JP2011526291A - キナーゼ阻害剤としてのピリミジン誘導体 - Google Patents
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Abstract
Description
本願は、2008年6月25日に出願された米国仮出願第61/075,583号の利益を主張するものであり、これは出典明示によりその全体を本明細書の一部とする。
本発明は、タンパク質キナーゼ阻害剤、より詳しくは、新規なピリミジン誘導体およびその医薬組成物、ならびにそれらの医薬としての使用に関する。
インスリン様成長因子(IGF−1)シグナル伝達は、優勢因子としてのIGF−1受容体(IGF−1R)とともに、癌に大きな関わりを持っている。IGR−1Rは腫瘍の悪性転換および悪性細胞の生存に重要であるが、正常な細胞成長には一部しか関与していない。IGF−1Rの標的化は癌治療の有望な選択肢となることが示唆されている(Larsson et al., Br. J. Cancer 92: 2097-2101 (2005))。
本発明は、新規なピリミジン誘導体およびその医薬組成物、ならびにそれらの医薬としての使用に関する。
W’はピリジル、イソキノリニル、キノリニル(quinoliny)、ナフタレニル、シンノリン−5−イルまたは[3−(C1−6アルキル)−(2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イル]であり、この各々は、場合により1〜3個のR9で置換されていてよく;そして該ピリジル、イソキノリニル、キノリニルおよびナフタレニルは、各々環炭素を
Xは−C(R)=N−O−R7、C(O)NRR7、C(O)NR−(CR2)n−NRR7、−(CR2)pNRRであり、ここで、2個のRは、NRRのNと一体となって、N、OおよびSから選択される1〜3個のヘテロ原子を含み、場合により1〜3個のR9で置換されていてよい5〜6員環、または場合によりオキソ、=N−OHまたはR9で置換されていてよいC5−7炭素環を形成するか;またはXはキノリニル、(1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−6−イル)またはN、OおよびSから選択される1〜3個のヘテロ原子を含む5−6員ヘテロアリールであり、この各々は、場合により1〜3個のR9で置換されていてよく;
R1はハロ、C1−6アルキル、またはハロ−置換C1−6アルキルであり;
R2はN、OおよびSから選択される1〜3個のヘテロ原子を含む5−6員ヘテロアリールであり、場合によりC1−6アルキル、C1−6ハロアルキルまたはC3−7シクロアルキルで置換されていてよく;
各R3はHであり;
R4はハロ、ヒドロキシル、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、ハロ−置換C1−6アルキル、ハロ−置換C1−6アルコキシ、シアノまたはC(O)O0−1R8であり;
R5はHまたは
R6はH、C1−6アルキル、C2−6アルケニルまたはC2−6アルキニル(この各々は場合によりハロおよび/またはヒドロキシル基で置換されていてよい);−(CR2)p−OR7、−(CR2)p−CH(OH)CtF2t+1(ここで、tは1−3である)、(CR2)p−CN;(CR2)p−NR(R7)、−(CR2)p−C(O)OR7、(CR2)pNR(CR2)pOR7、
(CR2)pNR−L−C(O)R8、C(O)(CR2)qOR8、−C(O)O−(CR2)p−NRR7、−C(O)−(CR2)p−OR7、L−Y、−L−C(O)R7、−L−C(O)−NRR7、−L−C(O)−NR−(CR2)p−NRR7、−L−C(O)NR(CR2)pOR7、−L−C(O)−(CR2)q−NR−C(O)−R8、−L−C(O)NR(CR2)pSR7、−L−C(O)NR(CR2)pS(O)1−2R8、−L−S(O)2R8、−L−S(O)2−(CR2)q−NRR7、−L−S(O)2NR(CR2)pNR(R7)または−L−S(O)2NR(CR2)pOR7であるか;
あるいは、R6は式(a)、(b)、(c)または(d)
R10はO、S、NR17であり、ここで、R17はH、C1−6アルキル、SO2R8aまたはCO2R8aであり;
R11、R12、R13、R14、R15およびR16は独立してH;C1−6アルコキシ;C1−6アルキル、C2−6アルケニルまたはC2−6アルキニル(この各々は、場合によりハロ、アミノまたはヒドロキシル基で置換されていてよい)であるか;またはR11およびR12、R12およびR15、R15およびR16、R13およびR14、またはR13およびR15は、それらが結合している原子と一体となって、N、OおよびSから選択される1〜3個のヘテロ原子を含み、場合によりオキソおよび1〜3個のR9基で置換されていてよい3−7員の飽和、不飽和または部分的不飽和環を形成してよく;
Lは(CR2)1−4または結合であり;
YはC3−7炭素環式環、C6−10アリール、または5〜10員ヘテロアリールまたは4〜10員ヘテロ環式環であり、この各々は、場合により1〜3個のR9基で置換されていてよく;
R7、R8およびR8aは独立してC1−6アルキル、C2−6アルケニルまたはC2−6アルキニル(各々場合によりハロ、NRR7a、ヒドロキシルまたはシアノで置換されていてよい);(CR2)qYまたはC1−6アルコキシであるか;またはR7はHであり;
R9はR4、C(O)NRR7またはNRR7であり;
RおよびR7aは独立してHまたはC1−6アルキルであり;
RおよびR7は各NRR7のNと一体となって、そしてRおよびR7aはNRR7aのNと一体となって、N、OおよびSから選択される1〜3個のヘテロ原子を含み、場合によりオキソおよび1〜3個のR4基で置換されていてよい5〜6員環を形成してよく;
mは2〜4であり;
nおよびpは独立して1〜4であり;そして
qは0〜4である]
の化合物またはその生理学上許容される塩を提供する。
W’は、場合によりC1−6アルキルで置換されていてよいピリジル、イソキノリニル、キノリニル、ナフタレニル、場合によりC1−6アルキルで置換されていてよいシンノリン−5−イルまたは[3−(C1−6アルキル)−(2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イル]であり;そして該ピリジル、イソキノリニル、キノリニルおよびナフタレニルは、各々環炭素を
R6はH、C1−6アルキル、C2−6アルケニルまたはC2−6アルキニル(その各々は場合によりハロ、アミノ、ヒドロキシルまたはアルコキシで置換されていてよい);−(CR2)p−CH(OH)CtF2t+1(ここで、tは1である)、−L−C(O)−NRR7または−L−S(O)2R8であり;
Lは(CR2)1〜4であり;
RおよびR7は独立してHまたはC1−6アルキルであり;
R8はC1−6アルキルであり;そして
R1およびR3式(1)で定義された通りである]
の化合物を提供する。
R4はハロまたはC1−6アルキルであり;
R5はHまたは
R6はHであり;そして
R1およびR3式(1)で定義された通りである]
の化合物を提供する。
Xは式(1)で定義された通りである]
の化合物を提供する。
R7はHであるか、または場合によりヒドロキシルまたはNRR7aで置換されていてよいC1−6アルキルであり;
各RはHまたはC1−6アルキルであり;
RおよびR7は各NRR7のNと一体となって、そしてRおよびR7aはNRR7aのNと一体となって、N、OおよびSから選択される1〜2個のヘテロ原子を含む5〜6員環を形成してよく;そしてnおよびpは独立して1〜4である。あるいは、Xはキノリニル、(1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−6−イル)であるか、またはピラゾリル、ピリジル、チオフェニル、フラニル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリルまたはチアキソリル(thiaxolyl)から選択される5−6員ヘテロアリールであってよく、各々は、場合によりC1−6アルキル、ヒドロキシル、またはC(O)NRR7で置換されていてよく;R7はHまたはC1−6アルキルであり;そしてRはHまたはC1−6アルキルである。
環Eは、場合によりオキソ、=N−OHまたはR9で置換されていてよいC6炭素環であり;
R9はヒドロキシルまたはNRR7であり;
RはHまたはC1−6アルキルであり;
R7はC1−6アルキルまたは(CR2)qYであり、そしてYはC3シクロアルキルであるか;
あるいは、RおよびR7はNRR7のNと一体となってモルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、(C1−6アルキル)−ピペラジニル、またはピロリジニルを形成し、その各々は場合によりヒドロキシルで置換されていてよく;そして
R1およびR3は式(1)で定義された通りである]
の化合物を提供する。
「アルキル」とは、部分、および例えばハロ置換アルキルおよびアルコキシなどの他の基の構成要素としての部分を指し、直鎖または分枝鎖であり得る。本明細書において場合により置換されていてもよいアルキル、アルケニルまたはアルキニルは、場合によりハロゲン化されていてもよいし(例えば、CF3)、あるいはNR、OまたはSなどのヘテロ原子で置換されているか、または置き換わっている1以上の炭素を有してもよい(例えば、−OCH2CH2O−、アルキルチオール、チオアルコキシ、アルキルアミンなど)。
本発明は、新規なピリミジン誘導体およびその医薬組成物、ならびにそのような化合物を使用するための方法を提供する。
W’はピリジル、イソキノリニル、キノリニル(quinoliny)、ナフタレニル、シンノリン−5−イルまたは[3−(C1−6アルキル)−(2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イル]であり、この各々は、場合により1〜3個のR9で置換されていてよく;そして該ピリジル、イソキノリニル、キノリニルおよびナフタレニルは、各々環炭素を
Xは−C(R)=N−O−R7、C(O)NRR7、C(O)NR−(CR2)n−NRR7、−(CR2)pNRRであり、ここで、2個のRは、NRRのNと一体となって、N、OおよびSから選択される1〜3個のヘテロ原子を含み、場合により1〜3個のR9で置換されていてよい5〜6員環、または場合によりオキソ、=N−OHまたはR9で置換されていてよいC5−7炭素環を形成するか;またはXはキノリニル、(1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−6−イル)またはN、OおよびSから選択される1〜3個のヘテロ原子を含む5−6員ヘテロアリールであり、この各々は、場合により1〜3個のR9で置換されていてよく;
R1はハロ、C1−6アルキル、またはハロ−置換C1−6アルキルであり;
R2はN、OおよびSから選択される1〜3個のヘテロ原子を含む5−6員ヘテロアリールであり、場合によりC1−6アルキル、C1−6ハロアルキルまたはC3−7シクロアルキルで置換されていてよく;
各R3はHであり;
R4はハロ、ヒドロキシル、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、ハロ−置換C1−6アルキル、ハロ−置換C1−6アルコキシ、シアノまたはC(O)O0−1R8であり;
R5はHまたは
R6はH、C1−6アルキル、C2−6アルケニルまたはC2−6アルキニル(この各々は場合によりハロおよび/またはヒドロキシル基で置換されていてよい);−(CR2)p−OR7、−(CR2)p−CH(OH)CtF2t+1(ここで、tは1−3である)、(CR2)p−CN;(CR2)p−NR(R7)、−(CR2)p−C(O)OR7、(CR2)pNR(CR2)pOR7、(CR2)pNR−L−C(O)R8、C(O)(CR2)qOR8、−C(O)O−(CR2)p−NRR7、−C(O)−(CR2)p−OR7、L−Y、−L−C(O)R7、−L−C(O)−NRR7、−L−C(O)−NR−(CR2)p−NRR7、−L−C(O)NR(CR2)pOR7、−L−C(O)−(CR2)q−NR−C(O)−R8、−L−C(O)NR(CR2)pSR7、−L−C(O)NR(CR2)pS(O)1−2R8、−L−S(O)2R8、−L−S(O)2−(CR2)q−NRR7、−L−S(O)2NR(CR2)pNR(R7)または−L−S(O)2NR(CR2)pOR7であるか;
あるいは、R6は式(a)、(b)、(c)または(d)
R10はO、S、NR17であり、ここで、R17はH、C1−6アルキル、SO2R8aまたはCO2R8aであり;
R11、R12、R13、R14、R15およびR16は独立してH;C1−6アルコキシ;C1−6アルキル、C2−6アルケニルまたはC2−6アルキニル(この各々は、場合によりハロ、アミノまたはヒドロキシル基で置換されていてよい)であるか;またはR11およびR12、R12およびR15、R15およびR16、R13およびR14、またはR13およびR15は、それらが結合している原子と一体となって、N、OおよびSから選択される1〜3個のヘテロ原子を含み、場合によりオキソおよび1〜3個のR9基で置換されていてよい3−7員の飽和、不飽和または部分的不飽和環を形成してよく;
Lは(CR2)1−4または結合であり;
YはC3−7炭素環式環、C6−10アリール、または5〜10員ヘテロアリールまたは4〜10員ヘテロ環式環であり、この各々は、場合により1〜3個のR9基で置換されていてよく;
R7、R8およびR8aは独立してC1−6アルキル、C2−6アルケニルまたはC2−6アルキニル(各々場合によりハロ、NRR7a、ヒドロキシルまたはシアノで置換されていてよい);(CR2)qYまたはC1−6アルコキシであるか;またはR7はHであり;
R9はR4、C(O)NRR7またはNRR7であり;
RおよびR7aは独立してHまたはC1−6アルキルであり;
RおよびRは各NRR7のNと一体となって、そしてRおよびR7aはNRR7aのNと一体となって、N、OおよびSから選択される1〜3個のヘテロ原子を含み、場合によりオキソおよび1〜3個のR4基で置換されていてよい5〜6員環を形成してよく;
mは2〜4であり;
nおよびpは独立して1〜4であり;そして
qは0〜4である]
の化合物またはその生理学上許容される塩を提供する。
W’は、場合によりC1−6アルキルで置換されていてよいピリジル、イソキノリニル、キノリニル、ナフタレニル、場合によりC1−6アルキルで置換されていてよいシンノリン−5−イルまたは[3−(C1−6アルキル)−(2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イル]であり;そして該ピリジル、イソキノリニル、キノリニルおよびナフタレニルは、各々環炭素を
R6はH、C1−6アルキル、C2−6アルケニルまたはC2−6アルキニル(その各々は場合によりハロ、アミノ、ヒドロキシルまたはアルコキシで置換されていてよい);−(CR2)p−CH(OH)CtF2t+1(ここで、tは1である)、−L−C(O)−NRR7または−L−S(O)2R8であり;
Lは(CR2)1〜4であり;
RおよびR7は独立してHまたはC1−6アルキルであり;
R8はC1−6アルキルであり;そして
R1およびR3式(1)で定義された通りである]
の化合物を提供する。
R4はハロまたはC1−6アルキルであり;
R5はHまたは
R6はHであり;そして
R1およびR3式(1)で定義された通りである]
の化合物を提供する。
Xは式(1)で定義された通りである]
の化合物を提供する。
環Eは、場合によりオキソ、=N−OHまたはR9で置換されていてよいC6炭素環であり;
R9はヒドロキシルまたはNRR7であり;
RはHまたはC1−6アルキルであり;
R7はC1−6アルキルまたは(CR2)qYであり、そしてYはC3シクロアルキルであるか;
あるいは、RおよびR7はNRR7のNと一体となってモルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、(C1−6アルキル)−ピペラジニル、またはピロリジニルを形成し、その各々は場合によりヒドロキシルで置換されていてよく;そして
R1およびR3は式(1)で定義された通りである]
の化合物を提供する。
本発明の化合物およびそれらの薬学上許容される塩は、インビトロ無細胞キナーゼアッセイおよび細胞アッセイで試験したときに有価な薬理特性を示し、従って、医薬として有用である。
(1)医薬として用いるための本発明の化合物;
(2)IGF−1R阻害剤として用いるための、例えば、上に示された特定の適応症のいずれかに用いるための本発明の化合物;
(3)有効成分としての本発明の化合物を1種以上の薬学上許容される希釈剤または担体とともに含む、例えば、上に示された適応症のいずれかに用いるための医薬組成物;
(4)それを必要とする対象において、上記に示された特定の適応症のいずれかを処置するための方法であって、有効量の本発明の化合物またはそれを含む医薬組成物を投与することを含む方法;
(5)IGF−1R活性化が役割を果たすか、または関連づけられている疾患または症状の治療または予防を目的とした薬剤の製造のための、本発明の化合物の使用;
(6)治療有効量の本発明の化合物と1種以上のさらなる医薬原体(該さらなる医薬原体は以上に示された特定の適応症のいずれかに有用である)を共投与、例えば、同時または逐次投与することを含む、上記の(4)で定義された方法;
(7)治療有効量の本発明の化合物と1以上のさらなる医薬原体(該さらなる医薬原体は以上に示された特定の適応症のいずれかに有用である)を含む組合せ;
(8)未分化リンパ腫キナーゼの阻害に応答する疾患の治療または予防を目的とした薬剤の製造のための、本発明の化合物の使用;
(9)処置される疾患が未分化大細胞リンパ腫、非ホジキンリンパ腫、炎症性筋線維芽細胞腫瘍、神経芽腫および腫瘍性疾患から選択される、(8)に従う使用;
(10)化合物が実施例のいずれか1個またはその薬学上許容される塩である、(8)または(9)に従う使用;
(11)未分化リンパ腫キナーゼの阻害に応答する疾患、特に、未分化大細胞リンパ腫、非ホジキンリンパ腫、炎症性筋線維芽細胞腫瘍、神経芽腫および腫瘍性疾患から選択される疾患の処置のための方法であって、有効量の本発明の化合物またはその薬学上許容される塩を投与することを含む方法
を提供する。
一般に、本発明の化合物は、当技術分野で公知の有用かつ許容されるいずれかの様式で、単独でまたは1種以上の治療薬と組み合わせて、治療有効量で投与される。治療有効量は、疾患の重篤度、対象の齢および相対的な健康状態、用いる化合物の効力および当業者に既知のその他の因子によって大きく変動する。例えば、腫瘍性疾患および免疫系障害の処置では、必要とされる用量はまた、投与様式、処置される特定の症状および所望の効果によって異なる。
本発明の化合物を製造するための一般法を以下の実施例に記載する。記載の反応において、反応性官能基、例えば、ヒドロキシ、アミノ、イミノ、チオまたはカルボキシ基は、最終生成物にこれが望まれる場合には、反応におけるそれらの望まない関与を避けるために保護することができる。慣例の保護基を標準的な実務(例えば、T.W. Greene and P. G. M. Wuts in “Protective Groups in Organic Chemistry”, John Wiley and Sons, 1991参照)に従って用い得る。
(a)場合により、本発明の化合物を薬学上許容される塩に変換すること;
(b)場合により、本発明の化合物の塩形態を非塩形態に変換すること;
(c)場合により、本発明の化合物の非酸化形態を薬学上許容されるN−オキシドに変換すること;
(d)場合により、本発明の化合物のN−オキシド形態をその非酸化形態に変換すること;
(e)場合により、本発明の化合物の個々の異性体を異性体混合物から分割すること;
(f)場合により、本発明の非誘導体化化合物を薬学上許容されるプロドラッグ誘導体に変換すること;および
(g)場合により、本発明の化合物のプロドラッグ誘導体をその非誘導体化形態を変換すること
により製造することができる。
2,5−ジクロロ−N−(5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)ピリミジン−4−アミン
2−クロロ−N−(5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−アミン
2,5−ジメチル−4−(3−メチルイソキサゾール−5−イル)アニリン
1−ブロモ−2,5−ジメチル−4−ニトロベンゼン(1g、4.34mmol)およびトリブチル(1−エトキシビニル)スズ(1.88g、5.2mmol)のDMF(20mL)中の混合物に、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(250mg、5%mmol)を添加した。反応管を密閉し、混合物をN2で3分間パージし、90℃でN2下に一夜加熱した。反応を室温に冷却し、水性HCl(1N、100mL)に注いだ。混合物を1時間撹拌し、酢酸エチル(3×100mL)で抽出した。有機抽出物を合わせ、塩水で洗浄し、濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(20%酢酸エチルのヘキサン溶液)で精製して、1−(2,5−ジメチル−4−ニトロフェニル)エタノンを黄色固体として得た。
1−(2,5−ジメチル−4−ニトロフェニル)エタノン(工程1、300mg、1.55mmol)および1,1−ジメトキシ−N,N−ジメチルエタナミン(1mL)の混合物を130℃で10分間、マイクロ波で加熱した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(60%酢酸エチルのヘキサン溶液)で精製して、1−(2,5−ジメチル−4−ニトロフェニル)−3−(ジメチルアミノ)ブト−2−エン−1−オンを黄色固体として得た。
1−(2,5−ジメチル−4−ニトロフェニル)−3−(ジメチルアミノ)ブト−2−エン−1−オン(工程2、100mg、0.38mmol)およびヒドロキシルアミン一塩酸塩(132mg、1.9mmol)のエタノール(3mL)中の混合物を、マイクロ波で100℃で15分間加熱した。得られた5−(2,5−ジメチル−4−ニトロフェニル)−3−メチルイソオキサゾールをメタノール(10mL)に溶解した。この溶液に、Pd/C(10%)を添加した。反応混合物を数回脱気し、H2でパージして、H2(1気圧)下で一夜撹拌した。混合物を濾過し、濃縮して、2,5−ジメチル−4−(3−メチルイソキサゾール−5−イル)アニリンを得た。ESMS m/z 203 (M+ H+)。
2,5−ジメチル−4−(オキサゾール−5−イル)アニリン
2,5−ジメチル−4−(3−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)アニリン
2,5−ジメチル−4−(2−メチルチアゾール−4−イル)アニリン
2,5−ジメチル−4−(1−メチル−1H−イミダゾール−2−イル)アニリン
2,5−ジメチル−4−(ピリジン−3−イル)アニリン
8−(2,5−ジメチル−4−ニトロフェニル)−1,4−ジオキサスピロ[4.5]デク−7−エン
2,5−ジメチル−4−(1,4−ジオキサスピロ[4.5]デカン−8−イル)アニリン
2−フルオロ−5−メチル−4−(1,4−ジオキサスピロ[4.5]デク−7−エン−8−イル)アニリン
2−フルオロ−5−ジメチル−4−(1,4−ジオキサスピロ[4.5]デカン−8−イル)アニリン
4−(5−フルオロ−2−メチル−4−(4−(5−メチル−1H−ピラゾール−3−イルアミノ)−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イルアミノ)フェニル)シクロヘキサノン
N−(2,5−ジクロロピリミジン−4−イル)−5−メチルイソキサゾール−3−アミン
2,5−ジクロロ−N−(5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−3−イル)ピリミジン−4−アミン
tert−ブチル4−(6−アミノ−5−フルオロ−1−オキソイソインドリン−2−イル)ピペリジン−1−カルボキシレート
N2下、2−クロロ−4−フルオロ−5−ニトロ−安息香酸(1.0g、4.56mmol)の40mLのDCM溶液に、0℃で塩化チオニル(1.0mL、13.68mmol)および0.1mLのDMFを連続的に添加した。反応混合物を徐々に室温まで温め、一夜撹拌した。反応混合物を真空で濃縮して、2−クロロ−4−フルオロ−5−ニトロベンゾイルクロライドを得た。粗物質を40mLのDCMに溶解し、1−boc−4−アミノピペリジン(910mg、4.56mmol)およびトリエチルアミン(1.29mL、9.12mmol)を溶液に連続的に添加した。室温で1時間攪拌後、反応混合物を20mLの水で洗浄した。有機抽出物を乾燥させ(Na2SO4)、真空で濃縮して、tert−ブチル4−(2−クロロ−4−フルオロ−5−ニトロベンズアミド)ピペリジン−1−カルボキシレートを得た;ESMS m/z 402.1 (M + H+)。
窒素下、tert−ブチル4−(2−クロロ−4−フルオロ−5−ニトロベンズアミド)ピペリジン−1−カルボキシレート(工程1、1.52g、3.88mmol)、ビニルボロン酸ジブチルエステル(0.86mL、3.88mmol)、ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)(136mg、0.2mmol)および炭酸ナトリウム(2.9g、27.2mmol)のTHF(40mL)および水(10mL)中の混合物を90℃で一夜加熱した。反応混合物を室温に冷却し、EtOAcおよび塩水に分配した。有機抽出物を乾燥させ(Na2SO4)、濃縮しシリカゲルクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン:1/4)で精製して、tert−ブチル4−(4−フルオロ−5−ニトロ−2−ビニルベンズアミド)ピペリジン−1−カルボキシレートを得た;ESMS m/z 394.2 (M + H+)。
tert−ブチル4−(4−フルオロ−5−ニトロ−2−ビニルベンズアミド)ピペリジン−1−カルボキシレート(工程2、1.1g、2.77mmol)の50mLのDCM溶液を、−78℃に冷却した。オゾンを、出発物質が消費されるまで溶液に通した、窒素を5分間、溶液に通した。反応混合物を室温に温めた。トリフェニルホスフィン樹脂(2.77g)の10mLのDCM溶液を添加し、さらに1.5時間攪拌した。樹脂を濾取し、溶液を真空で濃縮した。得られた粗物質をDCM(15mL)に溶解し、この溶液にTFA(15mL)およびトリエチルシラン(1.0mL、5.9mmol)を連続的に添加した。反応を室温で2時間攪拌した。濃縮後、粗反応物質を10mLの水に注ぎ、飽和水性NaHCO3でpH8に中和し、(Boc)2O(603mg、2.77mmol)の10mLのDCM溶液を添加した。反応を室温で1.5時間攪拌し、DCMで抽出した。有機抽出物を乾燥させ(Na2SO4)、真空で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン:1/4)で精製して、tert−ブチル4−(5−フルオロ−6−ニトロ−1−オキソイソインドリン−2−イル)ピペリジン−1−カルボキシレートを得た;ESMS m/z 380.2 (M + H+)。
tert−ブチル4−(5−フルオロ−6−ニトロ−1−オキソイソインドリン−2−イル)ピペリジン−1−カルボキシレート(工程3、240mg、0.72mmol)、Pd(10%wt活性炭素、24mg)およびMeOH(20mL)の混合物を空気を除くために廃棄し、反応を水素バルーン下、出発物質が消費されるまで攪拌した。Pd/Cを濾取し、溶液を真空で濃縮して、tert−ブチル4−(6−アミノ−5−フルオロ−1−オキソイソインドリン−2−イル)ピペリジン−1−カルボキシレートを得た;ESMS m/z 350.2 (M + H+)。
tert−ブチル−4−(4−アミノナフタレン−1−イル)ピペリジン−1−カルボキシレート
4−ブロモナフタレン−1−アミン(1.0g、4.5mmol)、tert−ブチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−5,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−カルボキシレート(1.7g、5.4mmol)、Pd(PPh3)4(26.01mg、0.02mmol)およびNa2CO3(3.34g、31.5mmol)の10mLのDMFおよび5mLの水中の混合物を脱気し、窒素でパージした。反応を100℃で5時間加熱し、室温に冷却した。反応混合物をEtOAcおよび水に分配した。合わせた有機抽出物を乾燥させ(Na2SO4)、真空で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー(MeOH/DCM:5/95)で精製して、tert−ブチル−4−(4−アミノナフタレン−1−イル)−5,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−カルボキシレートを得た。
tert−ブチル−4−(4−アミノナフタレン−1−イル)−5,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−カルボキシレートの50mLのMeOH溶液に、10wt%Pd−C(100mg)を添加した。反応を空気を除くために脱気し、1気圧H2下、出発物質が消費されるまで攪拌した。Pd−Cを濾過により除去し、得られた溶液を真空で濃縮して、tert−ブチル−4−(4−アミノナフタレン−1−イル)ピペリジン−1−カルボキシレートを得た。
3−エチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−アミン
1−(4−(5−クロロ−4−(5−メチル−1H−ピラゾール−3−イルアミノ)ピリミジン−2−イルアミノ)−2,5−ジメチルフェニル)エタノンO−2−ヒドロキシエチルオキシム(28)
4−(5−クロロ−4−(5−メチル−1H−ピラゾール−3−イルアミノ)ピリミジン−2−イルアミノ)−N−(2−(ジメチルアミノ)エチル)−2,5−ジメチルベンズアミド(31)
4−(4−(5−クロロ−4−(5−メチル−1H−ピラゾール−3−イルアミノ)ピリミジン−2−イルアミノ)−2,5−ジメチルフェニル)シクロヘキサノンオキシム(33)
5−クロロ−N 2 −(2,5−ジメチル−4−(4−trans−モルホリノシクロヘキシル)フェニル)−N 4 −(5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)ピリミジン−2,4−ジアミン(37)
5−クロロ−N 2 −(2,5−ジメチル−4−(モルホリノメチル)フェニル)−N 4 −(5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)ピリミジン−2,4−ジアミン(39)
4−(2,5−ジメチル−4−(4−(5−メチル−1H−ピラゾール−3−イルアミノ)−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イルアミノ)フェニル)シクロヘキサノン(40)
trans−4−(2,5−ジメチル−4−(4−(5−メチル−1H−ピラゾール−3−イルアミノ)−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イルアミノ)フェニル)シクロヘキサノール(41)
cis−4−(2,5−ジメチル−4−(4−(5−メチル−1H−ピラゾール−3−イルアミノ)−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イルアミノ)フェニル)シクロヘキサノール(42)
N 2 −(2−フルオロ−5−メチル−4−(cis−4−(ピペリジン−1−イル)シクロヘキシル)フェニル)−N 4 −(5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2,4−ジアミン(62)
N 2 −(2−フルオロ−5−メチル−4−(trans−4−(ピペリジン−1−イル)シクロヘキシル)フェニル)−N 4 −(5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2,4−ジアミン(63)
N 2 −(2,5−ジメチル−4−(cis−4−モルホリノシクロヘキシル)フェニル)−N 4 −(5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2,4−ジアミン(66)
N 2 −(2,5−ジメチル−4−(trans−4−モルホリノシクロヘキシル)フェニル)−N 4 −(5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2,4−ジアミン(67)
6−(5−クロロ−4−(5−メチル−1H−ピラゾール−3−イルアミノ)ピリミジン−2−イルアミノ)−5−フルオロ−2−(ピペリジン−4−イル)イソインドリン−1−オン(79)
6−(5−クロロ−4−(5−メチルイソキサゾール−3−イルアミノ)ピリミジン−2−イルアミノ)−5−フルオロ−2−(ピペリジン−4−イル)イソインドリン−1−オン(80)
2−(4−(6−(5−クロロ−4−(5−メチル−1H−ピラゾール−3−イルアミノ)ピリミジン−2−イルアミノ)−4−メチルピリジン−3−イル)ピペリジン−1−イル)アセトアミド(84)
5−クロロ−N 4 −(5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−N 2 −(4−(ピペリジン−4−イル)ナフタレン−1−イル)ピリミジン−2,4−ジアミン(85)
2−(4−(4−(5−クロロ−4−(5−メチル−1H−ピラゾール−3−イルアミノ)ピリミジン−2−イルアミノ)ナフタレン−1−イル)ピペリジン−1−イル)アセトアミド(86)
3−(4−(4−(5−クロロ−4−(5−メチル−1H−ピラゾール−3−イルアミノ)ピリミジン−2−イルアミノ)ナフタレン−1−イル)ピペリジン−1−イル)−1,1,1−トリフルオロプロパン−2−オール(88)
薬剤のIC50は、用量応答曲線を作成し、アゴニスト活性の逆転に対する種々の濃度のアンタゴニストの作用を調べることにより決定することができる。IC50値は、処置のアンタゴニストに関して、そのアゴニストの最大生物学的応答の半分を阻害するのに必要な濃度を求めることにより計算することができる。IC50値を計算するために、一連の用量応答データ(例えば、薬剤濃度x1、x2・・・・xn、増殖阻害y1、y2・・・・yn、yの値は0〜1の範囲である)を作製する。IC50値は、式:
y=D+((A−D)/(1+10(x−log(IC50)B)
(式中、Aは最低薬剤濃度と対照の間の増殖阻害率であり;BはS字曲線の傾きであり;Dは最高薬剤濃度と対照の間の増殖阻害率である)
を用いて、コンピューターにより補助されるシステムにより求めることができる。
Ba/F3はマウスIL−3依存性プロBリンパ腫細胞系統である。親Ba/F3細胞を用い、TELのアミノ末端部分(アミノ酸1〜375)またはBCRと融合することにより活性化された個々のチロシンキナーゼで安定した形質導入を行うことでその増殖および生存がIL−3依存性となったサブラインのパネルを作製する。Tel−チロシンキナーゼ(TK)融合により形質転換されたBa/F3細胞系統を作製するために、親Ba/F3細胞を、各TEL−融合キナーゼを担持するレトロウイルスに感染させ、ピューロマイシン選択とIL−3離脱を行い、IL−3依存性形質転換Ba/F3細胞を得る。
種々のTel−TK形質転換Ba/F3系統に対する試験化合物の効力は次のように決定する。指数関数的に増殖しているBaF3 Tel−TK細胞を新鮮培地で75,000細胞/mLまで希釈し、μFillリキッドディスペンサー(BioTek, Winooski, VT, USA)を用い、384ウェルプレートに50μL/ウェルで播種する(3750細胞/ウェル)。各細胞系統につき2つのプレートで行う。試験化合物および対照化合物をDMSOで連続希釈し、ポリプロピレン384ウェルプレートに配置する。ピン−トランスファーデバイスを用い、50nLの化合物をアッセイプレートに移し、これらのプレートを37℃(5%CO2)で48時間インキュベートする。25μLのBritelite(Perkin Elmer)を加え、Analyst GT(Molecular Devices)を用いて発光を定量する。慣例の曲線当てはめソフトウエアを用い、阻害剤濃度の対数の関数として、細胞生存率の論理的当て嵌めを行う。IC50は、細胞生存率をDMSO対照の50%に引き下げるのに必要な化合物濃度として挿入される。IL−3(最終1ng/ml)の存在下で維持および培養された親Ba/F3細胞を、上記と同じ手順に従い、IL−3(最終1ng/ml)を含有する新鮮培地で75,000細胞/mLに希釈する。
IGF−1RおよびINSR(インスリン受容体)をUpstateから購入する。以下の試薬は自家製造する:10倍キナーゼ緩衝剤(KB)(200mM Tris(pH7.0)、100mM MgCl2、30mM MnCl2、50nM NaVO4)、10mM ATP、100mg/ml BSA、0.5M EDTA、4M KF。Perkin-ElmerからのProxiplate−384をセットアップアッセイに用いる。基質(ビオチン−ポリ−GT(61GT0BLB)、Mab PT66−K(61T66KLB)、ストレプトアビジン−XLent(611SAXLB))を含むHTRF試薬は全て、CIS-US, Inc.から購入する。
癌細胞系統を発光させるために、各細胞系統に、ルシフェラーゼ遺伝子と、その発現がLTRにより駆動されるピューロマイシン耐性遺伝子の双方を有する両性レトロウイルスで形質導入する。要するに、Fugene6(Roche)を製造者の説明に従って用い、レトロウイルスベクターpMSCV−Puro−LucをPhoenix細胞系統にトランスフェクトする。トランスフェクション2日後に、ウイルスを含む上清を採取し、0.2μmフィルターで濾過する。採取したウイルスはすぐに用いるか、または−80℃で保存する。感染のため、培養癌細胞を採取し、6ウェル組織培養プレートに播種する(1ml培地中、5×105細胞/ウェル)。各ウェルにつき、3mlのウイルス上清を400μlのFBS、40μlの1M HEPES(pH8.0)および4μlのポリブレン(10μg/ml、Specialty media)とともに加える。このプレートを回転感染のため、2500rpmで90分間遠心し、一晩感染のためにインキュベーターに移す。翌日、感染細胞系統を、新鮮培地の入ったT−75フラスコに移し、1日インキュベートする。感染2日後、ピューロマイシンを終濃度1μg/mlで加え、選択を始める。1〜2週間以内に、少なくとも2回の分割の後に、ピューロマイシン耐性細胞系統が確立し、これをルシフェラーゼ保存株として保存する。
Claims (20)
- 式(1):
W’はピリジル、イソキノリニル、キノリニル(quinoliny)、ナフタレニル、シンノリン−5−イルまたは[3−(C1−6アルキル)−(2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イル]であり、この各々は、場合により1〜3個のR9で置換されていてよく;そして該ピリジル、イソキノリニル、キノリニルおよびナフタレニルは、各々環炭素を
Xは−C(R)=N−O−R7、C(O)NRR7、C(O)NR−(CR2)n−NRR7、−(CR2)pNRRであり、ここで、2個のRは、NRRのNと一体となって、N、OおよびSから選択される1〜3個のヘテロ原子を含み、場合により1〜3個のR9で置換されていてよい5〜6員環、または場合によりオキソ、=N−OHまたはR9で置換されていてよいC5−7炭素環を形成するか;またはXはキノリニル、(1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−6−イル)またはN、OおよびSから選択される1〜3個のヘテロ原子を含む5−6員ヘテロアリールであり、この各々は、場合により1〜3個のR9で置換されていてよく;
R1はハロ、C1−6アルキル、またはハロ−置換C1−6アルキルであり;
R2はN、OおよびSから選択される1〜3個のヘテロ原子を含む5−6員ヘテロアリールであり、場合によりC1−6アルキル、C1−6ハロアルキルまたはC3−7シクロアルキルで置換されていてよく;
各R3はHであり;
R4はハロ、ヒドロキシル、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、ハロ−置換C1−6アルキル、ハロ−置換C1−6アルコキシ、シアノまたはC(O)O0−1R8であり;
R5はHまたは
R6はH、C1−6アルキル、C2−6アルケニルまたはC2−6アルキニル(この各々は場合によりハロおよび/またはヒドロキシル基で置換されていてよい);−(CR2)p−OR7、−(CR2)p−CH(OH)CtF2t+1(ここで、tは1−3である)、(CR2)p−CN;(CR2)p−NR(R7)、−(CR2)p−C(O)OR7、(CR2)pNR(CR2)pOR7、(CR2)pNR−L−C(O)R8、C(O)(CR2)qOR8、−C(O)O−(CR2)p−NRR7、−C(O)−(CR2)p−OR7、L−Y、−L−C(O)R7、−L−C(O)−NRR7、−L−C(O)−NR−(CR2)p−NRR7、−L−C(O)NR(CR2)pOR7、−L−C(O)−(CR2)q−NR−C(O)−R8、−L−C(O)NR(CR2)pSR7、−L−C(O)NR(CR2)pS(O)1−2R8、−L−S(O)2R8、−L−S(O)2−(CR2)q−NRR7、−L−S(O)2NR(CR2)pNR(R7)または−L−S(O)2NR(CR2)pOR7であるか;
あるいは、R6は式(a)、(b)、(c)または(d)
R10はO、S、NR17であり、ここで、R17はH、C1−6アルキル、SO2R8aまたはCO2R8aであり;
R11、R12、R13、R14、R15およびR16は独立してH;C1−6アルコキシ;C1−6アルキル、C2−6アルケニルまたはC2−6アルキニル(この各々は、場合によりハロ、アミノまたはヒドロキシル基で置換されていてよい);またはR11およびR12、R12およびR15、R15およびR16、R13およびR14、またはR13およびR15は、それらが結合している原子と一体となって、N、OおよびSから選択される1〜3個のヘテロ原子を含み、場合によりオキソおよび1〜3個のR9基で置換されていてよい3−7員の飽和、不飽和または部分的不飽和環を形成してよく;
Lは(CR2)1−4または結合であり;
YはC3−7炭素環式環、C6−10アリール、または5〜10員ヘテロアリールまたは4〜10員ヘテロ環式環であり、この各々は、場合により1〜3個のR9基で置換されていてよく;
R7、R8およびR8aは独立してC1−6アルキル、C2−6アルケニルまたはC2−6アルキニル(各々場合によりハロ、NRR7a、ヒドロキシルまたはシアノで置換されていてよい);(CR2)qYまたはC1−6アルコキシであるか;またはR7はHであり;
R9はR4、C(O)NRR7またはNRR7であり;
RおよびR7aは独立してHまたはC1−6アルキルであり;
RおよびR7は各NRR7のNと一体となって、そしてRおよびR7aはNRR7aのNと一体となって、N、OおよびSから選択される1〜3個のヘテロ原子を含み、場合によりオキソおよび1〜3個のR4基で置換されていてよい5〜6員環を形成してよく;
mは2〜4であり;
nおよびpは独立して1〜4であり;そして
qは0〜4である]
の化合物、またはその生理学的に許容される塩。 - R2がピラゾリルまたはイソオキサゾリルであり、その各々がC1−6アルキルまたはC3−7シクロアルキルで置換されている、請求項1に記載の化合物。
- 式(2):
W’は、場合によりC1−6アルキルで置換されていてよいピリジル、イソキノリニル、キノリニル、ナフタレニル、は、場合によりC1−6アルキルで置換されていてよいシンノリン−5−イルまたは[3−(C1−6アルキル)−(2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−イル]であり;そして該ピリジル、イソキノリニル、キノリニルおよびナフタレニルは、各々環炭素を
R6はH、C1−6アルキル、C2−6アルケニルまたはC2−6アルキニル(その各々は場合によりハロ、アミノ、ヒドロキシルまたはアルコキシで置換されていてよい);−(CR2)p−CH(OH)CtF2t+1(ここで、tは1である)、−L−C(O)−NRR7または−L−S(O)2R8であり;
Lは(CR2)1〜4であり;
RおよびR7は独立してHまたはC1−6アルキルであり;
R8は独立してC1−6アルキルであり;そして
R1およびR3は請求項1で定義された通りである]
の化合物である、請求項1に記載の化合物。 - Xが−C(R)=N−O−R7、C(O)NRR7、C(O)NR−(CR2)n−NRR7または−(CR2)pNRRであり、ここで、2個のR基がNRRのNと一体となってモルホリニルを形成し;
R7がHであるか、または場合によりヒドロキシルまたはNRR7aで置換されていてよいC1−6アルキルであり;
各RがHまたはC1−6アルキルであり;
RおよびR7が各NRR7のNと一体となって、そしてRおよびR7aはNRR7aがNと一体となって、N、OおよびSから選択される1〜2個のヘテロ原子を含む5〜6員環を形成してよく;そして
nおよびpが請求項1で定義された通りである、請求項5に記載の化合物。 - Xがキノリニル、(1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−6−イル)であるか、またはピラゾリル、ピリジル、チオフェニル、フラニル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリルまたはチアキソリル(thiaxolyl)から選択される5−6員ヘテロアリールであり、その各々は、場合によりC1−6アルキル、ヒドロキシル、またはC(O)NRR7で置換されていてよく;
R7がHまたはC1−6アルキルであり;そして
RがHまたはC1−6アルキルである、請求項6に記載の化合物。 - 式(5):
環Eは、場合によりオキソ、=N−OHまたはR9で置換されていてよいC6炭素環であり;
R9はヒドロキシルまたはNRR7であり;
RはHまたはC1−6アルキルであり;
R7はC1−6アルキルまたは(CR2)qYであり、そしてYはC3シクロアルキルであるか;
あるいは、RおよびR7はNRR7のNと一体となってモルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、(C1−6アルキル)−ピペラジニル、またはピロリジニルを形成し、その各々は場合によりヒドロキシルで置換されていてよく;そして
R1およびR3は請求項1で定義された通りである]
の化合物である、請求項1に記載の化合物。 - R4bがHである、請求項5〜8のいずれか1項に記載の化合物。
- R4aおよびR4cが独立してハロ、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、ハロ−置換C1−6アルキルまたはハロ−置換C1−6アルコキシである、請求項5〜8のいずれか1項に記載の化合物。
- R1がクロロまたはハロ−置換C1−6アルキルである、請求項1〜10のいずれか1項に記載の化合物。
- 各R3がHである、請求項1〜10のいずれか1項に記載の化合物。
- 治療有効量の請求項1〜13のいずれか一項の化合物と生理学上許容される担体を含む、医薬組成物。
- 細胞においてIGF−1Rを阻害する方法であって、該細胞を有効量の請求項1〜13のいずれか一項の化合物またはその医薬組成物と接触させることを含む、方法。
- IGF−1R媒介症状に罹患している哺乳類において該症状を処置する方法であって、該哺乳類に治療有効量の請求項1〜13のいずれか一項の化合物またはその医薬組成物を、場合により第2の治療薬と組み合わせて投与することを含み、該症状が自己免疫疾患、移植疾患、感染性疾患または細胞増殖性障害である、方法。
- 前記症状が細胞増殖性障害である、請求項16の方法。
- 前記細胞増殖性障害が多発性骨髄腫、神経芽腫、滑膜肉腫、幹細胞肉腫、ユーイング肉腫、または骨肉腫、黒色腫および乳房、腎臓、前立腺、結腸直腸、甲状腺、卵巣、膵臓、肺癌、子宮の腫瘍もしくは消化管腫瘍から選択される固形腫瘍である、請求項17の方法。
- 前記第2の治療薬が化学療法薬である、請求項16の方法。
- IGF−1Rまたは未分化リンパ腫キナーゼにより媒介される症状(該症状は自己免疫疾患、移植疾患、感染性疾患または細胞増殖性障害である)の処置を目的とした薬剤の製造のための、請求項1〜13のいずれか一項の化合物またはその医薬組成物の、場合により第2の治療薬と組み合わせての、使用。
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