CN117561262A

CN117561262A - 大环tak1抑制剂

Info

Publication number: CN117561262A
Application number: CN202280044749.9A
Authority: CN
Inventors: M·H·约翰森; B·斯文松; B·博里斯特伦; F·保尔森
Original assignee: Aquilion Ltd
Current assignee: Aquilion Ltd
Priority date: 2021-06-30
Filing date: 2022-06-29
Publication date: 2024-02-13
Also published as: GB202203326D0

Abstract

本发明提供了一种根据式(I)的化合物或其互变异构体，其中R¹、R²、R³、W₁、W₂、W₃、A、X和Y如本说明书中所定义。所述化合物是丝氨酸/苏氨酸激酶TAK1的强效抑制剂。本发明还提供了：一种药物组合物，所述药物组合物包含式(I)的化合物和至少一种药学上可接受的赋形剂；一种式(I)的化合物，所述式(I)的化合物用作药物(例如用于治疗或预防选自癌症、炎症性疾病、自身炎症性疾病和自身免疫疾病的病状)；以及一种治疗或预防疾病或病症的方法，所述方法包括向对其有需要的受试者施用药学上有效量的式(I)的化合物。

Description

大环TAK1抑制剂

技术领域

本发明涉及式(I)的化合物和包含式(I)的化合物的组合物。本发明的化合物和组合物适用于治疗或预防可通过抑制丝氨酸/苏氨酸激酶TAK1来治疗或预防的疾病或病症。

背景技术

转化生长因子β活化激酶1(TAK1、丝裂原激活蛋白激酶激酶激酶7，MAP3K7)是一种属于MAPK激酶激酶(MAP3K)家族的丝氨酸/苏氨酸激酶。TAK1最初被鉴别为参与TGF-β信号传导的激酶(Yamaguchi等人，Science,1995,270,2008-2011)。之后显示，TAK1介导被如下促炎性细胞因子刺激的免疫过程的激活：肿瘤坏死因子α(tumor necrosis factor alpha，TNFα)、类铎受体(toll-like receptor，TLR)配体和白细胞介素-1β(interleukin-1beta，IL-1β)(Sato等人，Nat Immunol,2005,6(11),1087-95)。响应于激活，TAK1介导核因子κB(nuclear factorκB，NF-κB)、c-Jun N端激酶(c-Jun N-terminal kinase，JNK)和p38通路的激活(综述于Dai等人，Life,2012,64(10),825-834中)。

TAK1抑制剂已经在类风湿性关节炎(Scarneo等人，Arthritis Research&Therapy,2019,21(292))、胰腺癌(Melisi等人，J Natl Cancer Inst,2011,103:1190-1204)和结肠炎(Liu等人，Physiol Rep,2017,5(7),e13181)的模型中展示潜力。TAK1的抑制也已经展示治疗基尔斯滕大鼠肉瘤病毒致癌基因同系物(Kirsten rat sarcoma viraloncogene homolog，KRAS)依赖性癌症的潜力(Singh等人，Cell.2012,148(4),639-650)。

所属领域中描述了各种TAK1抑制剂，例如Totzke等人(Cell Chem Biol.2017,24(8),1029-1039)和US2018/0105500(Derbyshire等人)和US 2019/0263759(Derbyshire等人)公开了一系列TAK1抑制剂。然而，许多已知的TAK1抑制剂显示较差的水溶性、对TAK1较差的选择性和/或较差的细胞活性。因此，所属领域中需要具有有益特性的其它TAK1抑制剂。

发明内容

本发明提供了根据式(I)的化合物

或其互变异构体，其中，

A为6元芳环或包含1或2个选自由N、S和O组成的组的原子的5至6元杂芳环；

W₁、W₂、W₃独立地选自CH和N；

X为任选地经一个或多个独立地选自以下项的基团取代的直链C_2-8亚烷基：卤素；OH；C_3-6环烷基；任选地经一个或多个卤素或OH取代的C_1-6烷基；并且连接到该直链C2-8亚烷基中的相同碳原子的两个基团与该直链C_2-8亚烷基中的原子一起形成3或4元环烷基；和/或其中任选地该亚烷基中的一个或多个碳原子经独立地选自O、NH和S的基团置换；

Y为NH或O；

R¹和R²独立地选自H；C_1-6烷基；C_2-6烯基；C_2-6炔基；OC_1-6烷基；OC_2-6烯基；OC_2-6炔基；-R^a、C(O)R^a；C(O)OR^a；OCR^a；OC(O)(R^a)；-C_1-6亚烷基-R^a；-C(O)C_1-6亚烷基-R^a；-C(O)OC_1-6亚烷基-R^a；-OC_1-6亚烷基-R^a；OC(O)C_1-6亚烷基-R^a；和-R^b，其中该烷基、烯基或炔基任选地经一个或多个R^b基团取代；

R³为H、卤素、OH、C_1-6烷基或OC_1-6烷基，其中该烷基任选地经一个或多个卤素取代；

其中，

R^a选自C_3-8环烷基或包含一个、两个或三个选自由N、S和O组成的组的原子的3至12元杂环；该环烷基或杂环任选地由C_1-4亚烷基桥接和/或被一个或多个独立地选自以下项的基团取代：C_1-4烷基；包含一个、两个或三个选自由N、S和O组成的组的原子的3至6元杂环；C_3-6环烷基；OC_1-4烷基；O-(包含一个、两个或三个选自由N、S和O组成的组的原子的3至6元杂环)；OC_3-6环烷基；C(O)C_1-4烷基；C(O)OC_1-4烷基；OC(O)C_1-4烷基；和-C_1-4亚烷基-OC_1-4烷基；其中R^a处的烷基、亚烷基、杂环或环烷基任选地经一个或多个独立地选自以下项的基团取代：卤素；OH；O；SH；NH₂；NHC_1-4烷基；或N(C_1-4烷基)₂；并且

每个R^b独立地选自C(O)R^c；C(O)OR^c；OC(O)R^c；SR^c；SO₂R^c；NO₂；CN；NR^cR^d；N(R^c)SO₂C_1-3烷基；N(R^c)C(O)R^d；C(O)NR^cR^d；SO₂NR^cR^d；卤素；SH；NH₂；和OH；所述烷基任选地经一个或多个独立地选自卤素、SH、NH₂和OH的基团取代，和/或其中任选地，该烷基中的一个或多个碳原子被独立地选自O、NH和S的基团置换；并且

R^c和R^d独立地选自H；C_1-6烷基；C_2-6烯基；C_2-6炔基；-C_1-4亚烷基-OC_1-4烷基；和C_3-8环烷基；所述烷基、亚烷基、烯基、炔基或环烷基任选地经一个或多个选自卤素、SH、NH₂、OH和＝O的基团取代，和/或其中任选地，该烷基中的一个或多个碳原子被独立地选自O、N和S的原子置换；

或其药学上可接受的盐或溶剂化物。

本发明人已发现式(I)的化合物是丝氨酸/苏氨酸激酶TAK1的强效抑制剂。具体地说，本发明人已在体外基于细胞的p38磷酸化分析中证实，式(I)的化合物显示极佳的细胞效力。选择性对于任何的激酶抑制剂来说是重要的。本发明的化合物显示针对TAK1良好的选择性。举例来说，本发明的化合物具有针对TAK1优于白细胞介素-1受体相关激酶(Interleukin-1receptor-associated kinase，IRAK)的选择性。

本发明还提供了一种药物组合物，所述药物组合物包含式(I)的化合物和至少一种药学上可接受的赋形剂。

本发明还提供了一种适用作药物的式(I)的化合物或本发明的药物组合物。

本发明还提供了一种治疗或预防疾病或病症的方法，该方法包括向对其有需要的受试者施用药学上有效量的式(I)的化合物或本发明的药物组合物。本发明也提供了一种式(I)的化合物在制造药物方面的用途。

附图说明

图1展示了在基于细胞的p38磷酸化分析中使用本发明的化合物获得的蛋白质印迹法结果。

具体实施方式

本发明人已发现一类新的丝氨酸/苏氨酸激酶TAK1抑制剂。如实施例部分中所描述，已合成本发明的各种实施例化合物并且已使用体外TAK1生化分析和体外基于细胞的p38磷酸化分析评定化合物抑制TAK1活性的能力。本发明人发现在体外生化分析中本发明的化合物是TAK1活性的高效抑制剂。此外，本发明人已发现本发明的化合物在p38磷酸化分析中显示极佳的细胞活性(参见例如以下生物实施例1和2的实验结果)。因此，本发明的化合物在用于治疗或预防与异常TAK1活性相关的疾病或病症方面备受关注。

此外，本发明的化合物在水溶液中显示较高的溶解度，其中在溶解度分析中达成多达约90μM的溶解度。

本发明提供了式(I)的化合物：

在式(I)的化合物中，A为6元芳环或包含一个或两个选自由N、S和O组成的组的原子的5至6元杂芳环。举例来说，A可选自由以下项组成的组：苯基、呋喃基、吡咯基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、噻吩基、噻唑、异噁唑基和异噻唑基。在其中A为含有三个杂原子的杂芳环的化合物的情况下，环可为三嗪基(不携带任何R³取代基)。在例示性实施方案中，A为苯基、吡啶基、噻唑或噻吩基。优选地，A为苯基或噻吩基。更优选地，A为苯基。

在其中A为苯基的实施方案中，式(I)的化合物优选地根据式(Ia)：

在其中A为吡啶基的实施方案中，式(I)的化合物优选地根据式(Ib)：

在其中A为噻唑的实施方案中，式(I)的化合物优选地根据式(Ic)：

在其中A为噻吩基的实施方案中，式(I)的化合物优选地根据式(Id)：

在式(I)的化合物(和同样在这一整个章节中的式(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)和(If)的化合物)中，R³选自由以下项组成的组：H、卤素(例如F、Cl、Br或I)、OH、C_1-6烷基或OC_1-6烷基，其中所述烷基任选地经一个、两个或三个卤素(例如F、Cl、Br或I)取代。举例来说，R³可为H、F、Cl、Br、I、C_1-4烷基或OC_1-4烷基，其中所述烷基任选地经一个或两个，优选地一个F或Cl取代。优选地，R³为H、F、Cl、甲基、乙基或甲氧基。更优选地，R³为H或F。

在式(I)的化合物(和同样在这一整个章节中的式(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)和(If)的化合物)中，W₁、W₂、W₃独立地选自CH和N。举例来说，W₁、W₂、W₃中的一者可为N，并且其余部分可为CH。在某些例示性实施方案中，W₁、W₂、W₃各自为CH。在其它例示性实施方案中，W₁和W₂各自为CH，并且W₃为N。在替代性例示性实施方案中，W₁和W₃各自为CH，并且W₂为N。优选地，W₁、W₂、W₃各自为CH。

在式(I)的化合物(和同样在这一整个章节中的式(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)和(If)的化合物)中，X为任选地经一个或多个独立地选自以下项的基团取代的直链C_2-8亚烷基：卤素(例如F、Cl、Br、I)、OH、C_3-6环烷基和任选地经一个或多个卤素或OH取代的C_1-6烷基；并且连接到该直链C2-8亚烷基中的相同碳原子的两个基团与该直链C_2-8亚烷基中的原子一起形成3或4元环烷基。举例来说，X可为经一个或两个独立地选自F、Cl、OH和C_1-6烷基的基团取代的直链C_4-8亚烷基。如果直链C_4-8亚烷基被连接到该直链C_2-8亚烷基中的相同碳原子的与该直链C_2-8亚烷基中的原子一起形成3或4元环烷基的两个基团取代，则环烷基优选地为环丙基。在某些实施方案中，X的亚烷基经一个甲基或一个乙基取代。在某些优选的实施方案中，X的亚烷基经一个甲基取代。

任选地，X位置处的亚烷基中的一个或多个碳原子被独立地选自O、NH和S的基团(例如独立地选自O和S的原子)置换。举例来说，X位置处的亚烷基中的一个或两个碳原子可被独立地选自O、NH和S的基团置换。在某些例示性实施方案中，亚烷基中的一个碳原子被O或NH，更优选地O置换。

本发明人已发现，相较于在X接合到Y的位置处不含有亚烷基连接子的对应化合物，在位置X处形成式(I)的化合物的咪唑部分与A之间的键联的亚烷基提供了显示极佳的TAK1抑制效力的化合物。在不希望受理论束缚的情况下，本发明人相信，本发明的化合物所显示的出人意料的效力是在X位置处亚烷基连接子赋予化合物刚性(rigidity)的结果，相信该刚性使化合物保持呈对于结合和抑制TAK1特别有效的构型。X位置处的4至8碳亚烷基(即C_4-8亚烷基)为化合物提供了必需的刚性。本发明人也已发现位置X处的亚烷基连接子还出人意料地增强化合物水溶性。最佳地，X位置处的亚烷基为4碳至8碳亚烷基。已发现在X位置处长为5碳或6碳的亚烷基连接子尤其有效。因此，在优选的实施方案中，X为直链C₅亚烷基或C₆亚烷基。在尤其优选的实施方案中，X为直链C₅亚烷基。

在某些实施方案中，X的亚烷基被一个、两个或三个独立地选自F、Cl、Br、I、OH、C_3-6环烷基和任选地经一个或多个卤素或OH取代的C_1-6烷基的基团取代。举例来说，X的亚烷基可被一个、两个或三个独立地选自F、Cl、OH、甲基或乙基的基团取代。在其中X的亚烷基被C_1-6烷基取代的实施方案中，C_1-6烷基可被一个或多个F、Cl或OH取代。举例来说，取代基可在X基团的苯并咪唑(或其变体)末端处的X亚烷基链中的第一个碳处。在这类化合物中，如果存在单个取代基，则产生手性中心。在优选的化合物中，取代基定向到如本文中所绘制的化合物的页面中。对于为甲基的取代基，手性中心呈(S)定向。在优选的化合物中，取代基如本文所示在式(I)的化合物内定向：

此外，对于具有C₅烷基链长的X的化合物，结构如下：

并且举例来说，在其中C₅烷基链长的X中取代基为甲基，并且W₁、W₂和W₃均为CH的化合物中，结构优选地为：

用本文所描述的一个或多个基团取代X的亚烷基影响式(I)的化合物的生物活性和/或物理化学特性。举例来说，其中X的亚烷基经甲基取代的式(I)的化合物显示增强的水溶性。因此，在某些优选的实施方案中，X的亚烷基经一个甲基取代。举例来说，X可为-CH(CH₃)(CH₂)₄-。在这类化合物中，CH₃取代基产生手性中心。在优选的化合物中，手性中心呈(S)定向。

在某些实施方案中，X的亚烷基中的一个、两个或三个碳原子被独立地选自O、NH和S的基团置换。举例来说，X的亚烷基中的一个或两个碳原子被独立地选自O或NH的基团置换。用O、NH或S置换X的亚烷基中的一个或多个原子影响式(I)的化合物的生物活性和/或物理化学特性。举例来说，其中一个碳原子被O置换的式(I)的化合物显示显著增强的水溶性。因此，在某些优选的实施方案中，X的亚烷基中的一个碳原子被O置换。举例来说，X可为-(CH₂)₂-O-(CH₂)₂-。

在式(I)的化合物(和同样在这一整个章节中的式(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)和(If)的化合物)中，Y为NH或O。优选地，Y为NH。

在式(I)的化合物(和同样在这一整个章节中的式(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)和(If)的化合物)中，R¹和R²独立地选自H；C_1-6烷基；C_2-6烯基；C_2-6炔基；OC_1-6烷基；OC_2-6烯基；OC_2-6炔基；-R^a、C(O)R^a；C(O)OR^a；OC(O)(R^a)；-C_1-6亚烷基-R^a；C(O)C_1-6亚烷基-R^a；-C(O)OC_1-6亚烷基-R^a；-OC_1-6亚烷基-R^a；OC(O)C_1-6亚烷基-R^a；和-R^b，其中所述烷基、烯基或炔基任选地经一个或多个R^b基团取代。在某些实施方案中，R¹和R²均为H。在某些其它实施方案中，R¹和R²中的至少一者不为H。

其中R¹和R²中的至少一者不为H的式(I)的化合物显示增强的TAK1抑制效力和/或增强的水溶性。

因此，在某些优选的实施方案中，R¹为H，并且R²选自C_1-6烷基；C_2-6烯基；C_2-6炔基；OC_1-6烷基；OC_2-6烯基；OC_2-6炔基；-R^a、C(O)R^a；C(O)OR^a；OC(O)(R^a)；-C_1-6亚烷基-R^a；和-R^b，其中所述烷基、烯基或炔基任选地经一个或多个R^b基团取代。举例来说，R²选自C_1-6烷基；C_2-6烯基；C_2-6炔基；-R^a、C(O)R^a；C(O)OR^a；OC(O)(R^a)；-C_1-6亚烷基-R^a；和-R^b，其中所述烷基、烯基或炔基任选地经一个或多个R^b基团取代。举例来说，R²可为C_1-4烷基；C_2-4烯基；C_2-4炔基；OC_1-4烷基；OC_2-4烯基；OC_2-4炔基；-R^a、C(O)R^a；C(O)OR^a；OC(O)(R^a)；-C_1-4亚烷基-R^a；和R^b，其中所述烷基、烯基或炔基任选地经一、两或三个R^b基团取代。举例来说，R²可为C_1-4烷基；C_2-4烯基；C_2-4炔基；R^a；C(O)R^a；C(O)OR^a；OC(O)(R^a)；-C_1-4亚烷基-R^a；和-R^b，其中所述烷基、烯基或炔基任选地经一、两或三个R^b基团取代。优选地，R¹为H，并且R²为-R^a、C(O)R^a；C(O)OR^a；OC(O)(R^a)；-亚甲基-R^a；或-R^b。更优选地，R¹为H，并且R²为-R^a；C(O)R^a；或-R^b。在某些例示性实施方案中，R¹为H，并且R²为-R^a。

在其它优选的实施方案中，R²为H，并且R¹选自C_1-6烷基；C_2-6烯基；C_2-6炔基；OC_1-6烷基；OC_2-6烯基；OC_2-6炔基；-R^a、C(O)R^a；C(O)OR^a；OC(O)(R^a)；-C_1-6亚烷基-R^a；和-R^b，其中所述烷基、烯基或炔基任选地经一个或多个R^b基团取代。举例来说，R²为H，并且R¹可为C_1-4烷基；C_2-4烯基；C_2-4炔基；OC_1-4烷基；OC_2-4烯基；OC_2-4炔基；R^a；C(O)R^a；C(O)OR^a；OC(O)(R^a)；-C_1-4亚烷基-R^a；和-R^b，其中所述烷基、烯基或炔基任选地经一、两或三个R^b基团取代。优选地，R²为H，并且R¹为甲基；-R^a、C(O)R^a；C(O)OR^a；OC(O)(R^a)；-亚甲基-R^a；或-R^b。更优选地，R²为H，并且R¹为甲基；-R^a、C(O)R^a；或-亚甲基-R^a。

在其它优选的实施方案中，R¹和R²独立地选自C_1-6烷基；C_2-6烯基；C_2-6炔基；OC_1-6烷基；OC_2-6烯基；OC_2-6炔基；-R^a、C(O)R^a；C(O)OR^a；OC(O)(R^a)；-C_1-6亚烷基-R^a；和-R^b，其中所述烷基、烯基或炔基任选地经一个或多个R^b基团取代。举例来说，R¹和R²可独立地为C_1-4烷基；C_2-4烯基；C_2-4炔基；OC_1-4烷基；OC_2-4烯基；OC_2-4炔基；R^a；C(O)R^a；C(O)OR^a；OC(O)(R^a)；-C_1-4亚烷基-R^a；和-R^b，其中所述烷基、烯基或炔基任选地经一、两或三个R^b基团取代。优选地，R¹和R²独立地为甲基；-R^a、C(O)R^a；C(O)OR^a；OC(O)(R^a)；-亚甲基-R^a；或-R^b。在一个例示性实施方案中，R¹为-亚甲基-R^a，并且R²为-R^b。

在式(I)的化合物中，R¹位于式(I)的化合物的5位置或6位置处。当R¹位于5位置处时，R¹优选地为甲基；-R^a、C(O)R^a；C(O)OR^a；OC(O)(R^a)；-亚甲基-R^a；或-R^b，并且R²优选地为H或-R^b。当R¹位于式(I)的化合物的6位置处时，R¹优选地为甲基；-R^a、C(O)R^a；C(O)OR^a；OC(O)(R^a)；-亚甲基-R^a；或-R^b，并且R²优选地为H。

在其它优选的实施方案中，R¹位于5位置处，并且R²不为H。在这一实施方案中，R¹优选地选自C_1-6烷基；C_2-6烯基和C_2-6炔基，其中所述烷基、烯基或炔基任选地经一个或多个R^b基团取代。举例来说，其可为任选地经一个或多个R^b基团，尤其一个或多个选自SH、NH₂和OH的R^b基团取代的支链C_3-6烷基。举例来说，R¹可为经OH取代的支链C_3-6烷基，例如其可为-CH(CH₃)OH。

在式(I)的化合物(和同样在这一整个章节中的式(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)和(If)的化合物)中，R^a选自C_3-8环烷基或包含一个、两个或三个选自由N、S和O组成的组的原子(优选地N和O)的3至12元杂环；所述环烷基或杂环任选地由C_1-4亚烷基桥接和/或被一个或多个以下项取代：C_1-4烷基；包含一个、两个或三个选自由N、S和O组成的组的原子(优选地N和O)的3至6元杂环；C_3-6环烷基；OC_1-4烷基；O-(包含一个、两个或三个选自由N、S和O组成的组的原子的3至6元杂环)；OC_3-6环烷基；C(O)C_1-4烷基；C(O)OC_1-4烷基；OC(O)C_1-4烷基；或-C_1-4亚烷基-OC_1-4烷基；其中在R^a处的所述烷基、亚烷基、杂环或环烷基任选地被一个或多个独立地选自以下项的基团取代：卤素(优选地F或Cl)；OH；O；SH；NH₂；NHC_1-4烷基；或N(C_1-4烷基)₂。

在某些实施方案中，R^a选自3至8元非芳族碳环；包含一个、两个或三个选自由N、S和O组成的组的原子的3至8元杂环或6至12元螺环杂环；所述非芳族碳环、杂环或螺环杂环任选地被C_1-4亚烷基桥接和/或被一个或多个独立地选自以下项的基团取代：C_1-4烷基；包含一个、两个或三个选自由N、S和O组成的组的原子的3至6元杂环；C_3-6环烷基；OC_1-4烷基；O-(包含一个、两个或三个选自由N、S和O组成的组的原子的3至6元杂环)；OC_3-6环烷基；C(O)C_1-4烷基；C(O)OC_1-4烷基；OC(O)C_1-4烷基；或-C_1-4亚烷基-OC_1-4烷基，其中所述烷基、亚烷基、杂环或环烷基任选地被一个或多个独立地选自以下项的基团取代：F、Cl；OH；O；SH；NH₂；NHC_1-4烷基；或N(C_1-4烷基)₂。

为了避免疑虑，如本文所用的术语“杂环(heterocycle)”涵盖包含一个或多个杂原子(即N、O或S)的任何芳族或非芳族环基。除非另外说明，否则如本文所用的术语“杂环”涵盖双环杂环基，诸如螺环杂环、稠合杂环和桥接杂环。为了避免疑虑，“螺环杂环(spirocyclic heterocycle)”是包含两个在单个原子处稠合的环状结构的杂环，其中环状结构中的至少一者包括一个或多个杂原子；“稠合杂环(fused heterocycle)”是包含两个共用两个原子的环基的杂环，并且其中环状结构中的至少一者包括一个或多个杂原子；并且“桥接杂环(bridged heterocycle)”是包含两个共用三个或更多个原子的环基的杂环，其中两个桥头原子由包含至少一个原子的桥键分开，并且其中环状结构中的至少一者包括一个或多个杂原子。

为了避免疑虑，除非另外说明，否则如本文中所使用的术语“烷基(alkyl)”涵盖直链、支链和环状(即环烷基)烷基。除非另外说明，否则如本文所用的术语环烷基(cycloalkyl)涵盖双环环烷基，诸如螺环环烷基、稠合环烷基和桥接环烷基。为了避免疑虑，“螺环环烷基(spirocyclic cycloalkyl)”是包含两个在单个碳原子处稠合的环状结构的环烷基；“稠合环烷基(fused cycloalkyl)”是包含两个共用两个碳原子的环基的环烷基；并且“桥接环烷基(bridged cycloalkyl)”是包含两个共用三个或更多个碳原子的环基的杂环，并且其中两个桥头碳原子由包含至少一个碳原子的桥键分开。

在某些优选的实施方案中，R^a为包含一个或两个选自由N和O组成的组的原子的5至11元杂环(例如5至8元杂环或9至11元螺环杂环)，所述杂环任选地由C_1-2亚烷基桥接和/或被一个或两个独立地选自以下项的基团取代：C_1-4烷基；包含一个或两个选自由N和O组成的组的原子的3至6元杂环；C_3-6环烷基；OC_1-4烷基；C(O)C_1-4烷基；C(O)OC_1-4烷基；OC(O)C_1-4烷基；C(O)NH₂；或-C_1-4亚烷基-OC_1-4烷基；其中所述烷基、亚烷基、杂环或环烷基任选地被一个或多个独立地选自以下项的基团取代：F、Cl、OH、SH、NH₂；NHC_1-4烷基；或N(C_1-4烷基)₂。

举例来说，R^a为选自以下的杂环：哌嗪基、哌啶基、吗啉基、吡咯烷基、氧代基哌啶基、高哌嗪基(homopiperazinyl)、吡啶基、氧代基二氢吡啶基、吡咯烷基、氮杂环丁烷基、三唑基、噁二唑基(oxadiazolenyl)、咪唑基、噁唑烷酮基或包含一个或两个选自由N和O组成的组的原子的9至11元螺环杂环，所述杂环或螺环杂环任选地由C_1-4亚烷基桥接和/或经一个独立地选自以下项的基团取代：甲基、乙基、包含一个选自由N、S和O组成的组的原子的3至4元杂环；C_3-6环烷基；O-(包含一个、两个或三个选自由N、S和O组成的组的原子的3至6元杂环)；OC_1-4烷基；C(O)C_1-4烷基；C(O)OC_1-4烷基；OC(O)C_1-4烷基；C(O)NH₂；或-C_1-4亚烷基-OC_1-4烷基；其中所述烷基、亚烷基、杂环、螺环杂环(例如非芳族螺环杂环)或环烷基任选地被一个或多个独立地选自由F、Cl和OH组成的组的基团取代。

式(I)的化合物(和同样在这一整个章节中的式(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)和(If)的化合物)在R¹和R²中的至少一者独立地选自以下项时尤其显示有益的特性：-R^a；C(O)R^a；C(O)OR^a；OC(O)(R^a)；或-亚甲基-R^a，其中R^a为哌嗪基、哌啶基、吗啉基、吡咯烷基、氧代基哌啶基、高哌嗪基、吡啶基、氧代基二氢吡啶基、吡咯烷基、氮杂环丁烷基、三唑、噁二唑基、咪唑基、噁唑烷酮基或包含一个或两个选自由N和O组成的组的原子的9至11元螺环杂环；所述杂环或螺环杂环任选地由C_1-4亚烷基桥接和/或经一个独立地选自以下项的基团取代：甲基、乙基、包含一个选自由N、S和O组成的组的原子的3至4元杂环；C_3-6环烷基；O-(包含一个、两个或三个选自由N、S和O组成的组的原子的3至6元杂环)；OC_1-4烷基；C(O)C_1-4烷基；C(O)OC_1-4烷基；OC(O)C_1-4烷基；C(O)NH₂；或-C_1-4亚烷基-OC_1-4烷基；其中所述烷基、亚烷基、杂环、螺环杂环(例如非芳族螺环杂环)或环烷基任选地被一个或多个独立地选自由F、Cl和OH组成的组的基团取代。

举例来说，R¹和R²中的一者或两者(例如R¹)优选地为亚甲基-R^a或C(O)R^a，其中R^a如前述段落所定义。

在其中R^a处的杂环为桥接的5至11元杂环的实施方案中，优选地杂环由C₁亚烷基桥接。

在某些实施方案中，R^a选自哌嗪基、哌啶基、吗啉基、吡咯烷基、氧代基哌啶基，任选地由C_1-4亚烷基桥接和/或被一个或多个以下项取代：C_1-4烷基；包含一个、两个或三个选自由N、S和O组成的组的原子的3至6元杂环；C_3-6环烷基；OC_1-4烷基；O-(包含一个、两个或三个选自由N、S和O组成的组的原子的3至6元杂环)；OC_3-6环烷基；C(O)C_1-4烷基；C(O)OC_1-4烷基；OC(O)C_1-4烷基；或-C_1-4亚烷基-OC_1-4烷基，一个基团独立地选自F；Cl；OH；甲基；包含一个选自N或O的原子的3至4元杂环；OC_1-4烷基；C(O)C_1-4烷基；C(O)OC_1-4烷基；或-C_1-2亚烷基-OH。

在某些例示性实施方案中，R^a选自由以下项组成的组：

在式(I)的化合物(和同样在这一整个章节中的式(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)和(If)的化合物)中，R^b独立地选自C(O)R^c；C(O)OR^c；OC(O)R^c；SR^c；SO₂R^c；NO₂；CN；NR^cR^d；N(R^c)SO₂C_1-3烷基；N(R^c)C(O)R^d；C(O)NR^cR^d；SO₂NR^cR^d；卤素(例如F、Cl、Br、I)；SH；NH₂；和OH；所述烷基任选地经一个或多个独立地选自卤素(例如F、Cl、Br、I)、SH、NH₂和OH的基团取代。举例来说，R^b可独立地选自C(O)R^c；C(O)OR^c；OC(O)R^c；SR^c；SO₂R^c；NO₂；CN；NR^cR^d；N(R^c)SO₂C_1-3烷基；N(R^c)C(O)R^d；C(O)NR^cR^d；F；Cl；SH；NH₂；或OH；所述烷基任选地经一个或两个独立地选自F、Cl、SH、NH₂和OH的基团取代。举例来说，R^b可独立地选自C(O)R^c；C(O)OR^c；OC(O)R^c；SR^c；SO₂R^c；NO₂；CN；NR^cR^d；N(R^c)SO₂C_1-3烷基；N(R^c)C(O)R^d；C(O)NR^cR^d；SH；NH₂；或OH；所述烷基任选地经一个或两个独立地选自F、Cl、SH、NH₂和OH的基团取代。优选地，R^b为C(O)R^c或C(O)NR^cR^d。

在式(I)的化合物(和同样在这一整个章节中的式(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)和(If)的化合物)中，R^c和R^d独立地选自H；C_1-6烷基；C_2-6烯基；C_2-6炔基；-C_1-4亚烷基-OC_1-4烷基；和C_3-8环烷基；所述烷基、烯基、炔基或环烷基任选地经一个或多个选自卤素、SH、NH₂、OH和＝O的基团取代，和/或其中任选地，烷基中的一个或多个碳原子被独立地选自O、N和S的原子置换。举例来说，R^c和R^d可独立地为H；-C_1-3亚烷基-OC_1-3烷基、C_1-3烷基、C_2-3烯基；C_2-3炔基，所述烷基、烯基或炔基任选地经一个或两个选自F、Cl、SH、NH₂和OH的基团取代和/或任选地具有一个或两个被独立地选自O、N和S的原子置换的碳原子。在例示性实施方案中，R^c和R^d独立地选自H、甲基、乙基、丙基、-C_1-2亚烷基-OCH₃、-C_1-2亚烷基(O)OCH₃(例如-CH₂(O)OCH₃)。

式(I)的化合物(和同样在这一整个章节中的式(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)和(If)的化合物)可包含同位素原子。如本文所定义，同位素原子是并非最常见的天然存在的同位素的元素的原子。氘是一种安全并且稳定的氢同位素。在某些实施方案中，式(I)的化合物的氘丰度水平大于天然存在的氘丰度。天然存在的氘丰度为0.0156mol％，其中mol％是样品中氢的总摩尔数中氘的百分比。因此，在1摩尔天然存在的氢中，0.156mmol为氘，或在6.022×10²³个天然存在的氢原子的样品中，存在9.39×10¹⁹个氘原子，或在6413个天然存在的氢原子的样品中，存在一个氘原子。大于天然存在的氘丰度的氘丰度水平可为至少1mol％、5mol％、10mol％、50mol％、90mol％或98mol％氘。在某些实施方案中，式(I)的化合物的氘丰度水平为至少1mol％、5mol％、10mol％、50mol％、90mol％或98mol％氘。制备氘化化合物的程序是所属领域中已知的。参见例如Sajiki,New Horizons of ProcessChemistry(2017),Springer，第29-40页和Hanson,The Organic Chemistry of IsotopicLabelling(2011)，第3章，RSC Publishing。在一个例示性实施方案中，式(I)的化合物中的R²为R^b，其中R^b为C(O)NR^cR^d，其中R^c和R^d各自为-CD₃。

本发明的优选的化合物是：

其中该化合物选自由以下项组成的组：

1¹H-2,6-二氮杂-1(2,1)-苯并[d]咪唑杂-4(1,3)-苯杂环十二蕃-3,5-二酮(实施例1)；

1¹H-2,6-二氮杂-1(2,1)-苯并[d]咪唑杂-4(1,3)-苯杂环十一蕃-3,5-二酮(实施例2)；

1⁵-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-1¹H-2,6-二氮杂-1(2,1)-苯并[d]咪唑杂-4(1,3)-苯杂环十一蕃-3,5-二酮(实施例3)；

1⁵-甲基-1¹H-2,6-二氮杂-1(2,1)-苯并[d]咪唑杂-4(1,3)-苯杂环十一蕃-3,5-二酮(实施例4)；

1¹H-9-氧杂-2,6-二氮杂-1(2,1)-苯并[d]咪唑杂-4(1,3)-苯杂环十一蕃-3,5-二酮(实施例5)；

11-甲基-1¹H-2,6-二氮杂-1(2,1)-苯并[d]咪唑杂-4(1,3)-苯杂环十一蕃-3,5-二酮(实施例6)；

11-甲基-3,5-二氧代基-1¹H-2,6-二氮杂-1(2,1)-苯并[d]咪唑杂-4(1,3)-苯杂环十一蕃-1⁷-甲酸酯(实施例7)；

11-甲基-1⁷-(4-甲基哌嗪-1-羰基)-1¹H-2,6-二氮杂-1(2,1)-苯并[d]咪唑杂-4(1,3)-苯杂环十一蕃-3,5-二酮(实施例8)；

4-(11-甲基-3,5-二氧代基-1¹H-2,6-二氮杂-1(2,1)-苯并[d]咪唑杂-4(1,3)-苯杂环十一蕃-1⁷-羰基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(实施例9)；

1⁷-(4-甲基哌嗪-1-羰基)-1¹H-2,6-二氮杂-1(2,1)-苯并[d]咪唑杂-4(1,3)-苯杂环十一蕃-3,5-二酮(实施例10)；

1⁵-(4-甲基哌嗪-1-羰基)-1¹H-2,6-二氮杂-1(2,1)-苯并[d]咪唑杂-4(1,3)-苯杂环十一蕃-3,5-二酮(实施例11)；

1⁵-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-羰基)-1¹H-2,6-二氮杂-1(2,1)-苯并[d]咪唑杂-4(1,3)-苯杂环十一蕃-3,5-二酮(实施例12)；

4-(3,5-二氧代基-1¹H-2,6-二氮杂-1(2,1)-苯并[d]咪唑杂-4(1,3)-苯杂环十一蕃-1⁵-羰基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(实施例13)；

4-(3,5-二氧代基-1¹H-2,6-二氮杂-1(2,1)-苯并[d]咪唑杂-4(1,3)-苯杂环十一蕃-1⁷-羰基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(实施例14)；

11-甲基-1⁷-(哌嗪-1-羰基)-1¹H-2,6-二氮杂-1(2,1)-苯并[d]咪唑杂-4(1,3)-苯杂环十一蕃-3,5-二酮(实施例15)；

1⁵-(哌嗪-1-羰基)-1¹H-2,6-二氮杂-1(2,1)-苯并[d]咪唑杂-4(1,3)-苯杂环十一蕃-3,5-二酮(实施例16)；

1⁷-(哌嗪-1-羰基)-1¹H-2,6-二氮杂-1(2,1)-苯并[d]咪唑杂-4(1,3)-苯杂环十一蕃-3,5-二酮(实施例17)；

(E)-3,5-二氧代基-1²,1³-二氢-1¹H-2,6-二氮杂-1(2,1)-苯并[d]咪唑杂-4(1,3)-苯杂环十一蕃-1⁷-甲酸(实施例18)；

(E)-1⁷-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-羰基)-1²,1³-二氢-1¹H-2,6-二氮杂-1(2,1)-苯并[d]咪唑杂-4(1,3)-苯杂环十一蕃-3,5-二酮(实施例19)；

(R,E)-1⁷-(2,4-二甲基哌嗪-1-羰基)-1²,1³-二氢-1¹H-2,6-二氮杂-1(2,1)-苯并[d]咪唑杂-4(1,3)-苯杂环十一蕃-3,5-二酮(实施例20)；

(S,E)-1⁷-(3-(二甲氨基)吡咯烷-1-羰基)-1²,1³-二氢-1¹H-2,6-二氮杂-1(2,1)-苯并[d]咪唑杂-4(1,3)-苯杂环十一蕃-3,5-二酮(实施例21)；

(E)-1⁷-((1S,4S)-5-甲基-2,5-二氮杂二环[2.2.1]庚烷-2-羰基)-1²,1³-二氢-1¹H-2,6-二氮杂-1(2,1)-苯并[d]咪唑杂-4(1,3)-苯杂环十一蕃-3,5-二酮(实施例22)；

实施例23：(R,E)-1⁷-(3-(二甲氨基)吡咯烷-1-羰基)-1²,1³-二氢-1¹H-2,6-二氮杂-1(2,1)-苯并[d]咪唑杂-4(1,3)-苯杂环十一蕃-3,5-二酮(实施例23)；

(S,E)-1⁷-(2,4-二甲基哌嗪-1-羰基)-1²,1³-二氢-1¹H-2,6-二氮杂-1(2,1)-苯并[d]咪唑杂-4(1,3)-苯杂环十一蕃-3,5-二酮(实施例24)；

(E)-1⁷-((1R,4R)-5-甲基-2,5-二氮杂二环[2.2.1]庚烷-2-羰基)-1²,1³-二氢-1¹H-2,6-二氮杂-1(2,1)-苯并[d]咪唑杂-4(1,3)-苯杂环十一蕃-3,5-二酮(实施例25)；

(E)-1⁷-(4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-羰基)-1²,1³-二氢-1¹H-2,6-二氮杂-1(2,1)-苯并[d]咪唑杂-4(1,3)-苯杂环十一蕃-3,5-二酮(实施例26)；

(E)-N,N-二甲基-1⁵-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3,5-二氧代基-1²,1³-二氢-1¹H-2,6-二氮杂-1(2,1)-苯并[d]咪唑杂-4(1,3)-苯杂环十一蕃-1⁷-甲酰胺(实施例27)；

(E)-1⁷-(2-甲氧基吡啶-3-基)-1²,1³-二氢-1¹H-2,6-二氮杂-1(2,1)-苯并[d]咪唑杂-4(1,3)-苯杂环十一蕃-3,5-二酮(实施例28)；

(R,E)-11-甲基-1⁷-((1R,4R)-5-甲基-2,5-二氮杂二环[2.2.1]庚烷-2-羰基)-1²,1³-二氢-1¹H-2,6-二氮杂-1(2,1)-苯并[d]咪唑杂-4(1,3)-苯杂环十一蕃-3,5-二酮(实施例29)；

(S,E)-11-甲基-1⁷-((1R,4R)-5-甲基-2,5-二氮杂二环[2.2.1]庚烷-2-羰基)-1²,1³-二氢-1¹H-2,6-二氮杂-1(2,1)-苯并[d]咪唑杂-4(1,3)-苯杂环十一蕃-3,5-二酮(实施例30)；

(E)-N,N,11-三甲基-3,5-二氧代基-1²,1³-二氢-1¹H-2,6-二氮杂-1(2,1)-苯并[d]咪唑杂-4(1,3)-苯杂环十一蕃-1⁷-甲酰胺(实施例31和实施例32)；

((E)-3-(11-甲基-3,5-二氧代基-1²,1³-二氢-1¹H-2,6-二氮杂-1(2,1)-苯并[d]咪唑杂-4(1,3)-苯杂环十一蕃-1⁷-基)吡啶1-氧化物(实施例33)；

(E)-N,11-二甲基-3,5-二氧代基-1²,1³-二氢-1¹H-2,6-二氮杂-1(2,1)-苯并[d]咪唑杂-4(1,3)-苯杂环十一蕃-1⁷-甲酰胺(实施例34)；

(E)-11-甲基-1⁷-(2-氧代基-1,2-二氢吡啶-3-基)-1²,1³-二氢-1¹H-2,6-二氮杂-1(2,1)-苯并[d]咪唑杂-4(1,3)-苯杂环十一蕃-3,5-二酮(实施例35和实施例36)；

(E)-1⁷-(3,3-二氟吡咯烷-1-羰基)-11-甲基-1²,1³-二氢-1¹H-2,6-二氮杂-1(2,1)-苯并[d]咪唑杂-4(1,3)-苯杂环十一蕃-3,5-二酮(实施例37)；

(E)-N-甲基-N-(11-甲基-3,5-二氧代基-1²,1³-二氢-1¹H-2,6-二氮杂-1(2,1)-苯并[d]咪唑杂-4(1,3)-苯杂环十一蕃-1⁷-羰基)甘氨酸甲酯(实施例38)；

(E)-N-环丁基-N,11-二甲基-3,5-二氧代基-1²,1³-二氢-1¹H-2,6-二氮杂-1(2,1)-苯并[d]咪唑杂-4(1,3)-苯杂环十一蕃-1⁷-甲酰胺(实施例39)；

(E)-1⁷-(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-羰基)-11-甲基-1²,1³-二氢-1¹H-2,6-二氮杂-1(2,1)-苯并[d]咪唑杂-4(1,3)-苯杂环十一蕃-3,5-二酮(实施例40)；

(E)-N-(3-羟基环丁基)-N,11-二甲基-3,5-二氧代基-1²,1³-二氢-1¹H-2,6-二氮杂-1(2,1)-苯并[d]咪唑杂-4(1,3)-苯杂环十一蕃-1⁷-甲酰胺(实施例41)；

(E)-11-甲基-1⁷-(2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷-6-羰基)-1²,1³-二氢-1¹H-2,6-二氮杂-1(2,1)-苯并[d]咪唑杂-4(1,3)-苯杂环十一蕃-3,5-二酮(实施例42)；

(E)-1⁷-(氮杂环丁烷-1-羰基)-11-甲基-1²,1³-二氢-1¹H-2,6-二氮杂-1(2,1)-苯并[d]咪唑杂-4(1,3)-苯杂环十一蕃-3,5-二酮(实施例43)；

(S,E)-N,N,7-三甲基-3,5-二氧代基-1²,1³-二氢-1¹H-2,6-二氮杂-1(2,1)-苯并[d]咪唑杂-4(1,3)-苯杂环十一蕃-1⁷-甲酰胺(实施例44)；

(E)-N-(11-甲基-3,5-二氧代基-1²,1³-二氢-1¹H-2,6-二氮杂-1(2,1)-苯并[d]咪唑杂-4(1,3)-苯杂环十一蕃-1⁷-基)乙酰胺(实施例45)；

(R,E)-N,N,11-三甲基-3,5-二氧代基-1²,1³-二氢-1¹H-2,6-二氮杂-1(2,1)-苯并[d]咪唑杂-4(1,3)-苯杂环十一蕃-1⁷-磺酰胺(实施例46)；

(E)-N-异丙基-N,11-二甲基-3,5-二氧代基-1²,1³-二氢-1¹H-2,6-二氮杂-1(2,1)-苯并[d]咪唑杂-4(1,3)-苯杂环十一蕃-1⁷-甲酰胺(实施例47和实施例48)；

(E)-1⁷-(3-甲氧基-3-甲基氮杂环丁烷-1-羰基)-11-甲基-1²,1³-二氢-1¹H-2,6-二氮杂-1(2,1)-苯并[d]咪唑杂-4(1,3)-苯杂环十一蕃-3,5-二酮(实施例49和实施例50)；

(E)-N,N,10-三甲基-3,5-二氧代基-1²,1³-二氢-1¹H-2,6-二氮杂-1(2,1)-苯并[d]咪唑杂-4(1,3)-苯杂环十一蕃-1⁷-甲酰胺(实施例51和实施例52)；

(S,E)-1⁶-氯-N,N,11-三甲基-3,5-二氧代基-1²,1³-二氢-1¹H-2,6-二氮杂-1(2,1)-苯并[d]咪唑杂-4(1,3)-苯杂环十一蕃-1⁷-甲酰胺(实施例53和实施例54)；

(R,E)-1⁶-氯-N,N,11-三甲基-3,5-二氧代基-1²,1³-二氢-1¹H-2,6-二氮杂-1(2,1)-苯并[d]咪唑杂-4(1,3)-苯杂环十一蕃-1⁷-甲酰胺(实施例55和实施例56)；

(R,E)-1⁷-(4,5-二甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)-11-甲基-1²,1³-二氢-1¹H-2,6-二氮杂-1(2,1)-苯并[d]咪唑杂-4(1,3)-苯杂环十一蕃-3,5-二酮(实施例57)；

(E)-11-甲基-1⁷-(2-氧代基哌啶-3-基)-1²,1³-二氢-1¹H-2,6-二氮杂-1(2,1)-苯并[d]咪唑杂-4(1,3)-苯杂环十一蕃-3,5-二酮(实施例58至实施例61)；

(E)-11-甲基-1⁷-(2-氧代基-1,2-二氢吡啶-4-基)-1²,1³-二氢-1¹H-2,6-二氮杂-1(2,1)-苯并[d]咪唑杂-4(1,3)-苯杂环十一蕃-3,5-二酮(实施例62和实施例63)；

(R,E)-11-甲基-N,N-双(甲基-d3)-3,5-二氧代基-1²,1³-二氢-1¹H-2,6-二氮杂-1(2,1)-苯并[d]咪唑杂-4(1,3)-苯杂环十一蕃-1⁷-甲酰胺(实施例64)；

(R,E)-11-甲基-1⁷-(3-甲基-2-氧代基咪唑烷-1-基)-1²,1³-二氢-1¹H-2,6-二氮杂-1(2,1)-苯并[d]咪唑杂-4(1,3)-苯杂环十一蕃-3,5-二酮(实施例65)；

(R,E)-11-甲基-1⁷-(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-1²,1³-二氢-1¹H-2,6-二氮杂-1(2,1)-苯并[d]咪唑杂-4(1,3)-苯杂环十一蕃-3,5-二酮(实施例66)；

(E)-11-乙基-N,N-二甲基-3,5-二氧代基-1²,1³-二氢-1¹H-2,6-二氮杂-1(2,1)-苯并[d]咪唑杂-4(1,3)-苯杂环十一蕃-1⁷-甲酰胺(实施例67和实施例68)；

(R,E)-1⁵-(2-羟基丙烷-2-基)-N,N,11-三甲基-3,5-二氧代基-1²,1³-二氢-1¹H-2,6-二氮杂-1(2,1)-苯并[d]咪唑杂-4(1,3)-苯杂环十一蕃-1⁷-甲酰胺(实施例69)；

((E)-N-(2-氟乙基)-N,11-二甲基-3,5-二氧代基-1²,1³-二氢-1¹H-2,6-二氮杂-1(2,1)-苯并[d]咪唑杂-4(1,3)-苯杂环十一蕃-1⁷-甲酰胺(实施例70和实施例71)；

(E)-N-(2,2-二氟乙基)-N,11-二甲基-3,5-二氧代基-1²,1³-二氢-1¹H-2,6-二氮杂-1(2,1)-苯并[d]咪唑杂-4(1,3)-苯杂环十一蕃-1⁷-甲酰胺(实施例72和实施例73)；

(S,E)-11-甲基-1⁷-(3-甲基-2-氧代基咪唑烷-1-基)-1²,1³-二氢-1¹H-2,6-二氮杂-1(2,1)-苯并[d]咪唑杂-4(1,3)-苯杂环十一蕃-3,5-二酮(实施例74)；

(E)-11-甲基-1⁷-((R)-3-甲基吗啉-4-羰基)-1²,1³-二氢-1¹H-2,6-二氮杂-1(2,1)-苯并[d]咪唑杂-4(1,3)-苯杂环十一蕃-3,5-二酮(实施例75和实施例76)；

(E)-11-甲基-1⁷-((S)-3-甲基吗啉-4-羰基)-1²,1³-二氢-1¹H-2,6-二氮杂-1(2,1)-苯并[d]咪唑杂-4(1,3)-苯杂环十一蕃-3,5-二酮(实施例77和实施例78)；

(E)-11-甲基-1⁷-(1-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷-6-羰基)-1²,1³-二氢-1¹H-2,6-二氮杂-1(2,1)-苯并[d]咪唑杂-4(1,3)-苯杂环十一蕃-3,5-二酮(实施例79和实施例80)；

(E)-1⁷-(3-甲氧基氮杂环丁烷-1-羰基)-11-甲基-1²,1³-二氢-1¹H-2,6-二氮杂-1(2,1)-苯并[d]咪唑杂-4(1,3)-苯杂环十一蕃-3,5-二酮(实施例81和实施例82)；

(R,E)-11-甲基-1⁷-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)-1²,1³-二氢-1¹H-2,6-二氮杂-1(2,1)-苯并[d]咪唑杂-4(1,3)-苯杂环十一蕃-3,5-二酮(实施例83和

实施例84)

(R,E)-11-甲基-1⁷-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-基)-1²,1³-二氢-1¹H-2,6-二氮杂-1(2,1)-苯并[d]咪唑杂-4(1,3)-苯杂环十一蕃-3,5-二酮(实施例85和实施例86)；

(S,E)-11-甲基-1⁷-(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-1²,1³-二氢-1¹H-2,6-二氮杂-1(2,1)-苯并[d]咪唑杂-4(1,3)-苯杂环十一蕃-3,5-二酮(实施例87)；

(E)-1⁷-((S)-3-氟吡咯烷-1-羰基)-11-甲基-1²,1³-二氢-1¹H-2,6-二氮杂-1(2,1)-苯并[d]咪唑杂-4(1,3)-苯杂环十一蕃-3,5-二酮(实施例88和实施例89)；

(E)-11-甲基-1⁷-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-1²,1³-二氢-1¹H-2,6-二氮杂-1(2,1)-苯并[d]咪唑杂-4(1,3)-苯杂环十一蕃-3,5-二酮(实施例90和实施例91)；

(E)-1⁷-((R)-3-氟吡咯烷-1-羰基)-11-甲基-1²,1³-二氢-1¹H-2,6-二氮杂-1(2,1)-苯并[d]咪唑杂-4(1,3)-苯杂环十一蕃-3,5-二酮(实施例92和实施例93)；

(R,E)-1⁷-(3-羟基-3-甲基氮杂环丁烷-1-羰基)-11-甲基-1²,1³-二氢-1¹H-2,6-二氮杂-1(2,1)-苯并[d]咪唑杂-4(1,3)-苯杂环十一蕃-3,5-二酮(实施例94)；

(S,E)-1⁷-(3-羟基-3-甲基氮杂环丁烷-1-羰基)-11-甲基-1²,1³-二氢-1¹H-2,6-二氮杂-1(2,1)-苯并[d]咪唑杂-4(1,3)-苯杂环十一蕃-3,5-二酮(实施例95)；

(S,E)-1⁷-(4,5-二甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)-11-甲基-1²,1³-二氢-1¹H-2,6-二氮杂-1(2,1)-苯并[d]咪唑杂-4(1,3)-苯杂环十一蕃-3,5-二酮(实施例96)；

(E)-1⁶-(4-甲基哌嗪-1-羰基)-1²,1³-二氢-1¹H-2,6-二氮杂-1(2,1)-苯并[d]咪唑杂-4(1,3)-苯杂环十一蕃-3,5-二酮(实施例97)；

(E)-1⁶-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-羰基)-1²,1³-二氢-1¹H-2,6-二氮杂-1(2,1)-苯并[d]咪唑杂-4(1,3)-苯杂环十一蕃-3,5-二酮(实施例98)；

(E)-1⁵-氟-1²,1³-二氢-1¹H-2,6-二氮杂-1(2,1)-苯并[d]咪唑杂-4(1,3)-苯杂环十一蕃-3,5-二酮(实施例99)；

(E)-1⁶-(哌嗪-1-羰基)-1²,1³-二氢-1¹H-2,6-二氮杂-1(2,1)-苯并[d]咪唑杂-4(1,3)-苯杂环十一蕃-3,5-二酮(实施例100)；

(E)-1⁶-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-1²,1³-二氢-1¹H-2,6-二氮杂-1(2,1)-苯并[d]咪唑杂-4(1,3)-苯杂环十一蕃-3,5-二酮(实施例101)；

(E)-1⁵-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-1²,1³-二氢-1¹H-2,6-二氮杂-1(2,1)-苯并[d]咪唑杂-4(2,6)-吡啶环十一蕃-3,5-二酮(实施例102)；

(E)-1⁵-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-1²,1³-二氢-1¹H-2,6-二氮杂-1(2,1)-苯并[d]咪唑杂-4(2,6)-吡啶环十一蕃-3,5-二酮(实施例103)；

(1²E,4²Z)-1⁵-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-1²,1³-二氢-1¹H-2,6-二氮杂-1(2,1)-苯并[d]咪唑-4(4,2)-噻吩环十一蕃-3,5-二酮(实施例104)；

(E)-4⁶-氟-1⁵-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-1²,1³-二氢-1¹H-2,6-二氮杂-1(2,1)-苯并[d]咪唑杂-4(1,3)-苯杂环十一蕃-3,5-二酮(实施例105)；

(S,E)-1⁷-((R)-3-羟基-3-甲基吡咯烷-1-羰基)-11-甲基-1²,1³-二氢-1¹H-2,6-二氮杂-1(2,1)-苯并[d]咪唑杂-4(1,3)-苯杂环十一蕃-3,5-二酮(实施例106)；

(S,E)-1⁷-(3-环丙氧基氮杂环丁烷-1-羰基)-11-甲基-1²,1³-二氢-1¹H-2,6-二氮杂-1(2,1)-苯并[d]咪唑杂-4(1,3)-苯杂环十一蕃-3,5-二酮(实施例107)；

(1²Z,4²E)-N,N,5-三甲基-2,11-二氧代基-4²,4³-二氢-4¹H-3,10-二氮杂-1(4,2)-噻唑-4(2,1)-苯并[d]咪唑杂环十一蕃-4⁷-甲酰胺(实施例108和实施例109)；

(S,E)-11-甲基-1⁷-(3-(三氟甲氧基)氮杂环丁烷-1-羰基)-1²,1³-二氢-11H-2,6-二氮杂-1(2,1)-苯并[d]咪唑杂-4(1,3)-苯杂环十一蕃-3,5-二酮(实施例110)；

(S,E)-1⁷-((1S,4S)-2-氧杂-5-氮杂二环[2.2.1]庚烷-5-羰基)-11-甲基-1²,1³-二氢-1¹H-2,6-二氮杂-1(2,1)-苯并[d]咪唑杂-4(1,3)-苯杂环十一蕃-3,5-二酮(实施例111)；

(S,E)-1⁷-((1R,4R)-2-氧杂-5-氮杂二环[2.2.1]庚烷-5-羰基)-11-甲基-1²,1³-二氢-1¹H-2,6-二氮杂-1(2,1)-苯并[d]咪唑杂-4(1,3)-苯杂环十一蕃-3,5-二酮(实施例112)；

(S,E)-11-甲基-1⁷-(2-氧代基吡咯烷-1-基)-1²,1³-二氢-1¹H-2,6-二氮杂-1(2,1)-苯并[d]咪唑杂-4(1,3)-苯杂环十一蕃-3,5-二酮(实施例113)；

(S,E)-11-甲基-1⁷-(2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷-6-羰基)-1²,1³-二氢-1¹H-2,6-二氮杂-1(2,1)-苯并[d]咪唑杂-4(1,3)-苯杂环十一蕃-3,5-二酮(实施例114)；

(S,E)-11-甲基-1⁷-(2-氧杂-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羰基)-1²,1³-二氢-1¹H-2,6-二氮杂-1(2,1)-苯并[d]咪唑杂-4(1,3)-苯杂环十一蕃-3,5-二酮(实施例115)；

(S,E)-11-甲基-1⁷-(5-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛烷-2-羰基)-1²,1³-二氢-1¹H-2,6-二氮杂-1(2,1)-苯并[d]咪唑杂-4(1,3)-苯杂环十一蕃-3,5-二酮(实施例116)；

(S,E)-1⁷-(7,7-二氟-5-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛烷-2-羰基)-11-甲基-1²,1³-二氢-1¹H-2,6-二氮杂-1(2,1)-苯并[d]咪唑杂-4(1,3)-苯杂环十一蕃-3,5-二酮(实施例117)；

(S,E)-11-甲基-N,N-双(甲基-d3)-3,5-二氧代基-1²,1³-二氢-1¹H-2,6-二氮杂-1(2,1)-苯并[d]咪唑杂-4(1,3)-苯杂环十一蕃-1⁷-甲酰胺(实施例118)；

(S,E)-11-甲基-1⁴-(2-氧代基吡咯烷-1-基)-1²,1³-二氢-1¹H-2,6-二氮杂-1(2,3)-咪唑并[4,5-c]吡啶杂-4(1,3)-苯杂环十一蕃-3,5-二酮(实施例119)；

(11S,E)-11-甲基-1⁷-(1-氧杂-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羰基)-1²,1³-二氢-1¹H-2,6-二氮杂-1(2,1)-苯并[d]咪唑杂-4(1,3)-苯杂环十一蕃-3,5-二酮(实施例120和实施例121)；

(S,E)-1⁴-(3-环丙基-2-氧代基咪唑烷-1-基)-11-甲基-1²,1³-二氢-1¹H-2,6-二氮杂-1(2,3)-咪唑并[4,5-c]吡啶杂-4(1,3)-苯杂环十一蕃-3,5-二酮(实施例122)；

(S,E)-1⁵-(2-羟基丙烷-2-基)-N,N,11-三甲基-3,5-二氧代基-1²,1³-二氢-1¹H-2,6-二氮杂-1(2,1)-苯并[d]咪唑杂-4(1,3)-苯杂环十一蕃-1⁷-甲酰胺(实施例123)；

(S,E)-N,N,11-三甲基-1⁵-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3,5-二氧代基-1²,1³-二氢-1¹H-2,6-二氮杂-1(2,1)-苯并[d]咪唑杂-4(1,3)-苯杂环十一蕃-1⁷-甲酰胺(实施例124)；

(S,E)-N,N,11-三甲基-1⁵-(吗啉基甲基)-3,5-二氧代基-1²,1³-二氢-1¹H-2,6-二氮杂-1(2,1)-苯并[d]咪唑杂-4(1,3)-苯杂环十一蕃-1⁷-甲酰胺(实施例125)；

(11S,E)-1⁴-(3-氟-2-氧代基吡咯烷-1-基)-11-甲基-1²,1³-二氢-1¹H-2,6-二氮杂-1(2,3)-咪唑并[4,5-c]吡啶杂-4(1,3)-苯杂环十一蕃-3,5-二酮(实施例126和实施例127)；

(S,E)-N,N,11-三甲基-3,5-二氧代基-1²,1³-二氢-1¹H-2,6-二氮杂-1(2,3)-咪唑并[4,5-c]吡啶杂-4(1,3)-苯杂环十一蕃-1⁴-甲酰胺(实施例128)；

(S,E)-11-甲基-1⁷-(1-(氧杂环丁烷-3-基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)-1²,1³-二氢-1¹H-2,6-二氮杂-1(2,1)-苯并[d]咪唑杂-4(1,3)-苯杂环十一蕃-3,5-二酮(实施例129)；

(S,E)-11-甲基-1⁴-(3-甲基-2-氧代基咪唑烷-1-基)-1²,1³-二氢-1¹H-2,6-二氮杂-1(2,3)-咪唑并[4,5-c]吡啶杂-4(1,3)-苯杂环十一蕃-3,5-二酮(实施例130)；

(E)-N,N-二甲基-3',5'-二氧代基螺[环丙烷-1,11'-2,6-二氮杂-1(2,1)-苯并[d]咪唑杂-4(1,3)-苯杂环十一蕃]-7'-甲酰胺(实施例131)；

(E)-11-甲基-1⁷-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)-1²,1³-二氢-1¹H-2,6-二氮杂-1(2,1)-苯并[d]咪唑杂-4(1,3)-苯杂环十一蕃-3,5-二酮(实施例132和实施例133)；

(S,E)-1⁷-(4-异丙基-5-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)-11-甲基-1²,1³-二氢-1¹H-2,6-二氮杂-1(2,1)-苯并[d]咪唑杂-4(1,3)-苯杂环十一蕃-3,5-二酮(实施例134)；

(E)-11-甲基-1⁷-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-1²,1³-二氢-1¹H-2,6-二氮杂-1(2,1)-苯并[d]咪唑杂-4(1,3)-苯杂环十一蕃-3,5-二酮(实施例135和实施例136)；

(E)-1⁷-(1-(二氟甲基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)-11-甲基-1²,1³-二氢-1¹H-2,6-二氮杂-1(2,1)-苯并[d]咪唑杂-4(1,3)-苯杂环十一蕃-3,5-二酮(实施例137和实施例138)；

(E)-1⁷-(1-(二氟甲基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)-11-甲基-1²,1³-二氢-1¹H-2,6-二氮杂-1(2,1)-苯并[d]咪唑杂-4(1,3)-苯杂环十一蕃-3,5-二酮(实施例139和实施例140)；

(E)-1⁷-(3-环丙基-2-氧代基咪唑烷-1-基)-11-甲基-1²,1³-二氢-1¹H-2,6-二氮杂-1(2,1)-苯并[d]咪唑杂-4(1,3)-苯杂环十一蕃-3,5-二酮(实施例141和实施例142)；

(E)-11-甲基-1⁷-(3-(氧杂环丁烷-3-基)-2-氧代基咪唑烷-1-基)-1²,1³-二氢-1¹H-2,6-二氮杂-1(2,1)-苯并[d]咪唑杂-4(1,3)-苯杂环十一蕃-3,5-二酮(实施例143和实施例144)；

((S,E)-N,N,11-三甲基-3,5-二氧代基-1²,1³-二氢-1¹H-2,6-二氮杂-1(2,1)-咪唑并[4,5-c]吡啶杂-4(1,3)-苯杂环十一蕃-1⁷-甲酰胺(实施例145)；

(11S,E)-1⁷-(3-氟-2-氧代基吡咯烷-1-基)-11-甲基-1²,1³-二氢-1¹H-2,6-二氮杂-1(2,1)-苯并[d]咪唑杂-4(1,3)-苯杂环十一蕃-3,5-二酮(实施例146)；和

(S,E)-11-甲基-1⁷-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)-1²,1³-二氢-1¹H-2,6-二氮杂-1(2,1)-苯并[d]咪唑杂-4(1,3)-苯杂环十一蕃-3,5-二酮(实施例147)

或其药学上可接受的盐或溶剂化物。

以下化合物是本发明的其它特定化合物：

(S,E)-1⁵-(2-羟基丙烷-2-基)-11-甲基-1⁷-(3-甲基-2-氧代基咪唑烷-1-基)-1²,1³-二氢-1¹H-2,6-二氮杂-1(2,1)-苯并[d]咪唑杂-4(1,3)-苯杂环十一蕃-3,5-二酮；

(S,E)-1⁵-(2-羟基丙烷-2-基)-11-甲基-1⁷-(2-氧代基吡咯烷-1-基)-1²,1³-二氢-1¹H-2,6-二氮杂-1(2,1)-苯并[d]咪唑杂-4(1,3)-苯杂环十一蕃-3,5-二酮；

(S,E)-1⁵-(2-羟基丙烷-2-基)-11-甲基-1⁷-(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-1²,1³-二氢-1¹H-2,6-二氮杂-1(2,1)-苯并[d]咪唑杂-4(1,3)-苯杂环十一蕃-3,5-二酮；

(S,E)-1⁵-(2-羟基丙烷-2-基)-11-甲基-1⁷-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-基)-1²,1³-二氢-1¹H-2,6-二氮杂-1(2,1)-苯并[d]咪唑杂-4(1,3)-苯杂环十一蕃-3,5-二酮；

(S,E)-1⁵-(2-羟基丙烷-2-基)-11-甲基-1⁷-(2-氧代基噁唑啶基-3-基)-1²,1³-二氢-1¹H-2,6-二氮杂-1(2,1)-苯并[d]咪唑杂-4(1,3)-苯杂环十一蕃-3,5-二酮；和

(S,E)-1⁷-((S)-3-氟吡咯烷-1-羰基)-1⁵-(2-羟基丙烷-2-基)-11-甲基-1²,1³-二氢-1¹H-2,6-二氮杂-1(2,1)-苯并[d]咪唑杂-4(1,3)-苯杂环十一蕃-3,5-二酮。

优选的化合物包括：

1¹-甲基-1¹H-2,6-二氮杂-1(2,1)-苯并[d]咪唑杂-4(1,3)-苯杂环十一蕃-3,5-二酮(实施例6)；

1¹-甲基-3,5-二氧代基-1¹H-2,6-二氮杂-1(2,1)-苯并[d]咪唑杂-4(1,3)-苯杂环十一蕃-1⁷-甲酸酯(实施例7)；1¹-甲基-1⁷-(4-甲基哌嗪-1-羰基)-1¹H-2,6-二氮杂-1(2,1)-苯并[d]咪唑杂-4(1,3)-苯杂环十一蕃-3,5-二酮(实施例8)；

1¹-甲基-1⁷-(哌嗪-1-羰基)-1¹H-2,6-二氮杂-1(2,1)-苯并[d]咪唑杂-4(1,3)-苯杂环十一蕃-3,5-二酮(实施例15)；

(E)-3-(11-甲基-3,5-二氧代基-1²,1³-二氢-1¹H-2,6-二氮杂-1(2,1)-苯并[d]咪唑杂-4(1,3)-苯杂环十一蕃-1⁷-基)吡啶1-氧化物(实施例33)；

(E)-N-(2-氟乙基)-N,11-二甲基-3,5-二氧代基-1²,1³-二氢-1¹H-2,6-二氮杂-1(2,1)-苯并[d]咪唑杂-4(1,3)-苯杂环十一蕃-1⁷-甲酰胺(实施例70和实施例71)；

(S,E)-11-甲基-1⁷-(3-甲基-2-氧代基咪唑烷-1-基)-1²,1³-二氢-1¹H-2,6-二氮杂-

1(2,1)-苯并[d]咪唑杂-4(1,3)-苯杂环十一蕃-3,5-二酮(实施例74)；

(R,E)-11-甲基-1⁷-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)-1²,1³-二氢-1¹H-2,6-二氮杂-1(2,1)-苯并[d]咪唑杂-4(1,3)-苯杂环十一蕃-3,5-二酮(实施例83和84)

(S,E)-11-甲基-N,N-双(甲基-d3)-3,5-二氧代基-1²,1³-二氢-1¹H-2,6-二氮杂-1(2,1)-苯并[d]咪唑杂-4(1,3)-苯杂环十一蕃-1⁷-甲酰胺(实施例118)；和

(S,E)-11-甲基-1⁴-(2-氧代基吡咯烷-1-基)-1²,1³-二氢-1¹H-2,6-二氮杂-1(2,3)-咪唑并[4,5-c]吡啶杂-4(1,3)-苯杂环十一蕃-3,5-二酮(实施例119)。

尤其优选的化合物包括：

可提及的其它优选的化合物是：

1¹-甲基-1⁷-(4-甲基哌嗪-1-羰基)-1¹H-2,6-二氮杂-1(2,1)-苯并[d]咪唑杂-4(1,3)-苯杂环十一蕃-3,5-二酮(实施例8)；

为了避免疑虑，除非另外说明，否则当在本文中描绘或命名化合物结构时，认为该化合物结构或名称涵盖该化合物的所有立体异构体。举例来说，如果未在化合物结构或名称中指示化合物的立体化学，则化合物结构或名称涵盖该化合物的所有立体异构体。

此外，为了避免疑虑，除非另外说明，否则当在本文中描绘或命名化合物结构时，认为该化合物结构或名称涵盖该化合物的所有互变异构形式。举例来说，式(I)涵盖根据下式(Ie)的化合物：

在某些实施方案中，式(I)的化合物根据式(If)

或其互变异构体，其中，

W为CH或N；

X为任选地经一个或多个独立地选自卤素、OH和C_1-6烷基的基团取代的直链C_2-8亚烷基，和/或其中任选地该亚烷基中的一个或多个碳原子被独立地选自O、N和S的原子置换；

Y为NH或O；

R¹和R²独立地选自H；C_1-6烷基；C_2-6烯基；C_2-6炔基；OC_1-6烷基；OC_2-6烯基；OC_2-6炔基；-R^a、C(O)R^a；C(O)OR^a；OCR^a；OC(O)(R^a)；-C_1-6亚烷基-R^a；-C(O)C_1-6亚烷基-R^a；-C(O)OC_1-6亚烷基-R^a；-OC_1-6亚烷基-R^a；OC(O)C_1-6亚烷基-R^a；和-R^b，其中所述烷基、烯基或炔基任选地经一个或多个R^b基团取代；

R³为H、卤素、OH、C_1-6烷基或OC_1-6烷基，其中所述烷基任选地经一个或多个卤素取代；

其中，

R^a选自3至8元非芳族碳环；包含一个、两个或三个选自由N、S和O组成的组的原子的3至8元杂环或6至12元螺环杂环；所述非芳族碳环、杂环或螺环杂环任选地经一个或多个独立地选自以下项的基团桥接和/或取代：卤素；OH；O；SH；NH₂；NHC_1-4烷基；N(C_1-4烷基)₂；C_1-4烷基；包含一个、两个或三个选自由N、S和O组成的组的原子的3至6元杂环；OC_1-4烷基；C(O)C_1-4烷基；C(O)OC_1-4烷基；OC(O)C_1-4烷基；C(O)NH₂；-C_1-4亚烷基-OC_1-4烷基；或-C_1-4亚烷基-OH；并且

每个R^b独立地选自C(O)R^c；C(O)OR^c；OC(O)R^c；SR^c；SO₂R^c；NO₂；CN；NR^cR^d；N(R^c)SO₂C_1-3烷基；N(R^c)C(O)R^d；C(O)NR^cR^d；SO₂NR^cR^d；卤素；SH；NH₂；和OH；所述烷基任选地经一个或多个独立地选自卤素、SH、NH₂和OH的基团取代，和/或其中任选地，该烷基中的一个或多个碳原子被独立地选自O、N和S的原子置换；并且

R^c和R^d独立地选自H；C_1-6烷基；C_2-6烯基；C_2-6炔基；-C_1-4亚烷基-OC_1-4烷基；和3至8元非芳族碳环；所述烷基、烯基、炔基或碳环任选地经一个或多个选自卤素、SH、NH₂、OH和＝O的基团取代，和/或其中任选地，该烷基中的一个或多个碳原子被独立地选自O、N和S的原子置换；

或其药学上可接受的盐或溶剂化物。

为了避免疑虑，在本文中，除非另外说明，否则意图式(I)的化合物包括其所有互变异构形式、盐和溶剂化物。

适用于本发明的式(I)的化合物的盐是其中平衡离子为药学上可接受的盐。然而，具有非药学上可接受的抗衡离子的盐在本发明的范围内，例如在制备式(I)的化合物和其药学上可接受的盐中用作中间体。

根据本发明的适合的盐包括用有机酸或无机酸形成的盐。具体地说，根据本发明的用酸形成的适合的盐包括用矿物酸、强有机羧酸形成的盐，所述强有机羧酸诸如为具有1至4个碳原子的未被取代或被例如卤素取代的烷羧酸，诸如饱和或不饱和二羧酸，诸如羟基羧酸，诸如氨基酸；或用有机磺酸形成的盐，所述有机磺酸诸如为未被取代或被例如卤素取代的(C₁-C₄)-烷基-磺酸或芳基-磺酸。药学上可接受的酸加成盐包括由以下形成的酸加成盐：盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、柠檬酸、酒石酸、乙酸、磷酸、乳酸、丙酮酸、乙酸、三氟乙酸、草酸、高氯酸、富马酸、马来酸、乙醇酸、乳酸、柳酸、草酸、草酰乙酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、甲酸、苯甲酸、丙二酸、萘-2-磺酸、苯磺酸、羟乙基磺酸、抗坏血酸、苹果酸、邻苯二甲酸、天冬氨酸和谷氨酸、赖氨酸和精氨酸。可以盐形式存在的适合的阳离子包括碱金属阳离子，尤其钠、钾和钙，和铵或氨基阳离子。

药学上可接受的碱盐包括铵盐；碱金属盐，例如钾盐和钠盐；碱土金属盐，例如钙盐和镁盐；以及与有机碱的盐，例如二环己胺、N-甲基-D-葡糖胺(N-methyl-D-glucomine)、吗啉、硫代吗啉、哌啶、吡咯烷、单、二或三低级烷基胺，例如乙基丙胺、叔丁基丙胺、二乙基丙胺、二异丙基丙胺、三乙基丙胺、三丁基丙胺或二甲基丙胺；或单羟基、二羟基或三羟基低级烷基胺，例如单乙醇胺、二乙醇胺或三乙醇胺。此外，可形成相应的内盐。

有机化学领域的技术人员应了解，许多有机化合物可与它们在其中进行反应或从中沉淀或结晶的溶剂形成复合物。此等复合物称为“溶剂化物(solvate)”。举例来说，与水的复合物称为“水合物(hydrate)”。复合物可以化学计量或非化学计量的量并入溶剂。溶剂化物描述于Water-Insoluble Drug Formulation，第2版R.Lui CRC Press第553页以及Byrn等人，Pharm Res 12(7),1995,945-954中。在其以溶液形式制造之前，式(I)的化合物可呈溶剂化物形式。适用作根据本发明的药物的式(I)的化合物的溶剂化物是其中相关溶剂为药学上可接受的那些溶剂化物。举例来说，水合物为药学上可接受的溶剂化物。然而，具有非药学上可接受的缔合溶剂的溶剂化物可在制备式(I)的化合物和其药学上可接受的酯、酰胺、氨基甲酸酯和/或盐中用作中间体。

在施用于接受者时，能够转化成式(I)的化合物或其活性代谢物或残余物的化合物称为“前药(prodrug)”。因此，在某些实施方案中，式(I)的化合物可以前药形式提供。前药可例如在体内例如通过在血液中水解转化成具有医学效应的其活性形式。药学上可接受的前药描述于T.Higuchi和V.Stella,Prodrugs as Novel Delivery Systems,A.C.S.Symposium Series(1976)的卷14；“Design of Prodrugs”H.Bundgaard编，Elsevier，1985中；以及Edward B.Roche编，Bioreversible Carriers in Drug Design,American Pharmaceutical Association and Pergamon Press,1987中。

式(I)的化合物可具有转化成酯、酰胺或氨基甲酸酯的适当基团。因此，由式(I)的化合物中的酸基形成的典型酯和酰胺基团包括-COOR^G、-CONR^G ₂、-SO₂OR^G或-SO₂N(R^G)₂，而由式(I)的化合物中的-OH或-NHR^G基团形成的典型酯和酰胺和氨基甲酸酯基团包括-OC(O)R^G、-NR^GC(O)R^G、-NR^GCO₂R^G、-OSO₂R^G和-NR^GSO₂R^G，其中R^G选自由以下项组成的组：C_1-8烷基、C_2-8烯基、C_2-8炔基、C_3-8环烷基和C_3-8环烷基C_1-8烷基、卤代C_1-8烷基、二卤代C_1-8烷基、三卤代C_1-8烷基、苯基和苯基C_1-4烷基；优选地，R^G选自由以下项组成的组：C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_3-8环烷基和C_3-8环烷基C_1-6烷基；更优选地，R^G选自由以下项组成的组：C_1-4烷基、C_2-4烯基、C_2-4炔基、C_3-8环烷基和C_3-8环烷基C_1-4烷基。

药物组合物

虽然式(I)的化合物有可能单独施用，但其优选地呈组合物形式并且尤其药物组合物形式。本发明的药物组合物包含式(I)的化合物和一种或多种药学上可接受的赋形剂。药物组合物包括适合于经口、肠胃外(包括皮下、皮内、骨内输注、肌肉内、血管内(推注或输注)和髓内)、腹膜内、经粘膜、经皮、经直肠和局部(包括经皮、颊内、舌下和眼内)施用的那些药物组合物，但最适合的途径可取决于例如待治疗或预防的疾病或病状的类型。

适于经口施用的本发明的药物组合物可以如下形式呈现：离散单位形式，诸如胶囊、扁囊剂或片剂，每一者含有预定量的活性成分；粉末或颗粒形式；水性液体或非水性液体中的溶液或悬浮液形式；或水包油液体乳液或油包水液体乳液形式。式(I)的化合物还可以呈药团、舐剂或糊剂形式。各种药学上可接受的载体和其制剂描述于标准制剂论文中，例如E.W.Martin的Remington's Pharmaceutical Sciences。又见Wang,Y.J.和Hanson,M.A.,Journal of Parenteral Science and Technology，第10期技术报告，增刊42:2S,1988。

用于肠胃外施用的制剂包括可含有抗氧化剂、缓冲剂、抑菌剂和使制剂与预期接受者血液等张的溶质的水性和非水性无菌注射溶液；和可包括悬浮剂和增稠剂的水性和非水性无菌悬浮液。制剂可存在于单位剂量或多剂量容器中，例如密封安瓿和小瓶，并且可在冷冻脱水(冻干)条件下储存，仅需要在即将使用时添加无菌液体载体，例如生理盐水或注射用水。即用型注射溶液和悬浮液可由前述种类的无菌粉末、颗粒和片剂制备。用于肠胃外施用的例示性组合物包括可注射溶液或悬浮液，其可含有例如适合的无毒肠胃外可接受的稀释剂或溶剂，诸如甘露糖醇、1,3-丁二醇、水、林格氏溶液(Ringer’ssolution)、等张氯化钠溶液或其它适合的分散剂或润湿剂和悬浮剂，包括合成的单甘油酯或二甘油酯，以及脂肪酸，包括油酸，或Cremaphor。

用于经鼻、雾剂或吸入施用的药物组合物包括生理盐水中的溶液，其可含有例如苯甲醇或其它适合的防腐剂、增强生物可用性的吸收促进剂和/或其它溶解剂或分散剂，诸如所属领域中已知的那些剂。

用于经直肠施用的制剂可呈具有常见载体，诸如可可脂、合成甘油酯或聚乙二醇的栓剂形式。这类载体在常温下典型地为固体，但在直肠腔中液化和/或溶解以释放药物。

用于口中局部(经颊或舌下)施用的制剂包括在诸如蔗糖和阿拉伯胶或黄蓍胶的调味基质中包含活性成分的口含锭，以及在诸如明胶和甘油或蔗糖和阿拉伯胶的基质中包含活性成分的片剂。用于局部施用的例示性组合物包括局部载体，诸如Plastibase(用聚乙烯胶凝化的矿物油)。

优选的单位剂量组合物是含有探索剂量或治疗剂量或其适当部分的式(I)的化合物的组合物。

在优选的实施方案中，本发明的组合物基本上由式(I)的化合物和至少一种药学上可接受的赋形剂组成。

应理解，除了上文特别提及的成分外，用于本发明的组合物可包括所属领域中关于所讨论的组合物类型常用的其它剂。

本发明的组合物可包含一种或多种其它治疗剂。可存在于本发明的组合物中的其它治疗剂的实例包括但不限于一种或多种Hsp90抑制剂(例如2-(((1r,4r)-4-羟基环己基)氨基)-4-(3,6,6-三甲基-4-氧代基-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-1-基)苯甲酰胺)、一种或多种Hsp70抑制剂、一种或多种MEK、BRAF或RAF抑制剂或一种或多种另外的其它抗癌/化疗治疗剂。

治疗

式(I)的化合物和本发明的组合物可用作药物。具体地说，本发明的化合物和组合物可用于治疗和/或预防癌症、炎症性疾病、自身炎症性疾病和自身免疫疾病。另外或替代地，本发明的化合物和组合物可用于治疗或预防与异常TAK1活性相关的疾病或病症。异常TAK1活性可例如由于TAK1通路中出现功能获得性突变而引起。举例来说，2型额干骺端发育不良(frontometaphyseal dysplasia type 2，FMD2)可由MAP3K7基因突变引起。另外或替代地，本发明的化合物和组合物可用于治疗或预防可通过抑制TAK1治疗或预防的疾病或病症。

可通过施用本发明的化合物或组合物治疗和/或预防的癌症包括但不限于与KRAS基因突变相关的癌症，尤其归类为KRAS依赖性癌症的癌症。这类癌症包括归类为难治性、复发性或难治性复发性，尤其难治性癌症的癌症。

可通过施用本发明的化合物或组合物而治疗和/或预防的病状包括但不限于由圆柱瘤蛋白(cylindromatosis，CYLD)缺陷、缺乏或CYLD基因突变引起的疾病，包括非酒精性脂肪肝病(Nonalcoholic Fatty Liver Disease，NAFLD)和非酒精性脂肪变性肝炎(nonalcoholic steatohepatitis，NASH)和布鲁克-斯皮格勒综合征(Brooke-Spieglersyndrome)、多发性家族性毛发上皮瘤和家族性圆柱瘤。

可通过施用本发明的化合物或组合物治疗或预防的癌症的特定实例包括上皮癌(carcinoma)、肉瘤、骨髓瘤、白血病、淋巴瘤或混合型癌症。可通过施用本发明的化合物或组合物治疗或预防的其它例示性癌症包括但不限于消化癌/胃肠癌，诸如肛门癌；胆管癌；肝外胆管癌；阑尾癌；类癌、胃肠癌；结肠癌；结直肠癌，包括儿童结直肠癌；食管癌，包括儿童食管癌；胆囊癌；胃(gastric/stomach)癌，包括儿童胃癌；肝细胞(肝脏)癌，包括成人(原发性)肝细胞(肝脏)癌和儿童(原发性)肝细胞(肝脏)癌；胰腺癌，包括儿童胰腺癌；肉瘤、横纹肌肉瘤；胰岛细胞胰腺癌；直肠癌；和小肠癌；内分泌癌，诸如胰岛细胞癌(内分泌胰腺癌)；肾上腺皮质癌，包括儿童肾上腺皮质癌；胃肠道类癌；甲状旁腺癌；嗜铬细胞瘤；垂体肿瘤；甲状腺癌，包括儿童甲状腺癌；儿童多发性内分泌瘤综合征；和儿童类癌；眼癌，诸如眼内黑素瘤；和视网膜母细胞瘤；肌肉骨胳癌症，诸如尤文氏肿瘤家族(Ewing's family oftumors)；骨肉瘤/骨骼恶性纤维组织细胞瘤；儿童横纹肌肉瘤；软组织肉瘤，包括成人和儿童软组织肉瘤；腱鞘透明细胞肉瘤；和子宫肉瘤；乳腺癌，诸如包括儿童乳腺癌和雄性乳腺癌和孕期乳腺癌；神经癌症，诸如儿童脑干胶质细胞瘤；脑瘤；儿童小脑星形细胞瘤；儿童大脑星形细胞瘤/恶性神经胶质瘤；儿童室管膜瘤；儿童髓母细胞瘤；儿童松果体和幕上原始神经外胚层肿瘤；儿童视觉通路和下丘脑神经胶质瘤；其它儿童脑癌；肾上腺皮质癌；原发性中枢神经系统淋巴瘤；儿童小脑星形细胞瘤；神经母细胞瘤；颅咽管瘤；脊髓肿瘤；中枢神经系统非典型性畸胎样/杆状肿瘤；中枢神经系统胚胎肿瘤；和儿童幕上原始神经外胚层肿瘤和垂体肿瘤；泌尿生殖道癌，诸如膀胱癌，包括儿童膀胱癌；肾细胞(肾脏)癌；卵巢癌，包括儿童卵巢癌；卵巢上皮癌；卵巢低恶性潜能肿瘤；阴茎癌；前列腺癌；肾细胞癌，包括儿童肾细胞癌；肾盂和尿管、移行细胞癌；睾丸癌；尿道癌；阴道癌；外阴癌；宫颈癌；威尔姆斯肿瘤(Wilms tumor)和其它儿童肾脏肿瘤；子宫内膜癌；和妊娠滋养细胞肿瘤；生殖细胞癌，诸如儿童颅外生殖细胞瘤；性腺外生殖细胞瘤；卵巢生殖细胞肿瘤；头颈癌，诸如唇和口腔癌；口腔癌，包括儿童口腔癌(例如口腔鳞状细胞癌)；下咽癌；喉癌，包括儿童喉癌；具有隐性原发性的转移性鳞状颈癌；口腔癌；鼻腔和鼻窦癌；鼻咽癌，包括儿童鼻咽癌；口咽癌；甲状旁腺癌；咽癌；唾液腺癌，包括儿童唾液腺癌；咽喉癌；和甲状腺癌；血液/血细胞癌，诸如白血病(例如急性淋巴母细胞白血病，包括成人和儿童急性淋巴母细胞白血病；急性骨系白血病，包括成人和儿童急性骨系白血病；慢性淋巴细胞白血病，诸如B细胞慢性淋巴细胞白血病；慢性骨髓性白血病；和毛细胞白血病)；淋巴瘤(例如AIDS相关淋巴瘤；皮肤T细胞淋巴瘤；霍奇金淋巴瘤(Hodgkin's lymphoma)，包括成人和儿童霍奇金淋巴瘤和妊娠期霍奇金淋巴瘤)；非霍奇金淋巴瘤，包括成人和儿童非霍奇金淋巴瘤和妊娠期非霍奇金淋巴瘤；蕈样霉菌病；塞扎里综合征(Sezary syndrome)；华氏巨球蛋白血症(Waldenstrom'smacroglobulinemia)；原发性纵隔大B细胞淋巴瘤；套细胞淋巴瘤；弥漫性大B细胞淋巴瘤；和原发性中枢神经系统淋巴瘤)；和其它血液癌症(例如，慢性骨髓增生病；多发性骨髓瘤/浆细胞赘瘤；骨髓发育不良综合征；和骨髓发育不良/骨髓增生病症)；肺癌，诸如非小细胞肺癌；和小细胞肺癌；呼吸道癌，诸如成人恶性间皮瘤；儿童恶性间皮瘤；恶性胸腺瘤；儿童胸腺瘤；胸腺癌；支气管腺瘤/癌，包括儿童支气管腺瘤/癌；胸膜肺母细胞瘤；非小细胞肺癌；和小细胞肺癌；皮肤癌，诸如卡波西肉瘤(Kaposi's sarcoma)；梅克尔细胞癌(Merkelcell carcinoma)；黑素瘤；和儿童皮肤癌；AIDS相关恶性病；其它儿童癌症、儿童癌症和原发部位不明的癌症；和前述癌症的转移。癌症的其它实例包括乳腺癌、结直肠癌、白血病、神经纤维瘤或非小细胞肺癌或其组合。

可通过施用本发明的化合物或组合物治疗或预防的炎症性疾病、自身炎症性疾病和自身免疫疾病包括系统性红斑狼疮(systemic lupus erythematosus，SLE)、舍格伦综合征( syndrome)、类风湿性关节炎、骨关节炎、痛风、牛皮癣性关节炎、牛皮癣、强直性脊柱炎、糖尿病、疟疾、克罗恩病(Crohn's disease)、溃疡性结肠炎、炎症性肠病、家族性地中海热(Familial Mediterranean Fever，FMF)、隐热蛋白相关周期性综合征(Cryopyrin-associated periodic syndromes，CAPS)、IL-1受体拮抗剂缺乏症(Deficiency of IL-1-Receptor Antagonist，DIRA)和高IgD综合征(Hyper IgDSyndrome，HIDS)、心肌梗塞、再灌注、局部缺血、中风。还可以提及多发性硬化症和系统性硬化症。包括特发性肺纤维化、哮喘和慢性阻塞性肺病(chronic obstructive pulmonarydisease，COPD)的肺部病状还可以通过施用本发明的化合物或组合物来治疗或预防。

可通过施用本发明的化合物或组合物治疗或预防的其它炎症性疾病和病状包括眼部过敏、结膜炎、干眼症、春季结膜炎、过敏性鼻炎、自身免疫血液病症、溶血性贫血、再生障碍性贫血、纯红细胞性贫血、特发性血小板减少症、多软骨炎、硬皮病、韦格纳肉牙肿病(Wegener granulamatosis)、皮肌炎、慢性活性肝炎、重症肌无力、史蒂芬-约翰逊综合征(Steven-Johnson syndrome)、特发性脂肪泻、自身免疫性炎症性肠病、肠易激综合征、乳糜泻、牙周炎、玻璃膜病、肾病、肾小球疾病、酒精性肝病、内分泌眼病变、格雷夫病(Grave'sdisease)、类肉瘤病、肺泡炎、慢性过敏性肺炎、原发性胆汁性肝硬化、(前或后)葡萄膜炎、肺间质纤维化、全身性幼年特发性关节炎、肾炎、血管炎、憩室炎、间质性膀胱炎、肾小球肾炎、特发性肾病综合征、微小肾病变、慢性肉芽肿病、子宫内膜异位、钩端螺旋体肾病、青光眼、视网膜疾病、头痛、疼痛、复杂性区域疼痛综合征、心脏肥大、肌肉萎缩、分解代谢病症、肥胖症、胎儿生长迟缓、高胆固醇血症、心脏病、慢性心力衰竭、间皮瘤、无汗性荨麻疹发育不良(anhidrotic urticarial dysplasia)、白塞病(Behcet's disease)、色素失调症、佩吉特病(Paget's disease)、胰腺炎、遗传性周期性发热综合征、急性肺损伤、急性呼吸窘迫综合征、嗜酸粒细胞增多症、过敏、全身性过敏反应、纤维组织炎、胃炎、胃肠炎、鼻窦炎、二氧化硅诱发的疾病、囊肿纤维化、酸诱发的肺损伤、肺高血压、多发性神经病、白内障、肌肉发炎以及系统性硬化症、包涵体肌炎、甲状腺炎、阿狄森病(Addison’s disease)、扁平苔癣、阑尾炎、异位性皮肤炎、过敏、睑缘炎、细支气管炎、支气管炎、滑囊炎、宫颈炎、胆管炎、胆囊炎、慢性移植排斥、结肠炎、膀胱炎、泪腺炎、皮炎、青少年类风湿性关节炎、脑炎、心内膜炎、子宫内膜炎、肠炎、小肠结肠炎、上髁炎、附睪炎、筋膜炎、亨诺-许兰紫癜(Henoch-Schonlein purpura)、肝炎、化脓性汗腺炎、免疫球蛋白A肾病、间质性肺病、喉炎、乳腺炎、脑膜炎、脊髓炎心肌炎、肌炎、卵巢炎、睾丸炎、骨炎、耳炎、腮腺炎、心包炎、腹膜炎、咽炎、荨麻疹、静脉炎、肺炎、肺炎、多发性肌炎、直肠炎、前列腺炎、肾盂肾炎、鼻炎、输卵管炎、鼻窦炎、口腔炎、滑膜炎、肌腱炎、扁桃腺炎、外阴炎、斑秃、多形性红斑、疱疹样皮炎、白斑病、过敏性血管炎、大疱性类天疱疮、寻常性天疱疮、落叶型天疱疮、伴肿瘤性天疱疮、后天大疱性表皮松懈、急性或慢性痛风、慢性痛风性关节炎以及自身免疫综合征(包括桥本氏甲状腺炎(Hashimoto's thyroiditis))、I型糖尿病、过敏性脑脊髓炎、感染后自身免疫疾病(包括风湿热和感染后肾小球肾炎)、发炎性和过度增殖皮肤病、接触性皮炎、湿疹的皮炎、脂溢性皮炎、天疱疮、大疱性表皮松懈、血管性水肿、红斑、皮肤嗜酸粒细胞增多症、红斑狼疮、痤疮、角膜结膜炎、白塞病相关的葡萄膜炎、角膜炎、疱疹性角膜炎、锥体角膜、角膜上皮营养不良、角膜白斑、眼部天疱疮、莫伦氏溃疡(Mooren's ulcer)、巩膜炎、格雷夫眼病变(Graves'opthalmopathy)、伏格特-小柳-原田综合征(Vogt-Koyanagi-Harada syndrome)、花粉过敏、可逆阻塞性呼吸道疾病、支气管哮喘、过敏性哮喘、内因性哮喘、外因性哮喘、尘埃性哮喘、慢性或顽固性哮喘、迟发型哮喘和气管过度反应、胃溃疡、局部缺血疾病和栓塞引起的血管损害、局部缺血肠病、坏死性小肠结肠炎、热灼伤相关的肠病变、腹腔病、嗜酸性粒细胞性胃肠炎、肥大细胞增多症、偏头痛、湿疹、间质性肾炎、古巴帕斯丘综合征(Goodpasture'ssyndrome)、溶血性尿毒症综合征、糖尿病肾病变、多发性心肌炎、格林-巴利综合征(Guillain-Barre syndrome)、美尼尔病(Meniere's disease)、多神经炎、多发性神经炎、单神经炎、神经根病变、甲状腺高能症、巴塞多氏疾病(Basedow's disease)、纯红细胞再生障碍、再生障碍性贫血、特发性血小板减少性紫癜、自身免疫溶血性贫血、粒细胞缺乏症、恶性贫血、巨幼细胞贫血、红细胞发生不能、骨质疏松症、纤维样肺、特发性间质性肺炎、寻常性白斑病、寻常性鱼鳞癣、光过敏敏感、皮肤T细胞淋巴瘤、慢性淋巴细胞白血病、动脉硬化、动脉粥样硬化、主动脉炎综合征、结节性多动脉炎、非炎性心肌病、韦格纳肉芽肿(Wegener'sgranuloma)、肥胖症、嗜酸性筋膜炎、牙龈病变、牙周组织、肺泡骨、牙骨质、男性型脱发或老年脱发(通过防止脱发或提供毛发萌发和/或促进毛发生成和毛发生长)、肌肉萎缩症、硬皮病和塞扎里综合征、在保存、移植或有缺血性疾病时出现的器官局部缺血-再灌注损伤、内毒素休克、假膜性结肠炎、由药物或辐射引起的结肠炎、缺血性急性肾功能不全、慢性肾功能不全、由肺氧症或药物引起的毒症、肺癌、肺气肿、铁质沉着病、色素性视网膜炎、老年黄斑变性、玻璃体瘢痕形成、角膜碱烧伤、直链IgA大疱性皮炎和水泥性皮炎、牙龈炎、败血症、环境污染引起的疾病、衰老、癌发生、癌转移和低气压病、组胺或白三烯-C4释放引起的疾病、自身免疫性肝炎、硬化性胆管炎、局部肝脏切除、急性肝脏坏死、毒素引起的坏死、病毒性肝炎、休克或缺氧症、B型病毒肝炎、非A/非B型肝炎、肝硬化、酒精性肝硬化、肝衰竭、爆发性肝衰竭、迟发性肝衰竭、“慢加急性(acute-on-chronic)”肝衰竭、化疗作用增强、巨细胞病毒感染、HCMV感染、AIDS、老年痴呆症、帕金森病(Parkinson's diseases)、创伤和慢性细菌感染。

在某些实施方案中，可通过施用本发明的化合物或组合物治疗或预防的炎症性疾病和病状包括狼疮性肾炎、II型糖尿病、高免疫球蛋白D症和周期性发热综合征、施尼茨勒综合征(Schnitzler's syndrome)、成人发作斯蒂尔病(Adult's onset Still'sdisease)、假性痛风、SAPHO综合征、卡斯特曼病(Castleman's disease)和阿尔茨海默症(Alzheimer's disease)。

可受益于施用本发明的化合物或组合物的其它病状包括亨廷顿舞蹈症(Huntington's disease)、肾脏纤维化、肝纤维化、非酒精性脂肪变性肝炎(Non-alcoholicsteatohepatitis，NASH)和神经发炎。应提及许多纤维化是大部分慢性炎症性疾病的病理特征并且因此纤维化和发炎经常一起出现。

本发明的化合物和组合物还发现在治疗或预防疾病或病症的方法中的效用，所述方法包括向对其有需要的受试者施用式(I)的化合物或本发明的组合物的步骤。因此，本发明的化合物或组合物可施用于罹患癌症、炎症性疾病、自身炎症性疾病和/或自身免疫疾病或处于罹患所述疾病的风险下的受试者。

本发明的式(I)的化合物还用于制造药物，尤其用于制造用以向罹患癌症、炎症性疾病、自身炎症性疾病和/或自身免疫疾病或处于罹患所述疾病的风险下的受试者施用的药物。

达成疗效所需的式(I)的化合物的量将随特定施用途径和治疗的受试者的特征而变化，所述特征例如物种、年龄、体重、性别、医学病状、特定疾病或病状和其严重程度以及其它相关医学和物理因素。具有通常知识的医师可容易地确定和施用治疗或预防疾病或病状所需的式(I)的化合物的有效量。

式(I)的化合物可每天(包括每天几次)、每隔一天或每隔两天、每周、每隔一周、每隔两周或每隔三周或甚至以高单次剂量施用，取决于待治疗的受试者和疾病或病症。

优选地，式(I)的化合物(不包括任何平衡离子或溶剂的质量)可以每次施用约1至1000mg的量施用。举例来说，1、5、10、15、20、25、40、50、60、70、80、90、100、110、120、130、140、150、200、300、400、500、600、700、800、900和1000mg。

在某些实施方案中，式(I)的化合物以组合物形式施用。优选地，组合物为本发明的药物组合物。

尽管式(I)的化合物可用作本发明中的唯一活性成分，但其也可以与一种或多种其它治疗剂组合使用，并且这类组合的使用提供本发明的一个实施方案。这类其它治疗剂可以是适用于治疗或预防疾病或病状的药剂，或其它医药学上活性的物质。这类药剂是所属领域中已知的。用于本发明的其它治疗剂的实例包括本文所述的那些治疗剂。

一种或多种其它治疗剂可与式(I)的化合物的剂量施用同时、依序或分开使用。这类组合的个别组分可在疗法过程期间在不同时间分别施用或以分次或单次组合形式并行施用。具有通常知识的医师可容易地确定和施用具有期望疗效所需的一种或多种治疗剂的有效量。

根据本发明使用的优选地单位剂量组合物是含有有效剂量或其适当分数剂量的式(I)的化合物的单位剂量组合物。

试剂盒

本发明提供了一种试剂盒，所述试剂盒包含式(I)的化合物、一种或多种药学上可接受的赋形剂和任选地选用的一种或多种其它治疗剂。这类其它治疗剂的实例包括本文中描述为适用于本发明，并且任选地作为另一治疗剂存在于本发明的药物组合物中的那些治疗剂。

本发明的试剂盒可用于治疗和/或预防癌症、炎症性疾病、自身炎症性疾病和自身免疫疾病。

为了避免疑虑，根据本发明的试剂盒中所存在的式(I)的化合物呈根据本发明适合使用的形式和量。适合的药物组合物和制剂描述于本文中。所属领域的技术人员可容易地确定适用于包括在本发明的试剂盒中和根据本发明使用的式(I)的化合物的量。

用于制备式(I)的化合物的例示性程序

本发明的化合物可使用有机化学领域的技术人员已知的方法制备。制备式(I)的化合物的例示性程序提供于下文方案1至4中。本发明提供了一种通过如方案1至4中任一项所描绘的工艺制备本发明的化合物的方法。类似程序可用于权利要求1中的所有式(I)的化合物，包括具有W₁、W₂和W₃基团而非W的化合物，或环基“A”的替代性结构。为了避免疑虑，本文所描述的中间化合物(II)至(XVIII)的基团R¹、R²、R³、W、X、Y和A与本文针对式(I)所述的R¹、R²、R³、W、X、Y和A基团相同。

方案1

如方案1中所示，式(I)的化合物可通过羧酸中间体(II)的环化获得。可在稀释条件下使用偶合试剂(诸如HOBT、HATU)达成环化。优选地，该步骤使用含HATU(1.2当量)和DIPEA(3当量)的THF(起始物质的最终浓度为0.5mM或更低)在70℃下加热超过2小时进行。随后冷却反应混合物并且经由硅胶过滤。

针对式(I)的化合物的替代方法描绘于下文方案2中。该方法涉及使用适合的酰胺偶合剂，诸如HATU，环化羧酸中间体(III)。

方案2

针对式(I)的化合物的另一方法描绘于下文方案3中。该方法涉及中间体(IV)的闭环复分解反应，其中Z¹和Z²独立地选自键或C_1-3亚烷基，使用适合的催化剂(例如格拉布催化剂(Grubbs catalyst))，形成中间体(V)。中间体(V)可随后进行氢化以提供式(I)的化合物，其中下文所示的式(I)中的X为-Z¹-亚乙基-Z²-。

方案3

制备式(I)的化合物的其它例示性程序描绘于下文方案4中。

方案4

中间体(VI)(其中Q为卤素、硼酸、硼酸酯、三氟甲磺酸酯)可以与上文方案1至3中所描绘的化学方法类似的方式制备。中间体(VII)和(VIII)或式(I)的化合物可由中间体(VI)经由过渡金属偶合反应制备。举例来说，中间体(VII)可经由中间体(VI)的Pd催化羰基化制备。式(I)的化合物可由中间体(VII)或中间体(VIII)经由酰胺偶合反应、还原胺化或亲核取代反应来制备。式(I)的化合物还可以直接由中间体(VI)制备。

用于制备中间体(II)的例示性程序描绘于下文方案5中。

方案5

中间体(XI)通过使用适合的偶合剂(例如HATU、HOBT)，使对应于中间体(IX)的化合物与适合的单保护二酸中间体(X)偶合来制备。最后，可使(XI)脱除保护基，得到中间体(II)。

为了避免疑虑，如本文所用的基团“PG”表示适合的保护基。保护基可以有机合成领域的技术人员容易理解的方式添加并且随后从各种反应物和中间体中去除。使用这类保护基的常规程序以及适合的保护基的实例是所属领域中已知的。此外，这类程序和基团描述于文献中，诸如“Protective Groups in Organic Synthesis”，第3版，T.W.Green,P.G.M.Wuts,Wiley-Interscience,New York(1999)中。

用于制备式(III)的中间体的例示性程序描绘于下文方案6中。

方案6

中间体(XI)可经由使用适合的偶合剂(例如HATU、HOBT)，使对应于中间体(XII)的化合物与适合的单保护二酸中间体(XIII)偶合来制备。最后，可使中间体(XIV)脱除保护基，得到中间体(III)。

用于制备中间体(IX)的例示性程序描绘于下文方案7中。

方案7

对应于中间体(XVI)的胺可在室温下或在加热下在适合的碱(例如TEA、KOtBu)存在下经由核芳族取代反应与对应于中间体(XV)的氟硝基衍生物反应。所得硝基苯胺中间体(XVII)可还原(例如使用氢和适合的催化剂，Zn/AcOH、SnCl₂、Fe/HCl)，得到中间体(XVIII)。用溴化氰(CNBr)处理中间体(XVIII)诱导环化以提供中间体(IX)。

等效物

已经在本文中广泛并且一般性地描述本发明。所属领域的一般技术人员将容易了解，本文所述的所有参数、尺寸、材料和构型均意图为例示性的并且实际参数、尺寸、材料和/或构型将取决于使用本发明的教示内容的一个或多个特定应用。所属领域的技术人员将认识到或能够仅使用常规实验确定本文中所描述的本发明的特定实施方案的许多等效物。因此，应理解，前述实施方案仅借助于实例呈现并且在随附权利要求书和它的等效物的范围内，本发明可以不同于特定描述和要求的其它方式来实施。本发明涉及本文所描述的每一个别特征、系统、制品、物质、试剂盒和/或方法。另外，如果这类特征、系统、制品、物质、试剂盒和/或方法相互间没有不一致，则两种或多于两种这类特征、系统、制品、物质、试剂盒和/或方法的任何组合包括于本发明的范围内。此外，属于一般性公开内容中的较狭义物种和亚属分组中的每一者也形成本发明的一部分。这包括本发明的通用描述，限制条件或负面限制从该类中去除任何主题，不管所删除的材料是否在本文中特定叙述。

以引用的方式并入

本文中提及或引用的文章、专利和专利申请、以及所有其它文献和以电子方式获得的信息的内容特此以全文引用的方式并入，其引用程度就如同具体并且个别地指示每一个别出版物以引用的方式并入一样。申请者保留将来自任何这类文章、专利、专利申请或其它物理和电子文件的任何和所有材料和信息以物理方式并入本申请中的权力。

以下实施例说明本发明。

实施例

试剂和溶剂购自商业供应商并且按原样使用。使用特氟隆(Teflon)涂布的磁性搅拌棒在玻璃瓶或圆底烧瓶中搅拌反应物并且使用常规搅拌板加热。

在旋转蒸发器上、在Genevac EZ-2真空离心机上或通过冷冻干燥去除溶剂。

通过LC-MS或薄层色谱法(thin layer chromatography，TLC)，使用铝背板(Merck60F254)监测反应进程。通过UV光(254nm)观察TLC板。在与以ES(+)电离模式操作的AgilentMSD质谱仪连接的Agilent 1100系统上，使用Purosphere STAR RP-18，2.1×50mm，封端3μm，柱，并且用溶液A(具有0.1％ TFA的水)和B(乙腈)洗脱，或在与以ES(+或-)电离模式操作的Agilent MSD XT质谱仪连接的Agilent 1260Infinity II系统上，使用Gemini NX-C18，3.0×50mm，柱，并且用溶液A(含0.2％ NH₄OH的水)和B(乙腈)洗脱，来获得LC-MS。在220或254nm处记录UV迹线。在Agilent 1100系统上，使用Kromasil Eternity-5-C 18，4.6×150mm柱，并且用溶液A(具有0.1％ TFA的水)和B(乙腈)洗脱，进行HPLC。在220或254nm处记录UV迹线。

在Gilson系统上，使用Kromasil 100-5C18，21.1×250mm，柱，并且用溶液A(具有0.1％ TFA的水)和B(乙腈)洗脱，或在Agilent 1200系统上，使用Phenomenex Gemini NX-C1821.2×150mm，5μm柱，并且用溶液A(50mM NH₄OH水溶液)和B(乙腈)洗脱，来进行制备型HPLC。

在配备有二极管阵列检测器的Biotage Isolera One系统上，使用指定溶剂系统，进行硅胶或C18官能化二氧化硅快速色谱法。在200nm与400nm之间记录UV迹线。

在配备有25℃下的5mm ¹H/¹³C自动可切换梯度探针的400MHz(在400MHz下1H NMR和在101MHz下¹³C NMR)Varian Inova光谱仪上，或在配备有5mm iProbe BBF/H/D探针的500MHz Bruker Avance Neo光谱仪上，记录核磁共振(Nuclear Magnetic Resonance，NMR)光谱。使用MestReNova v.12.0处理光谱。使用残余溶剂作为内标以ppm(δ)为单位报告化学位移。以Hz给出的峰多重性表示如下：s，单峰；d，二重峰；dd，双二重峰(doublet ofdoublets)；ddd，两个双二重峰(doublet of doublet of doublets)；t，三重峰；dt，双三重峰(doublet of triplets)；q，四重峰；dq，双四重峰(doublet of quartets)；p，五重峰；h，七重峰；m，多重峰；br s，宽单峰(broad singlet)。

本文所用的缩写包括：

DIPEA N,N-二异丙基乙胺；

DMAP 4-(二甲氨基)吡啶；

DMF N,N-二甲基甲酰胺；

DMP 戴斯-马丁过碘烷(Dess-Martin periodinane)；

DMSO 二甲亚砜；

EDC N-乙基-N'-(3-二甲氨基丙基)碳化二亚胺；

HATU 1-[双(二甲氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化六氟磷酸盐；

HCl 盐酸；

HOBT 1-羟基苯并三唑；

IPA 异丙醇；

on 过夜；

pet.ether 石油醚；

quant. 定量；

rt 室温；

Rt 保留时间；

sat. 饱和；

SFC 超临界流体色谱法；

SiO₂ 硅胶；

TBAF 四丁基氟化铵；

tBuOK 叔丁醇钾；

TCFH 氯-N,N,N',N'-四甲基甲脒六氟磷酸盐

TEA 三乙胺；

TFA 三氟乙酸；

THF 四氢呋喃；

TIPSOTf 三氟甲烷磺酸三异丙基硅烷酯；

TLC 薄层色谱法；

TMS 四甲基硅烷。

本文公开的实施例化合物的化学结构展示为具有式(I)或式(Ie)中描绘的互变异构形式。尽管下文中展示了特定的互变异构形式，但实施例化合物还可呈本文中所描绘的互变异构形式的替代互变异构形式。使用ChemDraw20.0中的IUPAC命名模块获得化合物名称。

实施例1：1¹H-2,6-二氮杂-1(2,1)-苯并[d]咪唑杂-4(1,3)-苯杂环十二蕃-3,5- 二酮

步骤1：制备3-((1H-苯并[d]咪唑-2-基)氨甲酰基)苯甲酸甲酯

向氨基苯并咪唑(1.07g，8.00mmol)和3-(甲氧基羰基)苯甲酸(1.44g，8.0mmol)于10ml CH₂Cl₂中的搅拌溶液中添加HOBT一水合物(1.23g，8.0mmol)、EDC(1.53g，8.00mmol)、DMAP(98mg，0.8mmol)和DIPEA(2.58g，8.0mmol)。在室温下搅拌反应物过夜并且接着在真空下浓缩至干。将残余物溶解于45ml EtOH中。产物沉淀并且通过过滤收集为白色固体，得到532mg(21％产率)。¹H NMR(DMSO-d₆)δ:12.47(s,1H),8.78(m,1H),8.39(m,1H),8.12(m,1H),7.66(m,1H),7.45(m,2H),7.17(m,2H),3.91(s,3H)；LC/MS:M+H＝296.1。

步骤2：制备3-((1-(6-溴己基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)氨甲酰基)苯甲酸甲酯

在室温下，向3-((1H-苯并[d]咪唑-2-基)氨甲酰基)苯甲酸甲酯(348mg，1.18mmol)和KOtBu(139mg，1.24mmol)于8ml THF和2ml DMSO中的搅拌溶液中添加1,6-二溴己烷。搅拌反应物过夜并且用60ml水稀释。用三份EtOAc(20ml)萃取混合物。合并有机相，干燥并且浓缩。对残余物进行快速色谱法，得到呈油状的所需3-((1-(6-溴己基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)氨甲酰基)苯甲酸甲酯(374mg，69％)。LC/MS:M+H＝460.1,R_t:5.4min。

步骤3：制备3-((1-(6-氨基己基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)氨甲酰基)苯甲酸甲酯

在室温下，将叠氮化钠(58mg，0.9mmol)添加到3-((1-(6-溴己基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)氨甲酰基)苯甲酸酯(374mg，0.82mmol)于2ml DMF中的溶液中。搅拌反应物过夜并且接着用1.0ml EtOH稀释。添加Pd/C(87mg，0.08mmol)并且将反应混合物置于H₂气氛下。搅拌反应物过夜，用EtOH经由硅藻土过滤并且浓缩滤液。将残余物溶解于MeCN和水(2ml)中，并且在C18快速滤筒(Biotage 12G Ultra C18柱)上通过反相色谱法，使用5-80％MeCN/具有1％ TFA的水来纯化。收集洗脱份并且冷冻干燥，得到粉红色固体(229mg)。物质不经进一步纯化即用于下一步骤中。LC/MS:M+H＝395.2,R_t:3.9min。

步骤4：制备3-((1-(6-氨基己基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)氨甲酰基)苯甲酸

向3-((1-(6-氨基己基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)氨甲酰基)苯甲酸甲酯(217mg，0.55mmol)于3ml MeOH中的搅拌溶液中添加KOH(93mg，1.65mmol)。在室温下4小时之后，在65℃下加热反应物1.5小时。反应物用1ml水稀释并且冷却到室温。使用氮气流浓缩反应混合物过夜。将残余物溶解于1M HCl和MeCN中达到1ml体积，并且在C18快速滤筒(Biotage12GUltra C18柱)上通过反相色谱法，使用5-80％ MeCN/具有1％ TFA的水来纯化。收集洗脱份并且冷冻干燥，得到白色固体(96mg，35％产率)。LC/MS:M+H＝381.1,R_t:3.7min。

步骤5：制备1¹H-2，6-二氮杂-1(21)-苯并[d]咪唑杂-4(13)-苯杂环十二蕃-3,5- 二酮

向3-((1-(6-氨基己基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)氨甲酰基)苯甲酸(45mg，0.09mmol)和HOBT一水合物(15mg，0.1mmol)、EDC(19mg，0.1mmol)、DMAP(1.1mg，0.009mmol)的溶液中添加DIPEA(63μl，0.36mmol)。在室温下搅拌反应混合物过夜。过滤反应混合物并且浓缩滤液。将残余物溶解于水和MeCN中达到1ml体积，并且在C18快速滤筒(Biotage 12GUltra C18柱)上通过反相色谱法，使用5-95％ MeCN/具有1％ TFA的水来纯化。收集洗脱份并且冷冻干燥，得到白色固体(4.8mg，11％产率，通过HPLC的80％纯度)。¹H NMR(DMSO-d₆)δ:12.47(bs,1H),9.22(s,1H),8.30(s,1H),8.05(m,1H),7.69(d,1H),7.53(m,2H),7.48(m,1H),7.28-7.17(m,2H),4.23(bs,2H),3.28(bs,2H),1.86(bs,2H),1.72(bs,2H),1.66-1.51(m,4H)；LC/MS:M+H＝363.1。

实施例2：1¹H-2,6-二氮杂-1(2,1)-苯并[d]咪唑杂-4(1,3)-苯杂环十一蕃-3,5- 二酮

步骤1：制备3-((1-(5-溴戊基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)氨甲酰基)苯甲酸甲酯

在室温下，向3-((1H-苯并[d]咪唑-2-基)氨甲酰基)苯甲酸甲酯(1.68g，5.57mmol)和KOtBu(688mg，6.13mmol)于20ml DMF中的搅拌溶液中添加1,5-二溴戊烷。搅拌反应物过夜并且用200ml水稀释。混合物用三份EtOAc/石油醚萃取。用CH₂Cl₂萃取水相。合并有机相，干燥并且浓缩。对残余物进行快速色谱法，得到呈油状的所需3-((1-(6-溴己基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)氨甲酰基)苯甲酸甲酯(1.45g，58％)。¹H NMR(DMSO-d₆)δ:12.78(s,1H),8.82(s,1H),8.49(d,1H),8.09(d,1H),7.95(s,1H),7.63(m,12H),7.55(m,2H),7.25(m,2H),4.30(m,2H),3.91(s,3H),3.50(m,2H),1.86(m,4H),1.49(m,2H)；LC/MS:M+H＝458.1。

步骤2：制备3-((1-(5-氨基戊基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)氨甲酰基)苯甲酸甲酯

在室温下，向3-((1-(5-溴戊基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)氨甲酰基)苯甲酸甲酯(889mg，2mmol)于5ml DMF中的搅拌溶液中添加叠氮化钠(143mg，2.20mmol)。将反应物搅拌过夜并且接着用2.5ml EtOH稀释。添加Pd/C(218mg，0.2mmol)并且将反应混合物置于H₂气氛下。搅拌反应物过夜，用EtOH经由硅藻土过滤并且浓缩滤液。将残余物溶解于MeCN和水(2ml)中，并且在C18快速滤筒(Biotage 12G Ultra C18柱)上通过反相色谱法，使用0-70％MeCN/具有1％ TFA的水来纯化。收集洗脱份并且冷冻干燥，得到白色固体(439mg，44％产率，呈TFA盐形式)。¹H NMR(DMSO-d₆)δ:8.81(s,1H),8.49(d,1H),8.10(d,1H),7.60(m,3H),7.26(m,2H),4.29(m,2H),3.91(s,3H),2.76(s,2H),1.86(s,2H),1.61(d,2H),1.41(s,2H)；LC/MS:M+H＝381.2。

步骤3：制备3-((1-(5-氨基戊基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)氨甲酰基)苯甲酸

在室温下，向3-((1-(5-氨基戊基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)氨甲酰基)苯甲酸甲酯(342mg，0.9mmol)于5ml THF中的搅拌溶液中添加LiOH(67mg，2.79mmol于1ml水中)水溶液。在45℃下加热反应混合物过夜，冷却到室温并且在真空下浓缩至干。将残余物溶解于1MHCl和MeCN中达到1ml体积，并且在C18快速滤筒(Biotage 12G Ultra C18柱)上通过反相色谱法，使用5-80％ MeCN/具有1％ TFA的水来纯化。收集洗脱份并且冷冻干燥，得到白色固体(620mg)，其不经进一步纯化即使用。LC/MS:M+H＝367.1；R_t:3.2min。

步骤4：制备1¹H-2,6-二氮杂-1(2,1)-苯并[d]咪唑杂-4(1,3)-苯杂环十一蕃-3, 5-二酮

在室温下，将DIPEA(249μl，1.43mmol)添加到3-((1-(5-氨基戊基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)氨甲酰基)苯甲酸(150mg，0.41mmol)和HATU(171mg，0.45mmol)于8ml DMF中的溶液中。搅拌反应物过夜。反应混合物在C18快速滤筒(Biotage 12G Ultra C18柱)上通过反相色谱法，使用0-80％ MeCN/具有1％ TFA的水来纯化。收集洗脱份并且冷冻干燥。通过从EtOH沉淀进一步纯化产物，得到白色固体(2.5mg，2％产率)。¹H NMR(DMSO-d₆)δ:12.51(s,1H),9.04(s,1H),8.11(d,1H),7.88(m,1H),7.74(d,1H),7.58(m,1H),7.53-7.48(m,2H),7.23(m,2H),4.27(m,2H),3.19(m,2H),2.10-1.99(m,2H),1.85-1.79(m,2H),1.48-1.37(m,2H)；LC/MS:M+H＝349.1。

实施例3：1⁵-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-1¹H-2,6-二氮杂-1(2,1)-苯并[d]咪唑杂-4(1,3)-苯杂环十一蕃-3,5-二酮

步骤1：制备((4-氟-3-硝基苯甲基)氧基)三异丙基硅烷

将TIPSOTf(2.02ml，7.50mmol)缓慢添加到(4-氟-3-硝基苯基)甲醇(856mg，5.0mmol)和2,6-二甲基吡啶(1.74ml，15mmol)于5ml CH₂Cl₂中的溶液中。在室温下搅拌反应物4小时并且接着在真空下浓缩。将残余物溶解于CH₂Cl₂中，并且使用快速色谱法(SiO₂，0-25％ EtOAc/石油醚)纯化，得到呈黄色油状的产物(1.27g，77％产率)。¹H NMR(DMSO-d₆)δ:8.12(d,1H),7.83-7.70(m,1H),7.59(m,1H),4.88(s,2H),1.17(m,3H),1.09-1.02(m,18H)。

步骤2：制备(5-((4-(羟基甲基)-2-硝基苯基)氨基)戊基)氨基甲酸叔丁酯

在室温下，向(5-氨基戊基)氨基甲酸叔丁酯(445mg，2.20ml)于4ml DMF中的搅拌溶液中添加((4-氟-3-硝基苯甲基)氧基)三异丙基硅烷(600mg，1.83mmol)，随后添加DIPEA(1.55ml，3.66mmol)。将混合物加热到80℃并且搅拌4小时。将反应混合物冷却到室温并且在真空下浓缩至干。使用快速色谱法(SiO₂，10-60％ EtOAc/石油醚)纯化残余物，得到呈红色油状的产物(605mg，93％产率)。¹H NMR(DMSO-d₆)δ:8.11(m,1H),8.01(s,1H),7.49(m,1H),7.05(d,1H),6.79(m,1H),5.20(m,1H),4.40(d,2H),3.41-3.33(m,2H),2.92(m,2H),1.62(m,2H),1.50-1.29(m,13H)

步骤3：制备(5-((2-硝基-4-(((三异丙基硅烷基)氧基)甲基)苯基)氨基)戊基)氨基甲酸叔丁酯

将TIPSOTf(0.35μl，1.28mmol)缓慢添加到(5-((4-(羟基甲基)-2-硝基苯基)氨基)戊基)氨基甲酸叔丁酯(302mg，0.86mmol)和2,6-二甲基吡啶(0.3ml，2.56mmol)于3mlCH₂Cl₂中的溶液中。在室温下搅拌反应物过夜并且随后在真空下浓缩。将残余物溶解于CH₂Cl₂中，并且使用快速色谱法(SiO₂，0-25％EtOAc/石油醚)纯化，得到呈黄色油状的产物(326mg，75％产率)。LC/MS:M+Na＝532.3,R_t:7.0min。

步骤4：制备(5-(2-氨基-5-(((三异丙基硅烷基)氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-1- 基)戊基)氨基甲酸叔丁酯

在氮气气氛下，向(5-((2-硝基-4-(((三异丙基硅烷基)氧基)甲基)苯基)氨基)戊基)氨基甲酸叔丁酯(326mg，0.64mmol)于35ml MeOH中的搅拌溶液中添加Pd/C(68mg，0.064mmol)。用氢气替换氮气，并且在室温下搅拌反应物2小时。反应混合物经由硅藻土过滤并且用MeOH洗涤。将滤液在真空下浓缩。使残余物溶解于10ml水/MeOH/MeCN(1:3:1)中并且在室温下添加CNBr(81mg，0.77mmol)。将所得溶液在密封烧瓶中在50℃下加热过夜。反应混合物用50ml Na₂CO₃(饱和水溶液)稀释并且用EtOAc(3×30ml)萃取。合并有机相，干燥并且浓缩。将残余物溶解于CH₂Cl₂中，并且使用快速色谱法(SiO₂，1-7％ MeOH/CH₂Cl₂)纯化，得到呈油状的产物(137mg，42％产率)。LC/MS:M+H＝505.4,R_t:5.6min。

步骤5：制备3-((1-(5-((叔丁氧基羰基)氨基)戊基)-5-(((三异丙基硅烷基)氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)氨甲酰基)苯甲酸甲酯

将HATU(114mg，0.3mmol)添加到3-(甲氧基羰基)苯甲酸(59mg，0.33mmol)于5mlDMF中的搅拌溶液中。将所得溶液添加到(5-(2-氨基-5-(((三异丙基硅烷基)氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)戊基)氨基甲酸叔丁酯(137mg，0.27mmol)于5ml DMF中的搅拌溶液中，随后添加DIPEA(141μl，0.82mmol)。在室温下搅拌反应混合物过夜。将反应混合物在真空下浓缩至干。将残余物溶解于CH₂Cl₂中，并且使用快速色谱法(SiO₂，0-30％ EtOAc/石油醚)纯化，得到呈油性膜状的产物(160mg，88％产率)。LC/MS:M+H＝667.4,R_t:6.6min。

步骤6：制备3-((1-(5-((叔丁氧基羰基)氨基)戊基)-5-(羟基甲基)-1H-苯并[d] 咪唑-2-基)氨甲酰基)苯甲酸甲酯

在室温下，将TBAF(0.66ml 1M/THF，0.66mmol)的溶液添加到3-((1-(5-((叔丁氧基羰基)氨基)戊基)-5-(((三异丙基硅烷基)氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)氨甲酰基)苯甲酸甲酯(88mg，0.13mmol)于6ml THF中的搅拌溶液中。搅拌反应物40分钟并且在真空下浓缩至干。将残余物溶解于CH₂Cl₂中，并且使用快速色谱法(SiO₂，1-6％ MeOH/CH₂Cl₂，具有1％ TEA)纯化，得到呈泡沫状的产物(56mg，83％产率)。¹H NMR(DMSO-d₆)δ:12.75(s,1H),8.82(m,1H),8.48(d,J＝7.7Hz,1H),8.09(m,1H),7.63(m,1H),7.54-7.52(m,1H),7.47(d,1H),7.21(m,1H),6.71(m,1H),5.23(m,1H),4.56(m,2H),4.26(m,2H),3.91(s,3H),2.89(m,2H),1.82(m,2H),1.47(m,2H),1.39-1.22(m,9H),LC/MS:M+H＝511.2。

步骤7：制备3-((1-(5-((叔丁氧基羰基)氨基)戊基)-5-甲酰基-1H-苯并[d]咪唑- 2-基)氨甲酰基)苯甲酸甲酯

将DMP(47mg，0.11mmol)添加到3-((1-(5-((叔丁氧基羰基)氨基)戊基)-5-(羟基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)氨甲酰基)苯甲酸甲酯(47mg，0.09mmol)于5ml CH₂Cl₂中的搅拌溶液中。反应物在室温下搅拌30分钟，用20ml CH₂Cl₂稀释，用1M NaOH(水溶液)(3×10ml)洗涤，脱水并且浓缩为油状物。粗产物不经进一步纯化即使用。

步骤8：制备3-((1-(5-((叔丁氧基羰基)氨基)戊基)-5-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)氨甲酰基)苯甲酸甲酯

将N-甲基哌嗪(27mg，0.27mmol)添加到3-((1-(5-((叔丁氧基羰基)氨基)戊基)-5-甲酰基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)氨甲酰基)苯甲酸甲酯(46mg，0.09mmol)于5ml MeOH中的浆液中。用5ml CH₂Cl₂稀释反应混合物，得到澄清溶液。添加三乙酰氧基硼氢化钠(58mg，0.027mmol)。在室温下搅拌混合物5天。在真空下浓缩反应混合物，用30ml EtOAc稀释，用Na₂CO₃(饱和水溶液，3×20ml)洗涤。干燥并且浓缩有机相，得到油状物(58mg)。粗产物不经进一步纯化即使用。

步骤9：制备3-((1-(5-氨基戊基)-5-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)氨甲酰基)苯甲酸甲酯

将TFA(1.0ml，8.61mmol)添加到3-((1-(5-((叔丁氧基羰基)氨基)戊基)-5-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)氨甲酰基)苯甲酸甲酯(54mg，0.09mmol)于10ml CH₂Cl₂中的溶液中。在室温下搅拌反应物45分钟并且接着浓缩，得到油状物。粗产物不经进一步纯化即使用。

步骤10：制备3-((1-(5-氨基戊基)-5-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)氨甲酰基)苯甲酸

在室温下，将KOH(31mg，0.55mmol)添加到3-((1-(5-氨基戊基)-5-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)氨甲酰基)苯甲酸甲酯(86mg，0.09mmol)于10ml MeOH中的搅拌溶液中。在室温下搅拌反应物1小时，随后加热到60℃。在额外3小时之后，添加5ml水并且继续加热过夜。将反应物冷却到室温并且在真空下浓缩至干。将残余物溶解于MeCN和水(1ml)中，并且在C18快速滤筒(Biotage 12G Ultra C18柱)上通过反相色谱法，使用5-50％ MeCN/具有0.1％ TFA的水来纯化。收集洗脱份并且冷冻干燥，得到白色固体(36mg，49％产率，呈TFA盐形式)。LC/MS:M+H＝479.3,R_t:3.2min。

步骤11：制备1⁵-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-1¹H-2,6-二氮杂-1(2,1)-苯并[d]咪唑杂-4(1,3)-苯杂环十一蕃-3,5-二酮

向3-((1-(5-氨基戊基)-5-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)氨甲酰基)苯甲酸(20mg，0.024mmol)和DIPEA(21μl，0.12mmol)于10ml DMF中的溶液中添加HATU(11mg，0.029mmol)。在70分钟之后，在真空下将反应混合物浓缩至干。将残余物溶解于MeCN和水(1ml)中，并且在C18快速滤筒(Biotage 12G Ultra C18柱)上通过反相色谱法，使用5-40％MeCN/具有0.1％ TFA的水来纯化。收集洗脱份并且冷冻干燥，得到灰色固体(2.2mg，13％产率，呈TFA盐形式)。¹H NMR(DMSO-d₆)δ:12.54(s,1H),9.03(s,1H),8.10(d,1H),7.89(m,1H),7.75(d,1H),7.58(m,1H),7.51(d,1H),7.46(s,1H),7.24(d,1H),4.28(s,2H),3.81(s,2H),3.68-3.25(m,4H),3.20(s,2H),3.02(s,4H),2.77(s,3H),2.04(s,2H),1.82(s,2H),1.43(s,2H)。LC/MS:M+H＝461.2

实施例4：1⁵-甲基-1¹H-2,6-二氮杂-1(2,1)-苯并[d]咪唑杂-4(1,3)-苯杂环十一蕃-3,5-二酮

步骤1：制备(5-((4-甲基-2-硝基苯基)氨基)戊基)氨基甲酸叔丁酯

在室温下，将1-氟-4-甲基-2-硝基苯(776mg，5.0mmol)和DIPEA(4.24ml，10.0mmol)添加到(5-氨基戊基)氨基甲酸叔丁酯(1.01g，5.0mmol)于10ml DMF中的溶液中。将反应混合物加热到80℃并且搅拌2.5小时。将反应混合物冷却到室温，用150ml水稀释并且用EtOAc(3×50ml)萃取。干燥并且浓缩合并的有机相。将残余物溶解于CH₂Cl₂中并且使用快速色谱法(SiO₂，10-50％ EtOAc/石油醚)纯化，得到呈红色油状的产物(1.18g，70％产率)。LC/MS:M+Na＝360.1,R_t:5.4min。

步骤2：制备(5-(2-氨基-5-甲基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)戊基)氨基甲酸叔丁酯

在氮气气氛下，向(5-((4-甲基-2-硝基苯基)氨基)戊基)氨基甲酸叔丁酯(1.18g，3.51mmol)于35ml MeOH中的搅拌溶液中添加Pd/C(373mg，0.35mmol)。用氢气替换氮气，并且在室温下搅拌反应物1.5小时。反应混合物经由硅藻土过滤并且用MeOH洗涤。将滤液在真空下浓缩。使残余物溶解于10ml水/MeOH/MeCN(1:3:1)中并且在室温下添加CNBr(446mg，4.21mmol)。将所得溶液在密封烧瓶中在50℃下加热过夜。反应混合物用50ml Na₂CO₃(饱和水溶液)稀释并且用EtOAc(3×30ml)萃取。合并有机相，干燥并且浓缩。将残余物溶解于CH₂Cl₂中，并且使用快速色谱法(SiO₂，1-10％ MeOH/CH₂Cl₂，具有1％ NH₃(28％水溶液))纯化，得到呈红棕色固体状的产物(855mg，73％产率)。LC/MS:M+H＝333.2,R_t:3.2min。

步骤3：制备3-((1-(5-((叔丁氧基羰基)氨基)戊基)-5-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2- 基)氨甲酰基)苯甲酸叔丁酯

将(5-(2-氨基-5-甲基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)戊基)氨基甲酸叔丁酯(33mg，0.1mmol)、3-(叔丁氧基羰基)苯甲酸(22mg，0.1mmol)、HATU(38mg，0.1mmol)和TEA(28μl，0.2mmol)溶解于0.4ml MeCN中并且在50℃下搅拌过夜。将反应混合物冷却到室温并且用水和MeOH稀释，并且通过反相色谱法(C18，50mM NH₄OH(水溶液)/MeCN梯度)纯化，得到产物(34mg，63％产率)。¹H NMR(DMSO-d₆)δ:12.69(s,1H),8.78(s,1H),8.43(d,1H),8.02(d,1H),7.59(m,1H),7.41(d,1H),7.34(s,1H),7.08(d,1H),6.68(m,1H),4.23(m,2H),2.87(m,2H),2.39(s,3H),1.81(m,2H),1.58(s,9H),1.45(m,2H),1.37-1.26(m,9H)。LC/MS:M+H＝537.3

步骤4：制备3-((1-(5-氨基戊基)-5-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)氨甲酰基)苯甲酸

向3-((1-(5-((叔丁氧基羰基)氨基)戊基)-5-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)氨甲酰基)苯甲酸叔丁酯(34mg，0.063mmol)于2ml二噁烷和1ml水中的搅拌溶液中添加1ml HCl(浓)。将反应物搅拌过夜并且在真空下浓缩。将残余物溶解于甲苯中并且在真空下浓缩至干。产物不经进一步纯化即用于下一步骤中。

步骤5：制备1⁵-甲基-1¹H-2,6-二氮杂-1(2,1)-苯并[d]咪唑杂-4(1,3)-苯杂环十一蕃-3,5-二酮

向3-((1-(5-氨基戊基)-5-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)氨甲酰基)苯甲酸(来自步骤4)于MeCN中的搅拌溶液中添加TEA(27μl，0.19mmol)和HATU(24mg，0.063mmol)。将反应混合物加热到50℃并且搅拌过夜。反应混合物用DMSO/二噁烷/甲醇/水稀释，过滤并且经反相色谱法(Gemini NX-C18，21*150mm，50mM NH₄OH(水溶液)/乙腈，梯度历时12分钟，25ml/min)纯化。将纯洗脱份合并并且浓缩，得到呈白色固体状的产物(9mg，39％产率)。¹H NMR(DMSO-d₆)δ:12.41(s,1H),9.03(s,1H),8.09(d,1H),7.87(tm,1H),7.73(d,1H),7.57(m,1H),7.38(d,1H),7.29(s,1H),7.06(d,1H),4.25(m,2H),3.23-3.13(m,2H),2.38(s,3H),2.03(m,2H),1.81(m,2H),1.42(m,2H)。LC/MS:M+H＝363.2

实施例5：1¹H-9-氧杂-2,6-二氮杂-1(2,1)-苯并[d]咪唑杂-4(1,3)-苯杂环十一蕃-3,5-二酮

步骤1：制备(2-(2-((2-硝基苯基)氨基)乙氧基)乙基)氨基甲酸叔丁酯

将1-氟-2-硝基苯(28mg，0.2mmol)和(2-(2-氨基乙氧基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(49mg，0.24mmol)和K₂CO₃(83mg，0.6mmol)于2ml MeCN中的溶液在80℃下加热过夜。将反应混合物冷却到室温并且在减压下去除溶剂。将残余物分配于水与EtOAc之间。有机相用水洗涤并且浓缩，得到呈黄色油状的产物(54mg，83％产率)。¹H NMR(DMSO-d₆)δ:8.17(m,1H),8.06(m,1H),7.57-7.51(m,1H),7.09(d,1H),6.75(m,1H),6.73-6.66(m,1H),3.65(m,2H),3.50(m,2H),3.44(m,2H),3.09(m,2H),1.36(s,9H)。LC/MS:M+Na＝348.1

步骤2：制备(2-(2-(2-氨基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)乙氧基)乙基)氨基甲酸叔丁酯

在氮气气氛下，向(2-(2-((2-硝基苯基)氨基)乙氧基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(50mg，0.15mmol)于10ml EtOH中的搅拌溶液中添加5％ Pd/C(8mg，0.007mmol)。用氢气替换氮气，并且在室温下搅拌反应物2小时。反应混合物经由硅藻土过滤并且用MeOH洗涤。将滤液在真空下浓缩。使残余物溶解于10ml水/MeOH/MeCN(1:3:1)中并且在室温下添加CNBr(21mg，0.2mmol)。将所得溶液在密封烧瓶中在40℃下加热过夜。反应混合物用50ml Na₂CO₃(饱和水溶液)稀释并且用EtOAc(3×30ml)萃取。合并有机相，干燥并且浓缩。粗产物不经进一步纯化即直接用于下一步骤中。¹H NMR(DMSO-d₆)δ:12.59(s,1H),8.46(s,2H),7.56-7.50(m,1H),7.37(m,1H),7.29-7.23(m,2H),6.70(m,1H),4.28(m,2H),3.70(m,2H),3.41-3.36(与DMSO重叠，m,2H),3.00(m,2H),1.35(s,9H)。LC/MS:M+H＝321.2

步骤3：制备3-((1-(2-(2-((叔丁氧基羰基)氨基)乙氧基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)氨甲酰基)苯甲酸叔丁酯

向(2-(2-(2-氨基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)乙氧基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(65mg，0.16mmol)于5ml MeCN中的搅拌溶液中添加3-(叔丁氧基羰基)苯甲酸(36mg，0.16mmol)、HATU(61mg，0.16mmol)和TEA(68μl，0.49mmol)。在50℃下搅拌反应混合物过夜。将反应混合物冷却到室温并且在减压下去除溶剂。将残余物分配于水与乙酸乙酯之间，并且用0.1MNaOH、0.1M HCl、饱和NaHCO₃和盐水洗涤，经MgSO₄脱水，过滤并且浓缩。粗产物(74mg)不经进一步纯化即直接用于下一步骤中。¹H NMR(DMSO-d₆)δ:12.79(s,1H),8.77(s,1H),8.44(d,1H),8.03(d,1H),7.59(m,1H),7.58-7.50(m,2H),7.30-7.18(m,2H),6.59(m,1H),4.43(m,2H),3.84(m,2H),3.47-3.41(与水峰重叠，m,2H),2.97(m,2H),1.58(s,9H),1.31(s,9H)。LC/MS:M+H＝523.3。

步骤4：制备3-((1-(2-(2-氨基乙氧基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)氨甲酰基) 苯甲酸

将3-((1-(2-(2-((叔丁氧基羰基)氨基)乙氧基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)氨甲酰基)苯甲酸叔丁酯(74mg，0.14mmol)溶解于2ml二噁烷和1ml水中并且添加1ml HCl(浓)。搅拌反应混合物过夜。浓缩反应混合物。将残余物溶解于甲苯中并且在真空下浓缩至干。产物不经进一步纯化即用于下一步骤中。

步骤5：制备1¹H-9-氧杂-2,6-二氮杂-1(2,1)-苯并[d]咪唑杂-4(1,3)-苯杂环十一蕃-3,5-二酮

向3-((1-(2-(2-氨基乙氧基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)氨甲酰基)苯甲酸(来自前一步骤)于10ml MeCN中的搅拌溶液中添加HATU(80mg，0.21mmol)和TEA(59μl，0.42mmol)。在50℃下加热反应混合物过夜。将反应混合物冷却到室温并且用DMSO/二噁烷/甲醇/水稀释，过滤并且通过反相色谱法(Gemini NX-C18，21*150mm，50mM NH₄OH(水溶液)/乙腈，梯度历时12分钟，25ml/min)纯化。将纯洗脱份合并并且浓缩，得到呈白色固体状的产物(8mg，16％产率)。¹H NMR(DMSO-d₆)δ:12.35(s,1H),9.42(s,1H),8.06(d,1H),7.70(d,2H),7.55(m,1H),7.48(m,2H),7.20(m,2H),4.47(m,2H),3.83(m,2H),3.76(m,2H)。LC/MS:M+H＝351.1

实施例6：1¹-甲基-1¹H-2,6-二氮杂-1(2,1)-苯并[d]咪唑杂-4(1,3)-苯杂环十一蕃-3,5-二酮

步骤1：制备(5-((2-硝基苯基)氨基)己基)氨基甲酸叔丁酯

将1-氟-2-硝基苯(42mg，0.3mmol)和(5-氨基己基)氨基甲酸叔丁酯(78mg，0.36mmol)和K₂CO₃(124mg，0.9mmol)于50ml MeCN中的溶液在80℃下加热过夜。将反应混合物冷却到室温并且在减压下去除溶剂。将残余物分配于水与EtOAc之间。有机相用水、0.1MHCl、NaHCO₃(饱和)和盐水洗涤，脱水并且浓缩，得到呈黄色油状的产物(91mg，83％产率)。¹HNMR(DMSO-d₆)δ:8.06(m,1H),7.91(d,1H),7.53(m,1H),7.09(d,1H),6.76(m,1H),6.67(m,1H),3.80(m,1H),2.90(m,2H),1.67-1.49(m,2H),1.44-1.26(m,9H),1.21(d,3H)。LC/MS:M+Na＝360.2

步骤2：制备(5-(2-氨基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)己基)氨基甲酸叔丁酯

在氮气气氛下，向(5-((2-硝基苯基)氨基)己基)氨基甲酸叔丁酯(91mg，0.27mmol)于5ml EtOH中的搅拌溶液中添加10％ Pd/C(14mg，0.013mmol)。用氢气替换氮气，并且在室温下在氢气下搅拌反应物4小时。反应混合物经由硅藻土过滤并且用MeOH洗涤。将滤液在真空下浓缩。使残余物溶解于10ml水/MeOH/MeCN(1:3:1)中并且在室温下添加CNBr(37mg，0.35mmol)。在密封烧瓶中在40℃下加热所得溶液过夜。反应混合物用50mlNa₂CO₃(饱和水溶液)稀释并且用EtOAc(3×30ml)萃取。合并有机相，干燥并且浓缩。粗产物(87mg)不经进一步纯化即直接用于下一步骤中。¹H NMR(DMSO-d₆)δ:7.28(d,1H),7.12(d,1H),6.91(m,1H),6.83(m,1H),6.70(m,1H),6.32(s,2H),4.37(h,J＝6.7Hz,1H),2.81(m,2H),2.06-1.93(m,1H),1.83-1.71(m,1H),1.44(d,3H),1.34(s,9H),1.24-1.11(m,1H),1.03-0.90(m,1H)；LC/MS:M+H＝333.2。

步骤3：制备3-((1-(6-((叔丁氧基羰基)氨基)己-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基) 氨甲酰基)苯甲酸叔丁酯

向(5-(2-氨基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)己基)氨基甲酸叔丁酯(33mg，0.10mmol)于0.4ml MeCN中的搅拌溶液中添加3-(叔丁氧基羰基)苯甲酸(22mg，0.10mmol)、HATU(38mg，0.10mmol)和TEA(28μl，0.20mmol)。在50℃下搅拌反应混合物过夜。将反应混合物冷却到室温并且反应混合物用甲醇/水稀释并且通过反相色谱法(Gemini NX-C18，21*150mm，50mMNH₄OH(水溶液)/乙腈，梯度历时12分钟，25ml/min)纯化。将纯洗脱份合并并且浓缩，得到呈白色固体状的产物(25mg，47％产率)。¹H NMR(DMSO-d₆)δ:12.84(s,1H),8.79(s,1H),8.41(d,1H),8.03(d,1H),7.66-7.55(m,3H),7.27-7.20(m,2H),6.63(m,1H),5.09(s,1H),2.81(m,2H),2.27(s,1H),1.95-1.85(m,1H),1.63-1.55(m,9H),1.46-1.33(m,2H),1.30-1.17(s,9H),1.13-1.00(m,1H)。LC/MS:M+H＝537.3

步骤4：制备11-甲基-1¹H-2,6-二氮杂-1(2,1)-苯并[d]咪唑杂-4(1,3)-苯杂环十一蕃-3,5-二酮

将3-((1-(6-((叔丁氧基羰基)氨基)己-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)氨甲酰基)苯甲酸叔丁酯(23mg，0.043mmol)溶解于2ml二噁烷和1ml水中并且添加1ml HCl(浓)。搅拌反应混合物过夜。浓缩反应混合物。将残余物溶解于甲苯中并且在真空下浓缩至干。将残余物溶解于10ml MeCN中并且向所得溶液中添加HATU(24mg，0.06mmol)和TEA(18μl，0.13mmol)。在50℃下加热反应混合物过夜。将反应混合物冷却到室温并且用DMSO/二噁烷/甲醇/水稀释，过滤并且通过反相色谱法(Gemini NX-C18，21*150mm，50mM NH₄OH(水溶液)/乙腈，梯度历时12分钟，25ml/min)纯化。将纯洗脱份合并并且浓缩，得到呈白色固体状的产物(6mg，39％产率)。¹H NMR(DMSO-d₆)δ:12.43(s,1H),9.02(s,1H),8.10(d,1H),7.88(m,1H),7.73(d,1H),7.61-7.54(m,2H),7.54-7.46(m,1H),7.24-7.14(m,2H),5.46-5.33(m,1H),3.19-2.98(m,2H),2.29-2.15(m,2H),1.91-1.76(m,1H),1.66(d,3H),1.64-1.58(m,1H),1.42-1.30(m,1H),1.24-1.12(m,1H)；LC/MS:M+H＝363.1

实施例7：1¹-甲基-3,5-二氧代基-1¹H-2,6-二氮杂-1(2,1)-苯并[d]咪唑杂-4(1, 3)-苯杂环十一蕃-1⁷-甲酸甲酯

步骤1：制备2-((6-((叔丁氧基羰基)氨基)己-2-基)氨基)-3-硝基苯甲酸甲酯

将2-氟-3-硝基苯甲酸甲酯(300mg，1.51mmol)、(5-氨基己基)氨基甲酸叔丁酯(391mg，1.81mmol)和K₂CO₃(625mg，4.52mmol)于50ml MeCN中的溶液在80℃下加热过夜。将反应混合物冷却到室温并且在减压下去除溶剂。将残余物分配于水与EtOAc之间。有机相用水、0.1M HCl、NaHCO₃(饱和)和盐水洗涤，脱水并且浓缩，得到呈黄色油状的产物(580mg，97％产率)。¹H NMR(DMSO-d₆)δ:8.04(m,1H),8.01-7.96(m,2H),6.83(m,1H),6.72(m,1H),3.86(s,3H),3.20-3.11(m,1H),2.84(m,2H),1.45-1.38(m,2H),1.35(s,9H),1.33-1.25(m,2H),1.24-1.14(m,2H),1.05(d,3H)；LC/MS:M+Na＝418.1

步骤2：制备2-氨基-1-(6-((叔丁氧基羰基)氨基)己-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-7- 甲酸甲酯

在氮气气氛下，向2-((6-((叔丁氧基羰基)氨基)己-2-基)氨基)-3-硝基苯甲酸甲酯(580mg，1.47mmol)于10ml MeOH中的搅拌溶液中添加10％ Pd/C(14mg，0.013mmol)。用氢气替换氮气，并且在室温下在氢气下搅拌反应物2小时。反应混合物经由硅藻土过滤并且用MeOH洗涤。将滤液在真空下浓缩。使残余物溶解于10ml水/MeOH/MeCN(1:3:1)中并且在室温下添加CNBr(202mg，1.91mmol)。在密封烧瓶中在40℃下加热所得溶液过夜。反应混合物用50ml Na₂CO₃(饱和水溶液)稀释并且用EtOAc(3×30ml)萃取。合并有机相，干燥并且浓缩。粗产物(550mg)不经进一步纯化即直接用于以下步骤中。¹H NMR(DMSO-d₆)δ:7.29(m,1H),7.16(m,1H),6.98(m,1H),6.68(m,1H),6.31(s,2H),4.44(m,1H),3.86(s,3H),2.79(m,2H),2.02-1.91(m,1H),1.81-1.70(m,1H),1.48(d,J＝7.0Hz,3H),1.39-1.23(m,11H),1.07-0.94(m,1H),0.90-0.76(m,1H)；LC/MS:M+H＝391.2

步骤3：制备1-(6-((叔丁氧基羰基)氨基)己-2-基)-2-(3-(叔丁氧基羰基)苯甲酰胺基)-1H-苯并[d]咪唑-7-甲酸甲酯

向2-氨基-1-(6-((叔丁氧基羰基)氨基)己-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-7-甲酸甲酯(350mg，0.90mmol)于10ml MeCN中的搅拌溶液中添加3-(叔丁氧基羰基)苯甲酸(199mg，0.90mmol)、HATU(340mg，0.90mmol)和TEA(250μl，1.79mmol)。在50℃下搅拌反应混合物过夜。将反应混合物冷却到室温并且在减压下去除溶剂。将残余物分配于水与EtOAc之间，并且有机相用0.1MNaOH、0.1M HCl、NaHCO₃(饱和)和盐水洗涤，脱水并且浓缩。通过快速色谱法(SiO₂，10-30％ EtOAc/石油醚)纯化粗产物，得到呈淡棕色油状的产物(390mg，73％产率)。¹H NMR(DMSO-d₆)δ:8.82(s,1H),8.37(d,1H),8.05(d,1H),7.75(d,1H),7.63(m,1H),7.50(d,1H),7.29(m,1H),6.61(m,1H),3.94(s,3H),2.76(m,2H),1.74(d,3H),1.58(s,9H),1.28(s,9H)。LC/MS:M+H＝595.3

步骤4：制备11-甲基-3,5-二氧代基-1¹H-2,6-二氮杂-1(2,1)-苯并[d]咪唑杂-4 (1,3)-苯杂环十一蕃-17-甲酸甲酯

将1-(6-((叔丁氧基羰基)氨基)己-2-基)-2-(3-(叔丁氧基羰基)苯甲酰胺基)-1H-苯并[d]咪唑-7-甲酸甲酯(390mg，0.66mmol)溶解于5ml二噁烷和2ml水中并且添加2mlHCl(浓)。搅拌反应混合物过夜。浓缩反应混合物。将残余物溶解于甲苯中并且在真空下浓缩至干。将残余物溶解于300ml二噁烷中并且向所得溶液中添加HATU(298mg，0.79mmol)和TEA(573μl，3.28mmol)。在室温下加热反应混合物过夜。将反应混合物冷却到室温并且在减压下去除溶剂。将残余物分配于水与EtOAc之间，并且有机相用0.1MNaOH、0.1M HCl、NaHCO₃(饱和)和盐水洗涤，脱水并且浓缩。通过快速色谱法(SiO₂，100％ EtOAc)纯化粗产物，得到呈淡棕色油状的产物(58mg，21％产率)。¹H NMR(DMSO-d₆)δ:12.86(s,1H),8.81(s,1H),8.11(d,1H),7.83-7.69(m,3H),7.60(m,1H),7.50(d,1H),7.28(m,1H),4.93(bs,1H),3.93(s,3H),3.49(bs,1H),3.10(bs,1H),2.91(bs,1H),1.90(bs,3H),1.67-1.56(m,4H),1.45(bs,1H)。LC/MS:M+H＝421.2

实施例8：1¹-甲基-1⁷-(4-甲基哌嗪-1-羰基)-11H-2,6-二氮杂-1(2,1)-苯并[d]咪唑杂-4(1,3)-苯杂环十一蕃-3,5-二酮

步骤1：制备11-甲基-3,5-二氧代基-1¹H-2,6-二氮杂-1(2,1)-苯并[d]咪唑杂-4 (1,3)-苯杂环十一蕃-1⁷-甲酸

在室温下搅拌11-甲基-3,5-二氧代基-1¹H-2,6-二氮杂-1(2,1)-苯并[d]咪唑杂-4(1,3)-苯杂环十一蕃-1⁷-甲酸甲酯(55mg，0.13mmol)和NaOH(37mg，0.92mmol)于10ml水中的溶液过夜。反应混合物用2ml 1M HCl酸化。收集沉淀并且用水洗涤。产物不经进一步纯化即用于下一步骤中。LC/MS:M+H＝407.1,R_t:4.0min

步骤2：制备11-甲基-1⁷-(4-甲基哌嗪-1-羰基)-11H-2,6-二氮杂-1(2,1)-苯并 [d]咪唑杂-4(1,3)-苯杂环十一蕃-3,5-二酮

在50℃下搅拌11-甲基-3,5-二氧代基-1¹H-2,6-二氮杂-1(2,1)-苯并[d]咪唑杂-4(1,3)-苯杂环十一蕃-1⁷-甲酸(25mg，0.062mmol)、甲基哌嗪(9mg，0.092mmol)、HATU(23mg，0.062mmol)和TEA(26μl，0.19mmol)的溶液过夜。反应混合物用水和MeOH稀释并且通过反相色谱法(Gemini NX-C18，21*150mm，50mM NH₄OH(水溶液)/乙腈，梯度历时12分钟，25ml/min)纯化。将纯洗脱份合并并且浓缩，得到呈白色固体状的产物(15mg，50％产率)。¹HNMR(DMSO-d₆)δ:12.62(bs,1H),8.77(s,1H),8.11(d,1H),7.74(d,1H),7.62-7.52(m,2H),7.22(m,1H),7.03(d,1H),4.56(bs,1H),4.15-2.91(m,10H),3.29(s,3H),2.19(d,3H),2.66-1.33(m,6H)。LC/MS:M+H＝489.2

实施例9：4-(11-甲基-3,5-二氧代基-1¹H-2,6-二氮杂-1(2,1)-苯并[d]咪唑杂-4 (1,3)-苯杂环十一蕃-1⁷-羰基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯

步骤1：制备4-(11-甲基-3,5-二氧代基-1¹H-2,6-二氮杂-1(2,1)-苯并[d]咪唑杂-4(1,3)-苯杂环十一蕃-1⁷-羰基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯

在50℃下搅拌11-甲基-3,5-二氧代基-1¹H-2,6-二氮杂-1(2,1)-苯并[d]咪唑杂-4(1,3)-苯杂环十一蕃-1⁷-甲酸(25mg，0.062mmol)、哌嗪-1-甲酸叔丁酯(17mg，0.092mmol)、HATU(23mg，0.062mmol)和TEA(26μl，0.19mmol)的溶液过夜。反应混合物用水和MeOH稀释并且通过反相色谱法(Gemini NX-C18，21*150mm，50mM NH₄OH(水溶液)/乙腈，梯度历时12分钟，25ml/min)纯化。将纯洗脱份合并并且浓缩，得到呈灰白色固体状的产物(18mg，51％产率)。¹H NMR(DMSO-d₆)δ:12.70(bs,1H),8.77(bs,1H),8.11(d,1H),7.86-7.76(m,1H),7.75(d,1H),7.64-7.53(m,2H),7.24(m,1H),7.09(m,1H),4.53(b s,1H),3.90-2.91(与水峰重叠，m,10H),2.07-1.44(m,9H),1.40(s,9H)；LC/MS:M+H＝575.3。

实施例10：1⁷-(4-甲基哌嗪-1-羰基)-1¹H-2,6-二氮杂-1(2,1)-苯并[d]咪唑杂-4 (1,3)-苯杂环十一蕃-3,5-二酮

步骤1：制备2-((5-((叔丁氧基羰基)氨基)戊基)氨基)-3-硝基苯甲酸甲酯

将2-氟-3-硝基苯甲酸甲酯(500mg，2.51mmol)、(5-氨基戊基)氨基甲酸叔丁酯(610mg，3.01mmol)和K₂CO₃(1.05g，7.53mmol)于20ml MeCN中的溶液在80℃下加热过夜。将反应混合物冷却到室温并且在减压下去除溶剂。将残余物分配于水与EtOAc之间。有机相用水、0.1M HCl、NaHCO₃(饱和)和盐水洗涤，脱水并且浓缩，得到呈黄色油状的产物(960mg，100％产率)。¹H NMR(DMSO-d₆)δ:8.24(m,1H),8.06-8.02(m,2H),6.82-6.72(m,2H),3.86(s,3H),2.91-2.81(m,4H),1.56(m,2H),1.38-1.32(m,11H),1.31-1.22(m,2H)；LC/MS:M+H＝382.2

步骤2：制备2-氨基-1-(5-((叔丁氧基羰基)氨基)戊基)-1H-苯并[d]咪唑-7-甲酸甲酯

在氮气气氛下，向2-((5-((叔丁氧基羰基)氨基)戊基)氨基)-3-硝基苯甲酸甲基甲酯(500mg，1.31mmol)于10ml MeOH中的搅拌溶液中添加5％ Pd/C(70mg，0.066mmol)。用氢气替换氮气，并且在室温下在氢气下搅拌反应物2小时。反应混合物经由硅藻土过滤并且用MeOH洗涤。将滤液在真空下浓缩。使残余物溶解于10ml水/MeOH/MeCN(1:3:1)中并且在室温下添加CNBr(181mg，1.70mmol)。在密封烧瓶中在40℃下加热所得溶液过夜。反应混合物用50ml NaHCO₃(饱和水溶液)稀释并且用EtOAc(3×30ml)萃取。合并有机相，用盐水和NaHCO3(饱和)洗涤，脱水并且浓缩。粗产物(550mg)不经进一步纯化即直接用于以下步骤中。¹H NMR(DMSO-d₆)δ:7.33(m,1H),7.24(m,1H),7.00(m,1H),6.73(m,1H),6.56(s,2H),4.12(m,2H),3.87(s,3H),2.85(m,2H),1.43(m,2H),1.38-1.29(m,11H),1.21-1.10(m,2H)。LC/MS:M+H＝377.2

步骤3：制备1-(5-((叔丁氧基羰基)氨基)戊基)-2-(3-(叔丁氧基羰基)苯甲酰胺基)-1H-苯并[d]咪唑-7-甲酸甲酯

向2-氨基-1-(6-((叔丁氧基羰基)氨基)己-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-7-甲酸甲酯(500mg，1.33mmol)于10ml MeCN中的搅拌溶液中添加3-(叔丁氧基羰基)苯甲酸(295mg，1.33mmol)、HATU(504mg，1.33mmol)和TEA(555μl，3.98mmol)。在50℃下搅拌反应混合物过夜。将反应混合物冷却到室温并且在减压下去除溶剂。将残余物分配于水与EtOAc之间，并且有机相用0.1MNaOH、0.1M HCl、NaHCO₃(饱和)和盐水洗涤，脱水并且浓缩。通过快速色谱法(SiO₂，10-30％ EtOAc/石油醚)纯化粗产物，得到呈淡棕色油状的产物(530mg，69％产率)。¹H NMR(DMSO-d₆)δ:13.10(s,1H),8.79(s,1H),8.45(d,1H),8.05(d,1H),7.80(d,1H),7.65-7.57(m,2H),7.32(m,1H),6.69(m,1H),4.47(m,2H),3.94(s,3H),2.87(m,2H),1.67-1.60(m,2H),1.59(s,9H),1.42(m,2H),1.32(s,9H),1.31-1.25(m,2H)；LC/MS:M+H＝581.3。

步骤4：制备3,5-二氧代基-1¹H-2,6-二氮杂-1(2,1)-苯并[d]咪唑杂-4(1,3)-苯杂环十一蕃-1⁷-甲酸甲酯

将1-(5-((叔丁氧基羰基)氨基)戊基)-2-(3-(叔丁氧基羰基)苯甲酰胺基)-1H-苯并[d]咪唑-7-甲酸甲酯(530mg，0.91mmol)溶解于5ml二噁烷中并且添加5ml 5M HCl。在35℃下搅拌反应混合物过夜。浓缩反应混合物。将残余物(LC/MS：M+H＝425.2)溶解于150mlTHF中并且向所得溶液中添加HATU(415mg，1.10mmol)和DIPEA(797μl，4.56mmol)。在室温下搅拌反应混合物过夜。将反应混合物冷却到室温并且在减压下去除溶剂。在80℃下将残余物溶解于水/MeCN中。冷却到室温后，通过过滤收集沉淀。收集的产物(280mg，76％产率)不经进一步纯化即使用。

步骤5：制备1⁷-(4-甲基哌嗪-1-羰基)-1¹H-2,6-二氮杂-1(2,1)-苯并[d]咪唑杂-4 (1,3)-苯杂环十一蕃-3,5-二酮

向3,5-二氧代基-1¹H-2,6-二氮杂-1(2,1)-苯并[d]咪唑杂-4(1,3)-苯杂环十一蕃-1⁷-甲酸甲酯(41mg，0.1mmol)于4ml二噁烷/水(1:1)中的搅拌溶液中添加NaOH(20mg，0.5mmol)。在室温下搅拌反应混合物过夜。用1ml 1MHCl酸化溶液，并且经由重复添加和蒸发MeCN和甲苯将反应物浓缩至干。将残余物溶解于5ml MeCN中并且添加HATU(38mg，0.15mmol)和TEA(42μl，0.3mmol)。将反应混合物加热到50℃并且搅拌过夜。将反应混合物冷却到室温，用DMSO/甲醇/水稀释，过滤并且通过反相色谱法(Gemini NX-C18，21*150mm，50mM NH₄OH(水溶液)/乙腈，梯度历时12分钟，25ml/min)纯化。将纯洗脱份合并并且浓缩，得到呈白色固体状的产物(26mg，55％产率)。¹H NMR(DMSO-d₆)δ:8.92(s,1H),8.11(d,1H),7.76(m,1H),7.64(d,1H),7.54(d,1H),7.50(m,1H),6.97(bs,1H),6.75(bs,1H),4.12(bs,2H),3.78(bs,1H),3.65(bs,1H),3.30-3.20(m,4H),2.47(bs,1H),2.32(bs,2H),2.19(s,3H),2.13(bs,1H),1.94(bs,2H),1.84(bs,1H),1.69(bs,1H),1.43(bs,2H)；LC/MS:M+H＝475.2。

实施例11：1⁵-(4-甲基哌嗪-1-羰基)-1¹H-2,6-二氮杂-1(2,1)-苯并[d]咪唑杂-4 (1,3)-苯杂环十一蕃-3,5-二酮

步骤1：制备4-((5-((叔丁氧基羰基)氨基)戊基)氨基)-3-硝基苯甲酸甲酯

将4-氟-3-硝基苯甲酸甲酯(755mg，3.50mmol)、(5-氨基戊基)氨基甲酸叔丁酯(850mg，4.20mmol)和K₂CO₃(1.45g，10-50mmol)于50ml MeCN中的溶液在80℃下加热过夜。将反应混合物冷却到室温并且在减压下去除溶剂。将残余物分配于水与EtOAc之间。有机相用水、0.1M HCl、NaHCO3(饱和)和盐水洗涤，脱水并且浓缩，得到呈黄色油状的产物(1300mg，97％产率)。¹H NMR(DMSO-d₆)δ:8.62(d,1H),8.53(m,1H),7.96(m,1H),7.15(d,1H),6.77(m,1H),3.82(s,3H),3.40(m,2H),2.91(m,2H),1.62(m,2H),1.46-1.30(m,13H)；LC/MS:M+Na＝404.1#

步骤2：制备2-氨基-1-(5-((叔丁氧基羰基)氨基)戊基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酸甲酯

在氮气气氛下，向4-((5-((叔丁氧基羰基)氨基)戊基)氨基)-3-硝基苯甲酸甲基甲基甲酯(700mg，1.84mmol)于10ml MeOH中的搅拌溶液中添加5％Pd/C(98mg，0.092mmol)。用氢气替换氮气，并且在室温下在氢气下搅拌反应物2小时。反应混合物经由硅藻土过滤并且用MeOH洗涤。将滤液在真空下浓缩。使残余物溶解于10ml水/MeOH/MeCN(1:3:1)中并且在室温下添加CNBr(253mg，1.70mmol)。在密封烧瓶中在30℃下加热所得溶液过夜。在减压下浓缩反应混合物并且分配于NaHCO₃(饱和)与EtOAc之间。有机相用盐水和NaHCO₃(饱和)洗涤，脱水并且浓缩。粗产物(590mg)不经进一步纯化即直接用于以下步骤中。¹H NMR(DMSO-d₆)δ:7.69(d,1H),7.57(m,1H),7.23(d,1H),6.75(m,1H),6.65(s,2H),3.97(m,2H),3.81(s,3H),2.88(m,2H),1.61(m,2H),1.43-1.34(m,11H),1.31-1.22(m,2H)；LC/MS:M+H＝377.2

步骤3：制备1-(5-((叔丁氧基羰基)氨基)戊基)-2-(3-(叔丁氧基羰基)苯甲酰胺基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酸甲酯

向2-氨基-1-(5-((叔丁氧基羰基)氨基)戊基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酸甲酯(590mg，1.57mmol)于10ml MeCN中的搅拌溶液中添加3-(叔丁氧基羰基)苯甲酸(348mg，1.57mmol)、HATU(594mg，1.57mmol)和TEA(655μl，4.70mmol)。在50℃下搅拌反应混合物过夜。将反应混合物冷却到室温并且在减压下去除溶剂。将残余物分配于水与EtOAc之间，并且有机相用0.1MNaOH、0.1M HCl、NaHCO₃(饱和)和盐水洗涤，脱水并且浓缩。通过快速色谱法(SiO₂，10-30％ EtOAc/石油醚)纯化粗产物，得到呈淡棕色油状的产物(610mg，67％产率)。¹H NMR(DMSO-d₆)δ:12.96(s,1H),8.79(s,1H),8.44(d,1H),8.13(s,1H),8.05(d,1H),7.89(d,1H),7.67-7.58(m,2H),6.69(m,1H),4.28(m,2H),3.87(s,3H),2.88(m,2H),1.83(m,2H),1.59(s,9H),1.45(m,2H),1.38-1.32(m,2H),1.31(s,9H)；LC/MS:M+H＝581.3。

步骤4：制备3,5-二氧代基-1¹H-2,6-二氮杂-1(2,1)-苯并[d]咪唑杂-4(1,3)-苯杂环十一蕃-1⁵-甲酸

将1-(5-((叔丁氧基羰基)氨基)戊基)-2-(3-(叔丁氧基羰基)苯甲酰胺基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酸甲酯(610mg，1.05mmol)溶解于5ml二噁烷中并且添加2ml水和2ml HCl(浓)。在室温下搅拌反应混合物过夜。浓缩反应混合物。将残余物溶解于150ml硅藻土中并且向所得溶液中添加HATU(478mg，1.26mmol)和DIPEA(918μl，5.25mmol)。在室温下搅拌反应混合物过夜。将反应混合物冷却到室温并且在减压下去除溶剂。将残余物分配于水与EtOAc之间。有机相用0.1M NaOH、0.1M HCl、NaHCO₃(饱和)和盐水洗涤，脱水，过滤并且浓缩。自合并的水相中收集不可溶残余物并且用水洗涤。将不溶性残余物混合于5ml二噁烷和5ml水中。添加氢氧化钠(126mg，3.15mmol)并且搅拌反应混合物过夜。反应混合物用5M的1MHCl酸化，并且通过离心收集沉淀，用水重复洗涤并且在真空中干燥。收集的产物(140mg)不经进一步纯化即使用。LC/MS:M+H＝393.1,R_t:4.0min。

步骤5：制备1⁵-(4-甲基哌嗪-1-羰基)-1¹H-2,6-二氮杂-1(2,1)-苯并[d]咪唑杂-4 (1,3)-苯杂环十一蕃-3,5-二酮

在50℃下搅拌3,5-二氧代基-1¹H-2,6-二氮杂-1(2,1)-苯并[d]咪唑杂-4(1,3)-苯杂环十一蕃-1⁵-甲酸(20mg，0.050mmol)、N-甲基哌嗪(7.5mg，0.075mmol)、HATU(19mg，0.050mmol)和TEA(21μl，0.15mmol)于0.5ml MeCN中的溶液过夜。反应混合物用水和甲醇稀释，过滤并且经由反相色谱法(Gemini NX-C18，21*150mm，50mM NH₄OH(水溶液)/乙腈，梯度历时12分钟，25ml/min)纯化。将纯洗脱份合并并且浓缩，得到呈白色固体状的产物(1.5mg，6％产率)。¹H NMR(DMSO-d₆)δ:12.57(s,1H),9.03(s,1H),8.11(d,1H),7.89(m,1H),7.75(d,1H),7.58(m,1H),7.55(d,1H),7.51(s,1H),7.28(d,1H),4.29(m,2H),3.48(bs,4H),3.23-3.15(m,2H),2.33(bs,2H),2.20(s,3H),2.04(bs,2H),1.83(bs,2H),1.43(bs,2H)；LC/MS:M+H＝475.2

实施例12：1⁵-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-羰基)-1¹H-2,6-二氮杂-1(2,1)-苯并[d]咪唑杂-4(1,3)-苯杂环十一蕃-3,5-二酮

在50℃下搅拌3,5-二氧代基-1¹H-2,6-二氮杂-1(2,1)-苯并[d]咪唑杂-4(1,3)-苯杂环十一蕃-1⁵-甲酸(20mg，0.050mmol)、1-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪(11mg，0.075mmol)、HATU(19mg，0.050mmol)和TEA(21μl，0.15mmol)于0.5ml MeCN中的溶液过夜。反应混合物用水和甲醇稀释，过滤并且经由反相色谱法(Gemini NX-C18，21*150mm，50mM NH₄OH(水溶液)/乙腈，梯度历时12分钟，25ml/min)纯化。将纯洗脱份合并并且浓缩，得到呈白色固体状的产物(2.1mg，8％产率)。¹H NMR(DMSO-d₆)δ:9.03(s,1H),8.11(d,1H),7.89(m,1H),7.75(d,1H),7.62-7.53(m,2H),7.51(s,1H),7.29(d,1H),4.54(m,2H),4.45(m,2H),4.29(m,2H),3.52(bs,4H),3.45(m,1H),3.23-3.14(m,2H),2.30(bs,4H),2.04(bs,2H),1.83(bs,2H),1.43(bs,2H)；LC/MS:M+H＝517.2。

实施例13：4-(3,5-二氧代基-1¹H-2,6-二氮杂-1(2,1)-苯并[d]咪唑杂-4(1,3)- 苯杂环十一蕃-1⁵-羰基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯

在50℃下搅拌3,5-二氧代基-1¹H-2,6-二氮杂-1(2,1)-苯并[d]咪唑杂-4(1,3)-苯杂环十一蕃-1⁵-甲酸(20mg，0.050mmol)、哌嗪-1-甲酸叔丁酯(14mg，0.075mmol)、HATU(19mg，0.050mmol)和TEA(21μl，0.15mmol)于0.5ml MeCN中的溶液过夜。反应混合物用水和甲醇稀释，过滤并且经由反相色谱法(Gemini NX-C18，21*150mm，50mM NH₄OH(水溶液)/乙腈，梯度历时12分钟，25ml/min)纯化。将纯洗脱份合并并且浓缩，得到呈白色固体状的产物(1mg，4％产率)。¹H NMR(DMSO-d₆)δ:12.62(s,1H),9.03(s,1H),8.11(d,1H),7.88(m,1H),7.75(d,1H),7.62-7.50(m,3H),7.30(d,1H),4.29(m,2H),3.50(bs,4H),3.38(bs,4H),3.23-3.15(m,2H),2.03(bs,2H),1.83(bs,2H),1.41(s,11H)；LC/MS:M+H＝561.3

实施例14：4-(3,5-二氧代基-1¹H-2,6-二氮杂-1(2,1)-苯并[d]咪唑杂-4(1,3)- 苯杂环十一蕃-1⁷-羰基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯

将NaOH(20mg，0.5mmol)添加到3,5-二氧代基-1¹H-2,6-二氮杂-1(2,1)-苯并[d]咪唑杂-4(1,3)-苯杂环十一蕃-1⁷-甲酸甲酯(41mg，0.100mmol)于4ml二噁烷/水(1:1)中的溶液中。在室温下搅拌反应混合物过夜，并且随后用1ml 1M HCl酸化。在减压下浓缩反应混合物。将残余物溶解于MeCN和甲苯中并且在减压下重复浓缩至干。将残余物溶解于5mlMeCN中，并且添加哌嗪-1-甲酸叔丁酯(28mg，0.150mmol)、HATU(38mg，0.100mmol)和TEA(42μl，0.30mmol)。在50℃下搅拌所得溶液过夜。反应混合物用水和甲醇稀释，过滤并且经由反相色谱法(Gemini NX-C18，21*150mm，50mM NH₄OH(水溶液)/乙腈，梯度历时12分钟，25ml/min)纯化。将纯洗脱份合并并且浓缩，得到呈白色固体状的产物(15mg，27％产率)。¹H NMR(DMSO-d₆)δ:12.72(s,1H),8.97(s,1H),8.11(d,1H),7.86(m,1H),7.76(d,1H),7.61-7.54(m,2H),7.25(m,1H),7.13(d,1H),4.29-4.20(m,1H),4.13-4.04(m,1H),3.76-3.67(m,2H),3.53-3.40(m,2H),3.30-3.22(m,5H),3.19-3.09(m,1H),2.03-1.93(m,2H),1.80-1.70(m,2H),1.41(s,11H)；LC/MS:M+H＝561.3。

实施例15：1¹-甲基-1⁷-(哌嗪-1-羰基)-1¹H-2,6-二氮杂-1(2,1)-苯并[d]咪唑杂- 4(1,3)-苯杂环十一蕃-3,5-二酮

向4-(11-甲基-3,5-二氧代基-1¹H-2,6-二氮杂-1(2,1)-苯并[d]咪唑杂-4(1,3)-苯杂环十一蕃-1⁷-羰基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(13mg，0.023mmol)于0.3ml CH₂Cl₂中的搅拌溶液中添加0.2ml TFA。在室温下搅拌反应混合物3小时并且浓缩至干。反应混合物用水和甲醇稀释，过滤并且经由反相色谱法(Gemini NX-C18，21*150mm，50mM NH₄OH(水溶液)/乙腈，梯度历时12分钟，25ml/min)纯化。将纯洗脱份合并并且浓缩，得到呈白色固体状的产物(6mg，56％产率)。¹H NMR(DMSO-d₆)δ:8.76(s,1H),8.11(d,1H),7.80(d1H),7.74(d,1H),7.59(tm,1H),7.54(d,1H),7.23(m,1H),7.04(d,1H),4.58(bs,1H),2.68(m,2H)；LC/MS:M+H＝475.2

实施例16：1⁵-(哌嗪-1-羰基)-1¹H-2,6-二氮杂-1(2,1)-苯并[d]咪唑杂-4(1,3)- 苯杂环十一蕃-3,5-二酮

向4-(3,5-二氧代基-1¹H-2,6-二氮杂-1(2,1)-苯并[d]咪唑杂-4(1,3)-苯杂环十一蕃-1⁵-羰基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(3mg，0.005mmol)于0.3ml CH₂Cl₂中的搅拌溶液中添加0.2ml TFA。在室温下搅拌反应混合物3小时并且浓缩至干。反应混合物用水和甲醇稀释，过滤并且经由反相色谱法(Gemini NX-C18，21*150mm，50mM NH₄OH(水溶液)/乙腈，梯度历时12分钟，25ml/min)纯化。将纯洗脱份合并并且浓缩，得到呈白色固体状的产物(2mg，81％产率)。¹H NMR(DMSO-d₆)δ:9.03(s,1H),8.11(d,1H),7.88(m,1H),7.75(d,1H),7.58(m,1H),7.54(d,1H),7.49(s,1H),7.27(d1H),4.29(m,2H),3.42(s,4H),3.23-3.16(m,2H),2.69(s,4H),2.03(s,2H),1.83(s,2H),1.43(s,2H)。LC/MS:M+H＝461.2

实施例17：-1⁷-(哌嗪-1-羰基)-1¹H-2,6-二氮杂-1(2,1)-苯并[d]咪唑杂-4(1,3)- 苯杂环十一蕃-3,5-二酮

向4-(3,5-二氧代基-1¹H-2,6-二氮杂-1(2,1)-苯并[d]咪唑杂-4(1,3)-苯杂环十一蕃-1⁷-羰基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(15mg，0.027mmol)于0.5ml CH₂Cl₂中的搅拌溶液中添加0.2ml TFA。在室温下搅拌反应混合物3小时并且浓缩至干。反应混合物用水和甲醇稀释，过滤并且经由反相色谱法(Gemini NX-C18，21*150mm，50mM NH₄OH(水溶液)/乙腈，梯度历时12分钟，25ml/min)纯化。将纯洗脱份合并并且浓缩，得到呈白色固体状的产物(10mg，81％产率)。¹H NMR(DMSO-d₆)δ:8.96(s,1H),8.11(d,1H),7.86(m,1H),7.75(d,1H),7.58(m,1H),7.54(d,1H),7.24(m,1H),7.08(d,1H),4.28-4.07(m,2H),2.85-2.53(m,4H),1.99(bs,2H),1.76(bs,2H),1.40(bs,2H)。LC/MS:M+H＝461.2

实施例-18：-(E)-3,5-二氧代基-1²,1³-二氢-1¹H-2,6-二氮杂-1(2,1)-苯并[d]咪唑杂-4(1,3)-苯杂环十一蕃-1⁷-甲酸

步骤1：-制备2-((5-((叔丁氧基羰基)氨基)戊基)氨基)-3-硝基苯甲酸甲酯

在80℃下搅拌2-氟-3-硝基苯甲酸甲酯(1.0g，5.02mmol)、N-boc-1,5-二氨基戊烷(1.22g，6.03mmol)和K₂CO₃(2.08g，15.1mmol)于乙腈(20ml)中的混合物过夜。在减压下去除溶剂并且将残余物分配于水与乙酸乙酯之间。有机相用0.1M NaOH、0.1M HCl、饱和NaHCO₃和盐水洗涤，经MgSO₄脱水，过滤并且浓缩。粗2-((5-((叔丁氧基羰基)氨基)戊基)氨基)-3-硝基苯甲酸甲酯不经进一步纯化即用于下一步骤中。

¹H NMR(DMSO-d₆)δ:(m,1H),8.05(m,1H),8.04-8.02(m,1H),6.82-6.73(m,2H),3.86(s,3H),2.90-2.81(m,4H),1.56(m,2H),1.39-1.31(m,11H),1.30-1.22(m,2H)；LC/MS:M+H＝382.1。

将5％ Pd/C(265mg，249μmol)添加到2-((5-((叔丁氧基羰基)氨基)戊基)氨基)-3-硝基苯甲酸甲酯(1.90g，4.98mmol)于甲醇(20ml)中的溶液中。将反应烧瓶抽真空并且用氢气冲洗两次。在氢气下搅拌混合物2小时。经由硅藻土过滤混合物并且将溴化氰(686mg，6.48mmol)添加到溶液中，并且在40℃下搅拌混合物过夜。在减压下浓缩反应混合物并且将残余物分配于饱和NaHCO₃与乙酸乙酯之间。有机相用饱和NaHCO₃和盐水洗涤，经MgSO₄脱水，过滤并且浓缩。粗2-氨基-1-(5-((叔丁氧基羰基)氨基)戊基)-1H-苯并[d]咪唑-7-甲酸甲酯不经进一步纯化即直接用于下一步骤中。

¹H NMR(DMSO-d₆)δ:7.33(m,1H),7.24(m,1H),7.00(m,1H),6.74(m,1H),6.57(s,2H),4.16-4.08(m,2H),3.87(s,3H),2.85(m,2H),1.43(p,J＝7.7Hz,2H),1.39-1.29(m,11H),1.15(m,2H)；LC/MS:M+H＝377.2。

在50℃下搅拌2-氨基-1-(5-((叔丁氧基羰基)氨基)戊基)-1H-苯并[d]咪唑-7-甲酸甲酯(1.0g，2.66mmol)、3-(叔丁氧基羰基)苯甲酸(590mg，2.66mmol)、HATU(1.01g，2.66mmol)和TEA(1.11ml，7.97mmol)于THF(100ml)中的溶液过夜。在减压下去除溶剂并且将残余物分配于水与乙酸乙酯之间。有机相用0.1M NaOH、0.1M HCl、饱和NaHCO₃和盐水洗涤，经MgSO₄脱水，过滤并且浓缩。将残余物溶解于乙腈中并且通过添加水来沉淀。通过过滤收集固体并且用乙腈/水洗涤。1-(5-((叔丁氧基羰基)氨基)戊基)-2-(3-(叔丁氧基羰基)苯甲酰胺基)-1H-苯并[d]咪唑-7-甲酸甲酯不经进一步纯化即使用。

¹H NMR(DMSO-d₆)δ:13.11(s,1H),8.79(s,1H),8.45(d,1H),8.05(d,1H),7.80(m,1H),7.64-7.58(m,2H),7.32(m,1H),6.70(m,1H),4.48(m,2H),3.95(s,3H),2.88(m,2H),1.64(m,2H),1.59(s,9H),1.43(m,2H),1.36-1.25(m,11H)；LC/MS:M+H＝581.3。

步骤4：-制备1-(5-氨基戊基)-2-(3-羧基苯甲酰胺基)-1H-苯并[d]咪唑-7-甲酸

将1-(5-((叔丁氧基羰基)氨基)戊基)-2-(3-(叔丁氧基羰基)苯甲酰胺基)-1H-苯并[d]咪唑-7-甲酸甲酯(1.20g，2.07mmol)溶解于二噁烷(10ml)和水(5ml)中，并且添加浓HCl(5ml)。在室温下搅拌反应混合物过夜。将溶液浓缩至干并且使残余物在乙醚/甲醇中回流，直到形成精细沉淀为止。通过过滤收集固体并且在真空下干燥。1-(5-氨基戊基)-2-(3-羧基苯甲酰胺基)-1H-苯并[d]咪唑-7-甲酸不经进一步纯化即使用。

¹H NMR(DMSO-d₆)δ:8.81(m,1H),8.46(m,1H),8.10(m,1H),7.89(br.s,3H),7.82(m,1H),7.67-7.60(m,2H),7.33(m,1H),4.50-4.44(m,2H),3.96(s,3H),2.76(m,2H),1.70(m,2H),1.62(m,2H),1.37(m,2H)；LC/MS:M+H＝425.2。

步骤5：制备3,5-二氧代基-1¹H-2,6-二氮杂-1(2,1)-苯并[d]咪唑杂-4(1,3)-苯杂环十一蕃-1⁷-甲酸甲酯

将1-(5-氨基戊基)-2-(3-羧基苯甲酰胺基)-1H-苯并[d]咪唑-7-甲酸(220mg，477μmol)和TEA(333μl，2.39mmol)于THF(200ml)中的浆液经1小时逐滴添加到Pybrop(334mg，716μmol)于THF(200ml)中的溶液中。在室温下搅拌反应混合物过夜并且在60℃下搅拌4小时。过滤反应混合物并且在减压下浓缩。将残余物在水中浆化并且浓缩。将剩余固体在甲醇中制成浆液并且通过过滤收集。用甲醇和水/甲醇混合物洗涤固体。3,5-二氧代基-1¹H-2,6-二氮杂-1(2,1)-苯并[d]咪唑杂-4(1,3)-苯杂环十一蕃-1⁷-甲酸甲酯(140mg，72％)不经进一步纯化即用于下一步骤中。

¹H NMR(DMSO-d₆)δ:12.84(s,1H),8.96(s,1H),8.11(d,1H),7.86(m,1H),7.78(d,1H),7.73(d,1H),7.62-7.56(m,2H),7.29(m,1H),4.35(m,2H),3.92(s,3H),3.27(br.s,2H),1.99(br.s,2H),1.89(br.s,2H),1.46(br.s,2H)；LC/MS:M+H＝407.2。

步骤6：-制备3,5-二氧代基-1¹H-2,6-二氮杂-1(2,1)-苯并[d]咪唑杂-4(1,3)-苯杂环十一蕃-1⁷-甲酸

在40℃下搅拌3,5-二氧代基-1¹H-2,6-二氮杂-1(2,1)-苯并[d]咪唑杂-4(1,3)-苯杂环十一蕃-1⁷-甲酸甲酯(165mg，406μmol)和NaOH(114mg，2.84mmol)于二噁烷(5ml)和水(2ml)中的溶液1天。反应混合物用水稀释，用4ml的1M HCl酸化。混浊凝胶状沉淀。将凝胶离心并且用水/乙腈洗涤固体两次。20mg残余物溶解于具有一滴28％氨的水(2ml)中。通过反相色谱法(Gemini NX-C18，21*150mm，水(50mM NH₄OH)/乙腈，梯度历时12分钟，25ml/min)纯化化合物，得到3,5-二氧代基-1¹H-2,6-二氮杂-1(2,1)-苯并[d]咪唑杂-4(1,3)-苯杂环十一蕃-1⁷-甲酸。

¹H NMR(DMSO-d₆)δ:8.98(s,1H),8.10(d,1H),7.85(m,1H),7.76(d,1H),7.61-7.53(m,2H),7.41(d,1H),7.17(m,1H),4.50(m,2H),3.28-3.21(m,2H),1.98(s,2H),1.86(s,2H),1.41(s,2H)；LC/MS:M+H＝393.1。

通用方法A(用于合成实施例化合物19至26)：

在50℃下搅拌对应酸(1当量)、胺(1.5当量)、HATU和三乙胺于MeCN中的溶液过夜。反应混合物用水和甲醇稀释并且经由反相色谱法(50mM NH4OH水溶液/乙腈)纯化。将纯洗脱份合并并且浓缩，得到所需产物。

实施例19：-(E)-1⁷-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-羰基)-1²,1³-二氢-1¹H-2,6- 二氮杂-1(2,1)-苯并[d]咪唑杂-4(1,3)-苯杂环十一蕃-3,5-二酮

根据通用方法A，以(E)-3,5-二氧代基-1²,1³-二氢-1¹H-2,6-二氮杂-1(2,1)-苯并[d]咪唑杂-4(1,3)-苯杂环十一蕃-1⁷-甲酸和1-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪开始制备。

1H NMR(DMSO-d6)δ:12.70(s,1H),8.97(s,1H),8.11(d,1H),7.87(m,1H),7.76(d,1H),7.61-7.53(m,2H),7.24(m,1H),7.09(d,1H),4.54(m,2H),4.43(m,2H),4.27-4.08(m,2H),3.88-3.81(m,1H),3.72-3.64(m,1H),3.45(m,1H),3.27-3.11(m,2H),2.33-2.25(m,2H),2.14-2.08(m,1H),1.99(br.s,2H),1.75(br.s,2H),1.41(br.s,2H).；LC/MS:M+H＝517.3。

实施例20：-(R,E)-1⁷-(2,4-二甲基哌嗪-1-羰基)-1²,1³-二氢-1¹H-2,6-二氮杂-1 (2,1)-苯并[d]咪唑杂-4(1,3)-苯杂环十一蕃-3,5-二酮

根据通用方法A，以(E)-3,5-二氧代基-1²,1³-二氢-1¹H-2,6-二氮杂-1(2,1)-苯并[d]咪唑杂-4(1,3)-苯杂环十一蕃-1⁷-甲酸和(R)-1,3-二甲基哌嗪开始制备。

1H NMR(DMSO-d6)δ:12.69(s,1H),8.96(s,1H),8.11(d,1H),7.88-7.82(m,1H),7.75(d,1H),7.60-7.51(m,2H),7.23(m,1H),7.13-6.95(m,1H)；LC/MS:M+H＝489.3。

实施例21：(S,E)-1⁷-(3-(二甲氨基)吡咯烷-1-羰基)-1²,1³-二氢-1¹H-2,6-二氮杂-1(2,1)-苯并[d]咪唑杂-4(1,3)-苯杂环十一蕃-3,5-二酮

根据通用方法A，以(E)-3,5-二氧代基-1²,1³-二氢-1¹H-2,6-二氮杂-1(2,1)-苯并[d]咪唑杂-4(1,3)-苯杂环十一蕃-1⁷-甲酸和(3S)-(-)-3-(二甲氨基)吡咯烷开始制备。

1H NMR(DMSO-d6)δ12.41(s,1H),8.98(s,1H),8.11(d,1H),7.86(m,1H),7.76(d,1H),7.61-7.52(m,2H),7.24(m,1H),7.15(m,1H),4.18(s,2H),3.85-3.70(m,1H),2.78-2.64(m,1H),2.19(s,3H),2.05(s,3H),1.99(s,2H),1.83-1.75(m,1H),1.73(s,2H),1.41(s,2H)；LC/MS:M+H＝489.3。

实施例22：(E)-1⁷-((1S，4S)-5-甲基-2,5-二氮杂二环[2.2.1]庚烷-2-羰基)-1², 1³-二氢-1¹H-2,6-二氮杂-1(2,1)-苯并[d]咪唑杂-4(1,3)-苯杂环十一蕃-3,5-二酮

根据通用方法A，以(E)-3,5-二氧代基-1²,1³-二氢-1¹H-2,6-二氮杂-1(2,1)-苯并[d]咪唑杂-4(1,3)-苯杂环十一蕃-1⁷-甲酸和(1S,4S)-5-甲基-2,5-二氮杂二环[2.2.1]庚烷开始制备。

1H NMR(DMSO-d6)δ12.42(s,1H),8.97(s,1H),8.11(d,1H),7.89-7.83(m,1H),7.75(d,1H),7.61-7.53(m,2H),7.29-7.19(m,1H),7.15(d,1H).；LC/MS:M+H＝487.2。

实施例23：(R,E)-1⁷-(3-(二甲氨基)吡咯烷-1-羰基)-1²,1³-二氢-1¹H-2,6-二氮杂-1(2,1)-苯并[d]咪唑杂-4(1,3)-苯杂环十一蕃-3,5-二酮

根据通用方法A，以(E)-3,5-二氧代基-1²,1³-二氢-1¹H-2,6-二氮杂-1(2,1)-苯并[d]咪唑杂-4(1,3)-苯杂环十一蕃-1⁷-甲酸和(3R)-(-)-3-(二甲氨基)吡咯烷开始制备。

1H NMR(DMSO-d6)δ8.97(s,1H),8.11(d,1H),7.88(m,1H),7.75(d,1H),7.61-7.53(m,2H),7.24(m,1H),7.15(m,1H),4.17(s,2H),3.84-3.70(m,1H),2.19(s,3H),2.05(s,3H),1.73(s,2H),1.41(s,2H)；LC/MS:M+H＝489.3。

实施例24：(S,E)-1⁷-(2,4-二甲基哌嗪-1-羰基)-1²,1³-二氢-1¹H-2,6-二氮杂-1 (2,1)-苯并[d]咪唑杂-4(1,3)-苯杂环十一蕃-3,5-二酮

根据通用方法A，以(E)-3,5-二氧代基-1²,1³-二氢-1¹H-2,6-二氮杂-1(2,1)-苯并[d]咪唑杂-4(1,3)-苯杂环十一蕃-1⁷-甲酸和(S)-1,3-二甲基-哌嗪开始制备。

1H NMR(DMSO-d6)δ12.77(s,1H),9.76(s,1H),8.98(d,1H),8.11(d,1H),7.88(m,1H),7.77(d,1H),7.63-7.55(m,2H),7.32-7.04(m,2H)；LC/MS:M+H＝489.3。

实施例25：(E)-1⁷-((1R,4R)-5-甲基-2,5-二氮杂二环[2.2.1]庚烷-2-羰基)-1², 1³-二氢-1¹H-2,6-二氮杂-1(2,1)-苯并[d]咪唑杂-4(1,3)-苯杂环十一蕃-3,5-二酮

根据通用方法A，以(E)-3,5-二氧代基-1²,1³-二氢-1¹H-2,6-二氮杂-1(2,1)-苯并[d]咪唑杂-4(1,3)-苯杂环十一蕃-1⁷-甲酸和(1R,4R)-5-甲基-2,5-二氮杂二环-[2.2.1]庚烷开始制备。

1H NMR(DMSO-d6)δ12.76(s,1H),8.98(s,1H),8.12(d,1H),7.87(m,1H),7.77(d,1H),7.60(m,2H),7.33-7.16(m,2H),1.99(s,2H),1.77(s,2H),1.43(s,2H)；LC/MS:M+H＝487.3。

实施例26：(E)-1⁷-(4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-羰基)-1²,1³-二氢-1¹H-2,6-二氮杂-1(2,1)-苯并[d]咪唑杂-4(1,3)-苯杂环十一蕃-3,5-二酮

根据通用方法A，以(E)-3,5-二氧代基-1²,1³-二氢-1¹H-2,6-二氮杂-1(2,1)-苯并[d]咪唑杂-4(1,3)-苯杂环十一蕃-1⁷-甲酸和N-甲基高哌嗪开始制备。

1H NMR(DMSO-d6)δ12.75(s,1H),9.70-9.42(m,1H),8.98(s,1H),8.11(d,1H),7.92-7.84(m,1H),7.77(d,1H),7.62-7.55(m,2H),7.31-7.20(m,2H)；LC/MS:M+H＝489.3。

实施例27：(E)-N,N-二甲基-1⁵-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3,5-二氧代基-1²,1³- 二氢-1¹H-2,6-二氮杂-1(2,1)-苯并[d]咪唑杂-4(1,3)-苯杂环十一蕃-1⁷-甲酰胺

步骤1：制备5-溴-2-((5-((叔丁氧基羰基)氨基)戊基)氨基)-3-硝基苯甲酸甲酯

在室温下搅拌5-溴-2-氟-3-硝基苯甲酸甲酯(556mg，2.0mmol)、(5-氨基戊基)氨基甲酸叔丁酯(809mg，4.0mmol)和K₂CO₃(829mg，6.0mmol)于MeCN(10ml)中的悬浮液过夜。浓缩反应混合物并且将残余物添加到EtOAc(20mL)中并且用NaOH(3x20mL，1M)水溶液洗涤，使用相分离器干燥有机层并且浓缩成黄色油状物(1.08g)。通过硅胶快速色谱法(Biotage，0-30％ EtOAc/石油醚，10柱)纯化粗产物，得到呈黄色油状的5-溴-2-((5-((叔丁氧基羰基)氨基)戊基)氨基)-3-硝基苯甲酸甲酯(884.9mg，95％)。

LC/MS:M+H＝462.1；Rt＝5.85min。

步骤2：制备2-氨基-5-溴-1-(5-((叔丁氧基羰基)氨基)戊基)-1H-苯并[d]咪唑- 7-甲酸甲酯

在室温下，将NH₄Cl(511mg，9.55mmol)添加到5-溴-2-((5-((叔丁氧基羰基)氨基)戊基)氨基)-3-硝基苯甲酸甲酯(400mg，869μmol)于EtOH/水10:1(22ml)水中的溶液中，接着添加Fe粉(256mg，4.58mmol)。将混合物加热到回流(80℃)2小时。使混合物冷却到室温并且经硅藻土过滤。浓缩滤液并且添加到EtOAc(20mL)中并且用(3×20mL，1M)水溶液洗涤。用EtOAc(20mL)反萃取合并的水层。合并的有机层经干燥并且浓缩。纯化(Biotage 12g，1-5％MeOH/CH₂Cl₂，具有1％ NH₃(28％水溶液)，得到棕色油状物(364mg)。将棕色油状物溶解于水(2.0ml)中，添加MeCN(2.0ml)和MeOH(6.0ml)和CNBr(108mg，1.02mmol)。将反应混合物搅拌过夜并且在减压下浓缩。将残余物溶解于乙腈和水(总计约2mL)中并且在C18快速滤筒(Biotage 12g，含5-60％ MeCN/具有0.1％ TFA的水)上通过反相色谱法来纯化，得到呈白色固体状的2-氨基-5-溴-1-(5-((叔丁氧基羰基)氨基)戊基)-1H-苯并[d]咪唑-7-甲酸甲酯(133.3mg，27％)。

LC/MS:M+H＝455.1；Rt＝4.4min。

步骤3：制备2-氨基-1-(5-((叔丁氧基羰基)氨基)戊基)-5-((4-甲基哌嗪-1-基) 甲基)-1H-苯并[d]咪唑-7-甲酸甲酯

在N₂下，向烧瓶中装入Pd(OAc)₂、XPhos、Cs₂CO₃和三氟((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)硼酸钾，并且在室温下添加2-氨基-5-溴-1-(5-((叔丁氧基羰基)氨基)戊基)-1H-苯并[d]咪唑-7-甲酸酯(133mg，234μmol)于THF/水10:1(2.0ml)中的溶液。将溶液加热到80℃持续48小时。将反应混合物倾入盐水(25mL)中并且用CH₂Cl₂(4×15mL)萃取。干燥有机层并且浓缩成黄色油状物(155.5mg)。将残余物溶解于DMSO/水中并且通过反相色谱法(C18柱，10-45％ MeCN/含有0.1％ TFA的水)纯化，得到呈白色固体状的2-氨基-1-(5-((叔丁氧基羰基)氨基)戊基)-5-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-7-甲酸甲酯(94.7mg，33％)。

LC/MS:M+H＝489.3；Rt＝3.6min。

步骤4：制备2-氨基-1-(5-((叔丁氧基羰基)氨基)戊基)-5-((4-甲基哌嗪-1-基) 甲基)-1H-苯并[d]咪唑-7-甲酸

将5M NaOH(50μl，250μmol)添加到2-氨基-1-(5-((叔丁氧基羰基)氨基)戊基)-5-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-7-甲酸甲酯(47mg，78μmol)于二噁烷/水1:1(6ml)中的溶液中。在室温下搅拌反应混合物24小时并且添加5M NaOH(50μl，250μmol)。在室温下在溶剂混合物中持续搅拌24小时。反应通过反相色谱法(C18柱，制备型HPLC，使用含5-20％MeCN的水，含有0.1％氨)纯化，得到2-氨基-1-(5-((叔丁氧基羰基)氨基)戊基)-5-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-7-甲酸(13.6mg，36％)。

LC/MS:M+H＝474.0；Rt＝2.1min。

步骤5：制备(5-(2-氨基-7-(二甲基氨甲酰基)-5-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-1H- 苯并[d]咪唑-1-基)戊基)氨基甲酸叔丁酯

在室温下，将HATU(12.6mg，33μmol)添加到2-氨基-1-(5-((叔丁氧基羰基)氨基)戊基)-5-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-7-甲酸(13.6mg，28μmol)和二甲基胺(138μl，277，μmol，2M于THF中)于THF(10ml)中的悬浮液中。搅拌反应物2小时，并且接着通过反相色谱法(C18柱，制备型HPLC，使用10-45％ MeCN/含有0.1％ TFA的水)纯化，得到呈透明油状的(5-(2-氨基-7-(二甲基氨甲酰基)-5-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)戊基)氨基甲酸叔丁酯(25.7mg，99％)。

LC/MS:M+H＝502.3；Rt＝3.4min。

步骤6：制备3-((1-(5-((叔丁氧基羰基)氨基)戊基)-7-(二甲基氨甲酰基)-5- ((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)氨甲酰基)苯甲酸叔丁酯

将(3-(叔丁氧基羰基)苯甲酸(12mg，55μmol)、HATU(21mg，55μmol)和N,N-二异丙基乙胺(14μl，83μmol)溶解于THF(5ml)中并且搅拌10分钟。添加(5-(2-氨基-7-(二甲基氨甲酰基)-5-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)戊基)氨基甲酸叔丁酯(17mg，27μmol)于THF(3ml)中的溶液并且搅拌所得反应混合物过夜。通过反相色谱法(C18柱，制备型HPLC，使用含10-50％ MeCN/含有0.1％ TFA的水)纯化产物，得到呈白色固体状的3-((1-(5-((叔丁氧基羰基)氨基)戊基)-7-(二甲基氨甲酰基)-5-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)氨甲酰基)苯甲酸叔丁酯(11.3mg，50％)。

LC/MS:M+H＝706.4；Rt＝4.5min。

步骤7：制备3-((1-(5-氨基戊基)-7-(二甲基氨甲酰基)-5-((4-甲基哌嗪-1-基) 甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)氨甲酰基)苯甲酸

将5M HCl(1.0ml)添加到3-((1-(5-((叔丁氧基羰基)氨基)戊基)-7-(二甲基氨甲酰基)-5-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)氨甲酰基)苯甲酸叔丁酯(11.3mg，13.8μmol)于二噁烷(1.0ml)中的溶液中。在室温下搅拌溶液过夜。反应混合物浓缩至干。将残余物溶解于MeOH中并且从TFA中缩至干。产物不经进一步纯化即使用。

步骤8：制备(E)-N,N-二甲基-1⁵-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3,5-二氧代基-1², 1³-二氢-1¹H-2,6-二氮杂-1(2,1)-苯并[d]咪唑杂-4(1,3)-苯杂环十一蕃-1⁷-甲酰胺

将HATU(7.9mg，21μmol)添加到3-((1-(5-氨基戊基)-7-(二甲基氨甲酰基)-5-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)氨甲酰基)苯甲酸(20mg，13μmol)和N,N-二异丙基乙胺(14μl，83μmol)于THF(28ml)中的悬浮液中的悬浮液中。在40℃下加热溶液并且搅拌过夜。将反应混合物在减压下浓缩至干并且将残余物溶解于(25ml)中并且添加N,N-二异丙基乙胺(0.5ml)。在40℃下搅拌反应混合物2小时并且随后浓缩至干。将残余物溶解于DMSO和少量水中，并且通过反相色谱法(C18柱，制备型HPLC，使用10-40％ MeCN/含有0.1％ TFA的水)纯化，得到(E)-N,N-二甲基-1⁵-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3,5-二氧代基-1²,1³-二氢-1¹H-2,6-二氮杂-1(2,1)-苯并[d]咪唑杂-4(1,3)-苯杂环十一蕃-1⁷-甲酰胺(0.9mg，10％)。

¹H NMR(甲醇-d₄)δ:9.13(s,1H),8.22(d,1H),7.84(d,1H),7.61(m,1H),7.55(d,J＝1.2Hz,1H),7.17(d,1H),4.46-4.33(m,1H),4.20-4.07(m,1H),3.77(s,2H),3.46-3.37(m,2H),3.21(s,3H),2.97(s,3H),2.89(s,3H),2.17-2.07(m,2H),1.94-1.82(m,2H),1.61-1.51(m,2H)；LC/MS:M+H＝532.3。

实施例28：(E)-1⁷-(2-甲氧基吡啶-3-基)-1²,1³-二氢-1¹H-2,6-二氮杂-1(2,1)- 苯并[d]咪唑杂-4(1,3)-苯杂环十一蕃-3,5-二酮

步骤1：制备(5-((2-溴-6-硝基苯基)氨基)戊基)氨基甲酸叔丁酯

将K₂CO₃(2.83g，20.5mmol)添加到1-溴-2-氟-3-硝基苯(1.50g，6.82mmol)和N-boc-1,5-二氨基戊烷(1.66g，8.2mmol)于MeCN(30ml)中的溶液中。在80℃下搅拌反应混合物过夜。在减压下去除溶剂并且将残余物分配于水与乙酸乙酯之间。有机相用0.1M NaOH、0.1M HCl、饱和NaHCO₃和盐水洗涤，经MgSO₄脱水，过滤并且浓缩。(5-((2-溴-6-硝基苯基)氨基)戊基)氨基甲酸叔丁酯(2.74g，99％)的产物不经进一步纯化即使用。

¹H NMR(DMSO-d₆)δ:7.83(m,1H),7.82(m,1H),6.82-6.77(m,1H),6.74(m,1H),5.95(m,1H),3.04(m,2H),2.86(m,2H),1.49(m,2H),1.39-1.29(m,11H),1.21(m,2H)；LC/MS:M+H-tert-Bu＝347.0。

步骤2：制备(5-((2-(2-甲氧基吡啶-3-基)-6-硝基苯基)氨基)戊基)氨基甲酸叔丁酯

向微波小瓶中装入Peppsi-iPr(13mg，20μmol)、2-甲氧基-3-吡啶硼酸(151mg，988μmol)和K₂CO₃(273mg，1.98mmol)并且用N₂冲洗。向小瓶中添加经N₂吹扫的(5-((2-溴-6-硝基苯基)氨基)戊基)氨基甲酸叔丁酯(265mg，659μmol)于甲苯(3.0ml)和MeOH(1.0ml)中的溶液。在120℃微波中在搅拌下加热混合物40分钟。将反应混合物用盐水(20mL)稀释并且用EtOAc(3×20mL)萃取。合并的有机层经干燥并且浓缩成黄色油状物(350mg)。通过硅胶快速色谱法(Biotage 25g，0-30％ EtOAc/石油醚)纯化，得到呈黄色油状的(5-((2-溴-6-硝基苯基)氨基)戊基)氨基甲酸叔丁酯(265mg，93％)。

¹H NMR(DMSO-d₆)δ:8.24(m,1H),8.05(m,1H),7.67(m,1H),7.46(m,1H),7.32(m,1H),7.09(m,1H),6.82(m,1H),6.70(m,1H),3.84(s,3H),2.78(m,2H),2.55-2.51(m,2H),1.35(s,9H),1.30-1.13(m,4H),0.96(p,J＝7.6,7.0Hz,2H)；LC/MS:M+H＝431.2。

步骤3：制备(5-(2-氨基-7-(2-甲氧基吡啶-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)戊基) 氨基甲酸叔丁酯

在N₂下，向(5-((2-溴-6-硝基苯基)氨基)戊基)氨基甲酸叔丁酯(265mg，616μmol)于MeOH(40ml)中的溶液中添加10％ Pd/C(32mg，31μmol)，并且在室温下将混合物氢化35分钟。将混合物抽真空，用MeOH(10mL)经硅藻土过滤。将黄棕色溶液浓缩为残余物(192mg)。将残余物溶解于水(3.0ml)和MeOH(15.0ml)中，并且添加溴化氰(78mg，739μmol)。在室温下搅拌反应混合物过夜。将溶液在减压下浓缩至干。通过硅胶快速色谱法(Biotage 12g 1-7％MeOH/CH₂Cl₂，具有1％ NH₃(28％水溶液))纯化残余物。得到呈红色油状的(5-(2-氨基-7-(2-甲氧基吡啶-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)戊基)氨基甲酸叔丁酯(172.1mg，65％)。

¹H NMR(DMSO-d₆)δ:8.29(m,1H),7.74(m,1H),7.27(d,1H),7.16-7.03(m,2H),6.78(d,1H),6.67(m,1H),4.09(m,1H),3.80(s,3H),3.64-3.48(m,1H),3.17(d,2H),2.73(m,2H),1.37(s,9H),1.29-1.00(m,4H),0.77-0.55(m,2H)；LC/MS:M+H＝426.2。

步骤4：制备3-((1-(5-((叔丁氧基羰基)氨基)戊基)-7-(2-甲氧基吡啶-3-基)- 1H-苯并[d]咪唑-2-基)氨甲酰基)苯甲酸叔丁酯

将(5-(2-氨基-7-(2-甲氧基吡啶-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)戊基)氨基甲酸叔丁酯(177mg，404μmol)和N,N-二异丙基乙胺(105μL，0.6mmol)于MeCN(5mL)中的溶液添加到HATU(231mg，607μmol)、3-(叔丁氧基羰基)苯甲酸(135mg，607μmol)和N,N-二异丙基乙胺(105μL，0.6mmol)溶液于MeCN(5mL)中的溶液中。搅拌反应混合物5小时，并且随后浓缩至干。通过硅胶快速色谱法(0-50％ EtOAc/石油醚)纯化，得到呈透明油状的3-((1-(5-((叔丁氧基羰基)氨基)戊基)-7-(2-甲氧基吡啶-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)氨甲酰基)苯甲酸叔丁酯(215mg，84％)。

¹H NMR(DMSO-d₆)δ:12.97(s,1H),8.76(s,1H),8.42(d,1H),8.33(d,1H),8.02(d,1H),7.84(m,1H),7.65 -7.54(m,2H),7.28(m,1H),7.17(m,1H),7.02(d,1H),6.64(m,1H),4.06-3.96(m,1H),3.82(s,3H),3.63-3.49(m,1H),2.74(m,2H),1.56(s,9H),1.34(s,9H),1.30-1.01(m,4H),0.93-0.65(m,2H)；LC/MS:M+H＝630.3。

步骤5：制备3-((1-(5-氨基戊基)-7-(2-甲氧基吡啶-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-2- 基)氨甲酰基)苯甲酸

在室温下，将5M HCl(3ml，15mmol)添加到3-((1-(5-((叔丁氧基羰基)氨基)戊基)-7-(2-甲氧基吡啶-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)氨甲酰基)苯甲酸叔丁酯(107mg，170μmol)于二噁烷(10ml)中的溶液中。在室温下搅拌反应混合物3天。将反应混合物浓缩至干并且不经纯化即用于下一步骤中。

LC/MS:M+H＝474.2；Rt＝4.0min。

步骤6：制备(E)-1⁷-(2-甲氧基吡啶-3-基)-1²,1³-二氢-1¹H-2,6-二氮杂-1(2,1)- 苯并[d]咪唑杂-4(1,3)-苯杂环十一蕃-3,5-二酮

将HATU(97mg，255μmol)添加到3-((1-(5-氨基戊基)-7-(2-甲氧基吡啶-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)氨甲酰基)苯甲酸(100mg，170μmol)和N,N-二异丙基乙胺(147μl，851ummol)于DMF(350ml)中的溶液中。在室温下搅拌溶液过夜并且接着浓缩至干。将残余物溶解于DMSO中并且使用反相色谱法(30-50％ MeCN/含有0.1％ TFA的水)纯化，得到(E)-1⁷-(2-甲氧基吡啶-3-基)-1²,1³-二氢-1¹H-2,6-二氮杂-1(2,1)-苯并[d]咪唑杂-4(1,3)-苯杂环十一蕃-3,5-二酮(14.9mg，19％)。

¹H NMR(DMSO-d₆)δ:12.69(s,1H),8.89(s,1H),8.33(d,1H),8.10(d,1H),7.85-7.77(m,2H),7.73(d,1H),7.60-7.52(m,2H),7.25(m,1H),7.16(m,1H),6.99(d,1H),3.94-3.84(m,1H),3.80(s,3H),3.60-3.52(m,1H),3.20-3.08(m,2H),1.93-1.66(m,2H),1.47-1.27(m,2H),1.16-1.02(m,2H)；LC/MS:M+H＝456.2。

实施例29和30：(E)-11-甲基-1⁷-((1R,4R)-5-甲基-2,5-二氮杂二环[2.2.1]庚烷-2-羰基)-1²,1³-二氢-1¹H-2,6-二氮杂-1(2,1)-苯并[d]咪唑杂-4(1,3)-苯杂环十一蕃- 3,5-二酮

实施例化合物29：

实施例化合物30：

制备3-((1-(5-((叔丁氧基羰基)氨基)戊基)-7-(2-甲氧基吡啶-3-基)-1H-苯并 [d]咪唑-2-基)氨甲酰基)苯甲酸叔丁酯

在室温下，将HATU(70mg，184μmol)添加到11-甲基-3,5-二氧代基-1¹H-2,6-二氮杂-1(2,1)-苯并[d]咪唑杂-4(1,3)-苯杂环十一蕃-1⁷-甲酸(62mg，153μmol)和N,N-二异丙基乙胺于DMF(10ml)中的溶液中。搅拌反应混合物5分钟，随后添加(1R,4R)-2-甲基-2,5-二氮杂二环[2.2.1]庚烷(42mg，230μmol)。在室温下搅拌反应混合物1小时。将溶液浓缩(到约4mL)，用水(约2mL)稀释并且反相色谱法(C18柱，制备型HPLC，20-35％ MeCN/含有0.1％TFA的水)纯化。经20分钟，随后在最高洗脱强度下5分钟。收集含有产物的洗脱份并且冷冻干燥成白色固体(38.5mg，41％)。在IA柱上使用2％ EtOH/含0.1％二乙胺的CH₂Cl₂分离非对映异构体。合并第一洗脱峰(差向异构体1)和第二洗脱峰(差向异构体2)并且浓缩，随后再溶解于MeCN中并且浓缩成固体并且在减压下干燥过夜。

实施例29，非对映异构体1：12.0mg，呈白色固体状

¹H NMR(DMSO-d₆)δ:12.75(s,1H),8.77(s,1H),8.19(s,1H),8.11(d,1H),7.88-7.70(m,2H),7.59(m,2H),7.25(m,1H),7.15(d,1H),4.85-1.20(m,23H)；LC/MS:M+H＝501.3。

实施例30，非对映异构体2：11.2mg，呈白色固体状

¹H NMR(DMSO-d₆)δ:12.76(s,1H),8.78(s,1H),8.10(m,2H),7.88-7.69(m,2H),7.59(m,2H),7.24(m,1H),7.18-7.06(m,1H),4.80-1.20(m,23H).；LC/MS:M+H＝501.3。

使用x射线结晶学测定实施例30的绝对立体化学为(S)。由此得出，实施例29为(R)。

实施例31和32：(E)-N,N,11-三甲基-3,5-二氧代基-1²,1³-二氢-1¹H-2,6-二氮杂- 1(2,1)-苯并[d]咪唑杂-4(1,3)-苯杂环十一蕃-1⁷-甲酰胺

在80℃下，加热2-氟-3-硝基苯甲酸甲酯(1.00g，5.02mmol)、N-(5-氨基己基)氨基甲酸叔丁酯(1.09g，5.02mmol)和N,N-二异丙基乙胺(2.78mL，15.1mmol)于DMF(10ml)中的溶液5小时。反应混合物用水淬灭并且用EtOAc萃取。将有机相脱水(Na₂SO₄)并且在真空中浓缩。粗残余物不经进一步纯化即用于下一步骤。

¹H NMR(DMSO-d₆)δ:8.05(d,1H)m 8.03(d,1H),6.83(m,1H),6.74(m,1H),3.86(s,3H),3.15(m,1H),2.87(m,2H),1.45(m,2H),1.05d,3H)；LC/MS:M+H＝396.16。

步骤2：-制备2-((6-((叔丁氧基羰基)氨基)己-2-基)氨基)-3-硝基苯甲酸

在室温下搅拌2-((6-((叔丁氧基羰基)氨基)己-2-基)氨基)-3-硝基苯甲酸甲酯(2.0g，4.05mmol)和水合LiOH(849mh，20.2mmol)于THF(15ml)和水(2.0ml)中的溶液16小时。完成后，在减压下浓缩反应混合物。粗残余物用水(15ml)稀释，冷却到0℃并且用1N HCl酸化(pH-4)。通过过滤收集沉淀，用冷水洗涤并且在真空中干燥，得到呈白色固体状的2-((6-((叔丁氧基羰基)氨基)己-2-基)氨基)-3-硝基苯甲酸(1.50g，产率50％)。

LC/MS:M+H＝382.17，Rt＝1.88min。

步骤3：制备(5-((2-(二甲基氨甲酰基)-6-硝基苯基)氨基)己基)氨基甲酸叔丁酯

在0℃下，向2-((6-((叔丁氧基羰基)氨基)己-2-基)氨基)-3-硝基苯甲酸(1.50g，3.74mmol)于DMF(10ml)中的搅拌溶液中添加N,N-二异丙基乙胺(3.97ml，22.4mmol)和HATU(2.84g，7.47mmol)，并且在室温下搅拌3小时。反应混合物用冰冷的水淬灭并且用EtOAc萃取。用盐水洗涤有机层，经Na₂SO₄脱水并且在减压下浓缩，得到呈黄色固体状的(5-((2-(二甲基氨甲酰基)-6-硝基苯基)氨基)己基)氨基甲酸叔丁酯(1.90g，88％)。

¹H NMR(DMSO-d₆)δ:8.10(d,1H),7.95(s,1H),7.52(d,1H),7.38(d,1H),6.82(m,1H),6.74(m,1H),3.46(m,1H),2.93(s,3H),2.77(s,3H),1.43(m,1H),1.35(s,9H),1.08(d,3H)；LC/MS:M+H＝409.22。

步骤4：制备(5-((2-氨基-6-(二甲基氨甲酰基)苯基)氨基)己基)氨基甲酸叔丁酯

向(5-((2-(二甲基氨甲酰基)-6-硝基苯基)氨基)己基)氨基甲酸叔丁酯(1.90g，3.30mmol)于甲醇(30.0mL)中的搅拌溶液中添加10％ Pd/C(211mg，1.98mmol)。在室温下在氢气气氛下搅拌反应混合物4小时。通过TLC监测进程反应进程。反应混合物完成后，经由硅藻土过滤，用EtOAc洗涤并且在减压下浓缩，得到粗物质。粗物质通过柱色谱法(硅胶，50％EtOAc/庚烷)纯化，得到呈无色液体状的(5-((2-氨基-6-(二甲基氨甲酰基)苯基)氨基)己基)氨基甲酸叔丁酯(1.20g，87％)。

¹H NMR(DMSO-d₆)δ:6.77(m,1H),6.68(m,2H),4.70(s,1H),3.66(d,1H),3.06(m,1H),2.94(s,3H),2.89(s,3H),0.88(d,3H)；LC/MS:M+H＝379.22。

步骤5：制备(5-(2-氨基-7-(二甲基氨甲酰基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)己基)氨基甲酸叔丁酯

向(5-((2-氨基-6-(二甲基氨甲酰基)苯基)氨基)己基)氨基甲酸叔丁酯(1.0g，2.40mmol)于甲醇(10.0mL)、乙腈(5.00mL)和水(5.00mL)中的搅拌溶液中添加溴化氰(280mg，2.64mmol)并且在55℃下搅拌4小时。在减压下浓缩反应混合物，用冰冷的水淬灭并且用EtOAc萃取。用盐水溶液洗涤有机层，经Na₂SO₄脱水并且在减压下浓缩，得到呈棕色固体状的(5-(2-氨基-7-(二甲基氨甲酰基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)己基)氨基甲酸叔丁酯(850mg，84％)。

¹H NMR(DMSO-d₆)δ:7.13(d,1H),6.95(m,1H),6.71(m,1H),6.64(d,1H),6.18(s,1H),4.23(m,1H),3.04(s,3H),1.87-1.72(m,2H),0.91(m,1H)；LC/MS:M+H＝404.25。

步骤6：制备3-((1-(6-((叔丁氧基羰基)氨基)己-2-基)-7-(二甲基氨甲酰基)- 1H-苯并[d]咪唑-2-基)氨甲酰基)苯甲酸甲酯

在0℃下，向(5-(2-氨基-7-(二甲基氨甲酰基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)己基)氨基甲酸叔丁酯(850mg，2.02mmol)、1-甲基-1H-咪唑(830mg，10.1mmol)和(甲氧基羰基)苯甲酸(546mg，3.03mmol)于MeCN(10.0ml)中的搅拌溶液中添加TCFH(1.42g，5.06mmol)，并且在室温下搅拌反应混合物2小时。完成后，反应混合物用冰冷的水淬灭并且用EtOAc萃取。有机层用盐水溶液洗涤，经Na₂SO₄脱水并且在减压下浓缩，得到粗残余物。粗物质通过柱色谱法(硅胶，70％ EtOAc/庚烷)纯化，得到呈灰白色固体状的3-((1-(6-((叔丁氧基羰基)氨基)己-2-基)-7-(二甲基氨甲酰基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)氨甲酰基)苯甲酸甲酯(980mg，75％)。

¹H NMR(DMSO-d₆)δ:8.80(s,1H),8.42(d,1H),8.09(d,1H),7.63(m,2H),7.26(m,1H),7.08(m,1H),6.70(m,1H),4.31(m,1H),3.90(s,3H),3.10(s,3H),2.69(s,3H),1.65(m,2H),1.02(m,1H)；LC/MS:M+H＝566.23。

步骤7：制备3-((1-(6-((叔丁氧基羰基)氨基)己-2-基)-7-(二甲基氨甲酰基)- 1H-苯并[d]咪唑-2-基)氨甲酰基)苯甲酸

在0℃下，向3-((1-(6-((叔丁氧基羰基)氨基)己-2-基)-7-(二甲基氨甲酰基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)氨甲酰基)苯甲酸甲酯(980mg，1.52mmol)于THF(10.0ml)和水(2.00mL)中的搅拌溶液中添加氢氧化钾(171mg，3.05mmol)。反应混合物在70℃下搅拌4小时。完成后，在减压下浓缩反应混合物。通过添加2M HCl将反应混合物pH调节至约5。通过过滤收集沉淀，得到呈灰白色固体状的3-((1-(6-((叔丁氧基羰基)氨基)己-2-基)-7-(二甲基氨甲酰基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)氨甲酰基)苯甲酸(810mg，79％)。

¹H NMR(DMSO-d₆)δ:8.78(s,1H),8.40(d,1H),8.08(d,1H),7.63(m,2H),7.25(m,1H),7.07(m,1H),6.68(m,1H),4.30(m,1H),3.09(s,3H),2.68(s,3H),1.98(m,1H),1.65(m,2H),1.00(m,1H)；LC/MS:M+H＝552.34。

步骤8：制备3-((1-(6-氨基己-2-基)-7-(二甲基氨甲酰基)-1H-苯并[d]咪唑-2- 基)氨甲酰基)苯甲酸

向3-((1-(6-((叔丁氧基羰基)氨基)己-2-基)-7-(二甲基氨甲酰基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)氨甲酰基)苯甲酸(600mg，957μmol)于CH₂Cl₂(10.0ml)中的搅拌溶液中添加4MHCl(5.0ml)。在室温下搅拌反应混合物3小时并且接着在真空下浓缩，得到3-((1-(6-氨基己-2-基)-7-(二甲基氨甲酰基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)氨甲酰基)苯甲酸(450mg，99％)，其未经任何进一步纯化即用于下一步骤中。

¹H NMR(DMSO-d₆)δ:879(s,1H),8.40(d,1H),8.09(d,1H),7.79(m,2H),7.65(m,2H),7.27(m,1H),7.06(m,1H),3.10(s,3H),2.00(m,1H),1.50(m,2H)；LC/MS:M-H＝450.22。

步骤9：制备N,N,11-三甲基-3,5-二氧代基-1¹H-2,6-二氮杂-1(2,1)-苯并[d]咪唑杂-4(1,3)-苯杂环十一蕃-1⁷-甲酰胺

向3-((1-(6-氨基己-2-基)-7-(二甲基氨甲酰基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)氨甲酰基)苯甲酸(400mg，850μmol)于MeCN(500ml)和DMF(30.0ml)中的搅拌溶液中添加TCFH(597mg，2.13mmol)。在0℃下将所得溶液添加到1-甲基-1H-咪唑(339μL，4.25mmol)于MeCN(0.5ml)中的溶液。在室温下搅拌反应混合物1小时。完成后，在减压下浓缩反应混合物。粗产物使用制备型HPLC纯化，得到外消旋N,N,11-三甲基-3,5-二氧代基-1¹H-2,6-二氮杂-1(2,1)-苯并[d]咪唑杂-4(1,3)-苯杂环十一蕃-1⁷-甲酰胺(43mg，12％)。使用手性色谱法分离对映异构体。

实施例31，对映异构体1：

¹H NMR(DMSO-d₆)δ:8.75(m,1H),8.10(d,1H),7.68(m,2H),7.53(m,2H),7.13(bs,1H),6.91(bs,1H),3.06(s,3H),2.84(s,3H)；LC/MS:M+H＝434.19。

Chiralpak-IG(4.6X 250mm)5μ,0.1％ TEA/正己烷:EtOH＝(20:80)(v/v)，流速：1ml/min，Rt＝21.96min

实施例32，对映异构体2：

¹H NMR(DMSO-d₆)(T＝353K)δ:8.84(bs,1H),8.07(d,1H,),7.62(d,1H),7.48(m,2H),7.36(m,1H),7.02(m,1H),6.77(d,1H),3.50(m,1H),2.84(s,3H),1.75(m,2H),1.55(m,3H)；LC/MS:M+H＝434.45。

Chiralpak-IG(4.6X 250)5μ0.1％ TEA/正己烷/EtOH＝20:80(v/v)，流速：1ml/min，Rt＝29.40min。

经由始于(S,E)-11-甲基-3,5-二氧代基-1²,1³-二氢-1¹H-2,6-二氮杂-1(2,1)-苯并[d]咪唑杂-4(1,3)-苯杂环十一蕃-1⁷-甲酸和二甲胺的独立合成，确认实施例32的绝对立体化学为(S)。

实施例33：(E)-3-(11-甲基-3,5-二氧代基-1²,1³-二氢-1¹H-2,6-二氮杂-1(2,1)- 苯并[d]咪唑杂-4(1,3)-苯杂环十一蕃-1⁷-基)吡啶1-氧化物

步骤1：制备(5-((2-溴-6-硝基苯基)氨基)己基)氨基甲酸叔丁酯

在室温下搅拌1-溴-2-氟-3-硝基苯(1.0g，4.55mmol)、(5-氨基己基)氨基甲酸叔丁酯(1.03g，4.77mmol)和K₂CO₃(1.26g，9.09mmol)于MeCN(30ml)中的混合物2天，经由硅藻土过滤并且滤液蒸发至干。(5-((2-溴-6-硝基苯基)氨基)己基)氨基甲酸叔丁酯不经进一步纯化即使用。

步骤2：制备(5-(2-氨基-7-溴-1H-苯并[d]咪唑-1-基)己基)氨基甲酸叔丁酯

在Ar下，向SnCl₂(3.19g，16.8mmol)添加(5-((2-溴-6-硝基苯基)氨基)己基)氨基甲酸叔丁酯(1.40g，3.36mmol)于EtOH(35ml)中的溶液中。在封闭小瓶中将反应混合物加热到80℃并且搅拌40分钟。冷却混合物并且蒸发至干。将残余物溶解于EtOAc(50ml)中并且添加2.5M NaOH(50ml)并且在氩气下搅拌混合物5分钟。添加硅藻土，并且经由硅藻土塞过滤混合物。将滤液蒸发至干。将残余物溶解于MeOH(25ml)和水(5ml)中，并且添加溴化氰(427mg，4.04mmol)。在室温下在N₂下搅拌反应混合物过夜。在减压下去除挥发物并且通过硅胶快速色谱法(Biotage 12g，使用50-100％ EtOAc/石油醚)纯化残余物。粗产物(712mg)不经进一步纯化即使用。

步骤3：制备(5-(2-氨基-7-(吡啶-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)己基)氨基甲酸叔丁酯

将Pd(PPh₃)₄(13mg，11μmol)添加到小瓶中(5-(2-氨基-7-溴-1H-苯并[d]咪唑-1-基)己基)氨基甲酸叔丁酯(45mg，109μmol)和3-(三丁基锡烷基)吡啶(54mg，148μmol)的脱气溶液中。将小瓶密封并且在120℃下加热36小时。使用制备型HPLC(10-30％ MeCN/H₂O，具有0.1％ TFA)纯化反应混合物。将洗脱份浓缩并且溶解于CH₂Cl₂中，用NaHCO₃饱和溶液洗涤，得到(5-(2-氨基-7-(吡啶-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)己基)氨基甲酸叔丁酯(17mg，38％)。

¹H NMR(DMSO-d₆)δ:8.73-8.69(m,2H),8.69(m,1H),7.77(m,1H),7.48(d,1H),7.42(m,1H),7.18(m,1H),6.85(d,1H),4.70(s,2H),3.97(m,1H),2.98(m,6.3Hz,2H),1.94-1.80(m,1H),1.60(d,1H),1.45(s,9H),1.36-1.22(m,5H),1.01(s,1H),0.90-0.75(m,1H)。

步骤4：制备3-((1-(6-((叔丁氧基羰基)氨基)己-2-基)-7-(吡啶-3-基)-1H-苯并 [d]咪唑-2-基)氨甲酰基)苯甲酸叔丁酯

将N,N-二异丙基乙胺(59μl，342μmol)添加到HATU(71mg，188μmol)和3-(叔丁氧基羰基)苯甲酸(42mg，188μmol)于MeCN(0.5ml)中的溶液中。搅拌溶液5分钟并且添加(5-(2-氨基-7-(吡啶-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)己基)氨基甲酸叔丁酯(70mg，171μmol)于MeCN(2.0ml)中的溶液。搅拌所得溶液2小时。反应通过反相色谱法(C18柱，制备型HPLC，使用5-20％MeCN/含有0.1％ NH₃的水)纯化，得到呈白色固体状的3-((1-(6-((叔丁氧基羰基)氨基)己-2-基)-7-(吡啶-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)氨甲酰基)苯甲酸叔丁酯(70mg，67％)。

¹H NMR(DMSO-d₆)δ:12.86(s,1H),8.90(s,1H),8.73(d,2H),8.42(d,1H),8.13(d,1H),7.77(d,1H),7.51(m,2H),7.38(d,1H),7.30(d,1H),7.06(s,1H),3.91(s,1H),2.96(s,2H),2.50(s,1H),1.62(s,9H),1.33(d,9H)；LC/MS:M+H＝614.3。

步骤5：制备3-(1-(6-((叔丁氧基羰基)氨基)己-2-基)-2-(3-(叔丁氧基羰基)苯甲酰胺基)-1H-苯并[d]咪唑-7-基)吡啶1-氧化物

在室温下，在空气下将mCPBA添加到3-((1-(6-((叔丁氧基羰基)氨基)己-2-基)-7-(吡啶-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)氨甲酰基)苯甲酸叔丁酯(70mg，114μmol)于CH₂Cl₂(4.0ml)中的溶液中。将反应混合物搅拌过夜。反应混合物用NaHCO₃(饱和水溶液)萃取，干燥并且浓缩。3-(1-(6-((叔丁氧基羰基)氨基)己-2-基)-2-(3-(叔丁氧基羰基)苯甲酰胺基)-1H-苯并[d]咪唑-7-基)吡啶1-氧化物(77mg)不经进一步纯化即使用。

¹H NMR(DMSO-d₆)δ:12.91(s,1H),8.91(s,1H),8.43(d,1H),8.36(d,2H),8.16(d,1H),7.53(m,1H),7.47-7.40(m,2H),7.36(d,1H),7.31(,1H),7.08-7.01(m,1H),3.99(s,1H),3.00(s,2H),2.62-2.29(m,1H),2.07(s,1H),1.64(s,9H),1.42(d,11H),1.14(s,1H),0.98(s,1H)。

步骤6：制备3-(1-(6-氨基己-2-基)-2-(3-羧基苯甲酰胺基)-1H-苯并[d]咪唑-7- 基)吡啶1-氧化物

将3-(1-(6-((叔丁氧基羰基)氨基)己-2-基)-2-(3-(叔丁氧基羰基)苯甲酰胺基)-1H-苯并[d]咪唑-7-基)吡啶1-氧化物(72mg，114μmol)溶解于二噁烷(2.0ml)中并且添加5M HCl水溶液(2.0ml)。在室温下搅拌反应混合物70小时。在减压下浓缩反应物，并且使残余物溶解于MeCN中并且蒸发至干。产物不经进一步纯化即使用。

步骤7：制备3-(11-甲基-3,5-二氧代基-1¹H-2,6-二氮杂-1(2,1)-苯并[d]咪唑杂-4(1,3)-苯杂环十一蕃-1⁷-基)吡啶1-氧化物

将HATU(65mg，171μmol)和N,N-二异丙基乙胺(98μl，569μmol)添加到3-(1-(6-氨基己-2-基)-2-(3-羧基苯甲酰胺基)-1H-苯并[d]咪唑-7-基)吡啶1-氧化物于THF(250ml)中的溶液中。在室温下搅拌反应混合物过夜并且添加HATU(40mg，171μmol)和N,N-二异丙基乙胺(98μl，569μmol)。将反应混合物回流过夜，冷却到室温并且过滤。将滤液在减压下浓缩至干。残余物通过反相色谱法(C18柱，制备型HPLC，使用5-20％ MeCN/含有0.1％NH₃的水)纯化，得到呈白色粉末状的3-(11-甲基-3,5-二氧代基-1¹H-2,6-二氮杂-1(2,1)-苯并[d]咪唑杂-4(1,3)-苯杂环十一蕃-1⁷-基)吡啶1-氧化物(3.5mg，7％)。

¹H NMR(DMSO-d₆)δ:8.72(s,1H),8.46(d,1H),8.36(d,1H),8.12(d,1H),7.75(d,2H),7.61(m,2H),7.51(d,2H),7.28(m,1H),7.09(d,1H),4.10(s,1H),3.57(s,1H),2.96(s,2H),1.88(d,1H),1.71(s,1H),1.52(s,4H),1.43-1.15(m,3H).；LC/MS:M+H＝456.2。

实施例34：(E)-N,11-二甲基-3,5-二氧代基-1²,1³-二氢-1¹H-2,6-二氮杂-1(2, 1)-苯并[d]咪唑杂-4(1,3)-苯杂环十一蕃-1⁷-甲酰胺

制备N,11-二甲基-3,5-二氧代基-1¹H-2,6-二氮杂-1(2,1)-苯并[d]咪唑杂-4(1,3)-苯杂环十一蕃-1⁷-甲酰胺

在室温下，将HATU(12mg，32μmol)添加到11-甲基-3,5-二氧代基-1¹H-2,6-二氮杂-1(2,1)-苯并[d]咪唑杂-4(1,3)-苯杂环十一蕃-1⁷-甲酸(12mg，29μmol)、N,N-二异丙基乙胺(15μl，88μmol)和含2M甲基胺的THF(44μl，88μmol)于DMF(1.0ml)中的溶液中。在室温下搅拌反应混合物40分钟，用水(1ml)稀释并且通过反相色谱法(18柱，含5-40％ MeCN/含有0.1％ TFA的水)纯化，得到呈白色固体状的N,11-二甲基-3,5-二氧代基-1¹H-2,6-二氮杂-1(2,1)-苯并[d]咪唑杂-4(1,3)-苯杂环十一蕃-1⁷-甲酰胺(4.8mg，39％)。

¹H NMR(DMSO-d₆)δ:12.77(s,1H),8.81(s,1H),8.75-8.68(m,1H),8.11(d,1H),7.83(s,1H),7.75(d,1H),7.64-7.54(m,2H),7.22(m,1H),7.16(d,1H),4.83(s,1H),3.05(s,2H),2.81(d,3H),1.98-1.35(m,9H)；LC/MS:M+H＝420.0。

实施例35和36：(E)-11-甲基-1⁷-(2-氧代基-1,2-二氢吡啶-3-基)-1²,1³-二氢- 1¹H-2,6-二氮杂-1(2,1)-苯并[d]咪唑杂-4(1,3)-苯杂环十一蕃-3,5-二酮

步骤1：制备3-(2-氟-3-硝基苯基)-2-甲氧基吡啶

1-溴-2-氟-3-硝基苯(2.00g，9.09mmol)、(2-甲氧基吡啶-3-基)硼酸(4.17g，27.3mmol)和磷酸三钾(5.79g，27.3mmol)于1,4-二噁烷(10.0mL)和水(1.00mL)中的溶液用N₂吹扫10分钟。向反应混合物中添加四(三苯基膦)钯(1.05g，909μmol)并且反应混合物在130℃加热2小时。用水淬灭反应混合物。水层用EtOAc萃取，脱水(Na₂SO₄)并且在真空中浓缩。粗残余物通过快速色谱法(硅胶，0％至15％ EtOAc/己烷)纯化，得到呈白色固体状的3-(2-氟-3-硝基苯基)-2-甲氧基吡啶(2.40g，79％)。

¹H NMR(DMSO-d₆)δ:8.31(m,1H),8.19(m,1H),7.83(m,1H),7.80(m,1H),7.52(m,1H),7.16(m,1H),3.87(s,3H)；LC/MS:M+H＝249.05。

步骤2：制备(5-((2-(2-甲氧基吡啶-3-基)-6-硝基苯基)氨基)己基)氨基甲酸叔丁酯

在90℃下加热3-(2-氟-3-硝基苯基)-2-甲氧基吡啶(2.00g，8.06mmol)、N-(5-氨基己基)氨基甲酸叔丁酯(1.74g，8.06mmol)和N,N-二异丙基乙胺(4.46mL，24.2mmol)于DMF(2.0ml)中的溶液16小时。用水淬灭反应混合物。水层用EtOAc萃取，脱水(Na₂SO₄)并且在真空中浓缩。粗产物不经进一步纯化即使用。

LC/MS:M+H＝445.08。

步骤3：制备(5-((2-氨基-6-(2-甲氧基吡啶-3-基)苯基)氨基)己基)氨基甲酸叔丁酯

在H₂(1个大气压)下在室温下搅拌((5-((2-(2-甲氧基吡啶-3-基)-6-硝基苯基)氨基)己基)氨基甲酸叔丁酯(3.00g，4.32mmol)和10％ Pd/C(钯(2.00g，1.88mmol)于MeOH(60ml)中的溶液3小时。在真空中浓缩反应混合物，得到呈灰白色固体状的(5-((2-氨基-6-(2-甲氧基吡啶-3-基)苯基)氨基)己基)氨基甲酸叔丁酯(2.30g)，其不经进一步纯化即使用。

¹H NMR(DMSO-d₆)δ:8.17(m,1H),7.95(s,1H),7.55(m,1H),6.75(m,1H),6.65(m,1H),6.33(m,1H),3.83(s,3H),3.17(m,1H),2.73(m,1H),1.37(m,9H)；LC/MS:M+H＝415.33。

步骤4：制备(5-(2-氨基-7-(2-甲氧基吡啶-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)己基) 氨基甲酸叔丁酯

向(5-((2-氨基-6-(2-甲氧基吡啶-3-基)苯基)氨基)己基)氨基甲酸叔丁酯(2.30g，4.27mmol)于甲醇(10.0ml)、MeCN(5.0ml)和水(5.0ml)中的搅拌溶液中添加溴化氰。在50℃下搅拌反应混合物8小时。完成后，反应混合物用冰冷的水淬灭并且用EtOAc萃取。有机层用盐水溶液洗涤，经Na₂SO₄脱水并且在减压下浓缩，得到粗残余物。粗物质不经进一步纯化即使用。

¹H NMR(DMSO-d₆)δ:8.23(m,1H),7.66(m,1H),7.12(m,2H),6.94(m,1H),6.63(d,1H),3.91(s,3H),2.69(m,1H),1.34(s,9H)；LC/MS:M+H＝440.18。

步骤5：制备3-((1-(6-((叔丁氧基羰基)氨基)己-2-基)-7-(2-甲氧基吡啶-3- 基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)氨甲酰基)苯甲酸甲酯

在0℃下，向(5-(2-氨基-7-(2-甲氧基吡啶-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)己基)氨基甲酸叔丁酯、(甲氧基羰基)苯甲酸(822mg，4.56mmol)和1-甲基-1H-咪唑(1.52mL，19.0mmol)于MeCN(60ml)中的搅拌溶液中添加TCFH(2.13g，7.61mmol)。在室温下搅拌反应混合物4小时。用水淬灭反应混合物。水层用EtOAc萃取，脱水(Na₂SO₄)并且在真空中浓缩。通过快速色谱法(硅胶，5％至80％ EtOAc/己烷)纯化粗残余物，得到呈固体状的3-((1-(6-((叔丁氧基羰基)氨基)己-2-基)-7-(2-甲氧基吡啶-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)氨甲酰基)苯甲酸甲酯(2.20g，88％)。

¹H NMR(DMSO-d₆)δ:8.78(s,1H),8.41(d,1H),8.33(m,1H),8.08(d,1H),7.79(m,1H),7.64(m,2H),7.26(m,1H),7.18(m,1H),6.97(d,1H),3.88(s,3H),3.82(s,3H),1.58(d,2H),1.31(s,9H)；LC/MS:M+H＝602.11。

步骤6：制备3-((1-(6-氨基己-2-基)-7-(2-氧代基-1,2-二氢吡啶-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)氨甲酰基)苯甲酸甲酯

在室温下，向3-((1-(6-((叔丁氧基羰基)氨基)己-2-基)-7-(2-甲氧基吡啶-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)氨甲酰基)苯甲酸甲酯(1.30g，1.86mmol)和碘化钠(557mg，3.72mmol)于MeCN(50ml)中的搅拌溶液中逐滴添加氯三甲基硅烷(475μL，3.72mmol)，并且在55℃下加热反应混合物16小时。完成后，用饱和NaHCO₃水溶液淬灭反应混合物。水层用10％ MeOH/CH₂Cl₂萃取，脱水(Na₂SO₄)并且在真空中浓缩，得到呈固体状的3-((1-(6-氨基己-2-基)-7-(2-氧代基-1,2-二氢吡啶-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)氨甲酰基)苯甲酸甲酯(1.10g，92％)。

¹H NMR(DMSO-d₆)δ:8.80(s,1H),8.41(d,1H),8.08(d,1H),7.58(m,4H),7.25(m,1H),6.96(d,1H),6.35(m,1H),4.35(m,1H),3.89(s,3H),1.44(m,1H),1.15(m,1H)；LC/MS:M+H＝488.37。

步骤7：制备3-((1-(6-氨基己-2-基)-7-(2-氧代基-1,2-二氢吡啶-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)氨甲酰基)苯甲酸

在65℃下加热3-((1-(6-氨基己-2-基)-7-(2-氧代基-1,2-二氢吡啶-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)氨甲酰基)苯甲酸甲酯(1.10g，1.80mmol)和氢氧化钠(217mg，3当量，5.41mmol)于甲醇(15.0mL)和水(2.00mL)中的溶液8小时。将反应混合物在真空中浓缩。用1N HCl水溶液湿磨粗残余物。过滤沉淀，用冷水洗涤并且在真空中干燥，得到呈灰白色固体状的3-((1-(6-氨基己-2-基)-7-(2-氧代基-1,2-二氢吡啶-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)氨甲酰基)苯甲酸(1.0g，83％)。

¹H NMR(DMSO-d₆)δ:8.77(m,1H),8.32(m,1H),8.06(m,1H),7.56(m,4H),7.22(m,1H),6.92(d,1H),6.36(m,1H),4.31(m,1H),2.56(m,1H),1.68)m,2H),1.53(m,1H)；LC/MS:M+H＝474.29。

步骤8：制备11-甲基-1⁷-(2-氧代基-1,2-二氢吡啶-3-基)-1¹H-2,6-二氮杂-1(2, 1)-苯并[d]咪唑杂-4(1,3)-苯杂环十一蕃-3,5-二酮

向3-((1-(6-氨基己-2-基)-7-(2-氧代基-1,2-二氢吡啶-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)氨甲酰基)苯甲酸(200mg，359μmol)和1-甲基-1H-咪唑(146μL，1.80mmol)于DMF(100ml)中的搅拌溶液中添加TCFH(201mg，718μmol)，并且反应混合物在室温下搅拌1小时。用水淬灭反应混合物并且用5％MeOH/CH₂Cl₂萃取水层。此残余物通过制备型HPLC纯化，得到呈白色固体状的外消旋11-甲基-1⁷-(2-氧代基-1,2-二氢吡啶-3-基)-1¹H-2,6-二氮杂-1(2,1)-苯并[d]咪唑杂-4(1,3)-苯杂环十一蕃-3,5-二酮(35mg，21％)。通过手性色谱法分离对映异构体。

实施例35，对映异构体1：

¹H NMR(DMSO-d₆)δ:8.72(s,1H),8.10(m,1H),7.73(m,2H),7.58(m,4H),7.20(m,1H),6.93(m,1H),6.34(m,1H),1.75(m,3H)；LC/MS:M+H＝456.36。

Chiralpak-IF(4.6X 250)5um，乙酸乙酯/IPA＝40:60(v/v)，流速：1ml/min，Rt＝7.30。

实施例36，对映异构体2：

¹H NMR(DMSO-d₆)δ:8.72(s,1H),8.11(m,1H),7.73(m,2H),7.58(m,4H),7.20(m,1H),6.94(m,1H),6.34(m,1H),1.75(m,3H)；LC/MS:M+H＝456.38。

Chiralpak-IF(4.6X 250)5um，乙酸乙酯/IPA＝40:60(v/v)，流速：1ml/min，Rt＝6.22。

实施例37：(E)-1⁷-(3,3-二氟吡咯烷-1-羰基)-11-甲基-1²,1³-二氢-1¹H-2,6-二氮杂-1(2,1)-苯并[d]咪唑杂-4(1,3)-苯杂环十一蕃-3,5-二酮

在室温下，将HATU(11mg，30μmol)添加到11-甲基-3,5-二氧代基-1¹H-2,6-二氮杂-1(2,1)-苯并[d]咪唑杂-4(1,3)-苯杂环十一蕃-1⁷-甲酸(11mg，27μmol)、N,N-二异丙基乙胺(28μl，165μmol)和3,3-二氟吡咯烷(12mg，83μmol)于DMF(1.0ml)中的溶液中。反应混合物在室温下搅拌过夜，用水(1.0ml)稀释并且通过反相色谱法(C18柱，制备型HPLC，20-60％ MeCN/含有0.1％ TFA的水)纯化，得到呈白色固体状的(E)-1⁷-(3,3-二氟吡咯烷-1-羰基)-11-甲基-1²,1³-二氢-1¹H-2,6-二氮杂-1(2,1)-苯并[d]咪唑杂-4(1,3)-苯杂环十一蕃-3,5-二酮(9.7mg，71％)。

¹H NMR(DMSO-d₆)δ:12.79(s,1H),8.80(s,1H),8.11(d,1H),7.83(s,1H),7.75(d,1H),7.59(m,2H),7.34-7.22(m,1H),7.17(d,1H),4.69-1.14(m,18H).；LC/MS:M+H＝496.0。

实施例38：(E)-N-甲基-N-(11-甲基-3,5-二氧代基-1²,1³-二氢-1¹H-2,6-二氮杂- 1(2,1)-苯并[d]咪唑杂-4(1,3)-苯杂环十一蕃-1⁷-羰基)甘氨酸甲酯

在室温下，将HATU(11mg，29μmol)添加到11-甲基-3,5-二氧代基-1¹H-2,6-二氮杂-1(2,1)-苯并[d]咪唑杂-4(1,3)-苯杂环十一蕃-1⁷-甲酸(11mg，26μmol)、N,N-二异丙基乙胺(28μl，160μmol)和甲基甘氨酸甲酯(11mg，80μmol)于DMF(1.0ml)中的溶液中。反应混合物在室温下搅拌过夜，用水(1.0ml)稀释并且通过反相色谱法(C18柱，制备型HPLC，20-60％ MeCN/含有0.1％ TFA的水)纯化，得到呈白色固体状的(E)-N-甲基-N-(11-甲基-3,5-二氧代基-12,13-二氢-1¹H-2,6-二氮杂-1(2,1)-苯并[d]咪唑杂-4(1,3)-苯杂环十一蕃-1⁷-羰基)甘氨酸甲酯(7.9mg，61％)。

¹H NMR(DMSO-d₆)δ:12.75(s,1H),8.78(s,1H),8.11(d,1H),7.75(d,2H),7.66-7.52(m,2H),7.33-7.16(m,1H),7.12-6.92(m,1H),4.82-2.65(m,11H),2.07-1.13(m,9H)；LC/MS:M+H＝492.0。

实施例39：(E)-N-环丁基-N,11-二甲基-3,5-二氧代基-1²,1³-二氢-1¹H-2,6-二氮杂-1(2,1)-苯并[d]咪唑杂-4(1,3)-苯杂环十一蕃-1⁷-甲酰胺

在室温下，将N,N-二异丙基乙胺(28μl，160μmol)添加到11-甲基-3,5-二氧代基-1¹H-2,6-二氮杂-1(2,1)-苯并[d]咪唑杂-4(1,3)-苯杂环十一蕃-1⁷-甲酸(10mg，25μmol)和HATU(10mg，27μmol)于DMF(0.25ml)中的溶液中。搅拌溶液2分钟，随后N-甲基环丁胺(6mg，49μmol)。反应混合物在室温下搅拌过夜，用水(1.0ml)稀释并且通过反相色谱法(C18柱，制备型HPLC，20-60％ MeCN/含有0.1％ TFA的水)纯化，得到(E)-N-环丁基-N,11-二甲基-3,5-二氧代基-1²,1³-二氢-1¹H-2,6-二氮杂-1(2,1)-苯并[d]咪唑杂-4(1,3)-苯杂环十一蕃-1⁷-甲酰胺(7.4mg，64％)。

¹H NMR(DMSO-d₆)δ:12.76(s,1H),8.78(s,1H),8.12(d,1H),7.76(d,2H),7.59(m,2H),7.25(m,1H),7.00(m,1H),5.74-3.94(m,2H),3.55(s,2H),3.07(d,3H),2.81(s,1H),2.35-2.06(m,3H),1.96-1.28(m,11H)；LC/MS:M+H＝474.3。

实施例40：(E)-1⁷-(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-羰基)-11-甲基-1²,1³-二氢-1¹H-2, 6-二氮杂-1(2,1)-苯并[d]咪唑杂-4(1,3)-苯杂环十一蕃-3,5-二酮

在室温下，将N,N-二异丙基乙胺(21μl，123μmol)添加到11-甲基-3,5-二氧代基-1¹H-2,6-二氮杂-1(2,1)-苯并[d]咪唑杂-4(1,3)-苯杂环十一蕃-1⁷-甲酸(10mg，25μmol)和HATU(10mg，27μmol)于DMF(0.25ml)中的溶液中。搅拌溶液2分钟，随后3,3-二氟氮杂环丁烷(6mg，49μmol)。反应混合物在室温下搅拌过夜，用水(1.0ml)稀释并且通过反相色谱法(C18柱，制备型HPLC，20-60％ MeCN/含有0.1％ TFA的水)纯化，得到呈白色粉末状的(E)-1⁷-(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-羰基)-11-甲基-1²,1³-二氢-1¹H-2,6-二氮杂-1(2,1)-苯并[d]咪唑杂-4(1,3)-苯杂环十一蕃-3,5-二酮(8mg，67％)。

¹H NMR(DMSO-d₆)δ:12.81(s,1H),8.84(s,1H),8.11(d,1H),7.84(s,1H),7.76(d,1H),7.61(m,2H),7.26(d,2H),4.54(m,4H),3.11(s,3H),1.91(s,4H),1.60(s,3H),1.43(s,2H)；LC/MS:M+H＝482.2。

实施例41：(E)-N-(3-羟基环丁基)-N,11-二甲基-3,5-二氧代基-1²,1³-二氢-1¹H- 2,6-二氮杂-1(2,1)-苯并[d]咪唑杂-4(1,3)-苯杂环十一蕃-1⁷-甲酰胺

在室温下，将N,N-二异丙基乙胺(21μl，123μmol)添加到11-甲基-3,5-二氧代基-1¹H-2,6-二氮杂-1(2,1)-苯并[d]咪唑杂-4(1,3)-苯杂环十一蕃-1⁷-甲酸(10mg，25μmol)和HATU(10mg，27μmol)于DMF(0.25ml)中的溶液中。搅拌溶液2分钟，随后3-(甲氨基)环丁-1-醇(6mg，49μmol)。反应混合物在室温下搅拌过夜，用水(1.0ml)稀释并且通过反相色谱法(C18柱，制备型HPLC，20-60％ MeCN/含有0.1％ TFA的水)纯化，得到呈白色粉末状的(E)-N-(3-羟基环丁基)-N,11-二甲基-3,5-二氧代基-12,13-二氢-1¹H-2,6-二氮杂-1(2,1)-苯并[d]咪唑杂-4(1,3)-苯杂环十一蕃-1⁷-甲酰胺(8mg，65％)。

¹H NMR(DMSO-d₆)δ:12.76(s,1H),8.78(s,1H),8.12(d1H),7.76(d,2H),7.58(m,2H),7.24(m,1H),6.99(m,1H),5.68-4.06(m,2H),3.98-3.88(m,1H),3.64-3.55(m,3H),3.13-2.96(m,3H),2.80(s,1H),2.31-1.30(m,11H)；LC/MS:M+H＝490.3。

实施例42：(E)-11-甲基-1⁷-(2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷-6-羰基)-1²,1³-二氢- 1¹H-2,6-二氮杂-1(2,1)-苯并[d]咪唑杂-4(1,3)-苯杂环十一蕃-3,5-二酮

在室温下，将N,N-二异丙基乙胺(21μl，123μmol)添加到11-甲基-3,5-二氧代基-1¹H-2,6-二氮杂-1(2,1)-苯并[d]咪唑杂-4(1,3)-苯杂环十一蕃-1⁷-甲酸(10mg，25μmol)和HATU(10mg，27μmol)于DMF(0.25ml)中的溶液中。搅拌溶液10分钟，随后2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷乙二酸盐(9mg，49μmol)。反应混合物在室温下搅拌过夜，用水(1.0ml)稀释并且通过反相色谱法(C18柱，制备型HPLC，20-60％ MeCN/含有0.1％ TFA的水)纯化，得到呈白色粉末状的(E)-11-甲基-1⁷-(2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷-6-羰基)-1²,1³-二氢-1¹H-2,6-二氮杂-1(2,1)-苯并[d]咪唑杂-4(1,3)-苯杂环十一蕃-3,5-二酮(2mg，17％)。

¹H NMR(DMSO-d₆)δ:12.78(s,1H),8.83(s,1H),8.11(d,1H),7.84(s,1H),7.75(d,1H),7.59(m,2H),7.32-7.04(m,2H),4.68(m,5H),4.35-4.04(m,4H),3.10(s,2H),1.91(s,3H),1.50(d,6H)；LC/MS:M+H＝488.2。

实施例43：-(E)-1⁷-(氮杂环丁烷-1-羰基)-11-甲基-1²,1³-二氢-1¹H-2,6-二氮杂-1(2,1)-苯并[d]咪唑杂-4(1,3)-苯杂环十一蕃-3,5-二酮

在室温下，将N,N-二异丙基乙胺(9μl，49μmol)添加到11-甲基-3,5-二氧代基-1¹H-2,6-二氮杂-1(2,1)-苯并[d]咪唑杂-4(1,3)-苯杂环十一蕃-1⁷-甲酸(10mg，25μmol)和HATU(10mg，27μmol)于DMF(0.25ml)中的溶液中。搅拌溶液2分钟，随后氮杂环丁烷(3.3μl，49μmol)。反应混合物在室温下搅拌1.5小时，用水(1.0ml)稀释并且通过反相色谱法(C18柱，制备型HPLC，20-60％ MeCN/含有0.1％ TFA的水)纯化，得到呈白色粉末状的(E)-1⁷-(氮杂环丁烷-1-羰基)-11-甲基-1²,1³-二氢-1¹H-2,6-二氮杂-1(2,1)-苯并[d]咪唑杂-4(1,3)-苯杂环十一蕃-3,5-二酮(7mg，67％)。

¹H NMR(CDCl₃)δ:12.04(s,1H),9.05(s,1H),8.28(d,1H),7.95(d,1H),7.61(m,1H),7.39(d,1H),7.21(m,2H),6.91(s,1H),5.15(s,1H),4.30(m,2H),4.06(m,2H),3.72(s,1H),3.33(s,1H),2.53-2.31(m,3H),2.10(s,3H),1.75(d,3H),1.58(s,2H)；LC/MS:M+H＝446.2。

实施例44：(S,E)-N,N,7-三甲基-3,5-二氧代基-1²,1³-二氢-1¹H-2,6-二氮杂-1 (2,1)-苯并[d]咪唑杂-4(1,3)-苯杂环十一蕃-1⁷-甲酰胺

步骤1：制备(S)-(6-氨基己-2-基)氨基甲酸酯

将TFA(2.0ml，27.1mmol)添加到己烷-1,5-二基(S)-二氨基甲酸苯甲酯叔丁酯(250mg，713μmol)(由Z-(D)-lys-boc-OH制备，如Mandal等人Journal of OrganicChemistry(2014),79(17),8422-8427中所描述)于CH₂Cl₂(2.0ml)中的溶液中。在室温下搅拌溶液1.5小时。用CH₂Cl₂(20ml)稀释反应溶液并且用1M NaOH(35ml)洗涤。干燥并且浓缩有机相，得到(S)-(6-氨基己-2-基)氨基甲酸苯甲酯(169mg，95％)

¹H NMR(DMSO-d₆)δ:7.35(m,5H),7.10(d,1H),4.99(s,2H),3.48(m,1H),1.30(m,7H),1.05(d,3H)。

步骤2：制备(S)-(6-((2-(二甲基氨甲酰基)-6-硝基苯基)氨基)己-2-基)氨基甲酸苯甲酯

在室温下搅拌(S)-(6-氨基己-2-基)氨基甲酸酯(168mg，671μmol)、2-氟-N,N-二甲基-3-硝基苯甲酰胺(142mg，671μmol)和K₂CO₃(185mg，1.34mmol)于MeCN(15ml)中的溶液过夜。过滤反应混合物并且浓缩。粗产物(275mg)不经进一步纯化即使用。

步骤3：制备(S)-(6-((2-(二甲基氨甲酰基)-6-硝基苯基)氨基)己-2-基)氨基甲酸苯甲酯

将SnCl₂(589mg，3.11mmol)和N,N-二异丙基乙胺(1.97ml，6.21mmol)添加到(S)-(6-((2-(二甲基氨甲酰基)-6-硝基苯基)氨基)己-2-基)氨基甲酸苯甲酯(275mg，621μmol)于EtOH(20.0ml)中的溶液中。将反应混合物搅拌50分钟并且在减压下浓缩。将残余物溶解于EtOAc(30ml)和1M NaOH(30)中并且经由硅藻土过滤。用盐水和1M NaOH洗涤滤液，并且干燥并且浓缩有机相。将残余物溶解于MeOH(10ml)和水(2ml)中，并且将溴化氰(79mg，746μmol)和N,N-二异丙基乙胺(214μl，1.24mmol)添加到溶液中。在室温下搅拌反应混合物21小时并且在减压下去除挥发物。将残余物溶解于EtOAc(30mL)中并且用饱和NaHCO₃(水溶液)(50ml)和盐水(30ml)洗涤。将有机相干燥并且浓缩。通过快速色谱法(SiO₂，CH₂Cl₂/CH₂Cl₂-MeOH-NH₃(水溶液)100:10:1)纯化，得到呈油状的(S)-(6-(2-氨基-7-(二甲基氨甲酰基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)己-2-基)氨基甲酸苯甲酯(93mg，34％)。

¹H NMR(CDCl₃)δ:7.45(d,1H),7.38(d,4H),7.36-7.31(m,1H),7.12(m1H),6.89(d,1H),5.19-5.03(m,2H),4.86(s,2H),4.62(s,1H),3.79(s,2H),3.17(s,3H),2.93(s,3H),1.69(d,4H),1.55-1.37(m,3H),1.30(m,1H),1.16(d,3H)。

步骤4：制备(S)-3-((1-(5-(((苯甲基氧基)羰基)氨基)己基)-7-(二甲基氨甲酰基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)氨甲酰基)苯甲酸叔丁酯

将N,N-二异丙基乙胺(73μl，425μmol)添加到3-(叔丁氧基羰基)苯甲酸(52mg，234μmol)和HATU(89mg，234μmol)于MeCN(5.0ml)中的溶液中。搅拌溶液3分钟，随后添加(S)-(6-(2-氨基-7-(二甲基氨甲酰基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)己-2-基)氨基甲酸苯甲酯(93mg，213μmol)于MeCN(4.0ml)中的溶液。在室温下搅拌所得溶液过夜。浓缩反应混合物并且用快速色谱法(SiO₂，40-100％ EtOAc/石油醚)纯化，得到(S)-3-((1-(5-(((苯甲基氧基)羰基)氨基)己基)-7-(二甲基氨甲酰基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)氨甲酰基)苯甲酸叔丁酯(74mg，54％)。

¹H NMR(CDCl₃)δ:12.52(s,1H),8.98(s,1H),8.46(d,1H),8.11(d,1H),7.50(m,1H),7.41-7.29(m,6H),7.24(d,1H),7.11(d,1H),5.05(m,3H),4.34(s,2H),3.69(d,1H),3.19(s,3H),2.95(s,3H),1.75(s,3H),1.59(s,13H),1.14(d,3H)。

步骤5：制备(S)-3-((1-(5-氨基己基)-7-(二甲基氨甲酰基)-1H-苯并[d]咪唑-2- 基)氨甲酰基)苯甲酸

将10％ Pd/C(12mg，11μmol)添加到(S)-3-((1-(5-(((苯甲基氧基)羰基)氨基)己基)-7-(二甲基氨甲酰基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)氨甲酰基)苯甲酸叔丁酯(74mg，115μmol)于MeOH(15ml)和1M HCl 2.0ml)中的溶液中。在H₂气氛下在室温下搅拌反应混合物40分钟。经由硅藻土过滤反应混合物并且在减压下浓缩滤液。将残余物溶解于二噁烷/5M HCl1:1(10ml)中并且在室温下搅拌20小时并且接着在减压下浓缩至干。其不经进一步纯化即用于下一步骤中。

步骤6：制备(S,E)-N,N,7-三甲基-3,5-二氧代基-1²,1³-二氢-1¹H-2,6-二氮杂-1 (2,1)-苯并[d]咪唑杂-4(1,3)-苯杂环十一蕃-1⁷-甲酰胺

在室温下，经由两个单独的针筒以250μl/h历经20小时将(S)-3-((1-(5-氨基己基)-7-(二甲基氨甲酰基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)氨甲酰基)苯甲酸(56mg，115μmol)和N,N-二异丙基乙胺(119μl，0.69mmol)于DMF(5ml)中的溶液和HATU(73mg，192μmol)于DMF(5ml)中的溶液同时添加到HATU(14mg，38μmol)和N,N-二异丙基乙胺(59μl，0.34mmol)于DMF(5ml)中的溶液中。将反应混合物在减压下浓缩至干并且使用色谱法纯化。

¹H NMR(DMSO-d6)δ:12.71(s,1H),9.00(s,1H),8.10(d,1H),7.73(d,2H),7.64-7.45(m,2H),7.25(m,1H),7.10(s,1H),4.75-4.38(m,1H),4.27-3.85(m,1H),3.72-3.55(m,1H),3.09(s,3H),2.86(s,3H),2.36-1.67(m,2H),1.64-1.32(m,4H),1.03(d,3H)；LC/MS:M+H＝434.2。

实施例45：(E)-N-(11-甲基-3,5-二氧代基-1²,1³-二氢-1¹H-2,6-二氮杂-1(2,1)- 苯并[d]咪唑杂-4(1,3)-苯杂环十一蕃-1⁷-基)乙酰胺

将叠氮磷酸二苯酯(17μl，81μmol)添加到11-甲基-3,5-二氧代基-11H-2,6-二氮杂-1(2,1)-苯并[d]咪唑杂-4(1,3)-苯杂环十一蕃-1⁷-甲酸(30mg，74μmol)和TEA(12μl，89μmol)于甲苯(1.0ml)中的溶液中。搅拌反应混合物30分钟并且添加NMP(1.0ml)。继续搅拌1.5小时。添加1M HCl(1.0ml)并且在60℃下加热反应混合物过夜。冷却反应混合物并且添加1MNaOH(2.0ml)。用EtOAc(3×1ml)萃取混合物，并且干燥合并的有机层并且浓缩。通过反相色谱法(C18柱，制备型HPLC，20-40％ MeCN/含有0.1％ TFA的水)纯化残余物。将纯化的中间体溶解于THF(3.0ml)和N,N-二异丙基乙胺(76μl，444μmol)中，接着在室温下添加乙酰氯(16μl，222μmol)。搅拌反应混合物2.5小时并且浓缩至干。通过反相色谱法(C18柱，制备型HPLC，20-40％ MeCN/含有0.1％ TFA的水)纯化残余物，得到呈白色固体状的(E)-N-(11-甲基-3,5-二氧代基-1²,1³-二氢-1¹H-2,6-二氮杂-1(2,1)-苯并[d]咪唑杂-4(1,3)-苯杂环十一蕃-1⁷-基)乙酰胺(2.2mg，7％)。

¹H NMR(MeOH-d₄)δ:8.98(s,1H),8.21(d,1H),7.82(d,1H),7.61(m,1H),7.46(d,1H),7.25(m,1H),7.03(d,1H)；LC/MS:M+H＝420.0。

实施例46：(R,E)-N,N,11-三甲基-3,5-二氧代基-1²,1³-二氢-1¹H-2,6-二氮杂-1 (2,1)-苯并[d]咪唑杂-4(1,3)-苯杂环十一蕃-1⁷-磺酰胺

步骤1：制备(R)-(5-((2-(N,N-二甲基氨磺酰基)-6-硝基苯基)氨基)己基)氨基甲酸叔丁酯

将(R)-(5-氨基己基)氨基甲酸叔丁酯(180mg，831μmol)和K₂CO₃(313mg，2.27mmol)添加到2-氯-N,N-二甲基-3-硝基苯磺酰胺(200mg，756μmol)于MeCN(5.0ml)中的溶液中。在室温下搅拌反应混合物过夜。反应混合物进一步用DMF(2.0ml)稀释并且在60℃下加热48小时。过滤反应混合物并且浓缩。通过快速色谱法(硅胶，Biotage 12g，10-60％ EtOAc/石油醚)纯化残余物，得到呈油状的(R)-(5-((2-(N,N-二甲基氨磺酰基)-6-硝基苯基)氨基)己基)氨基甲酸叔丁酯(315mg，94％)。

¹H NMR(DMSO-d6)δ:12.71(s,1H),9.00(s,1H),8.10(d,1H),7.73(d,2H),7.64-7.45(m,2H),7.25(m,1H),7.10(s,1H),4.75-4.38(m,1H),4.27-3.85(m,1H),3.72-3.55(m,1H),3.09(s,3H),2.86(s,3H),2.36-1.67(m,2H),1.64-1.32(m,4H),1.03(d,3H)；LC/MS:M+H＝445.0。

步骤2：制备(R)-(5-(2-氨基-7-(N,N-二甲基氨磺酰基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基) 己基)氨基甲酸叔丁酯

在室温下，使(R)-(5-((2-(N,N-二甲基氨磺酰基)-6-硝基苯基)氨基)己基)氨基甲酸叔丁酯(315mg，709μmol)于MeOH(25ml)中的溶液经10％ Pd/C(38mg，35μmol)氢化2小时。反应混合物用MeOH经硅藻土过滤并且浓缩，得到油状物。将残余物溶解于MeOH(10ml)和水(2.0ml)中，并且添加溴化氰(90mg，850μmol)。在室温下搅拌所得溶液过夜。在减压下浓缩反应混合物并且通过快速色谱法(硅胶，0.5％ MeOH/具有1％ NH₃的CH₂Cl₂(28％水溶液))纯化，得到(R)-(5-(2-氨基-7-(N,N-二甲基氨磺酰基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)己基)氨基甲酸叔丁酯(131mg，42％)。

LC/MS:M+H＝440.0；Rt＝1.91min。

步骤3：制备(R)-3-((1-(6-((叔丁氧基羰基)氨基)己-2-基)-7-(N,N-二甲基氨磺酰基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)氨甲酰基)苯甲酸叔丁酯

将HATU(124mg，325μmol)、N,N-二异丙基乙胺(77μl，443μmol)和3-(叔丁氧基羰基)苯甲酸(72mg，325μmol)于CH₂Cl₂(10ml)中的溶液添加到(R)-(5-(2-氨基-7-(N,N-二甲基氨磺酰基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)己基)氨基甲酸叔丁酯(130mg，296μmol)和N,N-二异丙基乙胺(77μl，443μmol)于CH₂Cl₂(10ml)中的溶液中。在室温下搅拌反应混合物5天。将反应混合物浓缩至干并且通过快速色谱法(硅胶，25-100％ EtOAc/石油醚)纯化残余物，得到(R)-3-((1-(6-((叔丁氧基羰基)氨基)己-2-基)-7-(N,N-二甲基氨磺酰基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)氨甲酰基)苯甲酸丁酯(151.7g，80％)。

LC/MS:M+H＝644.2；Rt＝3.71min。

步骤4：制备(R)-3-((1-(6-氨基己-2-基)-7-(N,N-二甲基氨磺酰基)-1H-苯并[d] 咪唑-2-基)氨甲酰基)苯甲酸

将5M HCl(10ml)添加到(R)-3-((1-(6-((叔丁氧基羰基)氨基)己-2-基)-7-(N,N-二甲基氨磺酰基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)氨甲酰基)苯甲酸叔丁酯(152mg，236μmol)于二噁烷(10ml)中的溶液中。在室温下搅拌反应混合物40小时。将反应混合物在减压下浓缩至干。产物不经进一步纯化即使用。

LC/MS:M+H＝488.0；Rt＝1.93min。

步骤5：制备(R)-N,N,11-三甲基-3,5-二氧代基-1¹H-2,6-二氮杂-1(2,1)-苯并 [d]咪唑杂-4(1,3)-苯杂环十一蕃-1⁷-磺酰胺

将HATU(139mg，364μmol)添加到(R)-3-((1-(6-氨基己-2-基)-7-(N,N-二甲基氨磺酰基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)氨甲酰基)苯甲酸(127mg，243μmol)和N,N-二异丙基乙胺于THF(486ml)的悬浮液中。将反应混合物加热到50℃并且搅拌过夜。浓缩反应混合物。将残余物溶解于DMSO中并且通过反相色谱法(C18柱，制备型HPLC，含30-60％ MeCN/含有0.1％甲酸的水)纯化，得到呈白色固体状的(R,E)-N,N,11-三甲基-3,5-二氧代基-1²,1³-二氢-1¹H-2,6-二氮杂-1(2,1)-苯并[d]咪唑杂-4(1,3)-苯杂环十一蕃-1⁷-磺酰胺(27mg，24％)。

¹H NMR(DMSO-d6)δ:13.04(s,1H),8.74(s,1H),8.11(d,1H),7.88-7.71(m,3H),7.67-7.56(m,2H),7.36(m,1H),5.61-5.43(m,1H),3.75-3.56(m,1H)；LC/MS:M+H＝470.0。

实施例47和48：(E)-N-异丙基-N,11-二甲基-3,5-二氧代基-1²,1³-二氢-1¹H-2,6- 二氮杂-1(2,1)-苯并[d]咪唑杂-4(1,3)-苯杂环十一蕃-1⁷-甲酰胺

在室温下，将N,N-二异丙基乙胺(13μl，74μmol)添加到11-甲基-3,5-二氧代基-1¹H-2,6-二氮杂-1(2,1)-苯并[d]咪唑杂-4(1,3)-苯杂环十一蕃-1⁷-甲酸(10mg，25μmol)和HATU(9mg，25μmol)于DMF(0.25ml)中的溶液中。搅拌溶液2分钟，随后N-甲基丙-2-胺(8μl，74μmol)。在室温下搅拌反应混合物48小时，用水(1.0ml)稀释并且通过反相色谱法(C18柱，制备型HPLC，15-45％ MeCN/含有0.1％ TFA的水)纯化，得到呈白色粉末状的(E)-N-异丙基-N,11-二甲基-3,5-二氧代基-12,13-二氢-1¹H-2,6-二氮杂-1(2,1)-苯并[d]咪唑杂-4(1,3)-苯杂环十一蕃-1⁷-甲酰胺(4mg，35％)。

¹H NMR(DMSO-d6)δ:8.71(s,1H),8.15(m,1H),7.70(m,1H),7.62(m,1H),/.23(m,1H),7.07(m,1H),4.77(m,1H),4.51(m,1H),1.10(m,6H)。

在Daicel IA 25x2cm SFC柱上以3％ EtOH/CH₂Cl₂15_ml/min分离对映异构体。

实施例47，对映异构体1：

Rt＝10.25；LC/MS:M+H＝446.2。

实施例48，对映异构体2：

Rt＝16.35；LC/MS:M+H＝446.2。

实施例49和50：(E)-1⁷-(3-甲氧基-3-甲基氮杂环丁烷-1-羰基)-11-甲基-1²,1³- 二氢-1¹H-2,6-二氮杂-1(2,1)-苯并[d]咪唑杂-4(1,3)-苯杂环十一蕃-3,5-二酮

在室温下，将N,N-二异丙基乙胺(53μl，308μmol)添加到11-甲基-3,5-二氧代基-1¹H-2,6-二氮杂-1(2,1)-苯并[d]咪唑杂-4(1,3)-苯杂环十一蕃-1⁷-甲酸(25mg，62μmol)和HATU(26mg，68μmol)于DMF(0.50ml)中的溶液中。搅拌溶液2分钟，随后3-甲氧基-3-甲基氮杂环丁烷(17mg，123μmol)。在室温下搅拌反应混合物45分钟，用水(1.0ml)稀释并且通过反相色谱法(C18柱，制备型HPLC，15-45％ MeCN/含有0.1％ TFA的水)纯化，得到呈白色粉末状的(E)-1⁷-(3-甲氧基-3-甲基氮杂环丁烷-1-羰基)-11-甲基-12,13-二氢-1¹H-2,6-二氮杂-1(2,1)-苯并[d]咪唑杂-4(1,3)-苯杂环十一蕃-3,5-二酮(26mg，86％)。使用手性色谱法分离对映异构体

实施例49，对映异构体1：

手性分离，Daicel IA SFC 2x25cm，3％ EtOH/CH₂Cl₂ 12ml/min:Rt＝11.27。

¹H NMR(CDCl₃)δ:11.97(s,1H),9.03(s,1H),8.26(d1H),7.95(d,1H),7.59(m,1H),7.37(d,1H),7.23(m,1H),7.18-7.06(m,1H),5.93(s,1H),5.09(s,1H),4.20(m,1H),4.08-3.89(m,2H),3.83-3.62(m,2H),3.26(d,4H),2.05(s,3H),1.73(d,4H),1.53(d,4H)；LC/MS:M+H＝499.0。

实施例50，对映异构体2：

手性分离，Daicel IA SFC 2x25cm，3％ EtOH/CH₂Cl₂ 12ml/min:Rt＝13.42。

¹H NMR(CDCl₃)δ:11.94(s,1H),9.03(s,1H),8.26(d1H),7.95(d,1H),7.59(m,1H),7.37(d,1H),7.23(m,1H),7.18-7.06(m,1H),5.93(s,1H),5.09(s,1H),4.20(m,1H),4.08-3.89(m,2H),3.83-3.62(m,2H),3.26(d,4H),2.05(s,3H),1.73(d,4H),1.53(d,4H)；LC/MS:M+H＝499.0。

实施例51和52：(E)-N,N,10-三甲基-3,5-二氧代基-1²,1³-二氢-1¹H-2,6-二氮杂- 1(2,1)-苯并[d]咪唑杂-4(1,3)-苯杂环十一蕃-1⁷-甲酰胺

步骤1：制备2-((5-((叔丁氧基羰基)氨基)-2-甲基戊基)氨基)-3-硝基苯甲酸甲酯

在室温下，将N,N-二异丙基乙胺(9.21ml，52.7mmol)添加到2-氟-3-硝基苯甲酸甲酯(3.50g，17.6mmol)和N-(5-氨基-4-甲基戊基)氨基甲酸叔丁酯(5.23g，19.3mmol)于DMF(30ml)中的溶液中。在70℃下搅拌反应混合物6小时。反应物用水淬灭并且用EtOAc萃取。在减压下浓缩有机层。通过快速色谱法(SiO_2,30％ EtOAc\庚烷)纯化产物，得到2-((5-((叔丁氧基羰基)氨基)-2-甲基戊基)氨基)-3-硝基苯甲酸甲酯(7g)。

LC/MS:M-H＝394.20。

步骤2：制备2-((5-((叔丁氧基羰基)氨基)-2-甲基戊基)氨基)-3-硝基苯甲酸

在室温下搅拌2-((5-((叔丁氧基羰基)氨基)-2-甲基戊基)氨基)-3-硝基苯甲酸甲酯(7g，9.91mmol)和LiOH(2.08g，49.6mmol)于THF(50ml)和水(50ml)中的溶液16小时。在减压下浓缩溶液。用水(15ml)稀释粗残余物，冷却到0℃并且用1N HCl酸化。过滤所形成的沉淀，用冷水洗涤并且在真空下干燥，得到2-((5-((叔丁氧基羰基)氨基)-2-甲基戊基)氨基)-3-硝基苯甲酸(3.78g，93％)。

LC/MS:M-H＝380.15。

步骤3：制备(5-((2-(二甲基氨甲酰基)-6-硝基苯基)氨基)-4-甲基戊基)氨基甲酸叔丁酯

在0℃下向2-((5-((叔丁氧基羰基)氨基)-2-甲基戊基)氨基)-3-硝基苯甲酸(7.16g，9.23mmol)于DMF(30ml)中的溶液中添加N,N-二异丙基乙胺(7.16g，554.4mmol)、HATU(14g，36.9mmol)和2M二甲胺(28ml，55.4mmol)。在室温下搅拌反应混合物16小时。反应混合物用冰冷的水淬灭并且用EtOAc萃取。有机层用盐水溶液洗涤，经Na₂SO₄脱水并且在减压下浓缩。产物不经进一步纯化即使用。

¹H NMR(DMSO-d6)δ:8.12(d,1H),8.06(s,1H),7.39(d,1H),6.77(m,1H),2.99(s,3H),2.69(s,3H),1.71(m,1H),0.89(d,3H)；LC/MS:M+H＝409.22。

步骤4：制备(5-((2-氨基-6-(二甲基氨甲酰基)苯基)氨基)-4-甲基戊基)氨基甲酸叔丁酯

向(5-((2-(二甲基氨甲酰基)-6-硝基苯基)氨基)-4-甲基戊基)氨基甲酸叔丁酯(4.50g，7.38mmol)于MeOH(60ml)中的溶液中添加镍(2.17g，36.9mmol)。在室温下在氢气气氛下使反应混合物氢化4小时。反应混合物经由硅藻土过滤，用EtOAc洗涤并且在减压下浓缩，得到粗物质。通过柱色谱法(硅胶，50％ EtOAc/庚烷)纯化粗产物，得到(5-((2-氨基-6-(二甲基氨甲酰基)苯基)氨基)-4-甲基戊基)氨基甲酸叔丁酯(4g)。

¹H NMR(DMSO-d6)δ:6.79(s,1H),6.64(m,2H),6.34(s,1H),2.94(s,3H),2.69(s,3H),1.36(s,9H)；LC/MS:M-H＝377.25。

步骤5：制备(5-(2-氨基-7-(二甲基氨甲酰基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-4-甲基戊基)氨基甲酸叔丁酯

向(5-((2-氨基-6-(二甲基氨甲酰基)苯基)氨基)-4-甲基戊基)氨基甲酸叔丁酯(4.00g，7.4mmol)于MeOH(20ml)、MeCN(10ml)和水(10ml)中的溶液中添加溴化氰(682mg，8.14mmol)。在55℃下搅拌反应混合物4小时。在减压下浓缩反应混合物，用冰冷的水淬灭并且用EtOAc萃取。有机层用盐水溶液洗涤，经Na₂SO₄脱水并且在减压下浓缩，得到所需产物，其不经进一步纯化即使用。

LC/MS:M+H＝404.38。

步骤6：制备3-((1-(5-((叔丁氧基羰基)氨基)-2-甲基戊基)-7-(二甲基氨甲酰基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)氨甲酰基)苯甲酸甲酯

在0℃下向(5-(2-氨基-7-(二甲基氨甲酰基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-4-甲基戊基)氨基甲酸叔丁酯(3.20g，7.22mmol)和3-(甲氧基羰基)苯甲酸(2.60g，14.4mmol)于DMF(30ml)中的溶液中添加N,N-二异丙基乙胺(2.80g，21.6mmol)，随后添加HATU(5.49g，14.4mmol)。在室温下搅拌反应物16小时。反应混合物用冰冷的水淬灭并且用EtOAc萃取。用盐水溶液洗涤有机层，经Na₂SO₄脱水并且在减压下浓缩。通过快速色谱法(SiO₂，48％EtOAc/庚烷)纯化粗产物，得到3-((1-(5-((叔丁氧基羰基)氨基)-2-甲基戊基)-7-(二甲基氨甲酰基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)氨甲酰基)苯甲酸甲酯(3.0g，55％)。

LC/MS:M+H＝566.37。

步骤7：制备3-((1-(5-((叔丁氧基羰基)氨基)-2-甲基戊基)-7-(二甲基氨甲酰基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)氨甲酰基)苯甲酸

向3-((1-(5-((叔丁氧基羰基)氨基)-2-甲基戊基)-7-(二甲基氨甲酰基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)氨甲酰基)苯甲酸甲酯(3.00g，3.96mmol)于THF(30ml)和水(30ml)中的溶液中添加LiOH(831mg，198.8mmol)。在50℃下搅拌反应混合物3小时。反应混合物用水稀释并且用EtOAc萃取。水相用3N HCl酸化并且用EtOAc萃取。在减压下浓缩有机层并且产物不经进一步纯化即使用。

¹H NMR(DMSO-d6)δ:8.79(s,1H),8.45(d,1H),8.07(d,1H),7.63(m,2H),7.28(m,1H),7.15(d,1H),4.14(m,2H),3.16(s,3H),2.88(s,3H),1.33(s,9H),0.78(m,3H)；LC/MS:M+H＝552.35。

步骤8：制备3-((1-(5-氨基-2-甲基戊基)-7-(二甲基氨甲酰基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)氨甲酰基)苯甲酸

在0℃下，向3-((1-(5-((叔丁氧基羰基)氨基)-2-甲基戊基)-7-(二甲基氨甲酰基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)氨甲酰基)苯甲酸(500mg，798μmol)于CH₂Cl₂(5.0ml)中的溶液中添加4M HCl(1.99ml，8mmol)。在室温下搅拌溶液2小时。在减压下浓缩反应混合物并且产物不经进一步纯化即使用。

¹H NMR(DMSO-d6)δ:8.79(s,1H),8.45(d,1H),8.09(d,1H),7.63(m,2H),7.28(m,1H),7.15(d,1H),4.10(m,2H),3.11(s,3H),2.88(s,3H),2.69(m,2H),0.88(m,3H)；LC/MS:M+H＝452.26。

步骤9：制备N,N,10-三甲基-3,5-二氧代基-1¹H-2,6-二氮杂-1(2,1)-苯并[d]咪唑杂-4(1,3)-苯杂环十一蕃-1⁷-甲酰胺

在0℃下，向3-((1-(5-氨基-2-甲基戊基)-7-(二甲基氨甲酰基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)氨甲酰基)苯甲酸(300mg，551μmol)于MeCN(200ml)和DMF(30ml)中的溶液中添加TCFH(233mg，831μmol)和1-甲基-1H-咪唑(185μl，2.33mmol)。在室温下搅拌反应混合物2小时。在减压下浓缩反应混合物。用水湿磨残余物并且通过过滤收集沉淀。通过制备型HPLC纯化粗产物，随后通过手性色谱法分离对映异构体，得到对映异构体1(20mg)和对映异构体2(24mg)。

实施例51，对映异构体1：

¹H NMR(DMSO-d₆)δ:12.79(s,1H),8.95(s,1H),8.10(d,1H),7.87(m,1H),7.75(d,1H),7.58(m,2H),7.25(m,1H),3.10(s,3H),2.18(m,1H)；LC/MS:M+H＝434.45。

ChiralPak IG(4.6X 250)5um,IPA/乙酸乙酯＝50:50(v/v)，流速：1ml/min，Rt＝6.55min

实施例52，对映异构体2：

ChiralPak IG(4.6X 250)5um,IPA/乙酸乙酯＝50:50(v/v)，流速：1ml/min，Rt＝10.37min

实施例53和54：(S,E)-1⁶-氯-N,N,11-三甲基-3,5-二氧代基-1²,1³-二氢-1¹H-2, 6-二氮杂-1(2,1)-苯并[d]咪唑杂-4(1,3)-苯杂环十一蕃-1⁷-甲酰胺

步骤1：制备(S)-(5-((3-氯-2-(二甲基氨甲酰基)-6-硝基苯基)氨基)己基)氨基甲酸叔丁酯

在室温下，将2,6-二氯-N,N-二甲基-3-硝基苯甲酰胺(281mg，1.07mmol)添加到(S)-(5-氨基己基)氨基甲酸叔丁酯(231mg，1.07mmol)于MeCN(5.0ml)中的溶液中。添加K₂CO₃(443mg，3.20mmol)并且将悬浮液加热到40℃。将反应混合物搅拌6天。将反应混合物冷却到室温，过滤并且浓缩至干。将残余物溶解于MeCN和水中并且在C18快速滤筒(含20-70％MeCN/具有0.1％ TFA的水)上通过反相色谱法来纯化，得到(S)-(5-((3-氯-2-(二甲基氨甲酰基)-6-硝基苯基)氨基)己基)氨基甲酸叔丁酯(348mg，73％)。

LC/MS:M+Na＝465.0.Rt＝2.93。

步骤2：制备(S)-(5-(2-氨基-6-氯-7-(二甲基氨甲酰基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基) 己基)氨基甲酸叔丁酯

向(S)-(5-((3-氯-2-(二甲基氨甲酰基)-6-硝基苯基)氨基)己基)氨基甲酸酯(348mg，788μmol)于MeOH(15ml)中的溶液中添加10％ Pd/C(42mg，39μmol)并且所得混合物在室温下氢化1.5小时。反应混合物用MeOH经由硅藻土过滤并且在减压下浓缩滤液。将残余物溶解于水(1.0ml)和MeOH(5.0ml)中，并且添加溴化氰(100mg，945μmol)。在室温下搅拌反应混合物过夜。在减压下浓缩反应混合物并且通过硅胶快速色谱法(1-7％MeOH/CH₂Cl₂，具有1％ NH₃(28％水溶液))纯化，得到呈黄色油状的产物(238.7mg，69％)。物质不经进一步纯化即使用。

LC/MS:M+H＝438.0.Rt＝1.97。

步骤3：制备(S)-3-((1-(6-((叔丁氧基羰基)氨基)己-2-基)-6-氯-7-(二甲基氨甲酰基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)氨甲酰基)苯甲酸叔丁酯

向(S)-(5-(2-氨基-6-氯-7-(二甲基氨甲酰基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)己基)氨基甲酸叔丁酯(239mg，545μmol)和N,N-二异丙基乙胺(282μl，1.64mmol)于MeCN(5ml)中的溶液中添加HATU(249mg，654μmol)于MeCN(5ml)中的溶液。向所得溶液中添加3-(叔丁氧基羰基)苯甲酸(145mg，654μmol)。在室温下搅拌反应混合物过夜。在减压下浓缩反应混合物并且通过硅胶快速色谱法，使用0-50％ EtOAc/石油醚来纯化，得到(S)-3-((1-(6-((叔丁氧基羰基)氨基)己-2-基)-6-氯-7-(二甲基氨甲酰基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)氨甲酰基)苯甲酸叔丁酯(141mg，40％)

LC/MS:M+H＝642.3.Rt＝3.57。

步骤4：制备(S)-3-((1-(6-((叔丁氧基羰基)氨基)己-2-基)-6-氯-7-(二甲基氨甲酰基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)氨甲酰基)苯甲酸叔丁酯

向(S)-3-((1-(6-((叔丁氧基羰基)氨基)己-2-基)-6-氯-7-(二甲基氨甲酰基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)氨甲酰基)苯甲酸叔丁酯(142mg，220μmol)于二噁烷(10ml)中的溶液中添加5M HCl(水溶液)(10ml)。在室温下搅拌溶液过夜。浓缩溶液并且产物不经进一步纯化即使用。

LC/MS:M+H＝486.2.Rt＝1.80。

步骤5：制备(S,E)-1⁶-氯-N,N,11-三甲基-3,5-二氧代基-1²,1³-二氢-1¹H-2,6-二氮杂-1(2,1)-苯并[d]咪唑杂-4(1,3)-苯杂环十一蕃-1⁷-甲酰胺

将HATU(126mg，330μmol)添加到(S)-3-((1-(6-((叔丁氧基羰基)氨基)己-2-基)-6-氯-7-(二甲基氨甲酰基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)氨甲酰基)苯甲酸叔丁酯(115mg，220μmol)和N,N-二异丙基乙胺(190μl，1.10mmol)于THF(440ml)中的溶液中。将反应混合物加热到60℃并且搅拌过夜。将混合物在减压下浓缩至干。将残余物溶解于DMSO中并且通过反相(C18柱，在30％ MeCN/含有0.1％甲酸的水下等度洗脱20分钟)纯化。分别收集含有第一洗脱产物峰(P1)的洗脱份并且冷冻干燥，得到白色固体(6.52mg，6.3％)。分别收集含有第二洗脱产物峰(实施例54，P2)的洗脱份并且冷冻干燥成白色固体(7.35mg，7.1％)。

实施例53，阻转异构体/立体异构体1：

¹H NMR(DMSO-d₆)δ:12.82(s,1H),8.73(s,1H),8.11(d,1H),7.85-7.68(m,2H),7.60(m,1H),7.51(d,1H),7.34(d,1H),4.49-4.19(m,1H),3.10(s,3H),2.88(s,3H),1.99-1.88(m,1H),1.84-1.74(m,1H),1.74-1.63(m,3H),1.63-1.48(m,2H),1.47-1.35(m,1H)；LC/MS:M+H＝468.0。

实施例54，阻转异构体/立体异构体2：

¹H NMR(DMSO-d₆)δ:12.75(s,1H),8.71(s,1H),8.11(d,1H),7.82-7.71(m,2H),7.59(t,1H),7.52(d,1H),7.35(d,1H),4.41-4.27(m,1H),3.09(s,3H),2.82(s,3H),1.99-1.86(m,1H),1.85-1.74(m,1H),1.70-1.62(m,3H),1.62-1.51(m,2H),1.48-1.38(m,1H)；LC/MS:M+H＝468.0。

实施例55和56：(R,E)-1⁶-氯-N,N,11-三甲基-3,5-二氧代基-1²,1³-二氢-1¹H-2, 6-二氮杂-1(2,1)-苯并[d]咪唑杂-4(1,3)-苯杂环十一蕃-1⁷-甲酰胺

步骤1：制备2,6-二氯-N,N-二甲基-3-硝基苯甲酰胺

在80℃下加热2,6-二氯-3-硝基苯甲酸(1.0g，4.24mmol)于亚硫酰氯(4.99ml，68.6mmol)中的溶液2小时。将反应混合物冷却到室温并且经由用甲苯重复蒸发而浓缩至干。将残余物溶解于THF(3.5ml)中，冷却到0℃并且逐滴添加二甲胺(2M于THF中，4.81ml，9.62mmol)。搅拌混合物1小时。反应混合物用EtOAc稀释并且用水洗涤。干燥有机相并且浓缩至干。产物不经进一步纯化即使用。

¹H NMR(氯仿，d₃)δ:7.83(d,1H),7.49(d,1H),3.19(s,3H),2.90(s,3H)；M+H＝265.0。

步骤2：制备(R)-(5-((3-氯-2-(二甲基氨甲酰基)-6-硝基苯基)氨基)己基)氨基甲酸叔丁酯

在室温下，将2,6-二氯-N,N-二甲基-3-硝基苯甲酰胺(281mg，1.07mmol)添加到(R)-(5-氨基己基)氨基甲酸叔丁酯(231mg，1.07mmol)于MeCN(5.0ml)中的溶液中。将反应混合物搅拌6天。将反应混合物冷却到室温，过滤并且浓缩至干。将残余物溶解于MeCN和水中并且在C18快速滤筒(含20-70％MeCN/具有0.1％ TFA的水)上通过反相色谱法来纯化，得到(R)-(5-((3-氯-2-(二甲基氨甲酰基)-6-硝基苯基)氨基)己基)氨基甲酸叔丁酯(356mg，75％)。

LC/MS:M+Na＝465.0.Rt＝2.93。

步骤3：制备(R)-(5-(2-氨基-6-氯-7-(二甲基氨甲酰基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基) 己基)氨基甲酸叔丁酯

向(R)-(5-((3-氯-2-(二甲基氨甲酰基)-6-硝基苯基)氨基)己基)氨基甲酸酯(354mg，799μmol)于MeOH(15ml)中的溶液中添加10％ Pd/C(43mg，40μmol)并且在室温下氢化所得混合物1.5小时。反应混合物用MeOH经由硅藻土过滤并且在减压下浓缩滤液。将残余物溶解于水(1.0ml)和MeOH(5.0ml)中，并且添加溴化氰(102mg，959μmol)。在室温下搅拌反应混合物过夜。在减压下浓缩反应混合物并且通过硅胶快速色谱法(1-7％MeOH/CH₂Cl₂，具有1％ NH₃(28％水溶液))纯化，得到呈黄色油状的产物(247mg，71％)。物质不经进一步纯化即使用。

LC/MS:M+H＝438.0.Rt＝1.97。

步骤4：制备(R)-3-((1-(6-((叔丁氧基羰基)氨基)己-2-基)-6-氯-7-(二甲基氨甲酰基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)氨甲酰基)苯甲酸叔丁酯

向(R)-(5-(2-氨基-6-氯-7-(二甲基氨甲酰基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)己基)氨基甲酸叔丁酯(247mg，563μmol)和N,N-二异丙基乙胺(291μl，1.69mmol)于MeCN(5ml)中的溶液中添加HATU(257mg，676μmol)于MeCN(5ml)中的溶液。向所得溶液中添加3-(叔丁氧基羰基)苯甲酸(150mg，676μmol)。在室温下搅拌反应混合物过夜。在减压下浓缩反应混合物并且通过硅胶快速色谱法，使用0-50％ EtOAc/石油醚来纯化，得到(R)-3-((1-(6-((叔丁氧基羰基)氨基)己-2-基)-6-氯-7-(二甲基氨甲酰基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)氨甲酰基)苯甲酸叔丁酯(257mg，71％)。

LC/MS:M+H＝642.3.Rt＝3.57。

步骤5：制备(R)-3-((1-(6-((叔丁氧基羰基)氨基)己-2-基)-6-氯-7-(二甲基氨甲酰基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)氨甲酰基)苯甲酸叔丁酯

向(R)-3-((1-(6-((叔丁氧基羰基)氨基)己-2-基)-6-氯-7-(二甲基氨甲酰基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)氨甲酰基)苯甲酸叔丁酯(257mg，400μmol)于二噁烷(10ml)中的溶液中添加5M(HCl(水溶液)(10ml)。在室温下搅拌溶液过夜。浓缩溶液并且产物不经进一步纯化即使用。

LC/MS:M+H＝486.2.Rt＝1.80。

步骤6：制备(R,E)-1⁶-氯-N,N,11-三甲基-3,5-二氧代基-1²,1³-二氢-1¹H-2,6-二氮杂-1(2,1)-苯并[d]咪唑杂-4(1,3)-苯杂环十一蕃-1⁷-甲酰胺

将HATU(228mg，600μmol)添加到(R)-3-((1-(6-((叔丁氧基羰基)氨基)己-2-基)-6-氯-7-(二甲基氨甲酰基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)氨甲酰基)苯甲酸叔丁酯(209mg，400μmol)和N,N-二异丙基乙胺(345μl，2.0mmol)于THF(800ml)中的溶液中。将反应混合物加热到60℃并且搅拌过夜。将混合物在减压下浓缩至干。将残余物溶解于DMSO中并且通过反相(C18柱，在30％ MeCN/含有0.1％甲酸的水下等度洗脱20分钟)纯化。分别收集含有第一洗脱产物峰(实施例55，P1)的洗脱份并且冷冻干燥，得到白色固体(9.8mg，5.3％)。分别收集含有第二洗脱产物峰(实施例56，P2)的洗脱份并且冷冻干燥成白色固体(10.6mg，5.7％)。

实施例55，阻转异构体1：

¹H NMR(DMSO-d₆)δ:12.83(s,1H),8.73(s,1H),8.11(d,1H),7.76(d,2H),7.59(m,1H),7.52(d,1H),7.34(d,1H),4.47-4.18(m,1H),3.71-3.54(m,1H),3.10(s,3H),3.02-2.93(m,1H),2.88(s,3H),2.00-1.85(m,1H),1.86-1.74(m,1H),1.69(s,3H),1.62-1.47(m,2H),1.48-1.34(m,1H)；LC/MS:M+H＝468.0。

实施例56，阻转异构体2：

¹H NMR(DMSO-d₆)δ:12.82(s,1H),8.71(s,1H),8.11(d,1H),7.85-7.69(m,2H),7.59(m,1H),7.52(d,1H),7.34(d,1H),4.39-4.27(m,1H),3.70-3.55(m,1H),3.09(s,3H),3.02-2.93(m,1H),2.83(s,3H),2.00-1.87(m,1H),1.84-1.73(m,1H),1.65(s,3H),1.60-1.51(m,2H),1.49-1.37(m,1H)；LC/MS:M+H＝468.0。

实施例57：(R,E)-1⁷-(4,5-二甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)-11-甲基-1²,1³-二氢- 1¹H-2,6-二氮杂-1(2,1)-苯并[d]咪唑杂-4(1,3)-苯杂环十一蕃-3,5-二酮

步骤1：制备N'-乙酰基-2-氟-3-硝基苯甲酰肼

将具有几滴DMF的乙酰肼(91mg，1.23mmol)于MeCN(0.5ml)中的溶液添加到2-氟-3-硝基苯甲酰氯(250mg，1.23mmol)于MeCN(10ml)中的溶液中。将N,N-二异丙基乙胺(212μl，1.23mmol)添加到所得反应混合物。在室温下搅拌反应混合物1小时并且接着浓缩至干。用EtOAc和NaHCO₃(水溶液)稀释残余物。分离各相，并且用H₂SO₄将水层酸化到pH2-3并且用EtOAc萃取两次。合并的有机相用盐水洗涤，脱水并且浓缩，得到呈固体状的N'-乙酰基-2-氟-3-硝基苯甲酰肼(237mg，80％)。

¹H NMR(DMSO-d₆)δ:8.28(m,1H),7.91(m,1H),7.52(m,1H),1.90(m,1H)。

步骤2：制备2-(2-氟-3-硝基苯基)-5-甲基-1,3,4-噁二唑

将POCl₃(116μl，1.24mmol)添加到N'-乙酰基-2-氟-3-硝基苯甲酰肼(100mg，415μmol)于甲苯(5.0ml)中的溶液中。在120℃下加热反应混合物30分钟。使反应混合物冷却到室温并且用EtOAc稀释并且用NaHCO₃和盐水洗涤。将有机相在减压下浓缩至干，得到2-(2-氟-3-硝基苯基)-5-甲基-1,3,4-噁二唑(83mg，90％)，其不经进一步纯化即使用。

¹H NMR(DMSO-d₆)δ:8.37(m,2H),7.64(m,1H),2.62(m,1H)。

步骤3：制备(R)-(5-((2-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)-6-硝基苯基)氨基)己基) 氨基甲酸叔丁酯

在室温下搅拌2-(2-氟-3-硝基苯基)-5-甲基-1,3,4-噁二唑(81mg，363μmol)、(R)-(5-氨基己基)氨基甲酸叔丁酯(78mg，363μmol)和K₂CO₃(100mg，726μmol)于MeCN(10ml)中的混合物过夜。过滤反应混合物并且浓缩至干并且不经进一步纯化即用于下一步骤中。

¹H NMR(CDCl₃)δ:8.05(m,1H),7.98(m,1H,7.82(m,1H),6.80(m,1H),4.50(m,1H),3.30(m,1H),3.05(m,2H),2.70(s,3H,1.18(d,3H)。

步骤4：制备(R)-(5-((2-(4,5-二甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)-6-硝基苯基)氨基) 己基)氨基甲酸叔丁酯

将乙酸(497μl，8.70mmol)添加到小瓶中(R)-(5-((2-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)-6-硝基苯基)氨基)己基)氨基甲酸叔丁酯(152mg，362μmol)于含甲基胺40％的MeOH(3.70ml)中的溶液中。密封小瓶，并且在微波中在140℃下加热溶液1小时。在减压下去除挥发物并且残余物用水稀释并且用EtOAc和CH₂Cl₂萃取。合并的有机相用盐水、NaHCO₃洗涤。将有机相蒸发至干燥且使用反相色谱法(Gemini NX-C18,25-55％ MeCN/H₂O(TFA))纯化，得到(R)-(5-((2-(4,5-二甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)-6-硝基苯基)氨基)己基)氨基甲酸叔丁酯(50mg，32mg)。

¹H NMR(CDCl₃)δ:8.39(m,1H),7.63(m,1H),7.06(m,1H),3.55(s,3H),3.04(m,2H),2.76(s,3H),2.40(m,1H),1.54-1.00(m,17H),0.96(d,3H)。

步骤5：制备(R)-(5-(2-氨基-7-(4,5-二甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1H-苯并[d] 咪唑-1-基)己基)氨基甲酸叔丁酯

在室温下，使(R)-(5-((2-(4,5-二甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)-6-硝基苯基)氨基)己基)氨基甲酸叔丁酯(50mg，116μmol)于MeOH(25ml)中的溶液经5％Pd/C(12mg，6μmol)氢化40分钟。将反应混合物过滤到溴化氰(15mg，139μmol)于MeOH(5.0ml)中的溶液中。在室温下搅拌所得溶液1.5小时并且在40℃下搅拌24小时。在减压下浓缩反应混合物并且通过快速色谱法(硅胶，0-10％ MeOH/CH₂Cl₂)纯化，得到(R)-(5-(2-氨基-7-(4,5-二甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)己基)氨基甲酸叔丁酯(26mg，53％)。

¹H NMR(CDCl₃)δ:7.55(d,1H),7.20(m,1H),6.90(d,1H),4.91(s,1H),4.60(s,3H),3.94(d,1H),3.50(s,3H),3.41(s,3H),3.05(s,3H),2.57(s,3H)。

步骤6：制备(R)-3-((1-(6-((叔丁氧基羰基)氨基)己-2-基)-7-(4,5-二甲基-4H- 1,2,4-三唑-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)氨甲酰基)苯甲酸叔丁酯

在室温下，将(R)-(5-(2-氨基-7-(4,5-二甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)己基)氨基甲酸叔丁酯(26mg，61μmol)于DMF(1.0mL)中的溶液添加到HATU(25mg，67μmol)、N,N-二异丙基乙胺(21μL，122μmol)和3-(叔丁氧基羰基)苯甲酸(15mg，67μmol)于DMF(0.25mL)中的溶液中。当添加额外HATU(6mg，16μmol)、N,N-二异丙基乙胺(15μL，87μmol)和3-(叔丁氧基羰基)苯甲酸(5mg，22μmol)时，搅拌反应物2小时。搅拌反应混合物过夜并且用水稀释并且通过反相色谱法(C18柱，制备型HPLC，35-65％ MeCN/含有0.1％TFA的水)纯化，得到(R)-3-((1-(6-((叔丁氧基羰基)氨基)己-2-基)-7-(4,5-二甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)氨甲酰基)苯甲酸叔丁酯(22mg，57％)。

LC/MS:M+H＝632.3；Rt＝2.92min。

步骤7：制备(R)-3-((1-(6-氨基己-2-基)-7-(4,5-二甲基-4H-1,2,4-三唑-3- 基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)氨甲酰基)苯甲酸

将5M HCl(5.0ml)添加到(R)-3-((1-(6-((叔丁氧基羰基)氨基)己-2-基)-7-(4,5-二甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)氨甲酰基)苯甲酸叔丁酯(22mg，35μmol)于二噁烷(5.0ml)中的溶液中。在室温下搅拌溶液48小时并且接着在减压下浓缩至干。产物不经进一步纯化即使用。

步骤8：制备(R)-1⁷-(4,5-二甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)-11-甲基-1¹H-2,6-二氮杂-1(2,1)-苯并[d]咪唑杂-4(1,3)-苯杂环十一蕃-3,5-二酮

将HATU(20mg，52μmol)添加到(R)-3-((1-(6-氨基己-2-基)-7-(4,5-二甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)氨甲酰基)苯甲酸(17mg，35μmol)和N,N-二异丙基乙胺(30μl，174μmol)于THF(70ml)中的溶液中。在50℃下搅拌溶液23小时并且接着在减压下浓缩至干。通过反相色谱法(C18柱，制备型HPLC，使用10-40％ MeCN/含有0.1％ TFA的水)纯化产物，得到(R,E)-1⁷-(4,5-二甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)-11-甲基-1²,1³-二氢-1¹H-2,6-二氮杂-1(2,1)-苯并[d]咪唑杂-4(1,3)-苯杂环十一蕃-3,5-二酮(5mg，31％)。

¹H NMR(CDCl₃)δ:9.00(s,1H),8.30(d,1H),7.96(d,1H),7.63(m,1H),7.59-7.52(m,1H),7.39(m,1H),7.14(d,1H),6.93(s,1H),5.55(s,2H),4.04-3.65(m,1H),3.55(s,3H),3.28(s,1H),2.72(s,3H),2.03(s,2H),1.65-1.37(m,3H),1.30(s,3H).；LC/MS:M+H＝458.0。

实施例58、59、60、61：(E)-11-甲基-1⁷-(2-氧代基哌啶-3-基)-1²,1³-二氢-1¹H-2, 6-二氮杂-1(2,1)-苯并[d]咪唑杂-4(1,3)-苯杂环十一蕃-3,5-二酮

步骤1：制备3-(2-氟-3-硝基苯基)吡啶-2(1H)-酮

在室温下向3-(2-氟-3-硝基苯基)-2-甲氧基吡啶(7.00g，28.2mmol)和碘化钠(8.45g，2当量，56.4mmol)于MeCN(500ml)中的溶液中添加氯三甲基硅烷(7.16mL，2当量，56.4mmol)并且在50℃下搅拌反应混合物16小时。在减压下浓缩反应混合物。残余物用水稀释并且用10％MeOH/CH₂Cl₂萃取。合并的有机层经无水Na₂SO₄脱水，过滤并且在真空下浓缩，得到呈固体状的3-(2-氟-3-硝基苯基)吡啶-2(1H)-酮(3.20g，46％)。

¹H NMR(CDCl₃)δ:8.12(m,1H),7.85(m,1H),7.64(d,1H),7.53(d,1H),7.46(m,1H),6.33(m,1H)；LC/MS:M+H＝235.08。

步骤2：制备(5-((2-硝基-6-(2-氧代基-1,2-二氢吡啶-3-基)苯基)氨基)己基)氨基甲酸叔丁酯

向3-(2-氟-3-硝基苯基)吡啶-2(1H)-酮(3.2g，13.7mmol)和N-(5-氨基己基)氨基甲酸叔丁酯(2.96g，13.7mmol)DMF(100ml)于亚硫酰氯(4.99ml，68.6mmol)中的溶液中添加N,N-二异丙基乙胺(8.83g，68.3mmol)。在90℃下加热反应混合物16小时。将反应混合物倾入冰冷的水中并且通过过滤收集沉淀产物，洗涤，脱水并且不经进一步纯化即使用

¹H NMR(DMSO-d₆)δ:8.00(d,1H),7.31(d,1H),7.10(d,1H),6.84(m,1H),6.71(m,1H),6.28(m,1H),3.14(m,1H),2.78(m,2H),1.35(s,9H),0.87(d,3H)；LC/MS:M+H＝431.27。

步骤3：制备(5-((2-氨基-6-(2-氧代基-1,2-二氢吡啶-3-基)苯基)氨基)己基)氨基甲酸叔丁酯

向(5-((2-硝基-6-(2-氧代基-1,2-二氢吡啶-3-基)苯基)氨基)己基)氨基甲酸叔丁酯(3.2g，13.7mmol)于甲醇中的溶液中添加镍(3.41g，58.1mmol)。在氢气气氛下在室温下搅拌反应混合物8小时。经由硅藻土过滤反应混合物并且在减压下浓缩滤液。粗产物不经进一步纯化即使用。

¹H NMR(DMSO-d₆)δ:7.46(m,2H),6.78(d,1H),6.65(d,1H),6.37(d,1H),6.31(m,1H),4.09(m,2H),1.37(s,9H),0.070(d,3H)；LC/MS:M+H＝401.26。

步骤4：制备(5-(2-氨基-7-(2-氧代基-1,2-二氢吡啶-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-1- 基)己基)氨基甲酸叔丁酯

向(5-((2-氨基-6-(2-氧代基-1,2-二氢吡啶-3-基)苯基)氨基)己基)氨基甲酸叔丁酯(2.50g，6.24mmol)于甲醇(20ml)和MeCN(30ml)中的溶液中添加溴化氰(859mg，8.11mmol)。在室温下搅拌反应混合物16小时并且接着在减压下浓缩至干。使粗物质溶解于EtOAc中并且用NaHCO₃(水溶液)洗涤。分离各相，并且将有机相脱水(Na₂SO₄)并且浓缩至干。产物(2.40g，90％)不经进一步纯化即使用。

LC/MS:M+H＝426.32。

步骤5：制备(5-(2-氨基-7-(2-氧代基哌啶-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)己基) 氨基甲酸叔丁酯

向钢容器中的(5-(2-氨基-7-(2-氧代基-1,2-二氢吡啶-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)己基)氨基甲酸叔丁酯(3.50g，8.22mmol)于乙醇(20ml)中的搅拌溶液中添加Pd/C(10.0g，94.0mmol)。反应混合物在100psi下在70℃下氢化2天。经由硅藻土过滤反应混合物并且在减压下浓缩滤液。粗产物不经进一步纯化即使用。

LC/MS:M+H＝430.51。

步骤6：制备3-((1-(6-((叔丁氧基羰基)氨基)己-2-基)-7-(2-氧代基哌啶-3- 基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)氨甲酰基)苯甲酸甲酯

在0℃下，向(5-(2-氨基-7-(2-氧代基哌啶-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)己基)氨基甲酸叔丁酯(2.80g，6.52mmol)和3-(甲氧基羰基)苯甲酸(1.76g，9.78mmol)于MeCN(150ml)中的搅拌溶液中添加HATU(4.96g，13.0mmol)，随后添加N,N-二异丙基乙胺(5.67ml，32.76mmol)。在室温下搅拌反应混合物16小时。在减压下浓缩反应混合物并且用EtOAc和水萃取。合并的有机层经无水Na₂SO₄脱水，过滤并且在真空下浓缩。粗物质通过柱色谱法(SiO₂，100％ EtOAc)纯化，得到产物(2.1g，34％)。

LC/MS:M+H＝592.3。

步骤7：制备3-((1-(6-((叔丁氧基羰基)氨基)己-2-基)-7-(2-氧代基哌啶-3- 基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)氨甲酰基)苯甲酸

向3-((1-(6-((叔丁氧基羰基)氨基)己-2-基)-7-(2-氧代基哌啶-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)氨甲酰基)苯甲酸甲酯(2.80g，6.52mmol)和3-(甲氧基羰基)苯甲酸(1.76g，9.78mmol)于THF(20ml)和水(10ml)中的搅拌溶液中添加LiOH(709mg，16.9mmol)。在室温下搅拌溶液16小时。在真空下浓缩反应混合物并且用10mL冰冷水稀释粗产物。水溶液在pH:6下用50％柠檬酸溶液酸化。滤出白色沉淀，干燥，得到灰白色固体产物(430mg，42％)。

¹H NMR(DMSO-d₆)δ:8.78(s,1H),8.38(d,1H),8.06(d,1H),7.61(m,1H),7.50(d,1H),7.15(m,1H),7.03(m,1H),6.69(m,1H),1.73(d,3H),1.32(s,9H)；LC/MS:M+H＝578.17。

步骤7：制备3-((1-(6-氨基己-2-基)-7-(2-氧代基哌啶-3-基)-1H-苯并[d]咪唑- 2-基)氨甲酰基)苯甲酸

向3-((1-(6-((叔丁氧基羰基)氨基)己-2-基)-7-(2-氧代基哌啶-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)氨甲酰基)苯甲酸(430mg，744μmol)于CH₂Cl₂(50ml)中的搅拌溶液中添加4MHCl(9.30ml)。在室温下搅拌溶液3小时。在减压下浓缩反应混合物并且通过制备型HPLC反相纯化370mg粗物质(非镜像异构混合物)，得到80mg非对映异构体1(91％纯)和80mg非对映异构体2(99％纯)。分别分析这两个峰。

非对映异构体1：¹H NMR(DMSO-d₆)δ:8.78(s,1H),8.40(d,1H),8.08(d,1H),7.86(s,1H),7.63(m,1H),7.16(m,1H),7.06(m,1H),2.17(m,2H)；LC/MS:M+H＝478.34,rt＝1.31min。

非对映异构体2：¹H NMR(DMSO-d₆)δ:8.78(s,1H),8.40(d,1H),8.08(d,1H),7.93(s,1H),7.63(m,1H),7.15(m,1H),7.00(m,1H),2.17(m,2H)；LC/MS:M+H＝478.37,rt＝1.34min。

步骤8：制备(E)-11-甲基-1⁷-(2-氧代基哌啶-3-基)-1²,1³-二氢-1¹H-2,6-二氮杂-1(2,1)-苯并[d]咪唑杂-4(1,3)-苯杂环十一蕃-3,5-二酮

在0℃下，向3-((1-(6-氨基己-2-基)-7-(2-氧代基哌啶-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)氨甲酰基)苯甲酸(非对映异构体1)(80mg，165μmol)于MeCN(75ml)和DMF(25ml)中的溶液中添加TCFH(70mg，250μmol)和1-甲基-1H-咪唑(97mg，1.17mmol)。在室温下搅拌反应混合物2小时。将反应混合物用1ml水淬灭，并且随后在减压下浓缩，并且将残余物用水湿磨，过滤并且干燥。粗物质通过制备型HPLC纯化，得到外消旋(E)-11-甲基-1⁷-(2-氧代基哌啶-3-基)-1²,1³-二氢-1¹H-2,6-二氮杂-1(2,1)-苯并[d]咪唑杂-4(1,3)-苯杂环十一蕃-3,5-二酮。使用手性色谱法分离对映异构体。

实施例58，立体异构体1：

¹H NMR(DMSO-d₆)@353.1Kδ:8.90(bs,1H),8.10(d,1H),7.74(d,1H),7.59(m,2H),7.47(m,2H),7.13(m,1H),7.04(d,1H),4.04(m,1H),3.35(m,2H),2.23(m,1H),1.96(m,4H),1.73(m,3H)；LC/MS:M+H＝460.45。

ChiralPak IG(4.6X 250)5um,MeOH/含0.1％ TFA的H2O＝98:2(v/v)，流速：1ml/min，Rt＝12.81min

实施例59，立体异构体2：

ChiralPak IG(4.6X 250)5um,MeOH/含0.1％ TFA的H2O＝98:2(v/v)，流速：1ml/min，Rt＝17.63min

在0℃下，向3-((1-(6-氨基己-2-基)-7-(2-氧代基哌啶-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)氨甲酰基)苯甲酸(非对映异构体2)(80mg，165μmol)于MeCN(75ml)和DMF(25ml)中的溶液中添加TCFH(70mg，250μmol)和1-甲基-1H-咪唑(97mg，1.17mmol)。在室温下搅拌反应混合物2小时。将反应混合物用1ml水淬灭，并且随后在减压下浓缩，并且将残余物用水湿磨，过滤并且干燥。粗物质通过制备型HPLC纯化，得到外消旋(E)-11-甲基-1⁷-(2-氧代基哌啶-3-基)-1²,1³-二氢-1¹H-2,6-二氮杂-1(2,1)-苯并[d]咪唑杂-4(1,3)-苯杂环十一蕃-3,5-二酮。使用手性色谱法分离对映异构体。

实施例60，立体异构体3：

¹H NMR(DMSO-d₆)@353.1Kδ:8.88(bs,1H),8.10(d,1H),7.72(d,1H),7.55(m,2H),7.43(m,2H),7.09(m,1H),6.97(d,1H),4.07(m,1H),1.68(d,3H)；LC/MS:M+H＝460.48。

ChiralPak IG(4.6X 250)5um，乙酸乙酯/IPA＝50:50(v/v)，流速：1ml/min，Rt＝9.36min

实施例61，立体异构体4：

¹H NMR(DMSO-d₆)@353.1Kδ:8.88(bs,1H),8.10(d,1H),7.68(d,1H),7.53(m,2H),7.41(m,2H),7.03(m,1H),6.90(d,1H),4.06(m,1H),1.66(d,3H)；LC/MS:M+H＝460.48。

ChiralPak IG(4.6X 250)5um，乙酸乙酯/IPA＝50:50(v/v)，流速：1ml/min，Rt＝11.50min

实施例62和63：(E)-11-甲基-1⁷-(2-氧代基-1,2-二氢吡啶-4-基)-1²,1³-二氢- 1¹H-2,6-二氮杂-1(2,1)-苯并[d]咪唑杂-4(1,3)-苯杂环十一蕃-3,5-二酮

以与实施例35和36相同的方式，以(2-甲氧基吡啶-4-基)硼酸和1-溴-2-氟-3-硝基苯开始制备

实施例62，对映异构体1：

¹H NMR(DMSO-d₆)δ:8.72(bs,1H),8.10(d,1H),7.72(m,2H),7.58(m,2H),7.49(d,1H),7.23(m,1H),6.99(d,1H),6.39(m,1H),6.30(m,1H),4.48(m,1H),3.61(m,1H)；LC/MS:M+H＝456.41。

ChiralPak IG(4.6X 250)5um,IPA/乙酸乙酯＝50:50(v/v)，流速：1ml/min，Rt＝6.47min

实施例63，对映异构体2：

¹H NMR(DMSO-d₆)δ:8.71(bs,1H),8.10(d,1H),7.72(m,2H),7.58(m,2H),7.49(d,1H),7.23(m,1H),7.00(d,1H),6.39(m,1H),6.30(m,1H),4.48(m,1H),3.61(m,1H)；LC/MS:M+H＝456.38。

ChiralPak IG(4.6X 250)5um,IPA/乙酸乙酯＝50:50(v/v)，流速：1ml/min，Rt＝10.70min

实施例64：(R,E)-11-甲基-N,N-双(甲基-d3)-3,5-二氧代基-1²,1³-二氢-1¹H-2, 6-二氮杂-1(2,1)-苯并[d]咪唑杂-4(1,3)-苯杂环十一蕃-1⁷-甲酰胺

在室温下，将N,N-二异丙基乙胺(11μl，64μmol)添加到(R)-11-甲基-3,5-二氧代基-1¹H-2,6-二氮杂-1(2,1)-苯并[d]咪唑杂-4(1,3)-苯杂环十一蕃-1⁷-甲酸(17mg，32μmol)和HATU(13mg，35μmol)于DMF(0.75ml)中的溶液中。搅拌溶液2分钟，随后甲基胺-D₆-HCl(6mg，64μmol)。在室温下搅拌反应混合物1小时，用水(1.0ml)稀释并且通过反相色谱法(C18柱，制备型HPLC，14-44％ MeCN/含有0.1％ TFA的水)纯化，得到(R,E)-11-甲基-N,N-双(甲基-d3)-3,5-二氧代基-1²,1³-二氢-11H-2,6-二氮杂-1(2,1)-苯并[d]咪唑杂-4(1,3)-苯杂环十一蕃-1⁷-甲酰胺(5mg，36％)。

¹H NMR(DMSO-d₆)δ:12.75(s,1H),8.78(s,1H),8.12(d,1H),7.91-7.68(m,2H),7.67-7.52(m,2H),7.25(m,1H),7.06(d,1H),4.51(s,1H),3.57(s,1H),3.13-2.89(m,1H),2.11-1.25(m,8H).；LC/MS:M+H＝440.0。

实施例65：(R,E)-11-甲基-1⁷-(3-甲基-2-氧代基咪唑烷-1-基)-1²,1³-二氢-1¹H- 2,6-二氮杂-1(2,1)-苯并[d]咪唑杂-4(1,3)-苯杂环十一蕃-3,5-二酮

步骤1：制备(2-((2-氟-3-硝基苯基)氨基)乙基)氨基甲酸叔丁酯

在室温下，将AcOH(800μl)添加到2-氟-3-硝基苯胺(500mg，3.2mmol)和(2-氧代基乙基)氨基甲酸叔丁酯(765mg，4.80mmol)于MeOH(8.0ml)中的溶液中，随后添加NaCNBH3(403mg，6.41mmol)。在室温下搅拌反应混合物48小时，并且随后在减压下浓缩。将残余物溶解于EtOAc(25ml)中并且用1M NaOH(3×10ml)洗涤。将有机层脱水并且浓缩。通过反相色谱法(C18快速滤筒(Biotage 50g)，含10-60％ MeCN/具有0.1％ TFA的水)纯化，得到(2-((2-氟-3-硝基苯基)氨基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(464mg，48％)。

LC/MS:M+H-tBu＝244.0；Rt＝2.75min。

步骤2：制备(2-((2-氟-3-硝基苯基)氨基)乙基)氨基甲酸叔丁酯

在室温下将双光气(927μl，7.75mmol)缓慢添加到(2-((2-氟-3-硝基苯基)氨基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(464mg，1.55mmol)于CH₂Cl₂(100ml)中的溶液中，随后添加TEA(540μl，3.88mmol)。在室温下搅拌所得溶液5小时，随后添加TFA(1.0ml)。在室温下搅拌反应混合物过夜。添加额外TFA(1.0ml)并且持续搅拌过夜。将反应混合物在减压下浓缩至干。将残余物溶解于MeOH中并且接着通过快速色谱法(硅胶(Biotage 12g)，1-10％MeOH/CH₂Cl₂，具有1％ NH₃)纯化，得到呈固体状的1-(2-氟-3-硝基苯基)咪唑烷-2-酮(176mg，50％)。

LC/MS:M+H＝226.0；Rt＝1.49min。

步骤3：制备1-(2-氟-3-硝基苯基)-3-甲基咪唑烷-2-酮

在室温下，向1-(2-氟-3-硝基苯基)咪唑烷-2-酮(88mg，391μmol)于DMF(4.0ml)中的溶液中添加碘甲烷(243μl，3.91mmol)，随后添加NaH(60％于矿物油中，78mg，1.95mmol)。搅拌反应混合物3小时。将反应混合物倒入1M HCl(60ml)中并且用CH₂Cl₂(3×20ml)萃取。干燥并且浓缩合并的有机相。产物(61mg)不经进一步纯化即使用。

LC/MS:M+H＝240.0

步骤4：制备(R)-(5-((2-(3-甲基-2-氧代基咪唑烷-1-基)-6-硝基苯基)氨基)己基)氨基甲酸叔丁酯

在80℃下搅拌1-(2-氟-3-硝基苯基)-3-甲基咪唑烷-2-酮(94mg，391μmol)、(R)-(5-氨基己基)氨基甲酸叔丁酯(89mg，411μmol)和K₂CO₃(162mg，1.17mmol)于MeCN(5.0ml)中的混合物过夜。过滤反应混合物并且浓缩至干，并且通过快速色谱法(Biotage 15g)，1-5％MeOH/二氯甲烷，具有0.1％氨(28％水溶液))纯化，得到(R)-(5-((2-(3-甲基-2-氧代基咪唑烷-1-基)-6-硝基苯基)氨基)己基)氨基甲酸叔丁酯(95mg，56％)。

LC/MS:M+H＝436.0；Rt＝2.88min。

步骤5：制备(R)-(5-(2-氨基-7-(3-甲基-2-氧代基咪唑烷-1-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)己基)氨基甲酸叔丁酯

在室温下，(R)-(5-((2-硝基-6-(2-氧代基咪唑烷-1-基)苯基)氨基)己基)氨基甲酸叔丁酯(95mg，218μmol)于MeOH(30ml)中的溶液经10％ Pd/C(12mg，11μmol)氢化1小时。过滤反应混合物并且在减压下浓缩。将残余物溶解于MeOH(10ml)和水(2.0ml)中，并且添加溴化氰(25mg，240μmol)。在室温下搅拌所得溶液24小时。在减压下浓缩反应混合物并且将残余物溶解于EtOAc中并且用1M NaOH(3×10ml)洗涤。将有机相干燥并且浓缩。通过快速色谱法(硅胶，0-10％ MeOH/CH₂Cl₂)纯化，得到(R)-(5-(2-氨基-7-(3-甲基-2-氧代基咪唑烷-1-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)己基)氨基甲酸叔丁酯(24mg，25％)。

LC/MS:M+H＝431.0；Rt＝1.78min。

步骤6：制备(R)-3-((1-(6-((叔丁氧基羰基)氨基)己-2-基)-7-(3-甲基-2-氧代基咪唑烷-1-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)氨甲酰基)苯甲酸叔丁酯

将HATU(25mg，66μmol)和3-(叔丁氧基羰基)苯甲酸(15mg，66μmol)于MeCN(5.0ml)中的溶液添加到(R)-(5-(2-氨基-7-(3-甲基-2-氧代基咪唑烷-1-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)己基)氨基甲酸叔丁酯(24mg，55μmol)和N,N-二异丙基乙胺(28μL，164μmol)于MeCN(5.0mL)中的溶液中。在室温下搅拌反应物过夜。将反应混合物在减压下浓缩至干并且通过快速色谱法(硅胶(Biotage 10g)，10-100％ EtOAc/石油醚)纯化，得到(R)-3-((1-(6-((叔丁氧基羰基)氨基)己-2-基)-7-(3-甲基-2-氧代基咪唑烷-1-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)氨甲酰基)苯甲酸叔丁酯(34.4mg，99％)。

¹H NMR(CDCl₃)δ:8.91(s,1H),8.35(d,1H)8.12(d,1H),7.42(m,1H),7.26(m,2H),7.05(m,1H),5.20(m,1H)；LC/MS:M+H＝635.3。

步骤7：制备(R)-3-((1-(6-氨基己-2-基)-7-(3-甲基-2-氧代基咪唑烷-1-基)- 1H-苯并[d]咪唑-2-基)氨甲酰基)苯甲酸

将5M HCl(20ml)添加到(R)-3-((1-(6-((叔丁氧基羰基)氨基)己-2-基)-7-(3-甲基-2-氧代基咪唑烷-1-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)氨甲酰基)苯甲酸叔丁酯(34mg，54μmol)于二噁烷(20ml)中的溶液中。将溶液在室温下搅拌过夜。添加5滴HCl(浓)并且持续搅拌过夜。将反应混合物在减压下浓缩至干并且不经进一步纯化即使用。

LC/MS:M+H＝479.0；Rt＝1.79min。

步骤8：制备(R,E)-11-甲基-1⁷-(3-甲基-2-氧代基咪唑烷-1-基)-1²,1³-二氢- 1¹H-2,6-二氮杂-1(2,1)-苯并[d]咪唑杂-4(1,3)-苯杂环十一蕃-3,5-二酮

将HATU(31mg，81μmol)和N.N-二异丙基乙胺(47μl，271μmol)添加到(R)-3-((1-(6-氨基己-2-基)-7-(3-甲基-2-氧代基咪唑烷-1-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)氨甲酰基)苯甲酸(28mg，54μmol)于THF(108ml)中的溶液中。在室温下搅拌反应混合物4天并且接着浓缩至干。将残余物溶解于DMSO(3.0ml)中并且通过反相色谱法(C18柱，20-50％ MeCN/含有0.1％甲酸的水)纯化，得到(R)-11-甲基-1⁷-(3-甲基-2-氧代基咪唑烷-1-基)-1¹H-2,6-二氮杂-1(2,1)-苯并[d]咪唑杂-4(1,3)-苯杂环十一蕃-3,5-二酮(3.8mg，15％)。

¹H NMR(甲醇-d4)δ:8.94(s,1H),8.26-8.15(m,1H),7.82(d,1H),7.60(tm,1H),7.47(d,1H),7.28(m,1H),7.18-7.12(m,1H),5.57-5.03(m,1H),4.07-3.52(m,5H),3.22-3.05(m,1H),2.92(d,3H),2.30-1.84(m,3H),1.77(s,3H),1.70-1.40(m,3H)；LC/MS:M+H＝461.0。

实施例66：(R,E)-11-甲基-1⁷-(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-1²,1³-二氢-1¹H- 2,6-二氮杂-1(2,1)-苯并[d]咪唑杂-4(1,3)-苯杂环十一蕃-3,5-二酮

步骤1：制备((2-氟-3-硝基苯基)乙炔基)三甲基硅烷

在氩气下，将TMS-乙炔(194μl，1.36mmol)，随后N,N-二异丙基乙胺(470μl，2.73mmol)添加到1-溴-2-氟-3-硝基苯(200mg，909μmol)、双(三苯基膦)二氯化钯(II)(32mg，45μmol)和CuI(9mg，46μmol)于THF(7.0ml)中的脱气混合物中。在室温下搅拌反应混合物3天并且接着浓缩至干。使残余物溶解于EtOAc中并且用1M HCl和盐水洗涤。将有机相干燥，在减压下浓缩并且通过快速色谱法(硅胶，0-10％ EtOAc/石油醚)纯化，得到((2-氟-3-硝基苯基)乙炔基)三甲基硅烷(140mg，65％)。

步骤2：制备(R)-(5-((2-乙炔基-6-硝基苯基)氨基)己基)氨基甲酸叔丁酯

在室温下搅拌((2-氟-3-硝基苯基)乙炔基)三甲基硅烷(107mg，451μmol)和(R)-(5-氨基己基)氨基甲酸叔丁酯(132mg，609μmol)于MeCN(5.0ml)中的溶液过夜。将反应混合物浓缩至干并且不经进一步纯化即使用。

步骤3：制备(R)-(5-((2-(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-6-硝基苯基)氨基)己基)氨基甲酸叔丁酯

向装有含叠氮化钠(49mg，753μmol)、五水合硫酸铜(22mg，89μmol)、抗坏血酸(31mg，177μmol)和K₂CO₃(306mg，2.21mmol)的t-BuOH(2.50ml)和水(2.50ml)的烧瓶中添加(R)-(5-((2-乙炔基-6-硝基苯基)氨基)己基)氨基甲酸叔丁酯(160mg，443μmol)于二噁烷中的溶液。搅拌反应混合物1小时，并且随后添加MeI(41μl，664μmol)。搅拌反应混合物72小时并且接着用EtOAc稀释。有机相用盐水洗涤，脱水并且浓缩。通过快速色谱法(硅胶，25-75％ EtOAc/石油醚)纯化残余物，得到(R)-(5-((2-(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-6-硝基苯基)氨基)己基)氨基甲酸叔丁酯(87mg，47％)。

¹H NMR(CDCl₃)δ:7.98(m,1H),7.90(s,1H),7.75(m,1H),6.99(d,1H),6.92(m,1H),4.52(s,1H),4.20(s,3H),3.11-2.93(m,3H),1.43(s,10H),1.38-1.14(m,7H),0.96(d,3H)。

步骤4：制备(R)-(5-(2-氨基-7-(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)己基)氨基甲酸叔丁酯

将10％ Pd/C(11mg，10μmol)添加到(R)-(5-((2-(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-6-硝基苯基)氨基)己基)氨基甲酸叔丁酯(87mg，208μmol)于甲醇(5.0ml)中的溶液中。将反应烧瓶抽真空并且用氢气冲洗两次。在氢气下搅拌混合物1.5小时。过滤混合物并且将MeOH(5.0ml)、水(1.0ml)和溴化氰(26mg，249μmol)添加到溶液并且在室温下搅拌混合物48小时。在减压下浓缩反应混合物并且通过快速色谱法(硅胶，CH₂Cl₂/1-5％MeOH/CH₂Cl₂，具有0.1％氨(28％水溶液))纯化残余物，得到(R)-(5-(2-氨基-7-(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)己基)氨基甲酸叔丁酯(42mg，49％)。

¹H NMR(CDCl₃)δ:7.67(s,1H),7.45(m,1H),7.11(m,1H),6.88(m,1H),4.88-4.68(m,3H),4.44(m,1H),4.21(s,3H),3.01(m,2H),2.11-1.80(m,2H),1.68-1.53(m,1H),1.41(s,11H),1.30(m,2H),1.16-0.90(m,2H)。

步骤5：制备(R)-3-((1-(6-((叔丁氧基羰基)氨基)己-2-基)-7-(1-甲基-1H-1,2, 3-三唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)氨甲酰基)苯甲酸叔丁酯

将(R)-(5-(2-氨基-7-(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)己基)氨基甲酸叔丁酯(42mg，102μmol)于MeCN(2.5ml)中的溶液添加到HATU(43mg，112μmol)、3-(叔丁氧基羰基)苯甲酸(25mg，112μmol)和N,N-二异丙基乙胺(35μL，203μmol)于MeCN(0.5ml)中的溶液中。在室温下搅拌反应物过夜。将反应混合物在减压下浓缩至干并且通过快速色谱法(硅胶(Biotage 10g)，0-5％ MeOH/CH₂Cl₂)纯化，得到(R)-3-((1-(6-((叔丁氧基羰基)氨基)己-2-基)-7-(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)氨甲酰基)苯甲酸叔丁酯(54mg，86％)。

¹H NMR(CDCl₃)δ:12.85(s,1H),8.92(s,1H),8.44(d,1H),8.13(d,1H),7.75(s,1H),7.51(m,1H),7.37(d,1H),7.25(d,1H),7.10(d,1H),4.64(s,1H),4.27(s,4H),2.98(d,2H),2.64(s,1H),1.78-1.60(m,13H),1.39(s,12H)。

步骤6：制备(R)-3-((1-(6-氨基己-2-基)-7-(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-1H- 苯并[d]咪唑-2-基)氨甲酰基)苯甲酸

将5M HCl(5.0ml)添加到(R)-3-((1-(6-((叔丁氧基羰基)氨基)己-2-基)-7-(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)氨甲酰基)苯甲酸叔丁酯(54mg，87μmol)于二噁烷(5.0ml)中的溶液中。在室温下搅拌反应混合物3天。在减压下去除挥发物并且产物不经进一步纯化即使用。

步骤7：制备(R)-11-甲基-1⁷-(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-1¹H-2,6-二氮杂-1 (2,1)-苯并[d]咪唑杂-4(1,3)-苯杂环十一蕃-3,5-二酮

将N,N-二异丙基乙胺(45μl，262μmol)和HATU(50mg，131μmol)添加到(R)-3-((1-(6-氨基己-2-基)-7-(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)氨甲酰基)苯甲酸(40mg，87μmol)于THF(180ml)中的悬浮液中。在室温下搅拌反应混合物72小时，同时添加N,N-二异丙基乙胺(45μl，262μmol)和HATU(50mg，131μmol)。在室温下再搅拌反应混合物6小时，并且随后使用制备型HPLC(10-30％MeCN/具有0.1％ TFA的H₂O)纯化，得到(R)-11-甲基-1⁷-(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-1¹H-2,6-二氮杂-1(2,1)-苯并[d]咪唑杂-4(1,3)-苯杂环十一蕃-3,5-二酮(2mg，5％)。

¹H NMR(CDCl₃)δ:9.00(s,1H),8.30(d,1H),7.95(d,1H),7.75(s,1H),7.62(m,1H),7.42(d,1H),7.28-7.22(m,1H),7.13(d,1H),7.01(s,1H),4.63(s,1H),4.28(s,3H),4.05-3.73(m,1H),3.21(s,2H),2.15-1.99(m,3H),2.00-1.85(m,2H),1.61(s,4H),1.48(s,1H)；LC/MS:M+H＝440.0。

实施例67和68：(E)-11-乙基-N,N-二甲基-3,5-二氧代基-1²,1³-二氢-1¹H-2,6-二氮杂-1(2,1)-苯并[d]咪唑杂-4(1,3)-苯杂环十一蕃-1⁷-甲酰胺

步骤1：-制备(5-氧代基庚基)氨基甲酸叔丁基叔丁酯

在-78℃下，向2-氧代基哌啶-1-甲酸叔丁酯(20.0g，100mmol)于THF(200ml)中的溶液中缓慢添加3M溴(乙基)镁(36.8ml，110mmol)。溶液在-78℃下搅拌3小时并且用1M HCl淬灭。用EtOAc萃取反应混合物。将有机相脱水(Na₂SO₄)并且浓缩。产物不经进一步纯化即使用。

¹H NMR(DMSO-d₆)δ:6.78(m,1H),2.87(m,2H),2.39(m,5H),0.90(m,3H)。

步骤2：制备(5-氨基庚基)氨基甲酸叔丁酯

在室温，氢气气氛(60psi)下，在钢制设备中，搅拌(5-氧代基庚基)氨基甲酸叔丁酯(20.0g，87.2mmol)和Pd/C(12.0g，113mmol)于甲醇氨溶液(500ml)中的溶液16小时。反应混合物经由硅藻土垫过滤，用甲醇洗涤并且在真空下浓缩。粗残余物通过combiflash色谱法(SiO₂，0％至10％甲醇氨/CH₂Cl₂)纯化，得到(5-氨基庚基)氨基甲酸叔丁酯。

¹H NMR(DMSO-d₆)δ:6.76(m,1H),3.16(s,1H),2.88(m,2H),1.15(m,2H),0.83(m,3H)。

步骤3：制备2-((7-((叔丁氧基羰基)氨基)庚烷-3-基)氨基)-3-硝基苯甲酸甲酯

在室温下，向2-氟-3-硝基苯甲酸甲酯(10.0g，50.2mmol)于DMF(100ml)中的搅拌溶液中添加(5-氨基庚基)氨基甲酸叔丁酯(11.6g，50.2mmol)和N,N-二异丙基乙胺(19.5g，151mmol)。在80℃下搅拌反应混合物16小时。将反应混合物倾入冰冷水中并且用EtOAc萃取。合并的有机层经无水Na₂SO₄脱水，过滤并且在真空下浓缩。粗产物不经进一步纯化即使用。

¹H NMR(DMSO-d₆)δ:8.08(m,1H),6.83(m,1H),3.86(s,3H),2.85(m,2H),1.36(s,9H),0.76(m,3H)；LC/MS:M+H＝410.39。

步骤4：制备2-((7-((叔丁氧基羰基)氨基)庚烷-3-基)氨基)-3-硝基苯甲酸向2-((7-((叔丁氧基羰基)氨基)庚烷-3-基)氨基)-3-硝基苯甲酸甲酯(20.0g，48.8mmol)于THF(100ml)和水(100ml)中的搅拌溶液中添加LiOH(10.2g，244mmol)。在室温下搅拌溶液16小时。反应混合物用1N HCl酸化并且用EtOAc萃取。合并的有机层经无水Na₂SO₄脱水，过滤并且在减压下浓缩。产物不经进一步纯化即使用。

¹H NMR(DMSO-d₆)δ:8.45(m,1H),8.07(m,1H),7.90(m,1H),6.78(m,1H),2.84(m,2H),1.36(s,9H),0.75(m,3H)；LC/MS:M-H＝394.20。

步骤5：制备(5-((2-(二甲基氨甲酰基)-6-硝基苯基)氨基)庚基)氨基甲酸叔丁酯

在0℃下向2-((7-((叔丁氧基羰基)氨基)庚烷-3-基)氨基)-3-硝基苯甲酸(10.0g，25.3mmol)于DMF(100ml)中的搅拌溶液中添加二甲基胺(3.42g，75.9mmol)、HATU(19.2g，244mmol)和N,N-二异丙基乙胺(16.3g，25.3mmol)。在室温下搅拌反应混合物6小时。将反应混合物倾入冰冷水中并且用EtOAc萃取。合并的有机层经无水Na₂SO₄脱水，过滤并且在减压下浓缩。产物不经进一步纯化即使用。

¹H NMR(DMSO-d₆)δ:8.11(d,1H)7.95(s,1H),7.66(d,1H),7.37(d,1H),6.79(m,3H),4.02(m,1H),3.62(m,1H),3.15(m,1H),1.31(s,9H)；LC/MS:M+H＝423.18。

步骤6：制备(5-((2-氨基-6-(二甲基氨甲酰基)苯基)氨基)庚基)氨基甲酸叔丁酯

向(5-((2-(二甲基氨甲酰基)-6-硝基苯基)氨基)庚基)氨基甲酸叔丁酯(300mg，710μmol)于MeOH(6.0ml)中的搅拌溶液中添加Pd/C(150mg，1.41mmol)。在氢气气氛下在室温下搅拌反应混合物3小时。反应混合物经由硅藻土床过滤并且在减压下浓缩。产物不经进一步纯化即使用。

¹H NMR(DMSO-d₆)δ:6.75(s,1H),6.65(s,2H),6.37(s,1H),4.02(m,1H),3.03(s,3H),2.86(s,3H),1.36(s,9H),0.78(m,3H)；LC/MS:M+H＝423.18。

步骤7：制备(5-(2-氨基-7-(二甲基氨甲酰基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)庚基)氨基甲酸叔丁酯

在室温下向(5-((2-氨基-6-(二甲基氨甲酰基)苯基)氨基)庚基)氨基甲酸叔丁酯(7.5g，19.1mmol)于MeOH(15ml)、MeCN(15ml)和水(15ml)中的搅拌溶液中添加溴化氰(2.23g，21.0mmol)。在室温下搅拌反应混合物5小时。在减压下浓缩粗反应混合物并且用饱和碳酸氢钠溶液碱化并且用EtOAc萃取。合并的有机层经无水Na₂SO₄脱水，过滤并且在减压下浓缩。粗产物(5.50g)不经进一步纯化即使用。

¹H NMR(DMSO-d₆)δ:7.16(s,1H),6.98(m,1H),6.75(m,1H),6.68(d,1H),6.41(s,1H),4.04(m,1H),3.04(s,3H),2.81(s,3H),1.79(m,2H),1.33(s,9H),0.69(m,3H)；LC/MS:M+H＝418.27。

步骤8：制备3-((1-(7-((叔丁氧基羰基)氨基)庚烷-3-基)-7-(二甲基氨甲酰基)- 1H-苯并[d]咪唑-2-基)氨甲酰基)苯甲酸甲酯

在0℃下，向(5-(2-氨基-7-(二甲基氨甲酰基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)庚基)氨基甲酸叔丁酯(5.5g，13.2mmol)和3-(甲氧基羰基)苯甲酸(2.85g，15.8mmol)于MeCN(60ml)中的搅拌溶液中添加TCFH(5.54g，19.80mmol)和1-甲基-1H-咪唑(5.41g，65.9mmol)。在室温下搅拌反应混合物6小时。将粗反应混合物添加到冰冷水中并且用EtOAC萃取。合并的有机层经无水Na₂SO₄脱水，过滤并且在真空下浓缩。粗产物(6.0g)不经进一步纯化即使用。

¹H NMR(DMSO-d₆)δ:8.79(s,1H),8.39(d,1H),8.09(d,1H),7.64(m,2H),7.25(m,1H),7.07(m,1H),4.15(m,1H),3.89(s,3H),3.10(s,3H),2.85(s,3H),1.94(m,2H),1.28(s,9H),0.75(m,3H)；LC/MS:M+H＝580.36。

步骤9：制备3-((1-(7-((叔丁氧基羰基)氨基)庚烷-3-基)-7-(二甲基氨甲酰基)- 1H-苯并[d]咪唑-2-基)氨甲酰基)苯甲酸

向3-((1-(7-((叔丁氧基羰基)氨基)庚烷-3-基)-7-(二甲基氨甲酰基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)氨甲酰基)苯甲酸甲酯(6.0g，10.4mmol)于THF(30ml)和水(30ml)中的搅拌溶液中添加KOH(1.74g，31.1mmol)。在室温下搅拌溶液5小时。在减压下浓缩反应混合物并且用EtOAc萃取。合并的有机层经无水Na₂SO₄脱水，过滤并且在减压下浓缩。产物(5.0g)不经进一步纯化即使用。

¹H NMR(DMSO-d₆)δ:8.76(s,1H),8.38(d,1H),8.08(d,1H),7.62(m,2H),7.25(m,1H),7.06(m,1H),4.17(m,1H),3.10(s,3H),2.85(s,3H),1.98(m,2H),1.28(s,9H),0.76(m,3H)；LC/MS:M-H＝564.30。

步骤9：制备3-((1-(7-氨基庚烷-3-基)-7-(二甲基氨甲酰基)-1H-苯并[d]咪唑- 2-基)氨甲酰基)苯甲酸

在0℃下，向3-((1-(7-((叔丁氧基羰基)氨基)庚烷-3-基)-7-(二甲基氨甲酰基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)氨甲酰基)苯甲酸(3.6g，6.36mmol)于CH₂Cl₂(40ml)中的搅拌溶液中添加含HCl的二噁烷(5.0ml)。在室温下搅拌溶液5小时。在减压下浓缩反应混合物并且用乙醚洗涤残余物。产物(3.0g)不经进一步纯化即使用。

¹H NMR(DMSO-d₆)δ:8.76(s,1H),8.38(d,1H),8.08(d,1H),7.91(bs,1H),7.81(bs,1H),7.63(m,2H),7.26(m,1H),7.09(m,1H),4.17(m,1H),3.11(s,3H),2.86(s,3H),1.95(m,2H),0.76(m,3H)；LC/MS:M+H＝466.26

步骤10：制备(E)-11-乙基-N,N-二甲基-3,5-二氧代基-1²,1³-二氢-1¹H-2,6-二氮杂-1(2,1)-苯并[d]咪唑杂-4(1,3)-苯杂环十一蕃-1⁷-甲酰胺

在0℃下，向3-((1-(7-氨基庚烷-3-基)-7-(二甲基氨甲酰基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)氨甲酰基)苯甲酸(150mg，322μmol)于DMF(1.0ml)和MeCN(150ml)中的搅拌溶液中逐滴添加TCFH(181mg，644μmol)和1-甲基-1H-咪唑(132mg，1.61mmol)。在室温下搅拌反应混合物2小时。在减压下将反应混合物浓缩至干并且残余物使用反相制备型HPLC，得到外消旋(E)-11-乙基-N,N-二甲基-3,5-二氧代基-1²,1³-二氢-1¹H-2,6-二氮杂-1(2,1)-苯并[d]咪唑杂-4(1,3)-苯杂环十一蕃-1⁷-甲酰胺(50mg)。外消旋产物经受手性纯化。

实施例67，对映异构体1：

¹H NMR(DMSO-d₆)(T＝353K)δ:8.85(bs,1H),8.10(d,1H),7.75(d,1H),7.57(m,2H),7.51(bs,1H),7.23(m,1H),7.04(d,1H),2.87(s,3H),1.85(m,4H)；LC/MS:M+H＝448.47。

Lux Amylose-1(4.6X 250)5um,0.1％ TEA/正己烷/EtOH＝20:80(v/v)，流速：1ml/min，Rt＝7.38min。

实施例68，对映异构体2：

¹H NMR(DMSO-d₆)(T＝353K)δ:8.85(bs,1H),8.10(d,1H),7.75(d,1H),7.57(m,2H),7.51(bs,1H),7.22(m,1H),7.03(d,1H),2.87(s,3H),1.85(m,4H)；LC/MS:M+H＝448.47。

Lux Amylose-1(4.6X 250)5um,0.1％ TEA/正己烷/EtOH＝20:80(v/v)，流速：1ml/min，Rt＝9.29min。

实施例69：(R,E)-1⁵-(2-羟基丙烷-2-基)-N,N,11-三甲基-3,5-二氧代基-1²,1³- 二氢-1¹H-2,6-二氮杂-1(2,1)-苯并[d]咪唑杂-4(1,3)-苯杂环十一蕃-1⁷-甲酰胺

步骤1：制备5-溴-2-氟-N,N-二甲基-3-硝基苯甲酰胺

将乙二酰氯(180μl，1.91mmol)，随后DMF(20μl)添加到5-溴-2-氟-3-硝基苯甲酸(503mg，1.91mmol)于CH₂Cl₂(20ml)中的悬浮液中。在室温下搅拌反应混合物2小时，并且随后在减压下去除挥发物。从甲苯蒸发残余物一次。将残余物溶解于CH₂Cl₂(15ml)中并且添加含2M甲基胺的THF(953μl，1.91mmol)和N,N-二异丙基乙胺(394μl，2.29mmol)。在室温下搅拌反应混合物过夜，浓缩并且通过快速色谱法(硅胶(Biotage 10g)，10-50％ EtOAc/石油醚)纯化，得到5-溴-2-氟-N,N-二甲基-3-硝基苯甲酰胺(434mg，78％)。

¹H NMR(CDCl₃)δ:8.23(m,1H),7.81(m,1H),3.16(s,3H),2.99(d,3H)。

步骤2：制备5-乙酰基-2-氟-N,N-二甲基-3-硝基苯甲酰胺

将Pd(PPh₃)₂Cl₂(31mg，45μmol)添加到小瓶中5-溴-2-氟-N,N-二甲基-3-硝基苯甲酰胺(236mg，811μmol)和三丁基(1-乙氧基乙烯基)锡烷(351mg，973μmol)于二噁烷(8.0ml)中的脱气溶液中。在100℃下加热密封小瓶过夜。使反应混合物冷却到室温并且添加1M HCl(1.5ml)。在室温下搅拌反应混合物1.5小时并且在减压下去除挥发物。将残余物溶解于CH₂Cl₂中并且用1M NaF(水溶液)洗涤。通过过滤去除固体并且干燥并且浓缩有机相。通过快速色谱法(硅胶(Biotage 10g)，40-100％ EtOAc/石油醚)纯化，得到5-乙酰基-2-氟-N,N-二甲基-3-硝基苯甲酰胺(178mg，86％)。

¹H NMR(CDCl₃)δ:8.66(m,1H),8.27(m,1H),3.19(s,3H),2.99(d,3H),2.67(s,3H)。

步骤3：制备(R)-(5-((4-乙酰基-2-(二甲基氨甲酰基)-6-硝基苯基)氨基)己基) 氨基甲酸叔丁酯

在室温下搅拌5-乙酰基-2-氟-N,N-二甲基-3-硝基苯甲酰胺、K₂CO₃(56mg，409μmol)和(R)-(5-氨基己基)氨基甲酸叔丁酯(44mg，205μmol)于MeCN(10ml)中的混合物过夜。将反应混合物过滤并且在减压下浓缩至干。产物(R)-(5-((4-乙酰基-2-(二甲基氨甲酰基)-6-硝基苯基)氨基)己基)氨基甲酸叔丁酯不经进一步纯化即使用。

步骤4：制备(R)-(5-(5-乙酰基-2-氨基-7-(二甲基氨甲酰基)-1H-苯并[d]咪唑- 1-基)己基)氨基甲酸叔丁酯

将10％ Pd/C(11mg，10μmol)添加到(R)-(5-((4-乙酰基-2-(二甲基氨甲酰基)-6-硝基苯基)氨基)己基)氨基甲酸叔丁酯(92mg，204μmol)于甲醇(15.0ml)中的溶液中。将反应烧瓶抽真空并且用氢气冲洗两次。在氢气下搅拌混合物4小时。将混合物过滤到溴化氰(26mg，245μmol)于水(2.0ml)中的溶液。搅拌反应混合物20小时并且添加溴化氰(5mg，49μmol)并且在40℃下搅拌混合物6小时。在减压下浓缩反应混合物并且通过快速色谱法(硅胶，CH₂Cl₂/0-5％ MeOH/CH₂Cl₂，具有0.1％氨(28％水溶液))纯化残余物，得到(R)-(5-(5-乙酰基-2-氨基-7-(二甲基氨甲酰基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)己基)氨基甲酸叔丁酯(46mg，50％)。

¹H NMR(CDCl₃)δ:8.66(m,1H),8.27(m,1H),3.19(s,3H),2.99(d,3H),2.67(s,3H)。

步骤5：制备(R)-3-((5-乙酰基-1-(6-((叔丁氧基羰基)氨基)己-2-基)-7-(二甲基氨甲酰基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)氨甲酰基)苯甲酸叔丁酯

将(R)-(5-(5-乙酰基-2-氨基-7-(二甲基氨甲酰基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)己基)氨基甲酸叔丁酯(46mg，102μmol)于MeCN(2.5ml)中的溶液添加到HATU(43mg，112μmol)、3-(叔丁氧基羰基)苯甲酸(25mg，112μmol)和N,N-二异丙基乙胺(35μL，203μmol)于MeCN(0.5ml)中的溶液中。在室温下搅拌反应物过夜。将反应混合物在减压下浓缩至干并且通过快速色谱法(硅胶(Biotage 10g)，0-5％ MeOH/CH₂Cl₂)纯化，得到(R)-3-((5-乙酰基-1-(6-((叔丁氧基羰基)氨基)己-2-基)-7-(二甲基氨甲酰基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)氨甲酰基)苯甲酸叔丁酯(51mg，77％)。

¹H NMR(CDCl₃)δ:8.89(s,1H),8.40(m,1H),8.16(m,1H),7.96(s,1H),7.75(s,1H),7.53(m,1H),4.74-4.23(m,1H),3.25(s,3H),3.11-2.82(m,5H),2.61(d,4H),2.05(s,1H),1.79(d,3H),1.62(d,9H),1.38(s,13H),1.28-1.01(m,2H)。

步骤6：制备(R)-3-((5-乙酰基-1-(6-氨基己-2-基)-7-(二甲基氨甲酰基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)氨甲酰基)苯甲酸

将5M HCl(5.0ml)添加到(R)-3-((5-乙酰基-1-(6-((叔丁氧基羰基)氨基)己-2-基)-7-(二甲基氨甲酰基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)氨甲酰基)苯甲酸叔丁酯(51mg，77％)于二噁烷(5.0ml)中的溶液中。在室温下搅拌反应混合物48小时，并且随后在减压下浓缩。产物不经进一步纯化即使用。

步骤7：制备(R)-1⁵-乙酰基-N,N,11-三甲基-3,5-二氧代基-1¹H-2,6-二氮杂-1(2, 1)-苯并[d]咪唑杂-4(1,3)-苯杂环十一蕃-1⁷-甲酰胺

将N,N-二异丙基乙胺(68μl，393μmol)和HATU(45mg，118μmol)添加到(R)-3-((5-乙酰基-1-(6-氨基己-2-基)-7-(二甲基氨甲酰基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)氨甲酰基)苯甲酸(38mg，78μmol)于THF(160ml)的悬浮液中。在室温下搅拌反应混合物5天。将反应混合物浓缩至干并且使用制备型HPLC(15-45％ MeCN/具有0.1％ TFA的H₂O)纯化，得到(R)-1⁵-乙酰基-N,N,11-三甲基-3,5-二氧代基-1¹H-2,6-二氮杂-1(2,1)-苯并[d]咪唑杂-4(1,3)-苯杂环十一蕃-1⁷-甲酰胺(13mg，34％)。

步骤8：制备(R)-1⁵-(2-羟基丙烷-2-基)-N,N,11-三甲基-3,5-二氧代基-1¹H-2,6- 二氮杂-1(2,1)-苯并[d]咪唑杂-4(1,3)-苯杂环十一蕃-1⁷-甲酰胺在-78℃下，将1.6MMeLi的THF溶液(67μl，107μmol)添加到(R)-1⁵-乙酰基-N,N,11-三甲基-3,5-二氧代基-1¹H-2,6-二氮杂-1(2,1)-苯并[d]咪唑杂-4(1,3)-苯杂环十一蕃-1⁷-甲酰胺于THF(3.0ml)中的溶液中。在-78℃下搅拌反应物数分钟并且随后使其经5分钟达到0℃，并且随后用AcOH(100μl)淬灭。将反应混合物在减压下浓缩并且使用制备型HPLC(10-30％ MeCN/具有0.1％TFA的H₂O)纯化，得到(R)-1⁵-(2-羟基丙烷-2-基)-N,N,11-三甲基-3,5-二氧代基-1¹H-2,6-二氮杂-1(2,1)-苯并[d]咪唑杂-4(1,3)-苯杂环十一蕃-1⁷-甲酰胺(3mg，22％)。

¹H NMR(CDCl₃)δ:11.87(s,1H),9.19-8.89(m,1H),8.28(d,1H),7.96(d,1H),7.60(m,1H),7.49(d,1H),7.24(d,1H),5.95-5.54(m,1H),3.90(s,1H),3.38-3.08(m,5H),3.04-2.93(m,3H),2.20-1.68(m,6H),1.64(s,8H),1.41-1.04(m,4H)；LC/MS:M+H＝492.0。

通用方法B：

在0℃下向对应酸(1当量)、胺(1.5当量)于MeCN和DMF中的溶液中添加TCFH(2当量)和1-甲基-1H-咪唑(5当量)。在室温下搅拌反应混合物直到反应完成。在减压下浓缩反应混合物，得到并且通过制备型HPLC纯化产物。

实施例70和71：(E)-N-(2-氟乙基)-N,11-二甲基-3,5-二氧代基-1²,1³-二氢-1¹H- 2,6-二氮杂-1(2,1)-苯并[d]咪唑杂-4(1,3)-苯杂环十一蕃-1⁷-甲酰胺

根据通用方法B以(E)-11-甲基-3,5-二氧代基-1²,1³-二氢-1¹H-2,6-二氮杂-1(2,1)-苯并[d]咪唑杂-4(1,3)-苯杂环十一蕃-1⁷-甲酸和2-氟-N-甲基乙-1-胺开始制备。使用手性色谱法分离对映异构体。

实施例70，对映异构体1：

Chiralpak IG(4.6X 250)5um,MeOH/EtOH＝50:50(v/v)，流速：1ml/min,Rt＝12.82min。

¹H NMR(DMSO-d₆)@353.2Kδ8.84(s,1H),8.07(d,1H),7.62(d,1H),7.49(m,1H),7.34(bs,1H),7.00(m,1H),6.76(d,1H),4.69(m,1H),3.54(m,2H),1.92(m,1H),1.43(m,1H)；LC/MS:M+H＝466.20。

实施例71，对映异构体2：

Chiralpak IG(4.6X 250)5um,MeOH/EtOH＝50:50(v/v)，流速：1ml/min,Rt＝16.90min。

¹H NMR(DMSO-d₆)@353.2Kδ8.83(s,1H),8.08(d,1H),7.67(d,1H),7.50(m,1H),7.10(bs,1H),6.89(m,1H),4.69(m,1H),3.54(m,2H),1.92(m,1H),1.43(m,1H)；LC/MS:M+H＝466.20。

实施例72和73：(E)-N-(2,2-二氟乙基)-N,11-二甲基-3,5-二氧代基-1²,1³-二氢- 1¹H-2,6-二氮杂-1(2,1)-苯并[d]咪唑杂-4(1,3)-苯杂环十一蕃-1⁷-甲酰胺

根据通用方法B，以(E)-11-甲基-3,5-二氧代基-1²,1³-二氢-1¹H-2,6-二氮杂-1(2,1)-苯并[d]咪唑杂-4(1,3)-苯杂环十一蕃-1⁷-甲酸和2,2-二氟-N-甲基乙-1-胺开始制备。使用手性色谱法分离对映异构体。

实施例72，对映异构体1：

Chiralpak IG(4.6X 250)5um,IPA/EtOAc＝50:50(v/v)，流速：1ml/min,Rt＝5.82min

¹H NMR(DMSO-d₆)@353.2Kδ8.83(s,1H),8.09(d,1H),7.69(d,1H),7.54(m,2H),7.42(bs,1H),7.17(m,1H),6.97(m,1H),6.39(m,1H),3.53(m,1H),1.92(m,1H),1.60(d,3H),1.45(m,1H)；LC/MS:M+H＝484.23。

实施例73，对映异构体2：

Chiralpak IG(4.6X 250)5um,IPA/EtOAc＝50:50(v/v)，流速：1ml/min,Rt＝6.85min

¹H NMR(DMSO-d₆)@353.2Kδ8.83(s,1H),8.09(d,1H),7.68(d,1H),7.52(m,2H),7.40(bs,1H),7.12(m,1H),6.90(m,1H),6.33(m,1H),3.53(m,1H),1.92(m,1H),1.60(d,3H),1.45(m,1H)；LC/MS:M+H＝484.19。

实施例74：(S,E)-11-甲基-1⁷-(3-甲基-2-氧代基咪唑烷-1-基)-1²,1³-二氢-1¹H- 2,6-二氮杂-1(2,1)-苯并[d]咪唑杂-4(1,3)-苯杂环十一蕃-3,5-二酮

实施例74以与实施例60相同的方式制备：(R,E)-11-甲基-1⁷-(3-甲基-2-氧代基咪唑烷-1-基)-1²,1³-二氢-1¹H-2,6-二氮杂-1(2,1)-苯并[d]咪唑杂-4(1,3)-苯杂环十一蕃-3,5-二酮，但使用(S)-(5-氨基己基)氨基甲酸叔丁酯而非(R)-(5-氨基己基)氨基甲酸叔丁酯。

¹H NMR(DMSO-d₆)δ12.50(s,1H),8.79(s,1H),8.11(d,1H),7.79(s,1H),7.74(d,1H),7.59(m,1H),7.48(d,1H),7.22(m,1H),7.15-7.06(m,1H),5.06(s,1H),3.87-2.90(m,7H),2.79(d,3H),1.90(s,3H),1.66(s,3H),1.58-1.33(m,2H)；LC/MS:M+H＝461.0。

实施例75和76：(E)-11-甲基-1⁷-((R)-3-甲基吗啉-4-羰基)-1²,1³-二氢-1¹H-2, 6-二氮杂-1(2,1)-苯并[d]咪唑杂-4(1,3)-苯杂环十一蕃-3,5-二酮

根据通用方法B以(E)-11-甲基-3,5-二氧代基-1²,1³-二氢-1¹H-2,6-二氮杂-1(2,1)-苯并[d]咪唑杂-4(1,3)-苯杂环十一蕃-1⁷-甲酸和(R)-3-甲基吗啉开始制备。使用手性色谱法分离非对映异构体。

实施例75，非对映异构体1：

Lux-Amylose-1(4.6X 250)5um,IPA/MeOH＝50:50(v/v)，流速：1ml/min,Rt＝8.30min

¹H NMR(DMSO-d₆+D₂O)@353.2Kδ8.80(s,1H),8.08(d,1H),7.70(d,1H),7.53(m,2H),7.17(m,1H),4.62(m,1H),3.71(m,2H),3.51(m,2H)；LC/MS:M+H＝490.37。

实施例76，非对映异构体2：

Lux-Amylose-1(4.6X 250)5um,IPA/MeOH＝50:50(v/v)，流速：1ml/min,Rt＝9.71min。

¹H NMR(DMSO-d₆+D₂O)@353.2Kδ8.77(s,1H),8.06(d,1H),7.66(d,1H),7.47(m,2H),7.10(m,1H),4.61(m,1H),3.71(m,2H)；LC/MS:M+H＝490.46。

实施例77和78：(E)-11-甲基-1⁷-((S)-3-甲基吗啉-4-羰基)-1²,1³-二氢-1¹H-2, 6-二氮杂-1(2,1)-苯并[d]咪唑杂-4(1,3)-苯杂环十一蕃-3,5-二酮

根据通用方法B，以(E)-11-甲基-3,5-二氧代基-1²,1³-二氢-1¹H-2,6-二氮杂-1(2,1)-苯并[d]咪唑杂-4(1,3)-苯杂环十一蕃-1⁷-甲酸和(S)-3-甲基吗啉开始制备。使用手性色谱法分离非对映异构体。

实施例77，非对映异构体1：

Chiralpak IG(4.6X 250)5um,MeOH/EtOH＝50:50(v/v)，流速：1ml/min,Rt＝17.61min。

¹H NMR(DMSO-d₆)@353.2Kδ8.85(s,1H),8.10(d,1H),7.74(d,1H),7.57(m,2H),7.48(bs,1H),7.21(m,1H),4.66(m,1H),3.74(m,2H)；LC/MS:M+H＝490.46。

实施例78，非对映异构体2：

Chiralpak IG(4.6X 250)5μm,MeOH/EtOH＝50:50(v/v)，流速：1ml/min,Rt＝17.61min。

¹H NMR(DMSO-d₆)@353.2Kδ8.81(s,1H),8.03(m,1H),7.56(d,1H),7.45(m,1H),7.37(m,1H),7.36(m,1H),6.92(m,1H)；LC/MS:M+H＝490.46。

实施例79和80：(E)-11-甲基-1⁷-(1-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷-6-羰基)-1²,1³-二氢-1¹H-2,6-二氮杂-1(2,1)-苯并[d]咪唑杂-4(1,3)-苯杂环十一蕃-3,5-二酮

在0℃下，向(E)-11-甲基-3,5-二氧代基-1²,1³-二氢-1¹H-2,6-二氮杂-1(2,1)-苯并[d]咪唑杂-4(1,3)-苯杂环十一蕃-1⁷-甲酸(250mg，412μmol)和双(1-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷)乙二酸盐(178mg，618μmol)于MeCN(8mL)和DMF(2mL)中的溶液中添加TCFH(231mg，824μmol)和1-甲基-1H-咪唑(164μL，2.06mmol)，并且搅拌2小时。在减压下浓缩反应混合物。用水湿磨残余物，过滤并且浓缩。粗产物通过使用制备型HPLC纯化，得到32mg(E)-11-甲基-1⁷-(1-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷-6-羰基)-1²,1³-二氢-1¹H-2,6-二氮杂-1(2,1)-苯并[d]咪唑杂-4(1,3)-苯杂环十一蕃-3,5-二酮。通过手性色谱法分离对映异构体。

实施例79，对映异构体1：

Chiralpak IC(4.6X 250)5μm,IPA/乙酸乙酯＝80:20(v/v)，流速：1ml/min,Rt＝7.87

¹H NMR@353.1K(DMSO-d₆)δ:8.82(s,3H),8.08(d,1H),7.73(d,1H),7.57(m,2H),7.23(m,1H),7.10(d,1H),4.84(m,1H),4.36(m,3H),3.11(m,1H),1.88(m,3H),1.57(d,3H)；LC/MS:M+H＝488.44。

实施例80，对映异构体2：

Chiralpak IC(4.6X 250)5μm,IPA/乙酸乙酯＝80:20(v/v)，流速：1ml/min,Rt＝10.29

¹H NMR@353.1K(DMSO-d₆+D₂O)δ:8.87(s,3H),8.11(d,1H),7.74(d,1H),7.56(m,2H),7.23(m,1H),7.11(d,1H),4.90(m,1H),4.34(m,3H),2.83(m,1H),1.89(m,3H),1.59(d,3H)；LC/MS:M+H＝488.44。

实施例81和82：(E)-1⁷-(3-甲氧基氮杂环丁烷-1-羰基)-11-甲基-1²,1³-二氢- 1¹H-2,6-二氮杂-1(2,1)-苯并[d]咪唑杂-4(1,3)-苯杂环十一蕃-3,5-二酮

在0℃下，向(E)-11-甲基-3,5-二氧代基-12,13-二氢-11H-2,6-二氮杂-1(2,1)-苯并[d]咪唑杂-4(1,3)-苯杂环十一蕃-1⁷-甲酸(150mg，369μmol)和3-甲氧基氮杂环丁烷(39mg，443μmol)于MeCN(3mL)和DMF(0.5mL)中的溶液中添加TCFH(207mg，738μmol)和1-甲基-1H-咪唑(147μL，1.85mmol)，并且搅拌2小时。在减压下浓缩反应混合物。用水湿磨残余物，过滤并且浓缩。粗产物通过使用制备型HPLC纯化，得到32mg外消旋(E)-1⁷-(3-甲氧基氮杂环丁烷-1-羰基)-11-甲基-1²,1³-二氢-1¹H-2,6-二氮杂-1(2,1)-苯并[d]咪唑杂-4(1,3)-苯杂环十一蕃-3,5-二酮。通过手性色谱法分离对映异构体。

实施例81，对映异构体1：

Chiralpak IC(4.6X 250)5um,0.1％ TEA/正己烷/EtOH＝20:80(v/v),

流速：1ml/min,Rt＝12.60

¹H NMR@352.9K(DMSO-d₆)δ:8.90(s,3H),8.11(d,1H),7.75(d,1H),7.58(m,2H),7.51(m,1H),7.23(m,1H),7.12(d,1H),4.93(m,1H),4.284(m,3H),4.13(m,1H),3.91(m,1H),3.45(m,1H),3.24(s,3H),1.91(m,3H),1.64(d,3H)；LC/MS:M+H＝476.41。

实施例82，对映异构体2：

Chiralpak IC(4.6X 250)5μm,0.1％ TEA/正己烷/EtOH＝20:80(v/v),

流速：1ml/min,Rt＝15.08

¹H NMR@352.7K(DMSO-d₆)δ:8.90(s,3H),8.11(d,1H),7.75(d,1H),7.58(m,2H),7.51(m,1H),7.23(m,1H),7.12(d,1H),4.93(m,1H),4.284(m,3H),4.13(m,1H),3.91(m,1H),3.45(m,1H),3.24(s,3H),1.91(m,3H),1.64(d,3H)；LC/MS:M+H＝476.41。

实施例83和84：(R,E)-11-甲基-1⁷-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)-1²,1³-二氢- 1¹H-2,6-二氮杂-1(2,1)-苯并[d]咪唑杂-4(1,3)-苯杂环十一蕃-3,5-二酮

方案：合成

步骤1：制备(E)-2-氯-N-((二甲氨基)亚甲基)-3-硝基苯甲酰胺

加热2-氯-3-硝基苯甲酰胺(277mg，1.38mmol)于二甲氧基-N,N-二甲基甲胺(1.0ml)中的浆液，直到起始物质溶解为止。继续加热4小时，经由蒸馏去除MeOH。将庚烷(5ml)添加到反应混合物并且将所得混合物冷却到室温。沉淀通过过滤收集，并且干燥，得到(E)-2-氯-N-((二甲氨基)亚甲基)-3-硝基苯甲酰胺(334mg，95％)。

¹H NMR(DMSO-d₆)δ:8.63(s,1H),8.03(d,1H),7.93(d,1H),7.61(m,1H),3.23(s,3H),3.07(s,3H)。

步骤2：制备3-(2-氯-3-硝基苯基)-1H-1,2,4-三唑

将肼(0.2ml)添加到(E)-2-氯-N-((二甲氨基)亚甲基)-3-硝基苯甲酰胺(329mg，1.29mmol)于乙酸(6.0ml)中的溶液中，用冰浴冷却。在冷却时逐滴添加肼(1.8ml)。使形成的浆液达到室温并且接着添加到1M NaOH(40mL)中。用EtOAc(3×20mL)萃取混合物。将合并的有机洗脱份干燥并且浓缩，得到3-(2-氯-3-硝基苯基)-1H-1,2,4-三唑(289mg，99％)，其不经进一步纯化即使用。

¹H NMR(DMSO-d₆)δ:8.69(s,1H),8.13(m,1H),8.09(m,1H),7.70(m,1H)。

步骤3：制备3-(2-氯-3-硝基苯基)-1-甲基-1H-1,2,4-三唑

在0℃下将碘甲烷(104μl，1.67mmol)添加到3-(2-氯-3-硝基苯基)-1H-1,2,4-三唑(289mg，1.29mmol)和K₂CO₃(533mg，3.86mmol)于DMF(2.5ml)中的溶液中。在室温下搅拌所得反应混合物3.5小时。将混合物用水(30mL)稀释并且用EtOAc(3x20mL)萃取。合并的有机层用盐水(2x20mL)洗涤，脱水并且浓缩。通过反相色谱法(C18快速滤筒，5-50％MeCN/具有0.1％ TFA的水)纯化粗产物，得到3-(2-氯-3-硝基苯基)-1-甲基-1H-1,2,4-三唑(190mg，62％)和5-(2-氯-3-硝基苯基)-1-甲基-1H-1,2,4-三唑(52.5mg，17％)。

¹H NMR(CDCl₃)δ:8.16(s,1H),8.08(m,1H),7.75(m,1H),7.47(m,1H),4.04(s,3H)。

步骤4：制备(5-((2-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)-6-硝基苯基)氨基)己基)氨基甲酸叔丁酯

在室温下将3-(2-氯-3-硝基苯基)-1-甲基-1H-1,2,4-三唑(190mg，795μmol)于MeCN(5.0ml)中的溶液添加到叔丁基-(5-氨基己基)氨基甲酸酯(206mg，954μmol)中，随后添加K₂CO₃(330mg，2.39mmol)。在80℃下加热所得溶液6天。将反应混合物冷却到室温，过滤并且在减压下浓缩滤液。通过反相色谱法(C18快速滤筒，20-70％ MeCN/具有0.1％ TFA的水)纯化粗产物，得到(5-((2-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)-6-硝基苯基)氨基)己基)氨基甲酸叔丁酯(296.8mg，89％)。

LC/MS:M+H＝419.0.Rt＝2.90min

步骤5：制备(5-(2-氨基-7-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-1- 基)己基)氨基甲酸叔丁酯

在N₂下，向(5-((2-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)-6-硝基苯基)氨基)己基)氨基甲酸叔丁酯(297mg，709μmol)于MeOH(15ml)中的溶液中添加10％Pd/C(38mg，36μmol)并且在室温下使混合物氢化1.5小时。将混合物抽成真空，经由针筒过滤器用MeOH过滤。在减压下浓缩滤液。将残余物溶解于MeOH(5.0ml)和水(1.0ml)中，并且在室温下将CNBr(91mg，851μmol)添加到溶液持续36小时。将反应混合物在减压下浓缩至干。通过快速色谱法(硅胶，1-7％ MeOH/CH₂Cl₂，具有1％ NH₃(28％水溶液))纯化残余物，得到(5-(2-氨基-7-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)己基)氨基甲酸叔丁酯(140mg，47％)。

LC/MS:M+H＝414.0.Rt＝1.74min

步骤6：制备3-((1-(6-((叔丁氧基羰基)氨基)己-2-基)-7-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)氨甲酰基)苯甲酸叔丁酯

将HATU(154mg，406μmol)和3-(叔丁氧基羰基)苯甲酸(90mg，406μmol)于MeCN(5.0ml)中的溶液添加到(5-(2-氨基-7-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)己基)氨基甲酸叔丁酯(140mg，339μmol)和N,N-二异丙基乙胺(175μl，1.02mmol)的溶液中，得到黄色溶液。将反应混合物搅拌过夜并且接着浓缩。通过快速色谱法(硅胶，10-50％ EtOAc/石油醚)纯化粗产物，得到3-((1-(6-((叔丁氧基羰基)氨基)己-2-基)-7-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)氨甲酰基)苯甲酸叔丁酯(188mg，90％)。

LC/MS:M+H＝618.3.Rt＝3.37min

步骤7：制备3-((1-(6-氨基己-2-基)-7-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)-1H-苯并 [d]咪唑-2-基)氨甲酰基)苯甲酸

在室温下搅拌3-((1-(6-((叔丁氧基羰基)氨基)己-2-基)-7-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)氨甲酰基)苯甲酸叔丁酯于含4MHCl的二噁烷(15ml)中的溶液5小时。在减压下去除挥发物并且产物不经进一步纯化即使用。

LC/MS:M+H＝462.0.Rt＝1.75min

步骤8：制备(R)-11-甲基-1⁷-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)-1¹H-2,6-二氮杂-1 (2,1)-苯并[d]咪唑杂-4(1,3)-苯杂环十一蕃-3,5-二酮

将HATU(174mg，458μmol)添加到3-((1-(6-氨基己-2-基)-7-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)氨甲酰基)苯甲酸(152mg，305μmol)和N,N-二异丙基乙胺(175μl，1.02mmol)于THF(610ml)中的溶液中。将反应混合物加热到50℃并且搅拌2天。将混合物浓缩至干。通过反相色谱法C18柱，20-50％ MeCN/含有0.1％甲酸的水纯化残余物，得到28mg外消旋11-甲基-1⁷-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)-1¹H-2,6-二氮杂-1(2,1)-苯并[d]咪唑杂-4(1,3)-苯杂环十一蕃-3,5-二酮。将固体溶解于CH₂Cl₂(1.5mL)中并且通过制备型手性HPLC IA柱(3％ EtOAc/CH₂Cl₂)纯化，得到：

实施例83，对映异构体1：

(R)-11-甲基-1⁷-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)-1¹H-2,6-二氮杂-1(2,1)-苯并[d]咪唑杂-4(1,3)-苯杂环十一蕃-3,5-二酮(10.1mg，7.4％)

¹H NMR(DMSO-d₆)δ:12.75(s,1H),8.77(s,1H),8.66(s,1H),8.11(d,1H),7.80-7.70(m,2H),7.63(d,1H),7.59(m,1H),7.32(d,J＝7.5Hz,1H),7.26(m,1H),4.84-4.47(m,1H),3.98(s,3H),3.65-3.48(m,1H),3.07-2.93(m,1H),1.98-1.66(m,3H),1.62-1.20(m,6H)；LC/MS:M+H＝444.0。

实施例84，对映异构体2：

(S)-11-甲基-1⁷-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)-1¹H-2,6-二氮杂-1(2,1)-苯并[d]咪唑杂-4(1,3)-苯杂环十一蕃-3,5-二酮(11.4mg，8.4％)

¹H NMR(DMSO-d₆)δ:12.76(s,1H),8.77(s,1H),8.66(s,1H),8.11(d,1H),7.81-7.68(m,2H),7.63(d,1H),7.59(m,1H),7.32(d,J＝7.4Hz,1H),7.26(m,1H),4.84-4.44(m,1H),3.98(s,3H),3.70-3.46(m,1H),3.10-2.92(m,1H),1.98-1.67(m,3H),1.64-1.20(m,6H)；LC/MS:M+H＝444.0

实施例85和86：(R,E)-11-甲基-1⁷-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-基)-1²,1³-二氢- 1¹H-2,6-二氮杂-1(2,1)-苯并[d]咪唑杂-4(1,3)-苯杂环十一蕃-3,5-二酮

步骤1：制备(5-((2-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-基)-6-硝基苯基)氨基)己基)氨基甲酸叔丁酯

在室温下将5-(2-氯-3-硝基苯基)-1-甲基-1H-1,2,4-三唑(52mg，220μmol)于MeCN(5.0ml)中的溶液添加到叔丁基-(5-氨基己基)氨基甲酸酯(57mg，264μmol)，随后添加K₂CO₃(91mg，660μmol)。在80℃下加热所得溶液7天。将反应混合物冷却到室温，过滤并且在减压下浓缩滤液。通过反相色谱法(C18快速滤筒，20-70％ MeCN/具有0.1％ TFA的水)纯化粗产物，得到(5-((2-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-基)-6-硝基苯基)氨基)己基)氨基甲酸叔丁酯(75mg，81％)。

LC/MS:M+H＝419.0.Rt＝2.75min

步骤2：制备(5-(2-氨基-7-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-基)-1H-苯并[d]咪唑-1- 基)己基)氨基甲酸叔丁酯

在N₂下，向(5-((2-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-基)-6-硝基苯基)氨基)己基)氨基甲酸叔丁酯(75mg，178μmol)于MeOH(15ml)中的溶液中添加10％Pd/C(9mg，9μmol)并且在室温下将混合物氢化1.5小时。将混合物抽成真空，经由针筒过滤器用MeOH过滤。在减压下浓缩滤液。将残余物溶解于MeOH(5.0ml)和水(1.0ml)中并且在室温下将CNBr(23mg，213μmol)添加到溶液持续36小时。将反应混合物在减压下浓缩至干。通过快速色谱法(硅胶，2-5％MeOH/CH₂Cl₂，具有1％ NH₃(28％水溶液))纯化残余物，得到(5-(2-氨基-7-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)己基)氨基甲酸叔丁酯(59mg，79％)。

LC/MS:M+H＝414.0.Rt＝1.72min。

步骤3：制备3-((1-(6-((叔丁氧基羰基)氨基)己-2-基)-7-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)氨甲酰基)苯甲酸叔丁酯

在室温下，将3-(叔丁氧基羰基)苯甲酸(38mg，170μmol)和HATU(65mg，170μmol)于MeCN(5.0ml)中的溶液添加到(5-(2-氨基-7-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)己基)氨基甲酸叔丁酯(59mg，141μmol)和N,N-二异丙基乙胺(73μl，424μmol)于MeCN(5ml)中的溶液中。将所得溶液搅拌过夜。在减压下浓缩反应混合物并且使用快速色谱法(SiO₂，20-80％ EtOAc/石油醚)纯化，得到3-((1-(6-((叔丁氧基羰基)氨基)己-2-基)-7-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)氨甲酰基)苯甲酸叔丁酯(56mg，64％)。

LC/MS:M+H＝618.30.Rt＝3.38min。

步骤4：制备3-((1-(6-氨基己-2-基)-7-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-基)-1H-苯并 [d]咪唑-2-基)氨甲酰基)苯甲酸

将含4M HCl的二噁烷(10.0ml)添加到3-((1-(6-((叔丁氧基羰基)氨基)己-2-基)-7-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)氨甲酰基)苯甲酸叔丁酯(56mg，91μmol)中。在室温下搅拌反应混合物5小时。将反应混合物在减压下浓缩至干。产物不经进一步纯化即使用。

步骤5：制备11-甲基-1⁷-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-基)-1¹H-2,6-二氮杂-1(2, 1)-苯并[d]咪唑杂-4(1,3)-苯杂环十一蕃-3,5-二酮

将HATU(52mg，136μmol)添加到3-((1-(6-氨基己-2-基)-7-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)氨甲酰基)苯甲酸(45mg，91μmol)于THF(181ml)中的溶液中。在50℃下加热混合物过夜。将混合物在减压下浓缩至干。将残余物溶解于DMSO中并且使用反相色谱法(20-50％ MeCN/含有0.1％甲酸的水)纯化，得到外消旋11-甲基-1⁷-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-基)-1¹H-2,6-二氮杂-1(2,1)-苯并[d]咪唑杂-4(1,3)-苯杂环十一蕃-3,5-二酮(10mg)。外消旋产物使用手性色谱法(HPLC IA柱，3％ EtOAc/CH₂Cl₂))纯化，得到：

实施例85，对映异构体1：

(R,E)-11-甲基-1⁷-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-基)-1¹H-2,6-二氮杂-1(2,1)-苯并[d]咪唑杂-4(1,3)-苯杂环十一蕃-3,5-二酮(3.4mg，8％)；Rt＝12.7min

¹H NMR(DMSO-d₆)δ:12.85(s,1H),8.77(s,1H),8.17(s,1H),8.11(d,1H),7.74(m,3H),7.59(m,1H),7.35(m,1H),7.24(d,1H),3.75(s,3H),1.91-1.71(m,3H),1.65-1.16(m,6H)。LC/MS:M+H＝444.0。

实施例86，对映异构体2：

(S,E)-11-甲基-1⁷-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-基)-1¹H-2,6-二氮杂-1(2,1)-苯并[d]咪唑杂-4(1,3)-苯杂环十一蕃-3,5-二酮(4.5mg，11％)；Rt＝15.9min

¹H NMR(DMSO-d₆)δ:12.81(s,1H),8.77(s,1H),8.17(s,1H),8.11(d,1H),7.74(m,3H),7.59(m,1H),7.35(m,1H),7.24(d,1H),3.75(s,3H),1.93-1.71(m,2H),1.69-1.18(m,6H)。LC/MS:M+H＝444.0。

实施例87：(S,E)-11-甲基-1⁷-(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-1²,1³-二氢-1¹H- 2,6-二氮杂-1(2,1)-苯并[d]咪唑杂-4(1,3)-苯杂环十一蕃-3,5-二酮

实施例87以与实施例62相同的方式制备：(R,E)-11-甲基-1⁷-(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-1²,1³-二氢-1¹H-2,6-二氮杂-1(2,1)-苯并[d]咪唑杂-4(1,3)-苯杂环十一蕃-3,5-二酮，但使用(S)-(5-氨基己基)氨基甲酸叔丁酯而非(R)-(5-氨基己基)氨基甲酸叔丁酯。

¹H NMR(CHCl₃-d)δ:11.93(s,1H),8.97(s,1H),8.28(d,1H),7.93(d,1H),7.73(s,1H),7.59m,1H),7.39(d1H),7.24(d,1H),7.16-7.06(m,1H),6.29(s,1H),4.75-4.47(m,1H),4.27(s,3H),3.97-3.77(m,1H),3.17(s,2H),2.19-1.99(m,1H),1.88(s,2H),1.56(d,4H),1.43(d1H)；LC/MS:M+H＝444.0。

实施例88和89：(E)-1⁷-((S)-3-氟吡咯烷-1-羰基)-11-甲基-1²,1³-二氢-1¹H-2, 6-二氮杂-1(2,1)-苯并[d]咪唑杂-4(1,3)-苯杂环十一蕃-3,5-二酮

在室温下，向(E)-11-甲基-3,5-二氧代基-1²,1³-二氢-1¹H-2,6-二氮杂-1(2,1)-苯并[d]咪唑杂-4(1,3)-苯杂环十一蕃-1⁷-甲酸(250mg，412μmol)和(3S)-3-氟吡咯烷盐酸盐(77.6mg，618μmol)于MeCN(5ml)和DMF(1ml)中的溶液中添加1-甲基-1H-咪唑(164mg，2.06mmol)和HATU(231mg，824μmol)。在室温下搅拌反应混合物16小时。在减压下浓缩反应混合物。通过反相柱色谱法纯化粗产物，得到24mg非镜像异构产物。使用手性分离来分离出非对映异构体。

实施例88，非对映异构体1：

¹H NMR(DMSO-d₆)δ:8.88(s,1H),8.10(d,1H),7.75(d,1H),7.59(m,1H),7.50(m,1H),7.25(m,2H),7.12(m,1H),5.36(m,1H),4.80(m,1H),1.60(d,3H)；LC/MS:M+H＝478.39。

Chiralpak-IE(4.6X 250)5μm，流动相：3％ EtOH/CH₂Cl₂(v/v)流速：1ml/min)，Rt＝30.70min。

实施例89，非对映异构体2：

¹H NMR(DMSO-d₆)@353.2Kδ:8.87(s,1H),8.10(d,1H),7.75(d,1H),7.59(m,1H),7.50(m,1H),7.25(m,2H),7.12(m,1H),5.36(m,1H),4.80(m,1H),1.62(d,3H)；LC/MS:M+H＝478.39。

Chiralpak-IE(4.6X 250)5um，流动相：3％ EtOH/CH₂Cl₂(v/v)流速：1ml/min)，Rt＝35.27min。

实施例90和91：(E)-11-甲基-1⁷-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-1²,1³-二氢-1¹H-2,6- 二氮杂-1(2,1)-苯并[d]咪唑杂-4(1,3)-苯杂环十一蕃-3,5-二酮

步骤1：制备2-(2-氯-3-硝基苯基)-4,5-二氢-1H-咪唑

向2-氯-3-硝基苯甲醛(5.00g，26.9mmol)于叔丁醇(100ml)中的溶液中添加乙烷-1,2-二胺(1.98mL，29.6mmol)。在室温下搅拌反应混合物1小时。随后添加K₂CO₃(11.2g，80.8mmol)和碘(8.21g，32.3mmol)。在70℃下搅拌反应混合物6小时。经由硅藻土过滤反应混合物并且在减压下浓缩滤液。用3M HCl酸化残余物并且用EtOAc洗涤溶液。水相用Na₂CO₃碱化并且用10％ MeOH/CH₂Cl₂萃取。在减压下浓缩有机相，得到粗2-(2-氯-3-硝基苯基)-4,5-二氢-1H-咪唑(3.0g，46％)，其不经进一步纯化即使用。

¹H NMR(DMSO-d₆)δ:8.08(d,1H),7.79(d,1H),7.63(m,1H),6.99(s,1H),3.82(m,2H),3.44(m,2H)；LC/MS:M+H＝226.03。

步骤2：制备2-(2-氯-3-硝基苯基)-1H-咪唑

向2-(2-氯-3-硝基苯基)-4,5-二氢-1H-咪唑(1.0g，4.25mmol)于DMSO(10.0ml)中的溶液中添加K₂CO₃(647mg，4.68mmol)和碘苯二乙酸酯(1.37g，4.25mmol)。在室温下搅拌反应混合物3小时。反应物用水淬灭并且用10％MeOH/CH₂Cl₂萃取。在减压下浓缩有机层并且通过快速色谱法(SiO₂，80％EtOAc/庚烷)纯化残余物，得到2-(2-氯-3-硝基苯基)-1H-咪唑(951mg，44％)。

¹H NMR(DMSO-d₆)δ:8.03(m,21H),7.679(m,1H),7.25(m,2H)；LC/MS:M+H＝224.26。

步骤3：制备2-(2-氯-3-硝基苯基)-1-(二氟甲基)-1H-咪唑

向2-(2-氯-3-硝基苯基)-1H-咪唑(2.0g，8.68mmol)于MeCN(20.0ml)中的溶液中添加KF(1.01g，17.4mmol)和(溴二氟甲基)膦酸二乙酯(2.55g，9.54mmol)。在室温下搅拌反应混合物16小时。反应物用水淬灭并且用CH₂Cl₂萃取。在减压下浓缩有机层并且粗产物(1.8g，52％)不经进一步纯化即可使用。

LC/MS:M+H＝274.08。

步骤4：制备(5-((2-(1-(二氟甲基)-1H-咪唑-2-基)-6-硝基苯基)氨基)己基)氨基甲酸叔丁酯

在室温下将K₂CO₃(1.83g，13.2mmol)添加到2-(2-氯-3-硝基苯基)-1-(二氟甲基)-1H-咪唑(1.5g，3.78mmol)于MeCN(20.0ml)中的溶液中，随后添加(5-氨基己基)氨基甲酸叔丁酯(1.03g，4.54mmol)。在80℃下加热反应混合物16小时。反应混合物用水稀释并且用EtOAc萃取。在减压下浓缩有机层。粗产物经由快速色谱法(SiO₂，30％ EtOAc\庚烷)纯化，得到(5-((2-(1-(二氟甲基)-1H-咪唑-2-基)-6-硝基苯基)氨基)己基)氨基甲酸叔丁酯(1.1g，54％)。

¹H NMR(DMSO-d₆)δ:8.25(d,1H),7.56(m,1H),7.27(m,2H),6.99(m,1H),2.79(m,2H),2.23(m,1H),1.36(s,9H,1.19(m,3H),0.87(d,3H)；LC/MS:M-H＝452.19。

步骤5：制备(5-((2-氨基-6-(1-(二氟甲基)-1H-咪唑-2-基)苯基)氨基)己基)氨基甲酸叔丁酯

将Pd/C(434mg，4.08mmol)添加到(5-((2-(1-(二氟甲基)-1H-咪唑-2-基)-6-硝基苯基)氨基)己基)氨基甲酸叔丁酯(1.1g，2.04mmol)于MeOH(56ml)中的溶液中。反应物在室温下在氢气气氛下氢化3小时。经由硅藻土过滤反应混合物并且在减压下浓缩滤液。粗产物不经进一步纯化即使用。

¹H NMR(DMSO-d₆)δ:8.03(m,2H),7.34(m,2H),6.93(m,1H),3.89(m,2H),3.16(m,1H),1.06(m,2H)；LC/MS:M+H＝424.51。

步骤6：制备(5-(2-氨基-7-(1-(二氟甲基)-1H-咪唑-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-1- 基)己基)氨基甲酸叔丁酯

将溴化氰(55mg，519μmol)添加到(5-((2-氨基-6-(1-(二氟甲基)-1H-咪唑-2-基)苯基)氨基)己基)氨基甲酸叔丁酯(0.9g，2.13mmol)于MeOH(5ml)、MeCN(2.0ml)和水(2.0ml)中的溶液中。在55℃下搅拌反应混合物3小时。反应混合物用水稀释，用EtOAc萃取并且在减压下浓缩。粗残余物通过快速色谱法(SiO₂，0-10％ MeOH)纯化，得到(5-(2-氨基-7-(1-(二氟甲基)-1H-咪唑-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)己基)氨基甲酸叔丁酯(900mg，89％)。

步骤7：制备3-((1-(6-((叔丁氧基羰基)氨基)己-2-基)-7-(1-(二氟甲基)-1H-咪唑-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)氨甲酰基)苯甲酸叔丁酯

向(5-(2-氨基-7-(1-(二氟甲基)-1H-咪唑-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)己基)氨基甲酸叔丁酯(1.1g，2.31mmol)和3-(叔丁氧基羰基)苯甲酸(769mg，3.46mmol)于DMF(5.0ml)和MeCN(2.0ml)中的溶液中添加TCFH(782mg，5.76mmol)，随后添加1-甲基-1H-咪唑(946mg，2.31mmol)。在室温下搅拌反应物1小时。完成后，反应混合物用水淬灭并且用EtOAc萃取并且在减压下浓缩有机相。通过快速色谱法(SiO₂，45％ EtOAc\庚烷)纯化产物，得到3-((1-(6-((叔丁氧基羰基)氨基)己-2-基)-7-(1-(二氟甲基)-1H-咪唑-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)氨甲酰基)苯甲酸叔丁酯(900mg，50％)。

LC/MS:M+H＝654.01。

步骤8：制备3-((1-(6-氨基己-2-基)-7-(1-(二氟甲基)-1H-咪唑-2-基)-1H-苯并 [d]咪唑-2-基)氨甲酰基)苯甲酸

在0℃下，将TFA(2.0ml)添加到3-((1-(6-((叔丁氧基羰基)氨基)己-2-基)-7-(1-(二氟甲基)-1H-咪唑-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)氨甲酰基)苯甲酸叔丁酯(0.9g，1.17mmol)于CH₂Cl₂(7.65ml)中的溶液中。在室温下搅拌反应物16小时。在减压下浓缩粗反应混合物并且产物不经进一步纯化即使用。

LC/MS:M+H＝497.57。

步骤9：制备(E)-11-甲基-1⁷-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-1²,1³-二氢-1¹H-2,6-二氮杂-1(2,1)-苯并[d]咪唑杂-4(1,3)-苯杂环十一蕃-3,5-二酮

在0℃下，向3-((1-(6-氨基己-2-基)-7-(1-(二氟甲基)-1H-咪唑-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)氨甲酰基)苯甲酸(150mg，302μmol)于MeCN(350ml)和DMF(72ml)中的溶液中添加TCFH(102mg，744μmol)和1-甲基-1H-咪唑(124mg，1.41mmol)。在室温下搅拌反应混合物2小时。在减压下浓缩反应混合物并且残余物用水湿磨，过滤并且干燥。粗物质通过制备型HPLC纯化，得到外消旋(E)-1⁷-(1-(二氟甲基)-1H-咪唑-2-基)-11-甲基-1²,1³-二氢-1¹H-2,6-二氮杂-1(2,1)-苯并[d]咪唑杂-4(1,3)-苯杂环十一蕃-3,5-二酮(42mg)。使用手性色谱法分离对映异构体。

实施例90，对映异构体1：(12mg)

¹H NMR(DMSO-d₆)δ:8.82(s,1H),8.10(d,1H),7.78(d,1H),7.75(m,2H),7.57(m,1H),7.47(m,1H),7.30(m,2H),7.14(m,1H),3.48(m,1H),1.86(m,1H),1.38(m,3H)；LC/MS:M+H＝479.41。

Chiralpak-IG(4.6X 250)5um，流动相：IPA/MeOH 50:50(v/v)流速：1ml/min)，Rt＝7.04min。

实施例91，对映异构体2：(10mg)

¹H NMR(DMSO-d₆)δ:8.82(s,1H),8.10(d,1H),7.78(d,1H),7.75(m,2H),7.57(m,1H),7.47(m,1H),7.30(m,2H),7.14(m,1H),3.48(m,1H),1.86(m,1H),1.38(m,3H)；LC/MS:M+H＝479.31。

Chiralpak-IG(4.6X 250)5μm，流动相：IPA/MeOH 50:50(v/v)流速：1ml/min，Rt＝8.69min。

实施例92和93：(E)-1⁷-((R)-3-氟吡咯烷-1-羰基)-11-甲基-1²,1³-二氢-1¹H-2, 6-二氮杂-1(2,1)-苯并[d]咪唑杂-4(1,3)-苯杂环十一蕃-3,5-二酮

根据通用方法B，以(E)-11-甲基-3,5-二氧代基-1²,1³-二氢-1¹H-2,6-二氮杂-1(2,1)-苯并[d]咪唑杂-4(1,3)-苯杂环十一蕃-1⁷-甲酸和(3R)-3-氟吡咯烷盐酸盐开始制备。使用手性色谱法分离非对映异构体。

实施例92，非对映异构体1：

¹H NMR(DMSO-d₆)δ:8.88(s,1H),8.10(d,1H),7.75(d,1H),7.59(m,1H),7.50(m,1H),7.25(m,2H),7.12(m,1H),5.36(m,1H),4.80(m,1H),1.60(d,3H)；LC/MS:M+H＝478.28。

Chiralpak-IG(4.6X 250)5um，流动相：3％ EtOH/CH₂Cl₂(v/v)流速：1ml/min)，Rt＝20.94min。

实施例93，非对映异构体2：

¹H NMR(DMSO-d₆)@253.7Kδ:8.88(s,1H),8.10(d,1H),7.75(d,1H),7.59(m,1H),7.50(m,1H),7.25(m,2H),7.11(m,1H),5.35(m,1H),4.79(m,1H),1.60(d,3H)；LC/MS:M+H＝478.28。

Chiralpak-IG(4.6X 250)5μm，流动相：3％ EtOH/CH₂Cl₂(v/v)流速：1ml/min)，Rt＝24.88min。

实施例94：(R,E)-1⁷-(3-羟基-3-甲基氮杂环丁烷-1-羰基)-11-甲基-1²,1³-二氢- 1¹H-2,6-二氮杂-1(2,1)-苯并[d]咪唑杂-4(1,3)-苯杂环十一蕃-3,5-二酮

根据通用方法B，以(R,E)-11-甲基-3,5-二氧代基-1²,1³-二氢-1¹H-2,6-二氮杂-1(2,1)-苯并[d]咪唑杂-4(1,3)-苯杂环十一蕃-1⁷-甲酸和3-甲基氮杂环丁烷-3-醇开始制备。

¹H NMR(DMSO-d₆)δ:8.83(1H.s),8.10(1H,d),7.81(1H),m),7.75(1H,d),7.59(2H,m),7.23(1H,m),7.13(1H,m),5.75(1H,d),3.95(2H,m),3.87(1H,m)LC/MS:M+H＝476.35。

实施例95：(S,E)-1⁷-(3-羟基-3-甲基氮杂环丁烷-1-羰基)-11-甲基-1²,1³-二氢- 1¹H-2,6-二氮杂-1(2,1)-苯并[d]咪唑杂-4(1,3)-苯杂环十一蕃-3,5-二酮

根据通用方法B，以(S,E)-11-甲基-3,5-二氧代基-1²,1³-二氢-1¹H-2,6-二氮杂-1(2,1)-苯并[d]咪唑杂-4(1,3)-苯杂环十一蕃-1⁷-甲酸和3-甲基氮杂环丁烷-3-醇开始制备。

¹H NMR(DMSO-d₆)δ:8.83(1H.s),8.10(1H,d),7.81(1H),m),7.75(1H,d),7.59(2H,m),7.23(1H,m),7.13(1H,m),5.75(1H,d),3.95(2H,m),3.87(1H,m)LC/MS:M+H＝476.41。

实施例96：(S,E)-1⁷-(4,5-二甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)-11-甲基-1²,1³-二氢- 1¹H-2,6-二氮杂-1(2,1)-苯并[d]咪唑杂-4(1,3)-苯杂环十一蕃-3,5-二酮

实施例96以与实施例57相同的方式制备：(R,E)-1⁷-(4,5-二甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)-11-甲基-1²,1³-二氢-1¹H-2,6-二氮杂-1(2,1)-苯并[d]咪唑杂-4(1,3)-苯杂环十一蕃-3,5-二酮，但使用(S)-(5-氨基己基)氨基甲酸叔丁酯而非(R)-(5-氨基己基)氨基甲酸叔丁酯。

实施例97：(E)-1⁶-(4-甲基哌嗪-1-羰基)-1²,1³-二氢-1¹H-2,6-二氮杂-1(2,1)- 苯并[d]咪唑杂-4(1,3)-苯杂环十一蕃-3,5-二酮

步骤1：制备3-((5-((叔丁氧基羰基)氨基)戊基)氨基)-4-硝基苯甲酸甲酯

将N-Boc-1,5-二氨基戊烷(1.21g，6.0mmol)添加到3-氟-4-硝基苯甲酸甲酯(996mg，5.0mmol)于MeCN(25ml)中的溶液中，得到浓黄色溶液。添加K₂CO₃(2.07g，15.0mmol)，得到悬浮液并且将混合物加热到回流(80℃)。将反应混合物浓缩至干并且将残余物分配于水与乙酸乙酯之间。用0.1M NaOH、0.1M HCl、饱和NaHCO₃和盐水洗涤有机相，使用相分离器干燥并且浓缩成固体(2.56g)。产物不经进一步纯化即使用。

LC/MS:M+H-Boc＝281.1，Rt＝5.28。

步骤2：制备2-氨基-1-(5-((叔丁氧基羰基)氨基)戊基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸甲酯

在N₂下向3-((5-((叔丁氧基羰基)氨基)戊基)氨基)-4-硝基苯甲酸甲酯(1.91g，5.0mmol)于MeOH(35ml)中的溶液中添加10％ Pd/C(266mg，250μmol)并且在室温下使混合物氢化。将混合物抽真空，用MeOH(40mL)经硅藻土过滤。将黄棕色溶液浓缩为残余物(2.085g)。将残余物溶解于MeOH(15ml)中并且在室温下向溶液中添加水(3ml)和CNBr(636mg，6.0mmol)。将反应混合物添加到Na₂CO₃水溶液(50mL，饱和)中并且用EtOAc(3×30mL)萃取混合物。有机层经Mg2SO4脱水，过滤并且浓缩成黄色固体(2.2g)。通过硅胶快速色谱法(Biotage 12g)，使用1-7％MeOH/CH₂Cl₂(具有1％ NH3(28％水溶液))来纯化残余物，得到呈黄色固体状的2-氨基-1-(5-((叔丁氧基羰基)氨基)戊基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸甲酯(1.605g，85％)。

LC/MS:M+H＝377.2，Rt＝4.15。

步骤3：制备1-(5-((叔丁氧基羰基)氨基)戊基)-2-(3-(叔丁氧基羰基)苯甲酰胺基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸甲酯

在室温下，将HATU(882mg，2.32mmol)添加到2-氨基-1-(5-((叔丁氧基羰基)氨基)戊基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸甲酯(728mg，1.93mmol)和3-(叔丁氧基羰基)苯甲酸(473mg，2.13mmol)于MeCN(50ml)中的溶液中，随后添加N,N-二异丙基乙胺(1.0ml，5.80mmol)，得到黄色溶液。将反应混合物搅拌过夜并且接着浓缩。向残余物中添加NaOH水溶液(1M)和盐水，接着用EtOAc(3×)萃取。合并有机相并且干燥并且浓缩，得到固体(1.38g)。通过硅胶快速色谱法(Biotage 12g)使用10-50％ EtOAc/石油醚纯化粗产物，得到1-(5-((叔丁氧基羰基)氨基)戊基)-2-(3-(叔丁氧基羰基)苯甲酰胺基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸甲酯(705mg，62％)。

LC/MS:M+H＝581.3，Rt＝5.80。

步骤4：制备3-((1-(5-氨基戊基)-6-(甲氧基羰基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)氨甲酰基)苯甲酸

在室温下将HCl(10ml)添加到1-(5-((叔丁氧基羰基)氨基)戊基)-2-(3-(叔丁氧基羰基)苯甲酰胺基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸甲酯(200mg，344μmol)于二噁烷(10ml)中的溶液中。在室温下搅拌反应混合物6小时并且接着浓缩至干。将残余物在乙醚中加热90分钟，冷却并且通过过滤收集固体，得到所需产物(170mg)，其不经进一步纯化即用于下一步骤中。

LC/MS:M+H＝462.2；Rt＝3.90min。

步骤5：制备3,5-二氧代基-1¹H-2,6-二氮杂-1(2,1)-苯并[d]咪唑杂-4(1,3)-苯杂环十一蕃-1⁶-甲酸甲酯

在室温下，通过加料漏斗将3-((1-(5-氨基戊基)-6-(甲氧基羰基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)氨甲酰基)苯甲酸(170mg，369μmol)和TEA(257μl，1.84mmol)于THF(123ml)中的悬浮液逐滴添加到PyBrOP(241mg，516μmol)于THF(123ml)中的溶液中。将反应混合物搅拌过夜，并且随后在70℃下加热6小时。冷却到室温并且搅拌过夜。过滤反应混合物并且在减压下浓缩滤液，得到白色固体。将白色固体再悬浮于水中并且浓缩至干两次，接着从MeOH再悬浮并且浓缩至干。将固体再悬浮于MeOH中并且浓缩至干。通过过滤收集固体并且用MeOH(约5mL)、水(约5mL)随后MeOH(约5mL)洗涤。干燥固体，得到白色固体(110mg)，其不经进一步纯化即使用。

¹H NMR(DMSO-d₆)δ:12.79(s,1H),9.02(s,1H),8.11(d,1H),8.05(s,1H),7.91 -7.82(m,2H),7.76(d,1H),7.63-7.53(m,2H),4.33(m,2H),3.88(s,3H),3.24 -3.15(m,2H),2.09-1.98(m,2H),1.88-1.79(m,2H),1.48-1.40(m,2H)；LC/MS:M+H＝407.1。

步骤6：制备3,5-二氧代基-1¹H-2,6-二氮杂-1(2,1)-苯并[d]咪唑杂-4(1,3)-苯杂环十一蕃-1⁶-甲酸

将5M NaOH(90μl，450μmol)添加到3,5-二氧代基-1¹H-2,6-二氮杂-1(2,1)-苯并[d]咪唑杂-4(1,3)-苯杂环十一蕃-1⁶-甲酸甲酯(61mg，150μmol)于二噁烷(1.5ml)和水(1.5ml)中的悬浮液中。在室温下搅拌反应混合物26小时并且随后添加5M HCl(90μl)。用水稀释混合物并且浓缩至干。将残余物再悬浮于水中并且通过过滤收集产物(44mg)。产物不经进一步纯化即使用。

LC/MS:M+H＝393.1；Rt＝3.82min。

步骤7：制备(E)-1⁶-(4-甲基哌嗪-1-羰基)-1²,1³-二氢-1¹H-2,6-二氮杂-1(2,1)- 苯并[d]咪唑杂-4(1,3)-苯杂环十一蕃-3,5-二酮

将3,5-二氧代基-1¹H-2,6-二氮杂-1(2,1)-苯并[d]咪唑杂-4(1,3)-苯杂环十一蕃-1⁶-甲酸(20mg，51μmol)悬浮于THF(2.0ml)中并且添加N,N-二异丙基乙胺(53μl，307μmol)。在室温下搅拌反应混合物2小时，随后添加N-甲基哌嗪(8.5μl，76μmol)和HATU(29mg，77μmol)。将反应混合物加热到40℃并且搅拌过夜。将反应混合物浓缩至干。将残余物溶解于DMSO(2mL)中。向所得溶液中添加MeCN(0.5mL)和水(0.5mL)和一滴TFA。溶液经由针筒过滤器过滤成澄清溶液。产物在C18柱上通过3轮反相色谱法(制备型HPLC，使用10-30％MeCN/具有0.1％ TFA的水)来纯化，得到呈白色固体状的(E)-1⁶-(4-甲基哌嗪-1-羰基)-1²,1³-二氢-1¹H-2,6-二氮杂-1(2,1)-苯并[d]咪唑杂-4(1,3)-苯杂环十一蕃-3,5-二酮(9.7mg，32％)。

¹H NMR(DMSO-d₆)δ:12.68(s,1H),9.80(s,1H),9.03(s,1H),8.11(d,1H),7.90(m,1H),7.76(d,1H),7.62(d,1H),7.59(m,1H),7.54(d,1H),7.32(m,1H),4.31(m,2H),3.23-3.16(m,3H),3.08(s,2H),2.83(s,3H),2.09-1.98(m,2H),1.88-1.77(m,2H),1.49-1.37(m,2H)；LC/MS:M+H＝472.2。

实施例98：(E)-1⁶-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-羰基)-1²,1³-二氢-1¹H-2,6-二氮杂-1(2,1)-苯并[d]咪唑杂-4(1,3)-苯杂环十一蕃-3,5-二酮

将3,5-二氧代基-1¹H-2,6-二氮杂-1(2,1)-苯并[d]咪唑杂-4(1,3)-苯杂环十一蕃-1⁶-甲酸(18mg，46μmol)悬浮于THF(3.0ml)中并且添加N,N-二异丙基乙胺(24μl，140μmol)。在室温下搅拌反应混合物2小时，随后添加1-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪(10mg，70μmol)和HATU(27mg，70μmol)。将反应混合物加热到40℃并且搅拌过夜。反应混合物浓缩至干。将残余物溶解于DMSO(0.5mL)中。向所得溶液中添加水(0.1mL)和一滴TFA。溶液经由针筒过滤器过滤成澄清溶液。产物在C18柱上通过3轮反相色谱法(制备型HPLC，使用10-30％ MeCN/具有0.1％ TFA的水)纯化，得到呈白色固体状的(E)-1⁶-(4-甲基哌嗪-1-羰基)-1²,1³-二氢-1¹H-2,6-二氮杂-1(2,1)-苯并[d]咪唑杂-4(1,3)-苯杂环十一蕃-3,5-二酮(12.4mg，42％)。

¹H NMR(DMSO-d₆)δ:12.67(s,1H),9.03(s,1H),8.11(d,1H),7.89(m,1H),7.76(d,1H),7.62(s,1H),7.59(m,1H),7.52(d,1H),7.30(d,1H),4.83-4.52(m,4H),4.30(m,2H),3.26-3.13(m,3H),2.10-1.99(m,2H),1.88-1.78(m,2H),1.49-1.34(m,2H)；LC/MS:M+H＝517.2。

实施例99：(E)-1⁵-氟-1²,1³-二氢-1¹H-2,6-二氮杂-1(2,1)-苯并[d]咪唑杂-4(1, 3)-苯杂环十一蕃-3,5-二酮

步骤1：制备(5-((4-氟-2-硝基苯基)氨基)戊基)氨基甲酸叔丁酯

将碳酸钾(261mg，1.89mmol)添加到2,5-二氟硝基苯(100mg，629μmol)和N-boc-1,5-二氨基戊烷(153mg，754μmol)于乙腈(10ml)中的溶液中。在50℃下搅拌所得混合物过夜。在减压下去除溶剂并且将残余物分配于水与乙酸乙酯之间。用0.1M NaOH、0.1M HCl、饱和NaHCO₃和盐水洗涤有机相，经MgSO₄脱水，过滤并且浓缩。(5-((4-氟-2-硝基苯基)氨基)戊基)氨基甲酸叔丁酯不经进一步纯化即用于下一步骤中。

¹H NMR(DMSO-d₆)δ:8.06(m,1H),7.84(m,1H),7.51(m,1H),7.11(m,1H),6.76(m,1H),3.37-3.30(m,2H),2.90(m,2H),1.60(m,2H),1.40(m,2H),1.35(s,9H),1.34-1.28(m,2H)；LC/MS:M+H-tert-Bu＝286.0。

步骤2：制备(5-(2-氨基-5-氟-1H-苯并[d]咪唑-1-基)戊基)氨基甲酸叔丁酯

将(5-((4-氟-2-硝基苯基)氨基)戊基)氨基甲酸叔丁酯(200mg，586μmol)和5％Pd/C(31mg，29μmol)在10ml乙醇中混合。将反应烧瓶抽真空并且用氢气冲洗两次。在氢气下搅拌混合物2小时。经由硅藻土过滤混合物并且直接用于下一步骤。添加溴化氰(81mg，762μmol)并且在40℃下搅拌混合物过夜。浓缩反应混合物并且将残余物分配于饱和NaHCO₃与乙酸乙酯之间。分离有机相，用盐水洗涤，经MgSO₄脱水，过滤并且浓缩，得到呈棕色油状的(5-(2-氨基-5-氟-1H-苯并[d]咪唑-1-基)戊基)氨基甲酸叔丁酯(190mg)，其不经进一步纯化即直接。

¹H NMR(DMSO-d₆)δ:7.08(m,1H),6.87(m,1H),6.77(m,1H),6.65(m,1H),6.49(s,2H),3.91(m,2H),2.87(m,2H),1.58(m,2H),1.41-1.32(m,11H),1.29-1.21(m,2H).；LC/MS:M+H＝337.1。

步骤3：制备3-((1-(5-((叔丁氧基羰基)氨基)戊基)-5-氟-1H-苯并[d]咪唑-2- 基)氨甲酰基)苯甲酸叔丁酯

在50℃下搅拌(5-(2-氨基-5-氟-1H-苯并[d]咪唑-1-基)戊基)氨基甲酸叔丁酯(190mg，565μmol)、3-(叔丁氧基羰基)苯甲酸(126mg，565μmol)、HATU(278mg，734μmol)和TEA(236μl，1.69mmol)于乙腈(10ml)中的溶液过夜。在减压下去除溶剂并且将残余物分配于水与乙酸乙酯之间。有机相用0.1M NaOH、0.1M HCl、饱和NaHCO₃和盐水洗涤，经MgSO₄脱水，过滤并且浓缩。残余物通过快速色谱法(硅胶，10-40％ EtOAc/石油醚)纯化，得到3-((1-(5-((叔丁氧基羰基)氨基)戊基)-5-氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)氨甲酰基)苯甲酸叔丁酯(250mg，82％)。

¹H NMR(DMSO-d₆)δ:12.87(s,1H),8.79(s,1H),8.43(d,1H),8.04(d,1H),7.63-7.54(m,2H),7.33(m,1H),7.12(m,1H),6.69(m,1H),4.25(m,2H),2.88(m,2H),1.81(m,2H),1.59(s,9H),1.49-1.41(m,2H),1.36-1.27(m,11H)；LC/MS:M+H＝541.3。

步骤4：制备3-((1-(5-氨基戊基)-5-氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)氨甲酰基)苯甲酸

在室温下搅拌3-((1-(5-((叔丁氧基羰基)氨基)戊基)-5-氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)氨甲酰基)苯甲酸叔丁酯(250mg，462μmol)于2ml二噁烷、2ml水和2ml HCl(浓)中的溶液过夜。将反应混合物浓缩至干并且使残余物在乙醚中回流。通过过滤收集固体，得到3-((1-(5-氨基戊基)-5-氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)氨甲酰基)苯甲酸(160mg)，其不经进一步纯化即使用。

¹H NMR(DMSO-d₆)δ:12.87(br.s,1H),8.79(m,1H),8.46(m,1H),8.09(dt,J＝7.7,1.4Hz,1H),7.68(br.s,3H),7.62(m,1H),7.58(m,1H),7.35(m,1H),7.14(m,1H),4.28(m,2H),2.75(m,2H),1.84(m,2H),1.61(m,2H),1.39(m,2H)；LC/MS:M+H＝385.2。

步骤5：制备(E)-1⁵-氟-1²,1³-二氢-1¹H-2,6-二氮杂-1(2,1)-苯并[d]咪唑杂-4 (1,3)-苯杂环十一蕃-3,5-二酮

在50℃下搅拌3-((1-(5-氨基戊基)-5-氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)氨甲酰基)苯甲酸(21mg，50μmol)、HATU(23mg，60μmol)和N,N-二异丙基乙胺(44μl，250μmol)于THF(100ml)中的溶液过夜。在减压下去除溶剂并且用甲醇(约50ml)稀释残余物，过滤并且浓缩。残余物通过反相色谱法(Gemini NX-C18，21*150mm，水(50mM NH₄OH)/乙腈，梯度历时12分钟，25ml/min)纯化。将纯洗脱份合并并且浓缩，得到(E)-1⁵-氟-1²,1³-二氢-11H-2,6-二氮杂-1(2,1)-苯并[d]咪唑杂-4(1,3)-苯杂环十一蕃-3,5-二酮(3mg，16％)。

¹H NMR(DMSO-d₆)δ:12.58(s,1H),9.02(s,1H),8.10(d,1H),7.88(m,1H),7.74(d,1H),7.58(m,1H),7.53(m,1H),7.27(m,1H),7.14-7.07(m,1H),4.27(m,2H),3.23-3.14(m,2H),2.07-1.98(m,2H),1.85-1.77(m,2H),1.45-1.38(m,2H)；LC/MS:M+H＝367.1。

实施例100：(E)-1⁶-(哌嗪-1-羰基)-1²,1³-二氢-1¹H-2,6-二氮杂-1(2,1)-苯并 [d]咪唑杂-4(1,3)-苯杂环十一蕃-3,5-二酮

步骤1：制备4-(3,5-二氧代基-1¹H-2,6-二氮杂-1(2,1)-苯并[d]咪唑杂-4(1,3)- 苯杂环十一蕃-1⁶-羰基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯

将3,5-二氧代基-1¹H-2,6-二氮杂-1(2,1)-苯并[d]咪唑杂-4(1,3)-苯杂环十一蕃-1⁶-甲酸(20mg，52μmol)悬浮于THF(2.0ml)中并且添加N,N-二异丙基乙胺(54μl，313μmol)。在室温下搅拌反应混合物1小时，随后添加哌嗪-1-甲酸叔丁酯(15mg，78μmol)和HATU(30mg，78μmol)。将反应混合物加热到40℃并且搅拌过夜。反应混合物浓缩至干。将残余物溶解于DMSO(0.5mL)中。向所得溶液中添加水(0.1mL)和一滴TFA。溶液经由针筒过滤器过滤成澄清溶液。产物在C18柱上通过3轮反相色谱法(制备型HPLC，使用10-30％ MeCN/具有0.1％ TFA的水)纯化，得到呈白色固体状的4-(3,5-二氧代基-1¹H-2,6-二氮杂-1(2,1)-苯并[d]咪唑杂-4(1,3)-苯杂环十一蕃-1⁶-羰基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(14.9mg，51％)。

¹H NMR(DMSO-d₆)δ:12.64(s,1H),9.03(s,1H),8.11(d,1H),7.95-7.85(m,1H),7.75(d,1H),7.62-7.56(m,2H),7.51(d,1H),7.26(m,1H),4.30(m,2H),3.41-3.35(m,2H),3.19(m,2H),2.10-1.96(m,2H),1.87-1.74(m,2H),1.53-1.35(m,11H)；LC/MS:M+H＝561.3。

步骤2：制备(E)-1⁶-(哌嗪-1-羰基)-1²,1³-二氢-1¹H-2,6-二氮杂-1(2,1)-苯并 [d]咪唑杂-4(1,3)-苯杂环十一蕃-3,5-二酮

在室温下将TFA(100μl)添加到4-(3,5-二氧代基-1¹H-2,6-二氮杂-1(2,1)-苯并[d]咪唑杂-4(1,3)-苯杂环十一蕃-1⁶-羰基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(10mg，17.8μmol)于CH₂Cl₂(0.5ml)中的悬浮液中，得到澄清溶液。搅拌反应物3.5小时，在减压下浓缩至干。将残余物溶解于DMSO(0.5mL)、水(0.1mL)中。在C18柱上(制备型HPLC，历经15分钟使用10-30％MeCN/含有0.1％TFA的水，接着在最高洗脱强度下5分钟)通过反相色谱法纯化，得到呈白色固体状的(E)-1⁶-(哌嗪-1-羰基)-1²,1³-二氢-1¹H-2,6-二氮杂-1(2,1)-苯并[d]咪唑杂-4(1,3)-苯杂环十一蕃-3,5-二酮(7,5mg，73％)。

¹H NMR(DMSO-d₆)δ:12.66(s,1H),9.03(s,1H),8.80(s,1H),8.11(d,1H),7.90(m,1H),7.76(d,1H),7.66-7.62(m,1H),7.59(m,1H),7.53(d,1H),7.32(m,1H),4.30(d,2H),3.71(s,4H),3.23-3.12(m,6H),2.12-1.99(m,2H),1.88-1.77(m,2H),1.50-1.35(m,2H)；LC/MS:M+H＝461.2。

实施例101：(E)-1⁶-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-1²,1³-二氢-1¹H-2,6-二氮杂-1 (2,1)-苯并[d]咪唑杂-4(1,3)-苯杂环十一蕃-3,5-二酮

步骤1：制备(5-(2-氨基-6-(羟基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)戊基)氨基甲酸叔丁酯

在0℃下，将LiAlH₄(150μL)逐滴添加到2-氨基-1-(5-((叔丁氧基羰基)氨基)戊基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸甲酯(94mg，250μmol)于THF(5ml)中的溶液中。将反应混合物搅拌过夜并且使其达到室温。缓慢添加水(174μL)，接着添加15％ NaOH(水溶液)(174μL)和水(522μL)。用THF过滤悬浮液并且浓缩滤液并且通过用MeCN蒸发干燥，得到油状物(94.7mg)。粗产物不经进一步纯化即使用。

LC/MS:M+H＝349.2；Rt＝3.80min。

步骤2：制备(5-(2-氨基-6-甲酰基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)戊基)氨基甲酸叔丁酯

将戴斯-马丁过碘烷(127mg，300μmol)添加到(5-(2-氨基-6-(羟基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)戊基)氨基甲酸叔丁酯(87mg，250μmol)于CH₂Cl₂(5ml)中的溶液中。反应混合物在室温下搅拌过夜，并且在C18柱上通过四轮反相色谱法(制备型HPLC，历经20分钟使用20-50％ MeCN/含有0.1％TFA的水，接着在最高洗脱强度下5分钟)来纯化，得到呈棕色固体状的(5-(2-氨基-6-甲酰基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)戊基)氨基甲酸叔丁酯(40mg，46％)。

LC/MS:M+H＝347.2；Rt＝3.9min。

步骤3：制备(5-(2-氨基-6-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)戊基)氨基甲酸叔丁酯

TFA(100μl)为N-甲基哌嗪(58.5mg，585μmol)，添加到含(5-(2-氨基-6-甲酰基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)戊基)氨基甲酸叔丁酯(40mg，117μmol)的THF(3ml)中，随后添加AcOH(7μl，117μmol)。在室温下，添加三乙酰氧基硼氢化钠(74mg，351μmol)。在室温下搅拌反应混合物过夜并且用EtOAc(20ml)稀释。用Na₂CO₃水溶液(3x15ml，饱和)洗涤溶液，并且在减压下浓缩合并的有机相。在C18柱上通过反相色谱法(制备型HPLC，历经20分钟使用20-40％ MeCN/含有0.1％ TFA的水，接着在最高洗脱强度下5分钟)来纯化残余物，得到(5-(2-氨基-6-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)戊基)氨基甲酸叔丁酯(37mg，58％)。

LC/MS:M+H＝431.3；Rt＝3.30min

实施例102：(E)-1⁵-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-1²,1³-二氢-1¹H-2,6-二氮杂-1 (2,1)-苯并[d]咪唑杂-4(2,6)-吡啶环十一蕃-3,5-二酮

步骤1：制备6-((1-(5-((叔丁氧基羰基)氨基)戊基)-5-(((三异丙基硅烷基)氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)氨甲酰基)吡啶甲酸甲酯

在室温下，向N-{5-[2-氨基-5-({[三(丙烷-2-基)硅烷基]氧基}甲基)-1H-1,3-苯并二唑-1-基]戊基}氨基甲酸叔丁酯(1.00g，1.92mmol)和6-(甲氧基羰基)吡啶-2-甲酸(696mg，2当量，3.84mmol)于DMF(20ml)中的溶液中添加乙基双(丙烷-2-基)胺(1.02mL，3当量，5.76mmol)。在15分钟之后，添加HATU([二甲氨基(三唑并[4,5-b]吡啶-3-基氧基)亚甲基]-二甲基铵氮；3-羟基三唑并[4,5-b]吡啶；六氟磷酸盐)(1.10g，1.5当量，2.88mmol)并且在室温下搅拌混合物16小时。反应混合物用冷水稀释并且用EtOAc萃取。在减压下浓缩有机层并且将残余物溶解于CH₂Cl₂中，并且使用combi flash色谱法(SiO₂，0-10％ MeOH:CH₂Cl₂)纯化，得到呈棕色油状的6-((1-(5-((叔丁氧基羰基)氨基)戊基)-5-(((三异丙基硅烷基)氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)氨甲酰基)吡啶甲酸甲酯(1.20g，1.56mmol，81％)。

¹H NMR(DMSO-d₆)δ:8.48(m,1H),8.13(bs,2H),7.64(s,1H),7.50(d,1H),7.22(d,1H),6.71(m,1H),4.88(s,2H),4.23(bs,2H),3.93(s,3H),2.87(m,2H),1.79(m,2H),1.45(m,2H),1.31(s,9H),1.18(m,2H),1.08(m,18H)；LC/MS:M+H＝668.05。

步骤2：制备6-((1-(5-((叔丁氧基羰基)氨基)戊基)-5-(羟基甲基)-1H-苯并[d] 咪唑-2-基)氨甲酰基)吡啶甲酸甲酯

在0℃下向6-((1-(5-((叔丁氧基羰基)氨基)戊基)-5-(((三异丙基硅烷基)氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)氨甲酰基)吡啶甲酸甲酯(1.20g，1.56mmol)于THF(12.0mL)中的溶液中添加1M四丁基氟化铵(7.82mL，7.82mmol)并且在室温下搅拌1小时。将反应混合物在真空下浓缩。将残余物溶解于水中并且用乙酸乙酯萃取，得到呈棕色粘性固体状的6-((1-(5-((叔丁氧基羰基)氨基)戊基)-5-(羟基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)氨甲酰基)吡啶甲酸甲酯(840mg，1.56mmol，99％)。产物不经进一步纯化即用于下一步骤中。

¹H NMR(DMSO-d₆)δ:8.48(d,1H),8.11(m,2H),7.56(s,1H),7.48(d,1H),7.21(d,1H),6.73(m,1H),4.56(s,2H),4.24(m,1H),3.92(s,3H),3.126(m,2H),2.87(m,2H),1.79(m,2H),1.56(m,2H),1.46(m,2H),1.31(s,9H)；LC/MS:M+H＝512.11。

步骤3：制备6-((1-(5-((叔丁氧基羰基)氨基)戊基)-5-甲酰基-1H-苯并[d]咪唑- 2-基)氨甲酰基)吡啶甲酸甲酯

在0℃下，向6-((1-(5-((叔丁氧基羰基)氨基)戊基)-5-(羟基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)氨甲酰基)吡啶甲酸甲酯(840mg，1.56mmol)于CH₂Cl₂(16ml)中的溶液中添加乙酸1,1-双(乙酰基氧基)-3-氧代基-3H-1λ⁵,2-苯碘酰-1-酯(807mg，1.2当量，1.90mmol)，并且在室温下搅拌1小时。反应混合物经由硅藻土过滤并且在真空下浓缩。将粗产物溶解于乙酸乙酯中并且用1NNaOH洗涤，脱水并且浓缩，得到黄色油状物。粗产物(650mg)不经进一步纯化即用于下一步骤中。

¹H NMR(DMSO-d₆)δ:9.89(s,1H),8.63(s,1H),8.22(m,2H),8.03(s,1H),7.62(m,1H),7.47(m,1H),4.26(m 2H),3.83(s,3H),3.16(m,2H),2.86(m,2H)；LC/MS:M+H＝510.11。

步骤4：制备6-((1-(5-((叔丁氧基羰基)氨基)戊基)-5-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)氨甲酰基)吡啶甲酸甲酯

向6-((1-(5-((叔丁氧基羰基)氨基)戊基)-5-甲酰基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)氨甲酰基)吡啶甲酸甲酯(650mg，1.12mmol)和1-甲基哌嗪(281mg，2.5当量，2.81mmol)于CH₂Cl₂(20ml)中的溶液中添加三乙胺(778μL，5当量，5.61mmol)。在室温下搅拌溶液30分钟并且接着在0℃下逐份添加三乙酰氧基硼氢化钠(707mg，3当量，3.37mmol)。在室温下搅拌反应混合物16小时。用水稀释反应混合物并且分离有机层，经硫酸钠脱水，在真空下浓缩。粗物质通过柱色谱法(硅胶，10％ MeOH/CH₂Cl₂)纯化，得到呈无色液体状的所需产物(550mg，741μmol，66％)。

¹H NMR(DMSO-d₆)δ:8.47(d,1H),8.12(m,2H),7.53(s,1H),7.48(d,1H),7.20(d,1H),4.22(m,2H),4.02(m,2H),3.93(s,3H),2.87(m,2H),1.99(s,3H)1.78(m,2H),1.45(m,2H),1.31(s,9H)；LC/MS:M+H＝594.45。

步骤5：制备6-((1-(5-氨基戊基)-5-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)氨甲酰基)吡啶甲酸甲酯

向6-((1-(5-((叔丁氧基羰基)氨基)戊基)-5-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)氨甲酰基)吡啶甲酸甲酯(50.0mg，59.8μmol)于CH₂Cl₂(1.0ml)中的溶液中添加含4M HCl的二噁烷(1.00mL，4.00mmol)。在室温下搅拌反应混合物3小时。在真空下浓缩反应混合物并且粗化合物不经任何进一步纯化即用于下一步骤中。

LC/MS:M+H＝494.30；Rt＝1.25min

步骤6：制备6-((1-(5-氨基戊基)-5-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)氨甲酰基)吡啶甲酸

向6-((1-(5-氨基戊基)-5-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)氨甲酰基)吡啶甲酸甲酯(30.0mg，57.1μmol)于甲醇(600μL)中的溶液中添加氢氧化钾(19.2mg，6当量，343μmol)和水(300μL)。在60℃下搅拌反应混合物过夜。将反应物冷却到室温并且在真空下浓缩，得到粗产物。产物(40mg)不经进一步纯化即用于下一步骤中。

LC/MS:M-H＝478.32；Rt＝0.88min

步骤7：制备(E)-1⁵-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-1²,1³-二氢-1¹H-2,6-二氮杂-1 (2,1)-苯并[d]咪唑杂-4(2,6)-吡啶环十一蕃-3,5-二酮

在室温下，向6-((1-(5-氨基戊基)-5-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)氨甲酰基)吡啶甲酸(40.0mg，50.0μmol)于DMF(1.0ml)中的溶液中添加乙基双(丙烷-2-基)胺(44.3μL，5当量，250μmol)。搅拌混合物15分钟，随后添加T3P(31.8mg，2当量，100μmol)，在室温下继续搅拌1.5小时。在减压下浓缩反应混合物并且粗产物使用制备型HPLC纯化，得到标题化合物(7.0mg，30％)。

¹H NMR(DMSO-d₆)δ:8.28(m,2H),8.13(m,1H),7.58(m,2H),7.34(m,1H),4.39(m,2H),3.96(s,2H),2.76(s,3H),1.67(m,2H)；LC/MS:M+H＝462.28。

实施例103：(E)-1⁵-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-1²,1³-二氢-1¹H-2,6-二氮杂-1 (2,1)-苯并[d]咪唑杂-4(2,6)-吡啶环十一蕃-3,5-二酮

步骤1：制备5-((1-(5-((叔丁氧基羰基)氨基)戊基)-5-(((三异丙基硅烷基)氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)氨甲酰基)-2-氟苯甲酸甲酯

在室温下，向(5-(2-氨基-5-(((三异丙基硅烷基)氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)戊基)氨基甲酸叔丁酯(1.50g，2.94mmol)和4-氟-3-(甲氧基羰基)苯甲酸(1.17g，5.88mmol)于DMF(15ml)中的溶液中添加乙基双(丙烷-2-基)胺(1.54mL，8.83mmol)。在15分钟之后，添加HATU(1.52g，6.47mmol)并且在室温下搅拌混合物16小时。反应混合物用冷水稀释并且用EtOAc萃取。将有机层在减压下浓缩并且使用combi flash色谱法(SiO₂，35％EtOAc\庚烷)纯化，得到5-((1-(5-((叔丁氧基羰基)氨基)戊基)-5-(((三异丙基硅烷基)氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)氨甲酰基)-2-氟苯甲酸甲基甲酯(1.50g，73％)。

¹H NMR(DMSO-d₆)δ:8.79(d,1H),8.47(m,1H),7.61(s,1H),7.45(m,2H),7.20(d,1H),6.72(m,1H),4.87(s,2H),4.24(m,2H),3.90(s,3H),2.88(m,2H),1.79(m,2H),1.05(m,21H)；LC/MS:M-H＝683.33。

步骤2：制备5-((1-(5-((叔丁氧基羰基)氨基)戊基)-5-(羟基甲基)-1H-苯并[d] 咪唑-2-基)氨甲酰基)-2-氟苯甲酸甲酯

在0℃下向5-((1-(5-((叔丁氧基羰基)氨基)戊基)-5-(((三异丙基硅烷基)氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)氨甲酰基)-2-氟苯甲酸甲酯(1.50g，2.17mmol)于THF(20.0mL)中的溶液中添加1M四丁基氟化铵(10.8ml，10.8mmol)并且在室温下搅拌1小时。将反应混合物在真空下浓缩。将残余物溶解于水中并且用乙酸乙酯萃取，得到5-((1-(5-((叔丁氧基羰基)氨基)戊基)-5-(羟基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)氨甲酰基)-2-氟苯甲酸甲酯(1.10g，95％)。产物不经进一步纯化即用于下一步骤中。

¹H NMR(DMSO-d₆)δ:8.75(d,1H),8.47(d,1H),7.52(s,1H),7.46(d,1H),7.21(d,1H),6.72(m,1H),4.56(s,2H),4.24(m,1H),3.90(s,3H),2.88(m,2H),1.80(m,2H),0.97(s,9H)；LC/MS:M+H＝529.17。

步骤3：制备5-((1-(5-((叔丁氧基羰基)氨基)戊基)-5-甲酰基-1H-苯并[d]咪唑- 2-基)氨甲酰基)-2-氟苯甲酸甲酯

在0℃下，向5-((1-(5-((叔丁氧基羰基)氨基)戊基)-5-(羟基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)氨甲酰基)-2-氟苯甲酸甲酯(1.00mg，1.87mmol)于CH₂Cl₂(15ml)中的溶液中添加乙酸1,1-双(乙酰基氧基)-3-氧代基-3H-1λ⁵,2-苯碘酰-1-酯(953mg，2.25mmol)，并且在室温下搅拌1小时。反应混合物经由硅藻土过滤并且在真空下浓缩。将粗产物溶解于乙酸乙酯中并且用1N NaOH洗涤，脱水并且浓缩，得到黄色油状物。粗产物(986mg)不经进一步纯化即用于下一步骤中。

¹H NMR(DMSO-d₆)δ:10.0(s,1H),8.75(s,1H),8.47(m,2H),8.06(m,1H),7.84(m,1H),7.79(m,1H),7.46(m,1H),4.28(m 2H),3.87(s,3H),2.90(m,2H),1.31(s,9H)；LC/MS:M+H＝527.07。

步骤4：制备5-((1-(5-((叔丁氧基羰基)氨基)戊基)-5-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)氨甲酰基)-2-氟苯甲酸甲酯

向5-((1-(5-((叔丁氧基羰基)氨基)戊基)-5-甲酰基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)氨甲酰基)-2-氟苯甲酸甲酯(300mg，348μmol)和1-甲基哌嗪(42mg，417μmol)于CH₂Cl₂(5.0ml)中的溶液中添加AcOH(10mg，174μmol)。在室温下搅拌溶液30分钟并且接着在0℃下逐份添加三乙酰氧基硼氢化钠(219mg，1.04mmol)。在室温下搅拌反应混合物16小时。用水稀释反应混合物并且分离有机层，经硫酸钠脱水，在真空下浓缩。粗物质通过柱色谱法(硅胶，10％MeOH/CH₂Cl₂)纯化，得到所需产物(150mg，62％)。

LC/MS:M+H＝611.31。

步骤5：制备5-((1-(5-((叔丁氧基羰基)氨基)戊基)-5-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)氨甲酰基)-2-氟苯甲酸

向5-((1-(5-((叔丁氧基羰基)氨基)戊基)-5-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)氨甲酰基)-2-氟苯甲酸甲酯(200,327μmol)于THF(5.0ml)、水(3.0)和MeOH(2.0)中的溶液中添加LiOH(41mg，982μmol)。在50℃下搅拌反应混合物2小时。将反应物冷却到室温并且在真空下浓缩，得到粗产物。产物(200mg)不经进一步纯化即用于下一步骤中。

¹H NMR(DMSO-d₆)δ:8.68(d,1H),8.42(m,1H),7.46(m,2H),7.18(m,1H),6.73(m,1H),4.23(m,2H),3.66(s,3H),2.88(m,2H),1.79(m,2H),1.45(m,2H),1.32(s,9H)；LC/MS:M-H＝597.11。

步骤6：制备5-((1-(5-氨基戊基)-5-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)氨甲酰基)-2-氟苯甲酸

在0℃下，向5-((1-(5-((叔丁氧基羰基)氨基)戊基)-5-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)氨甲酰基)-2-氟苯甲酸(200mg，302μmol)于CH₂Cl₂(30ml)中的溶液中添加含4M HCl的二噁烷(1.05mL，4.00mmol)。在室温下搅拌反应混合物3小时。在真空下浓缩反应混合物并且粗化合物不经任何进一步纯化即用于下一步骤中。

¹H NMR(DMSO-d₆)δ:8.74(s,1H),8.47(m,1H),7.73(m,1H),7.66(m,1H),7.58(m,1H),7.43(m,1H),4.45(m 2H),4.29(m,2H),2.88(m,2H),1.84(m,2H),1.64(m,2H)；LC/MS:M+H＝497.06。

步骤7：制备(E)-4⁴-氟-1⁵-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-1²,1³-二氢-1¹H-2,6-二氮杂-1(2,1)-苯并[d]咪唑杂-4(1,3)-苯杂环十一蕃-3,5-二酮

在0℃下，向5-((1-(5-氨基戊基)-5-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)氨甲酰基)-2-氟苯甲酸(200mg，251μmol)于DMF(15ml)和MeCN(100ml)中的溶液中添加TCFH((176mg，628μmol)和1-甲基-1H-咪唑(206mg，2.51mmol)。在室温下继续搅拌2小时。在减压下浓缩反应混合物并且粗产物使用制备型HPLC纯化，得到标题化合物(20mg，16％)。

¹H NMR(DMSO-d₆)δ:8.89(d,1H),8.07(m,2H),7.50(d,1H),7.45(s,1H),7.36(m,1H),7.24(d,1H),4.28(m,2H),3.39(m,2H),2.77(s,3H),1.97(m,2H),1.77(m,2H,1.37(m,2H)；LC/MS:M+H＝479.3。

实施例104：(1²E,4²Z)-1⁵-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-1²,1³-二氢-1¹H-2,6-二氮杂-1(2,1)-苯并[d]咪唑-4(4,2)-噻吩环十一蕃-3,5-二酮

标题产物遵循与实施例103相同的程序，由(5-(2-氨基-5-(((三异丙基硅烷基)氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)戊基)氨基甲酸叔丁酯和5-(甲氧基羰基)噻吩-3-甲酸制备。

¹H NMR(DMSO-d₆)δ:8.73(s,1H),8.15(s,1H),7.90(m,1H),7.44(d,1H),7.36(s,1H),7.15(s,1H),4.20(m,2H),3.49(s,2H),2.17(s,3H),1.94(m,2H),1.75(m,2H),1.49(m,2H)；LC/MS:M+H＝467.23。

实施例105：(E)-4⁶-氟-1⁵-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-1²,1³-二氢-1¹H-2,6-二氮杂-1(2,1)-苯并[d]咪唑杂-4(1,3)-苯杂环十一蕃-3,5-二酮

标题产物遵循与实施例103相同的程序，由(5-(2-氨基-5-(((三异丙基硅烷基)氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)戊基)氨基甲酸叔丁酯和2-氟-5-(甲氧基羰基)苯甲酸制备。

¹H NMR(DMSO-d₆)δ:9.02(d,1H),7.93(m,1H),7.77(m,1H),7.44(d,1H),7.41(s,1H),7.32(m,1H),7.18(d,1H),4.23(m,2H),3.53(s,2H),3.19(m,2H),2.26(s,3H),2.00(m,2H),1.82(m,2H),1.42(m,2H)；LC/MS:M+H＝479.36。

实施例106：(S,E)-1⁷-((R)-3-羟基-3-甲基吡咯烷-1-羰基)-11-甲基-1²,1³-二氢-1¹H-2,6-二氮杂-1(2,1)-苯并[d]咪唑杂-4(1,3)-苯杂环十一蕃-3,5-二酮

根据通用方法B，使用标准酰胺偶合条件以(S,E)-11-甲基-3,5-二氧代基-1²,1³-二氢-1¹H-2,6-二氮杂-1(2,1)-苯并[d]咪唑杂-4(1,3)-苯杂环十一蕃-1⁷-甲酸和(R)-3-甲基吡咯烷-3-醇开始制备。

¹H NMR(DMSO-d₆)@353Kδ:8.88(s,1H),8.10(d,1H),7.75(d,1H),7.57(m,2H),7.48(m,1H),7.22(m,1H),7.08(m,1H),4.84(m,1H),3.66(m,1H),1-94-1.77(m,6H),1.62(d,3H),1.45(m,1H)；LC/MS:M+H＝490.17。

实施例107：(S,E)-1⁷-(3-环丙氧基氮杂环丁烷-1-羰基)-11-甲基-1²,1³-二氢- 1¹H-2,6-二氮杂-1(2,1)-苯并[d]咪唑杂-4(1,3)-苯杂环十一蕃-3,5-二酮

根据通用方法B，使用标准酰胺偶合条件以(S,E)-11-甲基-3,5-二氧代基-1²,1³-二氢-1¹H-2,6-二氮杂-1(2,1)-苯并[d]咪唑杂-4(1,3)-苯杂环十一蕃-1⁷-甲酸和3-环丙氧基氮杂环丁烷开始制备。

¹H NMR(DMSO-d₆)δ:8.84(s,1H),8.10(d,1H),7.81(m,1H),7.75(d,1H),7.59(m,2H),7.24(m,1H),7.15(d,1H),4.43(m,1H),4.31(m,1H),4.15(m,1H),1.62(d,3H),0.56(m,2H),0.45(m,2H)；LC/MS:M+H＝502.28。

实施例108和109：(1²Z，4²E)-N,N,5-三甲基-2,11-二氧代基-4²,4³-二氢-4¹H-3, 10-二氮杂-1(4,2)-噻唑-4(2,1)-苯并[d]咪唑杂环十一蕃-4⁷-甲酰胺

步骤1：制备4-((1-(6-((叔丁氧基羰基)氨基)己-2-基)-7-(二甲基氨甲酰基)- 1H-苯并[d]咪唑-2-基)氨甲酰基)噻唑-2-甲酸乙酯

在室温下，向(5-(2-氨基-7-(二甲基氨甲酰基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)己基)氨基甲酸叔丁酯(1.0g，2.3mmol)和2-(乙氧基羰基)噻唑-4-甲酸(696mg，3.46mmol)于DMF(10.0ml)中的溶液中添加N,N-二异丙基乙胺(1.24ml，6.91mmol)和HATU(1.75g，4.61mmol)。搅拌反应混合物16小时。反应混合物用冰冷的水淬灭并且用EtOAc萃取。有机层用盐水溶液洗涤，经Na₂SO₄脱水并且在减压下浓缩。产物不经进一步纯化即使用。

¹H NMR(DMSO-d₆)δ:8.64(m,1H),7.62(m,1H),7.26(m,1H),7.07(m,1H),6.68(m,1H),4.42(m,2H),3.08(m,3H)；LC/MS:M+H＝587.25。

步骤2：制备4-((1-(6-((叔丁氧基羰基)氨基)己-2-基)-7-(二甲基氨甲酰基)- 1H-苯并[d]咪唑-2-基)氨甲酰基)噻唑-2-甲酸

向4-((1-(6-((叔丁氧基羰基)氨基)己-2-基)-7-(二甲基氨甲酰基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)氨甲酰基)噻唑-2-甲酸乙酯(1.0g，1.67mmol)于THF(5.0ml)和水(2.0ml)中的搅拌溶液中添加NaOH(0.2g，5.01mmol)。在60℃下搅拌反应物2小时。在减压下浓缩反应混合物。将残余物溶解于水中并且溶液用1M HCl酸化并且用CH₂Cl₂萃取。在减压下浓缩有机层。产物(650mg，68％)不经进一步纯化即使用。

¹H NMR(DMSO-d₆)δ:8.30(m,1H),7.60(m,1H),7.24(m,1H),7.05(m,1H)；LC/MS:M+H＝559.25。

步骤3：制备4-((1-(6-氨基己-2-基)-7-(二甲基氨甲酰基)-1H-苯并[d]咪唑-2- 基)氨甲酰基)噻唑-2-甲酸

将HCl(146mg，4.01mmol)添加到4-((1-(6-((叔丁氧基羰基)氨基)己-2-基)-7-(二甲基氨甲酰基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)氨甲酰基)噻唑-2-甲酸(650mg，803μmol)于CH₂Cl₂(6.9mmol)中的溶液中。在0℃下搅拌反应物1小时。在减压下浓缩反应混合物。产物(550mg，64％)不经进一步纯化即使用。

¹H NMR(DMSO-d₆)δ:8.30(m,1H),7.60(m,1H),7.24(m,1H),7.05(m,1H)；LC/MS:M+H＝459.22。

步骤4：制备(1²Z，4²E)-N,N,5-三甲基-2,11-二氧代基-4²,4³-二氢-4¹H-3,10-二氮杂-1(4,2)-噻唑-4(2,1)-苯并[d]咪唑杂环十一蕃-4⁷-甲酰胺

将TCFH(74mg，545μmol)和1-甲基-1H-咪唑(89.5mg，1.09mmol)添加到4-((1-(6-氨基己-2-基)-7-(二甲基氨甲酰基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)氨甲酰基)噻唑-2-甲酸(100mg，218μmol)于DMF(5.0ml)和MeCN(200ml)中的溶液中。在室温下搅拌反应物16小时。在减压下浓缩反应混合物。粗产物用水湿磨并且接着通过反相制备型HPLC纯化，得到外消旋(1²Z，4²E)-N,N,5-三甲基-2,11-二氧代基-4²,4³-二氢-4¹H-3,10-二氮杂-1(4,2)-噻唑-4(2,1)-苯并[d]咪唑杂环十一蕃-4⁷-甲酰胺(70mg)。使用手性色谱法分离对映异构体。

实施例108，对映异构体1：

¹H NMR(DMSO-d₆)@t＝352.9Kδ:8.33(s,1H),7.95(s,1H),7.41(m,1H),7.12(m,1H),6.92(m,1H),4.51(m,1H),3.56(m,2H),2.84(s,3H),1.75(m,2H),1.55(d,3H)；LC/MS:M+H＝441.19。

Chiralpak-ID(4.6X 250mm)5μm，乙酸乙酯/IPA＝70:30(v/v)，流速：1ml/min，Rt＝6.51min

实施例109，对映异构体2：

¹H NMR(DMSO-d₆)@t＝352.9Kδ:8.37(s,1H),8.00(s,1H),7.46(m,1H),7.19(m,1H),7.01(m,1H),4.52(m,1H),3.56(m,2H),2.85(s,3H),1.82(m,2H),1.55(m,3H)；LC/MS:M+H＝441.26。

Chiralpak-ID(4.6X 250mm)5μm，乙酸乙酯/IPA＝70:30(v/v)，流速：1ml/min，Rt＝7.33min

实施例110：(S,E)-11-甲基-1⁷-(3-(三氟甲氧基)氮杂环丁烷-1-羰基)-1²,1³-二氢-11H-2,6-二氮杂-1(2,1)-苯并[d]咪唑杂-4(1,3)-苯杂环十一蕃-3,5-二酮

根据通用方法B，使用标准酰胺偶合条件以(S,E)-11-甲基-3,5-二氧代基-1²,1³-二氢-1¹H-2,6-二氮杂-1(2,1)-苯并[d]咪唑杂-4(1,3)-苯杂环十一蕃-1⁷-甲酸和3-(三氟甲氧基)氮杂环丁烷开始制备。

¹H NMR(DMSO-d₆)@t＝353Kδ:8.90(s,1H),8.10(d,1H),7.75(d,1H),7.62(d,1H),7.58(m,1H),7.52(m,1H),7.24(m,1H),7.17(d,1H),5.26(m,1H),4.95(m,1H),4.42(m,2H),4.15(m,2H),3.46(m,1H),1.95(m,3H),1.64(d,3H),1.51(m,1H)；LC/MS:M+H＝530.27。

实施例111：(S,E)-1⁷-((1S,4S)-2-氧杂-5-氮杂二环[2.2.1]庚烷-5-羰基)-11- 甲基-1²,1³-二氢-1¹H-2,6-二氮杂-1(2,1)-苯并[d]咪唑杂-4(1,3)-苯杂环十一蕃-3,5-二酮

根据通用方法B，使用标准酰胺偶合条件以(S,E)-11-甲基-3,5-二氧代基-1²,1³-二氢-1¹H-2,6-二氮杂-1(2,1)-苯并[d]咪唑杂-4(1,3)-苯杂环十一蕃-1⁷-甲酸和(1S,4S)-2-氧杂-5-氮杂二环[2.2.1]庚烷开始制备。

¹H NMR(DMSO-d₆)@t＝353.2Kδ:8.86(s,1H),8.10(d,1H),7.75(d,1H),7.60(m,2H),7.51(m,1H),7.24(m,1H),7.13(m,1H),3.59(m,2H),1.67(m,4H)；LC/MS:M+H＝488.40。

实施例112：(S,E)-1⁷-((1R,4R)-2-氧杂-5-氮杂二环[2.2.1]庚烷-5-羰基)-11- 甲基-1²,1³-二氢-1¹H-2,6-二氮杂-1(2,1)-苯并[d]咪唑杂-4(1,3)-苯杂环十一蕃-3,5-二酮

根据通用方法B，使用标准酰胺偶合条件以(S,E)-11-甲基-3,5-二氧代基-1²,1³-二氢-1¹H-2,6-二氮杂-1(2,1)-苯并[d]咪唑杂-4(1,3)-苯杂环十一蕃-1⁷-甲酸和(1R,4R)-2-氧杂-5-氮杂二环[2.2.1]庚烷开始制备。

¹H NMR(DMSO-d₆)@t＝353.2Kδ:8.86(s,1H),8.11(d,1H),7.75(d,1H),7.58(m,2H),7.52(m,1H),7.24(m,1H),7.13(m,1H),3.86(m,2H),1.67(m,4H)；LC/MS:M+H＝488.40。

实施例113：(S,E)-11-甲基-1⁷-(2-氧代基吡咯烷-1-基)-1²,1³-二氢-1¹H-2,6-二氮杂-1(2,1)-苯并[d]咪唑杂-4(1,3)-苯杂环十一蕃-3,5-二酮

步骤1：制备(R,E)-(5-((叔丁基亚磺酰基)亚氨基)己基)氨基甲酸苯甲酯

在70℃下加热(5-氧代基己基)氨基甲酸苯甲酯(50g，191mmol)、R)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(25.4g，210mmol)和四乙醇钛(79.9mL，381mmol)的溶液24小时。使反应混合物冷却到室温并且用NaHCO₃水溶液淬灭。水层用EtOAc萃取，经脱水(Na₂SO₄)并且在减压下浓缩。粗残余物通过快速色谱法(SiO₂，0％至80％ EtOAc/庚烷)纯化，得到呈无色液体状的(R,E)-(5-((叔丁基亚磺酰基)亚氨基)己基)氨基甲酸苯甲酯(70g，81％)。

¹H NMR(DMSO-d₆)δ:7.32(m,5H),5.00(m,2H),2.99(m,2H),1.50(m,2H),1.41(m,2H),1.12(s,9H)；LC/MS:M-H＝351.22。

步骤2：制备((S)-5-(((R)-叔丁基亚磺酰基)氨基)己基)氨基甲酸苯甲酯

在-78℃下，向(R,E)-(5-((叔丁基亚磺酰基)亚氨基)己基)氨基甲酸苯甲酯(70g，155mmol)于THF(500ml)中的溶液中逐滴添加1M三-仲丁基硼氢化锂于THF中的溶液(35.7ml，232mmol)。在-78℃下搅拌溶液3小时。反应混合物用水淬灭并且用EtOAc萃取。将有机相脱水(Na₂SO₄)并且在减压下浓缩。产物通过快速色谱法(SiO₂，0％至80％ EtOAc/庚烷)纯化，得到((S)-5-(((R)-叔丁基亚磺酰基)氨基)己基)氨基甲酸苯甲酯(30g，51％)。

LC/MS:M+H＝355.21。

步骤3：制备(S)-(5-氨基己基)氨基甲酸苯甲酯

在0℃下搅拌((S)-5-(((R)-叔丁基亚磺酰基)氨基)己基)氨基甲酸苯甲酯(30g，79.5mmol)和含HCl的二噁烷(59.9mL，159mmol)于CH₂Cl₂(300ml)中的溶液4小时。在减压下浓缩反应混合物并且粗残余物用Et₂O湿磨，得到(S)-(5-氨基己基)氨基甲酸苯甲酯(21g，100％)。

LC/MS:M+H＝251.21。

步骤4：制备己烷-1,5-二基(S)-二氨基甲酸苯甲酯叔丁酯

在0℃下将三乙胺(34ml，242mmol)和二碳酸二叔丁酯(22.2ml，96.6mmol)添加到(S)-(5-氨基己基)氨基甲酸苯甲酯(21g，80.5mmol)于CH₂Cl₂(378ml)中的溶液中。在室温下搅拌反应混合物8小时。反应混合物用水淬灭并且用EtOAc萃取。将有机层脱水(Na₂SO₄)并且在减压下浓缩。粗残余物通过快速色谱法(SiO₂，0％至50％ EtOAc/庚烷)纯化，得到己烷-1,5-二基(S)-二氨基甲酸苯甲酯叔丁酯(11.5g，40％)。产物经受超临界流体色谱法(supercritical fluid chromatography，SFC)，以将立体化学纯度提高到99％ee。

¹H NMR(DMSO-d₆)δ:7.34(m,5H),7.24(m,1H),6.61(m,1H),5.00(s,2H),3.34(m,1H),2.97(m,2H),1.38(s,9H),0.99(d,3H)；LC/MS:M-Boc＝251.18。

步骤5：制备(S)-(5-氨基己基)氨基甲酸苯甲酯

在0℃下，向己烷-1,5-二基(S)-二氨基甲酸苯甲酯叔丁酯(3g，8.22mmol)于CH₂Cl₂(83ml)中的搅拌溶液中添加含HCl的二噁烷(0.5ml，24.7mmol)。在室温下搅拌溶液2小时。在减压下浓缩反应混合物，用Et₂O湿磨，在减压下干燥，得到呈无色粘性固体状的所需产物。

¹H NMR(DMSO-d₆)δ:8.02(bs,2H),7.30(m,5H),5.00(s,2H),2.95(m,2H),1.59(m,1H),1.41(m,4H),1.10(d,3H)。

步骤6：制备(S)-(5-((2-溴-6-硝基苯基)氨基)己基)氨基甲酸苯甲酯

在70℃下，搅拌1-溴-2-氟-3-硝基苯(2g，9.09mmol)、N,N-二异丙基乙胺(6.71ml，36.4mmol)和己烷-1,5-二基(S)-二氨基甲酸苯甲酯叔丁酯于DMF(20ml)中的溶液4小时。反应混合物用水淬灭并且用EtOAc萃取。将有机层脱水(Na₂SO₄)并且在减压下浓缩。粗残余物通过快速色谱法(SiO₂，0％至100％ EtOAc/庚烷)纯化，得到(S)-(5-((2-溴-6-硝基苯基)氨基)己基)氨基甲酸苯甲酯(2.7g，66％)。

¹H NMR(DMSO-d₆)δ:7.89(m,2H),7.33(m,5H),7.21(m,1H),6.89(m,1H),5.68(d,1H),5.01(s,2H),3.58(m,1H),2.94(m,2H),1.24(m,2H),1.06(d,3H)。

步骤7：制备(S)-(5-((2-硝基-6-(2-氧代基吡咯烷-1-基)苯基)氨基)己基)氨基甲酸苯甲酯

将(S)-(5-((2-溴-6-硝基苯基)氨基)己基)氨基甲酸苯甲酯(1.7g，3.77mmol)、Cs₂CO₃(1.84g，5.66mmol)和吡咯烷-2-酮(643mg，7.55mmol)于1,4-二噁烷(20ml)中的溶液用氩气吹扫10分钟。向反应混合物中添加CuI(72mg，377μmol)和甲基(2-(甲氨基)乙基)胺(998mg，11.3mmol)，并且在100℃下在氩气下加热反应混合物16小时。反应混合物经由硅藻土垫过滤，用EtOAc洗涤并且在减压下浓缩。粗残余物通过快速色谱法(SiO₂，0％至80％EtOAc/庚烷)纯化，得到(S)-(5-((2-硝基-6-(2-氧代基吡咯烷-1-基)苯基)氨基)己基)氨基甲酸苯甲酯(680mg，40％)。

¹H NMR(DMSO-d₆)δ:7.98(m,1H),7.46(m,1H),7.32(m,5H),7.21(m,1H),6.91(m,1H),6.76(d,1H),4.99(s,2H),3.58(m,2H),3.39(m,1H),2.94(m,1H),2.43(m,2H),2.13(m,2H),1.36(m,4H),1.20(d,3H)；LC/MS:M+H＝455.20。

步骤8：制备(S)-(5-((2-氨基-6-(2-氧代基吡咯烷-1-基)苯基)氨基)己基)氨基甲酸苯甲酯

在氢气气氛下在室温下搅拌(S)-(5-((2-硝基-6-(2-氧代基吡咯烷-1-基)苯基)氨基)己基)氨基甲酸苯甲酯(1.0g，2.2mmol)和镍(129mg，2.2mmol)的溶液2小时。反应混合物经由硅藻土垫过滤，用EtOAc洗涤并且在减压下浓缩。粗产物不经进一步纯化即用于下一步骤中。

¹H NMR(DMSO-d₆)δ:7.34(m,5H),7.25(m,1H),6.74(m,1H),6.57(d,1H),6.42(d,1H),5.00(s,2H),3.71(m,2H),3.19(m,1H),2.98(m,2H),2.42(m,2H),2.07(m,2H),1.36(m,2H),1.28(m,2H),0.87(d,3H)；LC/MS:M+H＝425.30。

步骤9：制备(S)-(5-(2-氨基-7-(2-氧代基吡咯烷-1-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基) 己基)氨基甲酸苯甲酯

在55℃下加热(S)-(5-((2-氨基-6-(2-氧代基吡咯烷-1-基)苯基)氨基)己基)氨基甲酸苯甲酯(0.8g，1.88mmol)和溴化氰(220mg，2.07mmol)于甲醇(6.0ml)、MeCN(3.0ml)和水(3.0ml)中的溶液2小时。在减压下浓缩反应混合物。将残余物溶解于NaHCO₃(水溶液)中并且用5％ MeOH/CH₂Cl₂萃取。将有机相脱水(Na₂SO₄)并且在减压下浓缩。产物不经进一步纯化即使用。

¹H NMR(DMSO-d₆)δ:7.30(m,5H),7.20(m,1H),7.07(m,1H),6.94(m,1H),6.68(m,1H),4.97(d,2H),3.61(m,1H),2.91(m,2H),2.13(m,1H),1.39(d,3H)；LC/MS:M+H＝450.25。

步骤10：制备3-((1-(6-(((苯甲基氧基)羰基)氨基)己-2-基)-7-(2-氧代基吡咯烷-1-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)氨甲酰基)苯甲酸叔丁酯

将TCFH(780mg，2.78mmol)添加到(S)-(5-(2-氨基-7-(2-氧代基吡咯烷-1-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)己基)氨基甲酸苯甲酯(0.5g，1.11mmol)、3-(叔丁氧基羰基)苯甲酸(494mg，2.22mmol)和1-甲基-1H-咪唑(443μL，5.56mmol)于MeCN(40ml)中的溶液中。在室温下搅拌反应混合物16小时，并且随后用冰冷水淬灭。通过过滤收集所形成的沉淀并且干燥。通过快速色谱法(SiO₂，0％至100％ EtOAc/庚烷)纯化粗产物，得到3-((1-(6-(((苯甲基氧基)羰基)氨基)己-2-基)-7-(2-氧代基吡咯烷-1-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)氨甲酰基)苯甲酸叔丁酯(310mg，41％)。

¹H NMR(DMSO-d₆)δ:8.82(s,1H),8.60(d,1H),8.04(d,1H),7.62(m,1H),7.56(m,1H),7.30(m,5H),7.15(m,1H),7.09(m,1H),4.92(d,2H),3.70(m,1H),2.89(m,2H),2.19(m,2H),1.72(m,3H)；LC/MS:M+H＝654.70。

步骤11：制备3-((1-(6-氨基己-2-基)-7-(2-氧代基吡咯烷-1-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)氨甲酰基)苯甲酸

在60℃下加热3-((1-(6-(((苯甲基氧基)羰基)氨基)己-2-基)-7-(2-氧代基吡咯烷-1-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)氨甲酰基)苯甲酸叔丁酯(0.3g，459μmol)于TFA(10ml)中的溶液16小时。在减压下浓缩反应混合物。粗残余物用Et₂O湿磨，得到呈固体状的产物。

¹H NMR(DMSO-d₆)δ:8.78(s,1H),8.40(d,1H),8.09(d,1H),7.64(m,1H),7.26(m,1H),7.13(m,1H),4.62(d,1H),2.68(m,2H),1.75(m,3H),1.48(m,2H),1.28(m,1H)；LC/MS:M+H＝464.40。

步骤12：制备(S,E)-11-甲基-1⁷-(2-氧代基吡咯烷-1-基)-1²,1³-二氢-1¹H-2,6- 二氮杂-1(2,1)-苯并[d]咪唑杂-4(1,3)-苯杂环十一蕃-3,5-二酮

将3-((1-(6-氨基己-2-基)-7-(2-氧代基吡咯烷-1-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)氨甲酰基)苯甲酸(0.2g，431μmol)于DMF(2ml)和MeCN(100ml)中的溶液添加到TCFH(242mg，863μmol)于MeCN中的溶液中。在0℃下搅拌所得溶液30分钟，随后在0℃下添加含1-甲基-1H-咪唑(172μL，2.16mmol)的MeCN。在室温下搅拌反应混合物2小时。用水(5mL)淬灭反应混合物并且在减压下浓缩。用水稀释该粗产物。所形成的沉淀通过过滤收集，用冷水洗涤并且在真空中干燥。粗物质通过Combiflash(3％ MeOH/CH₂Cl₂)纯化，得到(S,E)-11-甲基-1⁷-(2-氧代基吡咯烷-1-基)-1²,1³-二氢-1¹H-2,6-二氮杂-1(2,1)-苯并[d]咪唑杂-4(1,3)-苯杂环十一蕃-3,5-二酮(15mg，7.7％)。

¹H NMR(DMSO-d₆)@t＝354.1Kδ:8.85(s,1H),8.10(d,1H),7.75(d,1H),7.57(m,1H),7.51(d,1H),7.47(m,1H),7.23(m,1H),7.08(m,1H),4.84(m,1H),3.89(m,1H),3.73(m,1H),3.56(m,1H),2.24(m,2H),2.05(m,1H),1.49(m,1H)；LC/MS:M+H＝446.30。

实施例114：(S,E)-11-甲基-1⁷-(2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷-6-羰基)-1²,1³-二氢-1¹H-2,6-二氮杂-1(2,1)-苯并[d]咪唑杂-4(1,3)-苯杂环十一蕃-3,5-二酮

根据通用方法B，使用标准酰胺偶合条件以(S,E)-11-甲基-3,5-二氧代基-1²,1³-二氢-1¹H-2,6-二氮杂-1(2,1)-苯并[d]咪唑杂-4(1,3)-苯杂环十一蕃-1⁷-甲酸和2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷开始制备。

¹H NMR(DMSO-d₆)δ:8.83(s,1H),8.10(d,1H),7.82(d,1H),7.75(d,1H),7.59(m,2H),7.52(m,1H),7.23(m,1H),7.14(m,1H),4.68(m,4H),4.28(m,2H),4.16(m,1H),4.08(m,1H),1.90(m,2H)；LC/MS:M+H＝488.30。

实施例115：(S,E)-11-甲基-1⁷-(2-氧杂-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羰基)-1²,1³-二氢-1¹H-2,6-二氮杂-1(2,1)-苯并[d]咪唑杂-4(1,3)-苯杂环十一蕃-3,5-二酮

根据通用方法B，使用标准酰胺偶合条件以(S,E)-11-甲基-3,5-二氧代基-1²,1³-二氢-1¹H-2,6-二氮杂-1(2,1)-苯并[d]咪唑杂-4(1,3)-苯杂环十一蕃-1⁷-甲酸和2-氧杂-6-氮杂螺[3.4]辛烷开始制备。

¹H NMR(DMSO-d₆)@t＝354.2Kδ:8.88(s,1H),8.10(d,1H),7.75(d,1H),7.58(m,2H),7.48(m,1H),7.24(m,1H),7.10(m,1H),4.65(m,1H),4.53(m,1H),4.44(m,2H),3.58(m,1H),2.25(m,1H),2.18(m,1H),1.66(d,3H)；LC/MS:M+H＝502.30。

实施例116：(S,E)-11-甲基-1⁷-(5-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛烷-2-羰基)-1²,1³-二氢-1¹H-2,6-二氮杂-1(2,1)-苯并[d]咪唑杂-4(1,3)-苯杂环十一蕃-3,5-二酮

根据通用方法B，使用标准酰胺偶合条件以(S,E)-11-甲基-3,5-二氧代基-1²,1³-二氢-1¹H-2,6-二氮杂-1(2,1)-苯并[d]咪唑杂-4(1,3)-苯杂环十一蕃-1⁷-甲酸和5-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛烷开始制备。

¹H NMR(DMSO-d₆)@t＝353.2Kδ:8.90(s,1H),8.10(d,1H),7.76(d,1H),7.59(m,2H),7.50(m,1H),7.23(m,1H),7.13(m,1H),4.95(m,1H),4.07(m,1H),3.93(m,2H),3.77(m,2H),3.47(m,1H),1.64(d,3H)；LC/MS:M+H＝502.35。

实施例117：(S,E)-1⁷-(7,7-二氟-5-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛烷-2-羰基)-11-甲基-1²,1³-二氢-1¹H-2,6-二氮杂-1(2,1)-苯并[d]咪唑杂-4(1,3)-苯杂环十一蕃-3,5-二酮

根据通用方法B，使用标准酰胺偶合条件以(S,E)-11-甲基-3,5-二氧代基-1²,1³-二氢-1¹H-2,6-二氮杂-1(2,1)-苯并[d]咪唑杂-4(1,3)-苯杂环十一蕃-1⁷-甲酸和7,7-二氟-5-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛烷开始制备。

¹H NMR(DMSO-d₆)@t＝353.2Kδ:8.90(s,1H),8.10(d,1H),7.76(d,1H),7.61(m,2H),7.51(m,1H),7.23(m,1H),7.15(m,1H),4.94(m,1H),4.07(m,1H),4.31(m,2H),4.18(m,2H),4.03(m,2H),3.47(m,1H),1.62(d,3H)；LC/MS:M+H＝538.35。

实施例118：(S,E)-11-甲基-N,N-双(甲基-d3)-3,5-二氧代基-1²,1³-二氢-1¹H-2, 6-二氮杂-1(2,1)-苯并[d]咪唑杂-4(1,3)-苯杂环十一蕃-1⁷-甲酰胺

根据通用方法B，使用标准酰胺偶合条件以(S,E)-11-甲基-3,5-二氧代基-1²,1³-二氢-1¹H-2,6-二氮杂-1(2,1)-苯并[d]咪唑杂-4(1,3)-苯杂环十一蕃-1⁷-甲酸和双(甲基-d3)胺开始制备。

¹H NMR(DMSO-d₆)@t＝353.2Kδ:8.87(s,1H),8.10(d,1H),7.75(d,1H),7.58(m,2H),7.50(m,1H),7.23(m,1H),7.04(m,1H),3.48(bs,1H),1.61(d,3H)；LC/MS:M+H＝440.33。

实施例119：(S,E)-11-甲基-1⁴-(2-氧代基吡咯烷-1-基)-1²,1³-二氢-1¹H-2,6-二氮杂-1(2,3)-咪唑并[4,5-c]吡啶杂-4(1,3)-苯杂环十一蕃-3,5-二酮

步骤1：制备(S)-3-((6-(((苯甲基氧基)羰基)氨基)己-2-基)氨基)-2-氯-4-硝基吡啶1-氧化物

在室温下搅拌2-氯-3-氟-4-硝基吡啶1-氧化物(2.8g，14.5mmol)、(S)-(5-氨基己基)氨基甲酸苯甲酯(5.46g，21.8mmol)和N,N-二异丙基乙胺(8.06ml，43.6mmol)于DMF(30ml)中的溶液5小时。反应混合物用水淬灭并且用EtOAc萃取。将有机相脱水(Na₂SO₄)并且在减压下浓缩。粗残余物通过快速色谱法(SiO₂，0％至80％ EtOAc/庚烷)纯化，得到(S)-3-((6-(((苯甲基氧基)羰基)氨基)己-2-基)氨基)-2-氯-4-硝基吡啶1-氧化物(3.5g，52％)。

¹H NMR(DMSO-d₆)δ:8.01(d,1H),7.93(d,1H),7.32(m,5H),7.23(m,1H),7.10(d,1H),4.99(s,2H),3.95(m,1H),2.95(m,2H),1.59(m,1H),1.52(m,1H),1.38(m,2H),1.19(d,3H)；LC/MS:M+H＝423.00。

步骤2：制备(S)-(5-((4-氨基-2-氯吡啶-3-基)氨基)己基)氨基甲酸苯甲酯

在室温下，向(S)-3-((6-(((苯甲基氧基)羰基)氨基)己-2-基)氨基)-2-氯-4-硝基吡啶1-氧化物(2g，4.73mmol)于EtOAc(250ml)中的搅拌溶液中添加雷氏镍(2g，34.1mmol)。在室温下在氢气气氛下搅拌反应混合物2小时。反应混合物经由硅藻土床使用乙酸乙酯过滤并且在减压下浓缩滤液。产物(1.4g)不经进一步纯化即使用。

¹H NMR(DMSO-d₆)δ:7.52(d,1H),7.35(m,5H),7.22(m,1H),6.54(d,1H),5.89(s,2H),5.00(s,2H),3.36(m,1H),3.17(m,1H),2.98(m,2H),0.99(d,3H)；LC/MS:M+H＝377.00。

步骤3：制备(S)-(5-(2-氨基-4-氯-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-3-基)己基)氨基甲酸苯甲酯

向(S)-(5-((4-氨基-2-氯吡啶-3-基)氨基)己基)氨基甲酸苯甲酯(1.0g，2.65mmol)于MeCN(10ml)、MeOH(10ml)和水(5.0ml)中的搅拌溶液中。在室温下搅拌反应混合物，其中在这16小时内添加溴化氰(562mg，5.3mmol)(总计2.81g，26.5mmol)。在减压下浓缩反应混合物并且溶解于NaHCO₃(饱和)中。用10％ MeOH/CH₂Cl₂(3×15ml)萃取水溶液。浓缩合并的有机洗脱份。使用快速色谱法(SiO₂，5％ MeOH/CH₂Cl₂)纯化产物，得到(S)-(5-(2-氨基-4-氯-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-3-基)己基)氨基甲酸苯甲酯(300mg，28％)。

¹H NMR(DMSO-d₆)δ:7.85(m,1H),7.34(m,5H),7.21(m,1H),7.11(d,1H),6.89(m,1H),4.97(s,2H),2.92(m,2H),1.49(m,2H)；LC/MS:M+H＝401.95。

步骤4：制备(S)-3-((3-(6-(((苯甲基氧基)羰基)氨基)己-2-基)-4-氯-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基)氨甲酰基)苯甲酸叔丁酯

在0℃下，向3-(叔丁氧基羰基)苯甲酸(387mg，1.74mmol)于DMF(0.5ml)和MeCN(20ml)中的搅拌溶液中添加TCFH(733mg，2.61mmol)和1-甲基-1H-咪唑(347μL，4.35mmol)。15分钟后，添加(S)-(5-(2-氨基-4-氯-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-3-基)己基)氨基甲酸苯甲酯(350mg，871μmol)。在室温下搅拌所得溶液16小时。在减压下浓缩反应混合物并且将残余物溶解于冰冷水中。水溶液用乙酸乙酯萃取。在减压下浓缩有机层并且通过快速色谱法(SiO₂，50％乙酸乙酯-庚烷)纯化粗产物，得到(S)-3-((3-(6-(((苯甲基氧基)羰基)氨基)己-2-基)-4-氯-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基)氨甲酰基)苯甲酸叔丁酯(250mg，46％)。

¹H NMR(DMSO-d₆)δ:8.38(d,1H),8.17(d,1H),8.07(d,1H),7.65(m,1H),7.56(d,1H),7.32(m,5H),7.16(m,1H),4.92(s,2H)；LC/MS:M+H＝606.10。

步骤5：制备(S)-3-((3-(6-氨基己-2-基)-4-氯-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基)氨甲酰基)苯甲酸

在60℃下加热(S)-3-((3-(6-(((苯甲基氧基)羰基)氨基)己-2-基)-4-氯-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基)氨甲酰基)苯甲酸叔丁酯(0.1g，165μmol)于TFA(4.0ml)中的溶液6小时。在减压下浓缩反应混合物。粗残余物用Et₂O湿磨，得到呈固体状的产物(80mg)。

¹H NMR(DMSO-d₆)δ:8.79(s,1H),8.41(d,1H),8.19(d,1H),8.12(d,1H),7.65(m,1H),7.59(m,2H),2.72(m,2H),1.55(d,3H)；LC/MS:M+H＝415.95。

步骤6：制备(S,E)-1⁴-氯-11-甲基-1²,1³-二氢-1¹H-2,6-二氮杂-1(2,3)-咪唑并 [4,5-c]吡啶杂-4(1,3)-苯杂环十一蕃-3,5-二酮

将TCFH(169mg，431μmol)添加到(S)-3-((3-(6-氨基己-2-基)-4-氯-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基)氨甲酰基)苯甲酸(0.1g，240μmol)于DMF(0.2ml)和MeCN(400ml)中的溶液中。在0℃下搅拌所得溶液30分钟，随后在0℃下添加1-甲基-1H-咪唑(96μL，1.2mmol)。在室温下搅拌反应混合物3小时。用水(5mL)淬灭反应混合物并且在减压下浓缩。用水稀释该粗产物。所形成的沉淀通过过滤收集，用冷水洗涤并且在真空中干燥。粗物质通过Combiflash(SiO₂，10％1:1乙酸乙酯:MeOH/CH₂Cl₂)纯化，得到(S,E)-1⁴-氯-11-甲基-1²,1³-二氢-1¹H-2,6-二氮杂-1(2,3)-咪唑并[4,5-c]吡啶杂-4(1,3)-苯杂环十一蕃-3,5-二酮(25mg，20％)。

¹H NMR(DMSO-d₆)δ:8.23(m,1H),8.12(d,1H),7.78(d,1H),7.52(m,1H)；LC/MS:M+H＝397.15。

7：制备(S,E)-11-甲基-1⁴-(2-氧代基吡咯烷-1-基)-1²,1³-二氢-1¹H-2,6-二氮杂-1(2,3)-咪唑并[4,5-c]吡啶杂-4(1,3)-苯杂环十一蕃-3,5-二酮

在室温下，将Cs₂CO₃(37mg，113μmol)和吡咯烷-2-酮(3.21mg，37.7μmol)添加到(S,E)-1⁴-氯-11-甲基-1²,1³-二氢-1¹H-2,6-二氮杂-1(2,3)-咪唑并[4,5-c]吡啶杂-4(1,3)-苯杂环十一蕃-3,5-二酮(15mg，38μmol)于二噁烷(1.0ml)中的溶液中。反应混合物用氮气吹扫15分钟并且接着添加CuI(22mg，113μmol)，随后添加1,2-二甲基乙二胺(13mg，151μmol)。在110℃下搅拌反应混合物16小时。使用10％ CH₂Cl₂-MeOH，经由硅藻土床过滤反应混合物。有机层用水洗涤，脱水(Na₂SO₄)并且在减压下浓缩。通过反相HPLC(乙酸铵流动相)纯化粗产物，得到(S,E)-11-甲基-1⁴-(2-氧代基吡咯烷-1-基)-1²,1³-二氢-1¹H-2,6-二氮杂-1(2,3)-咪唑并[4,5-c]吡啶杂-4(1,3)-苯杂环十一蕃-3,5-二酮(5mg，29％)。

¹H NMR(DMSO-d₆+d-TFA)δ:8.74(bs,1H),8.47(d,1H),8.12(d,1H),7.78(d,1H),7.68(d,1H),7.57(m,1H),4.81(m,1H),3-79-3.98(m,2H),3.02(m,1H),1.85(m,3H)；LC/MS:M+H＝447.40。

实施例120和121：(11S，E)-11-甲基-1⁷-(1-氧杂-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羰基)- 1²,1³-二氢-1¹H-2,6-二氮杂-1(2,1)-苯并[d]咪唑杂-4(1,3)-苯杂环十一蕃-3,5-二酮

实施例120，非对映异构体1：

¹H NMR(DMSO-d₆)@353.7Kδ:8.71(s,1H),8.10(d,1H),7.75(d,1H),7.58,(m,2H),7.48(bs,1H),7.24(m,1H),7.09(m,1H),4.73(bs,1H),4.47-4.29(m,2H),1.60(d,3H)；LC/MS:M+H＝502.35。

Chiralcel OJ-H(250*4.6)mm,5um,CO2/(MeCN/0.2％ TEA于MeOH中80:20)80:20，流速：4.0mL/min，Rt＝7.48min

实施例121，非对映异构体2：

¹H NMR(DMSO-d₆)@354.1Kδ:8.88(s,1H),8.10(d,1H),7.75(d,1H),7.58,(m,2H),7.47(bs,1H),7.24(m,1H),7.09(m,1H),4.76(bs,1H),4.47(m,1H),4.32(m,1H),4.32(m,1H),3.26(m,1H),1.59(d,3H)；LC/MS:M+H＝502.30。

Chiralcel OJ-H(250*4.6)mm,5um,CO2/(MeCN/0.2％ TEA于MeOH中80:20)80:20，流速：4.0mL/min，Rt＝9.98min

实施例122：(S,E)-1⁴-(3-环丙基-2-氧代基咪唑烷-1-基)-11-甲基-1²,1³-二氢- 1¹H-2,6-二氮杂-1(2,3)-咪唑并[4,5-c]吡啶杂-4(1,3)-苯杂环十一蕃-3,5-二酮

在室温下，将Cs₂CO₃(118mg，362μmol)和1-环丙基咪唑烷-2-酮(22.8mg，163μmol)添加到(S,E)-1⁴-氯-11-甲基-1²,1³-二氢-1¹H-2,6-二氮杂-1(2,3)-咪唑并[4,5-c]吡啶杂-4(1,3)-苯杂环十一蕃-3,5-二酮(50mg，121μmol)于二噁烷(2.0ml)中的溶液中。用氮气吹扫反应混合物15分钟，并且随后添加CuI(69mg，362μmol)，随后添加1,2-二甲基乙二胺(43mg，483μmol)。在110℃下搅拌反应混合物16小时。使用10％ CH₂Cl₂-MeOH，经由硅藻土床过滤反应混合物。有机层用水洗涤，脱水(Na₂SO₄)并且在减压下浓缩。粗产物通过反相HPLC(乙酸铵流动相)纯化，得到(S,E)-1⁴-(3-环丙基-2-氧代基咪唑烷-1-基)-11-甲基-1²,1³-二氢-1¹H-2,6-二氮杂-1(2,3)-咪唑并[4,5-c]吡啶杂-4(1,3)-苯杂环十一蕃-3,5-二酮(9mg，15％)。

¹H NMR(DMSO-d₆)@353.2Kδ:8.85(bs,1H),9.17(d,1H),8.11(d,1H),7.77(d,1H),7.59(m,1H),7.51(bs,1H),7.42(d,1H),5.08(bs,1H),3.10(m,1H),1.93(m,3H),0.71(s,4H)；LC/MS:M+H＝488.40。

实施例123：(S,E)-1⁵-(2-羟基丙烷-2-基)-N,N,11-三甲基-3,5-二氧代基-1²,1³- 二氢-1¹H-2,6-二氮杂-1(2,1)-苯并[d]咪唑杂-4(1,3)-苯杂环十一蕃-1⁷-甲酰胺

步骤1：制备(S)-5-溴-2-((6-((叔丁氧基羰基)氨基)己-2-基)氨基)-3-硝基苯甲酸甲酯

向5-溴-2-氟-3-硝基苯甲酸甲酯(15g，54mmol)和(S)-(5-氨基己基)氨基甲酸叔丁酯(15.2g，70.1mmol)于DMF(50ml)中的搅拌溶液中添加N,N-二异丙基乙胺(47.8ml，270mmol)。在80℃下搅拌反应混合物16小时。反应混合物用水稀释并且用EtOAc萃取。在减压下浓缩有机层并且通过快速色谱法(SiO₂，20％至50％ EtOAc/庚烷)纯化粗产物，得到(S)-5-溴-2-((6-((叔丁氧基羰基)氨基)己-2-基)氨基)-3-硝基苯甲酸甲酯(20.1g，76％)。

LC/MS:M+H＝475.90；Rt＝2.44min。

步骤2：制备(S)-3-氨基-5-溴-2-((6-((叔丁氧基羰基)氨基)己-2-基)氨基)苯甲酸甲酯

向(S)-5-溴-2-((6-((叔丁氧基羰基)氨基)己-2-基)氨基)-3-硝基苯甲酸酯(20g，41.3mmol)于EtOAc(408ml)中的搅拌溶液中添加镍(9.7g，165mmol)。在氢气气氛下搅拌反应混合物4小时。经由硅藻土过滤反应混合物并且在减压下浓缩滤液。粗产物(16.2g)不经进一步纯化即可使用。

LC/MS:M+H＝445.75；Rt＝2.37min。

步骤3：制备(S)-2-氨基-5-溴-1-(6-((叔丁氧基羰基)氨基)己-2-基)-1H-苯并 [d]咪唑-7-甲酸甲酯

向(S)-3-氨基-5-溴-2-((6-((叔丁氧基羰基)氨基)己-2-基)氨基)苯甲酸甲酯(16.2g，30.6mmol)和溴化氰(3.89g，36.7mmol)于MeCN(40ml)和MeOH(120ml)中的搅拌溶液中添加水(40ml)。在55℃下搅拌反应混合物3小时。在减压下浓缩反应混合物。将残余物溶解于水中并且用EtOAc萃取。在减压下浓缩有机层并且通过快速色谱法(SiO₂，0-10％MeOH/CH₂Cl₂)纯化粗产物，得到(S)-2-氨基-5-溴-1-(6-((叔丁氧基羰基)氨基)己-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-7-甲酸甲酯(13.6g，76％)。

¹H NMR(DMSO-d₆)δ:7.41(d,1H),7.24(d,1H),6.68m,1H),6.58(bs,1H),3.89(s,3H),2.78(m,1H),1.46(d,3H),1.28(s,9H),1.26(m,2H)；LC/MS:M+H＝470.75。

步骤4：制备(S)-5-溴-1-(6-((叔丁氧基羰基)氨基)己-2-基)-2-(3-(叔丁氧基羰基)苯甲酰胺基)-1H-苯并[d]咪唑-7-甲酸甲酯

在0℃下向3-(叔丁氧基羰基)苯甲酸(7.82g，35.2mmol)于MeCN(140ml)中的溶液中添加TCFH(13.2g，46.9mmol)和1-甲基-1H-咪唑(9.35ml，117mmol)。将溶液在0℃下搅拌10分钟，并且随后添加(S)-2-氨基-5-溴-1-(6-((叔丁氧基羰基)氨基)己-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-7-甲酸甲酯(13.6g，23.5mmol)于MeCN(20ml)中的溶液。在室温下搅拌所得溶液16小时。在减压下浓缩反应混合物并且添加冰冷水。用EtOAc萃取混合物。有机层用盐水洗涤，脱水(Na₂SO₄)并且在减压下浓缩。粗物质通过快速色谱法(SiO₂，50-70％ EtOAc/庚烷)纯化，得到(S)-5-溴-1-(6-((叔丁氧基羰基)氨基)己-2-基)-2-(3-(叔丁氧基羰基)苯甲酰胺基)-1H-苯并[d]咪唑-7-甲酸甲酯(14.9g，92％)。

¹H NMR(DMSO-d₆)δ:8.81(s,1H),8.37(d,1H),8.06(d,1H),7.88(m,1H),7.64(m,2H),6.63(m,1H),4.49(bs,1H),4.02(m,1H),3.95(s,3H),2.77(m,2H),1.73(d,3H),1.29(s,9H)；LC/MS:M+H＝674.85。

步骤5：制备(S)-3-((1-(6-氨基己-2-基)-5-溴-7-(甲氧基羰基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)氨甲酰基)苯甲酸

在0℃下搅拌(S)-5-溴-1-(6-((叔丁氧基羰基)氨基)己-2-基)-2-(3-(叔丁氧基羰基)苯甲酰胺基)-1H-苯并[d]咪唑-7-甲酸甲酯(14.8g，21.5mmol)于TFA(36.3ml)中的溶液16小时。在减压下浓缩反应混合物并且用乙醚湿磨残余物。产物(10.8g)不经进一步纯化即可使用。

¹H NMR(DMSO-d₆)δ:8.79(s,1H),8.40(d,1H),8.11(d,1H),7.91(d,1H),7.65(m,2H),4.53(bs,1H),3.96(s,3H),2.67(m,2H),1.98(m,1H),1.72(d,3H),1.46(m,2H),1.20(m,1H),0.98(m,1H)；LC/MS:M+H＝519.20。

步骤6：制备(S,E)-1⁵-溴-11-甲基-3,5-二氧代基-1²,1³-二氢-1¹H-2,6-二氮杂-1 (2,1)-苯并[d]咪唑杂-4(1,3)-苯杂环十一蕃-1⁷-甲酸甲酯

在0℃下搅拌TCFH(6.31g，22.5mmol)和1-甲基-1H-咪唑(4.48ml，56.2mmol)于MeCN(4l)中的溶液15分钟。向该溶液中缓慢添加(S)-3-((1-(6-氨基己-2-基)-5-溴-7-(甲氧基羰基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)氨甲酰基)苯甲酸(6.0g，11.2mmol)于DMF(10ml)和MeCN(4l)中的溶液。在0℃下搅拌所得反应混合物16小时。用水(50ml)淬灭反应混合物并且在减压下浓缩。用水稀释粗残余物。过滤形成的沉淀，用冷水洗涤并且在真空中干燥。粗产物用乙腈湿磨，并且过滤，得到(S,E)-1⁵-溴-11-甲基-3,5-二氧代基-1²,1³-二氢-1¹H-2,6-二氮杂-1(2,1)-苯并[d]咪唑杂-4(1,3)-苯杂环十一蕃-1⁷-甲酸甲酯(1.8g，30％)。

¹H NMR(DMSO-d₆)δ:8.80(s,1H),8.11(d,1H),7.78(m,3H),7.60(m,2H),3.93(s,3H),1.89(d,3H),1.59(m,3H)；LC/MS:M+H＝501.15。

步骤7：制备(S,E)-1⁵-溴-11-甲基-3,5-二氧代基-1²,1³-二氢-1¹H-2,6-二氮杂-1 (2,1)-苯并[d]咪唑杂-4(1,3)-苯杂环十一蕃-1⁷-甲酸

向(S,E)-1⁵-溴-11-甲基-3,5-二氧代基-1²,1³-二氢-1¹H-2,6-二氮杂-1(2,1)-苯并[d]咪唑杂-4(1,3)-苯杂环十一蕃-1⁷-甲酸甲酯(1.8g，3.42mmol)于二噁烷(30ml)和水(10ml)中的溶液中添加LiOH(492mg，20.5mmol)。在室温下搅拌所得反应混合物16小时。反应混合物用水稀释并且用2M HCl酸化。过滤所形成的沉淀并且在真空中干燥。粗产物(1.6g)不经进一步纯化即使用。

¹H NMR(DMSO-d₆)δ:8.79(s,1H),8.10(m,1H),7.78(m,2H),7.60(m,2H),1.90(m,3H),1.75(m,3H),1.69(m,2H),1.63(m,3H)；LC/MS:M+H＝486.80。

步骤8：制备(S,E)-1⁵-溴-N,N,11-三甲基-3,5-二氧代基-1²,1³-二氢-1¹H-2,6-二氮杂-1(2,1)-苯并[d]咪唑杂-4(1,3)-苯杂环十一蕃-1⁷-甲酰胺

向(S,E)-1⁵-溴-11-甲基-3,5-二氧代基-1²,1³-二氢-1¹H-2,6-二氮杂-1(2,1)-苯并[d]咪唑杂-4(1,3)-苯杂环十一蕃-1⁷-甲酸(1.6g，2.97mmol)于MeCN(60ml)和DMF(10ml)中的溶液中添加TCFH(1.66g，5.93mmol)1-甲基-1H-咪唑(1.18ml，14.8mmol)。在室温下搅拌溶液15分钟并且接着逐滴添加N,N'-二甲胺(554μl，14.8mmol)。在室温下搅拌所得溶液16小时。在减压下浓缩反应混合物。将残余物用水湿磨并且接着通过快速色谱法(SiO₂，10％MeOH/EtOAc 2:3于CH₂Cl₂中)纯化，得到(S,E)-1⁵-溴-N,N,11-三甲基-3,5-二氧代基-1²,1³-二氢-1¹H-2,6-二氮杂-1(2,1)-苯并[d]咪唑杂-4(1,3)-苯杂环十一蕃-1⁷-甲酰胺(1.5g，93％)。

¹H NMR(DMSO-d₆)δ:8.10(d,1H),7.88(m,1H),7.75(d,1H),7.60(m,1H),7.27(s,1H),3.05(m,3H),2.87(s,3H)；LC/MS:M+H＝513.75。

步骤9：制备(S,E)-1⁵-乙酰基-N,N,11-三甲基-3,5-二氧代基-1²,1³-二氢-1¹H-2, 6-二氮杂-1(2,1)-苯并[d]咪唑杂-4(1,3)-苯杂环十一蕃-1⁷-甲酰胺

将(S,E)-1⁵-溴-N,N,11-三甲基-3,5-二氧代基-1²,1³-二氢-1¹H-2,6-二氮杂-1(2,1)-苯并[d]咪唑杂-4(1,3)-苯杂环十一蕃-1⁷-甲酰胺(250mg，463μmol)、三丁基(1-乙氧基乙烯基)锡烷(335mg，927μmol)、LiCl(58.9mg，1.39mmol)和双(三苯基膦)二氯化钯(65.1mg，92.7μmol)于DMF(5.0ml)中的溶液用氮气脱气并且随后在密封管中在120℃下加热16小时。冷却反应混合物，用水稀释并且用5％ MeOH/CH₂Cl₂萃取。在减压下浓缩有机层并且通过快速色谱法(SiO₂，10％ MeOH/CH₂Cl₂)纯化残余物，得到(S,E)-1⁵-乙酰基-N,N,11-三甲基-3,5-二氧代基-1²,1³-二氢-1¹H-2,6-二氮杂-1(2,1)-苯并[d]咪唑杂-4(1,3)-苯杂环十一蕃-1⁷-甲酰胺(110mg，44％)。

¹H NMR(DMSO-d₆)δ:8.77(bs,1H),8.11(m,2H),7.77(m,2H),7.61(m,2H),3.09(s,3H),2.89(s,3H),2.60(s,3H),1.69(m,2H),1.57(m,2H)；LC/MS:M+H＝476.30。

步骤10：制备(S,E)-1⁵-(2-羟基丙烷-2-基)-N,N,11-三甲基-3,5-二氧代基-1², 1³-二氢-1¹H-2,6-二氮杂-1(2,1)-苯并[d]咪唑杂-4(1,3)-苯杂环十一蕃-1⁷-甲酰胺

在0℃下，将含3M MeMgBr的乙醚(1.89mmol，631μl)逐滴添加到(S,E)-1⁵-乙酰基-N,N,11-三甲基-3,5-二氧代基-1²,1³-二氢-1¹H-2,6-二氮杂-1(2,1)-苯并[d]咪唑杂-4(1,3)-苯杂环十一蕃-1⁷-甲酰胺(100mg，189μmol)于无水THF中的溶液中。在0℃下搅拌反应混合物1小时并且接着通过添加饱和NH₄Cl_水溶液淬灭。水溶液用5％ MeOH/CH₂Cl₂萃取。在减压下浓缩有机层并且通过制备型HPLC纯化粗化合物，得到(S,E)-1⁵-(2-羟基丙烷-2-基)-N,N,11-三甲基-3,5-二氧代基-1²,1³-二氢-1¹H-2,6-二氮杂-1(2,1)-苯并[d]咪唑杂-4(1,3)-苯杂环十一蕃-1⁷-甲酰胺(21mg，22％)。

¹H NMR(DMSO-d₆)@353.2Kδ:8.88(s,1H),8.10(d,1H),7.75(d,1H),7.71(s,1H),7.57(m,1H),7.50(m,1H),7.15(m,1H),4.89(s,1H),3.46(bs,1H),3.09(s,3H),2.88(s,3H),1.60(d,3H),1.49(s,6H)；LC/MS:M+H＝492.35。

实施例124：(S,E)-N,N,11-三甲基-1⁵-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3,5-二氧代基-1²,1³-二氢-1¹H-2,6-二氮杂-1(2,1)-苯并[d]咪唑杂-4(1,3)-苯杂环十一蕃-1⁷-甲酰胺

在密封管中在120℃下加热(S,E)-1⁵-溴-N,N,11-三甲基-3,5-二氧代基-1²,1³-二氢-1¹H-2,6-二氮杂-1(2,1)-苯并[d]咪唑杂-4(1,3)-苯杂环十一蕃-1⁷-甲酰胺(100mg，185μmol)、三氟((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)硼酸钾(82mg，371μmol)、Cs₂CO₃(242mg，742μmol)、xPhos(26.5mg，55.6μmol)和Pd(OAc)₂(4.16mg，18.5μmol)于二噁烷(4ml)和水(1ml)中的溶液16小时。冷却反应混合物，用水稀释并且用5％ MeOH/CH₂Cl₂萃取。有机层在减压下浓缩并且残余物经制备型HPLC，得到(S,E)-N,N,11-三甲基-1⁵-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3,5-二氧代基-1²,1³-二氢-1¹H-2,6-二氮杂-1(2,1)-苯并[d]咪唑杂-4(1,3)-苯杂环十一蕃-1⁷-甲酰胺(16mg，16％)。

¹H NMR(DMSO-d₆)@353.2Kδ:8.86(bs,1H),8.10(d,1H),7.76(d,1H),7.58(m,1H),7.51(m,2H),7.03(s,1H),4.72(bs,1H),3.71(s,2H),3.09(s,4H),2.89(s,3H),2.67(s,2H),1.89(m,3H),1.60(m,3H)；LC/MS:M+H＝546.45。

实施例125：(S,E)-N,N,11-三甲基-1⁵-(吗啉基甲基)-3,5-二氧代基-1²,1³-二氢- 1¹H-2,6-二氮杂-1(2,1)-苯并[d]咪唑杂-4(1,3)-苯杂环十一蕃-1⁷-甲酰胺

实施例125以类似于制备实施例124的方式由(S,E)-1⁵-溴-N,N,11-三甲基-3,5-二氧代基-1²,1³-二氢-1¹H-2,6-二氮杂-1(2,1)-苯并[d]咪唑杂-4(1,3)-苯杂环十一蕃-1⁷-甲酰胺和三氟(N-吗啉基甲基)硼酸钾制备。

¹H NMR(DMSO-d₆)@353.2Kδ:8.88(bs,1H),8.10(d,1H),7.75(d,d,1H),7.57(m,1H),7.52(m,2H),6.99(s,1H),3.62(m,4H),3.55(s,2H),2.87(s,3H),2.49(m,4H),1.46(d,3H)；LC/MS:M+H＝533.35。

实施例126和127：(11S,E)-1⁴-(3-氟-2-氧代基吡咯烷-1-基)-11-甲基-1²,1³-二氢-1¹H-2,6-二氮杂-1(2,3)-咪唑并[4,5-c]吡啶杂-4(1,3)-苯杂环十一蕃-3,5-二酮

向(S,E)-1⁴-氯-11-甲基-1²,1³-二氢-1¹H-2,6-二氮杂-1(2,3)-咪唑并[4,5-c]吡啶杂-4(1,3)-苯杂环十一蕃-3,5-二酮(100mg，239μmol)于二噁烷(2.85ml)中的搅拌溶液中添加Cs₂CO₃(233mg，716μmol)和3-氟吡咯烷-2-酮(27.1mg，263μmol)。反应混合物用氮气吹扫15分钟，并且随后添加(136mg，239μmol)和甲基[2-(甲氨基)乙基]胺(84.2mg，955μmol)。在110℃下搅拌反应混合物16小时。反应混合物经由硅藻土使用10％ MeOH/CH₂Cl₂过滤。用水洗涤有机层，并且合并的有机层经脱水(Na₂SO₄)并且在减压下浓缩：通过制备型HPLC和SFC逐步纯化粗产物，得到分离的非对映异构体。

实施例126，非对映异构体1：

¹H NMR(DMSO-d₆)@353.2Kδ:8.83(bs,1H),8.26(d,1H),8.11(d,1H),7.77(d,1H),7.59(m,1H),7.51(d,2H),5.40(m,1H),4.72(m,1H),3.54(m,1H),2.70(m,1H),1.65(d,3H)；LC/MS:M+H＝465.30。

Xtimate乙基吡啶(250*4.6)mm,5um,0.1％ TEA于MeOH中，流速：1.0mL/min，Rt＝2.66min

实施例127，非对映异构体2：

¹H NMR(DMSO-d₆)@353.2Kδ:8.84(m,1H),8.25(m,1H),7.76(m,1H),7.59(m,1H),7.51(m,2H),1.66(d,3H)；LC/MS:M+H＝465.35。

Xtimate乙基吡啶(250*4.6)mm,5um,0.1％ TEA于MeOH中，流速：1.0mL/min，Rt＝3.25min

实施例128：(S,E)-N,N,11-三甲基-3,5-二氧代基-1²,1³-二氢-1¹H-2,6-二氮杂-1 (2,3)-咪唑并[4,5-c]吡啶杂-4(1,3)-苯杂环十一蕃-1⁴-甲酰胺

步骤1：制备(S,E)-11-甲基-3,5-二氧代基-1²,1³-二氢-1¹H-2,6-二氮杂-1(2,3)- 咪唑并[4,5-c]吡啶杂-4(1,3)-苯杂环十一蕃-1⁴-甲酸乙酯

将KOAc(142mg，1.44mmol)添加到钢制容器中的(S,E)-1⁴-氯-11-甲基-1²,1³-二氢-1¹H-2,6-二氮杂-1(2,3)-咪唑并[4,5-c]吡啶杂-4(1,3)-苯杂环十一蕃-3,5-二酮(50mg，121μmol)于乙醇(77ml)中的溶液中。反应混合物用氮气吹扫15分钟并且接着添加Pd(dppf)Cl₂(59mg，72μmol)。用CO(100psi)填充反应容器，并且随后在110℃下搅拌16小时。使用10％ CH₂Cl₂-MeOH，经由硅藻土床过滤反应混合物。有机层用水洗涤，脱水(Na₂SO₄)并且在减压下浓缩。通过快速色谱法(SiO₂，10％ MeOH/CH₂Cl₂)纯化粗产物，得到(S,E)-11-甲基-3,5-二氧代基-1²,1³-二氢-1¹H-2,6-二氮杂-1(2,3)-咪唑并[4,5-c]吡啶杂-4(1,3)-苯杂环十一蕃-1⁴-甲酸乙酯(180mg，78％)。

¹H NMR(DMSO-d₆)δ:8.84(bs,1H),8.35(d,1H),8.13(d,1H),7.85(m,1H),7.78(d,1H),7.59(m,2H),5.76(s,1H),4.44(m,2H),1.60(d,3H),1.36(m,3H)；LC/MS:M+H＝435.95。

步骤2：制备(S,E)-11-甲基-3,5-二氧代基-1²,1³-二氢-1¹H-2,6-二氮杂-1(2,3)- 咪唑并[4,5-c]吡啶杂-4(1,3)-苯杂环十一蕃-1⁴-甲酸

将LiOH(42mg，1.0mmol)添加到(S,E)-11-甲基-3,5-二氧代基-1²,1³-二氢-1¹H-2,6-二氮杂-1(2,3)-咪唑并[4,5-c]吡啶杂-4(1,3)-苯杂环十一蕃-1⁴-甲酸乙酯(1200mg，251μmol)于THF(5ml)和水(2ml)中的溶液中。在室温下搅拌反应混合物16小时。在减压下浓缩反应混合物。用2M HCl酸化反应混合物。收集所形成的沉淀并且在减压下干燥。产物不经进一步纯化即使用。

¹H NMR(DMSO-d₆)δ:8.85(bs,1H),8.33(d,1H),8.11(bs,1H),7.85(m,2H),7.60(m,2H),5.27(m,1H),2.22(m,1H),1.64(d,3H)。

步骤3：制备(S,E)-N,N,11-三甲基-3,5-二氧代基-1²,1³-二氢-1¹H-2,6-二氮杂-1 (2,3)-咪唑并[4,5-c]吡啶杂-4(1,3)-苯杂环十一蕃-1⁴-甲酰胺

将TCFH(47mg，167μmol)添加到(S,E)-11-甲基-3,5-二氧代基-1²,1³-二氢-1¹H-2,6-二氮杂-1(2,3)-咪唑并[4,5-c]吡啶杂-4(1,3)-苯杂环十一蕃-1⁴-甲酸(85mg，83μmol)和1-甲基-1H-咪唑(33.3μl，417μmol)于DMF(1ml)和MeCN(5ml)中的溶液中。搅拌反应混合物15分钟。逐滴添加2M N,N-二甲胺于THF(469μl，939μmol)。在室温下搅拌反应混合物4小时。在减压下浓缩反应混合物并且用10％ MeOH/CH₂Cl₂萃取。有机层用盐水溶液洗涤，经Na₂SO₄脱水并且在减压下浓缩。粗物质通过制备型HPLC纯化，得到(S,E)-N,N,11-三甲基-3,5-二氧代基-1²,1³-二氢-11H-2,6-二氮杂-1(2,3)-咪唑并[4,5-c]吡啶杂-4(1,3)-苯杂环十一蕃-1⁴-甲酰胺(5mg，6％)。

¹H NMR(DMSO-d₆)@351.3Kδ:8.83(bs,1H),8.30(d,1H),8.10(d,1H),7.76(d,1H),7.59(m,1H),7.49(d,1H),4.85(bs,1H),3.14(m,1H),3.07(s,3H),2.85(s,3H),1.89(m,3H),1.57(d,3H),1.44(m,1H)；LC/MS:M+H＝435.35。

实施例129：(S,E)-11-甲基-1⁷-(1-(氧杂环丁烷-3-基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)- 1²,1³-二氢-1¹H-2,6-二氮杂-1(2,1)-苯并[d]咪唑杂-4(1,3)-苯杂环十一蕃-3,5-二酮

步骤1：制备(S)-(5-((2-硝基-6-((三甲基硅烷基)乙炔基)苯基)氨基)己基)氨基甲酸叔丁酯

将(S)-(5-((2-溴-6-硝基苯基)氨基)己基)氨基甲酸叔丁酯(6g，14.4mmol)、TMS-乙炔(3.03ml，21.6mmol)和TEA(6.25ml，43.2mmol)于MeCN(50ml)中的溶液用氩气吹扫10分钟。向反应溶液中添加双(三苯基膦)二氯化钯(II)(506mg，721μmol)和CuI(274mg，21.6mmol)。在80℃下搅拌反应混合物16小时。在减压下浓缩反应混合物。粗物质通过快速色谱法(SiO₂，0-30％EtOAC/庚烷v/v)纯化，得到(S)-(5-((2-硝基-6-((三甲基硅烷基)乙炔基)苯基)氨基)己基)氨基甲酸叔丁酯(4.9g，65％)

¹H NMR(DMSO-d₆)δ:8.08(d,1H),7.63(m,1H),6.75(m,1H),4.75(m,1H),2.86(m,2H),1.51(m,2H),1.35(s,9H),1.18(d,3H),0.234(s,9H)；LC/MS:M+H＝434.60。

步骤2：制备(S)-(5-((2-乙炔基-6-硝基苯基)氨基)己基)氨基甲酸叔丁酯

在室温下搅拌(S)-(5-((2-硝基-6-((三甲基硅烷基)乙炔基)苯基)氨基)己基)氨基甲酸叔丁酯(4.9g，11.3mmol)和K₂CO₃(3.12g，22.6mmol)于MeOH(40ml)和乙醚(20ml)中的溶液3小时。用水淬灭反应混合物。水层用EtOAc萃取，经脱水(Na2SO4)并且在减压下浓缩。粗残余物通过快速色谱法(SiO₂，0-10％ EtOAC/庚烷v/v)纯化，得到(S)-(5-((2-乙炔基-6-硝基苯基)氨基)己基)氨基甲酸叔丁酯(2.8，64％)。

¹H NMR(DMSO-d₆)δ:8.07(m,1H),7.68(m,1H),7.49(d,1H),6.76(m,2H),4.59(m,2H),2.86(m,2H),1.51(m,3H),1.39(s,9H),1.19(d,3H),0.82(m,2H)；LC/MS:M+H＝362.10。

步骤3：制备(S)-(5-((2-氨基-6-乙炔基苯基)氨基)己基)氨基甲酸叔丁酯

在室温下搅拌(S)-(5-((2-乙炔基-6-硝基苯基)氨基)己基)氨基甲酸叔丁酯(2.8g，7.75mmol)、氯化铵(4.14g，77.5mmol)和锌(5.06g，77.5mmol)于EtOH(70ml)和水(21ml)中的溶液16小时。在减压下浓缩反应混合物。用水稀释粗残余物。水层用EtOAc萃取，经脱水(Na₂SO₄)并且在减压下浓缩。粗残余物通过快速色谱法(SiO₂，0-10％ EtOAC/MeOHv/v)纯化，得到(S)-(5-((2-氨基-6-乙炔基苯基)氨基)己基)氨基甲酸叔丁酯(2.3g，74％)

¹H NMR(DMSO-d₆)δ:6.74(m,1H),6.63(m,2H),4.66(s,1H),3.51(m,1H),2.89(m,1H),1.37(s,9H),0,98(m,1H)；LC/MS:M+H＝332.20。

步骤4：制备(S)-(5-(2-氨基-7-乙炔基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)己基)氨基甲酸叔丁酯

在55℃下加热(S)-(5-((2-氨基-6-乙炔基苯基)氨基)己基)氨基甲酸叔丁酯(2.3g，6.94mmol)和溴化氰(882mg，8.33mmol)于MeOH(20ml)、MeCN(10ml)和水(10ml)中的溶液2小时。在减压下浓缩反应混合物。用水(50ml)稀释粗残余物并且用Et₂O(2×10ml)萃取水层。水层用过量NaHCO₃碱化。水层用5％ MeOH/CH₂Cl₂萃取，经脱水(Na₂SO₄)并且在减压下浓缩。产物不经进一步纯化即使用。

¹H NMR(DMSO-d₆)δ:7.16(d,1H),6.94(m,2H),6.71(bs,1H),6.24(bs,1H),4.43(bs,1H),2.82(m,2H),1.46(m,2H),1.34(s,9H)；LC/MS:M+H＝357.30。

步骤5：制备(S)-3-((1-(6-((叔丁氧基羰基)氨基)己-2-基)-7-乙炔基-1H-苯并 [d]咪唑-2-基)氨甲酰基)苯甲酸叔丁酯

在室温下，向3-(叔丁氧基羰基)苯甲酸(1.7g，7.66mmol)和1-甲基-1H-咪唑(1.41ml，17.7mmol)于MeCN(30ml)中的溶液中添加TCFH(2.64g，9.43mmol)。向该反应混合物中添加(S)-(5-(2-氨基-7-乙炔基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)己基)氨基甲酸叔丁酯(2.1g，5.89mmol)。在室温下搅拌反应混合物16小时，并且随后在减压下浓缩。用冷水稀释粗残余物。过滤所形成的沉淀，用冷水洗涤并且在减压下干燥。粗残余物通过快速色谱法(SiO₂，0％至80％EtOAc/庚烷)纯化，得到(S)-3-((1-(6-((叔丁氧基羰基)氨基)己-2-基)-7-乙炔基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)氨甲酰基)苯甲酸叔丁酯(2.3g，49％)。

¹H NMR(DMSO-d₆)δ:8.82(s,1H),8.36(d,1H),8.04(d,1H),7.63(m,2H),7.35(d,1H),7.20(d,1H),5.79(m,1H),4.73(s,1H),2.81(m,2H),1.72(d,3H),1.51(s,9H),1.29(s,9H)；LC/MS:M+H＝561.50。

步骤6：制备(S)-3-((1-(6-氨基己-2-基)-7-乙炔基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)氨甲酰基)苯甲酸

在室温下，向(S)-3-((1-(6-((叔丁氧基羰基)氨基)己-2-基)-7-乙炔基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)氨甲酰基)苯甲酸叔丁酯(2.3g，4.1mmol)于CH₂Cl₂(20ml)中的搅拌溶液中逐滴添加TFA(3.14ml，41mmol)。在室温下搅拌反应混合物16小时。在减压下浓缩反应混合物并且粗残余物用Et₂O湿磨，得到(S)-3-((1-(6-氨基己-2-基)-7-乙炔基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)氨甲酰基)苯甲酸(1.53g，92％)。

¹H NMR(DMSO-d₆)δ:8.79(s,1H),8.40(d,1H),8.10(d,1H),7.63(m,2H),7.37(d,1H),7.22(m,1H),4.75(s,1H),2.71(m,3H),1.97(m,1H),1.72(d,3H),1.53(m,2H),1.36(m,1H)；LC/MS:M+H＝405.10。

步骤7：制备(S,E)-1⁷-乙炔基-11-甲基-1²,1³-二氢-1¹H-2,6-二氮杂-1(2,1)-苯并[d]咪唑杂-4(1,3)-苯杂环十一蕃-3,5-二酮

将1-甲基-1H-咪唑(1.04ml，13.1mmol)和TCFH(1.53g，5.44mmol)于MeCN(3000ml)中的溶液冷却到0℃并且搅拌15分钟。在室温下(S)-3-((1-(6-氨基己-2-基)-7-乙炔基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)氨甲酰基)苯甲酸(2.0g，4.94mmol)于MeCN(3000ml)和DMF(50ml)中的溶液。在0℃下搅拌反应混合物4小时。用水淬灭反应混合物并且在减压下浓缩。粗产物用水湿磨并且通过过滤收集沉淀。通过快速色谱法(SiO₂，0％至10％MeOH/CH₂Cl₂)纯化产物，得到(S,E)-1⁷-乙炔基-11-甲基-1²,1³-二氢-1¹H-2,6-二氮杂-1(2,1)-苯并[d]咪唑杂-4(1,3)-苯杂环十一蕃-3,5-二酮(620mg，73％)。

¹H NMR(DMSO-d₆)δ:8.10(d,1H),7.75(d,1H),7.59(m,2H),7.36(m,1H),7.21(m,1H),5.75(s,1H),4.65(bs,1H),1.75(d,3H)；LC/MS:M+H＝387.10。

步骤8：制备(S,E)-11-甲基-1⁷-(1-(氧杂环丁烷-3-基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)- 1²,1³-二氢-1¹H-2,6-二氮杂-1(2,1)-苯并[d]咪唑杂-4(1,3)-苯杂环十一蕃-3,5-二酮

在80℃下加热(S,E)-1⁷-乙炔基-11-甲基-1²,1³-二氢-1¹H-2,6-二氮杂-1(2,1)-苯并[d]咪唑杂-4(1,3)-苯杂环十一蕃-3,5-二酮3-叠氮基氧杂环丁烷(154mg，1.55mmol)、抗坏血酸钠(51mg，259μmol)和五水合硫酸铜(65mg，259μmol)的溶液16小时。用水淬灭反应混合物。水层用CH₂Cl₂萃取，脱水(Na₂SO₄)并且在减压下浓缩。粗残余物通过制备型HPLC纯化，得到(S,E)-11-甲基-1⁷-(1-(氧杂环丁烷-3-基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)-1²,1³-二氢-1¹H-2,6-二氮杂-1(2,1)-苯并[d]咪唑杂-4(1,3)-苯杂环十一蕃-3,5-二酮(60mg，23％)。

¹H NMR(DMSO-d₆)@353.2Kδ:8.83(bs,1H),8.64(s,1H),8.11(d,1H),7.75(d,1H),7.64(d,1H),7.57(m,1H),7.46(m,1H),7.26(m,1H),7.14(m,1H),5.95(m,1H),5.13(m,2H),5.00,m2H),4.49(bs,1H),3.53(bs,1H),3.03(bs,1H),1.74(m,2H),1.47(d,3H)；LC/MS:M+H＝486.30

实施例130：(S,E)-11-甲基-1⁴-(3-甲基-2-氧代基咪唑烷-1-基)-1²,1³-二氢- 1¹H-2,6-二氮杂-1(2,3)-咪唑并[4,5-c]吡啶杂-4(1,3)-苯杂环十一蕃-3,5-二酮

实施例130以类似于制备实施例126的方式由(S,E)-1⁴-氯-11-甲基-1²,1³-二氢-1¹H-2,6-二氮杂-1(2,3)-咪唑并[4,5-c]吡啶杂-4(1,3)-苯杂环十一蕃-3,5-二酮和1-甲基咪唑烷-2-酮制备。

¹H NMR(DMSO-d₆)@353.1Kδ:8.85(bs,1H),8.18(d,1H),8.11(d,1H),7.76(d,1H),7.59(m,1H),7.51(m,1H),7.42(d,1H),5.15(m,1H),3.09(m,1H),2.82(s,3H),1.93(m,3H),1.66(m,3H),1.55(m,1H),1.44(m,1H)；LC/MS:M+H＝462.35。

实施例131：(E)-N,N-二甲基-3'，5'-二氧代基螺[环丙烷-1,11'-2,6-二氮杂-1 (2,1)-苯并[d]咪唑杂-4(1,3)-苯杂环十一蕃]-7'-甲酰胺

步骤1：制备(1-(丁-3-烯-1-基)环丙基)氨基甲酸叔丁酯

向1-(丁-3-烯-1-基)环丙烷-1-甲酸(4.6g，32.8mmol)于叔丁醇(55.2ml)和TEA(13.7ml，98.4mmol)中的搅拌溶液中添加二苯基膦酸叠氮化物(10.6ml，49.2mmol)。在120℃下搅拌反应混合物16小时。反应混合物用水淬灭并且用CH₂Cl₂萃取。有机层经Na₂SO₄脱水并且在减压下浓缩。粗产物通过快速色谱法(SiO₂，8％ EtOAC/庚烷v/v)纯化，得到(1-(丁-3-烯-1-基)环丙基)氨基甲酸叔丁酯(2.6g，35％)。

¹H NMR(DMSO-d₆)δ:5.85(m,1H),4.98(d,1H),4.90(d,1H),2.09(m,2H),1.50(m,2H),1.36(s,9H),0.56(m,2H),0.47(m,2H)。

步骤2：制备(1-(4-羟基丁基)环丙基)氨基甲酸叔丁酯

在0℃下，向(1-(丁-3-烯-1-基)环丙基)氨基甲酸叔丁酯(8g，37.1mmol)于THF(55.2ml)中的搅拌溶液中添加1M硼烷THF复合物(6.38g，74.2mmol)。在室温下搅拌反应混合物2小时。将反应混合物冷却到0℃并且添加NaOH(10.4g，260mmol)和33％过氧化氢(79.1ml，1.11mol)。在室温下搅拌所得混合物2小时。反应混合物用水淬灭并且通过2N HCl中和并且用CH₂Cl₂萃取。有机层经Na₂SO₄脱水并且在减压下浓缩。粗物质通过快速色谱法(SiO₂，3％ EtOAC/庚烷v/v)纯化，得到(1-(4-羟基丁基)环丙基)氨基甲酸叔丁酯(2.0g，20％)。

¹H NMR(DMSO-d₆)δ:3.34(m,2H),1.35(m,4H),1.31(s,9H),0.50(bs,2H),0.43(bs,2H)。

步骤3：制备甲烷磺酸4-(1-((叔丁氧基羰基)氨基)环丙基)丁酯

在0℃下，向(1-(4-羟基丁基)环丙基)氨基甲酸叔丁酯(2g，8.72mmol)于CH₂Cl₂(55.2ml)中的搅拌溶液中添加TEA(3.65ml，26.2mmol)和甲磺酰氯(1.01ml，13.1mmol)。在室温下搅拌反应混合物2小时。用水稀释反应混合物，用CH₂Cl₂萃取。有机相经Na₂SO₄脱水并且在减压下浓缩。粗物质通过快速色谱法(SiO₂，28％ EtOAC/庚烷v/v)纯化，得到甲烷磺酸4-(1-((叔丁氧基羰基)氨基)环丙基)丁酯(3.0g，89％)。

¹H NMR(DMSO-d₆)δ:4.17(m,2H),3.35(s,3H),1.66(m,2H),0.56(m,2H),0.46(m,2H)。

步骤4：制备(1-(4-叠氮基丁基)环丙基)氨基甲酸叔丁酯

向甲烷磺酸4-(1-((叔丁氧基羰基)氨基)环丙基)丁酯(3.4g，11.1mmol)于DMF(56.72ml)中的搅拌溶液中添加叠氮化钠(2.16g，33.2mmol)。在60℃下加热反应混合物16小时。反应混合物用水稀释，用EtOAc萃取。有机相经Na₂SO₄脱水并且在减压下浓缩。粗物质通过快速色谱法(SiO₂，5％EtOAC/庚烷v/v)纯化，得到(1-(4-叠氮基丁基)环丙基)氨基甲酸叔丁酯(1.9g，62％)。

¹H NMR(DMSO-d₆)δ:1.57(m,2H),1.36(s,9H),0.56(m,2H),0.43(m,2H)。

步骤5：制备1-(4-叠氮基丁基)环丙烷-1-胺

向(1-(4-叠氮基丁基)环丙基)氨基甲酸叔丁酯(1.9g，7.47mmol)于CH₂Cl₂(30ml)中的搅拌溶液中添加TFA(5ml)。在室温下搅拌反应混合物2小时。在减压下浓缩反应混合物。粗产物不经进一步纯化即使用。

步骤6：制备2-((1-(4-叠氮基丁基)环丙基)氨基)-3-硝基苯甲酸甲酯

向2-氟-3-硝基苯甲酸甲酯(1.9g，9.54mmol)和1-(4-叠氮基丁基)环丙烷-1-胺(1.6g，10.5mmol)于DMF(19ml)中的搅拌溶液中添加N,N-二异丙基乙胺(6.65ml，38.2mmol)。在室温下搅拌反应混合物16小时。反应混合物用水淬灭并且用EtOAc萃取。有机层经Na₂SO₄脱水并且在减压下浓缩。粗物质通过快速色谱法(SiO₂，8％ EtOAC/庚烷v/v)纯化，得到2-((1-(4-叠氮基丁基)环丙基)氨基)-3-硝基苯甲酸甲酯(1.2g，37％)。

¹H NMR(DMSO-d₆)δ:8.42(s,1H),8.03(d,1H),7.92(d,1H),6.84(m,1H),3.91(s,3H),3.31(m,2H),1.47(m,6H),0.71(m,2H),0.59(m,2H)；LC/MS:M+H＝333.95。

步骤7：制备2-((1-(4-叠氮基丁基)环丙基)氨基)-3-硝基苯甲酸

向2-((1-(4-叠氮基丁基)环丙基)氨基)-3-硝基苯甲酸甲酯(2.0g，6mmol)于THF(15ml)和水(5ml)中的搅拌溶液中添加LiOH(1.26g，30mmol)。在室温下搅拌反应混合物16小时。在减压下浓缩反应混合物并且残余物用水稀释，冷却到0℃并且用1M HCl酸化(pH4)。所形成的沉淀通过过滤收集，用冷水洗涤并且在真空下干燥，得到2-((1-(4-叠氮基丁基)环丙基)氨基)-3-硝基苯甲酸(1.8g，92％)。

¹H NMR(DMSO-d₆)δ:8.77(s,1H),8.06(d,1H),7.84(d,1H),6.81(m,1H),3.28(m,2H),1.49(m,6H),0.67(m,2H),0.58(m,2H)；LC/MS:M+H＝320.15。

步骤8：制备2-((1-(4-叠氮基丁基)环丙基)氨基)-N,N-二甲基-3-硝基苯甲酰胺

向2-((1-(4-叠氮基丁基)环丙基)氨基)-3-硝基苯甲酸(2.0g，6.26mmol)于MeCN(201ml)中的搅拌溶液中添加TCFH(2.55g，18.8mmol)和1-甲基-1H-咪唑(2.5ml，31.3mmol)，随后添加2.0M二甲胺(847mg，18.8mmol)。在室温下搅拌反应混合物16小时。反应混合物用水稀释并且用EtOAc萃取。有机层经Na₂SO₄脱水并且在减压下浓缩。粗物质通过快速色谱法(SiO₂，45％ EtOAC/庚烷v/v)纯化，得到2-((1-(4-叠氮基丁基)环丙基)氨基)-N,N-二甲基-3-硝基苯甲酰胺(1.8g，73％)。

¹H NMR(DMSO-d₆)δ:8.07(m,1H),7.78(s,1H),7.40(m,1H),6.91(m,1H),3.24(m,2H),2.99(s,3H),2.80(s,3H),1.45(m,4H),1.27(m,2H),0.76(m,2H),0.56(m,2H)；LC/MS:M+H＝347.85。

步骤9：制备2-((1-(4-氨基丁基)环丙基)氨基)-N,N-二甲基-3-硝基苯甲酰胺

将PPh3(2.73g，10.4mmol)添加到2-((1-(4-叠氮基丁基)环丙基)氨基)-N,N-二甲基-3-硝基苯甲酰胺(1.8g，5.2mmol)于THF(15ml)和水(5ml)中的溶液中。在室温下搅拌反应混合物16小时。在减压下浓缩反应混合物并且用水(15ml)稀释残余物，冷却到0℃并且用1M HCl酸化(pH 4)。水相用EtOAc洗涤并且用NH₄OH碱化。水相用EtOAc萃取并且有机层经Na₂SO₄脱水并且在减压下浓缩。产物不经进一步纯化即使用。

¹H NMR(DMSO-d₆)δ:8.06(d,1H),7.76(s,1H),7.40(d,1H),6.90(m,1H),2.98(s,3H),2.79(s,3H),1.45(m,2H),1.22(m,4H),0.76(m,2H),0.55(m,2H)；LC/MS:M+H＝321.10。

步骤10：制备(4-(1-((2-(二甲基氨甲酰基)-6-硝基苯基)氨基)环丙基)丁基)氨基甲酸叔丁酯

将N,N-二异丙基乙胺(2.42ml，14mmol)和二碳酸二叔丁酯(1.29ml，5.62mmol)添加到2-((1-(4-氨基丁基)环丙基)氨基)-N,N-二甲基-3-硝基苯甲酰胺(1.5g，4.68mmol)于CH₂Cl₂(20ml)中的溶液中。在0℃下搅拌反应混合物过夜。反应混合物用水稀释并且用CH₂Cl₂萃取。有机层经Na₂SO₄脱水并且在减压下浓缩。粗物质通过快速色谱法(SiO₂)纯化，得到(4-(1-((2-(二甲基氨甲酰基)-6-硝基苯基)氨基)环丙基)丁基)氨基甲酸叔丁酯(2.0g，98％)。

¹H NMR(DMSO-d₆)δ:8.06(d,1H),7.77(s,1H),7.40(d,1H),6.90(m,1H),6.70(m,1H),2.98(s,3H),2.79(s,3H),1.45(m,2H),1.24(m,4H),0.74(m,2H),0.55(m,2H)；LC/MS:M+H＝421.25。

步骤11：制备(4-(1-((2-氨基-6-(二甲基氨甲酰基)苯基)氨基)环丙基)丁基)氨基甲酸叔丁酯

将Pd/C(202mg，1.9mmol)添加到(4-(1-((2-(二甲基氨甲酰基)-6-硝基苯基)氨基)环丙基)丁基)氨基甲酸叔丁酯(0.4g，951μmol)于MeOH(20ml)中的溶液中。反应物在室温下在氢气气氛下氢化1小时。经由硅藻土过滤反应混合物并且在减压下浓缩滤液。粗产物不经进一步纯化即使用。

LC/MS:M+H＝391.10。

步骤12：制备(4-(1-(2-氨基-7-(二甲基氨甲酰基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)环丙基)丁基)氨基甲酸叔丁酯

将溴化氰(68mg，639μmol)添加到(4-(1-((2-氨基-6-(二甲基氨甲酰基)苯基)氨基)环丙基)丁基)氨基甲酸叔丁酯(0.4g，533μmol)于MeOH(10.4ml)、MeCN(2.6ml)和水(2.6ml)中的溶液中。在55℃下搅拌反应混合物3小时。反应混合物用水稀释，用EtOAc萃取并且在减压下浓缩。粗残余物通过快速色谱法(SiO2，10％ MeOH/CH₂Cl₂)纯化，得到(4-(1-(2-氨基-7-(二甲基氨甲酰基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)环丙基)丁基)氨基甲酸叔丁酯(200mg，62％)。

¹H NMR(DMSO-d₆)δ:7.11(d,1H),6.94(m,1H),6.65(d,1H),6.28(bs,2H),3.06(s,3H),2.89(s,3H),1.06(m,2H),0.75(m,2H)；LC/MS:M+H＝416.15。

步骤13：制备3-((1-(1-(4-((叔丁氧基羰基)氨基)丁基)环丙基)-7-(二甲基氨甲酰基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)氨甲酰基)苯甲酸叔丁酯

在0℃下向(4-(1-(2-氨基-7-(二甲基氨甲酰基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)环丙基)丁基)氨基甲酸叔丁酯(0.4g，533μmol)和3-(叔丁氧基羰基)苯甲酸(185mg，830μmol)于MeCN(40.4ml)中的溶液中添加TCFH(388mg，1.38mmol)，随后添加1-甲基-1H-咪唑(185μl，2.77mmol)。在室温下搅拌反应物1小时。完成后，反应混合物用水淬灭并且用EtOAc萃取，并且有机相经Na₂SO₄脱水并且在减压下浓缩。产物通过快速色谱法(SiO2，45％EtOAc/庚烷)纯化，得到3-((1-(1-(4-((叔丁氧基羰基)氨基)丁基)环丙基)-7-(二甲基氨甲酰基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)氨甲酰基)苯甲酸叔丁酯(180mg，49％)。

¹H NMR(DMSO-d₆)δ:8.89(s,1H),8.43(d,1H),8.04(d,1H),7.60(m,2H),7.24(m,1H),7.07(d,1H),3.08(s,3H),2.92(s,3H),1.59(s,9H),1.30(s,9H)；LC/MS:M+H＝620.50。

步骤14：制备3-((1-(1-(4-氨基丁基)环丙基)-7-(二甲基氨甲酰基)-1H-苯并[d] 咪唑-2-基)氨甲酰基)苯甲酸

在0℃下，将TFA(310μl)添加到3-((1-(1-(4-((叔丁氧基羰基)氨基)丁基)环丙基)-7-(二甲基氨甲酰基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)氨甲酰基)苯甲酸叔丁酯(250mg，403μmol)于CH₂Cl₂(5ml)中的溶液中。在室温下搅拌反应物16小时。在减压下浓缩粗反应混合物并且产物不经进一步纯化即使用。

¹H NMR(DMSO-d₆)δ:8.87(s,1H),8.47(d,1H),8.09(d,1H),7.62(m,2H),7.25(m,1H),7.07(d,1H),3.08(s,3H),2.92(s,3H),2.67(m,2H),1.49(m,2H),1.45(m,4H)；LC/MS:M+H＝464.25。

步骤15：制备(E)-N,N-二甲基-3'，5'-二氧代基螺[环丙烷-1,11'-2,6-二氮杂-1 (2,1)-苯并[d]咪唑杂-4(1,3)-苯杂环十一蕃]-7'-甲酰胺

在室温下，向1-甲基-1H-咪唑(86μl，1.08mmol)和TCFH(121mg，431μmol)于MeCN(700ml)中的溶液中添加3-((1-(1-(4-氨基丁基)环丙基)-7-(二甲基氨甲酰基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)氨甲酰基)苯甲酸(100mg，216μmol)于DMF(5ml)中的溶液。搅拌反应混合物16小时。用水淬灭反应混合物并且在减压下浓缩。粗产物用水湿磨并且通过过滤收集沉淀。产物通过反相HPLC纯化，得到(E)-N,N-二甲基-3'，5'-二氧代基螺[环丙烷-1,11'-2,6-二氮杂-1(2,1)-苯并[d]咪唑杂-4(1,3)-苯杂环十一蕃]-7'-甲酰胺(18mg，18％)。

¹H NMR(DMSO-d₆)δ:9.15(bs,1H),8.11(d,1H),7.90(m,1H),7.74(d,1H),7.57(m,2H),7.22(m,1H),7.03(d,1H),3.06(s,3H),2.97(s,3H),1.78(m,2H),1.41(m,1H),1.38(m,2H),1.00(m,1H),0.81(m,1H),0.75(m,1H)；LC/MS:M+H＝446.25。

实施例132和133：(E)-11-甲基-1⁷-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)-1²,1³-二氢- 1¹H-2,6-二氮杂-1(2,1)-苯并[d]咪唑杂-4(1,3)-苯杂环十一蕃-3,5-二酮

步骤1：制备N'-乙酰基-2-氟-3-硝基苯甲酰肼

在室温下将具有几滴DMF的乙酰肼(91mg，1.23mmol)于MeCN(0.5ml)和N,N-二异丙基乙胺(212μl，1.23mmol)中的溶液添加到2-氟-3-硝基苯甲酰氯(250mg，1.23mmol)于MeCN(10ml)中的溶液中。在室温下搅拌反应混合物1小时。在减压下浓缩反应混合物，用EtOAc和NaHCO₃(水溶液)稀释。分离各相，并且将水相酸化到pH2-3并且用EtOAc萃取。有机相用盐水洗涤，脱水并且浓缩至干。产物(237mg，80％)不经进一步纯化即使用。

¹H NMR(DMSO-d₆)δ:8.30(m,1H),7.91(m,1H),7.33(d,1H),1.93(s,3H)。

步骤2：制备2-(2-氟-3-硝基苯基)-5-甲基-1,3,4-噁二唑

在室温下将磷酰氯(116μl，425μmol)添加到N'-乙酰基-2-氟-3-硝基苯甲酰肼(100mg，415μmol)于甲苯(5.0ml)中的溶液中。在120℃下在密封小瓶中加热悬浮液30分钟。使混合物冷却到室温，用EtOAc稀释，用NaHCO₃和盐水洗涤。将有机相干燥并且浓缩。产物(83mg，89％)不经进一步纯化即使用。

¹H NMR(DMSO-d₆)δ:8.32(m,2H),7.60(m,1H),2.58(s,3H)。

步骤3：制备(5-((2-(5-甲基-1,3,4噁二唑-2-基)-6-硝基苯基)氨基)己基)氨基甲酸叔丁酯

将(5-氨基己基)氨基甲酸叔丁酯(99.8mg，462μmol)添加到2-(2-氟-3-硝基苯基)-5-甲基-1,3,4-噁二唑(103mg，462μmol)和K₂CO₃(128mg，923μmol)于MeCN(10ml)中的混合物中。在室温下搅拌反应混合物28小时。过滤反应混合物并且接着蒸发滤液以去除挥发物。将粗物质溶解于EtOAc(10ml)中，用10％ AcOH，随后NaHCO3(水溶液)和盐水洗涤。将有机相干燥并且浓缩。粗产物(135mg)不经进一步纯化即使用。

¹H NMR(氯仿-d)δ:8.06(d,1H),7.92(d,1H),7.81(d,1H),6.80(m,1H),3.76(m,1H),3.02(m,2H),1.43(s,9H),1.21(d,3H)。

步骤4：制备(5-(2-氨基-7-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-1- 基)己基)氨基甲酸叔丁酯

在室温下，使(5-((2-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)-6-硝基苯基)氨基)己基)氨基甲酸叔丁酯(135mg，322μmol)于MeOH(10ml)中的溶液经10％ Pd/C(15mg，14.5μmol)氢化2小时。反应混合物过滤通过硅藻土到水(2.0ml)和溴化氰(41mg，386μmol)中。所得溶液在室温下搅拌17小时并且接着在40℃下加热一天。在减压下浓缩反应混合物并且通过快速色谱法(硅胶，0.5％ MeOH/CH₂Cl₂，具有1％ NH₃(28％水溶液))纯化，得到(5-(2-氨基-7-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)己基)氨基甲酸叔丁酯(71mg，55％)。

¹H NMR(氯仿-d)δ:7.51(m,1H),7.39(m,1H),7.20(m,1H),5.15(m,1H),4.70(m,1H),3.01(m,2H),2.71(s,3H)。

步骤5：制备3-((1-(6-((叔丁氧基羰基)氨基)己-2-基)-7-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)氨甲酰基)苯甲酸叔丁酯

将N,N-二异丙基乙胺(78μl，454μmol)添加到3-(叔丁氧基羰基)苯甲酸(135mg，322μmol)和HATU(86mg，227μmol)于MeCN(3ml)中的溶液中。搅拌混合物2分钟并且接着添加(5-(2-氨基-7-(二甲基氨甲酰基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)己基)氨基甲酸叔丁酯(70mg，175μmol)于MeCN(8ml)中的溶液。在室温下搅拌反应混合物过夜，并且随后在减压下蒸发至干。粗产物通过快速色谱法(SiO₂，0％至10％ MeOH/CH₂Cl₂，并且接着0％至50％EtOAc/乙醚)纯化两次，得到3-((1-(6-((叔丁氧基羰基)氨基)己-2-基)-7-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)氨甲酰基)苯甲酸叔丁酯(71mg，67％)。

¹H NMR(氯仿-d)δ:8.93(s,1H),8.44(d,1H),8.15(d,1H),7.53(m,3H),7.34(m,1H),4.77-4.55(m,2H),3.06-2.91(m,2H),2.70(s,4H),2.03-1.91(m,1H),1.79(d,3H),1.63(s,11H),1.38(s,14H)。

步骤6：制备3-((1-(6-氨基己-2-基)-7-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)-1H-苯并 [d]咪唑-2-基)氨甲酰基)苯甲酸

将含4M HCl的二噁烷(12ml)添加到3-((1-(6-((叔丁氧基羰基)氨基)己-2-基)-7-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)氨甲酰基)苯甲酸叔丁酯(71mg，117μmol)。在室温下在氩气下搅拌反应混合物4小时并且接着在减压下浓缩至干。粗产物不经进一步纯化即使用。

步骤7：制备(E)-11-甲基-1⁷-(5-甲基-1,3,4噁二唑-2-基)-1²,1³-二氢-1¹H-2,6- 二氮杂-1(2,1)-苯并[d]咪唑杂-4(1,3)-苯杂环十一蕃-3,5-二酮

用超音波处理N,N-二异丙基乙胺(101μl，584μmol)和(54mg，117μmol)于THF(232ml)中的混合物，得到澄清溶液。添加HATU(67mg，175μmol)，并且在室温下搅拌反应混合物过夜。将反应混合物在减压下浓缩至干并且粗物质使用反相色谱法(C18柱，20-50％MeCN/含有0.1％ TFA的水)纯化，得到(E)-11-甲基-1⁷-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)-1²,1³-二氢-1¹H-2,6-二氮杂-1(2,1)-苯并[d]咪唑杂-4(1,3)-苯杂环十一蕃-3,5-二酮(8mg，13％)。使用手性色谱法分离对映异构体。

实施例132，对映异构体1：

¹H NMR(氯仿-d)δ:12.05(s,1H),8.99(s,1H),8.27(d,1H),7.96(d,1H),7.60(m,1H),7.53(m,2H),7.34(m,1H),5.88(s,1H),5.15(s,1H),3.99-3.66(m,1H),3.41-2.95(m,2H),2.70(s,3H),2.15-1.86(m,3H),1.76-1.45(m,8H),1.38-1.07(m,4H)；LC/MS:M+H＝445.0。

Daicel IA柱(0.46x25cm)，3％ EtOH/CH₂Cl₂，流速：0.6ml/min，Rt＝12min

实施例133，对映异构体2：

¹H NMR(氯仿-d)δ:8.27(d,1H),7.96(d,1H),7.60(m,1H),7.53(m,2H),7.32(m,1H),5.91(s,1H),5.26-5.00(m,1H),3.99-3.67(m,1H),3.37-3.04(m,1H),2.69(s,3H),2.14-1.86(m,3H),1.74-1.42(m,6H),1.38-1.09(m,4H)；LC/MS:M+H＝445.0。

Daicel IA柱(0.46x25cm)，3％ EtOH/CH₂Cl₂，流速：0.6ml/min，Rt＝15min

实施例134：(S,E)-1⁷-(4-异丙基-5-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)-11-甲基-1²,1³- 二氢-1¹H-2,6-二氮杂-1(2,1)-苯并[d]咪唑杂-4(1,3)-苯杂环十一蕃-3,5-二酮

实施例134以类似于制备实施例57和96的方式由(S)-(5-((2-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)-6-硝基苯基)氨基)己基)氨基甲酸叔丁酯和丙-2-胺制备。

¹H NMR(DMSO-d₆)δ:12.88(s,1H),8.72(s,1H),8.11(d,1H),7.84-7.67(m,3H),7.59(m,1H),7.35(m,1H),7.24(d,1H),4.34(s,1H),3.76-3.64(m,2H),2.94(s,2H),2.65(s,3H),2.00-1.08(m,14H)；LC/MS:M+H＝486.3。

实施例135和136：(E)-11-甲基-1⁷-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-1²,1³-二氢-1¹H-2, 6-二氮杂-1(2,1)-苯并[d]咪唑杂-4(1,3)-苯杂环十一蕃-3,5-二酮

实施例135和136以类似于制备实施例90和91的方式由2-(2-氯-3-硝基苯基)-1H-咪唑和碘代甲烷制备。使用手性色谱法分离(E)-11-甲基-1⁷-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-1²,1³-二氢-1¹H-2,6-二氮杂-1(2,1)-苯并[d]咪唑杂-4(1,3)-苯杂环十一蕃-3,5-二酮的对映异构体。

实施例135，对映异构体1：

¹H NMR(DMSO-d₆)@352.5Kδ:8.81(bs,1H),8.08(d,1H),7.65(d,1H),7.61(d,1H),7.53(m,1H),7.37(m,1H),7.30(s,1H),7.12(m,1H),7.05(s,1H),6.97(m,1H),3.45(s,3H)；LC/MS:M+H＝443.37。

Chiralpak-IG(4.6X 250)mm 5um MeOH/EtOH 50:50(v/v)，流速：1.0mL/min，Rt＝10.45min

实施例136，对映异构体2：

¹H NMR(DMSO-d₆)@353.0Kδ:8.80(bs,1H),8.07(d,1H),7.65(d,1H),7.61(d,1H),7.53(m,1H),7.37(m,1H),7.30(s,1H),7.12(m,1H),7.04(s,1H),6.93(m,1H),3.45(s,3H)；LC/MS:M+H＝443.37。

Chiralpak-IG(4.6X 250)mm 5um MeOH/EtOH 50:50(v/v)，流速：1.0mL/min，Rt＝13.14min

实施例137和138：(E)-1⁷-(1-(二氟甲基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)-11-甲基-1²,1³- 二氢-1¹H-2,6-二氮杂-1(2,1)-苯并[d]咪唑杂-4(1,3)-苯杂环十一蕃-3,5-二酮

实施例137和138以类似于制备实施例83和84的方式由3-(2-氯-3-硝基苯基)-1-(二氟甲基)-1H-1,2,4-三唑制备。简单地说，向5-(2-氯-3-硝基苯基)-1H-1,2,4-三唑(4.0g，17.6mmol)于MeCN(40.6ml)中的溶液中添加氟化钾(2.05g，35.3mmol)和(溴二氟甲基)膦酸二乙酯(5.18g，19.4mmol)。在室温下搅拌反应物16小时。反应物用水淬灭并且用CH₂Cl₂萃取。在减压下浓缩有机相。通过制备型HPLC纯化残余物，得到5-(2-氯-3-硝基苯基)-1-(二氟甲基)-1H-1,2,4-三唑(150mg，3％)和3-(2-氯-3-硝基苯基)-1-(二氟甲基)-1H-1,2,4-三唑(450mg，9％)。

5-(2-氯-3-硝基苯基)-1-(二氟甲基)-1H-1,2,4-三唑：

¹H NMR(DMSO-d₆)δ:8.53(s,1H),8.34(d,1H),7.99(d,1H),7.97(m,1H),7.82(m,1H)；LC/MS:M+H＝274.97。

3-(2-氯-3-硝基苯基)-1-(二氟甲基)-1H-1,2,4-三唑：

¹H NMR(DMSO-d₆)δ:9.31(s,1H),8.18(d,2H),8.17(m,1H),7.75(m,1H)；LC/MS:M+H＝274.97。

使用手性色谱法分离(E)-1⁷-(1-(二氟甲基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)-11-甲基-1²,1³-二氢-1¹H-2,6-二氮杂-1(2,1)-苯并[d]咪唑杂-4(1,3)-苯杂环十一蕃-3,5-二酮的对映异构体。

实施例137，对映异构体1：

¹H NMR(DMSO-d₆)δ:9.29(s,1H),8.77(bs,1H),8.11(d,1H),8.08(m,1H),7.74(m,2H),7.68(m,1H),7.59(m,1H),7.38(m,1H),7.30(m,1H),4.55(m,1H),3.53(m,1H),3.02(m,1H),1.79(m,3H)；LC/MS:M+H＝480.13。

Chiralpak-IG(4.6X 250)mm 5um，含0.1％氢氧化铵的iPrOH/EtOAc80:20(v/v)，流速：1.0mL/min，Rt＝7.06min

实施例138，对映异构体2：

¹H NMR(DMSO-d₆)δ:9.27(s,1H),8.76(bs,1H),8.12(d,1H),8.10(m,1H),7.70(m,3H),7.58(m,1H),7.32(m,1H),7.26(m,1H),4.49(m,1H),3.53(m,1H),3.02(m,1H),1.79(m,3H)；LC/MS:M+H＝480.14。

Chiralpak-IG(4.6X 250)mm 5um，含0.1％氢氧化铵的iPrOH/EtOAc80:20(v/v)，流速：1.0mL/min，Rt＝7.69

实施例139和140：(E)-1⁷-(1-(二氟甲基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)-11-甲基-1²,1³- 二氢-1¹H-2,6-二氮杂-1(2,1)-苯并[d]咪唑杂-4(1,3)-苯杂环十一蕃-3,5-二酮

实施例139和140以类似于制备实施例85和86的方式由5-(2-氯-3-硝基苯基)-1-(二氟甲基)-1H-1,2,4-三唑制备。

使用手性色谱法分离(E)-1⁷-(1-(二氟甲基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)-11-甲基-1²,1³-二氢-1¹H-2,6-二氮杂-1(2,1)-苯并[d]咪唑杂-4(1,3)-苯杂环十一蕃-3,5-二酮的对映异构体。

实施例139，对映异构体1：

¹H NMR(DMSO-d₆)@353.2Kδ:8.82(s,1H),8.47(s,1H),8.11(d,1H),7.78(m,3H),7.60(m,1H),7.36(m,1H),7.20(d,1H),3.45(m,1H),1.86(m,1H),1.76(m,1H),1.66(m,1H),1.59(m,1H),1.38(m,3H)；LC/MS:M+H＝480.14。

Chiralpak-IG(4.6X 250)mm 5um,3％ EtOH/CH₂Cl₂(v/v)，流速：1.0mL/min，Rt＝11.52min

实施例140，对映异构体2：

¹H NMR(DMSO-d₆)@352.2Kδ:8.82(s,1H),8.47(s,1H),8.11(d,1H),7.78(m,3H),7.60(m,1H),7.36(m,1H),7.20(d,1H),3.45(m,1H),1.86(m,1H),1.76(m,1H),1.66(m,1H),1.59(m,1H),1.38(m,3H)；LC/MS:M+H＝480.14。

Chiralpak-IG(4.6X 250)mm 5um,3％ EtOH/CH₂Cl₂(v/v)，流速：1.0mL/min，Rt＝15.65min

实施例141和142(E)-1⁷-(3-环丙基-2-氧代基咪唑烷-1-基)-11-甲基-1²,1³-二氢-1¹H-2,6-二氮杂-1(2,1)-苯并[d]咪唑杂-4(1,3)-苯杂环十一蕃-3,5-二酮

步骤1：制备1-(2-氯-3-硝基苯基)-3-环丙基咪唑烷-2-酮

使1-溴-2-氯-3-硝基苯(3g，12.7mmol)、1-环丙基咪唑烷-2-酮(4.8g，38.1mmol)和Cs₂CO₃(12.4g，38.1mmol)于二噁烷(8.0ml)中的溶液脱气。添加Xantphos(1.47g，2.54mmol)和Pd(OAc)₂(285mg，1.27mmol)并且所得混合物脱气10分钟，随后在100℃下加热3小时。冷却反应混合物，经由硅藻土用EtOAc过滤。在减压下浓缩滤液，用水稀释并且用EtOAc萃取。将有机相脱水并且在减压下浓缩。粗产物通过快速色谱法(SiO2,80％ EtOAc/庚烷)纯化，得到1-(2-氯-3-硝基苯基)-3-环丙基咪唑烷-2-酮(3.0g，66％)。

¹H NMR(DMSO-d₆)δ:7.94(d,1H),7.74(d,1H),7.61(m,1H),3.72(m,2H),3.48(m,2H),0.66(m,4H)；LC/MS:M+H＝282.00。

步骤2：制备(5-((2-(3-环丙基-2-氧代基咪唑烷-1-基)-6-硝基苯基)氨基)己基) 氨基甲酸叔丁酯

向1-(2-氯-3-硝基苯基)-3-环丙基咪唑烷-2-酮(1.5g，5.32mmol)于DMF(12.6ml)中的搅拌溶液中添加K₂CO₃(2.21g，16mmol)和(5-氨基己基)氨基甲酸叔丁酯(3.46g，16mmol)。在100℃下加热反应混合物3天。冷却反应混合物，用冰冷的水稀释并且用EtOAc(30mL×3)萃取。将合并的有机层脱水并且在减压下浓缩。粗产物通过快速色谱法(SiO₂，60％ EtOAc/石油醚)纯化，得到(5-((2-(3-环丙基-2-氧代基咪唑烷-1-基)-6-硝基苯基)氨基)己基)氨基甲酸叔丁酯(1.4g，56％)。

¹H NMR(DMSO-d₆)δ:7.94(d,1H),7.59(d,1H),6.87(m,2H),6.75(m,1H),3.60(m,1H),3.52(m,1H),3.45(m,2H),2.86(m,2H),1.46(m,1H),1.36(s,9H),1.05(d,3H)；LC/MS:M+H＝462.30。

步骤3：制备(5-((2-氨基-6-(3-环丙基-2-氧代基咪唑烷-1-基)苯基)氨基)己基) 氨基甲酸叔丁酯

向(5-((2-(3-环丙基-2-氧代基咪唑烷-1-基)-6-硝基苯基)氨基)己基)氨基甲酸叔丁酯(1.4g，3.03mmol)于MeOH(100ml)中的搅拌溶液中添加雷氏Ni(1.0g，17mmol)。在室温下在氢气气氛下搅拌反应混合物3小时。反应混合物用MeOH经由硅藻土床过滤，并且在减压下浓缩滤液。粗产物通过快速色谱法(SiO2，50％ EtOAc/庚烷)纯化，得到(5-((2-氨基-6-(3-环丙基-2-氧代基咪唑烷-1-基)苯基)氨基)己基)氨基甲酸叔丁酯(1.3g，40％)。

¹H NMR(DMSO-d₆)δ:6.77(m,1H),6.72(m,1H),6.53(d,1H),6.46(d,1H),3.65(m,2H),3.52(m,2H),1.36(s,9H),0.89(d,3H)；LC/MS:M+H＝432.25。

步骤4：制备(5-(2-氨基-7-(3-环丙基-2-氧代基咪唑烷-1-基)-1H-苯并[d]咪唑- 1-基)己基)氨基甲酸叔丁酯

向(5-((2-氨基-6-(3-环丙基-2-氧代基咪唑烷-1-基)苯基)氨基)己基)氨基甲酸叔丁酯(1.0g，1.16mmol)于MeOH(5ml)和水(5ml)中的搅拌溶液中添加溴化氰(184mg，1.74mmol)。在50℃下搅拌反应混合物2小时。浓缩反应混合物并且用NaHCO₃(饱和)中和并且用10％ MeOH/CH₂Cl₂(15ml×3)萃取。在减压下浓缩合并的有机层。粗产物通过快速色谱法(SiO2，5％MeOH/CH₂Cl₂)纯化，得到(5-(2-氨基-7-(3-环丙基-2-氧代基咪唑烷-1-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)己基)氨基甲酸叔丁酯(0.3g，49％)。

¹H NMR(DMSO-d₆)δ:7.04(m,1H),6.92(m,1H),6.72(m,2H),6.19(m,1H),3.58(m,1H),3.46(m,2H),1.81(m,2H),1.39(d,3H),0.64(m,4H)；LC/MS:M+H＝457.55。

步骤5：制备3-((1-(6-((叔丁氧基羰基)氨基)己-2-基)-7-(3-环丙基-2-氧代基咪唑烷-1-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)氨甲酰基)苯甲酸叔丁酯

向3-((叔丁氧基)羰基)苯甲酸(292mg，1.31mmol)、TCFH(460mg，1.64mmol)和1-甲基-1H-咪唑(262μL，3.29mmol)于MeCN(4ml)中的搅拌溶液中添加(5-(2-氨基-7-(3-环丙基-2-氧代基咪唑烷-1-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)己基)氨基甲酸叔丁酯(0.3g，657μmol)。搅拌反应混合物8小时。在减压下浓缩反应混合物，并且添加冰冷的水。通过过滤收集所形成的固体。粗产物通过快速色谱法(SiO2，80％ EtOAc/庚烷)纯化，得到3-((1-(6-((叔丁氧基羰基)氨基)己-2-基)-7-(3-环丙基-2-氧代基咪唑烷-1-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)氨甲酰基)苯甲酸叔丁酯(0.3g，40％)。

¹H NMR(DMSO-d₆)δ:8.81(s,1H),8.36(d,1H),8.04(d,1H),7.64(m,1H),7.52(m,1H),7.21(m,1H),3.63(m,1H),3.51(m,2H),2.83(m,2H),1.72(m,2H),1.58(s,9H),1.32(m,3H),0.66(m,4H)；LC/MS:M+H＝661.45。

步骤6：制备3-((1-(6-氨基己-2-基)-7-(3-环丙基-2-氧代基咪唑烷-1-基)-1H- 苯并[d]咪唑-2-基)氨甲酰基)苯甲酸

向3-((1-(6-((叔丁氧基羰基)氨基)己-2-基)-7-(3-环丙基-2-氧代基咪唑烷-1-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)氨甲酰基)苯甲酸叔丁酯(300mg，454μmol)于CH₂Cl₂中的溶液中添加TFA(1.0ml)。在室温下搅拌反应混合物16小时。在减压下浓缩反应混合物并且用乙醚洗涤残余物。产物(200mg)不经进一步纯化即使用。

¹H NMR(DMSO-d₆)δ:8.78(s,1H),8.40(d,1H),8.10(d,1H),7.63(m,2H),7.29(m,1H),3.91(m,1H),3.64(m,2H),3.53(m,2H),1.71(m,3H),0.67(m,4H)；LC/MS:M+H＝505.30。

步骤7：制备(E)-1⁷-(3-环丙基-2-氧代基咪唑烷-1-基)-11-甲基-1²,1³-二氢- 1¹H-2,6-二氮杂-1(2,1)-苯并[d]咪唑杂-4(1,3)-苯杂环十一蕃-3,5-二酮

在0℃下，向3-((1-(6-氨基己-2-基)-7-(3-环丙基-2-氧代基咪唑烷-1-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)氨甲酰基)苯甲酸(300mg，595μmol)于MeCN(700ml)和DMF(3ml)中的溶液中添加TCFH(417mg，1.49mmol)。在0℃下搅拌反应混合物30分钟，并且随后添加1-甲基-1H-咪唑(237μl，2.97mmol)。在0℃下搅拌所得溶液3小时。在减压下蒸发反应混合物并且向残余物中添加冰冷水。通过过滤收集所形成的沉淀。粗产物通过快速色谱法(SiO2，10％1:1EtOAC/MeOH于CH₂Cl₂中)纯化，得到(E)-1⁷-(3-环丙基-2-氧代基咪唑烷-1-基)-11-甲基-1²,1³-二氢-1¹H-2,6-二氮杂-1(2,1)-苯并[d]咪唑杂-4(1,3)-苯杂环十一蕃-3,5-二酮。通过手性色谱法分离对映异构体(Chiralpak IG(250*4.6)mm,5um，异丙醇/EtOAc 50:50，流速：1.0mL/min)，得到对映异构体1(17mg)和对映异构体2(16mg)。

实施例141，对映异构体1：

¹H NMR(DMSO-d₆)@t＝352.2Kδ:8.86(s,1H),8.10(d,1H),7.74(d,1H),7.57(m,1H),7.48(m,2H),7.20(m,1H),7.09(d,1H),5.10(bs,1H),3.72(bs,2H),3.52(m,3H),1.67(d,3H)；LC/MS:M+H＝487.30。

Chiralpak IG(250*4.6)mm,5um，异丙醇/EtOAc 50:50，流速：1.0mL/min，Rt＝6.74min

实施例142，对映异构体2：

¹H NMR(DMSO-d₆)@t＝353.2Kδ:8.86(s,1H),8.10(d,1H),7.74(d,1H),7.57(m,1H),7.48(m,2H),7.20(m,1H),7.09(d,1H),5.10(bs,1H),3.72(bs,2H),3.52(m,3H),1.67(d,3H)；LC/MS:M+H＝487.25。

Chiralpak IG(250*4.6)mm,5um，异丙醇/EtOAc 50:50，流速：1.0mL/min，Rt＝8.60min

实施例143和144(E)-11-甲基-1⁷-(3-(氧杂环丁烷-3-基)-2-氧代基咪唑烷-1- 基)-1²,1³-二氢-1¹H-2,6-二氮杂-1(2,1)-苯并[d]咪唑杂-4(1,3)-苯杂环十一蕃-3,5-二酮

实施例143和144以类似于制备实施例141和142的方式由1-溴-2-氯-3-硝基苯和1-(氧杂环丁烷-3-基)咪唑烷-2-酮制备。

使用手性色谱法分离(E)-11-甲基-1⁷-(3-(氧杂环丁烷-3-基)-2-氧代基咪唑烷-1-基)-1²,1³-二氢-1¹H-2,6-二氮杂-1(2,1)-苯并[d]咪唑杂-4(1,3)-苯杂环十一蕃-3,5-二酮的对映异构体。

实施例143，对映异构体1：

¹H NMR(DMSO-d₆)δ:8.86(s,1H),8.10(d,1H),7.75(d,1H),7.57(m,1H),7.49(m,1H),7.21(m,2H),7.124(m,1H),4.95(m,1H),4.83(m,2H),4.74(m,2H),1.65(d,3H)；LC/MS:M+H＝503.35。

Chiralpak-IG(4.6X 250mm)5μ，含0.1％ AH的IPA/EtOAc＝(30:70)(v/v)，流速：1ml/min，Rt＝8.95min

实施例144，对映异构体2：

¹H NMR(DMSO-d₆)δ:8.86(s,1H),8.10(d,1H),7.75(d,1H),7.57(m,1H),7.49(m,1H),7.21(m,2H),7.124(m,1H),4.95(m,1H),4.83(m,2H),4.74(m,2H),1.66(d,3H)；LC/MS:M+H＝503.30。

Chiralpak-IG(4.6X 250mm)5μ，含0.1％ AH的IPA/EtOAc＝(30:70)(v/v)，流速：1ml/min，Rt＝11.21min

实施例145：(S,E)-N,N,11-三甲基-3,5-二氧代基-1²,1³-二氢-1¹H-2,6-二氮杂-1 (2,1)-咪唑并[4,5-c]吡啶杂-4(1,3)-苯杂环十一蕃-1⁷-甲酰胺

步骤1：制备(S)-4-((6-(((苯甲基氧基)羰基)氨基)己-2-基)氨基)-6-氯-5-硝基烟酸乙酯

向4,6-二氯-5-硝基吡啶-3-甲酸乙酯(5g，18.9mmol)和N-(5S)-5-氨基己基]氨基甲酸苯甲酯(5.67g，21.5mmol)于DMF(50ml)中的溶液中添加N,N-二异丙基乙胺(9.86ml，56.6mmol)。在80℃下搅拌反应混合物4小时。反应混合物用冰冷的水淬灭并且用EtOAc萃取。有机层用盐水溶液洗涤，经Na₂SO₄脱水并且在减压下浓缩。产物未经进一步纯化即使用。

¹H NMR(DMSO-d₆)δ:8.66(s,1H),7.95(s,1H),7.33(m,5H),4.99(s,2H),4.37(m,2H),3.22(m,1H),2.97(m,2H),1.34(m,3H),1.13(d,3H)；LC/MS:M+H＝479.15。

步骤2：制备(S)-5-氨基-4-((6-(((苯甲基氧基)羰基)氨基)己-2-基)氨基)-6-氯烟酸乙酯

在室温下在氢气气氛下搅拌(S)-4-((6-(((苯甲基氧基)羰基)氨基)己-2-基)氨基)-6-氯-5-硝基烟酸乙酯(11g，23mmol)和雷氏镍(1.35g，23mmol)于乙醇(100ml)中的溶液4小时。过滤反应混合物，用EtOH洗涤并且在真空中浓缩。粗残余物通过快速色谱法(SiO₂，0％至80％ EtOAc/庚烷)纯化，得到(S)-5-氨基-4-((6-(((苯甲基氧基)羰基)氨基)己-2-基)氨基)-6-氯烟酸乙酯(4.3g，30％)。

LC/MS:M+H＝449.30；Rt＝2.25min。

步骤3：制备(S)-2-氨基-1-(6-(((苯甲基氧基)羰基)氨基)己-2-基)-4-氯-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-7-甲酸乙酯

向(S)-5-氨基-4-((6-(((苯甲基氧基)羰基)氨基)己-2-基)氨基)-6-氯烟酸乙酯(2.0g，4.45mmol)于MeCN(5ml)、叔丁醇(10ml)和水(5ml)中的搅拌溶液中添加溴化氰(1.42g，13.4mmol)。在60℃下搅拌反应混合物32小时。反应混合物用NaHCO₃(水溶液)淬灭并且用CH₂Cl₂萃取。有机层用盐水溶液洗涤，经Na₂SO₄脱水并且在减压下浓缩。粗物质通过快速色谱法(SiO₂，5％ MeOH/CH₂Cl₂)纯化，得到(S)-2-氨基-1-(6-(((苯甲基氧基)羰基)氨基)己-2-基)-4-氯-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-7-甲酸乙酯(550mg，16％)。

LC/MS:M+H＝474.10；Rt＝1.94min。

步骤4：制备(S)-1-(6-(((苯甲基氧基)羰基)氨基)己-2-基)-2-(3-(叔丁氧基羰基)苯甲酰胺基)-4-氯-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-7-甲酸乙酯

将3-(叔丁氧基羰基)苯甲酸(317mg，1.42mmol)、TCFH(533mg，1.9mmol)和1-甲基-1H-咪唑(378μl，4.75mmol)于MeCN(22.5ml)中的溶液搅拌5分钟，随后添加(S)-2-氨基-1-(6-(((苯甲基氧基)羰基)氨基)己-2-基)-4-氯-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-7-甲酸乙酯(450mg，949μmol)于MeCN(22.5ml)中的溶液。在室温下搅拌反应混合物16小时。用水淬灭反应混合物。用EtOAc萃取水层，经Na₂SO₄脱水并且在减压下浓缩。通过快速色谱法(SiO₂，0％至100％ EtOAc/庚烷)纯化粗残余物，得到(S)-1-(6-(((苯甲基氧基)羰基)氨基)己-2-基)-2-(3-(叔丁氧基羰基)苯甲酰胺基)-4-氯-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-7-甲酸乙酯(580mg，63％)。

¹H NMR(DMSO-d₆)δ:8.53(d,1H),8.23(m,1H),7.75(m,1H),7.32(m,5H),7.13(m,1H),5.03(m,3H),4.41(m,2H),2.08(m,2H),1.95(m,1H),1.58(s,9H),1.36(m,3H)；LC/MS:M+H＝678.90。

步骤5：制备(S)-3-((1-(6-氨基己-2-基)-4-氯-7-(乙氧基羰基)-1H-咪唑并[4, 5-c]吡啶-2-基)氨甲酰基)苯甲酸

在室温下搅拌(S)-1-(6-(((苯甲基氧基)羰基)氨基)己-2-基)-2-(3-(叔丁氧基羰基)苯甲酰胺基)-4-氯-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-7-甲酸乙酯(580mg，811μmol)和TFA(621μl，8.11mmol)于CH₂Cl₂(10ml)中的溶液16小时。在减压下浓缩反应混合物。将残余物从乙醚蒸发至干。产物不经进一步纯化即使用。

LC/MS:M+H＝487.95；Rt＝1.31min。

步骤6：制备(S,E)-1⁴-氯-11-甲基-3,5-二氧代基-1²,1³-二氢-1¹H-2,6-二氮杂-1 (2,1)-咪唑并[4,5-c]吡啶杂-4(1,3)-苯杂环十一蕃-1⁷-甲酸乙酯

将TCFH(373mg，1.33mmol)和1-甲基-1H-咪唑(318μl，3.98mmol)于MeCN(200ml)中的溶液冷却到0℃并且搅拌15分钟。向该溶液中添加(S)-3-((1-(6-氨基己-2-基)-4-氯-7-(乙氧基羰基)-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基)氨甲酰基)苯甲酸(450mg，664μmol)于MeCN(300ml)和DMF(15ml)中的溶液。在0℃下搅拌反应混合物4小时。用水(10ml)使反应混合物淬灭，并且在减压下浓缩，得到棕色粘性液体粗物质。该粗混合物用水稀释并且所形成的沉淀通过过滤收集，用冷水洗涤并且在减压下干燥。用CH₂Cl₂湿磨粗产物，得到(S,E)-1⁴-氯-11-甲基-3,5-二氧代基-1²,1³-二氢-1¹H-2,6-二氮杂-1(2,1)-咪唑并[4,5-c]吡啶杂-4(1,3)-苯杂环十一蕃-1⁷-甲酸乙酯(210mg，49％)。

LC/MS:M+H＝470.20；Rt＝2.01min。

步骤7：制备(S,E)-11-甲基-3,5-二氧代基-1²,1³-二氢-1¹H-2,6-二氮杂-1(2,1)- 咪唑并[4,5-c]吡啶杂-4(1,3)-苯杂环十一蕃-1⁷-甲酸乙酯

向(S,E)-1⁴-氯-11-甲基-3,5-二氧代基-1²,1³-二氢-1¹H-2,6-二氮杂-1(2,1)-咪唑并[4,5-c]吡啶杂-4(1,3)-苯杂环十一蕃-1⁷-甲酸乙酯(190mg，295μmol)于二噁烷(2.08ml)、THF(1.04ml)和水(693μl)中的溶液中添加氯化铵(237mg，4.43mmol)，随后逐份添加锌(232mg，3.54mmol)。在室温下搅拌反应混合物16小时。反应混合物经由硅藻土过滤，用含10％ MeOH的CH₂Cl₂洗涤。依序用水(10ml)和盐水(10ml)洗涤滤液，脱水(Na₂SO₄)并且在减压下浓缩。粗物质通过使用快速色谱法(SiO₂，0-10％ MeOH/CH₂Cl₂)纯化，得到(S,E)-11-甲基-3,5-二氧代基-1²,1³-二氢-1¹H-2,6-二氮杂-1(2,1)-咪唑并[4,5-c]吡啶杂-4(1,3)-苯杂环十一蕃-1⁷-甲酸乙酯(130mg，73％)。

¹H NMR(DMSO-d₆)δ:9.28(s,1H),8.80(m,1H),8.57(s,1H),8.09(m,1H),7.75(m,1H),7.57(m,1H),1.63(m,3H)；LC/MS:M+H＝436.20。

步骤8：制备(S,E)-11-甲基-3,5-二氧代基-1²,1³-二氢-1¹H-2,6-二氮杂-1(2,1)- 咪唑并[4,5-c]吡啶杂-4(1,3)-苯杂环十一蕃-1⁷-甲酸

在室温下搅拌(S,E)-11-甲基-3,5-二氧代基-1²,1³-二氢-1¹H-2,6-二氮杂-1(2,1)-咪唑并[4,5-c]吡啶杂-4(1,3)-苯杂环十一蕃-1⁷-甲酸乙酯(110mg，184μmol)和LiOH(22mg，922μmol)于二噁烷(3ml)和水(1ml)中的溶液16小时。在减压下浓缩反应混合物。粗残余物通过1M HCl酸化。沉淀通过过滤收集，用水洗涤并且干燥，得到(S,E)-11-甲基-3,5-二氧代基-1²,1³-二氢-1¹H-2,6-二氮杂-1(2,1)-咪唑并[4,5-c]吡啶杂-4(1,3)-苯杂环十一蕃-1⁷-甲酸(80mg，45％)。

LC/MS:M+H＝407.95；Rt＝0.96min。

步骤9：制备(S,E)-N,N,11-三甲基-3,5-二氧代基-1²,1³-二氢-1¹H-2,6-二氮杂-1 (2,1)-咪唑并[4,5-c]吡啶杂-4(1,3)-苯杂环十一蕃-1⁷-甲酰胺

向(S,E)-11-甲基-3,5-二氧代基-1²,1³-二氢-1¹H-2,6-二氮杂-1(2,1)-咪唑并[4,5-c]吡啶杂-4(1,3)-苯杂环十一蕃-1⁷-甲酸(80mg，82μmol)于MeCN(3ml)和DMF(0.5ml)中的搅拌溶液中添加TCFH(46mg，165μmol)和1-甲基-1H-咪唑(33μl，412μmol)。在0℃下搅拌反应混合物15分钟，随后逐滴添加含2M二甲胺的THF(554μl，412μmol)。在室温下搅拌反应混合物16小时。在减压下浓缩反应混合物，并且用水湿磨粗物质。分离的粗产物通过制备型HPLC纯化，得到(S,E)-N,N,11-三甲基-3,5-二氧代基-1²,1³-二氢-1¹H-2,6-二氮杂-1(2,1)-咪唑并[4,5-c]吡啶杂-4(1,3)-苯杂环十一蕃-1⁷-甲酰胺(4mg，10％)。

¹H NMR(DMSO-d₆)@353.7Kδ:8.88(m,1H),8.70(s,1H),8.20(s,1H),8.11(d,1H),7.77(d,1H),7.59(m,1H),7.54(m,1H),3.11(s,3H),2.92(s,3H),1.90(m,3H),1.59(d,3H)；LC/MS:M+H＝435.25。

实施例146：(11S，E)-1⁷-(3-氟-2-氧代基吡咯烷-1-基)-11-甲基-1²,1³-二氢- 1¹H-2,6-二氮杂-1(2,1)-苯并[d]咪唑杂-4(1,3)-苯杂环十一蕃-3,5-二酮

实施例146以类似于制备实施例126和127的方式由(S,E)-1⁷-溴-11-甲基-1²,1³-二氢-1¹H-2,6-二氮杂-1(2,1)-苯并[d]咪唑杂-4(1,3)-苯杂环十一蕃-3,5-二酮和3-氟吡咯烷-2-酮制备。

¹H NMR(DMSO-d₆)@353.2Kδ:8.83(bs,1H),8.10(d,1H),7.75(d,1H),7.57(m,2H),7.49(bs,1H),7.26(m,1H),7.14(m,1H),5.37(m,1H),3.80(m,2H),3.56(m,1H),1.95(m,1H)；LC/MS:M+H＝464.25。

实施例147：(S,E)-11-甲基-1⁷-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)-1²,1³-二氢-1¹H- 2,6-二氮杂-1(2,1)-苯并[d]咪唑杂-4(1,3)-苯杂环十一蕃-3,5-二酮

步骤1：制备(S)-(5-((2-((((1-氨基亚乙基)氨基)氧基)羰基)-6-硝基苯基)氨基)己基)氨基甲酸叔丁酯

在室温下，向(S)-2-((6-((叔丁氧基羰基)氨基)己-2-基)氨基)-3-硝基苯甲酸(690mg，1.74mmol)、N'-羟基乙酰亚胺(259mg，3.49mmol)和N,N-二异丙基乙胺(0.97ml，5.23mmol)于DMF(8ml)中的搅拌溶液中添加TCFH(1.33g，3.49mmol)。在室温下搅拌反应混合物16小时并且通过添加水来淬灭。水层用EtOAc萃取，脱水(Na₂SO₄)并且在减压下浓缩。粗产物不经进一步纯化即使用。

¹H NMR(DMSO-d₆)δ:8.20(d,1H),8.06(d,1H),8.00(m,1H),6.80(m,1H),6.73(m,1H),6.53(bs,1H),3.23(m,1H),2.85(m,2H),2.69(s,3H),1.44(m,1H),1.36(s,9H),1.05(d,3H)；LC/MS:M+H＝438.20。

步骤2：制备(S)-(5-((2-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)-6-硝基苯基)氨基)己基) 氨基甲酸叔丁酯

在室温下搅拌(S)-(5-((2-((((1-氨基亚乙基)氨基)氧基)羰基)-6-硝基苯基)氨基)己基)氨基甲酸叔丁酯(550mg，1.26mmol)和四丁基氟化铵(329mg，1.26mmol)于THF(10ml)中的溶液16小时。在减压下浓缩反应混合物并且粗残余物通过快速色谱法(SiO₂，0-80％ EtOAc/庚烷)纯化，得到(S)-(5-((2-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)-6-硝基苯基)氨基)己基)氨基甲酸叔丁酯(480mg，90％)。

¹H NMR(DMSO-d₆)δ:8.19(d,1H),8.07(d,1H),8.03(m,1H),6.97(m,1H),3.12(m,1H),2.85(m,2H),2.48(s,3H),1.45(m,2H),1.35(s,9H),1.24(m,2H),1.06(d,3H)；LC/MS:M+H＝420.28；Rt＝2.37min。

步骤3：制备(S)-(5-((2-氨基-6-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)苯基)氨基)己基) 氨基甲酸叔丁酯

在室温下搅拌(S)-(5-((2-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)-6-硝基苯基)氨基)己基)氨基甲酸叔丁酯(420mg，1.00mmol)、锌(655mg，10mmol)和氯化铵(536mg，10mmol)于EtOH(8ml)和水(2ml)中的溶液2小时。在减压下浓缩反应混合物并且通过添加水来淬灭粗残余物。水层用EtOAc萃取，经脱水(Na₂SO₄)并且在减压下浓缩。粗残余物通过快速色谱法(SiO₂，0-80％EtOAc/庚烷)，得到(S)-(5-((2-氨基-6-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)苯基)氨基)己基)氨基甲酸叔丁酯(370mg，72％)。

¹H NMR(DMSO-d₆)δ:7.19(m,1H),6.88(m,2H),6.73(m,1H),5.96(d,1H),4.81(s,2H),3.48(m,1H),2.86(m,2H),2.43(s,3H),1.36(s,9H),0.88(d,3H)；LC/MS:M+H＝390.45。

步骤4：制备(S)-(5-(2-氨基-7-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)-1H-苯并[d]咪唑- 1-基)己基)氨基甲酸叔丁酯

在55℃下加热(S)-(5-((2-氨基-6-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)苯基)氨基)己基)氨基甲酸叔丁酯(320mg，822μmol)溴化氰(104mg，986μmol)于MeOH(19.2ml)、MeCN(9.6ml)和水(9.6ml)中的溶液2小时。在减压下浓缩反应混合物并且用水(50ml)稀释粗残余物。用Et₂O(2×100ml)洗涤水层。水层用过量NaHCO₃碱化，接着用5％ MeOH/CH₂Cl₂萃取。将有机相脱水(Na₂SO₄)并且在减压下浓缩。粗产物不经进一步纯化即使用。

¹H NMR(DMSO-d₆)δ:7.58(d,1H),7.21(d,1H),7.10(m,1H),6.45(bs,2H),4.29(m,1H),2.75(m,2H),2.47(s,3H),1.42(d,3H),1.33(s,9H)；LC/MS:M+H＝415.25。

步骤5：制备(S)-3-((1-(6-((叔丁氧基羰基)氨基)己-2-基)-7-(3-甲基-1,2,4- 噁二唑-5-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)氨甲酰基)苯甲酸叔丁酯

向3-(叔丁氧基羰基)苯甲酸(241mg，1.09mmol)和1-甲基-1H-咪唑(288μl，3.62mmol)于MeCN(30ml)中的搅拌溶液中逐份添加TCFH(406mg，1.45mmol)。在室温下搅拌所得溶液10分钟，之后添加(S)-(5-(2-氨基-7-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)己基)氨基甲酸叔丁酯(300mg，724μmol)于MeCN(30ml)中的溶液。在室温下搅拌反应混合物16小时。在减压下浓缩反应混合物并且用冷水稀释粗残余物。过滤所形成的沉淀，用冷水洗涤并且在真空中干燥。该粗残余物通过快速色谱法(SiO₂，0-80％ EtOAc/庚烷)纯化，得到(S)-3-((1-(6-((叔丁氧基羰基)氨基)己-2-基)-7-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)氨甲酰基)苯甲酸叔丁酯(340mg，66％)。

¹H NMR(DMSO-d₆)δ:8.82(s,1H),8.37(d,1H),8.06(d,1H),7.86(d,1H),7.61(m,2H),7.40(m,1H),6.63(m,1H),4.32(bs,1H),2.74(m,2H),1.69(m,2H),1.58(s,9H),1.36(s,9H),1.22(m,2H)；LC/MS:M+H＝619.50。

步骤6：制备(S)-3-((1-(6-氨基己-2-基)-7-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)-1H- 苯并[d]咪唑-2-基)氨甲酰基)苯甲酸

在0℃下，向(S)-3-((1-(6-((叔丁氧基羰基)氨基)己-2-基)-7-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)氨甲酰基)苯甲酸叔丁酯(300mg，485μmol)于CH2Cl2(20ml)中的搅拌溶液中添加TFA(276mg，2.42mmol)。搅拌反应混合物4小时。在减压下浓缩反应混合物并且用乙醚湿磨残余物，得到(S)-3-((1-(6-氨基己-2-基)-7-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)氨甲酰基)苯甲酸210mg，92％)。

¹H NMR(DMSO-d₆)δ:8.80(s,1H),8.40(d,1H),8.10(d,1H),7.88(d,1H),7.62(m,2H),7.40(m,1H),4.32(bs,1H),2.65(m,2H),1.95(m,1H),1.70(d,3H),1.17(m,1H),0.96(m,1H)；LC/MS:M+H＝463.25。

步骤7：制备(S,E)-11-甲基-1⁷-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)-1²,1³-二氢-1¹H- 2,6-二氮杂-1(2,1)-苯并[d]咪唑杂-4(1,3)-苯杂环十一蕃-3,5-二酮

在0℃下，向1-甲基-1H-咪唑(86μl，1.08mmol)和TCFH(121mg，432μmol)于MeCN(702ml)中的搅拌溶液中逐滴添加(S)-3-((1-(6-氨基己-2-基)-7-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)氨甲酰基)苯甲酸(100mg，216μmol)于MeCN(250ml)中的溶液。搅拌反应混合物16小时。通过添加水来淬灭反应混合物并且在减压下浓缩。用水稀释残余物并且通过过滤收集所形成的沉淀。粗产物通过制备型HPLC纯化，得到(S,E)-11-甲基-1⁷-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)-1²,1³-二氢-1¹H-2,6-二氮杂-1(2,1)-苯并[d]咪唑杂-4(1,3)-苯杂环十一蕃-3,5-二酮(89mg，92％)。

¹H NMR(DMSO-d₆)@353.1Kδ:8.88(bs,1H),8.11(d,1H),7.81(d,1H),7.77(d,1H),7.58(m,2H),7.51(m,1H),7.38(m,1H),3.50(s,3H),1.95(m,2H),1.84(m,1H),1.55(m,1H),1.49(d,3H)；LC/MS:M+H＝445.30。

物化实施例1-溶解度分析

如下测定所选实施例化合物的水溶解度；将6μL所选实施例的DMSO储备溶液添加到594μL磷酸盐缓冲液(100mM，pH 7.4)。将所得混合物平衡过夜(20-24小时，Alligator振动器，室温)。随后过滤混合物(Millex LH 0.45μm)并且浓度/溶解度通过LC-UV定量测定。溶解度结果展示于下表1中。

表1：所选实施例化合物于磷酸盐缓冲液中的溶解度

生物实施例1-TAK1生化分析

在生化ADP-Glo激酶分析中评估本发明实施例化合物作为TAK1抑制剂的有用性。根据制造商说明书使用来自Promega公司V4089的分析试剂盒并且如本文所概述进行调适。ADP-激酶分析试剂盒含有ADP-Glo试剂、激酶检测试剂、激酶检测缓冲液、ATP和ADP。激酶酶系统包括人重组TAK1-TAB1激酶(TAK1(1-303)和TAB1(437-端))、地方猪髓磷脂碱性蛋白(Myelin Basic Protein，MBP)底物、5×激酶反应缓冲液和DTT。

由10mM储备溶液以8种DMSO浓度按1:5连续稀释制备测试化合物。在1×激酶反应缓冲液中进行额外20倍稀释(参见下文)，得到具有5％ DMSO的激酶缓冲液的最终稀释系列(分析中的最终浓度，从20μM到0.26nM，1％DMSO)。作为对照，在1％DMSO的最终分析浓度下，Takinib制备为阳性对照(分析中最终3μM)，并且无抑制剂的DMSO充当阴性对照。

将含一微升化合物溶液的5％ DMSO添加到384孔微量滴定板(OptiPlate#6007290)中的每个孔中。添加含两微升TAK1-TAB1(7.5ng/μl)的1×激酶反应缓冲液(40nMTris碱pH 7.5，20mM MgCl₂，50μM DTT，0.1mg/ml BSA)并且预孵育10分钟，随后在1×激酶反应缓冲液(如上)中添加2μl MBP底物与ATP的混合物(0.25μg/μL MBP/25μM ATP或0.25μg/μLMBP/2.5mM ATP)。随后在室温下孵育培养板1小时。随后添加来自ADP-Glo^TM试剂盒(如上)的5μl ADP-Glo^TM试剂并且孵育40分钟以停止反应并且消耗剩余ATP。接着添加十微升激酶检测底物(溶解于激酶检测缓冲液中，均来自上文的ADP-Glo^TM试剂盒)以将ADP转化为ATP并且检测具有荧光素酶/荧光素的ATP。在室温下在黑暗中孵育培养板30分钟，随后在Envision(PerkinElmer)读取器上读取荧光。

通过剂量反应曲线的非线性回归分析来测定本发明化合物的IC₅₀值。IC₅₀结果展示于下表2中。

表2：所选实施例在TAK1生化分析中的效力和功效

n.d.＝未测定。

生物实施例2：基于细胞的p38磷酸化分析

使用体外功能性细胞分析评估实施例化合物2、3和9和比较实施例(即，塔基尼)抑制TAK1活性的细胞活性。

比较实施例1，塔基尼(N-(1-丙基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)间苯二甲酰胺；CAS编号：1111556-37-6)根据由Totzke等人(Cell Chemical Biology,2017,24,1029-1039)描述的方案合成。

将THP-1细胞在37℃下在5％ CO₂中孵育。将THP-1细胞在RPMI 1640，10％ FBS，1％青霉素-链霉素中培养。

将THP-1细胞用100nM 12-肉豆蔻酸佛波酯13-乙酸盐(phorbol12-myristate 13-acetate，PMA)处理以诱导巨噬细胞分化并且以1×10⁶个细胞/孔(6孔培养板中2毫升/孔)的密度接种72小时。细胞培养基接着用无PMA的培养基替换并且再孵育48小时。将测试化合物制备为200×最终分析浓度的DMSO储备液(分析中的最终浓度为10-0.03μM于0.5％ DMSO中，细节提供于下文)。在THP-1细胞分化之后，细胞用不同浓度的对照化合物NG25(CAS编号：1315355-93-1,Tan L等人J Med Chem.2015,58(1),183-96)或测试化合物(10μl/孔)处理30分钟，随后用200ng/ml LPS处理30分钟。

测试物品保持为100％ DMSO的10mM储备溶液。将化合物的连续稀释液制备为在培养基中达到0.5％ DMSO工作溶液所需最终浓度的200×连续稀释液(参见下表3)。

表3：实施例和比较化合物的连续稀释

首先在DMSO中制成从10μM最终最高浓度到0.03μM最终低浓度的化合物的稀释系列(参见表3)，将10μl每个稀释液混合到2ml细胞培养物(每孔0.5％ DMSO)中。

将10μl DMSO添加到对照组中。所有培养板在37℃，5％ CO2下孵育30分钟并且添加LPS到200ng/ml的最终浓度。

对于蛋白质印迹分析，细胞在指定处理之后溶解(50mM Tris、150mM NaCl、1mMEDTA、1％Triton-X100、1mM DTT、完全蛋白酶和PhosStop磷酸酶抑制剂)并且在NuPAGEBis-Tris凝胶4-12％梯度(Invitrogen)上操作。在转移到PVDF薄膜并且在含5％ BSA的PBST中阻断之后，薄膜与初级抗体一起孵育过夜(对磷酸化p38具有特异性；细胞信号传导，1:1,000稀释)。在室温下与特异性二级抗体一起孵育1小时之后，经由ECLSuperSignal^TMWest Pico PLUS化学发光底物(Thermo Scientific)观察到薄膜。用iBright蛋白质印迹法成像系统(Invitrogen)捕获影像并且用ImageJ软件(在美国国家卫生研究院和光学和计算仪器实验室研发的基于Java的影像处理程序)定量。抗β-肌动蛋白抗体用作所有样品中的全细胞萃取物的内参(抗β肌动蛋白；Sigma-Aldrich，1:5000稀释，1小时孵育)。

对于免疫印迹法，细胞通过在4℃下在60μl Triton溶解缓冲液中孵育30分钟而直接溶解于六孔培养板中。在4℃下使13,000×g溶解物离心15分钟。来自每个上清液的等量蛋白质用5×样品缓冲液再悬浮。使样品沸腾10分钟，并且接着通过4-12％ SDS-PAGE(100V)解析。遵循推荐设置(90分钟，85V)，将蛋白质从凝胶转移到PVDF薄膜(0.45μm孔径)。将印迹在用PBS-T稀释的5％ BSA中封闭1小时。将印迹在4℃下与以下抗体一起孵育过夜，其中初级抗体对磷酸化p38(细胞信号传导，1:1,000稀释)和抗B肌动蛋白(Sigma-Aldrich，1:5000稀释，1小时孵育)具有特异性。将印迹洗涤三次，每次5分钟，并且在室温下与特异性二级抗体[山羊抗兔IgG(H+L)(Invitrogen，1:50,000稀释)或二级抗体[山羊抗小鼠IgGIgG(H+L)(Invitrogen，1:50,000稀释)一起孵育1小时。将印迹洗涤三次，每次5分钟，并且通过化学发光(SuperSignal^TMWest Pico PLUS化学发光底物)显影。

实施例2、3和9和比较实施例1的活性还通过量测磷酸化p38的量测定。由于p38是TAK1的目标，故磷酸化p38是TAK1活性的量度。使用实施例3以该方式获得的蛋白质印迹法展示于图1中。

通过剂量反应曲线的非线性回归分析测定测试化合物的IC₅₀值。结果展示于下表4中。

从表4可见，实施例3具有低IC₅₀值，此外，实施例2、3和9的效力和功效大于作为已知的tak1抑制剂的比较实施例1的效力和功效。

表4：所选实施例化合物和比较实施例1(塔卡尼(takanib))在磷酸化p38细胞分析中的效力和功效

实施例化合物	IC₅₀(nM)
		塔基尼	失活
2	200
		3	4.5
9	600

Claims

1.一种根据式(I)的化合物，

或其互变异构体，

其中，

W₁、W₂、W₃独立地选自CH和N；

X为任选地经一个或多个独立地选自以下项的基团取代的直链C_2-8亚烷基：卤素；OH；C_3-6环烷基；任选地经一个或多个卤素或OH取代的C_1-6烷基；并且连接到所述直链C_2-8亚烷基中的相同碳原子的两个基团与所述直链C_2-8亚烷基中的原子一起形成3或4元环烷基；和/或其中任选地所述亚烷基中的一个或多个碳原子被独立地选自O、NH和S的基团置换；

Y为NH或O；

R¹和R²独立地选自H；C_1-6烷基；C_2-6烯基；C_2-6炔基；OC_1-6烷基；OC_2-6烯基；OC_2-6炔基；-R^a、C(O)R^a；C(O)OR^a；OCR^a；OC(O)(R^a)；

-C_1-6亚烷基-R^a；-C(O)C_1-6亚烷基-R^a；-C(O)OC_1-6亚烷基-R^a；-OC_1-6亚烷基-R^a；OC(O)C_1-6亚烷基-R^a；和-R^b，其中所述烷基、烯基或炔基任选地经一个或多个R^b基团取代；

其中，

R^a选自C_3-8环烷基或包含一个、两个或三个选自由N、S和O组成的组的原子的3至12元杂环；所述环烷基或杂环任选地由C_1-4亚烷基桥接和/或被一个或多个独立地选自以下项的基团取代：C_1-4烷基；包含一个、两个或三个选自由N、S和O组成的组的原子的3至6元杂环；C_3-6环烷基；OC_1-4烷基；O-(包含一个、两个或三个选自由N、S和O组成的组的原子的3至6元杂环)；OC_3-6环烷基；C(O)C_1-4烷基；C(O)OC_1-4烷基；OC(O)C_1-4烷基；C(O)NH₂；和-C_1-4亚烷基-OC_1-4烷基；其中R^a处的所述烷基、亚烷基、杂环或环烷基任选地被一个或多个独立地选自以下项的基团取代：卤素；OH；O；SH；NH₂；NHC_1-4烷基；或N(C_1-4烷基)₂；并且

每个R^b独立地选自C(O)R^c；C(O)OR^c；OC(O)R^c；SR^c；SO₂R^c；NO₂；CN；NR^cR^d；N(R^c)SO₂C_1-3烷基；N(R^c)C(O)R^d；C(O)NR^cR^d；SO₂NR^cR^d；卤素；SH；NH₂；和OH；所述烷基任选地经一个或多个独立地选自卤素、SH、NH₂和OH的基团取代，和/或其中任选地，所述烷基中的一个或多个碳原子被独立地选自O、NH和S的基团置换；并且

R^c和R^d独立地选自H；C_1-6烷基；C_2-6烯基；C_2-6炔基；-C_1-4亚烷基-OC_1-4烷基；和C_3-8环烷基；所述烷基、亚烷基、烯基、炔基或环烷基任选地经一个或多个选自卤素、SH、NH₂、OH和＝O的基团取代，和/或其中任选地，所述烷基中的一个或多个碳原子被独立地选自O、N和S的原子置换；

或其药学上可接受的盐或溶剂化物。

2.根据权利要求1所述的化合物，其中X为直链C_4-8亚烷基，优选地X为直链C_5-6亚烷基，更优选地X为直链C₅亚烷基。

3.根据权利要求1或2所述的化合物，其中X的所述亚烷基中的一个或两个碳原子被独立地选自O、NH和S的基团置换，优选地，X的所述亚烷基中的一个碳原子被O或NH置换，例如，X能够为-(CH₂)₂-O-(CH₂)₂-。

4.根据权利要求1至3中任一项所述的化合物，其中X经一个、两个或三个独立地选自卤素(例如F、Cl、Br、I)、OH和C_1-6烷基的基团取代，优选地X经一个甲基取代，例如X能够为-CH(CH₃)(CH₂)₄-。

5.根据权利要求1至4中任一项所述的化合物，其中R¹为H。

6.根据权利要求1至5中任一项所述的化合物，其中R²为H。

7.根据权利要求1至4中任一项所述的化合物，其中

R¹为H；并且

R²为-R^a、C(O)R^a；C(O)OR^a；OC(O)(R^a)；-亚甲基-R^a；或-R^b。

8.根据权利要求1至4中任一项所述的化合物，其中

R¹为甲基；-R^a、C(O)R^a；C(O)OR^a；OC(O)(R^a)；-亚甲基-R^a；或

-R^b；并且

R²为H。

9.根据权利要求1至4中任一项所述的化合物，其中

R¹和R²独立地选自甲基；-R^a、C(O)R^a；C(O)OR^a；OC(O)(R^a)；

-亚甲基-R^a；或-R^b。

10.根据权利要求1至9中任一项所述的化合物，其中：

R^a为选自以下的杂环：哌嗪基、哌啶基、吗啉基、吡咯烷基、氧代基哌啶基、高哌嗪基、吡啶基、氧代基二氢吡啶基、吡咯烷基、氮杂环丁烷基、三唑基、噁二唑基、咪唑基、噁唑烷酮基或包含一个或两个选自由N和O组成的组的原子的9至11元螺环杂环，所述杂环或螺环杂环任选地由C_1-4亚烷基桥接和/或经一个独立地选自以下项的基团取代：甲基、乙基、包含一个选自由N、S和O组成的组的原子的3至4元杂环；C_3-6环烷基；O-(包含一个、两个或三个选自由N、S和O组成的组的原子的3至6元杂环)；OC_1-4烷基；C(O)C_1-4烷基；C(O)OC_1-4烷基；OC(O)C_1-4烷基；C(O)NH₂；或-C_1-4亚烷基-OC_1-4烷基；其中所述烷基、亚烷基、杂环、螺环杂环(例如非芳族螺环杂环)或环烷基任选地被一个或多个独立地选自由F、Cl和OH组成的组的基团取代。

11.根据权利要求1至10中任一项所述的化合物，其中R^a选自由以下项组成的组：

12.根据权利要求1至11中任一项所述的化合物，其中R^b独立地选自C(O)R^c；C(O)OR^c；OC(O)R^c；SR^c；SO₂R^c；NO₂；CN；NR^cR^d；N(R^c)SO₂C_1-3烷基；N(R^c)C(O)R^d；C(O)NR^cR^d；F；Cl；SH；NH₂；或OH；所述烷基任选地经一个或两个独立地选自F、Cl、SH、NH₂和OH的基团取代；优选地，R^b为C(O)R^c或C(O)NR^cR^d。

13.根据权利要求1至12中任一项所述的化合物，其中R^c和R^d独立地选自H、甲基、乙基、丙基和-C_1-2亚烷基-OCH₃，优选地，R^c和R^d各自为甲基。

14.根据权利要求1至13中任一项所述的化合物，其中R³为H、F、Cl、Br、I、C_1-4烷基或OC_1-4烷基，优选地，R³为H或F，更优选地，R³为H。

15.根据权利要求1至14中任一项所述的化合物，其中A为苯基或噻吩基，优选地，A为苯基。

16.根据权利要求1至15中任一项所述的化合物，其中W₁和W₂各自为CH，并且W₃为CH或N，优选地W₁、W₂、W₃各自为CH。

17.根据权利要求1至16中任一项所述的化合物，其中1至6个氢原子各自被氘原子置换，其中每个氘的丰度水平为至少1mol％、5mol％、10mol％、50mol％、90mol％或98mol％氘。

18.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物选自由以下项组成的组：

(R,E)-11-甲基-N,N-双(甲基-d₃)-3,5-二氧代基-1²,1³-二氢-1¹H-2,6-二氮杂-1(2,1)-苯并[d]咪唑杂-4(1,3)-苯杂环十一蕃-1⁷-甲酰胺(实施例64)；

(R,E)-11-甲基-1⁷-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)-1²,1³-二氢-1¹H-2,6-二氮杂-1(2,1)-苯并[d]咪唑杂-4(1,3)-苯杂环十一蕃-3,5-二酮(实施例83和实施例84)

(S,E)-11-甲基-N,N-双(甲基-d₃)-3,5-二氧代基-1²,1³-二氢-1¹H-2,6-二氮杂-1(2,1)-苯并[d]咪唑杂-4(1,3)-苯杂环十一蕃-1⁷-甲酰胺(实施例118)；

(11S,E)-11-甲基-17-(1-氧杂-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羰基)-1²,1³-二氢-1¹H-2,6-二氮杂-1(2,1)-苯并[d]咪唑杂-4(1,3)-苯杂环十一蕃-3,5-二酮(实施例120和实施例121)；

(S,E)-N,N,11-三甲基-3,5-二氧代基-1²,1³-二氢-1¹H-2,6-二氮杂-1(2,1)-咪唑并[4,5-c]吡啶杂-4(1,3)-苯杂环十一蕃-1⁷-甲酰胺(实施例145)；

或其药学上可接受的盐或溶剂化物。

19.一种药物组合物，所述药物组合物包含根据权利要求1至18中任一项所述的化合物和至少一种药学上可接受的赋形剂。

20.根据权利要求1至18中任一项所述的化合物或根据权利要求19所述的组合物，所述化合物或组合物用作药物。

21.根据权利要求1至18中任一项所述的化合物或根据权利要求19所述的组合物，所述化合物或组合物用于治疗或预防选自癌症、炎症性疾病、自身炎症性疾病和自身免疫疾病的病状。

22.根据权利要求1至18中任一项所述的化合物或根据权利要求19所述的组合物，所述化合物或组合物用于治疗或预防可通过抑制TAK1来治疗或预防的疾病或病症。

23.根据权利要求1至18中任一项所述的化合物用于制造药物的用途，所述药物待用于治疗或预防选自癌症、炎症性疾病、自身炎症性疾病和自身免疫疾病的病状。

24.一种治疗或预防的方法，所述方法包括向对其有需要的受试者施用根据权利要求1至18中任一项所述的化合物或根据权利要求19所述的组合物的步骤。

25.根据权利要求24所述的方法，其中所述受试者患有选自癌症、炎症性疾病、自身炎症性疾病和自身免疫疾病的病状。

26.根据权利要求21用于所述用途的化合物、根据权利要求23所述的用途或根据权利要求25所述的方法，其中所述炎症性疾病或自身免疫疾病为系统性红斑狼疮(SLE)、舍格伦综合征、类风湿性关节炎、骨关节炎、痛风、牛皮癣性关节炎、牛皮癣、强直性脊柱炎、糖尿病、疟疾、克罗恩病、溃疡性结肠炎、炎症性肠病、家族性地中海热(FMF)、隐热蛋白相关周期性综合征(CAPS)、IL-1受体拮抗剂缺乏症(DIRA)和高IgD综合征(HIDS)、心肌梗塞、再灌注、局部缺血、中风、多发性硬化症或系统性硬化症。

27.根据权利要求21用于所述用途的化合物、根据权利要求23所述的用途或根据权利要求25所述的方法，其中所述癌症是与KRAS基因突变相关的癌症，例如所述癌症是被分类为KRAS依赖性癌症的癌症。

28.根据权利要求21用于所述用途的化合物、根据权利要求23所述的用途或根据权利要求25所述的方法，其中所述癌症是上皮癌、肉瘤、骨髓瘤、白血病或淋巴瘤。

29.根据权利要求1至18中任一项所述的化合物或根据权利要求19所述的组合物，所述化合物或组合物用于治疗或预防选自特发性肺纤维化、哮喘和慢性阻塞性肺病(COPD)的病状。