CN114008026A - 苯并吡唑类和吡啶并吡唑类作为蛋白激酶抑制剂 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及式(I)的新化合物、含有其的药物组合物，及其用于癌症、优选地胶质母细胞瘤的药物治疗的用途。

Description

苯并吡唑类和吡啶并吡唑类作为蛋白激酶抑制剂
发明领域
本发明涉及调节某些蛋白酪氨酸激酶的活性的新化合物及其制备方法和使用方法。因此，本发明的化合物可用于治疗由失调的蛋白酪氨酸激酶引起的疾病，一般涉及癌症领域，更特别地涉及CNS癌症，优选地胶质母细胞瘤。
发明背景
本发明涉及抑制、调控和/或调节蛋白酪氨酸激酶(PTK)信号转导的化合物，包含这些化合物的组合物，以及使用它们治疗PTK依赖性疾病和状况诸如血管生成(angiogenesis)、肿瘤生长和迁移的方法。
PTK是一类具有酪氨酸激酶活性的蛋白质，该蛋白质催化ATP上的磷酸基团(phosphate group)转移至许多重要蛋白质的酪氨酸残基，磷酸化的蛋白质转移信号以调控细胞生长、分化、死亡和一系列生化过程。酪氨酸激酶的异常表达/激活也与肿瘤侵袭和转移、肿瘤新生血管形成和肿瘤对化疗的耐药性有关(Jiao Q等人，Mol Cancer.2018)。
PTK可以被分为两类：作为受体型或非受体型。
受体型酪氨酸激酶具有细胞外部分、跨膜部分和细胞内部分，而非受体型酪氨酸激酶是完全细胞内的。特别地，EGFR，一种Erb家族(在结构和功能上有相似性的四种酪氨酸激酶的组：ErbB1(EGFR或HER1)、ErbB2(HER2)、ErbB3(HER3)和ErbB4(HER4))的成员，是一种细胞表面受体，并且在调控肿瘤的存活和凋亡方面起关键作用。EGFR及其配体的改变或过表达存在于多种上皮肿瘤细胞中，诸如肺癌、乳腺癌、膀胱癌和前列腺癌、头颈部鳞状细胞癌和胶质母细胞瘤(Brennan CW等人Cell 2013)。
另一种在血管生成中具有关键作用的受体酪氨酸激酶是KDR，也称为血管内皮生长因子受体2或VEGFR2，因为它以高亲和力结合VEGF。VEGF和KDR在血管内皮细胞的增殖、血管的形成和萌发(血管发生(vasculogenesis)和血管生成)中起重要作用。抑制KDR调节促有丝分裂VEGF活性的水平。事实上，肿瘤生长已经示出易受VEGF受体拮抗剂的血管生成作用的影响。
非受体型酪氨酸激酶由许多亚家族形成，包括Src。Src亚家族是最大的亚家族中的一个，并且包括Src、Fyn、Yes、Lck、Lyn、Blk、Hck、Fgr、Frk、Srm和Yrk。一些Src亚家族成员与肿瘤生成有关。例如，Fyn和Yes通过参与细胞生长、死亡和细胞运动(cellularmotility)的控制而有助于若干种癌症类型的发展和进展。在不同的癌症中观察到增强的表达和/或激活，包括黑素瘤、胶质母细胞瘤、头颈部鳞状细胞癌、乳腺癌和前列腺癌。此外，最近证明了Fyn在癌细胞对某些抗癌治疗的抗性或易感性中的作用(Elias D等人，Pharmacol Res.2015)。
因此，鉴定特异性地抑制、调控和/或调节PTK的信号转导的小化合物是合意的，并且是本发明的目的。
除了癌症之外，EGFR、VEGFR2、Fyn和Yes还与炎性疾病、中枢神经系统退行性疾病和病毒性疾病有关。例如，EGFR与RA的发病机制有关(Yuan FL等人，Clin Rheumatol.2013)并且可能在神经代谢紊乱中起作用(Chen X等人，Med Sci Monit.2018)；已知VEGFR2与关节炎、骨关节炎(Shang L等人Med Sci Monit.2018)和疼痛(Nagai T等人Arthritis ResTher.2014)密切相关；src家族激酶，诸如Fyn和Yes，牵涉炎症、软骨降解(Li K等人AnnRheum Dis.2018)、疼痛(Yang HB等人JNeurochem.2011)、神经退化(Nygaard HB等人Alzheimers Res Ther.2014)和病毒性疾病(Shin JS等人Viruses.2018)。
发明概述
上文指示的目的已经通过式(I)的化合物：
Figure GDA0003457287000000031
或其盐来实现。
其中：
X是C或N；
Y是C或N；
R1是选自由以下组成的组的取代基：
Figure GDA0003457287000000032
其中
Z是C或N；
R3和R4彼此独立地选自由以下组成的组：氢、氟、氯、氰基、(C1-C3)烷基、(C1-C3)烷氧基和三氟甲基，
R5是氢或氟，
R6是氢或(C1-C3)烷基，
R8是氢或氟，
R2是选自由以下组成的组的杂环取代基：
哌啶基、哌嗪基、吗啉基、4-哌啶基氧基和3-哌啶基氧基，
其中所述杂环取代基：
任选地被独立地选自(C1-C3)烷基、乙酰基、2-甲氧基乙基和3-氧杂环丁烷基的取代基N-取代，和
任选地被一个或更多个氟C-取代；
R7是H、4-四氢吡喃基氨基或3-氧杂环丁烷基亚甲氧基，
条件是仅当X＝C时，R7是4-四氢吡喃基氨基。
本发明还涉及一种化合物或其盐，特别是其药学上可接受的盐，或在抑制至少一种PTK(蛋白酪氨酸激酶)中的用途。
所述至少一种PTK(蛋白酪氨酸激酶)选自由以下组成的组：FYN、EGFR、VEGFR2(KDR)和YES。
本发明的化合物是PTK的抑制剂，并且可用于治疗PTK介导的疾病和紊乱。因此，在另一个方面中，本发明涉及用于在PTK介导的疾病和紊乱的治疗中使用的本发明的化合物。
在介导的疾病和紊乱中，可以列举以下：
·原发性脑肿瘤，包括但不限于星形细胞肿瘤和少突胶质细胞肿瘤，诸如星形细胞瘤和胶质母细胞瘤；
·婴儿期的神经组织肿瘤，诸如神经母细胞瘤；
·转移性脑肿瘤，包括但不限于肺癌、乳腺癌、黑素瘤转移瘤、结肠/结肠直肠转移瘤、肾(kidney)/肾(renal)转移瘤；
·实体瘤，包括但不限于原发性、复发性或转移性、进行性的甲状腺癌、乳腺癌、肝癌、膀胱癌和肾癌；
·炎性疾病，包括但不限于类风湿性关节炎、结膜炎、类风湿性脊椎炎、骨关节炎、痛风性关节炎和其他关节炎状况；
·中枢神经系统退行性疾病，包括但不限于阿尔茨海默病(AD)、前驱阿尔茨海默病、遗忘型轻度认知障碍(MCI)、唐氏综合征痴呆、创伤性脑损伤、路易体痴呆、帕金森病伴痴呆、额颞痴呆；
·SNC的病毒感染，包括但不限于巨细胞病毒感染、肝炎病毒感染、流感病毒感染、HIV1感染、西尼罗河病毒感染(West Nile virus infection)。
所有上述介导的疾病和紊乱都是被介导的，并且因此可以通过抑制选自由FYN、EGFR、VEGFR2(KDR)和YES组成的组的至少一种PTK来治疗。
因此，在另外的方面中，本发明涉及权利要求1-10中任一项所述的式(I)的化合物或其盐，用于在PTK(蛋白酪氨酸激酶)介导的疾病或紊乱的治疗中使用，其中PTK(蛋白酪氨酸激酶)介导的疾病或紊乱中的至少一种选自由以下组成的组：肿瘤、星形细胞肿瘤和少突胶质细胞肿瘤；婴儿期的神经组织肿瘤；转移性脑肿瘤；实体瘤；炎性疾病；中枢神经系统退行性疾病；和SNC的病毒感染。
在优选的方面中，PTK介导的疾病是肿瘤。更优选地，根据本发明的PTK介导的疾病是胶质母细胞瘤。
在优选和有利的方面中，本发明涉及式(I)的化合物或其盐，用于治疗胶质母细胞瘤。
因此，本发明还涉及治疗患者的PTK介导的疾病或状况的方法，该方法包括向患者施用治疗有效量的根据式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，其中至少一种PTK选自由以下组成的组：FYN、EGFR、VEGFR2(KDR)和YES。
“治疗(treating)”或“治疗(treatment)”意图意指至少减轻患者的疾病状况。用于减轻疾病状况的治疗方法包括以任何常规可接受的方式使用本发明的化合物，例如以用于预防(prevention)、延缓、防治(prophylaxis)、治疗或治愈介导的疾病的方式。
本发明还涉及包含本发明的化合物或其盐和药学上可接受的载体的药物组合物。
如本文使用的，“药学上可接受的赋形剂”意指这样的材料、组合物或媒介物，该材料、组合物或媒介物参与赋予组合物形式或黏稠度(consistency)。
附图说明
图1报告了施用化合物5之后U87MG异种移植模型的存活数据。
发明详述
本发明涉及式(I)的化合物：
Figure GDA0003457287000000061
或其盐，
其中：
X是C或N；
Y是C或N；
R1是选自由以下组成的组的取代基：
Figure GDA0003457287000000062
其中
Z是C或N；
R3和R4彼此独立地选自由以下组成的组：氢、氟、氯、氰基、(C1-C3)烷基、(C1-C3)烷氧基和三氟甲基，
R5是氢或氟，
R6是氢或(C1-C3)烷基，
R8是氢或氟，
R2是选自由以下组成的组的杂环取代基：
哌啶基、哌嗪基、吗啉基、4-哌啶基氧基和3-哌啶基氧基，
其中所述杂环取代基：
任选地被独立地选自(C1-C3)烷基、乙酰基、2-甲氧基乙基和3-氧杂环丁烷基的取代基N-取代，和
任选地被一个或更多个氟C-取代；
R7是H、4-四氢吡喃基氨基或3-氧杂环丁烷基亚甲氧基，
条件是仅当X是C时，R7是4-四氢吡喃基氨基。
在整个说明书中提供的式(I)的各种基团和取代基团的可选择的定义意图特别地描述本文中单独公开的每种化合物物质，以及一种或更多种化合物物质的组。本发明的范围包括这些基团和取代基团定义的任何组合。
根据式(I)的化合物可以包含一个或更多个不对称中心(也称为手性中心)，并且因此可以作为单独的对映异构体、非对映异构体或其他立体异构形式或作为其混合物存在。手性中心，诸如手性碳也可以存在于本发明的化合物中。当本发明的化合物或本文图示的任何化学结构中存在的手性中心的立体化学没有被指定时，该结构意图包括所有单独的立体异构体及其所有混合物。因此，含有一个或更多个手性中心的根据式(I)的化合物可以作为外消旋混合物、对映异构富集的混合物或作为对映异构纯的单独的立体异构体使用。
应当理解，本发明的化合物的固体形式可以以结晶形式、非结晶形式或其混合物存在。这样的结晶形式也可能呈现出多态性(即以不同的结晶形式出现的能力)。这些不同的结晶形式通常被称为“多晶型物”。多晶型物具有相同的化学组成，但在堆积(packing)、几何排列和结晶固体状态的其他描述性性质方面有所不同。因此，多晶型物可以具有不同的物理性质，诸如形状、密度、硬度、可变形性、稳定性和溶解性质。多晶型物通常呈现出不同的熔点、IR光谱和X射线粉末衍射图，这可以用于鉴定。本领域普通技术人员将理解，例如，通过改变或调整用于使化合物结晶/重结晶的条件，可以产生不同的多晶型物。
此外，取决于进一步的取代，本发明的化合物可以以其他互变异构形式存在。本文描述的化合物的所有互变异构形式都意图被包括在本发明的范围内。应当理解，对本发明的命名化合物的任何提及都意图包括命名化合物的所有互变异构体和命名化合物的互变异构体的任何混合物。
如本文使用的，术语“本发明的化合物(compound(s)of the invention)”或“本发明的化合物(compound(s)of this invention)”意指如上文定义的呈任何形式的式(I)的化合物，即任何盐形式或非盐形式(例如，作为游离酸或游离碱形式，或作为盐，特别是其药学上可接受的盐)及其任何物理形式(例如，包括非固体形式(例如，液体或半固体形式)，和固体形式(例如，无定形或结晶形式，特定的多晶型形式，溶剂化物形式，包括水合物形式(例如，单水合物、二水合物和半水合物))和多种形式的混合物。
如本文使用的，术语“任选地被取代”意指未被取代的基团或环以及被一个或更多个指定取代基取代的基团或环。
如本文使用的，术语“(C1-C3)烷基”或“(C1-C3)烷氧基”分别指直链或支链的(C1-C3)烷基或(C1-C3)烷氧基。
R1是选自由以下组成的组的取代基：
Figure GDA0003457287000000081
其中
Z是C或N；
R3和R4彼此独立地选自由以下组成的组：氢、氟、氯、氰基、(C1-C3)烷基、(C1-C3)烷氧基和三氟甲基，
R5是氢或氟，
R6是氢或(C1-C3)烷基，
R8是氢或氟，
R1优选地是其中Z是碳的取代基(a)，或取代基(b)，更优选地其中Z是碳的取代基(a)。
当R1是其中Z是C的取代基(a)时，优选地R3和R4是氟或氯，更优选地氟。
当R1是取代基(b)时，优选地R5是氟。
R2是选自由以下组成的组的杂环取代基：哌啶基、哌嗪基、吗啉基、4-哌啶基氧基和3-哌啶基氧基，其中所述杂环取代基任选地被独立地选自(C1-C3)烷基、乙酰基、2-甲氧基乙基和3-氧杂环丁烷基的取代基N-取代，并且任选地被一个或更多个氟C-取代。
R2优选地是哌啶基、哌嗪基或4-哌啶基氧基，更优选地哌啶基。
当R2被N-取代时，其优选地被(C1-C3)烷基取代。
R7是H、4-四氢吡喃基氨基或3-氧杂环丁烷基亚甲氧基，条件是仅当X＝C时，R7是4-四氢吡喃基氨基。
优选地，R7是H或3-氧杂环丁烷基亚甲氧基。
本发明的化合物包括式(I)的化合物或其盐，特别是其药学上可接受的盐。
优选地，本发明的化合物选自由以下组成的组：
N-(6-((2-氯-6-氟苯基)氨基)-1H-吲唑-3-基)-4-(1-甲基哌啶-4-基)苯甲酰胺；
N-(6-((2-乙基-6-氟苯基)氨基)-1H-吲唑-3-基)-4-(1-甲基哌啶-4-基)苯甲酰胺；
4-((3S,4R)-3-氟-1-甲基哌啶-4-基)-N-(6-((2-氟苯基)氨基)-1H-吲唑-3-基)苯甲酰胺；
4-((3R,4S)-3-氟-1-甲基哌啶-4-基)-N-(6-((2-氟苯基)氨基)-1H-吲唑-3-基)苯甲酰胺；
N-(6-((2-氟苯基)氨基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)-4-(1-甲基哌啶-4-基)苯甲酰胺；
N-(6-((4-氰基-2-氟苯基)氨基)-1H-吲唑-3-基)-4-(1-甲基哌啶-4-基)苯甲酰胺；
N-(6-((2-氟苯基)氨基)-1H-吲唑-3-基)-4-(1-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-4-基)苯甲酰胺；
N-(6-((2-氟-4-甲基苯基)氨基)-1H-吲唑-3-基)-4-(1-甲基哌啶-4-基)苯甲酰胺；
N-(6-((2-氯-4-氟苯基)氨基)-1H-吲唑-3-基)-4-(1-甲基哌啶-4-基)苯甲酰胺；
4-(1-甲基哌啶-4-基)-N-(6-((2-(三氟甲基)苯基)氨基)-1H-吲唑-3-基)苯甲酰胺；
N-(6-((2-氟-6-甲基苯基)氨基)-1H-吲唑-3-基)-4-(1-甲基哌啶-4-基)苯甲酰胺；
N-(6-((4-氯-2-氟苯基)氨基)-1H-吲唑-3-基)-4-(1-甲基哌啶-4-基)苯甲酰胺；
N-(6-((2-氯-6-甲基苯基)氨基)-1H-吲唑-3-基)-4-(1-甲基哌啶-4-基)苯甲酰胺；
N-(6-((2-氯苯基)氨基)-1H-吲唑-3-基)-4-(1-甲基哌啶-4-基)苯甲酰胺；
N-(6-((5-氟苯并[d][1,3]二氧戊环-4-基)氨基)-1H-吲唑-3-基)-4-(1-甲基哌啶-4-基)苯甲酰胺；
N-(6-((2,4-二氟苯基)氨基)-1H-吲唑-3-基)-4-(1-甲基哌啶-4-基)苯甲酰胺；
N-(6-((2-氟苯基)氨基)-1H-吲唑-3-基)-4-(1-甲基哌啶-4-基)苯甲酰胺；
4-(1-甲基哌啶-4-基)-N-(6-(对甲苯基氨基)-1H-吲唑-3-基)苯甲酰胺；
N-(6-((3-氟苯基)氨基)-1H-吲唑-3-基)-4-(1-甲基哌啶-4-基)苯甲酰胺；
N-(6-((2,3-二氟苯基)氨基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)-4-(1-甲基哌啶-4-基)苯甲酰胺；
N-(6-((2-氟-6-甲基苯基)氨基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)-4-(1-甲基哌啶-4-基)苯甲酰胺；
N-(6-((2,4-二氟苯基)氨基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)-4-(1-甲基哌啶-4-基)苯甲酰胺；
4-(1-甲基哌啶-4-基)-N-(6-(对甲苯基氨基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)苯甲酰胺；
N-(6-((2-氟苯基)氨基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)-4-(1-异丙基哌啶-4-基)苯甲酰胺；
N-(6-((2-氟苯基)氨基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)-4-(1-(2-甲氧基乙基)哌啶-4-基)苯甲酰胺；
N-(6-((2-氯苯基)氨基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)-4-(1-甲基哌啶-4-基)苯甲酰胺；
N-(6-((2-甲氧基苯基)氨基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)-4-(1-甲基哌啶-4-基)苯甲酰胺；
N-(6-(苯并[d][1,3]二氧戊环-5-基氨基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)-4-(1-甲基哌啶-4-基)苯甲酰胺；
4-(1-甲基哌啶-4-基)-N-(6-(苯基氨基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)苯甲酰胺；
N-(6-((2-氟-4-甲基苯基)氨基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)-4-(1-甲基哌啶-4-基)苯甲酰胺；
N-(6-((4-甲氧基苯基)氨基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)-4-(1-甲基哌啶-4-基)苯甲酰胺；
N-(6-((4-氰基苯基)氨基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)-4-(1-甲基哌啶-4-基)苯甲酰胺；
N-(6-((3-氟-4-甲氧基苯基)氨基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)-4-(1-甲基哌啶-4-基)苯甲酰胺；
N-(6-((2-氟苯基)氨基)-1H-吲唑-3-基)-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺；
N-(6-((2-氟苯基)氨基)-1H-吲唑-3-基)-4-((1-甲基哌啶-4-基)氧基)苯甲酰胺；
N-(6-((2-氟苯基)氨基)-1H-吲唑-3-基)-4-吗啉基苯甲酰胺；
N-(6-(2-氟苯氧基)-1H-吲唑-3-基)-4-((1-甲基哌啶-4-基)氧基)苯甲酰胺；
N-(6-((2-氟苯基)氨基)-1H-吲唑-3-基)-4-((1-甲基哌啶-3-基)氧基)苯甲酰胺；
N-(6-((2-氟苯基)氨基)-1H-吲唑-3-基)-5-(1-甲基哌啶-4-基)吡啶酰胺；
rel-(R)-N-(6-((2-氟苯基)氨基)-1H-吲唑-3-基)-4-((1-甲基哌啶-3-基)氧基)苯甲酰胺；
rel-(S)-N-(6-((2-氟苯基)氨基)-1H-吲唑-3-基)-4-((1-甲基哌啶-3-基)氧基)苯甲酰胺；
N-(6-((2-氟苯基)氨基)-1H-吲唑-3-基)-4-(1-甲基哌啶-4-基)-3-(氧杂环丁烷-3-基甲氧基)苯甲酰胺；
N-(6-((3,5-二氟吡啶-2-基)氨基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)-4-(1-甲基哌啶-4-基)苯甲酰胺；
N-(6-((2,5-二氟苯基)氨基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)-4-(1-甲基哌啶-4-基)苯甲酰胺；
rel-(R)-4-(3,3-二氟-1-甲基哌啶-4-基)-N-(6-((2-氟苯基)氨基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)苯甲酰胺；
rel-(S)-4-(3,3-二氟-1-甲基哌啶-4-基)-N-(6-((2-氟苯基)氨基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)苯甲酰胺；
N-(6-((2-氟苯基)氨基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)-4-((1-甲基哌啶-4-基)氧基)苯甲酰胺；
N-(6-((2-氟苯基)氨基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺；
N-(6-((5-氟苯并[d][1,3]二氧戊环-4-基)氨基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)-4-(1-甲基哌啶-4-基)苯甲酰胺；
N-(6-((2-氟苯基)(甲基)氨基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)-4-(1-甲基哌啶-4-基)苯甲酰胺；
N-(6-((3,5-二氟苯基)氨基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)-4-(1-甲基哌啶-4-基)苯甲酰胺；
4-(4-乙酰基哌嗪-1-基)-N-(6-((2-氟苯基)氨基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)苯甲酰胺；和
N-(6-((2-氟苯基)氨基)-1H-吲唑-3-基)-4-(1-甲基哌啶-4-基)-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)苯甲酰胺。
本发明的优选的化合物选自由以下组成的组：
N-(6-((2-氯-6-氟苯基)氨基)-1H-吲唑-3-基)-4-(1-甲基哌啶-4-基)苯甲酰胺；
N-(6-((2-乙基-6-氟苯基)氨基)-1H-吲唑-3-基)-4-(1-甲基哌啶-4-基)苯甲酰胺；
4-((3S,4R)-3-氟-1-甲基哌啶-4-基)-N-(6-((2-氟苯基)氨基)-1H-吲唑-3-基)苯甲酰胺；
4-((3R,4S)-3-氟-1-甲基哌啶-4-基)-N-(6-((2-氟苯基)氨基)-1H-吲唑-3-基)苯甲酰胺；
N-(6-((2-氟苯基)氨基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)-4-(1-甲基哌啶-4-基)苯甲酰胺；
N-(6-((4-氰基-2-氟苯基)氨基)-1H-吲唑-3-基)-4-(1-甲基哌啶-4-基)苯甲酰胺；
N-(6-((2-氟苯基)氨基)-1H-吲唑-3-基)-4-(1-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-4-基)苯甲酰胺；
N-(6-((2-氟-4-甲基苯基)氨基)-1H-吲唑-3-基)-4-(1-甲基哌啶-4-基)苯甲酰胺；
N-(6-((2-氯-4-氟苯基)氨基)-1H-吲唑-3-基)-4-(1-甲基哌啶-4-基)苯甲酰胺；
4-(1-甲基哌啶-4-基)-N-(6-((2-(三氟甲基)苯基)氨基)-1H-吲唑-3-基)苯甲酰胺；
N-(6-((2-氟-6-甲基苯基)氨基)-1H-吲唑-3-基)-4-(1-甲基哌啶-4-基)苯甲酰胺；
N-(6-((4-氯-2-氟苯基)氨基)-1H-吲唑-3-基)-4-(1-甲基哌啶-4-基)苯甲酰胺；
N-(6-((2-氯-6-甲基苯基)氨基)-1H-吲唑-3-基)-4-(1-甲基哌啶-4-基)苯甲酰胺；
N-(6-((2-氯苯基)氨基)-1H-吲唑-3-基)-4-(1-甲基哌啶-4-基)苯甲酰胺；
N-(6-((5-氟苯并[d][1,3]二氧戊环-4-基)氨基)-1H-吲唑-3-基)-4-(1-甲基哌啶-4-基)苯甲酰胺；
N-(6-((2,4-二氟苯基)氨基)-1H-吲唑-3-基)-4-(1-甲基哌啶-4-基)苯甲酰胺；
N-(6-((2-氟苯基)氨基)-1H-吲唑-3-基)-4-(1-甲基哌啶-4-基)苯甲酰胺；
4-(1-甲基哌啶-4-基)-N-(6-(对甲苯基氨基)-1H-吲唑-3-基)苯甲酰胺；
N-(6-((3-氟苯基)氨基)-1H-吲唑-3-基)-4-(1-甲基哌啶-4-基)苯甲酰胺；
N-(6-((2,3-二氟苯基)氨基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)-4-(1-甲基哌啶-4-基)苯甲酰胺；
N-(6-((2-氟-6-甲基苯基)氨基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)-4-(1-甲基哌啶-4-基)苯甲酰胺；
N-(6-((2,4-二氟苯基)氨基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)-4-(1-甲基哌啶-4-基)苯甲酰胺；
4-(1-甲基哌啶-4-基)-N-(6-(对甲苯基氨基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)苯甲酰胺；
N-(6-((2-氟苯基)氨基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)-4-(1-异丙基哌啶-4-基)苯甲酰胺；
N-(6-((2-氟苯基)氨基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)-4-(1-(2-甲氧基乙基)哌啶-4-基)苯甲酰胺；
N-(6-((2-氯苯基)氨基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)-4-(1-甲基哌啶-4-基)苯甲酰胺；
N-(6-((2-甲氧基苯基)氨基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)-4-(1-甲基哌啶-4-基)苯甲酰胺；
N-(6-(苯并[d][1,3]二氧戊环-5-基氨基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)-4-(1-甲基哌啶-4-基)苯甲酰胺；
4-(1-甲基哌啶-4-基)-N-(6-(苯基氨基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)苯甲酰胺；
N-(6-((2-氟-4-甲基苯基)氨基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)-4-(1-甲基哌啶-4-基)苯甲酰胺；
N-(6-((4-甲氧基苯基)氨基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)-4-(1-甲基哌啶-4-基)苯甲酰胺；
N-(6-((4-氰基苯基)氨基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)-4-(1-甲基哌啶-4-基)苯甲酰胺；
N-(6-((3-氟-4-甲氧基苯基)氨基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)-4-(1-甲基哌啶-4-基)苯甲酰胺；
N-(6-((2-氟苯基)氨基)-1H-吲唑-3-基)-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺；
N-(6-((2-氟苯基)氨基)-1H-吲唑-3-基)-4-((1-甲基哌啶-4-基)氧基)苯甲酰胺；
N-(6-((2-氟苯基)氨基)-1H-吲唑-3-基)-4-吗啉基苯甲酰胺；
N-(6-((2-氟苯基)氨基)-1H-吲唑-3-基)-4-((1-甲基哌啶-3-基)氧基)苯甲酰胺；
N-(6-((2-氟苯基)氨基)-1H-吲唑-3-基)-5-(1-甲基哌啶-4-基)吡啶酰胺；
rel-(R)-N-(6-((2-氟苯基)氨基)-1H-吲唑-3-基)-4-((1-甲基哌啶-3-基)氧基)苯甲酰胺；
rel-(S)-N-(6-((2-氟苯基)氨基)-1H-吲唑-3-基)-4-((1-甲基哌啶-3-基)氧基)苯甲酰胺；
N-(6-((2-氟苯基)氨基)-1H-吲唑-3-基)-4-(1-甲基哌啶-4-基)-3-(氧杂环丁烷-3-基甲氧基)苯甲酰胺；
N-(6-((3,5-二氟吡啶-2-基)氨基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)-4-(1-甲基哌啶-4-基)苯甲酰胺；
N-(6-((2,5-二氟苯基)氨基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)-4-(1-甲基哌啶-4-基)苯甲酰胺；
rel-(R)-4-(3,3-二氟-1-甲基哌啶-4-基)-N-(6-((2-氟苯基)氨基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)苯甲酰胺；
rel-(S)-4-(3,3-二氟-1-甲基哌啶-4-基)-N-(6-((2-氟苯基)氨基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)苯甲酰胺；
N-(6-((2-氟苯基)氨基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)-4-((1-甲基哌啶-4-基)氧基)苯甲酰胺；
N-(6-((2-氟苯基)氨基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺；
N-(6-((5-氟苯并[d][1,3]二氧戊环-4-基)氨基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)-4-(1-甲基哌啶-4-基)苯甲酰胺；
N-(6-((2-氟苯基)(甲基)氨基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)-4-(1-甲基哌啶-4-基)苯甲酰胺；
N-(6-((3,5-二氟苯基)氨基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)-4-(1-甲基哌啶-4-基)苯甲酰胺；和
4-(4-乙酰基哌嗪-1-基)-N-(6-((2-氟苯基)氨基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)苯甲酰胺。
本发明的仍然更优选的化合物选自由以下组成的组：
N-(6-((2-氯-6-氟苯基)氨基)-1H-吲唑-3-基)-4-(1-甲基哌啶-4-基)苯甲酰胺，
N-(6-((2-氟苯基)氨基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)-4-(1-甲基哌啶-4-基)苯甲酰胺，
N-(6-((2,3-二氟苯基)氨基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)-4-(1-甲基哌啶-4-基)苯甲酰胺，
N-(6-(苯并[d][1,3]二氧戊环-5-基氨基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)-4-(1-甲基哌啶-4-基)苯甲酰胺，
N-(6-((2-氟-4-甲基苯基)氨基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)-4-(1-甲基哌啶-4-基)苯甲酰胺，
N-(6-((2-氟苯基)氨基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)-4-((1-甲基哌啶-4-基)氧基)苯甲酰胺，和
4-(1-甲基哌啶-4-基)-N-(6-(对甲苯基氨基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)苯甲酰胺。
因为本发明的化合物含有碱性部分，所以可以通过本领域已知的任何合适的方法来制备期望的盐形式，包括用无机酸或用有机酸处理游离碱，所述无机酸选自由以下组成的组：盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸和类似物，所述有机酸选自由以下组成的组：马来酸、琥珀酸、扁桃酸、富马酸、丙二酸、水杨酸、柠檬酸、酒石酸、对甲苯磺酸。
因为式(I)的化合物在医学中的潜在用途，它们的盐优选地是药学上可接受的盐。包括在术语“药学上可接受的盐”中的盐是指本发明的化合物的无毒盐。
本发明还涉及包含本发明的化合物或其盐和药学上可接受的载体的药物组合物。
本发明还涉及式(I)的药物化合物或其盐，用作药物。
本发明的化合物可以通过任何合适的施用途径施用，包括全身施用和局部施用两者。
全身施用包括口服施用、肠胃外施用、经皮施用、直肠施用和吸入施用。
本发明的化合物可以施用一次或根据给药方案施用，给药方案中在给定的时间段内以不同的时间间隔施用多剂。例如，剂量可以每天被施用一次、两次、三次或四次。可以施用剂量直到达到期望的治疗效果，或者无限期地施用剂量以维持期望的治疗效果。本发明的化合物的合适的给药方案取决于该化合物的药代动力学性质，诸如吸收、分布和半衰期，这些可以由技术人员确定。此外，对于本发明的化合物，合适的给药方案，包括施用这样的方案的持续时间，取决于所治疗的状况、所治疗的状况的严重程度、所治疗的患者的年龄和身体状况、待被治疗的患者的病史、共同疗法的性质、期望的治疗效果以及技术人员的知识和专业技能内的类似因素。
本发明的化合物通常(但不是必须)将在向患者施用之前被配制成药物组合物。本发明的药物组合物使用本领域技术人员已知的技术和方法来制备。
本发明的药物组合物可以以大量形式(bulk form)制备和包装，其中可以提取有效量的本发明的化合物，并且然后以诸如粉剂、糖浆和注射用溶液给予患者。可选择地，本发明的药物组合物可以以单位剂型制备和包装。一剂药物组合物包含至少治疗有效量的本发明的化合物(即，式(I)的化合物或其盐，特别是其药学上可接受的盐)。当以单位剂型制备时，药物组合物可以包含从1mg至1000mg的本发明的化合物。
本发明的化合物和一种或更多种药学上可接受的赋形剂通常将被配制成适于通过期望的施用途径向患者施用的剂型。
常规剂型包括那些适于以下的剂型：(1)口服施用，诸如片剂、胶囊、囊片、丸剂、锭剂、粉剂、糖浆、酏剂、悬浮液、溶液、乳液、小袋(sachets)和扁囊剂(cachets)；(2)肠胃外施用，诸如无菌溶液、悬浮液和用于重构的粉末；(3)经皮施用，诸如经皮贴片；(4)直肠施用，诸如栓剂；(5)吸入，诸如气溶胶和溶液；和(6)局部施用，诸如乳膏、软膏、洗液、糊剂、喷雾剂和凝胶。
合适的药学上可接受的赋形剂包括以下类型的赋形剂：稀释剂、填充剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂、制粒剂、包衣剂、润湿剂、悬浮剂、乳化剂、甜味剂、味道掩蔽剂、着色剂、防结块剂、湿润剂、增塑剂、增粘剂、抗氧化剂、防腐剂、稳定剂、表面活性剂和缓冲剂。合适的稀释剂和填充剂包括乳糖、蔗糖、右旋糖、甘露糖醇、山梨糖醇、淀粉、纤维素、硫酸钙和磷酸氢钙。口服固体剂型还可以包含粘合剂。合适的粘合剂包括淀粉、明胶、海藻酸钠、海藻酸、瓜尔胶、聚维酮和纤维素及其衍生物(例如微晶纤维素)。口服固体剂型还可以包含崩解剂。合适的崩解剂包括交联聚维酮、羟基乙酸淀粉钠、海藻酸和羧甲基纤维素钠。口服固体剂型还可以包含润滑剂。合适的润滑剂包括硬脂酸、硬脂酸镁、硬脂酸钙和滑石粉。口服剂型的合适载体包括但不限于碳酸镁、硬脂酸镁、滑石粉、乳糖、果胶、糊精、淀粉、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和类似物。用于制备口服制剂的技术是常规的混合、制粒和压制或胶囊填充。
本发明的化合物也可以用合适的载体配制用于肠胃外施用，所述载体包括含水媒介物溶液(即：盐水、右旋糖)和/或油性乳液。
在仍然另外的方面中，本发明涉及化合物或盐，特别是药学上可接受的盐，用于抑制至少一种PTK(蛋白酪氨酸激酶)。
所述至少一种PTK(蛋白酪氨酸激酶)优选地选自由以下组成的组：FYN、EGFR、VEGFR2(KDR)和YES。
本发明的化合物是PTK的抑制剂，并且可用于治疗PTK介导的疾病和紊乱。
因此，在另一个方面中，本发明涉及本发明的化合物，用于在PTK介导的疾病和紊乱的治疗中使用，其中所述至少一种PTK(蛋白酪氨酸激酶)选自由以下组成的组：FYN、EGFR、VEGFR2(KDR)和YES。
在所述至少一种PTK(蛋白酪氨酸激酶，选自由FYN、EGFR、VEGFR2(KDR)和YES组成的组)介导的疾病和紊乱中，可以列举以下：
·原发性脑肿瘤，包括但不限于星形细胞肿瘤和少突胶质细胞肿瘤，诸如星形细胞瘤和胶质母细胞瘤；
·婴儿期的神经组织肿瘤，诸如神经母细胞瘤；
·转移性脑肿瘤，包括但不限于肺癌、乳腺癌、黑素瘤转移瘤、结肠/结肠直肠转移瘤、肾(kidney)/肾(renal)转移瘤；
·实体瘤，包括但不限于原发性、复发性或转移性、进行性的甲状腺癌、乳腺癌、肝癌、膀胱癌和肾癌；
·炎性疾病，包括但不限于类风湿性关节炎、结膜炎、类风湿性脊椎炎、骨关节炎、痛风性关节炎和其他关节炎状况；
·中枢神经系统退行性疾病，包括但不限于阿尔茨海默病(AD)、前驱阿尔茨海默病、遗忘型轻度认知障碍(MCI)、唐氏综合征痴呆、创伤性脑损伤、路易体痴呆、帕金森病伴痴呆、额颞痴呆；和
·SNC的病毒感染，包括但不限于巨细胞病毒感染、肝炎病毒感染、流感病毒感染、HIV1感染、西尼罗河病毒感染。
因此，本发明涉及式(I)的化合物或其盐，用于在PTK(蛋白酪氨酸激酶)介导的疾病或紊乱的治疗中使用，其中PTK(蛋白酪氨酸激酶)介导的疾病或紊乱中的至少一种选自由以下组成的组：肿瘤、星形细胞肿瘤和少突胶质细胞肿瘤；婴儿期的神经组织肿瘤；转移性脑肿瘤；实体瘤；炎性疾病；中枢神经系统退行性疾病；和SNC的病毒感染。
在优选的方面中，PTK介导的疾病是肿瘤，更优选地是胶质母细胞瘤。
在优选和有利的方面中，本发明涉及式(I)的化合物或其盐，用于治疗胶质母细胞瘤。
因此，本发明还涉及治疗患者的PTK介导的疾病或状况的方法，该方法包括向患者施用治疗有效量的根据式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，其中至少一种PTK(蛋白酪氨酸激酶)选自由以下组成的组：FYN、EGFR、VEGFR2(KDR)和YES。
治疗“有效量”意图意指当施用至需要这样的治疗的患者时，足以实现如本文定义的治疗的化合物的量。因此，例如，式(I)的化合物或其药学上可接受的盐的治疗有效量，是本发明的剂的这样的量，当施用至有相应需要的人时，该量足以调节或抑制PTK激酶的活性，从而减少、减轻或预防由该活性介导的疾病状况。将对应于这样的量的给定化合物的量将取决于诸如特定化合物(例如，特定化合物的效能(IC50)、效力(EC50)和生物半衰期)、疾病状况及其严重程度、需要治疗的患者的特性(例如，年龄、体型和重量)的因素而变化，但是仍然可以由本领域技术人员常规地确定。同样，化合物的治疗持续时间和施用时间段(给药之间的时间段和给药的时机，例如，餐前/随餐/餐后)将根据需要治疗的人的特性(例如，重量)、特定化合物及其性质(例如，药物特性)、疾病或状况及其严重程度和所使用的具体组合物和方法而变化，但是仍然可以由本领域技术人员确定。
如上文所述，本发明的化合物可以以药理学有效量口服施用或肠胃外施用。对于本文针对式(I)的化合物讨论的所有治疗方法，每日口服剂量方案将优选地是从约0.01mg至约1000mg。本领域技术人员还将认识到，式(I)的化合物的最佳量和单独剂量的间隔将由所治疗的状况的性质和程度决定。
因此，式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、任选地连同药学上可接受的载体的合适的药物组合物，可以用于治疗肿瘤，特别是胶质母细胞瘤。
用于制备式(I)的化合物的一般合成在方案1、方案2和方案3中描述。
方案1的步骤报告如下：
方案1
Figure GDA0003457287000000211
在方案1中，遵循两条合成途径以获得方案1中描述的式(I)的化合物。
途径1
a)在有机金属催化剂诸如例如三(二亚苄基丙酮)二钯(0)的存在下，使用其中R1-W是苯胺或酚的式(II)的化合物将起始材料(ST)转化为式(III)的化合物；
b)在极性溶剂诸如例如乙醇中使用肼形成氨基吲唑衍生物(IV)；
c)在催化量的强亲核碱诸如例如DMAP的存在下，用已知的保护基团保护环上的氮；
d)使用偶联剂或经由原位形成的酰氯在式(V)的化合物和式(VI)的化合物之间进行酰胺偶联；和
e)将保护基团脱保护以获得式(I)的化合物，其中R1、R2、R7、Y具有与式(I)中相同的含义。
途径2
a)在有机金属催化剂诸如例如三(二亚苄基丙酮)-二钯(0)的存在下，使用其中R1-W是苯胺或酚的式(II)的化合物将起始材料(ST)转化为式(III)的化合物；
b)在极性溶剂诸如例如乙醇中使用肼形成氨基吲唑衍生物(IV)；和
f)在式(IV)的化合物和式(VI)的化合物之间进行酰胺偶联，以获得式(I)的化合物，其中R1、R2、R7、Y具有与式(I)中相同的含义。
方案2的步骤报告如下：
方案2
Figure GDA0003457287000000221
在方案2中，描述了从起始(ST)溴-吲唑开始的两种合成途径。
途径1
a)使用偶联剂或经由原位形成的酰氯在起始(ST)溴-吲唑和式(VI)的化合物之间进行酰胺偶联。
b)在有机金属催化剂诸如例如三(二亚苄基丙酮)二钯(0)的存在下，使用式(II)的化合物将式(VIII)的化合物转化为式(I)的化合物，其中R1、R2、R7、Y具有与式(I)中相同的含义。
途径2
c)在催化量的强亲核碱诸如例如DMAP的存在下，用已知的保护基团保护环上的氮。
d)在有机金属催化剂诸如例如三(二亚苄基丙酮)二钯(0)的存在下，使用式(II)的化合物将式(IX)的化合物转化为式(V)的化合物。
e)使用偶联剂或经由原位形成的酰氯在式(V)的化合物和式(VI)的化合物之间进行酰胺偶联。
f)将保护基团脱保护以获得式(I)的化合物，其中R1、R2、R7、Y具有与式(I)中相同的含义。
获得式(I)的化合物的本发明的另一种实施方案在下文的方案3中描述：
方案3
Figure GDA0003457287000000231
方案中概述的过程包括以下步骤。
a)在碱的存在下，在高温，在极性非质子溶剂例如DMSO中，用式(II)的化合物对起始材料(ST)进行芳香族亲核取代，随后将粗品与肼缩合，以获得式(X)的化合物。
b)在式(X)的化合物和式(VI)的化合物之间进行酰胺偶联，以获得式(I)的化合物，其中R1、R2、R7、Y具有与式(I)中相同的含义。
现在将参考本发明的化合物的制备实施例和用于测试抑制活性的实施例来详细描述本发明，这些实施例具有说明性目的而非限制性目的。
实验部分
以下实施例中使用的试剂可商购自多个供应商，并且在不进一步纯化的情况下使用。溶剂以干燥形式使用。在无水环境中的反应在干燥N2的正压下进行。
质子核磁共振(1H NMR)光谱被记录在Bruker Avance 400MHz仪器上。使用残余溶剂线作为内标，以ppm(δ)来报告化学位移。分裂模式被指定为：s，单峰；d，双峰；t，三重峰；q，四重峰；m，多重峰；b，宽信号。
质谱(MS)在以正ES(+)和负ES(-)电离模式操作的离子阱Thermo LCQ经典光谱仪上运行。
UPLC光谱在使用Acquity UPLC-BEH C18柱(1.7μM，50×2.1mm)的Waters AcquityUPLC-SQD仪器上进行。
手性HPLC光谱使用配备有UV-可见光检测器的Agilent 1200设备进行。
制备型HPLC在配备有UV检测器的Waters GX-281 HPLC系统上进行。
快速硅胶色谱法在使用Biotage SNAP HP二氧化硅柱或Biotage SNAP KP-NH柱的Biotage自动快速色谱系统(Sp1和Isolera系统)上进行。
反相色谱法在使用RediSep Gold C-18Aq柱的Biotage自动快速色谱系统(Isolera系统)上进行。
一些碱性化合物的纯化使用Phenomenex Strata SCX柱(55μm，70A)进行。
使用Merck TLC板Kieselgel 60F-254进行薄层色谱法，其采用UV光、高锰酸盐水溶液、碘蒸气可视化。
本文中使用了以下缩写：AcOH：乙酸；DIAD：二异丙基(E)-二氮烯-1，2-二甲酸酯；Boc：叔丁氧基羰基；DCM：二氯甲烷；DCE：1，2-二氯乙烷；TFA：三氟乙酸；DMF：二甲基甲酰胺；THF：四氢呋喃；RT：室温；DMAP：二甲基氨基吡啶；AcOEt：乙酸乙酯；NaOH：氢氧化钠；KOH：氢氧化钾；DIPEA：N，N-二异丙基乙胺；TEA：三乙胺；NaHCO3：碳酸氢钠；Na2SO4：硫酸钠；PdCl2(PPh3)2：双(三苯基膦)氯化钯(II)；Cs2CO3：碳酸铯。
在以下方案(4，5，6，7)中，描述了获得方案1、方案2、方案3的中间体(VI)的一般合成途径。
用于获得中间体(VI)的方案4报告如下：
方案4
Figure GDA0003457287000000251
方案4规定了以下步骤：
a)使用有机金属催化剂诸如双(三苯基膦)氯化钯(II)将起始材料转化为式(XI)的化合物；
b)还原双键，同时并行除去化合物(XI)的保护基团，以获得式(XII)的化合物；
c)将化合物(XII)的羧酸保护为酯，诸如例如甲酯；
d)在还原胺化条件下，使用已知的还原剂诸如例如硼氢化钠，对式(XIII)的化合物的氮进行烷基化；和
e)使用强碱诸如氢氧化钠，将式(XIV)的化合物的酯脱保护以获得式(VI)的中间体。
实施例1：
方案4的中间体(XI)(中间体1和中间体2)的制备
一般程序1
将可商购的4-溴苯甲酸酯衍生物(1当量)、4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-3，6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸苄酯(1.1当量)、PdCl2(PPh3)2(0.05当量)和Na2CO3(2当量)在二氧六环(比例6；0.2M)和水(比例1；0.2M)中的混合物在100℃加热持续24h，之后将反应在水和AcOEt之间分配。将水相分离，用盐酸(2M)酸化直至pH 2，并且用AcOEt萃取(3次)，将有机相合并，经Na2SO4干燥并且蒸发。通过反相色谱法纯化粗品，该反相色谱法用水(0.1％的AcOH)/乙腈(0.1％的AcOH)以从10/0至0/10的梯度洗脱，以提供标题化合物。
表1
中间体1-2：方案4的中间体(XI)
Figure GDA0003457287000000261
实施例2：
方案4的中间体(XII)(中间体3和中间体4)的制备
一般程序2
将在MeOH(0.06M)中的实施例1或2(1当量)和按重量计20％的碳载氢氧化钯(0.2当量)在2巴的H2恒定压力下搅拌至完成。添加水和HCl 2M，并且滤出催化剂，蒸发滤液，并且残余物在不进一步纯化的情况下按原样使用。
表2
中间体3-4：方案4的中间体(XII)
Figure GDA0003457287000000271
实施例3：
方案4的中间体(XIII)(中间体5和中间体6)的制备
一般程序3
将在MeOH(0.05M)中的中间体3或4(1当量)和SOCl2(2-5当量)在RT搅拌至完成。之后，蒸发挥发物以提供标题化合物。
表3
中间体5-6：
Figure GDA0003457287000000272
实施例4：
方案4的中间体(XIV)(中间体7-10)的制备
一般程序4
向中间体5或6(1当量)在DCM(0.05M)中的溶液中添加AcOH(3当量)、醛或酮(1.5当量)和三乙酰氧基硼氢化钠(2当量)，并且将混合物在RT搅拌至完成。添加NaHCO3并且分离各相，将DCM经Na2SO4干燥，浓缩并且通过用梯度DCM/MeOH洗脱的快速色谱法纯化残余物，以提供标题化合物。
表4
中间体7-10：方案4的中间体(XIV)
Figure GDA0003457287000000281
用于获得中间体(VI)的方案5报告如下：
方案5
Figure GDA0003457287000000291
方案5规定了以下步骤：
a)使用有机金属催化剂诸如双(三苯基膦)氯化钯(II)将起始材料转化为式(XV)的化合物；
b)用烷基碘例如甲基碘对吡啶的氮进行烷基化，以获得式(XVI)的化合物；
c)在催化剂例如氧化铂(IV)的存在下，在恒定的氢气流下还原式(XVI)的化合物，以给出通式(XVII)的化合物；和
d)将式(XVII)的化合物进行酯脱保护，以给出式(VI)的化合物。
实施例5：
方案5的中间体(XV)(中间体11)的制备
2-硝基-4-(吡啶-4-基)苯甲酸叔丁酯
Figure GDA0003457287000000292
将4-溴-2-硝基苯甲酸酯(1g)、4-吡啶硼酸(1.5当量)、Na2CO3(4当量)和四(0.04当量)在1，2-二甲氧基乙烷(40ml)和脱气水(20ml)中的混合物在100℃加热至完成。滤出催化剂并且将滤液蒸发至干燥，将残余物溶解在DCM中并且滤出固体，之后通过用DCM/AcOEt的梯度的快速色谱法的纯化给出标题化合物。收率：41％。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.70-8.76(2H，m)，8.44(1H，d)，8.24(1H，dd)，7.97(1H，d)，13，7.83-7.88(2H，m)，1.53(9H，s)
ESI+m/z 301[M+H]
实施例6：
方案5的中间体(XVI)(中间体12)的制备
4-(4-(叔丁氧基羰基)-3-硝基苯基)-1-甲基吡啶-1-鎓碘化物
Figure GDA0003457287000000301
将中间体11(1g)和碘甲烷(2当量)在丙酮(30ml)中的混合物在60℃加热持续1h，并且然后在rt过夜。蒸发挥发物，以提供标题化合物。收率：100％。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 9.15(2H，d)，8.71(1H，d)，8.64(2H，d)，8.45-8.50(1H，m)，8.09(1H，d)，4.39(3H，s)，1.54(9H，s)
ESI+m/z 316[M+H]
实施例7：
方案5的中间体(XVII)(中间体13)的制备
2-氨基-4-(1-甲基哌啶-4-基)苯甲酸叔丁酯
Figure GDA0003457287000000302
将中间体12(1当量)和氧化铂(IV)(0.035当量)在MeOH(100ml)中的混合物在5巴的H2恒定压力下搅拌至完成。滤出催化剂并且蒸发溶剂，以提供标题中间体，而没有进一步纯化。收率：99％。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 9.23(1H，d)，7.61(1H，d)，6.59(3H，s)，6.41(1H，dd)，3.47(2H，d)，3.05(2H，t)，2.80(3H，s)，2.61-2.71(1H，m)，1.94(2H，d)，1.67-1.82(2H，m)，1.52(9H，s)
ESI+m/z 292[M+H]
实施例8：
方案5的中间体(XVII)(中间体14)的制备
4-(1-甲基哌啶-4-基)-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)苯甲酸叔丁酯
Figure GDA0003457287000000311
在单颈圆底烧瓶中，在添加三乙酰氧基硼氢化钠(531mg，2.51mmol)之前，将2-氨基-4-(1-甲基哌啶-4-基)苯甲酸叔丁酯(485mg，1.67mmol)、四氢-4H-吡喃-4-酮(209mg，2.088mmol)、三氟乙酸(0.33ml，4.34mmol)在DCE(25ml)中的溶液搅拌持续3h。将混合物在rt搅拌持续24h，然后添加饱和碳酸氢钠水溶液，并且将有机层分离并浓缩。将残余物装载到RediSep C18aq 50g柱上，该柱用水+0.1％AcOH和乙腈+0.1％AcOH洗脱。收集相关级分并且装载到SPE-XC柱上。蒸发2M甲醇氨(Methanolic ammonia)级分，以给出标题化合物(320mg；51％收率)。ESI+m/z 375[M+H]+。
实施例9
方案5的中间体(XVII)(中间体15)的制备
4-(1-甲基哌啶-4-基)-2-(2，2，2-三氟-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙酰氨基)苯甲 酸叔丁酯
Figure GDA0003457287000000312
在0℃将三氟乙酸酐(0.154ml，1.111mmol)添加至4-(1-甲基哌啶-4-基)-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)苯甲酸叔丁酯(320mg，0.854mmol)和TEA(0.179ml，1.282mmol)在DCM(10ml)中的溶液中。将得到的混合物在rt搅拌持续1h。将反应用水洗涤，干燥并且蒸发，以给出标题化合物(400mg；99％收率)。ESI+m/z 471[M+H]+。
用于获得中间体(VI)的方案6报告如下：
方案6
Figure GDA0003457287000000321
方案6规定了以下步骤：
a)在mitsunobu条件下将起始材料转化为式(XVIII)的化合物；和
b)使用强碱诸如氢氧化钠，将式(XVIII)的化合物进行酯脱保护，以获得式(VI)的中间体。
实施例10：
方案6的中间体(XVIII)(中间体16-17)的制备
一般程序5
将4-羟基苯甲酸乙酯(1当量)、N-甲基哌啶醇(1当量)、三苯基膦(1.1当量)和DIAD(1.1当量)在THF(0.2M)中的混合物在RT搅拌至完成。蒸发挥发物，并且将残余物在环己烷中研磨。滤出固体，并且将滤液蒸发并装载到SPE-SCX柱上。蒸发2M甲醇氨级分，以提供标题中间体。
表8
中间体16-17：方案6的中间体(XVIII)
Figure GDA0003457287000000322
实施例11
中间体18的制备
4-(1-((苄氧基)羰基)-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)-2-羟基苯甲酸
Figure GDA0003457287000000331
将4-溴-3-羟基苯甲酸(1g，4.61mmol)、4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-3，6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸苄酯(1.740g，5.07mmol)、PdCl2(PPh3)2(0.162g，0.230mmol)和Na2CO3(0.977g，9.22mmol)在二氧六环(比例：4.00，体积：20ml)/水(比例：1.000，体积：5ml)中的混合物在100℃加热过夜。将反应在水和AcOEt之间分配。将水层分离，用HCl 2M酸化并且用AcOEt萃取，AcOEt然后经Na2SO4干燥并蒸发。将残余物在乙醚中研磨，以提供标题化合物(665mg；33.5％收率)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 12.76(1H，br.s.)，9.83(1H，s)，7.43(1H，d)，7.38-7-42(4H，m)，7.30-7.37(2H，m)，7.19(1H，d)，5.97(1H，br.s.)，5.13(2H，s)，4.01-4.14(2H，m)，3.59(2H，br.s.)，2.45-2.49(1H，m)。ESI+m/z 354[M+H]+
实施例12
中间体19的制备
4-(2-羟基-4-(甲氧基羰基)苯基)-3，6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸苄酯
Figure GDA0003457287000000332
在添加硫酸(500μL，9.38mmol)之前，将4-(1-((苄氧基)羰基)-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)-3-羟基苯甲酸(660mg，1.868mmol)溶解在MeOH(50ml)中，将反应在80℃加热持续6h；蒸发挥发物，并且将残余物在AcOEt和水之间分配，将有机相分离，并且依次用NaHCO3和水洗涤；经Na2SO4干燥并蒸发，以提供标题化合物(588mg；68.6％收率)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm9.92(1H，s)，7.46(1H，d)，7.39(4H，d)，7.31-7.37(2H，m)，7.22(1H，d)，5.99(1H，br.s.)，5.13(2H，s)，4.03-4.13(2H，m)，3.82(3H，s)，3.59(2H，br.s.)，2.49(1H，d)。ESI+m/z 368[M+H]+
实施例13
中间体20的制备
4-(4-(甲氧基羰基)-2-(氧杂环丁烷-3-基甲氧基)苯基)-3.6-二氢吡啶-1(2H)- 甲酸苄酯
Figure GDA0003457287000000341
将在THF(40ml)中的4-(2-羟基-4-(甲氧基羰基)苯基)-3，6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸苄酯(580mg，1.579mmol)、氧杂环丁烷-3-基甲醇(0.255ml，3.16mmol)、三苯基膦(828mg，3.16mmol)和DIAD(0.932ml，4.74mmol)在RT搅拌至完成。蒸发溶剂，并且将残余物溶解在EtOAc中，并且将溶液依次用HCl 1M、盐水和NaOH 1M洗涤。将有机层经Na2SO4干燥并蒸发。将残余物通过用环己烷/AcOEt的梯度洗脱的快速色谱法纯化，以提供标题化合物(596mg；86％收率)。
ESI+m/z 438[M+H]+
实施例14
中间体21的制备
3-(氧杂环丁烷-3-基甲氧基)-4-(哌啶-4-基)苯甲酸甲酯
Figure GDA0003457287000000342
将在MeOH(50ml)中的4-(4-(甲氧基羰基)-2-(氧杂环丁烷-3-基甲氧基)苯基)-3，6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸苄酯(590mg，1.349mmol)和碳载氢氧化钯(20％负载干燥基质)(189mg，0.270mmol)在2巴的H2恒定压力下搅拌持续2h。滤出催化剂，并且蒸发滤液。将残余物装载到SPE-SCX柱(2g)上。蒸发2M甲醇氨级分，以提供标题化合物(201mg；48.8％收率)。
ESI+m/z 306[M+H]+。
实施例15
中间体22的制备
4-(1-甲基哌啶-4-基)-3-(氧杂环丁烷-3-基甲氧基)苯甲酸甲酯
Figure GDA0003457287000000351
将3-(氧杂环丁烷-3-基甲氧基)-4-(哌啶-4-基)苯甲酸甲酯(200mg，0.655mmol)、AcOH(0.075ml，1.310mmo)和含38％甲醛的水(0.052ml，0.720mmol)在DCM(10ml)中的混合物在RT搅拌，在1h之后添加三乙酰氧基硼氢化钠(347mg，1.637mmol)，并且将得到的混合物在RT搅拌至完成。添加MeOH，并且蒸发挥发物。将残余物通过反相色谱法纯化，以提供标题化合物(162mg，59.6％收率)。
ESI+m/z 320[M+H]+。
实施例16
中间体23的制备
(3R，4R)-3-羟基-4-(4-(甲氧基羰基)苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯，和(3S，4S)-3-羟 基-4-(4-(甲氧基羰基)苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(反式异构体的混合物)
Figure GDA0003457287000000352
向4-(4-(甲氧基羰基)苯基)-3，6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯(1.7g，5.36mmol)在THF(20ml)中的搅拌溶液中逐滴添加在THF中的2.0M硼烷二甲基硫醚复合溶液(2.95ml，5.89mmol)。将得到的混合物在RT搅拌持续16h，之后将反应冷却至0℃，并且添加NaOH 1N(13.39ml，13.39mmol)，随后添加过氧化氢溶液(1.172ml，13.39mmol)。然后将混合物在RT搅拌持续1h，并且然后用硫代硫酸钠饱和水溶液猝灭，并且用AcOEt(3×10ml)萃取。将有机相干燥，蒸发并且然后通过用环己烷/AcOEt的梯度洗脱的快速色谱法纯化，以提供标题化合物，作为反式异构体的混合物(1.34g，74.6％收率)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.88(2H，d)，7.41(2H，d)，4.89(1H，d)，4.15(1H，br.s.)，3.94-4.04(1H，m)，3.84(3H，s)，3.52(1H，tt)，2.76(1H，br.s.)，2.53-2.69(2H，m)，1.71(1H，dd)，1.56(1H，qd)，1.43(9H，s)；ESI+m/z 336[M+H]+
实施例17
中间体24的制备
(3S，4R)-3-氟-4-(4-(甲氧基羰基)苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯和(3R，4S)-3-氟-4- (4-(甲氧基羰基)苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(顺式异构体的混合物)
Figure GDA0003457287000000361
将实施例16的反式非对映异构体(700mg，2.087mmol)在DCM(20ml)中的混合物在-78℃冷却，然后添加在THF中的50％
Figure GDA0003457287000000362
溶液(0.986ml，2.296mmol)。在添加之后，将得到的混合物经1h的时间段缓慢升温至RT，并且然后在该温度保持持续另外的1小时，之后用碳酸氢钠水溶液猝灭反应，分离各相，并且将有机层先用柠檬酸(20ml)洗涤之后用盐水(20ml)洗涤，经Na2SO4干燥，并且然后蒸发。将残余物通过用环己烷/AcOEt的梯度洗脱的快速色谱法纯化，以提供标题化合物，作为顺式异构体的混合物(600mg，85％收率)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 7.90-7.94(2H，m)，7.51(2H，d)，4.57-4.81(1H，m)，4.31(1H，d)，3.97(1H，d)，3.85(3H，s)，2.93-3.04(1H，m)，2.86(2H，d)，1.77-1.87(1H，m)，1.59-1.72(1H，m)，1.44(9H，s)。ESI+m/z 338[M+H]+
实施例18
中间体25的制备
4-((3S，4R）-3-氟哌啶-4-基)苯甲酸甲酯和4-((3R，4S)-3-氟哌啶-4-基)苯甲酸 甲酯(顺式异构体的混合物)
Figure GDA0003457287000000371
在添加TFA(5ml，64.9mmol)之前，将实施例17的顺式异构体的混合物(600mg，1.778mmol)溶解在DCM(15ml)中，将反应在RT搅拌持续16h，之后蒸发挥发物，并且将残余物装载到SPE-SCX柱(5g)上；蒸发2M甲醇氨级分，以提供标题化合物，作为顺式异构体的混合物(374mg，89％收率)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 7.90-7.95(2H，m)，7.46(2H，d)，4.52-4.72(1H，m)，3.82-3.87(3H，m)，3.27(1H，dd)，2.80-2.94(2H，m)，1.77(1H，dt)，1.56-1.68(1H，m)。ESI+m/z 238[M+H]+
实施例19
中间体26的制备
4-((3S，4R)-3-氟-1-甲基-哌啶-4-基)苯甲酸甲酯和4-((3R，4S)-3-氟-1-甲基- 哌啶-4-基)苯甲酸甲酯(顺式异构体的混合物)
Figure GDA0003457287000000372
在添加三乙酰氧基硼氢化钠(826mg，3.90mmol)之前，将实施例18的顺式异构体(370mg，1.559mmol)、AcOH(0.179ml，3.12mmo)和含38％甲醛的水(0.124ml，1.715mmol)在DCM(10ml)中的混合物在RT搅拌持续1h；将得到的混合物在RT搅拌持续3h，添加MeOH并且蒸发挥发物。将残余物溶解在AcOEt(20ml)中，并且用NaHCO3(20ml)洗涤，将有机相分离，用水洗涤，经Na2SO4干燥并且蒸发以提供标题化合物(367mg，，94％收率)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.89-7.94(2H，m)，7.45-7.51(2H，m)，4.65-4.86(1H，m)，3.85(3H，s)，3.15-3.24(1H，m)，2.68-2.83(2H，m)，2.27(3H，s)，1.94-2.07(2H，m)，1.66-1.84(2H，m)。ESI+m/z 252[M+H]+。
实施例20
中间体27的制备
4-(4-(甲氧基羰基)苯基)-3-氧代哌啶-1-甲酸叔丁酯
Figure GDA0003457287000000381
将实施例14的反式异构体(600mg，1.789mmol)和Dess-Martin高价碘化物(3.794g，8.94mmol)在DCM(20ml)中的混合物在RT搅拌持续4h，将混合物通过硅藻土垫过滤并且将滤液用NaHCO3水溶液洗涤，经Na2SO4干燥并且蒸发。然后将残余物通过用环己烷/AcOEt的梯度洗脱的快速色谱法纯化，以提供标题化合物(620mg，83％收率)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 7.89-7.93(2H，m)，7.33(2H，d)，4.12-4.18(1H，m)，3.97-4.05(2H，m)，3.80-3.92(5H，m)，3.48(1H，d)，2.15-2.26(2H，m)，1.44(9H，s)。ESI+m/z 334[M+H]+。
实施例21
中间体28的制备
3，3-二氟-4-(4-(甲氧基羰基)苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
Figure GDA0003457287000000382
在逐滴添加在甲苯中的50％
Figure GDA0003457287000000383
溶液(1.758ml，4.09mmol)之前，将实施例20的中间体27(620mg，1.860mmol)溶解在DCM(20ml)中并且冷却至-78℃。将得到的混合物经1小时的时间段缓慢升温至RT，并且然后在该温度保持持续另外的1小时。用碳酸氢钠水溶液猝灭反应并且分离各相，将有机层先用柠檬酸(20ml)洗涤并且然后用水(20ml)洗涤，经Na2SO4干燥并且然后蒸发。将残余物通过用环己烷/AcOEt的梯度洗脱的快速色谱法纯化，以提供标题化合物(402mg，60.8％收率)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 7.94(2H，d)，7.48(2H，d)，4.25(1H，br.s.)，4.12(1H，d)，3.79-3.89(3H，m)，3.40-3.57(1H，m)，2.98(1H，br.s.)，2.01-2.10(1H，m)，1.82-1.91(1H，m)，1.44(9H，s)。ESI+m/z 356[M+H]+。
实施例22
中间体29的制备
4-(3，3-二氟哌啶-4-基)苯甲酸甲酯
Figure GDA0003457287000000391
在添加TFA(0.5ml，6.49mmol)之前，将实施例21的中间体28(400mg，1.126mmol)溶解在DCM(15ml)中，并且将混合物在RT搅拌持续16h。蒸发挥发物，并且将残余物装载到SPE-SCX柱(5g)上，蒸发2M甲醇氨级分，以提供标题化合物(240mg，84％收率)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 7.91-7.96(2H，m)，7.47(2H，d)，3.86(3H，s)，3.32-3.42(1H，m)，3.07-3.17(1H，m)，3.00(1H，d)，2.78-2.91(1H，m)，2.54-2.69(2H，m)，2.01(1H，qd)，1.72-1.82(1H，m)。ESI+m/z 256[M+H]+。
实施例23
中间体30的制备
4-(3，3-二氟-1-甲基哌啶-4-基)苯甲酸甲酯
Figure GDA0003457287000000392
在添加三乙酰氧基硼氢化钠(488mg，2.302mmol)之前，将实施例22的中间体29(235mg，0.921mmol)、AcOH(0.105ml，1.841mmol)和含38％甲醛的水(0.073ml，1.013mmol)溶解在DCM(10ml)中，并且在RT搅拌持续1小时；将得到的混合物在RT搅拌持续另外的3h，并且然后添加MeOH并蒸发挥发物。将残余物重新溶解在DCM中，并且先用NaHCO3(20ml)洗涤并且然后用水(20ml)洗涤，经Na2SO4干燥，并且蒸发以提供标题化合物(231mg，93％收率)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 7.94(2H，d)，7.48(2H，d)，3.86(3H，s)，3.06-3.28(2H，m)，2.91(1H，d)，2.31-2.40(1H，m)，2.29(3H，s)，2.05-2.20(2H，m)，1.76-1.87(1H，m)。ESI+m/z 270[M+H]+。
实施例24
中间体31的制备
4-(4-乙酰基哌嗪-1-基)苯甲酸乙酯
Figure GDA0003457287000000401
将在乙酸乙酯(10ml)中的4-(哌嗪-1-基)苯甲酸乙酯(400mg，1.707mmol)、DIPEA(0.313ml，1.793mmol)和乙酰氯(0.127ml，1.793mmol)在RT搅拌持续2天；添加水，并且分离各相。蒸发有机层，以提供标题化合物(496mg，95％收率)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 7.77-7.83(2H，m)，6.96-7.01(2H，m)，4.25(2H，q)，3.58(4H，dd)，3.35-3.41(2H，m)，3.29-3.34(2H，m)，2.05(3H，s)，1.30(4H，t)。ESI+m/z277[M+H]+。
实施例25
方案4、方案5或方案6的中间体(VI)(中间体32-41)的制备
一般程序6
在添加氢氧化钠(3当量)之前，将苯甲酸酯衍生物(1当量)溶解在甲醇(20ml)和水(20ml)中，将反应保持搅拌至完成。将挥发物浓缩，并且将固体溶解在水中，酸化至pH 3-4，并且通过反相色谱法纯化，该反相色谱法用水(0.1％的AcOH)/乙腈(0.1％的AcOH)以从10/0至0/10的梯度洗脱。
表9
中间体32-41(中间体VI，方案4，方案5，方案6)
Figure GDA0003457287000000402
Figure GDA0003457287000000411
Figure GDA0003457287000000421
实施例26
中间体42的制备
4-(1-甲基哌啶-4-基)-2-(2，2，2-三氟-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙酰氨基)苯甲 酸，三氟乙酸盐
Figure GDA0003457287000000422
将实施例9的中间体15(400mg，0.850mmol)溶解在DCM(5ml)中，并且添加2，2，2-三氟乙酸(1ml，12.98mmol)，将反应在RT搅拌过夜。蒸发挥发物，并且化合物在不进一步纯化的情况下按原样使用。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm(1H，s)，9.32(1H，br.S.)，7.94-8.10(1H，m)，7.44-7.55(1H，m)，7.25-7.34(1H，m)，4.47-4.61(1H，m)，3.82-3.92(1H，m)，3.74-3.82(1H，m)，3.49-3.61(2H，m)，3.39-3.48(2H，m)，3.02-3.14(2H，m)，2.91-3.02(1H，m)，2.83(3H，s)，2.05-2.17(2H，m)，1.92-2.01(1H，m)，1.74-1.91(2H，m)，1.40-1.61(2H，m)，1.21-1.30(1H，m)，0.91-1.04(1H，m)。ESI+m/z 416[M+H]+。
实施例27
中间体43的制备
4-(1-(2-甲氧基乙基)哌啶-4-基)苯甲酸
Figure GDA0003457287000000431
将实施例2的中间体3(100mg，0.48mmol)溶解在乙腈(5ml)中，然后添加K2CO3(119mg，0.860mmol)和1-氯-2-甲氧基乙烷(0.039ml，0.430mmol)，并且将反应在90℃在密封管中加热持续24h。蒸发溶剂，并且将残余物溶解在MeOH(比例：1；5.00ml)/水(比例：1；5.00ml)中。在4h之后蒸发挥发物，并且将残余物装载到仅装有水+0.1％AcOH的RediSepC18Aq 50g柱上。然后该柱仅用水+0.1％AcOH洗脱，并且然后逐渐变为乙腈+0.1％AcOH。收集相关级分并蒸发，以提供标题化合物(69mg，60.9％收率)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 7.84-7.89(2H，m)，7.37(2H，d)，3.46(2H，t)，3.25(3H，s)，2.99(2H，d)，2.55-2.61(1H，m)，2.09(2H，td)，1.59-1.80(4H，m)。ESI+m/z 264[M+H]+
实施例28
中间体44的制备
5-氟[d][1，3]二氧戊环-4-胺
Figure GDA0003457287000000432
根据Journal of Medicinal Chemistry，47(4)，871-887；2004中描述的程序制备该化合物。
实施例29
方案1的中间体III(中间体45-55)的制备
一般程序7
向苯胺(全部为可商购的；1.40g，10.0mmol)在甲苯(60mL)中的溶液中添加4-溴-2-氟苯甲腈(1.2当量)、Cs2CO3(1.5当量)和Pd(OAc)2/Xphos(0.01当量/0.06当量)。在N2下在90℃搅拌持续20小时之后，在真空下除去甲苯，并且将粗品通过用石油醚/乙酸乙酯洗脱的硅胶柱色谱法纯化，以提供标题化合物。
表10
中间体45-55(中间体III；方案1)
Figure GDA0003457287000000441
实施例30
方案2的中间体III(中间体56)的制备
2-氟-4-((2-氟苯基)氨基)苯甲腈
Figure GDA0003457287000000451
向2-氟苯胺(18.0g，0.163mmol)在甲苯(300mL)中的溶液中添加4-溴-2-氟苯甲腈(25.0g，0.125mol)、t-BuONa(18.0g，0.188mol)和Pd2(dba)3/BINAP(1.00g/2.00g)，并且将反应在恒定的N2流下在80℃搅拌持续48小时。向混合物中添加H2O(300mL)，并且然后用EtOAc(3×300mL)萃取，收集合并的有机相，经Na2SO4干燥并且蒸发。将粗品通过用石油醚/乙酸乙酯的梯度洗脱的快速色谱法来纯化，将获得的化合物在以3∶1的比例的石油醚/乙酸乙酯中重结晶，以提供标题化合物(3g；10％收率)。
ESI+m/z 231[M+H]+。
实施例31
方案1的中间体IV(中间体57-68)的制备
一般程序7
向中间体III(中间体45-56)(1当量)在正丁醇(0.25M)中的溶液中添加NH2NH2.H2O(20当量)。在120℃搅拌持续16小时之后，在真空下除去正丁醇。向混合物中添加H2O，并且将溶液用EtOAc萃取(3次)，用水、盐水洗涤，经Na2SO4干燥，并且浓缩以提供标题化合物。
表11
中间体57-68(中间体IV；方案1)
Figure GDA0003457287000000452
Figure GDA0003457287000000461
实施例32
方案2的中间体IX(中间体69)的制备
3-氨基-6-溴-1H-吲唑-1-甲酸叔丁酯
Figure GDA0003457287000000471
将6-溴-1H-吲唑-3-胺(930mg，4.39mmol)、Boc2O(1.018ml，4.39mmol)和DMAP(26.8mg，0.219mmol)在THF(20ml)中的混合物在0℃搅拌持续2h。蒸发溶剂，并且将残余物装载在SNAP-Si柱(50g)上，该柱用DCM/AcOEt以从10/0至8/2的梯度洗脱。蒸发溶剂，以提供标题化合物(1.36g，99％收率)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.13(1H，s)，7.81(1H，d)，7.47(1H，dd)，6.42(2H，br.S.)，1.59(9H，s)。ESI+m/z 313[M+H]+
实施例33
方案1和方案2的中间体V(中间体70-81)的制备
一般程序8
向中间体IV(中间体57-68)(1当量)在1，4-二氧六环(0.3M)中的溶液中添加DMAP(0.1当量)、Et3N(1.50g，2当量)和(Boc)2O(1.2当量)，并且然后在室温搅拌至完成。在真空下除去溶剂，并且将粗品通过用石油醚/乙酸乙酯洗脱的快速色谱法纯化，以提供标题化合物。
表12
中间体70-81(中间体V；方案1和方案2)
Figure GDA0003457287000000472
Figure GDA0003457287000000481
实施例34
方案2的中间体V(中间体82)的制备
3-氨基-6-(2-氟苯氧基)-1H-吲唑-1-甲酸叔丁酯
Figure GDA0003457287000000482
将中间体69(300mg，0.961mmol)、2-氟苯酚(0.259ml，2.88mmol)、N，N-二甲基甘氨酸HCl(107mg，0.769mmol)和CuI(99mg，0.519mmol)在二氧六环(5ml)中的混合物在100℃在搅拌下加热持续48小时。将反应冷却，用AcOEt稀释并且通过硅藻土垫过滤。蒸发挥发物，并且将残余物装载到RediSep C18aq(3×50g)柱上，该柱用水+0.1％AcOH和乙腈+0.1％AcOH洗脱。收集相关级分并蒸发，以给出标题化合物。(150mg；38.6％收率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 7.80-7.88(1H，m)，7.43-7.51(1H，m)，7.22-7.40(4H，m)，7.01-7.12(1H，m)，6.23-6.33(2H，m)，1.45(9H，s)。ESI+m/z 344[M+H]+
实施例35：
方案1和方案2的中间体VII(中间体83-97)的制备
一般程序9
向中间体V(中间体70-82)(1当量)在DCM(0.1M)中的溶液中添加DIPEA(10当量)和酰氯(1.1当量)(通过标准程序由中间体32、中间体37和中间体38原位制备)。之后将反应在室温搅拌持续16小时。在真空下除去DCM，并且将粗品通过反相柱纯化，该反相柱用水+0.1％AcOH和乙腈+0.1％AcOH洗脱。
表13
中间体83-97(中间体VII；方案1和方案2)
Figure GDA0003457287000000491
Figure GDA0003457287000000501
实施例36
方案2的中间体VIII(中间体97-100)的制备
一般程序10
将中间体VI(中间体32、中间体38和4-(哌嗪-1-基)苯甲酸乙酯)(1.3当量)悬浮在甲苯(0.4M)中，添加亚硫酰氯(20当量)，并且将混合物在90℃搅拌持续60min。蒸发溶剂，并且将残余物添加至6-溴-1H-吲唑-3-胺(1当量)在吡啶中的溶液(0.4M)中。将得到的混合物在RT搅拌持续4小时。蒸发挥发物，并且将粗品通过反相柱纯化，该反相柱用水(0.1％AcOH)/乙腈(0.1％AcOH)以从10/0至0/10的梯度洗脱。
表14
中间体97-100(中间体VIII；方案2)
Figure GDA0003457287000000511
实施例37：
方案3的中间体X(中间体101-117)的制备
一般程序11
将苯胺(1.1当量)、2，6-二氯烟腈(1当量)和DIPEA(2当量)在DMSO(0.15M)中的混合物在100℃加热至完成。将粗品装载到SNAP-C18 gold(50g)柱上，该柱用H2O-AcOH(0.1％)/CH3CN-AcOH(0.1％)洗脱。收集相关级分并且蒸发。将残余物溶解在乙醇(0.15M)中，添加一水合肼(10当量)，并且将混合物回流过夜。蒸发挥发物，并且将残余物通过反相柱纯化，该反相柱用水(0.1％的AcOH)/乙腈(0.1％的AcOH)以从10/0至0/10的梯度洗脱。
一般程序12
将在DMSO(0.2M ml)中的2，6-二氯烟腈(51.9g，0.30mol)、苯胺(1当量)和DIPEA(1.1当量)的混合物在110℃搅拌至完成。将混合物倒入水中，并且用EtOAc萃取(3次)，将有机相合并，经Na2SO4干燥并且蒸发。将粗品溶解在EtOH(0.15M)中，添加水合肼(12当量)。将混合物在90℃搅拌至完成。将反应溶液在真空中浓缩。将粗品通过反相柱纯化，该反相柱用水(0.1％的AcOH)/乙腈(0.1％的AcOH)以从10/0至0/10的梯度洗脱。
表15
中间体101-117(中间体X；方案3)
Figure GDA0003457287000000521
Figure GDA0003457287000000531
Figure GDA0003457287000000541
实施例38
中间体118的制备
N-(6-((2-氟苯基)氨基)-1H-吲唑-3-基)-4-(1-甲基哌啶-4-基)-2-(2，2，2-三) 氟-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙酰氨基)苯甲酰胺
Figure GDA0003457287000000542
将草酰氯(200μL，2.285mmol)和1滴无水二甲基甲酰胺添加至中间体42在DCM(6ml)中的溶液中。将反应混合物在室温搅拌持续2小时。将挥发物蒸发并且在-20℃添加至中间体102(92mg，0.378mmol)和DIPEA(264μL，1.514mmol)在THF(5ml)中的溶液中。将反应混合物在-20℃搅拌持续2小时。蒸发THF，并且将残余物装载到RediSep C18 30g柱上，该柱用水+仅0.1％AcOH至乙腈+仅0.1％AcOH洗脱。收集相关级分并且蒸发，以给出标题化合物(45mg；16％收率)。ESI+m/z 639[M+H]+。
实施例39
用于制备本发明的化合物(式I)的一般程序：
一般程序13：
向中间体VII(1当量)在DCM(比例1∶0.03M)中的溶液中添加TFA(比例1，0.03M)。在室温搅拌持续3-5小时之后，在真空下除去DCM。将残余物通过反相柱纯化，该反相柱用水(0.1％的AcOH)/乙腈(0.1％的AcOH)以从10/0至0/10的梯度洗脱。
一般程序14：
将苯甲酸中间体VI(中间体32-41和43)(2当量)悬浮在DCM(0.1M)中，添加草酰氯(6当量)，并且将混合物在rt搅拌至完成。蒸发挥发物，并且将残余物添加至中间体IV(中间体57-68)或中间体X(中间体101-117)(1当量)在吡啶(0.1M)中的溶液中，并且将得到的混合物在RT搅拌过夜。蒸发溶剂，并且将残余物悬浮在EtOH(0.1M)和NaOH 2N(0.02M)中，并且在50℃搅拌持续30min。将溶液用AcOH酸化，蒸发EtOH，并且将残余物通过反相色谱法纯化，该反相色谱法用水(0.1％的AcOH)/乙腈(0.1％的AcOH)以从10/0至0/10的梯度洗脱。
一般程序15：
将可商购的苯胺(4当量)添加至中间体VIII(中间体97-100)(1当量)、Cs2CO3(2当量)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(0.14当量)、tBuXPhos(0.35当量)在干燥叔丁醇(0.08M)中的混合物中。将反应混合物在110℃加热至完成，然后冷却至RT，并且通过硅藻土垫过滤，用AcOEt洗涤(2次)。蒸发所有有机层，并且将残余物通过反相色谱法纯化，该反相色谱法用水(0.1％AcOH)/乙腈(0.1％AcOH)以从10/0至0/10的梯度洗脱。
参考下表16，按照上文指示的程序(表中第3栏)，从上文制备的(和下表中第2栏中指示的)中间体开始，制备了化合物1-52：
表16
化合物1-52
Figure GDA0003457287000000561
Figure GDA0003457287000000571
Figure GDA0003457287000000581
Figure GDA0003457287000000591
Figure GDA0003457287000000601
Figure GDA0003457287000000611
Figure GDA0003457287000000621
Figure GDA0003457287000000631
Figure GDA0003457287000000641
Figure GDA0003457287000000651
Figure GDA0003457287000000661
实施例40：化合物53的制备
N-(6-((2-氟苯基)氨基)-1H-吲唑-3-基)-4-(1-甲基哌啶-4-基)-2-((四氢-2H- 吡喃-4-基)氨基)苯甲酰胺
Figure GDA0003457287000000662
将三乙胺(0.216ml，1.550mmol)添加至中间体118(实施例38)(45mg，0.070mmol)在MeOH(2ml)中的溶液中。将反应介质在65℃加热持续2小时。
蒸发溶剂，并且将残余物装载到RediSep C18aq 30g柱上，该柱用水+仅0.1％AcOH至乙腈+仅0.1％AcOH洗脱。将相关级分装载到XC(0.5g)柱上，该柱用MeOH洗涤并用NH3/MeOH洗脱。蒸发氨级分，以给出标题化合物(9mg；24％收率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm：12.24(1H，s)，10.31(1H，s)，8.08(1H，s)，7.91(1H，d)，7.81(1H，d)，7.48(1H，d)，7.38(1H，d)，7.23(1H，s)，7.14(1H，d)，6.93-7.05(1H，m)，6.81-6.90(2H，m)，6.68(1H，d)，6.50(1H，dd)，3.77-3.90(2H，m)，3.62-3.75(1H，m)，3.44-3.56(2H，m)，2.88(2H，d)，2.38-2.48(1H，m)，2.20(3H，s)，1.95(4H，dd)，1.72(4H，dd)，1.37(2H，d)。ESI+m/z 543[M+H]+
本发明的化合物的药理学评价
已经在体外研究了根据本发明的式(I)的化合物，以便确定它们潜在的FYN、EGFR和VEGFR2激酶抑制活性，以及它们在用于测试激酶抑制的细胞模型中的效力，以及以便确定在胶质母细胞瘤的实验中从体外筛选得到的最佳化合物的效力。
所获得的结果总结在以下表中。
实施例41
体外激酶测定
使用自动液体处理设备(Microlab STAR Hamilton)和Z’-LYTETM激酶测定平台(Invitrogen)(与高通量筛选(HTS)应用相容的基于荧光共振能量转移(FRET)的测定平台)进行确定化合物的激酶抑制活性的测定。该测定采用基于荧光的偶联酶模式，并且利用磷酸化肽和非磷酸化肽对蛋白水解裂解的不同敏感性。
测试化合物针对活性FYN(CarnaBioscience)进行评价。将酶在384小体积微孔板中与合成肽底物、ATP和不同抑制剂浓度一起孵育，该浓度范围从10-10M直至10-5M最终浓度。代表0％抑制(或总酶活性)的样品在化合物稀释剂(1％DMSO，最终)的存在下在反应缓冲液(50mMHepes，10mM MgCl2，1mM EGTA，0.01％Brij-35，pH 7.5)中。
选择了针对激酶的接近Km ATP的浓度和在一小时孵育中磷酸化20％-40％的Z’-LYTETM Tyr 2肽的最佳酶浓度。将所有试剂在反应缓冲液中稀释，并且激酶反应以10μl的总体积在25℃进行持续60分钟。每个板中包含的0％磷酸化测定对照(即无ATP)和100％磷酸化测定对照(即供应的合成磷酸化肽)允许计算特定反应孔中达到的磷酸化百分比。0％抑制对照和0％磷酸化对照(即100％抑制)定义筛选中的动态范围。
在孵育结束时，通过添加5μl的显色试剂开始次级反应(显色反应)，并且在60分钟之后用5μl/样品的终止试剂(stop reagent)中断，该显色试剂含有识别和裂解非磷酸化肽的位点特异性蛋白酶。香豆素(Ex.400nm，Em.460nm)和荧光素(Ex.400nm，Em.535nm)发射信号的测量由荧光板读取器(Envision，PerkinElmer)进行。
结果被表示为抑制百分比，并且IC50值通过使用GraphPadTM Prism软件的非线性曲线拟合来计算。
在以下表中报告了代表性式(I)的化合物的FYN激酶抑制活性。
表17：FYN激酶抑制
Figure GDA0003457287000000681
Figure GDA0003457287000000691
在该测定中，若干种化合物作为抑制剂出现，其中IC50在纳摩尔浓度范围内。特别地，化合物5、11、15和28更有活性。
实施例42
体外激酶测定
监测激酶反应中产生的ADP的ADP-GloTM激酶测定(Promega)以两步进行。在第一步中，在激酶反应之后，添加ADP-GloTM试剂以终止激酶反应并且耗尽剩余的ATP。在第二步中，添加激酶检测试剂，以同时地将ADP转化为ATP(ATPn或新合成的ATP)，并且引入萤光素酶和萤光素，允许测量ATPn(萤光素酶/萤光素反应)。所产生的光的量与ATPn的量相关(与激酶反应中产生的ADP间接相关)。
在白色384孔板中以10μl进行激酶反应，在DMSO/激酶缓冲液(40mM Tris-Cl，20mMMgCl2，0.1mg/ml BSA，50μM DTT，pH 7.5)中的抑制剂溶液和在激酶缓冲液(SignalChem，2.5ng/μl测定中的最终浓度)中的EGFR激酶在室温预孵育15分钟。根据供应商的指示，在选定的激酶浓度，＞10的信号与阴性对照的比率被计算。在代表总酶活性(无抑制剂)或阴性对照(无酶)的样品中，抑制剂溶液分别被稀释剂(激酶缓冲液中的1％DMSO，最终浓度)或超纯水代替。
抑制剂浓度范围是从10-11M直至3×10-6M(测定中的最终浓度)，并且每个实验点以一式两份进行。
为了开始反应，向每个样品中添加底物/ATP混合物(ATP 10μM最终浓度，接近于ATP Km值)，并且在室温孵育30分钟之后，根据相应的孵育时间和供应商指示，依次孵育ADP-GloTM试剂和激酶检测试剂，允许激酶反应停止并显色。用板读数光度计(plate-reading luminometer，Envision 2104 Multilabel reader，PerkinElmer)测量发光。针对总酶活性计算抑制百分比，并且通过非线性曲线拟合(GraphPad软件，Windows版本7)分析对应的曲线，允许计算出IC50值±估计的标准误差。
表18：EGFR激酶抑制
化合物 IC<sub>50</sub>(nM) 化合物 IC<sub>50</sub>(nM)
1 102 29 1000
5 6 30 155
8 1000 32 1000
14 1000 37 1000
17 225 39 1000
20 9 47 24
23 1000 48 15
28 1000
在该测定中，化合物1、5、20、47和48表现出更有活性。
实施例43
体外激酶测定
监测激酶反应中产生的ADP的ADP-GloTM激酶测定(Promega)以两步进行。在第一步中，在激酶反应之后，添加ADP-GloTM试剂以终止激酶反应并且耗尽剩余的ATP。在第二步中，添加激酶检测试剂，以同时地将ADP转化为ATP(ATPn或新合成的ATP)，并且引入萤光素酶和萤光素，允许测量ATPn(萤光素酶/萤光素反应)。产生的光的量与ATPn的量相关(与激酶反应中产生的ADP间接相关)。
在白色384孔板中以10μl进行激酶反应，在DMSO/激酶缓冲液(40mM Tris-Cl，20mMMgCl2，0.1mg/ml BSA，50μM DTT，pH 7.5)中的抑制剂溶液和在激酶缓冲液(SignalChem，0.5ng/μl测定中的最终浓度)中的VEGFR2(KDR)激酶在室温预孵育15分钟。根据供应商的指示，在选定的激酶浓度，＞10的信号与阴性对照的比率被计算。在代表总酶活性或阴性对照(无酶)的样品中，抑制剂溶液分别被稀释剂(激酶缓冲液中的1％DMSO，最终浓度)或超纯水代替。
抑制剂浓度范围是从10-11M直至3×10-6M(测定中的最终浓度)，并且每个实验点以一式两份进行。
为了开始反应，向每个样品中添加底物/ATP混合物(50μM最终浓度，接近ATP Km值)，并且在室温孵育30分钟之后，根据相应的孵育时间和供应商指示，依次孵育ADP-GloTM试剂和激酶检测试剂，允许激酶反应停止并显色。用板读数光度计(Envision 2104Multilabel reader，PerkinElmer)测量发光。针对总酶活性计算抑制百分比，并且通过非线性曲线拟合(GraphPad软件，Windows版本7)分析对应的曲线，允许计算出IC50值±值的标准误差。
表19：VEGFR2激酶抑制
化合物 IC<sub>50</sub>(nM) 化合物 IC<sub>50</sub>(nM)
1 105 29 1
5 82 30 1
8 126 32 3
14 58 37 437
17 222 39 533
20 105 47 12
23 2.6 48 1
28 1
如表19所示，更有效的式(I)的VEGFR2激酶抑制剂的结果是化合物23、28、29、30、32、47和48。因此，有利的化合物是具有吡唑并吡啶核的化合物。
实施例44
体外激酶测定
监测激酶反应中产生的ADP的ADP-GloTM激酶测定(Promega)以两步进行。在第一步中，在激酶反应之后，添加ADP-GloTM试剂以终止激酶反应并且耗尽剩余的ATP。在第二步中，添加激酶检测试剂，以同时地将ADP转化为ATP(ATPn或新合成的ATP)，并且引入萤光素酶和萤光素，允许测量ATPn(萤光素酶/萤光素反应)。产生的光的量与ATPn的量相关(与激酶反应中产生的ADP间接相关)。
在白色384孔板中以10μl进行激酶反应，在DMSO/激酶缓冲液(40mM Tris-Cl，20mMMgCl2，0.1mg/ml BSA，50μM DTT，pH 7.5)中的抑制剂溶液和在激酶缓冲液(ThermoFisher，0.5ng/μl，测定中的最终浓度)中的YES激酶在室温预孵育15分钟。根据供应商的指示，在选定的激酶浓度，＞10的信号与阴性对照的比率被计算。在代表总酶活性或阴性对照(无酶)的样品中，抑制剂溶液分别被稀释剂(激酶缓冲液中的1％DMSO，最终浓度)或超纯水代替。
抑制剂浓度范围是从10-10M直至10-5M(测定中的最终浓度)，并且每个实验点以一式两份进行。为了开始反应，向每个样品中添加底物/ATP(50μM最终浓度，接近ATP Km值)混合物，并且在室温孵育30分钟之后，根据相应的孵育时间和供应商指示，依次孵育ADP-GloTM试剂和激酶检测试剂，允许激酶反应停止并显色。用板读数光度计(Envision 2104Multilabel reader，PerkinElmer)测量发光。针对总酶活性计算抑制百分比，并且通过非线性曲线拟合(GraphPad软件，Windows版本7)分析对应的曲线，允许计算出IC50值。化合物5以浓度依赖性方式抑制YES(IC503.6nM)。
实施例45：
FynB诱导的Tau(Y18)-磷酸化(基于细胞的测定)的抑制
将HEK293细胞(人胚肾293)以6×105接种到聚-D-赖氨酸12w微孔板中，并且在37℃和5％CO2在培养基DMEM/10％FBS中贴壁生长。在24h之后，通过优化的
Figure GDA0003457287000000721
3000转染方案(Life TechnologiesTM)，对细胞进行转染，以便过表达人类FynB和Tau蛋白(同种型0N4R)的组成活性形式(constitutively active form)。每个实验中包括非转染的样品(阴性对照)。
自转染起24小时，通过添加含有稀释剂(DMSO 0.1％最终浓度)或测试化合物的新鲜培养基进行细胞处理。在37℃和5％CO2进行孵育持续6小时或24小时。所有实验条件以一式两份进行。
在孵育结束时，除去培养基，并且通过添加含有1×蛋白酶/磷酸酶抑制剂混合物(cocktail)的M-PER裂解缓冲液来获得细胞裂解物。然后，将裂解物转移到Eppendorf管中，声处理并且储存在-80℃。
蛋白质含量通过Bradford法来测量。通过针对Tau磷酸化(酪氨酸18残基-Fyn介导的)的定制的ELISA测定和总量确定来分析裂解物。净OD值被用于计算化合物的抑制效果。
表20：FynB诱导的Tau(Y18)-磷酸化的抑制
化合物 IC<sub>50</sub>(nM) 化合物 IC<sub>50</sub>(nM) 化合物 IC<sub>50</sub>(nM)
1 1000 22 1000 36 1000
4 1000 23 230 39 1000
5 300 24 1000 42 1000
7 1000 25 1770 47 1000
8 1000 26 1000 48 259
11 1000 28 100 52 646
14 1000 29 1000 53 1000
15 1000 30 669
17 1000 33 1851
20 234 34 1000
21 1000 35 1000
在该细胞测试中，化合物5、20、23、28和48作为最佳抑制剂出现。
实施例46：
EGF诱导的EGFR(Y1068)-磷酸化(基于细胞的测定)的抑制
将U87MG细胞(Uppsala 87恶性神经胶质瘤，来自ATCC的人类胶质母细胞瘤细胞系)以3×105个细胞/孔铺板在12w微孔板中，并且在37℃和5％CO2在培养基DMEM+10％FBS中贴壁生长。在24h之后，除去培养基，并且在培养基DMEM+0.1％FBS(饥饿培养基)中过夜诱导饥饿。在孵育结束时，通过更换培养基和通过添加含有或不含有稀释剂或在饥饿培养基中稀释的测试化合物(DMSO 0.1％最终浓度)的新鲜培养基，对细胞进行处理。在1小时之后，向每个样品中添加EGF刺激物(稀释在饥饿培养基中，10ng/ml最终浓度)，基础样品除外；然后在37℃和5％CO2将板孵育持续15min。在孵育结束时，除去培养基，并且通过添加含有1×蛋白酶/磷酸酶抑制剂混合物的M-PER裂解缓冲液来获得细胞裂解物。然后，将裂解物转移到Eppendorf管中，声处理并且储存在-80℃。
蛋白质含量通过Bradford法来测量。通过蛋白质印迹(Western blot)分析裂解物的EGFR磷酸化(酪氨酸1068)和总受体量确定。样品泳道(sample lane)的密度计分析通过ImageQuant TL软件(GE Healthcare Life Sciences)进行。每个样品值由相应的肌动蛋白归一化；得到的数据被用于计算化合物相对于刺激物对照(不存在抑制剂)的抑制效果。化合物5以浓度依赖性方式抑制EGFR磷酸化(3μM的IC50)。
实施例47：
VEGF诱导的VEGFR(Y1175)-磷酸化(基于细胞的测定)的抑制
将HUVEC-C细胞(来自ATCC的人类脐静脉内皮细胞)以6×104个细胞/孔铺板在24w微孔板中，并且在37℃和5％CO2在培养基F12K+0.1mg/ml肝素+0.05mg/ml ECGS+10％FBS中贴壁生长。在24h之后，除去培养基，并且在培养基F12K+0.1mg/ml肝素+0.5％FBS(饥饿培养基)中过夜诱导饥饿。在孵育结束时，通过更换培养基和通过添加含有或不含有稀释剂或在饥饿培养基中稀释的测试化合物(DMSO 0.1％最终浓度)的新鲜培养基，对细胞进行处理。在1小时之后，向每个样品中添加VEGF刺激物(稀释在饥饿培养基中，50ng/ml最终浓度)，基础样品除外；然后在37℃和5％CO2将板孵育持续5min。在孵育结束时，除去培养基，并且通过添加含有1×蛋白酶/磷酸酶抑制剂混合物的M-PER裂解缓冲液来获得细胞裂解物。然后，将裂解物转移到Eppendorf管中，声处理并且储存在-80℃。
通过蛋白质印迹分析裂解物的VEGFR磷酸化(酪氨酸1175)和总受体量确定。样品泳道的密度计分析通过ImageQuant TL软件(GE Healthcare Life Sciences)进行。每个样品值由相应的肌动蛋白归一化；得到的数据被用于计算化合物相对于刺激物对照(不存在抑制剂)的抑制效果。化合物5从1μM的浓度开始示出对VEGFR-磷酸化的最大抑制活性。
实施例48：
针对不同细胞系用本发明的化合物处理之后的细胞生存力：
U87MG：来自ATCC的人类胶质母细胞瘤星形细胞瘤。在37℃和CO2在补充有10％FBS的DMEM培养基中生长。
U87MG vIII(4.12)：从U87MG细胞系建立的永久细胞系(permanent line)。U87MGvIII(4.12)细胞系稳定地表达高水平的EGF突变受体vIII和通过质粒的稳定转染(Celther)引入的G418-抗性基因。在37℃和CO2在补充有10％FBS、1％Pen-Strep、200μg/mlG418的MEM培养基中贴壁生长。
U373：来自ECACC的人类胶质母细胞瘤星形细胞瘤，也被称为U373MG(Uppsala)。在37℃和CO2在补充有10％FBS的DMEM培养基中贴壁生长。
T98G：来自ATCC的人类多形性胶质母细胞瘤。在37℃和CO2在补充有10％FBS的DMEM培养基中贴壁生长。
在
Figure GDA0003457287000000751
系统上用ViaCount测定进行细胞生存力和总细胞计数，这能够基于Guava
Figure GDA0003457287000000752
试剂中两种DNA结合染料的不同渗透性来区分活细胞和非活细胞。将2×104个癌细胞铺板在含DMEM 10％的24孔中。在72h之后，用不同的化合物处理细胞持续24h、72h或7天，更换培养基，并且在第4天用该产品进行第二次处理。在孵育期结束时，按照试剂盒说明进行分析。
所获得的结果总结在以下表21中。
表21：细胞生存力
化合物 U87MGμM U373μM
5 1-3 1-3
17 1-10 1-10
20 1-10 1-10
23 1-5 1-5
24 1-10 1-10
28 1-10 1-10
29 1-10 1-10
30 1-10 1-10
32 1-10 1-10
48 1-5 1-5
如表18所示，本发明的一些化合物，特别是实施例5、23和28的化合物在降低测试细胞系的细胞生存力方面是有活性的。
实施例49：
本发明的化合物的PK的确定
针对CD1小鼠研究化合物17和5的药代动力学。用配制为溶液的化合物对小鼠进行静脉内处理和口服处理(每种给药途径n＝3)。大鼠被安装有颈静脉插管，用于连续取样。从每只大鼠获取完整的概况(profile)。血浆提取物使用特异性且灵敏的LC-MS/MS生物分析法进行定量分析。每组中三只大鼠之间的个体间差异有限。在静脉内注射之后，所有化合物示出中等分布体积(Vss)。获得了不同结构的一系列清除值，范围从低值到中等值。
在口服施用之后，吸收相当快，其中所有化合物在15分钟的第一个取样时间点时达到明显的最大浓度。两种化合物的绝对口服生物利用度是良好的，其中F％为约50％或超过50％。
化合物5的脑渗透是相关的，在CD1小鼠中测量的B/P(脑与血浆的比率)基于AUCiv计算为1.2，并且基于AUC po计算为1.4。
表22：选定化合物的PK参数
Figure GDA0003457287000000761
实施例50：
用本发明的化合物5处理的携带U87胶质母细胞瘤的小鼠中肿瘤生长的减少
人类U87MG细胞(胶质母细胞瘤癌细胞系)被工程化以表达萤光素酶基因(U87MG-luc)。将培养的U87MG-luc肿瘤细胞颅内注射到无胸腺裸小鼠体内。基于由表达萤光素酶的U87M-luc肿瘤细胞发出的发光值，将注射起8天的小鼠随机化并划分为2个处理组。处理在第9天开始，并且持续10天。小鼠口服给药媒介物或本发明的化合物5(50mg/kg，每天一次)。在治疗期结束时(第19天)以及在细胞注射起第26天和第33天，通过实时生物发光成像来评价肿瘤生长。与用单独的媒介物处理的小鼠相比，用化合物5处理的小鼠的肿瘤生长被减少。在第19天、第26天和第33天，在每个时间点评价的肿瘤生长的抑制(辐射抑制的百分比)分别是24.9％、34.4％和60.4％。
实施例51：
用本发明的化合物5处理的携带胶质母细胞瘤的小鼠的存活时间增加
通过颅内注射将人类U87MG癌细胞系植入无胸腺裸小鼠体内。划分成两组的小鼠，在注射肿瘤细胞之后的第9天至第19天口服给药媒介物或化合物5(50mg/kg，每天一次)持续10天。随着时间的推移跟踪动物存活率，监测小鼠的死亡率，并且在出现痛苦、神经功能缺损、癫痫发作或明显体重损失(例如＞20％)的迹象时处死小鼠。U87MG异种移植模型的百分比存活率在图1中提供。用媒介物处理的小鼠从肿瘤细胞注射起具有56天的中值存活时间。用化合物5处理的小鼠从肿瘤细胞注射起具有70天的中值存活时间。用化合物5处理的组与媒介物对照组相比有显著的差异(p＜0.05)。

Claims (17)

1.一种式(I)的化合物：
Figure FDA0003457286990000011
或其盐，
其中：
X是C或N；
Y是C或N；
R1是选自由以下组成的组的取代基：
Figure FDA0003457286990000012
其中
Z是C或N
R3和R4彼此独立地选自由以下组成的组：氢、卤素、氰基、(C1-C3)烷基、(C1-C3)烷氧基和三氟甲基，
R5是氢或氟，
R6是氢或(C1-C3)烷基，
R8是氢或氟，
R2是选自由以下组成的组的杂环取代基：
哌啶基、哌嗪基、吗啉基、4-哌啶基氧基和3-哌啶基氧基，
其中所述杂环取代基：
任选地被独立地选自(C1-C3)烷基、乙酰基、2-甲氧基乙基和3-氧杂环丁烷基的取代基N-取代，和
任选地被一个或更多个氟C-取代；
R7是H、4-四氢吡喃基氨基或3-氧杂环丁烷基亚甲氧基，
条件是仅当X是C时，R7是4-四氢吡喃基氨基。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中R7是H或3-氧杂环丁烷基亚甲氧基。
3.根据权利要求1或2所述的化合物，其中X是C。
4.根据权利要求1或2所述的化合物，其中X是N。
5.根据权利要求3或4所述的化合物，其中Y是C。
6.根据权利要求1-5中任一项所述的化合物，其中R1是其中Z是碳的取代基(a)，或取代基(b)，优选地R1是其中Z是碳的取代基(a)。
7.根据权利要求1-6中任一项所述的化合物，其中R2是哌啶基、哌嗪基或4-哌啶基氧基，优选地哌啶基。
8.根据权利要求1所述的化合物，选自由以下组成的组：
N-(6-((2-氯-6-氟苯基)氨基)-1H-吲唑-3-基)-4-(1-甲基哌啶-4-基)苯甲酰胺；
N-(6-((2-乙基-6-氟苯基)氨基)-1H-吲唑-3-基)-4-(1-甲基哌啶-4-基)苯甲酰胺；
4-((3S,4R)-3-氟-1-甲基哌啶-4-基)-N-(6-((2-氟苯基)氨基)-1H-吲唑-3-基)苯甲酰胺；
4-((3R,4S)-3-氟-1-甲基哌啶-4-基)-N-(6-((2-氟苯基)氨基)-1H-吲唑-3-基)苯甲酰胺；
N-(6-((2-氟苯基)氨基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)-4-(1-甲基哌啶-4-基)苯甲酰胺；
N-(6-((4-氰基-2-氟苯基)氨基)-1H-吲唑-3-基)-4-(1-甲基哌啶-4-基)苯甲酰胺；
N-(6-((2-氟苯基)氨基)-1H-吲唑-3-基)-4-(1-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-4-基)苯甲酰胺；
N-(6-((2-氟-4-甲基苯基)氨基)-1H-吲唑-3-基)-4-(1-甲基哌啶-4-基)苯甲酰胺；
N-(6-((2-氯-4-氟苯基)氨基)-1H-吲唑-3-基)-4-(1-甲基哌啶-4-基)苯甲酰胺；
4-(1-甲基哌啶-4-基)-N-(6-((2-(三氟甲基)苯基)氨基)-1H-吲唑-3-基)苯甲酰胺；
N-(6-((2-氟-6-甲基苯基)氨基)-1H-吲唑-3-基)-4-(1-甲基哌啶-4-基)苯甲酰胺；
N-(6-((4-氯-2-氟苯基)氨基)-1H-吲唑-3-基)-4-(1-甲基哌啶-4-基)苯甲酰胺；
N-(6-((2-氯-6-甲基苯基)氨基)-1H-吲唑-3-基)-4-(1-甲基哌啶-4-基)苯甲酰胺；
N-(6-((2-氯苯基)氨基)-1H-吲唑-3-基)-4-(1-甲基哌啶-4-基)苯甲酰胺；
N-(6-((5-氟苯并[d][1,3]二氧戊环-4-基)氨基)-1H-吲唑-3-基)-4-(1-甲基哌啶-4-基)苯甲酰胺；
N-(6-((2,4-二氟苯基)氨基)-1H-吲唑-3-基)-4-(1-甲基哌啶-4-基)苯甲酰胺；
N-(6-((2-氟苯基)氨基)-1H-吲唑-3-基)-4-(1-甲基哌啶-4-基)苯甲酰胺；
4-(1-甲基哌啶-4-基)-N-(6-(对甲苯基氨基)-1H-吲唑-3-基)苯甲酰胺；
N-(6-((3-氟苯基)氨基)-1H-吲唑-3-基)-4-(1-甲基哌啶-4-基)苯甲酰胺；
N-(6-((2,3-二氟苯基)氨基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)-4-(1-甲基哌啶-4-基)苯甲酰胺；
N-(6-((2-氟-6-甲基苯基)氨基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)-4-(1-甲基哌啶-4-基)苯甲酰胺；
N-(6-((2,4-二氟苯基)氨基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)-4-(1-甲基哌啶-4-基)苯甲酰胺；
4-(1-甲基哌啶-4-基)-N-(6-(对甲苯基氨基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)苯甲酰胺；
N-(6-((2-氟苯基)氨基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)-4-(1-异丙基哌啶-4-基)苯甲酰胺；
N-(6-((2-氟苯基)氨基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)-4-(1-(2-甲氧基乙基)哌啶-4-基)苯甲酰胺；
N-(6-((2-氯苯基)氨基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)-4-(1-甲基哌啶-4-基)苯甲酰胺；
N-(6-((2-甲氧基苯基)氨基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)-4-(1-甲基哌啶-4-基)苯甲酰胺；
N-(6-(苯并[d][1,3]二氧戊环-5-基氨基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)-4-(1-甲基哌啶-4-基)苯甲酰胺；
4-(1-甲基哌啶-4-基)-N-(6-(苯基氨基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)苯甲酰胺；
N-(6-((2-氟-4-甲基苯基)氨基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)-4-(1-甲基哌啶-4-基)苯甲酰胺；
N-(6-((4-甲氧基苯基)氨基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)-4-(1-甲基哌啶-4-基)苯甲酰胺；
N-(6-((4-氰基苯基)氨基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)-4-(1-甲基哌啶-4-基)苯甲酰胺；
N-(6-((3-氟-4-甲氧基苯基)氨基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)-4-(1-甲基哌啶-4-基)苯甲酰胺；
N-(6-((2-氟苯基)氨基)-1H-吲唑-3-基)-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺；
N-(6-((2-氟苯基)氨基)-1H-吲唑-3-基)-4-((1-甲基哌啶-4-基)氧基)苯甲酰胺；
N-(6-((2-氟苯基)氨基)-1H-吲唑-3-基)-4-吗啉基苯甲酰胺；
N-(6-(2-氟苯氧基)-1H-吲唑-3-基)-4-((1-甲基哌啶-4-基)氧基)苯甲酰胺；
N-(6-((2-氟苯基)氨基)-1H-吲唑-3-基)-4-((1-甲基哌啶-3-基)氧基)苯甲酰胺；
N-(6-((2-氟苯基)氨基)-1H-吲唑-3-基)-5-(1-甲基哌啶-4-基)吡啶酰胺；
rel-(R)-N-(6-((2-氟苯基)氨基)-1H-吲唑-3-基)-4-((1-甲基哌啶-3-基)氧基)苯甲酰胺；
rel-(S)-N-(6-((2-氟苯基)氨基)-1H-吲唑-3-基)-4-((1-甲基哌啶-3-基)氧基)苯甲酰胺；
N-(6-((2-氟苯基)氨基)-1H-吲唑-3-基)-4-(1-甲基哌啶-4-基)-3-(氧杂环丁烷-3-基甲氧基)苯甲酰胺；
N-(6-((3,5-二氟吡啶-2-基)氨基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)-4-(1-甲基哌啶-4-基)苯甲酰胺；
N-(6-((2,5-二氟苯基)氨基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)-4-(1-甲基哌啶-4-基)苯甲酰胺；
rel-(R)-4-(3,3-二氟-1-甲基哌啶-4-基)-N-(6-((2-氟苯基)氨基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)苯甲酰胺；
rel-(S)-4-(3,3-二氟-1-甲基哌啶-4-基)-N-(6-((2-氟苯基)氨基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)苯甲酰胺；
N-(6-((2-氟苯基)氨基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)-4-((1-甲基哌啶-4-基)氧基)苯甲酰胺；
N-(6-((2-氟苯基)氨基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺；
N-(6-((5-氟苯并[d][1,3]二氧戊环-4-基)氨基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)-4-(1-甲基哌啶-4-基)苯甲酰胺；
N-(6-((2-氟苯基)(甲基)氨基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)-4-(1-甲基哌啶-4-基)苯甲酰胺；
N-(6-((3,5-二氟苯基)氨基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)-4-(1-甲基哌啶-4-基)苯甲酰胺；
4-(4-乙酰基哌嗪-1-基)-N-(6-((2-氟苯基)氨基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)苯甲酰胺；和
N-(6-((2-氟苯基)氨基)-1H-吲唑-3-基)-4-(1-甲基哌啶-4-基)-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)苯甲酰胺。
9.根据权利要求8所述的化合物，选自由以下组成的组：
N-(6-((2-氯-6-氟苯基)氨基)-1H-吲唑-3-基)-4-(1-甲基哌啶-4-基)苯甲酰胺；
N-(6-((2-乙基-6-氟苯基)氨基)-1H-吲唑-3-基)-4-(1-甲基哌啶-4-基)苯甲酰胺；
4-((3S,4R)-3-氟-1-甲基哌啶-4-基)-N-(6-((2-氟苯基)氨基)-1H-吲唑-3-基)苯甲酰胺；
4-((3R,4S)-3-氟-1-甲基哌啶-4-基)-N-(6-((2-氟苯基)氨基)-1H-吲唑-3-基)苯甲酰胺；
N-(6-((2-氟苯基)氨基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)-4-(1-甲基哌啶-4-基)苯甲酰胺；
N-(6-((4-氰基-2-氟苯基)氨基)-1H-吲唑-3-基)-4-(1-甲基哌啶-4-基)苯甲酰胺；
N-(6-((2-氟苯基)氨基)-1H-吲唑-3-基)-4-(1-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-4-基)苯甲酰胺；
N-(6-((2-氟-4-甲基苯基)氨基)-1H-吲唑-3-基)-4-(1-甲基哌啶-4-基)苯甲酰胺；
N-(6-((2-氯-4-氟苯基)氨基)-1H-吲唑-3-基)-4-(1-甲基哌啶-4-基)苯甲酰胺；
4-(1-甲基哌啶-4-基)-N-(6-((2-(三氟甲基)苯基)氨基)-1H-吲唑-3-基)苯甲酰胺；
N-(6-((2-氟-6-甲基苯基)氨基)-1H-吲唑-3-基)-4-(1-甲基哌啶-4-基)苯甲酰胺；
N-(6-((4-氯-2-氟苯基)氨基)-1H-吲唑-3-基)-4-(1-甲基哌啶-4-基)苯甲酰胺；
N-(6-((2-氯-6-甲基苯基)氨基)-1H-吲唑-3-基)-4-(1-甲基哌啶-4-基)苯甲酰胺；
N-(6-((2-氯苯基)氨基)-1H-吲唑-3-基)-4-(1-甲基哌啶-4-基)苯甲酰胺；
N-(6-((5-氟苯并[d][1,3]二氧戊环-4-基)氨基)-1H-吲唑-3-基)-4-(1-甲基哌啶-4-基)苯甲酰胺；
N-(6-((2,4-二氟苯基)氨基)-1H-吲唑-3-基)-4-(1-甲基哌啶-4-基)苯甲酰胺；
N-(6-((2-氟苯基)氨基)-1H-吲唑-3-基)-4-(1-甲基哌啶-4-基)苯甲酰胺；
4-(1-甲基哌啶-4-基)-N-(6-(对甲苯基氨基)-1H-吲唑-3-基)苯甲酰胺；
N-(6-((3-氟苯基)氨基)-1H-吲唑-3-基)-4-(1-甲基哌啶-4-基)苯甲酰胺；
N-(6-((2,3-二氟苯基)氨基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)-4-(1-甲基哌啶-4-基)苯甲酰胺；
N-(6-((2-氟-6-甲基苯基)氨基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)-4-(1-甲基哌啶-4-基)苯甲酰胺；
N-(6-((2,4-二氟苯基)氨基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)-4-(1-甲基哌啶-4-基)苯甲酰胺；
4-(1-甲基哌啶-4-基)-N-(6-(对甲苯基氨基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)苯甲酰胺；
N-(6-((2-氟苯基)氨基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)-4-(1-异丙基哌啶-4-基)苯甲酰胺；
N-(6-((2-氟苯基)氨基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)-4-(1-(2-甲氧基乙基)哌啶-4-基)苯甲酰胺；
N-(6-((2-氯苯基)氨基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)-4-(1-甲基哌啶-4-基)苯甲酰胺；
N-(6-((2-甲氧基苯基)氨基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)-4-(1-甲基哌啶-4-基)苯甲酰胺；
N-(6-(苯并[d][1,3]二氧戊环-5-基氨基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)-4-(1-甲基哌啶-4-基)苯甲酰胺；
4-(1-甲基哌啶-4-基)-N-(6-(苯基氨基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)苯甲酰胺；
N-(6-((2-氟-4-甲基苯基)氨基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)-4-(1-甲基哌啶-4-基)苯甲酰胺；
N-(6-((4-甲氧基苯基)氨基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)-4-(1-甲基哌啶-4-基)苯甲酰胺；
N-(6-((4-氰基苯基)氨基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)-4-(1-甲基哌啶-4-基)苯甲酰胺；
N-(6-((3-氟-4-甲氧基苯基)氨基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)-4-(1-甲基哌啶-4-基)苯甲酰胺；
N-(6-((2-氟苯基)氨基)-1H-吲唑-3-基)-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺；
N-(6-((2-氟苯基)氨基)-1H-吲唑-3-基)-4-((1-甲基哌啶-4-基)氧基)苯甲酰胺；
N-(6-((2-氟苯基)氨基)-1H-吲唑-3-基)-4-吗啉基苯甲酰胺；
N-(6-((2-氟苯基)氨基)-1H-吲唑-3-基)-4-((1-甲基哌啶-3-基)氧基)苯甲酰胺；
N-(6-((2-氟苯基)氨基)-1H-吲唑-3-基)-5-(1-甲基哌啶-4-基)吡啶酰胺；
rel-(R)-N-(6-((2-氟苯基)氨基)-1H-吲唑-3-基)-4-((1-甲基哌啶-3-基)氧基)苯甲酰胺；
rel-(S)-N-(6-((2-氟苯基)氨基)-1H-吲唑-3-基)-4-((1-甲基哌啶-3-基)氧基)苯甲酰胺；
N-(6-((2-氟苯基)氨基)-1H-吲唑-3-基)-4-(1-甲基哌啶-4-基)-3-(氧杂环丁烷-3-基甲氧基)苯甲酰胺；
N-(6-((3,5-二氟吡啶-2-基)氨基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)-4-(1-甲基哌啶-4-基)苯甲酰胺；
N-(6-((2,5-二氟苯基)氨基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)-4-(1-甲基哌啶-4-基)苯甲酰胺；
rel-(R)-4-(3,3-二氟-1-甲基哌啶-4-基)-N-(6-((2-氟苯基)氨基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)苯甲酰胺；
rel-(S)-4-(3,3-二氟-1-甲基哌啶-4-基)-N-(6-((2-氟苯基)氨基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)苯甲酰胺；
N-(6-((2-氟苯基)氨基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)-4-((1-甲基哌啶-4-基)氧基)苯甲酰胺；
N-(6-((2-氟苯基)氨基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺；
N-(6-((5-氟苯并[d][1,3]二氧戊环-4-基)氨基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)-4-(1-甲基哌啶-4-基)苯甲酰胺；
N-(6-((2-氟苯基)(甲基)氨基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)-4-(1-甲基哌啶-4-基)苯甲酰胺；
N-(6-((3,5-二氟苯基)氨基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)-4-(1-甲基哌啶-4-基)苯甲酰胺；和
4-(4-乙酰基哌嗪-1-基)-N-(6-((2-氟苯基)氨基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)苯甲酰胺。
10.根据权利要求9所述的化合物，选自由以下组成的组：
N-(6-((2-氯-6-氟苯基)氨基)-1H-吲唑-3-基)-4-(1-甲基哌啶-4-基)苯甲酰胺，
N-(6-((2-氟苯基)氨基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)-4-(1-甲基哌啶-4-基)苯甲酰胺，
N-(6-((2,3-二氟苯基)氨基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)-4-(1-甲基哌啶-4-基)苯甲酰胺，
N-(6-(苯并[d][1,3]二氧戊环-5-基氨基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)-4-(1-甲基哌啶-4-基)苯甲酰胺，
N-(6-((2-氟-4-甲基苯基)氨基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)-4-(1-甲基哌啶-4-基)苯甲酰胺，和
N-(6-((2-氟苯基)氨基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)-4-((1-甲基哌啶-4-基)氧基)苯甲酰胺，
4-(1-甲基哌啶-4-基)-N-(6-(对甲苯基氨基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)苯甲酰胺。
11.一种药物组合物，包含根据权利要求1-10中任一项所述的化合物或其盐和药学上可接受的载体。
12.根据权利要求1-10中任一项所述的式(I)的化合物或其盐，用作药物。
13.根据权利要求1-10中任一项所述的式(I)的化合物或其盐，用于在至少一种PTK(蛋白酪氨酸激酶)的抑制中使用，其中所述至少一种PTK(蛋白酪氨酸激酶)选自FYN、EGFR、VEGFR2(KDR)和YES。
14.根据权利要求1-10中任一项所述的式(I)的化合物或其盐，用于在至少一种PTK(蛋白酪氨酸激酶)介导的疾病或紊乱的治疗中使用，其中所述至少一种PTK(蛋白酪氨酸激酶)选自FYN、EGFR、VEGFR2(KDR)和YES。
15.根据权利要求1-10中任一项所述的用于使用的式(I)的化合物或其盐，其中所述至少一种PTK(蛋白酪氨酸激酶)介导的疾病或紊乱选自由以下组成的组：肿瘤、星形细胞肿瘤和少突胶质细胞肿瘤；婴儿期的神经组织肿瘤；转移性脑肿瘤；实体瘤；炎性疾病；中枢神经系统退行性疾病；和SNC的病毒感染。
16.根据权利要求14或权利要求15所述的用于使用的化合物，其中所述至少一种PTK(蛋白酪氨酸激酶)介导的疾病或紊乱是肿瘤。
17.根据权利要求16所述的用于使用的化合物，其中所述肿瘤是胶质母细胞瘤。
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