análogo fusionado de arilo o heteroarilo, donde arilo y heteroarilo o sus análogos fusionados están opcionalmente sustituidos con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente deR10;
R1 a R8 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en: H, halo, -O-R12,C1-6alquilo y cicloalquilo C3-6, y uno o más pares de R1 y R2, R5y R6, y R7 y R8 pueden unirse junto con el átomo de carbono al que están unidos para formar un anillo de cicloalquilo monocíclico de 3 a 5 miembros, y R5 y R6 o R7 y R8 pueden unirse para formar carbonilo;
R9 se selecciona independientemente del grupo que consiste en: halo, hidroxilo y alquilo C1-4;
R10 se selecciona del grupo que consiste en: halo, ciano, alquilo C1-4, fluoroalquilo C1-4, alcoxi C1-4, tioalcoxi C1-4 y fluoroalcoxi C1-4; y
cada R12 se selecciona del grupo que consiste en: H, alquilo C1-4, cicloalquilo C3-6 y heterociclilo.
Un compuesto individual de Fórmula (Va) o (Vb), puede seleccionarse entre
5-cloro-3-[(3-clorofenil)metil]-N-[1-[4-(2H-tetrazol-5-il)fenil]etil]-2-tiofenocarboxamida,
2.5- dimetil-N-[(1S)-1-[4-[[(metilsulfonil)amino]carbonil]fenil]etil]-4-[[4-(trifluorometil)fenil]metil]-3-tiofenocarboxamida,
2.5- dimetil-N-[(1S)-1-[4-[(fenilsulfonil)amino]carbonil]fenil]etil]-4-[[4-(trifluorometil)fenil]metil]-3-tiofenocarboxamida,
2.5- dimetil-N-[1-[4-(2H-tetrazol-5-il)fenil]ciclopropil]-4-[[3-(trifluorometil)fenil]metil]-3-tiofenocarboxamida, 2.5- dimetil-N-[1-[4-(2H-tetrazol-5-il)fenil]ciclopropil]-4-[[4-(trifluorometil)fenil]metil]-3-tiofenocarboxamida, ácido 2-cloro-4-[[[[4-[(3-clorofenil)metil]-2,5-dimetil-3-tienil]carbonil]amino]metil]-benzoico,
ácido 4-[(1 R)-1-[[[2,5-dicloro-4-[(3-clorofenil)metil]-3-]carbonil]amino]etil]-benzoico,
4-[(1S)-1-[[[2,5-dibromo-4-[(3-clorofenil)metil]-3-tienil]carbonil]amino]etil]-benzoico ,
ácido 4-[(1S)-1-[[[2,5-dicloro-4-(3-clorobenzoyl)-3-tienil]carbonil]amino]etil]-benzoico acid,<
ácido 4-[(1S)-1-[[2,5-dicloro-4-[(3-clorofenil)[(tetrahidro-2H-piran-2-il)oxi]metil]-3-tienil]carbonil]amino]etil]-benzoico,
ácido 4-[(1S)-1-[[2,5-dicloro-4-[(3-clorofenil)hidroximetil]-3-tienil]carbonil]amino]etil]-benzoico,
4-[(1S)-1-[[[2,5-dicloro-4-[(3-clorofenil)metil]-3-tienil]carbonil]amino]etil]-benzoic acid,
ácido 4-[(1S)-1-[[2,5-dicloro-4-[[3-(trifluorometil)fenil]metil]-3-tienil]carbonil]amino]etil]-benzoico, ácido 4-[(1S)-1-[[2,5-dimetil-4-[[3-(trifluorometil)fenil]metil]-3-tienil]carbonil]amino]etil]-benzoico, ácido 4-[(1S)-1-[[2,5-dimetil-4-[[4-(trifluorometil)fenil]metil]-3-tienil]carbonil]amino]etil]-benzoico, ácido 4-[(1S)-1-[[2,5-dimetil-4-[[4-(trifluorometil)fenil]metil]-3-tienil]carbonil]amino]etil]-benzoico, ácido 4-[(1S)-1-[[[4-[(3-clorofenil)metil]-2,5-dimetil-3-tienil]carbonil]amino]etil]-benzoico,,
ácido 4-[(1S)-1-[[[4-[(3-dorofenil)metil]-3-tienil]carbonil]amino]etil]-benzoico, 4-[(1S)-1-[[[4 -Ácido [(4-clorofenil)metil]-2,5-dimetil-3-tienil]carbonil]amino]etil]-benzoico,
ácido 4-[(1S)-1-[[[5-bromo-4-[(3-clorofenil)metil]-3-tienil]carbonil]amino]etil]-benzoico,
ácido 4-[[[[2,5-dicloro-4-[(3-clorofenil)metil]-3-tienil]carbonil]amino]metil]-benzoico,
ácido 4-[[[2,5-dimetil-4-[[3-(trifluorometil)fenil]metil]-3-tienil]carbonil]amino]cidopropil]-benzoico, ácido 4-[[[5-cloro-3-[(3-clorofenil)metil]-2-tienil]carbonil]amino]etil]-benzoico, y
ácido 4-{1-[({2,5-dimetil-4-[4-(trifluorometil)bencil]-3-tienil}carbonil)amino]ciclopropil}benzoico.
El compuesto de la invención se selecciona entre:
3-[2-(4-{2-etil-4,6-dimetil-1 H-imidazo[4,5-c]piridin-1-il}fenil)etil]-1-[(4-metilbenceno)sulfonil]urea (Compuesto A);
ácido 4-[(1S)-1-({[5-cloro-2-(3-fluorofenoxi)piridin-3-il]carbonil}amino)etil]benzoico (Compuesto B) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Los expertos en la materia comprenderán perfectamente los términos utilizados en la descripción y en las reivindicaciones anexas para describir la presente invención. No obstante, salvo que se disponga lo contrario, los siguientes términos son los que se describen a continuación.
El término "enfermedad del cartílago", tal como se utiliza en el presente documento, significa enfermedades asociadas con la destrucción, daño o lesión del cartílago articular. Ejemplos de tales enfermedades del cartílago incluyen la osteoartritis, la artritis reumatoide y la artritis/inflamación asociada a la degradación del cartílago y similares. Según la invención, la enfermedad del cartílago es una destrucción del cartílago.
Por "antagonista del receptor EP4" se entiende una sustancia química que reduce o atenúa la actividad biológica de un receptor EP4. Dichos antagonistas pueden incluir proteínas tales como anticuerpos anti-EP4, ácidos nucleicos, aminoácidos, péptidos carbohidratos, pequeñas moléculas (orgánicas o inorgánicas), o cualquier otro compuesto o composición que disminuya la actividad de un receptor EP4 ya sea reduciendo la cantidad de receptor EP4 presente en una célula, o disminuyendo la actividad de unión o señalización del receptor EP4.
El término "alquilo", tal como se utiliza en el presente documento, significa un radical hidrocarburo monovalente saturado, recto o ramificado, incluyendo metilo, etilo, propilo, isopropilo, n-butilo, iso-butilo, sec-butilo, terc-butilo, neopentilo y similares.
El término "alquenilo", tal como se utiliza en el presente documento, significa un radical hidrocarburo que tiene al menos un doble enlace, incluyendo etenilo, propenilo, 1 -butenilo, 2-butenilo y similares.
El término "alquinilo", tal como se utiliza en el presente documento, significa un radical hidrocarburo que tiene al menos un triple enlace, incluyendo etinilo, propinilo, 1 -butinilo, 2-butinilo y similares.
El término "halo", tal como se utiliza en el presente documento, se refiere a F, Cl, Br o I.
El término "cicloalquilo", tal como se utiliza en el presente documento, significa un radical carbocíclico saturado que incluye el ciclopropilo, ciclobutilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo, ciclononilo, ciclodecilo y similares.
El término "alcoxi", tal como se utiliza en el presente documento, significa un grupo O-alquilo en el que "alquilo" se define anteriormente.
El término "anillo aromático monocíclico", como se usa aquí, significa un anillo monocíclico aromático carbocíclico o heterocíclico (y que contiene 0-4 heteroátomos seleccionados entre O, N y S) incluyendo, pero no limitado a, fenilo, pirazolilo, furilo, tienilo, oxazolilo, tetrazolilo, tiazolilo, imidazolilo, tiadiazolilo, piridilo, pirimidinilo, pirrolilo, tiofenilo, pirazinilo, piridazinilo, isooxazolilo, isotiazolilo, triazolilo, furazanilo y similares.
El término "anillo aromático bicíclico", tal como se utiliza en el presente documento, significa un anillo carbocíclico o heterocíclico aromático monocíclico o bicíclico (y que contiene 0-4 heteroátomos seleccionados de O, N y S) incluyendo, pero no limitado a, naftilo, benzofuranoilo, isobenzofuranoilo, benzotiofenilo, indolilo, isoindolilo, benzoxazolilo, benzotiazolilo, indazolilo, bencimidazolilo, quinolilo, isoquinolilo, cinolinilo, ftalazinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo y similares.
El término "alquileno", tal como se utiliza en el presente documento, significa un hidrocarburo saturado (de cadena recta o ramificada) en el que se elimina un átomo de hidrógeno de cada uno de los carbonos terminales, como metileno, etileno, propileno, butileno, pentileno, hexileno y similares.
El término "cicloalquileno", tal como se utiliza en el presente documento, se refiere a grupos cicloalquilo divalentes que incluyen, pero no se limitan a, ciclopropileno, ciclobutileno, ciclopentileno, ciclohexileno y cicloheptileno y similares.
El término "alquenileno", tal como se utiliza en el presente documento, significa un radical espaciador de cadena hidrocarbonada recta o ramificada que tiene al menos un doble enlace incluyendo, pero sin limitarse a, - CH=CH-, -CH=CHCH2-, -CH=CHCH(CH3)-, y similares.
El término "alquileno", tal como se utiliza en el presente documento, significa un radical espaciador de cadena hidrocarbonada recta o ramificada que tiene al menos un enlace triple que incluye [Quím. 10] -CeC-, -C-CECCH2-, -CECCH(CHa)-,
y similares.
El término "dos grupos L adyacentes se unen opcionalmente para formar una cadena alquilénica de 3 o 4 miembros en la que uno o dos átomos de carbono (no adyacentes) se sustituyen opcionalmente por átomos de oxígeno", como se usa aquí, significa -O-CH2-O-, -CH2-O-CH2-, -O-CH2CH2-, -CH2CH2-O-, -O-CH2CH2-O-, -CH2CH2CH2-O-, -O-CH2CH2CH2-, - CH2-O-CH2CH2-, -CH2CH2-O-CH2-, y similares.
El término "arilo", tal como se utiliza en el presente documento, significa radicales aromáticos, incluidos el fenilo, el naftilo, el tetrahidronaftilo, el indanilo, el bifenilo y similares.
El término "grupo protector", como se usa aquí, significa un grupo protector hidroxi o amino que se selecciona de los típicos grupos protectores hidroxi o amino descritos en Protective Groups in Organic Synthesis editado por T. W. Greene et al. (John Wiley & Sons, 1991).
El término "grupo profármaco éster" se refiere a un grupo protector que puede escindirse in vivo mediante un procedimiento biológico como la hidrólisis y forma un ácido libre o una sal del mismo. Puede determinarse si un compuesto es o no un derivado de este tipo administrándolo por inyección intravenosa a un animal de experimentación, como una rata o un ratón, y estudiando después los fluidos corporales del animal para determinar si puede detectarse o no el compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Ejemplos de grupos para un éster de un grupo carboxilo o un grupo hidroxi incluyen: (1) grupos alcanoílicos alifáticos, por ejemplo grupos alcanoilo como el formilo, acetilo, propionilo, butirilo, isobutirilo, pentoilo, pivalilo, valerilo, isovalerilo, octanoilo, nonanoilo, decanoilo, 3-metilnonanoilo, 8-metilnonanoilo, 3-etriloctanoilo, 3,7-dimetiloctanoilo, undecanoilo, dodecanoilo, tridecanoilo, tetradecanoilo, pentadecanoilo, hexadecanoilo, 1-metilpentadecanoilo, 14-metilpentadecanoilo, 13,13-dimetiltetradecanoilo, heptadecanoilo, 15-metilhexadecanoilo, octadecanoilo, 1-metilheptadecanoilo, nonadecanoilo, icosanoilo y henicosanoilo; grupos alquilcarbonilo halogenados, como los grupos cloroacetilo, dicloroacetilo, tricloroacetilo y trifluoroacetilo; grupos alcoxialcanoilo, como el grupo metoxiacetilo; y grupos alcanoilo insaturados, como los grupos acriloilo, propiloiloilo, metacriloilo, crotonoilo, isocrotonoilo y (E)-2-metil-2-butenoilo; (2) grupos alcanoilo aromáticos, por ejemplo grupos arilcarbonilo, como los grupos benzoilo, alfa-naftoilo y beta-naftoilo; grupos arilcarbonilo halogenados, como los grupos 2-bromobenzoilo y 4-clorobenzoilo; grupos arilcarbonilo alquilados, como los grupos 2,4,6-trimetilbenzoilo y 4-toluilo; grupos arilcarbonilo alcoxilados, como el grupo 4-anisoilo; grupos arilcarbonílicos nitrados, como los grupos 4-nitrobenzoílo y 2-nitrobenzoílo; grupos arilcarbonílicos alcoxicarbonilados, como el grupo 2-(metoxicarbonil)benzoílo; y grupos arilcarbonílicos arilados, como el grupo 4-fenilbenzoílo; (3) grupos alcoxicarbonílicos, por ejemplo: grupos alcoxicarbonilo, como los grupos metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, propoxicarbonilo, butoxicarbonilo, sec-butoxicarbonilo, t-butoxicarbonilo e isobutoxicarbonilo; y grupos alcoxicarbonilo sustituidos con halógeno o tri(alquil)sililo, como los grupos 2,2,2-tricloroetoxicarbonilo y 2-trimetilsililetoxicarbonilo; (4) grupos tetrahidropiranilo o tetrahidrotiopiranilo, como: grupos tetrahidropiran-2-ilo, 3-bromotetrahidropiran-2-ilo, 4-metoxitetrahidropiran-4-ilo, tetrahidrotiopiran-2-ilo y 4-metoxitetrahidrotiopiran-4-ilo; grupos tetrahidrofuranoilo o tetrahidrotiofuranilo tales como: grupos tetrahidrofurano-2-il y tetrahidrotiofuran- 2-il; (5) grupos sililo, por ejemplo: grupos tri(alquil)sililo como los grupos trimetilsililo, trietilsililo, isopropildimetilsililo, t-butildimetilsililo, metildisopropilsililo, metildit-butilsililo y triisopropilsililo; y grupos sililo sustituidos por uno o más grupos arilo y alquilo, como los grupos difenilmetilsililo, difenilbutilsililo, difenilisopropilsililo y fenildiisopropilsililo; (6) grupos alcoximetilo, por ejemplo grupos alcoximetilo, como los grupos metoximetilo, 1,1 -dimetil-1-metoximetilo, etoximetilo, propoximetilo, isopropoximetilo, butoximetilo y t-butoximetilo; grupos alcoximetilo alcoxilados, como el grupo 2-metoxietoximetilo; y grupos halo(alcoxi)metilo, como los grupos 2,2,2-tricloroetoximetilo y bis(2-cloroetoxi)metilo; (7) grupos etilo sustituidos, por ejemplo: grupos etilo alcoxilados, como los grupos 1-etoxietilo y 1-(isopropoxi)etilo; y grupos etilo halogenados, como el grupo 2,2,2-tricloroetilo; (8) grupos aralquilo, por ejemplo: grupos alquilo sustituidos por entre 1 y 3 grupos arilo, como los grupos bencilo, alfa-naftilmetilo, beta-naftilmetilo, difenilmetilo, trifenilmetilo, alfa-naftildifenilmetilo y 9-antrilmetilo; grupos alquilo sustituidos por 1 a 3 grupos arilo sustituidos, en los que uno o varios de los grupos arilo están sustituidos por uno o varios sustituyentes alquilo, alcoxi, nitrógeno, halógeno o ciano, como el 4-metilbencil, 2,4,6-trimetilbencil, 3,4,5-trimetilbencil, 4-metoxibencil, 4-metoxifenilldifenilmetil, 2-nitrobencil, 4-nitrobencil, 4-clorobencil, 4-bromobencil y 4-cianobencil; grupos alqueniloxicarbonilo, como el viniloxicarbonilo; grupos ariloxicarbonilo, como el fenoxicarbonilo; y grupos aralquiloxicarbonilo en los que el anillo arilo puede estar sustituido por 1 o 2 grupos alcoxi o nitro, como los grupos benciloxicarbonilo, 4-metoxibenciloxicarbonilo, 3,4-dimetoxibenciloxicarbonilo, 2-nitrobenciloxicarbonilo y 4-nitrobenciloxicarbonilo.
El término "tratar", tal como se utiliza en el presente documento, se refiere a revertir, recuperar, aliviar, inhibir o prevenir la aparición o la progresión del trastorno o afección a la que se aplica dicho término, o uno o más síntomas de dicho trastorno o afección. El término "tratamiento", tal y como se utiliza en el presente documento, se refiere al acto de tratar, tal y como se define "tratar" más arriba.
Se sabe que un compuesto de fórmula (I), (II), (III), (IV), (Va) o (Vb) exhibe una excelente actividad antagonista de EP4, y que muestra diversos efectos basados en las actividades. Sin embargo, nunca se ha sabido que un compuesto de fórmula (I), (II), (III), (IV), (Va) o (Vb) normalice el estado de la lesión cartilaginosa mediante un excelente efecto condroprotector, un efecto supresor de la destrucción del cartílago y un efecto anticatabólico sobre el cartílago.
En este punto, la presente invención es bastante diferente del estado de la técnica anteriormente mencionado. Por lo tanto la composición farmacéutica que comprende el compuesto A o el compuesto B de la invención presente es útil para prevenir o tratar la enfermedad del cartílago, que es especialmente eficaz para prevenir o tratar tal enfermedad antes de que la enfermedad alcance el hueso sí mismo. Por lo tanto, la composición puede utilizarse no sólo para tratar la fase inicial de un defecto del cartílago, la artritis reumatoide crónica y la osteoartritis, sino también para prevenir estas enfermedades.
Dado que el Compuesto A o el Compuesto B tiene un potente efecto supresor de la destrucción del cartílago, un efecto condoroprotector, un efecto anticatabólico sobre el cartílago, inhibición de la degradación del colágeno tipo mediada por la matriz meraloproteasa (MMP) y la degradación del agrecano mediada por la MMP, y es más excelente en términos de características clínicamente útiles como la estabilidad, absorción, biodisponibilidad, puede ser utilizado para la prevención y el tratamiento de una destrucción del cartílago en una articulación en cualquiera de varias enfermedades del cartílago tales como defecto del cartílago, artritis reumatoide crónica que implica un cartílago, osteoartritis que implica un cartílago así como los desordenes relacionados con eso, en animales (e.g., humanos, ratas, ratones, gatos, perros, conejos, vacas, cerdos, caballos, etc.).
La presente invención se dirige al uso del compuesto A o del compuesto B, que es un antagonista del receptor EP4, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de enfermedades del cartílago.
Procedimientos terapéuticos
Los agentes identificados como antagonistas del receptor EP4 se administran en una dosis eficaz para tratar las enfermedades del cartílago. Dichas cantidades terapéuticamente eficaces se determinarán mediante técnicas rutinarias de optimización que dependerán de la afección concreta a tratar, el estado del paciente, la vía de administración, la formulación, el juicio del profesional y otros factores evidentes para los expertos en la materia a la luz de la presente divulgación.
Un agente que inhibe la actividad EP4 puede incorporarse a una composición terapéutica. Tales antagonistas del receptor EP4 pueden incluir moléculas pequeñas, ácidos nucleicos, por ejemplo, ácidos nucleicos antisentido EP4, aminoácidos, péptidos, carbohidratos y anticuerpos anti-EP4. Preferiblemente, dichos agentes se combinan con un vehículo de administración o portador farmacéuticamente aceptable. Los ejemplos de anticuerpos EP4 incluyen, por ejemplo, anticuerpos policlonales, monoclonales, humanizados, antiidiotípicos, quiméricos o de cadena única, Fab, F(ab')2 y fragmentos de biblioteca de expresión Fab, moléculas scFV y fragmentos de unión a epítopos de los mismos. Un oligonucleótido antisentido dirigido al gen EP4 o al ARNm para inhibir su expresión se fabrica según las técnicas estándar (véase, por ejemplo, Agrawal et al., Methods in Molecular Biology: Protocols for Oligonucleotides and Analogs, Vol. 20 (1993)).
Tal como se utiliza en el presente documento, un vehículo de administración farmacéuticamente aceptable incluye disolventes, medios de dispersión, recubrimientos, agentes antibacterianos y antifúngicos, y agentes isotónicos y retardadores de la absorción que son compatibles con la administración farmacéutica. El vehículo también puede incluir otros componentes activos o inertes, y/o puede estar dirigido al tejido articular en virtud de su composición.
Una composición terapéutica se formula para que sea compatible con la vía de administración prevista. Ejemplos de vías de administración incluyen la parenteral, por ejemplo, intravenosa, intradérmica, subcutánea, oral (por ejemplo, por ingestión o inhalación), transdérmica (tópica), transmucosa y rectal. Las soluciones o suspensiones pueden hacerse como se describe en Remington's Pharmaceutical Sciences, (18a ed., Gennaro, ed., Mack Publishing Co., Easton, PA, (1990)).
La eficacia terapéutica de tales antagonistas EP4 puede determinarse a la luz de la presente divulgación mediante procedimientos terapéuticos estándar en cultivos celulares o animales de experimentación, por ejemplo, para determinar la ED50 (la dosis terapéuticamente eficaz en el 50% de la población).
Los datos obtenidos de los ensayos en cultivos celulares y los estudios en animales pueden utilizarse en la formulación de una gama de dosis para su uso en seres humanos. La dosis puede variar en función de la formulación y la vía de administración. Para cualquier antagonista de EP4 descrito en el presente documento, la dosis terapéuticamente eficaz puede estimarse inicialmente a partir de ensayos de cultivo celular. Puede formularse una dosis en modelos animales para alcanzar un intervalo de concentración plasmática circulante que incluya el IC50 determinado en cultivo celular.
Dicha información puede utilizarse para determinar con mayor precisión las dosis útiles en humanos. Los niveles en plasma pueden medirse, por ejemplo, mediante cromatografía líquida de alta resolución.
El compuesto con actividad antagonista de EP4, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo puede utilizarse en combinación con uno o más compuestos adicionales conocidos por su utilidad en el tratamiento o la prevención de la enfermedad del cartílago o los síntomas de la misma. Este ejemplo incluye, entre otros, los AINE, los inhibidores de la COX-2, los esteroides, los inhibidores de la metaloproteinasa de matriz y el ácido hialurónico.
El artesano experto apreciará que ciertos factores pueden influir en la dosis y el momento requeridos para tratar eficazmente a un mamífero, incluyendo, pero sin limitarse a, la gravedad de la enfermedad o trastorno, los tratamientos previos, la salud general y/o la edad del mamífero, y otras enfermedades presentes. Además, el tratamiento de un mamífero con una cantidad terapéuticamente eficaz de un antagonista de la EP4 puede incluir un único tratamiento o, preferiblemente, puede incluir una serie de tratamientos.
Ejemplos
Lista de compuestos:
3-[2-(4-{2-etil-5,7-dimetil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il}fenil)etil]-1-[(4-metilbenceno)sulfonil]urea (referencia); 3-[2-(4-{2-etil-4,6-dimetil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-1-il}fenil]etil]-1-[(4-metilbenceno)sulfonil]urea (Compuesto A, de acuerdo con la invención);
1- {2-[4-(5-acetil-2-etil-1H-1,3-benzodiazol-1-il)fenil]etil}-3-[(4-metilbenceno)sulfonil]urea (referencia);
3-{2-[4-(2-etil-5-metoxi-1H-1,3-benzodiazol-1-il)fenil]etil}-1-[(4-metilbenceno)sulfonil]urea (referencia);
2- {4-[6-cloro-2-etil-5-(trifluorometil)-1H-1,3-benzodiazol-1-il]fenil}etil N-[(4-metilbenceno)sulfonil]carbamato (referencia);
3- {2-[4-(6-cloro-5-cyano-2-etil-1H-1,3-benzodiazol-1-il)fenil]etil}-1-[(4-metilbenceno)sulfonil]urea (reference); 2-(4-{2-etil-4,6-dimetil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-1-il}fenil)etil N-[(4-metilbenceno)sulfonil]carbamato(referencia);
2-(4-{2-terc-butil-4,6-dimetil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-1-il}fenil)etil -[(4-metilbenceno)sulfonil]carbamato (referencia);
2-[4-(5-carbamoil-6-cloro-2-etil-1H-1,3-benzodiazol-1-il)fenil]etil N-[(4-metilbenceno)sulfonil]carbamato (referencia);
1-(2-{4-[2-etil-5-(1-hidroxietil)-1H-1,3-benzodiazol-1-il]fenil}etil)-3-[(4-metilbenceno)sulfonil]urea (referencia); 1- (2-{4-[6-cloro-2-(2-hidroxipropano-2-il)-5-(trifluorometil)-1H-1,3-benzodiazol-1-il]fenil}etil)-3-[(4-metilbenceno)sulfonil]urea (referencia);
2- {4-[6-cloro-2-(piridin-2-il)-5-(trifluorometil)-1H-1 ,3-benzodiazoM-il]fenil}etilN-[(4-metilbenceno)sulfonil]carbamato(referencia);
3- (2-{5-[6-cloro-2-etil-5-(trifluorometil)-1H-1 ,3-benzodiazoM-il]piridin-2-il}etil)-1-[(4-metilbenceno)sulfonil]urea (referencia);
2- {4-[6-cloro-2-etil-5-(trifluorometil)-1H-1,3-benzodiazol-1-il]fenil}etil N-[(2-clorobenceno)sulfonil]carbamato (referencia);
3- (2-{4-[5,7-dimetil-2-(metilamino)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il]fenil}etil)-1-[(4-metilbenceno)sulfonil]urea (referencia);
ácido 4-(('/S)-1-{[5-cloro-2-(4-fluorofenoxi)benzoil]amino}etil)benzoico (referencia);
ácido 4-[(tS)-1-({[5-cloro-2-(4-fluorofenoxi)piridin-3-il]carbonil}amino)etil]benzoico (referencia);
ácido 4-[(tS)-1({[5-cloro-2-(3-cianofenoxi)piridin-3-il]carbonil}amino)etil]benzoico (referencia);
ácido 4-[(tS)-1-({[5-cloro-2-(3-fluorofenoxi)piridin-3-il]carbonil}amino)etil]benzoico (Compuesto B, de acuerdo con la invención);
ácido 4-[(tS)-1-({[5-cloro-2-(3-clorofenoxi)piridin-3-il]carbonil}amino)etil]benzoico (referencia);
ácido 4-((tS)-1-{[5-cloro-2-(3-fluorofenoxi)benzoil]amino}etil)benzoico (referencia);
ácido 4-((7S)-1-{[5-doro-2-(3-dorofenox¡)benzo¡l]am¡no}etil)benzo¡co (referencia);
ácido 4-[(7S)-1-({[5-cloro-2-(2-cloro-4-fluorofenox¡)p¡r¡d¡n-3-¡l]carbon¡l}am¡no)et¡l]benzo¡co (referencia); ácido 4-[(7S)-1-({[5-cloro-2-(3,4-d¡fluorofenox¡)p¡r¡d¡n-3-¡l]carbon¡l}am¡no)et¡l]benzo¡co (referencia); ácido 4-[(7S)-1-({[5-cloro-2-(2,3-d¡fluorofenox¡)p¡r¡d¡n-3-¡l]carbon¡l}am¡no)et¡l]benzo¡co (referencia); ácido 4-((7S)-1-{[5-doro-2-(2,3-d¡fluorofenox¡)benzoil]am¡no}et¡l)benzo¡co (referencia);
ácido 4-((7S)-1-{[5-doro-2-(3,4-d¡fluorofenoxi)benzo¡l]am¡no}et¡l)benzo¡co (referencia);
ácido 4-[(7S)-1-({[5-cloro-2-(3-cloro-5-fluorofenox¡)p¡r¡d¡n-3-¡l]carbon¡l}am¡no)et¡l]benzo¡co (referencia); ácido 4-[(7S)-1-({5-cloro-2-[(4-clorofenox¡)met¡l]benzo¡l}am¡no)et¡l]benzo¡co (referencia);
ácido 4-[(7S)-1-({5-cloro-2-[(3-clorofenox¡)met¡l]benzo¡l}am¡no)et¡l]benzo¡co (referencia);
ácido 4-[(7S)-1-({5-cloro-2-[(4-fluorofenox¡)met¡l]benzo¡l}am¡no)et¡l]benzo¡co (referencia);
ácido 4-[(7S)-1-({5-cloro-2-[(3,4-d¡fluorofenox¡)met¡l]benzo¡l}am¡no)et¡l]benzo¡co (referencia);
ácido 4-[(7S)-1-({5-cloro-2-[(2,4-d¡fluorofenox¡)met¡l]benzo¡l}am¡no)et¡l]benzo¡co (referencia);
ácido 4-{(7S)-1-[({5-cloro-2-[(3-clorofenox¡)met¡l]p¡r¡d¡n-3-¡l}carbon¡l)am¡no]et¡l}benzo¡co (Compuesto C; referencia);
ácido 4-[(7S)-1-({5-cloro-2-[(3,5-d¡fluorofenox¡)met¡l]benzo¡l}am¡no)et¡l]benzo¡co (referencia);
ácido 4-[(7S)-1-({5-cloro-2-[(3-fluorofenox¡)met¡l]benzo¡l}am¡no)et¡l]benzo¡co (referencia);
ácido 4-{(7S)-1-[({2-[(4-clorofenox¡)met¡l]-5-fluorop¡r¡d¡n-3-¡l}carbon¡l)am¡no]et¡l}benzo¡co (referencia); ácido 4-{(7S)-1-({5-cloro-2-[(c¡clohex¡lmetox¡)met¡l]benzo¡l}am¡no)et¡l}benzo¡co (referencia);
4-((4-(5-metox¡p¡rid¡n-2-¡l)fenox¡)met¡l)-5-met¡l-N-(o-tol¡lsulfon¡l)furan-2-carboxam¡da (Compuesto D, referencia),
ácido 4-{1-[({2,5-d¡met¡l-4-[4-(tr¡fluoromet¡l)benc¡l]-3-t¡en¡l}carbon¡l)amino]c¡cloprop¡l}benzo¡co (Compuesto E, referencia),
5- cloro-3-[(3-clorofen¡l)met¡l]-N-[1-[4-(2H-tetrazol-5-¡l)fen¡l]et¡l]-2-t¡ofenocarboxam¡da(referenc¡a), 2.5- d¡met¡l-N-[(1S)-1-[4-[(met¡lsulfonil)am¡no]carbon¡l]fen¡l]et¡l]-4-[[4-(tr¡fluoromet¡l)fen¡l]met¡l]-3-tiofenocarboxamida (referencia),
2.5- d¡met¡l-N-[(1S)-1-[4-[(fen¡lsulfonil)am¡no]carbon¡l]fen¡l]et¡l]-4-[[4-(tr¡fluoromet¡l)fen¡l]met¡l]-3-tiofenocarboxamida(referencia),
2.5- d¡met¡l-N-[1-[4-(2H-tetrazol-5-¡l)fen¡l]c¡cloprop¡l]-4-[[3-(tr¡fluoromet¡l)fen¡l]met¡l]-3-t¡ofenocarboxamida (referencia),
2.5- d¡met¡l-N-[1-[4-(2H-tetrazol-5-¡l)fen¡l]c¡cloprop¡l]-4-[[4-(tr¡fluoromet¡l)fen¡l]met¡l]-3-t¡ofenocarboxamida (referencia),
ácido 2-cloro-4-[[[[4-[(3-clorofen¡l)met¡l]-2,5-d¡met¡l-3-t¡en¡l]carbon¡l]am¡no]met¡l]-benzo¡co (referencia), ácido 4-[(1R)-1-[[2,5-d¡cloro-4-[(3-clorofen¡l)met¡l]-3-t¡en¡l]carbon¡l]am¡no]et¡l]-benzo¡co (referencia), ácido 4-[(1S)-1-[[2,5-d¡bromo-4-[(3-clorofen¡l)met¡l]-3-t¡en¡l]carbon¡l]am¡no]et¡l]-benzo¡co (referencia), ácido 4-[(1S)-1-[[2,5-d¡cloro-4-(3-clorobenzo¡l)-3-t¡en¡l]carbon¡l]am¡no]et¡l]-benzo¡co (referencia), ácido 4-[(1S)-1-[[2,5-d¡cloro-4-[(3-clorofen¡l)[(tetrah¡dro-2H-p¡ran-2-¡l)ox¡]met¡l]-3-t¡en¡l]carbon¡l]am¡no]et¡l]-benzoico (referencia),
ácido 4-[(1S)-1-[[2,5-d¡cloro-4-[(3-clorofen¡l)h¡drox¡met¡l]-3-t¡en¡l]carbon¡l]am¡no]et¡l]-benzo¡co (referencia), ácido 4-[(1S)-1-[[2,5-d¡cloro-4-[(3-clorofen¡l)met¡l]-3-t¡en¡l]carbon¡l]am¡no]et¡l]-benzo¡co (referencia), ácido 4-[(1S)-1-[[2,5-d¡cloro-4-[[3-(tr¡fluoromet¡l)fen¡l]met¡l]-3-t¡en¡l]carbon¡l]am¡no]et¡l]-benzo¡co (referencia), ácido 4-[(1S)-1-[[2,5-dimetil-4-[[3-(trifluorometil)fenil]metil]-3-tienil]carbonil]amino]etil]-benzoico (referencia), ácido 4-[(1S)-1-[[2,5-dimetil-4-[[4-(trifluorometil)fenil]metil]-3-tienil]carbonil]amino]etil]-benzoico (referencia), ácido 4-[(1S)-1-[[2,5-dimetil-4-[[4-(trifluorometil)fenil]metil]-3-tienil]carbonil]amino]etil]-benzoico (referencia), ácido 4-[(1S)-1-[[4-[(3-clorofenil)metil]-2,5-dimetil-3-tienil]carbonil]amino]etil]-benzoico (referencia), ácido 4-[(1S)-1-[[4-[(3-clorofenil)metil]-3-tienil]carbonil]amino]etil]-benzoico (referencia),
ácido 4-[(1S)-1-[[4-[(4-clorofenil)metil]-2,5-dimetil-3-tienil]carbonil]amino]etil]-benzoico (referencia), ácido 4-[(1S)-1-[[5-bromo-4-[(3-clorofenil)metil]-3-tienil]carbonil]amino]etil]-benzoico (referencia), ácido 4-[[[[2,5-dicloro-4-[(3-clorofenil)metil]-3-tienil]carbonil]amino]metil]-benzoico (referencia),
ácido 4-[[[2,5-dimetil-4-[[3-(trifluorometil)fenil]metil]-3-tienil]carbonil]amino]ciclopropil]-benzoico (referencia), ácido 4-[[[5-cloro-3-[(3-clorofenil)metil]-2-tienil]carbonil]amino]etil]-benzoico (referencia), y
El compuesto A es un compuesto representativo de la Fórmula I y el compuesto B es un compuesto representativo de la Fórmula II y ambos compuestos son conformes a la invención. El compuesto C, el compuesto D o el compuesto E son compuestos representativos de la Fórmula (III), la Fórmula (IV) y la Fórmula (Va, Vb), respectivamente, y se utilizan aquí como referencias.
Un compuesto que tiene actividad antagonista del receptor EP4 puede confirmarse mediante un procedimiento conocido (Por ejemplo, EurJ Pharmacol. 1997: 340: 227-241).
Los ensayos in vitro para evaluar la actividad antagonista del receptor EP4 suelen ser ensayos de unión a membrana y ensayos funcionales celulares. La actividad de unión de los compuestos al receptor EP4 se determinó utilizando membranas preparadas a partir de células HEK293 que expresaban el receptor EP4 y ligandos radiomarcados PGE2. La actividad antagonista de los compuestos sobre el receptor EP4 se determinó utilizando células HEK293 que expresaban el receptor EP4 y PGE2. Se analizó la inhibición del nivel de AMPc provocado por la PGE2 mediante compuestos.
Ejemplo 1: modelo de explante de cartílago bovino ex vivo
El procedimiento de este ensayo se describe en la siguiente bibliografía (Reumatol Int. 2013 Feb;33(2):401-11). Se cosecharon explantes de cartílago en profundidad de la rodilla de cualquiera de las patas traseras de una vaca de menos de 24 meses de edad. Todos los explantes FDC se dividen en diferentes grupos de tratamiento de acuerdo con el peso de los explantes y la actividad metabólica (viabilidad) medida por Alamar Blue. Se añadieron compuestos frescos a los explantes en cada cambio de medio. Los explantes se cultivaron en condiciones libres de suero. Los sobrenadantes recuperados del cultivo se analizaron mediante biomarcadores (P2NP, C2M, AGNx1, AGNx2) en los días 7, 14 y 21.
Estos resultados se muestran en la Fig. 1 y la Fig. 2.
A partir de los resultados de la Fig. 1, el compuesto A y el compuesto B muestran una inhibición dependiente de la dosis de la destrucción del cartílago en el modelo de explante de cartílago bovino ex vivo
La inhibición similar de la destrucción del cartílago en el modelo de explante de cartílago bovino ex vivo se muestra en el compuesto C (ácido 4-{(1S)-1-[({5-cloro-2-[(3-clorofenoxi)metil]piridin-3-il}carbonil)amino]etil}benzoico), Compuesto D (4-((4-(5-metoxipiridin-2-il)fenoxi)metil)-5-metil-N-(o-tolilsulfonil)furan-2-carboxamida) y compuesto E (ácido 4-{1-[({2,5-dimetil-4-[4-(trifluorometil)bencil]-3-tienil}carbonil)amino]ciclopropil}benzoico).
Los compuestos descritos en la lista de compuestos se realizan de forma similar en este ensayo de destrucción de cartílago. En todos los casos se observa una inhibición dependiente de la dosis de la destrucción del cartílago en el modelo de explante de cartílago bovino ex vivo.
####p<0,0001 frente al control de la enfermedad mediante la prueba ANOVA.
Ejemplo 2: modelo de monoyodoacetato de rata y/o transección meniscal
Los compuestos descritos en la lista de compuestos se llevan a cabo en el modelo de osteoartritis inducida por monoyodoacetato de rata y/o transección meniscal. Estos compuestos presentan una potente actividad inhibidora de la destrucción del cartílago y de los marcadores bioquímicos séricos asociados a la degradación del cartílago y a la inflamación tisular en el modelo de rata monoyodoacetato y/o transección meniscal.
El estudio se realizó en ratas hembra Sprague-Dawley de 6 meses de edad en el momento de la cirugía MNX.
7 días después de la cirugía MNX se inyectó monoyodoacetato 2 mg/0,2ml intraarticularmente en la articulación de la rodilla derecha. Los compuestos de ensayo o el vehículo se inyectan a los animales después del MNX. En el grupo MNX o simulado, se administraron los compuestos de prueba o el vehículo hasta la terminación.
Se toman muestras semanales de sangre en ayunas para el análisis del biomarcador (P2NP, C2M, AGNx1, AGNx2). Las articulaciones de la rodilla se aíslan en la terminación. El daño cartilaginoso es puntuado por un histopatólogo experimentado según la puntuación de Colombo.
Los compuestos descritos en la lista de compuestos se realizan de forma similar en el modelo de monoyodoacetato de rata y/o transección meniscal. Las potentes actividades se observan en todos los casos.
Ejemplo 3: transección meniscal en rata y/o modelo ovariectomizado
Los compuestos descritos en la lista de compuestos se llevan a cabo en el modelo de osteoartritis inducida por transección meniscal de rata (MNX) y/u ovariectomizada (OVA). Estos compuestos presentan una excelente actividad inhibidora de la destrucción del cartílago y de los marcadores bioquímicos séricos asociados a la degradación del cartílago y la inflamación tisular en el modelo de transección meniscal y/u ovariectomía en rata.
El estudio se realiza en ratas hembra Sprague-Dawley con cirugía MNX y OVX. Los compuestos de ensayo o el vehículo se inyectan a los animales después de la cirugía. En el grupo m Nx /OVX o simulado, se administraron los compuestos de prueba o el vehículo hasta la terminación.
Se toman muestras semanales de sangre en ayunas para el análisis del biomarcador (P2NP, C2M, AGNx1, AGNx2). Las articulaciones de la rodilla se aíslan en la terminación. El daño cartilaginoso es puntuado por un histopatólogo experimentado según la puntuación de Colombo.
Los compuestos descritos en la lista de compuestos se realizan de forma similar en el modelo de monoyodoacetato de rata y/o transección meniscal. Las potentes actividades se observan en todos los casos.
Aplicabilidad industrial
De acuerdo con la presente invención, el Compuesto A, el Compuesto B como se ha definido anteriormente o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo es útil para el tratamiento de la destrucción del cartílago.

Claims (5)

REIVINDICACIONES
1. Un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso en el tratamiento de enfermedades del cartílago en un sujeto animal, incluyendo un sujeto mamífero, en el que el compuesto se selecciona de:
3-[2-(4-{2-etil-4,6-dimetil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-1-yl}fenil)etil]-1-[(4-metilbenceno)sulfonil]urea; y
ácido 4-[('/S)-1-({[5-cloro-2-(3-fluorofenoxi)piridin-3-il]carbonil}amino)etil]benzoico, en el que la enfermedad del cartílago es la destrucción del cartílago.
2. El compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para el uso de la reivindicación 1, en el que el compuesto se utiliza en combinación con uno o más compuestos adicionales conocidos por ser útiles en el tratamiento o prevención de la enfermedad del cartílago o los síntomas de la misma.
3. El compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para el uso de la reivindicación 2, en el que uno o más compuestos adicionales conocidos por su utilidad en el tratamiento o la prevención de la enfermedad del cartílago o los síntomas de la misma se seleccionan entre AINE, inhibidores de la COX-2, esteroides, inhibidores de la metaloproteinasa de matriz y ácido hialurónico.
4. Una composición farmacéutica para su uso en el tratamiento de la enfermedad del cartílago, que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo como se define en la reivindicación 1, en el que la enfermedad del cartílago es la destrucción del cartílago.
5. La composición farmacéutica para el uso de la reivindicación 4, que comprende además una cantidad terapéuticamente eficaz de uno o más compuestos adicionales conocidos por su utilidad en el tratamiento o prevención de la enfermedad del cartílago o los síntomas de la misma.
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