RU2822389C2 - Соединения и композиции для модуляции киназной активности мутантов egfr - Google Patents
Соединения и композиции для модуляции киназной активности мутантов egfr Download PDFInfo
- Publication number
- RU2822389C2 RU2822389C2 RU2020123547A RU2020123547A RU2822389C2 RU 2822389 C2 RU2822389 C2 RU 2822389C2 RU 2020123547 A RU2020123547 A RU 2020123547A RU 2020123547 A RU2020123547 A RU 2020123547A RU 2822389 C2 RU2822389 C2 RU 2822389C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- methyl
- methoxy
- pyrazol
- ylamino
- acrylamide
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims abstract description 408
- 230000000694 effects Effects 0.000 title abstract description 54
- 108060006698 EGF receptor Proteins 0.000 title description 122
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title description 55
- 108091000080 Phosphotransferase Proteins 0.000 title description 26
- 102000020233 phosphotransferase Human genes 0.000 title description 26
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 37
- 208000002154 non-small cell lung carcinoma Diseases 0.000 claims abstract description 22
- 208000029729 tumor suppressor gene on chromosome 11 Diseases 0.000 claims abstract description 21
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 13
- RRMJMHOQSALEJJ-UHFFFAOYSA-N N-[5-[[4-[4-[(dimethylamino)methyl]-3-phenylpyrazol-1-yl]pyrimidin-2-yl]amino]-4-methoxy-2-morpholin-4-ylphenyl]prop-2-enamide Chemical compound CN(C)CC=1C(=NN(C=1)C1=NC(=NC=C1)NC=1C(=CC(=C(C=1)NC(C=C)=O)N1CCOCC1)OC)C1=CC=CC=C1 RRMJMHOQSALEJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 6
- LRLRHXPCZZRKSZ-UHFFFAOYSA-N N-[2-(dimethylamino)-5-[[4-[4-[(dimethylamino)methyl]-3-methylpyrazol-1-yl]pyrimidin-2-yl]amino]-4-methoxyphenyl]prop-2-enamide Chemical compound CN(C1=C(C=C(C(=C1)OC)NC1=NC=CC(=N1)N1N=C(C(=C1)CN(C)C)C)NC(C=C)=O)C LRLRHXPCZZRKSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 4
- OEJUXJLOTVQEPZ-UHFFFAOYSA-N N-[5-[[4-[3-cyclopropyl-4-[(dimethylamino)methyl]pyrazol-1-yl]-5-methylpyrimidin-2-yl]amino]-4-methoxy-2-morpholin-4-ylphenyl]prop-2-enamide Chemical compound C1(CC1)C1=NN(C=C1CN(C)C)C1=NC(=NC=C1C)NC=1C(=CC(=C(C=1)NC(C=C)=O)N1CCOCC1)OC OEJUXJLOTVQEPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 4
- SEKXPOMGSBSXQJ-UHFFFAOYSA-N N-[5-[[4-[3-cyclopropyl-4-[(dimethylamino)methyl]pyrazol-1-yl]pyrimidin-2-yl]amino]-4-methoxy-2-morpholin-4-ylphenyl]prop-2-enamide Chemical compound C1(CC1)C1=NN(C=C1CN(C)C)C1=NC(=NC=C1)NC=1C(=CC(=C(C=1)NC(C=C)=O)N1CCOCC1)OC SEKXPOMGSBSXQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 4
- MLWCILRSAFUNTG-UHFFFAOYSA-N N-[5-[[4-[4-(azetidin-1-ylmethyl)-3-cyclopropylpyrazol-1-yl]-5-methylpyrimidin-2-yl]amino]-4-methoxy-2-morpholin-4-ylphenyl]prop-2-enamide Chemical compound N1(CCC1)CC=1C(=NN(C=1)C1=NC(=NC=C1C)NC=1C(=CC(=C(C=1)NC(C=C)=O)N1CCOCC1)OC)C1CC1 MLWCILRSAFUNTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 4
- FREOCLQNGDCPBB-UHFFFAOYSA-N N-[5-[[4-[4-[[ethyl(methyl)amino]methyl]-3-phenylpyrazol-1-yl]pyrimidin-2-yl]amino]-4-methoxy-2-morpholin-4-ylphenyl]prop-2-enamide Chemical compound C(C)N(C)CC=1C(=NN(C=1)C1=NC(=NC=C1)NC=1C(=CC(=C(C=1)NC(C=C)=O)N1CCOCC1)OC)C1=CC=CC=C1 FREOCLQNGDCPBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 63
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 22
- YAKQOIJYXLEFKD-UHFFFAOYSA-N N-[5-[[4-[4-(azetidin-1-ylmethyl)-3-phenylpyrazol-1-yl]pyrimidin-2-yl]amino]-4-methoxy-2-morpholin-4-ylphenyl]prop-2-enamide Chemical compound N1(CCC1)CC=1C(=NN(C=1)C1=NC(=NC=C1)NC=1C(=CC(=C(C=1)NC(C=C)=O)N1CCOCC1)OC)C1=CC=CC=C1 YAKQOIJYXLEFKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- JZEBZKZRBNPQLB-UHFFFAOYSA-N N-[5-[[4-[4-[(dimethylamino)methyl]-3-propan-2-ylpyrazol-1-yl]-5-methylpyrimidin-2-yl]amino]-4-methoxy-2-morpholin-4-ylphenyl]prop-2-enamide Chemical compound CN(C)CC=1C(=NN(C=1)C1=NC(=NC=C1C)NC=1C(=CC(=C(C=1)NC(C=C)=O)N1CCOCC1)OC)C(C)C JZEBZKZRBNPQLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- HRPVXLWXLXDGHG-UHFFFAOYSA-N Acrylamide Chemical compound NC(=O)C=C HRPVXLWXLXDGHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 6
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 abstract description 6
- 229940079593 drug Drugs 0.000 abstract description 6
- 150000005005 aminopyrimidines Chemical class 0.000 abstract description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 494
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 280
- 102000001301 EGF receptor Human genes 0.000 description 122
- -1 diastereomers Chemical class 0.000 description 88
- 238000000034 method Methods 0.000 description 84
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 68
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 58
- 108010019421 Janus Kinase 3 Proteins 0.000 description 57
- 102100025387 Tyrosine-protein kinase JAK3 Human genes 0.000 description 57
- HGQULGDOROIPJN-UHFFFAOYSA-N azetidin-1-ium;chloride Chemical compound Cl.C1CNC1 HGQULGDOROIPJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 57
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 48
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 42
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 41
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 40
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 37
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 34
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 32
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 32
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 31
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 30
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 30
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 30
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 29
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 29
- 125000006272 (C3-C7) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 27
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 26
- 238000012217 deletion Methods 0.000 description 25
- 230000037430 deletion Effects 0.000 description 25
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 25
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 24
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 24
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 23
- 102200048928 rs121434568 Human genes 0.000 description 23
- FYSIGSQCZXQTIH-UHFFFAOYSA-N 4-fluoro-2-methoxy-5-nitroaniline Chemical compound COC1=CC(F)=C([N+]([O-])=O)C=C1N FYSIGSQCZXQTIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 21
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 21
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 21
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 21
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 229960001686 afatinib Drugs 0.000 description 20
- ULXXDDBFHOBEHA-CWDCEQMOSA-N afatinib Chemical compound N1=CN=C2C=C(O[C@@H]3COCC3)C(NC(=O)/C=C/CN(C)C)=CC2=C1NC1=CC=C(F)C(Cl)=C1 ULXXDDBFHOBEHA-CWDCEQMOSA-N 0.000 description 20
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 19
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 19
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 18
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 description 18
- 239000005551 L01XE03 - Erlotinib Substances 0.000 description 17
- 102000001253 Protein Kinase Human genes 0.000 description 17
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 17
- 229960001433 erlotinib Drugs 0.000 description 17
- AAKJLRGGTJKAMG-UHFFFAOYSA-N erlotinib Chemical compound C=12C=C(OCCOC)C(OCCOC)=CC2=NC=NC=1NC1=CC=CC(C#C)=C1 AAKJLRGGTJKAMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 108060006633 protein kinase Proteins 0.000 description 17
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- UQUPQEUNHVVNKW-UHFFFAOYSA-N azetidin-1-ium-3-ol;chloride Chemical compound Cl.OC1CNC1 UQUPQEUNHVVNKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 16
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 15
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000002585 base Substances 0.000 description 14
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 14
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 13
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 13
- 230000036210 malignancy Effects 0.000 description 13
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 13
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 13
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 12
- 230000026731 phosphorylation Effects 0.000 description 12
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 description 12
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 12
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 12
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 12
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 11
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 11
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 11
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 11
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 10
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 10
- XHFGWHUWQXTGAT-UHFFFAOYSA-N dimethylamine hydrochloride Natural products CNC(C)C XHFGWHUWQXTGAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- IQDGSYLLQPDQDV-UHFFFAOYSA-N dimethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CNC IQDGSYLLQPDQDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 10
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 10
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 125000006570 (C5-C6) heteroaryl group Chemical group 0.000 description 9
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 108010053099 Vascular Endothelial Growth Factor Receptor-2 Proteins 0.000 description 9
- 102100033177 Vascular endothelial growth factor receptor 2 Human genes 0.000 description 9
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 9
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 9
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 9
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 9
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 9
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 8
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 8
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 8
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 8
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 8
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 8
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 8
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 8
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 8
- 230000035899 viability Effects 0.000 description 8
- AGYFNYDVGSRXSM-UYXJWNHNSA-N (3s,4r)-4-methoxypyrrolidin-3-ol;hydrochloride Chemical compound Cl.CO[C@@H]1CNC[C@@H]1O AGYFNYDVGSRXSM-UYXJWNHNSA-N 0.000 description 7
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 7
- 229940123241 Janus kinase 3 inhibitor Drugs 0.000 description 7
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 description 7
- CFUNLIKOHNWOSD-UHFFFAOYSA-N N-(2-methoxy-4-morpholin-4-yl-5-nitrophenyl)formamide Chemical compound COC1=C(C=C(C(=C1)N1CCOCC1)[N+](=O)[O-])NC=O CFUNLIKOHNWOSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 7
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 7
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 7
- BJXYHBKEQFQVES-NWDGAFQWSA-N enpatoran Chemical compound N[C@H]1CN(C[C@H](C1)C(F)(F)F)C1=C2C=CC=NC2=C(C=C1)C#N BJXYHBKEQFQVES-NWDGAFQWSA-N 0.000 description 7
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 7
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 7
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 7
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 7
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N Aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 208000003174 Brain Neoplasms Diseases 0.000 description 6
- 102000004022 Protein-Tyrosine Kinases Human genes 0.000 description 6
- 108090000412 Protein-Tyrosine Kinases Proteins 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 6
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 6
- 125000004186 cyclopropylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 6
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical class CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 6
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 6
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 6
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 6
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 6
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 6
- 150000003457 sulfones Chemical class 0.000 description 6
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 6
- 125000006555 (C3-C5) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 5
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- YNHUJFLTICZPOY-UHFFFAOYSA-N 5-propan-2-yl-1h-pyrazole-4-carbaldehyde Chemical compound CC(C)C=1NN=CC=1C=O YNHUJFLTICZPOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 101000604583 Homo sapiens Tyrosine-protein kinase SYK Proteins 0.000 description 5
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000005411 L01XE02 - Gefitinib Substances 0.000 description 5
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 150000001204 N-oxides Chemical class 0.000 description 5
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 5
- 206010052779 Transplant rejections Diseases 0.000 description 5
- 125000002393 azetidinyl group Chemical group 0.000 description 5
- 230000006552 constitutive activation Effects 0.000 description 5
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 5
- 230000008482 dysregulation Effects 0.000 description 5
- LIWAQLJGPBVORC-UHFFFAOYSA-N ethylmethylamine Chemical compound CCNC LIWAQLJGPBVORC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 5
- 229960002584 gefitinib Drugs 0.000 description 5
- XGALLCVXEZPNRQ-UHFFFAOYSA-N gefitinib Chemical compound C=12C=C(OCCCN3CCOCC3)C(OC)=CC2=NC=NC=1NC1=CC=C(F)C(Cl)=C1 XGALLCVXEZPNRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000013038 irreversible inhibitor Substances 0.000 description 5
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 5
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 5
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 5
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 5
- VBEQCZHXXJYVRD-GACYYNSASA-N uroanthelone Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O)C(C)C)[C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CS)NC(=O)CNC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O)C(C)C)[C@@H](C)CC)C1=CC=C(O)C=C1 VBEQCZHXXJYVRD-GACYYNSASA-N 0.000 description 5
- NGEXODJJSQPXEC-UHFFFAOYSA-N 1-(2-chloropyrimidin-4-yl)-3-methylpyrazole-4-carbaldehyde Chemical compound C1=C(C=O)C(C)=NN1C1=CC=NC(Cl)=N1 NGEXODJJSQPXEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NIPDVSLAMPAWTP-UHFFFAOYSA-N 2-methoxy-5-nitroaniline Chemical compound COC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1N NIPDVSLAMPAWTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- AASIUWXCQAIDKA-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-2-methoxy-5-nitroaniline Chemical compound COC1=CC(Br)=C([N+]([O-])=O)C=C1N AASIUWXCQAIDKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 101800003838 Epidermal growth factor Proteins 0.000 description 4
- 102000015617 Janus Kinases Human genes 0.000 description 4
- 108010024121 Janus Kinases Proteins 0.000 description 4
- 206010059282 Metastases to central nervous system Diseases 0.000 description 4
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102100033237 Pro-epidermal growth factor Human genes 0.000 description 4
- 108010017324 STAT3 Transcription Factor Proteins 0.000 description 4
- 102100024040 Signal transducer and activator of transcription 3 Human genes 0.000 description 4
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 4
- 102100038183 Tyrosine-protein kinase SYK Human genes 0.000 description 4
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 4
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 4
- 210000003719 b-lymphocyte Anatomy 0.000 description 4
- 239000012472 biological sample Substances 0.000 description 4
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 4
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 4
- NXQGGXCHGDYOHB-UHFFFAOYSA-L cyclopenta-1,4-dien-1-yl(diphenyl)phosphane;dichloropalladium;iron(2+) Chemical compound [Fe+2].Cl[Pd]Cl.[CH-]1C=CC(P(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=C1.[CH-]1C=CC(P(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=C1 NXQGGXCHGDYOHB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 4
- 102000003675 cytokine receptors Human genes 0.000 description 4
- 108010057085 cytokine receptors Proteins 0.000 description 4
- 208000037765 diseases and disorders Diseases 0.000 description 4
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 4
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 4
- 229940116977 epidermal growth factor Drugs 0.000 description 4
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 4
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 4
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 description 4
- 125000000592 heterocycloalkyl group Chemical group 0.000 description 4
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 4
- 239000003018 immunosuppressive agent Substances 0.000 description 4
- 229940124589 immunosuppressive drug Drugs 0.000 description 4
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 4
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 description 4
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 4
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 4
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 4
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 4
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GNWBLLYJQXKPIP-ZOGIJGBBSA-N (1s,3as,3bs,5ar,9ar,9bs,11as)-n,n-diethyl-6,9a,11a-trimethyl-7-oxo-2,3,3a,3b,4,5,5a,8,9,9b,10,11-dodecahydro-1h-indeno[5,4-f]quinoline-1-carboxamide Chemical compound CN([C@@H]1CC2)C(=O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H](C(=O)N(CC)CC)[C@@]2(C)CC1 GNWBLLYJQXKPIP-ZOGIJGBBSA-N 0.000 description 3
- VADWFRGDDJHKNB-HKTIBRIUSA-N (3s,4r)-pyrrolidine-3,4-diol;hydrochloride Chemical compound Cl.O[C@H]1CNC[C@H]1O VADWFRGDDJHKNB-HKTIBRIUSA-N 0.000 description 3
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MWISPVPAFSXTLV-UHFFFAOYSA-N 1-(2-chloro-5-fluoropyrimidin-4-yl)-4-methylpyrrole-3-carbaldehyde Chemical compound ClC1=NC=C(C(=N1)N1C=C(C(=C1)C)C=O)F MWISPVPAFSXTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BLQJRYGPPLUDGF-UHFFFAOYSA-N 1-(2-chloro-5-methylpyrimidin-4-yl)-3-methylpyrazole-4-carbaldehyde Chemical compound ClC1=NC=C(C(=N1)N1N=C(C(=C1)C=O)C)C BLQJRYGPPLUDGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BGVBIWKZIOUFFQ-UHFFFAOYSA-N 1-(2-chloro-5-methylpyrimidin-4-yl)pyrazole-4-carbaldehyde Chemical compound ClC1=NC=C(C(=N1)N1N=CC(=C1)C=O)C BGVBIWKZIOUFFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YSUIQYOGTINQIN-UZFYAQMZSA-N 2-amino-9-[(1S,6R,8R,9S,10R,15R,17R,18R)-8-(6-aminopurin-9-yl)-9,18-difluoro-3,12-dihydroxy-3,12-bis(sulfanylidene)-2,4,7,11,13,16-hexaoxa-3lambda5,12lambda5-diphosphatricyclo[13.2.1.06,10]octadecan-17-yl]-1H-purin-6-one Chemical compound NC1=NC2=C(N=CN2[C@@H]2O[C@@H]3COP(S)(=O)O[C@@H]4[C@@H](COP(S)(=O)O[C@@H]2[C@@H]3F)O[C@H]([C@H]4F)N2C=NC3=C2N=CN=C3N)C(=O)N1 YSUIQYOGTINQIN-UZFYAQMZSA-N 0.000 description 3
- 125000002941 2-furyl group Chemical group O1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000003682 3-furyl group Chemical group O1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- 125000000339 4-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 3
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000020084 Bone disease Diseases 0.000 description 3
- 125000001313 C5-C10 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 3
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 3
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 101000997835 Homo sapiens Tyrosine-protein kinase JAK1 Proteins 0.000 description 3
- 101000997832 Homo sapiens Tyrosine-protein kinase JAK2 Proteins 0.000 description 3
- 102000042838 JAK family Human genes 0.000 description 3
- 108091082332 JAK family Proteins 0.000 description 3
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 3
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 3
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 206010042971 T-cell lymphoma Diseases 0.000 description 3
- 208000027585 T-cell non-Hodgkin lymphoma Diseases 0.000 description 3
- 102100033438 Tyrosine-protein kinase JAK1 Human genes 0.000 description 3
- 102100033444 Tyrosine-protein kinase JAK2 Human genes 0.000 description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 3
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 3
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 3
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MUALRAIOVNYAIW-UHFFFAOYSA-N binap Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C(=C2C=CC=CC2=CC=1)C=1C2=CC=CC=C2C=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 MUALRAIOVNYAIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 3
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 3
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 3
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000004850 cyclobutylmethyl group Chemical group C1(CCC1)C* 0.000 description 3
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 3
- 238000011161 development Methods 0.000 description 3
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 3
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 3
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 description 3
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 210000002865 immune cell Anatomy 0.000 description 3
- 208000026278 immune system disease Diseases 0.000 description 3
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 3
- UEXQBEVWFZKHNB-UHFFFAOYSA-N intermediate 29 Natural products C1=CC(N)=CC=C1NC1=NC=CC=N1 UEXQBEVWFZKHNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 3
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 3
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 description 3
- LULAYUGMBFYYEX-UHFFFAOYSA-N metachloroperbenzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 LULAYUGMBFYYEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000001394 metastastic effect Effects 0.000 description 3
- 206010061289 metastatic neoplasm Diseases 0.000 description 3
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 description 3
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 3
- 125000003566 oxetanyl group Chemical group 0.000 description 3
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 3
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 3
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 description 3
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 3
- 239000013037 reversible inhibitor Substances 0.000 description 3
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 3
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 3
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 3
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000004568 thiomorpholinyl group Chemical group 0.000 description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N tyrosine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000001493 tyrosinyl group Chemical group [H]OC1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])(N([H])[H])C(*)=O 0.000 description 3
- 238000001262 western blot Methods 0.000 description 3
- RYGOBSYXIIUFOR-UHFFFAOYSA-N (1-methylpyrazol-4-yl)boronic acid Chemical compound CN1C=C(B(O)O)C=N1 RYGOBSYXIIUFOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JQCJTNPAWAQSFC-UHFFFAOYSA-N 5-tert-butyl-1h-pyrazole-4-carbaldehyde Chemical compound CC(C)(C)C=1NN=CC=1C=O JQCJTNPAWAQSFC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 2
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 2
- BGGALFIXXQOTPY-NRFANRHFSA-N C1(=C(C2=C(C=C1)N(C(C#N)=C2)C[C@@H](N1CCN(CC1)S(=O)(=O)C)C)C)CN1CCC(CC1)NC1=NC(=NC2=C1C=C(S2)CC(F)(F)F)NC Chemical compound C1(=C(C2=C(C=C1)N(C(C#N)=C2)C[C@@H](N1CCN(CC1)S(=O)(=O)C)C)C)CN1CCC(CC1)NC1=NC(=NC2=C1C=C(S2)CC(F)(F)F)NC BGGALFIXXQOTPY-NRFANRHFSA-N 0.000 description 2
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 2
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 description 2
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 2
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 2
- 201000010374 Down Syndrome Diseases 0.000 description 2
- 101150039808 Egfr gene Proteins 0.000 description 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- 101001012157 Homo sapiens Receptor tyrosine-protein kinase erbB-2 Proteins 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000018682 Interleukin Receptor Common gamma Subunit Human genes 0.000 description 2
- 108010066719 Interleukin Receptor Common gamma Subunit Proteins 0.000 description 2
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 2
- 208000035490 Megakaryoblastic Acute Leukemia Diseases 0.000 description 2
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- KEODHDDEXQTPGF-UHFFFAOYSA-N N-[2-(4-acetylpiperazin-1-yl)-5-[[4-[3-cyclopropyl-4-[(dimethylamino)methyl]pyrazol-1-yl]pyrimidin-2-yl]amino]-4-methoxyphenyl]prop-2-enamide Chemical compound C(C)(=O)N1CCN(CC1)C1=C(C=C(C(=C1)OC)NC1=NC=CC(=N1)N1N=C(C(=C1)CN(C)C)C1CC1)NC(C=C)=O KEODHDDEXQTPGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DDKDUKWQECMCJY-UHFFFAOYSA-N N-[2-(4-acetylpiperazin-1-yl)-5-[[4-[3-cyclopropyl-4-[[ethyl(methyl)amino]methyl]pyrazol-1-yl]pyrimidin-2-yl]amino]-4-methoxyphenyl]prop-2-enamide Chemical compound C(C)(=O)N1CCN(CC1)C1=C(C=C(C(=C1)OC)NC1=NC=CC(=N1)N1N=C(C(=C1)CN(C)CC)C1CC1)NC(C=C)=O DDKDUKWQECMCJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZDOPJKDGWVBVTD-UHFFFAOYSA-N N-[2-(4-acetylpiperazin-1-yl)-5-[[4-[4-(azetidin-1-ylmethyl)-3-cyclopropylpyrazol-1-yl]pyrimidin-2-yl]amino]-4-methoxyphenyl]prop-2-enamide Chemical compound C(C)(=O)N1CCN(CC1)C1=C(C=C(C(=C1)OC)NC1=NC=CC(=N1)N1N=C(C(=C1)CN1CCC1)C1CC1)NC(C=C)=O ZDOPJKDGWVBVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SXMSDYSIMJQCFM-UHFFFAOYSA-N N-[2-(4-acetylpiperazin-1-yl)-5-[[4-[4-(azetidin-1-ylmethyl)-3-methylpyrazol-1-yl]pyrimidin-2-yl]amino]phenyl]prop-2-enamide Chemical compound C(C)(=O)N1CCN(CC1)C1=C(C=C(C=C1)NC1=NC=CC(=N1)N1N=C(C(=C1)CN1CCC1)C)NC(C=C)=O SXMSDYSIMJQCFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GYEMVTMZNSEFKK-UHFFFAOYSA-N N-[2-(4-acetylpiperazin-1-yl)-5-[[4-[4-(azetidin-1-ylmethyl)-3-phenylpyrazol-1-yl]pyrimidin-2-yl]amino]-4-methoxyphenyl]prop-2-enamide Chemical compound C(C)(=O)N1CCN(CC1)C1=C(C=C(C(=C1)OC)NC1=NC=CC(=N1)N1N=C(C(=C1)CN1CCC1)C1=CC=CC=C1)NC(C=C)=O GYEMVTMZNSEFKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HRPYIVQHKMMDPT-UHFFFAOYSA-N N-[2-(4-acetylpiperazin-1-yl)-5-[[4-[4-(azetidin-1-ylmethyl)pyrazol-1-yl]-5-methylpyrimidin-2-yl]amino]-4-methoxyphenyl]prop-2-enamide Chemical compound C(C)(=O)N1CCN(CC1)C1=C(C=C(C(=C1)OC)NC1=NC=C(C(=N1)N1N=CC(=C1)CN1CCC1)C)NC(C=C)=O HRPYIVQHKMMDPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WGBIVDOALLJONG-UHFFFAOYSA-N N-[2-(4-acetylpiperazin-1-yl)-5-[[4-[4-[(dimethylamino)methyl]-3-phenylpyrazol-1-yl]pyrimidin-2-yl]amino]-4-methoxyphenyl]prop-2-enamide Chemical compound C(C)(=O)N1CCN(CC1)C1=C(C=C(C(=C1)OC)NC1=NC=CC(=N1)N1N=C(C(=C1)CN(C)C)C1=CC=CC=C1)NC(C=C)=O WGBIVDOALLJONG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HTDYKLIYEZSREN-UHFFFAOYSA-N N-[2-(azetidin-1-yl)-5-[[4-[3-(azetidin-1-ylmethyl)-4-methylpyrrol-1-yl]-5-fluoropyrimidin-2-yl]amino]-4-methoxyphenyl]prop-2-enamide Chemical compound N1(CCC1)C1=C(C=C(C(=C1)OC)NC1=NC=C(C(=N1)N1C=C(C(=C1)C)CN1CCC1)F)NC(C=C)=O HTDYKLIYEZSREN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YCHAQXLKPZMPJB-UHFFFAOYSA-N N-[2-(azetidin-1-yl)-5-[[4-[4-(azetidin-1-ylmethyl)-3-cyclopropylpyrazol-1-yl]pyrimidin-2-yl]amino]-4-methoxyphenyl]prop-2-enamide Chemical compound N1(CCC1)C1=C(C=C(C(=C1)OC)NC1=NC=CC(=N1)N1N=C(C(=C1)CN1CCC1)C1CC1)NC(C=C)=O YCHAQXLKPZMPJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OEKDRVBVERXJAG-UHFFFAOYSA-N N-[2-(azetidin-1-yl)-5-[[4-[4-(azetidin-1-ylmethyl)-3-phenylpyrazol-1-yl]pyrimidin-2-yl]amino]-4-methoxyphenyl]prop-2-enamide Chemical compound N1(CCC1)C1=C(C=C(C(=C1)OC)NC1=NC=CC(=N1)N1N=C(C(=C1)CN1CCC1)C1=CC=CC=C1)NC(C=C)=O OEKDRVBVERXJAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GKVZJCXBTDCING-UHFFFAOYSA-N N-[2-(azetidin-1-yl)-5-[[4-[4-[(dimethylamino)methyl]-3-phenylpyrazol-1-yl]pyrimidin-2-yl]amino]-4-methoxyphenyl]prop-2-enamide Chemical compound N1(CCC1)C1=C(C=C(C(=C1)OC)NC1=NC=CC(=N1)N1N=C(C(=C1)CN(C)C)C1=CC=CC=C1)NC(C=C)=O GKVZJCXBTDCING-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFZXVVFJNRWSOT-UHFFFAOYSA-N N-[2-(dimethylamino)-5-[[4-[3-[(dimethylamino)methyl]-4-methylpyrrol-1-yl]-5-fluoropyrimidin-2-yl]amino]-4-methoxyphenyl]prop-2-enamide Chemical compound CN(C1=C(C=C(C(=C1)OC)NC1=NC=C(C(=N1)N1C=C(C(=C1)C)CN(C)C)F)NC(C=C)=O)C KFZXVVFJNRWSOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BFUCYAOJKRNIQP-UHFFFAOYSA-N N-[2-(dimethylamino)-5-[[4-[4-[(dimethylamino)methyl]-3-phenylpyrazol-1-yl]pyrimidin-2-yl]amino]-4-methoxyphenyl]prop-2-enamide Chemical compound CN(C1=C(C=C(C(=C1)OC)NC1=NC=CC(=N1)N1N=C(C(=C1)CN(C)C)C1=CC=CC=C1)NC(C=C)=O)C BFUCYAOJKRNIQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LIMFPAAAIVQRRD-BCGVJQADSA-N N-[2-[(3S,4R)-3-fluoro-4-methoxypiperidin-1-yl]pyrimidin-4-yl]-8-[(2R,3S)-2-methyl-3-(methylsulfonylmethyl)azetidin-1-yl]-5-propan-2-ylisoquinolin-3-amine Chemical compound F[C@H]1CN(CC[C@H]1OC)C1=NC=CC(=N1)NC=1N=CC2=C(C=CC(=C2C=1)C(C)C)N1[C@@H]([C@H](C1)CS(=O)(=O)C)C LIMFPAAAIVQRRD-BCGVJQADSA-N 0.000 description 2
- BMRNEOBGEVPGLN-UHFFFAOYSA-N N-[2-[2-(dimethylamino)ethyl-methylamino]-5-[[4-[3-[(dimethylamino)methyl]-4-(trifluoromethyl)pyrrol-1-yl]-5-fluoropyrimidin-2-yl]amino]-4-methoxyphenyl]prop-2-enamide Chemical compound CN(CCN(C1=C(C=C(C(=C1)OC)NC1=NC=C(C(=N1)N1C=C(C(=C1)C(F)(F)F)CN(C)C)F)NC(C=C)=O)C)C BMRNEOBGEVPGLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NMUWNFPPZMAMKP-UHFFFAOYSA-N N-[2-[2-(dimethylamino)ethyl-methylamino]-5-[[4-[4-[(3-hydroxyazetidin-1-yl)methyl]-3-methylpyrazol-1-yl]-5-methylpyrimidin-2-yl]amino]-4-methoxyphenyl]prop-2-enamide Chemical compound CN(CCN(C1=C(C=C(C(=C1)OC)NC1=NC=C(C(=N1)N1N=C(C(=C1)CN1CC(C1)O)C)C)NC(C=C)=O)C)C NMUWNFPPZMAMKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RQEZMYMNHDPLOG-AZGAKELHSA-N N-[2-[2-(dimethylamino)ethyl-methylamino]-5-[[4-[4-[[(3S,4R)-3-hydroxy-4-methoxypyrrolidin-1-yl]methyl]pyrazol-1-yl]-5-methylpyrimidin-2-yl]amino]-4-methoxyphenyl]prop-2-enamide Chemical compound CN(CCN(C1=C(C=C(C(=C1)OC)NC1=NC=C(C(=N1)N1N=CC(=C1)CN1C[C@@H]([C@@H](C1)OC)O)C)NC(C=C)=O)C)C RQEZMYMNHDPLOG-AZGAKELHSA-N 0.000 description 2
- WZVNFXNNTDCVSO-UHFFFAOYSA-N N-[3-[[4-[4-(azetidin-1-ylmethyl)-3-methylpyrazol-1-yl]pyrimidin-2-yl]amino]-4-methoxyphenyl]prop-2-enamide Chemical compound N1(CCC1)CC=1C(=NN(C=1)C1=NC(=NC=C1)NC=1C=C(C=CC=1OC)NC(C=C)=O)C WZVNFXNNTDCVSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SQWULWLYRDOWGK-UHFFFAOYSA-N N-[3-[[4-[4-(azetidin-1-ylmethyl)-3-methylpyrazol-1-yl]pyrimidin-2-yl]amino]phenyl]prop-2-enamide Chemical compound N1(CCC1)CC=1C(=NN(C=1)C1=NC(=NC=C1)NC=1C=C(C=CC=1)NC(C=C)=O)C SQWULWLYRDOWGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XXTYCCKALNYJQC-UHFFFAOYSA-N N-[3-[[4-[4-[(3-hydroxyazetidin-1-yl)methyl]-3-methylpyrazol-1-yl]-5-methylpyrimidin-2-yl]amino]-4-methoxyphenyl]prop-2-enamide Chemical compound OC1CN(C1)CC=1C(=NN(C=1)C1=NC(=NC=C1C)NC=1C=C(C=CC=1OC)NC(C=C)=O)C XXTYCCKALNYJQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CBSGANPJSMDMDJ-UHFFFAOYSA-N N-[3-[[4-[4-[(3-hydroxyazetidin-1-yl)methyl]-3-methylpyrazol-1-yl]-5-methylpyrimidin-2-yl]amino]-5-methylphenyl]prop-2-enamide Chemical compound OC1CN(C1)CC=1C(=NN(C=1)C1=NC(=NC=C1C)NC=1C=C(C=C(C=1)C)NC(C=C)=O)C CBSGANPJSMDMDJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UYIFMPKMKRPJHO-UHFFFAOYSA-N N-[3-[[4-[4-[(3-hydroxyazetidin-1-yl)methyl]-3-methylpyrazol-1-yl]pyrimidin-2-yl]amino]-4-methoxyphenyl]prop-2-enamide Chemical compound OC1CN(C1)CC=1C(=NN(C=1)C1=NC(=NC=C1)NC=1C=C(C=CC=1OC)NC(C=C)=O)C UYIFMPKMKRPJHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FBGXDLKNYYIUQZ-UHFFFAOYSA-N N-[3-[[4-[4-[(3-hydroxyazetidin-1-yl)methyl]-3-methylpyrazol-1-yl]pyrimidin-2-yl]amino]-5-(1-methylpyrazol-4-yl)phenyl]prop-2-enamide Chemical compound OC1CN(C1)CC=1C(=NN(C=1)C1=NC(=NC=C1)NC=1C=C(C=C(C=1)C=1C=NN(C=1)C)NC(C=C)=O)C FBGXDLKNYYIUQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WZKJLYSJFGROKW-UHFFFAOYSA-N N-[3-[[4-[4-[(3-hydroxyazetidin-1-yl)methyl]-3-methylpyrazol-1-yl]pyrimidin-2-yl]amino]-5-methylphenyl]prop-2-enamide Chemical compound OC1CN(C1)CC=1C(=NN(C=1)C1=NC(=NC=C1)NC=1C=C(C=C(C=1)C)NC(C=C)=O)C WZKJLYSJFGROKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XBXLHZJLAHVBRC-UHFFFAOYSA-N N-[3-[[4-[4-[(3-hydroxyazetidin-1-yl)methyl]-3-methylpyrazol-1-yl]pyrimidin-2-yl]amino]phenyl]prop-2-enamide Chemical compound OC1CN(C1)CC=1C(=NN(C=1)C1=NC(=NC=C1)NC=1C=C(C=CC=1)NC(C=C)=O)C XBXLHZJLAHVBRC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BAWYQVOYCHABPP-UHFFFAOYSA-N N-[3-[[4-[4-[(3-hydroxyazetidin-1-yl)methyl]pyrazol-1-yl]-5-methylpyrimidin-2-yl]amino]-4-methoxyphenyl]prop-2-enamide Chemical compound OC1CN(C1)CC=1C=NN(C=1)C1=NC(=NC=C1C)NC=1C=C(C=CC=1OC)NC(C=C)=O BAWYQVOYCHABPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XXZQDIGJUSLBAL-UHFFFAOYSA-N N-[4-methoxy-2-(4-methylpiperazin-1-yl)-5-[[4-(3-phenylpyrazol-1-yl)pyrimidin-2-yl]amino]phenyl]prop-2-enamide Chemical compound COC1=CC(=C(C=C1NC1=NC=CC(=N1)N1N=C(C=C1)C1=CC=CC=C1)NC(C=C)=O)N1CCN(CC1)C XXZQDIGJUSLBAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HCUKQJFIXSLBMY-UHFFFAOYSA-N N-[4-methoxy-2-morpholin-4-yl-5-[[4-[3-phenyl-4-(pyrrolidin-1-ylmethyl)pyrazol-1-yl]pyrimidin-2-yl]amino]phenyl]prop-2-enamide Chemical compound COC1=CC(=C(C=C1NC1=NC=CC(=N1)N1N=C(C(=C1)CN1CCCC1)C1=CC=CC=C1)NC(C=C)=O)N1CCOCC1 HCUKQJFIXSLBMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ANNOXLNDUDGLHX-UHFFFAOYSA-N N-[4-methoxy-3-[[4-(3-methylpyrazol-1-yl)pyrimidin-2-yl]amino]phenyl]prop-2-enamide Chemical compound COC1=C(C=C(C=C1)NC(C=C)=O)NC1=NC=CC(=N1)N1N=C(C=C1)C ANNOXLNDUDGLHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JLVQDLZAFLUWAX-UHFFFAOYSA-N N-[4-methoxy-5-[[4-[4-[(3-methoxyazetidin-1-yl)methyl]-3-methylpyrazol-1-yl]pyrimidin-2-yl]amino]-2-morpholin-4-ylphenyl]prop-2-enamide Chemical compound COC1=CC(=C(C=C1NC1=NC=CC(=N1)N1N=C(C(=C1)CN1CC(C1)OC)C)NC(C=C)=O)N1CCOCC1 JLVQDLZAFLUWAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XRCNJXQBBAEZAT-UHFFFAOYSA-N N-[4-methoxy-5-[[5-methyl-4-[4-(morpholin-4-ylmethyl)pyrazol-1-yl]pyrimidin-2-yl]amino]-2-(4-methylpiperazin-1-yl)phenyl]prop-2-enamide Chemical compound COC1=CC(=C(C=C1NC1=NC=C(C(=N1)N1N=CC(=C1)CN1CCOCC1)C)NC(C=C)=O)N1CCN(CC1)C XRCNJXQBBAEZAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SHPQFWDSGZWMII-UHFFFAOYSA-N N-[4-methoxy-5-[[5-methyl-4-[4-[[methyl-(1-methylazetidin-3-yl)amino]methyl]pyrazol-1-yl]pyrimidin-2-yl]amino]-2-morpholin-4-ylphenyl]prop-2-enamide Chemical compound COC1=CC(=C(C=C1NC1=NC=C(C(=N1)N1N=CC(=C1)CN(C1CN(C1)C)C)C)NC(C=C)=O)N1CCOCC1 SHPQFWDSGZWMII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- APQDDQDRFNASOJ-UHFFFAOYSA-N N-[5-[[4-[3-(azetidin-1-ylmethyl)-4-(furan-3-yl)pyrrol-1-yl]-5-fluoropyrimidin-2-yl]amino]-4-methoxy-2-morpholin-4-ylphenyl]prop-2-enamide Chemical compound N1(CCC1)CC1=CN(C=C1C1=COC=C1)C1=NC(=NC=C1F)NC=1C(=CC(=C(C=1)NC(C=C)=O)N1CCOCC1)OC APQDDQDRFNASOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UXGJCHAFFCTYGS-UHFFFAOYSA-N N-[5-[[4-[3-(azetidin-1-ylmethyl)-4-methylpyrrol-1-yl]-5-fluoropyrimidin-2-yl]amino]-2-(dimethylamino)-4-methoxyphenyl]prop-2-enamide Chemical compound N1(CCC1)CC1=CN(C=C1C)C1=NC(=NC=C1F)NC=1C(=CC(=C(C=1)NC(C=C)=O)N(C)C)OC UXGJCHAFFCTYGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BTNVWMXFAUIYEX-UHFFFAOYSA-N N-[5-[[4-[3-(azetidin-1-ylmethyl)-4-methylpyrrol-1-yl]-5-fluoropyrimidin-2-yl]amino]-4-methoxy-2-morpholin-4-ylphenyl]prop-2-enamide Chemical compound N1(CCC1)CC1=CN(C=C1C)C1=NC(=NC=C1F)NC=1C(=CC(=C(C=1)NC(C=C)=O)N1CCOCC1)OC BTNVWMXFAUIYEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YVOHOWHOLXVKPQ-UHFFFAOYSA-N N-[5-[[4-[3-[(3-hydroxyazetidin-1-yl)methyl]-4-methylpyrrol-1-yl]-5-methylpyrimidin-2-yl]amino]-4-methoxy-2-morpholin-4-ylphenyl]prop-2-enamide Chemical compound OC1CN(C1)CC1=CN(C=C1C)C1=NC(=NC=C1C)NC=1C(=CC(=C(C=1)NC(C=C)=O)N1CCOCC1)OC YVOHOWHOLXVKPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GJEVREMHYRLDBZ-UHFFFAOYSA-N N-[5-[[4-[3-[(dimethylamino)methyl]-4-(furan-3-yl)pyrrol-1-yl]-5-fluoropyrimidin-2-yl]amino]-4-methoxy-2-morpholin-4-ylphenyl]prop-2-enamide Chemical compound CN(C)CC1=CN(C=C1C1=COC=C1)C1=NC(=NC=C1F)NC=1C(=CC(=C(C=1)NC(C=C)=O)N1CCOCC1)OC GJEVREMHYRLDBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KQZPUBZDUCAWGJ-UHFFFAOYSA-N N-[5-[[4-[3-cyclopropyl-4-[(dimethylamino)methyl]pyrazol-1-yl]-5-methylpyrimidin-2-yl]amino]-4-methoxy-2-[methyl(oxetan-3-yl)amino]phenyl]prop-2-enamide Chemical compound C1(CC1)C1=NN(C=C1CN(C)C)C1=NC(=NC=C1C)NC=1C(=CC(=C(C=1)NC(C=C)=O)N(C1COC1)C)OC KQZPUBZDUCAWGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CJBYJEVLLPTXMQ-UHFFFAOYSA-N N-[5-[[4-[3-cyclopropyl-4-[(dimethylamino)methyl]pyrazol-1-yl]pyrimidin-2-yl]amino]-4-methoxy-2-[2-methoxyethyl(methyl)amino]phenyl]prop-2-enamide Chemical compound C1(CC1)C1=NN(C=C1CN(C)C)C1=NC(=NC=C1)NC=1C(=CC(=C(C=1)NC(C=C)=O)N(C)CCOC)OC CJBYJEVLLPTXMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ISADCHBQHDFNHZ-UHFFFAOYSA-N N-[5-[[4-[3-cyclopropyl-4-[(dimethylamino)methyl]pyrazol-1-yl]pyrimidin-2-yl]amino]-4-methoxy-2-[methyl(oxetan-3-yl)amino]phenyl]prop-2-enamide Chemical compound C1(CC1)C1=NN(C=C1CN(C)C)C1=NC(=NC=C1)NC=1C(=CC(=C(C=1)NC(C=C)=O)N(C1COC1)C)OC ISADCHBQHDFNHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUZREOBURSOTPW-UHFFFAOYSA-N N-[5-[[4-[3-cyclopropyl-4-[(dimethylamino)methyl]pyrazol-1-yl]pyrimidin-2-yl]amino]-4-methoxy-2-pyrrolidin-1-ylphenyl]prop-2-enamide Chemical compound C1(CC1)C1=NN(C=C1CN(C)C)C1=NC(=NC=C1)NC=1C(=CC(=C(C=1)NC(C=C)=O)N1CCCC1)OC GUZREOBURSOTPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NCFNBQYCWCLWKJ-AZGAKELHSA-N N-[5-[[4-[3-cyclopropyl-4-[[(3S,4R)-3-hydroxy-4-methoxypyrrolidin-1-yl]methyl]pyrazol-1-yl]pyrimidin-2-yl]amino]-4-methoxy-2-morpholin-4-ylphenyl]prop-2-enamide Chemical compound C1(CC1)C1=NN(C=C1CN1C[C@@H]([C@@H](C1)OC)O)C1=NC(=NC=C1)NC=1C(=CC(=C(C=1)NC(C=C)=O)N1CCOCC1)OC NCFNBQYCWCLWKJ-AZGAKELHSA-N 0.000 description 2
- GWHAZWOHDKZOKF-UHFFFAOYSA-N N-[5-[[4-[3-cyclopropyl-4-[[ethyl(methyl)amino]methyl]pyrazol-1-yl]pyrimidin-2-yl]amino]-4-methoxy-2-morpholin-4-ylphenyl]prop-2-enamide Chemical compound C1(CC1)C1=NN(C=C1CN(C)CC)C1=NC(=NC=C1)NC=1C(=CC(=C(C=1)NC(C=C)=O)N1CCOCC1)OC GWHAZWOHDKZOKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SQBQBCIAWJZLKI-UHFFFAOYSA-N N-[5-[[4-[3-tert-butyl-4-[(dimethylamino)methyl]pyrazol-1-yl]-5-methylpyrimidin-2-yl]amino]-4-methoxy-2-morpholin-4-ylphenyl]prop-2-enamide Chemical compound C(C)(C)(C)C1=NN(C=C1CN(C)C)C1=NC(=NC=C1C)NC=1C(=CC(=C(C=1)NC(C=C)=O)N1CCOCC1)OC SQBQBCIAWJZLKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VWVZWRGWPDFCON-UHFFFAOYSA-N N-[5-[[4-[3-tert-butyl-4-[(dimethylamino)methyl]pyrazol-1-yl]pyrimidin-2-yl]amino]-4-methoxy-2-[2-methoxyethyl(methyl)amino]phenyl]prop-2-enamide Chemical compound C(C)(C)(C)C1=NN(C=C1CN(C)C)C1=NC(=NC=C1)NC=1C(=CC(=C(C=1)NC(C=C)=O)N(C)CCOC)OC VWVZWRGWPDFCON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QYFYCBBKVYYMJW-UHFFFAOYSA-N N-[5-[[4-[3-tert-butyl-4-[(dimethylamino)methyl]pyrazol-1-yl]pyrimidin-2-yl]amino]-4-methoxy-2-[methyl(oxetan-3-yl)amino]phenyl]prop-2-enamide Chemical compound C(C)(C)(C)C1=NN(C=C1CN(C)C)C1=NC(=NC=C1)NC=1C(=CC(=C(C=1)NC(C=C)=O)N(C1COC1)C)OC QYFYCBBKVYYMJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JJXVBKMECMGUTQ-UHFFFAOYSA-N N-[5-[[4-[3-tert-butyl-4-[(dimethylamino)methyl]pyrazol-1-yl]pyrimidin-2-yl]amino]-4-methoxy-2-morpholin-4-ylphenyl]prop-2-enamide Chemical compound C(C)(C)(C)C1=NN(C=C1CN(C)C)C1=NC(=NC=C1)NC=1C(=CC(=C(C=1)NC(C=C)=O)N1CCOCC1)OC JJXVBKMECMGUTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NAFOJNFCVRUAQB-UHFFFAOYSA-N N-[5-[[4-[3-tert-butyl-4-[(dimethylamino)methyl]pyrazol-1-yl]pyrimidin-2-yl]amino]-4-methoxy-2-pyrrolidin-1-ylphenyl]prop-2-enamide Chemical compound C(C)(C)(C)C1=NN(C=C1CN(C)C)C1=NC(=NC=C1)NC=1C(=CC(=C(C=1)NC(C=C)=O)N1CCCC1)OC NAFOJNFCVRUAQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QZHRFEBXRTVGJQ-UHFFFAOYSA-N N-[5-[[4-[4-(azetidin-1-ylmethyl)-3,5-dimethylpyrazol-1-yl]pyrimidin-2-yl]amino]-4-methoxy-2-morpholin-4-ylphenyl]prop-2-enamide Chemical compound N1(CCC1)CC=1C(=NN(C=1C)C1=NC(=NC=C1)NC=1C(=CC(=C(C=1)NC(C=C)=O)N1CCOCC1)OC)C QZHRFEBXRTVGJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIILABGNILZUEB-UHFFFAOYSA-N N-[5-[[4-[4-(azetidin-1-ylmethyl)-3-(4-fluorophenyl)pyrazol-1-yl]pyrimidin-2-yl]amino]-4-methoxy-2-morpholin-4-ylphenyl]prop-2-enamide Chemical compound N1(CCC1)CC=1C(=NN(C=1)C1=NC(=NC=C1)NC=1C(=CC(=C(C=1)NC(C=C)=O)N1CCOCC1)OC)C1=CC=C(C=C1)F UIILABGNILZUEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JLJDDUDQFSOLSM-UHFFFAOYSA-N N-[5-[[4-[4-(azetidin-1-ylmethyl)-3-(4-methylphenyl)pyrazol-1-yl]pyrimidin-2-yl]amino]-4-methoxy-2-morpholin-4-ylphenyl]prop-2-enamide Chemical compound N1(CCC1)CC=1C(=NN(C=1)C1=NC(=NC=C1)NC=1C(=CC(=C(C=1)NC(C=C)=O)N1CCOCC1)OC)C1=CC=C(C=C1)C JLJDDUDQFSOLSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LUWVIEBWGJRQIP-UHFFFAOYSA-N N-[5-[[4-[4-(azetidin-1-ylmethyl)-3-cyclopropylpyrazol-1-yl]pyrimidin-2-yl]amino]-4-methoxy-2-[2-methoxyethyl(methyl)amino]phenyl]prop-2-enamide Chemical compound N1(CCC1)CC=1C(=NN(C=1)C1=NC(=NC=C1)NC=1C(=CC(=C(C=1)NC(C=C)=O)N(C)CCOC)OC)C1CC1 LUWVIEBWGJRQIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MLOKKFUWHKMUNM-UHFFFAOYSA-N N-[5-[[4-[4-(azetidin-1-ylmethyl)-3-cyclopropylpyrazol-1-yl]pyrimidin-2-yl]amino]-4-methoxy-2-[methyl(oxetan-3-yl)amino]phenyl]prop-2-enamide Chemical compound N1(CCC1)CC=1C(=NN(C=1)C1=NC(=NC=C1)NC=1C(=CC(=C(C=1)NC(C=C)=O)N(C1COC1)C)OC)C1CC1 MLOKKFUWHKMUNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KGIMBGYMVJIZDN-UHFFFAOYSA-N N-[5-[[4-[4-(azetidin-1-ylmethyl)-3-cyclopropylpyrazol-1-yl]pyrimidin-2-yl]amino]-4-methoxy-2-morpholin-4-ylphenyl]prop-2-enamide Chemical compound N1(CCC1)CC=1C(=NN(C=1)C1=NC(=NC=C1)NC=1C(=CC(=C(C=1)NC(C=C)=O)N1CCOCC1)OC)C1CC1 KGIMBGYMVJIZDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IVQCHBMTKSZKEW-UHFFFAOYSA-N N-[5-[[4-[4-(azetidin-1-ylmethyl)-3-cyclopropylpyrazol-1-yl]pyrimidin-2-yl]amino]-4-methoxy-2-pyrrolidin-1-ylphenyl]prop-2-enamide Chemical compound N1(CCC1)CC=1C(=NN(C=1)C1=NC(=NC=C1)NC=1C(=CC(=C(C=1)NC(C=C)=O)N1CCCC1)OC)C1CC1 IVQCHBMTKSZKEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HABVFNMHDDBATM-UHFFFAOYSA-N N-[5-[[4-[4-(azetidin-1-ylmethyl)-3-methylpyrazol-1-yl]-5-chloropyrimidin-2-yl]amino]-4-methoxy-2-morpholin-4-ylphenyl]prop-2-enamide Chemical compound N1(CCC1)CC=1C(=NN(C=1)C1=NC(=NC=C1Cl)NC=1C(=CC(=C(C=1)NC(C=C)=O)N1CCOCC1)OC)C HABVFNMHDDBATM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZPSPUVYQJURLLC-UHFFFAOYSA-N N-[5-[[4-[4-(azetidin-1-ylmethyl)-3-methylpyrazol-1-yl]-5-fluoropyrimidin-2-yl]amino]-4-methoxy-2-morpholin-4-ylphenyl]prop-2-enamide Chemical compound N1(CCC1)CC=1C(=NN(C=1)C1=NC(=NC=C1F)NC=1C(=CC(=C(C=1)NC(C=C)=O)N1CCOCC1)OC)C ZPSPUVYQJURLLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HYJAKILQRKJJFV-UHFFFAOYSA-N N-[5-[[4-[4-(azetidin-1-ylmethyl)-3-methylpyrazol-1-yl]-5-methylpyrimidin-2-yl]amino]-4-methoxy-2-morpholin-4-ylphenyl]prop-2-enamide Chemical compound N1(CCC1)CC=1C(=NN(C=1)C1=NC(=NC=C1C)NC=1C(=CC(=C(C=1)NC(C=C)=O)N1CCOCC1)OC)C HYJAKILQRKJJFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YXXSWKWPBARIDR-UHFFFAOYSA-N N-[5-[[4-[4-(azetidin-1-ylmethyl)-3-methylpyrazol-1-yl]pyrimidin-2-yl]amino]-2-(4,4-difluoropiperidin-1-yl)-4-methoxyphenyl]prop-2-enamide Chemical compound N1(CCC1)CC=1C(=NN(C=1)C1=NC(=NC=C1)NC=1C(=CC(=C(C=1)NC(C=C)=O)N1CCC(CC1)(F)F)OC)C YXXSWKWPBARIDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GEOUUIMFSDTDJP-UHFFFAOYSA-N N-[5-[[4-[4-(azetidin-1-ylmethyl)-3-methylpyrazol-1-yl]pyrimidin-2-yl]amino]-2-[2-(dimethylamino)ethyl-methylamino]-4-methoxyphenyl]prop-2-enamide Chemical compound N1(CCC1)CC=1C(=NN(C=1)C1=NC(=NC=C1)NC=1C(=CC(=C(C=1)NC(C=C)=O)N(C)CCN(C)C)OC)C GEOUUIMFSDTDJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GSNRSVZBQJHORW-UHFFFAOYSA-N N-[5-[[4-[4-(azetidin-1-ylmethyl)-3-methylpyrazol-1-yl]pyrimidin-2-yl]amino]-2-morpholin-4-ylphenyl]prop-2-enamide Chemical compound N1(CCC1)CC=1C(=NN(C=1)C1=NC(=NC=C1)NC=1C=CC(=C(C=1)NC(C=C)=O)N1CCOCC1)C GSNRSVZBQJHORW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HRFHGIUBSZJBNF-UHFFFAOYSA-N N-[5-[[4-[4-(azetidin-1-ylmethyl)-3-methylpyrazol-1-yl]pyrimidin-2-yl]amino]-4-methoxy-2-(1-methyl-3,6-dihydro-2H-pyridin-4-yl)phenyl]prop-2-enamide Chemical compound N1(CCC1)CC=1C(=NN(C=1)C1=NC(=NC=C1)NC=1C(=CC(=C(C=1)NC(C=C)=O)C=1CCN(CC=1)C)OC)C HRFHGIUBSZJBNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RUAISPVCCVQMQG-UHFFFAOYSA-N N-[5-[[4-[4-(azetidin-1-ylmethyl)-3-methylpyrazol-1-yl]pyrimidin-2-yl]amino]-4-methoxy-2-(2-methoxyphenyl)phenyl]prop-2-enamide Chemical compound N1(CCC1)CC=1C(=NN(C=1)C1=NC(=NC=C1)NC1=CC(=C(C=C1OC)C1=C(C=CC=C1)OC)NC(C=C)=O)C RUAISPVCCVQMQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LBWUJNWZEJTPSO-UHFFFAOYSA-N N-[5-[[4-[4-(azetidin-1-ylmethyl)-3-methylpyrazol-1-yl]pyrimidin-2-yl]amino]-4-methoxy-2-(4-methylpiperazin-1-yl)phenyl]prop-2-enamide Chemical compound N1(CCC1)CC=1C(=NN(C=1)C1=NC(=NC=C1)NC=1C(=CC(=C(C=1)NC(C=C)=O)N1CCN(CC1)C)OC)C LBWUJNWZEJTPSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GIOUZTTYBFLHIE-UHFFFAOYSA-N N-[5-[[4-[4-(azetidin-1-ylmethyl)-3-methylpyrazol-1-yl]pyrimidin-2-yl]amino]-4-methoxy-2-morpholin-4-ylphenyl]prop-2-enamide Chemical compound N1(CCC1)CC=1C(=NN(C=1)C1=NC(=NC=C1)NC=1C(=CC(=C(C=1)NC(C=C)=O)N1CCOCC1)OC)C GIOUZTTYBFLHIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BKOSCAGDWLLZMD-UHFFFAOYSA-N N-[5-[[4-[4-(azetidin-1-ylmethyl)-3-methylpyrazol-1-yl]pyrimidin-2-yl]amino]-4-methoxy-2-phenylphenyl]prop-2-enamide Chemical compound N1(CCC1)CC=1C(=NN(C=1)C1=NC(=NC=C1)NC1=CC(=C(C=C1OC)C1=CC=CC=C1)NC(C=C)=O)C BKOSCAGDWLLZMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YACKOTITDZIYCU-UHFFFAOYSA-N N-[5-[[4-[4-(azetidin-1-ylmethyl)-3-methylpyrazol-1-yl]pyrimidin-2-yl]amino]-4-methoxy-2-piperidin-1-ylphenyl]prop-2-enamide Chemical compound N1(CCC1)CC=1C(=NN(C=1)C1=NC(=NC=C1)NC=1C(=CC(=C(C=1)NC(C=C)=O)N1CCCCC1)OC)C YACKOTITDZIYCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SLJNIUMVHSGLJQ-UHFFFAOYSA-N N-[5-[[4-[4-(azetidin-1-ylmethyl)-3-methylpyrazol-1-yl]pyrimidin-2-yl]amino]-4-methoxy-2-pyrazol-1-ylphenyl]prop-2-enamide Chemical compound N1(CCC1)CC=1C(=NN(C=1)C1=NC(=NC=C1)NC=1C(=CC(=C(C=1)NC(C=C)=O)N1N=CC=C1)OC)C SLJNIUMVHSGLJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IXRLPVMGZPOHFH-UHFFFAOYSA-N N-[5-[[4-[4-(azetidin-1-ylmethyl)-3-phenylpyrazol-1-yl]-5-methylpyrimidin-2-yl]amino]-4-methoxy-2-morpholin-4-ylphenyl]prop-2-enamide Chemical compound N1(CCC1)CC=1C(=NN(C=1)C1=NC(=NC=C1C)NC=1C(=CC(=C(C=1)NC(C=C)=O)N1CCOCC1)OC)C1=CC=CC=C1 IXRLPVMGZPOHFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OMXSUONUHDMTMS-UHFFFAOYSA-N N-[5-[[4-[4-(azetidin-1-ylmethyl)-3-phenylpyrazol-1-yl]pyrimidin-2-yl]amino]-4-methoxy-2-[2-methoxyethyl(methyl)amino]phenyl]prop-2-enamide Chemical compound N1(CCC1)CC=1C(=NN(C=1)C1=NC(=NC=C1)NC=1C(=CC(=C(C=1)NC(C=C)=O)N(C)CCOC)OC)C1=CC=CC=C1 OMXSUONUHDMTMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SBPYLWYXJAYYKX-UHFFFAOYSA-N N-[5-[[4-[4-(azetidin-1-ylmethyl)-3-phenylpyrazol-1-yl]pyrimidin-2-yl]amino]-4-methoxy-2-[methyl(oxetan-3-yl)amino]phenyl]prop-2-enamide Chemical compound N1(CCC1)CC=1C(=NN(C=1)C1=NC(=NC=C1)NC=1C(=CC(=C(C=1)NC(C=C)=O)N(C1COC1)C)OC)C1=CC=CC=C1 SBPYLWYXJAYYKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BXUCTBFORBYKPS-UHFFFAOYSA-N N-[5-[[4-[4-(azetidin-1-ylmethyl)-3-phenylpyrazol-1-yl]pyrimidin-2-yl]amino]-4-methoxy-2-pyrrolidin-1-ylphenyl]prop-2-enamide Chemical compound N1(CCC1)CC=1C(=NN(C=1)C1=NC(=NC=C1)NC=1C(=CC(=C(C=1)NC(C=C)=O)N1CCCC1)OC)C1=CC=CC=C1 BXUCTBFORBYKPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RQCRXLUDDVNXET-UHFFFAOYSA-N N-[5-[[4-[4-(azetidin-1-ylmethyl)-3-propan-2-ylpyrazol-1-yl]-5-methylpyrimidin-2-yl]amino]-4-methoxy-2-morpholin-4-ylphenyl]prop-2-enamide Chemical compound N1(CCC1)CC=1C(=NN(C=1)C1=NC(=NC=C1C)NC=1C(=CC(=C(C=1)NC(C=C)=O)N1CCOCC1)OC)C(C)C RQCRXLUDDVNXET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YRENCRDVPXSMPE-UHFFFAOYSA-N N-[5-[[4-[4-(azetidin-1-ylmethyl)-3-propan-2-ylpyrazol-1-yl]pyrimidin-2-yl]amino]-4-methoxy-2-[2-methoxyethyl(methyl)amino]phenyl]prop-2-enamide Chemical compound N1(CCC1)CC=1C(=NN(C=1)C1=NC(=NC=C1)NC=1C(=CC(=C(C=1)NC(C=C)=O)N(C)CCOC)OC)C(C)C YRENCRDVPXSMPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WSPCTAJFOISKEZ-UHFFFAOYSA-N N-[5-[[4-[4-(azetidin-1-ylmethyl)-3-propan-2-ylpyrazol-1-yl]pyrimidin-2-yl]amino]-4-methoxy-2-[methyl(oxetan-3-yl)amino]phenyl]prop-2-enamide Chemical compound N1(CCC1)CC=1C(=NN(C=1)C1=NC(=NC=C1)NC=1C(=CC(=C(C=1)NC(C=C)=O)N(C1COC1)C)OC)C(C)C WSPCTAJFOISKEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HUBUAVUWZMHYLT-UHFFFAOYSA-N N-[5-[[4-[4-(azetidin-1-ylmethyl)-3-propan-2-ylpyrazol-1-yl]pyrimidin-2-yl]amino]-4-methoxy-2-morpholin-4-ylphenyl]prop-2-enamide Chemical compound N1(CCC1)CC=1C(=NN(C=1)C1=NC(=NC=C1)NC=1C(=CC(=C(C=1)NC(C=C)=O)N1CCOCC1)OC)C(C)C HUBUAVUWZMHYLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HECWHFJIQWEWBX-UHFFFAOYSA-N N-[5-[[4-[4-(azetidin-1-ylmethyl)-3-propan-2-ylpyrazol-1-yl]pyrimidin-2-yl]amino]-4-methoxy-2-pyrrolidin-1-ylphenyl]prop-2-enamide Chemical compound N1(CCC1)CC=1C(=NN(C=1)C1=NC(=NC=C1)NC=1C(=CC(=C(C=1)NC(C=C)=O)N1CCCC1)OC)C(C)C HECWHFJIQWEWBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KEIFGWBEXLNZMS-UHFFFAOYSA-N N-[5-[[4-[4-(azetidin-1-ylmethyl)-3-tert-butylpyrazol-1-yl]-5-methylpyrimidin-2-yl]amino]-4-methoxy-2-morpholin-4-ylphenyl]prop-2-enamide Chemical compound N1(CCC1)CC=1C(=NN(C=1)C1=NC(=NC=C1C)NC=1C(=CC(=C(C=1)NC(C=C)=O)N1CCOCC1)OC)C(C)(C)C KEIFGWBEXLNZMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LQQJSPPNQWUMAG-UHFFFAOYSA-N N-[5-[[4-[4-(azetidin-1-ylmethyl)-3-tert-butylpyrazol-1-yl]pyrimidin-2-yl]amino]-4-methoxy-2-[2-methoxyethyl(methyl)amino]phenyl]prop-2-enamide Chemical compound N1(CCC1)CC=1C(=NN(C=1)C1=NC(=NC=C1)NC=1C(=CC(=C(C=1)NC(C=C)=O)N(C)CCOC)OC)C(C)(C)C LQQJSPPNQWUMAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TXOZQPXBVKRRKT-UHFFFAOYSA-N N-[5-[[4-[4-(azetidin-1-ylmethyl)-3-tert-butylpyrazol-1-yl]pyrimidin-2-yl]amino]-4-methoxy-2-[methyl(oxetan-3-yl)amino]phenyl]prop-2-enamide Chemical compound N1(CCC1)CC=1C(=NN(C=1)C1=NC(=NC=C1)NC=1C(=CC(=C(C=1)NC(C=C)=O)N(C1COC1)C)OC)C(C)(C)C TXOZQPXBVKRRKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PDIGHPARUJAOBN-UHFFFAOYSA-N N-[5-[[4-[4-(azetidin-1-ylmethyl)-3-tert-butylpyrazol-1-yl]pyrimidin-2-yl]amino]-4-methoxy-2-pyrrolidin-1-ylphenyl]prop-2-enamide Chemical compound N1(CCC1)CC=1C(=NN(C=1)C1=NC(=NC=C1)NC=1C(=CC(=C(C=1)NC(C=C)=O)N1CCCC1)OC)C(C)(C)C PDIGHPARUJAOBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SMEDKBVUNIZGTF-UHFFFAOYSA-N N-[5-[[4-[4-(azetidin-1-ylmethyl)-3-thiophen-2-ylpyrazol-1-yl]pyrimidin-2-yl]amino]-4-methoxy-2-morpholin-4-ylphenyl]prop-2-enamide Chemical compound N1(CCC1)CC=1C(=NN(C=1)C1=NC(=NC=C1)NC=1C(=CC(=C(C=1)NC(C=C)=O)N1CCOCC1)OC)C=1SC=CC=1 SMEDKBVUNIZGTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JDNRKGOGFKFYNF-UHFFFAOYSA-N N-[5-[[4-[4-(azetidin-1-ylmethyl)pyrazol-1-yl]-5-methylpyrimidin-2-yl]amino]-2-[2-(dimethylamino)ethyl-methylamino]-4-methoxyphenyl]prop-2-enamide Chemical compound N1(CCC1)CC=1C=NN(C=1)C1=NC(=NC=C1C)NC=1C(=CC(=C(C=1)NC(C=C)=O)N(C)CCN(C)C)OC JDNRKGOGFKFYNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DQYKUSCGWAUKTO-UHFFFAOYSA-N N-[5-[[4-[4-(azetidin-1-ylmethyl)pyrazol-1-yl]-5-methylpyrimidin-2-yl]amino]-2-morpholin-4-yl-4-propan-2-yloxyphenyl]prop-2-enamide Chemical compound N1(CCC1)CC=1C=NN(C=1)C1=NC(=NC=C1C)NC=1C(=CC(=C(C=1)NC(C=C)=O)N1CCOCC1)OC(C)C DQYKUSCGWAUKTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DBUKPLBYPIWXQH-UHFFFAOYSA-N N-[5-[[4-[4-(azetidin-1-ylmethyl)pyrazol-1-yl]-5-methylpyrimidin-2-yl]amino]-4-methoxy-2-(1,4-oxazepan-4-yl)phenyl]prop-2-enamide Chemical compound N1(CCC1)CC=1C=NN(C=1)C1=NC(=NC=C1C)NC=1C(=CC(=C(C=1)NC(C=C)=O)N1CCOCCC1)OC DBUKPLBYPIWXQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZEEAQASUEQJWNH-UHFFFAOYSA-N N-[5-[[4-[4-(azetidin-1-ylmethyl)pyrazol-1-yl]-5-methylpyrimidin-2-yl]amino]-4-methoxy-2-(1-methyl-3,6-dihydro-2H-pyridin-4-yl)phenyl]prop-2-enamide Chemical compound N1(CCC1)CC=1C=NN(C=1)C1=NC(=NC=C1C)NC=1C(=CC(=C(C=1)NC(C=C)=O)C=1CCN(CC=1)C)OC ZEEAQASUEQJWNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZFAQRMIGWPRBMF-UHFFFAOYSA-N N-[5-[[4-[4-(azetidin-1-ylmethyl)pyrazol-1-yl]-5-methylpyrimidin-2-yl]amino]-4-methoxy-2-(4-methyl-1,4-diazepan-1-yl)phenyl]prop-2-enamide Chemical compound N1(CCC1)CC=1C=NN(C=1)C1=NC(=NC=C1C)NC=1C(=CC(=C(C=1)NC(C=C)=O)N1CCN(CCC1)C)OC ZFAQRMIGWPRBMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GRGGZLVJUWMAJP-UHFFFAOYSA-N N-[5-[[4-[4-(azetidin-1-ylmethyl)pyrazol-1-yl]-5-methylpyrimidin-2-yl]amino]-4-methoxy-2-morpholin-4-ylphenyl]prop-2-enamide Chemical compound N1(CCC1)CC=1C=NN(C=1)C1=NC(=NC=C1C)NC=1C(=CC(=C(C=1)NC(C=C)=O)N1CCOCC1)OC GRGGZLVJUWMAJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- INNYNRPEAPUZMX-UHFFFAOYSA-N N-[5-[[4-[4-(azetidin-1-ylmethyl)pyrazol-1-yl]pyrimidin-2-yl]amino]-2-(dimethylamino)-4-methoxyphenyl]prop-2-enamide Chemical compound N1(CCC1)CC=1C=NN(C=1)C1=NC(=NC=C1)NC=1C(=CC(=C(C=1)NC(C=C)=O)N(C)C)OC INNYNRPEAPUZMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XQJMZWGKJQILNC-UHFFFAOYSA-N N-[5-[[4-[4-(azetidin-1-ylmethyl)pyrazol-1-yl]pyrimidin-2-yl]amino]-4-methoxy-2-morpholin-4-ylphenyl]prop-2-enamide Chemical compound N1(CCC1)CC=1C=NN(C=1)C1=NC(=NC=C1)NC=1C(=CC(=C(C=1)NC(C=C)=O)N1CCOCC1)OC XQJMZWGKJQILNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KKAVWIZGTDFCCI-UHFFFAOYSA-N N-[5-[[4-[4-(hydroxymethyl)-3-methylpyrazol-1-yl]pyrimidin-2-yl]amino]-4-methoxy-2-morpholin-4-ylphenyl]prop-2-enamide Chemical compound OCC=1C(=NN(C=1)C1=NC(=NC=C1)NC=1C(=CC(=C(C=1)NC(C=C)=O)N1CCOCC1)OC)C KKAVWIZGTDFCCI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CVZHDRJGGRVDPZ-UHFFFAOYSA-N N-[5-[[4-[4-(hydroxymethyl)-3-phenylpyrazol-1-yl]pyrimidin-2-yl]amino]-4-methoxy-2-morpholin-4-ylphenyl]prop-2-enamide Chemical compound OCC=1C(=NN(C=1)C1=NC(=NC=C1)NC=1C(=CC(=C(C=1)NC(C=C)=O)N1CCOCC1)OC)C1=CC=CC=C1 CVZHDRJGGRVDPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IZNKFHWMSACLOU-UHFFFAOYSA-N N-[5-[[4-[4-[(3-fluoroazetidin-1-yl)methyl]-3-methylpyrazol-1-yl]pyrimidin-2-yl]amino]-4-methoxy-2-morpholin-4-ylphenyl]prop-2-enamide Chemical compound FC1CN(C1)CC=1C(=NN(C=1)C1=NC(=NC=C1)NC=1C(=CC(=C(C=1)NC(C=C)=O)N1CCOCC1)OC)C IZNKFHWMSACLOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XTUYGNXTDQIQDD-UHFFFAOYSA-N N-[5-[[4-[4-[(3-hydroxyazetidin-1-yl)methyl]-3-methylpyrazol-1-yl]-5-methylpyrimidin-2-yl]amino]-4-methoxy-2-(4-methylpiperazin-1-yl)phenyl]prop-2-enamide Chemical compound OC1CN(C1)CC=1C(=NN(C=1)C1=NC(=NC=C1C)NC=1C(=CC(=C(C=1)NC(C=C)=O)N1CCN(CC1)C)OC)C XTUYGNXTDQIQDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NYYGZYRBRHFTPS-UHFFFAOYSA-N N-[5-[[4-[4-[(3-hydroxyazetidin-1-yl)methyl]-3-methylpyrazol-1-yl]-5-methylpyrimidin-2-yl]amino]-4-methoxy-2-morpholin-4-ylphenyl]prop-2-enamide Chemical compound OC1CN(C1)CC=1C(=NN(C=1)C1=NC(=NC=C1C)NC=1C(=CC(=C(C=1)NC(C=C)=O)N1CCOCC1)OC)C NYYGZYRBRHFTPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OEHZVYDQIXZQKW-UHFFFAOYSA-N N-[5-[[4-[4-[(3-hydroxyazetidin-1-yl)methyl]-3-methylpyrazol-1-yl]-5-methylpyrimidin-2-yl]amino]-4-methoxy-2-piperidin-1-ylphenyl]prop-2-enamide Chemical compound OC1CN(C1)CC=1C(=NN(C=1)C1=NC(=NC=C1C)NC=1C(=CC(=C(C=1)NC(C=C)=O)N1CCCCC1)OC)C OEHZVYDQIXZQKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LTFVHDMNCAMVFN-UHFFFAOYSA-N N-[5-[[4-[4-[(3-hydroxyazetidin-1-yl)methyl]-3-methylpyrazol-1-yl]pyrimidin-2-yl]amino]-4-methoxy-2-(1-methylpyrazol-4-yl)phenyl]prop-2-enamide Chemical compound OC1CN(C1)CC=1C(=NN(C=1)C1=NC(=NC=C1)NC=1C(=CC(=C(C=1)NC(C=C)=O)C=1C=NN(C=1)C)OC)C LTFVHDMNCAMVFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CEMPFUZNRQTTDO-UHFFFAOYSA-N N-[5-[[4-[4-[(3-hydroxyazetidin-1-yl)methyl]-3-methylpyrazol-1-yl]pyrimidin-2-yl]amino]-4-methoxy-2-morpholin-4-ylphenyl]prop-2-enamide Chemical compound OC1CN(C1)CC=1C(=NN(C=1)C1=NC(=NC=C1)NC=1C(=CC(=C(C=1)NC(C=C)=O)N1CCOCC1)OC)C CEMPFUZNRQTTDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FPMXCJZVPAYEKK-UHFFFAOYSA-N N-[5-[[4-[4-[(3-hydroxyazetidin-1-yl)methyl]pyrazol-1-yl]-5-methylpyrimidin-2-yl]amino]-4-methoxy-2-morpholin-4-ylphenyl]prop-2-enamide Chemical compound OC1CN(C1)CC=1C=NN(C=1)C1=NC(=NC=C1C)NC=1C(=CC(=C(C=1)NC(C=C)=O)N1CCOCC1)OC FPMXCJZVPAYEKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ILBQXRHPDGGDTL-UHFFFAOYSA-N N-[5-[[4-[4-[(dimethylamino)methyl]-3-(2,5-dimethylphenyl)pyrazol-1-yl]pyrimidin-2-yl]amino]-4-methoxy-2-morpholin-4-ylphenyl]prop-2-enamide Chemical compound CN(C)CC=1C(=NN(C=1)C1=NC(=NC=C1)NC=1C(=CC(=C(C=1)NC(C=C)=O)N1CCOCC1)OC)C1=C(C=CC(=C1)C)C ILBQXRHPDGGDTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YOEMPWNSGJESJB-UHFFFAOYSA-N N-[5-[[4-[4-[(dimethylamino)methyl]-3-(4-fluorophenyl)pyrazol-1-yl]pyrimidin-2-yl]amino]-4-methoxy-2-morpholin-4-ylphenyl]prop-2-enamide Chemical compound CN(C)CC=1C(=NN(C=1)C1=NC(=NC=C1)NC=1C(=CC(=C(C=1)NC(C=C)=O)N1CCOCC1)OC)C1=CC=C(C=C1)F YOEMPWNSGJESJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OVJWLHBUEDDHPG-UHFFFAOYSA-N N-[5-[[4-[4-[(dimethylamino)methyl]-3-(4-methylphenyl)pyrazol-1-yl]pyrimidin-2-yl]amino]-4-methoxy-2-morpholin-4-ylphenyl]prop-2-enamide Chemical compound CN(C)CC=1C(=NN(C=1)C1=NC(=NC=C1)NC=1C(=CC(=C(C=1)NC(C=C)=O)N1CCOCC1)OC)C1=CC=C(C=C1)C OVJWLHBUEDDHPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OSHAZXVKCAYCKZ-UHFFFAOYSA-N N-[5-[[4-[4-[(dimethylamino)methyl]-3-(furan-3-yl)pyrazol-1-yl]pyrimidin-2-yl]amino]-4-methoxy-2-morpholin-4-ylphenyl]prop-2-enamide Chemical compound CN(C)CC=1C(=NN(C=1)C1=NC(=NC=C1)NC=1C(=CC(=C(C=1)NC(C=C)=O)N1CCOCC1)OC)C1=COC=C1 OSHAZXVKCAYCKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QDFGPMNCDYXSBP-UHFFFAOYSA-N N-[5-[[4-[4-[(dimethylamino)methyl]-3-methylpyrazol-1-yl]-5-methylpyrimidin-2-yl]amino]-4-methoxy-2-morpholin-4-ylphenyl]prop-2-enamide Chemical compound CN(C)CC=1C(=NN(C=1)C1=NC(=NC=C1C)NC=1C(=CC(=C(C=1)NC(C=C)=O)N1CCOCC1)OC)C QDFGPMNCDYXSBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIWHJRTZRIRXFM-UHFFFAOYSA-N N-[5-[[4-[4-[(dimethylamino)methyl]-3-methylpyrazol-1-yl]pyrimidin-2-yl]amino]-2-[4-(2-fluoroethyl)piperazin-1-yl]-4-methoxyphenyl]prop-2-enamide Chemical compound CN(C)CC=1C(=NN(C=1)C1=NC(=NC=C1)NC=1C(=CC(=C(C=1)NC(C=C)=O)N1CCN(CC1)CCF)OC)C CIWHJRTZRIRXFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LPTUAJLUVZOQQT-UHFFFAOYSA-N N-[5-[[4-[4-[(dimethylamino)methyl]-3-methylpyrazol-1-yl]pyrimidin-2-yl]amino]-4-methoxy-2-morpholin-4-ylphenyl]prop-2-enamide Chemical compound CN(C)CC=1C(=NN(C=1)C1=NC(=NC=C1)NC=1C(=CC(=C(C=1)NC(C=C)=O)N1CCOCC1)OC)C LPTUAJLUVZOQQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UKWFGDKJKDLOOC-UHFFFAOYSA-N N-[5-[[4-[4-[(dimethylamino)methyl]-3-phenylpyrazol-1-yl]-5-methylpyrimidin-2-yl]amino]-4-methoxy-2-morpholin-4-ylphenyl]prop-2-enamide Chemical compound CN(C)CC=1C(=NN(C=1)C1=NC(=NC=C1C)NC=1C(=CC(=C(C=1)NC(C=C)=O)N1CCOCC1)OC)C1=CC=CC=C1 UKWFGDKJKDLOOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DVIKNYSTAPJAMB-UHFFFAOYSA-N N-[5-[[4-[4-[(dimethylamino)methyl]-3-phenylpyrazol-1-yl]pyrimidin-2-yl]amino]-4-methoxy-2-[2-methoxyethyl(methyl)amino]phenyl]prop-2-enamide Chemical compound CN(C)CC=1C(=NN(C=1)C1=NC(=NC=C1)NC=1C(=CC(=C(C=1)NC(C=C)=O)N(C)CCOC)OC)C1=CC=CC=C1 DVIKNYSTAPJAMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UHIIBZGQCYLVMG-UHFFFAOYSA-N N-[5-[[4-[4-[(dimethylamino)methyl]-3-phenylpyrazol-1-yl]pyrimidin-2-yl]amino]-4-methoxy-2-[methyl(oxetan-3-yl)amino]phenyl]prop-2-enamide Chemical compound CN(C)CC=1C(=NN(C=1)C1=NC(=NC=C1)NC=1C(=CC(=C(C=1)NC(C=C)=O)N(C1COC1)C)OC)C1=CC=CC=C1 UHIIBZGQCYLVMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VKZRECGXTCVAKX-UHFFFAOYSA-N N-[5-[[4-[4-[(dimethylamino)methyl]-3-phenylpyrazol-1-yl]pyrimidin-2-yl]amino]-4-methoxy-2-pyrrolidin-1-ylphenyl]prop-2-enamide Chemical compound CN(C)CC=1C(=NN(C=1)C1=NC(=NC=C1)NC=1C(=CC(=C(C=1)NC(C=C)=O)N1CCCC1)OC)C1=CC=CC=C1 VKZRECGXTCVAKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZQHJIRHHCXNXSR-UHFFFAOYSA-N N-[5-[[4-[4-[(dimethylamino)methyl]-3-propan-2-ylpyrazol-1-yl]pyrimidin-2-yl]amino]-4-methoxy-2-[2-methoxyethyl(methyl)amino]phenyl]prop-2-enamide Chemical compound CN(C)CC=1C(=NN(C=1)C1=NC(=NC=C1)NC=1C(=CC(=C(C=1)NC(C=C)=O)N(C)CCOC)OC)C(C)C ZQHJIRHHCXNXSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FLUWBLPXCYKJIE-UHFFFAOYSA-N N-[5-[[4-[4-[(dimethylamino)methyl]-3-propan-2-ylpyrazol-1-yl]pyrimidin-2-yl]amino]-4-methoxy-2-[methyl(oxetan-3-yl)amino]phenyl]prop-2-enamide Chemical compound CN(C)CC=1C(=NN(C=1)C1=NC(=NC=C1)NC=1C(=CC(=C(C=1)NC(C=C)=O)N(C1COC1)C)OC)C(C)C FLUWBLPXCYKJIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GHJHTBZMKMQPRG-UHFFFAOYSA-N N-[5-[[4-[4-[(dimethylamino)methyl]-3-propan-2-ylpyrazol-1-yl]pyrimidin-2-yl]amino]-4-methoxy-2-morpholin-4-ylphenyl]prop-2-enamide Chemical compound CN(C)CC=1C(=NN(C=1)C1=NC(=NC=C1)NC=1C(=CC(=C(C=1)NC(C=C)=O)N1CCOCC1)OC)C(C)C GHJHTBZMKMQPRG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- COOCIAYTHKJBEZ-UHFFFAOYSA-N N-[5-[[4-[4-[(dimethylamino)methyl]-3-propan-2-ylpyrazol-1-yl]pyrimidin-2-yl]amino]-4-methoxy-2-pyrrolidin-1-ylphenyl]prop-2-enamide Chemical compound CN(C)CC=1C(=NN(C=1)C1=NC(=NC=C1)NC=1C(=CC(=C(C=1)NC(C=C)=O)N1CCCC1)OC)C(C)C COOCIAYTHKJBEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CTZUZWMLRHQFTC-UHFFFAOYSA-N N-[5-[[4-[4-[(dimethylamino)methyl]-3-pyridin-3-ylpyrazol-1-yl]pyrimidin-2-yl]amino]-4-methoxy-2-morpholin-4-ylphenyl]prop-2-enamide Chemical compound CN(C)CC=1C(=NN(C=1)C1=NC(=NC=C1)NC=1C(=CC(=C(C=1)NC(C=C)=O)N1CCOCC1)OC)C=1C=NC=CC=1 CTZUZWMLRHQFTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZLNMOYMFDGIGNV-UHFFFAOYSA-N N-[5-[[4-[4-[(dimethylamino)methyl]-3-pyridin-4-ylpyrazol-1-yl]pyrimidin-2-yl]amino]-4-methoxy-2-morpholin-4-ylphenyl]prop-2-enamide Chemical compound CN(C)CC=1C(=NN(C=1)C1=NC(=NC=C1)NC=1C(=CC(=C(C=1)NC(C=C)=O)N1CCOCC1)OC)C1=CC=NC=C1 ZLNMOYMFDGIGNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KQWJWMYTYTUCPX-UHFFFAOYSA-N N-[5-[[4-[4-[(dimethylamino)methyl]-3-thiophen-2-ylpyrazol-1-yl]pyrimidin-2-yl]amino]-4-methoxy-2-morpholin-4-ylphenyl]prop-2-enamide Chemical compound CN(C)CC=1C(=NN(C=1)C1=NC(=NC=C1)NC=1C(=CC(=C(C=1)NC(C=C)=O)N1CCOCC1)OC)C=1SC=CC=1 KQWJWMYTYTUCPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RHDQRABUIMGIBV-UHFFFAOYSA-N N-[5-[[4-[4-[(dimethylamino)methyl]pyrazol-1-yl]-5-methylpyrimidin-2-yl]amino]-4-methoxy-2-morpholin-4-ylphenyl]prop-2-enamide Chemical compound CN(C)CC=1C=NN(C=1)C1=NC(=NC=C1C)NC=1C(=CC(=C(C=1)NC(C=C)=O)N1CCOCC1)OC RHDQRABUIMGIBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JYLFSDKSMSTINM-OAQYLSRUSA-N N-[5-[[4-[4-[[(3R)-3-(dimethylamino)pyrrolidin-1-yl]methyl]pyrazol-1-yl]pyrimidin-2-yl]amino]-4-methoxy-2-morpholin-4-ylphenyl]prop-2-enamide Chemical compound CN([C@H]1CN(CC1)CC=1C=NN(C=1)C1=NC(=NC=C1)NC=1C(=CC(=C(C=1)NC(C=C)=O)N1CCOCC1)OC)C JYLFSDKSMSTINM-OAQYLSRUSA-N 0.000 description 2
- VNHILZBBTVJXGF-OAQYLSRUSA-N N-[5-[[4-[4-[[(3R)-3-hydroxypyrrolidin-1-yl]methyl]-3-methylpyrazol-1-yl]-5-methylpyrimidin-2-yl]amino]-4-methoxy-2-morpholin-4-ylphenyl]prop-2-enamide Chemical compound O[C@H]1CN(CC1)CC=1C(=NN(C=1)C1=NC(=NC=C1C)NC=1C(=CC(=C(C=1)NC(C=C)=O)N1CCOCC1)OC)C VNHILZBBTVJXGF-OAQYLSRUSA-N 0.000 description 2
- JYLFSDKSMSTINM-NRFANRHFSA-N N-[5-[[4-[4-[[(3S)-3-(dimethylamino)pyrrolidin-1-yl]methyl]pyrazol-1-yl]pyrimidin-2-yl]amino]-4-methoxy-2-morpholin-4-ylphenyl]prop-2-enamide Chemical compound CN([C@@H]1CN(CC1)CC=1C=NN(C=1)C1=NC(=NC=C1)NC=1C(=CC(=C(C=1)NC(C=C)=O)N1CCOCC1)OC)C JYLFSDKSMSTINM-NRFANRHFSA-N 0.000 description 2
- VNHILZBBTVJXGF-NRFANRHFSA-N N-[5-[[4-[4-[[(3S)-3-hydroxypyrrolidin-1-yl]methyl]-3-methylpyrazol-1-yl]-5-methylpyrimidin-2-yl]amino]-4-methoxy-2-morpholin-4-ylphenyl]prop-2-enamide Chemical compound O[C@@H]1CN(CC1)CC=1C(=NN(C=1)C1=NC(=NC=C1C)NC=1C(=CC(=C(C=1)NC(C=C)=O)N1CCOCC1)OC)C VNHILZBBTVJXGF-NRFANRHFSA-N 0.000 description 2
- FMZOVSORDAZIFI-PSWAGMNNSA-N N-[5-[[4-[4-[[(3S,4R)-3,4-dihydroxypyrrolidin-1-yl]methyl]-3-methylpyrazol-1-yl]-5-methylpyrimidin-2-yl]amino]-4-methoxy-2-morpholin-4-ylphenyl]prop-2-enamide Chemical compound O[C@@H]1CN(C[C@@H]1O)CC=1C(=NN(C=1)C1=NC(=NC=C1C)NC=1C(=CC(=C(C=1)NC(C=C)=O)N1CCOCC1)OC)C FMZOVSORDAZIFI-PSWAGMNNSA-N 0.000 description 2
- GRQSINLBAWZRIE-ZRZAMGCNSA-N N-[5-[[4-[4-[[(3S,4R)-3,4-dihydroxypyrrolidin-1-yl]methyl]pyrazol-1-yl]-5-methylpyrimidin-2-yl]amino]-4-methoxy-2-morpholin-4-ylphenyl]prop-2-enamide Chemical compound O[C@@H]1CN(C[C@@H]1O)CC=1C=NN(C=1)C1=NC(=NC=C1C)NC=1C(=CC(=C(C=1)NC(C=C)=O)N1CCOCC1)OC GRQSINLBAWZRIE-ZRZAMGCNSA-N 0.000 description 2
- ZFPKUBNFRMKFSU-AZGAKELHSA-N N-[5-[[4-[4-[[(3S,4R)-3-hydroxy-4-methoxypyrrolidin-1-yl]methyl]-3-methylpyrazol-1-yl]-5-methylpyrimidin-2-yl]amino]-4-methoxy-2-morpholin-4-ylphenyl]prop-2-enamide Chemical compound O[C@H]1CN(C[C@H]1OC)CC=1C(=NN(C=1)C1=NC(=NC=C1C)NC=1C(=CC(=C(C=1)NC(C=C)=O)N1CCOCC1)OC)C ZFPKUBNFRMKFSU-AZGAKELHSA-N 0.000 description 2
- NOOWXTMIUKAUHY-UKILVPOCSA-N N-[5-[[4-[4-[[(3S,4R)-3-hydroxy-4-methoxypyrrolidin-1-yl]methyl]-3-methylpyrazol-1-yl]pyrimidin-2-yl]amino]-4-methoxy-2-morpholin-4-ylphenyl]prop-2-enamide Chemical compound O[C@H]1CN(C[C@H]1OC)CC=1C(=NN(C=1)C1=NC(=NC=C1)NC=1C(=CC(=C(C=1)NC(C=C)=O)N1CCOCC1)OC)C NOOWXTMIUKAUHY-UKILVPOCSA-N 0.000 description 2
- IKGHTOLKAJBOKC-UKILVPOCSA-N N-[5-[[4-[4-[[(3S,4R)-3-hydroxy-4-methoxypyrrolidin-1-yl]methyl]pyrazol-1-yl]-5-methylpyrimidin-2-yl]amino]-4-methoxy-2-morpholin-4-ylphenyl]prop-2-enamide Chemical compound O[C@H]1CN(C[C@H]1OC)CC=1C=NN(C=1)C1=NC(=NC=C1C)NC=1C(=CC(=C(C=1)NC(C=C)=O)N1CCOCC1)OC IKGHTOLKAJBOKC-UKILVPOCSA-N 0.000 description 2
- GQFZMPHIXHBXLX-UHFFFAOYSA-N N-[5-[[4-[4-[[ethyl(methyl)amino]methyl]-3-methylpyrazol-1-yl]pyrimidin-2-yl]amino]-4-methoxy-2-morpholin-4-ylphenyl]prop-2-enamide Chemical compound C(C)N(C)CC=1C(=NN(C=1)C1=NC(=NC=C1)NC=1C(=CC(=C(C=1)NC(C=C)=O)N1CCOCC1)OC)C GQFZMPHIXHBXLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BPBBNBLSYDISQC-UHFFFAOYSA-N N-[5-[[5-chloro-4-[4-[(3-hydroxyazetidin-1-yl)methyl]-3-methylpyrazol-1-yl]pyrimidin-2-yl]amino]-4-methoxy-2-morpholin-4-ylphenyl]prop-2-enamide Chemical compound ClC=1C(=NC(=NC=1)NC=1C(=CC(=C(C=1)NC(C=C)=O)N1CCOCC1)OC)N1N=C(C(=C1)CN1CC(C1)O)C BPBBNBLSYDISQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RUMOBOYYEYYUHD-UHFFFAOYSA-N N-[5-[[5-chloro-4-[4-[(dimethylamino)methyl]-3-methylpyrazol-1-yl]pyrimidin-2-yl]amino]-4-methoxy-2-morpholin-4-ylphenyl]prop-2-enamide Chemical compound ClC=1C(=NC(=NC=1)NC=1C(=CC(=C(C=1)NC(C=C)=O)N1CCOCC1)OC)N1N=C(C(=C1)CN(C)C)C RUMOBOYYEYYUHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HZMSXLKKZJMKIN-UHFFFAOYSA-N N-[5-[[5-chloro-4-[4-[(dimethylamino)methyl]pyrazol-1-yl]pyrimidin-2-yl]amino]-4-methoxy-2-morpholin-4-ylphenyl]prop-2-enamide Chemical compound ClC=1C(=NC(=NC=1)NC=1C(=CC(=C(C=1)NC(C=C)=O)N1CCOCC1)OC)N1N=CC(=C1)CN(C)C HZMSXLKKZJMKIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XENKPSFHZBUWQW-PSWAGMNNSA-N N-[5-[[5-chloro-4-[4-[[(3R,4S)-3,4-dihydroxypyrrolidin-1-yl]methyl]-3-methylpyrazol-1-yl]pyrimidin-2-yl]amino]-4-methoxy-2-(4-methylpiperazin-1-yl)phenyl]prop-2-enamide Chemical compound ClC=1C(=NC(=NC=1)NC=1C(=CC(=C(C=1)NC(C=C)=O)N1CCN(CC1)C)OC)N1N=C(C(=C1)CN1C[C@H]([C@H](C1)O)O)C XENKPSFHZBUWQW-PSWAGMNNSA-N 0.000 description 2
- DZIDOSJLIFBEML-UKILVPOCSA-N N-[5-[[5-chloro-4-[4-[[(3S,4R)-3-hydroxy-4-methoxypyrrolidin-1-yl]methyl]-3-methylpyrazol-1-yl]pyrimidin-2-yl]amino]-4-methoxy-2-morpholin-4-ylphenyl]prop-2-enamide Chemical compound ClC=1C(=NC(=NC=1)NC=1C(=CC(=C(C=1)NC(C=C)=O)N1CCOCC1)OC)N1N=C(C(=C1)CN1C[C@@H]([C@@H](C1)OC)O)C DZIDOSJLIFBEML-UKILVPOCSA-N 0.000 description 2
- YIKWQOJPCBTANW-UKILVPOCSA-N N-[5-[[5-fluoro-4-[4-[[(3S,4R)-3-hydroxy-4-methoxypyrrolidin-1-yl]methyl]-3-methylpyrazol-1-yl]pyrimidin-2-yl]amino]-4-methoxy-2-morpholin-4-ylphenyl]prop-2-enamide Chemical compound FC=1C(=NC(=NC=1)NC=1C(=CC(=C(C=1)NC(C=C)=O)N1CCOCC1)OC)N1N=C(C(=C1)CN1C[C@@H]([C@@H](C1)OC)O)C YIKWQOJPCBTANW-UKILVPOCSA-N 0.000 description 2
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 2
- UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N Naphthalene Chemical compound C1=CC=CC2=CC=CC=C21 UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 2
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N Pyrazole Chemical compound C=1C=NNC=1 WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N Pyrrole Chemical compound C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100030086 Receptor tyrosine-protein kinase erbB-2 Human genes 0.000 description 2
- 101710100963 Receptor tyrosine-protein kinase erbB-4 Proteins 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000006747 Transforming Growth Factor alpha Human genes 0.000 description 2
- 101800004564 Transforming growth factor alpha Proteins 0.000 description 2
- HFBMWMNUJJDEQZ-UHFFFAOYSA-N acryloyl chloride Chemical compound ClC(=O)C=C HFBMWMNUJJDEQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000013593 acute megakaryoblastic leukemia Diseases 0.000 description 2
- 208000020700 acute megakaryocytic leukemia Diseases 0.000 description 2
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 2
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000007815 allergy Effects 0.000 description 2
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 2
- 230000033115 angiogenesis Effects 0.000 description 2
- 125000000129 anionic group Chemical group 0.000 description 2
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 2
- 230000035578 autophosphorylation Effects 0.000 description 2
- HONIICLYMWZJFZ-UHFFFAOYSA-N azetidine Chemical compound C1CNC1 HONIICLYMWZJFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 2
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 2
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 2
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 125000002091 cationic group Chemical group 0.000 description 2
- 230000003833 cell viability Effects 0.000 description 2
- 230000033077 cellular process Effects 0.000 description 2
- 230000036755 cellular response Effects 0.000 description 2
- 230000005754 cellular signaling Effects 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 230000001086 cytosolic effect Effects 0.000 description 2
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 2
- 238000006471 dimerization reaction Methods 0.000 description 2
- 230000006806 disease prevention Effects 0.000 description 2
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 2
- 208000030533 eye disease Diseases 0.000 description 2
- 239000012091 fetal bovine serum Substances 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 230000006870 function Effects 0.000 description 2
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 2
- 208000005017 glioblastoma Diseases 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- 229930195712 glutamate Natural products 0.000 description 2
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 2
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 2
- 230000036541 health Effects 0.000 description 2
- 210000003958 hematopoietic stem cell Anatomy 0.000 description 2
- 210000000777 hematopoietic system Anatomy 0.000 description 2
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 2
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 2
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 2
- 210000002490 intestinal epithelial cell Anatomy 0.000 description 2
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 2
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 2
- 230000009545 invasion Effects 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 2
- 208000030159 metabolic disease Diseases 0.000 description 2
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 2
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 description 2
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 2
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N n-hexanoic acid Natural products CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 2
- 210000000822 natural killer cell Anatomy 0.000 description 2
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 231100000590 oncogenic Toxicity 0.000 description 2
- 230000002246 oncogenic effect Effects 0.000 description 2
- 230000002018 overexpression Effects 0.000 description 2
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 2
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 2
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- HXITXNWTGFUOAU-UHFFFAOYSA-N phenylboronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC=CC=C1 HXITXNWTGFUOAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 2
- 230000004983 pleiotropic effect Effects 0.000 description 2
- 125000003367 polycyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 2
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 2
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 2
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 2
- 208000023504 respiratory system disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037803 restenosis Diseases 0.000 description 2
- 102200048955 rs121434569 Human genes 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M salicylate Chemical compound OC1=CC=CC=C1C([O-])=O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229960001860 salicylate Drugs 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 2
- MFRIHAYPQRLWNB-UHFFFAOYSA-N sodium tert-butoxide Chemical compound [Na+].CC(C)(C)[O-] MFRIHAYPQRLWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 2
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 2
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 2
- 238000013518 transcription Methods 0.000 description 2
- 230000035897 transcription Effects 0.000 description 2
- 230000014616 translation Effects 0.000 description 2
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 2
- 210000003932 urinary bladder Anatomy 0.000 description 2
- CXNIUSPIQKWYAI-UHFFFAOYSA-N xantphos Chemical compound C=12OC3=C(P(C=4C=CC=CC=4)C=4C=CC=CC=4)C=CC=C3C(C)(C)C2=CC=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 CXNIUSPIQKWYAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGVVWUTYPXICAM-UHFFFAOYSA-N β‐Mercaptoethanol Chemical compound OCCS DGVVWUTYPXICAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VCGRFBXVSFAGGA-UHFFFAOYSA-N (1,1-dioxo-1,4-thiazinan-4-yl)-[6-[[3-(4-fluorophenyl)-5-methyl-1,2-oxazol-4-yl]methoxy]pyridin-3-yl]methanone Chemical compound CC=1ON=C(C=2C=CC(F)=CC=2)C=1COC(N=C1)=CC=C1C(=O)N1CCS(=O)(=O)CC1 VCGRFBXVSFAGGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ASGMFNBUXDJWJJ-JLCFBVMHSA-N (1R,3R)-3-[[3-bromo-1-[4-(5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)phenyl]pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-6-yl]amino]-N,1-dimethylcyclopentane-1-carboxamide Chemical compound BrC1=NN(C2=NC(=NC=C21)N[C@H]1C[C@@](CC1)(C(=O)NC)C)C1=CC=C(C=C1)C=1SC(=NN=1)C ASGMFNBUXDJWJJ-JLCFBVMHSA-N 0.000 description 1
- UAOUIVVJBYDFKD-XKCDOFEDSA-N (1R,9R,10S,11R,12R,15S,18S,21R)-10,11,21-trihydroxy-8,8-dimethyl-14-methylidene-4-(prop-2-enylamino)-20-oxa-5-thia-3-azahexacyclo[9.7.2.112,15.01,9.02,6.012,18]henicosa-2(6),3-dien-13-one Chemical compound C([C@@H]1[C@@H](O)[C@@]23C(C1=C)=O)C[C@H]2[C@]12C(N=C(NCC=C)S4)=C4CC(C)(C)[C@H]1[C@H](O)[C@]3(O)OC2 UAOUIVVJBYDFKD-XKCDOFEDSA-N 0.000 description 1
- AOSZTAHDEDLTLQ-AZKQZHLXSA-N (1S,2S,4R,8S,9S,11S,12R,13S,19S)-6-[(3-chlorophenyl)methyl]-12,19-difluoro-11-hydroxy-8-(2-hydroxyacetyl)-9,13-dimethyl-6-azapentacyclo[10.8.0.02,9.04,8.013,18]icosa-14,17-dien-16-one Chemical compound C([C@@H]1C[C@H]2[C@H]3[C@]([C@]4(C=CC(=O)C=C4[C@@H](F)C3)C)(F)[C@@H](O)C[C@@]2([C@@]1(C1)C(=O)CO)C)N1CC1=CC=CC(Cl)=C1 AOSZTAHDEDLTLQ-AZKQZHLXSA-N 0.000 description 1
- ABJSOROVZZKJGI-OCYUSGCXSA-N (1r,2r,4r)-2-(4-bromophenyl)-n-[(4-chlorophenyl)-(2-fluoropyridin-4-yl)methyl]-4-morpholin-4-ylcyclohexane-1-carboxamide Chemical compound C1=NC(F)=CC(C(NC(=O)[C@H]2[C@@H](C[C@@H](CC2)N2CCOCC2)C=2C=CC(Br)=CC=2)C=2C=CC(Cl)=CC=2)=C1 ABJSOROVZZKJGI-OCYUSGCXSA-N 0.000 description 1
- GLGNXYJARSMNGJ-VKTIVEEGSA-N (1s,2s,3r,4r)-3-[[5-chloro-2-[(1-ethyl-6-methoxy-2-oxo-4,5-dihydro-3h-1-benzazepin-7-yl)amino]pyrimidin-4-yl]amino]bicyclo[2.2.1]hept-5-ene-2-carboxamide Chemical compound CCN1C(=O)CCCC2=C(OC)C(NC=3N=C(C(=CN=3)Cl)N[C@H]3[C@H]([C@@]4([H])C[C@@]3(C=C4)[H])C(N)=O)=CC=C21 GLGNXYJARSMNGJ-VKTIVEEGSA-N 0.000 description 1
- SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N (1s,2s,3s,5r)-1-(carboxymethyl)-3,5-bis[(4-phenoxyphenyl)methyl-propylcarbamoyl]cyclopentane-1,2-dicarboxylic acid Chemical compound O=C([C@@H]1[C@@H]([C@](CC(O)=O)([C@H](C(=O)N(CCC)CC=2C=CC(OC=3C=CC=CC=3)=CC=2)C1)C(O)=O)C(O)=O)N(CCC)CC(C=C1)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N 0.000 description 1
- ROEQGIFOWRQYHD-UHFFFAOYSA-N (2-methoxyphenyl)boronic acid Chemical compound COC1=CC=CC=C1B(O)O ROEQGIFOWRQYHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N (2R)-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical class O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1.O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1 QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N 0.000 description 1
- MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N (2S)-2-Amino-3-hydroxypropansäure Chemical compound OC[C@H](N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N (2S,3R)-N-[(2S)-3-(cyclopenten-1-yl)-1-[(2R)-2-methyloxiran-2-yl]-1-oxopropan-2-yl]-3-hydroxy-3-(4-methoxyphenyl)-2-[[(2S)-2-[(2-morpholin-4-ylacetyl)amino]propanoyl]amino]propanamide Chemical compound C1(=CCCC1)C[C@@H](C(=O)[C@@]1(OC1)C)NC([C@H]([C@@H](C1=CC=C(C=C1)OC)O)NC([C@H](C)NC(CN1CCOCC1)=O)=O)=O GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N 0.000 description 1
- GCTFTMWXZFLTRR-GFCCVEGCSA-N (2r)-2-amino-n-[3-(difluoromethoxy)-4-(1,3-oxazol-5-yl)phenyl]-4-methylpentanamide Chemical compound FC(F)OC1=CC(NC(=O)[C@H](N)CC(C)C)=CC=C1C1=CN=CO1 GCTFTMWXZFLTRR-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 1
- IUSARDYWEPUTPN-OZBXUNDUSA-N (2r)-n-[(2s,3r)-4-[[(4s)-6-(2,2-dimethylpropyl)spiro[3,4-dihydropyrano[2,3-b]pyridine-2,1'-cyclobutane]-4-yl]amino]-3-hydroxy-1-[3-(1,3-thiazol-2-yl)phenyl]butan-2-yl]-2-methoxypropanamide Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@@H](C)OC)[C@H](O)CN[C@@H]1C2=CC(CC(C)(C)C)=CN=C2OC2(CCC2)C1)C(C=1)=CC=CC=1C1=NC=CS1 IUSARDYWEPUTPN-OZBXUNDUSA-N 0.000 description 1
- YJLIKUSWRSEPSM-WGQQHEPDSA-N (2r,3r,4s,5r)-2-[6-amino-8-[(4-phenylphenyl)methylamino]purin-9-yl]-5-(hydroxymethyl)oxolane-3,4-diol Chemical compound C=1C=C(C=2C=CC=CC=2)C=CC=1CNC1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O YJLIKUSWRSEPSM-WGQQHEPDSA-N 0.000 description 1
- VIJSPAIQWVPKQZ-BLECARSGSA-N (2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-acetamido-5-(diaminomethylideneamino)pentanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]-4,4-dimethylpentanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]propanoyl]amino]-5-(diaminomethylideneamino)pentanoic acid Chemical compound NC(=N)NCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(C)=O VIJSPAIQWVPKQZ-BLECARSGSA-N 0.000 description 1
- WWTBZEKOSBFBEM-SPWPXUSOSA-N (2s)-2-[[2-benzyl-3-[hydroxy-[(1r)-2-phenyl-1-(phenylmethoxycarbonylamino)ethyl]phosphoryl]propanoyl]amino]-3-(1h-indol-3-yl)propanoic acid Chemical compound N([C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)O)C(=O)C(CP(O)(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)OCC=1C=CC=CC=1)CC1=CC=CC=C1 WWTBZEKOSBFBEM-SPWPXUSOSA-N 0.000 description 1
- STBLNCCBQMHSRC-BATDWUPUSA-N (2s)-n-[(3s,4s)-5-acetyl-7-cyano-4-methyl-1-[(2-methylnaphthalen-1-yl)methyl]-2-oxo-3,4-dihydro-1,5-benzodiazepin-3-yl]-2-(methylamino)propanamide Chemical compound O=C1[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC)[C@H](C)N(C(C)=O)C2=CC(C#N)=CC=C2N1CC1=C(C)C=CC2=CC=CC=C12 STBLNCCBQMHSRC-BATDWUPUSA-N 0.000 description 1
- QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N (3S)-3-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[5-[(3aS,6aR)-2-oxo-1,3,3a,4,6,6a-hexahydrothieno[3,4-d]imidazol-4-yl]pentanoylamino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]-4-[1-bis(4-chlorophenoxy)phosphorylbutylamino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound CCCC(NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](Cc1ccc(O)cc1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CCCCC1SC[C@@H]2NC(=O)N[C@H]12)C(C)C)P(=O)(Oc1ccc(Cl)cc1)Oc1ccc(Cl)cc1 QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N 0.000 description 1
- FNHHVPPSBFQMEL-KQHDFZBMSA-N (3S)-5-N-[(1S,5R)-3-hydroxy-6-bicyclo[3.1.0]hexanyl]-7-N,3-dimethyl-3-phenyl-2H-1-benzofuran-5,7-dicarboxamide Chemical compound CNC(=O)c1cc(cc2c1OC[C@@]2(C)c1ccccc1)C(=O)NC1[C@H]2CC(O)C[C@@H]12 FNHHVPPSBFQMEL-KQHDFZBMSA-N 0.000 description 1
- IWZSHWBGHQBIML-ZGGLMWTQSA-N (3S,8S,10R,13S,14S,17S)-17-isoquinolin-7-yl-N,N,10,13-tetramethyl-2,3,4,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthren-3-amine Chemical compound CN(C)[C@H]1CC[C@]2(C)C3CC[C@@]4(C)[C@@H](CC[C@@H]4c4ccc5ccncc5c4)[C@@H]3CC=C2C1 IWZSHWBGHQBIML-ZGGLMWTQSA-N 0.000 description 1
- UDQTXCHQKHIQMH-KYGLGHNPSA-N (3ar,5s,6s,7r,7ar)-5-(difluoromethyl)-2-(ethylamino)-5,6,7,7a-tetrahydro-3ah-pyrano[3,2-d][1,3]thiazole-6,7-diol Chemical compound S1C(NCC)=N[C@H]2[C@@H]1O[C@H](C(F)F)[C@@H](O)[C@@H]2O UDQTXCHQKHIQMH-KYGLGHNPSA-N 0.000 description 1
- JVPBZTOHNHBKKP-XMMPIXPASA-N (3r)-1-[[1-[2-[3,5-dimethyl-4-(2-pyrrolidin-1-ylethoxy)anilino]pyrimidin-4-yl]-3-methylpyrazol-4-yl]methyl]pyrrolidin-3-ol Chemical compound CC1=NN(C=2N=C(NC=3C=C(C)C(OCCN4CCCC4)=C(C)C=3)N=CC=2)C=C1CN1CC[C@@H](O)C1 JVPBZTOHNHBKKP-XMMPIXPASA-N 0.000 description 1
- OOKAZRDERJMRCJ-KOUAFAAESA-N (3r)-7-[(1s,2s,4ar,6s,8s)-2,6-dimethyl-8-[(2s)-2-methylbutanoyl]oxy-1,2,4a,5,6,7,8,8a-octahydronaphthalen-1-yl]-3-hydroxy-5-oxoheptanoic acid Chemical compound C1=C[C@H](C)[C@H](CCC(=O)C[C@@H](O)CC(O)=O)C2[C@@H](OC(=O)[C@@H](C)CC)C[C@@H](C)C[C@@H]21 OOKAZRDERJMRCJ-KOUAFAAESA-N 0.000 description 1
- AVAWMINJNRAQFS-ZCFIWIBFSA-N (3r)-n,n-dimethylpyrrolidin-3-amine Chemical compound CN(C)[C@@H]1CCNC1 AVAWMINJNRAQFS-ZCFIWIBFSA-N 0.000 description 1
- QPMSJEFZULFYTB-PGMHMLKASA-N (3r)-pyrrolidin-3-ol;hydrochloride Chemical compound Cl.O[C@@H]1CCNC1 QPMSJEFZULFYTB-PGMHMLKASA-N 0.000 description 1
- HUWSZNZAROKDRZ-RRLWZMAJSA-N (3r,4r)-3-azaniumyl-5-[[(2s,3r)-1-[(2s)-2,3-dicarboxypyrrolidin-1-yl]-3-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-5-oxo-4-sulfanylpentane-1-sulfonate Chemical compound OS(=O)(=O)CC[C@@H](N)[C@@H](S)C(=O)N[C@@H]([C@H](C)CC)C(=O)N1CCC(C(O)=O)[C@H]1C(O)=O HUWSZNZAROKDRZ-RRLWZMAJSA-N 0.000 description 1
- MPDDTAJMJCESGV-CTUHWIOQSA-M (3r,5r)-7-[2-(4-fluorophenyl)-5-[methyl-[(1r)-1-phenylethyl]carbamoyl]-4-propan-2-ylpyrazol-3-yl]-3,5-dihydroxyheptanoate Chemical compound C1([C@@H](C)N(C)C(=O)C2=NN(C(CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC([O-])=O)=C2C(C)C)C=2C=CC(F)=CC=2)=CC=CC=C1 MPDDTAJMJCESGV-CTUHWIOQSA-M 0.000 description 1
- AVAWMINJNRAQFS-LURJTMIESA-N (3s)-n,n-dimethylpyrrolidin-3-amine Chemical compound CN(C)[C@H]1CCNC1 AVAWMINJNRAQFS-LURJTMIESA-N 0.000 description 1
- QPMSJEFZULFYTB-WCCKRBBISA-N (3s)-pyrrolidin-3-ol;hydrochloride Chemical compound Cl.O[C@H]1CCNC1 QPMSJEFZULFYTB-WCCKRBBISA-N 0.000 description 1
- YQOLEILXOBUDMU-KRWDZBQOSA-N (4R)-5-[(6-bromo-3-methyl-2-pyrrolidin-1-ylquinoline-4-carbonyl)amino]-4-(2-chlorophenyl)pentanoic acid Chemical compound CC1=C(C2=C(C=CC(=C2)Br)N=C1N3CCCC3)C(=O)NC[C@H](CCC(=O)O)C4=CC=CC=C4Cl YQOLEILXOBUDMU-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 1
- NMWKYTGJWUAZPZ-WWHBDHEGSA-N (4S)-4-[[(4R,7S,10S,16S,19S,25S,28S,31R)-31-[[(2S)-2-[[(1R,6R,9S,12S,18S,21S,24S,27S,30S,33S,36S,39S,42R,47R,53S,56S,59S,62S,65S,68S,71S,76S,79S,85S)-47-[[(2S)-2-[[(2S)-4-amino-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-amino-3-methylbutanoyl]amino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]-3-(1H-imidazol-4-yl)propanoyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]-4-oxobutanoyl]amino]-3-carboxypropanoyl]amino]-18-(4-aminobutyl)-27,68-bis(3-amino-3-oxopropyl)-36,71,76-tribenzyl-39-(3-carbamimidamidopropyl)-24-(2-carboxyethyl)-21,56-bis(carboxymethyl)-65,85-bis[(1R)-1-hydroxyethyl]-59-(hydroxymethyl)-62,79-bis(1H-imidazol-4-ylmethyl)-9-methyl-33-(2-methylpropyl)-8,11,17,20,23,26,29,32,35,38,41,48,54,57,60,63,66,69,72,74,77,80,83,86-tetracosaoxo-30-propan-2-yl-3,4,44,45-tetrathia-7,10,16,19,22,25,28,31,34,37,40,49,55,58,61,64,67,70,73,75,78,81,84,87-tetracosazatetracyclo[40.31.14.012,16.049,53]heptaoctacontane-6-carbonyl]amino]-3-methylbutanoyl]amino]-7-(3-carbamimidamidopropyl)-25-(hydroxymethyl)-19-[(4-hydroxyphenyl)methyl]-28-(1H-imidazol-4-ylmethyl)-10-methyl-6,9,12,15,18,21,24,27,30-nonaoxo-16-propan-2-yl-1,2-dithia-5,8,11,14,17,20,23,26,29-nonazacyclodotriacontane-4-carbonyl]amino]-5-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-3-carboxy-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(1S)-1-carboxyethyl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-1-oxopropan-2-yl]amino]-1-oxopropan-2-yl]amino]-3-(1H-imidazol-4-yl)-1-oxopropan-2-yl]amino]-5-oxopentanoic acid Chemical compound CC(C)C[C@H](NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](Cc1c[nH]cn1)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H]1CSSC[C@H](NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H]2CSSC[C@@H]3NC(=O)[C@H](Cc4ccccc4)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](Cc4c[nH]cn4)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@@H]4CCCN4C(=O)[C@H](CSSC[C@H](NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](Cc4c[nH]cn4)NC(=O)[C@H](Cc4ccccc4)NC3=O)[C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](Cc3ccccc3)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N3CCC[C@H]3C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N2)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](Cc2ccccc2)NC(=O)[C@H](Cc2c[nH]cn2)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)C(C)C)C(C)C)[C@@H](C)O)C(C)C)C(=O)N[C@@H](Cc2c[nH]cn2)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](Cc2ccc(O)cc2)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N1)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O NMWKYTGJWUAZPZ-WWHBDHEGSA-N 0.000 description 1
- STPKWKPURVSAJF-LJEWAXOPSA-N (4r,5r)-5-[4-[[4-(1-aza-4-azoniabicyclo[2.2.2]octan-4-ylmethyl)phenyl]methoxy]phenyl]-3,3-dibutyl-7-(dimethylamino)-1,1-dioxo-4,5-dihydro-2h-1$l^{6}-benzothiepin-4-ol Chemical compound O[C@H]1C(CCCC)(CCCC)CS(=O)(=O)C2=CC=C(N(C)C)C=C2[C@H]1C(C=C1)=CC=C1OCC(C=C1)=CC=C1C[N+]1(CC2)CCN2CC1 STPKWKPURVSAJF-LJEWAXOPSA-N 0.000 description 1
- OIIOPWHTJZYKIL-PMACEKPBSA-N (5S)-5-[[[5-[2-chloro-3-[2-chloro-3-[6-methoxy-5-[[[(2S)-5-oxopyrrolidin-2-yl]methylamino]methyl]pyrazin-2-yl]phenyl]phenyl]-3-methoxypyrazin-2-yl]methylamino]methyl]pyrrolidin-2-one Chemical compound C1(=C(N=C(C2=C(C(C3=CC=CC(=C3Cl)C3=NC(OC)=C(N=C3)CNC[C@H]3NC(=O)CC3)=CC=C2)Cl)C=N1)OC)CNC[C@H]1NC(=O)CC1 OIIOPWHTJZYKIL-PMACEKPBSA-N 0.000 description 1
- GHOKWGTUZJEAQD-ZETCQYMHSA-N (D)-(+)-Pantothenic acid Chemical compound OCC(C)(C)[C@@H](O)C(=O)NCCC(O)=O GHOKWGTUZJEAQD-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- JYROTESYWBHHAT-WUXMJOGZSA-N (E)-N-[5-[[4-[4-[(dimethylamino)methyl]-3-phenylpyrazol-1-yl]pyrimidin-2-yl]amino]-4-methoxy-2-morpholin-4-ylphenyl]pent-2-enamide Chemical compound CN(C)CC=1C(=NN(C=1)C1=NC(=NC=C1)NC=1C(=CC(=C(C=1)NC(\C=C\CC)=O)N1CCOCC1)OC)C1=CC=CC=C1 JYROTESYWBHHAT-WUXMJOGZSA-N 0.000 description 1
- ABBZVZFJIQHMIR-VURMDHGXSA-N (Z)-N-[5-[[4-[4-[(dimethylamino)methyl]-3-phenylpyrazol-1-yl]pyrimidin-2-yl]amino]-4-methoxy-2-morpholin-4-ylphenyl]hex-3-enamide Chemical compound CN(C)CC=1C(=NN(C=1)C1=NC(=NC=C1)NC=1C(=CC(=C(C=1)NC(C\C=C/CC)=O)N1CCOCC1)OC)C1=CC=CC=C1 ABBZVZFJIQHMIR-VURMDHGXSA-N 0.000 description 1
- MOWXJLUYGFNTAL-DEOSSOPVSA-N (s)-[2-chloro-4-fluoro-5-(7-morpholin-4-ylquinazolin-4-yl)phenyl]-(6-methoxypyridazin-3-yl)methanol Chemical compound N1=NC(OC)=CC=C1[C@@H](O)C1=CC(C=2C3=CC=C(C=C3N=CN=2)N2CCOCC2)=C(F)C=C1Cl MOWXJLUYGFNTAL-DEOSSOPVSA-N 0.000 description 1
- DEVSOMFAQLZNKR-RJRFIUFISA-N (z)-3-[3-[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]-1,2,4-triazol-1-yl]-n'-pyrazin-2-ylprop-2-enehydrazide Chemical compound FC(F)(F)C1=CC(C(F)(F)F)=CC(C2=NN(\C=C/C(=O)NNC=3N=CC=NC=3)C=N2)=C1 DEVSOMFAQLZNKR-RJRFIUFISA-N 0.000 description 1
- KZPYGQFFRCFCPP-UHFFFAOYSA-N 1,1'-bis(diphenylphosphino)ferrocene Chemical compound [Fe+2].C1=CC=C[C-]1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=C[C-]1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 KZPYGQFFRCFCPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KKHFRAFPESRGGD-UHFFFAOYSA-N 1,3-dimethyl-7-[3-(n-methylanilino)propyl]purine-2,6-dione Chemical compound C1=NC=2N(C)C(=O)N(C)C(=O)C=2N1CCCN(C)C1=CC=CC=C1 KKHFRAFPESRGGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QPBIJADVSCPGTQ-UHFFFAOYSA-N 1-(2,5-dichloropyrimidin-4-yl)-3-methylpyrazole-4-carbaldehyde Chemical compound ClC1=NC=C(C(=N1)N1N=C(C(=C1)C=O)C)Cl QPBIJADVSCPGTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ILSVRYAGFJLKLB-UHFFFAOYSA-N 1-(2,5-dichloropyrimidin-4-yl)pyrazole-4-carbaldehyde Chemical compound ClC1=NC=C(C(=N1)N1N=CC(=C1)C=O)Cl ILSVRYAGFJLKLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BXKWOWBDLDUIDG-UHFFFAOYSA-N 1-(2-chloro-5-fluoropyrimidin-4-yl)-3-methylpyrazole-4-carbaldehyde Chemical compound ClC1=NC=C(C(=N1)N1N=C(C(=C1)C=O)C)F BXKWOWBDLDUIDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RLSZLHFREFBVNL-UHFFFAOYSA-N 1-(2-chloro-5-fluoropyrimidin-4-yl)-4-(trifluoromethyl)pyrrole-3-carbaldehyde Chemical compound ClC1=NC=C(C(=N1)N1C=C(C(=C1)C(F)(F)F)C=O)F RLSZLHFREFBVNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PCILNWSDPRNTLV-UHFFFAOYSA-N 1-(2-chloro-5-methylpyrimidin-4-yl)-3-cyclopropylpyrazole-4-carbaldehyde Chemical compound ClC1=NC=C(C(=N1)N1N=C(C(=C1)C=O)C1CC1)C PCILNWSDPRNTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ONZNIXSZJNJOPH-UHFFFAOYSA-N 1-(2-chloro-5-methylpyrimidin-4-yl)-3-phenylpyrazole-4-carbaldehyde Chemical compound ClC1=NC=C(C(=N1)N1N=C(C(=C1)C=O)C1=CC=CC=C1)C ONZNIXSZJNJOPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZVNHHQPTAHPQFU-UHFFFAOYSA-N 1-(2-chloro-5-methylpyrimidin-4-yl)-4-methylpyrrole-3-carbaldehyde Chemical compound C1=C(C=O)C(C)=CN1C1=NC(Cl)=NC=C1C ZVNHHQPTAHPQFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IZPRLVPABIZKPN-UHFFFAOYSA-N 1-(2-chloropyrimidin-4-yl)-3,5-dimethylpyrazole-4-carbaldehyde Chemical compound ClC1=NC=CC(=N1)N1N=C(C(=C1C)C=O)C IZPRLVPABIZKPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GNSDELVCIGQEPV-UHFFFAOYSA-N 1-(2-chloropyrimidin-4-yl)-3-(2,5-dimethylphenyl)pyrazole-4-carbaldehyde Chemical compound ClC1=NC=CC(=N1)N1N=C(C(=C1)C=O)C1=C(C=CC(=C1)C)C GNSDELVCIGQEPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UZYPQIAVGTZTFY-UHFFFAOYSA-N 1-(2-chloropyrimidin-4-yl)-3-(4-fluorophenyl)pyrazole-4-carbaldehyde Chemical compound ClC1=NC=CC(=N1)N1N=C(C(=C1)C=O)C1=CC=C(C=C1)F UZYPQIAVGTZTFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LTOOQCCMOZVNKT-UHFFFAOYSA-N 1-(2-chloropyrimidin-4-yl)-3-(4-methylphenyl)pyrazole-4-carbaldehyde Chemical compound ClC1=NC=CC(=N1)N1N=C(C(=C1)C=O)C1=CC=C(C=C1)C LTOOQCCMOZVNKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCSOYNBJJUKERP-UHFFFAOYSA-N 1-(2-chloropyrimidin-4-yl)-3-cyclopropylpyrazole-4-carbaldehyde Chemical compound ClC1=NC=CC(=N1)N1N=C(C(=C1)C=O)C1CC1 QCSOYNBJJUKERP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LXYSVNLTZHKPSH-UHFFFAOYSA-N 1-(2-chloropyrimidin-4-yl)-3-phenylpyrazole-4-carbaldehyde Chemical compound ClC1=NC=CC(=N1)N1N=C(C(=C1)C=O)C1=CC=CC=C1 LXYSVNLTZHKPSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WSNVEVBTHUHQMJ-UHFFFAOYSA-N 1-(2-chloropyrimidin-4-yl)pyrazole-4-carbaldehyde Chemical compound ClC1=NC=CC(=N1)N1N=CC(=C1)C=O WSNVEVBTHUHQMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LFRPLLDKPVAJTL-UHFFFAOYSA-N 1-(2-fluoroethyl)piperazine;hydrochloride Chemical compound Cl.FCCN1CCNCC1 LFRPLLDKPVAJTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KQZLRWGGWXJPOS-NLFPWZOASA-N 1-[(1R)-1-(2,4-dichlorophenyl)ethyl]-6-[(4S,5R)-4-[(2S)-2-(hydroxymethyl)pyrrolidin-1-yl]-5-methylcyclohexen-1-yl]pyrazolo[3,4-b]pyrazine-3-carbonitrile Chemical compound ClC1=C(C=CC(=C1)Cl)[C@@H](C)N1N=C(C=2C1=NC(=CN=2)C1=CC[C@@H]([C@@H](C1)C)N1[C@@H](CCC1)CO)C#N KQZLRWGGWXJPOS-NLFPWZOASA-N 0.000 description 1
- WZZBNLYBHUDSHF-DHLKQENFSA-N 1-[(3s,4s)-4-[8-(2-chloro-4-pyrimidin-2-yloxyphenyl)-7-fluoro-2-methylimidazo[4,5-c]quinolin-1-yl]-3-fluoropiperidin-1-yl]-2-hydroxyethanone Chemical compound CC1=NC2=CN=C3C=C(F)C(C=4C(=CC(OC=5N=CC=CN=5)=CC=4)Cl)=CC3=C2N1[C@H]1CCN(C(=O)CO)C[C@@H]1F WZZBNLYBHUDSHF-DHLKQENFSA-N 0.000 description 1
- ABDDQTDRAHXHOC-QMMMGPOBSA-N 1-[(7s)-5,7-dihydro-4h-thieno[2,3-c]pyran-7-yl]-n-methylmethanamine Chemical compound CNC[C@@H]1OCCC2=C1SC=C2 ABDDQTDRAHXHOC-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- MPAWMTBFLGHDKW-UHFFFAOYSA-N 1-[2-(2-methoxy-4-morpholin-4-yl-5-nitroanilino)-5-methylpyrimidin-4-yl]-3-methylpyrazole-4-carbaldehyde Chemical compound COC1=C(C=C(C(=C1)N1CCOCC1)[N+](=O)[O-])NC1=NC=C(C(=N1)N1N=C(C(=C1)C=O)C)C MPAWMTBFLGHDKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WYDCOFDBTBICQL-UHFFFAOYSA-N 1-[2-(2-methoxy-4-morpholin-4-yl-5-nitroanilino)-5-methylpyrimidin-4-yl]-3-phenylpyrazole-4-carbaldehyde Chemical compound COC1=C(C=C(C(=C1)N1CCOCC1)[N+](=O)[O-])NC1=NC=C(C(=N1)N1N=C(C(=C1)C=O)C1=CC=CC=C1)C WYDCOFDBTBICQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KYYTUIBRUJKHPR-UHFFFAOYSA-N 1-[2-(2-methoxy-4-morpholin-4-yl-5-nitroanilino)-5-methylpyrimidin-4-yl]-3-propan-2-ylpyrazole-4-carbaldehyde Chemical compound C(C)(C)C1=NN(C=C1C=O)C1=NC(=NC=C1C)NC1=C(C=C(C(=C1)[N+](=O)[O-])N1CCOCC1)OC KYYTUIBRUJKHPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYAPYZJUWPCCLC-UHFFFAOYSA-N 1-[2-(2-methoxy-4-morpholin-4-yl-5-nitroanilino)-5-methylpyrimidin-4-yl]-4-methylpyrrole-3-carbaldehyde Chemical compound COC1=C(C=C(C(=C1)N1CCOCC1)[N+](=O)[O-])NC1=NC=C(C(=N1)N1C=C(C(=C1)C)C=O)C OYAPYZJUWPCCLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SGRFUDKQMOIDQE-UHFFFAOYSA-N 1-[2-(2-methoxy-4-morpholin-4-yl-5-nitroanilino)-5-methylpyrimidin-4-yl]pyrazole-4-carbaldehyde Chemical compound COC1=C(C=C(C(=C1)N1CCOCC1)[N+](=O)[O-])NC1=NC=C(C(=N1)N1N=CC(=C1)C=O)C SGRFUDKQMOIDQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LYWWFRNJBLOVLP-UHFFFAOYSA-N 1-[2-(2-methoxy-4-morpholin-4-yl-5-nitroanilino)pyrimidin-4-yl]-3,5-dimethylpyrazole-4-carbaldehyde Chemical compound COC1=C(C=C(C(=C1)N1CCOCC1)[N+](=O)[O-])NC1=NC=CC(=N1)N1N=C(C(=C1C)C=O)C LYWWFRNJBLOVLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FKUURGVJOPLEHJ-UHFFFAOYSA-N 1-[2-(2-methoxy-4-morpholin-4-yl-5-nitroanilino)pyrimidin-4-yl]-3-(4-methylphenyl)pyrazole-4-carbaldehyde Chemical compound COC1=C(C=C(C(=C1)N1CCOCC1)[N+](=O)[O-])NC1=NC=CC(=N1)N1N=C(C(=C1)C=O)C1=CC=C(C=C1)C FKUURGVJOPLEHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WKSMCPYEWPDHCW-UHFFFAOYSA-N 1-[2-(2-methoxy-4-morpholin-4-yl-5-nitroanilino)pyrimidin-4-yl]-3-methylpyrazole-4-carbaldehyde Chemical compound COC1=C(C=C(C(=C1)N1CCOCC1)[N+](=O)[O-])NC1=NC=CC(=N1)N1N=C(C(=C1)C=O)C WKSMCPYEWPDHCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GOZZBVSFYMEUEJ-UHFFFAOYSA-N 1-[2-(2-methoxy-4-morpholin-4-yl-5-nitroanilino)pyrimidin-4-yl]-3-phenylpyrazole-4-carbaldehyde Chemical compound COC1=C(C=C(C(=C1)N1CCOCC1)[N+](=O)[O-])NC1=NC=CC(=N1)N1N=C(C(=C1)C=O)C1=CC=CC=C1 GOZZBVSFYMEUEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NEQFUDUTRVKSMO-UHFFFAOYSA-N 1-[2-(2-methoxy-4-morpholin-4-yl-5-nitroanilino)pyrimidin-4-yl]-3-propan-2-ylpyrazole-4-carbaldehyde Chemical compound C(C)(C)C1=NN(C=C1C=O)C1=NC(=NC=C1)NC1=C(C=C(C(=C1)[N+](=O)[O-])N1CCOCC1)OC NEQFUDUTRVKSMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WVMCEMCLWIXVRN-UHFFFAOYSA-N 1-[2-(2-methoxy-4-morpholin-4-yl-5-nitroanilino)pyrimidin-4-yl]-3-pyridin-3-ylpyrazole-4-carbaldehyde Chemical compound COC1=C(C=C(C(=C1)N1CCOCC1)[N+](=O)[O-])NC1=NC=CC(=N1)N1N=C(C(=C1)C=O)C=1C=NC=CC=1 WVMCEMCLWIXVRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WBKUKCKWTUUWMU-UHFFFAOYSA-N 1-[2-(2-methoxy-4-morpholin-4-yl-5-nitroanilino)pyrimidin-4-yl]-3-pyridin-4-ylpyrazole-4-carbaldehyde Chemical compound COC1=C(C=C(C(=C1)N1CCOCC1)[N+](=O)[O-])NC1=NC=CC(=N1)N1N=C(C(=C1)C=O)C1=CC=NC=C1 WBKUKCKWTUUWMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UWWBTBXXMBBTKH-UHFFFAOYSA-N 1-[2-(2-methoxy-4-morpholin-4-yl-5-nitroanilino)pyrimidin-4-yl]-3-thiophen-2-ylpyrazole-4-carbaldehyde Chemical compound COC1=C(C=C(C(=C1)N1CCOCC1)[N+](=O)[O-])NC1=NC=CC(=N1)N1N=C(C(=C1)C=O)C=1SC=CC=1 UWWBTBXXMBBTKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CYAWNQBHGUFWDI-UHFFFAOYSA-N 1-[2-(2-methoxy-4-morpholin-4-yl-5-nitroanilino)pyrimidin-4-yl]pyrazole-4-carbaldehyde Chemical compound COC1=C(C=C(C(=C1)N1CCOCC1)[N+](=O)[O-])NC1=NC=CC(=N1)N1N=CC(=C1)C=O CYAWNQBHGUFWDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ICACZRGAMPLMIB-UHFFFAOYSA-N 1-[2-(2-methoxy-5-nitro-4-phenylanilino)pyrimidin-4-yl]-3-methylpyrazole-4-carbaldehyde Chemical compound COC=1C(=CC(=C(C=1)C1=CC=CC=C1)[N+](=O)[O-])NC1=NC=CC(=N1)N1N=C(C(=C1)C=O)C ICACZRGAMPLMIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CQHDJRPZZWFSSU-UHFFFAOYSA-N 1-[2-(2-methoxy-5-nitro-4-piperidin-1-ylanilino)-5-methylpyrimidin-4-yl]-3-methylpyrazole-4-carbaldehyde Chemical compound COC1=C(C=C(C(=C1)N1CCCCC1)[N+](=O)[O-])NC1=NC=C(C(=N1)N1N=C(C(=C1)C=O)C)C CQHDJRPZZWFSSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZOWMCYCUUHULRV-UHFFFAOYSA-N 1-[2-(2-methoxy-5-nitro-4-piperidin-1-ylanilino)pyrimidin-4-yl]-3-methylpyrazole-4-carbaldehyde Chemical compound COC1=C(C=C(C(=C1)N1CCCCC1)[N+](=O)[O-])NC1=NC=CC(=N1)N1N=C(C(=C1)C=O)C ZOWMCYCUUHULRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAYOVOFXXWEBFW-UHFFFAOYSA-N 1-[2-(2-methoxy-5-nitro-4-pyrazol-1-ylanilino)pyrimidin-4-yl]-3-methylpyrazole-4-carbaldehyde Chemical compound COC1=C(C=C(C(=C1)N1N=CC=C1)[N+](=O)[O-])NC1=NC=CC(=N1)N1N=C(C(=C1)C=O)C FAYOVOFXXWEBFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YIMVLXCRELRFFH-UHFFFAOYSA-N 1-[2-(2-methoxy-5-nitro-4-pyrrolidin-1-ylanilino)pyrimidin-4-yl]-3-phenylpyrazole-4-carbaldehyde Chemical compound COC1=C(C=C(C(=C1)N1CCCC1)[N+](=O)[O-])NC1=NC=CC(=N1)N1N=C(C(=C1)C=O)C1=CC=CC=C1 YIMVLXCRELRFFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IVJHCDBIVYJYQM-UHFFFAOYSA-N 1-[2-(2-methoxy-5-nitro-4-pyrrolidin-1-ylanilino)pyrimidin-4-yl]-3-propan-2-ylpyrazole-4-carbaldehyde Chemical compound C(C)(C)C1=NN(C=C1C=O)C1=NC(=NC=C1)NC1=C(C=C(C(=C1)[N+](=O)[O-])N1CCCC1)OC IVJHCDBIVYJYQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SVIZDFBOFAOXNK-UHFFFAOYSA-N 1-[2-(2-methoxy-5-nitroanilino)-5-methylpyrimidin-4-yl]-3-methylpyrazole-4-carbaldehyde Chemical compound COC1=C(C=C(C=C1)[N+](=O)[O-])NC1=NC=C(C(=N1)N1N=C(C(=C1)C=O)C)C SVIZDFBOFAOXNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YAYHBETXWVONBG-UHFFFAOYSA-N 1-[2-(2-methoxy-5-nitroanilino)-5-methylpyrimidin-4-yl]pyrazole-4-carbaldehyde Chemical compound COC1=C(C=C(C=C1)[N+](=O)[O-])NC1=NC=C(C(=N1)N1N=CC(=C1)C=O)C YAYHBETXWVONBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IXBOTAUYXXTELO-UHFFFAOYSA-N 1-[2-(2-methoxy-5-nitroanilino)pyrimidin-4-yl]-3-methylpyrazole-4-carbaldehyde Chemical compound COC1=C(C=C(C=C1)[N+](=O)[O-])NC1=NC=CC(=N1)N1N=C(C(=C1)C=O)C IXBOTAUYXXTELO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LZALKZZJBAVDGB-UHFFFAOYSA-N 1-[2-(4-fluoro-2-methoxy-5-nitroanilino)-5-methylpyrimidin-4-yl]-3-methylpyrazole-4-carbaldehyde Chemical compound FC1=CC(=C(C=C1[N+](=O)[O-])NC1=NC=C(C(=N1)N1N=C(C(=C1)C=O)C)C)OC LZALKZZJBAVDGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JOIWDUPRZHZYFG-UHFFFAOYSA-N 1-[2-(4-fluoro-2-methoxy-5-nitroanilino)-5-methylpyrimidin-4-yl]-3-phenylpyrazole-4-carbaldehyde Chemical compound FC1=CC(=C(C=C1[N+](=O)[O-])NC1=NC=C(C(=N1)N1N=C(C(=C1)C=O)C1=CC=CC=C1)C)OC JOIWDUPRZHZYFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JIKHUPDUHZZGPF-UHFFFAOYSA-N 1-[2-(4-fluoro-2-methoxy-5-nitroanilino)-5-methylpyrimidin-4-yl]-4-methylpyrrole-3-carbaldehyde Chemical compound FC1=CC(=C(C=C1[N+](=O)[O-])NC1=NC=C(C(=N1)N1C=C(C(=C1)C)C=O)C)OC JIKHUPDUHZZGPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NXCKZJKNDZRQOS-UHFFFAOYSA-N 1-[2-(4-fluoro-2-methoxy-5-nitroanilino)-5-methylpyrimidin-4-yl]pyrazole-4-carbaldehyde Chemical compound FC1=CC(=C(C=C1[N+](=O)[O-])NC1=NC=C(C(=N1)N1N=CC(=C1)C=O)C)OC NXCKZJKNDZRQOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HOGHHCVHSYPEQQ-UHFFFAOYSA-N 1-[2-(4-fluoro-2-methoxy-5-nitroanilino)pyrimidin-4-yl]-3,5-dimethylpyrazole-4-carbaldehyde Chemical compound FC1=CC(=C(C=C1[N+](=O)[O-])NC1=NC=CC(=N1)N1N=C(C(=C1C)C=O)C)OC HOGHHCVHSYPEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YWMWMILCKQUQJK-UHFFFAOYSA-N 1-[2-(4-fluoro-2-methoxy-5-nitroanilino)pyrimidin-4-yl]-3-(4-fluorophenyl)pyrazole-4-carbaldehyde Chemical compound FC1=CC(=C(C=C1[N+](=O)[O-])NC1=NC=CC(=N1)N1N=C(C(=C1)C=O)C1=CC=C(C=C1)F)OC YWMWMILCKQUQJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WCTOIRCVROFENI-UHFFFAOYSA-N 1-[2-(4-fluoro-2-methoxy-5-nitroanilino)pyrimidin-4-yl]-3-(4-methylphenyl)pyrazole-4-carbaldehyde Chemical compound FC1=CC(=C(C=C1[N+](=O)[O-])NC1=NC=CC(=N1)N1N=C(C(=C1)C=O)C1=CC=C(C=C1)C)OC WCTOIRCVROFENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OZEIFBUUPOEBJF-UHFFFAOYSA-N 1-[2-(4-fluoro-2-methoxy-5-nitroanilino)pyrimidin-4-yl]-3-methylpyrazole-4-carbaldehyde Chemical compound FC1=CC(=C(C=C1[N+](=O)[O-])NC1=NC=CC(=N1)N1N=C(C(=C1)C=O)C)OC OZEIFBUUPOEBJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WGONTSLAKXZNAT-UHFFFAOYSA-N 1-[2-(4-fluoro-2-methoxy-5-nitroanilino)pyrimidin-4-yl]-3-phenylpyrazole-4-carbaldehyde Chemical compound FC1=CC(=C(C=C1[N+](=O)[O-])NC1=NC=CC(=N1)N1N=C(C(=C1)C=O)C1=CC=CC=C1)OC WGONTSLAKXZNAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YZKNAQRAKDCGKL-UHFFFAOYSA-N 1-[2-(4-fluoro-2-methoxy-5-nitroanilino)pyrimidin-4-yl]pyrazole-4-carbaldehyde Chemical compound FC1=CC(=C(C=C1[N+](=O)[O-])NC1=NC=CC(=N1)N1N=CC(=C1)C=O)OC YZKNAQRAKDCGKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NIJUPDKPCQXETO-UHFFFAOYSA-N 1-[2-(4-fluoro-3-nitroanilino)pyrimidin-4-yl]-3-methylpyrazole-4-carbaldehyde Chemical compound FC1=C(C=C(C=C1)NC1=NC=CC(=N1)N1N=C(C(=C1)C=O)C)[N+](=O)[O-] NIJUPDKPCQXETO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JAEPOCDMCGSXLD-UHFFFAOYSA-N 1-[2-(4-fluoro-5-nitro-2-propan-2-yloxyanilino)-5-methylpyrimidin-4-yl]pyrazole-4-carbaldehyde Chemical compound FC1=CC(=C(C=C1[N+](=O)[O-])NC1=NC=C(C(=N1)N1N=CC(=C1)C=O)C)OC(C)C JAEPOCDMCGSXLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ONBQEOIKXPHGMB-VBSBHUPXSA-N 1-[2-[(2s,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]oxy-4,6-dihydroxyphenyl]-3-(4-hydroxyphenyl)propan-1-one Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC1=CC(O)=CC(O)=C1C(=O)CCC1=CC=C(O)C=C1 ONBQEOIKXPHGMB-VBSBHUPXSA-N 0.000 description 1
- AIAFIDZZIFFKMW-UHFFFAOYSA-N 1-[2-[2-methoxy-4-(1-methyl-3,6-dihydro-2H-pyridin-4-yl)-5-nitroanilino]-5-methylpyrimidin-4-yl]pyrazole-4-carbaldehyde Chemical compound COC1=C(C=C(C(=C1)C=1CCN(CC=1)C)[N+](=O)[O-])NC1=NC=C(C(=N1)N1N=CC(=C1)C=O)C AIAFIDZZIFFKMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CAILVBVSOYSUPU-UHFFFAOYSA-N 1-[2-[2-methoxy-4-(1-methyl-3,6-dihydro-2H-pyridin-4-yl)-5-nitroanilino]pyrimidin-4-yl]-3-methylpyrazole-4-carbaldehyde Chemical compound COC1=C(C=C(C(=C1)C=1CCN(CC=1)C)[N+](=O)[O-])NC1=NC=CC(=N1)N1N=C(C(=C1)C=O)C CAILVBVSOYSUPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YJSOVZOQIUHZDL-UHFFFAOYSA-N 1-[2-[2-methoxy-4-(1-methylpyrazol-4-yl)-5-nitroanilino]pyrimidin-4-yl]-3-methylpyrazole-4-carbaldehyde Chemical compound COC1=C(C=C(C(=C1)C=1C=NN(C=1)C)[N+](=O)[O-])NC1=NC=CC(=N1)N1N=C(C(=C1)C=O)C YJSOVZOQIUHZDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YZYMMHVUOJKZCB-UHFFFAOYSA-N 1-[2-[2-methoxy-4-(2-methoxyphenyl)-5-nitroanilino]pyrimidin-4-yl]-3-methylpyrazole-4-carbaldehyde Chemical compound COC1=C(C=CC=C1)C1=C(C=C(C(=C1)OC)NC1=NC=CC(=N1)N1N=C(C(=C1)C=O)C)[N+](=O)[O-] YZYMMHVUOJKZCB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VLKVUGOBBZVGRK-UHFFFAOYSA-N 1-[2-[2-methoxy-4-(4-methyl-1,4-diazepan-1-yl)-5-nitroanilino]-5-methylpyrimidin-4-yl]pyrazole-4-carbaldehyde Chemical compound COC1=C(C=C(C(=C1)N1CCN(CCC1)C)[N+](=O)[O-])NC1=NC=C(C(=N1)N1N=CC(=C1)C=O)C VLKVUGOBBZVGRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VOFJHVZBIGSQOY-UHFFFAOYSA-N 1-[2-[2-methoxy-4-(4-methylpiperazin-1-yl)-5-nitroanilino]-5-methylpyrimidin-4-yl]-3-methylpyrazole-4-carbaldehyde Chemical compound COC1=C(C=C(C(=C1)N1CCN(CC1)C)[N+](=O)[O-])NC1=NC=C(C(=N1)N1N=C(C(=C1)C=O)C)C VOFJHVZBIGSQOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GQJUUMQHNQEURG-UHFFFAOYSA-N 1-[2-[2-methoxy-4-(4-methylpiperazin-1-yl)-5-nitroanilino]-5-methylpyrimidin-4-yl]pyrazole-4-carbaldehyde Chemical compound COC1=C(C=C(C(=C1)N1CCN(CC1)C)[N+](=O)[O-])NC1=NC=C(C(=N1)N1N=CC(=C1)C=O)C GQJUUMQHNQEURG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JJYACTOQTCBVHD-UHFFFAOYSA-N 1-[2-[2-methoxy-4-(4-methylpiperazin-1-yl)-5-nitroanilino]pyrimidin-4-yl]-3-methylpyrazole-4-carbaldehyde Chemical compound COC1=C(C=C(C(=C1)N1CCN(CC1)C)[N+](=O)[O-])NC1=NC=CC(=N1)N1N=C(C(=C1)C=O)C JJYACTOQTCBVHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WAEHJNCEWRHSDU-UHFFFAOYSA-N 1-[2-[2-methoxy-4-[2-methoxyethyl(methyl)amino]-5-nitroanilino]pyrimidin-4-yl]-3-phenylpyrazole-4-carbaldehyde Chemical compound COC1=C(C=C(C(=C1)N(C)CCOC)[N+](=O)[O-])NC1=NC=CC(=N1)N1N=C(C(=C1)C=O)C1=CC=CC=C1 WAEHJNCEWRHSDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JYJDVXYYRQSIBF-UHFFFAOYSA-N 1-[2-[2-methoxy-4-[2-methoxyethyl(methyl)amino]-5-nitroanilino]pyrimidin-4-yl]-3-propan-2-ylpyrazole-4-carbaldehyde Chemical compound C(C)(C)C1=NN(C=C1C=O)C1=NC(=NC=C1)NC1=C(C=C(C(=C1)[N+](=O)[O-])N(C)CCOC)OC JYJDVXYYRQSIBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZPNGYWGNMAXBPF-UHFFFAOYSA-N 1-[2-[2-methoxy-4-[methyl(oxetan-3-yl)amino]-5-nitroanilino]pyrimidin-4-yl]-3-phenylpyrazole-4-carbaldehyde Chemical compound COC1=C(C=C(C(=C1)N(C1COC1)C)[N+](=O)[O-])NC1=NC=CC(=N1)N1N=C(C(=C1)C=O)C1=CC=CC=C1 ZPNGYWGNMAXBPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QVHURKCPLHGOIM-UHFFFAOYSA-N 1-[2-[2-methoxy-4-[methyl(oxetan-3-yl)amino]-5-nitroanilino]pyrimidin-4-yl]-3-propan-2-ylpyrazole-4-carbaldehyde Chemical compound C(C)(C)C1=NN(C=C1C=O)C1=NC(=NC=C1)NC1=C(C=C(C(=C1)[N+](=O)[O-])N(C1COC1)C)OC QVHURKCPLHGOIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JPFGQBZLRZGQAX-UHFFFAOYSA-N 1-[2-[2-methoxy-5-nitro-4-(1,4-oxazepan-4-yl)anilino]-5-methylpyrimidin-4-yl]pyrazole-4-carbaldehyde Chemical compound COC1=C(C=C(C(=C1)N1CCOCCC1)[N+](=O)[O-])NC1=NC=C(C(=N1)N1N=CC(=C1)C=O)C JPFGQBZLRZGQAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SWHIZCDAMZPBJA-UHFFFAOYSA-N 1-[2-[4-(4,4-difluoropiperidin-1-yl)-2-methoxy-5-nitroanilino]pyrimidin-4-yl]-3-methylpyrazole-4-carbaldehyde Chemical compound FC1(CCN(CC1)C1=CC(=C(C=C1[N+](=O)[O-])NC1=NC=CC(=N1)N1N=C(C(=C1)C=O)C)OC)F SWHIZCDAMZPBJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UOALSLQLKZGJQP-UHFFFAOYSA-N 1-[2-[4-(4-acetylpiperazin-1-yl)-2-methoxy-5-nitroanilino]-5-methylpyrimidin-4-yl]pyrazole-4-carbaldehyde Chemical compound C(C)(=O)N1CCN(CC1)C1=CC(=C(C=C1[N+](=O)[O-])NC1=NC=C(C(=N1)N1N=CC(=C1)C=O)C)OC UOALSLQLKZGJQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VSQWGCCDGIUPNB-UHFFFAOYSA-N 1-[2-[4-(4-acetylpiperazin-1-yl)-2-methoxy-5-nitroanilino]pyrimidin-4-yl]-3-cyclopropylpyrazole-4-carbaldehyde Chemical compound C(C)(=O)N1CCN(CC1)C1=CC(=C(C=C1[N+](=O)[O-])NC1=NC=CC(=N1)N1N=C(C(=C1)C=O)C1CC1)OC VSQWGCCDGIUPNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SFZXGYFILNBWSF-UHFFFAOYSA-N 1-[2-[4-(4-acetylpiperazin-1-yl)-2-methoxy-5-nitroanilino]pyrimidin-4-yl]-3-phenylpyrazole-4-carbaldehyde Chemical compound C(C)(=O)N1CCN(CC1)C1=CC(=C(C=C1[N+](=O)[O-])NC1=NC=CC(=N1)N1N=C(C(=C1)C=O)C1=CC=CC=C1)OC SFZXGYFILNBWSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RDSAWFQHLWTTTE-UHFFFAOYSA-N 1-[2-[4-(4-acetylpiperazin-1-yl)-3-nitroanilino]pyrimidin-4-yl]-3-methylpyrazole-4-carbaldehyde Chemical compound C(C)(=O)N1CCN(CC1)C1=C(C=C(C=C1)NC1=NC=CC(=N1)N1N=C(C(=C1)C=O)C)[N+](=O)[O-] RDSAWFQHLWTTTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YPIMJNXTPUTPSD-UHFFFAOYSA-N 1-[2-[4-(azetidin-1-yl)-2-methoxy-5-nitroanilino]-5-fluoropyrimidin-4-yl]-4-methylpyrrole-3-carbaldehyde Chemical compound N1(CCC1)C1=CC(=C(C=C1[N+](=O)[O-])NC1=NC=C(C(=N1)N1C=C(C(=C1)C)C=O)F)OC YPIMJNXTPUTPSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VWLXIDIYZBJTDZ-UHFFFAOYSA-N 1-[2-[4-(azetidin-1-yl)-2-methoxy-5-nitroanilino]pyrimidin-4-yl]-3-cyclopropylpyrazole-4-carbaldehyde Chemical compound N1(CCC1)C1=CC(=C(C=C1[N+](=O)[O-])NC1=NC=CC(=N1)N1N=C(C(=C1)C=O)C1CC1)OC VWLXIDIYZBJTDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ASAXECWGFSNJME-UHFFFAOYSA-N 1-[2-[4-(azetidin-1-yl)-2-methoxy-5-nitroanilino]pyrimidin-4-yl]-3-phenylpyrazole-4-carbaldehyde Chemical compound N1(CCC1)C1=CC(=C(C=C1[N+](=O)[O-])NC1=NC=CC(=N1)N1N=C(C(=C1)C=O)C1=CC=CC=C1)OC ASAXECWGFSNJME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VOZHZBHIPZDYIJ-UHFFFAOYSA-N 1-[2-[4-(dimethylamino)-2-methoxy-5-nitroanilino]-5-fluoropyrimidin-4-yl]-4-methylpyrrole-3-carbaldehyde Chemical compound CN(C1=CC(=C(C=C1[N+](=O)[O-])NC1=NC=C(C(=N1)N1C=C(C(=C1)C)C=O)F)OC)C VOZHZBHIPZDYIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ARXRFTPJRXAKJW-UHFFFAOYSA-N 1-[2-[4-(dimethylamino)-2-methoxy-5-nitroanilino]pyrimidin-4-yl]-3-methylpyrazole-4-carbaldehyde Chemical compound CN(C1=CC(=C(C=C1[N+](=O)[O-])NC1=NC=CC(=N1)N1N=C(C(=C1)C=O)C)OC)C ARXRFTPJRXAKJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QOLWZUVTGHNZHR-UHFFFAOYSA-N 1-[2-[4-(dimethylamino)-2-methoxy-5-nitroanilino]pyrimidin-4-yl]-3-phenylpyrazole-4-carbaldehyde Chemical compound CN(C1=CC(=C(C=C1[N+](=O)[O-])NC1=NC=CC(=N1)N1N=C(C(=C1)C=O)C1=CC=CC=C1)OC)C QOLWZUVTGHNZHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PLENVCTVTOQKRQ-UHFFFAOYSA-N 1-[2-[4-(dimethylamino)-2-methoxy-5-nitroanilino]pyrimidin-4-yl]pyrazole-4-carbaldehyde Chemical compound CN(C1=CC(=C(C=C1[N+](=O)[O-])NC1=NC=CC(=N1)N1N=CC(=C1)C=O)OC)C PLENVCTVTOQKRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIWJLWSNEGYIRD-UHFFFAOYSA-N 1-[2-[4-[2-(dimethylamino)ethyl-methylamino]-2-methoxy-5-nitroanilino]-5-fluoropyrimidin-4-yl]-4-(trifluoromethyl)pyrrole-3-carbaldehyde Chemical compound CN(CCN(C1=CC(=C(C=C1[N+](=O)[O-])NC1=NC=C(C(=N1)N1C=C(C(=C1)C(F)(F)F)C=O)F)OC)C)C UIWJLWSNEGYIRD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UYZCWVYFQUQOQL-UHFFFAOYSA-N 1-[2-[4-[2-(dimethylamino)ethyl-methylamino]-2-methoxy-5-nitroanilino]-5-methylpyrimidin-4-yl]-3-methylpyrazole-4-carbaldehyde Chemical compound CN(CCN(C1=CC(=C(C=C1[N+](=O)[O-])NC1=NC=C(C(=N1)N1N=C(C(=C1)C=O)C)C)OC)C)C UYZCWVYFQUQOQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RAGACOAIHKMFOT-UHFFFAOYSA-N 1-[2-[4-[2-(dimethylamino)ethyl-methylamino]-2-methoxy-5-nitroanilino]-5-methylpyrimidin-4-yl]pyrazole-4-carbaldehyde Chemical compound CN(CCN(C1=CC(=C(C=C1[N+](=O)[O-])NC1=NC=C(C(=N1)N1N=CC(=C1)C=O)C)OC)C)C RAGACOAIHKMFOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WBRLOZJQZMCTKR-UHFFFAOYSA-N 1-[2-[4-[2-(dimethylamino)ethyl-methylamino]-2-methoxy-5-nitroanilino]pyrimidin-4-yl]-3-methylpyrazole-4-carbaldehyde Chemical compound CN(CCN(C1=CC(=C(C=C1[N+](=O)[O-])NC1=NC=CC(=N1)N1N=C(C(=C1)C=O)C)OC)C)C WBRLOZJQZMCTKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XPBDTZSTLSBRCO-UHFFFAOYSA-N 1-[2-[4-[4-(2-fluoroethyl)piperazin-1-yl]-2-methoxy-5-nitroanilino]pyrimidin-4-yl]-3-methylpyrazole-4-carbaldehyde Chemical compound FCCN1CCN(CC1)C1=CC(=C(C=C1[N+](=O)[O-])NC1=NC=CC(=N1)N1N=C(C(=C1)C=O)C)OC XPBDTZSTLSBRCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JUJAVNPQVDFUBB-UHFFFAOYSA-N 1-[5-chloro-2-(2-methoxy-4-morpholin-4-yl-5-nitroanilino)pyrimidin-4-yl]-3-methylpyrazole-4-carbaldehyde Chemical compound ClC=1C(=NC(=NC=1)NC1=C(C=C(C(=C1)[N+](=O)[O-])N1CCOCC1)OC)N1N=C(C(=C1)C=O)C JUJAVNPQVDFUBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KUCYRPOTHULUTH-UHFFFAOYSA-N 1-[5-chloro-2-(2-methoxy-4-morpholin-4-yl-5-nitroanilino)pyrimidin-4-yl]pyrazole-4-carbaldehyde Chemical compound ClC=1C(=NC(=NC=1)NC1=C(C=C(C(=C1)[N+](=O)[O-])N1CCOCC1)OC)N1N=CC(=C1)C=O KUCYRPOTHULUTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UCUMTCHXDCPJBF-UHFFFAOYSA-N 1-[5-chloro-2-(4-fluoro-2-methoxy-5-nitroanilino)pyrimidin-4-yl]-3-methylpyrazole-4-carbaldehyde Chemical compound ClC=1C(=NC(=NC=1)NC1=C(C=C(C(=C1)[N+](=O)[O-])F)OC)N1N=C(C(=C1)C=O)C UCUMTCHXDCPJBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XSCPJHRXZVWIKJ-UHFFFAOYSA-N 1-[5-chloro-2-(4-fluoro-2-methoxy-5-nitroanilino)pyrimidin-4-yl]pyrazole-4-carbaldehyde Chemical compound ClC=1C(=NC(=NC=1)NC1=C(C=C(C(=C1)[N+](=O)[O-])F)OC)N1N=CC(=C1)C=O XSCPJHRXZVWIKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LNPPZZQWAKWGBQ-UHFFFAOYSA-N 1-[5-chloro-2-[2-methoxy-4-(4-methylpiperazin-1-yl)-5-nitroanilino]pyrimidin-4-yl]-3-methylpyrazole-4-carbaldehyde Chemical compound ClC=1C(=NC(=NC=1)NC1=C(C=C(C(=C1)[N+](=O)[O-])N1CCN(CC1)C)OC)N1N=C(C(=C1)C=O)C LNPPZZQWAKWGBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UAQFCGXCLSEPHZ-UHFFFAOYSA-N 1-[5-fluoro-2-(2-methoxy-4-morpholin-4-yl-5-nitroanilino)pyrimidin-4-yl]-3-methylpyrazole-4-carbaldehyde Chemical compound FC=1C(=NC(=NC=1)NC1=C(C=C(C(=C1)[N+](=O)[O-])N1CCOCC1)OC)N1N=C(C(=C1)C=O)C UAQFCGXCLSEPHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RQBITYHUONGKAD-UHFFFAOYSA-N 1-[5-fluoro-2-(2-methoxy-4-morpholin-4-yl-5-nitroanilino)pyrimidin-4-yl]-4-(furan-3-yl)pyrrole-3-carbaldehyde Chemical compound FC=1C(=NC(=NC=1)NC1=C(C=C(C(=C1)[N+](=O)[O-])N1CCOCC1)OC)N1C=C(C(=C1)C1=COC=C1)C=O RQBITYHUONGKAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQRHMQPHXYYUPO-UHFFFAOYSA-N 1-[5-fluoro-2-(2-methoxy-4-morpholin-4-yl-5-nitroanilino)pyrimidin-4-yl]-4-methylpyrrole-3-carbaldehyde Chemical compound FC=1C(=NC(=NC=1)NC1=C(C=C(C(=C1)[N+](=O)[O-])N1CCOCC1)OC)N1C=C(C(=C1)C)C=O WQRHMQPHXYYUPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXBQSTRNUAPGEG-UHFFFAOYSA-N 1-[5-fluoro-2-(4-fluoro-2-methoxy-5-nitroanilino)pyrimidin-4-yl]-4-(trifluoromethyl)pyrrole-3-carbaldehyde Chemical compound FC=1C(=NC(=NC=1)NC1=C(C=C(C(=C1)[N+](=O)[O-])F)OC)N1C=C(C(=C1)C(F)(F)F)C=O PXBQSTRNUAPGEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KCAQLZISUBLJLU-UHFFFAOYSA-N 1-[5-methyl-2-(4-morpholin-4-yl-5-nitro-2-propan-2-yloxyanilino)pyrimidin-4-yl]pyrazole-4-carbaldehyde Chemical compound C(C)(C)OC1=C(C=C(C(=C1)N1CCOCC1)[N+](=O)[O-])NC1=NC=C(C(=N1)N1N=CC(=C1)C=O)C KCAQLZISUBLJLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UNILWMWFPHPYOR-KXEYIPSPSA-M 1-[6-[2-[3-[3-[3-[2-[2-[3-[[2-[2-[[(2r)-1-[[2-[[(2r)-1-[3-[2-[2-[3-[[2-(2-amino-2-oxoethoxy)acetyl]amino]propoxy]ethoxy]ethoxy]propylamino]-3-hydroxy-1-oxopropan-2-yl]amino]-2-oxoethyl]amino]-3-[(2r)-2,3-di(hexadecanoyloxy)propyl]sulfanyl-1-oxopropan-2-yl Chemical compound O=C1C(SCCC(=O)NCCCOCCOCCOCCCNC(=O)COCC(=O)N[C@@H](CSC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CO)C(=O)NCCCOCCOCCOCCCNC(=O)COCC(N)=O)CC(=O)N1CCNC(=O)CCCCCN\1C2=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2CC/1=C/C=C/C=C/C1=[N+](CC)C2=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2C1 UNILWMWFPHPYOR-KXEYIPSPSA-M 0.000 description 1
- OQBGPKGYCQBCOV-UHFFFAOYSA-N 1-[[1-[2-(3,5-dimethylanilino)pyrimidin-4-yl]-3-methylpyrazol-4-yl]methyl]azetidin-3-ol Chemical compound CC=1C=C(C=C(C=1)C)NC1=NC=CC(=N1)N1N=C(C(=C1)CN1CC(C1)O)C OQBGPKGYCQBCOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CLSIIZUHNANJEC-UHFFFAOYSA-N 1-[[1-[2-[4-(2-hydroxyethoxy)-3,5-dimethylanilino]pyrimidin-4-yl]-3-methylpyrazol-4-yl]methyl]azetidin-3-ol Chemical compound OCCOC1=C(C=C(C=C1C)NC1=NC=CC(=N1)N1N=C(C(=C1)CN1CC(C1)O)C)C CLSIIZUHNANJEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HRBPNAVHEFBNJT-UHFFFAOYSA-N 1-[[3-cyclopropyl-1-[2-[4-(2-hydroxyethoxy)-3,5-dimethylanilino]pyrimidin-4-yl]pyrazol-4-yl]methyl]azetidin-3-ol Chemical compound C1(CC1)C1=NN(C=C1CN1CC(C1)O)C1=NC(=NC=C1)NC1=CC(=C(C(=C1)C)OCCO)C HRBPNAVHEFBNJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SQHWWNVCKUOHOU-UHFFFAOYSA-N 1-[[4-methyl-1-[2-(3-methyl-4-phenylanilino)pyrimidin-4-yl]pyrrol-3-yl]methyl]azetidin-3-ol Chemical compound CC1=CN(C=2N=C(NC=3C=C(C)C(=CC=3)C=3C=CC=CC=3)N=CC=2)C=C1CN1CC(O)C1 SQHWWNVCKUOHOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QXOGPTXQGKQSJT-UHFFFAOYSA-N 1-amino-4-[4-(3,4-dimethylphenyl)sulfanylanilino]-9,10-dioxoanthracene-2-sulfonic acid Chemical compound Cc1ccc(Sc2ccc(Nc3cc(c(N)c4C(=O)c5ccccc5C(=O)c34)S(O)(=O)=O)cc2)cc1C QXOGPTXQGKQSJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OLDMYNWXIGPOCI-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-3,5-dinitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC(Br)=CC([N+]([O-])=O)=C1 OLDMYNWXIGPOCI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PKDPUENCROCRCH-UHFFFAOYSA-N 1-piperazin-1-ylethanone Chemical compound CC(=O)N1CCNCC1 PKDPUENCROCRCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BTTNYQZNBZNDOR-UHFFFAOYSA-N 2,4-dichloropyrimidine Chemical compound ClC1=CC=NC(Cl)=N1 BTTNYQZNBZNDOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WGFNXGPBPIJYLI-UHFFFAOYSA-N 2,6-difluoro-3-[(3-fluorophenyl)sulfonylamino]-n-(3-methoxy-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridin-5-yl)benzamide Chemical compound C1=C2C(OC)=NNC2=NC=C1NC(=O)C(C=1F)=C(F)C=CC=1NS(=O)(=O)C1=CC=CC(F)=C1 WGFNXGPBPIJYLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FQMZXMVHHKXGTM-UHFFFAOYSA-N 2-(1-adamantyl)-n-[2-[2-(2-hydroxyethylamino)ethylamino]quinolin-5-yl]acetamide Chemical compound C1C(C2)CC(C3)CC2CC13CC(=O)NC1=CC=CC2=NC(NCCNCCO)=CC=C21 FQMZXMVHHKXGTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VCUXVXLUOHDHKK-UHFFFAOYSA-N 2-(2-aminopyrimidin-4-yl)-4-(2-chloro-4-methoxyphenyl)-1,3-thiazole-5-carboxamide Chemical compound ClC1=CC(OC)=CC=C1C1=C(C(N)=O)SC(C=2N=C(N)N=CC=2)=N1 VCUXVXLUOHDHKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QEBYEVQKHRUYPE-UHFFFAOYSA-N 2-(2-chlorophenyl)-5-[(1-methylpyrazol-3-yl)methyl]-4-[[methyl(pyridin-3-ylmethyl)amino]methyl]-1h-pyrazolo[4,3-c]pyridine-3,6-dione Chemical compound C1=CN(C)N=C1CN1C(=O)C=C2NN(C=3C(=CC=CC=3)Cl)C(=O)C2=C1CN(C)CC1=CC=CN=C1 QEBYEVQKHRUYPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PYRKKGOKRMZEIT-UHFFFAOYSA-N 2-[6-(2-cyclopropylethoxy)-9-(2-hydroxy-2-methylpropyl)-1h-phenanthro[9,10-d]imidazol-2-yl]-5-fluorobenzene-1,3-dicarbonitrile Chemical compound C1=C2C3=CC(CC(C)(O)C)=CC=C3C=3NC(C=4C(=CC(F)=CC=4C#N)C#N)=NC=3C2=CC=C1OCCC1CC1 PYRKKGOKRMZEIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FMKGJQHNYMWDFJ-CVEARBPZSA-N 2-[[4-(2,2-difluoropropoxy)pyrimidin-5-yl]methylamino]-4-[[(1R,4S)-4-hydroxy-3,3-dimethylcyclohexyl]amino]pyrimidine-5-carbonitrile Chemical compound FC(COC1=NC=NC=C1CNC1=NC=C(C(=N1)N[C@H]1CC([C@H](CC1)O)(C)C)C#N)(C)F FMKGJQHNYMWDFJ-CVEARBPZSA-N 0.000 description 1
- PAYROHWFGZADBR-UHFFFAOYSA-N 2-[[4-amino-5-(5-iodo-4-methoxy-2-propan-2-ylphenoxy)pyrimidin-2-yl]amino]propane-1,3-diol Chemical compound C1=C(I)C(OC)=CC(C(C)C)=C1OC1=CN=C(NC(CO)CO)N=C1N PAYROHWFGZADBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VVCMGAUPZIKYTH-VGHSCWAPSA-N 2-acetyloxybenzoic acid;[(2s,3r)-4-(dimethylamino)-3-methyl-1,2-diphenylbutan-2-yl] propanoate;1,3,7-trimethylpurine-2,6-dione Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O.CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N=CN2C.C([C@](OC(=O)CC)([C@H](C)CN(C)C)C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 VVCMGAUPZIKYTH-VGHSCWAPSA-N 0.000 description 1
- TVTJUIAKQFIXCE-HUKYDQBMSA-N 2-amino-9-[(2R,3S,4S,5R)-4-fluoro-3-hydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-7-prop-2-ynyl-1H-purine-6,8-dione Chemical compound NC=1NC(C=2N(C(N(C=2N=1)[C@@H]1O[C@@H]([C@H]([C@H]1O)F)CO)=O)CC#C)=O TVTJUIAKQFIXCE-HUKYDQBMSA-N 0.000 description 1
- ZMVKINFUDNOURQ-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-4-(3-phenylpyrazol-1-yl)pyrimidine Chemical compound ClC1=NC=CC(=N1)N1N=C(C=C1)C1=CC=CC=C1 ZMVKINFUDNOURQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KTRGPIPHDLRYFR-UHFFFAOYSA-N 2-methoxy-4-(2-methoxyphenyl)-5-nitroaniline Chemical compound COC1=C(C=CC=C1)C1=C(C=C(C(=C1)OC)N)[N+](=O)[O-] KTRGPIPHDLRYFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JQVKPPJNOPIWOZ-UHFFFAOYSA-N 2-methoxy-4-(4-methylpiperazin-1-yl)-5-nitroaniline Chemical compound C1=C(N)C(OC)=CC(N2CCN(C)CC2)=C1[N+]([O-])=O JQVKPPJNOPIWOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NDZSYWMFELIJIX-UHFFFAOYSA-N 2-methoxy-4-N,4-N-dimethyl-5-nitrobenzene-1,4-diamine Chemical compound CN(C1=C(C=C(C(=C1)OC)N)[N+](=O)[O-])C NDZSYWMFELIJIX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YMIYWAWQAYMLPZ-UHFFFAOYSA-N 2-methoxy-4-morpholin-4-yl-5-nitroaniline Chemical compound COC1=C(N)C=C(C(=C1)N1CCOCC1)[N+](=O)[O-] YMIYWAWQAYMLPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QDMCUOHTDMLZDS-UHFFFAOYSA-N 2-methoxy-5-nitro-4-phenylaniline Chemical compound COC=1C(=CC(=C(C=1)C1=CC=CC=C1)[N+](=O)[O-])N QDMCUOHTDMLZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LFOIDLOIBZFWDO-UHFFFAOYSA-N 2-methoxy-6-[6-methoxy-4-[(3-phenylmethoxyphenyl)methoxy]-1-benzofuran-2-yl]imidazo[2,1-b][1,3,4]thiadiazole Chemical compound N1=C2SC(OC)=NN2C=C1C(OC1=CC(OC)=C2)=CC1=C2OCC(C=1)=CC=CC=1OCC1=CC=CC=C1 LFOIDLOIBZFWDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OIGXNHYFKZCTCH-UHFFFAOYSA-N 2-methylsulfonylpyrimidine Chemical compound CS(=O)(=O)C1=NC=CC=N1 OIGXNHYFKZCTCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940080296 2-naphthalenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- LNVWRBNPXCUYJI-UHFFFAOYSA-N 3,5-dimethyl-1h-pyrazol-4-amine Chemical compound CC1=NNC(C)=C1N LNVWRBNPXCUYJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DFRAKBCRUYUFNT-UHFFFAOYSA-N 3,8-dicyclohexyl-2,4,7,9-tetrahydro-[1,3]oxazino[5,6-h][1,3]benzoxazine Chemical compound C1CCCCC1N1CC(C=CC2=C3OCN(C2)C2CCCCC2)=C3OC1 DFRAKBCRUYUFNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AVNWLRROYLZNBK-UHFFFAOYSA-N 3-(2,5-dimethylphenyl)-1-[2-(2-methoxy-4-morpholin-4-yl-5-nitroanilino)pyrimidin-4-yl]pyrazole-4-carbaldehyde Chemical compound CC1=C(C=C(C=C1)C)C1=NN(C=C1C=O)C1=NC(=NC=C1)NC1=C(C=C(C(=C1)[N+](=O)[O-])N1CCOCC1)OC AVNWLRROYLZNBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NZZBFHUUBKBELJ-UHFFFAOYSA-N 3-(2,5-dimethylphenyl)-1-[2-(4-fluoro-2-methoxy-5-nitroanilino)pyrimidin-4-yl]pyrazole-4-carbaldehyde Chemical compound CC1=C(C=C(C=C1)C)C1=NN(C=C1C=O)C1=NC(=NC=C1)NC1=C(C=C(C(=C1)[N+](=O)[O-])F)OC NZZBFHUUBKBELJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCDMJFOHIXMBOV-UHFFFAOYSA-N 3-(2,6-difluoro-3,5-dimethoxyphenyl)-1-ethyl-8-(morpholin-4-ylmethyl)-4,7-dihydropyrrolo[4,5]pyrido[1,2-d]pyrimidin-2-one Chemical compound C=1C2=C3N(CC)C(=O)N(C=4C(=C(OC)C=C(OC)C=4F)F)CC3=CN=C2NC=1CN1CCOCC1 HCDMJFOHIXMBOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BYHQTRFJOGIQAO-GOSISDBHSA-N 3-(4-bromophenyl)-8-[(2R)-2-hydroxypropyl]-1-[(3-methoxyphenyl)methyl]-1,3,8-triazaspiro[4.5]decan-2-one Chemical compound C[C@H](CN1CCC2(CC1)CN(C(=O)N2CC3=CC(=CC=C3)OC)C4=CC=C(C=C4)Br)O BYHQTRFJOGIQAO-GOSISDBHSA-N 0.000 description 1
- FPCUYADQBUAGED-UHFFFAOYSA-N 3-(4-fluorophenyl)-1-[2-(2-methoxy-4-morpholin-4-yl-5-nitroanilino)pyrimidin-4-yl]pyrazole-4-carbaldehyde Chemical compound FC1=CC=C(C=C1)C1=NN(C=C1C=O)C1=NC(=NC=C1)NC1=C(C=C(C(=C1)[N+](=O)[O-])N1CCOCC1)OC FPCUYADQBUAGED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DJNLQNALBJLZLV-UHFFFAOYSA-N 3-(furan-3-yl)-1-[2-(2-methoxy-4-morpholin-4-yl-5-nitroanilino)pyrimidin-4-yl]pyrazole-4-carbaldehyde Chemical compound O1C=C(C=C1)C1=NN(C=C1C=O)C1=NC(=NC=C1)NC1=C(C=C(C(=C1)[N+](=O)[O-])N1CCOCC1)OC DJNLQNALBJLZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UBDIMUYCLDNMIE-UHFFFAOYSA-N 3-N-[4-[4-(azetidin-1-ylmethyl)-3-methylpyrazol-1-yl]pyrimidin-2-yl]-4-methoxybenzene-1,3-diamine Chemical compound N1(CCC1)CC=1C(=NN(C=1)C1=NC(=NC=C1)NC1=CC(=CC=C1OC)N)C UBDIMUYCLDNMIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OEBMPNVNFQOTEH-UHFFFAOYSA-N 3-N-[4-[4-[(dimethylamino)methyl]-3-phenylpyrazol-1-yl]pyrimidin-2-yl]-4-methoxy-6-morpholin-4-ylbenzene-1,3-diamine Chemical compound CN(C)CC=1C(=NN(C=1)C1=NC(=NC=C1)NC1=CC(=C(C=C1OC)N1CCOCC1)N)C1=CC=CC=C1 OEBMPNVNFQOTEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QBWKPGNFQQJGFY-QLFBSQMISA-N 3-[(1r)-1-[(2r,6s)-2,6-dimethylmorpholin-4-yl]ethyl]-n-[6-methyl-3-(1h-pyrazol-4-yl)imidazo[1,2-a]pyrazin-8-yl]-1,2-thiazol-5-amine Chemical compound N1([C@H](C)C2=NSC(NC=3C4=NC=C(N4C=C(C)N=3)C3=CNN=C3)=C2)C[C@H](C)O[C@H](C)C1 QBWKPGNFQQJGFY-QLFBSQMISA-N 0.000 description 1
- WFOVEDJTASPCIR-UHFFFAOYSA-N 3-[(4-methyl-5-pyridin-4-yl-1,2,4-triazol-3-yl)methylamino]-n-[[2-(trifluoromethyl)phenyl]methyl]benzamide Chemical compound N=1N=C(C=2C=CN=CC=2)N(C)C=1CNC(C=1)=CC=CC=1C(=O)NCC1=CC=CC=C1C(F)(F)F WFOVEDJTASPCIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WNEODWDFDXWOLU-QHCPKHFHSA-N 3-[3-(hydroxymethyl)-4-[1-methyl-5-[[5-[(2s)-2-methyl-4-(oxetan-3-yl)piperazin-1-yl]pyridin-2-yl]amino]-6-oxopyridin-3-yl]pyridin-2-yl]-7,7-dimethyl-1,2,6,8-tetrahydrocyclopenta[3,4]pyrrolo[3,5-b]pyrazin-4-one Chemical compound C([C@@H](N(CC1)C=2C=NC(NC=3C(N(C)C=C(C=3)C=3C(=C(N4C(C5=CC=6CC(C)(C)CC=6N5CC4)=O)N=CC=3)CO)=O)=CC=2)C)N1C1COC1 WNEODWDFDXWOLU-QHCPKHFHSA-N 0.000 description 1
- ALKYHXVLJMQRLQ-UHFFFAOYSA-M 3-carboxynaphthalen-2-olate Chemical compound C1=CC=C2C=C(C([O-])=O)C(O)=CC2=C1 ALKYHXVLJMQRLQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- XCQHCIQQFGROEF-UHFFFAOYSA-N 3-cyclopropyl-1-[2-(2-methoxy-4-morpholin-4-yl-5-nitroanilino)-5-methylpyrimidin-4-yl]pyrazole-4-carbaldehyde Chemical compound C1(CC1)C1=NN(C=C1C=O)C1=NC(=NC=C1C)NC1=C(C=C(C(=C1)[N+](=O)[O-])N1CCOCC1)OC XCQHCIQQFGROEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZRLCZNCZSQUIQO-UHFFFAOYSA-N 3-cyclopropyl-1-[2-(2-methoxy-4-morpholin-4-yl-5-nitroanilino)pyrimidin-4-yl]pyrazole-4-carbaldehyde Chemical compound C1(CC1)C1=NN(C=C1C=O)C1=NC(=NC=C1)NC1=C(C=C(C(=C1)[N+](=O)[O-])N1CCOCC1)OC ZRLCZNCZSQUIQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BTXHAWKZKLHWIC-UHFFFAOYSA-N 3-cyclopropyl-1-[2-(2-methoxy-5-nitro-4-pyrrolidin-1-ylanilino)pyrimidin-4-yl]pyrazole-4-carbaldehyde Chemical compound C1(CC1)C1=NN(C=C1C=O)C1=NC(=NC=C1)NC1=C(C=C(C(=C1)[N+](=O)[O-])N1CCCC1)OC BTXHAWKZKLHWIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZYNSFRLNTSYRBQ-UHFFFAOYSA-N 3-cyclopropyl-1-[2-(4-fluoro-2-methoxy-5-nitroanilino)-5-methylpyrimidin-4-yl]pyrazole-4-carbaldehyde Chemical compound C1(CC1)C1=NN(C=C1C=O)C1=NC(=NC=C1C)NC1=C(C=C(C(=C1)[N+](=O)[O-])F)OC ZYNSFRLNTSYRBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XRENBBRFIKKEEP-UHFFFAOYSA-N 3-cyclopropyl-1-[2-(4-fluoro-2-methoxy-5-nitroanilino)pyrimidin-4-yl]pyrazole-4-carbaldehyde Chemical compound C1(CC1)C1=NN(C=C1C=O)C1=NC(=NC=C1)NC1=C(C=C(C(=C1)[N+](=O)[O-])F)OC XRENBBRFIKKEEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RTGXFOBHQPCYNB-UHFFFAOYSA-N 3-cyclopropyl-1-[2-[2-methoxy-4-[2-methoxyethyl(methyl)amino]-5-nitroanilino]pyrimidin-4-yl]pyrazole-4-carbaldehyde Chemical compound C1(CC1)C1=NN(C=C1C=O)C1=NC(=NC=C1)NC1=C(C=C(C(=C1)[N+](=O)[O-])N(C)CCOC)OC RTGXFOBHQPCYNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XHMNLKZUKLIHJC-UHFFFAOYSA-N 3-cyclopropyl-1-[2-[2-methoxy-4-[methyl(oxetan-3-yl)amino]-5-nitroanilino]-5-methylpyrimidin-4-yl]pyrazole-4-carbaldehyde Chemical compound C1(CC1)C1=NN(C=C1C=O)C1=NC(=NC=C1C)NC1=C(C=C(C(=C1)[N+](=O)[O-])N(C1COC1)C)OC XHMNLKZUKLIHJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KUJAXNHKJNITEZ-UHFFFAOYSA-N 3-cyclopropyl-1-[2-[2-methoxy-4-[methyl(oxetan-3-yl)amino]-5-nitroanilino]pyrimidin-4-yl]pyrazole-4-carbaldehyde Chemical compound C1(CC1)C1=NN(C=C1C=O)C1=NC(=NC=C1)NC1=C(C=C(C(=C1)[N+](=O)[O-])N(C1COC1)C)OC KUJAXNHKJNITEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UGIWMUXZTSMHOL-UHFFFAOYSA-N 3-methyl-1-[2-(3-methyl-5-nitroanilino)pyrimidin-4-yl]pyrazole-4-carbaldehyde Chemical compound CC1=NN(C=C1C=O)C1=NC(=NC=C1)NC1=CC(=CC(=C1)[N+](=O)[O-])C UGIWMUXZTSMHOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XRCDTGOOKLTYPW-UHFFFAOYSA-N 3-methyl-1-[2-(3-nitroanilino)pyrimidin-4-yl]pyrazole-4-carbaldehyde Chemical compound CC1=NN(C=C1C=O)C1=NC(=NC=C1)NC1=CC(=CC=C1)[N+](=O)[O-] XRCDTGOOKLTYPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KJCIUSGBSSIDQU-UHFFFAOYSA-N 3-methyl-1-[2-(4-morpholin-4-yl-3-nitroanilino)pyrimidin-4-yl]pyrazole-4-carbaldehyde Chemical compound CC1=NN(C=C1C=O)C1=NC(=NC=C1)NC1=CC(=C(C=C1)N1CCOCC1)[N+](=O)[O-] KJCIUSGBSSIDQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- STWSZRQWNJUYQB-UHFFFAOYSA-N 3-methyl-1-[2-[3-(1-methylpyrazol-4-yl)-5-nitroanilino]pyrimidin-4-yl]pyrazole-4-carbaldehyde Chemical compound CC1=NN(C=C1C=O)C1=NC(=NC=C1)NC1=CC(=CC(=C1)[N+](=O)[O-])C=1C=NN(C=1)C STWSZRQWNJUYQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YMOZOLDFUHAWNW-UHFFFAOYSA-N 3-methyl-1-[5-methyl-2-(3-methyl-5-nitroanilino)pyrimidin-4-yl]pyrazole-4-carbaldehyde Chemical compound CC1=NN(C=C1C=O)C1=NC(=NC=C1C)NC1=CC(=CC(=C1)[N+](=O)[O-])C YMOZOLDFUHAWNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DZIJEXQVMORGQX-UHFFFAOYSA-N 3-methyl-5-nitroaniline Chemical compound CC1=CC(N)=CC([N+]([O-])=O)=C1 DZIJEXQVMORGQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LVKJWWBYGLDWEV-UHFFFAOYSA-N 3-tert-butyl-1-[2-(2-methoxy-4-morpholin-4-yl-5-nitroanilino)-5-methylpyrimidin-4-yl]pyrazole-4-carbaldehyde Chemical compound C(C)(C)(C)C1=NN(C=C1C=O)C1=NC(=NC=C1C)NC1=C(C=C(C(=C1)[N+](=O)[O-])N1CCOCC1)OC LVKJWWBYGLDWEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QYVCPHYPJSIYMW-UHFFFAOYSA-N 3-tert-butyl-1-[2-(2-methoxy-4-morpholin-4-yl-5-nitroanilino)pyrimidin-4-yl]pyrazole-4-carbaldehyde Chemical compound C(C)(C)(C)C1=NN(C=C1C=O)C1=NC(=NC=C1)NC1=C(C=C(C(=C1)[N+](=O)[O-])N1CCOCC1)OC QYVCPHYPJSIYMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HYTZPXQIGFBKCF-UHFFFAOYSA-N 3-tert-butyl-1-[2-(2-methoxy-5-nitro-4-pyrrolidin-1-ylanilino)pyrimidin-4-yl]pyrazole-4-carbaldehyde Chemical compound C(C)(C)(C)C1=NN(C=C1C=O)C1=NC(=NC=C1)NC1=C(C=C(C(=C1)[N+](=O)[O-])N1CCCC1)OC HYTZPXQIGFBKCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GBZFHIHLEYBXQC-UHFFFAOYSA-N 3-tert-butyl-1-[2-(4-fluoro-2-methoxy-5-nitroanilino)-5-methylpyrimidin-4-yl]pyrazole-4-carbaldehyde Chemical compound C(C)(C)(C)C1=NN(C=C1C=O)C1=NC(=NC=C1C)NC1=C(C=C(C(=C1)[N+](=O)[O-])F)OC GBZFHIHLEYBXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHZCTRCCBOCITC-UHFFFAOYSA-N 3-tert-butyl-1-[2-(4-fluoro-2-methoxy-5-nitroanilino)pyrimidin-4-yl]pyrazole-4-carbaldehyde Chemical compound C(C)(C)(C)C1=NN(C=C1C=O)C1=NC(=NC=C1)NC1=C(C=C(C(=C1)[N+](=O)[O-])F)OC WHZCTRCCBOCITC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FDKSJSHVOXKUHZ-UHFFFAOYSA-N 3-tert-butyl-1-[2-[2-methoxy-4-[2-methoxyethyl(methyl)amino]-5-nitroanilino]pyrimidin-4-yl]pyrazole-4-carbaldehyde Chemical compound C(C)(C)(C)C1=NN(C=C1C=O)C1=NC(=NC=C1)NC1=C(C=C(C(=C1)[N+](=O)[O-])N(C)CCOC)OC FDKSJSHVOXKUHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SHSUZQMUNQBKFY-UHFFFAOYSA-N 3-tert-butyl-1-[2-[2-methoxy-4-[methyl(oxetan-3-yl)amino]-5-nitroanilino]pyrimidin-4-yl]pyrazole-4-carbaldehyde Chemical compound C(C)(C)(C)C1=NN(C=C1C=O)C1=NC(=NC=C1)NC1=C(C=C(C(=C1)[N+](=O)[O-])N(C1COC1)C)OC SHSUZQMUNQBKFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RBIYTXSPDPMCTF-UHFFFAOYSA-N 3-tert-butyl-1-[2-[4-[ethyl(2-methoxyethyl)amino]-2-methoxy-5-nitroanilino]pyrimidin-4-yl]pyrazole-4-carbaldehyde Chemical compound C(C)(C)(C)C1=NN(C=C1C=O)C1=NC(=NC=C1)NC1=C(C=C(C(=C1)[N+](=O)[O-])N(CCOC)CC)OC RBIYTXSPDPMCTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MJOUJKDTBGXKIU-UHFFFAOYSA-N 4,4-difluoropiperidine Chemical compound FC1(F)CCNCC1 MJOUJKDTBGXKIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- USZSHPXBRWWNAN-UHFFFAOYSA-N 4-(4,4-difluoropiperidin-1-yl)-2-methoxy-5-nitroaniline Chemical compound FC1(CCN(CC1)C1=CC(=C(N)C=C1[N+](=O)[O-])OC)F USZSHPXBRWWNAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UFXKYSZAURSKEI-UHFFFAOYSA-N 4-(azetidin-1-yl)-2-methoxy-5-nitroaniline Chemical compound N1(CCC1)C1=CC(=C(C=C1[N+](=O)[O-])N)OC UFXKYSZAURSKEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CQSFJGHZEYPJRQ-UHFFFAOYSA-N 4-(furan-3-yl)-1H-pyrrole-3-carbaldehyde Chemical compound O1C=C(C=C1)C=1C(=CNC=1)C=O CQSFJGHZEYPJRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UDGFLVFNRPXBCU-UHFFFAOYSA-N 4-[3-[(dimethylamino)methyl]-4-methylpyrrol-1-yl]-N-(3,5-dimethylphenyl)pyrimidin-2-amine Chemical compound CN(C)CC1=CN(C=C1C)C1=NC(=NC=C1)NC1=CC(=CC(=C1)C)C UDGFLVFNRPXBCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VJHVRFVTUGQAPN-UHFFFAOYSA-N 4-[4-(azetidin-1-ylmethyl)-3-methylpyrazol-1-yl]-N-(2-methoxy-5-nitrophenyl)pyrimidin-2-amine Chemical compound N1(CCC1)CC=1C(=NN(C=1)C1=NC(=NC=C1)NC1=C(C=CC(=C1)[N+](=O)[O-])OC)C VJHVRFVTUGQAPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHKHOJXOHUOQPJ-UHFFFAOYSA-N 4-[4-[(dimethylamino)methyl]-3-phenylpyrazol-1-yl]-N-(2-methoxy-4-morpholin-4-yl-5-nitrophenyl)pyrimidin-2-amine Chemical compound CN(C)CC=1C(=NN(C=1)C1=NC(=NC=C1)NC1=C(C=C(C(=C1)[N+](=O)[O-])N1CCOCC1)OC)C1=CC=CC=C1 VHKHOJXOHUOQPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WYFCZWSWFGJODV-MIANJLSGSA-N 4-[[(1s)-2-[(e)-3-[3-chloro-2-fluoro-6-(tetrazol-1-yl)phenyl]prop-2-enoyl]-5-(4-methyl-2-oxopiperazin-1-yl)-3,4-dihydro-1h-isoquinoline-1-carbonyl]amino]benzoic acid Chemical compound O=C1CN(C)CCN1C1=CC=CC2=C1CCN(C(=O)\C=C\C=1C(=CC=C(Cl)C=1F)N1N=NN=C1)[C@@H]2C(=O)NC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 WYFCZWSWFGJODV-MIANJLSGSA-N 0.000 description 1
- MPMKMQHJHDHPBE-RUZDIDTESA-N 4-[[(2r)-1-(1-benzothiophene-3-carbonyl)-2-methylazetidine-2-carbonyl]-[(3-chlorophenyl)methyl]amino]butanoic acid Chemical compound O=C([C@@]1(N(CC1)C(=O)C=1C2=CC=CC=C2SC=1)C)N(CCCC(O)=O)CC1=CC=CC(Cl)=C1 MPMKMQHJHDHPBE-RUZDIDTESA-N 0.000 description 1
- KVCQTKNUUQOELD-UHFFFAOYSA-N 4-amino-n-[1-(3-chloro-2-fluoroanilino)-6-methylisoquinolin-5-yl]thieno[3,2-d]pyrimidine-7-carboxamide Chemical compound N=1C=CC2=C(NC(=O)C=3C4=NC=NC(N)=C4SC=3)C(C)=CC=C2C=1NC1=CC=CC(Cl)=C1F KVCQTKNUUQOELD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WRFYIYOXJWKONR-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-2-methoxyaniline Chemical compound COC1=CC(Br)=CC=C1N WRFYIYOXJWKONR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GSDQYSSLIKJJOG-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-2-(3-chloroanilino)benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1NC1=CC=CC(Cl)=C1 GSDQYSSLIKJJOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BWVZLXTZQHILRC-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-2-methylsulfonylpyrimidine Chemical compound CS(=O)(=O)C1=NC=CC(Cl)=N1 BWVZLXTZQHILRC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQLFMAKIXIVTOA-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-N-(2-methoxy-5-nitrophenyl)pyrimidin-2-amine Chemical compound ClC1=NC(=NC=C1)NC1=C(C=CC(=C1)[N+](=O)[O-])OC OQLFMAKIXIVTOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DQAZPZIYEOGZAF-UHFFFAOYSA-N 4-ethyl-n-[4-(3-ethynylanilino)-7-methoxyquinazolin-6-yl]piperazine-1-carboxamide Chemical compound C1CN(CC)CCN1C(=O)NC(C(=CC1=NC=N2)OC)=CC1=C2NC1=CC=CC(C#C)=C1 DQAZPZIYEOGZAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LLIOADBCFIXIEU-UHFFFAOYSA-N 4-fluoro-3-nitroaniline Chemical compound NC1=CC=C(F)C([N+]([O-])=O)=C1 LLIOADBCFIXIEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GSPVBDHZWTYEPF-UHFFFAOYSA-N 4-fluoro-5-nitro-2-propan-2-yloxyaniline Chemical compound FC1=CC(=C(N)C=C1[N+](=O)[O-])OC(C)C GSPVBDHZWTYEPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RQGUZUWOMNMGNY-UHFFFAOYSA-N 4-pyridin-3-yl-1H-pyrazole-5-carbaldehyde Chemical compound N1=CC(=CC=C1)C=1C(=NNC=1)C=O RQGUZUWOMNMGNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VCKZENKAXFRCMC-UHFFFAOYSA-N 5-(furan-3-yl)-1h-pyrazole-4-carbaldehyde Chemical compound C1=NNC(C2=COC=C2)=C1C=O VCKZENKAXFRCMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VKLKXFOZNHEBSW-UHFFFAOYSA-N 5-[[3-[(4-morpholin-4-ylbenzoyl)amino]phenyl]methoxy]pyridine-3-carboxamide Chemical compound O1CCN(CC1)C1=CC=C(C(=O)NC=2C=C(COC=3C=NC=C(C(=O)N)C=3)C=CC=2)C=C1 VKLKXFOZNHEBSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XFJBGINZIMNZBW-CRAIPNDOSA-N 5-chloro-2-[4-[(1r,2s)-2-[2-(5-methylsulfonylpyridin-2-yl)oxyethyl]cyclopropyl]piperidin-1-yl]pyrimidine Chemical compound N1=CC(S(=O)(=O)C)=CC=C1OCC[C@H]1[C@@H](C2CCN(CC2)C=2N=CC(Cl)=CN=2)C1 XFJBGINZIMNZBW-CRAIPNDOSA-N 0.000 description 1
- XKVUYEYANWFIJX-UHFFFAOYSA-N 5-methyl-1h-pyrazole Chemical compound CC1=CC=NN1 XKVUYEYANWFIJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NWDMGTFNIOCVDU-UHFFFAOYSA-N 5-methyl-1h-pyrazole-4-carbaldehyde Chemical compound CC=1NN=CC=1C=O NWDMGTFNIOCVDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IJRKLHTZAIFUTB-UHFFFAOYSA-N 5-nitro-2-(2-phenylethylamino)benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC([N+]([O-])=O)=CC=C1NCCC1=CC=CC=C1 IJRKLHTZAIFUTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OEDUIFSDODUDRK-UHFFFAOYSA-N 5-phenyl-1h-pyrazole Chemical compound N1N=CC=C1C1=CC=CC=C1 OEDUIFSDODUDRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ASLOUQXKVUKLNX-UHFFFAOYSA-N 5-pyridin-4-yl-1h-pyrazole-4-carbaldehyde Chemical compound C1=NNC(C=2C=CN=CC=2)=C1C=O ASLOUQXKVUKLNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DDQIKYLVCQKLHT-UHFFFAOYSA-N 5-thiophen-2-yl-1h-pyrazole-4-carbaldehyde Chemical compound C1=NNC(C=2SC=CC=2)=C1C=O DDQIKYLVCQKLHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RSIWALKZYXPAGW-NSHDSACASA-N 6-(3-fluorophenyl)-3-methyl-7-[(1s)-1-(7h-purin-6-ylamino)ethyl]-[1,3]thiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-one Chemical compound C=1([C@@H](NC=2C=3N=CNC=3N=CN=2)C)N=C2SC=C(C)N2C(=O)C=1C1=CC=CC(F)=C1 RSIWALKZYXPAGW-NSHDSACASA-N 0.000 description 1
- KCBWAFJCKVKYHO-UHFFFAOYSA-N 6-(4-cyclopropyl-6-methoxypyrimidin-5-yl)-1-[[4-[1-propan-2-yl-4-(trifluoromethyl)imidazol-2-yl]phenyl]methyl]pyrazolo[3,4-d]pyrimidine Chemical compound C1(CC1)C1=NC=NC(=C1C1=NC=C2C(=N1)N(N=C2)CC1=CC=C(C=C1)C=1N(C=C(N=1)C(F)(F)F)C(C)C)OC KCBWAFJCKVKYHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GDUANFXPOZTYKS-UHFFFAOYSA-N 6-bromo-8-[(2,6-difluoro-4-methoxybenzoyl)amino]-4-oxochromene-2-carboxylic acid Chemical compound FC1=CC(OC)=CC(F)=C1C(=O)NC1=CC(Br)=CC2=C1OC(C(O)=O)=CC2=O GDUANFXPOZTYKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CYJRNFFLTBEQSQ-UHFFFAOYSA-N 8-(3-methyl-1-benzothiophen-5-yl)-N-(4-methylsulfonylpyridin-3-yl)quinoxalin-6-amine Chemical compound CS(=O)(=O)C1=C(C=NC=C1)NC=1C=C2N=CC=NC2=C(C=1)C=1C=CC2=C(C(=CS2)C)C=1 CYJRNFFLTBEQSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XASOHFCUIQARJT-UHFFFAOYSA-N 8-methoxy-6-[7-(2-morpholin-4-ylethoxy)imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl]-2-(2,2,2-trifluoroethyl)-3,4-dihydroisoquinolin-1-one Chemical compound C(N1C(=O)C2=C(OC)C=C(C=3N4C(=NC=3)C=C(C=C4)OCCN3CCOCC3)C=C2CC1)C(F)(F)F XASOHFCUIQARJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IRBAWVGZNJIROV-SFHVURJKSA-N 9-(2-cyclopropylethynyl)-2-[[(2s)-1,4-dioxan-2-yl]methoxy]-6,7-dihydropyrimido[6,1-a]isoquinolin-4-one Chemical compound C1=C2C3=CC=C(C#CC4CC4)C=C3CCN2C(=O)N=C1OC[C@@H]1COCCO1 IRBAWVGZNJIROV-SFHVURJKSA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- 208000002874 Acne Vulgaris Diseases 0.000 description 1
- 206010069754 Acquired gene mutation Diseases 0.000 description 1
- 241000251468 Actinopterygii Species 0.000 description 1
- 102000007469 Actins Human genes 0.000 description 1
- 108010085238 Actins Proteins 0.000 description 1
- 208000024893 Acute lymphoblastic leukemia Diseases 0.000 description 1
- 208000014697 Acute lymphocytic leukaemia Diseases 0.000 description 1
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 206010073478 Anaplastic large-cell lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 101100067974 Arabidopsis thaliana POP2 gene Proteins 0.000 description 1
- 244000105624 Arachis hypogaea Species 0.000 description 1
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 1
- IYHHRZBKXXKDDY-UHFFFAOYSA-N BI-605906 Chemical compound N=1C=2SC(C(N)=O)=C(N)C=2C(C(F)(F)CC)=CC=1N1CCC(S(C)(=O)=O)CC1 IYHHRZBKXXKDDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010048396 Bone marrow transplant rejection Diseases 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- 208000014644 Brain disease Diseases 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000011691 Burkitt lymphomas Diseases 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JQUCWIWWWKZNCS-LESHARBVSA-N C(C1=CC=CC=C1)(=O)NC=1SC[C@H]2[C@@](N1)(CO[C@H](C2)C)C=2SC=C(N2)NC(=O)C2=NC=C(C=C2)OC(F)F Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)(=O)NC=1SC[C@H]2[C@@](N1)(CO[C@H](C2)C)C=2SC=C(N2)NC(=O)C2=NC=C(C=C2)OC(F)F JQUCWIWWWKZNCS-LESHARBVSA-N 0.000 description 1
- UHNRLQRZRNKOKU-UHFFFAOYSA-N CCN(CC1=NC2=C(N1)C1=CC=C(C=C1N=C2N)C1=NNC=C1)C(C)=O Chemical compound CCN(CC1=NC2=C(N1)C1=CC=C(C=C1N=C2N)C1=NNC=C1)C(C)=O UHNRLQRZRNKOKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BQXUPNKLZNSUMC-YUQWMIPFSA-N CCN(CCCCCOCC(=O)N[C@H](C(=O)N1C[C@H](O)C[C@H]1C(=O)N[C@@H](C)c1ccc(cc1)-c1scnc1C)C(C)(C)C)CCOc1ccc(cc1)C(=O)c1c(sc2cc(O)ccc12)-c1ccc(O)cc1 Chemical compound CCN(CCCCCOCC(=O)N[C@H](C(=O)N1C[C@H](O)C[C@H]1C(=O)N[C@@H](C)c1ccc(cc1)-c1scnc1C)C(C)(C)C)CCOc1ccc(cc1)C(=O)c1c(sc2cc(O)ccc12)-c1ccc(O)cc1 BQXUPNKLZNSUMC-YUQWMIPFSA-N 0.000 description 1
- PKMUHQIDVVOXHQ-HXUWFJFHSA-N C[C@H](C1=CC(C2=CC=C(CNC3CCCC3)S2)=CC=C1)NC(C1=C(C)C=CC(NC2CNC2)=C1)=O Chemical compound C[C@H](C1=CC(C2=CC=C(CNC3CCCC3)S2)=CC=C1)NC(C1=C(C)C=CC(NC2CNC2)=C1)=O PKMUHQIDVVOXHQ-HXUWFJFHSA-N 0.000 description 1
- 206010006895 Cachexia Diseases 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- 241000283707 Capra Species 0.000 description 1
- WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N Caprylic acid Natural products CCCCCCCC(O)=O WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 1
- 102000000844 Cell Surface Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010001857 Cell Surface Receptors Proteins 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000000668 Chronic Pancreatitis Diseases 0.000 description 1
- 206010009900 Colitis ulcerative Diseases 0.000 description 1
- 206010010099 Combined immunodeficiency Diseases 0.000 description 1
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 description 1
- 229940126657 Compound 17 Drugs 0.000 description 1
- 229940126639 Compound 33 Drugs 0.000 description 1
- 229940127007 Compound 39 Drugs 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M D-gluconate Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M 0.000 description 1
- 230000006820 DNA synthesis Effects 0.000 description 1
- 206010012689 Diabetic retinopathy Diseases 0.000 description 1
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 1
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101150029707 ERBB2 gene Proteins 0.000 description 1
- 102100030013 Endoribonuclease Human genes 0.000 description 1
- 101710199605 Endoribonuclease Proteins 0.000 description 1
- 241000283086 Equidae Species 0.000 description 1
- 229910052693 Europium Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000010201 Exanthema Diseases 0.000 description 1
- 108050001049 Extracellular proteins Proteins 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M Formate Chemical compound [O-]C=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 201000010915 Glioblastoma multiforme Diseases 0.000 description 1
- 208000009329 Graft vs Host Disease Diseases 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 241001272567 Hominoidea Species 0.000 description 1
- 101100118549 Homo sapiens EGFR gene Proteins 0.000 description 1
- 101000844245 Homo sapiens Non-receptor tyrosine-protein kinase TYK2 Proteins 0.000 description 1
- 101000851007 Homo sapiens Vascular endothelial growth factor receptor 2 Proteins 0.000 description 1
- 108090000144 Human Proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000003839 Human Proteins Human genes 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 208000022559 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 description 1
- 102000004556 Interleukin-15 Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010017535 Interleukin-15 Receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000010787 Interleukin-4 Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010038486 Interleukin-4 Receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000010682 Interleukin-9 Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010038414 Interleukin-9 Receptors Proteins 0.000 description 1
- 102100026244 Interleukin-9 receptor Human genes 0.000 description 1
- 102000008986 Janus Human genes 0.000 description 1
- 108050000950 Janus Proteins 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-N L-arginine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- 229930064664 L-arginine Natural products 0.000 description 1
- 235000014852 L-arginine Nutrition 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- 208000032004 Large-Cell Anaplastic Lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 208000019693 Lung disease Diseases 0.000 description 1
- 208000030289 Lymphoproliferative disease Diseases 0.000 description 1
- 102000043136 MAP kinase family Human genes 0.000 description 1
- 108091054455 MAP kinase family Proteins 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L Malonate Chemical compound [O-]C(=O)CC([O-])=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 208000025205 Mantle-Cell Lymphoma Diseases 0.000 description 1
- YZVAKNJTRRTLMY-UHFFFAOYSA-N N-(2-methoxy-5-nitro-4-pyrrolidin-1-ylphenyl)formamide Chemical compound COC1=C(C=C(C(=C1)N1CCCC1)[N+](=O)[O-])NC=O YZVAKNJTRRTLMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LYKWVWCHELQKES-UHFFFAOYSA-N N-(2-methoxy-5-nitrophenyl)-4-(3-methylpyrazol-1-yl)pyrimidin-2-amine Chemical compound COC1=C(C=C(C=C1)[N+](=O)[O-])NC1=NC=CC(=N1)N1N=C(C=C1)C LYKWVWCHELQKES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SPSGFXHVFLOKGW-UHFFFAOYSA-N N-(3-methyl-5-nitrophenyl)formamide Chemical compound CC=1C=C(C=C(C=1)[N+](=O)[O-])NC=O SPSGFXHVFLOKGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AYCPARAPKDAOEN-LJQANCHMSA-N N-[(1S)-2-(dimethylamino)-1-phenylethyl]-6,6-dimethyl-3-[(2-methyl-4-thieno[3,2-d]pyrimidinyl)amino]-1,4-dihydropyrrolo[3,4-c]pyrazole-5-carboxamide Chemical compound C1([C@H](NC(=O)N2C(C=3NN=C(NC=4C=5SC=CC=5N=C(C)N=4)C=3C2)(C)C)CN(C)C)=CC=CC=C1 AYCPARAPKDAOEN-LJQANCHMSA-N 0.000 description 1
- LVDRREOUMKACNJ-BKMJKUGQSA-N N-[(2R,3S)-2-(4-chlorophenyl)-1-(1,4-dimethyl-2-oxoquinolin-7-yl)-6-oxopiperidin-3-yl]-2-methylpropane-1-sulfonamide Chemical compound CC(C)CS(=O)(=O)N[C@H]1CCC(=O)N([C@@H]1c1ccc(Cl)cc1)c1ccc2c(C)cc(=O)n(C)c2c1 LVDRREOUMKACNJ-BKMJKUGQSA-N 0.000 description 1
- YKEZOHYUTXPNFK-UHFFFAOYSA-N N-[2-methoxy-4-(1-methyl-3,6-dihydro-2H-pyridin-4-yl)-5-nitrophenyl]formamide Chemical compound COC1=C(C=C(C(=C1)C=1CCN(CC=1)C)[N+](=O)[O-])NC=O YKEZOHYUTXPNFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YCBQAUHMIHIJBF-UHFFFAOYSA-N N-[2-methoxy-4-(1-methylpyrazol-4-yl)-5-nitrophenyl]formamide Chemical compound COC1=C(C=C(C(=C1)C=1C=NN(C=1)C)[N+](=O)[O-])NC=O YCBQAUHMIHIJBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ITAUSIYJXMDYRL-UHFFFAOYSA-N N-[2-methoxy-4-(4-methylpiperazin-1-yl)-5-nitrophenyl]-4-(3-phenylpyrazol-1-yl)pyrimidin-2-amine Chemical compound COC1=C(C=C(C(=C1)N1CCN(CC1)C)[N+](=O)[O-])NC1=NC=CC(=N1)N1N=C(C=C1)C1=CC=CC=C1 ITAUSIYJXMDYRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SJZZLLFLRICFDL-UHFFFAOYSA-N N-[2-methoxy-4-[2-methoxyethyl(methyl)amino]-5-nitrophenyl]formamide Chemical compound COC1=C(C=C(C(=C1)N(C)CCOC)[N+](=O)[O-])NC=O SJZZLLFLRICFDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DMBKKSQXFMILOG-UHFFFAOYSA-N N-[2-methoxy-4-[methyl(oxetan-3-yl)amino]-5-nitrophenyl]formamide Chemical compound COC1=C(C=C(C(=C1)N(C1COC1)C)[N+](=O)[O-])NC=O DMBKKSQXFMILOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZBNKFAWOSMCGEF-UHFFFAOYSA-N N-[3-(1-methylpyrazol-4-yl)-5-nitrophenyl]formamide Chemical compound CN1N=CC(=C1)C=1C=C(C=C(C=1)[N+](=O)[O-])NC=O ZBNKFAWOSMCGEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SDABBWNIFLVKFI-UHFFFAOYSA-N N-[5-[[4-[3-tert-butyl-4-[(dimethylamino)methyl]pyrazol-1-yl]pyrimidin-2-yl]amino]-2-[ethyl(2-methoxyethyl)amino]-4-methoxyphenyl]prop-2-enamide Chemical compound C(C)(C)(C)C1=NN(C=C1CN(C)C)C1=NC(=NC=C1)NC=1C(=CC(=C(C=1)NC(C=C)=O)N(CCOC)CC)OC SDABBWNIFLVKFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DEVLMYIMYDSBIT-UHFFFAOYSA-N N-[5-[[4-[4-(azetidin-1-ylmethyl)-3-phenylpyrazol-1-yl]pyrimidin-2-yl]amino]-4-methoxy-2-morpholin-4-ylphenyl]-2-fluoroprop-2-enamide Chemical compound N1(CCC1)CC=1C(=NN(C=1)C1=NC(=NC=C1)NC=1C(=CC(=C(C=1)NC(C(=C)F)=O)N1CCOCC1)OC)C1=CC=CC=C1 DEVLMYIMYDSBIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ATBVBQUJKWOMCF-UHFFFAOYSA-N N-[5-[[4-[4-(azetidin-1-ylmethyl)-3-phenylpyrazol-1-yl]pyrimidin-2-yl]amino]-4-methoxy-2-morpholin-4-ylphenyl]propanamide Chemical compound N1(CCC1)CC=1C(=NN(C=1)C1=NC(=NC=C1)NC=1C(=CC(=C(C=1)NC(CC)=O)N1CCOCC1)OC)C1=CC=CC=C1 ATBVBQUJKWOMCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XXOGZZVFWPNDQV-UHFFFAOYSA-N N-[5-[[4-[4-(azetidin-1-ylmethyl)pyrazol-1-yl]-5-methylpyrimidin-2-yl]amino]-4-methoxy-2-(4-methylpiperazin-1-yl)phenyl]prop-2-enamide Chemical compound N1(CCC1)CC=1C=NN(C=1)C1=NC(=NC=C1C)NC=1C(=CC(=C(C=1)NC(C=C)=O)N1CCN(CC1)C)OC XXOGZZVFWPNDQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PUGDKUGVCIHWQN-UHFFFAOYSA-N N-[5-[[4-[4-[(dimethylamino)methyl]-3-methylpyrazol-1-yl]pyrimidin-2-yl]amino]-4-methoxy-2-(4-methylpiperazin-1-yl)phenyl]prop-2-enamide Chemical compound CN(C)CC=1C(=NN(C=1)C1=NC(=NC=C1)NC=1C(=CC(=C(C=1)NC(C=C)=O)N1CCN(CC1)C)OC)C PUGDKUGVCIHWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YQRBWTINEDZNQE-UHFFFAOYSA-N N-[5-[[4-[4-[(dimethylamino)methyl]-3-phenylpyrazol-1-yl]pyrimidin-2-yl]amino]-4-methoxy-2-morpholin-4-ylphenyl]but-3-enamide Chemical compound CN(C)CC=1C(=NN(C=1)C1=NC(=NC=C1)NC=1C(=CC(=C(C=1)NC(CC=C)=O)N1CCOCC1)OC)C1=CC=CC=C1 YQRBWTINEDZNQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JCMFJBUWEYTTAQ-UHFFFAOYSA-N N-[5-[[4-[4-[(dimethylamino)methyl]-3-phenylpyrazol-1-yl]pyrimidin-2-yl]amino]-4-methoxy-2-morpholin-4-ylphenyl]propanamide Chemical compound CN(C)CC=1C(=NN(C=1)C1=NC(=NC=C1)NC=1C(=CC(=C(C=1)NC(CC)=O)N1CCOCC1)OC)C1=CC=CC=C1 JCMFJBUWEYTTAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AVYVHIKSFXVDBG-UHFFFAOYSA-N N-benzyl-N-hydroxy-2,2-dimethylbutanamide Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)N(C(C(CC)(C)C)=O)O AVYVHIKSFXVDBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- POFVJRKJJBFPII-UHFFFAOYSA-N N-cyclopentyl-5-[2-[[5-[(4-ethylpiperazin-1-yl)methyl]pyridin-2-yl]amino]-5-fluoropyrimidin-4-yl]-4-methyl-1,3-thiazol-2-amine Chemical compound C1(CCCC1)NC=1SC(=C(N=1)C)C1=NC(=NC=C1F)NC1=NC=C(C=C1)CN1CCN(CC1)CC POFVJRKJJBFPII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- OPFJDXRVMFKJJO-ZHHKINOHSA-N N-{[3-(2-benzamido-4-methyl-1,3-thiazol-5-yl)-pyrazol-5-yl]carbonyl}-G-dR-G-dD-dD-dD-NH2 Chemical compound S1C(C=2NN=C(C=2)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CCCN=C(N)N)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(N)=O)=C(C)N=C1NC(=O)C1=CC=CC=C1 OPFJDXRVMFKJJO-ZHHKINOHSA-N 0.000 description 1
- QOVYHDHLFPKQQG-NDEPHWFRSA-N N[C@@H](CCC(=O)N1CCC(CC1)NC1=C2C=CC=CC2=NC(NCC2=CN(CCCNCCCNC3CCCCC3)N=N2)=N1)C(O)=O Chemical compound N[C@@H](CCC(=O)N1CCC(CC1)NC1=C2C=CC=CC2=NC(NCC2=CN(CCCNCCCNC3CCCCC3)N=N2)=N1)C(O)=O QOVYHDHLFPKQQG-NDEPHWFRSA-N 0.000 description 1
- 206010029113 Neovascularisation Diseases 0.000 description 1
- 208000028389 Nerve injury Diseases 0.000 description 1
- 208000012902 Nervous system disease Diseases 0.000 description 1
- 208000025966 Neurological disease Diseases 0.000 description 1
- 102100032028 Non-receptor tyrosine-protein kinase TYK2 Human genes 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 description 1
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 241000282579 Pan Species 0.000 description 1
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 206010033649 Pancreatitis chronic Diseases 0.000 description 1
- 241001111421 Pannus Species 0.000 description 1
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 1
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 1
- 102000004160 Phosphoric Monoester Hydrolases Human genes 0.000 description 1
- 108090000608 Phosphoric Monoester Hydrolases Proteins 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000006664 Precursor Cell Lymphoblastic Leukemia-Lymphoma Diseases 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 239000004365 Protease Substances 0.000 description 1
- 102100037787 Protein-tyrosine kinase 2-beta Human genes 0.000 description 1
- 206010037211 Psychomotor hyperactivity Diseases 0.000 description 1
- 239000012083 RIPA buffer Substances 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 102100029986 Receptor tyrosine-protein kinase erbB-3 Human genes 0.000 description 1
- 101710100969 Receptor tyrosine-protein kinase erbB-3 Proteins 0.000 description 1
- 102100029981 Receptor tyrosine-protein kinase erbB-4 Human genes 0.000 description 1
- 206010038933 Retinopathy of prematurity Diseases 0.000 description 1
- 102100037486 Reverse transcriptase/ribonuclease H Human genes 0.000 description 1
- 102000014400 SH2 domains Human genes 0.000 description 1
- 108050003452 SH2 domains Proteins 0.000 description 1
- 101100123851 Saccharomyces cerevisiae (strain ATCC 204508 / S288c) HER1 gene Proteins 0.000 description 1
- 229940124639 Selective inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 206010040070 Septic Shock Diseases 0.000 description 1
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N Serine Natural products OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101710113029 Serine/threonine-protein kinase Proteins 0.000 description 1
- 229920001800 Shellac Polymers 0.000 description 1
- PNUZDKCDAWUEGK-CYZMBNFOSA-N Sitafloxacin Chemical compound C([C@H]1N)N(C=2C(=C3C(C(C(C(O)=O)=CN3[C@H]3[C@H](C3)F)=O)=CC=2F)Cl)CC11CC1 PNUZDKCDAWUEGK-CYZMBNFOSA-N 0.000 description 1
- 108020004459 Small interfering RNA Proteins 0.000 description 1
- 208000020339 Spinal injury Diseases 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 208000005718 Stomach Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-N Sulfurous acid Chemical compound OS(O)=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010016672 Syk Kinase Proteins 0.000 description 1
- 102000000551 Syk Kinase Human genes 0.000 description 1
- 229940100514 Syk tyrosine kinase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 208000000389 T-cell leukemia Diseases 0.000 description 1
- 208000028530 T-cell lymphoblastic leukemia/lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 229920002253 Tannate Polymers 0.000 description 1
- FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N Thiazole Chemical compound C1=CSC=N1 FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 1
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical class OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 1
- 201000006704 Ulcerative Colitis Diseases 0.000 description 1
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 description 1
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 1
- LJOOWESTVASNOG-UFJKPHDISA-N [(1s,3r,4ar,7s,8s,8as)-3-hydroxy-8-[2-[(4r)-4-hydroxy-6-oxooxan-2-yl]ethyl]-7-methyl-1,2,3,4,4a,7,8,8a-octahydronaphthalen-1-yl] (2s)-2-methylbutanoate Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=C[C@H]2C[C@@H](O)C[C@@H]([C@H]12)OC(=O)[C@@H](C)CC)CC1C[C@@H](O)CC(=O)O1 LJOOWESTVASNOG-UFJKPHDISA-N 0.000 description 1
- SPXSEZMVRJLHQG-XMMPIXPASA-N [(2R)-1-[[4-[(3-phenylmethoxyphenoxy)methyl]phenyl]methyl]pyrrolidin-2-yl]methanol Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)OC=1C=C(OCC2=CC=C(CN3[C@H](CCC3)CO)C=C2)C=CC=1 SPXSEZMVRJLHQG-XMMPIXPASA-N 0.000 description 1
- LNUFLCYMSVYYNW-ZPJMAFJPSA-N [(2r,3r,4s,5r,6r)-2-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[[(3s,5s,8r,9s,10s,13r,14s,17r)-10,13-dimethyl-17-[(2r)-6-methylheptan-2-yl]-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-3-yl]oxy]-4,5-disulfo Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1C[C@@H]2CC[C@H]3[C@@H]4CC[C@@H]([C@]4(CC[C@@H]3[C@@]2(C)CC1)C)[C@H](C)CCCC(C)C)[C@H]1O[C@H](COS(O)(=O)=O)[C@@H](OS(O)(=O)=O)[C@H](OS(O)(=O)=O)[C@H]1OS(O)(=O)=O LNUFLCYMSVYYNW-ZPJMAFJPSA-N 0.000 description 1
- PSLUFJFHTBIXMW-WYEYVKMPSA-N [(3r,4ar,5s,6s,6as,10s,10ar,10bs)-3-ethenyl-10,10b-dihydroxy-3,4a,7,7,10a-pentamethyl-1-oxo-6-(2-pyridin-2-ylethylcarbamoyloxy)-5,6,6a,8,9,10-hexahydro-2h-benzo[f]chromen-5-yl] acetate Chemical compound O([C@@H]1[C@@H]([C@]2(O[C@](C)(CC(=O)[C@]2(O)[C@@]2(C)[C@@H](O)CCC(C)(C)[C@@H]21)C=C)C)OC(=O)C)C(=O)NCCC1=CC=CC=N1 PSLUFJFHTBIXMW-WYEYVKMPSA-N 0.000 description 1
- AMMTXBNPTNFBOD-UHFFFAOYSA-N [1-(2-chloropyrimidin-4-yl)-3-methylpyrazol-4-yl]methanol Chemical compound C1=C(CO)C(C)=NN1C1=CC=NC(Cl)=N1 AMMTXBNPTNFBOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHYUAGZAHLUISP-UHFFFAOYSA-N [1-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]-3,6-dihydro-2h-pyridin-4-yl]boronic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCC(B(O)O)=CC1 WHYUAGZAHLUISP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PNBJBTYKTCJOCD-UHFFFAOYSA-N [1-[2-(2-methoxy-4-morpholin-4-yl-5-nitroanilino)pyrimidin-4-yl]-3-methylpyrazol-4-yl]methanol Chemical compound COC1=C(C=C(C(=C1)N1CCOCC1)[N+](=O)[O-])NC1=NC=CC(=N1)N1N=C(C(=C1)CO)C PNBJBTYKTCJOCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RXIWJUWNNKJBRW-UHFFFAOYSA-N [1-[2-(2-methoxy-4-morpholin-4-yl-5-nitroanilino)pyrimidin-4-yl]-3-phenylpyrazol-4-yl]methanol Chemical compound COC1=C(C=C(C(=C1)N1CCOCC1)[N+](=O)[O-])NC1=NC=CC(=N1)N1N=C(C(=C1)CO)C1=CC=CC=C1 RXIWJUWNNKJBRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SMNRFWMNPDABKZ-WVALLCKVSA-N [[(2R,3S,4R,5S)-5-(2,6-dioxo-3H-pyridin-3-yl)-3,4-dihydroxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl] [[[(2R,3S,4S,5R,6R)-4-fluoro-3,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxy-hydroxyphosphoryl]oxy-hydroxyphosphoryl] hydrogen phosphate Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](OP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(=O)OC[C@H]2O[C@H]([C@H](O)[C@@H]2O)C2C=CC(=O)NC2=O)[C@H](O)[C@@H](F)[C@@H]1O SMNRFWMNPDABKZ-WVALLCKVSA-N 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 150000008043 acidic salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 206010000496 acne Diseases 0.000 description 1
- 239000012190 activator Substances 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 125000005073 adamantyl group Chemical group C12(CC3CC(CC(C1)C3)C2)* 0.000 description 1
- 208000009956 adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 206010064930 age-related macular degeneration Diseases 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- QBYJBZPUGVGKQQ-SJJAEHHWSA-N aldrin Chemical compound C1[C@H]2C=C[C@@H]1[C@H]1[C@@](C3(Cl)Cl)(Cl)C(Cl)=C(Cl)[C@@]3(Cl)[C@H]12 QBYJBZPUGVGKQQ-SJJAEHHWSA-N 0.000 description 1
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 1
- 208000028004 allergic respiratory disease Diseases 0.000 description 1
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- UYJXRRSPUVSSMN-UHFFFAOYSA-P ammonium sulfide Chemical compound [NH4+].[NH4+].[S-2] UYJXRRSPUVSSMN-UHFFFAOYSA-P 0.000 description 1
- 230000003321 amplification Effects 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 230000001028 anti-proliverative effect Effects 0.000 description 1
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940009098 aspartate Drugs 0.000 description 1
- XRWSZZJLZRKHHD-WVWIJVSJSA-N asunaprevir Chemical compound O=C([C@@H]1C[C@H](CN1C(=O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C(C)(C)C)OC1=NC=C(C2=CC=C(Cl)C=C21)OC)N[C@]1(C(=O)NS(=O)(=O)C2CC2)C[C@H]1C=C XRWSZZJLZRKHHD-WVWIJVSJSA-N 0.000 description 1
- 230000003376 axonal effect Effects 0.000 description 1
- 125000004069 aziridinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940077388 benzenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000004196 benzothienyl group Chemical group S1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- KGNDCEVUMONOKF-UGPLYTSKSA-N benzyl n-[(2r)-1-[(2s,4r)-2-[[(2s)-6-amino-1-(1,3-benzoxazol-2-yl)-1,1-dihydroxyhexan-2-yl]carbamoyl]-4-[(4-methylphenyl)methoxy]pyrrolidin-1-yl]-1-oxo-4-phenylbutan-2-yl]carbamate Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1CO[C@H]1CN(C(=O)[C@@H](CCC=2C=CC=CC=2)NC(=O)OCC=2C=CC=CC=2)[C@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)(O)C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C1 KGNDCEVUMONOKF-UGPLYTSKSA-N 0.000 description 1
- GONOPSZTUGRENK-UHFFFAOYSA-N benzyl(trichloro)silane Chemical compound Cl[Si](Cl)(Cl)CC1=CC=CC=C1 GONOPSZTUGRENK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N bis(2-methylpropyl)aluminum Chemical compound CC(C)C[Al]CC(C)C SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OWMVSZAMULFTJU-UHFFFAOYSA-N bis-tris Chemical compound OCCN(CCO)C(CO)(CO)CO OWMVSZAMULFTJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000011263 bladder neck cancer Diseases 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 208000029028 brain injury Diseases 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010006451 bronchitis Diseases 0.000 description 1
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 1
- 210000004899 c-terminal region Anatomy 0.000 description 1
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000001969 capillary hemangioma Diseases 0.000 description 1
- 230000025938 carbohydrate utilization Effects 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 239000011203 carbon fibre reinforced carbon Substances 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 231100000504 carcinogenesis Toxicity 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 230000021164 cell adhesion Effects 0.000 description 1
- 230000011712 cell development Effects 0.000 description 1
- 230000032823 cell division Effects 0.000 description 1
- 230000012292 cell migration Effects 0.000 description 1
- 238000003570 cell viability assay Methods 0.000 description 1
- 230000030570 cellular localization Effects 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 208000015114 central nervous system disease Diseases 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 239000013000 chemical inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 125000000068 chlorophenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 210000003161 choroid Anatomy 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 238000011281 clinical therapy Methods 0.000 description 1
- 238000011260 co-administration Methods 0.000 description 1
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 1
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 1
- 229940125773 compound 10 Drugs 0.000 description 1
- 229940125797 compound 12 Drugs 0.000 description 1
- 229940126543 compound 14 Drugs 0.000 description 1
- 229940125758 compound 15 Drugs 0.000 description 1
- 229940126142 compound 16 Drugs 0.000 description 1
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 1
- 229940125810 compound 20 Drugs 0.000 description 1
- 229940126086 compound 21 Drugs 0.000 description 1
- 229940126208 compound 22 Drugs 0.000 description 1
- 229940125833 compound 23 Drugs 0.000 description 1
- 229940125961 compound 24 Drugs 0.000 description 1
- 229940125846 compound 25 Drugs 0.000 description 1
- 229940125851 compound 27 Drugs 0.000 description 1
- 229940127204 compound 29 Drugs 0.000 description 1
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 1
- 229940125877 compound 31 Drugs 0.000 description 1
- 229940125878 compound 36 Drugs 0.000 description 1
- 229940125807 compound 37 Drugs 0.000 description 1
- 229940127573 compound 38 Drugs 0.000 description 1
- 229940126540 compound 41 Drugs 0.000 description 1
- 229940125936 compound 42 Drugs 0.000 description 1
- 229940125844 compound 46 Drugs 0.000 description 1
- 229940127271 compound 49 Drugs 0.000 description 1
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 1
- 229940126545 compound 53 Drugs 0.000 description 1
- 229940127113 compound 57 Drugs 0.000 description 1
- 229940125900 compound 59 Drugs 0.000 description 1
- 229940126179 compound 72 Drugs 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 239000010779 crude oil Substances 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000640 cyclooctyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 125000004855 decalinyl group Chemical group C1(CCCC2CCCCC12)* 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 1
- 230000007850 degeneration Effects 0.000 description 1
- KXGVEGMKQFWNSR-LLQZFEROSA-N deoxycholic acid Chemical compound C([C@H]1CC2)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC(O)=O)C)[C@@]2(C)[C@@H](O)C1 KXGVEGMKQFWNSR-LLQZFEROSA-N 0.000 description 1
- 229960003964 deoxycholic acid Drugs 0.000 description 1
- 201000009101 diabetic angiopathy Diseases 0.000 description 1
- 201000002249 diabetic peripheral angiopathy Diseases 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 1
- 239000001177 diphosphate Substances 0.000 description 1
- XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-J diphosphate(4-) Chemical compound [O-]P([O-])(=O)OP([O-])([O-])=O XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 235000011180 diphosphates Nutrition 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 231100000371 dose-limiting toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 238000011143 downstream manufacturing Methods 0.000 description 1
- 230000007783 downstream signaling Effects 0.000 description 1
- 238000009509 drug development Methods 0.000 description 1
- 230000002500 effect on skin Effects 0.000 description 1
- 229940121647 egfr inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 238000001378 electrochemiluminescence detection Methods 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 230000002124 endocrine Effects 0.000 description 1
- 210000004696 endometrium Anatomy 0.000 description 1
- 108010087914 epidermal growth factor receptor VIII Proteins 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GWNFQAKCJYEJEW-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-[8-[[4-methyl-5-[(3-methyl-4-oxophthalazin-1-yl)methyl]-1,2,4-triazol-3-yl]sulfanyl]octanoylamino]benzoate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC(NC(=O)CCCCCCCSC2=NN=C(CC3=NN(C)C(=O)C4=CC=CC=C34)N2C)=CC=C1 GWNFQAKCJYEJEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OGPBJKLSAFTDLK-UHFFFAOYSA-N europium atom Chemical compound [Eu] OGPBJKLSAFTDLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000005884 exanthem Diseases 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 230000000893 fibroproliferative effect Effects 0.000 description 1
- 230000004761 fibrosis Effects 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N formamide Substances NC=O ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 206010017758 gastric cancer Diseases 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 229940050410 gluconate Drugs 0.000 description 1
- 208000024908 graft versus host disease Diseases 0.000 description 1
- JAXFJECJQZDFJS-XHEPKHHKSA-N gtpl8555 Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)N[C@H](B1O[C@@]2(C)[C@H]3C[C@H](C3(C)C)C[C@H]2O1)CCC1=CC=C(F)C=C1 JAXFJECJQZDFJS-XHEPKHHKSA-N 0.000 description 1
- NDEMNVPZDAFUKN-UHFFFAOYSA-N guanidine;nitric acid Chemical compound NC(N)=N.O[N+]([O-])=O.O[N+]([O-])=O NDEMNVPZDAFUKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 210000003128 head Anatomy 0.000 description 1
- 201000010536 head and neck cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000014829 head and neck neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 210000002216 heart Anatomy 0.000 description 1
- 208000019622 heart disease Diseases 0.000 description 1
- 201000005787 hematologic cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000024200 hematopoietic and lymphoid system neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 239000000833 heterodimer Substances 0.000 description 1
- 238000005734 heterodimerization reaction Methods 0.000 description 1
- 230000007768 histopathological growth pattern Effects 0.000 description 1
- 239000000710 homodimer Substances 0.000 description 1
- 230000003054 hormonal effect Effects 0.000 description 1
- 102000055590 human KDR Human genes 0.000 description 1
- 102000045613 human SYK Human genes 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M hydrogensulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 1
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 1
- 125000003453 indazolyl group Chemical group N1N=C(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000015788 innate immune response Effects 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 108040002039 interleukin-15 receptor activity proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000008616 interleukin-15 receptor activity proteins Human genes 0.000 description 1
- 108040006849 interleukin-2 receptor activity proteins Proteins 0.000 description 1
- 108040002099 interleukin-21 receptor activity proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000008640 interleukin-21 receptor activity proteins Human genes 0.000 description 1
- 108040006852 interleukin-4 receptor activity proteins Proteins 0.000 description 1
- 108040006861 interleukin-7 receptor activity proteins Proteins 0.000 description 1
- 108040006862 interleukin-9 receptor activity proteins Proteins 0.000 description 1
- 230000031146 intracellular signal transduction Effects 0.000 description 1
- 238000007917 intracranial administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N isethionic acid Chemical compound OCCS(O)(=O)=O SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N jdtic Chemical compound C1([C@]2(C)CCN(C[C@@H]2C)C[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H]2NCC3=CC(O)=CC=C3C2)=CC=CC(O)=C1 ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N 0.000 description 1
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 208000017169 kidney disease Diseases 0.000 description 1
- 229940001447 lactate Drugs 0.000 description 1
- 229940099584 lactobionate Drugs 0.000 description 1
- JYTUSYBCFIZPBE-AMTLMPIISA-N lactobionic acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]([C@H](O)CO)O[C@@H]1O[C@H](CO)[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O JYTUSYBCFIZPBE-AMTLMPIISA-N 0.000 description 1
- 208000003849 large cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- 229920005610 lignin Polymers 0.000 description 1
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- DLEDOFVPSDKWEF-UHFFFAOYSA-N lithium butane Chemical compound [Li+].CCC[CH2-] DLEDOFVPSDKWEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RENRQMCACQEWFC-UGKGYDQZSA-N lnp023 Chemical compound C1([C@H]2N(CC=3C=4C=CNC=4C(C)=CC=3OC)CC[C@@H](C2)OCC)=CC=C(C(O)=O)C=C1 RENRQMCACQEWFC-UGKGYDQZSA-N 0.000 description 1
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 208000037841 lung tumor Diseases 0.000 description 1
- 206010025135 lupus erythematosus Diseases 0.000 description 1
- 210000003563 lymphoid tissue Anatomy 0.000 description 1
- 208000002780 macular degeneration Diseases 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 229940049920 malate Drugs 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N malic acid Chemical compound OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 1
- 208000015486 malignant pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 1
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N mercury Chemical compound [Hg] QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052753 mercury Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- JZMJDSHXVKJFKW-UHFFFAOYSA-M methyl sulfate(1-) Chemical compound COS([O-])(=O)=O JZMJDSHXVKJFKW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000000116 mitigating effect Effects 0.000 description 1
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000004899 motility Effects 0.000 description 1
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 206010028417 myasthenia gravis Diseases 0.000 description 1
- DMWSJNNUKSOWSC-UHFFFAOYSA-N n,1-dimethylazetidin-3-amine;hydrochloride Chemical compound Cl.CNC1CN(C)C1 DMWSJNNUKSOWSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YCJZWBZJSYLMPB-UHFFFAOYSA-N n-(2-chloropyrimidin-4-yl)-2,5-dimethyl-1-phenylimidazole-4-carboxamide Chemical compound CC=1N(C=2C=CC=CC=2)C(C)=NC=1C(=O)NC1=CC=NC(Cl)=N1 YCJZWBZJSYLMPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WMFURCICLSTGEJ-UHFFFAOYSA-N n-(2-methoxy-5-nitrophenyl)formamide Chemical compound COC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1NC=O WMFURCICLSTGEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCDUUALALDXTAD-UHFFFAOYSA-N n-(3-nitrophenyl)formamide Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC(NC=O)=C1 QCDUUALALDXTAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N n-Butyllithium Substances [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YGBMCLDVRUGXOV-UHFFFAOYSA-N n-[6-[6-chloro-5-[(4-fluorophenyl)sulfonylamino]pyridin-3-yl]-1,3-benzothiazol-2-yl]acetamide Chemical compound C1=C2SC(NC(=O)C)=NC2=CC=C1C(C=1)=CN=C(Cl)C=1NS(=O)(=O)C1=CC=C(F)C=C1 YGBMCLDVRUGXOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-M naphthalene-1-sulfonate Chemical compound C1=CC=C2C(S(=O)(=O)[O-])=CC=CC2=C1 PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-M naphthalene-2-sulfonate Chemical compound C1=CC=CC2=CC(S(=O)(=O)[O-])=CC=C21 KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-N naphthalene-2-sulfonic acid Chemical compound C1=CC=CC2=CC(S(=O)(=O)O)=CC=C21 KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IOMMMLWIABWRKL-WUTDNEBXSA-N nazartinib Chemical compound C1N(C(=O)/C=C/CN(C)C)CCCC[C@H]1N1C2=C(Cl)C=CC=C2N=C1NC(=O)C1=CC=NC(C)=C1 IOMMMLWIABWRKL-WUTDNEBXSA-N 0.000 description 1
- 210000003739 neck Anatomy 0.000 description 1
- 230000027405 negative regulation of phosphorylation Effects 0.000 description 1
- 230000009826 neoplastic cell growth Effects 0.000 description 1
- 229950008835 neratinib Drugs 0.000 description 1
- JWNPDZNEKVCWMY-VQHVLOKHSA-N neratinib Chemical compound C=12C=C(NC(=O)\C=C\CN(C)C)C(OCC)=CC2=NC=C(C#N)C=1NC(C=C1Cl)=CC=C1OCC1=CC=CC=N1 JWNPDZNEKVCWMY-VQHVLOKHSA-N 0.000 description 1
- 230000008764 nerve damage Effects 0.000 description 1
- 210000000653 nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 230000000926 neurological effect Effects 0.000 description 1
- 150000002828 nitro derivatives Chemical class 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002868 norbornyl group Chemical group C12(CCC(CC1)C2)* 0.000 description 1
- 238000003199 nucleic acid amplification method Methods 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- PIDFDZJZLOTZTM-KHVQSSSXSA-N ombitasvir Chemical compound COC(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)NC1=CC=C([C@H]2N([C@@H](CC2)C=2C=CC(NC(=O)[C@H]3N(CCC3)C(=O)[C@@H](NC(=O)OC)C(C)C)=CC=2)C=2C=CC(=CC=2)C(C)(C)C)C=C1 PIDFDZJZLOTZTM-KHVQSSSXSA-N 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 description 1
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000037324 pain perception Effects 0.000 description 1
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000008443 pancreatic carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 229940014662 pantothenate Drugs 0.000 description 1
- 235000019161 pantothenic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011713 pantothenic acid Substances 0.000 description 1
- 230000008506 pathogenesis Effects 0.000 description 1
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 230000002085 persistent effect Effects 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- DCWXELXMIBXGTH-UHFFFAOYSA-N phosphotyrosine Chemical compound OC(=O)C(N)CC1=CC=C(OP(O)(O)=O)C=C1 DCWXELXMIBXGTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 1
- 229920000570 polyether Polymers 0.000 description 1
- 229920002981 polyvinylidene fluoride Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 238000010837 poor prognosis Methods 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 1
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 description 1
- 238000001243 protein synthesis Methods 0.000 description 1
- 239000003586 protic polar solvent Substances 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 125000004309 pyranyl group Chemical group O1C(C=CC=C1)* 0.000 description 1
- 229940083082 pyrimidine derivative acting on arteriolar smooth muscle Drugs 0.000 description 1
- 150000003230 pyrimidines Chemical class 0.000 description 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002943 quinolinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 230000006340 racemization Effects 0.000 description 1
- 206010037844 rash Diseases 0.000 description 1
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 1
- 102000027426 receptor tyrosine kinases Human genes 0.000 description 1
- 108091008598 receptor tyrosine kinases Proteins 0.000 description 1
- 238000006268 reductive amination reaction Methods 0.000 description 1
- 201000004335 respiratory allergy Diseases 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 210000001210 retinal vessel Anatomy 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 1
- 229930195734 saturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000036303 septic shock Effects 0.000 description 1
- 238000013207 serial dilution Methods 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N shellac Chemical compound OCCCCCC(O)C(O)CCCCCCCC(O)=O.C1C23[C@H](C(O)=O)CCC2[C@](C)(CO)[C@@H]1C(C(O)=O)=C[C@@H]3O ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N 0.000 description 1
- 239000004208 shellac Substances 0.000 description 1
- 235000013874 shellac Nutrition 0.000 description 1
- 229940113147 shellac Drugs 0.000 description 1
- 102000034285 signal transducing proteins Human genes 0.000 description 1
- 108091006024 signal transducing proteins Proteins 0.000 description 1
- 150000004760 silicates Chemical class 0.000 description 1
- RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N silicic acid Chemical compound O[Si](O)(O)O RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- XGVXKJKTISMIOW-ZDUSSCGKSA-N simurosertib Chemical compound N1N=CC(C=2SC=3C(=O)NC(=NC=3C=2)[C@H]2N3CCC(CC3)C2)=C1C XGVXKJKTISMIOW-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- 208000017520 skin disease Diseases 0.000 description 1
- 230000000391 smoking effect Effects 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000015424 sodium Nutrition 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- KSAVQLQVUXSOCR-UHFFFAOYSA-M sodium lauroyl sarcosinate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCC(=O)N(C)CC([O-])=O KSAVQLQVUXSOCR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000012321 sodium triacetoxyborohydride Substances 0.000 description 1
- 230000000392 somatic effect Effects 0.000 description 1
- 230000037439 somatic mutation Effects 0.000 description 1
- VNFWTIYUKDMAOP-UHFFFAOYSA-N sphos Chemical compound COC1=CC=CC(OC)=C1C1=CC=CC=C1P(C1CCCCC1)C1CCCCC1 VNFWTIYUKDMAOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010041823 squamous cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 201000011549 stomach cancer Diseases 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- WPLOVIFNBMNBPD-ATHMIXSHSA-N subtilin Chemical compound CC1SCC(NC2=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C(C)CC)C(=O)NC(=C)C(=O)NC(CCCCN)C(O)=O)CSC(C)C2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C1NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C1NC(=O)C(=C/C)/NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)CNC(=O)C(NC(=O)C(NC(=O)C2NC(=O)CNC(=O)C3CCCN3C(=O)C(NC(=O)C3NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(=C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(CCCCN)NC(=O)C(N)CC=4C5=CC=CC=C5NC=4)CSC3)C(C)SC2)C(C)C)C(C)SC1)CC1=CC=CC=C1 WPLOVIFNBMNBPD-ATHMIXSHSA-N 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 210000001258 synovial membrane Anatomy 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 1
- CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N tetramethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)C CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 125000000341 threoninyl group Chemical group [H]OC([H])(C([H])([H])[H])C([H])(N([H])[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 210000001685 thyroid gland Anatomy 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 description 1
- 235000010215 titanium dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 238000013519 translation Methods 0.000 description 1
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000042286 type I cytokine receptor family Human genes 0.000 description 1
- 108091052247 type I cytokine receptor family Proteins 0.000 description 1
- 230000003827 upregulation Effects 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 description 1
- 238000012447 xenograft mouse model Methods 0.000 description 1
Abstract
Настоящее изобретение относится к применению производного аминопиримидина, выбранного из группы соединений, или его фармацевтически приемлемой соли для получения лекарственного средства для лечения немелкоклеточного рака легких. Соединение выбрано из: N-(2-(диметиламино)-5-(4-(4-((диметиламино)метил)-3-метил-1H-пиразол-1-ил)пиримидин-2-иламино)-4-метоксифенил)акриламида, N-(5-(4-(4-((диметиламино)метил)-3-фенил-1H-пиразол-1-ил)пиримидин-2-иламино)-4-метокси-2-морфолинофенил)акриламида, N-(5-(4-(3-циклопропил-4-((диметиламино)метил)-1H-пиразол-1-ил)пиримидин-2-иламино)-4-метокси-2-морфолинофенил)акриламида, N-(5-(4-(4-(азетидин-1-илметил)-3-фенил-1H-пиразол-1-ил)пиримидин-2-иламино)-4-метокси-2-морфолинофенил)акриламида, N-(5-(4-(4-((этил(метил)амино)метил)-3-фенил-1H-пиразол-1-ил)пиримидин-2-иламино)-4-метокси-2-морфолинофенил)акриламида, N-(5-(4-(3-циклопропил-4-((диметиламино)метил)-1H-пиразол-1-ил)-5-метилпиримидин-2-иламино)-4-метокси-2-морфолинофенил)акриламида, N-(5-(4-(4-(азетидин-1-илметил)-3-циклопропил-1H-пиразол-1-ил)-5-метилпиримидин-2-иламино)-4-метокси-2-морфолинофенил)акриламида или N-(5-(4-(4-((диметиламино)метил)-3-изопропил-1H-пиразол-1-ил)-5-метилпиримидин-2-иламино)-4-метокси-2-морфолинофенил)акриламида. Изобретение позволяет получить лекарственное средство на основе указанных соединений для лечения немелкоклеточного рака легких. 1 з.п. ф-лы, 1 ил., 7 табл., 159 пр.
Description
ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ, К КОТОРОЙ ОТНОСИТСЯ ИЗОБРЕТЕНИЕ
Настоящее изобретение относится к новым химическим соединениям и их фармацевтически приемлемым композициям, которые демонстрируют ингибирующую активность в отношении определенных мутантных форм EGFR.
УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ, ПРЕДШЕСТВУЮЩИЙ ИЗОБРЕТЕНИЮ
Протеинкиназы катализируют перенос концевого формата с АТФ или ГТФ на гидроксильную группу остатков тирозина, серина и/или треонина белков. Протеинкиназы по субстратам, которые они фосфорилируют, подразделяют на семейства, например, тирозиновые протеинкиназы (PTK) и серин/треониновые протеинкиназы. Фосфорилирование посредством протеинкиназ(ы) вследствие изменения ферментативной активности, клеточной локализации или ассоциации с другими белками приводит к функциональным изменениям белка-мишени (субстрата). Протеинкиназы играют жизненно важную роль во множестве клеточных процессов; клеточной пролиферации, выживании клеток, метаболизме, утилизации углевода, синтезе белка, ангиогенезе, росте клеток и иммунном ответе.
Нарушения регуляции протеинкиназ вовлечены во множество заболеваний и нарушений, таких как нарушения центральной нервной системы нарушения (например, болезнь Альцгеймера), воспалительные и аутоиммунные нарушения (например, астма, ревматоидный артрит, болезнь Крона и воспалительный синдром кишечника и псориаз), заболевания костей (например, остеопороз), нарушения обмена веществ (например, диабет), пролиферативные нарушения кровеносных сосудов, глазные заболевания, сердечно-сосудистые заболевание, злокачественные опухоли, рестеноз, восприятие боли, отторжение трансплантата и инфекционные заболевания.
В их числе, в опухолях молочной железы, легких, поджелудочной железы, головы и шеи, а также мочевого пузыря часто выявляют сверхэкспрессию и нарушения регуляции EGFR. EGFR представляет собой представитель трансмембранных тирозиновых протеинкиназ семейства рецепторов erbB. После связывания с фактором роста, таким как эпидермальный фактор роста (EGF), рецептор может димеризоваться с EGFR или с другим представителем семейства, таким как erbB2 (HER2), erbB3 (HER3) и erbB4 (HER4). Димеризация рецепторов рецепторы приводит к фосфорилированию ключевых остатков тирозина во внутриклеточном домене и последовательно к стимуляции множества внутриклеточных путей передачи сигнала, вовлеченных в пролиферацию и выживание клеток. Нарушения регуляции передачи сигнала семейства erbB способствует пролиферации, инвазии, метастазированию, ангиогенезу и выживанию опухолей, и они описаны во множестве злокачественных опухолей человека, таких как злокачественные опухоли легких и молочной железы.
Таким образом, семейство erbB представляет собой целесообразную мишень разработки лекарственных средств против злокачественных опухолей, и в настоящее время клинически доступен ряд соединений направленных на EGFR или erbB2, включая гефитиниб (ИРЕССА™) и эрлотиниб (ТАРЦЕВА™), ингибиторы первого поколения. Опубликовано, что наиболее частые активирующие EGFR мутации, L858R и делеция E746-A750, чувствительны к лечению гефитинибом или эрлотинибом, но в конечном итоге к терапии гефитинибом или эрлотинибом возникает приобретенная устойчивость преимущественно вследствие мутации "охранного" остатка T790M, которую детектируют приблизительно у половины клинически устойчивых пациентов, что приводит к двойным мутантам, L858R/T790M и делеция E746-A750/T790M.
Биологическая и клиническая значимость мутантов EGFR общепризнана в данной области и в разработке находятся несколько лекарственных средств второго поколения, таких как BIBW2992 (афатиниб), HKI-272 и PF0299804, и они эффективны против мутации устойчивости T790M, но одновременно демонстрируют сильное ингибирование EGFR дикого типа (WT), что вызывает тяжелые побочное действие. Таким образом, продолжает оставаться большая необходимость в соединениях, которые эффективно ингибируют одиночные и двойные мутанты EGFR, а также селективны в отношении WT EGFR, с обеспечением эффективного и безопасного клинического лечения заболеваний, ассоциированных с мутантами EGFR или опосредуемых ими.
Другим примером нарушений регуляции протеинкиназ, которые вовлечены во множество заболеваний и нарушений, является Янус-киназа (JAK) 3. В отличие от относительно повсеместной экспрессии представителей семейства Янус, JAK1, JAK2 и Tyk2, JAK3 преимущественно экспрессирована в линии клеток системы гемопоэза, таких как NK клетки, T-клетки и B-клетки, и эпителиальных клетках кишечника. Направленное воздействие на JAK3 может являться успешной стратегией для получения нового класса иммуносупрессорных лекарственных средств. Вследствие первичной экспрессии в клетках системы гемопоэза, такой высокоселективный ингибитор JAK3 должен очень точно действовать на иммунные клетки и обладать минимальными плейотропными дефектами. Также селективность ингибитора JAK3 дает преимущества над широко используемыми в настоящее время иммуносупрессивными лекарственными средствами, у которых существуют множество мишеней и разнообразные побочные эффекты. Ингибитор JAK3 может являться пригодным для лечения аутоиммунных заболеваний и опосредуемых JAK3 лейкоза и лимфомы.
Например, соматические мутации JAK3 также выявлены у небольшой части пациентов с острым мегакариобластным лейкозом (AMKL) у детей с синдромом Дауна и у взрослых без синдрома Дауна и у пациентов с острым лимфобластным лейкозом. Кроме того, активация JAK3 выявлена при нескольких лимфопролиферативных нарушениях, включая лимфому мантийных клеток, лимфому Беркитта, T-клеточные лейкоз/лимфому человека, индуцированные вирусом 1 T-клеточные лимфому/лейкоз взрослых и анапластическую крупноклеточную лимфому. Показано, что конститутивная активация пути JAK3/STAT играет большую роль в росте и жизнеспособности клеток при лейкозе и лимфоме и в инвазивном фенотипе. Таким образом, конститутивная активация JAK3, которая может являться результатом активирующих JAK3 мутаций, является частым признаком нескольких лейкозов и лимфом так, что селективное ингибирование JAK3 может являться терапевтической мишенью.
Таким образом, существует большая необходимость в соединениях, которые селективно и эффективно ингибируют дикий тип и мутантов JAK3, а также селективны относительно других представителей семейства JAK, для обеспечения эффективной и безопасной клинической терапии заболеваний, ассоциированных с JAK3 или опосредуемых ею.
Также существует необходимость в способах введения таких соединений, фармацевтических составах и лекарственных средствах для пациентов или нуждающихся в этом субъектов.
СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Настоящее изобретение относится к новым химическим соединениям и их фармацевтически приемлемым композициям, которые демонстрируют ингибирующую активность против определенных мутантных форм EGFR.
Изобретение относится к пиримидиновым производным, представленным формулой (I), и их применению для лечения или профилактики ряда различных злокачественных опухолей, ассоциированных с одной или более мутациями EGFR.
Такие соединения представимы общей формулой (I), а также ее фармацевтически приемлемыми солями, диастереомерами, энантиомерами, рацематами, гидратами или сольватами,
I
где:
X представляет собой CH или N;
R1 представляет собой H, R8 или -OR8;
R2 представляет собой водород, C1-6-алкил, 6-10-членный моноциклический или бициклический арил или 5-10-членный гетероарил, содержащий 1-4 гетероатома, выбранных из N, O, и S, где арил или гетероарил по одному или более атомам углерода необязательно и независимо замещены R13; и где гетероарил с одним или более атомами азота по одному или более атомам азота необязательно и независимо замещен R8;
R3 представляет собой водород, 4-7-членный моноциклический гетероциклил, содержащий 1-2 гетероатома, выбранных из N, O и S, и необязательно замещенный оксо, 5-6-членный гетероарил, содержащий 1-3 гетероатома, выбранных из N, O и S, NR9R10, NR11R12, или фенил, где гетероарил или фенил по одному или более атомам углерода необязательно и независимо замещены R13; и где гетероциклил или гетероарил с одним или более атомами азота по одному или более атомам азота необязательно и независимо замещены R8;
R4 представляет собой водород, C1-4-алкил, C3-5-циклоалкил, F, Cl, Br, CN или CF3;
R5 представляет собой водород, CF3, C1-6-алкил, C3-7-циклоалкил, 5-6-членный гетероарил, содержащий 1-3 гетероатома, выбранных из N, O и S, или 6-10-членный моноциклический или бициклический арил, где гетероарил или арил по одному или более атомам углерода необязательно и независимо замещены R13;
R6 представляет собой водород или C1-6-алкил;
R7 представляет собой водород, -CH2OH, -CH2OR8, C1-3-алкил, (CH2)nNR9R10, (CH2)nNR11R12, C(O)NR9R10 или C(O)NR11R12, где каждый из n независимо представляет собой 1 или 2;
R8 выбран из C1-6-алкила или C3-7-циклоалкила;
R9 выбран из C1-6-алкила, C3-7-циклоалкила или 4-7-членного гетероциклила, содержащего 1-2 гетероатома, выбранных из N, O и S, где C1-6-алкил или C3-7-циклоалкил необязательно замещены галогеном или -OR8, и где 4-7-членный гетероциклил с одним атомом азота необязательно и независимо замещен -R8, -C(O)R8, -C(O)OR8 или C(O)NHR8;
R10 представляет собой C1-6-алкил, C3-7-циклоалкил или (CH2)nNR9R9, где каждый из n независимо представляет собой 1 или 2;
R11 и R12, взятые вместе с атомом азота, с которым они связаны, независимо в каждом случае формируют
i) 3-8-членную насыщенную или частично насыщенную моноциклическую группу, не имеющую гетероатомов, отличных от атома азота, с которым связаны R11 и R12, где указанная 3-8-членная насыщенная или частично насыщенная моноциклическая группа по одному или более атомам углерода (например, по одному, двум или трем атомам углерода) необязательно и независимо замещена галогеном, гидроксилом, -OR8, -NR9R10 или -NR11R12; или
ii) 5-8-членную насыщенную или частично насыщенную моноциклическую группу, содержащую в дополнение к атому азота, с которым связаны R11 и R12, 1 или 2 гетероатома, где указанные гетероатомы независимо выбраны из азота, кислорода, серы, сульфона или сульфоксида, где указанная 5-8-членная насыщенная или частично насыщенная моноциклическая группа, содержащая 1 или 2 атома азота, по одному или более атомам углерода или азота (например, по одному, двум или трем атомам углерода или азота) необязательно замещена -R8, -C(O)R8, -C(O)OR8, -C(O)NHR8, -SO2R8, -SO2NH2 или -SO2NR8 2; и
R13 выбран из галогена, CN, CF3, R8, -OR8 или C2-4-алкенила;
или их фармацевтически приемлемыми солями.
Настоящее изобретение также относится к композициям, содержащим эти соединения, способам получения этих соединений, способы инигибирования ферментативной активность, в частности киназной активности одного или нескольких мутантов EGFR и JAK3, посредством использования этих соединений, и к способу лечения заболевания или симптомов заболевания у млекопитающего, в частности, когда ингибирование киназной активности, может влиять на исход заболевания.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ЧЕРТЕЖЕЙ
На фигуре 1 представлено изображение вестерн-блоттинга, демонстрирующее результаты по снижению уровня фосфорилирования мутантного EGFR по сравнению с EGFR дикого типа.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Настоящее изобретение относится к группе производных аминопиримидина и их фармацевтически приемлемых солей, которые пригодны для ингибирования одной или более протеинкиназ и для лечения заболеваний и нарушений, которые опосредованы этими протеинкиназами, например, клеточные пролиферативные заболевания и нарушения, такие как злокачественные опухоли, аутоиммунные заболевания, инфекции, сердечно-сосудистые заболевания и нейродегенеративные заболевания и нарушения. Настоящее изобретение также относится к способам синтеза и введения производных аминопиримидина. Настоящее изобретение также относится к фармацевтическим составам, содержащим по меньшей мере одно из соединений формулы (I) вместе с фармацевтически приемлемым носителем, разбавителем или эксципиентом, соответственно. Изобретение также относится к полезным промежуточным соединениям, получаемым при синтезе производных аминопиримидина.
Настоящее изобретение относится к композициям и способам модуляции активности мутантов рецептора эпидермального фактора роста (EGFR) и/или Янус-киназы 3 (JAK3). В одном из аспектов изобретение относится к соединениям, которые действуют в качестве ингибиторов мутантов EGFR или JAK3.
В первом варианте осуществления в настоящем документе предоставлено соединение формулы (I), отдельный стереоизомер или смесь изомеров
I
где:
X представляет собой CH или N;
R1 представляет собой H, R8 или -OR8;
R2 представляет собой водород, C1-6-алкил, 6-10-членный моноциклический или бициклический арил или 5-10-членный гетероарил, содержащий 1-4 гетероатома, выбранных из N, O, и S, где арил или гетероарил по одному или более атомам углерода необязательно и независимо замещены R13; и где гетероарил с одним или более атомами азота по одному или более атомам азота необязательно и независимо замещен R8;
R3 представляет собой водород, 4-7-членный моноциклический гетероциклил, содержащий 1-2 гетероатома, выбранных из N, O и S, и необязательно замещенный оксо, 5-6-членный гетероарил, содержащий 1-3 гетероатома, выбранных из N, O и S, NR9R10, NR11R12, или фенил, где гетероарил или фенил по одному или более атомам углерода необязательно и независимо замещены R13; и где гетероциклил или гетероарил с одним или более атомами азота по одному или более атомам азота необязательно и независимо замещены R8;
R4 представляет собой водород, C1-4-алкил, C3-5-циклоалкил, F, Cl, Br, CN или CF3;
R5 представляет собой водород, CF3, C1-6-алкил, C3-7-циклоалкил, 5-6-членный гетероарил, содержащий 1-3 гетероатома, выбранных из N, O и S, или 6-10-членный моноциклический или бициклический арил, где гетероарил или арил по одному или более атомам углерода необязательно и независимо замещены R13;
R6 представляет собой водород или C1-6-алкил;
R7 представляет собой водород, -CH2OH, -CH2OR8, C1-3-алкил, (CH2)nNR9R10, (CH2)nNR11R12, C(O)NR9R10 или C(O)NR11R12, где каждый из n независимо представляет собой 1 или 2;
R8 выбран из C1-6-алкила или C3-7-циклоалкила;
R9 выбран из C1-6-алкила, C3-7-циклоалкила или 4-7-членного гетероциклила, содержащего 1-2 гетероатома, выбранных из N, O и S, где C1-6-алкил или C3-7-циклоалкил необязательно замещены галогеном или -OR8, и где 4-7-членный гетероциклил с одним атомом азота необязательно и независимо замещен -R8, -C(O)R8, -C(O)OR8 или C(O)NHR8;
R10 представляет собой C1-6-алкил, C3-7-циклоалкил или (CH2)nNR9R9, где каждый из n независимо представляет собой 1 или 2;
R11 и R12, взятые вместе с атомом азота, с которым они связаны, независимо в каждом случае формируют
i) 3-8-членную насыщенную или частично насыщенную моноциклическую группу, не имеющую гетероатомов, отличных от атома азота, с которым связаны R11 и R12, где указанная 3-8-членная насыщенная или частично насыщенная моноциклическая группа по одному или более атомам углерода (например, по одному, двум или трем атомам углерода) необязательно и независимо замещена галогеном, гидроксилом, -OR8, -NR9R10 или -NR11R12; или
ii) 5-8-членную насыщенную или частично насыщенную моноциклическую группу, содержащую в дополнение к атому азота, с которым связаны R11 и R12, 1 или 2 гетероатома, где указанные гетероатомы независимо выбраны из азота, кислорода, серы, сульфона или сульфоксида, где указанная 5-8-членная насыщенная или частично насыщенная моноциклическая группа, содержащая 1 или 2 атома азота, по одному или более атомам углерода или азота (например, по одному, двум или трем атомам углерода или азота) необязательно замещена -R8, -C(O)R8, -C(O)OR8, -C(O)NHR8, -SO2R8, -SO2NH2 или -SO2NR8 2; и
R13 выбран из галогена, CN, CF3, R8, -OR8 или C2-4-алкенила;
или его фармацевтически приемлемая соль.
Во втором варианте осуществления в настоящем документе предоставлено соединение формулы (II) или его фармацевтически приемлемая соль;
II
где:
R3 представляет собой водород, 4-7-членный моноциклический гетероциклил, содержащий 1-2 гетероатома, выбранных из N, O и S, и необязательно замещенный оксо, 5-6-членный гетероарил, содержащий 1-3 гетероатома, выбранных из N, O и S, NR9R10, NR11R12, или фенил, где гетероарил или фенил по одному или более атомам углерода необязательно и независимо замещены R13; и где гетероциклил или гетероарил с одним или более атомами азота по одному или более атомам азота необязательно и независимо замещены R8;
R4 представляет собой водород, C1-4-алкил, C3-5-циклоалкил, F, Cl, Br, CN или CF3;
R5 представляет собой водород, CF3, C1-6-алкил, C3-7-циклоалкил, 5-6-членный гетероарил, содержащий 1-3 гетероатома, выбранных из N, O и S, или 6-10-членный моноциклический или бициклический арил, где гетероарил или арил по одному или более атомам углерода необязательно и независимо замещены R13;
R6 представляет собой водород или C1-6-алкил;
R7 представляет собой водород, -CH2OH, -CH2OR8, C1-3-алкил, (CH2)nNR9R10, (CH2)nNR11R12, C(O)NR9R10 или C(O)NR11R12, где каждый из n независимо представляет собой 1 или 2;
R8 выбран из C1-6-алкила или C3-7-циклоалкила;
R9 выбран из C1-6-алкила, C3-7-циклоалкила или 4-7-членного гетероциклила, содержащего 1-2 гетероатома, выбранных из N, O и S, где C1-6-алкил или C3-7-циклоалкил необязательно замещены галогеном или -OR8, и где 4-7-членный гетероциклил с одним атомом азота необязательно и независимо замещен -R8, -C(O)R8, -C(O)OR8 или C(O)NHR8;
R10 представляет собой C1-6-алкил, C3-7-циклоалкил или (CH2)nNR9R9, где каждый из n независимо представляет собой 1 или 2;
R11 и R12, взятые вместе с атомом азота, с которым они связаны, независимо в каждом случае формируют
i) 3-8-членную насыщенную или частично насыщенную моноциклическую группу, не имеющую гетероатомов, отличных от атома азота, с которым связаны R11 и R12, где указанная 3-8-членная насыщенная или частично насыщенная моноциклическая группа по одному или более атомам углерода (например, по одному, двум или трем атомам углерода) необязательно и независимо замещена галогеном, гидроксилом, -OR8, -NR9R10 или -NR11R12; или
ii) 5-8-членную насыщенную или частично насыщенную моноциклическую группу, содержащую в дополнение к атому азота, с которым связаны R11 и R12, 1 или 2 гетероатома, где указанные гетероатомы независимо выбраны из азота, кислорода, серы, сульфона или сульфоксида, где указанная 5-8-членная насыщенная или частично насыщенная моноциклическая группа, содержащая 1 или 2 атома азота, по одному или более атомам углерода или азота (например, по одному, двум или трем атомам углерода или азота) необязательно замещена -R8, -C(O)R8, -C(O)OR8, -C(O)NHR8, -SO2R8, -SO2NH2 или -SO2NR8 2; и
R13 выбран из галогена, CN, CF3, R8, -OR8 или C2-4-алкенила.
В третьем варианте осуществления в настоящем документе предоставлено соединение формулы (III) или его фармацевтически приемлемая соль:
III
где:
R3 представляет собой водород, 4-7-членный моноциклический гетероциклил, содержащий 1-2 гетероатома, выбранных из N, O и S, и необязательно замещенный оксо, 5-6-членный гетероарил, содержащий 1-3 гетероатома, выбранных из N, O и S, NR9R10, NR11R12, или фенил, где гетероарил или фенил по одному или более атомам углерода необязательно и независимо замещены R13; и где гетероциклил или гетероарил с одним или более атомами азота по одному или более атомам азота необязательно и независимо замещены R8;
R4 представляет собой водород, C1-4-алкил, C3-5-циклоалкил, F, Cl, Br, CN или CF3;
R5 представляет собой водород, CF3, C1-6-алкил, C3-7-циклоалкил, 5-6-членный гетероарил, содержащий 1-3 гетероатома, выбранных из N, O и S, или 6-10-членный моноциклический или бициклический арил, где гетероарил или арил по одному или более атомам углерода необязательно и независимо замещены R13;
R6 представляет собой водород или C1-6-алкил;
R7 представляет собой водород, -CH2OH, -CH2OR8, C1-3-алкил, (CH2)nNR9R10, (CH2)nNR11R12, C(O)NR9R10 или C(O)NR11R12, где каждый из n независимо представляет собой 1 или 2;
R8 выбран из C1-6-алкила или C3-7-циклоалкила;
R9 выбран из C1-6-алкила, C3-7-циклоалкила или 4-7-членного гетероциклила, содержащего 1-2 гетероатома, выбранных из N, O и S, где C1-6-алкил или C3-7-циклоалкил необязательно замещены галогеном или -OR8, и где 4-7-членный гетероциклил с одним атомом азота необязательно и независимо замещен -R8, -C(O)R8, -C(O)OR8 или C(O)NHR8;
R10 представляет собой C1-6-алкил, C3-7-циклоалкил или (CH2)nNR9R9, где каждый из n независимо представляет собой 1 или 2;
R11 и R12, взятые вместе с атомом азота, с которым они связаны, независимо в каждом случае формируют
i) 3-8-членную насыщенную или частично насыщенную моноциклическую группу, не имеющую гетероатомов, отличных от атома азота, с которым связаны R11 и R12, где указанная 3-8-членная насыщенная или частично насыщенная моноциклическая группа по одному или более атомам углерода (например, по одному, двум или трем атомам углерода) необязательно и независимо замещена галогеном, гидроксилом, -OR8, -NR9R10 или -NR11R12; или
ii) 5-8-членную насыщенную или частично насыщенную моноциклическую группу, содержащую в дополнение к атому азота, с которым связаны R11 и R12, 1 или 2 гетероатома, где указанные гетероатомы независимо выбраны из азота, кислорода, серы, сульфона или сульфоксида, где указанная 5-8-членная насыщенная или частично насыщенная моноциклическая группа, содержащая 1 или 2 атома азота, по одному или более атомам углерода или азота (например, по одному, двум или трем атомам углерода или азота) необязательно замещена -R8, -C(O)R8, -C(O)OR8, -C(O)NHR8, -SO2R8, -SO2NH2 или -SO2NR8 2; и
R13 выбран из галогена, CN, CF3, R8, -OR8 или C2-4-алкенила.
В определенных вариантах осуществления соединений формулы (I), (II) или (III), R1 представляет собой -OCH3; R4 представляет собой H, -CH3, F или Cl; R5 представляет собой водород, C1-6-алкил, C3-7-циклоалкил, пиридинил, тиофенил, фуранил, N-метилпирролидинил, N-метилпиразолил или фенил; R8 представляет собой метил; и n представляет собой 1.
В определенных дополнительных вариантах осуществления R2 представляет собой H; R6 представляет собой H; R3 представляет собой морфолино, N-метилпиперазинил, пиперидинил, азетидинил, пирродинил, 4-ацетилпиперидинил, N,N-диметиламино, 1,4-оксазепан-4-ил, или 4-метил-1,4,-диазепан-1-ил; и R7 представляет собой -(CH2)NR9R10 или -(CH2)NR11R12.
В дополнительных вариантах осуществления R9 представляет собой метил, этил, пропил, циклопропилметил или циклобутилметил; и R10 представляет собой метил, этил, пропил, циклопропилметил, оксетанил, оксетанметил, N-метилазетинил, N,N-диметилэтил или метоксиэтил; и NR11R12 представляет собой азетидинил, 3-гидроксиазетидинил, 3-метоксиазетидинил, пирролидинил, (S)-3-гидроксипирролидинил, (R)-3-гидроксипирролидинил, (3R,4S)-3,4-дигидроксипирролидинил, (3S,4R)-3-гидрокси-4-метоксипирролидинил, пиперидинил, морфолинил, N-метилпиперазинил, азаморфолинил, N-метилазапиперазинил, N-ацетилпиперазинил или тиоморфолинил.
В определенных дополнительных вариантах осуществления R5 представляет собой водород, метил, изопропил, трет-бутил, циклопропил, 2-тиофенил, 2-фуранил, 3-фуранил, 3-пиридил, 4-пиридил или фенил.
В определенных вариантах осуществления соединения формулы (I), (II) или (III) R7 представляет собой -(CH2)NR9R10 или -(CH2)NR11R12.
В определенных дополнительных вариантах осуществления R9 представляет собой метил, этил, пропил, циклопропилметил или циклобутилметил; и R10 представляет собой метил, этил, пропил, циклопропилметил, оксетанил, оксетанметил, N-метилазетинил, N,N-диметилэтил или метоксиэтил; и NR11R12 представляет собой азетидинил, 3-гидроксиазетидинил, 3-метоксиазетидинил, пирролидинил, (S)-3-гидроксипирролидинил, (R)-3-гидроксипирролидинил, (3R,4S)-3,4-дигидроксипирролидинил, (3S,4R)-3-гидрокси-4-метоксипирролидинил, пиперидинил морфолинил, N-метилпиперазинил, азаморфолинил, N-метилазапиперазинил, N-ацетилпиперазинил или тиоморфолинил.
В четвертом варианте осуществления в настоящем документе предоставлено соединение формулы (IV) или его фармацевтически приемлемая соль:
IV
где:
X представляет собой CH или N;
R1 представляет собой H, R8 или -OR8;
R2 представляет собой водород; C1-6-алкил; 6-10-членный моноциклический или бициклический арил; или 5-10-членный гетероарил, содержащий 1-4 гетероатома, выбранных из N, O, и S, где арил или гетероарил по одному или более атомам углерода необязательно и независимо замещены R13, и где гетероарил с одним или более атомами азота по одному или более атомам азота необязательно и независимо замещен R8;
R4 представляет собой водород, C1-4-алкил, C3-5-циклоалкил, F, Cl, Br, CN или CF3;
R5 представляет собой водород, CF3, C1-6-алкил, C3-7-циклоалкил, 5-6-членный гетероарил, содержащий 1-3 гетероатома, выбранных из N, O и S, или 6-10-членный моноциклический или бициклический арил, где гетероарил или арил по одному или более атомам углерода необязательно и независимо замещены R13;
R7 представляет собой водород, -CH2OH, -CH2OR8, C1-3-алкил, (CH2)nNR9R10, (CH2)nNR11R12, C(O)NR9R10 или C(O)NR11R12, где каждый из n независимо представляет собой 1 или 2;
R8 выбран из C1-6-алкила или C3-7-циклоалкила;
R9 выбран из C1-6-алкила, C3-7-циклоалкила или 4-7-членного гетероциклила, содержащего 1-2 гетероатома, выбранных из N, O и S, где C1-6-алкил или C3-7-циклоалкил необязательно замещены галогеном или -OR8, и где 4-7-членный гетероциклил с одним атомом азота необязательно и независимо замещен -R8, -C(O)R8, -C(O)OR8 или C(O)NHR8;
R10 представляет собой C1-6-алкил, C3-7-циклоалкил или (CH2)nNR9R9, где каждый из n независимо представляет собой 1 или 2;
R11 и R12, взятые вместе с атомом азота, с которым они связаны, независимо в каждом случае формируют
i) 3-8-членную насыщенную или частично насыщенную моноциклическую группу, не имеющую гетероатомов, отличных от атома азота, с которым связаны R11 и R12, где указанная 3-8-членная насыщенная или частично насыщенная моноциклическая группа по одному или более атомам углерода (например, по одному, двум или трем атомам углерода) необязательно и независимо замещена галогеном, гидроксилом, -OR8, -NR9R10 или -NR11R12; или
ii) 5-8-членную насыщенную или частично насыщенную моноциклическую группу, содержащую в дополнение к атому азота, с которым связаны R11 и R12, 1 или 2 гетероатома, где указанные гетероатомы независимо выбраны из азота, кислорода, серы, сульфона или сульфоксида, где указанная 5-8-членная насыщенная или частично насыщенная моноциклическая группа, содержащая 1 или 2 атома азота, необязательно замещена -R8, -C(O)R8, -C(O)OR8, -C(O)NHR8, -SO2R8, -SO2NH2 или -SO2NR8 2; и
R13 выбран из галогена, CN, CF3, R8, -OR8 или C2-4-алкенила.
В определенных вариантах осуществления соединения формулы (IV) R1 представляет собой H; R2 представляет собой фуранил, тиофенил, N-метилпиразолил или фенил; R4 представляет собой H, -CH3, F или Cl; R5 представляет собой водород, C1-6-алкил, C3-7-циклоалкил, пиридинил, тиофенил, фуранил, N-метилпирролил, N-метилпиразолил или фенил; и n представляет собой 1.
В определенных дополнительных вариантах осуществления R5 представляет собой водород, метил, изопропил, трет-бутил, циклопропил, 2-тиофенил, 2-фуранил, 3-фуранил, 3-пиридил, 4-пиридил или фенил.
В определенных дополнительных вариантах осуществления R7 представляет собой -(CH2)NR9R10 или -(CH2)NR11R12.
В дополнительных вариантах осуществления R9 представляет собой метил, этил, пропил, циклопропилметил или циклобутилметил; и R10 представляет собой метил, этил, пропил, циклопропилметил, оксетанил, оксетанметил, N-метилазетинил, N,N-диметилэтил или метоксиэтил; и NR11R12 представляет собой азетидинил, 3-гидроксиазетидинил, 3-метоксиазетидинил, пирролидинил, (S)-3-гидроксипирролидинил, (R)-3-гидроксипирролидинил, (3R,4S)-3,4-дигидроксипирролидинил, (3S,4R)-3-гидрокси-4-метоксипирролидинил, пиперидинил морфолинил, N-метилпиперазинил, азаморфолинил, N-метилазапиперазинил, N-ацетилпиперазинил или тиоморфолинил.
В определенных вариантах осуществления соединения формулы (IV) R5 представляет собой водород, метил, изопропил, трет-бутил, циклопропил, 2-тиофенил, 2-фуранил, 3-фуранил, 3-пиридил, 4-пиридил или фенил.
В пятом варианте осуществления в настоящем документе предоставлено соединение формулы (I), формулы (II) или формулы (III) или его фармацевтически приемлемая соль, где R1 представляет собой -OCH3; и n представляет собой 1.
В шестом варианте осуществления в настоящем документе предоставлено соединение формулы (IV) или его фармацевтически приемлемая соль, где R1 представляет собой H; и n представляет собой 1.
В определенных вариантах осуществления соединение представляет собой соединение, описываемое в настоящем документе, или его фармацевтически приемлемую соль.
В другом аспекте изобретение относится к способу лечения опосредуемого протеинкиназами заболевания у нуждающегося в этом субъекта, включающему введение указанному субъекту терапевтически эффективного количества соединения по изобретению (такого как соединение формулы (I)) или его фармацевтически приемлемой соли, которое эффективно при лечении аномального роста клеток и иммунного заболевания.
В другом аспекте изобретение относится к способу селективного по сравнению с EGFR дикого типа ингибирования в биологическом образце или у пациента по меньшей мере одного мутанта EGFR, включающему приведение биологического образца в контакт с соединением по изобретению или его композицией (например, фармацевтической композицией, содержащей соединение по изобретению и фармацевтически приемлемый носитель) или введение соединения по изобретению или его композиции пациенту. В определенных вариантах осуществления по меньшей мере один мутант представляет собой делецию E746-A750, L858R или T790M. В определенных вариантах осуществления по меньшей мере один мутант представляет собой по меньшей мере один двойной мутант, выбранный из делеции E746-A750/T790M или L858R/T790M.
В другом аспекте изобретение относится к способу селективного по сравнению с другими киназами ингибирования в биологическом образце или у пациента Янус-киназы 3 (JAK3), включающему приведение биологического образца в контакт с соединением по изобретению или его композицией, которые эффективны при лечении аномального роста клеток, включая лейкоз и лимфому (B-клеточную и T-клеточную), и иммунные заболевания, включая артрит, ревматоидный артрит и аутоиммунные заболевания, или введение этих соединения по изобретению или его композиции пациенту.
В другом аспекте изобретение относится к применению соединения по изобретению (такого как соединение формулы (I)) или его фармацевтически приемлемой соли для получения лекарственного средства для лечения опосредуемого протеинкиназами заболевания. Кроме того, изобретение относится к применению соединения по изобретению или его фармацевтически приемлемой соли для получения лекарственного средства для селективного по сравнению с EGFR дикого типа ингибирования по меньшей мере одного мутанта EGFR.
В другом аспекте изобретение относится к фармацевтической композиции для лечения опосредуемого протеинкиназами заболевания, содержащей в качестве активных ингредиентов соединение по изобретению (такое как соединение формулы (I)) или его фармацевтически приемлемую соль. Кроме того, изобретение относится к фармацевтической композиции для селективного по сравнению с EGFR дикого типа ингибирования по меньшей мере одного мутанта EGFR, содержащей в качестве активных ингредиентов соединение по изобретению или его фармацевтически приемлемую соль.
Термин "алкил", используемый отдельно или в качестве части более крупной функциональной группы, такой как "арилалкил" или "циклоалкил", относится к неразветвленному или разветвленному углеводородному радикалу, содержащему от 1 до 15 атомов углерода или 1-8 атомов углерода (если не указано иначе), и включает, например, метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, втор-бутил, изобутил, трет-бутил, н-пентил, изопентил, н-гексил и т.п. Алкил может являться незамещенным или замещенным одним или более подходящими заместителями.
Термин "циклоалкил" относится к моноциклической или полициклической углеводородной циклической группе и включает, например, циклопропил, циклогептил, циклооктил, циклодецил, циклобутил, адамантил, норпинанил, декалинил, норборнил, циклогексил, циклопентил и т.п. Циклоалкильная группа может являться незамещенной или замещенной одним или более подходящими заместителями.
Термин "гетеро" относится к замещению по меньшей мере одного атома углерода, являющегося членом циклической системы, по меньшей мере одним гетероатомом, таким как азот, сера и кислород.
Термин "гетероциклоалкил" означает неароматический моноциклическую или полициклическую структуру, содержащую углерод и атомы водорода и по меньшей мере один гетероатом, предпочтительно, от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из атомов, представляющих азот, серу, кислород, сульфон или сульфоксид. Гетероциклоалкильная группа может содержать одну или несколько двойных связей углерод-углерод или двойных связей углерод-гетероатом в циклической группе при условии, что циклическая группа по существу не является ароматической.
Примеры гетероциклоалкильных групп включают азетидинил, азиридинил, пирролидинил, пиперидинил, пиперазинил, гомопиперазинил, морфолино, тиоморфолино, тетрагидрофуранил, тетрагидротиофуранил, тетрагидропиранил, пиранил и т.п. Гетероциклоалкильная группа может являться незамещенной или замещенной одним или более подходящими заместителями.
Как используют в настоящем документе, термин "галоген" включает фтор, хлор, бром и йод.
Как используют в настоящем документе, термин "алкокси" относится к алкильным группам, как указано выше, связанных посредством кислорода, примеры которых включают метокси, этокси, изопропокси, трет-бутокси и т.п. Кроме того, алкокси также относится к простым полиэфирам, таким как -O-(CH2)2- O-CH3 и т.п. Алкокси может являться незамещенным или замещенным одним или более подходящими заместителями.
Как используют в настоящем документе, термин "арил" относится к незамещенным или замещенным ароматическим моноциклическим или полициклическим группам и включает, например, фенил и нафтил. Термин "арил" также включает фенильное кольцо, конденсированное с неароматическим карбоциклическим или гетероциклическим кольцом. Термин "арил" можно взаимозаменяемо использовать с "арильным циклом", ароматической группой" и "ароматическим циклом". Гетероарильные группы содержат от 4 до 14 атомом, от 1 до 9 из которых независимо выбраны из группы, состоящей из кислорода, серы и азота. Гетероарильные группы содержат 1-3 гетероатома в 5-8-членной ароматической группе. Арил или гетероарил может представлять собой моно- или бициклическую ароматическую группу. Типичные арильные и гетероарильные группы включают, например, фенил, хинолинил, индазолил, индолил, дигидробензодиоксинил, 3-хлорфенил, 2,6-дибромфенил, пиридил, пиримидинил, 3-метилпиридил, бензотиенил, 2,4,6-трибромфенил, 4-этилбензотиенил, фуранил, 3,4-диэтилфуранил, нафтил, 4,7-дихлорнафтил, пиррол, пиразол, имидазол, тиазол и т.п. Арил или гетероарил могут являться незамещенными или замещенными одним или более подходящими заместителями.
Как используют в настоящем документе, термин "галогеналкил" относится к любому алкильному радикалу, в котором один или несколько атомов водорода, замещены атомом галогена. Примеры галогеналкила включают -CF3, -CHF2, -CH2F и т.п.
Как используют в настоящем документе, термин "гидроксил" или "гидрокси" относится к -OH.
Как используют в настоящем документе, термин "амино" относится к -NH2.
Как используют в настоящем документе, термин "гидроксиалкил" относится к любому гидроксильному производному алкильного радикала. Термин "гидроксиалкил" включает любой алкильный радикал, в котором один или несколько атомов водорода замещены гидроксигруппой.
Как используют в настоящем документе, "заместитель", относится к молекулярной группе, которая ковалентно связана с атомом в рассматриваемой молекуле. Например, заместителем цикла может являться такая группа, как галоген, алкильная группа, галогеналкильная группа или другая группа, которая ковалентно связана с атомом (предпочтительно с атомом углерода или азота), который является членом цикла. Заместители ароматических групп, как правило, ковалентно связаны с атомом углерода цикла. Термин "замещение" относится к замещению атома водорода в молекулярной структуре заместителем так, что не происходит превышения валентности указанного атома, и так, что результатом замещения является химически стабильное соединение (т.е., соединение, которое можно выделить, охарактеризовать и тестировать на биологическую активность).
Как описано выше, определенные группы могут являться незамещенными или замещенными одним или более подходящими заместителями, отличными от водорода, в одном или нескольких доступных положениях, как правило, в 1, 2, 3, 4 или 5 положениях, одной или более подходящими группами (которые могут быть одинаковыми или различными). Когда определенные группы являются замещенными, они замещены 1, 2, 3 или 4 независимо выбранными заместителями. Подходящие заместители включают галоген, алкил, галогеналкил, арил, гидрокси, алкокси, гидроксиалкил, амино и т.п.
В определенных аспектах изобретение также относится к (i) способу получения соединения формулы (c) посредством реакции соединения формулы (a) с соединением формулы (b) в присутствии первого основания в первом органическом растворителе (см. схему 1); (ii) способу получения соединения формулы (e) посредством реакции соединения формулы (c) с гетероарильными промежуточными соединениями (d) в присутствии второго основания во втором органическом растворителе (см. схему 1); (iii) способу получения соединения формулы (f) посредством восстановительного аминирования соединения формулы (e) и аминовых производных с использованием восстановителя в третьем растворителе (см. схему 1); (iv) способу получения соединения формулы (I) посредством восстановления соединения формулы (f) с использованием восстановителя в четвертом растворителе и с последующим формированием амида в присутствии акрилоилхлорида, третьего основания в пятом растворителе (см. схему 1). Изобретение также относится к способу получения соединения формулы (I) по схеме 1.
Схема 1
В определенных аспектах, изобретение также относится к способу получения соединения формулы (e) посредством реакции соединения формулы (h) с анилиновыми промежуточными соединениями (g) в присутствии четвертого основания в первом растворителе, лиганда, палладиевого катализатора в первом органическом растворителе (см. схему 2). Изобретение также относится к способу получения соединения формулы (I) по схеме 2.
Схема 2
В определенных аспектах, изобретение также относится к (i) способу получения соединения формулы (j) из соединения формулы (i) с использованием анилиновых промежуточных соединений (g) способом, как описано в WO2013/109882 A1; (ii) способу получения соединения формулы (j) из соединения формулы (j) посредством окисления mCPBA или оксоном®, как описано в WO2013/109882 A1; (iii) способу получения соединения формулы (e) из соединения формулы (k) посредством реакции с соединением формулы (d) в присутствии второго основания во втором органическом растворителе (см. схему 3). Изобретение также относится к способу получения соединения формулы (I) по схеме 3.
Схема 3
В отношении схем 1-3, хотя специалист в данной области может выбирать подходящие для реакции растворители, первый органический растворитель, как правило, выбирают из относительно полярных, апротонных растворителей, таких как ацетон, тетрагидрофуран, N,N-диметилформамид, N,N-диметилацетамид, дихлорметан, дихлорэтан или ацетонитрил; второй органический растворитель, как правило, выбирают из апротонных растворителей, таких как толуол, диоксан, тетрагидрофуран, N,N-диметилформамид, N,N-диметилацетамид или N-метилморфолин; третий органический растворитель, как правило, выбирают из относительно полярных растворителей, таких как тетрагидрофуран, метанол, этанол, дихлорметан, дихлорэтан, N,N-диметилацетамид или N,N-диметилформамид; четвертый растворитель, как правило, выбирают из относительно полярных, протонных растворителей, таких как метанол, этанол, трет-бутанол или вода, и пятый растворитель, как правило, выбирают из таких растворителей, как дихлорметан, тетрагидрофуран, N,N-диметилформамид, N,N-диметилацетамид или вода.
В отношении схем 1-3, хотя специалист в данной области может выбирать основания и другие реагенты, первое и второе основания, как правило, выбирают из таких оснований, как K2CO3, Cs2CO3, NaOH, KOH, NaH, трет-BuOK, трет-BuONa, триэтиламин, или диизопропилэтиламин; третье основание, как правило, выбирают из таких оснований, как триэтиламин, диизопропилэтиламин, NaH, NaHCO3, трет-BuOK, трет-BuONa, Cs2CO3 или K2CO3; четвертое основание, как правило, выбирают из таких оснований, как NaH, н-BuLi, Cs2CO3, триэтиламин или диизопропилэтиламин; палладиевый катализатор, как правило, выбирают из Pd(OAc)2, Pd2(dba)3, Pd(PPh3)4 или Pd(dppf)Cl2; лиганд, как правило, выбирают из BINAP, Xantphos или S-Phos; окислитель выбирают из таких окислителей, так как метахлорпербензойная кислота (mCPBA) или Оксон®; и восстановитель, как правило, выбирают из NaBH(OAc)3, NaBH4 или NaBH(CN)3.
Ниже перечислены характерные соединения формулы (I):
N-(3-(4-(4-(азетидин-1-илметил)-3-метил-1H-пиразол-1-ил)пиримидин-2-иламино)-4-метоксифенил)акриламид,
N-(3-(4-(4-((3-гидроксиазетидин-1-ил)метил)-3-метил-1H-пиразол-1-ил)пиримидин-2-иламино)-4-метоксифенил)акриламид,
N-(3-(4-(4-(азетидин-1-илметил)-3-метил-1H-пиразол-1-ил)пиримидин-2-иламино)фенил)акриламид,
N-(3-(4-(4-((3-гидроксиазетидин-1-ил)метил)-3-метил-1H-пиразол-1-ил)пиримидин-2-иламино)фенил)акриламид,
N-(3-(4-(4-((3-гидроксиазетидин-1-ил)метил)-3-метил-1H-пиразол-1-ил)пиримидин-2-иламино)-5-метилфенил)акриламид,
N-(5-(4-(4-((диметиламино)метил)-3-(4-фторфенил)-1H-пиразол-1-ил)пиримидин-2-иламино)-4-метокси-2-морфолинофенил)акриламид,
N-(5-(4-(3-трет-бутил-4-((диметиламино)метил)-1H-пиразол-1-ил)-5-метилпиримидин-2-иламино)-4-метокси-2-морфолинофенил)акриламид,
N-(3-(4-(4-((3-гидроксиазетидин-1-ил)метил)-3-метил-1H-пиразол-1-ил)-5-метилпиримидин-2-иламино)-4-метоксифенил)акриламид,
N-(4-метокси-3-(4-(3-метил-1H-пиразол-1-ил)пиримидин-2-иламино)фенил)акриламид,
N-(3-(4-(4-((3-гидроксиазетидин-1-ил)метил)-3-метил-1H-пиразол-1-ил)-5-метилпиримидин-2-иламино)-5-метилфенил)акриламид,
N-(3-(4-(4-((3-гидроксиазетидин-1-ил)метил)-1H-пиразол-1-ил)-5-метилпиримидин-2-иламино)-4-метоксифенил)акриламид,
N-(5-(4-(4-(азетидин-1-илметил)-3-метил-1H-пиразол-1-ил)пиримидин-2-иламино)-2-морфолинофенил)акриламид,
N-(2-(4-ацетилпиперазин-1-ил)-5-(4-(4-(азетидин-1-илметил)-3-метил-1H-пиразол-1-ил)пиримидин-2-иламино)фенил)акриламид,
N-(5-(4-(4-(азетидин-1-илметил)-3-метил-1H-пиразол-1-ил)пиримидин-2-иламино)-4-метокси-2-морфолинофенил)акриламид,
N-(5-(4-(4-((3-гидроксиазетидин-1-ил)метил)-3-метил-1H-пиразол-1-ил)пиримидин-2-иламино)-4-метокси-2-морфолинофенил)акриламид,
N-(5-(4-(4-(азетидин-1-илметил)-3-метил-1H-пиразол-1-ил)пиримидин-2-иламино)-2-((2-(диметиламино)этил)(метил)амино)-4-метоксифенил)акриламид,
N-(5-(4-(4-(азетидин-1-илметил)-3-метил-1H-пиразол-1-ил)пиримидин-2-иламино)-4-метокси-2-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил)акриламид,
N-(5-(4-(4-(азетидин-1-илметил)-3-метил-1H-пиразол-1-ил)пиримидин-2-иламино)-4-метокси-2-(пиперидин-1-ил)фенил)акриламид,
N-(5-(4-(4-((3-гидроксиазетидин-1-ил)метил)-1H-пиразол-1-ил)-5-метилпиримидин-2-иламино)-4-метокси-2-морфолинофенил)акриламид,
N-(5-(4-(4-(((3R,4S)-3,4-дигидроксипирролидин-1-ил)метил)-1H-пиразол-1-ил)-5-метилпиримидин-2-иламино)-4-метокси-2-морфолинофенил)акриламид,
N-(5-(4-(4-(((3S,4R)-3-гидрокси-4-метоксипирролидин-1-ил)метил)-1H-пиразол-1-ил)-5-метилпиримидин-2-иламино)-4-метокси-2-морфолинофенил)акриламид,
N-(5-(4-(4-((диметиламино)метил)-1H-пиразол-1-ил)-5-метилпиримидин-2-иламино)-4-метокси-2-морфолинофенил)акриламид,
N-(4-метокси-5-(5-метил-4-(4-((метил(1-метилазетидин-3-ил)амино)метил)-1H-пиразол-1-ил)пиримидин-2-иламино)-2-морфолинофенил)акриламид,
N-(5-(4-(4-((3-гидроксиазетидин-1-ил)метил)-3-метил-1H-пиразол-1-ил)-5-метилпиримидин-2-иламино)-4-метокси-2-морфолинофенил)акриламид,
N-(5-(4-(4-(((3R,4S)-3,4-дигидроксипирролидин-1-ил)метил)-3-метил-1H-пиразол-1-ил)-5-метилпиримидин-2-иламино)-4-метокси-2-морфолинофенил)акриламид,
N-(5-(4-(4-(((3S,4R)-3-гидрокси-4-метоксипирролидин-1-ил)метил)-3-метил-1H-пиразол-1-ил)-5-метилпиримидин-2-иламино)-4-метокси-2-морфолинофенил)акриламид,
(R)-N-(5-(4-(4-((3-гидроксипирролидин-1-ил)метил)-3-метил-1H-пиразол-1-ил)-5-метилпиримидин-2-иламино)-4-метокси-2-морфолинофенил)акриламид,
(S)-N-(5-(4-(4-((3-гидроксипирролидин-1-ил)метил)-3-метил-1H-пиразол-1-ил)-5-метилпиримидин-2-иламино)-4-метокси-2-морфолинофенил)акриламид,
N-(5-(4-(4-((3-гидроксиазетидин-1-ил)метил)-3-метил-1H-пиразол-1-ил)-5-метилпиримидин-2-иламино)-4-метокси-2-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил)акриламид,
N-(5-(4-(4-((3-гидроксиазетидин-1-ил)метил)-3-метил-1H-пиразол-1-ил)-5-метилпиримидин-2-иламино)-4-метокси-2-(пиперидин-1-ил)фенил)акриламид,
N-(2-((2-(диметиламино)этил)(метил)амино)-5-(4-(4-((3-гидроксиазетидин-1-ил)метил)-3-метил-1H-пиразол-1-ил)-5-метилпиримидин-2-иламино)-4-метоксифенил)акриламид,
N-(5-(4-(4-(азетидин-1-илметил)-1H-пиразол-1-ил)-5-метилпиримидин-2-иламино)-4-метокси-2-морфолинофенил)акриламид,
N-(4-метокси-5-(5-метил-4-(4-(морфолинометил)-1H-пиразол-1-ил)пиримидин-2-иламино)-2-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил)акриламид,
N-(5-(4-(4-(азетидин-1-илметил)-1H-пиразол-1-ил)пиримидин-2-иламино)-4-метокси-2-морфолинофенил)акриламид,
(S)-N-(5-(4-(4-((3-(диметиламино)пирролидин-1-ил)метил)-1H-пиразол-1-ил)пиримидин-2-иламино)-4-метокси-2-морфолинофенил)акриламид,
N-(5-(4-(4-(азетидин-1-илметил)-1H-пиразол-1-ил)-5-метилпиримидин-2-иламино)-4-метокси-2-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил)акриламид,
N-(2-(4-ацетилпиперазин-1-ил)-5-(4-(4-(азетидин-1-илметил)-1H-пиразол-1-ил)-5-метилпиримидин-2-иламино)-4-метоксифенил)акриламид,
N-(5-(4-(4-(азетидин-1-илметил)-1H-пиразол-1-ил)пиримидин-2-иламино)-2-(диметиламино)-4-метоксифенил)акриламид,
(R)-N-(5-(4-(4-((3-(диметиламино)пирролидин-1-ил)метил)-1H-пиразол-1-ил)пиримидин-2-иламино)-4-метокси-2-морфолинофенил)акриламид,
N-(5-(4-(4-(азетидин-1-илметил)-1H-пиразол-1-ил)-5-метилпиримидин-2-иламино)-4-метокси-2-(1,4-оксазепан-4-ил)фенил)акриламид,
N-(5-(4-(4-(азетидин-1-илметил)-1H-пиразол-1-ил)-5-метилпиримидин-2-иламино)-4-метокси-2-(4-метил-1,4-диазепан-1-ил)фенил)акриламид,
N-(5-(4-(4-(азетидин-1-илметил)-1H-пиразол-1-ил)-5-метилпиримидин-2-иламино)-2-((2-(диметиламино)этил)(метил)амино)-4-метоксифенил)акриламид,
N-(2-((2-(диметиламино)этил)(метил)амино)-5-(4-(4-(((3S,4R)-3-гидрокси-4-метоксипирролидин-1-ил)метил)-1H-пиразол-1-ил)-5-метилпиримидин-2-иламино)-4-метоксифенил)акриламид,
N-(4-метокси-5-(4-(4-((3-метоксиазетидин-1-ил)метил)-3-метил-1H-пиразол-1-ил)пиримидин-2-иламино)-2-морфолинофенил)акриламид,
N-(5-(4-(4-(((3S,4R)-3-гидрокси-4-метоксипирролидин-1-ил)метил)-3-метил-1H-пиразол-1-ил)пиримидин-2-иламино)-4-метокси-2-морфолинофенил)акриламид,
N-(5-(4-(4-((диметиламино)метил)-3-метил-1H-пиразол-1-ил)пиримидин-2-иламино)-4-метокси-2-морфолинофенил)акриламид,
N-(5-(4-(4-((диметиламино)метил)-3-метил-1H-пиразол-1-ил)пиримидин-2-иламино)-4-метокси-2-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил)акриламид,
N-(5-(4-(3-((3-гидроксиазетидин-1-ил)метил)-4-метил-1H-пиррол-1-ил)-5-метилпиримидин-2-иламино)-4-метокси-2-морфолинофенил)акриламид,
N-(5-(5-хлор-4-(4-((3-гидроксиазетидин-1-ил)метил)-3-метил-1H-пиразол-1-ил)пиримидин-2-иламино)-4-метокси-2-морфолинофенил)акриламид,
N-(5-(4-(4-(азетидин-1-илметил)-3-метил-1H-пиразол-1-ил)-5-хлорпиримидин-2-иламино)-4-метокси-2-морфолинофенил)акриламид,
N-(5-(5-хлор-4-(4-(((3S,4R)-3-гидрокси-4-метоксипирролидин-1-ил)метил)-3-метил-1H-пиразол-1-ил)пиримидин-2-иламино)-4-метокси-2-морфолинофенил)акриламид,
N-(5-(5-хлор-4-(4-((диметиламино)метил)-3-метил-1H-пиразол-1-ил)пиримидин-2-иламино)-4-метокси-2-морфолинофенил)акриламид,
N-(5-(4-(4-(азетидин-1-илметил)-3-метил-1H-пиразол-1-ил)пиримидин-2-иламино)-4-метокси-2-(1H-пиразол-1-ил)фенил)акриламид,
N-(5-(5-хлор-4-(4-(((3R,4S)-3,4-дигидроксипирролидин-1-ил)метил)-3-метил-1H-пиразол-1-ил)пиримидин-2-иламино)-4-метокси-2-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил)акриламид,
N-(5-(4-(4-(азетидин-1-илметил)-3-циклопропил-1H-пиразол-1-ил)пиримидин-2-иламино)-4-метокси-2-морфолинофенил)акриламид,
N-(5-(4-(3-циклопропил-4-(((3S,4R)-3-гидрокси-4-метоксипирролидин-1-ил)метил)-1H-пиразол-1-ил)пиримидин-2-иламино)-4-метокси-2-морфолинофенил)акриламид,
N-(3-(4-(4-((3-гидроксиазетидин-1-ил)метил)-3-метил-1H-пиразол-1-ил)пиримидин-2-иламино)-5-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)фенил)акриламид,
N-(5-(4-(4-((3-гидроксиазетидин-1-ил)метил)-3-метил-1H-пиразол-1-ил)пиримидин-2-иламино)-4-метокси-2-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)фенил)акриламид,
N-(5-(4-(4-(азетидин-1-илметил)-3-метил-1H-пиразол-1-ил)пиримидин-2-иламино)-4-метокси-2-(1-метил-1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил)фенил)акриламид,
N-(5-(4-(3-(азетидин-1-илметил)-4-метил-1H-пиррол-1-ил)-5-фторпиримидин-2-иламино)-4-метокси-2-морфолинофенил)акриламид,
N-(5-(5-фтор-4-(4-(((3S,4R)-3-гидрокси-4-метоксипирролидин-1-ил)метил)-3-метил-1H-пиразол-1-ил)пиримидин-2-иламино)-4-метокси-2-морфолинофенил)акриламид,
N-(5-(4-(4-(азетидин-1-илметил)-3-метил-1H-пиразол-1-ил)-5-фторпиримидин-2-иламино)-4-метокси-2-морфолинофенил)акриламид,
N-(5-(4-(4-(азетидин-1-илметил)-1H-пиразол-1-ил)-5-метилпиримидин-2-иламино)-4-изопропокси-2-морфолинофенил)акриламид,
N-(5-(4-(4-(азетидин-1-илметил)-1H-пиразол-1-ил)-5-метилпиримидин-2-иламино)-4-метокси-2-(1-метил-1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил)фенил)акриламид,
N-(4-(4-(4-(азетидин-1-илметил)-3-метил-1H-пиразол-1-ил)пиримидин-2-иламино)-5-метоксибифенил-2-ил)акриламид,
N-(5-(4-(4-(гидроксиметил)-3-метил-1H-пиразол-1-ил)пиримидин-2-иламино)-4-метокси-2-морфолинофенил)акриламид,
N-(5-(4-(4-(азетидин-1-илметил)-3-трет-бутил-1H-пиразол-1-ил)-5-метилпиримидин-2-иламино)-4-метокси-2-морфолинофенил)акриламид,
N-(4-(4-(4-(азетидин-1-илметил)-3-метил-1H-пиразол-1-ил)пиримидин-2-иламино)-2',5-диметоксибифенил-2-ил)акриламид,
N-(5-(4-(4-(азетидин-1-илметил)-3-метил-1H-пиразол-1-ил)пиримидин-2-иламино)-2-(4,4-дифторпиперидин-1-ил)-4-метоксифенил)акриламид,
N-(5-(4-(4-(азетидин-1-илметил)-3,5-диметил-1H-пиразол-1-ил)пиримидин-2-иламино)-4-метокси-2-морфолинофенил)акриламид,
N-(2-(диметиламино)-5-(4-(4-((диметиламино)метил)-3-метил-1H-пиразол-1-ил)пиримидин-2-иламино)-4-метоксифенил)акриламид,
N-(5-(4-(4-((3-фторазетидин-1-ил)метил)-3-метил-1H-пиразол-1-ил)пиримидин-2-иламино)-4-метокси-2-морфолинофенил)акриламид,
N-(5-(4-(4-((диметиламино)метил)-3-фенил-1H-пиразол-1-ил)пиримидин-2-иламино)-4-метокси-2-морфолинофенил)акриламид,
N-(5-(4-(3-циклопропил-4-((диметиламино)метил)-1H-пиразол-1-ил)пиримидин-2-иламино)-4-метокси-2-морфолинофенил)акриламид,
N-(5-(4-(4-((диметиламино)метил)-3-метил-1H-пиразол-1-ил)-5-метилпиримидин-2-иламино)-4-метокси-2-морфолинофенил)акриламид,
N-(5-(4-(4-(азетидин-1-илметил)-3-метил-1H-пиразол-1-ил)-5-метилпиримидин-2-иламино)-4-метокси-2-морфолинофенил)акриламид,
N-(5-(5-хлор-4-(4-((диметиламино)метил)-1H-пиразол-1-ил)пиримидин-2-иламино)-4-метокси-2-морфолинофенил)акриламид,
N-(5-(4-(4-(азетидин-1-илметил)-3-фенил-1H-пиразол-1-ил)пиримидин-2-иламино)-4-метокси-2-морфолинофенил)акриламид,
N-(5-(4-(4-((диметиламино)метил)-3-метил-1H-пиразол-1-ил)пиримидин-2-иламино)-2-(4-(2-фторэтил)пиперазин-1-ил)-4-метоксифенил)акриламид,
N-(5-(4-(4-((диметиламино)метил)-3-п-толил-1H-пиразол-1-ил)пиримидин-2-иламино)-4-метокси-2-морфолинофенил)акриламид,
N-(5-(4-(4-(азетидин-1-илметил)-3-(4-фторфенил)-1H-пиразол-1-ил)пиримидин-2-иламино)-4-метокси-2-морфолинофенил)акриламид,
N-(5-(4-(4-(азетидин-1-илметил)-3-п-толил-1H-пиразол-1-ил)пиримидин-2-иламино)-4-метокси-2-морфолинофенил)акриламид,
N-(2-(диметиламино)-5-(4-(4-((диметиламино)метил)-3-фенил-1H-пиразол-1-ил)пиримидин-2-иламино)-4-метоксифенил)акриламид,
N-(2-(азетидин-1-ил)-5-(4-(4-((диметиламино)метил)-3-фенил-1H-пиразол-1-ил)пиримидин-2-иламино)-4-метоксифенил)акриламид,
N-(4-метокси-2-(4-метилпиперазин-1-ил)-5-(4-(3-фенил-1H-пиразол-1-ил)пиримидин-2-иламино)фенил)акриламид,
N-(5-(4-(3-трет-бутил-4-((диметиламино)метил)-1H-пиразол-1-ил)пиримидин-2-иламино)-4-метокси-2-морфолинофенил)акриламид,
N-(2-(азетидин-1-ил)-5-(4-(4-(азетидин-1-илметил)-3-фенил-1H-пиразол-1-ил)пиримидин-2-иламино)-4-метоксифенил)акриламид,
N-(5-(4-(4-((диметиламино)метил)-3-(тиофен-2-ил)-1H-пиразол-1-ил)пиримидин-2-иламино)-4-метокси-2-морфолинофенил)акриламид,
N-(5-(4-(4-((диметиламино)метил)-3-(2,5-диметилфенил)-1H-пиразол-1-ил)пиримидин-2-иламино)-4-метокси-2-морфолинофенил)акриламид,
N-(4-метокси-2-морфолино-5-(4-(3-фенил-4-(пирролидин-1-илметил)-1H-пиразол-1-ил)пиримидин-2-иламино)фенил)акриламид,
N-(5-(4-(4-(гидроксиметил)-3-фенил-1H-пиразол-1-ил)пиримидин-2-иламино)-4-метокси-2-морфолинофенил)акриламид,
N-(5-(4-(4-((этил(метил)амино)метил)-3-фенил-1H-пиразол-1-ил)пиримидин-2-иламино)-4-метокси-2-морфолинофенил)акриламид,
N-(5-(4-(4-((диметиламино)метил)-3-изопропил-1H-пиразол-1-ил)пиримидин-2-иламино)-4-метокси-2-морфолинофенил)акриламид,
N-(5-(4-(4-((диметиламино)метил)-3-фенил-1H-пиразол-1-ил)пиримидин-2-иламино)-4-метокси-2-((2-метоксиэтил)(метил)амино)фенил)акриламид,
N-(5-(4-(4-(азетидин-1-илметил)-3-фенил-1H-пиразол-1-ил)пиримидин-2-иламино)-4-метокси-2-((2-метоксиэтил)(метил)амино)фенил)акриламид,
N-(5-(4-(4-((диметиламино)метил)-3-фенил-1H-пиразол-1-ил)пиримидин-2-иламино)-4-метокси-2-(метил(оксетан-3-ил)амино)фенил)акриламид,
N-(5-(4-(4-(азетидин-1-илметил)-3-фенил-1H-пиразол-1-ил)пиримидин-2-иламино)-4-метокси-2-(метил(оксетан-3-ил)амино)фенил)акриламид,
N-(5-(4-(4-((диметиламино)метил)-3-фенил-1H-пиразол-1-ил)пиримидин-2-иламино)-4-метокси-2-(пирролидин-1-ил)фенил)акриламид,
N-(5-(4-(4-(азетидин-1-илметил)-3-фенил-1H-пиразол-1-ил)пиримидин-2-иламино)-4-метокси-2-(пирролидин-1-ил)фенил)акриламид,
N-(5-(4-(3-трет-бутил-4-((диметиламино)метил)-1H-пиразол-1-ил)пиримидин-2-иламино)-4-метокси-2-((2-метоксиэтил)(метил)амино)фенил)акриламид,
N-(5-(4-(4-(азетидин-1-илметил)-3-трет-бутил-1H-пиразол-1-ил)пиримидин-2-иламино)-4-метокси-2-((2-метоксиэтил)(метил)амино)фенил)акриламид,
N-(5-(4-(3-трет-бутил-4-((диметиламино)метил)-1H-пиразол-1-ил)пиримидин-2-иламино)-4-метокси-2-(метил(оксетан-3-ил)амино)фенил)акриламид,
N-(5-(4-(4-(азетидин-1-илметил)-3-трет-бутил-1H-пиразол-1-ил)пиримидин-2-иламино)-4-метокси-2-(метил(оксетан-3-ил)амино)фенил)акриламид,
N-(5-(4-(3-трет-бутил-4-((диметиламино)метил)-1H-пиразол-1-ил)пиримидин-2-иламино)-4-метокси-2-(пирролидин-1-ил)фенил)акриламид,
N-(5-(4-(4-(азетидин-1-илметил)-3-трет-бутил-1H-пиразол-1-ил)пиримидин-2-иламино)-4-метокси-2-(пирролидин-1-ил)фенил)акриламид,
N-(5-(4-(3-циклопропил-4-((диметиламино)метил)-1H-пиразол-1-ил)пиримидин-2-иламино)-4-метокси-2-((2-метоксиэтил)(метил)амино)фенил)акриламид,
N-(5-(4-(4-(азетидин-1-илметил)-3-циклопропил-1H-пиразол-1-ил)пиримидин-2-иламино)-4-метокси-2-((2-метоксиэтил)(метил)амино)фенил)акриламид,
N-(5-(4-(3-циклопропил-4-((диметиламино)метил)-1H-пиразол-1-ил)пиримидин-2-иламино)-4-метокси-2-(метил(оксетан-3-ил)амино)фенил)акриламид,
N-(5-(4-(4-(азетидин-1-илметил)-3-циклопропил-1H-пиразол-1-ил)пиримидин-2-иламино)-4-метокси-2-(метил(оксетан-3-ил)амино)фенил)акриламид,
N-(5-(4-(3-циклопропил-4-((диметиламино)метил)-1H-пиразол-1-ил)пиримидин-2-иламино)-4-метокси-2-(пирролидин-1-ил)фенил)акриламид,
N-(5-(4-(4-(азетидин-1-илметил)-3-циклопропил-1H-пиразол-1-ил)пиримидин-2-иламино)-4-метокси-2-(пирролидин-1-ил)фенил)акриламид,
N-(5-(4-(4-((диметиламино)метил)-3-изопропил-1H-пиразол-1-ил)пиримидин-2-иламино)-4-метокси-2-((2-метоксиэтил)(метил)амино)фенил)акриламид,
N-(5-(4-(4-(азетидин-1-илметил)-3-изопропил-1H-пиразол-1-ил)пиримидин-2-иламино)-4-метокси-2-((2-метоксиэтил)(метил)амино)фенил)акриламид,
N-(5-(4-(4-((диметиламино)метил)-3-изопропил-1H-пиразол-1-ил)пиримидин-2-иламино)-4-метокси-2-(метил(оксетан-3-ил)амино)фенил)акриламид,
N-(5-(4-(4-(азетидин-1-илметил)-3-изопропил-1H-пиразол-1-ил)пиримидин-2-иламино)-4-метокси-2-(метил(оксетан-3-ил)амино)фенил)акриламид,
N-(5-(4-(4-((диметиламино)метил)-3-изопропил-1H-пиразол-1-ил)пиримидин-2-иламино)-4-метокси-2-(пирролидин-1-ил)фенил)акриламид,
N-(5-(4-(4-(азетидин-1-илметил)-3-изопропил-1H-пиразол-1-ил)пиримидин-2-иламино)-4-метокси-2-(пирролидин-1-ил)фенил)акриламид,
N-(5-(4-(4-(азетидин-1-илметил)-3-(тиофен-2-ил)-1H-пиразол-1-ил)пиримидин-2-иламино)-4-метокси-2-морфолинофенил)акриламид,
N-(5-(4-(4-(азетидин-1-илметил)-3-изопропил-1H-пиразол-1-ил)пиримидин-2-иламино)-4-метокси-2-морфолинофенил)акриламид,
N-(5-(4-(4-((диметиламино)метил)-3-фенил-1H-пиразол-1-ил)-5-метилпиримидин-2-иламино)-4-метокси-2-морфолинофенил)акриламид,
N-(5-(4-(4-(азетидин-1-илметил)-3-фенил-1H-пиразол-1-ил)-5-метилпиримидин-2-иламино)-4-метокси-2-морфолинофенил)акриламид,
N-(5-(4-(3-циклопропил-4-((диметиламино)метил)-1H-пиразол-1-ил)-5-метилпиримидин-2-иламино)-4-метокси-2-морфолинофенил)акриламид,
N-(5-(4-(4-(азетидин-1-илметил)-3-циклопропил-1H-пиразол-1-ил)-5-метилпиримидин-2-иламино)-4-метокси-2-морфолинофенил)акриламид,
N-(5-(4-(4-((диметиламино)метил)-3-изопропил-1H-пиразол-1-ил)-5-метилпиримидин-2-иламино)-4-метокси-2-морфолинофенил)акриламид,
N-(5-(4-(4-(азетидин-1-илметил)-3-изопропил-1H-пиразол-1-ил)-5-метилпиримидин-2-иламино)-4-метокси-2-морфолинофенил)акриламид,
N-(5-(4-(3-трет-бутил-4-((диметиламино)метил)-1H-пиразол-1-ил)пиримидин-2-иламино)-2-(этил(2-метоксиэтил)амино)-4-метоксифенил)акриламид,
N-(5-(4-(4-((диметиламино)метил)-3-(фуран-3-ил)-1H-пиразол-1-ил)пиримидин-2-иламино)-4-метокси-2-морфолинофенил)акриламид,
N-(5-(4-(4-((диметиламино)метил)-3-(пиридин-3-ил)-1H-пиразол-1-ил)пиримидин-2-иламино)-4-метокси-2-морфолинофенил)акриламид,
N-(2-(4-ацетилпиперазин-1-ил)-5-(4-(3-циклопропил-4-((диметиламино)метил)-1H-пиразол-1-ил)пиримидин-2-иламино)-4-метоксифенил)акриламид,
N-(5-(4-(3-(азетидин-1-илметил)-4-(фуран-3-ил)-1H-пиррол-1-ил)-5-фторпиримидин-2-иламино)-4-метокси-2-морфолинофенил)акриламид,
N-(5-(4-(3-((диметиламино)метил)-4-(фуран-3-ил)-1H-пиррол-1-ил)-5-фторпиримидин-2-иламино)-4-метокси-2-морфолинофенил)акриламид,
N-(5-(4-(3-циклопропил-4-((диметиламино)метил)-1H-пиразол-1-ил)-5-метилпиримидин-2-иламино)-4-метокси-2-(метил(оксетан-3-ил)амино)фенил)акриламид,
N-(2-(4-ацетилпиперазин-1-ил)-5-(4-(4-(азетидин-1-илметил)-3-фенил-1H-пиразол-1-ил)пиримидин-2-иламино)-4-метоксифенил)акриламид,
N-(2-(4-ацетилпиперазин-1-ил)-5-(4-(4-((диметиламино)метил)-3-фенил-1H-пиразол-1-ил)пиримидин-2-иламино)-4-метоксифенил)акриламид,
N-(5-(4-(4-((диметиламино)метил)-3-(пиридин-4-ил)-1H-пиразол-1-ил)пиримидин-2-иламино)-4-метокси-2-морфолинофенил)акриламид,
N-(2-(4-ацетилпиперазин-1-ил)-5-(4-(3-циклопропил-4-((этил(метил)амино)метил)-1H-пиразол-1-ил)пиримидин-2-иламино)-4-метоксифенил)акриламид,
N-(2-(4-ацетилпиперазин-1-ил)-5-(4-(4-(азетидин-1-илметил)-3-циклопропил-1H-пиразол-1-ил)пиримидин-2-иламино)-4-метоксифенил)акриламид,
N-(2-(азетидин-1-ил)-5-(4-(4-(азетидин-1-илметил)-3-циклопропил-1H-пиразол-1-ил)пиримидин-2-иламино)-4-метоксифенил)акриламид,
N-(5-(4-(3-циклопропил-4-((этил(метил)амино)метил)-1H-пиразол-1-ил)пиримидин-2-иламино)-4-метокси-2-морфолинофенил)акриламид,
N-(2-(азетидин-1-ил)-5-(4-(3-(азетидин-1-илметил)-4-метил-1H-пиррол-1-ил)-5-фторпиримидин-2-иламино)-4-метоксифенил)акриламид,
N-(5-(4-(3-(азетидин-1-илметил)-4-метил-1H-пиррол-1-ил)-5-фторпиримидин-2-иламино)-2-(диметиламино)-4-метоксифенил)акриламид,
N-(2-(диметиламино)-5-(4-(3-((диметиламино)метил)-4-метил-1H-пиррол-1-ил)-5-фторпиримидин-2-иламино)-4-метоксифенил)акриламид,
N-(2-((2-(диметиламино)этил)(метил)амино)-5-(4-(3-((диметиламино)метил)-4-(трифторметил)-1H-пиррол-1-ил)-5-фторпиримидин-2-иламино)-4-метоксифенил)акриламид,
N-(5-(4-(4-((этил(метил)амино)метил)-3-метил-1H-пиразол-1-ил)пиримидин-2-иламино)-4-метокси-2-морфолинофенил)акриламид,
или их фармацевтически приемлемые соли.
Как используют в настоящем документе, термин "злокачественная опухоль" относится к аномальному росту клеток с тенденцией к неконтролируемой пролиферации и, в некоторых случаях, к метастазированию. Типы злокачественных опухолей в качестве неограничивающих примеров включают солидные опухоли, такие как опухоли мочевого пузыря, кишечника, головного мозга, молочной железы, эндометрия, сердца, почек, легких, лимфатических тканей (лимфома), яичника, поджелудочной железы или других эндокринных органов (щитовидной железы), предстательной железы, кожи (меланома) или гематологические опухоли (такие как лейкозы).
Как используют в настоящем документе, термин "мутация EGFR" относится к мутациям T790M (устойчивой или онкогенной), L858R (активирующей), делеции E746-A750 (активирующей) или их сочетанию.
В определенных вариантах осуществления изобретение селективно ингибирует по одной активирующей мутации и одной точечной мутации. В определенных вариантах осуществления по меньшей мере одна активирующая мутация представляет собой мутация делеции, делеция E746-A750. В определенных вариантах осуществления по меньшей мере одна активирующая мутация представляет собой точечную мутацию L858R. В определенных вариантах осуществления по меньшей мере одна устойчивая мутация представляет собой точечную мутацию, T790M. В определенных вариантах осуществления по меньшей мере одна мутация EGFR представляет собой L858R и/или T790M.
Как используют в настоящем документе, термин "селективное в отношении мутантов ингибирование", как его используют по сравнению с ингибированием EGFR дикого типа (WT), относится к состоянию, когда изобретение ингибирует по меньшей мере одну мутацию EGFR (т.е. по меньшей мере одну мутацию делеции, по меньшей мере одну активирующую мутацию, по меньшей мере одну устойчивую мутацию или комбинацию по меньшей мере одной мутации делеции и по меньшей мере одной точечной мутации) по меньшей мере в одном анализе, описываемом в настоящем документе (например, биохимическом или клеточном).
Как используют в настоящем документе, термин "селективно ингибирует", как его используют по сравнению с ингибированием других киназ, относится к тому, что изобретение слабо ингибирует по меньшей мере одну из панели киназ.
Как используют в настоящем документе, термин "селективность в отношении EGFR дикого типа" относится к тому, что селективный ингибитор по меньшей мере одной мутации EGFR, как определено и описано выше и в настоящем документе, ингибирует EGFR на верхнем пределе детекции по меньшей мере в одном из анализов, как описано в настоящем документе (например, клеточном, как подробно описано в таблице 1 и таблице 2). В определенных вариантах осуществления термин "селективность в отношении EGFR дикого типа" означает, что изобретение ингибирует EGFR WT с IC50 по меньшей мере 200-1000 нМ или > 1000 нМ.
Как используют в настоящем документе, термин "ингибитор" относится к соединению, которое ингибирует одну или несколько киназ, описываемых в настоящем документе. Например, термин "ингибитор мутанта EGFR" относится к соединению, которое ингибирует мутантный рецептор EGFR или снижает передачу сигнала.
Как используют в настоящем документе, термин "фармацевтически приемлемый" относится к такому материалу, как носитель или разбавитель, который не устраняет биологическую активность или свойства соединений, описываемых в настоящем документе. При введении таких материалов субъекту не происходит нежелательного биологического действия или отрицательного взаимодействия с любым из компонентов композиции, в которой они содержатся.
Как используют в настоящем документе, термин "фармацевтически приемлемая соль" относится к составу соединения, который не вызывает значимого раздражения в организме, в который его вводят, и не устраняет биологическую активность и свойства соединений, описываемых в настоящем документе.
Как используют в настоящем документе, термин "фармацевтическая комбинация" означает продукт, который является результатом смешивания или комбинирования более одного активного ингредиента.
Как используют в настоящем документе, термин "фармацевтическая композиция" относится к смеси соединения, описываемого в настоящем документе, с другими химическими компонентами, такими как носители, стабилизаторы, разбавители, диспергирующие средства, суспендирующие средства, загустители и/или эксципиенты.
Как используют в настоящем документе, термин "пролекарственное средство" относится к средству, которое in vivo преобразуется в исходное лекарственное средство. Часто пролекарственные средства являются пригодными потому, что в определенных ситуациях их может быть легче вводить, чем исходное лекарственное средство. Пролекарственные средства являются биологически доступными при пероральном введении, тогда как исходное средство не является. Пролекарственные средства обладают улучшенной растворимостью в фармацевтических композициях, чем исходное лекарственное средство. Неограничивающим примером пролекарственных средств соединений, описываемых в настоящем документе, является соединение, описываемое в настоящем документе, вводимое в качестве сложного эфира, который затем внутри клетки метаболически гидролизуется до карбоновой кислоты, активного соединения. Дополнительным примером пролекарственного средства является короткий пептид, связанный с кислотной группой, где пептид метаболизируется с высвобождением активной молекулы.
Как используют в настоящем документе, термины "опосредуемое протеинкиназами заболевание" или "нарушение или заболевание или патологическое состояние, опосредуемые аномальной протеинкиназной активностью" относятся к любому болезненному состоянию, опосредуемому или модулируемому протеинкиназами, описываемыми в настоящем документе. Такие болезненные состояния в качестве неограничивающего примера включают немелкоклеточный рак легких (NSCLC).
Как используют в настоящем документе, термин "опосредуемое мутантом EGFR заболевание" или "нарушение или заболевание или патологическое состояние, опосредуемое аномальной активностью EGFR" относится к любому болезненному состоянию, опосредуемому или модулируемому механизмами с участием мутантных киназ EGFR. Такие болезненные состояния в качестве неограничивающих примеров включают NSCLC, метастатическую злокачественную опухоль головного мозга и другие солидные злокачественные опухоли.
Как используют в настоящем документе, термин "опосредуемое JAK3 заболевание" или "нарушение или заболевание или патологическое состояние, опосредуемое аномальной активностью JAK3" относится к любому болезненному состоянию, опосредуемому или модулируемому механизмами с участием киназы JAK3. Такие болезненные состояния в качестве неограничивающих примеров включают ревматоидный артрит, псориаз и отторжение трансплантата органа и некоторые солидные злокачественные опухоли.
Как используют в настоящем документе, термин "лечить" или "лечение" относятся к способам облегчения, смягчения или снижения тяжести симптомов заболевания или патологического состояние, предотвращения дополнительных симптомов, снижение тяжести или предотвращение обуславливающих метаболических причин симптомов, подавления заболевания или патологического состояния, остановки развития заболевания или патологического состояния, облегчения заболевания или патологического состояния, обеспечения ремиссии заболевания или патологического состояния, облегчения состояния, вызываемого заболеванием или патологическим состоянием, или профилактического и/или терапевтического блокирования симптомов заболевания или патологического состояния.
Как используют в настоящем документе, термин "сольват" относится к комплексу с варьирующим стехиометрическим составом, формируемому растворенным веществом (по настоящему изобретению, соединением формулы (I) или его фармацевтически приемлемой солью) и растворителем. Такие растворители для целей изобретения могут не препятствовать биологической активности растворенного вещества. Неограничивающие примеры подходящих растворителей включают воду, ацетон, метанол, этанол и уксусную кислоту. Предпочтительно используемый растворитель представляет собой фармацевтически приемлемый растворитель. Неограничивающие примеры подходящих фармацевтически приемлемых растворителей включают воду, этанол и уксусную кислоту.
Как используют в настоящем документе, термин "субъект" или "пациент" включает млекопитающих и не являющихся млекопитающими животных. Примеры млекопитающих в качестве неограничивающих примеров включают людей, шимпанзе, человекообразных обезьян, крупный рогатый скот, лошадей, овец, коз, свиней; кроликов, собак, кошек, крыс, мышей, морских свинок и т.п. Примеры не являющихся млекопитающими животных в качестве неограничивающих примеров включают птиц, рыб и т.п.
Как используют в настоящем документе, термин "введение" соединения субъекту относится к предоставлению соединения по изобретению и/или его пролекарственного средства субъекту, нуждающемуся в лечении.
Как используют в настоящем документе, термин "носитель" относится к химическим соединениям или средствам, которые облегчают вхождение соединения, описываемого в настоящем документе, в клетки или ткани.
Как используют в настоящем документе, термин "совместное введение" или "комбинированное введение" или т.п., как используют в настоящем документе, предназначены для введения выбранных терапевтических средств одному пациенту и предназначены для включения схем лечения, в которых средства не обязательно вводят одним и тем же маршрутом введения или одновременно.
Как используют в настоящем документе, термин "приемлемый" в отношении состава, композиции или ингредиент, как используют в настоящем документе, означает отсутствие стойкого негативного действия на общее состояние здоровья субъекта, подвергаемого лечению.
Как используют в настоящем документе, термин "разбавитель" относится к химическим соединениям, которые используют для разбавления соединения, описываемого в настоящем документе, до доставки. Разбавители также можно использовать для стабилизации соединения, описываемого в настоящем документе.
Как используют в настоящем документе, термин "эффективное количество" или "терапевтически эффективное количество" относится к достаточному количеству вводимого соединения, описываемого в настоящем документе, которое в определенной степени ослабляет один или несколько симптомов подвергаемого лечению заболевания или патологического состояния. Результатом может являться уменьшение и/или ослабление признаков, симптомов или причин заболевания или любое другое желаемое изменение биологической системы. Например, "эффективное количество" для терапевтического применения представляет собой количество композиции, содержащей соединение, как описано в настоящем документе, необходимое для обеспечения клинически значимого снижения симптомов заболевания. Подходящее "эффективное" количество в каждом конкретном случае можно определять такими способами, как исследование увеличения дозы. Исключительно в качестве примера, терапевтически эффективное количество соединения по изобретению может находиться в диапазоне, например, приблизительно от 0,01 мг/кг/сутки до приблизительно 100 мг/кг/сутки или приблизительно от 0,1 мг/кг/сутки до приблизительно 10 мг/кг/сутки.
Протеинкиназа человека
Соединения по настоящему изобретению подвергают скринингу в отношении панели киназ (дикого типа и/или их мутаций), и они ингибируют активность по меньшей мере одной киназы из панели киназ. Примеры киназ включают, но не ограничены ими, киназы EGFR и JAK3 (каталитический домен JH1) и их мутантные формы. По существу, соединения и композиции по изобретению пригодны для лечения заболеваний или нарушений, в которых такие киназы участвуют в патологии и/или симптомологии заболеваний или нарушений, ассоциированных с такими киназами или опосредуемых ими.
С аномальным клеточным ответом, инициируемым опосредуемыми протеинкиназами событиями ассоциировано множество заболеваний. Эти заболевания в качестве неограничивающих примеров включают аутоиммунные заболевания, воспалительные заболевания, заболевания костей, метаболические заболевания, неврологические и нейродегенеративные заболевания, злокачественные опухоли, сердечно-сосудистые заболевания, заболевания органов дыхания, аллергии и астма, болезнь Альцгеймера и гормональные заболевания.
Фосфорилирование регулирует ряд таких клеточных процессов, как пролиферация, рост, дифференцировка, метаболизм, апоптоз, подвижность, транскрипция, трансляция и другие процессы передачи сигнала. Аномальную или избыточную активность PTK наблюдали при многих болезненных состояниях, таких как доброкачественные и злокачественные пролиферативные нарушения, заболевания, являющиеся результатом неадекватной активации иммунной системы, и заболевания, являющиеся результатом неадекватной активации нервной системы. Конкретные заболевания или патологические состояния в качестве неограничивающих примеров включают отторжение аллотрансплантата, заболевание "трансплантат против хозяина", диабетическую ретинопатию, неоваскуляризацию собственной сосудистой оболочки вследствие возрастной дегенерации желтого пятна, псориаз, артрит, остеоартрит, ревматоидный артрит, инвазию паннуса из синовиальной оболочки при артрите, рассеянный склероз, миастению gravis, сахарный диабет, диабетическую ангиопатию, ретинопатию недоношенных, детские гемангиомы, немелкоклеточный рак легких, рак мочевого пузыря и головы и шеи, рак предстательной железы, рак молочной железы, рак яичника, рак желудка и поджелудочной железы, псориаз, фиброз, атеросклероз, рестеноз, аутоиммунные заболевания, аллергию, заболевания органов дыхания, астму, отторжение при трансплантации, воспаление, тромбоз, пролиферацию кровеносных сосудов сетчатки, воспалительное заболевание кишечника, болезнь Крона, язвенный колит, заболевания костей, отторжение трансплантата или отторжение трансплантата костного мозга, волчанку, хронический панкреатит, кахексию, септический шок, фибропролиферативные и дифференцированные заболевания или нарушения кожи, заболевания центральной нервной системы, нейродегенеративные заболевания, болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, нарушения или патологические состояния, связанные с повреждением нервов и дегенерацией аксонов после повреждения головного мозга или спинного мозга, острую или хроническую злокачественную опухоль, глазные заболевания, вирусные инфекции, заболевания сердца, заболевания легких или заболевания почек и бронхит.
Рецептор эпидермального фактора роста (EGFR)
Рецептор эпидермального фактора роста (EGFR; ErbB-1; HER1 у человека) представляет собой рецептор на поверхности клетки для представителей внеклеточных белковых лигандов семейства эпидермального фактора роста (семейство EGF). Рецептор эпидермального фактора роста является представителем семейства рецепторов erbB, подсемейства четырех родственных рецепторных тирозинкиназ: EGFR (ErbB-1), HER2/c-neu (ErbB-2), Her 3 (ErbB-3) и Her 4 (ErbB-4). Мутации, затрагивающие экспрессию или активность EGFR могут приводить к злокачественным опухолям.
EGFR находится на клеточной поверхности и активируется при связывании со своими специфичными лигандами, включающими эпидермальный фактор роста и трансформирующий фактор роста α (TGFα). После активации этими являющимися факторами роста лигандами EGFR преобразуется из неактивной мономерной формы в активный гомодимер. В дополнение к формированию гомодимеров после связывания лигандов, EGFR может спариваться с другим представителем семейства рецепторов ErbB, таким как ErbB2/Her2/neu, с образованием активированного гетеродимера. У ErbB2 нет известного прямого активирующего лиганда, и он может находиться в активированном состоянии конститутивно или активироваться при гетеродимеризации с другими представителями семейства, такими как EGFR.
Димеризация EGFR стимулирует свойственную ему внутриклеточную протеинтирозинкиназную активность. В результате происходит аутофосфорилирование нескольких остатков тирозина (Y) в C-концевом домене EGFR. Они включают Y992, Y1045, Y1068, Y1148 и Y1173 в цитоплазматическом домене. Это аутофосфорилирование вызывает нисходящую активацию и передачу сигнала более другими белками, которые ассоциированы с фосфорилированными остатками тирозина вследствие наличия у них связывающих фосфотирозин доменов SH2. Эти расположенные ниже по каскаду сигнальные белки инициируют несколько каскадов передачи сигнала, преимущественно пути MAPK, Akt и JNK, приводящие к синтезу ДНК и пролиферации клеток. Такие белки модулируют фенотипы, такие как клеточная миграция, адгезия и пролиферация. Активация рецептора важна для врожденного иммунного ответа в коже человека. Также киназный домен EGFR может перекрестно фосфорилировать остатки тирозина других рецепторов, с которыми он агрегирован, и его также можно активировать подобным образом.
Мутации, которые приводят к сверхэкспрессии или сверхактивности EGFR (известных как положительная регуляция) ассоциированы с рядом злокачественных опухолей, включая рак легких, анальные злокачественные опухоли и мультиформная глиобластома. Эти соматические мутации, затрагивающие EGFR, приводят к его постоянной активности, что вызывает неконтролируемое деление клеток. При глиобластоме часто наблюдают более или менее специфичную мутацию EGFR, называемую EGFRvIII. Мутации, амплификация или нарушение регуляции EGFR или представителей этого семейства вовлечены приблизительно в 30% всех эпителиальных злокачественных опухолей.
Наиболее частой формой рака легких является немелкоклеточная карцинома легких (NSCLC) и у части этих пациентов рост опухоли легкого вызван активирующими мутациями в рецепторе эпидермального фактора роста (EGFR). Наиболее частыми активирующими мутациями, насчитывающими 85-90% от всех мутаций EGFR, является делеция в рамке считывания в экзоне 19 (делеция E746-A750) и точечная мутация L858R в экзоне 21. Мутации EGFR происходят у 10-15% of пациентов с NSCLC европеоидного происхождения и у 30-35% пациенты с NSCLC восточноазиатского происхождения. Клинические характеристики, наиболее вероятно ассоциированные с мутациями EGFR являются отсутствие курения и принадлежность к восточноазиатской этнической группе.
Хорошо известно, что наиболее частые активирующие мутации EGFR, L858R и делеция E746-A750, чувствительны к лечению гефитинибом или эрлотинибом, которые ассоциированы с ограничивающим дозу токсичным действием, таким как диарея и сыпь/акне в ответ на ингибирование EGFR дикого типа в кишечнике и коже, соответственно. В конечном итоге достигается приобретенная устойчивость к терапии гефитинибом или эрлотинибом преимущественно вследствие мутации "охранного" остатка T790M, который детектирован почти у половины клинически устойчивых пациентов, что приводит к двойным мутантам, L858R/T790M или делеция E746-A750/T790M.
Метастазы в головном мозге являются наиболее частой внутричерепной неоплазией, происходящей у 8-10% пациентов со злокачественными опухолями, и они являются значимой причиной связанными со злокачественными опухолями заболеваемостью и общемировой смертностью.
Метастазы в головном мозге развиваются приблизительно у 30% пациентов с немелкоклеточным раком легких (NSCLC). В числе различных вариантов гистологических картин NSCLC, относительная частота метастазов в головном мозге у пациентов с аденокарциномой и крупноклеточной карциномой была намного выше, чем частота метастазов в головном мозге у пациентов с плоскоклеточной карциномой.
Соединения, описываемые в настоящем документе, являются ингибиторами киназной активности мутантов EGFR и обладают положительным терапевтическим действием при лечении нарушений, ассоциированных с неадекватной активностью мутантов EGFR, в частности при лечении и профилактике болезненных состояний, опосредуемых мутантами EGFR. Такие болезненные состояния включают NSCLC, рак молочной железы, метастатическую злокачественную опухоль головного мозга и другие солидные злокачественные опухоли.
Кроме того, соединения, композиции и способы по настоящему изобретению относятся к способам регуляции, и в частности ингибирования, каскадов передачи сигнала, в которых играет роль мутант(ы) EGFR. Способ в целом включает приведение обусловленного мутантным EGFR рецептора или клетки, экспрессирующей обусловленный мутантным EGFR рецептор, с количеством соединения, описываемого в настоящем документе, или пролекарственного средства соединения, описываемого в настоящем документе, или его приемлемой соли, гидрата, сольвата, N-оксида и/или композиции, эффективных в отношении регуляции или ингибирующих каскад передачи сигнала. Способы используют для регуляции, и в частности ингибирования, расположенных ниже по каскаду процессов или клеточного ответа, вызываемых активацией конкретного обусловленного мутантным EGFR каскада передачи сигнала. Практически способы применяют для регуляции любого каскада передачи сигнала, где неизвестно о роли мутанта EGFR или ее выявят позже. Практически способы применяют в условиях in vitro или в условиях in vivo в качестве терапевтического подхода к лечению или профилактики заболеваний, характеризуемых, вызываемых или ассоциированных с активацией обуславливаемого мутантным EGFR каскада передачи сигнала.
Янус-киназа 3 (JAK3)
Янус-киназа 3 (JAK3) представляет собой тирозинкиназу, которая принадлежит семейству Янус-киназ. Другие представители семейства Янус-киназ включают JAK1, JAK2 и TYK2. Они представляют собой цитозольные тирозинкиназы, которые специфически ассоциированы с рецепторами цитокинов. Так как у белков рецепторов цитокинов отсутствует ферментативная активность, то для инициации передачи сигнала после связывания их лигандов (например, цитокинов) им необходимы JAK. Рецепторы цитокинов на основе их различных доменов и активирующих мотивов можно разделить на пять больших подгрупп. JAK3 необходима для передачи сигналов рецепторов типа I, в которых использована общая гамма-цепь (γc).
В отличие от относительно повсеместной экспрессии JAK1, JAK2 и Tyk2, JAK3 преимущественно экспрессирована в линии клеток системы гемопоэза, таких как NK клетки, T-клетки и B-клетки, и эпителиальных клетках кишечника. JAK3 функционирует при передаче сигнала и взаимодействует с представителями семейства STAT (передача сигнала и активаторы транскрипции). JAK3 вовлечена в передачу сигнала рецепторами, в которых использована общая гамма-цепь (γc) семейства рецепторов цитокинов типа I (например, IL-2R, IL-4R, IL-7R, IL-9R, IL-15R, и IL-21R). Мутации JAK3 приводят к тяжелому комбинированному иммунодефициту (SCID). У мышей, у которых не экспрессирована JAK3, T-клетки и B-клетки не способны отвечать на многие цитокины.
Так как JAK3 необходима для развития иммунных клеток, направленное воздействие на JAK3 может являться успешной стратегией для получения нового класса иммуносупрессорных лекарственных средств. Кроме того, в отличие от других JAK, JAK3 преимущественно экспрессирована в клетках системы гемопоэза, таким образом, высокоспецифичный ингибитор JAK3 должен обладать точным действием на иммунные клетки и минимальными плейотропными эффектами. Селективность ингибитора JAK3 также может иметь преимущества над широко используемыми в настоящее время иммуносупрессорными лекарственными средствами, которые обладают множеством мишеней и различными побочными эффектами. Ингибитор JAK3 может являться пригодным для лечения аутоиммунных заболеваний, особенно тех, при которых непосредственную роль в патогенезе заболевания играет конкретный рецептор цитокинов. Например, известно, что передача сигнала через рецептор IL-15 важна при развитии ревматоидного артрита, а рецепторы IL-4 и IL-9 играют роль в развитии аллергического ответа.
Экстранодальная, лимфома "естественные киллеры (NK)/T-клетки" (NKCL) назального типа представляет собой агрессивное злокачественно новообразование с неблагоприятным прогнозом, при котором, как правило, конститутивно активированным и онкогенным является передатчик сигнала и активатор транскрипции 3 (STAT3). Продемонстрировано, что активация STAT3 преимущественно является результатом конститутивного фосфорилирования Янус-киназы 3 (JAK3) по тирозину 980, что наблюдали в трех из четырех протестированных линиях клеток NKCL и в 20 из 23 образцах опухолей NKCL. В одной из линий клеток и в 4 из 19 образцов первичной опухоли NKCL, конститутивная активация JAK3 была связана с приобретенной мутацией (A573V или V722I) в псевдокиназном домене JAK3. Кроме того, показано, что конститутивная активация пути JAK3/STAT3 играет большую роль в росте и жизнеспособности клеток NKCL и в инвазивном фенотипе. Фактически, при направленном воздействии на JAK3 химическими ингибиторами или малыми интерферирующими РНК показано замедление роста клеток NKCL in vitro. В модели ксенотрансплантат NKCL человек у мыши ингибитор JAK3 значимо замедлял рост опухоли. Таким образом, конститутивная активация JAK3, которая может являться результатом активирующих мутаций JAK3, является частой характеристикой NKCL так, что это может являться терапевтической мишенью.
Соединения, описываемые в настоящем документе, представляют собой ингибиторы киназной активности JAK3 и обладают положительным терапевтическим действием при лечении нарушений, ассоциированных с неадекватной активностью JAK3, в частности при лечении и профилактике болезненных состояний, опосредуемых JAK3. Такие болезненные состояния включают ревматоидный артрит, псориаз и отторжение трансплантата органа, лимфому и некоторые солидные злокачественные опухоли.
Фармацевтические композиции, составы и введение
Для терапевтического применения соединений, предоставляемых по настоящему документу, включая соединения формулы (I) или их фармацевтически приемлемые соли, сольваты, N-оксиды, пролекарственные средства или изомеры, такие соединения вводят в терапевтически эффективных количества отдельно или как часть фармацевтической композиции. Таким образом, по настоящему документу предоставлены фармацевтические композиции, которые содержат по меньшей мере одно из соединений, предоставляемых по настоящему документу, включая по меньшей мере одно из соединений формулы (I), их фармацевтически приемлемых солей и/или сольватов, и один или несколько фармацевтически приемлемых носителей, разбавителей, вспомогательных веществ или эксципиентов. Кроме того, такие соединения и композиции вводят отдельно или в комбинации с одним или более дополнительными терапевтическими средствами. Способы введения таких соединений и композиций в качестве неограничивающих примеров включают внутривенное введение, ингаляцию, пероральное введение, ректальное введение, парентеральное введение, интравитреальное введение, подкожное введение, внутримышечное введение, интраназальное введение, кожное введение, местное введение, глазное введение, буккальное введение, трахеальное введение, бронхиальное введение, сублингвальное введение или оптическое введение. Соединения, предоставляемые по настоящему документу, вводят в форме известных фармацевтических составов, включая таблетки, капсулы или эликсиры для перорального введения, суппозитории для ректального введения, стерильные растворы или суспензии для парентерального или внутримышечного введения, лосьоны, гели, мази или кремы для местного введения и т.п.
Терапевтически эффективное количество в числе прочего варьирует в зависимости от показанного для лечения заболевания, тяжести заболевания, возраста и относительного состояния здоровья субъекта, активности вводимого соединения, способа введения и желаемого лечения. Необходимая доза также варьирует в зависимости от способа введения, конкретного патологического состояния, подлежащего лечению, и желаемого действия.
Формы фармацевтически приемлемых солей включают фармацевтически приемлемые кислотные/анионные или основные/катионные соли. Фармацевтически приемлемые кислотные/анионные соли включают ацетат, бензолсульфонат, бензоат, бикарбонат, кислую соль винной кислоты, бромид, этилендиаминтетраацетат кальция, камзилат, карбонат, хлорид, цитрат, дигидрохлорид, этилендиаминтетраацетат, эдизилат, эстолат, эзилат, фумарат, глицептат, глюконат, глутаминат, гликолиларсанилат, гексилрезорцинат, гидробромид, гидрохлорид, гидроксинафтоат, йодид, изетионат, лактат, лактобионат, малат, малеат, малонат, соль миндальной кислоты, мезилат, метилсульфат, соль муциновой кислоты, напсилат, нитрат, памоат, пантотенат, фосфат/дифосфат, полигалактуронат, салицилат, стеарат, субацетат, сукцинат, сульфат, гидросульфат, таннат, тартрат, теоклат, тозилат, и триэтиодид. Фармацевтически приемлем основные/катионные соли включают соли натрия, калия, кальция, магния, диэтаноламин, N-метил-D-глюкамина, L-лизина, L-аргинина, аммония, этаноламина, пиперазина и триэтаноламина.
Фармацевтически приемлемую кислотную соль формируют посредством реакции формы свободного основания соединения формулы (I) с подходящей неорганической или органической кислотой, включая в качестве неограничивающих примеров бромистоводородную, соляную, серную, азотную, фосфорную, янтарную, малеиновую, муравьиную, уксусную, пропионовую, фумаровую, лимонную, винную, молочную, бензойную, салициловую, глутаминовую, аспарагиновую, п-толуолсульфоновую, бензолсульфоновую, метансульфоновую, этансульфоновую, нафталинсульфоновую, такую как 2-нафталинсульфоновая, или гексановую кислоту. Фармацевтически приемлемая соль присоединения кислоты соединения формулы (I) может содержать или представлять собой, например, гидробромид, гидрохлорид, сульфат, нитрат, фосфат, сукцинат, малеат, формиат, ацетат, пропионат, фумарат, цитрат, тартрат, лактат, бензоат, салицилат, глутаминат, аспартат, п-толуолсульфонат, бензолсульфонат, метансульфонат, этансульфонат, нафталинсульфонат (например, 2-нафталинсульфонат) или гексаноат.
Формы свободной кислоты или свободного основания соединений по изобретению можно получать из соответствующих форм соли присоединения основания или соли присоединения кислоты, соответственно. Например, соединение по изобретению в форме соли присоединения кислоты можно преобразовывать в соответствующую форму свободного основания посредством обработки подходящим основанием (например, раствором гидроксида аммония, гидроксида натрия и т.п.). Соединение по изобретению в форме соли присоединения основания можно преобразовывать в соответствующую свободную кислоту посредством обработки подходящей кислотой (например, соляной кислотой и т.д.).
Пролекарственные производные соединений по изобретению можно получать способами, известными специалистам в данной области (например, более подробно см. Saulnier et al, Bioorg. Med. Chem. Letters, 1994, 4, 1985; полные руководства из которых включены в настоящий документ в качестве ссылки).
Защищенные производные соединений по изобретению можно получать способами, известными специалистам в данной области. Подробное описание способов, применимых для добавления защитных групп и их удаления можно найти в T. W. Greene, ""Protecting Groups in Organic Chemistry", 3rd edition, John Wiley and Sons, Inc., 1999, полные руководства из которых включены в настоящий документ в качестве ссылки. Соединения по изобретению можно получать в виде отдельных стереоизомеров посредством реакции рацемической смесь соединения с оптически активным разделяющим средством с формированием пары диастереоизомерных соединений, разделяя диастереомеры и восстанавливая оптически чистые энантиомеры. Разделение энантиомеров можно проводить с использованием ковалентных диастереоизомерных производных соединений по изобретению или с использованием диссоциируемых комплексов (например, кристаллических диастереоизомерных солей). Диастереомеры обладают различными физическими свойствами (например, температурой плавления, температурой кипения, растворимостью, реакционноспособностью и т.д.), и их можно легко разделять, пользуясь этими различиями. Диастереомеры можно разделять посредством хроматографии или способами разделения/разрешения в зависимости от различий в растворимости. Затем любыми практическими способами, которые не приводят к рацемизации, восстанавливают оптически чистый энантиомер вместе с разделяющим средством. Более подробное описание способов, применимых для разделения стереоизомеров соединений из их рацемической смеси можно найти в Jean Jacques, Andre Collet and Samuel H. Wilen, "Enantiomers, Racemates and Resolutions", John Wiley And Sons, Inc., 1981, полные руководства из которых включены в настоящий документ в качестве ссылки.
Подходящие фармацевтически приемлемые носители, разбавители, вспомогательные вещества или эксципиенты для применения в фармацевтических композициях по изобретению включают таблетки (покрытые таблетки), получаемые, например, из коллидона или шеллака, гуммиарабика, талька, диоксида титана или сахара, капсулы (желатиновые), растворы (водные растворы или водные растворы этанола), сиропы, содержащие активные вещества, эмульсии или ингалируемые порошки (из различных сахаридов, таких как лактоза или глюкоза, солей и смесей этих эксципиентов друг с другом) и аэрозоли (содержащие или не содержащие пропеллент ингалируемые растворы).
Эксципиенты, которые можно использовать, включают, например, воду, фармацевтически приемлемые органические растворители, такие как насыщенные углеводороды (например, нефтяные фракции), растительные масла (например, арахисовое или кунжутное масло), моно- или полифункциональные спирты (например, этанол или глицерин), такие носители, как природные минеральные порошки (например, каолин, глины, тальк, мел), синтетические минеральные порошки (например, высокодиспергированные кремниевая кислота и силикаты), сахара (например, сахароза, лактоза и глюкоза), эмульгаторы (например, лигнин, отработавший сульфитный щелок, метилцеллюлоза, крахмал и поливинилпирролидон) и смазочные средства (например, стеарат магния, тальк, стеариновая кислота и лаурилсульфат натрия).
Соединения формулы (I) можно получать рядом способов, некоторые из которых известны в данной области. Например, для получения соединений по настоящему изобретению можно использовать способы, описываемые в публикации PCT WO2011/060295 (включенной в настоящий документ в качестве ссылки), с подходящими модификациями. Иллюстративные способы получения соединения по изобретению описаны в настоящем документе, включая примеры.
В определенных вариантах осуществления соединения формулы (I) получают посредством: (a) необязательного преобразования соединения по изобретению в фармацевтически приемлемую соль; (b) необязательного преобразования формы соли соединения по изобретению в не являющуюся солью форму; (c) необязательного преобразования неокисленной формы соединения по изобретению в фармацевтически приемлемый N-оксид; (d) необязательного разделения индивидуальных изомеров соединения по изобретению из смеси изомеров; (e) необязательного преобразования недериватизированного соединения по изобретению в фармацевтически приемлемое пролекарственное производное; и (f) необязательного преобразования пролекарственного производного соединения по изобретению в его недериватизированную форму.
Руководства из всех патентов, опубликованных заявок и ссылок, цитируемые в настоящем документе полностью включены в качестве ссылки.
ПРИМЕРЫ
Настоящее изобретение дополнительно проиллюстрировано приводимыми ниже примерами, которые иллюстрируют получение соединений формулы (I) по изобретению. Примеры приведены только в иллюстративных целях и не предназначены для какого-либо ограничения изобретения, и их не следует рассматривать как ограничивающие изобретение. Специалистам в данной области понятно, что можно производить вариации и модификации без изменения объема изобретения.
Спектры ядерного магнитного резонанса (ЯМР) и масс-спектрометрии (MS), полученные для соединений, описанных в примеры ниже, и соединений, описываемых в настоящем документе, согласовывались со спектрами соединений с формулами по настоящему документу.
Способ жидкостной хроматографии-масс-спектрометрии (LC-MS):
1. Образцы запускают на системе Agilent Technologies 6120 MSD с колонкой Zorbax Eclipse XDB-C18 (3,5 мкм) с обращенной фазой (4,6×50 мм) при комнатной температуре со скоростью потока 1,5 мл/минуту.
2. В подвижной фазе используют растворитель A (вода/0,1% муравьиная кислота) и растворитель B (ацетонитрил/0,1% муравьиная кислота): от 95%/5% до 0%/100% (A/B) в течение 5 минут.
3. Масс-спектры (масса/заряд) записывали с использованием ионизации распылением в электрическом поле (ESI).
4. Данные ионизации округляли до ближайшего целого.
Спектры протонного ЯМР:
Если не указано иначе, все спектры 1H ЯМР получали на Varian серий Mercury 300 МГц или Bruker 500 МГц. Все наблюдаемые протоны регистрировали в виде слабопольный сдвиг в миллионных долях (м.д.) из тетраметилсилана с использованием общепринятых сокращения для обозначения основных пиков: например, с (синглет), д (дублет), т (триплет), к (квартет), м (мультиплет) и ушир. (уширенный).
Промежуточное соединение 1: 1-(2-(2-метокси-5-нитрофениламино)пиримидин-4-ил)-3-метил-1H-пиразол-4-карбальдегид
Способ A
Этап 1:
К раствору N-(2-метокси-5-нитрофенил)формамида (0,30 г, 1,53 ммоль) в 4 мл смеси THF и DMF (1:1) добавляли 122,4 мг NaH (60%, 3,06 ммоль) при 0°C. N-формамид получали из 2-метокси-5-нитроанилина с муравьиной кислотой известным способом, описанным в международной заявке PCT 2006102642. Полученную смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 30 минут и снова охлаждали до 0°C. К полученной смеси добавляли раствор 4-хлор-2-(метилсульфонил)пиримидина (0,35 г, 1,84 ммоль) в 2 мл смеси THF и DMF (1:1). 2-(метилсульфонил)пиримидин синтезировали с использованием mCPBA или оксона®, соответственно, известными способами, описанными в международной заявке PCT 2007117465 и международной заявке PCT 2007023105. Смесь перемешивали в течение 30 минут при 0°C. К получаемому твердому веществу добавляли холодную воду и 3 мл 1Н водного NaOH. Смесь перемешивали в течение 30 минут при комнатной температуре. Полученные твердые вещества собирали посредством фильтрации, промывали водой, а затем сушили при пониженном давлении с получением 4-хлор-N-(2-метокси-5-нитрофенил)пиримидин-2-амина в виде желтого твердого вещества (0,40 г, 88%); масса/заряд при MS (ESI)281 [M+H]+.
Этап 2:
К раствору 3-метил-1H-пиразол-4-карбальдегида (59,0 мг, 0,53 ммоль) в 2 мл DMF добавляли 28,6 мг NaH (60%, 0,72 ммоль) при 0°C. Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут, а затем охлаждали до 0°C. К полученной смеси добавляли раствор указанного выше промежуточного соединения (0,10 г, 0,36 ммоль) в DMF (1 мл). Смесь нагревали при 60°C в течение 30 минут и гасили MeOH. Растворитель удаляли при пониженном давлении. Добавляли холодную воду и твердый осадок фильтровали с получением требуемого промежуточного соединения 1 в виде желтого твердого вещества (0,11 г, 87%); масса/заряд при MS (ESI)355,2 [M+H]+.
Способ B
К смеси 2-метокси-5-нитроанилина (88,6 мг, 0,53 ммоль), Pd(OAc)2 (6,5 ммоль, 0,029 ммоль), (±)-2,2'-бис(дифенилфосфино)-1,1'-бинафталина (BINAP, 36,5 мг, 0,059 ммоль), K2CO3 (161,8 мг, 1,17 ммоль) в 10 мл 1,4-диоксана (дегазированного перед применением в течение 20 минут) добавляли 1-(2-хлорпиримидин-4-ил)-3-метил-1H-пиразол-4-карбальдегид (130 мг, 0,59 ммоль). 1-(2-хлорпиримидин-4-ил)-3-метил-1H-пиразол-4-карбальдегид получали известным способом, как описано в WO 2013/109882 A1.
Полученную смесь перемешивали при 100°C в течение 5 часов, а затем концентрировали при пониженном давлении. Добавляли холодную воду и осажденное твердое вещество собирали посредством фильтрации, промывали DCM (5 мл) и сушили с получением требуемого промежуточного соединения 1 в виде желтого твердого вещества (0,13 г, 65%); масса/заряд при MS (ESI)355,4 [M+H]+.
Промежуточное соединение 2: 3-метил-1-(2-(3-нитрофениламино)пиримидин-4-ил)-1H-пиразол-4-карбальдегид
Промежуточное соединение 2 получали с использованием N-(3-нитрофенил)формамида, как описано в способе A; масса/заряд при MS (ESI)325,2 [M+H]+.
Промежуточное соединение 3: 3-метил-1-(2-(3-метил-5-нитрофениламино)пиримидин-4-ил)-1H-пиразол-4-карбальдегид
Промежуточное соединение 3 получали с использованием N-(3-метил-5-нитрофенил)формамида, как описано в способе A; масса/заряд при MS (ESI)339,1 [M+H]+.
Промежуточное соединение 4: 3-изопропил-1-(2-(2-метокси-4-морфолино-5-нитрофениламино)-5-метилпиримидин-4-ил)-1H-пиразол-4-карбальдегид
Промежуточное соединение 4 получали с использованием N-(2-метокси-4-морфолино-5-нитрофенил)формамида и 3-изопропил-1H-пиразол-4-карбальдегида, как описано в способе A; масса/заряд при MS (ESI)482. [M+H]+.
Промежуточное соединение 5: 1-(2-(2-метокси-5-нитрофениламино)-5-метилпиримидин-4-ил)-3-метил-1H-пиразол-4-карбальдегид
Промежуточное соединение 5 получали с использованием 2-метокси-5-нитроанилина и 1-(2-хлор-5-метилпиримидин-4-ил)-3-метил-1H-пиразол-4-карбальдегида, как описано в способе B; масса/заряд при MS (ESI)369,1 [M+H]+.
Промежуточное соединение 6: N-(2-метокси-5-нитрофенил)-4-(3-метил-1H-пиразол-1-ил)пиримидин-2-амин
Промежуточное соединение 6 получали с использованием 3-метил-1H-пиразола, как описано в способе A; масса/заряд при MS (ESI)327,1 [M+H]+.
Промежуточное соединение 7: 3-метил-1-(5-метил-2-(3-метил-5-нитрофениламино)пиримидин-4-ил)-1H-пиразол-4-карбальдегид
Промежуточное соединение 7 получали с использованием 3-метил-5-нитроанилина и 1-(2-хлор-5-метилпиримидин-4-ил)-3-метил-1H-пиразол-4-карбальдегида, как описано в способе B; масса/заряд при MS (ESI)353,1 [M+H]+.
Промежуточное соединение 8: 1-(2-(2-метокси-5-нитрофениламино)-5-метилпиримидин-4-ил)-1H-пиразол-4-карбальдегид
Промежуточное соединение 8 получали с использованием 2-метокси-5-нитроанилина и 1-(2-хлор-5-метилпиримидин-4-ил)-1H-пиразол-4-карбальдегида, как описано в способе B; масса/заряд при MS (ESI)355,1 [M+H]+.
Промежуточное соединение 9: 1-(2-(4-фтор-3-нитрофениламино)пиримидин-4-ил)-3-метил-1H-пиразол-4-карбальдегид
Промежуточное соединение 9 получали с использованием 4-фтор-3-нитроанилина и 1-(2-хлорпиримидин-4-ил)-3-метил-1H-пиразол-4-карбальдегида, как описано в способе B; масса/заряд при MS (ESI)343,1 [M+H]+.
Промежуточное соединение 10: 3-метил-1-(2-(4-морфолино-3-нитрофениламино)пиримидин-4-ил)-1H-пиразол-4-карбальдегид
К раствору промежуточного соединения 9 (200 мг, 0,59 ммоль), DIPEA (0,20 мл, 1,17 ммоль) в DMAA (10 мл) добавляли морфолин (0,076 мл, 0,88 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 80°C в течение 2 часов. Растворитель удаляли при пониженном давлении и смесь экстрагировали DCM. Неочищенную смесь очищали посредством хроматографии на колонке (от 0 до 5% MeOH в DCM) с получением требуемого промежуточного соединения в виде красного твердого вещества (220,2 мг, 92%); масса/заряд при MS (ESI)410,2 [M+H]+.
Промежуточное соединение 11: 1-(2-(4-(4-ацетилпиперазин-1-ил)-3-нитрофениламино)пиримидин-4-ил)-3-метил-1H-пиразол-4-карбальдегид
Промежуточное соединение 11 получали с использованием 1-(пиперазин-1-ил)этанона, как описано для получения промежуточного соединения 10; масса/заряд при MS (ESI)451,2 [M+H]+.
Промежуточное соединение 12: 1-(2-(4-фтор-2-метокси-5-нитрофениламино)пиримидин-4-ил)-3-метил-1H-пиразол-4-карбальдегид
Промежуточное соединение 12 получали с использованием 4-фтор-2-метокси-5-нитроанилина и 1-(2-хлорпиримидин-4-ил)-3-метил-1H-пиразол-4-карбальдегида, как описано в способе B; масса/заряд при MS (ESI)373,1 [M+H]+.
Промежуточное соединение 13: 1-(2-(2-метокси-4-морфолино-5-нитрофениламино)пиримидин-4-ил)-3-метил-1H-пиразол-4-карбальдегид
Промежуточное соединение 13 получали с использованием промежуточного соединения 12, как описано для получения промежуточного соединения 10; масса/заряд при MS (ESI)440,2 [M+H]+.
Промежуточное соединение 14: 1-(2-(4-((2-(диметиламино)этил)(метил)амино)-2-метокси-5-нитрофениламино)пиримидин-4-ил)-3-метил-1H-пиразол-4-карбальдегид
Промежуточное соединение 14 получали с использованием промежуточного соединения 12, как описано для получения промежуточного соединения 10; масса/заряд при MS (ESI)455,2 [M+H]+.
Промежуточное соединение 15: 1-(2-(2-метокси-4-(4-метилпиперазин-1-ил)-5-нитрофениламино)пиримидин-4-ил)-3-метил-1H-пиразол-4-карбальдегид
Промежуточное соединение 15 получали с использованием промежуточного соединения 12, как описано для получения промежуточного соединения 10; масса/заряд при MS (ESI)453,2 [M+H]+.
Промежуточное соединение 16: 1-(2-(2-метокси-5-нитро-4-(пиперидин-1-ил)фениламино)пиримидин-4-ил)-3-метил-1H-пиразол-4-карбальдегид
Промежуточное соединение 16 получали с использованием промежуточного соединения 12, как описано для получения промежуточного соединения 10; масса/заряд при MS (ESI)438,2 [M+H]+.
Промежуточное соединение 17: 1-(2-(4-фтор-2-метокси-5-нитрофениламино)-5-метилпиримидин-4-ил)-1H-пиразол-4-карбальдегид
Промежуточное соединение 17 получали с использованием 4-фтор-2-метокси-5-нитроанилина и 1-(2-хлор-5-метилпиримидин-4-ил)-1H-пиразол-4-карбальдегида, как описано в способе B; масса/заряд при MS (ESI)373,1 [M+H]+.
Промежуточное соединение 18: 1-(2-(2-метокси-4-морфолино-5-нитрофениламино)-5-метилпиримидин-4-ил)-1H-пиразол-4-карбальдегид
Промежуточное соединение 18 получали с использованием промежуточного соединения 17, как описано для получения промежуточного соединения 10; масса/заряд при MS (ESI)440,2 [M+H]+.
Промежуточное соединение 19: 1-(2-(4-фтор-2-метокси-5-нитрофениламино)-5-метилпиримидин-4-ил)-3-метил-1H-пиразол-4-карбальдегид
Промежуточное соединение 19 получали с использованием 4-фтор-2-метокси-5-нитроанилина и 1-(2-хлор-5-метилпиримидин-4-ил)-3-метил-1H-пиразол-4-карбальдегида, как описано в способе B; масса/заряд при MS (ESI)387,1 [M+H]+.
Промежуточное соединение 20: 1-(2-(2-метокси-4-морфолино-5-нитрофениламино)-5-метилпиримидин-4-ил)-3-метил-1H-пиразол-4-карбальдегид
Промежуточное соединение 20 получали с использованием промежуточного соединения 19, как описано для получения промежуточного соединения 10; масса/заряд при MS (ESI)454,2 [M+H]+.
Промежуточное соединение 21: 1-(2-(2-метокси-4-(4-метилпиперазин-1-ил)-5-нитрофениламино)-5-метилпиримидин-4-ил)-3-метил-1H-пиразол-4-карбальдегид
Промежуточное соединение 21 получали с использованием промежуточного соединения 19, как описано для получения промежуточного соединения 10; масса/заряд при MS (ESI)467,2 [M+H]+.
Промежуточное соединение 22: 1-(2-(2-метокси-5-нитро-4-(пиперидин-1-ил)фениламино)-5-метилпиримидин-4-ил)-3-метил-1H-пиразол-4-карбальдегид
Промежуточное соединение 22 получали с использованием промежуточного соединения 19, как описано для получения промежуточного соединения 10; масса/заряд при MS (ESI)452,2 [M+H]+.
Промежуточное соединение 23: 1-(2-(4-((2-(диметиламино)этил)(метил)амино)-2-метокси-5-нитрофениламино)-5-метилпиримидин-4-ил)-3-метил-1H-пиразол-4-карбальдегид
Промежуточное соединение 23 получали с использованием промежуточного соединения 19, как описано для получения промежуточного соединения 10; масса/заряд при MS (ESI)469,2 [M+H]+.
Промежуточное соединение 24: 1-(2-(2-метокси-4-(4-метилпиперазин-1-ил)-5-нитрофениламино)-5-метилпиримидин-4-ил)-1H-пиразол-4-карбальдегид
Промежуточное соединение 24 получали с использованием промежуточного соединения 17, как описано для получения промежуточного соединения 10; масса/заряд при MS (ESI)453,2 [M+H]+.
Промежуточное соединение 25: 1-(2-(4-фтор-2-метокси-5-нитрофениламино)пиримидин-4-ил)-1H-пиразол-4-карбальдегид
Промежуточное соединение 25 получали с использованием 4-фтор-2-метокси-5-нитроанилина и 1-(2-хлорпиримидин-4-ил)-1H-пиразол-4-карбальдегида, как описано в способе B; масса/заряд при MS (ESI)359,1 [M+H]+.
Промежуточное соединение 26: 1-(2-(2-метокси-4-морфолино-5-нитрофениламино)пиримидин-4-ил)-1H-пиразол-4-карбальдегид
Промежуточное соединение 26 получали с использованием промежуточного соединения 25, как описано для получения промежуточного соединения 10; масса/заряд при MS (ESI)426,1 [M+H]+.
Промежуточное соединение 27: 1-(2-(4-(4-ацетилпиперазин-1-ил)-2-метокси-5-нитрофениламино)-5-метилпиримидин-4-ил)-1H-пиразол-4-карбальдегид
Промежуточное соединение 27 получали с использованием промежуточного соединения 17, как описано для получения промежуточного соединения 10; масса/заряд при MS (ESI)481,2 [M+H]+.
Промежуточное соединение 28: 1-(2-(4-(диметиламино)-2-метокси-5-нитрофениламино)пиримидин-4-ил)-1H-пиразол-4-карбальдегид
Промежуточное соединение 28 получали с использованием промежуточного соединения 25, как описано для получения промежуточного соединения 10; масса/заряд при MS (ESI)384,1 [M+H]+.
Промежуточное соединение 29: 1-(2-(2-метокси-5-нитро-4-(1,4-оксазепан-4-ил)фениламино)-5-метилпиримидин-4-ил)-1H-пиразол-4-карбальдегид
Промежуточное соединение 29 получали с использованием промежуточного соединения 17, как описано для получения промежуточного соединения 10; масса/заряд при MS (ESI)454,2 [M+H]+.
Промежуточное соединение 30: 1-(2-(2-метокси-4-(4-метил-1,4-диазепан-1-ил)-5-нитрофениламино)-5-метилпиримидин-4-ил)-1H-пиразол-4-карбальдегид
Промежуточное соединение 30 получали с использованием промежуточного соединения 17, как описано для получения промежуточного соединения 10; масса/заряд при MS (ESI)467,2 [M+H]+.
Промежуточное соединение 31: 1-(2-(4-((2-(диметиламино)этил)(метил)амино)-2-метокси-5-нитрофениламино)-5-метилпиримидин-4-ил)-1H-пиразол-4-карбальдегид
Промежуточное соединение 31 получали с использованием промежуточного соединения 17, как описано для получения промежуточного соединения 10; масса/заряд при MS (ESI)455,2 [M+H]+.
Промежуточное соединение 32: 1-(2-(4-фтор-2-метокси-5-нитрофениламино)-5-метилпиримидин-4-ил)-4-метил-1H-пиррол-3-карбальдегид
Промежуточное соединение 32 получали с использованием 4-фтор-2-метокси-5-нитроанилина и 1-(2-хлор-5-метилпиримидин-4-ил)-4-метил-1H-пиррол-3-карбальдегида, как описано в способе B; масса/заряд при MS (ESI)386,1 [M+H]+.
Промежуточное соединение 33: 1-(2-(2-метокси-4-морфолино-5-нитрофениламино)-5-метилпиримидин-4-ил)-4-метил-1H-пиррол-3-карбальдегид
Промежуточное соединение 33 получали с использованием промежуточного соединения 32, как описано для получения промежуточного соединения 10; масса/заряд при MS (ESI)455,2 [M+H]+.
Промежуточное соединение 34: 1-(5-хлор-2-(4-фтор-2-метокси-5-нитрофениламино)пиримидин-4-ил)-3-метил-1H-пиразол-4-карбальдегид
Промежуточное соединение 34 получали с использованием 4-фтор-2-метокси-5-нитроанилина и 1-(2,5-дихлорпиримидин-4-ил)-3-метил-1H-пиразол-4-карбальдегида, как описано в способе B; масса/заряд при MS (ESI)407,1 [M+H]+.
Промежуточное соединение 35: 1-(5-хлор-2-(2-метокси-4-морфолино-5-нитрофениламино)пиримидин-4-ил)-3-метил-1H-пиразол-4-карбальдегид
Промежуточное соединение 35 получали с использованием промежуточного соединения 34, как описано для получения промежуточного соединения 10; масса/заряд при MS (ESI)474,1 [M+H]+.
Промежуточное соединение 36: 1-(2-(2-метокси-5-нитро-4-(1H-пиразол-1-ил)фениламино)пиримидин-4-ил)-3-метил-1H-пиразол-4-карбальдегид
К раствору промежуточного соединения 12 (350 мг, 0,94 ммоль), пиразола (96,0 мг, 1,41 ммоль) в DMAA (10 мл) добавляли карбонат цезия (612,5 мг, 1,88 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 80°C в течение 16 часов. Растворитель удаляли при пониженном давлении, и смесь экстрагировали DCM. Неочищенную смесь очищали посредством хроматографии на колонке (от 0 до 5% MeOH в DCM) с получением промежуточного соединения 36 в виде красного твердого вещества (315,9 мг, 80%); масса/заряд при MS (ESI)421,1 [M+H]+.
Промежуточное соединение 37: 1-(5-хлор-2-(2-метокси-4-(4-метилпиперазин-1-ил)-5-нитрофениламино)пиримидин-4-ил)-3-метил-1H-пиразол-4-карбальдегид
Промежуточное соединение 37 получали с использованием промежуточного соединения 34, как описано для получения промежуточного соединения 10; масса/заряд при MS (ESI)487,2 [M+H]+.
Промежуточное соединение 38: 3-циклопропил-1-(2-(4-фтор-2-метокси-5-нитрофениламино)пиримидин-4-ил)-1H-пиразол-4-карбальдегид
Промежуточное соединение 38 получали с использованием 4-фтор-2-метокси-5-нитроанилина и 1-(2-хлорпиримидин-4-ил)-3-циклопропил-1H-пиразол-4-карбальдегида, как описано в способе B; масса/заряд при MS (ESI)399,1 [M+H]+.
Промежуточное соединение 39: 3-циклопропил-1-(2-(2-метокси-4-морфолино-5-нитрофениламино)пиримидин-4-ил)-1H-пиразол-4-карбальдегид
Промежуточное соединение 39 получали с использованием промежуточного соединения 38, как описано для получения промежуточного соединения 10; масса/заряд при MS (ESI)466,2 [M+H]+.
Промежуточное соединение 40: N-(3-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-5-нитрофенил)формамид
Этап 1:
К раствору 5-бром-1,3-динитробензола (0,25 г, 1,01 ммоль) в 10 мл диметоксиэтана добавляли 1-метил-1H-пиразол-4-бороновую кислоту (0,14 г, 1,11 ммоль), [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий(II) (41 мг, 0,05 ммоль) и 1M Na2CO3 (2,5 мл). Реакционную смесь нагревали при 80°C в течение 16 часов. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали насыщенным раствором NaHCO3, насыщенным солевым раствором, сушили над Na2SO4, концентрировали при пониженном давлении, а затем очищали посредством хроматографии на колонке (0-50% этилацетат в гексане) с получением 0,16 г указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества; масса/заряд при MS (ESI)249,1 [M+H]+.
Этап 2:
К смеси указанного выше динитросоединения (0,16 г, 0,65 ммоль) в этаноле (3 мл) добавляли сульфид аммония (0,5 мл). Реакционную смесь нагревали при 90°C в течение 2 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры с последующим добавлением воды. Осажденное твердое вещество фильтровали, промывали этанолом и водой, затем сушили с получением 0,13 г аминосоединения; масса/заряд при MS (ESI)219,1 [M+H]+.
Этап 3:
К раствору аминосоединения (60 мг, 0,27 ммоль) в ацетонитриле (10 мл) добавляли муравьиную кислоту (0,2 мл). Реакционную смесь нагревали при 80°C в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, и остаток разбавляли водой. Осажденное твердое вещество (40 мг) фильтровали и использовали непосредственно на следующем этапе; масса/заряд при MS (ESI)247,1 [M+H]+.
Промежуточное соединение 41: 3-метил-1-(2-(3-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-5-нитрофениламино)пиримидин-4-ил)-1H-пиразол-4-карбальдегид
Промежуточное соединение 41 получали с использованием промежуточного соединения 40, как описано в способе A; масса/заряд при MS (ESI)405,1 [M+H]+.
Промежуточное соединение 42: N-(2-метокси-4-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-5-нитрофенил)формамид
Этап 1:
Нитрат гуанидина (1,22 г, 10,00 ммоль) порционно добавляли к охлаждаемой смеси 4-бром-2-метоксианилина (2,02 г, 10,00 ммоль) в 85% серной кислоте (15,68 мл, 250,00 ммоль). Полученную синюю смесь перемешивали в течение 45 минут при 0°C и медленно выливали в хорошо перемешиваемую смесь 1Н NaOH (40 мл) и льда (120 г). Водный слой экстрагировали этилацетатом, а органический слой концентрировали при пониженном давлении. Проводили очищение посредством хроматографии на колонке (0-40% этилацетат в гексане) с получением 1,20 г 4-бром-2-метокси-5-нитробензенамина; масса/заряд при MS (ESI)247,0 [M+H]+.
Этап 2:
К раствору 4-бром-2-метокси-5-нитроанилина (0,25 г, 1,01 ммоль) в 10 мл 1,4-диоксана добавляли 1-метил-1H-пиразол-4-бороновую кислоту (0,14 г, 1,11 ммоль), [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий(II) (41 мг, 0,05 ммоль) и 1M Na2CO3 (2,5 мл). Реакционную смесь нагревали при 80°C в течение 16 часов. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали насыщенным раствором NaHCO3, насыщенным солевым раствором, сушили над Na2SO4, концентрировали при пониженном давлении, а затем очищали посредством хроматографии на колонке (0-50% этилацетат в гексане) с получением указанного в заголовке соединения; масса/заряд при MS (ESI)259,1 [M+H]+.
Этап 3:
К раствору 4-пиразолоаминосоединения (0,16 г, 0,65 ммоль) в ацетонитриле (16 мл) добавляли муравьиную кислоту (0,7 мл). Реакционную смесь нагревали до 80°C в течение 16 часов. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и полученный остаток разбавляли водой. Осажденное твердое вещество (0,14 г) фильтровали и использовали непосредственно на следующем этапе; масса/заряд при MS (ESI)277,1 [M+H]+.
Промежуточное соединение 43: 1-(2-(2-метокси-4-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-5-нитрофениламино)пиримидин-4-ил)-3-метил-1H-пиразол-4-карбальдегид
Промежуточное соединение 43 получали с использованием промежуточного соединения 42, как описано в способе A; масса/заряд при MS (ESI)435,2 [M+H]+.
Промежуточное соединение 44: N-(2-метокси-4-(1-метил-1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил)-5-нитрофенил)формамид
Промежуточное соединение 44 получали с использованием 1-(трет-бутоксикарбонил)-1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-илбороновой кислоты, как описано для получения промежуточного соединения 42; масса/заряд при MS (ESI)292,1 [M+H]+.
Промежуточное соединение 45: 1-(2-(2-метокси-4-(1-метил-1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил)-5-нитрофениламино)пиримидин-4-ил)-3-метил-1H-пиразол-4-карбальдегид
Промежуточное соединение 45 получали с использованием промежуточного соединения 44, как описано в способе A; масса/заряд при MS (ESI)450,2 [M+H]+.
Промежуточное соединение 46: 2-метокси-4-морфолино-5-нитроанилин
Промежуточное соединение 46 получали с использованием 4-фтор-2-метокси-5-нитроанилина, как описано для получения промежуточного соединения 10; масса/заряд при MS (ESI)254,1 [M+H]+.
Промежуточное соединение 47: 1-(5-фтор-2-(2-метокси-4-морфолино-5-нитрофениламино)пиримидин-4-ил)-4-метил-1H-пиррол-3-карбальдегид
Промежуточное соединение 47 получали с использованием 1-(2-хлор-5-фторпиримидин-4-ил)-4-метил-1H-пиррол-3-карбальдегида и промежуточного соединения 46, как описано в способе B; масса/заряд при MS (ESI)457,2 [M+H]+.
Промежуточное соединение 48: 1-(5-фтор-2-(2-метокси-4-морфолино-5-нитрофениламино)пиримидин-4-ил)-3-метил-1H-пиразол-4-карбальдегид
Промежуточное соединение 48 получали с использованием 1-(2-хлор-5-фторпиримидин-4-ил)-3-метил-1H-пиразол-4-карбальдегида и промежуточного соединения 46, как описано в способе B; масса/заряд при MS (ESI)458,2 [M+H]+.
Промежуточное соединение 49: 1-(2-(4-фтор-2-изопропокси-5-нитрофениламино)-5-метилпиримидин-4-ил)-1H-пиразол-4-карбальдегид
Промежуточное соединение 49 получали с использованием 4-фтор-2-изопропокси-5-нитроанилина и 1-(2-хлор-5-метилпиримидин-4-ил)-1H-пиразол-4-карбальдегида, как описано в способе B; масса/заряд при MS (ESI)401,1 [M+H]+.
Промежуточное соединение 50: 1-(2-(2-изопропокси-4-морфолино-5-нитрофениламино)-5-метилпиримидин-4-ил)-1H-пиразол-4-карбальдегид
Промежуточное соединение 50 получали с использованием промежуточного соединения 49, как описано для получения промежуточного соединения 10; масса/заряд при MS (ESI)468,2 [M+H]+.
Промежуточное соединение 51: 1-(2-(2-метокси-4-(1-метил-1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил)-5-нитрофениламино)-5-метилпиримидин-4-ил)-1H-пиразол-4-карбальдегид
Промежуточное соединение 51 получали с использованием промежуточного соединения 44, как описано в способе A; масса/заряд при MS (ESI)450,2 [M+H]+.
Промежуточное соединение 52: 5-метокси-2-нитробифенил-4-амин
Промежуточное соединение 52 получали с использованием бензолбороновой кислоты и 4-бром-2-метокси-5-нитроанилина, как описано для получения промежуточного соединения 42; масса/заряд при MS (ESI)245,1 [M+H]+.
Промежуточное соединение 53: 1-(2-(5-метокси-2-нитробифенил-4-иламино)пиримидин-4-ил)-3-метил-1H-пиразол-4-карбальдегид
Промежуточное соединение 53 получали с использованием промежуточного соединения 52, как описано в способе B; масса/заряд при MS (ESI)431,1 [M+H]+.
Промежуточное соединение 54: (1-(2-(2-метокси-4-морфолино-5-нитрофениламино)пиримидин-4-ил)-3-метил-1H-пиразол-4-ил)метанол
Промежуточное соединение 54 получали с использованием промежуточного соединения 46 и (1-(2-хлорпиримидин-4-ил)-3-метил-1H-пиразол-4-ил)метанола, как описано в способе B; масса/заряд при MS (ESI)442,2 [M+H]+.
Промежуточное соединение 55: 3-трет-бутил-1-(2-(4-фтор-2-метокси-5-нитрофениламино)-5-метилпиримидин-4-ил)-1H-пиразол-4-карбальдегид
Промежуточное соединение 55 получали с использованием 4-фтор-2-метокси-5-нитроанилина и 3-трет-бутил-1H-пиразол-4-карбальдегида, как описано в способе B; масса/заряд при MS (ESI)429,2 [M+H]+.
Промежуточное соединение 56: 2',5-диметокси-2-нитробифенил-4-амин
Промежуточное соединение 56 получали с использованием 2-метоксифенилбороновой кислоты и 4-бром-2-метокси-5-нитроанилина, как описано для промежуточного соединения 42; масса/заряд при MS (ESI)275,1 [M+H]+.
Промежуточное соединение 57: 1-(2-(2',5-диметокси-2-нитробифенил-4-иламино)пиримидин-4-ил)-3-метил-1H-пиразол-4-карбальдегид
Промежуточное соединение 57 получали с использованием промежуточного соединения 56, как описано в способе B; масса/заряд при MS (ESI)461,2 [M+H]+.
Промежуточное соединение 58: 4-(4,4-дифторпиперидин-1-ил)-2-метокси-5-нитроанилин
Промежуточное соединение 58 получали с использованием 4-фтор-2-метокси-5-нитроанилина и 4,4-дифторпиперидина, как описано для получения промежуточного соединения 10; масса/заряд при MS (ESI)288,1 [M+H]+.
Промежуточное соединение 59: 1-(2-(4-(4,4-дифторпиперидин-1-ил)-2-метокси-5-нитрофениламино)пиримидин-4-ил)-3-метил-1H-пиразол-4-карбальдегид
Промежуточное соединение 59 получали с использованием промежуточного соединения 58, как описано в способе B; масса/заряд при MS (ESI)474,2 [M+H]+.
Промежуточное соединение 60: 1-(2-(4-фтор-2-метокси-5-нитрофениламино)пиримидин-4-ил)-3,5-диметил-1H-пиразол-4-карбальдегид
Промежуточное соединение 60 получали с использованием 4-фтор-2-метокси-5-нитроанилина и 1-(2-хлорпиримидин-4-ил)-3,5-диметил-1H-пиразол-4-карбальдегида, как описано в способе B; масса/заряд при MS (ESI)387,1 [M+H]+.
Промежуточное соединение 61: 1-(2-(2-метокси-4-морфолино-5-нитрофениламино)пиримидин-4-ил)-3,5-диметил-1H-пиразол-4-карбальдегид
Промежуточное соединение 61 получали с использованием промежуточного соединения 60, как описано для получения промежуточного соединения 10; масса/заряд при MS (ESI)454,2 [M+H]+.
Промежуточное соединение 62: 1-(2-(4-(диметиламино)-2-метокси-5-нитрофениламино)пиримидин-4-ил)-3-метил-1H-пиразол-4-карбальдегид
Промежуточное соединение 62 получали с использованием промежуточного соединения 12, как описано для получения промежуточного соединения 10; масса/заряд при MS (ESI)398,2 [M+H]+.
Промежуточное соединение 63: 1-(2-(4-фтор-2-метокси-5-нитрофениламино)пиримидин-4-ил)-3-фенил-1H-пиразол-4-карбальдегид
Промежуточное соединение 63 получали с использованием 4-фтор-2-метокси-5-нитроанилина и 1-(2-хлорпиримидин-4-ил)-3-фенил-1H-пиразол-4-карбальдегида, как описано в способе B; масса/заряд при MS (ESI)435,1 [M+H]+.
Промежуточное соединение 64: 1-(2-(2-метокси-4-морфолино-5-нитрофениламино)пиримидин-4-ил)-3-фенил-1H-пиразол-4-карбальдегид
Промежуточное соединение 64 получали с использованием промежуточного соединения 63, как описано для получения промежуточного соединения 10; масса/заряд при MS (ESI)502,2 [M+H]+.
Промежуточное соединение 65: 1-(5-хлор-2-(4-фтор-2-метокси-5-нитрофениламино)пиримидин-4-ил)-1H-пиразол-4-карбальдегид
Промежуточное соединение 65 получали с использованием 4-фтор-2-метокси-5-нитроанилина и 1-(2,5-дихлорпиримидин-4-ил)-1H-пиразол-4-карбальдегида, как описано в способе B; масса/заряд при MS (ESI)393,0 [M+H]+.
Промежуточное соединение 66: 1-(5-хлор-2-(2-метокси-4-морфолино-5-нитрофениламино)пиримидин-4-ил)-1H-пиразол-4-карбальдегид
Промежуточное соединение 66 получали с использованием промежуточного соединения 65, как описано для получения промежуточного соединения 10; масса/заряд при MS (ESI)460,1 [M+H]+.
Промежуточное соединение 67: 1-(2-(4-(4-(2-фторэтил)пиперазин-1-ил)-2-метокси-5-нитрофениламино)пиримидин-4-ил)-3-метил-1H-пиразол-4-карбальдегид
Промежуточное соединение 67 получали с использованием промежуточного соединения 12 и гидрохлорида 1-(2-фторэтил)пиперазина, как описано для получения промежуточного соединения 10; масса/заряд при MS (ESI)485,2 [M+H]+.
Промежуточное соединение 68: 1-(2-(4-фтор-2-метокси-5-нитрофениламино)пиримидин-4-ил)-3-п-толил-1H-пиразол-4-карбальдегид
Промежуточное соединение 68 получали с использованием 4-фтор-2-метокси-5-нитроанилина и 1-(2-хлорпиримидин-4-ил)-3-п-толил-1H-пиразол-4-карбальдегида, как описано в способе B; масса/заряд при MS (ESI)449,1 [M+H]+.
Промежуточное соединение 69: 1-(2-(2-метокси-4-морфолино-5-нитрофениламино)пиримидин-4-ил)-3-п-толил-1H-пиразол-4-карбальдегид
Промежуточное соединение 69 получали с использованием промежуточного соединения 68, как описано для получения промежуточного соединения 10; масса/заряд при MS (ESI)516,2 [M+H]+.
Промежуточное соединение 70: 1-(2-(4-фтор-2-метокси-5-нитрофениламино)пиримидин-4-ил)-3-(4-фторфенил)-1H-пиразол-4-карбальдегид
Промежуточное соединение 70 получали с использованием 4-фтор-2-метокси-5-нитроанилина и 1-(2-хлорпиримидин-4-ил)-3-(4-фторфенил)-1H-пиразол-4-карбальдегида, как описано в способе B; масса/заряд при MS (ESI)453,1 [M+H]+.
Промежуточное соединение 71: 3-(4-фторфенил)-1-(2-(2-метокси-4-морфолино-5-нитрофениламино)пиримидин-4-ил)-1H-пиразол-4-карбальдегид
Промежуточное соединение 71 получали с использованием промежуточного соединения 70, как описано для получения промежуточного соединения 10; масса/заряд при MS (ESI)520,2 [M+H]+.
Промежуточное соединение 72: 3-трет-бутил-1-(2-(2-метокси-4-морфолино-5-нитрофениламино)-5-метилпиримидин-4-ил)-1H-пиразол-4-карбальдегид
Промежуточное соединение 72 получали с использованием промежуточного соединения 55, как описано для получения промежуточного соединения 10; масса/заряд при MS (ESI)496,2 [M+H]+.
Промежуточное соединение 73: 1-(2-(4-(диметиламино)-2-метокси-5-нитрофениламино)пиримидин-4-ил)-3-фенил-1H-пиразол-4-карбальдегид
Промежуточное соединение 73 получали с использованием промежуточного соединения 63, как описано для получения промежуточного соединения 10; масса/заряд при MS (ESI)460,2 [M+H]+.
Промежуточное соединение 74: 1-(2-(4-(азетидин-1-ил)-2-метокси-5-нитрофениламино)пиримидин-4-ил)-3-фенил-1H-пиразол-4-карбальдегид
Промежуточное соединение 74 получали с использованием промежуточного соединения 63, как описано для получения промежуточного соединения 10; масса/заряд при MS (ESI)472,2 [M+H]+.
Промежуточное соединение 75: 2-хлор-4-(3-фенил-1H-пиразол-1-ил)пиримидин
Промежуточное соединение 75 получали с использованием 2,4-дихлорпиримидина и 4 3-фенил-1H-пиразола, как описано в WO 2013/109882; масса/заряд при MS (ESI)257,1 [M+H]+.
Промежуточное соединение 76: 2-метокси-4-(4-метилпиперазин-1-ил)-5-нитроанилин
Промежуточное соединение 76 получали с использованием 4-фтор-2-метокси-5-нитроанилина, как описано для получения промежуточного соединения 10; масса/заряд при MS (ESI)267,1 [M+H]+.
Промежуточное соединение 77: N-(2-метокси-4-(4-метилпиперазин-1-ил)-5-нитрофенил)-4-(3-фенил-1H-пиразол-1-ил)пиримидин-2-амин
Промежуточное соединение 77 получали с использованием промежуточного соединения 75 и промежуточного соединения 76, как описано в способе B; масса/заряд при MS (ESI)487,2 [M+H]+.
Промежуточное соединение 78: 3-трет-бутил-1-(2-(4-фтор-2-метокси-5-нитрофениламино)пиримидин-4-ил)-1H-пиразол-4-карбальдегид
Промежуточное соединение 78 получали с использованием 4-фтор-2-метокси-5-нитроанилина и 3-трет-бутил-1H-пиразол-4-карбальдегида, как описано в способе B; масса/заряд при MS (ESI)415,2 [M+H]+.
Промежуточное соединение 79: 3-трет-бутил-1-(2-(2-метокси-4-морфолино-5-нитрофениламино)пиримидин-4-ил)-1H-пиразол-4-карбальдегид
Промежуточное соединение 79 получали с использованием промежуточного соединения 78, как описано для получения промежуточного соединения 10; масса/заряд при MS (ESI)482,2 [M+H]+.
Промежуточное соединение 80: 1-(2-(2-метокси-4-морфолино-5-нитрофениламино)пиримидин-4-ил)-3-(тиофен-2-ил)-1H-пиразол-4-карбальдегид
Промежуточное соединение 80 получали с использованием N-(2-метокси-4-морфолино-5-нитрофенил)формамида и 3-(тиофен-2-ил)-1H-пиразол-4-карбальдегида, как описано в способе A; масса/заряд при MS (ESI)508,1 [M+H]+.
Промежуточное соединение 81: 3-(2,5-диметилфенил)-1-(2-(4-фтор-2-метокси-5-нитрофениламино)пиримидин-4-ил)-1H-пиразол-4-карбальдегид
Промежуточное соединение 81 получали с использованием 4-фтор-2-метокси-5-нитроанилина и 1-(2-хлорпиримидин-4-ил)-3-(2,5-диметилфенил)-1H-пиразол-4-карбальдегида, как описано в способе B; масса/заряд при MS (ESI)447,2 [M+H]+.
Промежуточное соединение 82: 3-(2,5-диметилфенил)-1-(2-(2-метокси-4-морфолино-5-нитрофениламино)пиримидин-4-ил)-1H-пиразол-4-карбальдегид
Промежуточное соединение 82 получали с использованием промежуточного соединения 81, как описано для получения промежуточного соединения 10; масса/заряд при MS (ESI)530,2 [M+H]+.
Промежуточное соединение 83: (1-(2-(2-метокси-4-морфолино-5-нитрофениламино)пиримидин-4-ил)-3-фенил-1H-пиразол-4-ил)метанол
К раствору промежуточного соединения 64 (0,2 г, 0,40 ммоль) в THF (5 мл) добавляли 4,0 мл DIBAL (1M раствор в толуоле) при 0°C. Реакционную смесь нагревали при 50°C в течение 16 часов. В реакционную смесь добавляли ледяную воду. Растворитель удаляли при пониженном давлении и полученную смесь экстрагировали DCM, сушили над Na2SO4. Требуемое промежуточное соединение очищали посредством хроматографии на колонке (0-20% MeOH в DCM) с получением 0,16 г в виде желтого твердого вещества; масса/заряд при MS (ESI)474,2 [M+H]+.
Промежуточное соединение 84: 3-изопропил-1-(2-(2-метокси-4-морфолино-5-нитрофениламино)пиримидин-4-ил)-1H-пиразол-4-карбальдегид
Промежуточное соединение 84 получали с использованием N-(2-метокси-4-морфолино-5-нитрофенил)формамида и 3-изопропил-1H-пиразол-4-карбальдегида, как описано в способе A; масса/заряд при MS (ESI)468,2 [M+H]+.
Промежуточное соединение 85: 1-(2-(2-метокси-4-((2-метоксиэтил)(метил)амино)-5-нитрофениламино)пиримидин-4-ил)-3-фенил-1H-пиразол-4-карбальдегид
Промежуточное соединение 85 получали с использованием промежуточного соединения 63, как описано для получения промежуточного соединения 10; масса/заряд при MS (ESI)504,2 [M+H]+.
Промежуточное соединение 86: 1-(2-(2-метокси-4-(метил(оксетан-3-ил)амино)-5-нитрофениламино)пиримидин-4-ил)-3-фенил-1H-пиразол-4-карбальдегид
Промежуточное соединение 86 получали с использованием промежуточного соединения 63, как описано для получения промежуточного соединения 10; масса/заряд при MS (ESI)502,2 [M+H]+.
Промежуточное соединение 87: 1-(2-(2-метокси-5-нитро-4-(пирролидин-1-ил)фениламино)пиримидин-4-ил)-3-фенил-1H-пиразол-4-карбальдегид
Промежуточное соединение 87 получали с использованием промежуточного соединения 63, как описано для получения промежуточного соединения 10; масса/заряд при MS (ESI)486,2 [M+H]+.
Промежуточное соединение 88: 3-трет-бутил-1-(2-(2-метокси-4-((2-метоксиэтил)(метил)амино)-5-нитрофениламино)пиримидин-4-ил)-1H-пиразол-4-карбальдегид
Промежуточное соединение 88 получали с использованием промежуточного соединения 78, как описано для получения промежуточного соединения 10; масса/заряд при MS (ESI)484,2 [M+H]+.
Промежуточное соединение 89: 3-трет-бутил-1-(2-(2-метокси-4-(метил(оксетан-3-ил)амино)-5-нитрофениламино)пиримидин-4-ил)-1H-пиразол-4-карбальдегид
Промежуточное соединение 89 получали с использованием промежуточного соединения 78, как описано для получения промежуточного соединения 10; масса/заряд при MS (ESI)482,2 [M+H]+.
Промежуточное соединение 90: 3-трет-бутил-1-(2-(2-метокси-5-нитро-4-(пирролидин-1-ил)фениламино)пиримидин-4-ил)-1H-пиразол-4-карбальдегид
Промежуточное соединение 90 получали с использованием промежуточного соединения 78, как описано для получения промежуточного соединения 10; масса/заряд при MS (ESI)466,2 [M+H]+.
Промежуточное соединение 91: 3-циклопропил-1-(2-(2-метокси-4-((2-метоксиэтил)(метил)амино)-5-нитрофениламино)пиримидин-4-ил)-1H-пиразол-4-карбальдегид
Промежуточное соединение 91 получали с использованием промежуточного соединения 38, как описано для получения промежуточного соединения 10; масса/заряд при MS (ESI)468,2 [M+H]+.
Промежуточное соединение 92: 3-циклопропил-1-(2-(2-метокси-4-(метил(оксетан-3-ил)амино)-5-нитрофениламино)пиримидин-4-ил)-1H-пиразол-4-карбальдегид
Промежуточное соединение 92 получали с использованием промежуточного соединения 38, как описано для получения промежуточного соединения 10; масса/заряд при MS (ESI)466,2 [M+H]+.
Промежуточное соединение 93: 3-циклопропил-1-(2-(2-метокси-5-нитро-4-(пирролидин-1-ил)фениламино)пиримидин-4-ил)-1H-пиразол-4-карбальдегид
Промежуточное соединение 93 получали с использованием промежуточного соединения 38, как описано для получения промежуточного соединения 10; масса/заряд при MS (ESI)450,2 [M+H]+.
Промежуточное соединение 94: 3-изопропил-1-(2-(2-метокси-4-((2-метоксиэтил)(метил)амино)-5-нитрофениламино)пиримидин-4-ил)-1H-пиразол-4-карбальдегид
Промежуточное соединение 94 получали с использованием N-(2-метокси-4-((2-метоксиэтил)(метил)амино)-5-нитрофенил)формамида и 3-изопропил-1H-пиразол-4-карбальдегида, как описано в способе A; масса/заряд при MS (ESI)470,2 [M+H]+.
Промежуточное соединение 95: 3-изопропил-1-(2-(2-метокси-4-(метил(оксетан-3-ил)амино)-5-нитрофениламино)пиримидин-4-ил)-1H-пиразол-4-карбальдегид
Промежуточное соединение 95 получали с использованием N-(2-метокси-4-(метил(оксетан-3-ил)амино)-5-нитрофенил)формамида и 3-изопропил-1H-пиразол-4-карбальдегида, как описано в способе A; масса/заряд при MS (ESI)468,2 [M+H]+.
Промежуточное соединение 96: 3-изопропил-1-(2-(2-метокси-5-нитро-4-(пирролидин-1-ил)фениламино)пиримидин-4-ил)-1H-пиразол-4-карбальдегид
Промежуточное соединение 96 получали с использованием N-(2-метокси-5-нитро-4-(пирролидин-1-ил)фенил)формамида и 3-изопропил-1H-пиразол-4-карбальдегида, как описано в способе A; масса/заряд при MS (ESI)452,2 [M+H]+.
Промежуточное соединение 97: 1-(2-(4-фтор-2-метокси-5-нитрофениламино)-5-метилпиримидин-4-ил)-3-фенил-1H-пиразол-4-карбальдегид
Промежуточное соединение 97 получали с использованием 4-фтор-2-метокси-5-нитроанилина и 1-(2-хлор-5-метилпиримидин-4-ил)-3-фенил-1H-пиразол-4-карбальдегида, как описано в способе B; масса/заряд при MS (ESI)449,1 [M+H]+.
Промежуточное соединение 98: 1-(2-(2-метокси-4-морфолино-5-нитрофениламино)-5-метилпиримидин-4-ил)-3-фенил-1H-пиразол-4-карбальдегид
Промежуточное соединение 98 получали с использованием промежуточного соединения 97, как описано для получения промежуточного соединения 10; масса/заряд при MS (ESI)516,2 [M+H]+.
Промежуточное соединение 99: 3-циклопропил-1-(2-(4-фтор-2-метокси-5-нитрофениламино)-5-метилпиримидин-4-ил)-1H-пиразол-4-карбальдегид
Промежуточное соединение 99 получали с использованием 4-фтор-2-метокси-5-нитроанилина и 1-(2-хлор-5-метилпиримидин-4-ил)-3-циклопропил-1H-пиразол-4-карбальдегида, как описано в способе B; масса/заряд при MS (ESI)413,1 [M+H]+.
Промежуточное соединение 100: 3-циклопропил-1-(2-(2-метокси-4-морфолино-5-нитрофениламино)-5-метилпиримидин-4-ил)-1H-пиразол-4-карбальдегид
Промежуточное соединение 100 получали с использованием промежуточного соединения 99, как описано для получения промежуточного соединения 10; масса/заряд при MS (ESI)480,2 [M+H]+.
Промежуточное соединение 101: 3-трет-бутил-1-(2-(4-(этил(2-метоксиэтил)амино)-2-метокси-5-нитрофениламино)пиримидин-4-ил)-1H-пиразол-4-карбальдегид
Промежуточное соединение 101 получали с использованием промежуточного соединения 78, как описано для получения промежуточного соединения 10; масса/заряд при MS (ESI)498,2 [M+H]+.
Промежуточное соединение 102: 3-(фуран-3-ил)-1-(2-(2-метокси-4-морфолино-5-нитрофениламино)пиримидин-4-ил)-1H-пиразол-4-карбальдегид
Промежуточное соединение 102 получали с использованием N-(2-метокси-4-морфолино-5-нитрофенил)формамида и 3-(фуран-3-ил)-1H-пиразол-4-карбальдегида, как описано в способе A; масса/заряд при MS (ESI)492,2 [M+H]+.
Промежуточное соединение 103: 1-(2-((2-метокси-4-морфолино-5-нитрофенил)амино)пиримидин-4-ил)-3-(пиридин-3-ил)-1H-пиразол-4-карбальдегид
Промежуточное соединение 103 получали с использованием N-(2-метокси-4-морфолино-5-нитрофенил)формамида и 4-(пиридин-3-ил)-1H-пиразол-3-карбальдегида, как описано в способе A; масса/заряд при MS (ESI)503,2 [M+H]+.
Промежуточное соединение 104: 1-(2-(4-(4-ацетилпиперазин-1-ил)-2-метокси-5-нитрофениламино)пиримидин-4-ил)-3-циклопропил-1H-пиразол-4-карбальдегид
Промежуточное соединение 104 получали с использованием промежуточного соединения 38, как описано для получения промежуточного соединения 10; масса/заряд при MS (ESI)507,2 [M+H]+.
Промежуточное соединение 105: 1-(5-фтор-2-(2-метокси-4-морфолино-5-нитрофениламино)пиримидин-4-ил)-4-(фуран-3-ил)-1H-пиррол-3-карбальдегид
Промежуточное соединение 105 получали с использованием N-(2-метокси-4-морфолино-5-нитрофенил)формамида и 4-(фуран-3-ил)-1H-пиррол-3-карбальдегида, как описано в способе A; масса/заряд при MS (ESI)509,2 [M+H]+.
Промежуточное соединение 106: 3-циклопропил-1-(2-(2-метокси-4-(метил(оксетан-3-ил)амино)-5-нитрофениламино)-5-метилпиримидин-4-ил)-1H-пиразол-4-карбальдегид
Промежуточное соединение 106 получали с использованием промежуточного соединения 99, как описано для получения промежуточного соединения 10; масса/заряд при MS (ESI)480,2 [M+H]+.
Промежуточное соединение 107: 1-(2-(4-(4-ацетилпиперазин-1-ил)-2-метокси-5-нитрофениламино)пиримидин-4-ил)-3-фенил-1H-пиразол-4-карбальдегид
Промежуточное соединение 107 получали с использованием промежуточного соединения 63, как описано для получения промежуточного соединения 10; масса/заряд при MS (ESI)543,2 [M+H]+.
Промежуточное соединение 108: 1-(2-(2-метокси-4-морфолино-5-нитрофениламино)пиримидин-4-ил)-3-(пиридин-4-ил)-1H-пиразол-4-карбальдегид
Промежуточное соединение 108 получали с использованием N-(2-метокси-4-морфолино-5-нитрофенил)формамида и 3-(пиридин-4-ил)-1H-пиразол-4-карбальдегида, как описано в способе A; масса/заряд при MS (ESI)503,2 [M+H]+.
Промежуточное соединение 109: 1-(2-(4-(азетидин-1-ил)-2-метокси-5-нитрофениламино)пиримидин-4-ил)-3-циклопропил-1H-пиразол-4-карбальдегид
Промежуточное соединение 109 получали с использованием промежуточного соединения 38, как описано для получения промежуточного соединения 10; масса/заряд при MS (ESI)436,2 [M+H]+.
Промежуточное соединение 110: 1-(2-(4-(азетидин-1-ил)-2-метокси-5-нитрофениламино)-5-фторпиримидин-4-ил)-4-метил-1H-пиррол-3-карбальдегид
Промежуточное соединение 110 получали с использованием 1-(2-хлор-5-фторпиримидин-4-ил)-4-метил-1H-пиррол-3-карбальдегида и 4-(азетидин-1-ил)-2-метокси-5-нитробензенамина, как описано в способе B; масса/заряд при MS (ESI)427,2 [M+H]+.
Промежуточное соединение 111: 1-(2-(4-(диметиламино)-2-метокси-5-нитрофениламино)-5-фторпиримидин-4-ил)-4-метил-1H-пиррол-3-карбальдегид
Промежуточное соединение 111 получали с использованием 1-(2-хлор-5-фторпиримидин-4-ил)-4-метил-1H-пиррол-3-карбальдегида и 5-метокси-N1,N1-диметил-2-нитробензол-1,4-диамина, как описано в способе B; масса/заряд при MS (ESI)415,2 [M+H]+.
Промежуточное соединение 112: 1-(5-фтор-2-(4-фтор-2-метокси-5-нитрофениламино)пиримидин-4-ил)-4-(трифторметил)-1H-пиррол-3-карбальдегид
Промежуточное соединение 112 получали с использованием 1-(2-хлор-5-фторпиримидин-4-ил)-4-(трифторметил)-1H-пиррол-3-карбальдегида и 4-фтор-2-метокси-5-нитроанилина, как описано в способе B; масса/заряд при MS (ESI)444,1 [M+H]+.
Промежуточное соединение 113: 1-(2-(4-((2-(диметиламино)этил)(метил)амино)-2-метокси-5-нитрофениламино)-5-фторпиримидин-4-ил)-4-(трифторметил)-1H-пиррол-3-карбальдегид
Промежуточное соединение 113 получали с использованием промежуточного соединения 112, как описано для получения промежуточного соединения 10; масса/заряд при MS (ESI)523,2 [M+H]+.
Пример 1
Соединение 1: N-(3-(4-(4-(азетидин-1-илметил)-3-метил-1H-пиразол-1-ил)пиримидин-2-иламино)-4-метоксифенил)акриламид
Этап 1:
К раствору промежуточного соединения 1 (35,0 мг, 0,10 ммоль), диизопропилэтиламина (DIPEA, 50 мкл, 0,30 ммоль) в диметилацетамиде (DMAA, 2 мл) добавляли 18,5 мг гидрохлорида азетидина (0,20 ммоль) при комнатной температуре. После перемешивания в течение 20 минут в смесь добавляли 62,8 мг триацетоксиборогидрида натрия (NaBH(OAc)3, 0,30 ммоль) и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. Растворитель выпаривали при пониженном давлении и смесь очищали посредством хроматографии на колонке (0 до 10% MeOH в DCM) с получением 4-(4-(азетидин-1-илметил)-3-метил-1H-пиразол-1-ил)-N-(2-метокси-5-нитрофенил)пиримидин-2-амина в виде красного твердого вещества (32,0 мг, 82%); масса/заряд при MS (ESI)396,2 [M+H]+.
Этап 2:
К раствору указанного выше нитросоединения (56,0 мг, 0,14 ммоль), в 3 мл смеси этанола и воды (5:1) добавляли 78,2 мг железа (1,42 ммоль) и хлорид аммония (38,0 мг, 0,71 ммоль). Смесь нагревали до 80°C в течение 2 часов. Добавляли 2M раствор аммиака в MeOH (2 мл) и полученную смесь фильтровали через целит. Фильтрат концентрировали. Полученный остаток экстрагировали DCM, промывали насыщенным раствором NaHCO3, насыщенным солевым раствором, сушили над безводным Na2SO4. Неочищенное масло очищали посредством хроматографии на колонке (от 0 до 20% MeOH в DCM с 0,1% NH3) с получением N-(4-(4-(азетидин-1-илметил)-3-метил-1H-пиразол-1-ил)пиримидин-2-ил)-6-метоксибензол-1,3-диамина в виде почти белого твердого вещества (38,0 мг, 69%); масса/заряд при MS (ESI)366,2 [M+H]+.
Этап 3:
К раствору указанного выше анилина (36,0 мг, 0,10 ммоль) и DIPEA (18,8 мкл, 0,11 ммоль) в DCM (2 мл) добавляли раствор акрилоилхлорида (8,01 мкл, 0,10 ммоль) в DCM (0,2 мл) при -20°C. Смесь перемешивали в течение 1 часов и гасили добавлением насыщенного раствора NaHCO3. Смесь экстрагировали DCM и сушили над безводным Na2SO4. Неочищенную смесь очищали посредством хроматографии на колонке (от 0 до 10% MeOH в DCM с 0,1% NH3) с получением указанного в заголовке соединения в виде почти белого твердого вещества. (26,9 мг, 65%); масса/заряд при MS (ESI)420,2 [M+H]+.
Пример 2
Соединение 2: N-(3-(4-(4-((3-гидроксиазетидин-1-ил)метил)-3-метил-1H-пиразол-1-ил)пиримидин-2-иламино)-4-метоксифенил)акриламид
Указанное в заголовке соединение получали с использованием промежуточного соединения 1 и гидрохлорида азетидин-3-ола, как описано в примере 1; масса/заряд при MS (ESI)436,2 [M+H]+.
Пример 3
Соединение 3: N-(3-(4-(4-(азетидин-1-илметил)-3-метил-1H-пиразол-1-ил)пиримидин-2-иламино)фенил)акриламид
Указанное в заголовке соединение получали с использованием промежуточного соединения 2 и гидрохлорида азетидина, как описано в примере 1; масса/заряд при MS (ESI)390,2 [M+H]+.
Пример 4
Соединение 4: N-(3-(4-(4-((3-гидроксиазетидин-1-ил)метил)-3-метил-1H-пиразол-1-ил)пиримидин-2-иламино)фенил)акриламид
Указанное в заголовке соединение получали с использованием промежуточного соединения 2 и гидрохлорида азетидин-3-ола, как описано в примере 1; масса/заряд при MS (ESI)406,2 [M+H]+.
Пример 5
Соединение 5: N-(3-(4-(4-((3-гидроксиазетидин-1-ил)метил)-3-метил-1H-пиразол-1-ил)пиримидин-2-иламино)-5-метилфенил)акриламид
Указанное в заголовке соединение получали с использованием промежуточного соединения 3 и гидрохлорида азетидин-3-ола, как описано в примере 1; масса/заряд при MS (ESI)420,2 [M+H]+.
Пример 6
Соединение 6: N-(5-(4-(4-((диметиламино)метил)-3-(4-фторфенил)-1H-пиразол-1-ил)пиримидин-2-иламино)-4-метокси-2-морфолинофенил)акриламид
Указанное в заголовке соединение получали с использованием промежуточного соединения 71 и диметиламина, как описано в примере 1; масса/заряд при MS (ESI)573,3 [M+H]+.
Пример 7
Соединение 7: N-(5-(4-(3-трет-бутил-4-((диметиламино)метил)-1H-пиразол-1-ил)-5-метилпиримидин-2-иламино)-4-метокси-2-морфолинофенил)акриламид
Указанное в заголовке соединение получали с использованием промежуточного соединения 72 и диметиламина, как описано в примере 1; масса/заряд при MS (ESI)549,3 [M+H]+.
Пример 8
Соединение 8: N-(3-(4-(4-((3-гидроксиазетидин-1-ил)метил)-3-метил-1H-пиразол-1-ил)-5-метилпиримидин-2-иламино)-4-метоксифенил)акриламид
Указанное в заголовке соединение получали с использованием промежуточного соединения 5 и гидрохлорида азетидин-3-ола, как описано в примере 1; масса/заряд при MS (ESI)450,2 [M+H]+.
Пример 9
Соединение 9: N-(4-метокси-3-(4-(3-метил-1H-пиразол-1-ил)пиримидин-2-иламино)фенил)акриламид
Указанное в заголовке соединение получали с использованием промежуточного соединения 6, как описано в примере 1; масса/заряд при MS (ESI)351,2 [M+H]+.
Пример 10
Соединение 10: N-(3-(4-(4-((3-гидроксиазетидин-1-ил)метил)-3-метил-1H-пиразол-1-ил)-5-метилпиримидин-2-иламино)-5-метилфенил)акриламид
Указанное в заголовке соединение получали с использованием промежуточного соединения 7 и гидрохлорида азетидин-3-ола, как описано в примере 1; масса/заряд при MS (ESI)434,2 [M+H]+.
Пример 11
Соединение 11: N-(3-(4-(4-((3-гидроксиазетидин-1-ил)метил)-1H-пиразол-1-ил)-5-метилпиримидин-2-иламино)-4-метоксифенил)акриламид
Указанное в заголовке соединение получали с использованием промежуточного соединения 8 и гидрохлорида азетидин-3-ола, как описано в примере 1; масса/заряд при MS (ESI)436,2 [M+H]+.
Пример 12
Соединение 12: N-(5-(4-(4-(азетидин-1-илметил)-3-метил-1H-пиразол-1-ил)пиримидин-2-иламино)-2-морфолинофенил)акриламид
Указанное в заголовке соединение получали с использованием промежуточного соединения 10 и гидрохлорида азетидина, как описано в примере 1; масса/заряд при MS (ESI)475,3 [M+H]+.
Пример 13
Соединение 13: N-(2-(4-ацетилпиперазин-1-ил)-5-(4-(4-(азетидин-1-илметил)-3-метил-1H-пиразол-1-ил)пиримидин-2-иламино)фенил)акриламид
Указанное в заголовке соединение получали с использованием промежуточного соединения 11 и гидрохлорида азетидина, как описано в примере 1; масса/заряд при MS (ESI)516,3 [M+H]+.
Пример 14
Соединение 14: N-(5-(4-(4-(азетидин-1-илметил)-3-метил-1H-пиразол-1-ил)пиримидин-2-иламино)-4-метокси-2-морфолинофенил)акриламид
Указанное в заголовке соединение получали с использованием промежуточного соединения 13 и гидрохлорида азетидина, как описано в примере 1; масса/заряд при MS (ESI)505,3 [M+H]+.
Пример 15
Соединение 15: N-(5-(4-(4-((3-гидроксиазетидин-1-ил)метил)-3-метил-1H-пиразол-1-ил)пиримидин-2-иламино)-4-метокси-2-морфолинофенил)акриламид
Указанное в заголовке соединение получали с использованием промежуточного соединения 13 и гидрохлорида азетидин-3-ола, как описано в примере 1; масса/заряд при MS (ESI)521,3 [M+H]+.
Пример 16
Соединение 16: N-(5-(4-(4-(азетидин-1-илметил)-3-метил-1H-пиразол-1-ил)пиримидин-2-иламино)-2-((2-(диметиламино)этил)(метил)амино)-4-метоксифенил)акриламид
Указанное в заголовке соединение получали с использованием промежуточного соединения 14 и гидрохлорида азетидина, как описано в примере 1; масса/заряд при MS (ESI)520,3 [M+H]+.
Пример 17
Соединение 17: N-(5-(4-(4-(азетидин-1-илметил)-3-метил-1H-пиразол-1-ил)пиримидин-2-иламино)-4-метокси-2-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил)акриламид
Указанное в заголовке соединение получали с использованием промежуточного соединения 15 и гидрохлорида азетидина, как описано в примере 1; масса/заряд при MS (ESI)518,3 [M+H]+.
Пример 18
Соединение 18: N-(5-(4-(4-(азетидин-1-илметил)-3-метил-1H-пиразол-1-ил)пиримидин-2-иламино)-4-метокси-2-(пиперидин-1-ил)фенил)акриламид
Указанное в заголовке соединение получали с использованием промежуточного соединения 16 и гидрохлорида азетидина, как описано в примере 1; масса/заряд при MS (ESI)503,3 [M+H]+.
Пример 19
Соединение 19: N-(5-(4-(4-((3-гидроксиазетидин-1-ил)метил)-1H-пиразол-1-ил)-5-метилпиримидин-2-иламино)-4-метокси-2-морфолинофенил)акриламид
Указанное в заголовке соединение получали с использованием промежуточного соединения 18 и гидрохлорида азетидин-3-ола, как описано в примере 1; масса/заряд при MS (ESI)521,3 [M+H]+.
Пример 20
Соединение 20: N-(5-(4-(4-(((3R,4S)-3,4-дигидроксипирролидин-1-ил)метил)-1H-пиразол-1-ил)-5-метилпиримидин-2-иламино)-4-метокси-2-морфолинофенил)акриламид
Указанное в заголовке соединение получали с использованием промежуточного соединения 18 и гидрохлорида (3R,4S)-пирролидин-3,4-диола, как описано в примере 1; масса/заряд при MS (ESI)551,3 [M+H]+.
Пример 21
Соединение 21: N-(5-(4-(4-(((3S,4R)-3-гидрокси-4-метоксипирролидин-1-ил)метил)-1H-пиразол-1-ил)-5-метилпиримидин-2-иламино)-4-метокси-2-морфолинофенил)акриламид
Указанное в заголовке соединение получали с использованием промежуточного соединения 18 и гидрохлорида (3S,4R)-4-метоксипирролидин-3-ола, как описано в примере 1; масса/заряд при MS (ESI)565,3 [M+H]+.
Пример 22
Соединение 22: N-(5-(4-(4-((диметиламино)метил)-1H-пиразол-1-ил)-5-метилпиримидин-2-иламино)-4-метокси-2-морфолинофенил)акриламид
Указанное в заголовке соединение получали с использованием промежуточного соединения 18 и диметиламина, как описано в примере 1; масса/заряд при MS (ESI)493,3 [M+H]+.
Пример 23
Соединение 23: N-(4-метокси-5-(5-метил-4-(4-((метил(1-метилазетидин-3-ил)амино)метил)-1H-пиразол-1-ил)пиримидин-2-иламино)-2-морфолинофенил)акриламид
Указанное в заголовке соединение получали с использованием промежуточного соединения 18 и гидрохлорида N,1-диметилазетидин-3-амина, как описано в примере 1; масса/заряд при MS (ESI)548,3 [M+H]+.
Пример 24
Соединение 24: N-(5-(4-(4-((3-гидроксиазетидин-1-ил)метил)-3-метил-1H-пиразол-1-ил)-5-метилпиримидин-2-иламино)-4-метокси-2-морфолинофенил)акриламид
Указанное в заголовке соединение получали с использованием промежуточного соединения 20 и гидрохлорида азетидин-3-ола, как описано в примере 1; масса/заряд при MS (ESI)535,3 [M+H]+.
Пример 25
Соединение 25: N-(5-(4-(4-(((3R,4S)-3,4-дигидроксипирролидин-1-ил)метил)-3-метил-1H-пиразол-1-ил)-5-метилпиримидин-2-иламино)-4-метокси-2-морфолинофенил)акриламид
Указанное в заголовке соединение получали с использованием промежуточного соединения 20 и гидрохлорида (3R,4S)-пирролидин-3,4-диола, как описано в примере 1; масса/заряд при MS (ESI)565,3 [M+H]+.
Пример 26
Соединение 26: N-(5-(4-(4-(((3S,4R)-3-гидрокси-4-метоксипирролидин-1-ил)метил)-3-метил-1H-пиразол-1-ил)-5-метилпиримидин-2-иламино)-4-метокси-2-морфолинофенил)акриламид
Указанное в заголовке соединение получали с использованием промежуточного соединения 20 и гидрохлорида (3S,4R)-4-метоксипирролидин-3-ола, как описано в примере 1; масса/заряд при MS (ESI)579,3 [M+H]+.
Пример 27
Соединение 27: (R)-N-(5-(4-(4-((3-гидроксипирролидин-1-ил)метил)-3-метил-1H-пиразол-1-ил)-5-метилпиримидин-2-иламино)-4-метокси-2-морфолинофенил)акриламид
Указанное в заголовке соединение получали с использованием промежуточного соединения 20 и гидрохлорида (R)-пирролидин-3-ола, как описано в примере 1; масса/заряд при MS (ESI)549,3 [M+H]+.
Пример 28
Соединение 28: (S)-N-(5-(4-(4-((3-гидроксипирролидин-1-ил)метил)-3-метил-1H-пиразол-1-ил)-5-метилпиримидин-2-иламино)-4-метокси-2-морфолинофенил)акриламид
Указанное в заголовке соединение получали с использованием промежуточного соединения 20 и гидрохлорида (S)-пирролидин-3-ола, как описано в примере 1; масса/заряд при MS (ESI)549,3 [M+H]+.
Пример 29
Соединение 29: N-(5-(4-(4-((3-гидроксиазетидин-1-ил)метил)-3-метил-1H-пиразол-1-ил)-5-метилпиримидин-2-иламино)-4-метокси-2-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил)акриламид
Указанное в заголовке соединение получали с использованием промежуточного соединения 21 и гидрохлорида азетидин-3-ола, как описано в примере 1; масса/заряд при MS (ESI)548,3 [M+H]+.
Пример 30
Соединение 30: N-(5-(4-(4-((3-гидроксиазетидин-1-ил)метил)-3-метил-1H-пиразол-1-ил)-5-метилпиримидин-2-иламино)-4-метокси-2-(пиперидин-1-ил)фенил)акриламид
Указанное в заголовке соединение получали с использованием промежуточного соединения 22 и гидрохлорида азетидин-3-ола, как описано в примере 1; масса/заряд при MS (ESI)533,3 [M+H]+.
Пример 31
Соединение 31: N-(2-((2-(диметиламино)этил)(метил)амино)-5-(4-(4-((3-гидроксиазетидин-1-ил)метил)-3-метил-1H-пиразол-1-ил)-5-метилпиримидин-2-иламино)-4-метоксифенил)акриламид
Указанное в заголовке соединение получали с использованием промежуточного соединения 23 и гидрохлорида азетидин-3-ола, как описано в примере 1; масса/заряд при MS (ESI)550,3 [M+H]+.
Пример 32
Соединение 32: N-(5-(4-(4-(азетидин-1-илметил)-1H-пиразол-1-ил)-5-метилпиримидин-2-иламино)-4-метокси-2-морфолинофенил)акриламид
Указанное в заголовке соединение получали с использованием промежуточного соединения 18 и гидрохлорида азетидина, как описано в примере 1; масса/заряд при MS (ESI)505,3 [M+H]+.
Пример 33
Соединение 33: N-(4-метокси-5-(5-метил-4-(4-(морфолинометил)-1H-пиразол-1-ил)пиримидин-2-иламино)-2-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил)акриламид
Указанное в заголовке соединение получали с использованием промежуточного соединения 24 и морфолина, как описано в примере 1; масса/заряд при MS (ESI)548,3 [M+H]+.
Пример 34
Соединение 34: N-(5-(4-(4-(азетидин-1-илметил)-1H-пиразол-1-ил)пиримидин-2-иламино)-4-метокси-2-морфолинофенил)акриламид
Указанное в заголовке соединение получали с использованием промежуточного соединения 26 и гидрохлорида азетидина, как описано в примере 1; масса/заряд при MS (ESI)491,2 [M+H]+.
Пример 35
Соединение 35: (S)-N-(5-(4-(4-((3-(диметиламино)пирролидин-1-ил)метил)-1H-пиразол-1-ил)пиримидин-2-иламино)-4-метокси-2-морфолинофенил)акриламид
Указанное в заголовке соединение получали с использованием промежуточного соединения 26 и (S)-N,N-диметилпирролидин-3-амина, как описано в примере 1; масса/заряд при MS (ESI)548,3 [M+H]+.
Пример 36
Соединение 36: N-(5-(4-(4-(азетидин-1-илметил)-1H-пиразол-1-ил)-5-метилпиримидин-2-иламино)-4-метокси-2-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил)акриламид
Указанное в заголовке соединение получали с использованием промежуточного соединения 24 и гидрохлорида азетидина, как описано в примере 1; масса/заряд при MS (ESI)518,3 [M+H]+.
Пример 37
Соединение 37: N-(2-(4-ацетилпиперазин-1-ил)-5-(4-(4-(азетидин-1-илметил)-1H-пиразол-1-ил)-5-метилпиримидин-2-иламино)-4-метоксифенил)акриламид
Указанное в заголовке соединение получали с использованием промежуточного соединения 27 и гидрохлорида азетидина, как описано в примере 1; масса/заряд при MS (ESI)546,3 [M+H]+.
Пример 38
Соединение 38: N-(5-(4-(4-(азетидин-1-илметил)-1H-пиразол-1-ил)пиримидин-2-иламино)-2-(диметиламино)-4-метоксифенил)акриламид
Указанное в заголовке соединение получали с использованием промежуточного соединения 28 и гидрохлорида азетидина, как описано в примере 1; масса/заряд при MS (ESI)449,2 [M+H]+.
Пример 39
Соединение 39: (R)-N-(5-(4-(4-((3-(диметиламино)пирролидин-1-ил)метил)-1H-пиразол-1-ил)пиримидин-2-иламино)-4-метокси-2-морфолинофенил)акриламид
Указанное в заголовке соединение получали с использованием промежуточного соединения 26 и (R)-N,N-диметилпирролидин-3-амина, как описано в примере 1; масса/заряд при MS (ESI)548,3 [M+H]+.
Пример 40
Соединение 40: N-(5-(4-(4-(азетидин-1-илметил)-1H-пиразол-1-ил)-5-метилпиримидин-2-иламино)-4-метокси-2-(1,4-оксазепан-4-ил)фенил)акриламид
Указанное в заголовке соединение получали с использованием промежуточного соединения 29 и гидрохлорида азетидина, как описано в примере 1; масса/заряд при MS (ESI)519,3 [M+H]+.
Пример 41
Соединение 41: N-(5-(4-(4-(азетидин-1-илметил)-1H-пиразол-1-ил)-5-метилпиримидин-2-иламино)-4-метокси-2-(4-метил-1,4-диазепан-1-ил)фенил)акриламид
Указанное в заголовке соединение получали с использованием промежуточного соединения 30 и гидрохлорида азетидина, как описано в примере 1; масса/заряд при MS (ESI)532,3 [M+H]+.
Пример 42
Соединение 42: N-(5-(4-(4-(азетидин-1-илметил)-1H-пиразол-1-ил)-5-метилпиримидин-2-иламино)-2-((2-(диметиламино)этил)(метил)амино)-4-метоксифенил)акриламид
Указанное в заголовке соединение получали с использованием промежуточного соединения 31 и гидрохлорида азетидина, как описано в примере 1; масса/заряд при MS (ESI)520,3 [M+H]+.
Пример 43
Соединение 43: N-(2-((2-(диметиламино)этил)(метил)амино)-5-(4-(4-(((3S,4R)-3-гидрокси-4-метоксипирролидин-1-ил)метил)-1H-пиразол-1-ил)-5-метилпиримидин-2-иламино)-4-метоксифенил)акриламид
Указанное в заголовке соединение получали с использованием промежуточного соединения 31 и гидрохлорида (3S,4R)-4-метоксипирролидин-3-ола, как описано в примере 1; масса/заряд при MS (ESI)580,3 [M+H]+.
Пример 44
Соединение 44: N-(4-метокси-5-(4-(4-((3-метоксиазетидин-1-ил)метил)-3-метил-1H-пиразол-1-ил)пиримидин-2-иламино)-2-морфолинофенил)акриламид
Указанное в заголовке соединение получали с использованием промежуточного соединения 13 и 3-метоксигидрохлорида азетидина, как описано в примере 1; масса/заряд при MS (ESI)535,3 [M+H]+.
Пример 45
Соединение 45: N-(5-(4-(4-(((3S,4R)-3-гидрокси-4-метоксипирролидин-1-ил)метил)-3-метил-1H-пиразол-1-ил)пиримидин-2-иламино)-4-метокси-2-морфолинофенил)акриламид
Указанное в заголовке соединение получали с использованием промежуточного соединения 13 и гидрохлорида (3S,4R)-4-метоксипирролидин-3-ола, как описано в примере 1; масса/заряд при MS (ESI)565,3 [M+H]+.
Пример 46
Соединение 46: N-(5-(4-(4-((диметиламино)метил)-3-метил-1H-пиразол-1-ил)пиримидин-2-иламино)-4-метокси-2-морфолинофенил)акриламид
Указанное в заголовке соединение получали с использованием промежуточного соединения 13 и диметиламина, как описано в примере 1; масса/заряд при MS (ESI)493,3 [M+H]+.
1H ЯМР: δ (DMSO-d6), 2,13 м.д. (6H, с), 2,26 м.д. (3H, с), 2,83~2,86 м.д. (4H, т), 3,80~3,81 м.д. (4H, т), 3,90 м.д. (3H, с), 5,80 м.д. (1H, д), 6,34~6,39 м.д. (1H, д), 6,67~6,76 м.д. (1H, к), 6,94 (1H, с), 7,17 м.д. (1H, д), 8,09 м.д. (1H, с), 8,45 м.д. (1H, д), 8,91 м.д. (1H, с), 9,01 м.д. (1H, с), 9,12 м.д. (1H, с)
Пример 47
Соединение 47: N-(5-(4-(4-((диметиламино)метил)-3-метил-1H-пиразол-1-ил)пиримидин-2-иламино)-4-метокси-2-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил)акриламид
Указанное в заголовке соединение получали с использованием промежуточного соединения 15 и диметиламина, как описано в примере 1; масса/заряд при MS (ESI)506,3 [M+H]+.
Пример 48
Соединение 48: N-(5-(4-(3-((3-гидроксиазетидин-1-ил)метил)-4-метил-1H-пиррол-1-ил)-5-метилпиримидин-2-иламино)-4-метокси-2-морфолинофенил)акриламид
Указанное в заголовке соединение получали с использованием промежуточного соединения 33 и гидрохлорида азетидин-3-ола, как описано в примере 1; масса/заряд при MS (ESI)534,3 [M+H]+.
Пример 49
Соединение 49: N-(5-(5-хлор-4-(4-((3-гидроксиазетидин-1-ил)метил)-3-метил-1H-пиразол-1-ил)пиримидин-2-иламино)-4-метокси-2-морфолинофенил)акриламид
Указанное в заголовке соединение получали с использованием промежуточного соединения 35 и гидрохлорида азетидин-3-ола, как описано в примере 1; масса/заряд при MS (ESI)555,2 [M+H]+.
Пример 50
Соединение 50: N-(5-(4-(4-(азетидин-1-илметил)-3-метил-1H-пиразол-1-ил)-5-хлорпиримидин-2-иламино)-4-метокси-2-морфолинофенил)акриламид
Указанное в заголовке соединение получали с использованием промежуточного соединения 35 и гидрохлорида азетидина, как описано в примере 1; масса/заряд при MS (ESI)539,2 [M+H]+.
Пример 51
Соединение 51: N-(5-(5-хлор-4-(4-(((3S,4R)-3-гидрокси-4-метоксипирролидин-1-ил)метил)-3-метил-1H-пиразол-1-ил)пиримидин-2-иламино)-4-метокси-2-морфолинофенил)акриламид
Указанное в заголовке соединение получали с использованием промежуточного соединения 35 и гидрохлорида (3S,4R)-4-метоксипирролидин-3-ола, как описано в примере 1; масса/заряд при MS (ESI)599,2 [M+H]+.
Пример 52
Соединение 52: N-(5-(5-хлор-4-(4-((диметиламино)метил)-3-метил-1H-пиразол-1-ил)пиримидин-2-иламино)-4-метокси-2-морфолинофенил)акриламид
Указанное в заголовке соединение получали с использованием промежуточного соединения 35 и диметиламина, как описано в примере 1; масса/заряд при MS (ESI)527,2 [M+H]+.
Пример 53
Соединение 53: N-(5-(4-(4-(азетидин-1-илметил)-3-метил-1H-пиразол-1-ил)пиримидин-2-иламино)-4-метокси-2-(1H-пиразол-1-ил)фенил)акриламид
Указанное в заголовке соединение получали с использованием промежуточного соединения 36 и гидрохлорида азетидина, как описано в примере 1; масса/заряд при MS (ESI)539,2 [M+H]+.
Пример 54
Соединение 54: N-(5-(5-хлор-4-(4-(((3R,4S)-3,4-дигидроксипирролидин-1-ил)метил)-3-метил-1H-пиразол-1-ил)пиримидин-2-иламино)-4-метокси-2-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил)акриламид
Указанное в заголовке соединение получали с использованием промежуточного соединения 37 и гидрохлорида (3R,4S)-пирролидин-3,4-диола, как описано в примере 1; масса/заряд при MS (ESI)598,3 [M+H]+.
Пример 55
Соединение 55: N-(5-(4-(4-(азетидин-1-илметил)-3-циклопропил-1H-пиразол-1-ил)пиримидин-2-иламино)-4-метокси-2-морфолинофенил)акриламид
Указанное в заголовке соединение получали с использованием промежуточного соединения 39 и гидрохлорида азетидина, как описано в примере 1; масса/заряд при MS (ESI)531,3 [M+H]+.
1H ЯМР: δ (DMSO-d6), 0,90~0,95 м.д. (4H, м), 1,92~2,03 м.д. (3H, м), 2,84~2,85 м.д. (4H, м), 3,14 м.д. (4H, т), 3,53 м.д. (2H, с), 3,80~3,82 м.д. (4H, м), 3,89 м.д. (3H, с), 5,82 м.д. (1H, д), 6,39~6,44 (1H, д), 6,69~6,78 м.д. (1H, к), 6,93 м.д. (1H, с), 7,09 м.д. (1H, д), 8,09 м.д. (1H, с), 8,43 м.д. (1H, д), 8,85 м.д. (1H, с), 8,98 м.д. (1H, с), 9,14 м.д. (1H, с)
Пример 56
Соединение 56: N-(5-(4-(3-циклопропил-4-(((3S,4R)-3-гидрокси-4-метоксипирролидин-1-ил)метил)-1H-пиразол-1-ил)пиримидин-2-иламино)-4-метокси-2-морфолинофенил)акриламид
Указанное в заголовке соединение получали с использованием промежуточного соединения 39 и гидрохлорида (3S,4R)-4-метоксипирролидин-3-ола, как описано в примере 1; масса/заряд при MS (ESI)591,3 [M+H]+.
Пример 57
Соединение 57: N-(3-(4-(4-((3-гидроксиазетидин-1-ил)метил)-3-метил-1H-пиразол-1-ил)пиримидин-2-иламино)-5-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)фенил)акриламид
Указанное в заголовке соединение получали с использованием промежуточного соединения 41 и гидрохлорида азетидин-3-ола, как описано в примере 1; масса/заряд при MS (ESI)486,2 [M+H]+.
Пример 58
Соединение 58: N-(5-(4-(4-((3-гидроксиазетидин-1-ил)метил)-3-метил-1H-пиразол-1-ил)пиримидин-2-иламино)-4-метокси-2-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)фенил)акриламид
Указанное в заголовке соединение получали с использованием промежуточного соединения 43 и гидрохлорида азетидин-3-ола, как описано в примере 1; масса/заряд при MS (ESI)516,2 [M+H]+.
Пример 59
Соединение 59: N-(5-(4-(4-(азетидин-1-илметил)-3-метил-1H-пиразол-1-ил)пиримидин-2-иламино)-4-метокси-2-(1-метил-1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил)фенил)акриламид
Указанное в заголовке соединение получали с использованием промежуточного соединения 45 и гидрохлорида азетидина, как описано в примере 1; масса/заряд при MS (ESI)515,3 [M+H]+.
Пример 60
Соединение 60: N-(5-(4-(3-(азетидин-1-илметил)-4-метил-1H-пиррол-1-ил)-5-фторпиримидин-2-иламино)-4-метокси-2-морфолинофенил)акриламид
Указанное в заголовке соединение получали с использованием промежуточного соединения 47 и гидрохлорида азетидина, как описано в примере 1; масса/заряд при MS (ESI)522,3 [M+H]+.
Пример 61
Соединение 61: N-(5-(5-фтор-4-(4-(((3S,4R)-3-гидрокси-4-метоксипирролидин-1-ил)метил)-3-метил-1H-пиразол-1-ил)пиримидин-2-иламино)-4-метокси-2-морфолинофенил)акриламид
Указанное в заголовке соединение получали с использованием промежуточного соединения 48 и гидрохлорида (3S,4R)-4-метоксипирролидин-3-ола, как описано в примере 1; масса/заряд при MS (ESI)583,3 [M+H]+.
Пример 62
Соединение 62: N-(5-(4-(4-(азетидин-1-илметил)-3-метил-1H-пиразол-1-ил)-5-фторпиримидин-2-иламино)-4-метокси-2-морфолинофенил)акриламид
Указанное в заголовке соединение получали с использованием промежуточного соединения 48 и гидрохлорида азетидина, как описано в примере 1; масса/заряд при MS (ESI)523,3 [M+H]+.
Пример 63
Соединение 63: N-(5-(4-(4-(азетидин-1-илметил)-1H-пиразол-1-ил)-5-метилпиримидин-2-иламино)-4-изопропокси-2-морфолинофенил)акриламид
Указанное в заголовке соединение получали с использованием промежуточного соединения 50 и гидрохлорида азетидина, как описано в примере 1; масса/заряд при MS (ESI)533,3 [M+H]+.
Пример 64
Соединение 64: N-(5-(4-(4-(азетидин-1-илметил)-1H-пиразол-1-ил)-5-метилпиримидин-2-иламино)-4-метокси-2-(1-метил-1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил)фенил)акриламид
Указанное в заголовке соединение получали с использованием промежуточного соединения 51 и гидрохлорида азетидина, как описано в примере 1; масса/заряд при MS (ESI)515,3 [M+H]+.
Пример 65
Соединение 65: N-(4-(4-(4-(азетидин-1-илметил)-3-метил-1H-пиразол-1-ил)пиримидин-2-иламино)-5-метоксибифенил-2-ил)акриламид
Указанное в заголовке соединение получали с использованием промежуточного соединения 53 и гидрохлорида азетидина, как описано в примере 1; масса/заряд при MS (ESI)496,2 [M+H]+.
Пример 66
Соединение 66: N-(5-(4-(4-(гидроксиметил)-3-метил-1H-пиразол-1-ил)пиримидин-2-иламино)-4-метокси-2-морфолинофенил)акриламид
Указанное в заголовке соединение получали с использованием промежуточного соединения 54, как описано в примере 1; масса/заряд при MS (ESI)466,2 [M+H]+.
Пример 67
Соединение 67: N-(5-(4-(4-(азетидин-1-илметил)-3-трет-бутил-1H-пиразол-1-ил)-5-метилпиримидин-2-иламино)-4-метокси-2-морфолинофенил)акриламид
Указанное в заголовке соединение получали с использованием промежуточного соединения 72 и гидрохлорида азетидина, как описано в примере 1; масса/заряд при MS (ESI)561,3 [M+H]+.
Пример 68
Соединение 68: N-(4-(4-(4-(азетидин-1-илметил)-3-метил-1H-пиразол-1-ил)пиримидин-2-иламино)-2',5-диметоксибифенил-2-ил)акриламид
Указанное в заголовке соединение получали с использованием промежуточного соединения 57 и гидрохлорида азетидина, как описано в примере 1; масса/заряд при MS (ESI)526,3 [M+H]+.
Пример 69
Соединение 69: N-(5-(4-(4-(азетидин-1-илметил)-3-метил-1H-пиразол-1-ил)пиримидин-2-иламино)-2-(4,4-дифторпиперидин-1-ил)-4-метоксифенил)акриламид
Указанное в заголовке соединение получали с использованием промежуточного соединения 59 и гидрохлорида азетидина, как описано в примере 1; масса/заряд при MS (ESI)539,3 [M+H]+.
Пример 70
Соединение 70: N-(5-(4-(4-(азетидин-1-илметил)-3,5-диметил-1H-пиразол-1-ил)пиримидин-2-иламино)-4-метокси-2-морфолинофенил)акриламид
Указанное в заголовке соединение получали с использованием промежуточного соединения 61 и гидрохлорида азетидина, как описано в примере 1; масса/заряд при MS (ESI)519,3 [M+H]+.
Пример 71
Соединение 71: N-(2-(диметиламино)-5-(4-(4-((диметиламино)метил)-3-метил-1H-пиразол-1-ил)пиримидин-2-иламино)-4-метоксифенил)акриламид
Указанное в заголовке соединение получали с использованием промежуточного соединения 62 и диметиламина, как описано в примере 1; масса/заряд при MS (ESI)451,3 [M+H]+.
Пример 72
Соединение 72: N-(5-(4-(4-((3-фторазетидин-1-ил)метил)-3-метил-1H-пиразол-1-ил)пиримидин-2-иламино)-4-метокси-2-морфолинофенил)акриламид
Указанное в заголовке соединение получали с использованием промежуточного соединения 13 и 3-фторгидрохлорида азетидина, как описано в примере 1; масса/заряд при MS (ESI)523,3 [M+H]+.
Пример 73
Соединение 73: N-(5-(4-(4-((диметиламино)метил)-3-фенил-1H-пиразол-1-ил)пиримидин-2-иламино)-4-метокси-2-морфолинофенил)акриламид
Указанное в заголовке соединение получали с использованием промежуточного соединения 64 и диметиламина, как описано в примере 1; масса/заряд при MS (ESI)555,3 [M+H]+.
1H ЯМР: δ (DMSO-d6), 2,21 м.д. (6H, с), 2,85~2,86 м.д. (4H, т), 3,46 м.д. (2H, с), 3,81~3,83 м.д. (4H, т), 3,91 м.д. (3H, с), 5,82~6,43 м.д. (2H, дд), 6,72~6,76 м.д. (1H, дд), 6,96 м.д. (1H, с), 7,34~7,35 (1H, д), 7,41~7,43 м.д. (1H, т), 7,47~7,50 м.д. (2H, т), 8,04~8,05 м.д. (2H, д), 8,18 м.д. (1H, с), 8,53~8,54 м.д. (1H, д), 9,07 м.д. (1H, с), 9,15 м.д. (2H, с)
Пример 74
Соединение 74: N-(5-(4-(3-циклопропил-4-((диметиламино)метил)-1H-пиразол-1-ил)пиримидин-2-иламино)-4-метокси-2-морфолинофенил)акриламид
Указанное в заголовке соединение получали с использованием промежуточного соединения 39 и диметиламина, как описано в примере 1; масса/заряд при MS (ESI)519,3 [M+H]+.
1H ЯМР (500МГц, DMSO-d6) δ м.д. 0,92-0,95 (м, 4H), 2,00-2,06 (м, 1H), 2,19 (ушир. с, 4H), 3,18 (ушир. с, 4H), 3,44 (с, 2H), 3,82 (д, J=4,5 Гц, 4H), 3,91 (с, 3H), 5,80 (дд, J=1,5 Гц, 10 Гц, 1H), 6,37 (дд, J=2,0 Гц, 17 Гц, 1H), 6,45-6,68 (м, 1H), 6,96 (с, 1H), 7,13 (д, J=5,0 Гц, 1H), 8,00 (с, 1H), 8,44 (д, J=5,0 Гц, 1H), 8,86 (с, 1H), 9,05 (ушир. д, J=7,0 Гц, 1H)
Пример 75
Соединение 75: N-(5-(4-(4-((диметиламино)метил)-3-метил-1H-пиразол-1-ил)-5-метилпиримидин-2-иламино)-4-метокси-2-морфолинофенил)акриламид
Указанное в заголовке соединение получали с использованием промежуточного соединения 20 и диметиламина, как описано в примере 1; масса/заряд при MS (ESI)507,3 [M+H]+.
1H ЯМР: δ (DMSO-d6), 2,12 м.д. (6H, с), 2,26 м.д. (3H, с), 2,82~2,84 м.д. (4H, т), 3,79~3,81 м.д. (4H, т), 3,90 м.д. (3H, с), 5,79 м.д. (1H, д), 6,31~6,36 м.д. (1H, д), 6,66~6,75 м.д. (1H, к), 6,93 (1H, с), 7,96 м.д. (1H, д), 8,37 м.д. (1H, с), 8,83 м.д. (1H, д), 8,89 м.д. (1H, с), 9,11 м.д. (1H, с)
Пример 76
Соединение 76: N-(5-(4-(4-(азетидин-1-илметил)-3-метил-1H-пиразол-1-ил)-5-метилпиримидин-2-иламино)-4-метокси-2-морфолинофенил)акриламид
Указанное в заголовке соединение получали с использованием промежуточного соединения 20 и гидрохлорида азетидина, как описано в примере 1; масса/заряд при MS (ESI)519,3 [M+H]+.
Пример 77
Соединение 77: N-(5-(5-хлор-4-(4-((диметиламино)метил)-1H-пиразол-1-ил)пиримидин-2-иламино)-4-метокси-2-морфолинофенил)акриламид
Указанное в заголовке соединение получали с использованием промежуточного соединения 66 и диметиламина, как описано в примере 1; масса/заряд при MS (ESI)513,2 [M+H]+.
Пример 78
Соединение 78: N-(5-(4-(4-(азетидин-1-илметил)-3-фенил-1H-пиразол-1-ил)пиримидин-2-иламино)-4-метокси-2-морфолинофенил)акриламид
Указанное в заголовке соединение получали с использованием промежуточного соединения 64 и гидрохлорида азетидина, как описано в примере 1; масса/заряд при MS (ESI)567,3 [M+H]+.
1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ 2,01-1,96 (м, 2H), 2,89-2,87 (м, 4H), 3,18 (с, 2H), 3,21-3,18 (м, 4H), 3,85-3,83 (м, 4H), 3,93 (с, 3H), 5,85 (д, J=10 Гц, 1H), 6,46 (д, J=17 Гц, 1H), 6,73 (дд, J=17,0, 10,0 Гц, 1H), 6,99 (с, 1H), 7,35 (д, J=5,5 Гц, 1H), 7,45-7,42 (м, 1H), 7,51 (т, J=8,0 Гц, 2H), 8,01 (д, J=8,5 Гц, 2H), 8,12 (с, 1H), 8,53 (д, J=5,0 Гц, 1H), 9,07 (с, 1H), 9,08 (ушир. с, 1H).
Пример 79
Соединение 79: N-(5-(4-(4-((диметиламино)метил)-3-метил-1H-пиразол-1-ил)пиримидин-2-иламино)-2-(4-(2-фторэтил)пиперазин-1-ил)-4-метоксифенил)акриламид
Указанное в заголовке соединение получали с использованием промежуточного соединения 67 и диметиламина, как описано в примере 1; масса/заряд при MS (ESI)538,3 [M+H]+.
Пример 80
Соединение 80: N-(5-(4-(4-((диметиламино)метил)-3-п-толил-1H-пиразол-1-ил)пиримидин-2-иламино)-4-метокси-2-морфолинофенил)акриламид
Указанное в заголовке соединение получали с использованием промежуточного соединения 69 и диметиламина, как описано в примере 1; масса/заряд при MS (ESI)569,3 [M+H]+.
Пример 81
Соединение 81: N-(5-(4-(4-(азетидин-1-илметил)-3-(4-фторфенил)-1H-пиразол-1-ил)пиримидин-2-иламино)-4-метокси-2-морфолинофенил)акриламид
Указанное в заголовке соединение получали с использованием промежуточного соединения 71 и гидрохлорида азетидина, как описано в примере 1; масса/заряд при MS (ESI)585,3 [M+H]+.
Пример 82
Соединение 82: N-(5-(4-(4-(азетидин-1-илметил)-3-п-толил-1H-пиразол-1-ил)пиримидин-2-иламино)-4-метокси-2-морфолинофенил)акриламид
Указанное в заголовке соединение получали с использованием промежуточного соединения 69 и гидрохлорида азетидина, как описано в примере 1; масса/заряд при MS (ESI)581,3 [M+H]+.
1H ЯМР: δ (DMSO-d6), 1,08~1,23 м.д. (4H, м), 1,96 м.д. (2H, т), 2,37 м.д. (4H, с), 2,85~2,86 м.д. (5H, м), 3,18 м.д. (4H, т), 3,57 м.д. (3H, с), 3,81~3,83 м.д. (5H, м), 3,91 м.д. (3H, с), 5,86 м.д. (1H, д), 6,45~6,50 м.д. (1H, д), 6,72~6,81 м.д. (1H, к), 6,96 (1H, с), 7,28~7,32 м.д. (3H, м), 7,90 м.д. (2H, д), 8,19 м.д. (1H, с), 8,52 м.д. (1H, д), 9,07 м.д. (2H, д), 9,17 м.д. (1H, с)
Пример 83
Соединение 83: N-(2-(диметиламино)-5-(4-(4-((диметиламино)метил)-3-фенил-1H-пиразол-1-ил)пиримидин-2-иламино)-4-метоксифенил)акриламид
Указанное в заголовке соединение получали с использованием промежуточного соединения 73 и диметиламина, как описано в примере 1; масса/заряд при MS (ESI)513,3 [M+H]+.
1H ЯМР: δ (DMSO-d6), 2,21 м.д. (6H, с), 2,66 м.д. (6H, с), 3,46 м.д. (2H, с), 3,91 м.д. (3H, с), 5,77~5,81 м.д. (1H, дд), 6,37~6,43 м.д. (1H, д), 6,75~6,84 м.д. (1H, к), 6,91 (1H, с), 7,33 м.д. (1H, д), 7,40~7,51 м.д. (3H, м), 8,04 м.д. (2H, д), 8,16 м.д. (1H, с), 8,52 м.д. (1H, д), 8,98 м.д. (1H, ушир.), 9,11 м.д. (1H, с), 9,28 м.д. (1H, с)
Пример 84
Соединение 84: N-(2-(азетидин-1-ил)-5-(4-(4-((диметиламино)метил)-3-фенил-1H-пиразол-1-ил)пиримидин-2-иламино)-4-метоксифенил)акриламид
Указанное в заголовке соединение получали с использованием промежуточного соединения 74 и диметиламина, как описано в примере 1; масса/заряд при MS (ESI)525,3 [M+H]+.
Пример 85
Соединение 85: N-(4-метокси-2-(4-метилпиперазин-1-ил)-5-(4-(3-фенил-1H-пиразол-1-ил)пиримидин-2-иламино)фенил)акриламид
Указанное в заголовке соединение получали с использованием промежуточного соединения 77, как описано в примере 1; масса/заряд при MS (ESI)511,3 [M+H]+.
Пример 86
Соединение 86: N-(5-(4-(3-трет-бутил-4-((диметиламино)метил)-1H-пиразол-1-ил)пиримидин-2-иламино)-4-метокси-2-морфолинофенил)акриламид
Указанное в заголовке соединение получали с использованием промежуточного соединения 79 и диметиламина, как описано в примере 1; масса/заряд при MS (ESI)535,3 [M+H]+.
1H ЯМР: δ (DMSO-d6), 1,39 м.д. (9H, с), 2,15 м.д. (6H, с), 2,83~2,85 м.д. (4H, т), 3,40 м.д. (2H, с), 3,81 м.д. (4H, т), 3,90 м.д. (3H, с), 5,86 м.д. (1H, д), 6,35~6,41 м.д. (1H, д), 6,68~6,77 м.д. (1H, к), 6,94 (1H, с), 7,18 м.д. (1H, д), 8,09 м.д. (1H, с), 8,46 м.д. (1H, д), 8,88 м.д. (1H, с), 9,01 м.д. (1H, с), 9,12 м.д. (1H, с)
Пример 87
Соединение 87: N-(2-(азетидин-1-ил)-5-(4-(4-(азетидин-1-илметил)-3-фенил-1H-пиразол-1-ил)пиримидин-2-иламино)-4-метоксифенил)акриламид
Указанное в заголовке соединение получали с использованием промежуточного соединения 74 и гидрохлорида азетидина, как описано в примере 1; масса/заряд при MS (ESI)537,3 [M+H]+.
1H ЯМР: δ (DMSO-d6), 1,05~1,30 м.д. (4H, м), 1,97 м.д. (2H, т), 2,20~2,27 м.д. (3H, м), 3,15 м.д. (4H, т), 3,57 м.д. (2H, с), 3,83~3,86 м.д. (10H, м), 5,77 м.д. (1H, д), 6,24 м.д. (1H, с), 6,33~6,38 (1H, д), 6,51~6,60 м.д. (1H, к), 7,22 м.д. (1H, д), 7,42~7,52 м.д. (3H, м), 7,93~8,00 м.д. (3H, м), 8,18 м.д. (1H, с), 8,46 м.д. (1H, д), 8,73 м.д. (1H, с), 9,32 м.д. (1H, с)
Пример 88
Соединение 88: N-(5-(4-(4-((диметиламино)метил)-3-(тиофен-2-ил)-1H-пиразол-1-ил)пиримидин-2-иламино)-4-метокси-2-морфолинофенил)акриламид
Указанное в заголовке соединение получали с использованием промежуточного соединения 80 и диметиламина, как описано в примере 1; масса/заряд при MS (ESI)561,2 [M+H]+.
1H ЯМР: δ (DMSO-d6), 2,22 м.д. (6H, с), 2,84 м.д. (4H, т), 3,51 м.д. (2H, с), 3,81 м.д. (4H, т), 3,91 м.д. (3H, с), 5,82~5,86 м.д. (1H, дд), 6,39~6,45 м.д. (1H, д), 6,70~6,79 м.д. (1H, к), 6,96 (1H, с), 7,19 м.д. (1H, т), 7,27 м.д. (1H, д), 7,62 м.д. (1H, д), 7,78 м.д. (1H, д), 8,18 м.д. (1H, с), 8,53 м.д. (1H, д), 9,06 м.д. (1H, с), 9,15 м.д. (2H, с)
Пример 89
Соединение 89: N-(5-(4-(4-((диметиламино)метил)-3-(2,5-диметилфенил)-1H-пиразол-1-ил)пиримидин-2-иламино)-4-метокси-2-морфолинофенил)акриламид
Указанное в заголовке соединение получали с использованием промежуточного соединения 82 и диметиламина, как описано в примере 1; масса/заряд при MS (ESI)583,3 [M+H]+.
Пример 90
Соединение 90: N-(4-метокси-2-морфолино-5-(4-(3-фенил-4-(пирролидин-1-илметил)-1H-пиразол-1-ил)пиримидин-2-иламино)фенил)акриламид
Указанное в заголовке соединение получали с использованием промежуточного соединения 64 и пирролидина, как описано в примере 1; масса/заряд при MS (ESI)581,3 [M+H]+.
1H ЯМР: δ (DMSO-d6), 1,65~1,75 м.д. (4H, м), 2,85 м.д. (4H, с), 3,66 м.д. (2H, с), 3,81 м.д. (4H, т), 3,91 м.д. (3H, с), 5,79~5,83 м.д. (1H, д), 6,35~6,40 м.д. (1H, д), 6,69~6,78 м.д. (1H, к), 6,96 (1H, с), 7,34 м.д. (1H, д), 7,42~7,52 м.д. (3H, м), 8,04 м.д. (2H, д), 8,19 м.д. (1H, с), 8,53 м.д. (1H, д), 9,04 м.д. (1H, с), 9,12 м.д. (2H, д)
Пример 91
Соединение 91: N-(5-(4-(4-(гидроксиметил)-3-фенил-1H-пиразол-1-ил)пиримидин-2-иламино)-4-метокси-2-морфолинофенил)акриламид
Указанное в заголовке соединение получали с использованием промежуточного соединения 83, как описано в примере 1; масса/заряд при MS (ESI)528,2 [M+H]+.
Пример 92
Соединение 92: N-(5-(4-(4-((этил(метил)амино)метил)-3-фенил-1H-пиразол-1-ил)пиримидин-2-иламино)-4-метокси-2-морфолинофенил)акриламид
Указанное в заголовке соединение получали с использованием промежуточного соединения 64 и N-этилметиламина, как описано в примере 1; масса/заряд при MS (ESI)569,3 [M+H]+.
1H ЯМР: δ (DMSO-d6), 1,04 м.д. (3H, т), 2,17 м.д. (6H, с), 2,84~2,86 м.д. (4H, т), 3,53 м.д. (2H, с), 3,81~3,82 м.д. (4H, т), 3,91 м.д. (3H, с), 5,81 м.д. (1H, д), 6,36~6,42 м.д. (1H, д), 6,69~6,78 м.д. (1H, к), 6,96 (1H, с), 7,34 м.д. (1H, д), 7,36~7,51 м.д. (3H, м), 8,07 м.д. (2H, д), 8,19 м.д. (1H, с), 8,54 м.д. (1H, д), 9,06 м.д. (1H, с), 9,14 м.д. (2H, д)
Пример 93
Соединение 93: N-(5-(4-(4-((диметиламино)метил)-3-изопропил-1H-пиразол-1-ил)пиримидин-2-иламино)-4-метокси-2-морфолинофенил)акриламид
Указанное в заголовке соединение получали с использованием промежуточного соединения 84 и диметиламина, как описано в примере 1; масса/заряд при MS (ESI)521,3 [M+H]+.
Пример 94
Соединение 94: N-(5-(4-(4-((диметиламино)метил)-3-фенил-1H-пиразол-1-ил)пиримидин-2-иламино)-4-метокси-2-((2-метоксиэтил)(метил)амино)фенил)акриламид
Указанное в заголовке соединение получали с использованием промежуточного соединения 85 и диметиламина, как описано в примере 1; масса/заряд при MS (ESI)557,3 [M+H]+.
Пример 95
Соединение 95: N-(5-(4-(4-(азетидин-1-илметил)-3-фенил-1H-пиразол-1-ил)пиримидин-2-иламино)-4-метокси-2-((2-метоксиэтил)(метил)амино)фенил)акриламид
Указанное в заголовке соединение получали с использованием промежуточного соединения 85 и гидрохлорида азетидина, как описано в примере 1; масса/заряд при MS (ESI)569,3 [M+H]+.
Пример 96
Соединение 96: N-(5-(4-(4-((диметиламино)метил)-3-фенил-1H-пиразол-1-ил)пиримидин-2-иламино)-4-метокси-2-(метил(оксетан-3-ил)амино)фенил)акриламид
Указанное в заголовке соединение получали с использованием промежуточного соединения 86 и диметиламина, как описано в примере 1; масса/заряд при MS (ESI)555,3 [M+H]+.
1H ЯМР: δ (DMSO-d6), 2,22 м.д. (6H, с), 3,47 м.д. (2H, с), 3,87 м.д. (3H, с), 4,42~4,49 м.д. (3H, м), 4,61~4,65 м.д. (2H, т), 5,83 м.д. (1H, д), 6,40~6,46 м.д. (1H, дд), 6,73 м.д. (1H, с), 6,78~6,87 м.д. (1H, к), 7,35 м.д. (1H, д), 7,40~7,52 м.д. (3H, м), 8,05 м.д. (2H, д), 8,18 м.д. (1H, с), 8,54 м.д. (1H, д), 9,12 м.д. (2H, д), 9,30 м.д. (1H, с)
Пример 97
Соединение 97: N-(5-(4-(4-(азетидин-1-илметил)-3-фенил-1H-пиразол-1-ил)пиримидин-2-иламино)-4-метокси-2-(метил(оксетан-3-ил)амино)фенил)акриламид
Указанное в заголовке соединение получали с использованием промежуточного соединения 86 и гидрохлорида азетидина, как описано в примере 1; масса/заряд при MS (ESI)567,3 [M+H]+.
Пример 98
Соединение 98: N-(5-(4-(4-((диметиламино)метил)-3-фенил-1H-пиразол-1-ил)пиримидин-2-иламино)-4-метокси-2-(пирролидин-1-ил)фенил)акриламид
Указанное в заголовке соединение получали с использованием промежуточного соединения 87 и диметиламина, как описано в примере 1; масса/заряд при MS (ESI)539,3 [M+H]+.
Пример 99
Соединение 99: N-(5-(4-(4-(азетидин-1-илметил)-3-фенил-1H-пиразол-1-ил)пиримидин-2-иламино)-4-метокси-2-(пирролидин-1-ил)фенил)акриламид
Указанное в заголовке соединение получали с использованием промежуточного соединения 87 и гидрохлорида азетидина, как описано в примере 1; масса/заряд при MS (ESI)551,3 [M+H]+.
Пример 100
Соединение 100: N-(5-(4-(3-трет-бутил-4-((диметиламино)метил)-1H-пиразол-1-ил)пиримидин-2-иламино)-4-метокси-2-((2-метоксиэтил)(метил)амино)фенил)акриламид
Указанное в заголовке соединение получали с использованием промежуточного соединения 88 и диметиламина, как описано в примере 1; масса/заряд при MS (ESI)537,3 [M+H]+.
Пример 101
Соединение 101: N-(5-(4-(4-(азетидин-1-илметил)-3-трет-бутил-1H-пиразол-1-ил)пиримидин-2-иламино)-4-метокси-2-((2-метоксиэтил)(метил)амино)фенил)акриламид
Указанное в заголовке соединение получали с использованием промежуточного соединения 88 и гидрохлорида азетидина, как описано в примере 1; масса/заряд при MS (ESI)549,3 [M+H]+.
Пример 102
Соединение 102: N-(5-(4-(3-трет-бутил-4-((диметиламино)метил)-1H-пиразол-1-ил)пиримидин-2-иламино)-4-метокси-2-(метил(оксетан-3-ил)амино)фенил)акриламид
Указанное в заголовке соединение получали с использованием промежуточного соединения 89 и диметиламина, как описано в примере 1; масса/заряд при MS (ESI)535,3 [M+H]+.
Пример 103
Соединение 103: N-(5-(4-(4-(азетидин-1-илметил)-3-трет-бутил-1H-пиразол-1-ил)пиримидин-2-иламино)-4-метокси-2-(метил(оксетан-3-ил)амино)фенил)акриламид
Указанное в заголовке соединение получали с использованием промежуточного соединения 89 и гидрохлорида азетидина, как описано в примере 1; масса/заряд при MS (ESI)547,3 [M+H]+.
Пример 104
Соединение 104: N-(5-(4-(3-трет-бутил-4-((диметиламино)метил)-1H-пиразол-1-ил)пиримидин-2-иламино)-4-метокси-2-(пирролидин-1-ил)фенил)акриламид
Указанное в заголовке соединение получали с использованием промежуточного соединения 90 и диметиламина, как описано в примере 1; масса/заряд при MS (ESI)519,3 [M+H]+.
Пример 105
Соединение 105: N-(5-(4-(4-(азетидин-1-илметил)-3-трет-бутил-1H-пиразол-1-ил)пиримидин-2-иламино)-4-метокси-2-(пирролидин-1-ил)фенил)акриламид
Указанное в заголовке соединение получали с использованием промежуточного соединения 90 и гидрохлорида азетидина, как описано в примере 1; масса/заряд при MS (ESI)531,3 [M+H]+.
Пример 106
Соединение 106: N-(5-(4-(3-циклопропил-4-((диметиламино)метил)-1H-пиразол-1-ил)пиримидин-2-иламино)-4-метокси-2-((2-метоксиэтил)(метил)амино)фенил)акриламид
Указанное в заголовке соединение получали с использованием промежуточного соединения 91 и диметиламина, как описано в примере 1; масса/заряд при MS (ESI)521,3 [M+H]+.
Пример 107
Соединение 107: N-(5-(4-(4-(азетидин-1-илметил)-3-циклопропил-1H-пиразол-1-ил)пиримидин-2-иламино)-4-метокси-2-((2-метоксиэтил)(метил)амино)фенил)акриламид
Указанное в заголовке соединение получали с использованием промежуточного соединения 91 и гидрохлорида азетидина, как описано в примере 1; масса/заряд при MS (ESI)533,3 [M+H]+.
Пример 108
Соединение 108: N-(5-(4-(3-циклопропил-4-((диметиламино)метил)-1H-пиразол-1-ил)пиримидин-2-иламино)-4-метокси-2-(метил(оксетан-3-ил)амино)фенил)акриламид
Указанное в заголовке соединение получали с использованием промежуточного соединения 92 и диметиламина, как описано в примере 1; масса/заряд при MS (ESI)519,3 [M+H]+.
Пример 109
Соединение 109: N-(5-(4-(4-(азетидин-1-илметил)-3-циклопропил-1H-пиразол-1-ил)пиримидин-2-иламино)-4-метокси-2-(метил(оксетан-3-ил)амино)фенил)акриламид
Указанное в заголовке соединение получали с использованием промежуточного соединения 92 и гидрохлорида азетидина, как описано в примере 1; масса/заряд при MS (ESI)531,3 [M+H]+.
Пример 110
Соединение 110: N-(5-(4-(3-циклопропил-4-((диметиламино)метил)-1H-пиразол-1-ил)пиримидин-2-иламино)-4-метокси-2-(пирролидин-1-ил)фенил)акриламид
Указанное в заголовке соединение получали с использованием промежуточного соединения 93 и диметиламина, как описано в примере 1; масса/заряд при MS (ESI)503,3 [M+H]+.
Пример 111
Соединение 111: N-(5-(4-(4-(азетидин-1-илметил)-3-циклопропил-1H-пиразол-1-ил)пиримидин-2-иламино)-4-метокси-2-(пирролидин-1-ил)фенил)акриламид
Указанное в заголовке соединение получали с использованием промежуточного соединения 93 и гидрохлорида азетидина, как описано в примере 1; масса/заряд при MS (ESI)515,3 [M+H]+.
Пример 112
Соединение 112: N-(5-(4-(4-((диметиламино)метил)-3-изопропил-1H-пиразол-1-ил)пиримидин-2-иламино)-4-метокси-2-((2-метоксиэтил)(метил)амино)фенил)акриламид
Указанное в заголовке соединение получали с использованием промежуточного соединения 94 и диметиламина, как описано в примере 1; масса/заряд при MS (ESI)523,3 [M+H]+.
Пример 113
Соединение 113: N-(5-(4-(4-(азетидин-1-илметил)-3-изопропил-1H-пиразол-1-ил)пиримидин-2-иламино)-4-метокси-2-((2-метоксиэтил)(метил)амино)фенил)акриламид
Указанное в заголовке соединение получали с использованием промежуточного соединения 94 и гидрохлорида азетидина, как описано в примере 1; масса/заряд при MS (ESI)535,3 [M+H]+.
Пример 114
Соединение 114: N-(5-(4-(4-((диметиламино)метил)-3-изопропил-1H-пиразол-1-ил)пиримидин-2-иламино)-4-метокси-2-(метил(оксетан-3-ил)амино)фенил)акриламид
Указанное в заголовке соединение получали с использованием промежуточного соединения 95 и диметиламина, как описано в примере 1; масса/заряд при MS (ESI)521,3 [M+H]+.
Пример 115
Соединение 115: N-(5-(4-(4-(азетидин-1-илметил)-3-изопропил-1H-пиразол-1-ил)пиримидин-2-иламино)-4-метокси-2-(метил(оксетан-3-ил)амино)фенил)акриламид
Указанное в заголовке соединение получали с использованием промежуточного соединения 95 и гидрохлорида азетидина, как описано в примере 1; масса/заряд при MS (ESI)533,3 [M+H]+.
Пример 116
Соединение 116: N-(5-(4-(4-((диметиламино)метил)-3-изопропил-1H-пиразол-1-ил)пиримидин-2-иламино)-4-метокси-2-(пирролидин-1-ил)фенил)акриламид
Указанное в заголовке соединение получали с использованием промежуточного соединения 96 и диметиламина, как описано в примере 1; масса/заряд при MS (ESI)505,3 [M+H]+.
Пример 117
Соединение 117: N-(5-(4-(4-(азетидин-1-илметил)-3-изопропил-1H-пиразол-1-ил)пиримидин-2-иламино)-4-метокси-2-(пирролидин-1-ил)фенил)акриламид
Указанное в заголовке соединение получали с использованием промежуточного соединения 96 и гидрохлорида азетидина, как описано в примере 1; масса/заряд при MS (ESI)517,3 [M+H]+.
Пример 118
Соединение 118: N-(5-(4-(4-(азетидин-1-илметил)-3-(тиофен-2-ил)-1H-пиразол-1-ил)пиримидин-2-иламино)-4-метокси-2-морфолинофенил)акриламид
Указанное в заголовке соединение получали с использованием промежуточного соединения 80 и гидрохлорида азетидина, как описано в примере 1; масса/заряд при MS (ESI)573,2 [M+H]+.
Пример 119
Соединение 119: N-(5-(4-(4-(азетидин-1-илметил)-3-изопропил-1H-пиразол-1-ил)пиримидин-2-иламино)-4-метокси-2-морфолинофенил)акриламид
Указанное в заголовке соединение получали с использованием промежуточного соединения 84 и гидрохлорида азетидина, как описано в примере 1; масса/заряд при MS (ESI)533,3 [M+H]+.
Пример 120
Соединение 120: N-(5-(4-(4-((диметиламино)метил)-3-фенил-1H-пиразол-1-ил)-5-метилпиримидин-2-иламино)-4-метокси-2-морфолинофенил)акриламид
Указанное в заголовке соединение получали с использованием промежуточного соединения 98 и диметиламина, как описано в примере 1; масса/заряд при MS (ESI)569,3 [M+H]+.
Пример 121
Соединение 121: N-(5-(4-(4-(азетидин-1-илметил)-3-фенил-1H-пиразол-1-ил)-5-метилпиримидин-2-иламино)-4-метокси-2-морфолинофенил)акриламид
Указанное в заголовке соединение получали с использованием промежуточного соединения 98 и гидрохлорида азетидина, как описано в примере 1; масса/заряд при MS (ESI)581,3 [M+H]+.
Пример 122
Соединение 122: N-(5-(4-(3-циклопропил-4-((диметиламино)метил)-1H-пиразол-1-ил)-5-метилпиримидин-2-иламино)-4-метокси-2-морфолинофенил)акриламид
Указанное в заголовке соединение получали с использованием промежуточного соединения 100 и диметиламина, как описано в примере 1; масса/заряд при MS (ESI)533,3 [M+H]+.
1H ЯМР (500МГц, DMSO-d6) δ м.д. 0,89-0,96 (м, 4H), 2,05-2,09 (м, 1H), 2,30 (ушир. с, 4H), 2,46 (с, 3H), 2,85-2,87 (м, 4H), 3,18 (ушир. с, 4H), 3,82 (т, J=4,5 Гц, 4H), 3,90 (с, 3H), 5,79 (дд, J=1,5, 10,0 Гц, 1H), 6,33 (дд, J=1,5, 17 Гц, 1H), 6,64-6,69 (м, 1H), 6,95 (с, 1H), 7,88 (с, 1H), 8,35 (с, 1H), 8,85 (с, 1H), 8,90 (с, 1H), 9,03 (с, 1H).
Пример 123
Соединение 123: N-(5-(4-(4-(азетидин-1-илметил)-3-циклопропил-1H-пиразол-1-ил)-5-метилпиримидин-2-иламино)-4-метокси-2-морфолинофенил)акриламид
Указанное в заголовке соединение получали с использованием промежуточного соединения 100 и гидрохлорида азетидина, как описано в примере 1; масса/заряд при MS (ESI)545,3 [M+H]+.
Пример 124
Соединение 124: N-(5-(4-(4-((диметиламино)метил)-3-изопропил-1H-пиразол-1-ил)-5-метилпиримидин-2-иламино)-4-метокси-2-морфолинофенил)акриламид
Указанное в заголовке соединение получали с использованием промежуточного соединения 4 и диметиламина, как описано в примере 1; масса/заряд при MS (ESI)535,3 [M+H]+.
Пример 125
Соединение 125: N-(5-(4-(4-(азетидин-1-илметил)-3-изопропил-1H-пиразол-1-ил)-5-метилпиримидин-2-иламино)-4-метокси-2-морфолинофенил)акриламид
Указанное в заголовке соединение получали с использованием промежуточного соединения 4 и гидрохлорида азетидина, как описано в примере 1; масса/заряд при MS (ESI)547,3 [M+H]+.
Пример 126
Соединение 126: N-(5-(4-(3-трет-бутил-4-((диметиламино)метил)-1H-пиразол-1-ил)пиримидин-2-иламино)-2-(этил(2-метоксиэтил)амино)-4-метоксифенил)акриламид
Указанное в заголовке соединение получали с использованием промежуточного соединения 101 и гидрохлорида диметиламина, как описано в примере 1; масса/заряд при MS (ESI)551,3 [M+H]+.
Пример 127
Соединение 127: N-(5-(4-(4-((диметиламино)метил)-3-(фуран-3-ил)-1H-пиразол-1-ил)пиримидин-2-иламино)-4-метокси-2-морфолинофенил)акриламид
Указанное в заголовке соединение получали с использованием промежуточного соединения 102 и гидрохлорида диметиламина, как описано в примере 1; масса/заряд при MS (ESI)545,3 [M+H]+.
Пример 128
Соединение 128: N-(5-(4-(4-((диметиламино)метил)-3-(пиридин-3-ил)-1H-пиразол-1-ил)пиримидин-2-иламино)-4-метокси-2-морфолинофенил)акриламид
Указанное в заголовке соединение получали с использованием промежуточного соединения 103 и гидрохлорида диметиламина, как описано в примере 1; масса/заряд при MS (ESI)556,3 [M+H]+.
Пример 129
Соединение 129: N-(2-(4-ацетилпиперазин-1-ил)-5-(4-(3-циклопропил-4-((диметиламино)метил)-1H-пиразол-1-ил)пиримидин-2-иламино)-4-метоксифенил)акриламид
Указанное в заголовке соединение получали с использованием промежуточного соединения 104 и гидрохлорида диметиламина, как описано в примере 1; масса/заряд при MS (ESI)560,3 [M+H]+.
Пример 130
Соединение 130: N-(5-(4-(3-(азетидин-1-илметил)-4-(фуран-3-ил)-1H-пиррол-1-ил)-5-фторпиримидин-2-иламино)-4-метокси-2-морфолинофенил)акриламид
Указанное в заголовке соединение получали с использованием промежуточного соединения 105 и гидрохлорида азетидина, как описано в примере 1; масса/заряд при MS (ESI)574,3 [M+H]+.
Пример 131
Соединение 131: N-(5-(4-(3-((диметиламино)метил)-4-(фуран-3-ил)-1H-пиррол-1-ил)-5-фторпиримидин-2-иламино)-4-метокси-2-морфолинофенил)акриламид
Указанное в заголовке соединение получали с использованием промежуточного соединения 105 и гидрохлорида диметиламина, как описано в примере 1; масса/заряд при MS (ESI)562,3 [M+H]+.
Пример 132
Соединение 132: N-(5-(4-(3-циклопропил-4-((диметиламино)метил)-1H-пиразол-1-ил)-5-метилпиримидин-2-иламино)-4-метокси-2-(метил(оксетан-3-ил)амино)фенил)акриламид
Указанное в заголовке соединение получали с использованием промежуточного соединения 106 и гидрохлорида диметиламина, как описано в примере 1; масса/заряд при MS (ESI)533,3 [M+H]+.
1H ЯМР: δ (DMSO-d6), 0,88~0,93 м.д. (5H, м), 2,05~2,06 м.д. (2H, м), 2,15 м.д. (6H, с), 2,44 м.д. (6H, с), 3,43 м.д. (2H, с), 3,84 м.д. (3H, т), 4,37~4,46(3H, м), 4,59~4,63(2H, м), 5,80 м.д. (1H, д), 6,33~6,39 м.д. (1H, дд), 6,68 м.д. (1H, с), 6,69~6,83 м.д. (1H, к), 7,94 м.д. (1H, с), 8,34 м.д. (1H, с), 8,79 м.д. (1H, с), 8,94 м.д. (1H, с), 9,25 м.д. (1H, с)
Пример 134
Соединение 134: N-(2-(4-ацетилпиперазин-1-ил)-5-(4-(4-(азетидин-1-илметил)-3-фенил-1H-пиразол-1-ил)пиримидин-2-иламино)-4-метоксифенил)акриламид
Указанное в заголовке соединение получали с использованием промежуточного соединения 107 и гидрохлорида азетидина, как описано в примере 1; масса/заряд при MS (ESI)608,3 [M+H]+.
Пример 135
Соединение 135: N-(2-(4-ацетилпиперазин-1-ил)-5-(4-(4-((диметиламино)метил)-3-фенил-1H-пиразол-1-ил)пиримидин-2-иламино)-4-метоксифенил)акриламид
Указанное в заголовке соединение получали с использованием промежуточного соединения 107 и гидрохлорида диметиламина, как описано в примере 1; масса/заряд при MS (ESI)596,3 [M+H]+.
1H ЯМР: δ (DMSO-d6), 2,06 м.д. (3H, с), 2,22 м.д. (6H, с), 2,81~2,85 м.д. (5H, м), 3,47 м.д. (2H, с), 3,67 м.д. (4H, т), 3,90 м.д. (3H, с), 5,82~5,85 м.д. (1H, дд), 6,40~6,45 м.д. (1H, д), 6,72~6,84 м.д. (1H, к), 6,97 (1H, с), 7,35 м.д. (1H, д), 7,42~7,52 м.д. (4H, м), 8,05 м.д. (1H, д), 8,18 м.д. (1H, с), 8,54 м.д. (1H, д), 9,13~9,18 м.д. (3H, м)
Пример 136
Соединение 136: N-(5-(4-(4-((диметиламино)метил)-3-(пиридин-4-ил)-1H-пиразол-1-ил)пиримидин-2-иламино)-4-метокси-2-морфолинофенил)акриламид
Указанное в заголовке соединение получали с использованием промежуточного соединения 108 и гидрохлорида диметиламина, как описано в примере 1; масса/заряд при MS (ESI)556,3 [M+H]+.
Пример 137
Соединение 137: N-(2-(4-ацетилпиперазин-1-ил)-5-(4-(3-циклопропил-4-((этил(метил)амино)метил)-1H-пиразол-1-ил)пиримидин-2-иламино)-4-метоксифенил)акриламид
Указанное в заголовке соединение получали с использованием промежуточного соединения 104 и N-метилэтанамина, как описано в примере 1; масса/заряд при MS (ESI)574,3 [M+H]+.
1H ЯМР: δ (DMSO-d6), 0,91~0,95 м.д. (5H, м), 1,04 м.д. (3H, т), 2,05 м.д. (6H, с), 2,17 м.д. (3H, с), 2,80~2,84 м.д. (5H, м), 3,55~3,57 м.д. (2H, м), 3,66 м.д. (4H, т), 3,88 м.д. (3H, с), 5,80 м.д. (1H, д), 6,33~6,39 м.д. (1H, дд), 6,69~6,78 м.д. (1H, к), 6,94 (1H, с), 7,11 м.д. (1H, д), 8,09 м.д. (1H, с), 8,44 м.д. (1H, д), 8,91 м.д. (1H, с), 9,05 м.д. (1H, с), 9,14 м.д. (1H, с)
Пример 138
Соединение 138: N-(2-(4-ацетилпиперазин-1-ил)-5-(4-(4-(азетидин-1-илметил)-3-циклопропил-1H-пиразол-1-ил)пиримидин-2-иламино)-4-метоксифенил)акриламид
Указанное в заголовке соединение получали с использованием промежуточного соединения 106 и гидрохлорида азетидина, как описано в примере 1; масса/заряд при MS (ESI)572,3 [M+H]+.
1H ЯМР: δ (DMSO-d6), 0,81~0,95 м.д. (5H, м), 1,93 м.д. (3H, т), 2,06 м.д. (3H, с), 2,80~2,84 м.д. (5H, м), 3,11 м.д. (4H, т), 3,51 м.д. (3H, с), 3,61~3,72 м.д. (6H, м), 3,82~3,92 м.д. (5H, м), 5,84 м.д. (1H, д), 6,41~6,46 м.д. (1H, д), 6,72~6,81 м.д. (1H, к), 6,94 (1H, с), 7,10 м.д. (1H, д), 8,09 м.д. (1H, с), 8,43 м.д. (1H, д), 8,86 м.д. (1H, с), 9,05 м.д. (1H, с), 9,16 м.д. (1H, с)
Пример 139
Соединение 139: N-(2-(азетидин-1-ил)-5-(4-(4-(азетидин-1-илметил)-3-циклопропил-1H-пиразол-1-ил)пиримидин-2-иламино)-4-метоксифенил)акриламид
Указанное в заголовке соединение получали с использованием промежуточного соединения 109 и гидрохлорида азетидина, как описано в примере 1; масса/заряд при MS (ESI)501,3 [M+H]+.
1H ЯМР: δ (DMSO-d6), 0,88~0,93 м.д. (5H, м), 1,92~1,99 м.д. (3H, м), 2,21 м.д. (3H, т), 3,11 м.д. (4H, т), 3,48 м.д. (2H, с), 3,80~3,88 м.д. (9H, м), 5,73 м.д. (1H, д), 6,22 м.д. (1H, с), 6,29~6,34 м.д. (1H, д), 6,49~6,52 м.д. (1H, к), 6,99 (1H, д), 7,90 м.д. (1H, с), 8,06 м.д. (1H, с), 8,36 м.д. (1H, д), 8,48 м.д. (1H, с), 9,29 м.д. (1H, с)
Пример 140
Соединение 140: N-(5-(4-(3-циклопропил-4-((этил(метил)амино)метил)-1H-пиразол-1-ил)пиримидин-2-иламино)-4-метокси-2-морфолинофенил)акриламид
Указанное в заголовке соединение получали с использованием промежуточного соединения 39 и N-этилметиламина, как описано в примере 1; масса/заряд при MS (ESI)533,3 [M+H]+.
1H ЯМР: δ (DMSO-d6), 0,91~0,94 м.д. (4H, м), 1,03 м.д. (3H, т), 2,07~2,14 м.д. (4H, м), 2,83~2,85 м.д. (4H, т), 3,50 м.д. (2H, с), 3,79~3,81 м.д. (4H, т), 3,89 м.д. (3H, с), 5,76~5,82 м.д. (1H, дд), 6,32~6,38 м.д. (1H, дд), 6,67~6,76 м.д. (1H, к), 6,93 (1H, с), 7,11 м.д. (1H, д), 8,08 м.д. (1H, с), 8,43 м.д. (1H, д), 8,88 м.д. (1H, с), 8,99 м.д. (1H, с), 9,12 м.д. (1H, с)
Пример 141
Соединение 141: N-(2-(азетидин-1-ил)-5-(4-(3-(азетидин-1-илметил)-4-метил-1H-пиррол-1-ил)-5-фторпиримидин-2-иламино)-4-метоксифенил)акриламид
Указанное в заголовке соединение получали с использованием промежуточного соединения 110 и гидрохлорида азетидина, как описано в примере 1; масса/заряд при MS (ESI)492,2 [M+H]+.
Пример 142
Соединение 142:
N-(5-(4-(3-(азетидин-1-илметил)-4-метил-1H-пиррол-1-ил)-5-фторпиримидин-2-иламино)-2-(диметиламино)-4-метоксифенил)акриламид
Указанное в заголовке соединение получали с использованием промежуточного соединения 111 и гидрохлорида азетидина, как описано в примере 1; масса/заряд при MS (ESI)480,4 [M+H]+.
Пример 143
Соединение 143: N-(2-(диметиламино)-5-(4-(3-((диметиламино)метил)-4-метил-1H-пиррол-1-ил)-5-фторпиримидин-2-иламино)-4-метоксифенил)акриламид
Указанное в заголовке соединение получали с использованием промежуточного соединения 111 и гидрохлорида диметиламина, как описано в примере 1; масса/заряд при MS (ESI)468,2 [M+H]+.
Пример 144
Соединение 144: N-(2-((2-(диметиламино)этил)(метил)амино)-5-(4-(3-((диметиламино)метил)-4-(трифторметил)-1H-пиррол-1-ил)-5-фторпиримидин-2-иламино)-4-метоксифенил)акриламид
Указанное в заголовке соединение получали с использованием промежуточного соединения 113 и гидрохлорида диметиламина, как описано в примере 1; масса/заряд при MS (ESI)578,3 [M+H]+.
Пример 145
Соединение 145: N-(5-(4-(4-((этил(метил)амино)метил)-3-метил-1H-пиразол-1-ил)пиримидин-2-иламино)-4-метокси-2-морфолинофенил)акриламид
Указанное в заголовке соединение получали с использованием промежуточного соединения 13 и N-этилметиламина, как описано в примере 1; масса/заряд при MS (ESI)507,4 [M+H]+.
Сравнительный пример 1
Соединение 146: 4-(3-((диметиламино)метил)-4-метил-1H-пиррол-1-ил)-N-(3,5-диметилфенил)пиримидин-2-амин
Соединение 146 получали, как описано в US 8626132 B2; масса/заряд при MS (ESI)356,4 [M+H]+.
Сравнительный пример 2
Соединение 147: 1-((1-(2-(3,5-диметилфениламино)пиримидин-4-ил)-3-метил-1H-пиразол-4-ил)метил)азетидин-3-ол
Соединение 147 получали, как описано в US 8626132 B2; масса/заряд при MS (ESI)365,3 [M+H]+.
Сравнительный пример 3
Соединение 148: (R)-1-((1-(2-(3,5-диметил-4-(2-(пирролидин-1-ил)этокси)фениламино)пиримидин-4-ил)-3-метил-1H-пиразол-4-ил)метил)пирролидин-3-ол
Соединение 148 получали, как описано в US 8626132 B2; масса/заряд при MS (ESI)492,5 [M+H]+.
Сравнительный пример 4
Соединение 149: 1-((1-(2-(4-(2-гидроксиэтокси)-3,5-диметилфениламино)пиримидин-4-ил)-3-метил-1H-пиразол-4-ил)метил)азетидин-3-ол
Соединение 149 получали, как описано в US 8626132 B2; масса/заряд при MS (ESI)425,4 [M+H]+.
Сравнительный пример 5
Соединение 150: 1-((4-метил-1-(2-(2-метилбифенил-4-иламино)пиримидин-4-ил)-1H-пиррол-3-ил)метил)азетидин-3-ол
Соединение 150 получали, как описано в US 8626132 B2; масса/заряд при MS (ESI)426,3 [M+H]+.
Сравнительный пример 6
Соединение 151: 1-((3-циклопропил-1-(2-(4-(2-гидроксиэтокси)-3,5-диметилфениламино)пиримидин-4-ил)-1H-пиразол-4-ил)метил)азетидин-3-ол
Соединение 151 получали, как описано в US 8626132 B2; масса/заряд при MS (ESI)451,5 [M+H]+.
Сравнительный пример 7
Соединение 152: 4-(4-((диметиламино)метил)-3-фенил-1H-пиразол-1-ил)-N-(2-метокси-4-морфолино-5-нитрофенил)пиримидин-2-амин
Соединение 152 получали с использованием промежуточного соединения 64, как описано для получения из примера 1; масса/заряд при MS (ESI)531,2 [M+H]+.
Сравнительный пример 8
Соединение 153: N1-(4-(4-((диметиламино)метил)-3-фенил-1H-пиразол-1-ил)пиримидин-2-ил)-6-метокси-4-морфолинобензол-1,3-диамин
Соединение 153 получали с использованием соединения 152, как описано для получения из примера 1; масса/заряд при MS (ESI)501,4 [M+H]+.
Сравнительный пример 9
Соединение 154: N-(5-(4-(4-((диметиламино)метил)-3-фенил-1H-пиразол-1-ил)пиримидин-2-иламино)-4-метокси-2-морфолинофенил)бут-3-енамид
Соединение 154 получали с использованием соединения 153, как описано для получения из примера 1; масса/заряд при MS (ESI)569,3 [M+H]+.
Сравнительный пример 10
Соединение 155: (E)-N-(5-(4-(4-((диметиламино)метил)-3-фенил-1H-пиразол-1-ил)пиримидин-2-иламино)-4-метокси-2-морфолинофенил)пент-2-енамид
Соединение 155 получали с использованием соединения 153, как описано для получения из примера 1; масса/заряд при MS (ESI)583,3 [M+H]+.
Сравнительный пример 11
Соединение 156: (Z)-N-(5-(4-(4-((диметиламино)метил)-3-фенил-1H-пиразол-1-ил)пиримидин-2-иламино)-4-метокси-2-морфолинофенил)гекс-3-енамид
Соединение 157 получали с использованием соединения 153, как описано для получения из примера 1; масса/заряд при MS (ESI)597,3 [M+H]+.
Сравнительный пример 12
Соединение 157: N-(5-(4-(4-((диметиламино)метил)-3-фенил-1H-пиразол-1-ил)пиримидин-2-иламино)-4-метокси-2-морфолинофенил)пропионамид
Соединение 157 получали с использованием соединения 153, как описано для получения из примера 1; масса/заряд при MS (ESI)557,7 [M+H]+.
Сравнительный пример 13
Соединение 158: N-(5-(4-(4-(азетидин-1-илметил)-3-фенил-1H-пиразол-1-ил)пиримидин-2-иламино)-4-метокси-2-морфолинофенил)пропионамид
Соединение 158 получали с использованием соединения 153, как описано для получения из примера 1; масса/заряд при MS (ESI)569,7 [M+H]+.
Сравнительный пример 14
Соединение 159: N-(5-(4-(4-(азетидин-1-илметил)-3-фенил-1H-пиразол-1-ил)пиримидин-2-иламино)-4-метокси-2-морфолинофенил)-2-фторакриламид
Соединение 159 получали с использованием соединения 153, как описано для получения из примера 1; масса/заряд при MS (ESI)585,6 [M+H]+.
БИОЛОГИЧЕСКИЕ АНАЛИЗЫ
1. Анализы ингибирования киназ
Соединения по настоящему изобретению анализировали для определения их способности к ингибированию панели киназ, которая содержит Syk, KDR, JAK3 и мутанты EGFR.
Способ: Ингибирование ферментативной активности киназ Syk, KDR, JAK3 и мутантов EGFR
Вначале соединения по изобретению разбавляли до 10 мМ в 100% DMSO для хранения и помещали в раствор киназного буфера с получением концентрации соединение в диапазоне от 1 мкМ до 10 мкМ. Серийные разведения соединений по изобретению распределяли в 96-луночный планшет (Greiner Biosciences™) по 6 мкл каждого. В качестве контрольных соединений использовали обратимый ингибитор эрлотиниб и необратимый ингибитор афатиниб первого поколения. Очищенные полноразмерные SYK, KDR человека и укороченную JAK3, мутанты EGFR, такие как делеция E746-A750, L858R, L858R/T790M и делеция E746-A750/T790M человека (Carna Biosciences™), разбавляли в киназном буфере и добавляли в растворы соединения и предварительно инкубировали в течение 30 минут (мутанты EGFR в течение 2 часов) при комнатной температуре. Затем в лунки, содержащие растворы соединений и ферментов, добавляли АТФ (Teknova™) с приблизительной концентрацией АТФ (1 мМ для мутантов EGFR) и растворы субстратов (пептид Ulight™-TK для SYK, Ulight™-Jak1 для KDR и JAK3 и Ulight™-ПолиGT для мутантов EGFR (PerkinElmer™)) (12 мкл каждого) и инкубировали в течение 1 часа. После инкубации для остановки фосфорилирования в реакционную смесь добавляли останавливающий раствор, получаемый из ЭДТА, воды и буфера для детекции Lance (PerkinElmer™) (12 мкл в каждую лунку). После добавления останавливающего раствора и 5 минут перемешивания в реакционную смесь добавляли раствор для детекции, содержащий меченное европием антитело, воду и буфер для детекции Lance (12 мкл в каждую лунку) и снова инкубировали в течение 50 минут. Фосфорилирование субстрата являлось функцией испускании при 665 нм измеряемого после добавления раствора для детекции и 50 минут инкубации.
Активность соединения определяли как IC50<20 нМ, IC50 от 21 до 200 нМ, IC50 от 201 до 1000 нМ и IC50 >1000 нМ. Значение IC50 определяли посредством GraphPad Prism 5.
Результаты
Соединения формулы (I) демонстрировали приемлемые фармакологические свойства. Как используют в настоящем документе, концентрация при половине максимального ингибирования (IC50) означает 50% ингибирование данной киназной активности (например, 0% ингибирования в контроле, не обработанном ингибитором) соединением формулы (I). Соединения формулы (I) демонстрируют различные уровни ингибирования каждой конкретной протеинкиназы на панели. Как представлено в таблицах 1-5 определенные соединения демонстрировали сильное ингибирование всех тестируемых мутантов EGFR и хорошую селективность в отношении других киназ, KDR и SYK.
Например, показано, что соединение 73 формулы (I), а именно, N-(5-(4-(4-((диметиламино)метил)-3-фенил-1H-пиразол-1-ил)пиримидин-2-иламино)-4-метокси-2-морфолинофенил)акриламид, эффективно ингибирует киназную активность JAK3 и всех четырех мутантов EGFR при концентрации АТФ 1 мМ (IC50<20 нМ), но плохо ингибирует киназную активность Syk и KDR при приблизительной концентрации АТФ Km (см. таблицы 1-5).
Контрольное соединение эрлотиниб демонстрирует умеренное ингибирование мутанта EGFR делеция E746-A750 и мутанта EGFR L858R (IC50 20-200 нМ), но отсутствующее или слабое ингибирование мутантов EGFR, SYK, KDR и JAK3 (IC50 >1000 нМ). Необратимый ингибитор афатиниб демонстрировал сильное ингибирование всех мутантов EGFR и JAK3 (IC50<20 нМ), но отсутствующее или слабое ингибирование SYK и KDR (IC50 >1000 нМ). Таким образом, в отношении активности относительно всех тестируемых мутантов EGFR определенные соединения формулы (I) демонстрировали высокую активность и селективность в отношении киназ подобно соединению 73, а некоторые являлись сходными с необратимым ингибитором афатинибом. Однако в отличие от афатиниба, ингибирующего мутанты EGFR и EGFR дикого типа, определенные соединения формулы (I), включая соединение 73, не демонстрировали или демонстрировали слабое ингибирование EGFR дикого типа (см. таблицу 1, таблицу 2 и фигуру 1), что позволяет предполагать, что они селективны относительно EGFR дикого типа. Кроме того, сильное и селективное ингибирование (<20 нМ) JAK3 определенными соединениями формулы (I) означает, что они могут являться терапевтически значимыми для лечения опосредуемых JAK3 заболеваний, таких как ревматоидный артрит, иммунные заболевания, лейкоз, лимфома и метастатические злокачественные опухоли.
Таблица 1. Киназная активность мутанта EGFR (T790M) под действием иллюстративных соединений формулы (I).
Биохимическая активность: < 20 нМ, 20-200 нМ, 201-1000 нМ и >1000 нМ
№ соединения | Мутант EGFR | № соединения | Мутант EGFR | № соединения | Мутант EGFR |
T790M | T790M | T790M | |||
Афатиниб | <20 | 56 | <20 | 108 | <20 |
Эрлотиниб | 20-200 | 58 | 20-200 | 109 | <20 |
6 | 20-200 | 59 | <20 | 111 | 20-200 |
7 | <20 | 60 | 20-200 | 112 | <20 |
9 | 20-200 | 61 | <20 | 113 | <20 |
11 | <20 | 62 | <20 | 114 | <20 |
14 | <20 | 63 | 20-200 | 115 | <20 |
15 | <20 | 64 | <20 | 116 | <20 |
16 | 20-200 | 65 | 201-1000 | 117 | <20 |
17 | <20 | 66 | 20-200 | 118 | <20 |
18 | <20 | 67 | 20-200 | 119 | <20 |
19 | <20 | 71 | <20 | 120 | <20 |
20 | <20 | 72 | 20-200 | 121 | <20 |
21 | <20 | 73 | <20 | 122 | <20 |
22 | <20 | 74 | <20 | 123 | <20 |
23 | 201-1000 | 75 | <20 | 124 | <20 |
24 | <20 | 76 | <20 | 125 | <20 |
25 | <20 | 77 | <20 | 126 | 20-200 |
26 | <20 | 78 | <20 | 127 | <20 |
27 | <20 | 79 | <20 | 128 | <20 |
28 | <20 | 80 | <20 | 129 | <20 |
29 | <20 | 81 | 201-1000 | 130 | <20 |
30 | <20 | 83 | <20 | 131 | <20 |
31 | <20 | 84 | <20 | 132 | <20 |
32 | <20 | 85 | <20 | 134 | <20 |
33 | <20 | 86 | 20-200 | 135 | <20 |
34 | <20 | 87 | <20 | 136 | <20 |
36 | <20 | 88 | <20 | 137 | <20 |
37 | <20 | 89 | 20-200 | 138 | <20 |
38 | <20 | 91 | 201-1000 | 139 | <20 |
40 | <20 | 92 | <20 | 140 | <20 |
41 | <20 | 93 | <20 | 141 | <20 |
42 | <20 | 94 | <20 | 143 | <20 |
43 | <20 | 95 | <20 | 144 | <20 |
44 | 201-1000 | 96 | 20-200 | 145 | 20-200 |
45 | 20-200 | 97 | 20-200 | 146 | >1000 |
46 | <20 | 98 | 20-200 | 147 | >1000 |
47 | <20 | 99 | 20-200 | 148 | >1000 |
48 | <20 | 100 | 20-200 | 149 | >1000 |
49 | <20 | 101 | <20 | 150 | >1000 |
50 | <20 | 102 | <20 | 151 | >1000 |
51 | <20 | 103 | <20 | 152 | >1000 |
52 | <20 | 104 | <20 | 153 | >1000 |
53 | 20-200 | 105 | 20-200 | 157 | >1000 |
54 | <20 | 106 | <20 | 158 | >1000 |
55 | <20 | 107 | <20 | 159 | >1000 |
Таблица 2. Киназная активность мутантов EGFR под действием иллюстративных соединений формулы (I).
Биохимическая активность: < 20 нМ, 20-200 нМ, 201-1000 нМ и >1000 нМ
№ соединения | Мутанты EGFR | |||
Del19 (E746-A750) | L858R | L858R/T790M | Del19/T790M | |
Афатиниб | <20 | <20 | <20 | <20 |
Эрлотиниб | 20-200 | 20-200 | >1000 | >1000 |
6 | 20-200 | 20-200 | <20 | <20 |
7 | <20 | <20 | <20 | <20 |
14 | <20 | <20 | <20 | <20 |
15 | <20 | <20 | <20 | <20 |
17 | <20 | <20 | <20 | <20 |
19 | <20 | <20 | <20 | <20 |
21 | <20 | 20-200 | <20 | <20 |
22 | <20 | 20-200 | <20 | <20 |
23 | 201-1000 | 201-1000 | 201-1000 | |
25 | <20 | <20 | <20 | <20 |
26 | <20 | <20 | <20 | <20 |
28 | <20 | <20 | <20 | <20 |
29 | <20 | <20 | <20 | <20 |
30 | <20 | <20 | <20 | <20 |
31 | <20 | <20 | <20 | <20 |
32 | <20 | <20 | <20 | <20 |
33 | 20-200 | 20-200 | 20-200 | <20 |
34 | <20 | 20-200 | <20 | <20 |
35 | 201-1000 | 201-1000 | 201-1000 | 20-200 |
36 | <20 | <20 | <20 | <20 |
37 | <20 | <20 | <20 | <20 |
38 | <20 | <20 | <20 | 20-200 |
39 | 201-1000 | 201-1000 | 201-1000 | 20-200 |
40 | <20 | 20-200 | <20 | <20 |
41 | <20 | <20 | <20 | <20 |
42 | <20 | 20-200 | <20 | <20 |
43 | <20 | <20 | <20 | <20 |
44 | 20-200 | 20-200 | 20-200 | 20-200 |
45 | <20 | 20-200 | <20 | <20 |
46 | <20 | <20 | <20 | <20 |
47 | <20 | <20 | <20 | <20 |
48 | <20 | 20-200 | <20 | <20 |
49 | <20 | <20 | <20 | <20 |
50 | <20 | 20-200 | <20 | <20 |
51 | 20-200 | 20-200 | <20 | <20 |
52 | <20 | <20 | <20 | <20 |
53 | 20-200 | 20-200 | ||
54 | <20 | 20-200 | <20 | <20 |
55 | <20 | <20 | <20 | <20 |
56 | <20 | <20 | <20 | <20 |
59 | <20 | <20 | <20 | <20 |
60 | <20 | 20-200 | <20 | <20 |
61 | 20-200 | 20-200 | 20-200 | |
62 | <20 | <20 | <20 | <20 |
63 | 20-200 | 201-1000 | 20-200 | |
64 | <20 | 20-200 | <20 | <20 |
65 | <20 | 20-200 | <20 | <20 |
66 | <20 | 20-200 | <20 | |
67 | <20 | <20 | <20 | <20 |
68 | 20-200 | 201-1000 | 20-200 | 20-200 |
69 | <20 | 20-200 | 20-200 | <20 |
70 | 20-200 | 20-200 | 20-200 | 20-200 |
71 | <20 | <20 | <20 | <20 |
73 | <20 | <20 | <20 | <20 |
74 | <20 | <20 | <20 | <20 |
75 | <20 | <20 | <20 | <20 |
76 | <20 | <20 | <20 | <20 |
77 | <20 | <20 | <20 | <20 |
78 | <20 | <20 | <20 | <20 |
79 | <20 | <20 | <20 | <20 |
80 | <20 | <20 | <20 | <20 |
81 | 20-200 | 20-200 | 20-200 | 20-200 |
82 | <20 | 20-200 | <20 | <20 |
83 | <20 | <20 | <20 | <20 |
84 | <20 | <20 | <20 | <20 |
85 | <20 | 20-200 | 20-200 | <20 |
86 | <20 | <20 | <20 | <20 |
87 | <20 | <20 | <20 | <20 |
88 | <20 | <20 | <20 | <20 |
89 | 20-200 | 20-200 | <20 | <20 |
90 | <20 | 20-200 | <20 | <20 |
91 | <20 | 20-200 | 20-200 | <20 |
92 | <20 | <20 | <20 | <20 |
93 | <20 | <20 | <20 | <20 |
94 | <20 | <20 | <20 | <20 |
95 | <20 | <20 | <20 | <20 |
96 | <20 | <20 | <20 | <20 |
97 | 20-200 | <20 | <20 | <20 |
98 | <20 | 20-200 | 20-200 | |
99 | <20 | 20-200 | 20-200 | |
100 | <20 | <20 | <20 | <20 |
101 | <20 | <20 | <20 | |
102 | <20 | <20 | <20 | |
103 | <20 | <20 | <20 | |
106 | <20 | <20 | <20 | <20 |
107 | <20 | <20 | <20 | <20 |
108 | <20 | <20 | <20 | <20 |
109 | <20 | <20 | <20 | <20 |
112 | <20 | <20 | <20 | <20 |
113 | <20 | <20 | <20 | <20 |
114 | <20 | <20 | <20 | <20 |
115 | <20 | <20 | <20 | <20 |
118 | <20 | <20 | <20 | <20 |
119 | <20 | <20 | <20 | <20 |
120 | <20 | <20 | <20 | <20 |
121 | <20 | <20 | <20 | <20 |
122 | <20 | <20 | <20 | <20 |
123 | <20 | <20 | <20 | <20 |
124 | <20 | <20 | <20 | <20 |
125 | <20 | <20 | <20 | <20 |
126 | <20 | <20 | <20 | <20 |
127 | <20 | <20 | <20 | <20 |
128 | <20 | <20 | <20 | <20 |
129 | <20 | <20 | <20 | <20 |
130 | <20 | <20 | <20 | <20 |
131 | <20 | <20 | <20 | <20 |
132 | <20 | <20 | <20 | <20 |
134 | <20 | <20 | <20 | <20 |
135 | <20 | <20 | <20 | <20 |
136 | <20 | <20 | <20 | <20 |
137 | <20 | <20 | <20 | <20 |
138 | <20 | <20 | <20 | <20 |
139 | <20 | <20 | <20 | <20 |
140 | <20 | <20 | <20 | <20 |
141 | <20 | <20 | <20 | <20 |
142 | <20 | <20 | <20 | <20 |
145 | <20 | <20 | <20 | <20 |
146 | >1000 | >1000 | 201-1000 | 201-1000 |
147 | >1000 | >1000 | 201-1000 | >1000 |
148 | >1000 | >1000 | 201-1000 | 201-1000 |
149 | >1000 | >1000 | 201-1000 | >1000 |
150 | >1000 | >1000 | 201-1000 | >1000 |
151 | >1000 | 20-200 | 20-200 | 201-1000 |
152 | >1000 | >1000 | >1000 | >1000 |
153 | >1000 | >1000 | >1000 | >1000 |
156 | >1000 | >1000 | 201-1000 | 20-200 |
157 | >1000 | >1000 | >1000 | >1000 |
158 | >1000 | >1000 | >1000 | >1000 |
159 | >1000 | >1000 | 20-200 | 20-200 |
Таблица 3. Киназная активность JAK3 под действием иллюстративных соединений формулы (I).
Биохимическая активность: < 20 нМ, 20-200 нМ, 201-1000 нМ и >1000 нМ
№ соединения | JAK3 | № соединения | JAK3 | № соединения | JAK3 |
Афатиниб | >1000 | 40 | <20 | 71 | <20 |
Эрлотиниб | 201-1000 | 42 | <20 | 73 | <20 |
14 | <20 | 46 | <20 | 74 | <20 |
17 | <20 | 47 | <20 | 75 | <20 |
19 | <20 | 48 | <20 | 76 | <20 |
25 | <20 | 49 | <20 | 78 | 20-200 |
26 | <20 | 50 | <20 | 79 | <20 |
29 | <20 | 54 | <20 | 122 | <20 |
32 | <20 | 55 | <20 | 123 | <20 |
34 | 20-200 | 62 | <20 | 124 | <20 |
36 | <20 | 65 | 20-200 |
Таблица 4. Киназная активность SYK под действием иллюстративных соединений формулы (I).
Биохимическая активность: < 20 нМ, 20-200 нМ, 201-1000 нМ и >1000 нМ
№ соединения | Syk | № соединения | Syk | № соединения | Syk |
Афатиниб | >1000 | 51 | >1000 | 102 | >1000 |
Эрлотиниб | >1000 | 52 | 201-1000 | 104 | >1000 |
6 | >1000 | 53 | >1000 | 105 | >1000 |
7 | >1000 | 54 | >1000 | 106 | 20-200 |
9 | >1000 | 55 | >1000 | 107 | 20-200 |
11 | 20-200 | 56 | >1000 | 108 | 20-200 |
14 | 201-1000 | 58 | 201-1000 | 109 | >1000 |
15 | 201-1000 | 59 | >1000 | 111 | >1000 |
16 | >1000 | 60 | >1000 | 114 | 201-1000 |
17 | 201-1000 | 61 | >1000 | 115 | >1000 |
18 | >1000 | 62 | >1000 | 116 | >1000 |
19 | 20-200 | 63 | >1000 | 117 | >1000 |
20 | 201-1000 | 64 | >1000 | 118 | 20-200 |
21 | 201-1000 | 65 | >1000 | 119 | 201-1000 |
22 | 20-200 | 66 | >1000 | 120 | 20-200 |
23 | >1000 | 67 | >1000 | 122 | 20-200 |
24 | 201-1000 | 68 | >1000 | 123 | 201-1000 |
25 | 201-1000 | 69 | >1000 | 124 | 20-200 |
26 | 201-1000 | 71 | 201-1000 | 127 | 201-1000 |
27 | >1000 | 73 | 201-1000 | 129 | 201-1000 |
28 | 201-1000 | 74 | 20-200 | 130 | 201-1000 |
29 | 20-200 | 75 | 20-200 | 131 | 201-1000 |
30 | 20-200 | 76 | 201-1000 | 134 | 201-1000 |
31 | 20-200 | 77 | 201-1000 | 135 | >1000 |
32 | 201-1000 | 78 | >1000 | 138 | >1000 |
33 | >1000 | 79 | 201-1000 | 139 | >1000 |
34 | 201-1000 | 80 | >1000 | 140 | >1000 |
35 | >1000 | 81 | >1000 | 141 | 201-1000 |
36 | >1000 | 82 | >1000 | 142 | 201-1000 |
37 | 201-1000 | 83 | >1000 | 143 | 201-1000 |
38 | >1000 | 84 | >1000 | 146 | 20-200 |
39 | >1000 | 86 | >1000 | 147 | 20-200 |
40 | >1000 | 87 | >1000 | 148 | 201-1000 |
41 | 201-1000 | 88 | 201-1000 | 149 | >1000 |
42 | >1000 | 90 | >1000 | 150 | >1000 |
43 | >1000 | 92 | >1000 | 151 | 201-1000 |
44 | >1000 | 93 | >1000 | 152 | >1000 |
45 | >1000 | 94 | >1000 | 153 | >1000 |
46 | 201-1000 | 95 | >1000 | 156 | >1000 |
47 | 201-1000 | 96 | >1000 | 157 | >1000 |
48 | 201-1000 | 97 | >1000 | 158 | >1000 |
49 | 201-1000 | 100 | >1000 | 159 | >1000 |
50 | >1000 | 101 | >1000 |
Таблица 5. Киназная активность KDR под действием иллюстративных соединений формулы (I).
Биохимическая активность: < 20 нМ, 20-200 нМ, 201-1000 нМ и >1000 нМ
№ соединения | KDR | № соединения | KDR | № соединения | KDR |
Афатиниб | >1000 | 40 | >1000 | 71 | >1000 |
Эрлотиниб | 201-1000 | 42 | >1000 | 73 | >1000 |
14 | >1000 | 46 | >1000 | 74 | >1000 |
17 | 201-1000 | 47 | >1000 | 75 | >1000 |
19 | 201-1000 | 48 | >1000 | 76 | >1000 |
25 | >1000 | 49 | >1000 | 78 | >1000 |
26 | >1000 | 50 | >1000 | 79 | >1000 |
29 | >1000 | 54 | >1000 | 82 | >1000 |
32 | >1000 | 55 | >1000 | 122 | >1000 |
34 | >1000 | 62 | >1000 | 123 | >1000 |
36 | >1000 | 65 | >1000 | 124 | >1000 |
2. Анализ жизнеспособности клеток
Для иллюстрации эффективности по изобретению на клеточном уровне соединения по изобретению тестировали на их действие на линии клеток NSCLC. В увеличенную пролиферацию линий NSCLC вовлечено нарушение регуляции и, в частности, сверхактивация мутантов EGFR. Среди этих линий клеток, жизнеспособность клеток NSCLC PC9 зависит от активации мутанта EGFR делеция E746-A750, тогда как жизнеспособность клеток H1975 зависит от активации мутанта EGFR L858R/T790M. И жизнеспособность клеток H2073 зависит от EGFR дикого типа.
Таким образом, жизнеспособность PC9 под действием соединений формулы (I) представляет клеточную активность тестируемого соединения в отношении мутанта EGFR делеция E746-A750, а жизнеспособность H1975 под действием соединений формулы (I) представляет клеточную активность тестируемого соединения в отношении мутанта EGFR L858R/T790M. И жизнеспособность H2073 под действием соединений формулы (I) представляет клеточную активность тестируемого соединения в отношении EGFR дикого типа в линии NSCLC.
Способ
Соединения по изобретению и контрольные соединения тестировали в отношении H2073, PC9 и H1975, полученных из American Type Culture Collection (ATCC, Manassas, VA). Эти линии клеток поддерживали на среде Roswell Park Memorial Institute (RPMI) (GIBCO™), содержащей 10% эмбриональную телячью сыворотку (FBS; GIBCO™) и 0,05 мМ 2-меркаптоэтанол. Клетки высевали при 3×103 клеток/100 мкл/лунку в 96-луночный планшет для культивирования, а затем добавляли серийно разбавленное соединение. В качестве контрольных ингибиторов использовали обратимый ингибитор Эрлотиниб и необратимый ингибитор афатиниб первого поколения. Через период инкубации 72 часа при 37°C, клетки подвергали анализу ATPLite (Promega) для определения цитотоксических эффектов соединений.
Активность соединения определяли как IC50<20 нМ, IC50 от 21 до 200 нМ, IC50 от 201 до 1000 нМ и IC50 >1000 нМ. Значение IC50 определяли посредством GraphPad Prism 5.
Результаты
Как используют в настоящем документе, концентрация при половине максимального ингибирования (IC50) означает 50% ингибирование соединениями формулы (I) жизнеспособности данных конкретных клеток.
В таблице 6 приведена жизнеспособность клеток, экспрессирующих мутанты EGFR, по сравнению с клетками, экспрессирующими EGFR дикого типа, и для каждого тестируемого соединения приведено отношение селективности для клеток, экспрессирующих EGFR дикого типа, и клеток, экспрессирующих мутанты. Соединения формулы (I) демонстрировали диапазон сильного ингибирования (IC50 <20 нМ) клеток PC9, а кроме того клеток H1975, где эрлотиниб не продемонстрировал никакого сильного ингибирования. Например, соединение 73 формулы (I), а именно, N-(5-(4-(4-((диметиламино)метил)-3-фенил-1H-пиразол-1-ил)пиримидин-2-иламино)-4-метокси-2-морфолинофенил)акриламид, продемонстрировало сильное ингибирование клеток PC9 и H1975, но не H2073, тогда как афатиниб продемонстрировал сильное ингибирование H2073, PC9 и H1975. В отличие от афатиниба, определенные соединения по настоящему изобретению на клеточном уровне продемонстрировали высокую селективность в отношении EGFR дикого типа (например, соединение 73, представленное в таблице 6, с более чем в 200 раз более высокой селективностью в отношении клеточной активности).
Таблица 6. Антипролиферативная активность выбранных соединений формулы (I) в отношении H2073, PC9 и H1975.
Клеточная активность: < 20 нМ, 20-200 нМ, 201-1000 нМ и >1000 нМ
Сравнение по кратности (селективность): < 20 раз, 20-100 раз, 101-200 раз и >200 раз
№ соединения | EGFR дикого типа | Мутанты EGFR | Селективность относительно дикого типа | ||
Дикий тип по сравнению с мутантом | |||||
H2073 (нМ) | PC9 (нМ) | H1975 (нМ) | H2073/PC9 (кратность) | H2073/H1975 (кратность) | |
Афатиниб | 20-200 | <20 | 20-200 | <20 | <20 |
Эрлотиниб | >1000 | 20-200 | >1000 | 20-100 | <20 |
14 | >1000 | <20 | 20-200 | >200 | 20-100 |
19 | >1000 | <20 | 20-200 | 100-200 | 20-100 |
25 | >1000 | <20 | <20 | >200 | 101-200 |
26 | >1000 | 20-200 | 20-200 | 20-100 | 101-200 |
29 | >1000 | 20-200 | 20-200 | <20 | <20 |
32 | >1000 | 201-1000 | 20-200 | 20-100 | 20-100 |
36 | >1000 | 20-200 | 20-200 | 20-100 | 20-100 |
42 | >1000 | 201-1000 | 20-200 | 20-100 | >200 |
46 | >1000 | <20 | 20-200 | >200 | 101-200 |
48 | >1000 | 201-1000 | 201-1000 | <20 | <20 |
50 | >1000 | 20-200 | 20-200 | 101-200 | >200 |
54 | >1000 | 20-200 | 201-1000 | 20-100 | <20 |
55 | >1000 | <20 | 20-200 | >200 | 101-200 |
62 | >1000 | 20-200 | 20-200 | >200 | >200 |
71 | >1000 | <20 | <20 | >200 | >200 |
73 | >1000 | <20 | <20 | >200 | >200 |
74 | >1000 | <20 | <20 | >200 | >200 |
75 | >1000 | 20-200 | 20-200 | 101-200 | 101-200 |
76 | >1000 | 20-200 | 20-200 | 101-200 | 101-200 |
78 | >1000 | <20 | <20 | >200 | >200 |
79 | >1000 | 20-200 | 20-200 | 101-200 | 101-200 |
82 | >1000 | 20-200 | 20-200 | 101-200 | 101-200 |
84 | 20-200 | <20 | <20 | <20 | <20 |
86 | 201-1000 | <20 | <20 | 20-200 | 20-200 |
92 | >1000 | <20 | <20 | >200 | >200 |
93 | 201-1000 | <20 | <20 | 20-200 | 20-200 |
100 | >1000 | 20-200 | 20-200 | 101-200 | 101-200 |
106 | >1000 | 20-200 | 20-200 | 101-200 | 101-200 |
118 | 201-1000 | <20 | <20 | 20-200 | 20-200 |
122 | >1000 | <20 | <20 | >200 | >200 |
123 | >1000 | <20 | <20 | >200 | >200 |
124 | >1000 | <20 | <20 | >200 | >200 |
146 | >1000 | >1000 | >1000 | <20 | <20 |
147 | >1000 | >1000 | >1000 | <20 | <20 |
148 | >1000 | >1000 | >1000 | <20 | <20 |
149 | >1000 | >1000 | >1000 | <20 | <20 |
151 | >1000 | >1000 | >1000 | <20 | <20 |
154 | >1000 | 20-200 | 201-1000 | <20 | <20 |
155 | >1000 | 201-1000 | 201-1000 | <20 | <20 |
156 | >1000 | >1000 | >1000 | <20 | <20 |
157 | >1000 | >1000 | >1000 | <20 | <20 |
158 | >1000 | 20-200 | 201-1000 | <20 | <20 |
159 | >1000 | >1000 | >1000 | <20 | <20 |
3. Анализ вестерн-блот
Соединения по изобретению и контрольные соединения тестировали на их действие на линии клеток NSCLC для определения молекулярной активности в отношении уровня фосфорилирования EGFR дикого типа и мутантов EGFR и для иллюстрации селективности по сравнению с p-EGFR дикого типа. Уровень ингибирования фосфорилирования мутантов EGFR в линиях NSCLC PC9 и H1975 следует иллюстрировать для понимания того, коррелирует ли он с киназной активностью фермента и клеточной активностью соединения. На основе этих результатов селективность соединения в отношении мутантов EGFR по сравнению с EGFR дикого типа можно рассматривать на физиологически значимом молекулярном уровне.
Способ
Линии NSCLC H1299, PC9 и H1975 обрабатывали указанными концентрациями соединений в течение 4 часов. В качестве контрольных ингибиторов использовали обратимый ингибитор эрлотиниб и необратимый ингибитор афатиниб первого поколения. Для эксперимента активации EGFR дикого типа линию клеток H1299 обрабатывали одновременно с добавлением 3 нМ лиганда EGF. Клетки лизировали в буфере RIPA (25 мМ Tris•HCl pH 7,6, 150 мМ NaCl, 1% NP-40, 1% дезоксихолат натрия, 0,1% SDS), содержащем смесь ингибиторов протеаз и фосфатаз (Thermo scientific). Эквивалентные количества белка разделяли посредством системы NuPAGE 4-12% Bis-Tris Gel (Invitrogen™), а затем переносили на поливинилидендифторидные мембраны. На мембраны наносили зонд, представляющие собой антитело к EGFR фосфо-Y1067 (Cell Signaling Technology™), а затем проводили десорбцию буфером Restore Western Blot Stripping Buffer (Thermo Scientific™). На мембраны снова наносили зонды, представляющие собой антитело к EGFR или антитело к актину (Cell Signaling Technology™) для контроля загрузки. Получали изображения мембран посредством усиленной хемилюминесценции.
Для расчета уровня ингибирования фосфорилирования p-EGFR дикого типа, p-EGFR делеция E746-A750 и p-EGFR L858R/T790M интенсивность каждой полосы, обработанной указанной концентрацией ингибитора измеряли посредством денситометра с преобразованием в числовые значения, и числовое значение каждой интенсивности сравнивали с числовым значением каждого из контролей актина при указанной концентрации. Уровень IC50 определяли посредством GraphPad Prism 5.
Результаты
Как используют в настоящем документе, концентрация при половине максимального ингибирования (IC50) означает 50% ингибирование соединениями формулы (I) каждого белка EGFR на каждом конкретном уровне фосфорилирования по Y1068 (например, p-EGFR дикого типа, p-EGFR делеция E746-A750 и p-EGFR L858R/T790M).
В таблице 7 приведены уровни ингибирования фосфорилирования мутанта EGFR по сравнению с EGFR дикого типа и предоставлено отношение селективности для дикого типа и мутанта для каждого тестируемого соединения. Выбранные соединения формулы (I), такие как соединение 26 и 73, демонстрировали сильное ингибирование p-EGFR делеция E746-A750 и p-EGFR L858R/T790M, но не p-EGFR дикого типа (представлено на фигуре 1 и в таблице 7), тогда как афатиниб демонстрировал сильное ингибирование p-EGFR дикого типа, p-EGFR делеция E746-A750 и p-EGFR L858R/T790M. Хотя афатиниб продемонстрировал селективность в отношении p-EGFR делеция 19/p-EGFR дикого типа в размере 28,7 раз и селективность в отношении p-EGFR L858R, T790M/p-EGFR дикого типа в размере 9,6 раз, соединение 26 продемонстрировало селективность в размере 572,4 раз и в 1440,3 раз, соответственно. Таким образом, определенные соединения по изобретению продемонстрировали лучшую селективность в отношении EGFR дикого типа на уровне молекулярной активности, чем афатиниб.
Таблица 7. Активность иллюстративных соединений формулы (I) в отношении уровня фосфорилирования EGFR дикого типа и мутантов EGFR.
Молекулярная активность: < 20 нМ, 20-200 нМ, 201-1000 нМ и >1000 нМ
Сравнение по кратности (селективность): < 20 раз, 20-100 раз, 101-200 раз и >200 раз
№ соединения | H1299 | PC9 | H1975 | Селективность относительно дикого типа | |
p-EGFR дикого типа | p-EGFR делеция 19 (E746-A750 | p-EGFR L858R, T790M | p-EGFR дикого типа по сравнению с p-EGFR делеция 19 | p-EGFR дикого типа по сравнению p-EGFR L858R, T790M | |
Эрлотиниб | >1000 | <20 | >1000 | 20-100 | н.о. |
Афатиниб | 20-200 | <20 | <20 | 20-100 | <20 |
14 | >1000 | <20 | <20 | >200 | 20-100 |
26 | >1000 | <20 | <20 | >200 | >200 |
46 | 20-200 | <20 | <20 | 20-100 | 20-100 |
73 | 201-1000 | <20 | <20 | 20-100 | 20-100 |
74 | 201-1000 | <20 | <20 | 101-200 | 20-100 |
78 | >1000 | <20 | <20 | >200 | 101-200 |
122 | 201-1000 | <20 | <20 | 20-100 | 20-100 |
Claims (11)
1. Применение соединения, выбранного из:
N-(2-(диметиламино)-5-(4-(4-((диметиламино)метил)-3-метил-1H-пиразол-1-ил)пиримидин-2-иламино)-4-метоксифенил)акриламида,
N-(5-(4-(4-((диметиламино)метил)-3-фенил-1H-пиразол-1-ил)пиримидин-2-иламино)-4-метокси-2-морфолинофенил)акриламида,
N-(5-(4-(3-циклопропил-4-((диметиламино)метил)-1H-пиразол-1-ил)пиримидин-2-иламино)-4-метокси-2-морфолинофенил)акриламида,
N-(5-(4-(4-(азетидин-1-илметил)-3-фенил-1H-пиразол-1-ил)пиримидин-2-иламино)-4-метокси-2-морфолинофенил)акриламида,
N-(5-(4-(4-((этил(метил)амино)метил)-3-фенил-1H-пиразол-1-ил)пиримидин-2-иламино)-4-метокси-2-морфолинофенил)акриламида,
N-(5-(4-(3-циклопропил-4-((диметиламино)метил)-1H-пиразол-1-ил)-5-метилпиримидин-2-иламино)-4-метокси-2-морфолинофенил)акриламида,
N-(5-(4-(4-(азетидин-1-илметил)-3-циклопропил-1H-пиразол-1-ил)-5-метилпиримидин-2-иламино)-4-метокси-2-морфолинофенил)акриламида или
N-(5-(4-(4-((диметиламино)метил)-3-изопропил-1H-пиразол-1-ил)-5-метилпиримидин-2-иламино)-4-метокси-2-морфолинофенил)акриламида,
или его фармацевтически приемлемой соли для получения лекарственного средства для лечения немелкоклеточного рака легких.
2. Применение по п. 1, где соединение представляет собой N-(5-(4-(4-((диметиламино)метил)-3-фенил-1H-пиразол-1-ил)пиримидин-2-иламино)-4-метокси-2-морфолинофенил)акриламид или его фармацевтически приемлемую соль.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US201462063394P | 2014-10-13 | 2014-10-13 | |
US62/063,394 | 2014-10-13 |
Related Parent Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2017116598A Division RU2727700C2 (ru) | 2014-10-13 | 2015-10-13 | Соединения и композиции для модуляции киназной активности мутантов egfr |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2020123547A RU2020123547A (ru) | 2020-08-18 |
RU2822389C2 true RU2822389C2 (ru) | 2024-07-04 |
Family
ID=
Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US20100029610A1 (en) * | 2008-06-27 | 2010-02-04 | Avila Therapeutics, Inc. | Heteroaryl Compounds and Uses Thereof |
EA201000879A1 (ru) * | 2007-12-07 | 2010-12-30 | Новартис Аг | Производные пиразола и их применение в качестве ингибиторов циклинзависимости киназ |
WO2011060295A1 (en) * | 2009-11-13 | 2011-05-19 | Genosco | Kinase inhibitors |
WO2013014448A1 (en) * | 2011-07-27 | 2013-01-31 | Astrazeneca Ab | 2 - (2, 4, 5 - substituted -anilino) pyrimidine derivatives as egfr modulators useful for treating cancer |
Patent Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EA201000879A1 (ru) * | 2007-12-07 | 2010-12-30 | Новартис Аг | Производные пиразола и их применение в качестве ингибиторов циклинзависимости киназ |
US20100029610A1 (en) * | 2008-06-27 | 2010-02-04 | Avila Therapeutics, Inc. | Heteroaryl Compounds and Uses Thereof |
WO2011060295A1 (en) * | 2009-11-13 | 2011-05-19 | Genosco | Kinase inhibitors |
WO2013014448A1 (en) * | 2011-07-27 | 2013-01-31 | Astrazeneca Ab | 2 - (2, 4, 5 - substituted -anilino) pyrimidine derivatives as egfr modulators useful for treating cancer |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
RU2727700C2 (ru) | Соединения и композиции для модуляции киназной активности мутантов egfr | |
US10059688B2 (en) | Protein tyrosine kinase modulators and methods of use | |
EP2498607B1 (en) | Kinase inhibitors | |
RU2822389C2 (ru) | Соединения и композиции для модуляции киназной активности мутантов egfr | |
AU2010319382B2 (en) | Kinase inhibitors |